KR20230079096A - 항체-약물 접합체를 포함하는 약제학적 조성물 및 약제학적 조성물의 용도 - Google Patents
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Abstract
항체-약물 접합체를 포함하는 약제학적 조성물, 및 상기 약제학적 조성물의 용도가 제공된다. 구체적으로 항-claudin 항체-약물 접합체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
Description
본 출원은 2020년 9월 30일에 출원된 중국 특허 출원(202011061863.1) 및 2021년 9월 13일에 출원된 중국 특허 출원(CN202111069020.0)에 대한 우선권을 주장한다.
기술 분야
본 개시내용은 약제학적 제형 분야에 속하며, 특히 항체 약물 접합체를 포함하는 약제학적 조성물 및 항암 의약으로서의 이의 용도에 관한 것이다.
여기의 기재는 단지 본 개시내용과 관련된 배경 정보를 제공할 뿐이며 반드시 선행 기술을 구성하는 것은 아니다.
인간에서 Claudin18 유전자에 의해 암호화되는 단백질인 Claudin-18(CLDN18)은 세포 밀착-접합 단백질(cellular tight-junction protein) 계열에 속하며, 층 세포 사이의 분자의 흐름을 조절할 수 있다. Claudin 단백질은 그 구조에 4개의 막관통 영역과 2개의 세포외 루프를 포함하며, 세포질에 N-말단과 C-말단이 있다.
Claudin-18의 두 가지 스플라이스 변이체, Claudin 18.1 및 Claudin 18.2가 있는데, 이들은 첫 번째 세포외 루프에서 8개의 아미노산에 의해 서열이 다르다. Claudin 18.1과 Claudin 18.2는 발현 분포에 있어서 다르다. Claudin 18.1은 정상 폐 세포에서 선택적으로 발현되는 반면, Claudin 18.2의 발현은 정상 세포에서는 매우 제한적이지만 다양한 종양(위암, 폐암, 췌장암 등)에서 빈번히 이소성으로(ectopically) 활성화 및 과발현된다. Claudin18.2는 위암 및 기타 유형의 암에 대한 잠재적인 치료 표적으로 간주되며, 표적의 발견은 또한 위암 치료를 위한 새로운 옵션을 제공한다.
항체 약물 접합체(antibody drug conjugate, ADC)는 모노클로날 항체 또는 항체 단편을 안정한 화학적 링커 화합물을 통해 생물학적 활성 세포독소(cytotoxin)에 연결하여, 정상 세포와 종양 세포의 표면 항원에 대한 항체의 결합 특이성과 세포독소의 고효율을 충분히 활용하고, 또한 열악한 치료 효과를 가지는 전자의 단점, 심각한 독성 부작용을 가지는 후자의 단점 등을 피한다. 이는 항체 약물 접합체가 과거의 기존 화학요법 약물에 비해 종양 세포에 보다 정밀하게 결합할 수 있고 정상 세포에 미치는 영향이 적다는 것을 의미한다.
현재 일부 Claudin18.2-표적화 항체 및 ADC 약물이 WO2016166122 및 WO2016165762와 같은 특허에서 보고되었다.
ADC는 항체보다 더 복잡한 이종 구조를 가지고 있으므로, 치료 목적을 위한 ADC 제형에 더 큰 도전이 제기되었다.
요약
본 개시내용은 항-Claudin18.2 항체 약물 접합체를 함유하는 약제학적 제형 및 이의 용도에 관한 것이다. 제형은 우수한 안정성, 우수한 동결건조 형태 등을 갖는 이점을 갖는다.
본 개시내용은 항-Claudin18.2 항체 약물 접합체 및 버퍼(buffer)를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하고, 여기서 항-Claudin18.2 항체 약물 접합체 내의 항-Claudin18.2 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서:
i) 중쇄 가변 영역은 서열번호 5에 기재된 중쇄 가변 영역의 것들과 동일한 아미노산 서열을 갖는 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 서열번호 6에 기재된 경쇄 가변 영역의 것들과 동일한 아미노산 서열을 갖는 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하거나; 또는
ii) 중쇄 가변 영역은 서열번호 3에 기재된 중쇄 가변 영역의 것들과 동일한 아미노산 서열을 갖는 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 서열번호 4에 기재된 경쇄 가변 영역의 것들과 동일한 아미노산 서열을 갖는 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하고;
버퍼는 히스티딘 염 버퍼이다.
일부 구현예에서, 상기 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물에서, 버퍼는 히스티딘-아세테이트 버퍼이다.
일부 구현예에서, 상기 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물에서, 항-Claudin18.2 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서:
iii) 중쇄 가변 영역은 각각 서열번호 15, 서열번호 16 및 서열번호 17에 기재된 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 각각 서열번호 18, 서열번호 19 및 서열번호 20에 기재된 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하거나; 또는
iv) 중쇄 가변 영역은 각각 서열번호 9, 서열번호 10 및 서열번호 11에 기재된 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 각각 서열번호 12, 서열번호 13 및 서열번호 14에 기재된 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물에서, 항-Claudin18.2 항체는 뮤린 항체, 키메라 항체 또는 인간화 항체이다.
일부 구현예에서, 상기 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물에서, 항-Claudin18.2 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은 포함되고, 여기서:
(1) 중쇄 가변 영역은 서열번호 3에 기재된 아미노산 서열 또는 그와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성(identity)을 갖는 아미노산 서열을 갖고, 경쇄 가변 영역은 서열번호 4에 기재된 아미노산 서열 또는 그와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖거나;
(2) 중쇄 가변 영역은 서열번호 24에 기재된 아미노산 서열 또는 그와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖고, 경쇄 가변 영역은 서열번호 21에 기재된 아미노산 서열 또는 그와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖거나;
(3) 중쇄 가변 영역은 서열번호 5에 기재된 아미노산 서열 또는 그와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖고, 경쇄 가변 영역은 서열번호 6에 기재된 아미노산 서열 또는 그와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖거나; 또는
(4) 중쇄 가변 영역은 서열번호 31에 기재된 아미노산 서열 또는 그와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖고, 경쇄 가변 영역은 서열번호 28에 기재된 아미노산 서열 또는 그와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, 상기 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물에서, 항-Claudin18.2 항체는 인간 항체 또는 그의 프레임워크 영역 변이체로부터 유래된 프레임워크 영역을 포함하는 인간화 항체이고, 프레임워크 영역 변이체는 인간 항체의 경쇄 프레임워크 영역 및/또는 중쇄 프레임워크 영역에서 최대 10개 아미노산의 역 돌연변이(reverse mutation)를 갖는다.
일부 구현예에서, 상기 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물에서, 프레임워크 영역 변이체는 (a) 또는 (b)로부터 선택되는 돌연변이를 포함한다:
(a) 경쇄 가변 영역에 포함된, 22S, 85I 및 87H로 이루어진 군으로부터 임의로(optionally) 선택되는 하나 이상의 아미노산 역 돌연변이; 및/또는 중쇄 가변 영역에 포함된, 48I, 82T 및 69M으로 이루어진 군으로부터 임의로 선택되는 하나 이상의 아미노산 역 돌연변이; 또는
(b) 경쇄 가변 영역에 포함된, 4L 및 22S로 이루어진 군으로부터 임의로 선택되는 하나 이상의 아미노산 역 돌연변이; 및/또는 중쇄 가변 영역에 포함된 38K, 40R, 48I, 66K, 67A, 69L, 71L 및 73K로 이루어진 군으로부터 임의로 선택되는 하나 이상의 아미노산 역 돌연변이.
일부 구현예에서, 상기 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물에서, 프레임워크 영역 변이체는 하기로부터 선택되는 돌연변이를 포함한다:
(a-1) 경쇄 가변 영역에 포함된 아미노산 역 돌연변이 22S, 85I 및 87H, 및 중쇄 가변 영역에 포함된 아미노산 역 돌연변이 48I 및 82T; 또는
(b-1) 경쇄 가변 영역에 포함된 아미노산 역 돌연변이 4L;
여기서 중쇄 가변 영역의 82T의 82는 Kabat 체계에 따른 위치 82A를 나타낸다.
