KR20230082614A - 유전자 요법을 안구 전달하기 위한 아데노-연관 바이러스 - Google Patents

유전자 요법을 안구 전달하기 위한 아데노-연관 바이러스 Download PDF

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Abstract

본 발명은 안구 조직에 대해 향성을 갖는 캡시드 단백질을 갖는 재조합 아데노-연관 바이러스(rAAV)에 관한 것이다. rAAV는 기준 rAAV와 비교하여 안구 조직의 형질도입이 강화되거나 증가된 캡시드를 갖는다. 이러한 rAAV는 안구 질환을 치료하기 위한 치료용 단백질을 암호화하는 전이유전자를 전달하는 데 유용할 수 있다.

Description

유전자 요법을 안구 전달하기 위한 아데노-연관 바이러스
본 명세서에는 안구 조직을 표적화하거나 이에 대한 향성(tropism)을 갖고, 예를 들어 기준 캡시드에 비해 안구 조직으로의 전달을 향상시키는 캡시드 단백질을 갖는 재조합 아데노-연관 바이러스(rAAV)가 개시된다. 특히, 본 명세서에는 AAV3B, AAVrh.73, AAVhu.26, AAV.hu.51, AAV9S454.Tfr3인 캡시드 또는 하나 이상의 안구 조직을 표적화하는 것으로 입증된 다른 캡시드를 갖는 rAAV 벡터가 제공된다. 또한, rAAV를 표적 조직으로 유도하고, 그리고/또는 망막 조직 및 RPE 맥락막 조직을 포함하는 안구 조직의 형질도입을 개선하고, 망막 질환, 특히 비감염성 포도막염을 치료하기 위한 치료제를 전달하는 캡시드 단백질이 제공된다.
유전자 전달 벡터로서 아데노-연관 바이러스(AAV)의 사용은 충족되지 않은 많은 환자의 요구를 치료하기 위한 가능한 방안이다. 자연적으로 발생하는 수십 개의 AAV 캡시드가 보고되었으며, 영장류 조직에서 AAV 서열의 자연적 다양성 채굴은 분기군으로 분포되는 100개 이상의 변이체에서 식별되었다. AAV는 파르보바이러스 과에 속하며 상대적으로 작은 게놈과 간단한 유전자 성분을 가진 단일 가닥 DNA 바이러스이다. 헬퍼 바이러스 없이 AAV는 잠복 감염을 확립한다. AAV 게놈은 일반적으로 벡터 생산을 위한 복제 및 패키징 신호로서 역할을 하는, 역말단 반복체(ITR)가 측면에 있는 Rep 유전자 및 Cap 유전자를 갖고 있다. 캡시드 단백질은 게놈 DNA를 운반하는 캡시드를 형성하고 DNA를 표적 세포로 전달하도록 조직 향성을 결정할 수 있다.
낮은 병원성 및 장기간 표적 유전자 발현의 가능성으로 인해, 재조합 AAV(rAAV)는 치료 서열이 다양한 캡시드에 패키징된 유전자 전달 벡터로서 사용되고 있다. 이러한 벡터는 전임상 유전자 치료 연구에 사용되고 있으며 20개 이상의 유전자 치료 산물이 현재 임상 개발 중에 있다. AAV2와 같은 재조합 AAV는 바람직한 망막 세포 형질도입 특성을 입증했으며 안구 질환의 치료를 위해 재조합 AAV2를 사용한 임상 시험이 진행 중이다. 다른 안구 조직에 대한 향성이 치료해야 하는 적응증에 따라 바람직하다. 인간 대상체에서 rAAV의 안구 조직 향성을 향상시키기 위한 시도는 제한적인 성공을 거두었다.
예를 들어, 안구와 연관된 장애, 예를 들어, 비감염성 포도막염을 치료하는 데 있어서 치료제를 전달하기 위해, 특정 안구 조직을 비롯한 안구 조직에 대해 향상된 향성을 가진 rAAV 벡터는 여전히 필요한 상태이다. 또한, 치료제를 전달하기 위해 향상된 조직-특이적 표적화 및/또는 향상된 조직-특이적 형질도입을 갖는 rAAV 벡터가 필요하다.
rAAV를 표적 조직으로 유도하는 캡시드 단백질을 갖는 재조합 AAV 입자가 제공된다. 캡시드 단백질은 rAAV 입자를 전안부 조직(각막, 홍채, 모양체, 쉴렘관(Schlemm's canal) 및/또는 섬유주대(trabecular meshwork), 또는 후안부 조직(예컨대, 망막 또는 RPE-맥락막 조직), 또는 시신경(안와부 또는 두개골부)으로 표적화하는 것을 포함하는 rAAV 게놈의 안구 조직 표적화, 및/또는 세포 흡수 및/또는 통합을 촉진하고, 안구 장애를 치료하기 위한 치료제를 전달한다. rAAV는 안구 장애를 치료하기 위한 치료용 단백질을 암호화하는 전이유전자(transgene)를 가질 수 있으며, 안구 질환 또는 장애를 치료하기 위해 안구 조직으로 전달하기 위하여 rAAV를 투여하는 방법이 제공된다. 실시형태에서, rAAV는 AAV 혈청형 1(AAV1; 서열번호 59); AAV 혈청형 2(AAV2; 서열번호 60); AAV 혈청형 3(AAV3; 서열번호 61), AAV 혈청형 3B(AAV3B; 서열번호 74), AAV 혈청형 4(AAV4; 서열번호 62); AAV 혈청형 5(AAV5; 서열번호 63); AAV 혈청형 6(AAV6; 서열번호 64); AAV 혈청형 7(AAV7; 서열번호 65); AAV 혈청형 8(AAV8; 서열번호 66); AAV 혈청형 9(AAV9; 서열번호 67); AAV 혈청형 9e(AAV9e; 서열번호 68); AAV 혈청형 rh.10(AAVrh.10; 서열번호 69); AAV 혈청형 rh.20(AAV.rh.20; 서열번호 70); AAV 혈청형 hu.37(AAVhu.37; 서열번호 71), AAV 혈청형 rh39(AAVrh.39; 서열번호 73), AAV 혈청형 rh73(AAVrh.73; 서열번호 75), AAV 혈청형 rh.74(AAVrh.74; 서열번호 72 또는 서열번호 96), AAV 혈청형 hu51(AAVhu.51; 서열번호 76), AAV 혈청형 hu.21(AAVhu.21; 서열번호 77), AAV 혈청형 hu.12(AAVhu.12; 서열번호 78), AAV 혈청형 hu.26(AAVhu.26; 서열번호 79), AAV 혈청형 rh.24(AAVrh.24; 서열번호 87), AAV 혈청형 hu.38(AAVhu.38; 서열번호 88), AAV 혈청형 rh.72(AAVrh.72; 서열번호 89), AAV 혈청형 hu.56(AAVhu.56; 서열번호 86), AAV 혈청형 cy.5(AAVcy.5; 서열번호 90), AAV 혈청형 cy.6(AAVcy.6; 서열번호 91), AAV 혈청형 rh.46(AAVrh.46; 서열번호 92), AAV 혈청형 rh.13(AAV.rh.13; 서열번호 85), 또는 AAV 혈청형 rh.64.R1(AAVrh.64.R1; 서열번호 107)의 캡시드를 갖거나, 또는 캡시드는 AAV9.S454-TFR3(서열번호 42), AAV8.BBB(A269S 치환(서열번호 26)), AAV8.BBB.LD(A296S, 498_NNN/AAA_500; 서열번호 27)), AAV8.Y703F(서열번호 66의 아미노산 서열에서 Y703F 치환, 넘버링에 대해서는 도 7 참조), AAV9.Y443F(서열번호 67의 아미노산 서열에서 Y443F 치환, 넘버링에 대해서는 도 7 참조), AAV9.Y6F(서열번호 66의 아미노산 서열에서 Y6F 치환, 넘버링에 대해서는 도 7 참조)를 포함하는, 본 명세서에 개시된 캡시드 중 하나에 비해 삽입 및/또는 하나 이상의 아미노산 치환을 갖는 조작된 캡시드이다(도 7 또는 표 10 참조).
특정 실시형태에서, rAAV는 AAV3B 혈청형, AAVrh.73 혈청형, AAV.hu.26 혈청형, AAVhu.51, AAVrh64R1 혈청형의 캡시드를 갖거나, 또는 AAV9.S454.TFR3이다. 특정 rAAV 캡시드는 특정 안구 조직에 대한 향성을 가지며, 특정 안구 조직을 표적화하는 데 사용될 수 있다. 실시형태에서, AAV3B 또는 AAVrh.73 캡시드를 갖는 rAAV는 홍채, 망막, RPE 맥락막 또는 공막을, 특정 실시형태에서는 모양체, 쉴렘관, 섬유주대 또는 시신경(안와부 및/또는 두개골부)을 표적화하기 위해 투여될 수 있다. 실시형태에서, AAV3B 또는 AAVrh.73 캡시드를 갖는 rAAV는 망막 및/또는 RPE 맥락막 조직을 표적화하는 데 사용될 수 있다. 다른 실시형태에서, AAVrh.73 캡시드를 갖는 rAAV는 홍채 조직을 표적화하는 데 사용될 수 있고, 다른 실시형태에서, AAVhu.26 캡시드는 모양체 또는 섬유주대를 표적화하는 데 사용될 수 있다. 실시형태에서, 모양체 및/또는 섬유주대는 녹내장의 치료를 위해 표적화된다. AAV1 캡시드는 섬유주대 또는 공막을 표적화하는 데 사용될 수 있고 AAV7은 섬유주대를 표적화하는 데 사용될 수 있다. 특정 실시형태에서, rAAV는 히알루론산의 부재하에 투여된다. rAAV는 유리체내, 맥락막상 또는 전안방내 투여에 의해 전달될 수 있고 특정 실시형태에서 투여는 특정 안구 조직, 예컨대, 망막, 망막 색소 상피, 맥락막, 공막 또는 모양체로의 투여일 수 있다.
또한, 전신, 정맥내, 전안방내, 맥락막상 또는 유리체내 투여 시 하나 이상의 세포 유형을 포함하는 하나 이상의 조직에서 rAAV의 형질도입을 촉진하는 조작된 캡시드 단백질이 제공되며, 여기서 캡시드 단백질은 캡시드의 표면-노출된 가변 영역(VR), 예를 들어, VR-I, VR-IV 또는 VR-VIII 내로, 또는 VP2의 첫 번째 아미노산 뒤, 예를 들어, AAV9 캡시드(서열번호 67의 아미노산 서열) 잔기 138 바로 뒤, 또는 다른 AAV 잔기의 상응하는 잔기 바로 뒤에 삽입되는 펩타이드를 포함하거나, 또는 대안적으로 본 명세서에 기술된 하나 이상의 아미노산 치환으로 조작되고, 적어도 하나의 조직, 예를 들어 전방부 또는 후방부, 또는 둘 모두에서 조작된 캡시드를 갖는 AAV의 형질도입은 상응하는 미조작된 캡시드를 갖는 AAV의 형질도입과 비교하여 상기 투여 시 증가된다. 특정 실시형태에서, 형질도입은 GFP 형광과 같은 전이유전자의 검출에 의해 측정된다. 특정 실시형태에서, 조작된 캡시드를 갖는 rAAV는 전안부 또는 후안부 조직을 포함하는 안구 조직을 형질도입시킨 전안부 또는 후안부 조직을 포함하는 안구 조직을 기준 AAV(삽입이 없는 부모 AAV 혈청형)에 의한 형질도입보다 1.1배, 1.5배, 2배, 3배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배 또는 10배 더 많이 형질도입시켰다.
특정 실시형태에서, 치료적 관심이 있는 전이유전자를 포함하는 게놈을 갖는 rAAV를 포함하는, 본 명세서에 기술된 조작된 캡시드를 혼입시킨 rAAV가 제공된다. 본 명세서에 기술된 rAAV를 생산하기 위한 패키징 세포가 제공된다. 본 명세서에 기술된 조작된 rAAV의 전달에 의한 치료 방법, 및 본 명세서에 기술된 조작된 rAAV를 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공된다. 또한, 본 명세서에 기술된 조작된 캡시드를 갖는 rAAV를 제조하는 방법이 제공된다.
본 발명은 조작된 캡시드의 작제 및 마우스 및 NHP에서 바코드화된 rAAV를 사용하여 IV 또는 IVT 투여 후 안구 조직에 대한 향성에 대해 캡시드를 스크리닝하는 것을 기술하는 하기 실시예에 의해 예시된다.
3.1. 실시형태
1. 전이유전자를 안구 조직 세포로 전달하는 방법으로서, 상기 안구 조직 세포에서 안구 질환 치료제의 발현을 촉진하는 하나 이상의 조절 요소에 작동 가능하게 연결된 안구 질환 치료제를 암호화하는 전이유전자를 포함하는 rAAV 벡터와 상기 세포를 접촉시키는 단계를 포함하되, 상기 rAAV가 AAV1(서열번호 59); AAV2(서열번호 60); AAV3 서열번호 61); AAV3B(서열번호 74); AAV4(서열번호 62); AAV5(서열번호 63); AAV6(서열번호 64); AAV7(서열번호 65); AAV8(서열번호 66); AAV9(서열번호 67); AAV9e(서열번호 68); AAVrh.10(서열번호 69); AAVrh.20(서열번호 70); AAVhu.37(서열번호 71); AAVrh39(서열번호 73); AAV rh73(서열번호 75); AAVrh.74(서열번호 72 또는 서열번호 96); AAVhu.51(서열번호 76); AAVhu.21(서열번호 77); AAVhu.12(서열번호 78); AAVhu.26(서열번호 79); AAVrh.24(서열번호 87); AAVhu.38(서열번호 88); AAVrh.72(서열번호 89); AAVhu.56(서열번호 86); AAVcy.5(서열번호 90); AAVcy.6(서열번호 91); AAVrh.46(서열번호 92); AAVrh.13(서열번호 85); AAVrh.64.R1(서열번호 107); AAV9.S454-TFR3(서열번호 42); AAV8.BBB(서열번호 26); AAV8.BBB.LD(서열번호 27); AAV8.Y703F(서열번호 66의 아미노산 서열에서 Y703F 치환, 넘버링은 도 7 참조); AAV9.Y443F(서열번호 67의 아미노산 서열에서 Y443F 치환, 넘버링은 도 7 참조); 또는 AAV9.Y6F(서열번호 66의 아미노산 서열에서 Y6F 치환, 넘버링은 도 7 참조)의 캡시드를 갖는, 방법.
2. 전이유전자를 이를 필요로 하는 대상체의 안구 조직, 또는 안구 조직 표적 세포 또는 이의 세포 기질로 전달하는 방법으로서, 상기 안구 조직에서 안구 질환 치료제의 발현을 촉진하는 하나 이상의 조절 요소에 작동 가능하게 연결된 안구 질환 치료제를 암호화하는 전이유전자를 포함하는 rAAV 벡터를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 rAAV는 캡시드 AAV1(서열번호 59); AAV2(서열번호 60); AAV3(서열번호 61); AAV3B(서열번호 74); AAV4(서열번호 62); AAV5(서열번호 63); AAV6(서열번호 64); AAV7(서열번호 65); AAV8(서열번호 66); AAV9(서열번호 67); AAV9e(서열번호 68); AAVrh.10(서열번호 69); AAVrh.20(서열번호 70); AAVhu.37(서열번호 71); AAVrh39(서열번호 73); AAV rh73(서열번호 75); AAVrh.74(서열번호 72 또는 서열번호 96); AAVhu.51(서열번호 76); AAVhu.21(서열번호 77); AAVhu.12(서열번호 78); AAVhu.26(서열번호 79); AAVrh.24(서열번호 87); AAVhu.38(서열번호 88); AAVrh.72(서열번호 89); AAVhu.56(서열번호 86); AAVcy.5(서열번호 90); AAVcy.6(서열번호 91); AAVrh.46(서열번호 92); AAVrh.13(서열번호 85); AAVrh.64.R1(서열번호 107); AAV9.S454-TFR3(서열번호 42); AAV8.BBB(서열번호 26); AAV8.BBB.LD(서열번호 27); AAV8.Y703F(서열번호 66의 아미노산 서열에서 Y703F 치환, 넘버링은 도 7 참조); AAV9.Y443F(서열번호 67의 아미노산 서열에서 Y443F 치환, 넘버링은 도 7 참조); 또는 AAV9.Y6F(서열번호 66의 아미노산 서열에서 Y6F 치환, 넘버링은 도 7 참조)를 갖는, 방법.
3. 실시형태 1 또는 2에 있어서, 상기 캡시드는 AAV3B 혈청형, AAVrh.73 혈청형, AAV.hu.26 혈청형, AAVhu.51, AAVrh64R1 혈청형 또는 AAV9.S454.TFR3 캡시드인, 방법.
4. 실시형태 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 안구 조직 또는 안구 조직 표적 세포는 각막 조직 또는 세포, 홍채 조직 또는 세포, 모양체 조직 또는 세포, 쉴렘관 조직 또는 세포, 섬유주대 조직 또는 세포, 망막 조직 또는 세포, RPE-맥락막 조직 또는 세포, 또는 시신경 세포인, 방법.
5. 실시형태 4에 있어서, 상기 안구 조직 또는 안구 조직 표적 세포는 망막 조직 또는 세포 또는 RPE-맥락막 조직 또는 세포인, 방법.
6. 실시형태 5에 있어서, 상기 캡시드는 AAV3B 또는 AAVrh.73 캡시드인, 방법.
7. 실시형태 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 상기 안구 질환은 비감염성 포도막염인, 방법.
8. 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 상기 안구 질환은 녹내장인, 방법.
9. 실시형태 8에 있어서, 상기 rAAV는 섬유주대 및/또는 쉴렘관을 표적으로 하는, 방법.
10. 실시형태 8 또는 9에 있어서, 상기 캡시드가 AAV1 캡시드, AAV2, AAV7 캡시드, AAV3B 캡시드, AAV.hu.26 캡시드, 또는 AAV9.S454-TFR3 캡시드인, 방법.
11. 실시형태 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 상기 rAAV 벡터는 유리체내, 맥락막상 또는 전안방내로 투여되는, 방법.
12. 실시형태 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 상기 rAAV 벡터는 전신 투여되는, 방법.
13. 실시형태 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 제공된 상기 rAAV 벡터는 히알루론산의 부재하에 투여되는, 방법.
14. 전이유전자를 안구 조직 세포로 전달하는 데 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 조성물은 상기 안구 조직 세포에서 안구 질환 치료제의 발현을 촉진하는 하나 이상의 조절 요소에 작동 가능하게 연결된 안구 질환 치료제를 암호화하는 전이유전자를 포함하는 rAAV 벡터를 포함하되, 상기 rAAV는 AAV1(서열번호 59); AAV2(서열번호 60); AAV3 서열번호 61); AAV3B(서열번호 74); AAV4(서열번호 62); AAV5(서열번호 63); AAV6(서열번호 64); AAV7(서열번호 65); AAV8(서열번호 66); AAV9(서열번호 67); AAV9e(서열번호 68); AAVrh.10(서열번호 69); AAVrh.20(서열번호 70); AAVhu.37(서열번호 71); AAVrh39(서열번호 73); AAV rh73(서열번호 75); AAVrh.74(서열번호 72 또는 서열번호 96); AAVhu.51(서열번호 76); AAVhu.21(서열번호 77); AAVhu.12(서열번호 78); AAVhu.26(서열번호 79); AAVrh.24(서열번호 87); AAVhu.38(서열번호 88); AAVrh.72(서열번호 89); AAVhu.56(서열번호 86); AAVcy.5(서열번호 90); AAVcy.6(서열번호 91); AAVrh.46(서열번호 92); AAVrh.13(서열번호 85); AAVrh.64.R1(서열번호 107); AAV9.S454-TFR3(서열번호 42); AAV8.BBB(서열번호 26); AAV8.BBB.LD(서열번호 27); AAV8.Y703F(서열번호 66의 아미노산 서열에서 Y703F 치환, 넘버링은 도 7 참조); AAV9.Y443F(서열번호 67의 아미노산 서열에서 Y443F 치환, 넘버링은 도 7 참조); 또는 AAV9.Y6F(서열번호 66의 아미노산 서열에서 Y6F 치환, 넘버링은 도 7 참조)의 캡시드를 갖는, 약제학적 조성물.
15. 실시형태 14에 있어서, 상기 캡시드는 AAV3B 혈청형, AAVrh.73 혈청형, AAV.hu.26 혈청형, AAVhu.51, AAVrh64R1 혈청형 또는 AAV9.S454.TFR3 캡시드인, 약제학적 조성물.
16. 실시형태 14 또는 15에 있어서, 상기 안구 조직 또는 안구 조직 표적 세포는 각막 조직 또는 세포, 홍채 조직 또는 세포, 모양체 조직 또는 세포, 쉴렘관 조직 또는 세포, 섬유주대 조직 또는 세포, 망막 조직 또는 세포, RPE-맥락막 조직 또는 세포, 또는 시신경 세포인, 약제학적 조성물.
17. 실시형태 16에 있어서, 상기 안구 조직 또는 안구 조직 표적 세포는 망막 조직 또는 세포 또는 RPE-맥락막 조직 또는 세포인, 약제학적 조성물.
18. 실시형태 17에 있어서, 상기 캡시드는 AAV3B 또는 AAVrh.73 캡시드인, 약제학적 조성물.
19. 실시형태 14 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 상기 안구 질환은 비감염성 포도막염인, 약제학적 조성물.
20. 실시형태 14 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 상기 안구 질환은 녹내장인, 약제학적 조성물.
21. 실시형태 20에 있어서, 상기 rAAV는 섬유주대 및/또는 쉴렘관을 표적으로 하는, 약제학적 조성물.
22. 실시형태 20 또는 21에 있어서, 상기 캡시드는 AAV3B 혈청형, AAVrh.73 혈청형, AAV.hu.26 혈청형, AAVhu.51, AAVrh64R1 혈청형 또는 AAV9.S454.TFR3 캡시드인, 약제학적 조성물.
23. 실시형태 14 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 상기 rAAV 벡터는 유리체내, 맥락막상 또는 전안방내로 투여되는, 약제학적 조성물.
24. 실시형태 14 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 상기 rAAV 벡터는 전신 투여되는, 방법.
25. 실시형태 14 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 제공된 상기 rAAV 벡터는 히알루론산의 부재하에 투여되는, 방법.
26. 실시형태 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 rAAV는 기준 AAV 캡시드와 비교하여, 상기 표적 조직에서 적어도 1.1배, 1.5배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배 또는 10배 더 큰 형질도입을 나타내는, 방법 또는 약제학적 조성물.
27. 실시형태 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 상기 전이유전자 RNA의 풍부도가 상기 기준 AAV 캡시드로부터의 전이유전자 RNA의 풍부도와 비교하여 상기 표적 조직에서 1.1배, 1.5배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배 또는 10배 더 큰, 방법 또는 약제학적 조성물.
28. 실시형태 26 또는 27에 있어서, 상기 기준 AAV 캡시드는 AAV2, AAV8 또는 AAV9인, 방법 또는 약제학적 조성물.
29. 치료를 필요로 하는 대상체의 안구 장애를 치료하는 방법으로서, 실시형태 14 내지 22 또는 25 중 어느 하나의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
30. 실시형태 1 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 상기 안구 질환 치료제는 아플리버셉과 같은 VEGF 융합 단백질, 항-VEGF 항체, 또는 이의 항원 결합 단편, 예컨대, 세바시주맙, 라니비주맙, 베바시주맙 또는 브롤루시주맙, 항-칼리크레인 항체, 또는 이의 항원 결합 단편, 예컨대, 라나델루맙, 항-IL6 또는 항-IL6R 항체, 또는 이의 항원 결합 단편, 예컨대, 사트랄리주맙, 사릴루맙, 실툭시맙, 클라자키주맙, 시루쿠맙, 올로키주맙, 게릴림주맙 또는 토실리주맙, 항-TNF 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 예컨대, 아달리무맙, 인플릭시맙, 골리무맙 또는 세르톨리주맙-페골, TNF 수용체 융합 단백질, 예컨대, 에타너셉트, 항-C3 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 예컨대, 에쿨리주맙, 라불리주맙, 또는 테시돌루맙, 또는 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편, 예컨대, NGM621인, 방법 또는 약제학적 조성물.
31. 상기 실시형태 중 어느 하나의 rAAV 캡시드 단백질을 암호화하거나, 또는 이와 적어도 80% 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산.
32. 실시형태 31의 핵산을 발현하여 상기 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 캡시드 단백질을 포함하는 AAV 벡터를 생성할 수 있는 패키징 세포.
도 1은 잔기 L447부터 R476까지(잔기 451 내지 459는 괄호로 묶여있음)의 아데노-연관 바이러스 9형의 VR-IV 루프(AAV9 VR-IV)를 포함하는 캡시드 아미노산 서열을 다른 AAV의 영역에 상응하는 것과 서열 비교한 것이다. 도면은 각각 출현 순서대로 서열번호 49, 51 내지 54, 50 및 55 내지 58을 개시한다.
도 2는 캡시드 가변 영역 VR-IV, VR-V 및 VR-VIII을 보여주는 AAV 캡시드 구조의 단백질 모델을 도시한다. 박스는 모델에서 나타나는 바와 같이 표면-노출된 아미노산을 제공하는 VR-IV의 루프 영역을 강조한 것이다.
도 3은 야생형 AAV9 및 여덟(8)개의 후보 변형된 rAAV9 벡터(1090, 1091, 1092, 1093, 1094, 1095, 1096, 및 1097)의 mL당 게놈 카피(GC/mL)에 의거한 높은 패키징 효율(역가)을 도시한 것이고, 여기서 후보 벡터는 각각 잔기 I451에서부터 Q458까지, AAV9 VR-IV 내의 상이한 부위 바로 뒤에 FLAG 삽입체를 각각 함유한다. 모든 벡터는 10mL 배양액에서 루시퍼라제 전이유전자와 함께 패키징되었다; 오차 막대는 평균의 표준 오차를 나타낸다.
도 4는 항-FLAG 수지에 결합하여 패키징된 벡터의 면역침전에 의해 확인된, 여덟(8)개의 후보 변형된 rAAV9 벡터(1090, 1091, 1092, 1093, 1094, 1095, 1096 및 1097) 각각에서 l VR-IV 루프 FLAG 삽입체의 표면 노출을 입증한다.
도 5A 내지 도 5B는 야생형 AAV9(9-luc) 또는 여덟(8)개의 후보 변형된(FLAG 펩타이드 삽입됨) rAAV9 벡터(1090, 1091, 1092, 1093, 1094, 1095, 1096 및 1097)에 패키징된, 루시퍼라제 유전자(전이유전자로서)를 운반하는 캡시드 벡터에 의해 형질도입된 Lec2 세포의 형질도입 효율을 도시한다; 형질도입 활성은 9-luc의 활성을 100%로 간주하여 루시퍼라제 활성 퍼센트(도 5A) 또는 단백질 마이크로그램당 상대적 광 단위(RLU)(도 5B)로서 표현된다.
