KR20230086703A - 설포글루코사민 설포하이드롤라제 효소를 포함하는 융합 단백질 및 이의 방법 - Google Patents

설포글루코사민 설포하이드롤라제 효소를 포함하는 융합 단백질 및 이의 방법 Download PDF

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Abstract

혈액-뇌 장벽(BBB)을 가로질러 수송될 수 있고 설포글루코사민 설포하이드롤라제(SGSH) 효소-Fc 융합 폴리펩타이드를 포함하는 단백질이 본 명세서에 제공된다. 특정 실시형태는 또한 산필리포 증후군 A를 치료하기 위해 이러한 단백질을 이용하는 방법을 제공한다.

Description

설포글루코사민 설포하이드롤라제 효소를 포함하는 융합 단백질 및 이의 방법
관련출원에 대한 상호참조
본 출원은 2020년 10월 14일자로 출원된 미국 가출원 특허 제63/091,800호에 대한 우선권을 주장한다. 상기 언급한 출원의 전체 내용은 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
산필리포 증후군 또는 MPS III은 리소좀 기능의 특정 결함으로부터 초래되는 희귀한, 신경퇴행성 장애이다. 가장 통상적인 유형의 산필리포 증후군은 SGSH 유전자에서의 유전자 돌연변이에 의해 야기되는 A형이다. 불충분한 N-설포글루코사민 설포하이드롤라제(SGSH) 활성은 황산헤파란-유래 올리고당의 축적 및 여러 기관 및 조직, 특히 뇌 및 척수에서의 리소좀 기능장애로 이어진다. 산필리포 증후군에 대한 치료는 대체로 지지적으로 남아있고; 결핍 효소는 정맥내로 투여될 수 있지만, 혈액-뇌 장벽(BBB)를 가로질러 재조합 효소를 전달함에 있어서의 어려움으로 인해 뇌에서 효과를 거의 갖지 않는다. 따라서, 산필리포 증후군 A의 말초와 중추 신경계(CNS) 증상을 둘 다 치료하는 보다 효과적인 요법에 대한 요구가 있다.
따라서, BBB를 가로지르고 산필리포 증후군 A의 말초와 CNS 징후를 치료하는 능력을 갖는 특정 효소 대체 요법이 본 명세서에 제공된다. 특히, 특정 실시형태는: (a) 제1 N-설포글루코사민 설포하이드롤라제(SGSH) 아미노산 서열, SGSH 변이체 아미노산 서열 또는 이의 촉매적 활성 단편(catalytically active fragment)에 연결된 제1 Fc 폴리펩타이드; 및 (b) 제2 SGSH 아미노산 서열, SGSH 변이체 아미노산 서열 또는 이의 촉매적 활성 단편에 연결된 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함하는 단백질을 제공하되, 제2 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 37과 적어도 80% 동일성을 갖고, EU 넘버링에 따라 389번 위치에서 Ala을 갖는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 Fc 폴리펩타이드는 EU 넘버링에 따라 다음의 위치에서, 380번 위치에서 Glu; 389번 위치에서 Ala; 및 390번 위치에서 Asn을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 Fc 폴리펩타이드는 EU 넘버링에 따라 다음의 위치에서, 380번 위치에서 Glu; 384번 위치에서 Tyr; 386번 위치에서 Thr; 387번 위치에서 Glu; 388번 위치에서 Trp; Ala 389번 위치에서; Asn 390번 위치에서; 413번 위치에서 Thr; 415번 위치에서 Glu; 416번 위치에서 Glu; 및 421번 위치에서 Phe을 포함한다. 특정 실시형태에서, 제2 Fc 폴리펩타이드는 트랜스페린 수용체(TfR)에 특이적으로 결합하거나, TfR에 특이적으로 결합할 수 있다. 특정 실시형태에서, 제2 Fc 폴리펩타이드는 TfR의 정점 도메인에 결합한다. 특정 실시형태에서, TfR에 대한 단백질의 결합은 TfR에 대한 트랜스페린의 결합을 실질적으로 저해하지 않는다. 특정 실시형태에서, 단백질은 약 100nM 내지 약 500nM, 또는 선택적으로 약 150nM 내지 약 400nM의 친화도로 TfR에 결합한다. 특정 실시형태에서, 단백질은 대상체의 혈액-뇌 장벽을 가로질러 수송될 수 있다.
특정 실시형태에서, 제1 SGSH 아미노산 서열은 서열번호 58 내지 60 중 어느 하나와 적어도 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 제1 SGSH 아미노산 서열은 서열번호 58 내지 60 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, 제2 SGSH 아미노산 서열은 서열번호 58 내지 60 중 어느 하나와 적어도 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 제2 SGSH 아미노산 서열은 서열번호 58 내지 60 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, 제1 Fc 폴리펩타이드는 제1 SGSH 아미노산 서열, SGSH 변이체 아미노산 서열 또는 이의 촉매적 활성 단편에 펩타이드 결합에 의해 또는 폴리펩타이드 링커에 의해 연결된다. 특정 실시형태에서, 제2 Fc 폴리펩타이드는 제2 SGSH 아미노산 서열, SGSH 변이체 아미노산 서열 또는 이의 촉매적 활성 단편에 펩타이드 결합에 의해 또는 폴리펩타이드 링커에 의해 연결된다. 특정 실시형태에서, 폴리펩타이드 링커는 가요성 폴리펩타이드 링커이다. 특정 실시형태에서, 가요성 폴리펩타이드 링커는 글리신-풍부 링커이다. 특정 실시형태에서, 폴리펩타이드 링커는 GS(서열번호 7), G4S(서열번호 8) 또는 (G4S)2(서열번호 9)이다.
특정 실시형태에서, 제1 Fc 폴리펩타이드의 N-말단은 제1 SGSH 아미노산 서열, SGSH 변이체 아미노산 서열 또는 이의 촉매적 활성 단편에 연결된다. 특정 실시형태에서, 제1 Fc 폴리펩타이드의 C-말단은 제1 SGSH 아미노산 서열, SGSH 변이체 아미노산 서열 또는 이의 촉매적 활성 단편에 연결된다. 특정 실시형태에서, 제2 Fc 폴리펩타이드의 N-말단은 제2 SGSH 아미노산 서열, SGSH 변이체 아미노산 서열 또는 이의 촉매적 활성 단편에 연결된다. 특정 실시형태에서, 제2 Fc 폴리펩타이드의 C-말단은 제2 SGSH 아미노산 서열, SGSH 변이체 아미노산 서열 또는 이의 촉매적 활성 단편에 연결된다. 특정 실시형태에서, 제1 Fc 폴리펩타이드의 N-말단은 제1 SGSH 아미노산 서열, SGSH 변이체 아미노산 서열 또는 이의 촉매적 활성 단편에 연결되고; 제2 Fc 폴리펩타이드의 N-말단은 제2 SGSH 아미노산 서열, SGSH 변이체 아미노산 서열 또는 이의 촉매적 활성 단편에 연결된다. 특정 실시형태에서, 제1 Fc 폴리펩타이드의 C-말단은 제1 SGSH 아미노산 서열, SGSH 변이체 아미노산 서열 또는 이의 촉매적 활성 단편에 연결되고; 제2 Fc 폴리펩타이드의 C-말단은 제2 SGSH 아미노산 서열, SGSH 변이체 아미노산 서열 또는 이의 촉매적 활성 단편에 연결된다.
특정 실시형태에서, 제1 Fc 폴리펩타이드 및 제2 Fc 폴리펩타이드는 각각 이형이량체화를 촉진시키는 변형을 포함한다. 특정 실시형태에서, Fc 폴리펩타이드 중 하나는 EU 넘버링에 따라 T366W 치환을 갖고, 다른 하나의 Fc 폴리펩타이드는 T366S, L368A 및 Y407V 치환을 갖는다.
특정 실시형태에서, 제1 Fc 폴리펩타이드는 T366S, L368A 및 Y407V 치환을 포함하고, 제2 Fc 폴리펩타이드는 T366W 치환을 포함한다. 특정 실시형태에서, 제1 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 12 내지 19 및 28 내지 31 중 어느 하나와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; 제2 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 34 내지 41 및 54 내지 57 중 어느 하나와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, 제1 Fc 폴리펩타이드는 T366W 치환을 포함하고, 제2 Fc 폴리펩타이드는 T366S, L368A 및 Y407V 치환을 포함한다. 특정 실시형태에서, 제1 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 24 내지 27 중 어느 하나와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; 제2 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 48 내지 53 중 어느 하나와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 제2 Fc 폴리펩타이드는 천연 FcRn 결합 부위를 포함한다.
특정 실시형태에서, 제1 Fc 폴리펩타이드 및 제2 Fc 폴리펩타이드는 효과기 기능을 갖지 않는다. 특정 실시형태에서, 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 제2 Fc 폴리펩타이드는 효과기 기능을 감소시키는 변형을 포함한다. 특정 실시형태에서, 효과기 기능을 감소시키는 변형은, EU 넘버링에 따라, 234번 위치에서 Ala 및 235번 위치에서 Ala의 치환이다.
특정 실시형태에서, 제1 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 14 내지 19 및 26 내지 31 중 어느 하나와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 제1 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 14, 15, 28 및 29 중 어느 하나와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 제1 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 18, 19, 30 및 31 중 어느 하나와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 제1 SGSH 아미노산 서열에 연결된 제1 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 61 내지 88 및 117 내지 118 중 어느 하나와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 제1 SGSH 아미노산 서열에 연결된 제1 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 61 내지 68, 73 내지 76, 81 내지 84, 및 117 내지 118 중 어느 하나와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, 제2 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 36 내지 41 및 50 내지 57 중 어느 하나와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 제2 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 36, 37, 54 및 55 중 어느 하나와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 제2 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 40, 41, 56 및 57 중 어느 하나와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 제2 SGSH 아미노산 서열에 연결된 제2 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 89 내지 116 및 119 내지 120 중 어느 하나와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 제2 SGSH 아미노산 서열에 연결된 제2 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 89 내지 96, 101 내지 104, 109 내지 112, 및 119 내지 120 중 어느 하나와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 제2 Fc 폴리펩타이드는 천연 Fc 서열에 대한 혈청 반감기를 연장시키는 아미노산 변화를 포함한다. 특정 실시형태에서, 아미노산 변화는 EU 넘버링에 따라, 252번 위치에서 Tyr, 254번 위치에서 Thr, 및 256번 위치에서 Glu의 치환을 포함한다. 특정 실시형태에서, 아미노산 변화는, EU 넘버링에 따라, 428번 위치에서 Leu 및 434번 위치에서 Ser의 치환을 포함한다. 특정 실시형태에서, 아미노산 변화는, EU 넘버링에 따라, 434번 위치에서 Ser 또는 Ala의 치환을 포함한다.
특정 실시형태에서, 제1 SGSH 아미노산 서열에 연결된 제1 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 61 내지 68, 73 내지 76 및 81 내지 84 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하고; 제2 SGSH 아미노산 서열에 연결된 제2 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 89 내지 96, 101 내지 104 및 109 내지 112 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, 제1 SGSH 아미노산 서열에 연결된 제1 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 61 내지 64 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하고; 제2 SGSH 아미노산 서열에 연결된 제2 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 89 내지 92 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 제1 SGSH 아미노산 서열에 연결된 제1 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 63 또는 64의 아미노산 서열을 포함하고; 제2 SGSH 아미노산 서열에 연결된 제2 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 91 또는 92의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, 제1 SGSH 아미노산 서열에 연결된 제1 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 75 또는 76의 아미노산 서열을 포함하고; 제2 SGSH 아미노산 서열에 연결된 제2 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 103 또는 104의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, 제1 SGSH 아미노산 서열에 연결된 제1 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 83 또는 84의 아미노산 서열을 포함하고; 제2 SGSH 아미노산 서열에 연결된 제2 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 111 또는 112의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, 제1 SGSH 아미노산 서열에 연결된 제1 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 65 내지 68 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하고; 제2 SGSH 아미노산 서열에 연결된 제2 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 93 내지 96 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 제1 SGSH 아미노산 서열에 연결된 제1 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 67 또는 68의 아미노산 서열을 포함하고; 제2 SGSH 아미노산 서열에 연결된 제2 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 95 또는 96의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, 제1 SGSH 아미노산 서열에 연결된 제1 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 118의 아미노산 서열을 포함하고; 제2 SGSH 아미노산 서열에 연결된 제2 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 120의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, 뇌에 SGSH 아미노산 서열의 흡수는 제1 Fc 폴리펩타이드 및 제2 Fc 폴리펩타이드의 부재 하에서의 SGSH 아미노산 서열의 흡수에 비해 또는 TfR 결합을 초래하는 제2 Fc 폴리펩타이드에 대한 변형이 없는 SGSH 효소의 흡수에 비해 적어도 10배 더 크다.
특정 실시형태에서, 제1 Fc 폴리펩타이드는 혈액-뇌 장벽(BBB) 수용체에 결합하도록 변형되지 않고, 제2 Fc 폴리펩타이드는 TfR에 특이적으로 결합하도록 변형된다.
특정 실시형태에서, 단백질은 면역글로불린 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역 서열 또는 이의 항원-결합 부분을 포함하지 않는다.
특정 실시형태는 또한 SGSH 아미노산 서열, SGSH 변이체 아미노산 서열 또는 이의 촉매적 활성 단편에 연결된 Fc 폴리펩타이드를 포함하는 폴리펩타이드를 제공하되, Fc 폴리펩타이드는 i) 서열번호 37과 적어도 90% 동일성을 갖는 서열을 포함하고; ii) 다른 Fc 폴리펩타이드에 대한 이의 이형이량체화를 촉진시키는 하나 이상의 변형을 갖고; 그리고 iii) EU 넘버링에 따라 389번 위치에서 Ala을 갖는다. 일부 실시형태에서, Fc 폴리펩타이드는, 다음의 위치에서, EU 넘버링에 따라: 380번 위치에서 Glu; 389번 위치에서 Ala; 및 390번 위치에서 Asn을 포함한다. 일부 실시형태에서, Fc 폴리펩타이드는, 다음의 위치에서, EU 넘버링에 따라: 380번 위치에서 Glu; 384번 위치에서 Tyr; 386번 위치에서 Thr; 387번 위치에서 Glu; 388번 위치에서 Trp; Ala 389번 위치에서; Asn 390번 위치에서; 413번 위치에서 Thr; 415번 위치에서 Glu; 416번 위치에서 Glu; 및 421번 위치에서 Phe을 포함한다. 특정 실시형태에서, Fc 폴리펩타이드는 트랜스페린 수용체(TfR)에 특이적으로 결합하거나 또는 TfR에 특이적으로 결합할 수 있다. 특정 실시형태에서, Fc 폴리펩타이드는 SGSH 아미노산 서열, SGSH 변이체 아미노산 서열 또는 이의 촉매적 활성 단편에 펩타이드 결합에 의해 또는 폴리펩타이드 링커에 의해 연결된다. 특정 실시형태에서, 폴리펩타이드는 N-말단에서 C-말단까지: SGSH 아미노산 서열, SGSH 변이체 아미노산 서열 또는 촉매적 활성 단편; 폴리펩타이드 링커; 및 Fc 폴리펩타이드를 포함하는, 융합 폴리펩타이드이다. 특정 실시형태에서, 폴리펩타이드는 N-말단에서 C-말단까지: Fc 폴리펩타이드; 폴리펩타이드 링커; 및 SGSH 아미노산 서열, SGSH 변이체 아미노산 서열 또는 촉매적 활성 단편을 포함하는, 융합 폴리펩타이드이다.
특정 실시형태에서, Fc 폴리펩타이드는 EU 넘버링에 따라 T366S, L368A 및 Y407V 치환을 포함한다. 특정 실시형태에서, 폴리펩타이드는 서열번호 97 내지 100, 105 내지 108, 및 113 내지 116 중 어느 하나와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, Fc 폴리펩타이드는 T366W 치환을 포함한다. 특정 실시형태에서, 폴리펩타이드는 서열번호 89 내지 96, 101 내지 104, 109 내지 112 및 119 내지 120 중 어느 하나와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, 단백질은 Fc 폴리펩타이드를 포함하되, Fc 폴리펩타이드는 다른 Fc 폴리펩타이드에 이량체화된다. 따라서, 특정 실시형태는 본 명세서에 기재된 바와 같은 Fc 폴리펩타이드 및 다른 Fc 폴리펩타이드를 포함하는 단백질을 제공한다.
특정 실시형태는 본 명세서에 기재된 바와 같은 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드를 제공한다. 특정 실시형태는 또한 본 명세서에 기재된 바와 같은 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터를 제공한다. 특정 실시형태는 본 명세서에 기재된 바와 같은 폴리뉴클레오타이드 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다. 특정 실시형태에서, 이러한 숙주 세포는 다른 Fc 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드를 추가로 포함한다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 단백질 또는 폴리펩타이드의 제조 방법이 본 명세서에 제공된다.
특정 실시형태는 본 명세서에 기재된 바와 같은 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화된 폴리펩타이드가 발현되는 조건 하에서 숙주 세포를 배양시키는 단계를 포함하는, SGSH 아미노산 서열, SGSH 변이체 아미노산 서열 또는 촉매적 활성 단편에 연결된 Fc 폴리펩타이드를 포함하는 폴리펩타이드의 생성 방법을 제공한다.
특정 실시형태는 제1 SGSH 아미노산 서열, SGSH 변이체 아미노산 서열 또는 이의 촉매적 활성 단편에 연결된 제1 Fc 폴리펩타이드를 암호화하는 제1 핵산 서열; 및 제2 SGSH 아미노산 서열, SGSH 변이체 아미노산 서열 또는 이의 촉매적 활성 단편에 연결된 제2 Fc 폴리펩타이드를 암호화하는 제2 핵산 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드의 쌍을 제공한다. 특정 실시형태는또한 본 명세서에 기재된 바와 같은 폴리뉴클레오타이드 쌍을 포함하는 하나 이상의 벡터를 제공한다. 특정 실시형태는 본 명세서에 기재된 바와 같은 폴리뉴클레오타이드, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 벡터의 쌍을 포함하는 숙주 세포를 제공한다.
특정 실시형태는 또한 본 명세서에 기재된 바와 같은 폴리뉴클레오타이드의 쌍이 발현되는 조건 하에 숙주 세포를 배양시키는 단계를 포함하는, 제1 SGSH 아미노산 서열, SGSH 변이체 아미노산 서열 또는 이의 촉매적 활성 단편에 연결된 제1 Fc 폴리펩타이드, 및 제2 SGSH 아미노산 서열, SGSH 변이체 아미노산 서열 또는 이의 촉매적 활성 단편에 연결된 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함하는 단백질의 생성 방법을 제공한다.
특정 실시형태는 본 명세서에 기재된 바와 같은 단백질 또는 폴리펩타이드 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 실시형태는 산필리포 증후군 A의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 바와 같은 단백질 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 폴리펩타이드를 산필리포 증후군 A의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
특정 실시형태는 산필리포 증후군 A의 치료를 필요로 하는 환자의 산필리포 증후군 A를 치료하는데 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 단백질 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 폴리펩타이드를 제공한다.
특정 실시형태는 산필리포 증후군 A의 치료를 필요로 하는 환자의 산필리포 증후군 A를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 본 명세서에 기재된 바와 같은 단백질 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 폴리펩타이드의 용도를 제공한다.
특정 실시형태는 산필리포 증후군 A를 갖는 환자에서 독성 대사 산물의 축적을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 바와 같은 단백질 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 폴리펩타이드를 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
특정 실시형태는 산필리포 증후군 A를 갖는 환자에서 독성 대사 산물의 축적을 감소시키는 데 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 단백질 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 폴리펩타이드를 제공한다.
특정 실시형태는 산필리포 증후군 A를 갖는 환자에서 독성 대사 산물의 축적을 감소시키기 위한 의약의 제조에서의 본 명세서에 기재된 바와 같은 단백질 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 폴리펩타이드의 용도를 제공한다.
특정 실시형태에서, 독성 대사 산물은 황산헤파란-유래 올리고당을 포함한다.
도 1A 내지 도 1C. SGSH 효소와 Fc 폴리펩타이드 힌지 영역 사이에 다양한 링커 길이를 갖는 예시적인 ETV:SGSH 융합 단백질의 도시.
도 2. LCMS에 의해 결정되는 바와 같은 SGSH-Fc 및 ETV:SGSH 융합 단백질의 fGly의 함량.
도 3. SGSH-Fc 및 ETV:SGSH 융합 단백질의 효소 활성의 시험관내 평가.
도 4. 35S 펄스-체이스 분석(35S pulse-chase assay)을 이용하는 MPSIIIA 환자 및 건강체 대조군으로부터의 섬유아세포에서의 SGSH-Fc 융합 단백질의 세포 활성의 평가.
도 5. SGSH-Fc 및 ETV:SGSH 융합 단백질의 혈청 농도.
도 6A 내지 도 6B. 2시간(도 6A) 및 8시간(도 6B)에 SGSH-Fc 및 ETV:SGSH 융합 단백질의 간 농도.
도 7. SGSH-Fc 및 ETV:SGSH 융합 단백질의 뇌 농도.
도 8. 간에서의 총 황산헤파란 수준.
도 9. 뇌에서의 총 황산헤파란 수준.
도 10. CSF에서의 총 황산헤파란 수준.
도 11. 두 상이한 ETV:SGSH 융합 단백질의 투여 후 뇌에서의 총 황산헤파란 수준.
현재 산필리포 증후군 A의 치료를 위한 신규한 치료제, 구체적으로는 신경인지 표현형을 치료하는 치료제에 대한 요구가 있다. BBB를 가로지르고 산필리포 증후군 A의 말초와 CNS 징후를 치료하는 능력을 갖는 ETV:SGSH로 칭해지는 특정 효소 대체 요법이 본 명세서에 기재된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "ETV:SGSH"는 BBB를 가로질러 수송될 수 있고 SGSH 효소, SGSH 효소 변이체 또는 이의 촉매적 활성 단편에 각각 연결된(예를 들어, 융합된) 제1 Fc 폴리펩타이드 및 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함하는 이량체 단백질을 지칭한다. 실시예에 논의되는 바와 같이, 산필리포 증후군 A의 뮤린 마우스 모델은 뇌 글리코사미노글리칸(GAG)의 50% 초과의 감소 및 ETV:SGSH의 단일 정맥내 용량 후 CSF GAG의 80% 초과의 감소를 나타냈다.
SGSH 효소-Fc 융합 폴리펩타이드를 포함하는 단백질 분자
본 명세서에 기재된 바와 같이, 특정 실시형태는 SGSH 효소-Fc 융합 폴리펩타이드를 포함하는 단백질 분자를 제공한다. 단백질에 혼입된 SGSH 효소는 촉매적으로 활성이며, 즉, 효소 활성을 보유한다. 일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 단백질은: (i) 변형(예를 들어, 이형이량체화를 촉진시키는 하나 이상의 변형)을 함유할 수 있거나 또는 야생형 Fc 폴리펩타이드일 수 있는, Fc 폴리펩타이드; 및 SGSH 효소; 및 (ii) 혈액-뇌 장벽(BBB) 수용체, 예를 들어, 트랜스페린 수용체(TfR)에 대한 결합을 초래하는 변형, 및 선택적으로 하나 이상의 추가적인 변형(예를 들어, 이형이량체화를 촉진시키는 하나 이상의 변형)을 포함하는, Fc 폴리펩타이드; 및 SGSH 효소를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 단백질은 야생형 SGSH의 촉매적 활성 단편 또는 변이체를 포함한다. 일부 실시형태에서, SGSH 효소는 서열번호 58, 59 및 60 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 SGSH 단백질의 변이체 또는 촉매적 활성 단편이다. 일부 실시형태에서, SGSH 효소의 촉매적 활성 변이체 또는 단편은 야생형 SGSH 효소의 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 이상의 활성을 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 단백질에 존재하는 SGSH 효소 또는 이의 촉매적 활성 변이체 또는 단편은 Fc 폴리펩타이드 또는 TfR-결합 Fc 폴리펩타이드에 결합하지 않을 때 이의 활성에 비해 적어도 25%의 이의 활성을 보유한다. 일부 실시형태에서, SGSH 효소, 또는 이의 촉매적 활성 변이체 또는 단편은 Fc 폴리펩타이드 또는 TfR-결합 Fc 폴리펩타이드에 결합되지 않을 때 이의 활성에 비해 적어도 10% 또는 적어도 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%의 이의 활성을 보유한다. 일부 실시형태에서, SGSH 효소, 또는 이의 촉매적 활성 변이체 또는 단편은 Fc 폴리펩타이드 또는 TfR-결합 Fc 폴리펩타이드에 결합되지 않을 때 이의 활성에 비해 적어도 80%, 85%, 90% 또는 95%의 이의 활성을 보유한다. 일부 실시형태에서, Fc 폴리펩타이드에 대한 융합은 SGSH 효소, 또는 이의 촉매적 활성 변이체 또는 단편의 활성을 감소시키지 않는다. 일부 실시형태에서, TfR-결합 Fc 폴리펩타이드에 대한 융합은 SGSH 효소의 활성을 감소시키지 않는다.
Fc 폴리펩타이드 변형
본 명세서에 기재된 융합 단백질에 혼입된 Fc 폴리펩타이드는 특정 변형을 포함할 수 있다. 예를 들어, Fc 폴리펩타이드는 혈액-뇌 장벽(BBB) 수용체, 예를 들어, 트랜스페린 수용체(TfR)에 대한 결합을 초래하는 변형을 포함할 수 있다. 추가적으로, Fc 폴리펩타이드는 다른 변형, 예컨대, 이형이량체화를 촉진시키고/시키거나, 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키고/시키거나, 효과기 기능을 조절하고/하거나, 글리코실화에 영향을 미치고/미치거나 인간에서 면역원성을 감소시키는 변형을 포함할 수 있다. 따라서, 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 융합 단백질은 2개의 Fc 폴리펩타이드를 포함하되, 하나의 Fc는 야생형 Fc 폴리펩타이드, 예를 들어, 인간 IgG1 Fc 폴리펩타이드이고; 다른 Fc는 혈액-뇌 장벽(BBB) 수용체, 예를 들어, 트랜스페린 수용체(TfR)에 결합하도록 변형되고, 선택적으로 추가로 하나 이상의 추가적인 변형을 추가로 포함한다. 특정 다른 실시형태에서, Fc 폴리펩타이드 둘 다 각각 독립적으로 선택된 변형(예를 들어, 본 명세서에 기재된 변형)을 포함한다.
BBB 수용체, 예를 들어, TfR에 결합하는 변형된 Fc 폴리펩타이드에 도입된 것을 포함하는 다양한 Fc 변형에서 표기된 아미노산 잔기는 본 명세서에서 EU 지표 넘버링을 이용하여 넘버링된다. 임의의 Fc 폴리펩타이드, 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 Fc 폴리펩타이드는 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 위치에서 변형, 예를 들어, 아미노산 치환을 가질 수 있다.