일부 구현예에서, 상기 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물에서, 항-Claudin18.2 항체는 하기 중 어느 하나에 나타난 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다:
(vii) 중쇄 가변 영역은 서열번호 3에 기재되고, 경쇄 가변 영역은 서열번호 4에 기재되거나;
(viii) 중쇄 가변 영역은 서열번호 24, 25, 26 또는 27에 기재되고, 경쇄 가변 영역은 서열번호 21, 22 또는 23에 기재되거나;
(ix) 중쇄 가변 영역은 서열번호 5에 기재되고, 경쇄 가변 영역은 서열번호 6에 기재되거나; 또는
(x) 중쇄 가변 영역은 서열번호 31, 32, 33 또는 34에 기재되고, 경쇄 가변 영역은 서열번호 28, 29 또는 30에 기재된다.
일부 구현예에서, 상기 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물에서, 항-Claudin18.2 항체는 하기 중 어느 하나에 나타난 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다:
(xi) 중쇄 가변 영역은 서열번호 31에 기재되고, 경쇄 가변 영역은 서열번호 29에 기재되거나; 또는
(xii) 중쇄 가변 영역은 서열번호 26에 기재되고, 경쇄 가변 영역은 서열번호 23에 기재된다.
일부 구현예에서, 상기 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물에서, 항-Claudin18.2 항체는 항체 중쇄 불변 영역 및 항체 경쇄 불변 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 중쇄 불변 영역은 인간 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4 불변 영역 및 이의 통상적인 변이체로 이루어진 군으로부터 선택되고, 경쇄 불변 영역은 인간 항체 κ 및 λ 사슬 불변 영역 및 이의 통상적인 변이체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 항체는 서열번호 7에 기재된 중쇄 불변 영역 및 서열번호 8에 기재된 경쇄 불변 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체는 다음을 포함한다: 서열번호 35 또는 42에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 중쇄 및 서열번호 36 또는 39에 기재된 아미노산 서열을 갖는 경쇄와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성를 갖는 경쇄; 또는 서열번호 37 또는 49에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 중쇄 및 서열번호 38 또는 46에 기재된 아미노산 서열을 갖는 경쇄와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성를 갖는 경쇄.
일부 구현예에서, 상기 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물에서, 항-Claudin18.2 항체는 하기 중 어느 하나에 나타난 바와 같은 중쇄 및 경쇄를 포함한다:
(c) 서열번호 35에 기재된 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 36에 기재된 서열을 갖는 경쇄;
(d) 서열번호 42, 43, 44 또는 45에 기재된 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 39, 40 또는 41에 기재된 서열을 갖는 경쇄;
(e) 서열번호 37에 기재된 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 38에 기재된 서열을 갖는 경쇄; 또는
(f) 서열번호 49, 50, 51 또는 52에 기재된 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 46, 47 또는 48에 기재된 서열을 갖는 경쇄.
일부 구현예에서, 상기 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물에서, 항-Claudin18.2 항체는 하기 중 어느 하나에 나타난 바와 같은 중쇄 및 경쇄를 포함한다:
서열번호 44에 기재된 중쇄 및 서열번호 41에 기재된 경쇄; 또는
서열번호 49에 기재된 중쇄 및 서열번호 47에 기재된 경쇄.
일부 구현예에서, 상기 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물에서, 항-Claudin18.2 항체 약물 접합체는 일반식 (Pc-L-Y-D)의 구조를 갖는다:
상기 식에서:
Y는 -O-(CRaRb)m-CR1R2-C(O)-, -O-CR1R2-(CRaRb)m-, -O-CR1R2-, -NH-(CRaRb)m-CR1R2-C(O)- 및 -S-(CRaRb)m-CR1R2-C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra 및 Rb는 동일하거나 상이하고 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 중수소화 알킬, 알콕시, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 히드록시알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
또는, Ra 및 Rb는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R1은 할로겐, 할로알킬, 중수소화 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 할로겐, 할로알킬, 중수소화 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
또는, R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
또는, Ra 및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
m은 0 내지 4의 정수이고;
n은 1 내지 10의 소수(decimal) 또는 정수이고;
L은 링커 유닛이고;
Pc는 항-Claudin18.2 항체이다.
일부 구현예에서, 상기 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물에서, n은 소수 또는 정수이고 2 내지 8, 3 내지 7, 3.5 내지 4.5, 2, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 7, 8 또는 9일 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물에서, 항-Claudin18.2 항체 약물 접합체는 일반식 (Pc-L-Y-D)의 구조를 가지며,
여기서:
Y는 -O-(CRaRb)m-CR1R2-C(O)-이고;
Ra 및 Rb 동일하거나 상이하고 수소, 중수소, 할로겐 및 C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R1은 C1- 6할로알킬 또는 C3- 6사이클로알킬이고;
R2는 수소, C1- 6할로알킬 및 C3- 6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
또는, R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3- 6사이클로알킬을 형성하고;
m은 0 또는 1이다.
일부 구현예에서, 상기 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물에서, 항-Claudin18.2 항체 약물 접합체는 일반식 (Pc-L-Y-D)의 구조를 가지며, 여기서 Y는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
여기서 Y의 O-말단은 링커 유닛 L에 연결된다.
일부 구현예에서, 상기 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물에서, 링커 유닛 -L-은 -L1-L2-L3-L4-이고;
L1은 -(숙신이미딜-3-일-N)-W-C(O)-, -CH2-C(O)-NR3-W-C(O)- 및 -C(O)-W-C(O)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 W는 C1- 8알킬, C1- 8알킬-사이클로알킬 및 1 내지 8개의 사슬 원자의 선형 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 헤테로알킬은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 여기서 C1- 8알킬, C1- 8알킬-사이클로알킬 또는 1 내지 8개의 사슬 원자의 선형 헤테로알킬은 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, C1- 6알킬, C1-6클로로알킬, 중수소화 C1- 6알킬, C1- 6알콕시 및 C3- 6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
L2는 -NR4(CH2CH2O)p1CH2CH2C(O)-, -NR4(CH2CH2O)p1CH2C(O)-, -S(CH2)p1C(O)- 및 화학 결합(chemical bond)으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 p1은 1 내지 20의 정수이고;
L3는 2 내지 7개의 아미노산으로 구성된 펩티드 잔기이며, 여기서 아미노산 잔기는 페닐알라닌, 글리신, 발린, 라이신, 시트룰린, 세린, 글루탐산 및 아스파르트산으로부터의 아미노산으로부터 형성된 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, C1- 6알킬, C1- 6클로로알킬, 중수소화 C1- 6알킬, C1- 6알콕시 및 C3- 6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
L4는 -NR5(CR6R7)t-, -C(O)NR5, -C(O)NR5(CH2)t- 및 화학 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 t는 1 내지 6의 정수이고;
R3, R4 및 R5는 동일하거나 상이하고 수소, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, 중수소화 C1-6알킬 및 C1-6하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R6 및 R7은 동일하거나 상이하고 수소, 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, 중수소화 C1- 6알킬 및 C1- 6하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 상기 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물에서, 링커 유닛 -L-은 -L1-L2-L3-L4-이고;
L2는 화학 결합이고;
L3은 테트라펩티드(tetrapeptide) 잔기, 바람직하게는 GGFG(서열번호 55)의 테트라펩티드 잔기이고;
L4는 -NR5(CR6R7)t-이고, 여기서 R5, R6 및 R7은 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고, t는 1 또는 2이고;
여기서 L1 말단은 Pc에 연결되고, L4 말단은 Y에 연결된다.