도 6A 내지 도 6E. 도 6A는 다양한 펩타이드 길이 및 조성을 가진 AAV9의 S454 직후의 삽입이 패키징 세포에서 AAV 입자의 생산 효율에 영향을 미칠 수 있음을 예시하는 막대 그래프를 도시한다. 다양한 조성과 길이의 10개 펩타이드는 AAV9 VR-IV 내에서 S454 다음에 삽입되었다. 형질감염 5일 후 형질감염된 현탁액 HEK293 세포의 수확된 상청액에 대해 qPCR을 수행했다. 막대 그래프에 도시된 결과는 삽입의 본질이 HEK293 세포에 의해 생성 및 분비되는 AAV 입자의 능력에 영향을 미친다는 것을 입증하며, 총 수율(역가)로 나타냈다(오차 막대는 Y축에 괄호 안에 표기되어 있는 펩타이드의 평균 길이의 표준 오차를 나타냄). 도 6B 내지 도 6E는 다음 세포주의 형질도입된 세포 배양물의 형광 이미지를 도시한다: (6B) Lec2 세포주, (6C) HT-22 세포주, (6D) hCMEC/D3 세포주 및 (6E) C2C12 세포주. GFP 전이유전자를 함유하는 AAV9 야생형 및 S454 삽입 귀소(homing) 펩타이드 캡시드를 사용하여 표기된 세포주를 형질도입시켰다. P1 벡터는 형질도입 효율이 극히 낮아 이미지에 포함되지 않았고, P8 벡터는 역가가 낮아 이미지에 포함되지 않았다. AAV9.S454.FLAG는 테스트된 모든 세포 유형에서 낮은 형질도입 수준을 보였다.
도 7은 이종 펩타이드에 대한 삽입 부위가 VP2의 개시 코돈 이후, 그리고 가변 영역 1(VR-I), 가변 영역 4(VR-IV) 및 가변 영역 8(VR-VIII) 내부 또는 부근에 있고 모두 회색으로 강조 표시된, AAV 1-9e, AAV3B, rh10, rh20, rh39, rh73, 및 rh74 버전 1 및 버전 2, hu12, hu21, hu26, hu37, hu51 및 hu53 캡시드 서열의 정렬을 도시하며; 각 캡시드 단백질의 가변 영역 8(VR-VIII) 내의 특정한 삽입 부위는 기호 "#"(AAV9의 아미노산 넘버링에 따른 아미노산 잔기 588 다음)로 표시되어 있다. 도 7은 위부터 아래로 각각 서열번호 59, 60, 61, 94, 74, 62, 95, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 73, 75, 72, 96, 78, 77, 79, 71, 76, 80의 서열을 보여준다.
도 8은 AAV 벡터: AAV9; 본 명세서에서 AAV9e로도 지칭되는 AAV.PHP.eB(위치 588과 589 사이에 삽입된 펩타이드 TLAVPFK(서열번호 20) 및 변형 A587D/A588G를 갖는 AAV9); AAV.hDyn(588과 589 사이에 TLAAPFK(서열번호 1)를 갖는 AAV9); AAV.PHP.S(위치 588과 589 사이에 삽입된 펩타이드 QAVRTSL(서열번호 16)을 갖는 AAV9); 및 AAV.PHP.SH(위치 588과 589 사이에 삽입된 펩타이드 QAVRTSH(서열번호 17)를 갖는 AAV9)의 투여 후 마우스 뇌 세포 중 GFP(녹색 형광 단백질) 전이유전자의 카피를 도시한 것이다.
도 9A 내지 도 9C는 N588과 T589 사이(도 9A, 서열번호 97), VR-III의 A267과 S268 사이(도 9B, 서열번호 98), 및 VR-IV의 G454와 T455 사이(도 9C, 서열번호 99)에 LALGETTRPA(서열번호 9)의 펩타이드 삽입을 포함하고, 각각의 LALGETTRPA(서열번호 9) 삽입체는 볼드체로 표시되어 있는, 재조합 AAV3B 벡터의 아미노산 서열을 도시한 것이다.
도 10A 내지 도 10C는 N590과 T591 사이(도 10A, 서열번호 100), VR-III의 T270과 N271 사이(도 10B, 서열번호 101), 및 VR-IV의 G456과 G457 사이(도 10C, 서열번호 102)에 LALGETTRPA(서열번호 9)의 펩타이드 삽입을 포함하고, 각각의 LALGETTRPA(서열번호 9) 삽입체는 볼드체로 표시되어 있는, 재조합 AAVrh73 벡터의 아미노산 서열을 도시한 것이다.
도 11A 내지 도 11C는 N590과 T591 사이(도 11A), VR-III의 A269와 T270 사이(도 11B), 및 VR-IV의 T453과 T454 사이(도 11C)에 LALGETTRPA(서열번호 9)의 펩타이드 삽입을 포함하고, 각각의 LALGETTRPA(서열번호 9) 삽입체는 볼드체로 표시되어 있는, 재조합 AAV8 벡터의 아미노산 서열을 도시한 것이다.
도 12A 내지 도 12B는 혈액 뇌 장벽(BBB) 세포층을 횡단하는 AAV 벡터에 대한 시험관내 트랜스웰 검정을 도시하고(도 12A), AAV.hDyn(역삼각형으로 표시됨)이 AAV9(사각형)보다 빠르고, 뿐만 아니라 AAV2(원)보다 더 빠르고 더 큰 정도로 검정의 BBB 세포층을 횡단한다는 것을 보여주는 결과를 도시한다(도 12B).
도 13은 조작된 캡시드 및 천연 캡시드의 풀(pool)이 정맥내로 투여된 마우스로부터의 뇌 gDNA의 차세대 시퀀싱(NGS) 분석 결과를 도시한 것으로, 풀 내의 상이한 캡시드의 마우스 조직내 상대적 풍부도를 드러낸다. 3개의 상이한 풀을 마우스에 주사했다. 점선은 함께 풀링된 벡터를 나타낸다. 부모 AAV9는 대조군으로서 각 풀에 포함되었다(풀 1: BC01, 풀 2: BC31, 풀 3: BC01). 풀의 각 캡시드에 대한 바코드는 표 4a 내지 표 4c에 나열된다.
도 14A 내지 도 14H는 암컷 C57Bl/6 마우스에서 AAV.hDyn의 생체내 형질도입 프로필을 도시한 것으로, 이는 미경험 마우스, 또는 뇌(도 14A), 간(도 14B), 심장(도 14C), 폐(도 14D), 신장(도 14E), 골격근(도 14F), 좌골 신경(도 14G) 및 난소(도 14H)에 AAV9 또는 AAV.hDyn이 주사된 마우스에서의 카피 수/gDNA 마이크로그램을 보여주며, 여기서 AAV.hDyn은 AAV9에 비해 증가된 뇌 생체분포를 보여준다.
도 15A 내지 도 15C는 뇌 전반에 걸친 AAV.hDyn으로부터의 GFP 분포를 도시한 것으로, 여기서 선조체(도 15A), 해마(도 15B) 및 피질(도 15C)로부터의 뇌 단면의 면역조직화학적 염색의 이미지는 변형된 벡터에 의한 뇌의 포괄적인 형질도입을 드러냈다.
도 16A 및 도 16B는 눈의 해부학을 도시한 것이다. 도 16A는 눈 전방의 단면을 도시하고, 도 16B는 전체 눈의 해부학을 도시한 것이다.
도 17A 및 도 17B는 조작된 캡시드 및 천연 캡시드의 풀이 IVT로 투여된 NHP의 눈으로부터 단리된 gDNA(도 17A) 및 RNA(도 17B)의 생체내 형질도입 분석을 도시한 것이며, 풀 내 상이한 캡시드가 NHP의 눈의 세포 유형에 존재하는 상대적 풍부도를 드러낸다. 부모 AAV2.7m8은 각 풀에 대조군으로 포함되었고 상대적 풍부도를 계산하는 데 사용되었다.
도 18A 내지 도 18C. 안구 조직인 각막(도 18A), 홍채(도 18B) 또는 수정체(도 18C)로 NHP에 IVT 투여 후 9개의 가장 풍부한 캡시드 및 대조군 AAV8 및 AAV9에 대한, 캡시드에 의해 바코드화된 전이유전자로부터 발현된 rAAV DNA 및 RNA의 상대적 풍부도(AAV9 대비)를 나타내는 그래프. AAV9(#)에 대한 사후 Dunnett의 다중 비교를 사용한 일반 일원 ANOVA. P < 0.0001(****); p < 0.001(***); p < 0.01(**); p < 0.05(*). 전이유전자로부터 전사된 RNA는 각막 또는 수정체 조직에서 검출할 수 없음
도 19A 내지 도 19C. 모양체(도 19A), 쉴렘관(도 19B) 또는 섬유주대(도 19C)로 NHP에 IVT 투여 후 9개의 가장 풍부한 캡시드 및 대조군 AAV8 및 AAV9에 대해, 캡시드에 의해 바코드화된 전이유전자로부터 발현된 rAAV DNA 및 RNA의 상대적 풍부도(AAV9 대비)를 나타내는 그래프. AAV9(#)에 대한 사후 Dunnett의 다중 비교를 사용한 일반 일원 ANOVA. P < 0.0001(****); p < 0.001(***); p < 0.01(**); p < 0.05(*).
도 20A 내지 도 20C. 망막(도 20A), RPE-맥락막(도 20B) 또는 공막(도 20C)으로 NHP에 IVT 투여 후 9개의 가장 풍부한 캡시드 및 대조군 AAV8 및 AAV9에 대해, 캡시드에 의해 바코드화된 전이유전자로부터 발현된 rAAV DNA 및 RNA의 상대적 풍부도(AAV9 대비)를 나타내는 그래프. AAV9(#)에 대한 사후 Dunnett의 다중 비교를 사용한 일반 일원 ANOVA. P < 0.0001(****); p < 0.001(***); p < 0.01(**); p < 0.05(*).
도 21A 및 도 21B. 시신경(안와부)(도 21A) 또는 시신경(두개골부)(도 21B)으로 NHP에 IVT 투여 후 9개의 가장 풍부한 캡시드 및 대조군 AAV8 및 AAV9에 대해 캡시드에 의해 바코드화된 전이유전자로부터 발현된 rAAV DNA 및 RNA의 상대적 풍부도(AAV9 대비)를 나타내는 그래프. AAV9(#)에 대한 사후 Dunnett의 다중 비교를 사용한 일반 일원 ANOVA. P < 0.0001(****); p < 0.001(***); p < 0.01(**); p < 0.05(*). 전이유전자로부터 전사된 RNA는 안와부 또는 두개골부의 시신경 샘플에서 검출가능하지 않음.
도 22A 및 도 22B. 마우스(도 22A) 또는 NHP(도 22B)의 망막 조직으로 IVT 투여 후, 9개의 가장 풍부한 캡시드 및 대조군 AAV8 및 AAV9에 대해 캡시드에 의해 바코드화된 전이유전자로부터 발현된 rAAV DNA 및 RNA의 상대적 풍부도(AAV9 대비)를 나타내는 그래프. AAV9(#)에 대한 사후 Dunnett의 다중 비교를 사용한 일반 일원 ANOVA. P < 0.0001(****); p < 0.001(***); p < 0.01(**); p < 0.05(*).
도 23A 및 도 23B. 마우스(도 23A)또는 NHP(도 23B)의 AAV8 또는 AAV9 대비 RPE-맥락막으로 IVT 투여 후, 9개의 가장 풍부한 캡시드 및 대조군 AAV8 및 AAV9에 대해 캡시드에 의해 바코드화된 전이유전자로부터 발현된 rAAV DNA 및 RNA의 상대적 풍부도(AAV9 대비)를 나타내는 그래프. AAV9(#)에 대한 사후 Dunnett의 다중 비교를 사용한 일반 일원 ANOVA. P < 0.0001(****); p < 0.001(***); p < 0.01(**); p < 0.05(*).
도 24는 IVT 주사 후 사이노몰구스 원숭이 및 마우스에 rAAV 벡터 풀 중 벡터의 생체분포 비교를 보여준 것이다.
본 발명자들은 안구 조직으로 재조합 AAV(rAAV) 입자의 표적화, 예를 들어, 형질도입, 세포 흡수, rAAV 게놈의 통합, 및 기준 캡시드, 예컨대, AAV2, AAV8 또는 AAV9 캡시드를 갖는 rAAV보다 큰 정도로 rAAV 입자에서 전달되는 전이유전자의 발현을 촉진하는 아데노-연관 바이러스(AAV)의 캡시드를 식별했다. 따라서, rAAV를 표적 조직으로 유도하는 캡시드 단백질을 갖는 재조합 AAV 입자가 제공된다. 캡시드 단백질은 rAAV 입자를 전안부 조직(각막, 홍채, 모양체, 쉴렘관 및/또는 섬유주대), 또는 후안부 조직(예컨대, 망막 또는 RPE-맥락막 조직), 또는 시신경(안와부 또는 두개골부)으로 표적화하는 것을 포함하는 rAAV 게놈의 안구 조직 표적화, 및/또는 세포 흡수 및/또는 통합을 촉진하고, 안구 장애를 치료하기 위한 치료제를 전달한다. 부모, 미조작 캡시드 또는 기준 캡시드에 비해 rAAV 게놈의 안구 조직 표적화, 형질도입 및 통합과 같은 원하는 특성을 부여 및/또는 향상시키는 아미노산 서열을 포함하도록 조작된 캡시드 단백질을 갖는 rAAV가 포함된다. rAAV는 안구 장애를 치료하기 위한 치료용 단백질을 암호화하는 전이유전자를 가질 수 있으며, 안구 질환 또는 장애를 치료하기 위해 안구 조직으로 전달하기 위하여 rAAV를 투여하는 방법이 제공된다.
실시형태에서, rAAV는 AAV 혈청형 1(서열번호 59); AAV 혈청형 2(서열번호 60); AAV 혈청형 3(서열번호 61), AAV 혈청형 3B(AAV3B)(서열번호 74), AAV 혈청형 4(서열번호 62); AAV 혈청형 5(서열번호 63); AAV 혈청형 6(서열번호 64); AAV7 캡시드(서열번호 65); AAV8 캡시드(서열번호 66); AAV 혈청형 9(서열번호 67); AAV 혈청형 9e(서열번호 68); AAV 혈청형 rh10(서열번호 69); AAV 혈청형 rh20(서열번호 70); 및 AAV 혈청형 hu.37(서열번호 71), AAV 혈청형 rh39(서열번호 73), AAV 혈청형 rh73(서열번호 75), AAV 혈청형 rh74(서열번호 72 또는 서열번호 96), AAV 혈청형 hu51(AAV.hu51)(서열번호 76), AAV 혈청형 hu21(AAV.hu21)(서열번호 77), AAV 혈청형 hu12(AAV.hu12)(서열번호 78), AAV 혈청형 hu26(AAV.hu26)(서열번호 79), AAV 혈청형 rh.24(서열번호 87), AAV 혈청형 hu.38(서열번호 88), AAV 혈청형 rh.72(서열번호 89), AAV 혈청형 hu.56(서열번호 86), AAV 혈청형 cy.5(서열번호 90), AAV 혈청형 cy.6(서열번호 91), AAV 혈청형 rh.46(서열번호 92), AAV 혈청형 rh.13(서열번호 85), 또는 AAV 혈청형 rh.64.R1(서열번호 107)의 캡시드를 갖거나, 또는 캡시드는 AAV9.S454-TFR3(서열번호 42), AAV8.BBB(A269S 치환(서열번호 26)), AAV8.BBB.LD(A296S, 498_NNN/AAA_500; 서열번호 27)), AAV8.Y703F(서열번호 66의 아미노산 서열 중 Y703F 치환, 넘버링은 도 7 참조), AAV9.Y443F(서열번호 67의 아미노산 서열 중 Y443F 치환, 넘버링은 도 7 참조), AAV9.Y6F(서열번호 66의 아미노산 서열 중 Y6F 치환, 넘버링은 도 7 참조)를 포함하는, 본 명세서에 개시된 캡시드 중 하나에 비해 삽입 및/또는 하나 이상의 아미노산 치환을 갖는 조작된 캡시드이다(도 7 또는 표 10 참조).
캡시드 단백질을 포함하는 재조합 벡터가 또한 이의 약제학적 조성물, 캡시드 단백질을 암호화하는 핵산, 및 표적 전달, 개선된 형질도입 및/또는 표적 안구 조직과 연관된 안구 장애의 치료를 위한 안구 표적화 캡시드를 갖는 캡시드 단백질 및 rAAV 벡터를 제조 및 사용하는 방법과 함께 제공된다. 특히, rAAV를 포함하는 조성물 및 rAAV를 홍채, 각막, 모양체, 쉴렘관, 섬유주대, RPE-맥락막, 망막 및 시신경을 포함하는 안구 조직으로 표적화하고, 눈의 장애를 치료하기 위한 치료제의 전달을 용이하게 하기 위해 캡시드 단백질을 사용하는 방법이 제공된다.
다른 실시형태에서, 안과 질환 치료제인 전이유전자를 포함하는 rAAV 벡터 및 각막, 홍채, 수정체, 모양체, 쉴렘관, 섬유주대, 망막, RPE-맥락막, 공막 또는 시신경을 포함하는 안구 조직에 대해 향성을 갖기 위해 캡시드가 AAV3B 혈청형, AAVrh.73 혈청형, AAV.hu.26 혈청형, AAVhu.51, AAVrh64R1 혈청형 또는 AAV9.S454.TFR3 캡시드 또는 본 명세서에 제시된 다른 캡시드인 안구 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 실시형태에서, 눈 장애는 비감염성 포도막염이다. 실시형태에서, 눈 장애는 녹내장이다. 또한, 망막과 같은 표적 조직을 표적으로 하거나 귀소하는 펩타이드 삽입을 포함하는 rAAV를 포함하는 조성물, 뿐만 아니라 이를 사용하는 방법이 제공된다.
전체적으로 사용된 바와 같이, AAV "혈청형"은 면역학적으로 별개의 캡시드, 천연 발생의 캡시드 또는 조작된 캡시드를 갖는 AAV를 지칭한다.
5.1. 정의
용어 "AAV" 또는 "아데노-연관 바이러스"는 파르보비리대(Parvoviridae) 속 바이러스 내의 디펜도파르보바이러스(Dependoparvovirus)를 지칭한다. AAV는 자연 발생의 "야생형" 바이러스로부터 유래된 AAV, 자연 발생의 cap 유전자에 의해 암호화된 캡시드 단백질을 포함하는 캡시드 내로 패키징된 rAAV 게놈 유래의 AAV 및/또는 비-자연 발생의 캡시드 cap 유전자에 의해 암호화된 캡시드 단백질을 포함하는 캡시드 내로 패키징된 rAAV 게놈 유래의 AAV일 수 있다. 후자의 예는 자연 발생의 캡시드의 아미노산 서열 내로 펩타이드 삽입을 포함하는 캡시드 단백질을 갖는 rAAV를 포함한다.
용어 "rAAV"는 "재조합 AAV"를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 재조합 AAV는 rep 및 cap 유전자의 일부 또는 전부가 이종 서열로 대체된 AAV 게놈을 갖는다.
용어 "rep-cap 헬퍼 플라스미드"는 바이러스 rep 및 cap 유전자 기능을 제공하고 기능성 rep 및/또는 cap 유전자 서열이 결여된 rAAV 게놈으로부터 AAV의 생성을 돕는 플라스미드를 지칭한다.
용어 "cap 유전자"는 바이러스의 캡시드 코트를 형성하거나 형성을 돕는 캡시드 단백질을 암호화하는 핵산 서열을 지칭한다. AAV의 경우 캡시드 단백질은 VP1, VP2 또는 VP3일 수 있다.
용어 "rep 유전자"는 바이러스의 복제 및 생성에 필요한 비-구조 단백질을 암호화하는 핵산 서열을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "핵산" 및 "뉴클레오타이드 서열"은 DNA 분자(예를 들어, cDNA 또는 게놈 DNA), RNA 분자(예를 들어, mRNA), DNA 및 RNA 분자의 조합 또는 혼성 DNA/RNA 분자, 및 DNA 또는 RNA 분자의 유사체를 포함한다. 이러한 유사체는, 예를 들어, 이노신 또는 트리틸화된 염기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 뉴클레오타이드 유사체를 사용하여 생성될 수 있다. 이러한 유사체는 또한 예를 들어, 뉴클레아제 내성 또는 세포막을 횡단하는 증가된 능력과 같은 유익한 속성을 분자에 부여하는 변형된 백본을 포함하는 DNA 또는 RNA 분자를 포함할 수 있다. 핵산 또는 뉴클레오타이드 서열은 단일 가닥, 이중 가닥일 수 있고, 단일 가닥 및 이중 가닥 부분 둘 모두를 함유할 수 있고, 삼중 가닥 부분을 함유할 수 있지만, 바람직하게는 이중 가닥 DNA이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "대상체", "숙주" 및 "환자"는 상호교환적으로 사용된다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 대상체는 포유동물, 예컨대, 비영장류(예를 들어, 소, 돼지, 말, 고양이, 개, 래트 등) 또는 영장류(예를 들어, 원숭이 및 인간)이거나, 특정 실시형태에서, 인간이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "치료제"는 질환 또는 장애와 연관된 증상을 치료, 처치 또는 호전시키는 데 사용될 수 있는 임의의 작용제(agent)를 지칭하며, 여기서 질환 또는 장애는 전이유전자에 의해 제공되는 기능과 연관이 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "치료적 유효량"은 표적 질환 또는 장애를 앓고 있는 대상체에게 투여될 때 표적 질환 또는 장애의 치료 또는 처치에 적어도 하나의 치료적 이점을 제공하는 작용제의 양(예를 들어, 전이유전자에 의해 발현되는 생성물의 양)을 지칭한다. 또한, 본 발명의 작용제에 대한 치료적 유효량은 작용제 단독으로 또는 다른 치료제와 조합일 때 질환 또는 장애의 치료 또는 처치에 적어도 하나의 치료적 이점을 제공하는 양을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "예방제"는 질환 또는 장애의 진행을 예방, 지연 또는 늦추는 데 사용될 수 있는 임의의 작용제를 지칭하며, 여기서 질환 또는 장애는 전이유전자에 의해 제공되는 기능과 연관이 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "예방적 유효량"은 표적 질환 또는 장애에 대한 소인이 있는 대상체에게 투여된 경우, 표적 질환 또는 장애의 예방 또는 지연에 적어도 하나의 예방적 이점을 제공하는 예방제의 양(예를 들어, 전이유전자에 의해 발현되는 생성물의 양)을 지칭한다. 예방적 유효량은 또한 표적 질환 또는 장애의 발생을 예방하거나 지연시키거나; 또는 표적 질환 또는 장애의 진행을 늦추는 데 충분한 작용제의 양; 또는 표적 질환 또는 장애의 개시를 지연시키거나 최소화하기에 충분한 양; 또는 이의 재발 또는 확산을 방지하거나 지연시키기에 충분한 양을 지칭할 수 있다. 예방적 유효량은 또한 표적 질환 또는 장애의 증상의 악화를 예방하거나 지연시키기에 충분한 작용제의 양을 지칭할 수 있다. 또한, 본 발명의 예방제에 대한 예방적 유효량은 질환 또는 장애의 예방 또는 지연에서 적어도 하나의 예방적 이점을 제공하는 예방제 단독의 양 또는 다른 작용제와 조합된 양을 의미한다.
본 발명의 예방제는 표적 질환 또는 장애에 "소인이 있는" 대상체에게 투여될 수 있다. 질환 또는 장애에 "소인이 있는" 대상체는 질환 또는 장애의 발달과 연관된 증상을 나타내거나, 또는 그러한 질환 또는 장애에 대한 유전자 구성, 환경 노출 또는 다른 위험 인자를 갖지만, 증상이 아직 질환 또는 장애로서 진단될 수준이 아닌 자이다. 예를 들어, 누락 유전자(전이유전자에 의해 제공되는 것)와 연관된 질환의 가족력이 있는 환자는 그에 대한 소인이 있는 자로서 자격이 있을 수 있다. 또한, 원발성 종양을 제거한 후에도 지속되는 휴면 종양을 가진 환자는 종양 재발의 소인이 있는 자로서 자격이 있을 수 있다.
본 명세서에 사용된 "중추신경계"("CNS")는 혈액-뇌 장벽을 횡단한 후 순환 작용제가 도달하는 신경 조직을 지칭하며, 예를 들어 뇌, 시신경, 뇌신경 및 척수를 포함한다. CNS는 또한 뇌의 심실뿐만 아니라 척수의 중심관을 채우는 뇌척수액을 포함한다.
전체적으로 사용된 바와 같이, AAV "혈청형"은 면역학적으로 별개의 캡시드, 천연 발생의 캡시드 또는 조작된 캡시드를 갖는 AAV를 지칭한다.
5.2. 안구 표적화 캡시드 및 rAAV
5.2.1 안구 조직에 대한 향성을 갖는 AAV 캡시드
본 명세서에서는 각막, 홍채, 수정체, 모양체, 쉴렘관, 섬유주대, 망막, RPE-맥락막, 공막 또는 시신경을 포함하는 눈의 전안부 또는 후안부의 특정 안구 조직을 포함하는 안구 조직에 전이유전자의 형질도입 및 발현에 대한 향성을 갖는 캡시드가 식별된다. 표적 조직은 또한 무축삭 세포, 양극성 세포, 수평 세포, 뮬러 아교세포, 광수용체 세포(예를 들어, 간상체 및 원추체), 망막 신경절 세포, 망막 색소 상피 등, 특히 인간 광수용체 세포(예를 들어, 인간 원추 세포 및/또는 인간 간상 세포), 인간 수평 세포, 인간 양극성 세포, 인간 무축삭 세포, 뿐만 아니라 인간 망막 신경절 세포(예를 들어, 소형 세포, 파라솔 세포, 이중층화 세포, 거대 망막 신경절 세포, 감광성 신경절 세포 및/또는 뮬러 아교세포), 내부 경계막의 내피 세포 및/또는 외부 경계막 내의 인간 망막 색소 상피 세포를 포함하는, 망막에서 또는 망막 부근에서 발견되는 하나 이상의 세포 유형을 포함하는, "망막 세포"일 수도 있다.