본 명세서에 기재된 융합 단백질에 존재하는 변형된(예를 들어, 이형이량체화 및/또는 BBB 수용체-결합을 향상시키는) Fc 폴리펩타이드는 천연 Fc 영역 서열 또는 이의 단편, 예를 들어, 적어도 50개의 아미노산 또는 적어도 100개의 아미노산, 또는 더 긴 길이의 단편과 적어도 70% 동일성, 적어도 75% 동일성, 적어도 80% 동일성, 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 천연 Fc 아미노산 서열은 서열번호 1의 Fc 영역 서열이다. 일부 실시형태에서, 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 1의 아미노산 1 내지 110, 또는 서열번호 1의 아미노산 111 내지 217, 또는 이의 단편, 예를 들어, 적어도 50개의 아미노산 또는 적어도 100개의 아미노산 또는 더 긴 길이의 단편과 적어도 70% 동일성, 적어도 75% 동일성, 적어도 80% 동일성, 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 갖는다.
일부 실시형태에서, 변형된(예를 들어, 이형이량체화 및/또는 BBB 수용체-결합을 향상시키는) Fc 폴리펩타이드는 천연 Fc 영역 아미노산 서열에 대응하는 적어도 50개의 아미노산, 또는 적어도 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 또는 95개 이상 또는 적어도 100개 이상의 아미노산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 Fc 폴리펩타이드는 천연 Fc 영역 아미노산 서열, 예컨대, 서열번호 1에 대응하는 적어도 25개의 인접한 아미노산, 또는 적어도 30, 35, 40 또는 45개의 인접한 아미노산, 또는 50개의 인접한 아미노산, 또는 적어도 60, 65, 70, 75, 80 85, 90 또는 95개 이상의 인접한 아미노산, 또는 100개 이상의 인접한 아미노산을 포함한다.
혈액-뇌 장벽(BBB) 수용체 결합을 위한 변형
일부 양상에서, 혈액-뇌 장벽(BBB)을 가로질러 수송될 수 있는 융합 단백질이 본 명세서에 제공된다. 이러한 단백질은 BBB 수용체에 결합하는 변형된 Fc 폴리펩타이드를 포함한다. BBB 수용체는 BBB 내피뿐만 아니라 다른 세포 및 조직 유형 상에서 발현된다. 일부 실시형태에서, BBB 수용체는 트랜스페린 수용체(TfR)이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 융합 단백질은 TfR에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 융합 단백질은 약 50nM 내지 약 500nM의 친화도로 TfR에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, 단백질은 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490 또는 500nM의 친화도로 TfR에 결합한다(예를 들어, 특이적으로 결합한다). 일부 실시형태에서, 단백질은 약 100 내지 약 500nM의 친화도로 TfR에 결합한다. 일부 실시형태에서, 단백질은 약 100nM 내지 약 300nM 또는 약 150nM 내지 약 250nM 또는 약 200nM 내지 약 250nM의 친화도로 TfR에 결합한다. 일부 실시형태에서, 단백질은 약 230nM의 친화도로 TfR에 결합한다. 일부 실시형태에서, 단백질은 약 150 내지 약 400nM 또는 약 200 내지 약 400nM 또는 약 250nM 내지 약 350nM 또는 약 300 내지 약 350nM의 친화도로 TfR에 결합한다.
일부 실시형태에서, TfR에 특이적으로 결합하는 변형된 Fc 폴리펩타이드는 CH3 도메인에 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 Fc 폴리펩타이드는 TfR-결합 활성을 위해 변형된 인간 Ig CH3 도메인, 예컨대, IgG CH3 도메인을 포함한다. CH3 도메인은 임의의 IgG 서브타입, 즉, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4를 가질 수 있다. IgG 항체와 관련하여, CH3 도메인은 EU 넘버링 체계에 따라 넘버링되는 바와 같은 약 341번 위치 내지 약 447번 위치의 아미노산의 세그먼트를 지칭한다.
일부 실시형태에서, TfR에 특이적으로 결합하는 변형된 Fc 폴리펩타이드는 TfR의 정점 도메인에 결합하고, TfR에 대한 트랜스페린의 결합을 차단하거나 달리 저해하는 일 없이 TfR에 결합할 수 있다. 일부 실시형태에서, TfR에 대한 트랜스페린의 결합은 실질적으로 저해되지 않는다. 일부 실시형태에서, TfR에 대한 트랜스페린의 결합은 약 50% 미만(예를 들어, 약 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10% 또는 5% 미만)만큼 저해된다. 일부 실시형태에서, TfR에 대한 트랜스페린의 결합은 약 20% 미만(예를 들어, 약 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1% 미만)만큼 저해된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 융합 단백질에 존재하는 변형된(예를 들어, BBB 수용체-결합) Fc 폴리펩타이드는 EU 넘버링 체계에 따라 384, 386, 387, 388, 389, 413, 415, 416 및 421번의 아미노산 위치에서 치환을 포함한다.
일부 실시형태에서, TfR에 특이적으로 결합하는 변형된 Fc 폴리펩타이드는 EU 넘버링에 따라 389번 위치에서 Ala을 포함한다. 일부 실시형태에서, TfR에 특이적으로 결합하는 변형된 Fc 폴리펩타이드는 EU 넘버링에 따라 다음의 위치에서: 380번 위치에서 Glu; 389번 위치에서 Ala; 및 390번 위치에서 Asn을 포함한다. 일부 실시형태에서, TfR에 특이적으로 결합하는 변형된 Fc 폴리펩타이드는 EU 넘버링에 따라 다음의 위치에서: 380번 위치에서 Glu; 384번 위치에서 Tyr; 386번 위치에서 Thr; 387번 위치에서 Glu; 388번 위치에서 Trp; Ala 389번 위치에서; Asn 390번 위치에서; 413번 위치에서 Thr; 415번 위치에서 Glu; 416번 위치에서 Glu; 및 421번 위치에서 Phe을 포함한다.
추가적인 실시형태에서, 변형된 Fc 폴리펩타이드는 EU 넘버링 체계에 따라 414, 424 및 426번을 포함하는 위치에서 1, 2 또는 3개의 치환을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 414번 위치는 Lys, Arg, Gly 또는 Pro이고; 424번 위치는 Ser, Thr, Glu 또는 Lys이고; 그리고/또는 426번 위치는 Ser, Trp 또는 Gly이다.
일부 실시형태에서, 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 32의 아미노산 111 내지 217과 적어도 70% 동일성, 적어도 75% 동일성, 적어도 80% 동일성, 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 갖고; 서열번호 32의 EU 지표 380, 384 내지 390 및/또는 413 내지 421번 위치에서 아미노산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 33의 아미노산 111 내지 216과 적어도 70% 동일성, 적어도 75% 동일성, 적어도 80% 동일성, 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 갖고; 서열번호 32 또는 33의 EU 지표 380, 384 내지 390 및/또는 413 내지 421번 위치에서 아미노산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 32 또는 33과 적어도 70% 동일성, 적어도 75% 동일성, 적어도 80% 동일성, 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 갖고; 서열번호 32 또는 33의 EU 지표 380, 384 내지 390 및/또는 413 내지 421번 위치에서 아미노산을 포함한다.
일부 실시형태에서, 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 32 또는 33과 적어도 75% 동일성, 적어도 80% 동일성, 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 갖고, EU 넘버링에 따라 389번 위치에서 Ala을 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 32 또는 33과 적어도 75% 동일성, 적어도 80% 동일성, 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 갖고, 다음의 위치에서, EU 넘버링에 따라: 380번 위치에서 Glu; 389번 위치에서 Ala; 및 390번 위치에서 Asn을 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 32 또는 33과 적어도 75% 동일성, 적어도 80% 동일성, 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 갖고, 다음의 위치에서, EU 넘버링에 따라: 380번 위치에서 Glu; 384번 위치에서 Tyr; 386번 위치에서 Thr; 387번 위치에서 Glu; 388번 위치에서 Trp; Ala 389번 위치에서; Asn 390번 위치에서; 413번 위치에서 Thr; 415번 위치에서 Glu; 416번 위치에서 Glu; 421번 위치에서 Phe을 포함한다.
일부 실시형태에서, 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 32 또는 33의 아미노산 서열을 포함한다.
추가적인 Fc 폴리펩타이드 돌연변이
일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 융합 단백질은 2개의 Fc 폴리펩타이드를 포함하되, Fc 폴리펩타이드 중 하나 또는 둘 다는 각각 독립적으로 선택된 변형(예를 들어, 본 명세서에 기재된 변형)을 포함한다. Fc 폴리펩타이드 중 하나 또는 둘 다에 도입될 수 있는 다른 돌연변이의 비제한적 예는, 예를 들어, 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키고/시키거나, 효과기 기능을 조절하고/하거나, 글리코실화에 영향을 미치고/미치거나, 인간의 면역원성을 감소시키고/시키거나 Fc 폴리펩타이드의 노브 앤 홀 이형이량체화(knob and hole heterodimerization)를 제공하기 위한 돌연변이를 포함한다.
일부 실시형태에서, 융합 단백질에 존재하는 Fc 폴리펩타이드는 독립적으로 대응하는 야생형 Fc 폴리펩타이드(예를 들어, 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 Fc 폴리펩타이드)와 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 아미노산 서열 동일성을 갖는다.
일부 실시형태에서, 융합 단백질에 존재하는 Fc 폴리펩타이드는 이형이량체 형성을 촉진시키고 동형이량체 형성을 방해하는 노브 앤 홀 돌연변이를 포함한다. 일반적으로, 이형이량체 형성을 촉진시키고 그에 따라 동형이량체 형성을 방해하기 위해 돌기("노브")가 구멍("홀")에 위치될 수 있도록, 변형은 제1 폴리펩타이드의 계면에 돌기를 도입하고 제2 폴리펩타이드의 계면에 대응하는 구멍을 도입한다. 제1 폴리펩타이드 계면으로부터의 작은 아미노산 측쇄를 더 큰 측쇄(예를 들어, 타이로신 또는 트립토판)로 대체함으로써 돌기가 구축된다. 돌기와 동일한 또는 유사한 크기의 상보성 구멍은 큰 아미노산 측쇄를 더 작은 측쇄(예를 들어, 알라닌 또는 트레오닌)로 대체함으로써 제2 폴리펩타이드의 계면에서 생성된다. 일부 실시형태에서, 이러한 추가적인 돌연변이는 BBB 수용체, 예를 들어, TfR에 대한 폴리펩타이드의 결합에 부정적인 효과를 갖지 않는 Fc 폴리펩타이드 내 위치에 있다.
이량체화를 위한 노브 앤 홀 접근의 한 가지 예시적 실시형태에서, 융합 단백질에 존재하는 Fc 폴리펩타이드 중 하나의 366번 위치(EU 넘버링 체계에 따라 넘버링됨)는 천연 트레오닌 대신에 트립토판을 포함한다. 이량체 내 다른 Fc 폴리펩타이드는 천연 타이로신 대신에 407번 위치(EU 넘버링 체계에 따라 넘버링됨)에서 발린을 갖는다. 다른 Fc 폴리펩타이드는 366번 위치(EU 넘버링 체계에 따라 넘버링됨)에서 천연 트레오닌이 세린으로 치환되고 368번 위치(EU 넘버링 체계에 따라 넘버링됨)에서 천연 류신이 알라닌으로 치환되는 치환을 추가로 포함할 수 있다. 따라서, 본 명세서에 기재된 융합 단백질의 Fc 폴리펩타이드 중 하나는 T366W 노브 돌연변이를 갖고, 다른 Fc 폴리펩타이드는 전형적으로 T366S 및 L368A 홀 돌연변이를 수반하는 Y407V 돌연변이를 갖는다. 특정 실시형태에서, 제1 Fc 폴리펩타이드는 T366S, L368A 및 Y407V 치환을 포함하고, 제2 Fc 폴리펩타이드는 T366W 치환을 포함한다. 특정 다른 실시형태에서, 제1 Fc 폴리펩타이드는 T366W 치환을 포함하고, 제2 Fc 폴리펩타이드는 T366S, L368A 및 Y407V 치환을 포함한다.
일부 실시형태에서, 혈청 반감기를 향상시키기 위한 변형이 도입될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 융합 단백질에 존재하는 Fc 폴리펩타이드 중 하나 또는 둘 다는 EU 넘버링 체계에 따라 넘버링되는 바와 같이, 252번 위치에서 타이로신, 254번 위치에서 트레오닌 및 256번 위치에서 글루탐산을 포함할 수 있다. 따라서, Fc 폴리펩타이드 중 하나 또는 둘 다는 M252Y, S254T 및 T256E 치환을 가질 수 있다. 대안적으로, Fc 폴리펩타이드 중 하나 또는 둘 다는 EU 넘버링 체계에 따라 넘버링되는 바와 같은 M428L 및 N434S 치환을 가질 수 있다. 대안적으로, Fc 폴리펩타이드 중 하나 또는 둘 다는 N434S 또는 N434A 치환을 가질 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 융합 단백질에 존재하는 Fc 폴리펩타이드 중 하나 또는 둘 다는 효과기 기능을 감소시키는, 즉, 효과기 기능을 매개하는 효과기 세포 상에서 발현되는 Fc 수용체에 결합 시 특정 생물학적 기능을 유도하는 능력이 감소된 변형을 포함할 수 있다. 항체 효과기 기능의 예는 C1q 결합 및 보체 의존적 세포독성(CDC), Fc 수용체 결합, 항체-의존적 세포-매개 세포독성(ADCC), 항체-의존적 세포-매개 식세포작용(ADCP), 세포 표면 수용체의 하향조절(예를 들어, B 세포 수용체) 및 B-세포 활성화를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 효과기 기능은 항체 부류에 따라 다를 수 있다. 예를 들어, 천연 인간 IgG1 및 IgG3 항체는 면역계 세포 상에 존재하는 적절한 Fc 수용체에 결합 시 ADCC 및 CDC 활성을 유발할 수 있고; 천연 인간 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4는 면역 세포 상에 존재하는 적절한 Fc 수용체에 결합 시 ADCP 기능을 유발할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 융합 단백질에 존재하는 Fc 폴리펩타이드 중 하나 또는 둘 다는 이형이량체화를 위한 다른 변형, 예를 들어, 자연적으로 하전되거나 소수성인 패치 변형인 CH3-CH3 계면 내의 접촉 잔기의 정전기적 조작을 포함하도록 조작될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 융합 단백질에 존재하는 Fc 폴리펩타이드 중 하나 또는 둘 다는 효과기 기능을 조절하는 추가적인 변형을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 융합 단백질에 존재하는 Fc 폴리펩타이드 중 하나 또는 둘 다는 효과기 기능을 감소시키거나 제거하는 변형을 포함할 수 있다. 효과기 기능을 감소시키는 예시적인 Fc 폴리펩타이드 돌연변이는 CH2 도메인에서, 예를 들어, EU 넘버링 체계에 따라 234 및 235번 위치에서의 치환을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, Fc 폴리펩타이드 중 하나 또는 둘 다는 234 및 235번 위치에서 알라닌 잔기를 포함할 수 있다. 따라서, Fc 폴리펩타이드 중 하나 또는 둘 다는 L234A 및 L235A(LALA) 치환을 가질 수 있다.
효과기 기능을 조절하는 추가적인 Fc 폴리펩타이드 돌연변이는 다음을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다: 329번 위치는 프롤린이 Fc의 프롤린 329와 FcγRIII의 Trp 87 및 Trp 110의 트립토판 잔기 사이에 형성된 Fc/Fcγ 수용체 계면을 파괴시키는 데 충분한 아미노산 잔기 또는 글리신 또는 아르기닌으로 치환되는 돌연변이를 가질 수 있다. 추가적인 예시적 치환은 EU 넘버링 체계에 따라 S228P, E233P, L235E, N297A, N297D 및 P331S를 포함한다. 다중 치환은, EU 넘버링 체계에 따라, 예를 들어, 인간 IgG1 Fc 영역의 L234A 및 L235A; 인간 IgG1 Fc 영역의 L234A, L235A 및 P329G; 인간 IgG1 Fc 영역의 L234A, L235A 및 P329S; 인간 IgG4 Fc 영역의 S228P 및 L235E; 인간 IgG1 Fc 영역의 L234A 및 G237A; 인간 IgG1 Fc 영역의 L234A, L235A 및 G237A; 인간 IgG2 Fc 영역의 V234A 및 G237A; 인간 IgG4 Fc 영역의 L235A, G237A 및 E318A; 및 인간 IgG4 Fc 영역의 S228P 및 L236E가 또한 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, Fc 폴리펩타이드 중 하나 또는 둘 다는 ADCC를 조절하는 하나 이상의 아미노산, 예를 들어, EU 넘버링 체계에 따라, 298, 333 및/또는 334번 위치에서 치환을 가질 수 있다.
일부 실시형태에서, C-말단의 Lys 잔기는 본 명세서에 기재된 Fc 폴리펩타이드에서 제거된다(즉, EU 넘버링 체계에 따라 447번 위치에서의 Lys 잔기).
추가적인 돌연변이를 포함하는 예시적인 Fc 폴리펩타이드
본 명세서에 기재된 바와 같이, 비제한적 예로서, 본 명세서에 기재된 융합 단백질에 존재하는 Fc 폴리펩타이드 중 하나 또는 둘 다는 노브 돌연변이(예를 들어, EU 넘버링 체계에 따라 넘버링되는 바와 같은 T366W), 홀 돌연변이(예를 들어, EU 넘버링 체계에 따라 넘버링되는 바와 같은 T366S, L368A 및 Y407V), 효과기 기능을 조절하는 돌연변이(예를 들어, EU 넘버링 체계에 따라 넘버링되는 바와 같은 L234A, L235A 및/또는 P329G 또는 P329S(예를 들어, L234A 및 L235A; L234A, L235A 및 P329G; 또는 L234A, L235A 및 P329S))), 및/또는 혈청 안정성 또는 혈청 반감기를 증가시키는 돌연변이(예를 들어, (i) EU 넘버링에 참조로 넘버링되는 바와 같은 M252Y, S254T 및 T256E, 또는 (ii) EU 넘버링 체계에 따라 넘버링되는 바와 같은 M428L 유무와 상관없는 N434S)를 포함하는, 추가적인 돌연변이를 포함할 수 있다. 예로서, 서열번호 12 내지 19, 24 내지 31, 34 내지 41 및 48 내지 57은 이들 추가적인 돌연변이 중 하나 이상을 포함하는 변형된 Fc 폴리펩타이드의 비제한적 예를 제공한다.
일부 실시형태에서, Fc 폴리펩타이드는 노브 돌연변이(예를 들어, EU 넘버링 체계에 따라 넘버링되는 바와 같은 T366W) 및 서열번호 1, 2, 32 및 33 중 어느 하나의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 서열번호 1, 2, 32 및 33 중 어느 하나의 서열을 갖는 Fc 폴리펩타이드는 노브 돌연변이를 갖도록 변형될 수 있다.
일부 실시형태에서, 변형된 Fc 폴리펩타이드는 노브 돌연변이(예를 들어, EU 넘버링에 대해 참조로 넘버링되는 바와 같은 T366W)를 포함하고, 서열번호 24 및 25 중 어느 하나의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 24 및 25 중 어느 하나의 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 변형된 Fc 폴리펩타이드는 노브 돌연변이(예를 들어, EU 넘버링에 대해 참조로 넘버링되는 바와 같은 T366W)를 포함하고, 서열번호 34 및 35 중 어느 하나의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 갖고, EU 넘버링에 따라 389번 위치에서 Ala을 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 34 또는 35와 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 갖고, 다음의 위치에서, EU 넘버링에 따라: 380번 위치에서 Glu; 389번 위치에서 Ala; 및 390번 위치에서 Asn을 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 34 또는 35와 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 갖고, 다음의 위치에서, EU 넘버링에 따라: 380번 위치에서 Glu; 384번 위치에서 Tyr; 386번 위치에서 Thr; 387번 위치에서 Glu; 388번 위치에서 Trp; Ala 389번 위치에서; Asn 390번 위치에서; 413번 위치에서 Thr; 415번 위치에서 Glu; 416번 위치에서 Glu; 421번 위치에서 Phe을 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 34 및 35 중 어느 하나의 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, Fc 폴리펩타이드는 노브 돌연변이(예를 들어, EU 넘버링 체계에 따라 넘버링되는 바와 같은 T366W), 효과기 기능을 조절하는 돌연변이(예를 들어, EU 넘버링 체계에 따라 넘버링되는 바와 같은 L234A, L235A 및/또는 P329G 또는 P329S(예를 들어, L234A 및 L235A; L234A, L235A 및 P329G; 또는 L234A, L235A 및 P329S))), 및 서열번호 1, 2, 32 및 33 중 어느 하나의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 서열번호 1, 2, 32 및 33 중 어느 하나의 서열을 갖는 Fc 폴리펩타이드는 노브 돌연변이 및 효과기 기능을 조절하는 돌연변이를 갖도록 변형될 수 있다.
일부 실시형태에서, 변형된 Fc 폴리펩타이드는 노브 돌연변이(예를 들어, EU 넘버링에 대해 참조로 넘버링되는 바와 같은 T366W) 및 효과기 기능을 조절하는 돌연변이(예를 들어, EU 넘버링에 대해 참조로 넘버링되는 바와 같은 L234A, L235A, 및/또는 P329G 또는 P329S(예를 들어, L234A 및 L235A; L234A, L235A 및 P329G; 또는 L234A, L235A 및 P329S)))를 포함하고, 서열번호 26 및 27 중 어느 하나의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 26 및 27 중 어느 하나의 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 변형된 Fc 폴리펩타이드는 노브 돌연변이(예를 들어, EU 넘버링에 대해 참조로 넘버링되는 바와 같은 T366W) 및 효과기 기능을 조절하는 돌연변이(예를 들어, EU 넘버링에 대해 참조로 넘버링되는 바와 같은 L234A, L235A, 및/또는 P329G 또는 P329S(예를 들어, L234A 및 L235A; L234A, L235A 및 P329G; 또는 L234A, L235A 및 P329S)))를 포함하고, 서열번호 36 및 41 및 54 내지 57 중 어느 하나의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 갖고, EU 넘버링에 따라 389번 위치에서 Ala을 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 36 내지 41 및 54 내지 57 중 어느 하나의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 갖고, 다음의 위치에서, EU 넘버링에 따라: 380번 위치에서 Glu; 389번 위치에서 Ala; 및 390번 위치에서 Asn을 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 36 내지 41 및 54 내지 57 중 어느 하나의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 갖고, 다음의 위치에서, EU 넘버링에 따라: 380번 위치에서 Glu; 384번 위치에서 Tyr; 386번 위치에서 Thr; 387번 위치에서 Glu; 388번 위치에서 Trp; Ala 389번 위치에서; Asn 390번 위치에서; 413번 위치에서 Thr; 415번 위치에서 Glu; 416번 위치에서 Glu; 421번 위치에서 Phe을 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 36 내지 41 및 54 내지 57 중 어느 하나의 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, Fc 폴리펩타이드는 홀 돌연변이(예를 들어, EU 넘버링 체계에 따라 넘버링되는 바와 같은 T366S, L368A 및 Y407V) 및 서열번호 1, 2, 32 및 33 중 어느 하나의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 서열번호 1, 2, 32 및 33 중 어느 하나의 서열을 갖는 Fc 폴리펩타이드는 홀 돌연변이를 갖도록 변형될 수 있다.
일부 실시형태에서, 변형된 Fc 폴리펩타이드는 홀 돌연변이(예를 들어, EU 넘버링에 대해 참조로 넘버링되는 바와 같은 T366S, L368A 및 Y407V)를 포함하고, 서열번호 12 및 13 중 어느 하나의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 12 및 13 중 어느 하나의 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 변형된 Fc 폴리펩타이드는 홀 돌연변이(예를 들어, EU 넘버링에 대해 참조로 넘버링되는 바와 같은 T366S, L368A 및 Y407V)를 포함하고, 서열번호 48 및 49 중 어느 하나의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 갖고, EU 넘버링에 따라 389번 위치에서 Ala을 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 48 및 49 중 어느 하나의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 갖고, 다음의 위치에서, EU 넘버링에 따라: 380번 위치에서 Glu; 389번 위치에서 Ala; 및 390번 위치에서 Asn을 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 48 및 49 중 어느 하나의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 갖고, 다음의 위치에서, EU 넘버링에 따라: 380번 위치에서 Glu; 384번 위치에서 Tyr; 386번 위치에서 Thr; 387번 위치에서 Glu; 388번 위치에서 Trp; Ala 389번 위치에서; Asn 390번 위치에서; 413번 위치에서 Thr; 415번 위치에서 Glu; 416번 위치에서 Glu; 421번 위치에서 Phe을 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 48 및 49 중 어느 하나의 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, Fc 폴리펩타이드는 홀 돌연변이(예를 들어, EU 넘버링 체계에 따라 넘버링되는 바와 같은 T366S, L368A 및 Y407V), 효과기 기능을 조절하는 돌연변이(예를 들어, EU 넘버링 체계에 따라 넘버링되는 바와 같은 L234A, L235A 및/또는 P329G 또는 P329S(예를 들어, L234A 및 L235A; L234A, L235A 및 P329G; 또는 L234A, L235A 및 P329S))), 및 서열번호 1, 2, 32 및 33 중 어느 하나의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 서열번호 1, 2, 32 및 33 중 어느 하나의 서열을 갖는 Fc 폴리펩타이드는 홀 돌연변이 및 효과기 기능을 조절하는 돌연변이를 갖도록 변형될 수 있다.
일부 실시형태에서, 변형된 Fc 폴리펩타이드는 홀 돌연변이(예를 들어, EU 넘버링에 대해 참조로 넘버링되는 바와 같은 T366S, L368A 및 Y407V) 및 효과기 기능을 조절하는 돌연변이(예를 들어, EU 넘버링에 대해 참조로 넘버링되는 바와 같은 L234A, L235A, 및/또는 P329G 또는 P329S(예를 들어, L234A 및 L235A; L234A, L235A 및 P329G; 또는 L234A, L235A 및 P329S)))를 포함하고, 서열번호 14 내지 19 및 28 내지 31 중 어느 하나의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 14 내지 19 및 28 내지 31 중 어느 하나의 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 변형된 Fc 폴리펩타이드는 홀 돌연변이(예를 들어, EU 넘버링에 대해 참조로 넘버링되는 바와 같은 T366S, L368A 및 Y407V) 및 효과기 기능을 조절하는 돌연변이(예를 들어, EU 넘버링에 대해 참조로 넘버링되는 바와 같은 L234A, L235A, 및/또는 P329G 또는 P329S(예를 들어, L234A 및 L235A; L234A, L235A 및 P329G; 또는 L234A, L235A 및 P329S))를 포함하고, 서열번호 50 내지 53 중 어느 하나의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 갖고, EU 넘버링에 따라 389번 위치에서 Ala을 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 50 내지 53 중 어느 하나의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 갖고, 다음의 위치에서, EU 넘버링에 따라: 380번 위치에서 Glu; 389번 위치에서 Ala; 및 390번 위치에서 Asn을 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 50 내지 53 중 어느 하나의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 갖고, 다음의 위치에서, EU 넘버링에 따라: 380번 위치에서 Glu; 384번 위치에서 Tyr; 386번 위치에서 Thr; 387번 위치에서 Glu; 388번 위치에서 Trp; Ala 389번 위치에서; Asn 390번 위치에서; 413번 위치에서 Thr; 415번 위치에서 Glu; 416번 위치에서 Glu; 421번 위치에서 Phe을 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 50 내지 53 중 어느 하나의 서열을 포함한다.