일부 구현예에서, 상기 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물에서, -L-은 하기와 같다:
일부 구현예에서, 상기 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물에서, L-Y-는 하기로 이루어진 군으로부터 임의로 선택된다:
일부 구현예에서, 상기 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물에서, 항-Claudin18.2 항체 약물 접합체는 하기 구조 중 어느 하나로부터 선택된다:
상기 식에서 Pc 및 n은 일반식 (Pc-L-Y-D)에서 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 상기 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물에서, 항-Claudin18.2 항체 약물 접합체는 하기 화학식의 구조를 갖는다:
상기 식에서:
n은 2 내지 8의 소수 또는 정수이고;
Pc는 항-Claudin18.2 항체이다.
일부 구현예에서, 상기 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물은 계면활성제를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 계면활성제는 폴리소르베이트(예컨대 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80), 폴록사머, 트리톤(Triton), 나트륨 도데실 설포네이트, 나트륨 라우릴 설포네이트, 나트륨 옥틸 글리코시드, 라우릴-설포베타인, 미리스틸-설포베타인, 리놀레일-설포베타인, 스테아릴-설포베타인, 라우릴-사르코신(sarcosine), 미리스틸-사르코신, 리놀레일-사르코신, 스테아릴-사르코신, 리놀레일-베타인, 미리스틸-베타인, 세틸-베타인, 라우라미도(lauramido) 프로필-베타인, 코카라미드(cocaramide) 프로필-베타인, 리놀레인아미드 프로필-베타인, 미리스틸아미드 프로필-베타인, 팔미트아미드 프로필-베타인, 이소스테아르아미드 프로필-베타인, 미리스틸아미드 프로필-디메틸아민, 팔미트아미드 프로필-디메틸아민, 이소스테아르아미드 프로필-디메틸아민, 나트륨 메틸 코코일, 나트륨 메틸 올레일 타우레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 에틸렌과 프로필렌 글리콜의 공중합체 등으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 계면활성제는 폴리소르베이트이다. 일부 구현예에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 80 또는 폴리소르베이트 20이다. 일부 구현예에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 80이다.
일부 구현예에서, 상기 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물에서, 계면활성제는 0.05 mg/mL 내지 0.5 mg/mL 또는 0.1 mg/mL 내지 0.2 mg/mL의 농도이다. 일부 구현예에서, 계면활성제는 0.05 mg/mL, 0.1 mg/mL, 0.15 mg/mL, 0.18 mg/mL, 0.19 mg/mL, 0.2 mg/mL, 0.21 mg/mL, 0.22 mg/mL, 0.3 mg/mL, 0.4 mg/mL 또는 0.5 mg/mL의 농도이다. 일부 구현예에서, 계면활성제는 0.2 mg/mL의 농도이다.
일부 구현예에서, 상기 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물은 당(sugar)을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 당은 단당류, 이당류, 삼당류, 다당류, 당 알코올, 환원당, 비환원당 등을 포함하는 일반 조성 (CH2O)n 및 이의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 당은 글루코스, 수크로스, 트레할로스, 락토스, 프럭토스, 말토스, 덱스트란, 글리세린, 에리스리톨, 글리세롤, 아라비톨(arabitol), 실리톨(sylitol), 소르비톨, 만니톨, 멜리비오스(mellibiose), 멜레지토스(melezitose), 라피노스(raffinose), 만노트리오스(mannotriose), 스타키오스(stachyose), 말토스, 락툴로스(lactulose), 말툴로스(maltulose), 글루시톨, 말티톨, 락티톨, 이소-말툴로스 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 당은 수크로스, 만니톨 및 트레할로스로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 당은 수크로스이다.
일부 구현예에서, 상기 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물에서, 당은 20 mg/mL 내지 100 mg/mL 또는 40 mg/mL 내지 80 mg/mL의 농도이다. 일부 구현예에서, 당은 20 mg/mL, 30 mg/mL, 40 mg/mL, 50 mg/mL, 60 mg/mL, 70 mg/mL, 80 mg/mL, 90 mg/mL 또는 100mg/mL의 농도이다. 일부 구현예에서, 당은 40 mg/mL의 농도이다.
일부 구현예에서, 상기 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물에서, 항체 약물 접합체는 1 mg/mL 내지 100 mg/mL 또는 10 mg/mL 내지 30 mg/mL의 단백질(즉, 항체) 농도이다. 일부 구현예에서, 항체 약물 접합체는 5 mg/mL, 10 mg/mL, 20 mg/mL, 30 mg/mL, 40 mg/mL, 50 mg/mL, 60 mg/mL, 70 mg/mL, 80 mg/mL, 90 mg/mL 또는 100 mg/mL의 단백질 농도이다. 일부 구현예에서, 항체 약물 접합체는 20 mg/mL의 단백질 농도이다.
일부 구현예에서, 상기 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물에서, 버퍼는 5 mM 내지 50 mM 또는 10 mM 내지 30 mM의 농도이다. 일부 구현예에서, 버퍼는 5 mM, 10 mM, 15 mM, 20 mM, 25 mM, 30 mM, 35 mM, 40 mM, 45 mM 또는 50 mM의 농도이다. 일부 구현예에서, 버퍼는 30 mM의 농도이다.
일부 구현예에서, 상기 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물은 5.0-6.5 또는 5.0-5.5의 pH를 갖는다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4 또는 6.5의 pH를 갖는다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 5.0-5.4의 pH를 갖는다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 5.0-5.3의 pH를 갖는다.
일부 구현예에서, 상기 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물은 하기 성분을 포함한다:
(a) 10 mg/mL 내지 30 mg/mL의 단백질 농도의 항-Claudin18.2 항체 약물 접합체, (b) 0.1 mg/mL 내지 0.2 mg/mL 폴리소르베이트, (c) 40 mg/mL 내지 80 mg/mL 당, 및 (d) 10 mM 내지 30 mM 히스티딘 염 버퍼; 약제학적 조성물은 약 5.0-5.5의 pH를 갖는다.
일부 구현예에서, 상기 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물은 하기 성분을 포함한다:
(a) 10 mg/mL 내지 30 mg/mL의 단백질 농도의 항-Claudin18.2 항체 약물 접합체, (b) 0.1 mg/mL 내지 0.2 mg/mL 폴리소르베이트 80, (c) 40 mg/mL 내지 80 mg/mL 수크로스, 및 (d) 10 mM 내지 30 mM 히스티딘 염 버퍼; 약제학적 조성물은 약 5.0-5.5의 pH를 갖는다.
일부 구현예에서, 상기 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물은 하기 성분을 포함한다:
(a) 20 mg/mL의 단백질 농도의 항-Claudin18.2 항체 약물 접합체, (b) 0.2 mg/mL 폴리소르베이트 80, (c) 40 mg/mL 수크로스, 및 (d) 30 mM 히스티딘-아세테이트 버퍼; 약제학적 조성물은 5.0-5.3의 pH를 갖는다.
일부 구현예에서, 상기 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물에서, 항-Claudin18.2 항체 약물 접합체는 하기 화학식의 구조를 갖는다:
상기 식에서:
n은 2 내지 8의 소수 또는 정수이고;
Pc는 서열번호 49에 기재된 중쇄 및 서열번호 47에 기재된 경쇄를 포함하는 항-Claudin18.2 항체이고; 약제학적 조성물은 20 mg/mL의 단백질 농도로 항체 약물 접합체를 포함하고;
약제학적 조성물은 하기 성분을 추가로 포함한다:
0.2 mg/mL 폴리소르베이트 80, 40 mg/mL 수크로스, 및 30 mM 히스티딘-아세테이트 버퍼; 약제학적 조성물은 5.0-5.3의 pH를 갖는다.
일부 구현예에서, 상기 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물은 액체 제형이다. 일부 구현예에서, 액체 제형은 용매로서 물을 함유한다.
본 개시내용은 또한 항체 약물 접합체를 포함하는 동결건조 제제를 제공하며, 여기서 제제는 재구성되어 상기 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물을 형성할 수 있다.
본 개시내용은 또한 상기 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물의 동결건조 형태인 동결건조 제제를 제공한다.