특정 실시형태에서, 안구 조직으로 전이유전자를 전달하는 방법, 안구 질환을 치료하는 방법 및 안구 치료제를 암호화하는 전이유전자를 포함하는 rAAV를 포함하는 약제학적 조성물이 제공되며, 여기서 AAV는 AAV 혈청형 1(서열번호 59); AAV 혈청형 2(서열번호 60); AAV 혈청형 3(서열번호 61), AAV 혈청형 3B(AAV3B)(서열번호 74), AAV 혈청형 4(서열번호 62); AAV 혈청형 5(서열번호 63); AAV 혈청형 6(서열번호 64); AAV7 캡시드(서열번호 65); AAV8 캡시드(서열번호 66); AAV 혈청형 9(서열번호 67); AAV 혈청형 9e(서열번호 68); AAV 혈청형 rh10(서열번호 69); AAV 혈청형 rh20(서열번호 70); 및 AAV 혈청형 hu.37(서열번호 71), AAV 혈청형 rh39(서열번호 73), AAV 혈청형 rh73(서열번호 75), AAV 혈청형 rh74(서열번호 72 또는 서열번호 96), AAV 혈청형 hu51(AAV.hu51)(서열번호 76), AAV 혈청형 hu21(AAV.hu21)(서열번호 77), AAV 혈청형 hu12(AAV.hu12)(서열번호 78), AAV 혈청형 hu26(AAV.hu26)(서열번호 79), AAV 혈청형 rh.24(서열번호 87), AAV 혈청형 hu.38(서열번호 88), AAV 혈청형 rh.72(서열번호 89), AAV 혈청형 hu.56(서열번호 86), AAV 혈청형 cy.5(서열번호 90), AAV 혈청형 cy.6(서열번호 91), AAV 혈청형 rh.46(서열번호 92), AAV 혈청형 rh.13(서열번호 85), 또는 AAV 혈청형 rh.64(서열번호 107)의 캡시드 또는 이의 변이체를 갖는다(도 7 또는 표 10 참조).
특정 실시형태에서, 캡시드는 AAV3B 혈청형, AAVrh.73 혈청형, AAV.hu.26 혈청형, AAVhu.51, AAVrh64R1 혈청형 또는 AAV9.S454.TFR3 캡시드이다.
특정 rAAV 캡시드는 특정 안구 조직에 대한 향성을 가지며 특정 안구 조직을 표적화하는 데 사용될 수 있다. 실시형태에서, AAV3B 또는 AAVrh.73 캡시드를 갖는 rAAV는 홍채, 망막, RPE 맥락막 또는 공막, 및 특정 실시형태에서 모양체, 쉴렘관, 섬유주대 또는 시신경(안와부 및/또는 두개골부)을 표적으로 하기 위해 투여될 수 있다. 실시형태에서, AAV3B 또는 AAVrh.73 캡시드를 갖는 rAAV는 망막 및/또는 RPE 맥락막 조직을 표적화하는 데 사용될 수 있다. 다른 실시형태에서, AAVrh.73 캡시드를 갖는 rAAV는 홍채 조직을 표적화하는 데 사용될 수 있고, 다른 실시형태에서, AAVhu.26 캡시드는 모양체 또는 섬유주대를 표적화하는 데 사용될 수 있다. AAV1 캡시드는 섬유주대 또는 공막을 표적화하는 데 사용될 수 있고, AAV7은 섬유주대를 표적화하는 데 사용될 수 있다.
본 명세서에 기술된 안구 조직 표적화 캡시드를 갖는 rAAV 입자는 기준 캡시드, 예를 들어 AAV2, AAV8 또는 AAV9 캡시드를 갖는 기준 rAAV 입자와 비교하여 안구 조직에서 향상된 표적화, 형질도입, 게놈 통합, 전이유전자 mRNA 전사 및/또는 전이유전자 발현을 갖는다. 향상은 안구 조직 전체에서일 수 있거나, 또는 특이적으로 전안부 조직, 후안부 조직 또는 시신경에서일 수 있다. 실시형태에서, 향상은 홍채, 망막, RPE 맥락막, 공막, 모양체, 쉴렘관, 섬유주대 또는 시신경에서이다. 향상은 본 기술분야에 공지된 바와 같이, 예를 들어 본 명세서의 실시예 15 내지 18에서와 같이 평가될 수 있다. 실시형태에서, 안구 조직 표적화 캡시드를 갖는 rAAV 입자는 AAV2, AAV8 또는 AAV9일 수 있는 기준 AAV 캡시드와 비교하여, 표적 조직에서 적어도 1.1배, 1.5배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배 또는 10배 더 큰 형질도입 또는 게놈 카피를 나타내고, 여기서 표적 조직은 안구 조직, 전안구 조직, 후안구 조직, 홍채, 망막, RPE 맥락막, 공막, 모양체, 쉴렘관, 섬유주대 또는 시신경이다. 실시형태에서, 안구 조직 표적화 캡시드를 갖는 rAAV 입자는 AAV2, AAV8 또는 AAV9일 수 있는 기준 AAV 캡시드로부터의 전이유전자 RNA 또는 단백질의 풍부도와 비교하여 표적 조직에서 적어도 1.1배, 1.5배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배 또는 10배 더 큰 전이유전자 mRNA 또는 전이유전자 단백질 발현을 나타내고, 여기서 표적 조직은 안구 조직, 전안구 조직, 후안구 조직, 홍채, 망막, RPE 맥락막, 공막, 모양체, 쉴렘관, 섬유주대 또는 시신경이다.
5.2.2 펩타이드 삽입을 갖는 조작된 rAAV 벡터
또 다른 양상은 향상된 형질도입, AAV 게놈 카피 풍부도 또는 통합, 전이유전자 mRNA 수준, 또는 전이유전자 단백질 발현을 포함하는 안구 세포-귀소 특성을 부여하거나 향상시키도록 펩타이드의 삽입 및/또는 하나 이상의 아미노산 치환에 의해 변형되는 캡시드 단백질, 및 이 캡시드 단백질을 포함하는 rAAV 입자에 관한 것이다. 변형된 캡시드는 무축삭 세포, 양극성 세포, 수평 세포, 뮬러 아교세포, 광수용체 세포(예를 들어, 간상체 및 원추체), 망막 신경절 세포, 망막 색소 상피 등, 및 특히, 인간 광수용체 세포(예를 들어, 인간 원추 세포 및/또는 인간 간상 세포), 인간 수평 세포, 인간 양극성 세포, 인간 무축삭 세포, 뿐만 아니라 인간 망막 신경절 세포(예를 들어, 소형 세포, 파라솔 세포, 이중층 세포, 거대 망막 신경절 세포, 감광성 신경절 세포 및/또는 뮬러 아교세포), 내부 경계막의 내피 세포 및/또는 외부 경계막의 인간 망막 색소 상피 세포를 포함하는 망막의 세포를 표적으로 할 수 있다. 변형된 캡시드는 홍채, 각막, 모양체, 쉴렘관, 섬유주대를 포함하는 전안부 조직, 및 망막 또는 RPE-맥락막과 같은 후안부 조직, 및 시신경을 포함하는 다른 안구 조직을 표적으로 할 수 있다.
실시형태에서, AAV9.S454-TFR3(서열번호 42), AAV8.BBB(A269S 치환(서열번호 26)), AAV8.BBB.LD(A296S, 498_NNN/AAA_500; 서열번호 27)), AAV8.Y703F(서열번호 66의 아미노산 서열에서 Y703F 치환, 넘버링은 도 7 참조), AAV9.Y443F(서열번호 67의 아미노산 서열의 Y443F 치환, 넘버링은 도 7 참조), AAV9.Y6F(서열번호 66의 아미노산 서열에서 Y6F 치환, 넘버링은 도 7 참조)를 포함하는, 표 10에 나열되거나 본 명세서에 기술된 바와 같은, 변형된 캡시드, 및 이 캡시드를 포함하는 rAAV 입자가 제공된다.
특정 실시형태에서, 안구 조직을 표적화하기 위한 펩타이드 삽입은 RTIGPSV(서열번호 12)의 적어도 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 인접 아미노산이거나 이 서열로 이루어진다. 특정 관심 있는 일 실시형태에서, 펩타이드 삽입은 아미노산 서열 RTIGPSV(서열번호 12)를 포함하거나 이 서열로 이루어진다.
한 양상은 안구 조직 세포를 표적화하도록 조작된, 재조합 아데노-연관 바이러스(rAAV)의 캡시드 단백질에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, rAAV는 펩타이드 삽입을 포함할 수 있으며, 여기서 펩타이드 삽입은 AAV 입자로서 패키징될 때 표면 노출된다. 예를 들어, 펩타이드 삽입은 RTIGPSV(서열번호 12) 또는 LALGETTRPA(서열번호 9) 또는 임의의 다른 펩타이드, 예를 들어, 서열번호 1-20을 포함하거나, RTIGPSV(서열번호 12) 또는 LALGETTRPA(서열번호 9)의 적어도 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 인접 아미노산을 포함하거나, 이것으로 이루어지거나, 또는 서열번호 1-20의 임의의 다른 펩타이드를 포함하는 표 5의 펩타이드일 수 있다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 삽입은 AAV9(서열번호 118) 캡시드의 가변 영역 IV(VR IV) 내에(즉, 임의의 캡시드 아미노산의 결실 없이 2개의 아미노산 사이), 또는 또 다른 유형의 AAV 캡시드, 특히, AAV3B, AAVrh73, AAV.hu.26, AAVhu.51, 또는 AAVrh64R1의 상응하는 영역에서 일어난다(표 10 및 도 7의 정렬 참조). 일부 실시형태에서, 펩타이드 삽입은 AAV9 캡시드의 가변 영역 VIII(VR-VIII) 내(즉, 임의의 캡시드 아미노산을 결실시킴이 없이 2개의 아미노산 사이)에서, 또는 또 다른 AAV 유형에 대한 캡시드의 상응하는 영역에서 일어난다(도 7의 예시적인 정렬 참조).
다양한 실시형태에서, rAAV 캡시드 및/또는 삽입 펩타이드는 rAAV 입자를 표적 조직, 보다 구체적으로 전안부 조직 또는 후안부 조직을 포함하는 눈으로 유도하고/하거나 rAAV 흡수, 형질도입 및/또는 게놈 통합을 촉진한다. 또한, 조작된 캡시드 단백질 및 이의 변이체를 암호화하는 핵산, 핵산을 발현하여 rAAV 벡터를 생성하는 패키징 세포, 전이유전자를 추가로 포함하는 rAAV 벡터, 및 rAAV 벡터의 약제학적 조성물, 뿐만 아니라 전이유전자를 이를 필요로 하는 대상체의 표적 세포 유형 또는 표적 조직으로 전달하기 위해 rAAV 벡터를 사용하는 방법이 제공된다.
다양한 실시형태에서, rAAV 캡시드는 안구 조직, 또는 표적 조직 또는 이의 세포 기질 내와 같은 하나 이상의 특정 세포 유형의 형질도입을 특이적으로 인식 및/또는 촉진한다. 특히, 캡시드는 rAAV를 홍채, 각막, 모양체, 쉴렘관, 섬유주대, RPE-맥락막, 및 시신경, 특히 망막을 포함하는 안구 조직으로 표적화한다.
AAV9 캡시드 VR-IV 루프(도 2 참조) 내 및 부근에서 펩타이드 삽입에 순응성인 위치 및 다른 AAV 유형의 캡시드의 VR-IV 루프 상의 상응하는 영역에 삽입된 펩타이드를 갖는 캡시드가 제공된다. 이전 연구에서 다양한 AAV의 잠재적인 위치가 분석되었지만, 이 목적에 순응성인 것으로서 AAV9 VR-IV가 식별된 적은 없다(예를 들어, 문헌[Wu et al, 2000, "Mutational Analysis of the Adeno-Associated Virus Type 2 (AAV2) Capsid Gene and Construction of AAV2 Vectors with Altered Tropism," J of Virology 74(18):8635-8647; Lochrie et al, 2006, "Adeno-associated virus (AAV) capsid genes isolated from rat and mouse liver genomic DNA define two new AAV species distantly related to AAV-5," Virology 353:68-82; Shi and Bartlett, 2003, "RGD Inclusion in VP3 Provides Adeno-Associated Virus Type 2 (AAV2)-Based Vectors with a Heparan Sulfate-Independent Cell Entry Mechanism," Molecular Therapy 7(4):515525-; Nicklin et al., 2001, "Efficient and Selective AAV2-Mediated Gene Transfer Directed to Human Vascular Endothelial Cells" Molecular Therapy 4(2):174-181; Grifman et al., 2001, "Incorporation of Tumor-Targeting Peptides into Recombinant Adeno-associated Virus Capsids," Molecular Therapy 3(6):964-975; Girod et al. 1999, "Genetic capsid modifications allow efficient re-targeting of adeno-associated virus type 2," Nature Medicine 3(9):1052-1056; Douar et al., 2003, "Deleterious effect of peptide insertions in a permissive site of the AAV2 capsid, "Virology 309:203-208; 및 Ponnazhagan, et al. 2001, J. of Virology 75(19):9493-9501] 참조).
따라서, 삽입 지점에서, 특히 캡시트 코트 내의 표면-노출된 가변 영역 내에서, 특히 캡시드 단백질의 가변 영역 IV 내 또는 부근에서, RTIGPSV(서열번호 12), LGETTRP(서열번호 8) 또는 LALGETTRPA(서열번호 9) 또는 다른 펩타이드, 예를 들어, 서열번호 1 내지 20 펩타이드 삽입을 운반하는 rAAV 벡터가 제공된다. 일부 실시형태에서, rAAV 캡시드 단백질은 AAV9 캡시드 단백질의 아미노산 451 내지 461(아미노산 서열 서열번호 67 및 AAV9 캡시드의 아미노산 서열과 다른 AAV 혈청형의 캡시드 단백질 아미노산 서열의 정렬에 대해서는 도 7을 참조함) 중 하나에 상응하는 아미노산 잔기 바로 다음(즉, 펩타이드 결합에 의해 C-말단에 연결됨)에 펩타이드 삽입을 포함하고, 여기서 상기 펩타이드 삽입은 캡시드 단백질이 AAV 입자로서 패키징될 때 표면 노출된다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, AAV3B 캡시드 단백질은 AAV3B(서열번호 74)의 아미노산 449 내지 459 또는 AAVrh73 캡시드 단백질(서열번호 75)의 아미노산 452 내지 461 중 하나에 상응하는 아미노산 잔기 바로 뒤(즉, 펩타이드 결합에 의해 C-말단에 연결됨)에 RTIGPSV(서열번호 12) 펩타이드 삽입을 포함하고, 여기서 상기 펩타이드 삽입은 캡시드 단백질이 AAV 입자로서 패키징될 때 표면 노출된다. 펩타이드 삽입은 AAV 캡시드 단백질의 임의의 잔기를 결실시키지 않아야 한다. 일반적으로, 펩타이드 삽입은 다른 혈청형과 비교하여 캡시드 단백질의 가변(보존성이 좋지 않은) 영역에서, 및 표면 노출된 루프에서 일어난다.
주어진 부위"에서" 삽입된 것으로서 기술된 펩타이드 삽입은 야생형 바이러스의 해당 부위에서 정상적으로 발견되는 잔기 바로 다음에서의 삽입, 즉 잔기의 카복시 기에 펩타이드 결합을 갖는 삽입을 지칭한다. 예를 들어, AAV9의 Q588에서의 삽입은 펩타이드 삽입이 AAV9 야생형 캡시드 단백질 서열(서열번호 67) 중 Q588과 연속 아미노산(A589) 사이에서 나타난다는 것을 의미한다. 실시형태에서, 삽입 지점에서 또는 그 부근(5개, 10개, 15개 잔기 내 또는 삽입 부위인 구조 루프 내)에서 아미노산 잔기의 결실은 없다. 특정 실시형태에서, 캡시드 단백질은 AAV3B 캡시드 단백질 또는 AAVrh73 캡시드 단백질이고 삽입은 각각 아미노산 잔기 449 내지 459 또는 451 내지 461 중 적어도 하나 바로 뒤에서 일어난다. 특정 실시형태에서, 펩타이드 삽입은 AAV3B 캡시드의 아미노산 잔기 Q449, G450, T451, T452, S453, G454, T455, T456, N457, Q458, 또는 S459의 바로 뒤에서, 또는 AAVrh73 캡시드의 Q452, S453, T454, G455, G456, T457, A458, G459, T460, 또는 Q461의 바로 뒤에서 일어난다. 특정 실시형태에서, 펩타이드는 AAV9 캡시드 단백질의 잔기 S454와 G455 사이, AAV3B 캡시드 단백질의 잔기 G454와 T455 사이, AAVrh73의 잔기 G457과 T458 사이, 또는 AAV9 캡시드 단백질(아미노산 서열 서열번호 67) 외에 다른 AAV 캡시드 단백질의 S454와 G455에 상응하는 잔기 사이에 삽입된다. 다른 실시형태에서, 캡시드 단백질은 AAV 혈청형 1(AAV1), 혈청형 2(AAV2), 혈청형 3(AAV3), 혈청형 3B(AAV3B) 혈청형 4(AAV4), 혈청형 5(AAV5), 혈청형 6(AAV6), 혈청형 7(AAV7), 혈청형 8(AAV8), 혈청형 rh8(AAVrh8), 혈청형 9e(AAV9e), 혈청형 rh10(AAVrh10), 혈청형 rh20(AAVrh20), 혈청형 rh39(AAVrh39), 혈청형 rh73(AAVrh73), 혈청형 hu.37(AAVhu.37), 혈청형 rh74(AAVrh74, 버전 1 및 2), 혈청형 hu51(AAV.hu51), 혈청형 hu21(AAV.hu21), 혈청형 hu12(AAV.hu12), 또는 혈청형 hu26(AAV.hu26)으로부터 선택되는 적어도 하나의 AAV 유형 유래이고(도 7 참조), 삽입은 AAV9의 아미노산 잔기 451 내지 461 중 적어도 하나에 상응하는 아미노산 잔기 바로 뒤에서 일어난다. 이들 상이한 AAV 혈청형의 정렬은 도 7에 도시된 바와 같이, "상응하는" 아미노산 잔기가 기준 서열의 잔기와 정렬 중의 동일한 위치에서 정렬하도록 상이한 캡시드 아미노산 서열의 "상응하는" 아미노산 잔기를 나타낸다. 일부 특정 실시형태에서, 펩타이드 삽입은 도 7에 도시된 서열에서 AAV1 캡시드(서열번호 59)의 450 내지 459; AAV2 캡시드(서열번호 60)의 449 내지 458; AAV3 캡시드(서열번호 61)의 449 내지 459; AAV3B 캡시드(서열번호 74)의 449 내지 459, AAV4 캡시드(서열번호 62)의 443 내지 453; AAV5 캡시드(서열번호 63)의 442 내지 445; AAV6 캡시드(서열번호 64)의 450 내지 459; AAV7 캡시드(서열번호 65)의 451 내지 461; AAV8 캡시드(서열번호 66)의 451 내지 461; AAV9 캡시드(서열번호 67)의 451 내지 461; AAV9e 캡시드(서열번호 68)의 452 내지 461; AAVrh10 캡시드(서열번호 69)의 452 내지 461; AAVrh20 캡시드(서열번호 70)의 452 내지 461; AAVhu.37(서열번호 71)의 452 내지 461; AAVrh73의 452 내지 461; AAVrh74(서열번호 72 또는 서열번호 96)의 452 내지 461; AAVrh39(서열번호 73)의 452 내지 461, AAVhu12(서열번호 78)의 449 내지 458, AAVhu21(서열번호 77)의 449 내지 458, AAVhu26(서열번호 79)의 449 내지 458, 또는 AAVhu51(서열번호 76)의 449 내지 458 내의 아미노산 잔기 중 하나의 바로 뒤에서 일어난다. 특정 실시형태에서, rAAV 캡시드 단백질은 AAV9 캡시드 단백질(서열번호 67의 아미노산 서열을 갖고 도 7 참조)의 아미노산 588 바로 뒤에(즉, C-말단에) 펩타이드 삽입을 포함하고, 여기서 상기 펩타이드 삽입은 캡시드 단백질이 AAV 입자로서 패키징될 때 표면 노출된다. 특정 실시형태에서, rAAV 캡시드 단백질은 AAV3B 캡시드 단백질의 아미노산 588 바로 뒤 또는 AAVrh73 캡시드 단백질의 아미노산 590 바로 뒤에 펩타이드 삽입, 특히 LALGETTRPA(서열번호 9)를 포함한다. 다른 실시형태에서, rAAV 캡시드 단백질은 AAV9의 아미노산 588 또는 AAV9의 아미노산 588에 상응하는 것 바로 뒤가 아닌 펩타이드 삽입을 갖는다.
다른 실시형태에서, 펩타이드가 RTIGPSV(서열번호 12)의 적어도 4개의 인접 아미노산, 또는 적어도 10개의 인접 아미노산, 또는 정확히 10개의 인접 아미노산, 또는 이의 기능성 단편을 포함하는 표적 펩타이드인 경우, 캡시드 단백질은 AAV 혈청형 1(AAV1), 혈청형 2(AAV2), 혈청형 3(AAV3), 혈청형 3B(AAV3B), 혈청형 4(AAV4), 혈청형 5(AAV5), 혈청형 6(AAV6), 혈청형 7(AAV7), 혈청형 8(AAV8), 혈청형 rh8(AAVrh8), 혈청형 9e(AAV9e), 혈청형 rh10(AAVrh10), 혈청형 rh20(AAVrh20), 혈청형 rh39(AAVrh39), 혈청형 hu.37(AAVhu.37), 혈청형 rh73(AAVrh73), 혈청형 rh74(AAVrh74, 버전 1 및 2), 혈청형 hu51(AAV.hu51), 혈청형 hu21(AAV.hu21), 혈청형 hu12(AAV.hu12), 또는 혈청형 hu26(AAV.hu26)으로부터 선택되는 적어도 하나의 AAV 유형 유래(도 7 참조)이고, 펩타이드는 AAV 벡터에 혼입될 때 펩타이드가 표면 노출되도록 하는 임의의 지점에서 캡시드 단백질에 삽입된다. 특정 실시형태에서, 펩타이드는 AAV1 캡시드(서열번호 59)의 138; 262 내지 272; 450 내지 459; 또는 585 내지 593; AAV2 캡시드(서열번호 60)의 138; 262 내지 272; 449 내지 458; 또는 584 내지 592; AAV3 캡시드(서열번호 61)의 138; 262 내지 272; 449 내지 459; 또는 585 내지 593; AAV3B 캡시드(서열번호 74)의 138; 262 내지 272; 449 내지 459; 또는 585 내지 593; AAV4 캡시드(서열번호 62)의 137; 256 내지 262; 443 내지 453; 또는 583 내지 591; AAV5 캡시드(서열번호 63)의 137; 252 내지 262; 442 내지 445; 또는 574 내지 582; AAV6 캡시드(서열번호 64)의 138; 262 내지 272; 450 내지 459; 585 내지 593; AAV7 캡시드(서열번호 65)의 138; 263 내지 273; 451 내지 461; 586 내지 594; AAV8 캡시드(서열번호 66)의 138; 263 내지 274; 452 내지 461; 587 내지 595; AAV9 캡시드(서열번호 67)의 138; 262 내지 273; 452 내지 461; 585 내지 593; AAV9e 캡시드(서열번호 68)의 138; 262 내지 273; 452 내지 461; 585 내지 593; AAVrh10 캡시드(서열번호 69)의 138; 263 내지 274; 452 내지 461; 587 내지 595; AAVrh20 캡시드(서열번호 70)의 138; 263 내지 274; 452 내지 461; 587 내지 595; AAVrh73 캡시드(서열번호 75)의 138; 263 내지 274; 452 내지 461; 587 내지 595; AAVrh74 캡시드(서열번호 72 또는 서열번호 96)의 138; 263 내지 274; 452 내지 461; 587 내지 595; AAVhu37 캡시드(서열번호 71)의 138; 263 내지 274; 452 내지 461; 587 내지 595; AAVrh39 캡시드(서열번호 734)의 138; 263 내지 274; 452 내지 461; 587 내지 595; AAVhu12 캡시드(서열번호 78)의 138; 264 내지 271; 449 내지 458; 584 내지 592; AAVhu21 캡시드(서열번호 77)의 449 내지 458; 584 내지 592; AAVhu26 캡시드(서열번호 79)의 449 내지 458; 584 내지 592; 및 AAVhu51 캡시드(서열번호 76)의 449 내지 458; 584 내지 592 뒤에 삽입된다(도 7에 넘버링됨).
일부 실시형태에서, 캡시드 단백질은 혈청형 AAV2 이외의 다른 AAV에서 유래한다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 삽입은 AAV2 캡시드 단백질의 아미노산 570 또는 611에 상응하는 아미노산 잔기 바로 뒤에서 일어나지 않는다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 삽입은 AAV2 캡시드 단백질의 아미노산 587 내지 588에 상응하는 아미노산 잔기 사이에서 일어나지 않는다(Schaffer 등의 US 2014/0294771 참조).