FcRn 결합 부위
특정 양상에서, BBB 수용체에 특이적으로 결합하지 않는 본 명세서에 기재된 융합 단백질에 존재하는 변형된(예를 들어, BBB 수용체-결합) Fc 폴리펩타이드 또는 Fc 폴리펩타이드는 FcRn 결합 부위를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, FcRn 결합 부위는 Fc 폴리펩타이드 또는 이의 단편 내이다.
일부 실시형태에서, FcRn 결합 부위는 천연 FcRn 결합 부위를 포함한다. 일부 실시형태에서, FcRn 결합 부위는 천연 FcRn 결합 부위의 아미노산 서열에 대한 아미노산 변화를 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 천연 FcRn 결합 부위는 IgG 결합 부위, 예를 들어, 인간 IgG 결합 부위이다. 일부 실시형태에서, FcRn 결합 부위는 FcRn 결합을 변경시키는 변형을 포함한다.
일부 실시형태에서, FcRn 결합 부위는 돌연변이된, 예를 들어, 치환된 하나 이상의 아미노산 잔기를 갖되, 돌연변이(들)는 혈청 반감기를 증가시키거나 또는 혈청 반감기를 실질적으로 감소시키지 않는다(즉, 동일한 조건 하에 분석될 때 돌연변이 위치에서 야생형 잔기를 갖는 상대 변형 Fc 폴리펩타이드에 비해 25% 이하만큼 혈청 반감기를 감소시킨다). 일부 실시형태에서, FcRn 결합 부위는 EU 넘버링 체계에 따라 250 내지 256, 307, 380, 428, 및 433 내지 436번 위치에서 치환된 하나 이상의 아미노산 잔기를 갖는다.
일부 실시형태에서, FcRn 결합 부위에서 또는 근처에서 하나 이상의 잔기는 변형된 폴리펩타이드의 혈청 반감기를 연장시키기 위해 천연 인간 IgG 서열에 대해 돌연변이된다. 일부 실시형태에서, 돌연변이는 252, 254 및 256번 위치 중 1, 2 또는 3개에 도입된다. 일부 실시형태에서, 돌연변이는 M252Y, S254T 및 T256E이다. 일부 실시형태에서, 변형된 Fc 폴리펩타이드는 돌연변이는 돌연변이 M252Y, S254T 및 T256E를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 Fc 폴리펩타이드는 EU 넘버링 체계에 따라 위치 T307, E380 및 N434 중 1, 2 또는 3개에서 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이는 T307Q 및 N434A이다. 일부 실시형태에서, 변형된 Fc 폴리펩타이드는 돌연변이는 돌연변이 T307A, E380A 및 N434A를 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 Fc 폴리펩타이드는 EU 넘버링 체계에 따라 위치 T250 및 M428에서 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 Fc 폴리펩타이드는 돌연변이 T250Q 및/또는 M428L을 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 Fc 폴리펩타이드는 EU 넘버링 체계에 따라 위치 M428 및 N434에서 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 Fc 폴리펩타이드는 돌연변이 M428L 및 N434S를 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 Fc 폴리펩타이드는 N434S 또는 N434A 돌연변이를 포함한다.
Fc 폴리펩타이드에 연결된 SGSH 효소
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 융합 단백질은 본 명세서에 기재된 바와 같은 2개의 Fc 폴리펩타이드를 포함하고, Fc 폴리펩타이드 중 하나 또는 둘 다는 부분적 또는 완전한 힌지 영역을 추가로 포함할 수 있다. 힌지 영역은 임의의 면역글로불린 하위부류 또는 아이소타입으로부터 유래될 수 있다. 예시적인 면역글로불린 힌자는 IgG 힌지 영역, 예컨대, IgG1 힌지 영역, 예를 들어, 인간 IgG1 힌지 아미노산 서열 EPKSCDKTHTCPPCP(서열번호 5) 또는 이의 일부(예를 들어, DKTHTCPPCP; 서열번호 6)이다. 일부 실시형태에서, 힌지 영역은 Fc 폴리펩타이드의 N-말단의 영역에 있다.
특정 실시형태에서, 제1 Fc 폴리펩타이드의 N-말단은 제1 SGSH 아미노산 서열, SGSH 변이체 아미노산 서열 또는 이의 촉매적 활성 단편에 연결된다. 특정 실시형태에서, 제1 Fc 폴리펩타이드의 C-말단은 제1 SGSH 아미노산 서열, SGSH 변이체 아미노산 서열 또는 이의 촉매적 활성 단편에 연결된다. 특정 실시형태에서, 제2 Fc 폴리펩타이드의 N-말단은 제2 SGSH 아미노산 서열, SGSH 변이체 아미노산 서열 또는 이의 촉매적 활성 단편에 연결된다. 특정 실시형태에서, 제2 Fc 폴리펩타이드의 C-말단은 제2 SGSH 아미노산 서열, SGSH 변이체 아미노산 서열 또는 이의 촉매적 활성 단편에 연결된다.
특정 실시형태에서, 제1 Fc 폴리펩타이드의 N-말단은 제1 SGSH 아미노산 서열, SGSH 변이체 아미노산 서열 또는 이의 촉매적 활성 단편에 연결되고; 제2 Fc 폴리펩타이드의 N-말단은 제2 SGSH 아미노산 서열, SGSH 변이체 아미노산 서열 또는 이의 촉매적 활성 단편에 연결된다.
특정 실시형태에서, 제1 Fc 폴리펩타이드의 C-말단은 제1 SGSH 아미노산 서열, SGSH 변이체 아미노산 서열 또는 이의 촉매적 활성 단편에 연결되고; 제2 Fc 폴리펩타이드의 C-말단은 제2 SGSH 아미노산 서열, SGSH 변이체 아미노산 서열 또는 이의 촉매적 활성 단편에 연결된다.
일부 실시형태에서, Fc 폴리펩타이드는 링커, 예를 들어, 펩타이드 링커에 의해 SGSH 효소에 결합된다. 일부 실시형태에서, Fc 폴리펩타이드는 펩타이드 결합에 의해 또는 펩타이드 링커에 의해 SGSH 효소에 결합되고, 예를 들어, 융합 폴리펩타이드이다. 펩타이드 링커는 이것이 결합된 Fc 폴리펩타이드에 대해 SGSH 효소의 회전을 가능하게 하고; 그리고/또는 프로테아제에 의한 분해에 저항성이 되도록 구성될 수 있다. 펩타이드 링커는 천연 아미노산, 비천연 아미노산, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 링커는, 예를 들어, 아미노산, 예컨대, Gly, Asn, Ser, Thr, Ala 등을 함유하는 가요성 링커(예를 들어, 글리신-풍부 링커)일 수 있다. 이러한 링커는 공지된 파라미터를 이용하여 설계되고, 임의의 길이를 가질 수 있고, 임의의 길이의 임의의 수의 반복부 단위(예를 들어, Gly 및 Ser 잔기의 반복부 단위)를 함유한다. 예를 들어, 링커는 반복부, 예컨대, 2, 3, 4, 5개 이상의 Gly4-Ser(서열번호 8) 반복부 또는 단일 Gly4-Ser(서열번호 8)을 가질 수 있다. 다른 양상에서, 링커는 Gly-Ser(서열번호 7)일 수 있다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 링커는, 예를 들어, 중추 신경계에 존재하는 효소에 의해 절단 가능한 프로테아제 절단 부위를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, SGSH 효소는 Fc 폴리펩타이드의 N-말단에, 예를 들어, Gly-Ser 링커(서열번호 7), Gly4-Ser 링커(서열번호 8) 또는 (Gly4-Ser)2 링커(서열번호 9)에 의해 결합된다. 일부 실시형태에서, Fc 폴리펩타이드는 링커에 결합되거나 또는 SGSH 효소에 직접 결합된 N-말단에서 힌지 서열 또는 부분적 힌지 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, SGSH 효소는 Fc 폴리펩타이드의 C-말단에, 예를 들어, Gly-Ser 링커(서열번호 7), Gly4-Ser 링커(서열번호 8) 또는 (Gly4-Ser)2 링커(서열번호 9)에 의해 결합된다. 일부 실시형태에서, Fc 폴리펩타이드의 C-말단은 SGSH 효소에 직접 결합된다.
일부 실시형태에서, SGSH 효소는 화학적 가교제에 의해 Fc 폴리펩타이드에 결합된다. 이러한 접합체는 잘 알려진 화학적 가교 시약 및 프로토콜을 이용하여 생성될 수 있다. 예를 들어, 당업자에게 잘 공지되어 있고 폴리펩타이드를 관심의 제제와 가교하는 데 유용한 매우 다수의 화학적 가교제가 있다. 예를 들어, 가교제는 단계적 방식으로 분자를 연결하는 데 사용될 수 있는 이형이작용성 가교-링커이다. 이형이작용성 가교-링커는 단백질을 접합시켜, 동형-단백질 중합체와 같은 원치않는 부반응의 발생을 감소시키기 위한 더 구체적인 결합 방법을 설계하는 능력을 제공한다. N-하이드록시석신이미드(NHS) 또는 이의 수용성 유사체 N-하이드록시설포석신이미드 (설포-NHS), 석신이미딜 4-(N-말레이미도메틸)사이클로헥산-1-카복실레이트(SMCC), m-말레이미도벤조일-N-하이드록시석신이미드 에스터(MBS); N-석신이미딜(4-아이오도아세틸) 아미노벤조에이트(SIAB), 석신이미딜 4-(p-말레이미도페닐)뷰티레이트 (SMPB), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미도 하이드로클로라이드(EDC); 4-석신이미딜옥시카보닐-a-메틸-a-(2-피리딜다이티오)-톨루엔(SMPT), N-석신이미딜 3-(2-피리딜다이티오)프로피오네이트 (SPDP) 및 석신이미딜 6-[3-(2-피리딜다이티오)프로피오네이트]헥사노에이트(LC-SPDP)를 포함하는, 매우 다양한 이형이작용성 가교-링커가 당업계에 공지되어 있다. N-하이드록시석신이미드 모이어티를 갖는 해당 가교제는 일반적으로 더 큰 수용해도를 갖는 N-하이드록시설포석신이미드 유사체로서 얻을 수 있다. 추가로, 연결 쇄 내에서 이황화물 브리지를 갖는 해당 가교제는 생체내 링커 절단의 양을 감소시키기 위해 알킬 유도체로서 대신 합성될 수 있다. 이형이작용성 가교-링커에 추가로, 동형이작용성 및 광반응성 가교-링커를 포함하는 다수의 다른 가교제가 존재한다. 다이석신이미딜 서브크레이트(DSS), 비스말레이미도헥산(BMH) 및 다이메틸피멜리미데이트. 2HCl(DMP)은 유용한 동형이작용성 가교제의 예이고, 비스-[B-(4-아지도살리실아미도)에틸]다이설파이드 (BASED) 및 N-석신이미딜-6(4'-아지도-2'-나이트로페닐아미노)헥사노에이트(SANPAH)는 유용한 광반응성 가교-링커의 예이다.
SGSH 효소-Fc 융합 폴리펩타이드를 포함하는 예시적인 단백질 분자
일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 융합 단백질은 제1 SGSH 효소, SGSH 효소 변이체 또는 이의 촉매적 활성 단편에 연결된 제1 Fc 폴리펩타이드; 및 제2 SGSH 효소, SGSH 효소 변이체 또는 이의 촉매적 활성 단편인 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함하되, 제2 Fc 폴리펩타이드는 EU 넘버링에 따라 389번 위치에서 Ala를 포함하고; 제2 Fc 폴리펩타이드는 제1 Fc 폴리펩타이드와 함께 Fc 이량체를 형성한다. 일부 실시형태에서, 제2 Fc 폴리펩타이드는 EU 넘버링에 따라 다음의 위치에서: 380번 위치에서 Glu; 389번 위치에서 Ala; 및 390번 위치에서 Asn을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 Fc 폴리펩타이드는 EU 넘버링에 따라 다음의 위치에서: 380번 위치에서 Glu; 384번 위치에서 Tyr; 386번 위치에서 Thr; 387번 위치에서 Glu; 388번 위치에서 Trp; Ala 389번 위치에서; Asn 390번 위치에서; 413번 위치에서 Thr; 415번 위치에서 Glu; 416번 위치에서 Glu; 421번 위치에서 Phe을 포함한다. 특정 실시형태에서, 제2 Fc 폴리펩타이드는 TfR에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 제2 Fc 폴리펩타이드는 면역글로불린 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역 서열 또는 이의 항원-결합 부분을 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 제1 Fc 폴리펩타이드는 변형된 Fc 폴리펩타이드이다. 특정 실시형태에서, 제2 Fc 폴리펩타이드(즉, 변형된 Fc 폴리펩타이드)는 하나 이상의 추가적인 변형을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 변형된 Fc 폴리펩타이드는 다른 Fc 폴리펩타이드에 대해 이의 이형이량체화를 촉진시키는 하나 이상의 변형을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 변형된 Fc 폴리펩타이드는 효과기 기능을 감소시키는 하나 이상의 변형을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 변형된 Fc 폴리펩타이드는 혈청 반감기를 연장시키는 하나 이상의 변형을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 융합 단백질은 T366S, L368A 및 Y407V(홀) 치환을 포함하는 제1 Fc 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄; TfR에 결합하고 T366W(노브) 치환을 포함하는 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 제2 Fc 폴리펩타이드는 L234A 및 L235A(LALA) 치환을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 제2 Fc 폴리펩타이드는 L234A, L235A 및 P329G(LALAPG) 치환을 추가로 포함하거나, L234A, L235A 및 P329S(LALAPS) 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 제2 Fc 폴리펩타이드는 M252Y, S254T, 및 T256E(YTE) 치환을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 제2 Fc 폴리펩타이드는: 1) L234A 및 L235A(LALA) 치환; L234A, L235A 및 P329G(LALAPG) 치환; 또는 L234A, L235A 및 P329S(LALAPS) 치환; 및 2) M252Y, S254T 및 T256E(YTE) 치환을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 제2 Fc 폴리펩타이드는 234, 235, 252, 254, 256 및 366번 위치에서 인간 IgG1 야생형 잔기를 포함한다.
일부 실시형태에서, 제2 Fc 폴리펩타이드는 노브를 포함하고; LALA/LALAPG/LALAPS 및/또는 YTE 돌연변이는 서열번호 34 내지 41 중 어느 하나와 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 갖고, EU 넘버링에 따라 389번 위치에서 Ala을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 34 내지 41 중 어느 하나의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 갖고, 다음의 위치에서, EU 넘버링에 따라: 380번 위치에서 Glu; 389번 위치에서 Ala; 및 390번 위치에서 Asn을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 34 내지 41 중 어느 하나의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 갖고, 다음의 위치에서, EU 넘버링에 따라: 380번 위치에서 Glu; 384번 위치에서 Tyr; 386번 위치에서 Thr; 387번 위치에서 Glu; 388번 위치에서 Trp; Ala 389번 위치에서; Asn 390번 위치에서; 413번 위치에서 Thr; 415번 위치에서 Glu; 416번 위치에서 Glu; 421번 위치에서 Phe을 포함하거나; 또는 서열번호 34 내지 41 중 어느 하나의 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 Fc 폴리펩타이드는 홀, LALA/LALAPG/LALAPS 및/또는 YTE 돌연변이를 포함하고, 서열번호 12 내지 19 중 어느 하나와 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 갖거나; 또는 서열번호 12 내지 19 중 어느 하나의 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 34 내지 41 중 어느 하나를 포함하고, 제1 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 12 내지 19 중 어느 하나를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 제2 Fc 폴리펩타이드의 N-말단은 IgG1 힌지 영역의 일부(예를 들어, DKTHTCPPCP; 서열번호 6)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 54 내지 57 중 어느 하나와 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 갖고, EU 넘버링에 따라 389번 위치에서 Ala을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 54 내지 57 중 어느 하나의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 갖고, 다음의 위치에서, EU 넘버링에 따라: 380번 위치에서 Glu; 389번 위치에서 Ala; 및 390번 위치에서 Asn을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 54 내지 57 중 어느 하나의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 갖고, 다음의 위치에서, EU 넘버링에 따라: 380번 위치에서 Glu; 384번 위치에서 Tyr; 386번 위치에서 Thr; 387번 위치에서 Glu; 388번 위치에서 Trp; Ala 389번 위치에서; Asn 390번 위치에서; 413번 위치에서 Thr; 415번 위치에서 Glu; 416번 위치에서 Glu; 421번 위치에서 Phe을 포함하거나; 또는 서열번호 54 내지 57 중 어느 하나의 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 28 내지 31 중 어느 하나와 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 갖거나, 서열번호 28 내지 31 중 어느 하나의 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 융합 단백질은 T366W(노브) 치환을 포함하는 제1 Fc 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄; 및 TfR에 결합하고 T366S, L368A 및 Y407V(홀) 치환을 포함하는 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 제2 Fc 폴리펩타이드는 L234A 및 L235A(LALA) 치환을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 제2 Fc 폴리펩타이드는 L234A, L235A 및 P329G(LALAPG) 치환을 추가로 포함하거나, L234A, L235A 및 P329S(LALAPS) 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 제2 Fc 폴리펩타이드는 M252Y, S254T, 및 T256E(YTE) 치환을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 제2 Fc 폴리펩타이드는: 1) L234A 및 L235A(LALA) 치환; L234A, L235A 및 P329G(LALAPG) 치환; 또는 L234A, L235A 및 P329S(LALAPS) 치환; 및 2) M252Y, S254T 및 T256E(YTE) 치환을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 제2 Fc 폴리펩타이드는 234, 235, 252, 254, 256 및 366번 위치에서 인간 IgG1 야생형 잔기를 포함한다.
일부 실시형태에서, 제2 Fc 폴리펩타이드는 홀을 포함하고; LALA/LALAPG/LALAPS 및/또는 YTE 돌연변이는 서열번호 48 내지 53 중 어느 하나와 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 갖고, EU 넘버링에 따라 389번 위치에서 Ala을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 48 내지 53 중 어느 하나의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 갖고, 다음의 위치에서, EU 넘버링에 따라: 380번 위치에서 Glu; 389번 위치에서 Ala; 및 390번 위치에서 Asn을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 48 내지 53 중 어느 하나의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 갖고, 다음의 위치에서, EU 넘버링에 따라: 380번 위치에서 Glu; 384번 위치에서 Tyr; 386번 위치에서 Thr; 387번 위치에서 Glu; 388번 위치에서 Trp; Ala 389번 위치에서; Asn 390번 위치에서; 413번 위치에서 Thr; 415번 위치에서 Glu; 416번 위치에서 Glu; 421번 위치에서 Phe을 포함하거나; 또는 서열번호 48 내지 53 중 어느 하나의 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 Fc 폴리펩타이드는 노브, LALA/LALAPG/LALAPS 및/또는 YTE 돌연변이를 포함하고, 서열번호 24 내지 27 중 어느 하나와 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 갖거나; 또는 서열번호 24 내지 27 중 어느 하나의 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 48 내지 53 중 어느 하나를 포함하고, 제1 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 24 내지 27 중 어느 하나를 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 Fc 폴리펩타이드 및/또는 Fc 폴리펩타이드의 N-말단은 IgG1 힌지 영역의 일부(예를 들어, DKTHTCPPCP; 서열번호 6)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 융합 단백질에 존재하는 제1 SGSH 효소는 서열번호 12 내지 19 중 어느 하나와 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 제1 Fc 폴리펩타이드를 포함하거나, (예를 들어, 융합 폴리펩타이드로서) 서열번호 12 내지 19 중 어느 하나의 서열을 포함하는, 제1 폴리펩타이드 쇄에 연결된다. 일부 실시형태에서, 제1 SGSH 효소는 링커, 예컨대, 가요성 링커, 및/또는 힌지 영역 또는 이의 일부(예를 들어, DKTHTCPPCP; 서열번호 6)에 의해 제1 Fc 폴리펩타이드에 연결된다. 일부 실시형태에서, 제1 Fc 폴리펩타이드의 N-말단은 IgG1 힌지 영역의 일부(예를 들어, DKTHTCPPCP; 서열번호 6)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 28 내지 31 중 어느 하나와 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 갖거나, 서열번호 28 내지 31 중 어느 하나의 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 SGSH 효소는 서열번호 58 내지 60 중 어느 하나와 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 SGSH 서열을 포함하거나, 또는 서열번호 58 내지 60 중 어느 하나의 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, Fc 폴리펩타이드에 연결된 제1 SGSH 서열은 서열번호 61 내지 68, 73 내지 76, 81 내지 84 및 117 내지 118 중 어느 하나와 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 갖거나, 서열번호 61 내지 68, 73 내지 76, 81 내지 84 및 117 내지 118 중 어느 하나의 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 융합 단백질 서열번호 34 내지 41 중 어느 하나와 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함하고, EU 넘버링에 따라 389번 위치에서 Ala을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 34 내지 41 중 어느 하나의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 갖고, 다음의 위치에서, EU 넘버링에 따라: 380번 위치에서 Glu; 389번 위치에서 Ala; 및 390번 위치에서 Asn을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 폴리펩타이드는 서열번호 34 내지 41 중 어느 하나의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 갖고, 다음의 위치에서, EU 넘버링에 따라: 380번 위치에서 Glu; 384번 위치에서 Tyr; 386번 위치에서 Thr; 387번 위치에서 Glu; 388번 위치에서 Trp; Ala 389번 위치에서; Asn 390번 위치에서; 413번 위치에서 Thr; 415번 위치에서 Glu; 416번 위치에서 Glu; 421번 위치에서 Phe을 포함하거나; 또는 서열번호 34 내지 41 중 어느 하나의 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 SGSH 효소는 링커, 예컨대, 가요성 링커, 및/또는 힌지 영역 또는 이의 일부(예를 들어, DKTHTCPPCP; 서열번호 6)에 의해 제2 Fc 폴리펩타이드에 연결된다. 일부 실시형태에서, 제2 Fc 폴리펩타이드의 N-말단은 IgG1 힌지 영역의 일부(예를 들어, DKTHTCPPCP; 서열번호 6)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 54 내지 57 중 어느 하나와 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 갖고, EU 넘버링에 따라 389번 위치에서 Ala을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 54 내지 57 중 어느 하나의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 갖고, 다음의 위치에서, EU 넘버링에 따라: 380번 위치에서 Glu; 389번 위치에서 Ala; 및 390번 위치에서 Asn을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 54 내지 57 중 어느 하나의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 갖고, 다음의 위치에서, EU 넘버링에 따라: 380번 위치에서 Glu; 384번 위치에서 Tyr; 386번 위치에서 Thr; 387번 위치에서 Glu; 388번 위치에서 Trp; Ala 389번 위치에서; Asn 390번 위치에서; 413번 위치에서 Thr; 415번 위치에서 Glu; 416번 위치에서 Glu; 421번 위치에서 Phe을 포함하거나; 또는 서열번호 54 내지 57 중 어느 하나의 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 SGSH 효소는 서열번호 58 내지 60 중 어느 하나와 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 SGSH 서열을 포함하거나, 또는 서열번호 58 내지 60 중 어느 하나의 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 Fc 폴리펩타이드에 연결된 제2 SGSH 서열은 서열번호 89 내지 96, 101 내지 104, 109 내지 112, 및 119 내지 120 중 어느 하나와 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 갖고, EU 넘버링에 따라 389번 위치에서 Ala을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 89 내지 96, 101 내지 104, 109 내지 112, 및 119 내지 120 중 어느 하나의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 갖고, 다음의 위치에서, EU 넘버링에 따라: 380번 위치에서 Glu; 389번 위치에서 Ala; 및 390번 위치에서 Asn을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 89 내지 96, 101 내지 104, 109 내지 112, 및 119 내지 120 중 어느 하나의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 갖고, 다음의 위치에서, EU 넘버링에 따라: 380번 위치에서 Glu; 384번 위치에서 Tyr; 386번 위치에서 Thr; 387번 위치에서 Glu; 388번 위치에서 Trp; Ala 389번 위치에서; Asn 390번 위치에서; 413번 위치에서 Thr; 415번 위치에서 Glu; 416번 위치에서 Glu; 421번 위치에서 Phe을 포함하거나; 또는 서열번호 89 내지 96, 101 내지 104, 109 내지 112, 및 119 내지 120 중 어느 하나의 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 융합 단백질은 서열번호 61 내지 64 중 어느 하나의 서열을 포함하는 제1 SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드, 및 서열번호 89 내지 92 중 어느 하나의 서열을 포함하는 제2 SGSH-Fc 폴리펩타이드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 융합 단백질은 서열번호 65 내지 68 중 어느 하나의 서열을 포함하는 제1 SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드, 및 서열번호 93 내지 96 중 어느 하나의 서열을 포함하는 제2 SGSH-Fc 폴리펩타이드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 융합 단백질은 서열번호 73 내지 76 중 어느 하나의 서열을 포함하는 제1 SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드, 및 서열번호 101 내지 104 중 어느 하나의 서열을 포함하는 제2 SGSH-Fc 폴리펩타이드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 융합 단백질은 서열번호 81 내지 84 중 어느 하나의 서열을 포함하는 제1 SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드, 및 서열번호 109 내지 112 중 어느 하나의 서열을 포함하는 제2 SGSH-Fc 폴리펩타이드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 융합 단백질은 서열번호 117 내지 118 중 어느 하나의 서열을 포함하는 제1 SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드, 및 서열번호 119 내지 120 중 어느 하나의 서열을 포함하는 제2 SGSH-Fc 폴리펩타이드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 융합 단백질은 서열번호 61 또는 62의 서열을 포함하는 제1 SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드, 및 서열번호 89 또는 90의 서열을 포함하는 제2 SGSH-Fc 폴리펩타이드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 융합 단백질은 서열번호 65 또는 66의 서열을 포함하는 제1 SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드, 및 서열번호 93 또는 94의 서열을 포함하는 제2 SGSH-Fc 폴리펩타이드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 융합 단백질은 서열번호 63 또는 64의 서열을 포함하는 제1 SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드, 및 서열번호 91 또는 92의 서열을 포함하는 제2 SGSH-Fc 폴리펩타이드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 융합 단백질은 서열번호 64의 서열을 포함하는 제1 SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드, 및 서열번호 92의 서열을 포함하는 제2 SGSH-Fc 폴리펩타이드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 융합 단백질은 서열번호 67 또는 68의 서열을 포함하는 제1 SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드, 및 서열번호 95 또는 96의 서열을 포함하는 제2 SGSH-Fc 폴리펩타이드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 융합 단백질은 서열번호 68의 서열을 포함하는 제1 SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드, 및 서열번호 96의 서열을 포함하는 제2 SGSH-Fc 폴리펩타이드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 융합 단백질은 서열번호 73 또는 74의 서열을 포함하는 제1 SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드, 및 서열번호 101 또는 102의 서열을 포함하는 제2 SGSH-Fc 폴리펩타이드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 융합 단백질은 서열번호 75 또는 76의 서열을 포함하는 제1 SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드, 및 서열번호 103 또는 104의 서열을 포함하는 제2 SGSH-Fc 폴리펩타이드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 융합 단백질은 서열번호 76의 서열을 포함하는 제1 SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드, 및 서열번호 104의 서열을 포함하는 제2 SGSH-Fc 폴리펩타이드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 융합 단백질은 서열번호 81 또는 82의 서열을 포함하는 제1 SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드, 및 서열번호 109 또는 110의 서열을 포함하는 제2 SGSH-Fc 폴리펩타이드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 융합 단백질은 서열번호 83 또는 84의 서열을 포함하는 제1 SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드, 및 서열번호 111 또는 112의 서열을 포함하는 제2 SGSH-Fc 폴리펩타이드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 융합 단백질은 서열번호 84의 서열을 포함하는 제1 SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드, 및 서열번호 112의 서열을 포함하는 제2 SGSH-Fc 폴리펩타이드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 융합 단백질은 서열번호 117의 서열을 포함하는 제1 SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드, 및 서열번호 119의 서열을 포함하는 제2 SGSH-Fc 폴리펩타이드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 융합 단백질은 서열번호 118의 서열을 포함하는 제1 SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드, 및 서열번호 120의 서열을 포함하는 제2 SGSH-Fc 폴리펩타이드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 융합 단백질에 존재하는 제1 SGSH 효소는 서열번호 24 내지 27 중 어느 하나와 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 제1 Fc 폴리펩타이드를 포함하거나, (예를 들어, 융합 폴리펩타이드로서) 서열번호 24 내지 27 중 어느 하나의 서열을 포함하는, 제1 폴리펩타이드 쇄에 연결된다. 일부 실시형태에서, 제1 SGSH 효소는 링커, 예컨대, 가요성 링커, 및/또는 힌지 영역 또는 이의 일부(예를 들어, DKTHTCPPCP; 서열번호 6)에 의해 제1 Fc 폴리펩타이드에 연결된다. 일부 실시형태에서, 제1 Fc 폴리펩타이드의 N-말단은 IgG1 힌지 영역의 일부(예를 들어, DKTHTCPPCP; 서열번호 6)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 SGSH 효소는 서열번호 58 내지 60 중 어느 하나와 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 SGSH 서열을 포함하거나, 또는 서열번호 58 내지 60 중 어느 하나의 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, Fc 폴리펩타이드에 연결된 제1 SGSH 서열은 서열번호 69 내지 72, 77 내지 80 및 85 내지 88 중 어느 하나와 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 갖거나, 서열번호 69 내지 72, 77 내지 80, 및 85 내지 88 중 어느 하나의 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 융합 단백질 서열번호 48 내지 53 중 어느 하나와 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함하고, EU 넘버링에 따라 389번 위치에서 Ala을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 폴리펩타이드는 서열번호 48 내지 53 중 어느 하나의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 갖고, 다음의 위치에서, EU 넘버링에 따라: 380번 위치에서 Glu; 389번 위치에서 Ala; 및 390번 위치에서 Asn을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 48 내지 53 중 어느 하나의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 갖고, 다음의 위치에서, EU 넘버링에 따라: 380번 위치에서 Glu; 384번 위치에서 Tyr; 386번 위치에서 Thr; 387번 위치에서 Glu; 388번 위치에서 Trp; Ala 389번 위치에서; Asn 390번 위치에서; 413번 위치에서 Thr; 415번 위치에서 Glu; 416번 위치에서 Glu; 421번 위치에서 Phe을 포함하거나, 또는 서열번호 48 내지 53 중 어느 하나의 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 SGSH 효소는 링커, 예컨대, 가요성 링커, 및/또는 힌지 영역 또는 이의 일부(예를 들어, DKTHTCPPCP; 서열번호 6)에 의해 제2 Fc 폴리펩타이드에 연결된다. 일부 실시형태에서, 제2 Fc 폴리펩타이드의 N-말단은 IgG1 힌지 영역의 일부(예를 들어, DKTHTCPPCP; 서열번호 6)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 SGSH 효소는 서열번호 58 내지 60 중 어느 하나와 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 SGSH 서열을 포함하거나, 또는 서열번호 58 내지 60 중 어느 하나의 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 Fc 폴리펩타이드에 연결된 제2 SGSH 서열은 서열번호 97 내지 100, 105 내지 108, 및 113 내지 116 중 어느 하나와 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 갖고, EU 넘버링에 따라 389번 위치에서 Ala을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 97 내지 100, 105 내지 108, 및 113 내지 116 중 어느 하나의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 갖고, 다음의 위치에서, EU 넘버링에 따라: 380번 위치에서 Glu; 389번 위치에서 Ala; 및 390번 위치에서 Asn을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 97 내지 100, 105 내지 108, 및 113 내지 116 중 어느 하나의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성, 적어도 96% 동일성, 적어도 97% 동일성, 적어도 98% 동일성 또는 적어도 99% 동일성을 갖고, 다음의 위치에서, EU 넘버링에 따라: 380번 위치에서 Glu; 384번 위치에서 Tyr; 386번 위치에서 Thr; 387번 위치에서 Glu; 388번 위치에서 Trp; Ala 389번 위치에서; Asn 390번 위치에서; 413번 위치에서 Thr; 415번 위치에서 Glu; 416번 위치에서 Glu; 421번 위치에서 Phe을 포함하거나; 또는 서열번호 97 내지 100, 105 내지 108, 및 113 내지 116 중 어느 하나의 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 융합 단백질은 서열번호 69 또는 70의 서열을 포함하는 제1 SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드, 및 서열번호 97 또는 98의 서열을 포함하는 제2 SGSH-Fc 폴리펩타이드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 융합 단백질은 서열번호 71 또는 72의 서열을 포함하는 제1 SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드, 및 서열번호 99 또는 100의 서열을 포함하는 제2 SGSH-Fc 폴리펩타이드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 융합 단백질은 서열번호 77 또는 78의 서열을 포함하는 제1 SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드, 및 서열번호 105 또는 106의 서열을 포함하는 제2 SGSH-Fc 폴리펩타이드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 융합 단백질은 서열번호 79 또는 80의 서열을 포함하는 제1 SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드, 및 서열번호 107 또는 108의 서열을 포함하는 제2 SGSH-Fc 폴리펩타이드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 융합 단백질은 서열번호 85 또는 86의 서열을 포함하는 제1 SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드, 및 서열번호 113 또는 114의 서열을 포함하는 제2 SGSH-Fc 폴리펩타이드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 융합 단백질은 서열번호 87 또는 88의 서열을 포함하는 제1 SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드, 및 서열번호 115 또는 116의 서열을 포함하는 제2 SGSH-Fc 폴리펩타이드를 포함한다.