본 개시내용은 또한 상기 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물을 동결건조시키는 단계를 포함하는, 항체 약물 접합체를 포함하는 동결건조 제제의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물을 동결건조하여 수득되는 항체 약물 접합체를 함유하는 동결건조 제제를 제공한다.
일부 구현예에서, 상기 중 어느 하나에 따른 동결건조는 사전-동결, 1차 건조 및 2차 건조 단계를 순차적으로 포함한다.
일부 구현예에서, 동결건조 절차는 다음과 같다: 5℃의 온도에서 사전-동결; -45℃의 온도에서 사전-동결; 20 Pa의 진공도에서 -20℃의 온도에서 1차 건조; 및 1 Pa의 진공도에서 25℃의 온도에서 2차 건조. 일부 구현예에서, 동결건조 절차는 다음과 같다: 10분 동안 5℃의 온도에서 사전-동결; 50분 동안 -45℃의 온도에서 사전-동결; 120분 동안 20 Pa의 진공도에서 -20℃의 온도에서 1차 건조; 및 60분 동안 1 Pa의 진공도에서 25℃의 온도에서 2차 건조.
일부 구현예에서, 동결건조 제제는 2-8℃에서 적어도 3개월, 적어도 6개월, 적어도 12개월, 적어도 18개월, 또는 적어도 24개월 동안 안정하다. 일부 구현예에서, 동결건조 제제는 40℃에서 적어도 7일, 적어도 14일, 또는 적어도 28일 동안 안정하다.
본 개시내용은 또한 상기 중 어느 하나에 따른 동결건조 제제의 재구성된 형태인 동결건조 제제를 제공한다.
본 개시내용은 또한 상기 중 어느 하나에 따른 동결건조 제제를 재구성하여 제조된 항체 약물 접합체를 포함하는 재구성된 용액을 제공한다.
일부 구현예에서, 상기 기재된 재구성된 용액은 하기 성분을 포함한다:
(a) 10 mg/mL 내지 30 mg/mL의 단백질 농도의 항-Claudin18.2 항체 약물 접합체, (b) 0.1 mg/mL 내지 0.2 mg/mL 폴리소르베이트, (c) 40 mg/mL 내지 80 mg/mL 당, 및 (d) 10 mM 내지 30 mM 히스티딘 염 버퍼; 재구성된 용액은 약 5.0-5.5의 pH를 갖는다.
일부 구현예에서, 상기 기재된 재구성된 용액은 하기 성분을 포함한다:
(a) 10 mg/mL 내지 30 mg/mL의 단백질 농도의 항-Claudin18.2 항체 약물 접합체, (b) 0.1 mg/mL 내지 0.2 mg/mL 폴리소르베이트 80, (c) 40 mg/mL 내지 80 mg/mL 수크로스, 및 (d) 10 mM 내지 30 mM 히스티딘 염 버퍼; 재구성된 용액은 약 5.0-5.5의 pH를 갖는다.
일부 구현예에서, 상기 기재된 재구성된 용액은 하기 성분을 포함한다:
(a) 20 mg/mL의 단백질 농도의 항-Claudin18.2 항체 약물 접합체, (b) 0.2 mg/mL 폴리소르베이트 80, (c) 40 mg/mL 수크로스, 및 (d) 30 mM 히스티딘-아세테이트 버퍼; 재구성된 용액은 5.0-5.3의 pH를 갖는다.
본 개시내용은 또한 상기 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물, 상기 중 어느 하나에 따른 동결건조 제제, 또는 상기 중 어느 하나에 따른 재구성된 용액을 함유하는 용기를 포함하는 제조 물품(article of manufacture)을 제공한다.
본 개시내용은 또한 유효량의 상기 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물, 상기 중 어느 하나에 따른 동결건조 제제, 상기 중 어느 하나에 따른 재구성된 용액, 또는 상기 중 어느 하나에 따른 제조 물품을 대상체(subject)에게 투여하는 것을 포함하는, 종양 또는 암을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 또한 종양 또는 암을 치료하기 위한 의약을 제조함에 있어서 상기 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물, 상기 중 어느 하나에 따른 동결건조 제제, 상기 중 어느 하나에 따른 재구성된 용액, 또는 상기 중 어느 하나에 따른 제조 물품의 용도를 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 또한 의약으로 사용하기 위한 상기 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물, 상기 중 어느 하나에 따른 동결건조 제제, 상기 중 어느 하나에 따른 재구성된 용액, 또는 상기 중 어느 하나에 따른 제조 물품을 제공한다.
일부 구현예에서, 종양 또는 암은 바람직하게는 두경부 편평 세포 암종(head and neck squamous cell carcinoma), 두경부암, 뇌암, 신경아교종(neuroglioma), 다형성 교모세포종(glioblastoma multiforme), 신경모세포종(neuroblastoma), 중추신경계 암종, 신경내분비 종양(neuroendocrine tumor), 인후암, 비인두암(nasopharyngeal cancer), 식도암(esophageal cancer), 갑상선암, 악성 흉막 중피종(malignant pleural mesothelioma), 폐암, 유방암, 간암, 간종(hepatoma), 간세포 암종(hepatocellular carcinoma), 간담도암(hepatobiliary cancer), 췌장암, 위암, 위장관암(gastrointestinal cancer), 장암(intestinal cancer), 결장암, 대장암(colorectal cancer), 신장암, 투명 세포 신장 세포 암종(clear cell renal cell carcinoma), 난소암, 자궁내막암, 자궁경부암, 방광암, 전립선암, 고환암, 피부암, 흑색종, 백혈병, 림프종, 골암, 연골육종(chondrosarcoma), 골수종(myeloma), 다발성 골수종, 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome), 크루켄버그 종양(Krukenberg tumor), 골수 증식성 종양(myeloproliferative tumor), 편평 세포 암종, 유윙 육종(Ewing's sarcoma), 전신 경쇄 아밀로이드증(systemic light chain amyloidosis) 및 메르켈 세포 암종(Merkel cell carcinoma)이다.
일부 구현예에서, 림프종은 호지킨(Hodgkin) 림프종, 비호지킨(non-Hodgkin) 림프종, 미만성 거대 B-세포(diffuse large B-cell) 림프종, 여포성(follicular) 림프종, 원발성 종격동(primary mediastinal) 거대 B-세포 림프종, 맨틀 세포(mantle cell) 림프종, 소형 림프구성(small lymphocytic) 림프종, T-세포/조직구가 풍부한 거대 B-세포 림프종 및 림프형질세포(lymphoplasmacytic) 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 폐암은 비-소세포 폐암(non-small cell lung cancer) 및 소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 백혈병은 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 림프구성(lymphocytic) 백혈병, 림프모구성(lymphoblastic) 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 및 골수 세포(myeloid cell) 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
도 1: 세포 수준에서 인간 Claudin18.2에 대한 인간화 항체의 결합에 대한 FACS 분석 결과.
도 2: NUGC4 세포에 의한 인간화 항체의 세포내이입(endocytosis).
도 3A 내지 3C: 다양한 수준으로 Claudin18.2를 발현하는 NUGC4 세포에서 항체의 ADCC 효과에 대한 분석. 도 3A는 야생형 NUGC4 세포(Claudin18.2를 낮은 수준으로 발현)에서 항체의 ADCC 효과에 대한 분석을 보여준다; 도 3B는 Claudin18.2를 중간 수준으로 발현하는 NUGC4 세포에서 항체의 ADCC 효과에 대한 분석을 보여준다; 도 3C는 Claudin18.2를 높은 수준으로 발현하는 NUGC4 세포에서 항체의 ADCC 효과에 대한 분석을 보여준다.
도 4: 본 개시내용의 ADC-1에 의한 종양의 억제 결과.
도 5: 본 개시내용의 ADC-2에 의한 종양의 억제 결과.
도 2: NUGC4 세포에 의한 인간화 항체의 세포내이입(endocytosis).