또한, 조작된 캡시드를 포함하는 AAV 벡터가 제공된다. 일부 실시형태에서, AAV 벡터는 비복제성이고 rep 또는 cap 단백질을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열(이들은 rAAV 벡터의 제조에서 패키징 세포에 의해 공급됨)을 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, AAV-기반 벡터는 AAV의 하나 이상의 혈청형으로부터의 성분을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 AAV 기반 벡터는 AAV1, AAV2, AAV3, AAV3B, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, AAV11, AAV12, AAV13, AAV14, AAV15, AAV16, AAV.rh8, AAV.rh10, AAV.rh20, AAV.rh39, AAV.rh73, AAV.rh74, AAV.RHM4-1, AAV.hu.26, AAV.hu37, AAV.Anc80, AAV.Anc80L65, AAV.7m8, AAV.PHP.B, AAV.PHP.eB, AAV2.5, AAV2tYF, AAV3B, AAV.LK03, AAV.HSC1, AAV.HSC2, AAV.HSC3, AAV.HSC4, AAV.HSC5, AAV.HSC6, AAV.HSC7, AAV.HSC8, AAV.HSC9, AAV.HSC10, AAV.HSC11, AAV.HSC12, AAV.HSC13, AAV.HSC14, AAV.HSC15, 또는 AAV.HSC16 중 하나 이상, 또는 다른 rAAV 입자, 또는 이들 중 2 이상의 조합으로부터의 캡시드 성분을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 AAV 기반 벡터는 AAV1, AAV2, AAV3, AAV3B, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, AAV11, AAV12, AAV13, AAV14, AAV15, AAV16, AAV.rh8, AAV.rh10, AAV.rh20, AAV.rh39, AAV.rh73, AAV.rh74, AAV.RHM4-1, AAV.hu.26, AAV.hu37, AAV.Anc80, AAV.Anc80L65, AAV.7m8, AAV.PHP.B, AAV.PHP.eB, AAV2.5, AAV2tYF, AAV3B, AAV.LK03, AAV.HSC1, AAV.HSC2, AAV.HSC3, AAV.HSC4, AAV.HSC5, AAV.HSC6, AAV.HSC7, AAV.HSC8, AAV.HSC9, AAV.HSC10, AAV.HSC11, AAV.HSC12, AAV.HSC13, AAV.HSC14, AAV.HSC15 또는 AAV.HSC16 중 하나 이상 또는 다른 rAAV 입자, 또는 이들 중 2개 이상의 혈청형의 조합으로부터의 성분을 포함한다. 일부 실시형태에서, rAAV 입자는 예를 들어, AAV1, AAV2, AAV3, AAV3B, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, AAV11, AAV12, AAV13, AAV14, AAV15, AAV16, AAV.rh8, AAV.rh10, AAV.rh20, AAV.rh39, AAV.rh73, AAV.rh74, AAV.RHM4-1, AAV.hu.26, AAV.hu37, AAV.Anc80, AAV.Anc80L65, AAV.7m8, AAV.PHP.B, AAV.PHP.eB, AAV2.5, AAV2tYF, AAV3B, AAV.LK03, AAV.HSC1, AAV.HSC2, AAV.HSC3, AAV.HSC4, AAV.HSC5, AAV.HSC6, AAV.HSC7, AAV.HSC8, AAV.HSC9, AAV.HSC10, AAV.HSC11, AAV.HSC12, AAV.HSC13, AAV.HSC14, AAV.HSC15, 또는 AAV.HSC16, 또는 이들의 유도체, 변형, 또는 위형(pseudotype)으로부터 선택되는 AAV 캡시드 혈청형의 VP1, VP2 및/또는 VP3 서열과 적어도 80% 이상 동일한, 예를 들어, 85%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 등, 즉 최대 100% 동일한 캡시드 단백질을 포함한다. 이들 조작된 AAV 벡터는 치료용 단백질을 암호화하는 전이유전자를 포함하는 게놈을 포함할 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 명세서의 조성물 및 방법에 사용하기 위한 재조합 AAV는 Anc80 또는 Anc80L65이다(예를 들어, 문헌[Zinn et al., 2015, Cell Rep. 12(6): 1056-1068] 참조, 전문이 본 명세서에 참조에 의해 원용됨). 특정 실시형태에서, 본 명세서의 조성물 및 방법에 사용하기 위한 재조합 AAV는 AAV.7m8(이의 변이체 포함)이다(예를 들어, US 9,193,956; US 9,458,517; US 9,587,282; US 2016/0376323, 및 WO 2018/075798 참조, 이들 각각은 전체 내용이 본 명세서에 참조에 의해 원용됨). 특정 실시형태에서, 본 명세서의 조성물 및 방법에 사용하기 위한 AAV는 US 9,585,971에 개시된 임의의 AAV, 예컨대 AAV-PHP.B이다. 특정 실시형태에서, 본 명세서의 조성물 및 방법에 사용하기 위한 AAV는 AAV8 및 혈청형 cy5, rh20 또는 rh39로부터 유래된 혼성 캡시드 서열을 갖는 AAV2/Rec2 또는 AAV2/Rec3 벡터이다(예를 들어, 이들 벡터에 대해 본 명세서에 참조에 의해 원용되는 문헌[Issa et al., 2013, PLoS One 8(4): e60361] 참조). 특정 실시형태에서, 본 명세서의 조성물 및 방법에 사용하기 위한 AAV는 다음 중 임의의 것에 개시된 AAV이며, 이들 각각은 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다: US 7,282,199; US 7,906,111; US 8,524,446; US 8,999,678; US 8,628,966; US 8,927,514; US 8,734,809; US9,284,357; US 9,409,953; US 9,169,299; US 9,193,956; US 9,458,517; US 9,587,282; US 2015/0374803; US 2015/0126588; US 2017/0067908; US 2013/0224836; US 2016/0215024; US 2017/0051257; PCT/US2015/034799; 및 PCT/EP2015/053335. 일부 실시형태에서, rAAV 입자는 각각 전체가 본 명세서에 참조에 의해 원용된, 다음 특허 및 특허 출원 중 임의의 것에 개시된 AAV 캡시드의 VP1, VP2 및/또는 VP3 서열과 적어도 80% 또는 그 이상 동일한, 예를 들어 85%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 등, 즉 최대 100% 동일한 캡시드 단백질을 갖는다: 미국 특허 번호 7,282,199; 7,906,111; 8,524,446; 8,999,678; 8,628,966; 8,927,514; 8,734,809; US 9,284,357; 9,409,953; 9,169,299; 9,193,956; 9,458,517; 및 9,587,282; 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0374803; 2015/0126588; 2017/0067908호; 2013/0224836; 2016/0215024; 2017/0051257; 및 국제 특허 출원 번호 PCT/US2015/034799; PCT/EP2015/053335.
일부 실시형태에서, rAAV 입자는 미국 특허 제9,840,719호 및 WO 2015/013313에 개시된 임의의 AAV 캡시드, 예컨대 AAV.Rh74 및 RHM4-1을 포함하며, 이들 각각은 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다. 일부 실시형태에서, rAAV 입자는 WO 2014/172669에 개시된 임의의 AAV 캡시드, 예를 들어 AAV rh.74를 포함하며, 이는 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다. 일부 실시형태에서, rAAV 입자는 문헌[Georgiadis et al., 2016, Gene Therapy 23: 857-862 및 Georgiadis et al., 2018, Gene Therapy 25: 450]에 기술된 바와 같은 AAV2/5의 캡시드를 포함하며, 이들 각각은 전문이 본 명세서에 참조에 의해 원용된다. 일부 실시형태에서, rAAV 입자는 AAV2tYF와 같은 WO 2017/070491에 개시된 임의의 AAV 캡시드를 포함하며, 이는 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다. 일부 실시형태에서, rAAV 입자는 문헌 [Puzzo et al., 2017, Sci. Transl. Med. 29(9): 418]에 기술된 바와 같은 AAVLK03 또는 AAV3B의 캡시드를 포함하고, 이 문헌은 전문이 본 명세서에 참조에 의해 원용된다. 일부 실시형태에서, rAAV 입자는 미국 특허 제8,628,966호; US 제8,927,514호; US 제9,923,120호 및 WO 2016/049230에 개시된 임의의 AAV 캡시드, 예컨대, HSC1, HSC2, HSC3, HSC4, HSC5, HSC6, HSC7, HSC8, HSC9, HSC10, HSC11, HSC12, HSC13, HSC14, HSC15, 또는 HSC16을 포함하고, 이들 각각은 그 전문이 참조에 의해 원용된다.
일부 실시형태에서, rAAV 입자는 국제 출원 공개 번호 WO 2003/052051(예를 들어, '051 공보의 서열번호 2 참조), WO 2005/033321(예를 들어, '321 공보의 서열번호 123 및 88 참조), WO 03/042397(예를 들어, '397 공보의 서열번호 2, 81, 85 및 97 참조), WO 2006/068888(예를 들어, '888 공보의 서열번호 1 및 3-6 참조), WO 2006/110689(예를 들어, '689 공보의 서열번호 5-38 참조) WO2009/104964(예를 들어, '964 공보의 서열번호 1-5, 7, 9, 20, 22, 24 및 31 참조), WO 2010/127097(예를 들어, '097 공보의 서열번호 5-38 참조), 및 WO 2015/191508(예를 들어, '508 공보의 서열번호 80-294 참조), 및 미국 출원 공개 제20150023924호(예를 들어, '924 공보의 서열번호 1, 5-10 참조)에 개시된 캡시드 단백질을 갖고, 이들 각각의 내용은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다. 일부 실시형태에서, rAAV 입자는 국제 출원 공개 번호 WO 2003/052051(예를 들어, '051 공보의 서열번호 2 참조), WO 2005/033321(예를 들어, '321 공보의 서열번호 123 및 88 참조), WO 03/042397(예를 들어, '397 공보의 서열번호 2, 81, 85 및 97 참조), WO 2006/068888(예를 들어, '888 공보의 서열번호 1 및 3-6 참조), WO 2006/110689(예를 들어, '689 공보의 서열번호 5-38 참조) WO2009/104964(예를 들어, '964 공보의 서열번호 1-5, 7, 9, 20, 22, 24 및 31 참조), WO 2010/127097(예를 들어, '097 공보의 서열번호 5-38 참조), 및 WO 2015/191508(예를 들어, '508 공보의 서열번호 80-294 참조), 및 미국 출원 공개 제20150023924호(예를 들어, '924 공보의 서열번호 1, 5-10 참조)에 개시된 AAV 캡시드의 VP1, VP2, 및/또는 VP3 서열과 적어도 80% 이상 동일한, 예를 들어, 85%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 등, 즉 최대 100% 동일한 캡시드 단백질을 갖는다.
추가의 실시형태에서, rAAV 입자는 위형화된 AAV 캡시드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 위형화된 AAV 캡시드는 rAAV2/8 또는 rAAV2/9 위형화된 AAV 캡시드이다. 위형화된 rAAV 입자를 생성하고 사용하는 방법은 본 기술분야에 공지되어 있다(예를 들어, 문헌[Duan et al., J. Virol., 75:7662-7671 (2001); Halbert et al., J. Virol., 74:1524-1532(2000); Zolotukhin et al., Methods 28:158-167(2002); 및 Auricchio et al., Hum.Molec.Genet.10:3075-3081,(2001)] 참조).
특정 실시형태에서, 단일 가닥 AAV(ssAAV)가 사용될 수 있다. 특정 실시형태에서, 자기-상보적 벡터, 예를 들어, scAAV가 사용될 수 있다(예를 들어, 문헌[Wu, 2007, Human Gene Therapy, 18(2):171-82; McCarty et al, 2001, Gene Therapy, 8(16):1248-1254]; US 6,596,535; US 7,125,717; 및 US 7,456,683 참조, 이들 각각은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함됨).
일반적으로, 펩타이드 삽입은 이종 단백질 또는 이의 도메인으로부터의 인접 아미노산의 서열이다. 삽입되는 펩타이드는 전형적으로 이것이 유래되는 단백질 또는 도메인의 특정 생물학적 기능, 특성, 또는 특징을 유지하기에 충분히 길다. 삽입되는 펩타이드는 전형적으로 삽입이 없는 천연 캡시드 단백질과 유사하거나 실질적으로 유사하게 캡시드 단백질이 코트를 형성할 수 있을 정도로 충분히 짧다. 바람직한 실시형태에서, 펩타이드 삽입은 약 4 내지 약 30개 아미노산 잔기 길이, 약 4개 내지 약 20개, 약 4개 내지 약 15개, 약 5개 내지 약 10개, 또는 약 7개 아미노산 길이이다. 삽입을 위한 펩타이드 서열은 적어도 4개 아미노산 길이이고, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15개 아미노산 길이일 수 있다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 서열은 16, 17, 18, 19, 또는 20개 아미노산 길이이다. 실시형태에서, 펩타이드는 7개 아미노산, 10개 아미노산 또는 12개 아미노산 이하의 길이이다.
AAV 캡시드 단백질에서 "이종 단백질로부터의 펩타이드 삽입"은 캡시드 단백질에 도입되었고 임의의 AAV 혈청형 캡시드에 천연적이지 않은 아미노산 서열을 지칭한다. 비제한적인 예는 AAV 캡시드 단백질에 인간 단백질의 펩타이드를 포함한다.
본 발명자들은 또한 AAV 벡터를 특정 조직, 기관 또는 세포로 재표적화하는 데 사용될 수 있는 특정 펩타이드를 놀랍게도 발견했다; 특히, rAAV 벡터가 안구 조직을 표적화하도록 하는 펩타이드를 제공한다. 어느 하나의 이론에 구애됨이 없이, AAV 캡시드 가변 영역 루프에 삽입된 펩타이드, 예를 들어, RTIGPSV(서열번호 12) 펩타이드는 안구 조직에서 형질도입 효율을 향상시키는 것으로 입증되었다. 이러한 펩타이드는 내피 세포 기질을 가로지르는 전이유전자를 캡시드화하는 AAV 입자의 향상된 수송을 제공할 수 있다.
다음은 하기 제시된 AAV 캡시드의 아미노산 잔기 바로 뒤인, 본 명세서에 기술된 펩타이드에 대한 삽입 부위를 요약한 것이다(또한, 도 7 참조):
AAV1: 138; 262 내지 272; 450 내지 459; 595 내지 593; 및 특정 실시형태에서, 453 내지 454 사이(서열번호 59).
AAV2: 138; 262 내지 272; 449 내지 458; 584 내지 592; 및 특정 실시형태에서, 452 내지 453 사이(서열번호 60).
AAV3: 138; 262 내지 272; 449 내지 459; 585 내지 593; 및 특정 실시형태에서, 452 내지 453 사이(서열번호 61).
AAV3B: 138; 262 내지 272; 449 내지 459; 585 내지 593; 및 특정 실시형태에서, 452 내지 453 사이(서열번호 74).
AAV4: 137; 256 내지 262; 443 내지 453; 583 내지 591; 및 특정 실시형태에서, 446 내지 447 사이(서열번호 62).
AAV5: 137; 252 내지 262; 442 내지 445; 574 내지 582; 및 특정 실시형태에서, 445 내지 446 사이(서열번호 63).
AAV6: 138; 262 내지 272; 450 내지 459; 585 내지 593; 및 특정 실시형태에서, 452 내지 453 사이(서열번호 64).
AAV7: 138; 263 내지 273; 451 내지 461; 586 내지 594; 및 특정 실시형태에서, 453 내지 454 사이(서열번호 65).
AAV8: 138; 263 내지 274; 451 내지 461; 587 내지 595; 및 특정 실시형태에서, 453 내지 454 사이(서열번호 66).
AAV9: 138; 262 내지 273; 452 내지 461; 585 내지 593; 및 특정 실시형태에서, 454 내지 455 사이(서열번호 67).
AAV9e: 138; 262 내지 273; 452 내지 461; 585 내지 593; 및 특정 실시형태에서, 454 내지 455 사이(서열번호 68).
AAVrh10: 138; 263 내지 274; 452 내지 461; 587 내지 595; 및 특정 실시형태에서, 454 내지 455 사이(서열번호 69).
AAVrh20: 138; 263 내지 274; 452 내지 461; 587 내지 595; 및 특정 실시형태에서, 454 내지 455 사이(서열번호 70).
AAVrh39: 138; 263 내지 274; 452 내지 461; 587 내지 595; 및 특정 실시형태에서, 454 내지 455 사이(서열번호 73).
AAV.hu12: 138; 263 내지 274; 452 내지 461; 584 내지 595
AAV.hu21: 138; 264 내지 271; 449 내지 458; 584 내지 592
AAV.hu26: 138; 264 내지 271; 449 내지 458; 584 내지 592
AAV.hu51: 138; 264 내지 271; 449 내지 458; 584 내지 592
AAVrh73: 138; 263 내지 274; 452 내지 461; 587 내지 595; 및 특정 실시형태에서, 456 내지 457 사이(서열번호 75)
AAVrh74: 138; 263 내지 274; 452 내지 461; 587 내지 595; 및 특정 실시형태에서, 454 내지 455 사이(서열번호 123 또는 서열번호 144).
AAVhu.37: 138; 263 내지 274; 452 내지 461; 587 내지 595; 및 특정 실시형태에서, 454 내지 455 사이(서열번호 122)
특정 실시형태에서, 펩타이드 삽입은 AAV9 캡시드의 아미노산 잔기 588 내지 589 사이, 또는 아미노산 서열 정렬에 의해 결정된 바와 같이 다른 AAV 유형 캡시드의 상응하는 잔기 사이에서 일어난다(예를 들어, 도 7 참조). 특정 실시형태에서, 펩타이드 삽입은 AAV9 캡시드 서열의 아미노산 잔기 I451 내지 L461, S268 및 Q588 바로 뒤, 또는 다른 AAV 캡시드 서열의 상응하는 잔기 바로 뒤에서 일어난다(도 7).
일부 실시형태에서, 하나 이상의 귀소 도메인으로부터의 하나 이상의 펩타이드 삽입은 단일 시스템에서 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 캡시드는 대상체에 있는 기존 항체를 회피하는 것과 같이, 대상체의 면역계에 의한 AAV 입자의 인식을 저하시키기 위해 선택 및/또는 추가로 변형된다. 일부 실시형태에서. 일부 실시형태에서, 캡시드는 원하는 향성/표적화를 향상시키기 위해 선택 및/또는 추가로 변형된다.
5.3. rAAV 분자를 만드는 방법
본 발명의 또 다른 양상은 본 명세서에 개시된 분자를 만드는 것을 수반한다. 일부 실시형태에서, 본 발명에 따른 분자는 본 명세서의 임의의 캡시드 단백질 분자를 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 뉴클레오타이드를 제공하고; 패키징 세포 시스템을 사용하여 캡시드 단백질로 구성된 캡시드 코트를 갖는 상응하는 rAAV 입자를 제조함으로써 만들어진다. 일부 실시형태에서, 핵산 서열은 본 명세서에 기술된 캡시드 단백질 분자의 서열과 적어도 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 99.9% 동일성을 갖는 서열을 암호화하고, 캡시드 단백질(일부 실시형태에서 이종 단백질 또는 이의 도메인으로부터의 삽입된 펩타이드를 갖는 것을 포함함)의 생물학적 기능을 유지(또는 실질적으로 유지)한다. 일부 실시형태에서, 핵산 서열은 AAV9 캡시드 단백질(서열번호 67 및 도 7 참조)의 서열과 적어도 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 99.9% 동일성을 가지면서, AAV9 캡시드 단백질의 생물학적 기능을 유지(또는 실질적으로 유지)하는 서열을 암호화한다. 일부 실시형태에서, 핵산은 AAV1 캡시드 단백질(서열번호 59); AAV2 캡시드 단백질(서열번호 60); AAV3 캡시드 단백질(서열번호 61); AAV3B 캡시드 단백질(서열번호 74); AAV4 캡시드 단백질(서열번호 62); AAV5 캡시드 단백질(서열번호 63); AAV6 캡시드 단백질(서열번호 64); AAV7 캡시드 단백질(서열번호 65); AAV8 캡시드 단백질(서열번호 66); AAV9e 캡시드 단백질(서열번호 68); AAVrh.10 캡시드 단백질(서열번호 69); AAVrh.20 캡시드 단백질(서열번호 70); AAVhu.37 캡시드 단백질(서열번호 71); AAVrh39 캡시드 단백질(서열번호 73); AAV rh73 캡시드 단백질(서열번호 75); AAVrh.74 캡시드 단백질(서열번호 72 또는 서열번호 96); AAVhu.51 캡시드 단백질(서열번호 76); AAVhu.21 캡시드 단백질(서열번호 77); AAVhu.12 캡시드 단백질(서열번호 78); AAVhu.26 캡시드 단백질(서열번호 79); AAVrh.24 캡시드 단백질(서열번호 87); AAVhu.38 캡시드 단백질(서열번호 88); AAVrh.72 캡시드 단백질(서열번호 89); AAVhu.56 캡시드 단백질(서열번호 86); AAVcy.5 캡시드 단백질(서열번호 90); AAVcy.6 캡시드 단백질(서열번호 91); AAVrh.46 캡시드 단백질(서열번호 92); AAVrh.13 캡시드 단백질(서열번호 85); AAVrh.64.R1 캡시드 단백질(서열번호 107); AAV9.S454-TFR3 캡시드 단백질(서열번호 42); AAV8.BBB 캡시드 단백질(서열번호 26); AAV8.BBB.LD 캡시드 단백질(서열번호 27); AAV8.Y703F 캡시드 단백질(서열번호 66의 아미노산 서열에 Y703F 치환, 넘버링은 도 7 참조); AAV9.Y443F 캡시드 단백질(서열번호 67의 아미노산 서열에 Y443F 치환, 넘버링은 도 7 참조); 또는 AAV9.Y6F 캡시드 단백질(서열번호 66의 아미노산 서열에 Y6F 치환, 넘버링은 도 7 참조)의 서열과 적어도 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 99.9% 동일성을 가지면서, AAV9 캡시드 단백질의 생물학적 기능을 유지(또는 실질적으로 유지)하는 서열을 암호화한다.
캡시드 단백질, 코트 및 rAAV 입자는 본 기술분야에 공지된 기술에 의해 생성될 수 있다. 일부 실시형태에서, 바이러스 게놈은 벡터로의 패키징을 가능하게 하는 적어도 하나의 역말단 반복체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 바이러스 게놈은 cap 유전자 및/또는 cap 유전자의 발현 및 스플라이싱을 위한 rep 유전자를 추가로 포함한다. 다른 실시형태에서, cap 및 rep 유전자는 패키징 세포에 의해 제공되며 바이러스 게놈에는 존재하지 않는다.
일부 실시형태에서, 조작된 캡시드 단백질을 암호화하는 핵산은 기존 캡시드 유전자 대신에 AAV Rep-Cap 헬퍼 플라스미드 내로 클로닝된다. 숙주 세포에 함께 도입되면 이 플라스미드는 rAAV 게놈을 캡시드 코트로서 조작된 캡시드 단백질 내로 패키징하는 데 도움을 준다. 패키징 세포는 AAV 게놈 복제, 캡시드 어셈블리 및 패키징을 촉진하는 데 필요한 유전자를 소유하는 임의의 세포 유형일 수 있다. 비제한적 예로는 293 세포 또는 이의 유도체, HELA 세포 또는 곤충 세포를 포함한다.
재조합 DNA, 올리고뉴클레오타이드 합성, 조직 배양 및 형질전환(예를 들어, 전기천공법, 리포펙션)에는 표준 기술이 사용될 수 있다. 효소 반응 및 정제 기술은 제조업체의 사양에 따라 또는 본 기술분야에서 일반적으로 달성되거나 본 명세서에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다. 전술한 기술 및 절차는 일반적으로 본 기술분야에 잘 알려진 통상적인 방법에 따라, 그리고 본 명세서 전반에 걸쳐 인용되고 논의되는 다양한 일반적인 참조문헌 및 보다 구체적인 참조문헌에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다. 예를 들어, 임의의 목적에 대해 본 명세서에 참조에 의해 원용되는 문헌[Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2d ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989))]을 참조한다. 특정 정의가 제공되지 않는 한, 본 명세서에 기술된 분석 화학, 합성 유기 화학, 의약 및 약제 화학과 관련하여 활용된 명명법 및 실험실 절차 및 기술은 본 기술분야에 잘 알려져 있고 일반적으로 사용되는 것이다. 표준 기술은 화학 합성, 화학 분석, 약제 제조, 제형화, 및 전달, 및 환자 치료에 사용될 수 있다. AAV-기반 바이러스 벡터의 핵산 서열, 및 재조합 AAV 및 AAV 캡시드를 제조하는 방법은, 예를 들어, US 7,282,199; US 7,790,449; US 8,318,480; US 8,962,332; 및 PCT/EP2014/076466에 교시되어 있고, 이들 각각은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다.
실시형태에서, 본 명세서에 제공된 rAAV는 AAV2 또는 AAV9 ITR 서열과 같은 ITR 서열이 측면에 있는 발현 카세트를 포함하는 재조합 AAV 게놈을 포함하며, 여기서 발현 카세트는 안구 적응증의 치료를 위한 치료용 단백질을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 실시형태에서, 치료용 단백질은 아플리버셉트와 같은 VEGF 융합 단백질, 항-VEGF 항체, 또는 이의 항원 결합 단편, 예컨대, 세바시주맙, 라니비주맙, 베바시주맙 또는 브롤루시주맙, 항-칼리크레인 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 예컨대, 라나델루맙, 항-IL6 또는 항-IL6R 항체, 또는 이의 항원 결합 단편, 예컨대, 사트랄리주맙, 사릴루맙, 실툭시맙, 클라자키주맙, 시루쿠맙, 올로키주맙, 게릴림주맙 또는 토실리주맙, 항-TNF 항체, 또는 이의 항원 결합 단편, 예컨대, 아달리무맙, 인플릭시맙, 골리무맙 또는 세르톨리주맙-페골, 에타너셉트와 같은 TNF 수용체 융합 단백질, 항-C3 항체, 또는 이의 항원 결합 단편, 예컨대, 에쿨리주맙, 라불리주맙 또는 테시돌루맙, 또는 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편, 예컨대, NGM621이다.
일부 실시형태에서, rAAV는 하기에 더 상세히 논의되는 바와 같이 치료 및 예방 적용예에 사용될 수 있는 전이유전자 전달 벡터를 제공한다. 일부 실시형태에서, rAAV 벡터는 또한 대상체의 표적 세포 내에서 핵산(전이유전자)에 의해 암호화된 RNA 및/또는 단백질 산물의 발현에 영향을 미치기 위해 본 기술분야의 기술자에게 공지된 조절 제어 요소를 포함한다. 조절 제어 요소는 조직-특이적, 즉, 표적 세포/조직에서만 활성(또는 실질적으로 더 활성이거나 유의미하게 더 활성)일 수 있다. 특정 실시형태에서, AAV 벡터는 표적 조직에서의 발현을 가능하게 하는 전이유전자에 작동 가능하게 연결된 조절 서열, 예컨대 프로모터를 포함한다. 프로모터는 구성적 프로모터, 예를 들어, CB7 프로모터일 수 있다. 추가적인 프로모터로는 사이토메갈로바이러스(CMV) 프로모터, 라우스 육종 바이러스(RSV) 프로모터, MMT 프로모터, EF-1 알파 프로모터, UB6 프로모터, 닭 베타-액틴 프로모터, CAG 프로모터, RPE65 프로모터, 또는 옵신 프로모터를 포함한다. 일부 실시형태에서, 특히 전이유전자 발현을 중지시키는 것이 바람직할 수 있는 경우, 유도성 프로모터, 예를 들어, 저산소증-유도성 또는 라파마이신-유도성 프로모터가 사용된다.
특정 실시형태에서, 조절 요소의 제어 하에, 전이유전자의 발현을 위한 발현 카세트를 포함하고 ITR이 측면에 있는 바이러스 게놈을 포함하는 AAV3B 혈청형, AAVrh.73 혈청형, AAV.hu.26 혈청형, AAVhu.51, AAVrh64R1 혈청형 또는 AAV9.S454.TFR3 캡시드 벡터 및 본 명세서에 기술된 바와 같거나, 또는 AAV3B, AAVrh.73, AAV.hu.26, AAVhu.51, AAVrh64R1 또는 AAV9.S454.TFR3 캡시드 단백질의 아미노산 서열(각각 서열번호 74, 75, 79, 76, 107 및 42; 및 도 7 참조)과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 99.9% 동일하면서, AAV3B 혈청형, AAVrh.73 혈청형, AAV.hu.26 혈청형, AAVhu.51, AAVrh64R1 혈청형 또는 AAV9.S454.TFR3 캡시드의 생물학적 기능을 유지하는 조작된 바이러스 캡시드가 제공된다. 특정 실시형태에서, 암호화된 AAV3B 혈청형, AAVrh.73 혈청형, AAV.hu.26 혈청형, AAVhu.51, AAVrh64R1 혈청형 또는 AAV9.S454.TFR3 캡시드는 AAV3B 혈청형, AAVrh.73 혈청형, AAV.hu.26 혈청형, AAVhu.51, AAVrh64R1 혈청형 또는 AAV9.S454.TFR3 캡시드와 관련하여 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30개의 아미노산 치환을 추가로 갖는 AAV3B 혈청형, AAVrh.73 혈청형, AAV.hu.26 혈청형, AAVhu.51, AAVrh64R1 혈청형 또는 AAV9.S454.TFR3의 서열을 갖는다.