본 명세서에 기재된 융합 단백질 및 기타 조성물은 다양한 결합 친화도를 가질 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 단백질은 1pM 내지 10μM 중 어느 것의 범위로, 트랜스페린 수용체(TfR)에 대해 친화도를 갖는다. 일부 실시형태에서, TfR에 대한 친화도는 1nM 내지 5μM, 또는 10nM 내지 1μM의 범위이다. 일부 실시형태에서, TfR에 대한 친화도는 약 50mM 내지 약 500nM 또는 약 100nM 내지 약 500nM의 범위이다. 일부 실시형태에서, TfR에 대한 친화도는 약 50nM 내지 약 300nM의 범위이다. 일부 실시형태에서, TfR에 대한 친화도는 약 100nM 내지 약 350nM의 범위이다. 일부 실시형태에서, TfR에 대한 친화도는 약 150nM 내지 약 400nM의 범위이다. 일부 실시형태에서, TfR에 대한 친화도는 약 200nM 내지 약 450nM의 범위이다. 일부 실시형태에서, TfR에 대한 친화도는 1가 친화도이다.
단백질 활성의 평가
SGSH 효소를 포함하는 본 명세서에 기재된 융합 단백질의 활성은 인공 기질, 예컨대, 실시예 부문에 기재된 것을 이용하여 시험관내 활성을 측정하는 분석을 포함하는 다양한 분석을 이용하여 평가될 수 있다. 시험관내 SGSH 활성을 측정하기 위한 다른 예시적인 프로토콜은, 예를 들어, WO2019/070577에서 제공된다.
일부 실시형태에서, 조직 샘플이 평가된다. 미세소포가 파괴되어 열리는 것을 보장하기 위해 음파처리 단계 전에 다회의, 예를 들어, 2, 3, 4, 5회 이상의 냉동-해동 주기가 전형적으로 포함되는 것을 제외하고, 조직 샘플은 상기 기재한 바와 같은 분석을 이용하여 평가될 수 있다.
본 명세서에 기재된 분석에 의해 평가될 수 있는 샘플은 뇌, 간, 신장, 폐, 비장, 혈장, 혈청, 뇌척수액(CSF) 및 소변을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 효소-Fc 융합 단백질(예를 들어, SGSH-Fc 융합 단백질)을 투여받는 환자로부터의 CSF 샘플이 평가될 수 있다.
핵산, 벡터 및 숙주 세포
본 명세서에 기재된 바와 같은 융합 단백질에 함유된 폴리펩타이드 쇄는 전형적으로 재조합 방법을 이용하여 제조된다. 따라서, 일부 양상에서, 본 개시내용은 본 명세서에 기재된 바와 같은 Fc 폴리펩타이드를 포함하는 임의의 폴리펩타이드 쇄를 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 단리된 핵산 및 폴리펩타이드-암호화 핵산을 복제하고/하거나 폴리펩타이드를 발현시키기 위해 사용되는 핵산이 도입된 숙주 세포를 제공한다. 일부 실시형태에서, 숙주 세포는 진핵생물, 예를 들어, 인간 세포이다.
다른 양상에서, 본 명세서에 기재된 폴리펩타이드 쇄 중 하나 이상을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드가 제공된다. 일부 실시형태에서, 폴리뉴클레오타이드는 본 명세서에 기재된 폴리펩타이드 서열 중 하나를 암호화한다. 일부 실시형태에서, 폴리뉴클레오타이드는 본 명세서에 기재된 폴리펩타이드 서열 중 둘을 암호화한다. 폴리뉴클레오타이드는 단일-가닥 또는 이중-가닥일 수 있다. 일부 실시형태에서, 폴리뉴클레오타이드는 DNA이다. 특정 실시형태에서, 폴리뉴클레오타이드는 cDNA이다. 일부 실시형태에서, 폴리뉴클레오타이드는 RNA이다.
일부 실시형태는 또한 핵산 서열의 쌍을 제공하되, 각각 핵산 서열은 본 명세서에 기재된 폴리펩타이드를 암호화한다. 예를 들어, 특정 실시형태는 핵산 서열의 쌍을 제공하되, 쌍에서 제1 핵산 서열은 제1 SGSH 아미노산 서열, SGSH 변이체 아미노산 서열 또는 이의 촉매적 활성 단편에 연결된 제1 Fc 폴리펩타이드를 암호화하고; 쌍에서 제2 핵산 서열은 제2 SGSH 아미노산 서열, SGSH 변이체 아미노산 서열 또는 이의 촉매적 활성 단편에 연결된 제2 Fc 폴리펩타이드를 암호화한다.
일부 실시형태에서, 폴리뉴클레오타이드는 핵산 작제물 내에 포함되거나 또는 폴리뉴클레오타이드의 쌍은 하나 이상의 핵산 작제물 내에 포함된다. 일부 실시형태에서, 작제물은 복제 가능한 벡터이다. 일부 실시형태에서, 벡터는 플라스미드, 바이러스 벡터, 파지미드, 효모 염색체 벡터 및 비-에피솜 포유류 벡터로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 폴리뉴클레오타이드는 발현 작제물에서 하나 이상의 조절 뉴클레오타이드 서열에 작동 가능하게 연결된다. 하나의 일련의 실시형태에서, 핵산 발현 작제물은 표면 발현 라이브러리로서 사용하기에 적합하다. 일부 실시형태에서, 라이브러리는 효모에서의 표면 발현에 적합하다. 일부 실시형태에서, 라이브러리는 파지에서의 표면 발현에 적합하다. 다른 일련의 실시형태에서, 핵산 발현 작제물은 밀리그램 또는 그램 양으로 폴리펩타이드의 단리를 가능하게 하는 시스템에서의 폴리펩타이드의 발현에 적합하다. 일부 실시형태에서, 시스템은 포유류 세포 발현 시스템이다. 일부 실시형태에서, 시스템은 효모 세포 발현 시스템이다.
재조합 폴리펩타이드의 생성을 위한 발현 비히클은 플라스미드 및 기타 벡터를 포함한다. 예를 들어, 적합한 벡터는 다음 유형의 플라스미드를 포함한다: 원핵 세포, 예컨대, 이콜라이(E. coli)에서의 발현을 위한 pBR322-유래 플라스미드, pEMBL-유래 플라스미드, pEX-유래 플라스미드, pBTac-유래 플라스미드 및 pUC-유래 플라스미드. pcDNAI/amp, pcDNAI/neo, pRc/CMV, pSV2gpt, pSV2neo, pSV2-dhfr, pTk2, pRSVneo, pMSG, pSVT7, pko-neo 및 pHyg-유래 벡터는 진핵 세포의 형질감염에 적합한 포유류 발현 벡터의 예이다. 대안적으로, 소 유두종 바이러스(BPV-1) 또는 엡스타인-바르 바이러스(pHEBo, pREP-유래 및 p205)와 같은 바이러스의 유도체는 진핵 세포에서의 폴리펩타이드의 일시적 발현을 위해 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 바큘로바이러스 발현 시스템의 사용에 의해 재조합 폴리펩타이드를 발현시키는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 바큘로바이러스 발현 시스템의 예는 pVL-유래 벡터(예컨대, pVL1392, pVL1393 및 pVL941), pAcUW-유래 벡터(예컨대, pAcUW1) 및 pBlueBac-유래 벡터를 포함한다. 추가적인 발현 시스템은 아데노바이러스, 아데노-연관 바이러스, 및 기타 바이러스 발현 시스템을 포함한다.
벡터는 임의의 적합한 숙주 세포에 형질전환될 수 있다. 일부 실시형태에서, 숙주 세포, 예를 들어, 박테리아 또는 효모 세포는 표면 발현 라이브러리로서 사용하기에 적합할 수 있다. 일부 세포에서, 벡터는 상대적으로 다량의 폴리펩타이드를 발현시키기 위해 숙주 세포에서 발현된다. 이러한 숙주 세포는 포유류 세포, 효모 세포, 곤충 세포 및 원핵 세포를 포함한다. 일부 실시형태에서, 세포는 포유류 세포, 예컨대, 중국 햄스터 난소(CHO) 세포, 새끼 햄스터 신장(BHK) 세포, NS0 세포, Y0 세포, HEK293 세포, COS 세포, Vero 세포 또는 HeLa 세포이다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 Fc 폴리펩타이드 쇄를 암호화하는 발현 벡터(들)로 형질감염된 숙주 세포는 하나 이상의 폴리펩타이드의 발현이 일어나게 하는 적절한 조건 하에서 배양될 수 있다. 폴리펩타이드는 세포와 폴리펩타이드를 함유하는 배지의 혼합물로부터 분비되고 단리될 수 있다. 대안적으로, 폴리펩타이드는 세포질에서 또는 막 분획에서 유지될 수 있고, 세포는 채취, 용해되고, 폴리펩타이드는 목적하는 방법을 이용하여 단리된다.
치료 방법
본 명세서에 기재된 바와 같은 융합 단백질은 산필리포 증후군 A를 치료하기 위해 치료적으로 사용될 수 있다.
따라서, 특정 실시형태는 산필리포 증후군 A를 갖는 대상체에서 독성 대사 산물(예를 들어, 황산헤파란-유래 올리고당)의 축적을 감소시키는 방법을 제공하며, 상긱 방법은 본 명세서에 기재된 바와 같은 단백질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
특정 실시형태는 산필리포 증후군 A를 갖는 대상체에서 독성 대사 산물(예를 들어, 황산헤파란-유래 올리고당)의 축적을 감소시키는 데 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 단백질을 제공한다.
특정 실시형태는 산필리포 증후군 A를 갖는 대상체에서 독성 대사 산물(예를 들어, 황산헤파란-유래 올리고당)의 축적을 감소시키기 위한 의약의 제조에서의 본 명세서에 기재된 바와 같은 단백질의 용도를 제공한다.
특정 실시형태는 또한 본 명세서에 기재된 바와 같은 단백질을 산필리포 증후군 A의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 산필리포 증후군 A의 치료 방법을 제공한다.
특정 실시형태는 산필리포 증후군 A의 치료를 필요로 하는 대상체에서 산필리포 증후군 A를 치료하는 데 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 단백질을 제공한다.
특정 실시형태는 산필리포 증후군 A의 치료를 필요로 하는 대상체에서 산필리포 증후군 A를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 본 명세서에 기재된 바와 같은 단백질의 용도를 제공한다.
일부 실시형태에서, (예를 들어, SGSH 효소에 연결된) 단백질의 투여는 본 명세서에 기재된 융합 단백질에 연결된 것이 없을 때 SGSH의 흡수에 비해 또는 참조 단백질(예를 들어, TfR 결합을 초래하는 제2 Fc 폴리펩타이드에 대한 변형을 갖지 않는 본 명세서에 기재된 바와 같은 융합 단백질)에 연결된 SGSH의 흡수에 비해 뇌에서의 SGSH의 Cmax를 개선시킨다(예를 들어, 증가시킨다).
일부 실시형태에서, 뇌에서의 SGSH의 Cmax는 본 명세서에 기재된 융합 단백질에 연결된 것이 없을 때 SGSH의 흡수에 비해 또는 참조 단백질(예를 들어, TfR 결합을 초래하는 제2 Fc 폴리펩타이드에 대한 변형을 갖지 않는 본 명세서에 기재된 바와 같은 융합 단백질)에 연결된 SGSH의 흡수에 비해 적어도 약 1.1-배, 1.2-배, 1.3-배, 1.4-배, 1.5-배, 1.6-배, 1.7-배, 1.8-배, 1.9-배, 2-배, 2.2-배, 2.4-배, 2.6-배, 2.8-배, 3-배, 4-배, 5-배, 6-배 이상만큼 개선된다(예를 들어, 증가된다).
본 명세서에 기재된 융합 단백질은 치료적 유효량 또는 용량으로 대상체에게 투여된다.
다양한 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 융합 단백질은 비경구로 투여된다. 일부 실시형태에서, 단백질은 정맥내로 투여된다.
일부 비경구 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 융합 단백질은 복강내, 피하로, 진피내 또는 근육내로 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 융합 단백질은 진피내 또는 근육내로 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 융합 단백질은 척추강내, 예컨대, 경막외 투여, 또는 대뇌내 뇌혈관내로 투여된다.
다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 융합 단백질은 경구로, 폐 투여에 의해, 비강내 투여, 안구내 투여에 의해 또는 국소 투여에 의해 투여될 수 있다. 폐 투여는 또한, 예를 들어, 흡입기 또는 네뷸라이저 및 에어로졸화제가 있는 제형의 사용에 의해 사용될 수 있다.
약제학적 조성물 및 키트
다른 양상에서, 본 명세서에 기재된 융합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물 및 키트가 제공된다.
약제학적 조성물
본 개시내용에서 사용하기 위한 제형을 제조하기 위한 안내는 당업자에게 알려진 약제학적 제제 및 제형에 대한 다수의 편람에서 찾을 수 있다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 융합 단백질을 포함하고, 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제를 추가로 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 생리적으로 양립 가능하고 활성제의 활성을 방해 또는 달리 저해하지 않는 임의의 용매, 분산물 매질 또는 코팅을 포함한다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물의 투약량 및 목적하는 약물 농도는 생각되는 특정 용도에 따라 다를 수 있다. 예시적인 투약량은 본 명세서에 기재된다.
키트
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 융합 단백질을 포함하는 산필리포 증후군 A를 치료하는 데 사용하기 위한 키트가 제공된다.
일부 실시형태에서, 키트는 1종 이상의 추가적인 치료제를 추가로 포함한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 키트는 본 명세서에 기재된 바와 같은 융합 단백질을 포함하고, 산필리포 증후군 A의 신경학적 증상의 치료에서 사용하기 위한 1종 이상의 추가적인 치료제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 키트는 본 명세서에 기재된 방법의 실행을 위한 방향(즉, 프로토콜)을 포함하는 지침 자료(예를 들어, 혈액-뇌 장벽을 가로질러 SGSH 효소를 포함하는 융합 단백질을 투여하기 위한 키트를 이용하기 위한 지침)를 추가로 포함한다. 지침 자료는 전형적으로 기재된 또는 인쇄된 자료를 포함하지만, 이들은 이렇게 제한되지 않는다. 이러한 지침을 보관하고 이들을 최종 사용자에게 전달할 수 있는 임의의 매질은 본 개시내용에 의해 상정된다. 이러한 매질은 전자 보관 매체(예를 들어, 자기 디스크, 테이프, 카트리지, 칩), 광학 매체(예를 들어, CD-ROM) 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 이러한 매체는 이러한 지침 자료를 제공하는 인터넷 사이트에 대한 주소를 포함할 수 있다.
특정 정의
본 명세서에 사용되는 바와 같은 단수 형태는 문맥이 달리 분명하게 지시하지 않는 한 복수의 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "폴리펩타이드"에 대한 언급은 둘 이상의 이러한 분자 등을 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "약" 및 "대략"은 수치적 값 또는 범위에서 구체화된 양을 수식하기 위해 사용될 때, 수치적 값뿐만 아니라 당업자에게 알려진 값으로부터의 합리적인 편차, 예를 들어 ± 20%, ± 10% 또는 ±　5%가 열거된 값의 의도된 의미 이내라는 것을 나타낸다.
본 명세서에서 상호 호환적으로 사용되는 바와 같은 용어 "대상체", "개체" 및 "환자"는 인간, 비인간 영장류, 설치류(예를 들어, 래트, 마우스 및 기니피그), 토끼, 소, 돼지, 말 및 기타 포유류 종을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 포유류를 지칭한다. 일 실시형태에서, 환자는 인간이다. 일부 실시형태에서, 인간은 산필리포 증후군 A에 대한 치료를 필요로 하는 환자이다. 일부 실시형태에서, 환자는 산필리포 증후군 A의 하나 이상의 징후 또는 증상을 갖는다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 부형제"는 인간 또는 동물에서 사용하기 위한 생물학적 또는 약학적으로 적합한 비활성 약제학적 성분, 예컨대, 이하로 제한되지 않는, 완충제, 담체 또는 보존제를 지칭한다.
용어 "투여하다"는 생물학적 작용의 목적하는 부위에 제제(예를 들어, 산필리포 증후군 A 치료제, 예컨대, 본 명세서에 기재된 ETV:SGSH 요법), 화합물 또는 조성물(예를 들어, 약제학적 조성물)를 전달하는 방법을 지칭한다. 이들 방법은 경구, 국소 전달, 비경구 전달, 정맥내 전달, 진피내 전달, 근육내 전달, 척추강내 전달 또는 복강내 전달을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 폴리펩타이드는 정맥내로 투여된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "치료"(및 이의 문법적 변형, 예컨대, "치료하다" 또는 "치료하는")는 치료 중인 개체의 자연적 과정을 변경시키기 위한 임상적 개입을 지칭하며, 예방을 위해 또는 임상 병리 과정 동안 수행될 수 있다. 바람직한 치료 효과는 질환의 발생 또는 재발 방지, 증상의 경감, 질환의 임의의 직접 또는 간접적 병리학적 결과의 감소, 질환 진행률의 감소, 질환 상태의 개선 또는 완화 및 관해 또는 개선된 예후를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
어구 "유효량"은 (i) 특정 질환, 병태 또는 장애를 치료하거나 예방하거나, (ii) 특정 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화시키거나, 개선시키거나 제거하거나, 또는 (iii) 본 명세서에 기재된 특정 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발병을 예방하거나 지연시키는 본 명세서에 기재된 화합물의 양을 의미한다.