도 3A 내지 3C: 다양한 수준으로 Claudin18.2를 발현하는 NUGC4 세포에서 항체의 ADCC 효과에 대한 분석. 도 3A는 야생형 NUGC4 세포(Claudin18.2를 낮은 수준으로 발현)에서 항체의 ADCC 효과에 대한 분석을 보여준다; 도 3B는 Claudin18.2를 중간 수준으로 발현하는 NUGC4 세포에서 항체의 ADCC 효과에 대한 분석을 보여준다; 도 3C는 Claudin18.2를 높은 수준으로 발현하는 NUGC4 세포에서 항체의 ADCC 효과에 대한 분석을 보여준다.
도 4: 본 개시내용의 ADC-1에 의한 종양의 억제 결과.
도 5: 본 개시내용의 ADC-2에 의한 종양의 억제 결과.
용어
본 개시내용의 이해를 돕기 위해, 일부 기술 및 과학 용어를 아래에 구체적으로 정의한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 정의하지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 다른 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 기술 분야에서 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 의미를 갖는다.
"항체 약물 접합체(ADC)"는 안정한 화학적 링커 화합물에 의해 항체 또는 항체 단편을 생물학적 활성을 갖는 세포독소 또는 세포 살해 활성을 갖는 소분자 약물과 연결하여 형성되며, 이 경우 종양 세포-특이적 또는 고도로 발현된 항원에 대한 항체의 결합 특이성과 세포독소의 고효율이 완전히 활용되고, 정상 세포에 대한 독성 부작용이 방지된다. 항체 약물 접합체는 종양 세포에 정확하게 결합할 수 있으며 과거의 기존 화학요법 약물에 비해 정상 세포에 미치는 영향이 적다.
"버퍼"는 산-염기 결합 성분의 작용에 의해 pH 변화에 저항하는 버퍼를 지칭한다. 적절한 범위에서 pH를 조절하는 버퍼의 예는 아세테이트, 숙시네이트, 글루코네이트, 히스티딘 염, 옥살레이트, 락테이트, 포스페이트, 시트레이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 글리실글리신 및 기타 유기산 버퍼를 포함한다.
"히스티딘 염 버퍼"는 히스티딘 이온을 포함하는 버퍼이다. 히스티딘 염 버퍼의 예로는 히스티딘-염산염, 히스티딘-아세테이트, 히스티딘-포스페이트 및 히스티딘-황산염과 같은 버퍼를 포함하며; 히스티딘-아세테이트 버퍼가 바람직하다. 히스티딘-아세테이트 버퍼는 히스티딘과 아세트산으로 제조되며, 히스티딘-염산염 버퍼는 히스티딘과 염산으로 제조된다.
"시트레이트(구연산염) 버퍼"는 시트레이트 이온을 포함하는 버퍼이다. 시트레이트 버퍼의 예로는 구연산-구연산나트륨, 구연산-구연산칼륨, 구연산-구연산칼슘, 구연산-구연산마그네슘 등을 포함한다. 바람직한 시트레이트 버퍼는 구연산-구연산나트륨이다.
"숙시네이트(숙신산염) 버퍼"는 숙시네이트 이온을 포함하는 버퍼이다. 숙시네이트 버퍼의 예로는 숙신산-숙신산나트륨, 숙신산-숙신산칼륨, 숙신산-숙신산칼슘 등을 포함한다. 바람직한 숙시네이트 버퍼는 숙신산-숙신산나트륨이다. 예시적으로, 숙신산-숙신산나트륨은 숙신산과 수산화나트륨으로부터, 또는 숙신산과 숙신산나트륨으로부터 제조될 수 있다.
"포스페이트(인산염) 버퍼"는 포스페이트 이온을 포함하는 버퍼이다. 포스페이트 버퍼의 예로는 인산수소이나트륨-인산이수소나트륨(disodium hydrogen phosphate-sodium dihydrogen phosphate), 인산수소이나트륨-인산이수소칼륨, 인산수소이나트륨-시트르산 등을 포함된다. 바람직한 포스페이트 버퍼는 인산수소이나트륨-인산이수소나트륨이다.
"아세테이트(아세트산염) 버퍼"는 아세테이트 이온을 포함하는 버퍼이다. 아세테이트 버퍼의 예로는 아세트산-아세트산나트륨, 아세트산 히스티딘염, 아세트산-아세트산칼륨, 아세트산-아세트산칼슘, 아세트산-아세트산마그네슘 등을 포함한다. 바람직한 아세테이트 버퍼는 아세트산-아세트산나트륨이다.
"약제학적 조성물"은 본원에 기재된 하나 이상의 항체 약물 접합체 또는 그의 생리학적/약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물(prodrug), 및 기타 화학 성분을 함유하는 혼합물을 지칭하며, 기타 성분은 예를 들어 생리학적/약제학적으로 허용되는 담체 및 부형제이다. 상기 약제학적 조성물은 유효성분의 안정성을 유지하고 생체에 대한 투여를 촉진하여 유효성분의 흡수를 촉진함으로써 생물학적 활성을 발휘하는 것을 목적으로 한다.
본원에서 사용되는 "약제학적 조성물" 및 "제제"는 상호 배타적이지 않다.
달리 언급하지 않는 한, 용액 형태의 본원에 기술된 약제학적 조성물에서 용매는 물이다.
"동결건조 제제"는 액체 또는 용액 형태의 약제학적 조성물 또는 제제를 진공에서 동결건조하여 얻은 제제 또는 약제학적 조성물을 지칭한다.
본 개시내용이 함량 범위 또는 값을 제공하지만, 통상의 기술자는 함량 범위 또는 값이 결정된 특정 값에 대한 허용가능한 오차 범위를 포함한다는 것을 이해할 것이다.
본 개시내용의 약제학적 조성물은 다음과 같은 안정적인 효과를 달성할 수 있다: 항체 약물 접합체가 저장 후 물리적 및/또는 화학적 안정성 및/또는 생물학적 활성을 실질적으로 유지하는 약제학적 조성물; 바람직하게는, 약제학적 조성물이 저장 후 물리적 및 화학적 안정성 뿐만 아니라 생물학적 활성을 실질적으로 유지한다. 저장 기간은 일반적으로 약제학적 조성물의 예정된 저장 수명에 기초하여 선택된다. 현재 단백질 안정성을 결정하는 데 사용할 수 있는 다양한 분석 기술이 있으며, 선택한 온도에서 선택한 기간 동안 저장한 후의 안정성을 결정할 수 있다.
안정한 제제는 다음 조건 하에서 유의미한 변화가 관찰되지 않는 제제이다: 냉장 온도(2-8℃)에서 적어도 3개월, 바람직하게는 6개월, 보다 바람직하게는 1년, 훨씬 더 바람직하게는 최대 2년 동안 보관. 또한, 안정한 액체 제제는 1개월, 3개월 및 6개월을 포함하는 기간 동안 25℃를 포함하는 온도에서 저장 후 바람직한 특징을 나타내는 액체 제제를 포함한다. 안정성에 대한 전형적인 예는 다음과 같다: 전형적으로, 항체 단량체의 약 10% 이하, 바람직하게는 약 5% 이하가 SEC-HPLC에 의해 측정시 응집되거나 분해된다. 제제는 엷은 황색의 거의 무색의 투명한 액체이거나, 육안으로 분석하면 무색 또는 투명 내지 약간 유백색(opalescent)이다. 제제의 농도, pH 및 삼투질농도(osmolality)는 ±10% 이하의 변화가 있다. 전형적으로, 약 10% 이하, 바람직하게는 약 5% 이하의 감소가 관찰된다. 전형적으로, 약 10% 이하, 바람직하게는 약 5% 이하의 응집체가 형성된다.
색상 및/또는 투명도의 육안 검사 시, 또는 UV 광 산란, 크기 배제 크로마토그래피(SEC) 및 동적 광산란(dynamic light scattering, DLS)에 의해 측정할 때, 항체 약물 접합체가 응집, 침전 및/또는 변성에서 유의한 증가를 보이지 않는 경우, 항체 약물 접합체는 약제학적 제제에서 "물리적 안정성을 유지"한다. 단백질 형태의 변화는 형광 분광법(이는 단백질 3차 구조를 결정함)과 FTIR 분광법(이는 단백질 2차 구조를 결정함)에 의해 평가될 수 있다.