재조합 아데노바이러스는 E1 결실을 갖고, E3 결실을 갖거나 갖지 않고, 어느 하나의 결실 영역에 발현 카세트가 삽입되어 있는 1세대 벡터일 수 있다. 재조합 아데노바이러스는 E2 및 E4 영역의 전체 또는 부분 결실을 함유하는 2세대 벡터일 수 있다. 헬퍼-의존성 아데노바이러스는 아데노바이러스 역말단 반복체 및 패키징 신호(파이)만을 유지한다. 전이유전자는 일반적으로 패키징 신호와 3'ITR 사이에 삽입되고, 약 36kb의 야생형 크기와 가깝게 게놈을 유지하기 위해 스터퍼(stuffer) 서열이 함께 하거나, 함께 하지 않는다. 아데노바이러스 벡터의 생산을 위한 예시적인 프로토콜은 문헌[Alba et al., 2005, "Gutless adenovirus: last generation adenovirus for gene therapy," Gene Therapy 12:S18-S27]에서 찾을 수 있으며, 이 문헌은 그 전문이 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
전이유전자를 표적 조직, 세포 또는 기관으로 전달하기 위한 rAAV 벡터는 해당 특정 표적 조직, 세포 또는 기관, 특히 눈 및 눈 내의 조직에 대한 향성을 갖는다. 또한, 조직-특이적 프로모터도 사용될 수 있다. 작제물은 벡터에 의해 구동되는 전이유전자의 발현을 향상시키는 발현 제어 요소를 추가로 포함할 수 있다(예를 들어, 닭 β-액틴 인트론, 마우스의 미세 바이러스(MVM) 인트론, 인간 IX 인자 인트론(예를 들어, FIX 절두된 인트론 1), β-글로빈 스플라이스 공여체/면역글로불린 중쇄 스플라이스 수용체 인트론, 아데노바이러스 스플라이스 공여체/면역글로불린 스플라이스 수용체 인트론, SV40 후기 스플라이스 공여체/스플라이스 수용체(19S/16S) 인트론 및 혼성 아데노바이러스 스플라이스 공여체/IgG 스플라이스 수용체 인트론 및 폴리A 신호, 예컨대, 토끼 β-글로빈 폴리A 신호, 인간 성장 호르몬(hGH) 폴리A 신호, SV40 후기 폴리A 신호, 합성 폴리A(SPA) 신호, 및 소 성장 호르몬(bGH) 폴리A 신호. 예를 들어, 문헌[Powell and Rivera-Soto, 2015, Discov.Med., 19(102):49-57]을 참조한다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 핵산 서열은 예를 들어 본 기술분야의 기술자에게 공지된 임의의 코돈-최적화 기술을 통해 코돈-최적화될 수 있다(예를 들어, 문헌[Quax et al., 2015, Mol Cell 59:149-161]에 의한 검토 참조).
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 작제물은 다음 성분을 포함한다: (1) 발현 카세트 측면에 있는 AAV2 역말단 반복체; (2) 구성적 프로모터 또는 안구 조직 특이적 프로모터, 선택적으로 닭 β-액틴 인트론과 같은 인트론 서열, 및 폴리 A 신호를 포함하는 제어 요소; 및 (3) 관심 있는 핵산 또는 단백질 산물을 제공(예를 들어, 암호)하는 전이유전자. 실시형태에서, 관심 있는 단백질은 안구 치료용 단백질이며, 예를 들어, 아플리버셉트와 같은 VEGF 융합 단백질, 항-VEGF 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 예컨대, 세바시주맙, 라니비주맙, 베바시주맙, 또는 브롤루시주맙, 항-칼리크레인 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 예컨대, 라나델루맙, 항-IL6 또는 항-IL6R 항체, 또는 이의 항원 결합 단편, 예컨대, 사트랄리주맙, 사릴루맙, 실툭시맙, 클라자키주맙, 시루쿠맙, 올로키주맙, 게릴림주맙, 또는 토실리주맙, 항-TNF 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 예컨대, 아달리무맙, 인플릭시맙, 골리무맙 또는 세르톨리주맙-페골, TNF 수용체 융합 단백질, 예컨대, 에타너셉트, 항-C3 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 예컨대, 에쿨리주맙, 라불리주맙, 또는 테시돌루맙, 또는 항-C5 항체, 또는 NGM621과 같은 이의 항원 결합 단편을 포함한다.
본 명세서에 제공된 바이러스 벡터는 숙주 세포, 예를 들어, 인간, 원숭이, 마우스, 래트, 토끼 또는 햄스터로부터의 숙주 세포를 포함하는 포유동물 숙주 세포를 사용하여 제조할 수 있다. 비제한적 예로는 A549, WEHI, 10T1/2, BHK, MDCK, COS1, COS7, BSC 1, BSC 40, BMT 10, VERO, W138, HeLa, 293, Saos, C2C12, L, HT1080, HepG2, 1차 섬유아세포, 간세포 및 근모세포를 포함한다. 전형적으로, 숙주 세포는 전이유전자 및 연관 요소(즉, 벡터 게놈), 및 복제 및 캡시드 유전자(예를 들어, AAV의 rep 및 cap 유전자)와 같이 숙주 세포에서 바이러스를 생성하기 위한 유전자 성분을 암호화하는 서열에 의해 안정적으로 형질전환된다. AAV8 캡시드를 갖는 재조합 AAV 벡터를 생성하는 방법에 대해서는 전문이 본 명세서에 참조에 의해 원용되는 미국 특허 제7,282,199 B2호의 상세한 설명의 섹션 IV를 참조한다. 상기 벡터의 게놈 카피 역가는, 예를 들어, TAQMAN® 분석에 의해 결정될 수 있다. 비리온은, 예를 들어, CsCl2 침강에 의해 회수될 수 있다. 대안적으로, 곤충 세포의 바큘로바이러스 발현 시스템은 AAV 벡터를 생성하는 데 사용될 수 있다. 검토용으로, 제조 기술에 대해 전문이 본 명세서에 참조에 의해 원용되는 문헌[Aponte-Ubillus et al., 2018, Appl. Microbiol. Biotechnol. 102:1045-1054]을 참조한다.
시험관내 검정, 예를 들어, 세포 배양 검정은 본 명세서에 기술된 벡터로부터 전이유전자 발현을 측정하기 위해 사용될 수 있고, 이로써 예를 들어 벡터의 효능을 나타낸다. 예를 들어, 인간 배아 망막 세포 유래의 세포주인 PER.C6® Cell Line(Lonza), 또는 망막 색소 상피 세포, 예를 들어 망막 색소 상피 세포주 hTERT RPE-1(ATCC®에서 입수가능)은 전이유전자 발현을 평가하는 데 사용될 수 있다. 대안적으로, 간 또는 다른 세포 유형으로부터 유래된 세포주가 사용될 수 있으며, 예를 들어, HuH-7, HEK293, 섬유육종 HT-1080, HKB-11 및 CAP 세포가 있으나, 이에 제한되지 않는다. 일단 발현되면, 본 기술분야에 공지된 검정법을 사용하여 글리코실화 및 티로신 황산화 패턴의 결정을 포함한 발현된 산물(즉, 전이유전자 산물)의 특성을 결정할 수 있다.
5.4. 치료 및 예방 용도
또 다른 양상은 안구 질환 또는 장애를 지연, 예방, 치료 및/또는 처치하고/하거나, 이와 연관된 하나 이상의 증상을 호전시키기 위해, 필요로 하는 대상체에게 본 발명에 따른 rAAV 벡터를 통해 전이유전자를 투여하는 것을 수반하는 치료법에 관한 것이다. 필요로 하는 대상체는 질환 또는 장애를 앓고 있는 대상체, 또는 이에 대한 소인이 있는 대상체, 예를 들어, 질환 또는 장애의 발병 또는 재발의 위험이 있는 대상체를 포함한다. 일반적으로, 특정 전이유전자를 운반하는 rAAV는 전이유전자에 상응하는 대상체의 천연 유전자가 정확한 유전자 산물 또는 유전자 산물의 정확한 양을 제공하는 데 있어서 결함이 있는 대상체의 주어진 질환 또는 장애와 관련하여 사용될 것이다. 그 다음, 전이유전자는 대상체에서 결함이 있는 유전자의 카피를 제공할 수 있다.
전이유전자는 상응하는 천연 유전자에 유전자 돌연변이(들)를 갖는 대상체에게 단백질 기능을 복원시키는 cDNA를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, cDNA는 상동성 재조합을 통한 게놈 편집과 같은 게놈 조작을 수행하기 위한 연관된 RNA를 포함한다. 일부 실시형태에서, 전이유전자는 shRNA, 인공 miRNA 또는 스플라이싱에 영향을 미치는 요소와 같은 치료용 RNA를 암호화한다.
실시형태에서, 전이유전자는 뉴클레오타이드를 포함한다.
본 명세서에 기술된 바와 같이, AAV 벡터는 치료적 또는 예방적 용도를 달성하는 전이유전자를 전달하기 위해 안구 조직을 비롯한 적절한 조직 또는 세포 유형을 표적으로 하도록 본 명세서에 기술된 바와 같이 선택 또는 조작될 수 있다.
특정 측면에서, 본 명세서에 기술된 rAAV는 치료/예방될 장애 또는 질환과 연관된 표적 세포 유형과 연관된 세포 기질을 포함하는 표적 안구 조직 또는 표적 안구 조직 세포 유형으로의 전달에 사용된다. 특정 조직 또는 세포 유형과 연관된 질환 또는 장애는 신체의 다른 세포 유형의 조직과 비교하여 특정 조직 또는 세포 유형에 크게 영향을 미치는 것, 또는 장애의 영향 또는 증상이 특정 조직 또는 세포 유형에서 나타나는 것이다. 필요로 하는 대상체의 표적 조직으로 전이유전자를 전달하는 방법은 캡시드가 AAV2, AAV8 또는 AAV9와 같은 기준 캡시드를 갖는 rAAV와 비교하는 것을 포함하여, 안구 조직에서 향상된 형질도입, 게놈 통합, 전이유전자 mRNA 및 단백질 발현을 포함하는 조직 세포 유형에 대한 향성을 갖는 rAAV를 대상체에게 투여하는 것을 수반한다.
망막 또는 눈과 연관된 질환 또는 장애의 경우, rAAV 벡터는 실시형태에서 혈액-눈 장벽을 횡단하는 것을 포함하는, 대상체의 눈 또는 안구 조직을 표적으로 하도록 rAAV를 유도하는, 안구 향성이 있는 캡시드를 갖는다. 용어 "망막 세포"는 무축삭 세포, 양극성 세포, 수평 세포, 뮬러 아교세포, 광수용체 세포(예를 들어, 간상체 및 원추체), 망막 신경절 세포(예를 들어, 소형 세포, 파라솔 세포, 이중층화 세포, 거대 망막 신경절 세포 및 감광성 신경절 세포), 망막 색소 상피, 내경계막의 내피 세포 등을 포함하는 망막내 또는 망막 부근에서 발견되는 하나 이상의 세포 유형을 지칭한다. 안구 조직은 홍채, 각막, 수정체, 모양체, 쉴렘관 및 섬유주대를 포함하는 전안부 조직, 및 망막 또는 RPE-맥락막과 같은 후안부 조직 및 시신경을 포함한다(도 16A 및 도 16B 참조).
추가의 실시형태에서, 안구 치료제를 암호화하는 전이유전자를 포함하는 재조합 게놈을 포함하는 rAAV가 AAV 혈청형 1(AAV1; 서열번호 59); AAV 혈청형 2(AAV2; 서열번호 60); AAV 혈청형 3(AAV3; 서열번호 61), AAV 혈청형 3B(AAV3B; 서열번호 74), AAV 혈청형 4(AAV4; 서열번호 62); AAV 혈청형 5(AAV5; 서열번호 63); AAV 혈청형 6(AAV6; 서열번호 64); AAV 혈청형 7(AAV7; 서열번호 65); AAV 혈청형 8(AAV8; 서열번호 66); AAV 혈청형 9(AAV9; 서열번호 67); AAV 혈청형 9e(AAV9e; 서열번호 68); AAV 혈청형 rh.10(AAVrh.10; 서열번호 69); AAV 혈청형 rh.20(AAV.rh.20; 서열번호 70); AAV 혈청형 hu.37(AAVhu.37; 서열번호 71), AAV 혈청형 rh39(AAVrh.39; 서열번호 73), AAV 혈청형 rh73(AAVrh.73; 서열번호 75), AAV 혈청형 rh.74(AAVrh.74; 서열번호 72 또는 서열번호 96), AAV 혈청형 hu51(AAVhu.51; 서열번호 76), AAV 혈청형 hu.21(AAVhu.21; 서열번호 77), AAV 혈청형 hu.12(AAVhu.12; 서열번호 78), AAV 혈청형 hu.26(AAVhu.26; 서열번호 79), AAV 혈청형 rh.24(AAVrh.24; 서열번호 87), AAV 혈청형 hu.38(AAVhu.38; 서열번호 88), AAV 혈청형 rh.72(AAVrh.72; 서열번호 89), AAV 혈청형 hu.56(AAVhu.56; 서열번호 86), AAV 혈청형 cy.5(AAVcy.5; 서열번호 90), AAV 혈청형 cy.6(AAVcy.6; 서열번호 91), AAV 혈청형 rh.46(AAVrh.46; 서열번호 92), AAV 혈청형 rh.13(AAV.rh.13; 서열번호 85), 또는 AAV 혈청형 rh.64.R1(AAVrh.64.R1; 서열번호 107)의 캡시드, 또는 AAV9.S454-TFR3(서열번호 42), AAV8.BBB(A269S 치환(서열번호 26)), AAV8.BBB.LD(A296S, 498_NNN/AAA_500; 서열번호 27)), AAV8.Y703F(서열번호 66의 아미노산 서열에서 Y703F 치환, 넘버링은 도 7 참조), AAV9.Y443F(서열번호 67의 아미노산 서열에서 Y443F 치환, 넘버링은 도 7 참조), AAV9.Y6F(서열번호 66의 아미노산 서열에서 Y6F 치환, 넘버링은 도 7 참조)를 포함하는, 본 명세서에 개시된 캡시드 중 하나에 대비하여 삽입 및/또는 하나 이상의 아미노산 치환을 갖는 조작된 캡시드를 갖는, 전안부 및/또는 후안부를 포함하는 안구 조직에서 형질도입 및/또는 전이유전자 발현에 대한 향성이 있는 캡시드를 갖는 방법 및 조성물이 제공된다(도 7 또는 표 10 참조). 특정 실시형태에서, rAAV는 AAV3B 혈청형, AAVrh.73 혈청형, AAV.hu.26 혈청형, AAVhu.51, AAVrh64R1 혈청형의 캡시드를 갖거나 AAV9.S454.TFR3이다. 특정 실시형태에서, rAAV는 히알루론산의 부재하에 투여되며, 이는 rAAV가 히알루론산(부피 기준으로 0.1 중량%, 0.2 중량%, 0.25 중량%, 0.3 중량%, 0.35 중량%, 0.4 중량%, 0.45 중량%, 0.5 중량%, 0.6 중량%, 0.75 중량% 또는 1.0 중량%의 농도인 히알루론산을 포함함)과 사전에 인큐베이션되거나 혼합된 적이 없는 경우를 포함한다.
일반적으로, rAAV 벡터가 안구 조직에 대해 향성을 갖는 경우, 벡터는 눈에 직접 주사하는 것과 같은 생체내 주사에 의해 투여된다. 예를 들어, 안구, 망막 또는 RPE-맥락막 조직에 대한 향성을 증가시키기 위한 펩타이드 삽입을 포함하는 rAAV는 유리체내, 전안방내 또는 맥락막상으로 주사될 수 있다. 일부 실시형태에서, 안구 조직 향성을 갖는 rAAV는 안내 주사에 의해, 예를 들어 평면부를 통해 눈의 유리체 또는 수양액으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 안구 조직 향성을 증가시키기 위한 rAAV는 눈주위 주사 또는 결막하 주사로 투여된다. 일부 실시형태에서, 안구 조직 향성을 갖는 rAAV는 공막과 맥락막 사이의 공간에 있는 맥락막상 주사에 의해 투여된다. 안구 조직 향성을 갖는 rAAV 벡터의 1가지 이점은 대상체가 수술을 피할 수 있다는 것이며, 예를 들어 주사에 의해 전달되는 대신 치료제를 이식하기 위한 수술을 피할 수 있다. 특정 실시형태에서, 치료제는 눈과 연관된 질환 또는 장애, 특히 대상체의 눈과 연관된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 치료적 유효량을 제공하기 위해 전안방내, 유리체내 또는 맥락막상 주사에 의해 본 명세서에 기술된 rAAV 벡터에 의해 전달된다. 더 많은 실시형태에서, 치료는 단일 전안방내, 유리체내 또는 맥락막상 주사, 2회 이하의 전안방내, 유리체내 또는 맥락막상 주사, 3회 이하의 전안방내, 유리체내 또는 맥락막상 주사, 4회 이하의 전안방내, 유리체내 또는 맥락막상 주사, 5회 이하의 전안방내, 유리체내 또는 맥락막상 주사, 또는 6회 이하의 전안방내, 유리체내 또는 맥락막상 주사 후에 달성된다.
눈 또는 망막과 연관된 질환/장애는 "안구 질환"으로 지칭된다. 안구 질환의 비제한적 예로는 전방 허혈성 시신경병증; 급성 황반 신경망막병증; 바르데-비들 증후군; 베체트병; 분지 망막 정맥 폐색; 중심 망막 정맥 폐색; 맥락막결절; 맥락막 혈관신생; 맥락망막 변성; 원추체-간상체 이영양증; 색맹 장애(예를 들어, 완전색맹, 적색맹, 백색맹, 및 삼색맹); 선천성 고정 야맹증; 당뇨병성 포도막염; 망막전막 장애; 유전성 황반 변성; 히스토플라스마증; 황반 변성(예를 들어, 급성 황반 변성, 비-삼출성 연령 관련 황반 변성, 삼출성 연령 관련 황반 변성); 당뇨망막병증; 부종(예를 들어, 황반 부종, 낭포성 황반 부종, 당뇨병성 황반 부종); 녹내장; 레버 선천 흑암시; 레버 유전성 시신경병증; 황반 모세혈관확장증; 다발성 맥락막염; 비-망막병증 당뇨병성 망막 기능장애; 안구 외상; 안구 종양; 증식성 유리체망막병증(PVR); 미숙아 망막병증; 망막분열; 색소성 망막염; 망막 동맥 폐색 질환, 망막 박리, 스타르가르트병(황반 안저); 교감신경염; 포도막 확산; 포도막염 망막 질환; 어셔 증후군; 보그트 코야나기-하라다(Vogt Koyanagi-Harada)(VKH) 증후군; 또는 안구 레이저 또는 광역학적 요법과 연관된 후방 안구 상태를 포함한다.
특정 실시형태에서, 질환 또는 장애는 비-감염성 포도막염, 시신경 척수염, 건성 연령-관련 황반 변성을 포함하는 황반 변성, 황반 부종, 당뇨병성 망막병증 또는 녹내장이다.
특정 실시형태에서, rAAV는 전안부 조직 또는 후안부 조직을 포함하는 하나 이상의 특정 안구 조직을 표적화(형질도입 및 전이유전자 발현 포함)하고, 보다 구체적인 실시형태에서, rAAV는 각막, 홍채 또는 수정체 또는 모양체, 쉴렘관 또는 섬유주대, 또는 망막, 망막 색소 상피(RPE-) 맥락막 또는 공막, 또는 시신경을 표적으로 한다. 특정 실시형태에서, AAV3B 또는 AAVrh.73 캡시드를 갖는 rAAV는 홍채, 망막, RPE 맥락막 또는 공막을, 특정 실시형태에서는 모양체, 쉴렘관, 섬유주대 또는 시신경(안와부 및/또는 두개골부)을 표적으로 하도록 투여될 수 있다. 실시형태에서, AAV3B 또는 AAVrh.73 캡시드를 갖는 rAAV는 망막 및/또는 RPE 맥락막 조직을 표적화하기 위해 사용될 수 있다. 다른 실시형태에서, AAVrh.73 캡시드를 갖는 rAAV는 홍채 조직을 표적화하기 위해 사용될 수 있고, 다른 실시형태에서, AAVhu.26 캡시드는 모양체 또는 섬유주대를 표적화하기 위해 사용될 수 있다. AAV1 캡시드는 섬유주대 또는 공막을 표적화하기 위해 사용될 수 있고 AAV7은 섬유주대를 표적화하기 위해 사용될 수 있다.
특정 실시형태에서, 전이유전자는 아플리버셉과 같은 VEGF 융합 단백질, 항-VEGF 항체, 또는 이의 항원 결합 단편, 예컨대, 세바시주맙, 라니비주맙, 베바시주맙 또는 브롤루시주맙, 항-칼리크레인 항체, 또는 이의 항원 결합 단편, 예컨대, 라나델루맙, 항-IL6 또는 항-IL6R 항체, 또는 이의 항원 결합 단편, 예컨대, 사트랄리주맙, 사릴루맙, 실툭시맙, 클라자키주맙, 시루쿠맙, 올로키주맙, 게릴림주맙 또는 토실리주맙, 항-TNF 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 예컨대, 아달리무맙, 인플릭시맙, 골리무맙 또는 세르톨리주맙-페골, TNF 수용체 융합 단백질, 예컨대, 에타너셉트, 항-C3 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 예컨대, 에쿨리주맙, 라불리주맙, 또는 테시돌루맙, 또는 항-C5 항체, 또는 이의 항원 결합 단편, 예컨대, NGM621 또는 LKA-651, 솔라네주맙, GSK933776, 레카네맙, 아스크린바쿠맙, 카로툭시맙, AND-007 또는 이네빌리주맙인 안구 질환 치료제를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 암호화하는 유전자 요법 작제물은 중쇄 및 경쇄 모두가 발현되도록 설계된다. 중쇄 및 경쇄에 대한 암호 서열은 이 중쇄 및 경쇄가 푸린-T2A 링커 등과 같은 절단가능한 링커 또는 IRES에 의해 분리되어, 별도의 중쇄 및 경쇄 폴리펩타이드가 발현되도록 하는 단일 작제물로 조작될 수 있다. 특정 실시형태에서, 암호 서열은 Fab 또는 F(ab')2 또는 scFv를 암호화한다. 특정 실시형태에서, 항체의 전체 길이 중쇄 및 경쇄가 발현된다. 다른 실시형태에서, 작제물은 중쇄 및 경쇄 가변 도메인이 유연한 비-절단성 링커를 통해 연결된 scFv를 발현한다. 치료용 단백질을 암호하는 뉴클레오티드 서열은 조절 요소에 작동 가능하게 연결되어 표적 안구 조직에서 치료용 단백질의 발현을 촉진한다.
본 발명의 rAAV 벡터는 또한 표적 세포 또는 조직으로 올리고뉴클레오타이드, 약물, 이미지화제, 무기 나노입자, 리포좀, 항체의 전달, 특히 표적화된 전달을 용이하게 할 수 있다. 또한, rAAV 벡터는 표적 조직으로 비-암호성 DNA, RNA, 또는 올리고뉴클레오타이드의 전달, 특히 표적화된 전달을 용이하게 할 수 있다.
작용제는 본 기술분야에 공지된 바와 같이 및/또는 본 명세서에 기술된 바와 같이 약제학적으로 허용 가능한 조성물로서 제공될 수 있다. 또한, 본 발명의 rAAV 분자는 단독으로 또는 다른 예방적 및/또는 치료적 작용제와 조합으로 투여될 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 투여량 및 투여 빈도는 용어 치료적으로 효과적인 및 예방적으로 효과적인에 의해 포괄된다. 투여량 및 빈도는 전형적으로 투여되는 특정 치료제 또는 예방제에 의존적인 각 환자에게 특이적인 인자, 질환의 중증도 및 유형, 투여 경로, 뿐만 아니라 환자의 연령, 체중, 반응, 및 과거 병력에 따라 달라질 것이며, 의사의 판단 및 각 환자의 상황에 따라 결정되어야 한다. 적당한 요법은 이러한 인자를 고려하여, 그리고 예를 들어, 문헌에 보고되고 Physician's Desk Reference(56판, 2002)에서 권장하는 투여량에 따라 선택할 수 있다. 예방제 및/또는 치료제는 반복적으로 투여될 수 있다. 예방제 또는 치료제를 투여하는 시간적 요법, 및 이러한 작용제가 별도로 또는 혼합물로서 투여되는지 여부와 같은 절차의 여러 양상은 변동될 수 있다.
효과적일 본 발명의 작용제의 양은 표준 임상 기술에 의해 결정될 수 있다. 유효 용량은 시험관내 또는 동물 모델 테스트 시스템으로부터 유래된 용량-반응 곡선으로부터 외삽될 수 있다. 본 발명의 방법에 사용되는 임의의 작용제의 경우, 치료적 유효 용량은 처음에는 세포 배양 검정으로부터 추정될 수 있다. 용량은 세포 배양물에서 결정된 바와 같은 IC50(즉, 증상의 최대 저해의 절반을 달성하는 테스트 화합물의 농도)을 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 달성하도록 동물 모델에서 제형화될 수 있다. 이러한 정보는 인간에서 유용한 용량을 보다 정확하게 결정하는 데 사용될 수 있다. 혈장내 수준은, 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다.
예방제 및/또는 치료제, 뿐만 아니라 이들의 조합은 인간에 사용하기 전에 적합한 동물 모델 시스템에서 테스트될 수 있다. 이러한 동물 모델 시스템으로는 래트, 마우스, 닭, 소, 원숭이, 돼지, 개, 토끼 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 본 기술분야에 공지된 임의의 동물 시스템이 사용될 수 있다. 이러한 모델 시스템은 널리 사용되며 숙련된 기술자에게 잘 알려져 있다. 일부 실시형태에서, 안구 상태에 대한 동물 모델 시스템은 래트, 마우스 또는 영장류 이외의 다른 작은 포유동물을 기반으로 하는 것이 사용된다.