본 명세서에 개시된 "치료적 유효량"의 물질/분자는 개체에서 목적하는 반응을 유발하기 위해 개체의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중, 및 물질/분자의 능력과 같은 인자에 따라 다를 수 있다. 치료적 유효량은 물질/분자의 임의의 독성 또는 해로운 효과보다 치료적으로 유리한 효과가 더 큰 양을 포괄한다. "예방적 유효량"은 목적하는 예방적 결과를 달성하기 위한 효과적인 양, 투약량 및 필요한 시간의 기간을 지칭한다. 전형적으로, 필수적이지는 않지만, 예방적 용량은 질환 전에 또는 초기 단계에서 사용되기 때문에, 예방적 유효량은 치료적 유효량보다 적을 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "설포글루코사민 설포하이드롤라제", "N-설포글루코사민 설포하이드롤라제" 또는 "SGSH"는 황산헤파란의 리소좀 분해에 관련된 효소인 N-설포글루코사민 설포하이드롤라제(EC 3.10.1.1)를 지칭한다. 이 유전자에서의 돌연변이는 황산헤파란의 손상된 분해로부터 초래되는 리소좀 저장 장애 점액다당증 III의 한 가지 유형인 산필리포 증후군 A와 연관된다. Fc 폴리펩타이드를 포함하는 단백질의 구성성분으로서 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "SGSH"는 촉매적으로 활성이며, 야생형 SGSH 또는 이의 단편의 대립유전자 및 스플라이스 변이체를 포함하는, 기능성 변이체를 포괄한다. 인간 SGSH의 서열은 UniProt 엔트리 P51688 하에서 이용 가능하고, 17q25.3에서 인간 SGSH 유전자에 의해 암호화된다. 전장 서열은 서열번호 58로서 제공된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 "성숙" SGSH 서열은 천연 유래 전장 폴리펩타이드 쇄의 신호 서열을 결여하는 폴리펩타이드 쇄의 형태를 지칭한다. 성숙 인간 SGSH 폴리펩타이드의 아미노산 서열은 전장 인간 서열의 아미노산 21 내지 502에 대응하는 서열번호 59로서 제공된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 "절단된" SGSH 서열은 천연 유래 전장 폴리펩타이드 쇄의 촉매적 활성 단편을 지칭한다. 인간 SGSH의 구조는 잘 특성규명되었다. 예시적인 구조는 PDB 수탁 코드 4MHX 하에 이용 가능하다. 침팬지(UniProt 엔트리 K7C218)를 포함하는, 비-인간 영장류 SGSH 서열이 또한 기재되었다. 마우스 SGSH 서열은 Uniprot 엔트리 Q9EQ08 하에서 이용 가능하다. SGSH 변이체는, 예를 들어, 동일한 조건 하에 분석될 때, 대응하는 야생형 SGSH 또는 이의 단편의 활성의 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95%를 갖는다. 화학적으로 활성인 SGSH 단편은, 예를 들어, 동일한 조건 하에 분석될 때, 대응하는 전장 SGSH 또는 이의 변이체의 활성의 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95%를 갖는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "트랜스페린 수용체" 또는 "TfR"은 트랜스페린 수용체 단백질 1을 지칭한다. 인간 트랜스페린 수용체 1 폴리펩타이드 서열은 서열번호 10에 제시된다. 다른 종으로부터의 트랜스페린 수용체 단백질 1 서열은 또한 공지되어 있다(예를 들어, 침팬지, 수탁 번호 XP_003310238.1; 레서스 원숭이, NP_001244232.1; 개, NP_001003111.1; 소, NP_001193506.1; 마우스, NP_035768.1; 래트, NP_073203.1; 및 닭, NP_990587.1). 용어 "트랜스페린 수용체"는 또한 트랜스페린 수용체 단백질 1 염색체 좌위에서 유전자에 의해 암호화되는 예시적인 참조 서열, 예를 들어, 인간 서열의 대립유전자 변이체를 포괄한다. 전장 트랜스페린 수용체 단백질은 짧은 N-말단의 세포내 영역, 막관통 영역 및 거대 세포외 도메인을 포함한다. 세포외 도메인은 3개의 도메인을 특징으로 한다: 프로테아제-유사 도메인, 나선 도메인 및 정점 도메인. 인간 트랜스페린 수용체 1의 정점 도메인 서열은 서열번호 11에 제시된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "융합 단백질" 또는 "[SGSH 효소]-Fc 융합 단백질"은 SGSH 효소, SGSH 효소 변이체 또는 이의 촉매적 활성 단편에 연결된(예를 들어, 융합된) 제1 Fc 폴리펩타이드(즉, "[SGSH]-Fc 융합 폴리펩타이드"); 및 제1 Fc 폴리펩타이드와 Fc 이량체를 형성하는 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함하는 이량체 단백질을 지칭한다. 제2 Fc 폴리펩타이드는 또한 SGSH 효소, SGSH 효소 변이체 또는 이의 촉매적 활성 단편에 연결(예를 들어, 융합)될 수 있다. 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 제2 Fc 폴리펩타이드는 펩타이드 결합에 의해 또는 폴리펩타이드 링커에 의해 SGSH 효소, SGSH 효소 변이체, 또는 이들의 촉매적 활성 단편에 연결될 수 있다. 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 제2 Fc 폴리펩타이드는 다른 Fc 폴리펩타이드로의 이형이량체화를 촉진시키는 하나 이상의 변형을 포함하는 변형된 Fc 폴리펩타이드일 수 있다. 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 제2 Fc 폴리펩타이드는 트랜스페린 수용체에 결합을 부여하는 하나 이상의 변형을 포함하는 변형된 Fc 폴리펩타이드일 수 있다. 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 제2 Fc 폴리펩타이드는 효과기 기능을 감소시키는 하나 이상의 변형을 포함하는 변형된 Fc 폴리펩타이드일 수 있다. 특정 실시형태에서, 제1 Fc 폴리펩타이드 및 제2 Fc 폴리펩타이드는 효과기 기능을 갖지 않는다. 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 제2 Fc 폴리펩타이드는 혈청 반감기를 연장시키는 하나 이상의 변형을 포함하는 변형된 Fc 폴리펩타이드일 수 있다. 특정 실시형태에서, 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 제2 Fc 폴리펩타이드는 면역글로불린 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역 서열 또는 이의 항원-결합 부분을 포함하지 않는다. 특정 실시형태에서, 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 제2 Fc 폴리펩타이드는 면역글로불린 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열 또는 이의 항원-결합 부분을 포함하지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "융합 폴리펩타이드" 또는 "[SGSH 효소]-Fc 융합 폴리펩타이드"는 SGSH 효소, SGSH 효소 변이체 또는 이의 촉매적 활성 단편에 연결된(예를 들어, 융합된) Fc 폴리펩타이드를 지칭한다. Fc 폴리펩타이드는 펩타이드 결합에 의해 또는 폴리펩타이드 링커에 의해 SGSH 효소, SGSH 효소 변이체 또는 이의 촉매적 활성 단편에 연결될 수 있다. Fc 폴리펩타이드는 다른 Fc 폴리펩타이드로의 이형이량체화를 촉진시키는 하나 이상의 변형을 포함하는 변형된 Fc 폴리펩타이드일 수 있다. Fc 폴리펩타이드는 트랜스페린 수용체에 결합을 부여하는 하나 이상의 변형을 포함하는 변형된 Fc 폴리펩타이드일 수 있다. Fc 폴리펩타이드는 효과기 기능을 감소시키는 하나 이상의 변형을 포함하는 변형된 Fc 폴리펩타이드일 수 있다. Fc 폴리펩타이드는 혈청 반감기를 연장시키는 하나 이상의 변형을 포함하는 변형된 Fc 폴리펩타이드일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "Fc 폴리펩타이드"는 구조적 도메인으로서 Ig 접힘을 특징으로 하는 천연 유래 면역글로불린 중쇄 폴리펩타이드의 C-말단의 영역을 지칭한다. Fc 폴리펩타이드는 적어도 CH2 도메인 및/또는 CH3 도메인을 포함하는 불변 영역 서열을 포함하고, 힌지 영역의 적어도 일부를 포함할 수 있다. 일반적으로, Fc 폴리펩타이드는 가변 영역을 포함하지 않는다.
"변형된 Fc 폴리펩타이드"는 야생형 면역글로불린 중쇄 Fc 폴리펩타이드 서열에 비해 적어도 하나의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입을 갖지만, 전반적 Ig 접힘 또는 천연 Fc 폴리펩타이드의 구조를 보유하는 Fc 폴리펩타이드를 지칭한다.
용어 "FcRn"은 신생아 Fc 수용체를 지칭한다. FcRn에 대한 Fc 폴리펩타이드의 결합은 Fc 폴리펩타이드의 제거를 감소시키고 이의 혈청 반감기를 증가시킨다. 인간 FcRn 단백질은 주조직적합성(MHC) 클래스 I 단백질과 유사한 크기가 약 50kDa인 단백질 및 크기가 약 15kDa인 β2-마이크로글로불린으로 구성된 이형이량체이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "FcRn 결합 부위"는 FcRn에 결합하는 Fc 폴리펩타이드의 영역을 지칭한다. 인간 IgG에서, EU 지표를 이용하여 넘버링된 바와 같은 FcRn 결합 부위는 T250, L251, M252, I253, S254, R255, T256, T307, E380, M428, H433, N434, H435 및 Y436을 포함한다. 이들 위치는 서열번호 1의 20 내지 26, 77, 150, 198 및 203 내지 206번 위치에 대응한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "천연 FcRn 결합 부위"는 FcRn에 결합하고 FcRn에 결합하는 천연 유래 Fc 폴리펩타이드의 영역과 동일한 아미노산 서열을 갖는 Fc 폴리펩타이드의 영역을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "CH3 도메인" 및 "CH2 도메인"은 면역글로불린 불변 영역 도메인 폴리펩타이드를 지칭한다. 본 출원의 목적을 위해, CH3 도메인 폴리펩타이드는 EU에 따라 넘버링된 바와 같은 약 341번 위치 내지 약 447번 위치의 아미노산 세그먼트를 지칭하고, CH2 도메인 폴리펩타이드는 EU 넘버링 체계에 따라 넘버링된 바와 같은 약 231번 위치 내지 약 340번 위치의 아미노산의 세그먼트를 지칭하고, 힌지 영역 서열을 포함하지 않는다. CH2 및 CH3 도메인 폴리펩타이드는 또한, IMGT Scientific chart 넘버링(IMGT 웹사이트)에 따라 CH2 도메인 넘버링이 1 내지 110이고 CH3 도메인 넘버링이 1 내지 107인 IMGT(ImMunoGeneTics) 넘버링 체계에 의해 넘버링될 수 있다. CH2 및 CH3 도메인은 면역글로불린의 Fc 영역의 일부이다. Fc 영역은 EU 넘버링 체계에 따라 넘버링된 바와 같은 약 231번 위치 내지 약 447번 위치의 아미노산의 세그먼트를 지칭하지만, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 항체의 힌지 영역의 적어도 일부를 포함할 수 있다. 예시적인 힌지 영역 서열은 인간 IgG1 힌지 서열 EPKSCDKTHTCPPCP(서열번호 5)이다.
"천연 유래", "천연" 또는 "야생형"은 인공적으로 생성되고 있는 것과 별도로 자연에서 발견될 수 있는 대상을 기재하기 위해 사용된다. 예를 들어, 자연에서 공급원으로부터 단리될 수 있고 실험실에서 의도적으로 변형된 적이 없는 유기체(바이러스 포함)에 존재하는 뉴클레오타이드 서열은 천연 유래이다. 더 나아가, "야생형"은 정상 유전자, 또는 임의의 알려진 돌연변이가 없는 자연에서 발견되는 유기체를 지칭한다. 예를 들어, CH3 또는 CH2 도메인에 대해 용어 "야생형", "천연" 및 "천연 유래"는 자연에서 생기는 서열을 갖는 도메인을 지칭하기 위해 본 명세서에서 사용된다.
돌연변이체 폴리펩타이드 또는 돌연변이체 폴리뉴클레오타이드에 대해 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "돌연변이체"는 "변이체"와 상호 호환적으로 사용된다. 주어진 야생형 CH3 또는 CH2 도메인 참조 서열에 대해 변이체는 천연 유래 대립유전자 변이체를 포함할 수 있다. "비천연" 유래 CH3 또는 CH2 도메인은 천연에서 세포에 존재하지 않고 유전자 변형에 의해, 예를 들어, 유전자 조작 기술 또는 돌연변이유발 기법을 이용하여 생성된, 천연 CH3 도메인 또는 CH2 도메인 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드의 변이체 또는 돌연변이체 도메인을 지칭한다. "변이체"는 야생형에 대해 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 포함하는 임의의 도메인을 포함한다. 돌연변이는 치환, 삽입 및 결실을 포함할 수 있다.
용어 "아미노산"은 천연 유래 및 합성 아미노산뿐만 아니라 천연 유래 아미노산과 유사한 방식으로 작용하는 아미노산 유사체 및 아미노산 모방체를 지칭한다.
천연 유래 아미노산은 유전자 암호에 의해 암호화되는 것뿐만 아니라 이후에 변형되는 해당 아미노산, 예를 들어, 하이드록시프롤린, γ-카복시글루타메이트 및 O-포스포세린이다. "아미노산 유사체"는 천연 유래 아미노산과 동일한 기본 화학 구조, 즉, 수소, 카복실기, 아미노기 및 R 기에 결합된 α 탄소를 갖는 화합물, 예를 들어, 호모세린, 노르류신, 메티오닌 설폭사이드, 메티오닌 메틸 설포늄을 지칭한다. 이러한 유사체는 변형된 R기(예를 들어, 노르류신) 또는 변형된 펩타이드 골격을 갖지만, 천연 유래 아미노산과 동일한 기본 화학 구조를 보유한다. "아미노산 모방체"는 아미노산의 일반적인 화학 구조와 상이한 구조를 갖지만, 천연 유래 아미노산과 유사한 방식으로 작용하는 화학적 화합물을 지칭한다.
천연 유래 α-아미노산은 알라닌(Ala), 시스테인 (Cys), 아스파르트산(Asp), 글루탐산(Glu), 페닐알라닌(Phe), 글리신(Gly), 히스티딘(His), 아이소류신(Ile), 아르기닌(Arg), 라이신(Lys), 류신(Leu), 메티오닌(Met), 아스파라긴(Asn), 프롤린(Pro), 글루타민(Gln), 세린(Ser), 트레오닌(Thr), 발린(Val), 트립토판(Trp), 타이로신(Tyr) 및 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 천연-유래 α-아미노산의 입체이성질체는 D-알라닌(D-Ala), D-시스테인(D-Cys), D-아스파르트산(D-Asp), D-글루탐산(D-Glu), D-페닐알라닌(D-Phe), D-히스티딘(D-His), D-아이소류신(D-Ile), D-아르기닌(D-Arg), D-라이신(D-Lys), D-류신(D-Leu), D-메티오닌(D-Met), D-아스파라긴(D-Asn), D-프롤린(D-Pro), D-글루타민(D-Gln), D-세린(D-Ser), D-트레오닌(D-Thr), D-발린(D-Val), D-트립토판(D-Trp), D-타이로신(D-Tyr) 및 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
아미노산은 이들의 통상적으로 알려진 3글자 기호에 의해 또는 IUPAC-IUB 생화학 명명법 위원회에 의해 권장되는 1글자 기호에 의해 본 명세서에서 언급될 수 있다.
용어 "폴리펩타이드" 및 "펩타이드"는 단일 쇄의 아미노산 잔기 중합체를 지칭하기 위해 본 명세서에서 상호 호환적으로 사용된다. 상기 용어는 하나 이상의 아미노산 잔기가 대응하는 천연 유래 아미노산의 인공 화학적 모방체인 아미노산 중합체뿐만 아니라 천연 유래 아미노산 중합체 및 비-천연 유래 아미노산 중합체에 적용한다. 아미노산 중합체는 전체적으로 L-아미노산, 전체적으로 D-아미노산, 또는 L 아미노산과 D 아미노산의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "단백질"은 폴리펩타이드 또는 단일 쇄 폴리펩타이드의 이량체(즉, 둘) 또는 다량체(즉, 셋 이상)를 지칭한다. 단백질의 단일 쇄 폴리펩타이드는 공유 결합, 예를 들어, 이황화결합, 또는 비공유 상호작용에 의해 결합될 수 있다.
용어 "보존적 치환", "보존적 돌연변이" 또는 "보존적으로 변형된 변이체"는 아미노산을 유사한 특징을 갖는 것으로 범주화될 수 있는 다른 아미노산으로 치환하는 것을 초래하는 변경을 지칭한다. 이 방식에서 정의되는 보존적 아미노산기 범주의 예는: Glu(글루탐산 또는 E), Asp(아스파르트산 또는 D), Asn(아스파라긴 또는 N), Gln(글루타민 또는 Q), Lys(라이신 또는 K), Arg(아르기닌 또는 R), 및 His(히스티딘 또는 H)을 포함하는 "하전된/극성기"; Phe(페닐알라닌 또는 F), Tyr(타이로신 또는 Y), Trp(트립토판 또는 W), 및 (히스티딘 또는 H)를 포함하는 "방향족기"; 및 Gly(글리신 또는 G), Ala(알라닌 또는 A), Val(발린 또는 V), Leu(류신 또는 L), Ile(아이소류신 또는 I), Met(메티오닌 또는 M), Ser(세린 또는 S), Thr(트레오닌 또는 T) 및 Cys(시스테인 또는 C)를 포함하는 "지방족기"를 포함할 수 있다. 각각의 기 내에서, 하위 기가 또한 확인될 수 있다. 예를 들어, 하전된 또는 극성 아미노산의 기는: Lys, Arg 및 His을 포함하는 "양으로 하전된 하위 기"; Glu 및 Asp을 포함하는 "음으로 하전된 하위 기"; 및 Asn 및 Gln을 포함하는 "극성 하위 기"를 포함하는 하위 기로 다시 분류될 수 있다. 다른 예에서, 방향족 또는 환식기는 Pro, His 및 Trp을 포함하는 "질소 고리 하위 기"; 및 Phe 및 Tyr을 포함하는 "페닐 하위 기"를 포함하는 하위 기로 다시 나누어질 수 있다. 다른 추가적인 예에서, 지방족기는 하위 기, 예를 들어, Val, Leu, Gly 및 Ala을 포함하는 "지방족 비극성 하위 기"; 및 Met, Ser, Thr 및 Cys을 포함하는 "지방족의 약간 극성인 하위 기"로 다시 나누어질 수 있다. 보존적 돌연변이 범주의 예는, 예컨대, 이하로 제한되는 것은 아니지만, 상기 하위 기 내의 아미노산의 아미노산 치환을 포함한다: 양전하기 유지될 수 있도록 Lys을 Arg으로 또는 그 반대; 음전하가 유지될 수 있도록 Glu을 Asp로 또는 그 반대; 자유 -OH가 유지될 수 있도록 Ser을 Thr으로 또는 그 반대; 및 자유 -NH2가 유지될 수 있도록 Gln을 Asn로 또는 그 반대. 일부 실시형태에서, 소수성 아미노산은 소수성을 보존하기 위해, 예를 들어, 활성 부위에서 천연 유래 소수성 아미노산을 치환한다.
둘 이상의 폴리펩타이드 서열과 관련하여 용어 "동일한" 또는 "동일성" 백분율은, 서열 비교 알고리즘을 이용하여 또는 수동 정렬 및 시각적 검사에 의해 측정한 바와 같이, 비교 창, 또는 지정된 영역에 걸쳐 최대 대응도로 비교 및 정렬될 때 구체화된 영역에 걸쳐 동일한, 동일하거나 또는 아미노산 잔기의 구체화된 백분율, 예를 들어, 적어도 60% 동일성, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 이상을 갖는 둘 이상의 서열 또는 하위서열을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 참조 서열에 대해 구체화된 동일성 백분율을 갖는 서열은 하나 이상의 보존적 치환에 의해 참조 서열과 상이하다.
폴리펩타이드의 서열 비교를 위해, 전형적으로 하나의 아미노산 서열은 후보 서열이 비교되는 참조 서열로서 작용한다. 정렬은 당업자가 이용 가능한 다양한 방법, 예를 들어, 시각적 정렬을 이용하여 또는 최대 정렬을 달성하기 위해 알려진 알고리즘을 이용하는 공공연하게 이용 가능한 소프트웨어를 이용하여 수행될 수 있다. 이러한 프로그램은 BLAST 프로그램, ALIGN, ALIGN-2(Genentech, 캘리포니아주 사우스 샌프란시스코 소재) 또는 Megalign(DNASTAR)을 포함한다. 최대 정렬을 달성하기 위해 정렬을 위해 사용되는 파라미터는 당업자에 의해 결정될 수 있다. 본 출원의 목적을 위한 폴리펩타이드 서열의 서열 비교를 위해, 디폴트 파라미터로 두 단백질 서열을 정렬시키기 위한 BLASTP 알고리즘 표준 단백질 BLAST가 사용된다.
폴리펩타이드 서열에서 주어진 아미노산 잔기의 확인과 관련하여 사용될 때 용어 "~에 대응하는", "~에 참조로 결정되는" 또는 "~에 참조로 넘버링된"은 주어진 아미노산 서열이 최대로 정렬되고 참조 서열과 비교될 때 구체화된 참조 서열의 잔기 위치를 지칭한다. 따라서, 예를 들어, 변형된 Fc 폴리펩타이드에서 아미노산 잔기는, 잔기가 서열번호 1의 아미노산에 의해 정렬될 때, 서열번호 1에 최적으로 정렬되는 경우 서열번호 1의 아미노산"에 대응한다". 참조 서열에 정렬되는 폴리펩타이드는 참조 서열과 동일한 길이일 필요는 없다.
용어 "폴리뉴클레오타이드" 및 "핵산"은 상호 호환적으로 임의의 길이의 뉴클레오타이드 쇄를 지칭하고, DNA 및 RNA를 포함한다. 뉴클레오타이드는 데옥시리보뉴클레오타이드, 리보뉴클레오타이드, 변형된 뉴클레오타이드 또는 염기, 및/또는 이들의 유사체, 또는 DNA 또는 RNA 중합효소에 의해 쇄에 혼입될 수 있는 임의의 기질일 수 있다. 폴리뉴클레오타이드는 변형된 뉴클레오타이드, 예컨대, 메틸화된 뉴클레오타이드 및 이들의 유사체를 포함할 수 있다. 본 명세서에 상정된 폴리뉴클레오타이드의 예는 단일- 및 이중-가닥 DNA, 단일- 및 이중-가닥 RNA, 및 단일-과 이중-가닥 DNA 및 RNA의 혼합물을 갖는 혼성체 분자를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "결합 친화도"는 두 분자, 예를 들어, 폴리펩타이드 상의 단일 결합 부위와 이것이 결합하는 표적, 예를 들어, 트랜스페린 수용체 사이의 비공유 상호작용의 강도를 지칭한다. 따라서, 예를 들어, 용어는 달리 표시되지 않거나 또는 문맥으로부터 분명하지 않다면, 폴리펩타이드와 이의 표적 사이의 1:1 상호작용을 지칭할 수 있다. 결합 친화도는 해리 속도 상수(kd, 시간-1)을 지칭하는 평형 해리 상수(KD)를 해리 속도 상수(ka, 시간-1M-1)로 나눈 것을 측정함으로써 정량화될 수 있다. KD는 복합체 형성 및 해리의 동력학 측정에 의해, 예를 들어, 표면 플라스몬 공명(SPR) 방법, 예를 들어, Biacore™ 시스템; 동력학 배제 분석, 예컨대, KinExA®; 및 BioLayer 간섭 측정을 이용하여(예를 들어, ForteBio® Octet® 플랫폼을 이용하여) 결정될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "결합 친화도"는 형식적 결합 친화도, 예컨대, 폴리펩타이드와 이의 표적 사이의 1:1 상호작용을 반영하는 것뿐만 아니라 결합활성 결합을 반영할 수 있는 KD이 계산되는 겉보기 친화도를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 표적, 예를 들어, TfR에 "특이적으로 결합하는" 또는 "선택적으로 결합하는"이라는 용어는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조작된 TfR-결합 폴리펩타이드, TfR-결합 펩타이드 또는 TfR-결합 항체를 지칭할 때, 결합 반응을 지칭하고, 이에 의해 조작된 TfR-결합 폴리펩타이드, TfR-결합 펩타이드, 또는 TfR-결합 항체는 구조적으로 상이한 표적에 결합하는 것보다 더 큰 친화도, 더 큰 결합활성 및/또는 더 큰 지속기간으로 표적에 결합한다. 전형적 실시형태에서, 조작된 TfR-결합 폴리펩타이드, TfR-결합 펩타이드, 또는 TfR-결합 항체는 동일한 친화도 분석 조건 하에서 분석될 때 비관련 표적에 비해, 특정 표적, 예를 들어, TfR에 대해 적어도 5-배, 10-배, 50-배, 100-배, 1,000-배, 10,000-배, 또는 더 큰 친화도를 갖는다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 특정 표적(예를 들어, TfR)"에 대한 특이적 결합", "에 특이적으로 결합하는" 또는 "에 특이적인"은, 예를 들어, 분자가 결합하는 표적에 대해 평형 해리 상수 KD, 예를 들어, 10-4M 이하, 예를 들어, 10-5M, 10-6M, 10-7M, 10-8M, 10-9M, 10-10M, 10-11M, 또는 10-12M을 갖는 분자에 의해 나타날 수 있다. 일부 실시형태에서, 조작된 TfR-결합 폴리펩타이드, TfR-결합 펩타이드, 또는 TfR-결합 항체는 종 간에 보존된, (예를 들어, 종 간에 구조적으로 보존된), 예를 들어, 비인간 영장류와 인간 종 사이에 보존된 (예를 들어, 비-인간 영장류와 인간 종 간에 구조적으로 보존된) TfR 상의 에피토프에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, 조작된 TfR-결합 폴리펩타이드, TfR-결합 펩타이드, 또는 TfR-결합 항체는 인간 TfR에 배타적으로 결합할 수 있다.
용어 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 생식계열 가변(V) 유전자, 다양성 (D) 유전자, 또는 결합(J) 유전자로부터 유래된(불변(Cμ 및 Cδ) 유전자 세그먼트로부터 유래되지 않는), 그리고 항체가 항원에 대한 결합을 위한 특이성을 부여하는 항체 중쇄 또는 경쇄의 도메인을 지칭한다. 전형적으로, 항체 가변 영역은 3개의 초가변 "상보성 결정 영역"과 함께 배치된 4개의 보존된 "프레임워크" 영역을 포함한다.
용어 "항원-결합 부분" 및 "항원-결합 단편"은 본 명세서에서 상호 호환적으로 사용되고, 가변 영역을 통해 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 하나 이상의 단편을 지칭한다. 항원-결합 단편의 예는 Fab 단편(VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편), F(ab')2 단편(힌지 영역에서 이황화 브리지에 의해 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편), 단일 쇄 Fv(scFv), 이황화물-연결된 Fv(dsFv), 상보성 결정 영역(CDR), VL(경쇄 가변 영역) 및 VH(중쇄 가변 영역)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
다음의 실시예는 비제한적인 것으로 의도된다.
실시예 1: N-설포글루코사민 설포하이드롤라제(SGSH)를 포함하는 융합 단백질의 작제.
설계 및 클로닝
(i) 성숙, 인간 SGSH 효소가 Fc 영역을 포함하는 인간 IgG1 단편에 융합된 제1 융합 폴리펩타이드("SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드"), 및 (ii) 트랜스페린 수용체(TfR) 결합을 부여하는 Fc 영역에 돌연변이를 포함하는 변형된 인간 IgG1 단편에 성숙, 인간 SGSH 효소가 융합된 제2 융합 폴리펩타이드("변형된 Fc 폴리펩타이드")를 포함하는 SGSH-Fc 융합 단백질을 설계하였다. 특히, SGSH 단편이 인간 IgG1 Fc 영역의 N-말단에 융합된 SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드를 생성하였다. 일부 경우에, 두 단편 사이의 임의의 입체 장애를 완화시키기 위해 SGSH와 IgG1 단편 사이에 링커를 위치시켰다. 모든 작제물에서, 분비를 용이하게 하기 위해 신호 펩타이드 MGWSCIILFLVATATGAYA(서열번호 121)를 융합체의 상류에 삽입하고, 아미노산 R21-L502(UniProtKB ID - P51688)로 이루어지도록 SGSH를 절단하였다. 사용한 인간 IgG1 Fc 영역의 단편은 UniProtKB ID P01857에서 서열의 아미노산 D104-K330(힌지의 10개의 아미노산(221 내지 230번 위치)을 포함하는 221 내지 447번 위치(EU 넘버링))에 대응한다. 변형된 Fc 폴리펩타이드에 융합된 SGSH를 포함하는 제2 융합 폴리펩타이드를 SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드와 함께 공동 형질감염시켜 2개의 SGSH 효소("바이자임(bizyme)")와의 이형이량체 융합 단백질을 생성하였다. 일부 작제물에서, IgG1 단편은 2개의 Fc 영역의 이형이량체화를 용이하게 하기 위해 추가적인 돌연변이를 포함하였다. 따라서, 실시예에서 사용한 TfR-결합을 포함하는 SGSH-Fc 융합 단백질은 i) SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드; 및 ii) 제2 SGSH 분자("바이자임")에 융합된 변형된 Fc 폴리펩타이드를 포함하는 TfR에 결합하는 SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드에 의해 형성된 이량체이다.