항체 약물 접합체가 유의한 화학적 변화를 나타내지 않는 경우 항체 약물 접합체는 약제학적 제제에서 "화학적 안정성을 유지"한다. 화학적 안정성은 단백질의 화학적으로 변화된 형태를 검출하고 정량화하여 평가할 수 있다. 단백질의 화학적 구조를 종종 변경시키는 분해 과정은 가수분해 또는 클리핑(clipping)(크기 배제 크로마토그래피 및 CE-SDS와 같은 방법으로 평가), 산화(질량 분광법 또는 MALDI/TOF/MS와 함께 펩티드 매핑(peptide mapping)과 같은 방법으로 평가), 탈아미드화(이온-교환 크로마토그래피, 모세관 등전 포커싱(capillary isoelectric focusing), 펩티드 맵핑 및 이소아스파르트산 측정과 같은 방법으로 평가) 및 이성질화(isomerization)(이소아스파르트산 함량 측정, 펩티드 맵핑 등으로 평가)를 포함한다.
주어진 시간에서 항체 약물 접합체의 생물학적 활성이 약제학적 제제가 제조될 때 나타난 생물학적 활성의 사전 결정된 범위 내에 있는 경우, 항체 약물 접합체는 약제학적 제제에서 "생물학적 활성을 유지"한다.
본 개시내용에 사용된 아미노산에 대한 3문자 및 1문자 코드는 J. Biol. Chem., 243, p3558 (1968)에 기재된 바와 같다.
본원에서 용어 "항체"는 가장 넓은 의미로 사용되며, 원하는 항원-결합 활성을 나타내는 한 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 다중특이성 항체(예를 들어, 이중특이성 항체), 전장(full-length) 항체 또는 이의 항원-결합 단편(항원-결합 모이어티로도 알려짐)을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 항체 구조를 포함한다. 전장 항체는 이황화 결합(disulfide bond)에 의해 상호 연결된 적어도 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 포함하는 면역글로불린(immunoglobulin, Ig)이다. 면역글로불린의 중쇄 불변 영역은 아미노산 조성과 배열이 다르므로 항원성(antigenicity)이 다르다. 따라서, 면역글로불린은 면역글로불린의 이소타입(isotypes)으로 불리는 5가지 클래스, 즉 IgM, IgD, IgG, IgA 및 IgE로 나눌 수 있으며, 이들의 상응하는 중쇄는 각각 μ사슬, δ사슬, γ사슬, α사슬 및 ε사슬이다. 같은 클래스의 Ig는 힌지 영역의 아미노산 조성과 중쇄의 이황화 결합의 개수와 위치의 차이에 따라 다른 서브클래스로 나눌 수 있다; 예를 들어, IgG는 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4로 나눌 수 있다. 경쇄는 불변 영역의 차이에 따라 κ 사슬과 λ 사슬로 분류된다. Ig의 5개 클래스 각각은 κ 사슬 또는 λ 사슬을 가질 수 있다.
전장 항체의 중쇄 및 경쇄에서, N-말단 부근의 약 110개 아미노산의 서열이 상당히 다양하여 가변 영역(Fv 영역으로 약칭됨)으로 지칭되며; C-말단 근처에 남아 있는 아미노산 서열은 상대적으로 안정적이므로 불변 영역이라고 지칭된다. 각 중쇄는 중쇄 가변 영역(VH로 약칭됨)과 중쇄 불변 영역(CH로 약칭됨)으로 구성된다. 중쇄 불변 영역은 3개의 영역(도메인), 즉 CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각 경쇄는 경쇄 가변 영역(VL로 약칭됨)과 경쇄 불변 영역(CL로 약칭됨)으로 구성된다. 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은 초가변(hypervariable) 영역(상보성 결정 영역(complementarity determining region)이라고도 지칭됨, CDR 또는 HVR로 약칭됨) 및 서열이 상대적으로 보존된 프레임워크 영역(FR로 약칭됨)을 포함한다. 각각의 VL 및 VH는 하기 순서로 아미노 말단에서 카르복실 말단까지 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다: FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4. 경쇄의 3개의 CDR은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 지칭하고, 중쇄의 3개의 CDR은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 지칭한다.
본원에 기재된 인간 항체 중쇄 불변 영역 및 인간 항체 경쇄 불변 영역의 "기존의 변이체"는 선행기술에 개시되고 항체 가변 영역의 구조와 기능을 변경하지 않는 인간으로부터 유래된 중쇄 불변 영역 또는 경쇄 불변 영역의 변이체를 지칭한다. 예시적인 변이체는 중쇄 불변 영역에서 부위-지정 변형(site-directed modification) 및 아미노산 치환을 갖는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 중쇄 불변 영역 변이체를 포함한다. 구체적인 치환은 예를 들어 YTE 돌연변이, L234A 및/또는 L235A 돌연변이, 또는 S228P 돌연변이, 265A(예: D265A) 및/또는 297A(예: N297A), 및/또는 당업계에 공지된 놉-인투-홀(knob-into-hole) 구조를 얻기 위한(항체 중쇄가 놉-Fc 및 홀-Fc의 조합을 갖도록 하는) 돌연변이이다. 이러한 돌연변이는 항체가 새로운 특성을 가지게 하지만 항체 가변 영역의 기능을 변경하지는 않는 것으로 확인되었다.
용어 "항원-결합 단편" 또는 "기능적 단편" 또는 "항원-결합 모이어티"는 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 온전한 항체의 하나 이상의 단편을 지칭한다. 전장 항체의 단편을 사용하여 항체의 항원-결합 기능을 수행할 수 있음이 밝혀졌다. 예시적으로, 용어 "항원-결합 단편"에 포함되는 결합 단편의 예로는 (i) VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 구성된 1가 단편인 Fab 단편; (ii) 힌지 영역에서 이황화 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab')2 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 구성된 Fd 단편; (iv) 항체의 한쪽 아암(arm)의 VH 및 VL 도메인으로 구성된 Fv 단편; (V) VH와 VL 사이의 사슬간 이황화 결합을 통해 형성된 안정한 항원-결합 단편인 dsFv; (vi) scFv, dsFv 및 Fab와 같은 단편을 포함하는 디아바디(diabody), 이중특이성 항체 및 다중특이성 항체를 포함한다. 또한, Fv 단편의 두 도메인인 VL과 VH는 별개의 유전자에 의해 암호화되지만, 이 두 도메인은 인공 펩티드 링커를 사용하여 재조합 방법으로 연결되어 단일 단백질 사슬로서 형성될 수 있으며, 여기서 VL과 VH는 쌍을 이루어 단일-사슬 Fv(scFv)로 지칭되는 1가 분자를 형성한다(예를 들어, Bird et al. (1988) Science 242: 423-426; 및 Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci USA 85:5879-5883 참조). 이러한 단일-사슬 항체 역시 항체의 "항원 결합 단편"이라는 용어에 포함된다. 이러한 항체 단편은 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 수득되며, 온전한 항체에 대한 것과 동일한 방식으로 유용성에 대해 스크리닝된다. 항원-결합 모이어티는 재조합 DNA 기술에 의해 또는 온전한 면역글로불린의 효소적 또는 화학적 절단에 의해 생성될 수 있다.
용어 "아미노산 차이" 또는 "아미노산 돌연변이"는 원래 단백질 또는 폴리펩티드와 비교하여 변이체 단백질 또는 폴리펩티드에서 아미노산 변화 또는 돌연변이의 존재를 지칭하며, 원래 단백질 또는 폴리펩티드를 기초로 하여 1, 2, 3개 또는 그 이상의 아미노산 삽입, 결실 또는 치환의 발생을 포함한다.