본 발명의 예방제 및/또는 치료제가 동물 모델에서 테스트되었다면, 이들은 효능을 확립하기 위해 임상 시험에서 테스트될 수 있다. 임상 시험을 확립하는 것은 본 기술분야의 기술자에게 공지된 일반적인 방법론에 따라 수행될 것이며, 본 발명의 작용제의 최적 투여량 및 투여 경로뿐만 아니라 독성 프로필이 확립될 수 있다. 예를 들어, 임상 시험은 인간 환자에서 효능 및 독성에 대해 본 발명의 rAAV 분자를 테스트하기 위해 설계될 수 있다.
본 발명의 예방제 및/또는 치료제의 독성 및 효능은, 예를 들어, LD50(집단의 50%에 치명적인 용량) 및 ED50(집단의 50%에 치료적으로 효과적인 용량)을 결정하기 위해, 세포 배양물 또는 실험 동물에서 표준 약제학적 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성 효과와 치료 효과 사이의 용량 비율은 치료 지수이며, 이는 LD50/ED50 비율로서 표현될 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 예방제 및/또는 치료제가 바람직하다. 독성 부작용을 나타내는 예방제 및/또는 치료제가 사용될 수 있지만, 감염되지 않은 세포에 대한 잠재적 손상을 최소화하여 부작용을 줄이기 위해, 상기 작용제를 이환된 조직 부위로 표적화하는 전달 시스템을 설계하기 위해 주의를 기울여야 한다.
rAAV는 일반적으로 원하는 치료적 및/또는 예방적 이점을 수득하기에 효과적인 시간 및 양으로 투여될 것이다. 세포 배양물 검정 및 동물 연구로부터 수득되는 데이터는 인간에게 사용하기 위한 예방제 및/또는 치료제의 투여량 범위 및/또는 일정을 공식화하는 데 사용될 수 있다. 이러한 작용제의 투여량은 독성이 거의 또는 전혀 없이 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내에 있다. 투여량은 사용된 투여량 형태 및 활용된 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 변동될 수 있다.
환자에 대한 rAAV 벡터의 치료 유효 투여량은 일반적으로 약 1×109 내지 약 1×1016 게놈, 또는 약 1×1010 내지 약 1×1015 게놈, 약 1×1012 내지 약 1×1016 게놈, 약 1×1014 내지 약 1×1016 게놈, 약 1×1011 내지 약 1×1013 게놈, 또는 약 1×1012 내지 약 1×1014 게놈의 농도를 함유하는 용액 약 0.1 ml 내지 약 100 ml이다. 전이유전자의 발현 수준은 투여량, 빈도, 일정 등을 결정/조정하기 위해 모니터링될 수 있다.
본 발명의 작용제의 치료적 또는 예방적 유효량에 의한 대상체의 치료는 단일 치료를 포함할 수 있거나 일련의 치료를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 작용제를 포함하는 약제학적 조성물은 1회 투여될 수 있거나, 또는 2, 3 또는 4회로, 예를 들어, 매주, 매월, 2개월, 또는 3개월마다 별도로 투여될 수 있다.
본 발명의 rAAV 분자는 단독으로 또는 다른 예방제 및/또는 치료제와 조합으로 투여될 수 있다. 각각의 예방제 또는 치료제는 동시에 또는 상이한 시점에서 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다; 하지만, 동시에 투여되지 않는다면 원하는 치료 또는 예방 효과를 제공하도록 충분히 가까운 시간에 투여되어야 한다. 각각의 치료제는 임의의 적합한 형태 및 임의의 적합한 경로로 별도로 투여될 수 있다.
다양한 실시형태에서, 상이한 예방제 및/또는 치료제는 1시간 미만의 간격, 약 1시간 간격, 약 1시간 내지 약 2시간 간격, 약 2시간 내지 약 3시간 간격, 약 3시간 내지 약 4시간 간격, 약 4시간 내지 약 5시간 간격, 약 5시간 내지 약 6시간 간격, 약 6시간 내지 약 7시간 간격, 약 7시간 내지 약 8시간 간격, 약 8시간 내지 약 9시간 간격, 약 9시간 내지 약 10시간 간격, 약 10시간 내지 약 11시간 간격, 약 11시간 내지 약 12시간 간격, 24시간 이하의 간격, 또는 48시간 이하의 간격으로 투여된다. 특정 실시형태에서, 동일 환자 방문 내에 2개 이상의 작용제가 투여된다.
본 명세서에 기술된 작용제를 투여하는 방법은 비경구 투여(예를 들어, 주입 또는 볼러스 주사를 포함하는 피내, 근육내, 복강내, 정맥내 및 피하), 경막외, 및 상피 또는 점막피부 또는 점막 내층(예를 들어, 비강, 구강 점막, 직장 및 장 점막 등)을 통한 흡수에 의한 투여를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 전이유전자가 눈에서 발현되도록 의도되는 경우와 같은 특정 실시형태에서, 벡터는 유리체내, 안구내, 맥락막상, 또는 전안방내 주사를 통해 투여된다. 특정 실시형태에서, 벡터는 표적 조직으로 직접 투여되고, 예를 들어, 망막 또는 모양체로 직접 투여된다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 작용제는 정맥내로 투여되고 다른 생물학적 활성제와 함께 투여될 수 있다.
또 다른 특정 실시형태에서, 본 발명의 작용제는 지속 방출 제형으로 전달될 수 있으며, 예를 들어 여기서 제형은 연장된 방출을 제공하고, 이에 따라 투여된 작용제의 연장된 반감기를 제공한다. 사용하기에 적합한 제어 방출 시스템으로는 확산 제어, 용매 제어 및 화학적 제어 시스템을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 확산 제어 시스템은, 예를 들어, 저장소 장치를 포함하며, 여기서 본 발명의 분자는 분자의 방출이 확산 장벽을 통한 침투에 의해 제어되도록 하는 장치 내에 둘러싸여 있다. 일반적인 저장소 장치로는, 예를 들어, 막, 캡슐, 마이크로캡슐, 리포좀 및 중공 섬유를 포함한다. 모놀리식(매트릭스) 장치는 이중 항원-결합 분자가 속도 제어 매트릭스(예를 들어, 중합체 매트릭스)에 분산되거나 용해되는 확산 제어 시스템의 제2형이다. 본 발명의 작용제는 속도 제어 매트릭스 전체에 균질하게 분산될 수 있으며 방출 속도는 매트릭스를 통한 확산에 의해 제어된다. 모놀리식 매트릭스 장치에 사용하기에 적합한 중합체는 천연 발생 중합체, 합성 중합체 및 합성 변형된 천연 중합체, 뿐만 아니라 중합체 유도체를 포함한다.
본 기술분야의 기술자에게 공지된 임의의 기술은 본 명세서에 기술된 하나 이상의 작용제를 포함하는 지속 방출 제형을 생성하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제4,526,938호; PCT 공개 WO 91/05548; PCT 공개 WO 96/20698; 문헌[Ning et al., "Intratumoral Radioimmunotheraphy of a Human Colon Cancer Xenograft Using a Sustained-Release Gel," Radiotherapy & Oncology, 39:179 189, 1996; Song et al., "Antibody Mediated Lung Targeting of Long-Circulating Emulsions," PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology, 50:372 397, 1995; Cleek et al., "Biodegradable Polymeric Carriers for a bFGF Antibody for Cardiovascular Application," Pro. Intl. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 24:853 854, 1997; 및 Lam et al., "Microencapsulation of Recombinant Humanized Monoclonal Antibody for Local Delivery," Proc. Int'l. Symp. Control Rel. Bioact. Mater., 24:759 760, 1997]을 참조하고, 이들 각각은 그 전문이 본 명세서에 참조에 의해 원용된다. 일 실시형태에서, 펌프는 제어 방출 시스템에 사용될 수 있다(문헌[Langer, 상기 문헌; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng., 14:20, 1987; Buchwald et al., Surgery, 88:507, 1980; 및 Saudek et al., N. Engl. J. Med., 321:574, 1989] 참조). 다른 실시형태에서, 중합체 물질은 이중 항원-결합 분자, 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 작용제의 제어 방출을 달성하기 위해 사용될 수 있다(예를 들어, 문헌[Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, N.Y. (1984); Ranger and Peppas, J., Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem., 23:61, 1983] 참조; 또한, 문헌[Levy et al., Science, 228:190, 1985; During et al., Ann. Neurol., 25:351, 1989; Howard et al., J. Neurosurg., 7 1:105, 1989] 참조); 미국 특허 제5,679,377호; 미국 특허 제5,916,597호; 미국 특허 제5,912,015호; 미국 특허 제5,989,463호; 미국 특허 제5,128,326호; PCT 공개 번호 WO 99/15154; 및 PCT 공개 번호 WO 99/20253). 또 다른 실시형태에서, 제어 방출 시스템은 치료 표적(예를 들어, 이환된 관절) 근접에 배치되어, 전신 용량의 일부만을 필요로 할 수 있다(예를 들어, 문헌[Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115 138 (1984)] 참조). 다른 제어 방출 시스템은 문헌[Langer, Science, 249:1527 1533, 1990]에 의한 보고서에서 논의되어 있다.
또한, rAAV는 광유전학, miRNA를 사용한 유전자 녹다운, 조건부 유전자 결실을 위한 재조합효소 전달, CRISPR을 사용한 유전자 편집 등과 같은 과학적 연구를 위한 전이유전자의 생체내 전달에 사용될 수 있다.
5.5. 약제학적 조성물 및 키트
본 발명은 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 본 발명의 작용제를 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공하며, 상기 작용제는 본 발명의 rAAV 분자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 대상체에게 투여하기 위해 약제학적으로 허용 가능한 담체와 조합된 rAAV를 포함한다. 일 실시형태에서, "약제학적으로 허용 가능한"이라는 용어는 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나 미국 약전 또는 기타 일반적으로 인정되는 약전에 동물용으로, 보다 특히 인간용으로 등재된 것을 의미한다. 용어 "담체"는 작용제와 함께 투여되는 희석제, 보조제(예를 들어, 프로인트 완전 및 불완전 보조제), 부형제 또는 비히클을 지칭한다. 이러한 약제학적 담체는 멸균 액체일 수 있고, 예컨대, 물 및 오일, 예를 들어, 석유, 동물, 식물, 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어, 땅콩유, 대두유, 광유, 참깨유 등을 포함할 수 있다. 물은 약제학적 조성물이 정맥내로 투여될 때 일반적인 담체이다. 염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액은 또한 특히 주사가능한 용액을 위한 액체 담체로서 사용될 수 있다. 적합한 약제학적 부형제로는 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 초크, 실리카겔, 스테아르산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 염화나트륨, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 및 안정화제의 추가 예로는 인산염, 구연산염 및 기타 유기산과 같은 완충액; 아스코르브산을 포함하는 산화방지제; 저분자량 폴리펩타이드; 혈청 알부민 및 젤라틴과 같은 단백질; 폴리비닐피롤리돈과 같은 친수성 중합체; 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌 또는 리신과 같은 아미노산; 포도당, 만노스 또는 덱스트린을 포함하는 단당류, 이당류 및 기타 탄수화물; EDTA와 같은 킬레이트제; 만니톨 또는 소르비톨과 같은 당 알코올; 나트륨과 같은 염 형성 반대 이온; 및/또는 TWEEN™, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 및 본 기술분야에 공지된 PLURONICS™과 같은 비이온성 계면활성제를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제 및 보존제를 포함할 수도 있다. 이들 조성물은 용액, 현탁액, 에멀션, 정제, 알약, 캡슐, 분말, 지속 방출 제형 등의 형태를 취할 수 있다.
본 발명의 특정 실시형태에서, 본 발명의 방법에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물이 제공되며, 상기 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 치료적 및/또는 예방적 유효량의 본 발명의 작용제를 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 작용제는 실질적으로 정제된다(즉, 그 효과를 제한하거나 바람직하지 않은 부작용을 생성하는 물질이 실질적으로 없음). 특정 실시형태에서, 숙주 또는 대상체는 동물, 예를 들어, 포유동물, 예컨대, 비-영장류(예를 들어, 소, 돼지, 말, 고양이, 개, 래트 등) 및 영장류(예를 들어, 원숭이, 예컨대, 사이노몰구스 원숭이, 및 인간)이다. 특정 실시형태에서, 숙주는 인간이다.
본 발명은 상기 방법에 사용될 수 있는 추가 키트를 제공한다. 일 실시형태에서, 키트는 예를 들어 하나 이상의 용기에, 본 발명의 하나 이상의 작용제를 포함한다. 다른 실시형태에서, 키트는 하나 이상의 용기에, 상태의 치료에 유용한 하나 이상의 다른 예방제 또는 치료제를 추가로 포함한다.
본 발명은 또한 작용제 또는 활성제의 양을 나타내는 앰플 또는 향낭과 같은 밀봉형 용기에 포장된 본 발명의 작용제를 제공한다. 일 실시형태에서, 작용제는 밀봉형 용기에 건조 멸균 동결건조 분말 또는 무수 농축액으로서 공급되고, 예를 들어, 물 또는 식염수에 의해, 대상체에게 투여하기에 적절한 농도로 재구성될 수 있다. 전형적으로, 작용제는 적어도 5 mg, 보다 종종 적어도 10 mg, 적어도 15 mg, 적어도 25 mg, 적어도 35 mg, 적어도 45 mg, 적어도 50 mg, 또는 적어도 75 mg의 단위 투여량으로 밀봉형 용기에 건조 멸균 동결건조 분말로서 공급된다. 동결건조 작용제는 원래의 용기에서 2 내지 8℃ 사이에서 보관되어야 하고, 작용제는 재구성된 후 12시간 이내, 보통 6시간 이내, 5시간 이내, 3시간 이내 또는 1시간 이내에 투여되어야 한다. 대안적인 실시형태에서, 본 발명의 작용제는 작용제 또는 활성제의 양 및 농도를 나타내는 밀봉형 용기에 액체 형태로 공급된다. 전형적으로, 작용제의 액체 형태는 적어도 1 mg/ml, 적어도 2.5 mg/ml, 적어도 5 mg/ml, 적어도 8 mg/ml, 적어도 10 mg/ml, 적어도 15 mg/kg, 또는 적어도 25 mg/ml로 밀봉형 용기에 공급된다.
본 발명의 조성물은 약제학적 조성물의 제조에 유용한 벌크 약물 조성물(예를 들어, 불순한 또는 비멸균 조성물) 뿐만 아니라 약제학적 조성물(즉, 대상체 또는 환자에게 투여하기에 적합한 조성물)을 포함한다. 벌크 약물 조성물은, 예를 들어, 예방적 또는 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 작용제 또는 이들 작용제의 조합 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 단위 투여 형태의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명은 추가로 본 발명의 작용제 중 하나 이상으로 채워진 하나 이상의 용기를 포함하는 약제학적 팩 또는 키트를 제공한다. 추가로, 표적 질환 또는 장애의 치료에 유용한 하나 이상의 다른 예방제 또는 치료제가 또한 약제학적 팩 또는 키트에 포함될 수 있다. 본 발명은 또한 본 발명의 약제학적 조성물의 하나 이상의 성분으로 채워진 하나 이상의 용기를 포함하는 약제학적 팩 또는 키트를 제공한다. 선택적으로 이러한 용기(들)에는 의약품 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관이 규정한 형식의 게시가 연관되어 있을 수 있으며, 이 게시는 인간 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매 기관의 승인을 반영한다.
일반적으로, 본 발명의 조성물의 성분은 단위 투여 형태로 개별적으로 또는 함께 혼합되어 공급되며, 예를 들어, 작용제 또는 활성제의 양을 나타내는 앰플 또는 향낭과 같은 밀봉형 용기에 무수 동결건조 분말 또는 무수 농축물로서 공급된다. 조성물이 주입에 의해 투여되는 경우, 멸균 약제 등급의 물 또는 식염수를 함유하는 주입 병에 의해 분배될 수 있다. 조성물이 주사에 의해 투여되는 경우, 투여 전에 성분들이 혼합될 수 있도록 주사용 멸균수 또는 식염수의 앰플이 제공될 수 있다.
6. 실시예
하기 실시예는 삽입 돌연변이유발을 통해 캡시드 조작하기 위한 후보를 식별하기 위해 AAV9 캡시드 상의 표면-노출된 루프에 대한 분석을 보고한다. 추가 실시예는 본 명세서에 기술된 다양한 AAV 캡시드에 대한 증가된 형질도입 및 조직 향성을 입증한다.
6.1. 실시예 1 - AAV9 캡시드의 분석
도 1 및 도 2는 다른 AAV VR-IV(도 1)와의 아미노산 서열 비교 및 단백질 모델(도 2)에 의한 아데노-연관 바이러스 9형의 가변 영역 4(AAV9 VR-IV)의 분석을 도시한다. 도시된 바와 같이, AAV9 VR-IV는 3겹 스파이크의 끝 또는 외측 표면이 표면 상에 노출된다. 추가 분석에 따르면, VR-IV와 VR-V 사이에는 측쇄 상호작용이 거의 없고 VR-IV의 서열과 구조는 AAV 혈청형 중에서 가변적이며 일반적으로 표적화된 중화 항체 에피토프를 방해할 잠재성이 있어, 변형된 캡시드의 면역원성을 저하시키는 것으로 나타났다.
6.2. 실시예 2 - AAV9 돌연변이체의 작제
8개의 AAV9 돌연변이체를 각각 VR-IV 루프의 상이한 삽입 지점에 이종 펩타이드를 포함하도록 작제했다. 이종 펩타이드는 표 1에 나타낸 바와 같이 pRGNX1090-1097로서 식별된 벡터에서 다음 잔기 바로 뒤에 삽입된 FLAG 태그였다.
Figure pct00001
6.3. 실시예 3 - 패키징 효율의 분석
도 3은 야생형 AAV9 및 여덟(8)개의 후보 rAAV9 벡터(1090, 1091, 1092, 1093, 1094, 1095, 1096 및 1097)의 mL당 게놈 카피(GC/mL)에 의거한 높은 패키징 효율을 도시한 것으로, 여기서 후보 벡터는 각각 AAV9의 VR-IV 내의 상이한 부위에 FLAG 삽입체를 함유한다. 모든 벡터는 10mL 배양물에서 루시퍼라제 전이유전자와 함께 패키징되어 삽입 지점이 캡시드 패키징을 방해하지 않았다는 결정을 용이하게 했고; 오차 막대는 평균의 표준 오차를 나타낸다.
도시된 바와 같이, 모든 후보는 고효율로 패키징된다.
6.4. 실시예 4 - 표면 FLAG 노출 분석
도 4는 여덟(8)개의 후보 rAAV9 벡터(1090, 1091, 1092, 1093, 1094, 1095, 1096 및 1097) 각각에서 FLAG 삽입체의 표면 노출을 도시한 것이며, 이는 항-FLAG 수지에 대한 결합에 의해 형질도입된 벡터를 면역침전시켜 확인했다. 항-FLAG에 대한 결합은 표면에 펩타이드 삽입을 표시하는 캡시드의 형성을 허용하는 삽입 지점을 나타낸다.
형질도입된 세포를 용해시켜 원심분리하였다. 500 μL의 세포 배양물 상청액을 20 μL 아가로스-FLAG 비드에 로딩하고, 또한 겔에 직접 로딩된 SDS-PAGE 로딩 완충액으로 용출시켰다. 음성 대조군에는 FLAG 삽입체를 함유하지 않는 293-ssc 상청액을 사용했다.
도시된 바와 같이, 1090은 후보 벡터 중 역가가 가장 낮았고, 이는 풀다운된 단백질이 가장 적음을 나타낸다. 또한, 양성 대조군에 의해서도 매우 낮은 역가가 나타났다. 이는 SDS-PAGE에서 가시화에 충분한 양의 양성 대조군이 로딩되지 않았을 가능성이 있다.
6.5. 실시예 5 - 형질도입 효율의 분석
도 5A 내지 도 5B는 야생형 AAV9(9-luc) 또는 여덟(8)개의 후보 rAAV9 벡터(1090, 1091, 1092, 1093, 1094, 1095, 1096 및 1097) 각각에 패키징된 전이유전자로서 루시퍼라제 유전자를 운반하는 캡시드 벡터에 의해 형질도입된 Lec2 세포에서의 형질도입 효율을 도시한 것이다; 활성은 9-luc의 활성을 100%로 하여 루시퍼라제 활성 퍼센트(도 5A)로서, 또는 단백질 마이크로그램당 상대적 광단위(RLU)(도 5B)로서 표현된다.
CHO-유래 Lec2 세포는 αMEM 및 10% FBS에서 성장시켰다. Lec2 세포는 약 2×108 GC 벡터의 MOI(약 10,000의 MOI)로 형질도입시켰고 ViraDuctin 시약으로 처리했다(약 10,000 GC/세포의 MOI에서 Lec2 세포를 형질도입시키지만 40 μg/mL 염화 아연(ZnCl2)으로 처리 시, 유사한 결과가 관찰되었다; 결과는 표시되지 않음). Lec2 세포는 CHO 유래의 프롤린 영양요구체이다.
도시된 바와 같이, 시험관내 형질도입 효율은 야생형 AAV9(9-luc)를 사용하여 수득한 것보다 낮다. 그럼에도 불구하고 이전 연구에서는 귀소 펩타이드의 도입이 비표적 세포(예컨대, 293, Lec2 또는 HeLa)에서 시험관내 유전자 전달을 감소시킬 수 있는 반면, 표적 세포에서 시험관내 유전자 전달을 유의미하게 증가시킬 수 있음을 보여주었다(예를 들어, 문헌[Nicklin et al. 2001; 및 Grifman et al. 2001] 참조).
6.6. 실시예 6 - 삽입 펩타이드 조성 및 길이의 인자로서 패키징 효율 분석
도 6A는 AAV9 캡시드(서열번호 67)의 S454 바로 뒤에 다양한 펩타이드 길이 및 조성의 삽입이 패키징 세포주에서 AAV 입자의 생산 효율에 영향을 미칠 수 있음을 예시하는 막대 그래프를 도시한 것이다. AAV9 VR-IV 내의 S454(잔기 454와 455 사이) 뒤에 다양한 조성과 길이의 10가지 펩타이드가 삽입되었다. 형질감염 5일 후 형질감염된 현탁액 HEK293 세포의 수확된 상청액에서 qPCR을 수행했다. 막대 그래프로 도시된 결과는 삽입의 본성 및 길이가 높은 역가로 생산되고 293 세포에서 패키징되는 AAV 입자의 능력을 영향을 미칠 수 있음을 입증한다. (오차 막대는 Y축에 괄호 안에 표기된 펩타이드 평균 길이의 표준 오차를 나타낸다.)
S454 삽입 부위에서 하기 펩타이드 서열(표 2)의 귀소 펩타이드를 함유하는 캡시드 단백질을 갖는 AAV9 벡터를 연구하였다. 현탁액-적응된 HEK293 세포를 10mL 배지에서 형질도입하기 1일 전에 1×106 세포/mL로 파종했다. 삼중 플라스미드 DNA 형질감염은 1:1.75의 DNA:PEI 비율로 PEIpro®(Polypus 형질감염)를 이용하여 수행했다. 세포를 원심분리하고, 형질감염 5일 후 상청액을 수확하여 -80℃에 보관했다.
Figure pct00002
형질감염 5일 후 형질감염된 현탁액 HEK293 세포의 수확된 상청액에서 qPCR을 수행했다. 샘플을 DNase I 처리를 받게 하여 잔류 플라스미드 또는 세포 DNA를 제거한 다음, 열 처리하여 DNase I을 불활성화시키고 캡시드를 변성시켰다. 샘플은 TaqMan Universal PCR Master Mix, No AmpEraseUNG(ThermoFisherScientific) 및 전이유전자 작제물에 패키징된 폴리A 서열에 대한 프라이머/프로브를 사용하여 qPCR을 통해 적정했다. RGX-501 벡터 BDS를 사용하여 표준 곡선을 확립시켰다.
길이가 5 내지 10개 아미노산 범위인, S454 직후의 펩타이드 삽입은 적절한 역가를 갖는 AAV 입자를 생성한 반면, 12개 아미노산 길이를 갖는 펩타이드 삽입에 대해 유의미한 패키징 결함이 관찰되어 상한 크기를 제한하는 것이 가능하다.
6.7. 실시예 7 - 귀소 펩타이드는 S454 뒤에 삽입되었을 때 시험관내에서 AAV9의 형질도입 특성을 변경시킨다.
도 6B 내지 도 6E는 (도 6B) Lec2 세포주(시알산-결핍 상피 세포주), (도 6C) HT-22 세포주(신경원 세포주), (도 6D) hCMEC/D3 세포주(뇌 내피 세포주) 및 (도 6E) C2C12 세포주(근육 세포주)의 세포 배양물에 대한 형광 이미지를 도시한 것이다. AAV9 야생형, 및 GFP 전이유전자를 함유하는 표 2의 S454 삽입 귀소 펩타이드 캡시드를 사용하여 표기된 세포주를 형질도입시켰다.
형질도입 24시간 전에 세포주는 96-웰에서 5-20×103개 세포/웰(세포주에 따라 다름)로 플레이팅했다. 세포를 1×1010 입자/웰의 AAV9-GFP 벡터(삽입 유무에 관계없이)로 형질도입하고 각 세포주에서 발현율의 차이에 따라 형질도입 48 내지 96시간 후에 Cytation5(BioTek)를 통해 분석했다. Lec2 세포는 실시예 5에서와 같이 배양했고, 혈액뇌장벽 hCMEC/D3(EMD Millipore) 세포는 제조업체의 프로토콜에 따라 배양했으며, HT-22 및 HUH7 세포는 DMEM 및 10% FBS에서 배양했고, C2C12 근모세포는 DMEM 및 10% FBS에서 플레이팅하고, 2% 말 혈청 및 0.1% 인슐린이 보충된 DMEM에서 형질감염 전 3일 동안 분화시켰다. AAV9.S454.FLAG는 테스트된 모든 세포 유형에서 낮은 형질도입 수준을 보였다.
이미지는 미변형된 AAV9 캡시드와 비교하여 귀소 펩타이드가 AAV9 캡시드 단백질에서 S454 이후에 삽입될 때 시험관내에서 AAV9의 형질도입 특성을 변경할 수 있음을 보여준다. 모든 세포주에서 P7(TfR1 펩타이드, HAIYPRH(서열번호 10))이 가장 높은 형질도입율을 보이며, 그 다음이 P9(TfR3 펩타이드, RTIGPSV(서열번호 12))이다. P4(신장1 펩타이드, LPVAS(서열번호 6))는 모든 세포 유형에서 AAV9 야생형보다 약간 더 높은 형질도입률을 보였다. Lec2 및 HT-22 세포주 배양과 비교하여 뇌 내피 hCMEC/D3 세포주 및 C2C12 근육 세포주 배양물에서는 P6(근육1 펩타이드, ASSLNIA(서열번호 7))에 대해 더 높은 형질도입율이 관찰되었다. P1 벡터는 형질도입 효율이 극히 낮아 이미지에 포함되지 않았고, P8 벡터는 역가가 낮아 포함되지 않았다.