TfR 결합을 부여하는 돌연변이를 결여하는 대조군 SGSH-Fc 융합 단백질을 설계하고 유사하게 작제하였다. 서열번호 61 및 63 중 어느 하나의 서열을 갖는 제1 SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드 및 서열번호 69 및 71 중 어느 하나의 서열을 갖는 제2 SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드를 포함하는 예시적인 대조군 SGSH-Fc 융합 단백질을 생성하였다. 제1 SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드가 서열번호 62 또는 64의 서열을 갖고/갖거나 제2 SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드가 서열번호 70 또는 72의 서열을 갖도록, SGSH-Fc 융합 단백질을 또한 세포 배양 생성 동안에 추가로 가공할 수 있다. 따라서, 비가공 서열(즉, 서열번호 61, 63, 69 및 71)을 갖는 단백질 분자; 하나 이상의 가공된 서열(즉, 서열번호 62, 64, 70 및 72로부터 선택됨)을 포함하는 단백질 분자; 또는 가공과 미가공 단백질 분자를 포함하는 혼합물을 지칭하기 위해 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 SGSH-Fc 융합 단백질을 사용할 수 있다.
홀 및 LALA 돌연변이를 갖는 IgG1 Fc 폴리펩타이드 서열의 N-말단에 융합된 성숙 인간 SGSH 서열을 포함하는 SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드는 서열번호 61 내지 64 중 어느 하나의 서열을 갖는다. SGSH 효소를 GGGGS 링커(서열번호 8)에 의해 Fc 폴리펩타이드에 결합시키고, Fc 폴리펩타이드의 N-말단은 IgG1 힌지 영역 (DKTHTCPPCP; 서열번호 6)의 일부를 포함하였다.
홀 및 LALA 돌연변이를 갖는 IgG1 Fc 폴리펩타이드 서열의 N-말단에 융합된 성숙 인간 SGSH 서열을 포함하는 SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드는 서열번호 73 내지 76 중 어느 하나의 서열을 갖는다. SGSH 효소를 GS 링커(서열번호 7)에 의해 Fc 폴리펩타이드에 결합시키고, Fc 폴리펩타이드의 N-말단은 IgG1 힌지 영역 (DKTHTCPPCP; 서열번호 6)의 일부를 포함하였다.
홀 및 LALA 돌연변이를 갖는 IgG1 Fc 폴리펩타이드 서열의 N-말단에 융합된 성숙 인간 SGSH 서열을 포함하는 SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드는 서열번호 81 내지 84 중 어느 하나의 서열을 갖는다. SGSH 효소를 (GGGGSGGGGS) 링커(서열번호 9)에 의해 Fc 폴리펩타이드에 결합시키고, Fc 폴리펩타이드의 N-말단은 IgG1 힌지 영역(DKTHTCPPCP; 서열번호 6)의 일부를 포함하였다.
홀 및 LALAPS 돌연변이를 갖는 IgG1 Fc 폴리펩타이드 서열의 N-말단에 융합된 성숙 인간 SGSH 서열을 포함하는 SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드는 서열번호 65 내지 68 중 어느 하나의 서열을 갖는다. SGSH 효소를 GGGGS 링커(서열번호 8)에 의해 Fc 폴리펩타이드에 결합시키고, Fc 폴리펩타이드의 N-말단은 IgG1 힌지 영역 (DKTHTCPPCP; 서열번호 6)의 일부를 포함하였다.
홀 및 LALA 돌연변이를 갖는 IgG1 Fc 폴리펩타이드 서열의 C-말단에 융합된 성숙 인간 SGSH 서열을 포함하는 Fc-SGSH 융합 폴리펩타이드는 서열번호 117 내지 118 중 어느 하나의 서열을 갖는다. SGSH 효소를 GGGGS 링커(서열번호 8)에 의해 Fc 폴리펩타이드에 결합시키고, Fc 폴리펩타이드의 N-말단은 IgG1 힌지 영역(DKTHTCPPCP; 서열번호 6)의 일부를 포함하였다.
노브 및 LALA 돌연변이를 갖는 TfR-결합 변형된 Fc 폴리펩타이드 서열의 N-말단에 융합된 성숙 인간 SGSH 서열을 포함하는 TfR에 결합하는 SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드는 서열번호 89 내지 92 중 어느 하나의 서열을 갖는다. SGSH 효소를 GGGGS 링커(서열번호 8)에 의해 변형된 Fc 폴리펩타이드에 결합시키고, 변형된 Fc 폴리펩타이드의 N-말단은 IgG1 힌지 영역(DKTHTCPPCP; 서열번호 6)의 일부를 포함하였다.
노브 및 LALA 돌연변이를 갖는 TfR-결합 변형된 Fc 폴리펩타이드 서열의 N-말단에 융합된 성숙 인간 SGSH 서열을 포함하는 TfR에 결합하는 SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드는 서열번호 101 내지 104 중 어느 하나의 서열을 갖는다. SGSH 효소를 GS 링커(서열번호 7)에 의해 변형된 Fc 폴리펩타이드에 결합시키고, 변형된 Fc 폴리펩타이드의 N-말단은 IgG1 힌지 영역(DKTHTCPPCP; 서열번호 6)의 일부를 포함하였다.
노브 및 LALA 돌연변이를 갖는 TfR-결합 변형된 Fc 폴리펩타이드 서열의 N-말단에 융합된 성숙 인간 SGSH 서열을 포함하는 TfR에 결합하는 SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드는 서열번호 109 내지 112 중 어느 하나의 서열을 갖는다. SGSH 효소를 GGGGSGGGGS 링커(서열번호 9)에 의해 변형된 Fc 폴리펩타이드에 결합시키고, 변형된 Fc 폴리펩타이드의 N-말단은 IgG1 힌지 영역 (DKTHTCPPCP; 서열번호 6)의 일부를 포함하였다.
노브 및 LALAPS 돌연변이를 갖는 TfR-결합 변형된 Fc 폴리펩타이드 서열의 N-말단에 융합된 성숙 인간 SGSH 서열을 포함하는 TfR에 결합하는 SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드는 서열번호 93 내지 96 중 어느 하나의 서열을 갖는다. SGSH 효소를 GGGGS 링커(서열번호 8)에 의해 변형된 Fc 폴리펩타이드에 결합시키고, 변형된 Fc 폴리펩타이드의 N-말단은 IgG1 힌지 영역 (DKTHTCPPCP; 서열번호 6)의 일부를 포함하였다.
노브 및 LALA 돌연변이를 갖는 TfR-결합 변형된 Fc 폴리펩타이드 서열의 C-말단에 융합된 성숙 인간 SGSH 서열을 포함하는 TfR에 결합하는 SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드는 서열번호 119 내지 120 중 어느 하나의 서열을 갖는다. SGSH 효소를 GGGGS 링커(서열번호 8)에 의해 변형된 Fc 폴리펩타이드에 결합시키고, 변형된 Fc 폴리펩타이드의 N-말단은 IgG1 힌지 영역 (DKTHTCPPCP; 서열번호 6)의 일부를 포함하였다.
서열번호 61 및 63 중 어느 하나의 서열을 갖는 제1 SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드 및 서열번호 89 및 91 중 어느 하나의 서열을 갖는 TfR에 결합하는 제2 SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드를 포함하는 제1 "N-말단의 바이자임" SGSH-Fc 융합 단백질("ETV:SGSH 바이자임 구조　1")을 생성하였다. 제1 SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드가 서열번호 62 또는 64의 서열을 갖고/갖거나 제2 SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드가 서열번호 90 또는 92의 서열을 갖는 TfR에 결합하도록, SGSH-Fc 융합 단백질을 또한 세포 배양 생성 동안에 추가로 가공할 수 있다. 따라서, 비가공 서열(즉, 서열번호 61, 63, 89 및 91)을 갖는 단백질 분자; 하나 이상의 가공된 서열(즉, 서열번호 62, 64, 90 및 92로부터 선택됨)을 포함하는 단백질 분자; 또는 가공과 미가공 단백질 분자를 포함하는 혼합물을 지칭하기 위해 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 ETV:SGSH 바이자임 구조 1을 사용할 수 있다.
서열번호 73 및 75 중 어느 하나의 서열을 갖는 제1 SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드 및 서열번호 101 및 103 중 어느 하나의 서열을 갖는 TfR에 결합하는 제2 SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드를 포함하는 제2 "N-말단의 바이자임" SGSH-Fc 융합 단백질("ETV:SGSH 바이자임 구조 2")을 생성하였다. 제1 SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드가 서열번호 74 또는 76의 서열을 갖고/갖거나 제2 SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드가 서열번호 102 또는 104의 서열을 갖는 TfR에 결합하도록, SGSH-Fc 융합 단백질을 또한 세포 배양 생성 동안에 추가로 가공할 수 있다. 따라서, 비가공 서열(즉, 서열번호 73, 75, 101 및 103)을 갖는 단백질 분자; 하나 이상의 가공된 서열(즉, 서열번호 74, 76, 102 및 104로부터 선택됨)을 포함하는 단백질 분자; 또는 가공과 미가공 단백질 분자를 포함하는 혼합물을 지칭하기 위해 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 ETV:SGSH 바이자임 구조 2를 사용할 수 있다.
서열번호 81 및 83 중 어느 하나의 서열을 갖는 제1 SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드 및 서열번호 109 및 111 중 어느 하나의 서열을 갖는 TfR에 결합하는 제2 SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드를 포함하는 제3 "N-말단의 바이자임" SGSH-Fc 융합 단백질("ETV:SGSH 바이자임 구조 3")을 생성하였다. 제1 SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드가 서열번호 82 또는 84의 서열을 갖고/갖거나 제2 SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드가 서열번호 110 또는 112의 서열을 갖는 TfR에 결합하도록, SGSH-Fc 융합 단백질을 또한 세포 배양 생성 동안에 추가로 가공할 수 있다. 따라서, 비가공 서열(즉, 서열번호 81, 83, 109 및 111)을 갖는 단백질 분자; 하나 이상의 가공된 서열(즉, 서열번호 82, 84, 110 및 112로부터 선택됨)을 포함하는 단백질 분자; 또는 가공과 미가공 단백질 분자를 포함하는 혼합물을 지칭하기 위해 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 ETV:SGSH 바이자임 구조 3을 사용할 수 있다.
서열번호 65 및 67 중 어느 하나의 서열을 갖는 제1 SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드 및 서열번호 93 및 95 중 어느 하나의 서열을 갖는 TfR에 결합하는 제2 SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드를 포함하는 제4 "N-말단의 바이자임" SGSH-Fc 융합 단백질("ETV:SGSH 바이자임 구조　4")을 생성하였다. 제1 SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드가 서열번호 66 또는 68의 서열을 갖고/갖거나 제2 SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드가 서열번호 94 또는 96의 서열을 갖는 TfR에 결합하도록, SGSH-Fc 융합 단백질을 또한 세포 배양 생성 동안에 추가로 가공할 수 있다. 따라서, 비가공 서열(즉, 서열번호 65, 67, 93 및 95)을 갖는 단백질 분자; 하나 이상의 가공된 서열(즉, 서열번호 66, 68, 94 및 96로부터 선택됨)을 포함하는 단백질 분자; 또는 가공과 미가공 단백질 분자를 포함하는 혼합물을 지칭하기 위해 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 ETV:SGSH 바이자임 구조 4을 사용할 수 있다.
서열번호 117 및 118 중 어느 하나의 서열을 갖는 제1 SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드 및 서열번호 119 및 120 중 어느 하나의 서열을 갖는 TfR에 결합하는 제2 SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드를 포함하는 "C-말단의 바이자임" SGSH-Fc 융합 단백질("ETV:SGSH 바이자임 구조 5")을 생성하였다. 따라서, 서열번호 117 및 119를 포함하는 단백질 분자; 서열번호 118 및 120를 포함하는 단백질 분자; 또는 서열번호 119 및/또는 120과 조합된 서열번호 117 및/또는 118을 포함하는 혼합물을 지칭하기 위해 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 ETV:SGSH 바이자임 구조 5를 사용할 수 있다.
비가공 서열을 갖는 단백질 분자를 포함하는 조성물; 하나 이상의 가공된 서열을 포함하는 단백질 분자; 또는 가공 및 비가공 단백질 분자를 포함하는 혼합물을 지칭하기 위해 ETV:SGSH(예를 들어, 상기 기재한 구조)를 포함하는 조성물을 사용할 수 있다.
재조합 단백질 발현 및 정제
Fc 영역에 융합된 재조합 SGSH 효소를 발현시키기 위해, ExpiCHO 세포(Thermo Fisher Scientific)를 제조업자 지침에 따라 Expifectamine™ CHO 형질감염 키트(Thermo Fisher Scientific)를 이용하여 관련 DNA 작제물로 형질감염시켰다. 오비탈 진탕기(Infors HT Multitron)에서 37℃, 5% CO2 및 125rpm에서 제조업자의 프로토콜에 따라 기재된 바와 같이 공급물로 보충한 ExpiCHO™ 발현 배지에서 세포를 성장시켰다. 간략하게, 대수 성장 ExpiCHO™ 세포를 ㎖의 배양물 용적당 0.8㎍의 총 DNA 플라스미드로 6×106개의 세포/㎖ 밀도로 형질감염시켰다. SGSH 융합체를 발현시키는 배양물을 5:1(SGSH:SUMF1)의 플라스미드 비로 보조인자 SUMF1을 발현시키는 플라스미드로 공동형질감염시켰다. 암호화된 SUMF1 서열을 Genbank NM_182760에 기재한다. 형질감염 후, 세포를 37℃로 복귀시키고, 형질감염 세포를 형질감염 18 내지 22시간 후에 나타낸 바와 같이 공급물로 보충하였다. 형질감염된 세포 배양물 상청액을 3,500rpm에서 20분 동안 원심분리에 의해 형질감염 120시간 후에 채취하였다. 정화된 상청액을 여과시키고(0.22μM 막), 4℃에서 보관하였다.
단백질 A 친화도 크로마토그래피를 이용하여 세포 배양물 상청액으로부터 TfR 결합을 부여하는 조작된 Fc 영역을 갖는(또는 없는) SGSH-Fc 융합 단백질을 정제하였다. HiTrap MabSelect SuRe 단백질 A 친화도 칼럼(Akta Pure System을 이용하는 GE Healthcare Life Sciences) 상에 상청액을 장입하였다. 이어서, 칼럼을 10개 칼럼 용적(CV)의 PBS로 세척하였다. 150mM NaCl을 함유하는 50mM 시트르산염/NaOH 완충제 pH 3.6을 이용하여 결합된 단백질을 용리시켰다. 용리 직후에, (1:7 희석에서) 1M Tris pH8을 이용하여 분획을 중화시켰다. 환원 및 비환원성 SDS-PAGE 및 HPLC-SEC를 포함하는 다수의 기법에 의해 용리된 분획에서 SGSH-Fc 융합체의 균질성을 평가하였다.
실시예 2: SGSH 융합 단백질의 특성규명.
융합 단백질의 폼일글리신 및 M6P 함량
SGSH의 효소 활성 및 융합 단백질의 수송에 영향을 미치는 SGSH-Fc 융합 단백질의 소정의 특성을 특성규명하기 위해, SGSH-Fc 융합 단백질의 폼일글리신(fGly) 함량 및 만노스-6-포스페이트(M6P) 함량을 평가하였다. 분석을 위해 실시예 1에 기재한 바와 같은 ETV:SGSH N-말단의 바이자임(바이자임 구조 1) 및 대조군 SGSH-Fc 융합 단백질(TfR 결합을 결여)을 사용하였다.
fGly 함량의 측정. Cys- 및 FGly- 함유 펩타이드의 정체 및 양을 LC-MS/MS에 의해 동시에 평가하였다. 간략하게, 대략 20㎍의 SGSH 융합 단백질을 트리스(2-카복시에틸) 포스핀 하이드로클로라이드(TCEP·HCl)로 환원시키고, 아이오도아세트아마이드로 알킬화시키고, 이어서, 트립신(2시간 동안 70℃)으로 단백질 분해시켰다. 폼산으로 중단된 반응을 LC-MS/MS에 의해 분석하였다.　UV/Vis 및 Q Exactive Orbitrap 전기분무 이온화 질량 분석계(Thermo Scientific, 미국 캘리포니아 소재)에 결합된 UHPLC Vanquish(Thermo Scientific, 미국 캘리포니아 소재) 상의 액체 크로마토그래피에 의해 펩타이드 정량화 분석을 수행하였다. 분석을 위해, 0.1% 폼산　이동상과 함께 물을 이용하여 40℃에서 CSH C18 칼럼(Waters Corporation, 미국 매사추세츠주 밀퍼드 소재) 상에 샘플을 주입하였다. 이어서, 샘플에 각각 0.1% 폼산과 함께 물(A) 및 0.1% 폼산과 함께 아세토나이트릴(B)을 함유하는 1%B 내지 70%B의 선형 45분 구배를 가하였다. 질량 분석계를 양의 모드에서 완전 질량 스캔 하에 작동시켰다.　Thermo　Scientific Freestyle 소프트웨어를 사용하여 피크 면적을 통합하거나 곡선하면적(AUC)을 호출하였다. 다음과 같이 70번 위치(CXPXR 모티프(서열번호 126))에서 SGSH 시스테인을 포함하는 3개의 주요 트립신 펩타이드를 통합하였다: (1) 유리 Cys,　NAFTSVSSCSPSR(서열번호 127)(2+, m/z 671.806); (2) 알킬화된 카브아미도메틸 Cys:　NAFTSVSSC(CAM)SPSR(서열번호 128)(2+, m/z 700.317) 및 (3) FGly 펩타이드: NAFTSVSS(Fgly) SPSR(서열번호 129)(2+, m/z 663.810). FGly의 계산된 %는 3개의 FGly 펩타이드의 AUC를 FGly와 유리 및 알킬화된 Cys 펩타이드의 AUC 합계로 나누고, 100을 곱한 것에 기반한다. SGSH-Fc 및 ETV:SGSH의 fGly 함량이 서로 유사한 것을 발견하였다(도 2).
만노스-6-포스페이트(M6P) 함량의 측정. 액체 크로마토그래피-질량 분석법 분석에 의해 SGSH-Fc 융합 단백질에서의 M6P 함량을 측정하였다. 재조합 정제된 단백질(20㎍)을 50mM 아세트산암모늄, pH 7.0로 완충제 교환하였다. 오(5)㎍의 단백질을 취하고, 내부 표준으로서 안정적인 동위원소 표지된(SIL) 13C6 만노스-6-포스페이트(M6P-IS, Omicronbio Inc, Cat#, MAN-05, 샘플당 125ng)를 첨가하였다. 단백질 샘플을 120㎕의 6.6M 트라이플루오로아세트산 용액과 함께 첨가하였고, 105분 동안 진탕하면서 히터 블록을 이용하여 95℃에서 가수분해시켰다. 이어서, 질소 스트림에 의해 건조시킨 샘플을 아세토나이트릴(ACN)로 세척하고, 다시 건조시켰다. 50㎕ ACN:물(20:80, v:v)에서 재현탁시킨 최종 펠릿을 LC-MS/MS에 의해 분석하였다. UV/Vis 및 Q Exactive Orbitrap 전기분무 이온화 질량 분석계(Thermo Scientific, 미국 캘리포니아 소재)에 결합된 UHPLC Vanquish(Thermo Scientific, 미국 캘리포니아 소재) 상의 액체 크로마토그래피에 의해 M6P 분석을 수행하였다. 샘플을 0.1% 폼산과 함께 물의 이동상에서 음의 이온화 모드 하에 60℃에서 BEH 아마이드 칼럼(Waters) 1.9 ㎛, 2.1×150㎜ 상에 주입하였고, 0.1% 폼산과 함께 아세토나이트릴의 구배로 용리시켰다. M6P 및 M6P 내부 표준(IS)을 포함하는 음의 모드 하에서 병렬 반응 모니터링(PRM), 포함 시간 1.6 내지 2.2분을 이용하여 데이터를 수집하였고, 전구체는 259.0224(M6P) 및 265.0426(M6P-IS)이다. M6P/M6P-IS의 AUC 비를 사용하여 단백질로부터 방출된 M6P의 분자량을 계산하고, 단백질의 ㏖당 M6P의 ㏖을 얻었다. SGSH-Fc 및 ETV:SGSH의 M6P 함량을 표 1에 제공한다.
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조작된 TfR 결합 부위를 갖는 SGSH-Fc 융합 단백질은 인간 TfR에 결합한다
변형된 Fc 도메인이 인간 TfR과 상호작용하는 능력에 조작된 TfR 결합을 갖는 SGSH-Fc 융합 단백질이 영향을 미치는지의 여부를 결정하기 위해, Biacore™ 표면 플라스몬 공명 분석을 이용하여 인간 TfR에 대한 ETV:SGSH 바이자임 구조 1(실시예 1)의 친화도를 평가하였다. Biacore™ 시리즈 S CM5 센서 칩을 항-인간 Fab(GE Healthcare로부터의 인간 Fab 포획 키트)로 고정시켰다. 5㎍/㎖의 SGSH-Fc 융합 단백질을 각 유동셀 상에서 1분 동안 포획하였고, 인간 정점 도메인 TfR의 일련의 3-배 희석물을 30㎕/분의 유속으로 주사하였다. 각각의 샘플을 3분 회합 및 3분 해리로 분석하였다. 각 주사 후에, 10mM 글리신-HCl(pH 2.1)을 이용하여 칩을 재생하였다. 유사한 밀도에서 관련없는 IgG를 포획하는 유동셀로부터 RU를 차감함으로써 결합 반응을 수정하였다. Biacore™ T200 평가 소프트웨어 v3.1을 이용하여 농도에 대해 평형상태에서의 반응을 적합화시킴으로써 정상-상태 친화도를 얻었다. Biacore™ 분석은 Fc 영역 내로 조작된 TfR-결합 부위를 갖는 SGSH-Fc 융합 단백질이 인간 TfR에 결합한다는 것을 확립하였다. 특히, 인간 TfR에 대한 ETV:SGSH 바이자임 구조 1의 결합 친화도는 약 230nM인 것으로 결정하였다.
조작된 TfR 결합 부위를 갖는 SGSH-Fc 융합 단백질은 시험관내 및 세포에서 활성이다
SGSH가 인간 IgG 단편에 융합될 때 이의 효소 활성을 유지한다는 것을 입증하기 위해 조작된 TfR-결합 SGSH-Fc 융합 단백질의 시험관내 및 세포 활성을 평가하였다. 인공 지질을 이용하는 2-단계 효소 분석을 이용하여 재조합 SGSH의 시험관내 활성을 측정하였다. 구체적으로, 분석 완충제(0.03M 아세트산나트륨, 0.12M NaCl, pH 6.5) 중에 희석시킨 20㎕의 1mM 4-M에틸움벨리페릴 2-데옥시-2-설파미노-a-D-글루코피라노사이드 나트륨 염 기질(Carbosynth Limited, #EM06602)을 10 내지 20㎕의 140nM SGSH와 혼합하였다. 첫 반응을 17시간 동안 37℃에서 인큐베이션시키고, 이어서, 10㎕의 0.2M 인산염-시트르산염 완충제, pH 6.7로 종결시켰다. 다음에, 10㎕(0.5 U)의 효모 α-글루코시다제(Sigma, #G0660-750UN)를 첨가함으로써 제2 반응을 개시하고, 24시간 동안 37℃에서 인큐베이션시키고, 100㎕의 0.5M 탄산나트륨 완충제, pH 10.3의 첨가로 중단시켰다. 이어서, 반응 용액의 형광을 측정하였다(365㎚에서 여기 및 450㎚에서 방출). 선형 회귀에 의해 4-메틸움벨리페론 표준 곡선을 적합화시켜 생성물의 양을 계산하고, 총 기질 절단의 10% 미만으로서 확인하였다. 반응 시간에 따른 생성물의 양 및 SGSH의 몰량으로 나눔으로써 비활성(Specific activity)(f㏖ 생성물/분/p㏖ SGSH)을 계산하였다.
시험관내 효소 활성 분석은 SGSH-Fc 융합 단백질이 활성이었고, Fc-SGSH(대조군; 실시예 1)와 ETV:SGSH(바이자임 구조 1; 실시예 1) 간에 유사하였다는 것을 입증하였다(도 3).
앞서 기재한 바와 같이 35S가 새로 합성된 GAG에 통합되는 35S 펄스-체이스 분석을 이용하여 MPS IIIA 환자 및 건강체 대조군으로부터의 섬유아세포에서 SGSH-Fc 융합 단백질의 세포 활성을 또한 시험하였다(Boado et al., Mol. Pharm. 11(8): 2928-2934 [2014]). MPS IIIA 환자 섬유아세포는 SGSH 활성을 결여하여, 35S 신호의 증가된 축적을 야기한다. ETV:SGSH를 포함하는 SGSH-Fc 융합 단백질(바이자임 구조 1)은 MPS IIIA 환자-유래 세포에서 고도로 효능있었고, S35-표지 물질의 축적을 환원시키기 위한 낮은 피코몰 세포 EC50을 나타냈다(도 4).
조작된 TfR 결합 부위를 갖는 SGSH-Fc 융합 단백질은 MPSIII의 마우스 모델에서 개선된 뇌 전달을 나타낸다
TfR-결합 SGSH-Fc 융합 단백질이 대조군 SGSH-Fc 융합 단백질에 비해 개선된 뇌 전달을 나타냈는지의 여부를 결정하기 위해, 인간 TfR 넉인(TfRmu/hu KI) 마우스에 40㎎/㎏의 TfR-결합 SGSH-Fc 융합 단백질 ETV:SGSH(바이자임 구조 1) 또는 TfR 결합을 부여하는 돌연변이가 없는 대조군 SGSH-Fc 융합 단백질("SGSH:Fc")(실시예 1 참조)을 투약하고, 투약 후 2 및 8시간에 샌드위치 ELISA-기반 분석을 이용하여 간 및 뇌에서의 SGSH-Fc 융합 단백질의 농도를 측정하였다. 분석에서 사용한 SGSH-Fc 융합 단백질을 위에서 기재하고, 실시예 1에 따라 제조하였다(본 명세서에서 ETV:SGSH(바이자임 구조 1) 및 대조군 SGSH-Fc로서 지칭함). Fc 단편에 특이적인 다클론성 당나귀 항-인간 IgG 포획 항체(Jackson ImmunoResearch, #709-006-098)를 384-웰 MaxiSorp™ 플레이트(Thermo Scientific #464718) 상에 밤새 코팅하였다.　플레이트를 5% BSA로 차단하고, 이어서, 희석된 혈청, 뇌 및 간 용해물과 함께 인큐베이션시켰다. 다음에, 검출을 위해 Fc 단편에 특이적인 HRP-접합된 다클론성 염소 항-인간 IgG(Jackson ImmunoResearch, #109-036-098)를 첨가하였다. TMB 기질을 이용하여 플레이트를 전개하였고, 황산으로 중단시키고, BioTek 플레이트 판독기 상에서 450㎚에서 흡광도를 측정하였다. 표준 곡선은 3-배 연속 희석에서의 2000 내지 2.74pM의 개개 작제물이었고, 5-파라미터 로지스틱 곡선을 이용하여 적합화시켰다.　뮤린 Tfrc 유전자 내에서 인간 Tfrc 정점 도메인을 발현시키기 위해 CRISPR/Cas9 기술을 이용하여 국제 특허 공개 WO 2018/152285에 기재된 바와 같이 TfRmu/hu KI 마우스를 생성하였고; 내인성 프로모터의 제어 하에서 얻어진 키메라 TfR을 생체내에서 발현시켰다. 결과를 도 5 내지 도 7에 도시한다.