용어 "항체 프레임워크" 또는 "FR"은 가변 도메인의 항원-결합 루프(CDR)에 대한 프레임워크 역할을 하는 가변 도메인 VL 또는 VH의 일부를 지칭한다. 이것은 본질적으로 CDR이 없는 가변 도메인이다.
용어 "상보성 결정 영역", "CDR" 또는 "초가변 영역"은 주로 항원 결합에 기여하는 항체의 가변 도메인 내의 6개 초가변 영역 중 하나를 지칭한다. 일반적으로, 각 중쇄 가변 영역에는 3개의 CDR(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3)이 있고 각 경쇄 가변 영역에는 3개의 CDR(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)이 있다. CDR의 아미노산 서열 경계는 "Kabat" 넘버링 체계(Kabat et al. (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest", 5th edition, Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD 참조), "Chothia" 넘버링 체계(Al-Lazikani et al. (1997) JMB 273: 927-948 참조) 및 ImMunoGenTics (IMGT) 넘버링 체계(Lefranc M.P., Immunologist, 7, 132-136 (1999); Lefranc, M.P. et al., Dev. Comp. Immunol., 27, 55-77 (2003) 참조) 등을 포함한 잘 알려진 다양한 체계 중 어느 하나를 사용하여 결정할 수 있다. 예를 들어, 고전적 형식의 경우, Kabat 체계에 따라, 중쇄 가변 도메인(VH)의 CDR 아미노산 잔기는 31-35(HCDR1), 50-65(HCDR2) 및 95-102(HCDR3)로 넘버링되고; 경쇄 가변 도메인(VL)의 CDR 아미노산 잔기는 24-34(LCDR1), 50-56(LCDR2) 및 89-97(LCDR3)로 넘버링된다. Chothia 체계에 따르면, VH의 CDR 아미노산은 26-32(HCDR1), 52-56(HCDR2) 및 95-102(HCDR3)로 넘버링되고; VL의 아미노산 잔기는 26-32(LCDR1), 50-52(LCDR2) 및 91-96(LCDR3)으로 넘버링된다. Kabat 체계와 Chothia 체계를 결합한 CDR 정의에 따르면, CDR은 인간 VH의 아미노산 잔기 26-35(HCDR1), 50-65(HCDR2) 및 95-102(HCDR3) 및 인간 VL의 아미노산 잔기 24-34(LCDR1), 50-56(LCDR2) 및 89-97(LCDR3)로 구성된다. IMGT 체계에 따르면, VH의 CDR 아미노산 잔기는 대략적으로 26-35(CDR1), 51-57(CDR2) 및 93-102(CDR3)로 넘버링되고, VL의 CDR 아미노산 잔기는 대략적으로 27-32(CDR1), 50-52(CDR2) 및 89-97(CDR3)로 넘버링된다. IMGT 체계에 따르면, 항체의 CDR은 IMGT/DomainGap Align 프로그램을 사용하여 결정할 수 있다. AbM 체계에 따르면, VH의 CDR 아미노산은 26-32(HCDR1), 50-58(HCDR2) 및 95-102(HCDR3)로 넘버링되고; VL의 아미노산 잔기는 24-34(LCDR1), 50-56(LCDR2) 및 89-97(LCDR3)로 넘버링된다. 본 개시내용의 항체의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 뿐만 아니라 그의 CDR은 Kabat 넘버링 체계를 따른다.
아미노산 서열 "동일성"은 아미노산 서열이 정렬될 때 제1 서열 및 제2 서열에서 동일한 아미노산 잔기의 백분율을 지칭하고(필요한 경우 최대 백분율 서열 동일성을 달성하기 위해 갭(gap)이 도입될 수 있음); 보존적 치환은 서열 동일성의 일부로 간주되지 않는다. 퍼센트 아미노산 서열 동일성을 결정하기 위해, 당업계의 기술 범위 내에 있는 다양한 방식으로, 예를 들어, BLAST, BLAST-2, ALIGN, ALIGN-2 또는 Megalign(DNASTAR) 소프트웨어와 같은 공개적으로 사용가능한 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 정렬을 달성할 수 있다. 통상의 기술자는 정렬된 서열의 전체 길이의 최대 정렬을 달성하는 데 필요한 임의의 알고리즘을 포함하여 정렬 측정에 적합한 파라미터를 결정할 수 있다.
본 개시내용의 조작된 항체 또는 항원-결합 단편은 통상적인 방법에 의해 제조되고 정제될 수 있다. 예를 들어, 중쇄 및 경쇄를 암호화하는 cDNA 서열은 클로닝되고 GS 발현 벡터로 재조합될 수 있다. 재조합 면역글로불린 발현 벡터는 CHO 세포에 안정적으로 형질감염될 수 있다. 보다 권장되는 선행 기술로서, 포유동물 발현 시스템은 특히 Fc 영역의 고도로 보존된 N-말단 부위에서 항체의 글리코실화를 초래할 수 있다. 항원에 결합하는 항체의 발현에 의해 안정한 클론이 수득된다. 양성 클론은 항체를 생성하기 위해 생물 반응기(bioreactor)의 무혈청(serum-free) 배지에서 확장된다. 분비된 항체를 포함하는 배양물은 통상적인 기술로 정제될 수 있다. 예를 들어, 정제는 조정된 버퍼를 함유하는 A 또는 G 세파로스(Sepharose) FF 컬럼을 사용하여 수행된다. 비특이적으로 결합된 분획은 씻겨나간다. 결합된 항체는 pH 구배 방법에 의해 용출되고, 항체 단편은 SDS-PAGE로 검출되고 수집된다. 항체는 통상적인 방법에 의해 여과 및 농축될 수 있다. 용해성 혼합물 및 중합체는 분자체 및 이온 교환과 같은 통상적인 방법에 의해 또한 제거될 수 있다. 얻어진 생성물은 예를 들어 -70℃에서 즉시 동결하거나 동결건조해야 한다.
"보존적 변형" 또는 "보존적 대체 또는 치환"은 단백질의 아미노산을 유사한 특성(예: 전하, 측쇄 크기, 소수성/친수성, 또는 백본 형태 및 강성)을 갖는 다른 아미노산으로 대체하여 단백질의 생물학적 활성을 변화시키지 않으면서 변경이 자주 이루어질 수 있는 것을 지칭한다. 통상의 기술자는 일반적으로 말해서 폴리펩티드의 비필수 영역에서 단일 아미노산 교체가 실질적으로 생물학적 활성을 변화시키지 않는다는 것을 알고 있다(예를 들어, Watson et al. (1987) Molecular Biology of the Gene, The Benjamin/Cummings Pub. Co., p224, (4th edition) 참조). 또한, 유사한 구조 또는 기능을 가진 아미노산의 대체는 생물학적 활성을 방해할 가능성이 없다. 예시적인 보존적 치환은 다음과 같다:
표 a. 아미노산 보존적 치환
용어 "네이키드 항체"는 이종(heterologous) 모이어티(예를 들어, 세포독성 모이어티) 또는 방사성 표지에 접합되지 않은 항체를 지칭한다. 본 개시내용에서, 항체 약물 접합체 함량은 단백질의 농도의 면에서, 즉 접합체 내 단백질(항체 부분)의 중량/부피의 면에서 표현된다.
용어 "링커 유닛" 또는 "링커"는 한쪽 말단이 항체 또는 그의 항원-결합 단편에 연결되고 다른 말단이 약물에 연결되거나 약물에 연결되기 전에 다른 링커에 연결된 화학적 구조적 단편 또는 결합을 지칭한다. 본 개시내용의 바람직한 구현예에서, 이들은 L 및 L1 내지 L4로 표시되며, 여기서 L1 말단은 항체에 연결되고, L4 말단은 구조 단위 Y에 이어서 화합물 또는 독소에 연결된다. 링커는 스트레처(stretcher) 유닛, 스페이서(spacer) 유닛 및 아미노산 유닛을 포함하며, US2005-0238649A1에 기재된 것과 같은 당업계에 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다. 링커는 세포에서 약물의 방출을 선호하는 "절단가능한 링커"일 수 있다. 예를 들어, 산-불안정(acid-labile) 링커(예: 하이드라존), 프로테아제-민감성(예: 펩티다제-민감성) 링커, 광불안정(photolabile) 링커, 디메틸 링커 또는 디설파이드-함유 링커가 사용될 수 있다(Chari et al., Cancer Research, 52: 127-131(1992); U.S. Patent No. 5,208,020).