6.8. 실시예 8 - 펩타이드 삽입 지점에 대한 AAV 캡시드의 분석
도 7은 회색으로 강조 표시된 VP2의 개시 코돈, 가변 영역 1(VR-1), 가변 영역 4(VR-IV), 및 가변 영역 8(VR-VIII)의 내부 또는 그 부근에서 안구 조직 향성을 향상시키는 펩타이드에 대한 삽입 부위 내에 존재하는 AAV 1-9e, 3B, rh10, rh20, rh39, rh73, rh74 버전 1 및 버전 2, hu12, hu21, hu26, hu37, hu51 및 hu53 서열의 정렬을 도시한 것이고; 각 캡시드 단백질의 가변 영역 8(VR-VIII) 내의 특정 삽입 부위는 기호 "#"(AAV9의 아미노산 넘버링에 따른 아미노산 잔기 588 다음에)로 표시된다.
6.9. 실시예 9 - AAV 게놈 카피/다양한 벡터의 게놈 DNA μg의 비교
도 8은 AAV 벡터: AAV9; AAV.PHP.eB; AAV.hDyn(캡시드 서열에 대한 다른 아미노산 변형 없이 588 내지 589 사이에 TLAAPFK(서열번호 1)을 갖는 AAV9); AAV.PHP.S; 및 AAV.PHP.SH(표 10 참조)의 투여 후, 마우스 뇌 세포에서 발현된 GFP(녹색 형광 단백질) 전이유전자의 카피를 도시한 것이다.
AAV.PHP.B는 캡시드 서열에 대한 다른 아미노산 변형 없이 AAV9 캡시드에 TLAVPFK(서열번호 20) 삽입을 갖는 캡시드이다. AAV.PHP.eB는 PHP.B 삽입의 상류에 캡시드 서열의 2개의 아미노산 변형이 있는, AAV9 캡시드에 TLAVPFK(서열번호 20) 삽입을 갖는 캡시드이다(또한 표 10 참조). 표 3A는 연구에 활용된 캡시드를 요약한 것이다.
[표 3A]
Figure pct00003
재료 및 방법
GFP 전이유전자를 암호화하는 AAV9, AAV.PHPeB, AAV.hDyn, AAV.PHP.S 및 AAV.PHP.SH의 작제물을 제조하고 1xPBS + 0.001% Pluronic에서 제형화했다. 암컷 C57BL/6 마우스를 1일 체중에 기초하여 처리군으로 무작위 배정했다. 5개 그룹의 암컷 C57BL/6 마우스에게 하기 표 3B에 따라 각각 AAV9.GFP, AAV.PHPeB.GFP, AAV.hDyn.GFP, AAV.PHP.S.GFP 또는 AAV.PHP.SH.GFP를 정맥내 투여했다. 투약 부피는 10 mL/kg(0.200 mL/20g 마우스)였다. 마우스는 시작일에 8 내지 12주령이었다. 투여 후 15일째에, 동물을 안락사시키고, 뇌 조직, 간, 앞다리 이두근, 심장, 신장, 폐, 난소 및 좌골 신경을 비롯한 말초 조직을 수집했다.
[표 3B]
Figure pct00004
정량적 PCR(qPCR)을 사용하여 뇌 게놈 DNA μg당 벡터 게놈의 수를 결정했다. 주사 맞은 마우스의 뇌 샘플을 처리하고 Qiagen의 혈액 및 조직 게놈 DNA 키트를 사용하여 게놈 DNA를 단리했다. 표준 곡선 방법에 따라 eGFP에 특이적인 프라이머-프로브 조합을 사용하여 QuantStudio 5 기기(Life Technologies Inc)에서 qPCR 검정을 실행했다.
뇌 게놈 DNA μg당 AAV 벡터 게놈 카피는 모든 다른 AAV 혈청형: AAV9, AAV.PHPeB, PHP.S 및 PHP.SH와 비교하여 AAV.hDyn이 투여된 마우스에서 최소 로그만큼 더 높았다(도 8 참조). 이 연구에서 볼 수 있듯이, GC/μg 게놈 DNA는 AAV9 캡시드의 잔기 588 내지 589 사이에 "TLAAPFK"(서열번호 1) 펩타이드 삽입체(인간 축삭 다이네인의 펩타이드)를 함유하는 AAV9 캡시드인 AAV.hDyn에서 가장 높다. 이 연구는 eGFP를 운반하는 AAV.hDyn을 전신으로 투여한 5마리의 마우스에서 평균 1E04 GC/μg 전이유전자 초과에서 마우스 뇌에 형질도입을 입증했다. 그러나, "TLAVPFK"(서열번호 20) 서열(마우스 다이네인으로부터의 펩타이드)을 함유하는 벡터 AAV.PHPeB를 포함하는 다른 변형된 AAV9 캡시드는 전신 처리 시 1E03 GC/μg 전이유전자 미만에서 마우스 뇌에 형질도입을 입증했다.
6.10. 실시예 9 - LALGETTRPA(서열번호 9)를 함유하는 rAAV 캡시드의 작제
도 9A는 VR-IIIV의 N588과 T589 사이에 아미노산 서열 LALGETTRP(서열번호 9)의 펩타이드 삽입을 포함하는 재조합 AAV3B 벡터 캡시드에 대한 아미노산 서열을 도시한다. 삽입 펩타이드는 볼드체임.
도 9B는 VR-III의 S267과 S268 사이에 아미노산 서열 LALGETTRP(서열번호 9)의 펩타이드 삽입을 포함하는 재조합 AAV3B 벡터 캡시드에 대한 아미노산 서열을 도시한다. 삽입 펩타이드는 볼드체임.
도 9C는 VR-IV의 G454와 T455 사이에 아미노산 서열 LALGETTRP(서열번호 9)의 펩타이드 삽입을 포함하는 재조합 AAV3B 벡터 캡시드에 대한 아미노산 서열을 도시한다. 삽입 펩타이드는 볼드체임.
6.11. 실시예 10 : LALGETTRPA(서열번호 9)를 함유하는 rAAV 캡시드의 작제
도 10A는 VR-IIIV의 N590과 T591 사이에 아미노산 서열 LALGETTRP(서열번호 9)의 펩타이드 삽입을 포함하는 재조합 AAVrh73 벡터 캡시드에 대한 아미노산 서열을 도시한다. 삽입 펩타이드는 볼드체임.
도 10B는 VR-III의 T270과 N271 사이에 아미노산 서열의 펩타이드 삽입을 포함하는 재조합 AAVrh73 벡터 캡시드에 대한 아미노산 서열을 도시한다. 삽입 펩타이드는 볼드체임.
도 10C는 VR-IV의 G456과 G457 사이에 아미노산 서열 LALGETTRPA(서열번호 9)의 펩타이드 삽입을 포함하는 재조합 AAVrh73 벡터 캡시드에 대한 아미노산 서열을 도시한다. 삽입 펩타이드는 볼드체임.
6.12. 실시예 11 : LALGETTRPA(서열번호 9)를 함유하는 rAAV 캡시드의 작제
도 11A는 VR-VIII의 N590과 T591 사이에 아미노산 서열 LALGETTRP(서열번호 9)의 펩타이드 삽입을 포함하는 재조합 AAV8 벡터 캡시드에 대한 아미노산 서열을 도시한다. 삽입 펩타이드는 볼드체임.
도 11B는 VR-III의 A269와 T270 사이에 아미노산 서열 LALGETTRP(서열번호 9)의 펩타이드 삽입을 포함하는 재조합 AAV8 벡터 캡시드에 대한 아미노산 서열을 도시한다. 삽입 펩타이드는 볼드체임.
도 11C는 VR-IV의 T453과 T454 사이에 아미노산 서열 LALGETTRP(서열번호 9)의 펩타이드 삽입을 포함하는 재조합 AAV8 벡터 캡시드에 대한 아미노산 서열을 도시한다. 삽입 펩타이드는 볼드체임.
6.13. 실시예 12 - 혈액 뇌 장벽을 횡단하기 위한 형질도입의 시험관내 테스트
혈액 뇌 장벽을 횡단하는 변형된 캡시드의 능력은 hCMEC/D3 BBB 세포(SCC066, Millipore-Sigma)를 사용하는 시험관내 트랜스웰 검정에서 테스트했다(도 12A 내지 도 12B 참조). 보다 구체적으로, 검정은 본질적으로 문헌[Sade, H. et al. (2014 PLoS ONE 9(4): e96340) A human Blood-Brain Barrier transcytosis assay reveals Antibody Transcytosis influenced by pH-dependent Receptor Binding, April 2014, Vol. 9, Issue 4; 및 Zhang, X., Blood-brain barrier shuttle peptides enhance AAV transduction in the brain after systemic administration, 2018 Biomaterials 176: 71-83]으로부터 본질적으로 개조되었다. 간략하게 말하면, 5×104 hCMEC/D3 세포/cm2를 12-웰 플레이트의 콜라겐 코팅된 트랜스웰 인서트에 파종했다. 각 인서트는 500μL 배지를 함유했고 하단 챔버는 1mL 배지를 함유했다. 배지는 2일마다 교체했다. 상청액은 파종 후 10일(영(0) 시점)에 제거했다. 이 0 시점에서, 상부 인서트 챔버 배지에 1×109 GC의 벡터를 첨가하여 세포를 형질도입시켰다. 형질도입 후 0.5, 3, 6 및 23시간 간격으로 테스트하기 위해 10μL 하부 챔버 상청액 샘플을 제거했다. 각 조건(벡터)을 이반복으로 테스트하고 qPCR을 통해 폴리A에 대한 역가를 3반복으로 측정했다.
도 12A 내지 도 12B는 혈액 뇌 장벽(BBB) 세포층을 횡단하는 AAV.hDyn(아미노산 잔기 588 내지 589 사이에 TLAAPFK(서열번호 1)를 갖는 AAV9)에 대한 시험관내 트랜스웰 검정을 도시한 것이고(도 12A), 결과는 AAV.hDyn(도면에서 역삼각형으로 표시됨)이 AAV9(사각형)보다 빠르게, 뿐만 아니라 AAV2(원형)보다 더 빠르게 더 큰 정도로 검정의 BBB 세포층을 횡단한다는 것을 보여준다(도 12B). 개발된 시험관내 검정은 향상된 BBB 횡단-트래피킹을 예측했으며, 따라서 다른 기관에 대한 표적화를 예측하는 데에도 유사한 검정을 사용할 수 있다.
6.14 실시예 13 - 변형된 캡시드의 형질도입 및 생체분포
6.14.1 재료 및 방법
캡시드 변형은 AAV8, AAV9, 및 AAVrh.10을 비롯한 광범위하게 사용되는 AAV 캡시드에 대해 VR-IV의 위치 S454 뒤에(표 4) 또는 AAV 캡시드의 VR-VIII 표면 노출된 루프의 위치 Q588 뒤에 다양한 펩타이드 서열을 삽입하고, 뿐만 아니라 아미노산 137(AAV4, AAV4-4 및 AAV5) 또는 아미노산 138(AAV1, AAV2, AAV3, AAV3-3, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV9e, rh.10, rh20, rh.39, rh.74 및 hu.37)(도 7)에서 시작하는 VP2의 개시 코돈 뒤의 삽입에 의해 수행했다(또한, 특정 캡시드 서열에 대해 표 10 참조). 선택된 단일 내지 다중 아미노산 돌연변이도 캡시드의 변형에 사용되었다. 또한, 문헌[Yost et al., Structure-guided engineering of surface exposed loops on AAV Capsids. 2019. ASGCT Annual Meeting; 및 Wu et al., 2000 J. Virology (상기 문헌)]을 참조한다. 이러한 소규모의 임의의 캡시드 변형 후 패키징 효율은 부정적인 영향을 받지 않는 것으로 확인되었다.
특정 변형된 캡시드를 갖는 rAAV는 실시예 5에서 위에서 기술된 바와 같이 Lec2 세포에서 시험관내 형질도입에 대해 테스트했다. AAV9와 비교하여 다음과 같은 변형된 AAV를 Lec2 세포에서의 형질도입에 대해 테스트했다: eB 588 Ad, eB 588 Hep, eB 588 p79, eB 588 Rab, AAV9 588 Ad, AAV9 588 Hep, AAV9 588 p79, AAV9 588 Rab, eB VP2 Ad, eB VP2 Hep, eB VP2 p79, eB VP2 Rab, AAV9 VP2 Ad, AAV9 VP2 Hep, AAV9 VP2 p79, AAV9 VP2 Rab. AAV 캡시드의 정체는 이하 표 4B를 참조한다.
생체분포를 테스트하기 위해, 변형된 AAV를 각각의 개별 캡시드에 상응하는 특정 바코드를 함유하는 eGFP 전이유전자 카세트와 함께 패키징했다. 스크리닝 효율을 증가시키기 위해 새로운 바코드화된 벡터를 풀링하여 마우스에 주사했다.
유전자 변경된 AAV 벡터의 생체분포를 분석하기 위해, GFP를 암호화하는 다양한 벡터를 제조하고 1xPBS + 0.0001% 플루론산(Pluronic acid)에 제형화했다. 모든 벡터는 차세대 시퀀싱(NGS) 라이브러리(풀) 제조를 가능하게 하기 위해 십(10)bp 바코드를 함유하는 시스 플라스미드로 제조했다. 세(3)개의 벡터 풀(연구 1, 연구 2 및 연구 3 벡터)을 표 4A 내지 표 4C에 따라 5마리 암컷 C57Bl/6 마우스의 코호트에 정맥내 주사했다. 투약 부피는 각각 10 mL/kg(0.2 mL/20g 마우스)이었다.
마우스를 1일째 체중에 기초하여 치료군으로 무작위로 나누고, 시작일에 연령은 8 내지 12주였다. 투여 후 15일째에, 동물을 안락사시키고 뇌, 신장, 간, 좌골 신경, 폐, 심장 및 근육 조직을 포함하는 말초 조직을 수집했다. 풀에서 선택된 캡시드를 개별적으로 주사한 연구에서 동일한 프로토콜을 따랐다.
Qiagen의 DNeasy Blood and Tissue 키트(69506)를 사용하여 조직 샘플에서 게놈 DNA(gDNA)를 단리했다. 각 벡터의 바코드 영역은 제조업체(Illumina)에서 권장하는 바와 같이, NGS 및 고유 이중 인덱싱(UDI) 및 다중 시퀀싱 전략을 위해 중첩을 함유하는 프라이머를 사용하여 증폭시켰다. 시약 나노 및 마이크로 키트 v2(MS-103-1001/1002)를 사용하는 Illumina MiSeq를 사용하여 마우스에서 수집한 샘플당 각각 바코드화된 AAV 벡터의 상대적 풍부도를 결정했다. 따라서, 이하 표 4A 내지 표 4C의 각 벡터 샘플은 최종 데이터 분석 전에 각 판독이 식별되고 분류될 수 있도록 상기에 언급한 바와 같이 바코드화했다. 데이터는 원래 주입된 풀의 AAV 조성을 기준으로 정규화했고, 바코드화된 샘플에 특이적인 프라이머-프로브 조합을 사용하여 qPCR 분석으로부터 수득한 총 게놈 카피 수를 사용하여 정량했다.
[표 4A]
Figure pct00005
[표 4B]
Figure pct00006
Figure pct00007
[표 4C]
Figure pct00008
Figure pct00009
풀에서 선택된 캡시드가 개별적으로 주사된 연구에서 qPCR을 사용하여 조직 게놈 DNA μg당 벡터 게놈의 수를 결정했다. 표준 곡선 방법에 따라 eGFP에 특이적인 프라이머-프로브 조합을 사용하여 QuantStudio 5(Life Technologies, Inc.)에서 qPCR을 수행했다(도 13).
특성화를 위해 개별 벡터를 마우스에 주사한 연구에서, 포르말린 고정된 마우스 뇌를 진동 블레이드 마이크로톰(VT1000S, Leica)에서 40μm 두께로 절편화하고 부동 절편을 GFP에 대한 항체로 탐침하여 전달된 벡터의 세포 분포를 관찰했다.
보다 구체적으로, AAV.hDyn을 주사한 마우스의 고정된 뇌는 Vibratome(Leica, VT-1000)을 사용하여 절편화하고 GFP 발현은 항-GFP 항체(AB3080, Millipore Sigma), Vectastain ABC 키트(PK-6100, Vector Labs) 및 DAB 과산화효소 키트(SK-4100, Vector Labs)를 사용하여 평가했다. GFP 발현 세포의 광범위한 분포는 뇌의 피질, 선조체 및 해마에서의 분포를 포함하여 AAV.hDyn을 주사한 마우스에서 뇌 전체에 걸쳐 존재했다. 도 15A 내지 도 15C는 이들 영역으로부터의 이미지를 보여주며 스케일 바는 400um이다(이하에서 논의됨).
6.14.2 결과
결과는 도 13, 도 14A 내지 도 14H 및 도 15A 내지 도 15C에 도시된다.
Lec2 세포 형질도입 검정에 대한 데이터는 제시되지 않는다. AAV9 588 Hep(위치 588 뒤에 삽입된 펩타이드 TILSRSTQTG(서열번호 15)를 갖는 AAV9)는 야생형 AAV9보다 상당히 큰 형질도입(4배)을 나타냈고, AAV9 VP2 Ad(위치 138 뒤에 삽입된 펩타이드 SITLVKSTQTV(서열번호 14)를 갖는 AAV9), AAV9 VP2 Hep(위치 138 뒤에 삽입된 펩타이드 TILSRSTQTG(서열번호 15)를 갖는 AAV9), 및 AAV9 VP2 Rab(위치 138 뒤에 삽입된 펩타이드 RSSEEDKSTQTT(서열번호 19)를 갖는 AAV9)는 AAV9에 비해 Lec2 세포의 약간 더 큰 형질도입을 나타냈다. 검정된 다른 AAV는 AAV9보다 낮은 수준의 형질도입을 나타냈다.
도 13은 정맥내 주사 후 마우스 뇌로 전달된 캡시드 풀의 상대적인 풍부도(조성 퍼센트)를 드러내는, 뇌 gDNA의 차세대 시퀀싱(NGS) 분석 결과를 도시한 것이다. 데이터는 주사된 원래 풀의 AAV 조성에 기초하여 정규화했고, eGFP 서열에 특이적인 프라이머-프로브 조합을 사용하여 qPCR 분석으로부터 수득한 총 게놈 카피 수를 사용하여 정량했다. 제시된 데이터는 3가지 다른 실험의 것이다. 점선은 함께 풀링된 벡터를 나타낸다. 부모 AAV9는 표준으로서 사용했고, 각 풀에 포함되었다. "BC" 식별자는 상기 표 4A, 4B 및 4C에 나타낸 바와 같다.
도 14A 내지 도 14H는 암컷 C57Bl/6 마우스에서 AAV.hDyn의 생체내 형질도입 프로필을 도시한 것으로, 이는 미경험 마우스, 또는 뇌(도 14A), 간(도 14B), 심장(도 14C), 폐(도 14D), 신장(도 14E), 골격근(도 14F), 좌골 신경(도 14G) 및 난소(도 14H)에 AAV9 또는 AAV.hDyn이 주사된 마우스에서의 카피 수/gDNA 마이크로그램을 보여주며, 여기서 AAV.hDyn은 AAV9에 비해 증가된 뇌 생체분포를 보여준다. 뇌 게놈 DNA의 μg당 AAV 벡터 게놈 카피는 부모 AAV9 벡터와 비교하여 AAV.hDyn이 투여된 마우스에서 적어도 로그만큼 더 높았다.
도 15A 내지 도 15C는 상기 기술된 면역조직화학 분석에서 분석된 영역에 대한 이미지를 보여준다; 축척 막대는 400μm이다. 도 15A 내지 도 15C는 뇌 전체에 걸친 AAV.hDyn으로부터의 GFP의 분포를 도시한 것이며, 여기서 선조체(도 15A), 해마(도 15B) 및 피질(도 15C)로부터의 뇌 절편에 대한 면역조직화학 염색의 이미지는 변형된 벡터에 의한 뇌의 전체적인 형질도입을 드러냈다.
6.14.3 결론
VR-IV 및 VR-VIII의 표면 노출 루프에 삽입에 의해 또는 특정 아미노산 돌연변이에 의해 수행된 AAV 캡시드 변형은 이들의 패키징 효율에 영향을 미치지 않았고 본 명세서에 기술된 생산 시스템에서 유사한 역가를 생성할 수 있었다.
마우스에 대한 AAV.hDyn의 정맥내 투여는 테스트된 다른 변형된 AAV 벡터 및 AAV9보다 바이러스 게놈의 더 높은 상대적 풍부도 및 더 큰 뇌 세포 형질도입을 초래했다.
6.15. 실시예 14 - IVT 주사 후 사이노몰구스 원숭이에서 rAAV 벡터 풀의 생체분포
사이노몰구스 원숭이에서 단일 유리체내 주사(IVT) 후에 조작된 캡시드 및 GFP 전이유전자를 갖는 재조합 AAV 풀의 투여, 생체내 및 사후 관찰, 및 생체분포를 평가했다(표 5). 풀은 사이노몰구스 원숭이에게 투여한 후 차세대 시퀀싱(NGS) 분석을 사용하여 식별을 허용하는 고유한 바코드 식별을 각각 함유하는 여러 캡시드를 함유했다. 이 연구의 모든 동물은 이전 치료와 관련하여 미경험이었다. 풀은 적어도 표 5에 열거된 조작된 캡시드를 갖는 다음의 재조합 AAV를 포함할 수 있다.
Figure pct00010
Figure pct00011
6.15.1 연구 설계
3 마리의 암컷 사이노몰구스 동물을 사용했다. 관련 조직을 수집하여 IVT 주사와 연관된 생체분포(NGS 및 PCR로 측정)를 평가했다. 3마리의 동물은 단일 유리체내 주사를 받았다.
유리체내(IVT) 주사는 50μL의 용량 부피로 볼러스 주사로서 양측에 투여되었다.
6.15.2 관찰 및 검사
임상 징후는 투약 개시 대략 2주 전에 시작하여 연구 기간 내내 계속 적어도 하루에 한 번 기록되었다. 임상 효과, 병 및/또는 사망의 징후에 대해 동물을 관찰했다.
안과 검사는 용량 투여 전, 및 2, 8, 15 및 22일에 동물에 대해 수행했다. 모든 동물은 1일 후에 수행되는 안과 검사를 위해 케타민 염산염 IM으로 진정시켰다. 1일째 검사를 위해, 동물은 주사용 마취로 진정시켰다(섹션 15.3.3 참조). 눈은 검사 전에 1% 트로피카미드로 확장시켰다. 검사는 세극등 생체현미경 검사 및 간접 검안경 검사를 포함했다. 추가로, 투약 전, 용량 투여 직후(약 10 내지 15분) 및 2일 및 22일에 동물에 대해 압평 안압측정을 수행했다.
용량 투여 대략 2주 내지 3주 전에 중화 항체 분석을 위해 말초 정맥으로부터 혈액 샘플(약 3mL)을 수집했다.
6.15.3. 생체분석 샘플 수집
혈액 샘플(약 5mL)은 용량 투여(1일) 전, 8일 및 15일, 부검(22일) 전에 PBMC 분석을 위해 금식한 동물의 말초 정맥으로부터 수집했다. 샘플은 리튬 헤파리 관을 사용하여 수득했고, 시간을 기록했다.
혈액 샘플은 용량 투여(1일, 2mL) 및 부검(22일, 5mL) 전에 생체분석적 분석을 위해 말초 정맥으로부터 수집했다. 샘플은 응혈관에 수집하고 시간을 기록했다. 관은 완전히 응혈될 때까지 실온에서 유지했고, 그 다음 실온에서 약 2400rpm으로 15분 동안 원심분리했다. 혈청을 수확했고, 표지된 바이알(부검 샘플은 1mL 분취량으로 분할됨)에 넣고 액체 질소에서 동결시키고 -60℃ 이하에서 보관했다.
6.15.4. 부검
육안 부검은 사망한 것으로 발견되거나 빈사 상태로 희생된 임의의 동물에서, 그리고 적어도 치료 21일 후(22일)에 예정된 부검에서 수행했다. 사망한 것으로 발견된 동물을 제외한 모든 동물은 8 mg/kg의 케타민 HCl IM으로 진정시키고 이소플루란/산소 혼합물로 유지시키고 200 IU/kg의 헤파린 나트륨의 정맥내 볼러스를 제공받았다. 동물은 염수 중 0.001% 아질산나트륨을 좌심실을 통해 관류시켰다.
다음 조직은 모든 동물에서 구했다: 골수, 뇌, 맹장, 결장, 후측 신경근 및 신경절, 십이지장, 식도, 시신경이 있는 눈, 육안적 병변, 심장, 회장, 공장, 신장, 무릎 관절, 간, 기관지가 있는 폐, 림프절, 난소, 췌장, 좌골 신경, 골격근, 척수, 비장, 갑상선, 기관 및 미주 신경.
6.15.5 생체분석적 분석
벡터 카피수 및 조직내 전사체의 수는 정량적 PCR 및 NGS 방법에 의해 조사했다.
6.15.6 결과
도 17A는 IVT 후 캡시드 풀의 상대적 풍부도(조성 퍼센트)를 드러내는 눈의 상이한 구조 및 세포 성분의 차세대 시퀀싱(NGS) 분석 결과를 도시한 것이다(눈 해부학에 대해서는 도 16A 및 도 16B 참조). 데이터는 원래 주사된 풀의 AAV 조성에 기초하여 정규화했고, eGFP 서열에 특이적인 프라이머-프로브 조합을 사용하여 qPCR 분석에서 얻은 총 게놈 카피 수를 사용하여 정량했다. AAV2.7m8은 표준으로 사용했고 데이터는 AAV2.7m8 캡시드에 비해 최고 성능의 캡시드를 보여준다.
도 17B는 IVT 후 캡시드 풀의 상대적 풍부도(백분율 조성)를 드러내는, 눈의 상이한 조직에서의 전사체(RNA)의 수를 도시한 것이다. 데이터는 원래 주사된 풀의 AAV 조성에 기초하여 정규화했고, eGFP 서열에 특이적인 프라이머-프로브 조합을 사용하여 qPCR 분석에서 얻은 총 게놈 카피 수를 사용하여 정량했다. AAV2.7m8은 표준으로 사용했고, 데이터는 AAV2.7m8 캡시드에 비해 최고 성능의 캡시드를 보여준다.