TfR-결합 SGSH-Fc 융합 단백질의 투여는 2시간에 대조군 SGSH-Fc 융합 단백질에 비해 뇌 흡수의 대략 6배 증가 및 투약 후 8시간에 뇌 농도의 대략 4배 증가를 야기하였다(도 7). 간에서의 융합 단백질의 축적은 2시간에 ETV:SGSH 및 SGSH:Fc 둘 다에 대해 동등하였지만, 투약 후 8시간에 상당히 감소되었고(대략 30배), ETV:SGSH는 SGSH:Fc에 비해 더 낮은 수준을 나타냈다(도 6). 투약 후 0.5, 1, 2, 4 및 8시간에 위에 기재한 바와 같이 샌드위치 ELISA-기반 분석을 이용하여 혈청 중 융합 단백질의 농도를 측정하였다. 혈청 PK는 2시간에 ETV:SGSH와 SGSH:Fc 둘 다에 대해 동등하였지만, ETV:SGSH는 투약 후 2시간과 8시간 사이에 SGSH:Fc에 비해 더 낮은 수준을 나타냈다(도 5). TfR-결합 SGSH-Fc 융합 단백질의 뇌 수준은 대조군 SGSH:Fc 융합 단백질에 비해 8시간 동안 상승된 채로 남아있었지만, 더 빠른 말초 제거율은 투약 후 2 내지 8시간에 뇌 및 간 농도의 감소를 설명할 수 있다. 종합하면, 이들 데이터는 TfR-결합 SGSH-Fc 융합 단백질과 TfR의 상호작용이 일반적으로 말초 분포를 유지하지만, 뇌 노출을 유의미하게 개선시킨다는 것을 입증한다.
ETV:SGSH의 정맥내 투여는 뇌에서의 GAG를 감소시킨다
위에서 기재하고 실시예 1에 따라 제조한 TfR-결합 SGSH-Fc 융합 단백질(본 명세서에서 ETV:SGSH로서 지칭됨)에 의해 관찰된 개선된 뇌 노출이 뇌에서의 축적된 기질의 대응하는 감소를 생성하였는지의 여부를 시험하기 위해, 뮤린 TfR에 넉아웃된 인간 TfR 정점 도메인을 보유하는 설파미다제 돌연변이를 포함하는 마우스 모델을 생성하였다(본 명세서에서 Sgsh mps3a ×TfRmu/hu KI 마우스로서, 또는 대안적으로, SGSHD31N로서 지칭됨; TfRmu/hu KI 마우스). 신규한 설파미다제 돌연변이인 D31N을 포함하는 Sgsh mps3a 마우스를 The Jackson Laboratories(JAX 저장액 #003780)로부터 얻었다. 간략하게, TfRmu/hu KI 동형접합적 배경에서 Sgsh mps3a 돌연변이에 대해 동형접합적인 마우스를 생성하기 위해 TfRmu/hu KI 수컷 마우스를 암컷 Sgsh mps3a 이형접합적 마우스와 교배하였다. 본 연구에서 사용한 마우스를 성별 혼합하고, 사료(LabDiet JL 방사선조사된 6F) 및 물에 자유롭게 접근하면서 12시간 명암 주기 하에 수용하였다.
Sgsh mps3a ×TfRmu/hu KI 마우스에 정맥내 주사를 통해 단일 용량의 40㎎/㎏ 체중의 ETV:SGSH(바이자임 구조 1) 또는 SGSH-Fc를 투여하였고, 약력학적 반응을 평가하였다(융합 단백질에 대해 실시예 1 참조). 특히, 식염수, SGSH-Fc(40㎎/㎏ 체중) 또는 ETV:SGSH(40㎎/㎏ 체중)(n=8/그룹)를 정맥내(i.v.)로 주사한 3-개월령 Sgsh mps3a ×TfRmu/hu KI 마우스를 이용하여 Sgsh mps3a ×TfRmu/hu KI 마우스에서의 간, 뇌 및 CSF HS 수준에 대한 ETV:SGSH의 말초 투여 효과를 결정하였다. 식염수를 i.v.로 주사한 3-개월령 한배새끼 TfRmu/hu KI 마우스를 대조군으로서 사용하였다. 단일 용량 3일 후에 희생시킨 ETV:SGSH(n=4)를 주사한 Sgsh mps3a ×TfRmu/hu KI 마우스의 서브세트를 제외하고 단일 용량 7일 후에 모든 동물을 희생시켰다. 혈청, CSF, 간 및 뇌를 수집하고, 드라이아이스 상에서 순간 냉동시켰다.
아래에 기재하는 바와 같은 LC-MS/MS-기반 방법을 이용하여 생체내에서 황산헤파란-유래 이당류를 측정하였다. 간략하게, 모든 조직 및 유체를 수집하고, 이어서, 즉시 냉동시키고, -80℃에서 보관하였다. 조직 분취액(50㎎)을 3분 동안 30㎐에서 Qiagen　TissueLyzer　II를 이용하여 물(750㎕)에서 균질화시켰다. 파쇄액을 96-웰 딥 플레이트에 옮겼고 10×1 초 펄스 동안 96-팁 초음파파쇄기(Q Sonica)를 이용하여 초음파 처리하였다. 초음파처리한 파쇄액을 2,500×g에서 30분 동안 4℃에서 교반하여 세포 파편을 펠릿화하였다. 얻어진 용해물을 깨끗한 96-웰 딥 플레이트에 옮겼고, BCA를 수행하여 총 단백질을 정량화하였다. LC-MS/MS 분석 전에 샘플 중 황산헤파란(HS)을 이들의 대응하는 이당류로 분해시켰다. 10㎍의 총 단백질 용해물 또는 3㎕의 CSF를 PCR 플레이트에서 진탕시키면서 30℃에서 3시간 동안 분해 완충제[111mM NH4OAc, 0.11mM CaOAc, 2mM DTT, pH 7.0] 중 헤파리나제 I, II, 및 III와 함께 인큐베이션시켰다. 3시간 후에, EDTA 및 20ng의 내부 표준 D4UA-2S-GlcNCOEt-6S(HD009, Iduron Ltd, 영국 맨체스터 소재)를 각 샘플에 첨가하고, 혼합물을 95℃에서 10분 동안 비등시켜 효소를 비활성화시켰다. 분해된 샘플을 3,364×g에서 5분 동안 교반하고, 상청액을 셀룰로스 아세테이트 필터 플레이트(Millipore, MSUN03010)에 옮기고, 3,364×g에서 5분 동안 교반하였다. 얻어진 용리액을 유리 바이알에서 동일한 부분의 아세토나이트릴과 혼합하고, 아래와 같이 질량분석법에 의해 분석하였다.
유체 및 조직에서 HS 유래 이당류의 정량화를 전기분무 질량분석법(Sciex　6500+ QTRAP,　Sciex, 미국 매사추세츠주 프레이밍햄 소재)에 결합된 액체 크로마토그래피(Shimadzu　Nexera　X2 system, Shimadzu Scientific Instrument, 미국 메릴랜드주 컬럼비아 소재)에 의해 수행하였다. 각각의 분석을 위해, 50℃의 칼럼 온도로 0.4㎖/분의 유속을 이용하여 ACQUITY UPLC BEH Amide 1.7㎜, 2.1×150 ㎜ 칼럼(Waters Corporation, 미국 매사추세츠주 밀퍼드 소재) 상에서 샘플을 주사하였다. 이동상 A는 10mM 폼산암모늄 및 0.1% 폼산과 함께 물로 이루어지고, 이동상 B는 0.1% 폼산과 함께 아세토나이트릴로 이루어졌다. 구배는 다음과 같이 프로그래밍하였다: 85% B에서 0.0 내지 1.0분, 85% B 내지 50% B의 1.0 내지 5.0분, 50% B 내지 85% B의 5.0 내지 6.0분, 85% B에서 유지된 6 내지 8.0분. 다음의 설정을 적용하여 음-이온화 모드로 전자분무 이온화를 수행하였다: 30에서 커튼 가스; 매질에서의 충돌 가스; -4500에서의 이온분무 전압; 450℃에서의 온도; 50에서의 이온 공급원 가스 1; 및 60에서의 이온 공급원 가스 2. 다음의 설정으로 다중 반응 모니터링 모드(MRM)에서 Analyst 1.6.3(Sciex)를 이용하여 데이터 획득을 수행하였다: 30msec에서의 체류시간; -30에서의 충돌 에너지;　-80에서의 탈클러스터링(declustering) 전위; -10에서의 입구 전위; -10에서의 충돌 셀 출구 전위. 상업적으로 입수 가능한 참조 표준(Iduron Ltd)을 이용하여 개개 이당류 종을 이들의 체류 시간 및 MRM에 기반하여 확인하였다. 다음의 이당류 전이를 모니터링하였다: D0A0(HS), m/z 378.1 > 87.0; D0S0(HS), m/z 416.1 > 138.0; D4UA-2S-GlcNCOEt-6S(내부 표준) m/z 472.0 > 97.0. BCA 분석에 의해 측정한 바와 같이 총 단백질 수준으로, 또는 샘플당 체액의 용적으로 이당류 양을 정규화시켰다.
ETV:SGSH가 뇌에서의 기질 수준을 감소시키는지의 여부를 결정하기 위해, 단일 용량의 효소 후에 Sgsh mps3a ×TfRmu/hu KI 마우스에서의 HS 수준을 평가하였다. SGSH-Fc는 단일 용량 후 뇌 HS 수준을 낮추는 데 비효과적이었다(도 9). 그러나, ETV:SGSH는 단일 용량 후 3일 및 7일에 뇌 HS 수준을 각각 대략 50% 및 57%만큼 감소시켰다(도 9). 이는 단일 용량 후 3일 및 7일에 CSF HS 수준을 각각 대략 70% 및 80%만큼의 동시 감소를 야기하였다(도　10). 분자 둘 다 1주 후에 간에서의 HS 수준을 효과적으로 낮추었고(도 8), 이는 TfR 결합이 이들 조직에서의 약력학적 반응에 부정적으로 영향을 미치지 않는다는 것을 입증한다. 도 8 내지 도 10의 데이터는 평균 +/- 평균의 표준 오차로 나타낸다(*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, ****p<0.0001, ns = 유의미하지 않음). 종합하면, 이들 데이터는 ETV:SGSH가 효소의 뇌 노출을 유의미하게 증가시키고, 말초와 CNS 둘 다에서 기질 축적을 강하게 감소시킨다는 것을 입증한다.
실시예 3: ETV:SGSH 바이자임 구조의 생성물 품질 속성.
ETV:SGSH 융합 단백질의 상이한 바이자임 구조를 생성물 품질에 관해 평가하였다. 본 연구를 위해, ETV:SGSH 바이자임 구조 1(실시예 1)을 상이한 TfR 결합 Fc 영역을 갖는 구조(ETV:SGSH 바이자임 구조 6, 아래에 기재함)와 비교하였다. 구조 둘 다 실시예 1에 기재한 바와 같이 제조하였고, 추가적인 정제 단계는 아래에 기재하는 바와 같다.
결과
바이자임 구조 1 및 바이자임 구조 6에 대해 측정된 인간 TfR 친화도는 비슷하였다(각각 약 290nM 대 약 245 nM의 KD).
바이자임 구조 1에 대한 발현 역가는 약 30 내지 40㎎/ℓ인 것으로 결정하였지만, 바이자임 구조 6에 대한 발현 역가는 약간 더 적게 측정되었다(약 12 내지 23㎎/ℓ).
바이자임 구조 1과 바이자임 구조 6 둘 다의 단백질 A 후 크로마토그래피 정제 회수를 평가하였다. 바이자임 구조 1과 바이자임 구조 6 둘 다의 단백질 A 후 풀의 분석은 적어도 약 80%의 무손상 ETV 구조(노브와 홀 쌍을 포함하는 변형된 Fc 이량체의 유지)로 약 50 내지 60% 순도(HPLC-SEC에 의해 측정한 바와 같음)를 설명하였다. 추가적인 연마를 위해 바이자임 효소 둘 다의 단백질 A 후 풀은 소수성 상호작용 크로마토그래피(HIC)를 받았다(아래에 기재). 바이자임 구조 1의 HIC 후 풀은 95% 초과의 순도 수준(HPLC-SEC에 의해 측정하는 바와 같음)과 함께 90% 초과의 무손상 ETV 구조를 달성한 한편, 바이자임 구조　6의 HIC 후 풀은 약 85%의 순도 수준(HPLC-SEC에 의해 측정한 바와 같음)과 함께 90% 초과의 무손상 ETV 구조를 달성하였다. 바이자임 구조 6에 대해 보다 높은 순도 수준(90% 초과)을 달성하기 위해, 정제 후 단백질의 감소된 수율 및 회수를 초래할 수 있는 추가적인 정제 단계가 필요하다.
따라서, 바이자임 구조　1 및 이의 P329S 변이체(바이자임 구조 4)를 대규모 생산으로의 이동을 위한 바람직한 구조로서 확인하였다.
실험 방법
서열번호 61 및 63 중 어느 하나의 서열을 갖는 제1 SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드 및 서열번호 122 및 124 중 어느 하나의 서열을 갖는 TfR에 결합하는 제2 SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드를 포함하는 제6 "N-말단의 바이자임" SGSH-Fc 융합 단백질("ETV:SGSH 바이자임 구조 6")을 생성하였다. 제1 SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드가 서열번호 62 또는 64의 서열을 갖고/갖거나 제2 SGSH-Fc 융합 폴리펩타이드가 서열번호 123 또는 125의 서열을 갖는 TfR에 결합하도록, SGSH-Fc 융합 단백질을 또한 세포 배양 생성 동안에 추가로 가공할 수 있다. 따라서, 비가공 서열(즉, 서열번호 61, 63, 122 및 124)을 갖는 단백질 분자; 하나 이상의 가공된 서열(즉, 서열번호 62, 64, 123 및 125로부터 선택됨)을 포함하는 단백질 분자; 또는 가공과 미가공 단백질 분자를 포함하는 혼합물을 지칭하기 위해 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 ETV:SGSH 바이자임 구조 6을 사용할 수 있다.
ETV:SGSH 바이자임 구조 1 및 ETV:SGSH 바이자임 구조 6을 발현시키고, 다음의 변형에 의해 실시예 1에 기재한 바와 같이 정제하였다: 6.0의 pH를 목표로 1M Tris pH 8.0에 의해 단백질 A 친화도 칼럼으로부터 용리시킨 풀링된 단백질 분획의 중화를 수행하였다. 이어서, 중화된 단백질 A 풀을 1M 시트르산나트륨에 의해 최종 농도 0.6M의 시트르산나트륨으로 조건화시켰다. 풀링된 분획을 뷰틸HP 소수성 상호작용 크로마토그래피(HIC) 칼럼 상에 장입하고, 0.6M 시트르산나트륨(pH 6.0)으로 세척하고 나서, (i) 10CV를 거쳐서 WFI에 대해 0.6M 시트르산나트륨(pH 6.0)의 50% 단계 구배, 다음에 (ii) 5CV를 거쳐서 WFI에 대해 0.6M 시트르산나트륨(pH 6.0)의 100% 단계 구배를 통해 용리시켰다.
환원 및 비환원성 SDS-PAGE 및 HPLC-SEC를 포함하는 다수의 기법에 의해 용리된 분획에서 ETV:SGSH 융합 단백질의 균질성을 평가하였다. 인간 TfR에 대한 친화도를 실시예 2에서 기재한 바와 같이 측정하였다.
실시예 4: ETV:SGSH에 대한 상이한 바이자임 구조의 정맥내 투여는 뇌에서 GAG의 비슷한 감소를 달성한다.
MPS III의 마우스 모델에서 뇌 GAG 수준에 대한 효과에 대해 ETV:SGSH 융합 단백질의 상이한 바이자임 구조를 평가하였다. 본 연구를 위해, ETV:SGSH 바이자임 구조 1을 Fc 영역에서 P329S 돌연변이를 포함하는 대응하는 구조(ETV:SGSH 바이자임 구조 4)와 비교하였다.
결과
실시예 2에 기재한 방법을 이용하여 폼일글리신(fGly) 함량, 만노스-6-포스페이트(M6P) 함량 및 인간 TfR 친화도를 위해 바이자임 구조를 분석하였다. 표 2는 각 바이자임 구조에 대한 분석 결과를 제공한다. 바이자임 구조 1 및 바이자임 구조 4의 HIC 후 풀링 분획은 95% 초과의 순도 수준(HPLC-SEC에 의해 측정한 바와 같음)과 함께 90% 초과의 무손상 ETV 구조를 달성하였다.
Figure pct00002
ETV:SGSH 구조가 뇌에서의 기질 수준을 감소시키는지의 여부를 결정하기 위해, 단일 용량의 ETV:SGSH 단백질 후에 Sgsh mps3a ×TfRmu/hu KI 마우스에서의 HS 수준을 평가하였다. ETV:SGSH 바이자임 구조 1과 ETV:SGSH 바이자임 구조 4는 둘 다 단일 용량 후 7일에 각각 대략 63% 및 59%만큼 뇌 HS 수준을 감소시켰다(도 11). 도 11의 데이터는 평균 +/- 평균의 표준 오차를 나타낸다. 이 데이터는 ETV:SGSH의 바이자임 구조가 둘 다 뇌에서의 기질 축적을 강하게 감소시켰다는 것을 입증한다. 용량 후 7일에 바이자임 구조 둘 다의 뇌 흡수는 검출 가능하였고, 각 코호트로부터 샘플링한 뇌 조직에서 0.5nM 초과로 정량화하였다.
실험 방법
ETV:SGSH 바이자임 구조 1을 발현시켰고, 실시예 3에 기재한 바와 같이 정제하였다.
ETV:SGSH 바이자임 구조 4를 관련 DNA 작제물로 형질감염시킨 안정적인 CHO 세포주로부터 발현시키고, 발현 역가, 안정성 및 발현 및 정제된 단백질의 활성의 평가에 의해 선택하였다. 간략하게, CHO-K1 GS 넉아웃 세포주(Horizon Discovery)를 관련 DNA 작제물(융합 단백질 및 SUMF1에 대해 암호화하는 플라스미드의 공동 형질감염)로 형질감염시킨 후에, 선택하여 관심 유전자를 발현시키는 안정적인 세포주를 생성하였다. 이어서, 세포주를 유가배양 생산 상업적 CHO 세포 배양물 배지(예를 들어, 선택적으로 BalanCD CHO Feed 4(Irvine Scientific)로 보충한 BalanCD CHO 배지(Irvine Scientific))로 처리하였다. 배양물을 37℃에서 5일 동안 유지한 후에, 온도를 32℃로 이동시켰다. 제12일에 채취 시, 세포 배양물을 원심분리시키고, 상청액을 상업적(0.8㎛/0.2㎛ 막 필터)를 통해 멸균 여과시키고, 4℃에서 보관하였다. 단백질 A 친화도 및 소수성 상호작용 크로마토그래피를 이용하여 세포 배양물 상청액으로부터 융합 단백질을 정제하였다. 분취 스케일 MabSelect SuRe LX 단백질 A 친화도 칼럼(Akta Pure System을 이용하는 GE Healthcare Life Sciences) 상에 상청액을 장입하였다. 이어서, 칼럼을 2개 칼럼 용적(CV)의 PBS로 세척한 후에, 4 CV의 0.4M 인산칼륨 pH 7.0, 다음에 3 CV의 PBS로 세척하였다. 50mM 시트르산염/NaOH 완충제 pH 3.7를 이용하여 결합된 단백질을 용리시켰다. 용리 직후에, 1.5M Tris pH 11을 이용하여 분획을 목표 pH 6.0까지 중화시켰다. 소수성 상호작용 크로마토그래피 전에 중화된 단백질 A 풀을 1:1.3의 비에서 1M 시트르산나트륨 pH 6.0으로 조절하였다. 조절된 단백질 A 풀을 뷰틸HP 소수성 상호작용 크로마토그래피(HIC) 칼럼 상에 장입하고, 0.6M 시트르산나트륨 pH 6.0으로 세척하고, 이어서, 25 CV를 거쳐서 WFI에 대해 0.6M 시트르산나트륨의 20 내지 55% 구배를 통해 용리시켰다. 환원 및 비환원성 SDS-PAGE 및 HPLC-SEC를 포함하는 다수의 기법에 의해 용리된 분획에서 융합 단백질의 균질성을 평가하였다.
실시예 2에 기재한 방법을 이용하여 폼일글리신(fGly) 함량, M6P 함량 및 TfR 친화도를 위해 융합 단백질을 분석하였다.
Sgsh mps3a ×TfRmu/hu KI 마우스(실시예 2)에 정맥내 주사를 통해 단일 용량의 ETV:SGSH 바이자임 구조 1 또는 ETV:SGSH 바이자임 구조 4를 투여하였고, 뇌 노출 및 약력학적 반응을 평가하였다. 식염수, ETV:SGSH 바이자임 구조 1(15㎎/㎏ 체중) 또는 ETV:SGSH 바이자임 구조 4(15㎎/㎏ 체중)(n=4 내지 5/그룹)을 정맥내(i.v.)로 주사한 9개월령 Sgsh mps3a ×TfRmu/hu KI 마우스를 이용하여 Sgsh mps3a ×TfRmu/hu KI 마우스에서의 뇌 HS 수준에 대한 ETV:SGSH 바이자임 구조의 말초 투여 효과를 결정하였다. 식염수를 i.v. 주사한 9개월령 한배새끼 TfRmu/hu KI 마우스(비-MPS III 마우스)를 대조군으로서 사용하였다. 단일 용량 후 7일에 모든 동물을 희생시켰다. 뇌 조직을 수집하고, 드라이아이스 상에서 순간 냉동시켰다. ETV:SGSH 및 황산헤파란-유래 이당류의 뇌 흡수를 실시예 2에 기재한 바와 같이 측정하였다.
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모든 간행물, 특허 및 특허 문헌은 개개로 참조에 의해 원용되지만 본 명세서에 참조에 의해 원용된다. 본 개시내용은 다양한 구체적이고 바람직한 실시형태 및 기법을 참조로 하여 기재되었다. 그러나, 여전히 본 발명의 사상과 범주 내인 채로 다수의 변화 및 변형이 이루어질 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
SEQUENCE LISTING <110> DENALI THERAPEUTICS INC. <120> FUSION PROTEINS COMPRISING SULFOGLUCOSAMINE SULFOHYDROLASE ENZYMES AND METHODS THEREOF <130> 02900.027WO1 <140> PCT/US2021/054860 <141> 2021-10-13 <150> 63/091,800 <151> 2020-10-14 <160> 129 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 217 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 1 5 10 15 Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 20 25 30 Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 35 40 45 Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 50 55 60 Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 65 70 75 80 Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 85 90 95 Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 100 105 110 Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu 115 120 125 Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 130 135 140 Ser 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Asp 450 455 460 Gly Val Leu Glu Glu Lys Leu Ser Pro Gln Cys Gln Pro Leu His Asn 465 470 475 480 Glu Leu Gly Gly Gly Gly Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 485 490 495 Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 500 505 510 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 515 520 525 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 530 535 540 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 545 550 555 560 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 565 570 575 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 580 585 590 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 595 600 605 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 610 615 620 Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 625 630 635 640 Pro Ser Asp Ile Ala Val Leu Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp Ser 645 650 655 Ser Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 660 665 670 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly Phe 675 680 685 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 690 695 700 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 705 710 <210> 124 <211> 714 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> MOD_RES <222> (50)..(50) <223> Formylglycine residue <400> 124 Arg Pro Arg Asn Ala Leu Leu Leu Leu Ala Asp Asp Gly Gly Phe Glu 1 5 10 15 Ser Gly Ala Tyr Asn Asn Ser Ala Ile Ala Thr Pro His Leu Asp Ala 20 25 30 Leu Ala Arg Arg Ser Leu Leu Phe Arg Asn Ala Phe Thr Ser Val Ser 35 40 45 Ser Xaa Ser Pro Ser Arg Ala Ser Leu Leu Thr Gly Leu Pro Gln His 50 55 60 Gln Asn Gly Met Tyr Gly Leu His Gln Asp Val His His Phe Asn Ser 65 70 75 80 Phe Asp Lys Val Arg Ser Leu Pro Leu Leu Leu Ser Gln Ala Gly Val 85 90 95 Arg Thr Gly Ile Ile Gly Lys Lys His Val Gly Pro Glu Thr Val Tyr 100 105 110 Pro Phe Asp Phe Ala Tyr Thr Glu Glu Asn Gly Ser Val Leu Gln Val 115 120 125 Gly Arg Asn Ile Thr Arg Ile Lys Leu Leu Val Arg Lys Phe Leu Gln 130 135 140 Thr Gln Asp Asp Arg Pro Phe Phe Leu Tyr Val Ala Phe His Asp Pro 145 150 155 160 His Arg Cys Gly His Ser Gln Pro Gln Tyr Gly Thr Phe Cys Glu Lys 165 170 175 Phe Gly Asn Gly Glu Ser Gly Met Gly Arg Ile Pro Asp Trp Thr Pro 180 185 190 Gln Ala Tyr Asp Pro Leu Asp Val Leu Val Pro Tyr Phe Val Pro Asn 195 200 205 Thr Pro Ala Ala Arg Ala Asp Leu Ala Ala Gln Tyr Thr Thr Val Gly 210 215 220 Arg Met Asp Gln Gly Val Gly Leu Val Leu Gln Glu Leu Arg Asp Ala 225 230 235 240 Gly Val Leu Asn Asp Thr Leu Val Ile Phe Thr Ser Asp Asn Gly Ile 245 250 255 Pro Phe Pro Ser Gly Arg Thr Asn Leu Tyr Trp Pro Gly Thr Ala Glu 260 265 270 Pro Leu Leu Val Ser Ser Pro Glu His Pro Lys Arg Trp Gly Gln Val 275 280 285 Ser Glu Ala Tyr Val Ser Leu Leu Asp Leu Thr Pro Thr Ile Leu Asp 290 295 300 Trp Phe Ser Ile Pro Tyr Pro Ser Tyr Ala Ile Phe Gly Ser Lys Thr 305 310 315 320 Ile His Leu Thr Gly Arg Ser Leu Leu Pro Ala Leu Glu Ala Glu Pro 325 330 335 Leu Trp Ala Thr Val Phe Gly Ser Gln Ser His His Glu Val Thr Met 340 345 350 Ser Tyr Pro Met Arg Ser Val Gln His Arg His Phe Arg Leu Val His 355 360 365 Asn Leu Asn Phe Lys Met Pro Phe Pro Ile Asp Gln Asp Phe Tyr Val 370 375 380 Ser Pro Thr Phe Gln Asp Leu Leu Asn Arg Thr Thr Ala Gly Gln Pro 385 390 395 400 Thr Gly Trp Tyr Lys Asp Leu Arg His Tyr Tyr Tyr Arg Ala Arg Trp 405 410 415 Glu Leu Tyr Asp Arg Ser Arg Asp Pro His Glu Thr Gln Asn Leu Ala 420 425 430 Thr Asp Pro Arg Phe Ala Gln Leu Leu Glu Met Leu Arg Asp Gln Leu 435 440 445 Ala Lys Trp Gln Trp Glu Thr His Asp Pro Trp Val Cys Ala Pro Asp 450 455 460 Gly Val Leu Glu Glu Lys Leu Ser Pro Gln Cys Gln Pro Leu His Asn 465 470 475 480 Glu Leu Gly Gly Gly Gly Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 485 490 495 Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 500 505 510 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 515 520 525 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys 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Tyr Tyr Tyr Arg Ala Arg Trp 405 410 415 Glu Leu Tyr Asp Arg Ser Arg Asp Pro His Glu Thr Gln Asn Leu Ala 420 425 430 Thr Asp Pro Arg Phe Ala Gln Leu Leu Glu Met Leu Arg Asp Gln Leu 435 440 445 Ala Lys Trp Gln Trp Glu Thr His Asp Pro Trp Val Cys Ala Pro Asp 450 455 460 Gly Val Leu Glu Glu Lys Leu Ser Pro Gln Cys Gln Pro Leu His Asn 465 470 475 480 Glu Leu Gly Gly Gly Gly Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 485 490 495 Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 500 505 510 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 515 520 525 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 530 535 540 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 545 550 555 560 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 565 570 575 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 580 585 590 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 595 600 605 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 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Claims (85)

  1. 단백질로서,
    a. 제1 N-설포글루코사민 설포하이드롤라제(SGSH) 아미노산 서열, SGSH 변이체 아미노산 서열 또는 이의 촉매적 활성 단편(catalytically active fragment)에 연결된 제1 Fc 폴리펩타이드; 및
    b. 제2 SGSH 아미노산 서열, SGSH 변이체 아미노산 서열 또는 이의 촉매적 활성 단편에 연결된 제2 Fc 폴리펩타이드로서, 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 트랜스페린 수용체(TfR)에 특이적으로 결합할 수 있고; 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 37과 적어도 80% 동일성을 갖는 서열을 포함하고 EU 넘버링에 따라 389번 위치에서 Ala을 갖는, 상기 제2 Fc 폴리펩타이드
    를 포함하는, 단백질.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 EU 넘버링에 따라 380번 위치에서 Glu; 및 390번 위치에서 Asn을 더 포함하는, 단백질.