6.16. 실시예 15 - IVT 주사 후 사이노몰구스 원숭이에서 변형된 캡시드의 생체분포
NHP에서 바코드화된 라이브러리 스크린으로부터의 최고 적중 재조합 AAV의 투여, 생체내 및 사후 관찰 및 생체분포는 사이노몰구스 원숭이에 단일 유리체내 주사(IVT) 후에 평가될 것이다(표 6). 이 연구의 모든 동물은 이전 치료와 관련하여 미경험이었다.
Figure pct00012
6.16.1 연구 설계
2마리의 암컷 사이노몰구스 동물이 캡시드마다 사용될 것이다. IVT 주사를 사용하여 상이한 AAV와 연관된 생체분포를 평가하기 위해 적절한 조직을 수집할 것이다(도 16A 및 도 16B 참조). IVT 주사는 50 μL의 용량 부피로 볼러스 주사로서 양측에 투여될 것이다.
6.16.2 관찰 및 검사
임상 징후는 투약 개시 대략 2주 전에 시작하여 연구 기간 내내 계속 적어도 하루에 한 번 기록될 것이다. 동물은 임상 효과, 병 및/또는 사망의 징후에 대해 관찰될 것이다.
안과 검사는 용량 투여 전, 그리고 2, 8, 15 및 22일에 동물에 대해 수행될 것이다. 모든 동물은 1일 후에 수행되는 안과 검사를 위해 케타민 염산염 IM에 의해 진정될 것이다. 1일째 검사를 위해, 동물은 주사용 마취에 의해 진정될 것이다.
눈은 검사 전에 1% 트로피카미드에 의해 확장될 것이다. 검사는 세극등 생체현미경 검사, 간접 검안경 검사, 안저 이미지화, 및 선택된 시점에서의 OCT를 포함할 것이다.
혈액 샘플(약 3mL)은 용량 투여 대략 2주 내지 3주 전에 중화 항체 분석을 위해 말초 정맥으로부터 수집될 것이다.
6.16.3 생체분석 샘플 수집
혈액 샘플은 용량 투여(1일, 2mL) 전 및 부검(28일, 5mL) 전에 생체분석적 분석을 위해 말초 정맥으로부터 수집될 것이다. 샘플은 응혈관에 수집하고 시간이 기록될 것이다. 관은 완전히 응혈될 때까지 실온에서 유지될 것이고, 그 다음 실온에서 대략 2400rpm으로 15분 동안 원심분리될 것이다. 혈청이 수확될 것이고, 표지된 바이알(부검 샘플은 1mL 분취량으로 분할됨)에 넣고 액체 질소에서 동결시키고 -60℃ 이하에서 보관될 것이다.
6.16.4 부검
육안 부검은 사망한 것으로 발견되거나 빈사 상태로 희생된 임의의 동물에서, 그리고 적어도 치료 21일 후(22일)에 예정된 부검에서 수행될 것이다. 사망한 것으로 발견된 동물을 제외한 모든 동물은 8 mg/kg의 케타민 HCl IM으로 진정되고 이소플루란/산소 혼합물에서 유지되고 200 IU/kg의 헤파린 나트륨을 정맥내 볼러스로 제공받을 것이다. 동물은 염수 중 0.001% 아질산나트륨을 좌심실을 통해 관류시킬 것이다.
눈은 연구 마지막에 수집될 것이다. 한쪽 눈은 면역조직화학(IHC)에 사용될 것이고, 다른 눈은 생체분포 연구에 사용될 것이다. 말초 조직이 수집될 수 있다.
6.16.5 생체분석적 분석
눈 중 벡터 카피수 및 전사체 수는 정량적 PCR에 의해 조사될 것이다. GFP 발현 수준 및 국재화는 IHC를 사용하여 조사될 것이다.
6.17. 실시예 16 - IVT 주사 후 사이노몰구스 원숭이 중 rAAV 벡터 풀의 생체분포
풀링된 바코드화된 벡터는 NHP에게 유리체내 주사에 의해 투여했고, 벡터 DNA 및 RNA의 생체분포는 이하의 실시예 14 및 15에 기술된 프로토콜을 사용하여 투여 3주 후에 희생 시 평가했다. 특히, 벡터 풀은 2마리의 성체 사이노몰구스 원숭이(마카카 파시큘라리스)의 2 그룹에게 이하 표 7에 따라 IVT에 의해 양쪽 눈(양측으로)에 투여했다:
Figure pct00013
세극등 생체현미경, 간접 검안경 및 IOP 측정을 포함하는 안과 검사는 용량 투여 전 및 2, 8, 15 및 22일에 수행했다. 3주째 희생 시에, 조직을 해부하고(눈 해부학에 대해서는 도 16A 및 도 16B 참조) 샘플을 RNAlater를 함유하는 관에 수집하고 냉장 보관했다. 프리즘을 사용하여 생성된 사후 Dunnett의 다중 비교와 함께 일반적인 일원 ANOVA를 사용하여 기준 캡시드 AAV8 및 AAV9에 비해, 벡터 DNA 및 전사된 전이유전자 RNA의 풍부도를 조직 샘플에서 평가했다.
AAV9의 풍부도 대비 벡터 DNA 및 전사된 전이유전자 RNA에 대한 상대적 풍부도에 있어서 상위 9개 캡시드에 대한 결과가 제시된다. 도 18A 내지 도 18C는 해부된 각막(도 18A), 홍채(도 18B) 및 수정체(도 18C) 조직에서 9개의 가장 풍부한 캡시드 및 대조군 AAV8 및 AAV9에 대한 rAAV DNA 및 RNA의 상대적 풍부도(AAV9에 대한)를 나타낸다. RNA는 각막 및 수정체 조직 샘플에서 검출되지 않았다. 도 19A 내지 도 19C는 모양체(도 19A), 쉴렘관(도 19B) 및 섬유주대(도 19C) 조직에서 9개의 가장 풍부한 캡시드 및 대조군 AAV8 및 AAV9에 대해 캡시드에 의해 바코드화된 전이유전자로부터 발현된 rAAV DNA 및 RNA의 상대적 풍부도(AAV9에 대한)를 도시한 것이다. 막대 그래프에는 포함되지 않았지만, AAV3B RNA는 모양체 조직(풍부도가 118개 중 47위) 및 섬유주대(풍부도가 118개 중 26위)에서 검출되었다. 도 20A 내지 도 20C는 망막(도 20A), RPE-맥락막(도 20B) 및 공막(도 20C)에서 9개의 가장 풍부한 캡시드 및 대조군 AAV8 및 AAV9에 대한 rAAV DNA 및 RNA의 상대적 풍부도(AAV9에 대한)를 도시한 것이다. 막대 그래프에는 없지만 AAV3B DNA는 공막에서 검출되었다(풍부도가 118개 중 37위). 마지막으로, 도 21A 및 도 21B는 시신경(안와부)(도 21A) 또는 시신경(두개골부)(도 20B)에서 9개의 가장 풍부한 캡시드 및 대조군 AAV8 및 AAV9에 대한 rAAV DNA 및 RNA의 상대적 풍부도(AAV9에 대한)를 보여준다. 전이유전자로부터 전사된 RNA는 안와부 또는 두개골부 중 어느 하나의 시신경 샘플에서 검출되지 않았다.
조직에서 AAV8 또는 AAV9 캡시드와 비교하여 상대적인 RNA 풍부도는 이하 표 8에 요약된다.
Figure pct00014
6.18. 실시예 17 - IVT 주사 후 사이노몰구스 원숭이 및 마우스에 존재하는 rAAV 벡터 풀 중 벡터의 생체분포의 비교
본 실시예는 하기 실시예 16에 기술된 바와 같이 사이노몰구스 원숭이 및 실시예 13에 기술된 바와 같이 마우스에 유리체내로 주사된 rAAV 벡터 풀의 생체분포를 비교한 것이다. 이 실시예에서, 5마리 C57BL/6 마우스의 2 그룹에게 이하 표 9에 상세히 설명된 바와 같이 각 눈에 풀링된 벡터를 양측으로 투여했고, 그 다음 투여 3주 후에 희생시켰다. 한쪽 눈의 조직을 수집하여 RNA 검정을 위해 RNAlater에 보관한 한편, 다른 쪽 눈의 조직은 DNA 분석을 위해 동결시켰다.
Figure pct00015
생체분포 결과는 마우스(도 22A) 및 NHP(도 22B)의 망막 조직 및 마우스(도 23A) 및 NHP(도 23B)의 RPE-맥락막에서 AAV9에 비해 상이한 캡시드의 rAAV의 DNA 및 RNA의 상대적 풍부도를 보여준다. 막대 그래프에 반영되지는 않았지만, AAV3B DNA는 마우스 RPE-맥락막에서 검출되었고(AAV9에 비해 풍부도가 118개의 캡시드 중 73위), AAV3B RNA는 마우스 망막(AAV9에 비해 풍부도가 118개의 캡시드 중 81위) 및 마우스 RPE-맥락막(AAV9에 비해 풍부도가 118개의 캡시드 중 14위)에서 검출되었다.
이 연구는 rAAV가 IVT 투여를 통해 투여될 때 마우스 및 NHP 조직 모두에서 AAV2 및 AAV4 및 또한 rh.73의 망막 및 RPE-맥락막 조직내 풍부도를 보여주었다. IVT 주사된 암컷 마우스의 풀에서 rh.73의 상대적 풍부도(DNA 농축)도 도 24에 도시된 바와 같이 관찰되었다.
6.19 실시예 18: 유리체내(IVT) 주사 후 사이노몰구스 원숭이에서 AAV3B의 단일 rAAV 벡터 제조물의 캡시드 생체분포
범용 CAG 프로모터(AAV2 ITR이 측면에 있음)로부터 GFP 리포터 유전자를 발현하는 단일 AAV 벡터인 AAV3B를 포함하는 rAAV 벡터 제조물을 1.61E11 GC/눈(눈 주사 부피당 50 μL)의 용량으로 2마리 NHP 그룹에게 IVT 주사에 의해 투여했다. GFP를 발현하는 대조군 AAV2-변이체(AAV2v) 벡터도 1.61E11 GC/눈(눈 주사 부피당 50 μL)의 용량으로 2마리 NHP 그룹에게 IVT 주사에 의해 투여했다. 이 연구는 이전 실시예, 예를 들어, 실시예 14, 15 및 16에 기술된 것과 유사한 프로토콜을 따랐지만, 다양한 안구 조직, 뿐만 아니라 여러 말초 조직 중 AAV3B 또는 대조용 벡터 DNA 및 RNA의 생체분포는 벡터 투여 후 3주째에 희생시킨 후 평가될 것이다.
안과 검사, 예를 들어, 세극등 생체현미경, 간접 검안경 및 IOP 측정에 의한 검사는 용량 투여 전 및 용량 투여 후 간헐적으로 수행했다. 3주째 희생 시, 시신경뿐만 아니라 안구 조직을 해부하여 적출했다(눈 해부학에 대해서는 도 16A 및 도 16B 참조). 말초 혈액 단핵 세포(PBMC), 간, 뇌 및 눈물샘도 추출했다. 오른쪽 눈의 조직을 수확하고 샘플을 RNAlater(제조업체 지침에 따름)가 있는 관에 수집하고 qPCR을 수행할 수 있을 때까지 -80℃에서 급속 동결시켰다. AAV3B 캡시드의 생체분포 및 전이유전자 발현은 RT-qPCR 방법에 의해 각 대상체의 왼쪽 눈 조직에서 분석될 것이다. 각 대상체의 오른쪽 눈 조직을 적출하고 4% 파라포름알데히드에 수집하고, 파라핀 블록으로 처리하였고, GFP 발현에 대해 면역조직화학(IHC), 뿐만 아니라 조직병리학 분석을 위해 헤마톡실린 및 에오신(H&E) 염색으로 평가될 것이다.
6.20 실시예 19: 맥락막상 공간(SCS) 주사 후 사이노몰구스 원숭이 중 rAAV 벡터 풀의 캡시드 생체분포
풀링된 바코드화된 벡터를 맥락막상 주사에 의해 NHP에 투여했다. 풀링된 혼합물은 범용 CAG 프로모터로부터 GFP 리포터 유전자를 발현하는 본 명세서에 기술된 바와 같은 조직된 AAV 및 천연 단리물을 포함하는 118개의 상이한 AAV 캡시드로 이루어진다. 맥락막상 연구는 하기 실시예 14, 15 및 16에 기술된 것과 유사한 프로토콜을 따랐지만, 단, 벡터 풀은 2마리의 성체 사이노몰구스 원숭이에게 7.2E11 GC/눈의 용량으로 SCS에 의해 두 눈(양측으로)에 투여했다. 맥락막상 주사 전에, 동물은 케타민 및 덱스메데토미딘으로 마취시켰다. AAV 라이브러리(풀)는 100μL의 단일 SCS 주사를 통해 각 눈의 맥락막상 공간(SCS)으로 전달했다.
안과학적 검사, 예를 들어, 세극등 생체 현미경, 간접 검안경 및 IOP 측정에 의한 검사는 용량 투여 전 및 간헐적으로 수행했다. 3주째에 희생 시, 조직을 수확하고 샘플을 RNAlater(제조업체 지침에 따름)가 있는 관에 수집하고, 수양액, 유리체액, 맥락막-망막 색소 상피(RPE), 각막, 홍채-모양체, 수정체, 시신경, 망막 및 공막을 포함하는 안구 조직 내에서 NGS에 의해 DNA 및 RNA 분석(풀내 각 벡터의 생체분포)이 수행될 수 있을 때까지 -80℃에서 급속 동결했다.
6.21. 캡시드 아미노산 서열
표 10은 본 명세서에 기술된 연구에서 기술 및/또는 사용된 특정 조작된 캡시드 단백질 및 미조작된 캡시드 단백질의 아미노산 서열을 제공한다. 이종 펩타이드 및 아미노산 치환은 회색 음영으로 표시된다.
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
7. 등가물
본 발명은 특정 실시형태를 참조하여 상세히 설명되지만, 기능적으로 동등한 변형이 본 발명의 범위 내에 있음을 이해할 것이다. 실제로, 본 명세서에 제시되고 기술된 것 외에 본 발명의 다양한 수정은 전술한 설명 및 첨부된 도면으로부터 본 기술분야의 기술자에게 명백해질 것이다. 이러한 수정은 첨부된 청구범위 내에 속하는 것으로 의도된다. 본 기술분야의 기술자는 단지 일상적인 실험을 사용하여 본 명세서에 기술된 본 발명의 특정 실시형태에 대한 많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 다음 청구범위에 포괄되는 것으로 의도된다.
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 그 전체가 본 명세서에 참조로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 나타낸 것과 동일한 정도로 본 명세서에 참조로 포함된다.
본 명세서의 논의는 해당 기술이 직면한 문제의 본질에 대한 더 나은 이해를 제공하며 어떤 식으로든 선행 기술에 대한 인정으로 해석되거나, 본 명세서에 모든 참고문헌의 인용이 이러한 참고문헌이 본 출원에 대한 "선행 기술"을 구성한다는 인정으로서 해석되지 않아야 한다.
본 명세서에 인용된 특허 출원 및 간행물을 포함하는 모든 참고문헌은 각각의 개별 간행물 또는 특허 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 모든 목적에 대해 그 전문이 참조에 의해 원용되는 것으로 나타낸 것과 동일한 정도로 모든 목적을 위해 전체가 참고로 본 명세서에 포함된다. 본 발명의 많은 수정 및 변형은 본 기술분야의 기술자에게 명백한 바와 같이, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어남이 없이 이루어질 수 있다. 본 명세서에 기술된 특정 실시형태는 단지 예로서 제공되며, 본 발명은, 첨부된 청구범위가 표제화된 등가물의 전체 범위와 함께, 이러한 청구범위의 관점에 의해서만 제한되어야 한다.
SEQUENCE LISTING <110> REGENXBIO INC. <120> RECOMBINANT ADENO-ASSOCIATED VIRUSES FOR OCULAR DELIVERY <130> 38013.0014P1 <140> PCT/US2021/054008 <141> 2021-10-07 <150> US 63/088,982 <151> 2020-10-07 <150> US 63/187,197 <151> 2021-05-11 <160> 107 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic construct; capsid peptide <400> 1 Thr Leu Ala Ala Pro Phe Lys 1 5 <210> 2 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic construct; capsid peptide <400> 2 Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp 1 5 <210> 3 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic construct; capsid peptide <400> 3 Leu Ser Ser Arg Leu Asp Ala 1 5 <210> 4 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic construct; capside peptide <400> 4 Cys Leu Ser Ser Arg Leu Asp Ala Cys 1 5 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic construct; capside peptide <400> 5 Cys Leu Pro Val Ala Ser Cys 1 5 <210> 6 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic construct; 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Claims (31)

  1. 전이유전자(transgene)를 안구 조직 세포로 전달하는 방법으로서, 상기 안구 조직 세포에서 안구 질환 치료제의 발현을 촉진하는 하나 이상의 조절 요소에 작동 가능하게 연결된 안구 질환 치료제를 암호화하는 전이유전자를 포함하는 rAAV 벡터와 상기 세포를 접촉시키는 단계를 포함하되, 상기 rAAV가 AAV1(서열번호 59); AAV2(서열번호 60); AAV3 서열번호 61); AAV3B(서열번호 74); AAV4(서열번호 62); AAV5(서열번호 63); AAV6(서열번호 64); AAV7(서열번호 65); AAV8(서열번호 66); AAV9(서열번호 67); AAV9e(서열번호 68); AAVrh.10(서열번호 69); AAVrh.20(서열번호 70); AAVhu.37(서열번호 71); AAVrh39(서열번호 73); AAV rh73(서열번호 75); AAVrh.74(서열번호 72 또는 서열번호 96); AAVhu.51(서열번호 76); AAVhu.21(서열번호 77); AAVhu.12(서열번호 78); AAVhu.26(서열번호 79); AAVrh.24(서열번호 87); AAVhu.38(서열번호 88); AAVrh.72(서열번호 89); AAVhu.56(서열번호 86); AAVcy.5(서열번호 90); AAVcy.6(서열번호 91); AAVrh.46(서열번호 92); AAVrh.13(서열번호 85); AAVrh.64.R1(서열번호 107); AAV9.S454-TFR3(서열번호 42); AAV8.BBB(서열번호 26); AAV8.BBB.LD(서열번호 27); AAV8.Y703F(서열번호 66의 아미노산 서열에서 Y703F 치환, 넘버링은 도 7 참조); AAV9.Y443F(서열번호 67의 아미노산 서열에서 Y443F 치환, 넘버링은 도 7 참조); 또는 AAV9.Y6F(서열번호 66의 아미노산 서열에서 Y6F 치환, 넘버링은 도 7 참조)의 캡시드를 갖는, 방법.
  2. 전이유전자를 이를 필요로 하는 대상체의 안구 조직, 또는 안구 조직 표적 세포 또는 이의 세포 기질로 전달하는 방법으로서, 상기 안구 조직에서 안구 질환 치료제의 발현을 촉진하는 하나 이상의 조절 요소에 작동 가능하게 연결된 안구 질환 치료제를 암호화하는 전이유전자를 포함하는 rAAV 벡터를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 rAAV는 캡시드 AAV1(서열번호 59); AAV2(서열번호 60); AAV3(서열번호 61); AAV3B(서열번호 74); AAV4(서열번호 62); AAV5(서열번호 63); AAV6(서열번호 64); AAV7(서열번호 65); AAV8(서열번호 66); AAV9(서열번호 67); AAV9e(서열번호 68); AAVrh.10(서열번호 69); AAVrh.20(서열번호 70); AAVhu.37(서열번호 71); AAVrh39(서열번호 73); AAV rh73(서열번호 75); AAVrh.74(서열번호 72 또는 서열번호 96); AAVhu.51(서열번호 76); AAVhu.21(서열번호 77); AAVhu.12(서열번호 78); AAVhu.26(서열번호 79); AAVrh.24(서열번호 87); AAVhu.38(서열번호 88); AAVrh.72(서열번호 89); AAVhu.56(서열번호 86); AAVcy.5(서열번호 90); AAVcy.6(서열번호 91); AAVrh.46(서열번호 92); AAVrh.13(서열번호 85); AAVrh.64.R1(서열번호 107); AAV9.S454-TFR3(서열번호 42); AAV8.BBB(서열번호 26); AAV8.BBB.LD(서열번호 27); AAV8.Y703F(서열번호 66의 아미노산 서열에서 Y703F 치환, 넘버링은 도 7 참조); AAV9.Y443F(서열번호 67의 아미노산 서열에서 Y443F 치환, 넘버링은 도 7 참조); 또는 AAV9.Y6F(서열번호 66의 아미노산 서열에서 Y6F 치환, 넘버링은 도 7 참조)를 갖는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 캡시드는 AAV3B 혈청형, AAVrh.73 혈청형, AAV.hu.26 혈청형, AAVhu.51, AAVrh64R1 혈청형 또는 AAV9.S454.TFR3 캡시드인, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안구 조직 또는 안구 조직 표적 세포는 각막 조직 또는 세포, 홍채 조직 또는 세포, 모양체 조직 또는 세포, 쉴렘관 조직 또는 세포, 섬유주대 조직 또는 세포, 망막 조직 또는 세포, RPE-맥락막 조직 또는 세포, 또는 시신경 세포인, 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 안구 조직 또는 안구 조직 표적 세포는 망막 조직 또는 세포 또는 RPE-맥락막 조직 또는 세포인, 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 캡시드는 AAV3B 또는 AAVrh.73 캡시드인, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안구 질환은 비감염성 포도막염인, 방법.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안구 질환은 녹내장인, 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 rAAV는 섬유주대 및/또는 쉴렘관을 표적으로 하는, 방법.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 캡시드가 AAV1 캡시드, AAV2, AAV7 캡시드, AAV3B 캡시드, AAV.hu.26 캡시드, 또는 AAV9.S454-TFR3 캡시드인, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 rAAV 벡터는 유리체내, 맥락막상 또는 전안방내로 투여되는, 방법.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 rAAV 벡터는 전신 투여되는, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 제공된 상기 rAAV 벡터는 히알루론산의 부재하에 투여되는, 방법.
  14. 전이유전자를 안구 조직 세포로 전달하는 데 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 조성물은 상기 안구 조직 세포에서 안구 질환 치료제의 발현을 촉진하는 하나 이상의 조절 요소에 작동 가능하게 연결된 안구 질환 치료제를 암호화하는 전이유전자를 포함하는 rAAV 벡터를 포함하되, 상기 rAAV는 AAV1(서열번호 59); AAV2(서열번호 60); AAV3 서열번호 61); AAV3B(서열번호 74); AAV4(서열번호 62); AAV5(서열번호 63); AAV6(서열번호 64); AAV7(서열번호 65); AAV8(서열번호 66); AAV9(서열번호 67); AAV9e(서열번호 68); AAVrh.10(서열번호 69); AAVrh.20(서열번호 70); AAVhu.37(서열번호 71); AAVrh39(서열번호 73); AAV rh73(서열번호 75); AAVrh.74(서열번호 72 또는 서열번호 96); AAVhu.51(서열번호 76); AAVhu.21(서열번호 77); AAVhu.12(서열번호 78); AAVhu.26(서열번호 79); AAVrh.24(서열번호 87); AAVhu.38(서열번호 88); AAVrh.72(서열번호 89); AAVhu.56(서열번호 86); AAVcy.5(서열번호 90); AAVcy.6(서열번호 91); AAVrh.46(서열번호 92); AAVrh.13(서열번호 85); AAVrh.64.R1(서열번호 107); AAV9.S454-TFR3(서열번호 42); AAV8.BBB(서열번호 26); AAV8.BBB.LD(서열번호 27); AAV8.Y703F(서열번호 66의 아미노산 서열에서 Y703F 치환, 넘버링은 도 7 참조); AAV9.Y443F(서열번호 67의 아미노산 서열에서 Y443F 치환, 넘버링은 도 7 참조); 또는 AAV9.Y6F(서열번호 66의 아미노산 서열에서 Y6F 치환, 넘버링은 도 7 참조)의 캡시드를 갖는, 약제학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 캡시드는 AAV3B 혈청형, AAVrh.73 혈청형, AAV.hu.26 혈청형, AAVhu.51, AAVrh64R1 혈청형 또는 AAV9.S454.TFR3 캡시드인, 약제학적 조성물.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 안구 조직 또는 안구 조직 표적 세포는 각막 조직 또는 세포, 홍채 조직 또는 세포, 모양체 조직 또는 세포, 쉴렘관 조직 또는 세포, 섬유주대 조직 또는 세포, 망막 조직 또는 세포, RPE-맥락막 조직 또는 세포, 또는 시신경 세포인, 약제학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 안구 조직 또는 안구 조직 표적 세포는 망막 조직 또는 세포 또는 RPE-맥락막 조직 또는 세포인, 약제학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 캡시드는 AAV3B 또는 AAVrh.73 캡시드인, 약제학적 조성물.
  19. 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안구 질환은 비감염성 포도막염인, 약제학적 조성물.
  20. 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안구 질환은 녹내장인, 약제학적 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 rAAV는 섬유주대 및/또는 쉴렘관을 표적으로 하는, 약제학적 조성물.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 상기 캡시드는 AAV3B 혈청형, AAVrh.73 혈청형, AAV.hu.26 혈청형, AAVhu.51, AAVrh64R1 혈청형 또는 AAV9.S454.TFR3 캡시드인, 약제학적 조성물.
  23. 제14항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 rAAV 벡터는 유리체내, 맥락막상 또는 전안방내로 투여되는, 약제학적 조성물.
  24. 제14항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 rAAV 벡터는 전신 투여되는, 방법.
  25. 제14항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 제공된 상기 rAAV 벡터는 히알루론산의 부재하에 투여되는, 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 rAAV는 기준 AAV 캡시드와 비교하여, 상기 표적 조직에서 적어도 1.1배, 1.5배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배 또는 10배 더 큰 형질도입을 나타내는, 방법 또는 약제학적 조성물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전이유전자 RNA의 풍부도가 상기 기준 AAV 캡시드로부터의 전이유전자 RNA의 풍부도와 비교하여 상기 표적 조직에서 1.1배, 1.5배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배 또는 10배 더 큰, 방법 또는 약제학적 조성물.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 기준 AAV 캡시드는 AAV2, AAV8 또는 AAV9인, 방법 또는 약제학적 조성물.
  29. 치료를 필요로 하는 대상체의 안구 장애를 치료하는 방법으로서, 제14항 내지 제22항 또는 제25항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 rAAV 캡시드 단백질을 암호화하거나, 또는 이와 적어도 80% 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산.
  31. 제30항의 핵산을 발현하여 상기 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 캡시드 단백질을 포함하는 AAV 벡터를 생성할 수 있는 패키징 세포.
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