  3. 제2항에 있어서, 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는, 다음의 위치에서, EU 넘버링에 따라:
    i. 384번 위치에서 Tyr;
    ii. 386번 위치에서 Thr;
    iii. 387번 위치에서 Glu;
    iv. 388번 위치에서 Trp;
    v. 413번 위치에서 Thr;
    vi. 415번 위치에서 Glu;
    vii. 416번 위치에서 Glu; 및
    viii. 421번 위치에서 Phe
    을 더 포함하는, 단백질.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단백질은 대상체의 혈액-뇌 장벽을 가로질러 수송될 수 있는, 단백질.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단백질은 약 100nM 내지 약 500nM, 또는 선택적으로 약 150nM 내지 약 400nM의 친화도로 TfR에 결합하는, 단백질.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 상기 TfR의 정점 도메인에 결합하는, 단백질.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 TfR에 대한 상기 단백질의 결합은 상기 TfR에 대한 트랜스페린의 결합을 실질적으로 저해하지 않는, 단백질.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 SGSH 아미노산 서열은 서열번호 58 내지 60 중 어느 하나와 적어도 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 단백질.
  9. 제8항에 있어서, 상기 제1 SGSH 아미노산 서열은 서열번호 58 내지 60 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는, 단백질.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 SGSH 아미노산 서열은 서열번호 58 내지 60 중 어느 하나와 적어도 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 단백질.
  11. 제10항에 있어서, 상기 제2 SGSH 아미노산 서열은 서열번호 58 내지 60 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는, 단백질.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드는 제1 SGSH 아미노산 서열, SGSH 변이체 아미노산 서열 또는 이의 촉매적 활성 단편에 펩타이드 결합에 의해 또는 폴리펩타이드 링커에 의해 연결된, 단백질.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 상기 제2 SGSH 아미노산 서열, SGSH 변이체 아미노산 서열 또는 이의 촉매적 활성 단편에 펩타이드 결합에 의해 또는 폴리펩타이드 링커에 의해 연결된, 단백질.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 폴리펩타이드 링커는 가요성 폴리펩타이드 링커인, 단백질.
  15. 제14항에 있어서, 상기 가요성 폴리펩타이드 링커는 글리신-풍부 링커인, 단백질.
  16. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩타이드 링커는 GS(서열번호 7), G4S(서열번호 8) 또는 (G4S)2(서열번호 9)인, 단백질.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드의 N-말단은 상기 제1 SGSH 아미노산 서열, SGSH 변이체 아미노산 서열 또는 이의 촉매적 활성 단편에 연결된, 단백질.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드의 C-말단은 상기 제1 SGSH 아미노산 서열, SGSH 변이체 아미노산 서열 또는 이의 촉매적 활성 단편에 연결된, 단백질.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 Fc 폴리펩타이드의 N-말단은 상기 제2 SGSH 아미노산 서열, SGSH 변이체 아미노산 서열 또는 이의 촉매적 활성 단편에 연결된, 단백질.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 Fc 폴리펩타이드의 C-말단은 상기 제2 SGSH 아미노산 서열, SGSH 변이체 아미노산 서열 또는 이의 촉매적 활성 단편에 연결된, 단백질.
  21. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드의 N-말단은 상기 제1 SGSH 아미노산 서열, SGSH 변이체 아미노산 서열 또는 이의 촉매적 활성 단편에 연결되고; 상기 제2 Fc 폴리펩타이드의 N-말단은 상기 제2 SGSH 아미노산 서열, SGSH 변이체 아미노산 서열 또는 이의 촉매적 활성 단편에 연결된, 단백질.
  22. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드의 C-말단은 제1 SGSH 아미노산 서열, SGSH 변이체 아미노산 서열 또는 이의 촉매적 활성 단편에 연결되고; 상기 제2 Fc 폴리펩타이드의 C-말단은 제2 SGSH 아미노산 서열, SGSH 변이체 아미노산 서열 또는 이의 촉매적 활성 단편에 연결된, 단백질.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드 및 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 각각 이형이량체화를 촉진시키는 변형을 포함하는, 단백질.
  24. 제23항에 있어서, 상기 Fc 폴리펩타이드 중 하나는 EU 넘버링에 따라 T366W 치환을 갖고, 다른 하나의 Fc 폴리펩타이드는 T366S, L368A 및 Y407V 치환을 갖는, 단백질.
  25. 제24항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드는 T366S, L368A 및 Y407V 치환을 포함하고, 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 T366W 치환을 포함하는, 단백질.
  26. 제25항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 12 내지 19 및 28 내지 31 중 어느 하나와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 34 내지 41 및 54 내지 57 중 어느 하나와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 단백질.
  27. 제24항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드는 T366W 치환을 포함하고, 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 T366S, L368A 및 Y407V 치환을 포함하는, 단백질.
  28. 제27항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 24 내지 27 중 어느 하나와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 48 내지 53 중 어느 하나와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 단백질.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 천연 FcRn 결합 부위를 포함하는, 단백질.
  30. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드 및 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 효과기 기능을 갖지 않는, 단백질.
  31. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 효과기 기능을 감소시키는 변형을 포함하는, 단백질.
  32. 제31항에 있어서, 상기 효과기 기능을 감소시키는 변형은, EU 넘버링에 따라, 234번 위치에서 Ala 및 235번 위치에서 Ala의 치환인, 단백질.
  33. 제32항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 14 내지 19 및 26 내지 31 중 어느 하나와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 단백질.
  34. 제33항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 14, 15, 28 및 29 중 어느 하나와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 단백질.
  35. 제33항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 18, 19, 30 및 31 중 어느 하나와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 단백질.
  36. 제32항에 있어서, 상기 제1 SGSH 아미노산 서열에 연결된 상기 제1 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 61 내지 88 및 117 내지 118 중 어느 하나와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 단백질.
  37. 제36항에 있어서, 상기 제1 SGSH 아미노산 서열에 연결된 상기 제1 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 61 내지 68, 73 내지 76, 81 내지 84, 및 117 내지 118 중 어느 하나와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 단백질.
  38. 제32항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 36 내지 41 및 50 내지 57 중 어느 하나와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 단백질.
  39. 제38항에 있어서, 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 36, 37, 54 및 55 중 어느 하나와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 단백질.
  40. 제38항에 있어서, 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 40, 41, 56 및 57 중 어느 하나와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 단백질.
  41. 제32항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 SGSH 아미노산 서열에 연결된 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 89 내지 116 및 119 내지 120 중 어느 하나와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 단백질.
  42. 제41항에 있어서, 상기 제2 SGSH 아미노산 서열에 연결된 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 89 내지 96, 101 내지 104, 109 내지 112, 및 119 내지 120 중 어느 하나와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 단백질.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 천연 Fc 서열에 대한 혈청 반감기를 연장시키는 아미노산 변화를 포함하는, 단백질.
  44. 제43항에 있어서, 상기 아미노산 변화는, EU 넘버링에 따라, 252번 위치에서 Tyr, 254번 위치에서 Thr 및 256번 위치에서 Glu의 치환을 포함하는, 단백질.
  45. 제43항에 있어서, 상기 아미노산 변화는, EU 넘버링에 따라, 428번 위치에서 Leu 및 434번 위치에서 Ser의 치환을 포함하는, 단백질.
  46. 제43항에 있어서, 상기 아미노산 변화는, EU 넘버링에 따라, 434번 위치에서 Ser 또는 Ala의 치환을 포함하는, 단백질.
  47. 제23항에 있어서, 상기 제1 SGSH 아미노산 서열에 연결된 상기 제1 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 61 내지 68, 73 내지 76 및 81 내지 84 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 제2 SGSH 아미노산 서열에 연결된 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 89 내지 96, 101 내지 104 및 109 내지 112 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는, 단백질.
  48. 제47항에 있어서, 상기 제1 SGSH 아미노산 서열에 연결된 상기 제1 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 61 내지 64 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 제2 SGSH 아미노산 서열에 연결된 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 89 내지 92 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는, 단백질.
  49. 제48항에 있어서, 상기 제1 SGSH 아미노산 서열에 연결된 상기 제1 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 63 또는 64의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 제2 SGSH 아미노산 서열에 연결된 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 91 또는 92의 아미노산 서열을 포함하는, 단백질.
  50. 제47항에 있어서, 상기 제1 SGSH 아미노산 서열에 연결된 상기 제1 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 75 또는 76의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 제2 SGSH 아미노산 서열에 연결된 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 103 또는 104의 아미노산 서열을 포함하는, 단백질.
  51. 제47항에 있어서, 상기 제1 SGSH 아미노산 서열에 연결된 상기 제1 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 83 또는 84의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 제2 SGSH 아미노산 서열에 연결된 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 111 또는 112의 아미노산 서열을 포함하는, 단백질.
  52. 제47항에 있어서, 상기 제1 SGSH 아미노산 서열에 연결된 상기 제1 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 65 내지 68 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 제2 SGSH 아미노산 서열에 연결된 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 93 내지 96 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는, 단백질.
  53. 제52항에 있어서, 상기 제1 SGSH 아미노산 서열에 연결된 상기 제1 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 67 또는 68의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 제2 SGSH 아미노산 서열에 연결된 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 95 또는 96의 아미노산 서열을 포함하는, 단백질.
  54. 제23항에 있어서, 상기 제1 SGSH 아미노산 서열에 연결된 상기 제1 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 118의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 제2 SGSH 아미노산 서열에 연결된 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 120의 아미노산 서열을 포함하는, 단백질.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 뇌에 상기 SGSH 아미노산 서열의 흡수는 상기 제1 Fc 폴리펩타이드 및 상기 제2 Fc 폴리펩타이드의 부재 하에서의 상기 SGSH 아미노산 서열의 흡수에 비해 또는 TfR 결합을 초래하는 상기 제2 Fc 폴리펩타이드에 대한 변형이 없는 상기 SGSH 효소의 흡수에 비해 적어도 10배 더 큰, 단백질.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드는 혈액-뇌 장벽(BBB) 수용체에 결합하도록 변형되지 않고, 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 TfR에 특이적으로 결합하도록 변형된, 단백질.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단백질은 면역글로불린 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역 서열 또는 이의 항원-결합 부분을 포함하지 않는, 단백질.
  58. SGSH 아미노산 서열, SGSH 변이체 아미노산 서열 또는 이의 촉매적 활성 단편에 연결된 Fc 폴리펩타이드를 포함하는 폴리펩타이드로서, 상기 Fc 폴리펩타이드는 i) 트랜스페린 수용체(TfR)에 특이적으로 결합할 수 있고; ii) 서열번호 37과 적어도 90% 동일성을 갖는 서열을 포함하고; iii) 다른 Fc 폴리펩타이드에 대한 이의 이형이량체화를 촉진시키는 하나 이상의 변형을 갖고; 그리고 iv) EU 넘버링에 따라 389번 위치에서 Ala을 갖는, 폴리펩타이드.
  59. 제58항에 있어서, 상기 Fc 폴리펩타이드는 EU 넘버링에 따라 380번 위치에서 Glu; 및 390번 위치에서 Asn을 더 포함하는, 폴리펩타이드.
  60. 제59항에 있어서, 상기 Fc 폴리펩타이드는, 다음의 위치에서, EU 넘버링에 따라:
    i. 384번 위치에서 Tyr;
    ii. 386번 위치에서 Thr;
    iii. 387번 위치에서 Glu;
    iv. 388번 위치에서 Trp;
    v. 413번 위치에서 Thr;
    vi. 415번 위치에서 Glu;
    vii. 416번 위치에서 Glu; 및
    viii. 421번 위치에서 Phe
    을 더 포함하는, 폴리펩타이드.
  61. 제58항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Fc 폴리펩타이드는 SGSH 아미노산 서열, SGSH 변이체 아미노산 서열 또는 이의 촉매적 활성 단편에 펩타이드 결합에 의해 또는 폴리펩타이드 링커에 의해 연결된, 폴리펩타이드.
  62. 제61항에 있어서, N-말단에서 C-말단까지: 상기 SGSH 아미노산 서열, SGSH 변이체 아미노산 서열 또는 촉매적 활성 단편; 상기 폴리펩타이드 링커; 및 상기 Fc 폴리펩타이드를 포함하는 융합 폴리펩타이드인, 폴리펩타이드.
  63. 제61항에 있어서, 상기 폴리펩타이드는, N-말단에서 C-말단까지, 상기 Fc 폴리펩타이드; 상기 폴리펩타이드 링커; 및 상기 SGSH 아미노산 서열, SGSH 변이체 아미노산 서열 또는 촉매적 활성 단편을 포함하는 융합 폴리펩타이드인, 폴리펩타이드.
  64. 제58항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Fc 폴리펩타이드는 EU 넘버링에 따라 T366S, L368A 및 Y407V 치환을 포함하는, 폴리펩타이드.
  65. 제64항에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 서열번호 97 내지 100, 105 내지 108, 및 113 내지 116 중 어느 하나와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 폴리펩타이드.
  66. 제58항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Fc 폴리펩타이드는 T366W 치환을 함유하는, 폴리펩타이드.
  67. 제66항에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 서열번호 89 내지 96, 101 내지 104, 109 내지 112 및 119 내지 120 중 어느 하나와 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 폴리펩타이드.
  68. 제58항 내지 제67항 중 어느 한 항의 폴리펩타이드 및 다른 Fc 폴리펩타이드를 포함하는, 단백질.
  69. 제1항 내지 제57항 및 제68항 중 어느 한 항의 단백질 또는 제58항 내지 제67항 중 어느 한 항의 폴리펩타이드 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  70. 제58항 내지 제67항 중 어느 한 항의 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드.
  71. 제70항의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터.
  72. 제70항의 폴리뉴클레오타이드 또는 제71항의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
  73. 제72항에 있어서, 상기 다른 Fc 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드를 더 포함하는, 숙주 세포.
  74. SGSH 아미노산 서열, SGSH 변이체 아미노산 서열 또는 촉매적 활성 단편에 연결된 Fc 폴리펩타이드를 포함하는 폴리펩타이드의 생성 방법으로서, 제70항의 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화된 폴리펩타이드가 발현되는 조건 하에서 숙주 세포를 배양시키는 단계를 포함하는, 폴리펩타이드의 생성 방법.
  75. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 열거된 바와 같은, 상기 제1 SGSH 아미노산 서열, SGSH 변이체 아미노산 서열 또는 이의 촉매적 활성 단편에 연결된 상기 제1 Fc 폴리펩타이드를 암호화하는 제1 핵산 서열; 및 상기 제2 SGSH 아미노산 서열, SGSH 변이체 아미노산 서열 또는 이의 촉매적 활성 단편에 연결된 상기 제2 Fc 폴리펩타이드를 암호화하는 제2 핵산 서열을 포함하는, 폴리뉴클레오타이드의 쌍.
  76. 제75항의 폴리뉴클레오타이드 쌍을 포함하는, 하나 이상의 벡터.
  77. 제75항의 폴리뉴클레오타이드의 쌍 또는 제76항의 하나 이상의 벡터를 포함하는, 숙주 세포.
  78. 제1 SGSH 아미노산 서열, SGSH 변이체 아미노산 서열 또는 촉매적 활성 단편에 연결된 제1 Fc 폴리펩타이드, 및 제2 SGSH 아미노산 서열, SGSH 변이체 아미노산 서열 또는 촉매적 활성 단편에 연결된 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함하는 단백질의 생성 방법으로서, 제75항의 폴리뉴클레오타이드의 쌍이 발현되는 조건 하에 숙주 세포를 배양시키는 단계를 포함하는, 단백질의 생성 방법.
  79. 산필리포 증후군 A의 치료 방법으로서, 제1항 내지 제57항 및 제68항 중 어느 한 항의 단백질 또는 제58항 내지 제67항 중 어느 한 항의 폴리펩타이드를 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  80. 산필리포 증후군 A의 치료를 필요로 하는 환자에서 산필리포 증후군 A를 치료하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제57 및 제68항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 단백질 또는 제58항 내지 제67항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 폴리펩타이드.
  81. 산필리포 증후군 A의 치료를 필요로 하는 환자의 산필리포 증후군 A를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제57항 및 제68항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 단백질 또는 제58항 내지 제67항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 폴리펩타이드의 용도.
  82. 산필리포 증후군 A를 갖는 환자에서의 독성 대사 산물의 축적을 감소시키는 방법으로서, 제1항 내지 제57항 및 제68항 중 어느 한 항의 단백질 또는 제58항 내지 제67항 중 어느 한 항의 폴리펩타이드를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  83. 산필리포 증후군 A를 갖는 환자에서 독성 대사 산물의 축적을 감소시키는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제57항 및 제68항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 단백질 또는 제58항 내지 제67항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 폴리펩타이드.
  84. 산필리포 증후군 A를 갖는 환자에서 독성 대사 산물의 축적을 감소시키기 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제57항 및 제68항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 단백질 또는 제58항 내지 제67항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 폴리펩타이드의 용도.
  85. 제82항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 독성 대사 산물은 황산헤파란-유래 올리고당을 포함하는, 방법, 단백질 또는 용도.
KR1020237014440A 2020-10-14 2021-10-13 설포글루코사민 설포하이드롤라제 효소를 포함하는 융합 단백질 및 이의 방법 KR20230086703A (ko)

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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MD3583120T2 (ro) 2017-02-17 2023-02-28 Denali Therapeutics Inc Polipeptide de legare la un receptor de transferină modificate
CA3076369A1 (en) 2017-10-02 2019-04-11 Denali Therapeutics Inc. Fusion proteins comprising enzyme replacement therapy enzymes
JP2023507846A (ja) 2019-12-23 2023-02-27 デナリ セラピューティクス インコーポレイテッド プログラニュリン変異体

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5863782A (en) 1995-04-19 1999-01-26 Women's And Children's Hospital Synthetic mammalian sulphamidase and genetic sequences encoding same
US6194551B1 (en) 1998-04-02 2001-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants
JP2006506317A (ja) 2002-01-11 2006-02-23 バイオマリン ファーマシューティカル インコーポレイテッド 治療用リソソーム酵素の送達のための酵素送達系としてのｐ９７の使用
US20050142141A1 (en) 2002-11-27 2005-06-30 Pardridge William M. Delivery of enzymes to the brain
WO2004108071A2 (en) 2003-06-05 2004-12-16 Salk Institute For Biological Studies Targeting polypeptides to the central nervous system
KR101744142B1 (ko) 2008-01-18 2017-06-07 바이오마린 파머수티컬 인크. 활성이고 높은 정도로 인산화된 인간 리소좀 술파타아제 효소의 제조 및 그 용도
EP2394667A1 (en) 2010-06-10 2011-12-14 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Vectors and sequences for the treatment of diseases
CA2805413A1 (en) 2010-06-25 2011-12-29 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Methods and compositions for cns delivery of heparan n-sulfatase
PT2593131T (pt) 2010-06-25 2019-10-30 Shire Human Genetic Therapies Métodos e composições para fornecimento ao snc de iduronato-2-sulfatase
EP2691417B1 (en) 2011-03-29 2018-08-01 Roche Glycart AG Antibody fc variants
CA2842492A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Bioasis Technologies, Inc. P97 fragments with transfer activity
ES2647082T3 (es) 2012-07-31 2017-12-19 Bioasis Technologies Inc Proteínas desfosforiladas de la enfermedad de depósito lisosómico y métodos de uso de las mismas
KR102036262B1 (ko) 2012-08-29 2019-10-24 에프. 호프만-라 로슈 아게 혈액 뇌 장벽 셔틀
JP6586412B2 (ja) 2013-03-13 2019-10-02 バイオアシス テクノロジーズ インコーポレイテッド ｐ９７のフラグメントおよびその使用
WO2014152940A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Mrna therapeutic compositions and use to treat diseases and disorders
CA2918579C (en) 2013-07-22 2023-01-03 Armagen Technologies, Inc. Fusion antibody for delivering n-sulfoglucosamine sulfohydrolase (sgsh) across the blood brain barrier
LT2970413T (lt) 2014-04-01 2018-10-10 Swedish Orphan Biovitrum Ab (Publ) Modifikuota sulfamidazė ir jos gamyba
AR102521A1 (es) 2014-11-06 2017-03-08 Hoffmann La Roche Variantes de región fc con unión de fcrn modificada y métodos de utilización
CN107250158B (zh) 2014-11-19 2022-03-25 基因泰克公司 抗转铁蛋白受体/抗bace1多特异性抗体和使用方法
AU2016283343B2 (en) 2015-06-24 2022-05-19 Jcr Pharmaceuticals Co., Ltd. Anti-human transferrin receptor antibody permeating blood-brain barrier
CN113999312A (zh) 2015-06-24 2022-02-01 豪夫迈·罗氏有限公司 具有定制亲和力的抗转铁蛋白受体抗体
EP3782639B1 (en) 2015-12-08 2022-07-20 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for internalizing enzymes
AR107483A1 (es) 2016-01-29 2018-05-02 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Conjugado de enzimas terapéuticas
MX2018010196A (es) 2016-02-24 2018-11-19 Biomarin Pharm Inc Proteinas de fusion de enzimas lisosomales terapeuticas dirigidas, formulaciones asociadas y usos de las mismas.
CA3033082A1 (en) 2016-08-06 2018-02-15 Ossianix, Inc. In vivo methods for selecting peptides that cross the blood brain barrier, related compositions and methods of use
EP3505538B1 (en) 2016-08-25 2024-05-01 JCR Pharmaceuticals Co., Ltd. Method for producing antibody fusion protein
US20190352335A1 (en) 2016-12-19 2019-11-21 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Brain targeting long-acting protein conjugate
IL276191B2 (en) * 2016-12-26 2024-02-01 Japan Chem Res A new anti-human transferrin receptor antibody capable of penetrating the blood-brain barrier
JP7042220B2 (ja) 2016-12-28 2022-03-25 Ｊｃｒファーマ株式会社 凍結乾燥製剤
EP3583123A1 (en) 2017-02-17 2019-12-25 Denali Therapeutics Inc. Anti-tau antibodies and methods of use thereof
JP2020510418A (ja) 2017-02-17 2020-04-09 デナリ セラピューティクス インコーポレイテッドＤｅｎａｌｉ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． トランスフェリン受容体トランスジェニックモデル
MD3583120T2 (ro) 2017-02-17 2023-02-28 Denali Therapeutics Inc Polipeptide de legare la un receptor de transferină modificate
GB201702863D0 (en) 2017-02-22 2017-04-05 Evox Therapeutics Ltd Improved loading of EVs with therapeutic proteins
TWI832818B (zh) 2017-07-07 2024-02-21 南韓商韓美藥品股份有限公司 新穎的治療性酵素融合蛋白及其用途
WO2019033046A1 (en) 2017-08-10 2019-02-14 Denali Therapeutics Inc. AFFINITY BASED METHODS FOR USING TRANSFERRIN RECEPTOR BINDING PROTEINS
CA3076369A1 (en) 2017-10-02 2019-04-11 Denali Therapeutics Inc. Fusion proteins comprising enzyme replacement therapy enzymes
WO2019094608A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Denali Therapeutics Inc. Anti-bace1 antibodies and methods of use thereof
EA202091239A1 (ru) 2017-12-22 2020-09-09 Ханми Фарм. Ко., Лтд. Слитый белок на основе терапевтического фермента, имеющий новую структуру, и его применение
KR20200119251A (ko) 2018-01-10 2020-10-19 데날리 테라퓨틱스 인크. 트랜스페린 수용체-결합 폴리펩타이드 및 이의 용도
WO2019145500A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Swedish Orphan Biovitrum Ab (Publ) Method of treatment
BR112020025306A2 (pt) 2018-06-18 2021-03-09 Denali Therapeutics Inc. Proteínas de fusão compreendendo progranulina
SG11202101273VA (en) 2018-08-16 2021-03-30 Denali Therapeutics Inc Engineered bispecific proteins
KR20210074279A (ko) 2018-08-22 2021-06-21 데날리 테라퓨틱스 인크. 항-her2 폴리펩타이드 및 이의 사용방법
US20220184186A1 (en) 2019-04-03 2022-06-16 Denali Therapeutics Inc. Formulations of protein molecules comprising iduronate 2-sulfatase
JP2023507846A (ja) 2019-12-23 2023-02-27 デナリ セラピューティクス インコーポレイテッド プログラニュリン変異体
WO2021133907A1 (en) 2019-12-23 2021-07-01 Denali Therapeutics Inc. Progranulin variants
WO2021146256A1 (en) 2020-01-13 2021-07-22 Denali Therapeutics Inc. Anti-trem2 antibodies and methods of use thereof
BR112022013756A2 (pt) 2020-01-13 2022-10-11 Denali Therapeutics Inc Anticorpos anti-trem2 e métodos de uso dos mesmos
EP4100419A4 (en) 2020-02-07 2024-05-29 Denali Therapeutics Inc METHODS OF TREATING HUNTER SYNDROME
TW202144431A (zh) 2020-02-19 2021-12-01 美商戴納立製藥公司 工程化抗her2雙特異性蛋白

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