용어 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 기인 포화 지방족 탄화수소 기를 지칭하며, 바람직하게는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 알킬, 더 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 알킬, 가장 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬이다. 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, n-노닐, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2,2-디에틸펜틸, n-데실, 3,3-디에틸헥실, 2,2-디에틸헥실, 및 그의 다양한 분지형 이성질체 등을 포함한다. 보다 바람직한 것은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬이고, 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸 등을 포함한다. 알킬은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환기는 임의의 접근가능한 연결 부위에서 치환될 수 있으며, 치환기는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 설프하이드릴, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알킬티오 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이다.
용어 "헤테로알킬"은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 알킬을 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "알킬렌"은 동일한 탄소 원자 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거함으로써 모 알칸으로부터 유도된 2개의 잔기를 갖는 포화된 선형 또는 분지형 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬렌은 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 12개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 기이다. 알킬렌의 비제한적인 예는 메틸렌(-CH2-), 1,1-에틸리덴(-CH(CH3)-), 1,2-에틸리덴(-CH2CH2)-, 1,1-프로필리덴(-CH(CH2CH3)-), 1,2-프로필리덴(-CH2CH(CH3)-), 1,3-프로필리덴(-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸리덴(-CH2CH2CH2CH2-), 1,5-부틸리덴(-CH2CH2CH2CH2CH2-) 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 알킬렌은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환기는 임의의 접근가능한 연결 부위에서 치환될 수 있으며, 치환기는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 설프하이드릴, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알킬티오 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 임의로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
용어 "알콕시"는 -O-(알킬) 및 -O-(비치환된 사이클로알킬)을 지칭하며, 여기서 알킬 또는 사이클로알킬은 상기 정의된 바와 같다. 알콕시의 비제한적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 사이클로프로필옥시, 사이클로부톡시, 사이클로펜틸옥시 및 사이클로헥실옥시를 포함한다. 알콕시는 임의로 치환되거나 비치환될 수 있으며, 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 설프히드릴, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오 및 헤테로사이클로알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이다.
용어 "사이클로알킬"은 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 치환기를 지칭한다. 사이클로알킬 고리는 3 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 12개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유한다. 모노사이클릭 사이클로알킬의 비제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵타트리에닐, 사이클로옥틸 등을 포함한다. 폴리사이클릭 사이클로알킬은 스피로 사이클로알킬, 융합된 사이클로알킬, 및 가교된 사이클로알킬을 포함한다.
용어 "헤테로사이클릴"은 3 내지 20개의 고리 원자를 함유하는 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 치환기를 지칭하며, 여기서 고리 원자 중 하나 이상은 질소, 산소 및 S(O)m(여기서 m은 0 내지 2의 정수임)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자이며, -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-의 고리 부분은 제외하고, 다른 고리 원자는 탄소 원자이다. 헤테로사이클릴은 바람직하게는 3 내지 12개의 고리 원자를 함유하며, 그 중 1 내지 4개는 헤테로원자이고; 보다 바람직하게는, 사이클로알킬 고리는 3 내지 10개의 고리 원자를 함유한다. 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모피페라지닐 등을 포함한다. 폴리사이클릭 헤테로사이클릴은 스피로 헤테로사이클릴, 융합된 헤테로사이클릴, 및 가교된 헤테로사이클릴을 포함한다.
용어 "스피로 헤테로사이클릴"은 모노사이클릭 고리가 하나의 원자(스피로 원자로 지칭됨)를 공유하는 5- 내지 20-원 폴리사이클릭 헤테로사이클릴기를 지칭하며, 여기서 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소 및 S(O)m(여기서 m은 0 내지 2의 정수임)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고, 다른 고리 원자는 탄소 원자이다. 그것은 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전히 공액된(conjugated) π-전자 시스템을 가지고 있지 않다. 그것은 바람직하게는 6- 내지 14-원, 보다 바람직하게는 7- 내지 10-원이다. 고리 사이에 공유된 스피로 원자의 수에 따라, 스피로 헤테로사이클릴은 모노스피로 헤테로사이클릴, 바이스피로 헤테로사이클릴 또는 폴리스피로 헤테로사이클릴일 수 있으며, 바람직하게는 모노스피로 헤테로사이클릴 및 바이스피로 헤테로사이클릴, 보다 바람직하게는 4-원/4-원, 4-원/5-원. 4-원/6-원, 5-원/5-원 또는 5-원/6-원 모노스피로 헤테로사이클릴일 수 있다. 스피로 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
용어 "융합된 헤테로사이클릴"은 각각의 고리가 시스템 내의 다른 고리와 한 쌍의 인접한 원자를 공유하는 5- 내지 20-원 폴리사이클릭 헤테로사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. 융합된 헤테로사이클릴에서, 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있지만, 그 중 어느 것도 완전히 공액된 π-전자 시스템을 갖지 않는다; 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소 및 S(O)m(여기서 m은 0 내지 2의 정수임)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고, 다른 고리 원자는 탄소 원자이다. 바람직하게는, 융합된 헤테로사이클릴은 6- 내지 14-원, 더 바람직하게는 7- 내지 10-원이다. 융합된 헤테로사이클릴을 형성하는 고리의 수에 따라, 융합된 헤테로사이클릴은 바이사이클릭, 트리사이클릭, 테트라사이클릭 또는 폴리사이클릭, 바람직하게는 바이사이클릭 또는 트리사이클릭, 보다 바람직하게는 5-원/5-원 또는 5-원/6-원 바이사이클릭일 수 있다. 융합된 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
용어 "가교된 헤테로사이클릴"은 임의의 2개의 고리가 직접 연결되지 않은 2개의 원자를 공유하는 5- 내지 14-원 폴리사이클릭 헤테로사이클릭 기를 지칭한다. 가교된 헤테로사이클릴은 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전히 공액된 π-전자 시스템을 갖지 않는다; 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소 및 S(O)m(여기서 m은 0 내지 2의 정수임)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고, 다른 고리 원자는 탄소 원자이다. 가교된 헤테로사이클릴은 바람직하게는 6- 내지 14-원, 보다 바람직하게는 7- 내지 10-원이다. 가교된 헤테로사이클릴을 형성하는 고리의 수에 따라, 가교된 헤테로사이클릴은 바이사이클릭, 트리사이클릭, 테트라사이클릭 또는 폴리사이클릭, 바람직하게는 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭, 보다 바람직하게는 바이사이클릭 또는 트리사이클릭일 수 있다. 가교된 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
헤테로사이클릴 고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬 고리에 융합될 수 있으며, 여기서 모 구조에 연결되는 고리가 헤테로사이클릴이고; 비제한적인 예는 다음을 포함한다.
헤테로사이클릴은 임의로 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 설프히드릴, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알킬티오 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이다.
용어 "아릴"은 공액된 π-전자 시스템을 갖는 6- 내지 14-원 전체-탄소(all-carbon) 모노사이클릭 또는 융합된 폴리사이클릭(즉, 한 쌍의 인접한 탄소 원자를 공유하는 고리) 기를 지칭한다. 아릴은 바람직하게는 6- 내지 10-원, 예를 들어 페닐 및 나프틸, 바람직하게는 페닐이다. 아릴 고리는 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬 고리에 융합될 수 있으며, 여기서 모 구조에 연결되는 고리가 아릴 고리이고; 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
아릴은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 설프히드릴, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오 및 헤테로사이클로알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이다.
용어 "헤테로아릴"은 1 내지 4개의 헤테로원자와 5 내지 14개의 고리 원자를 함유하는 헤테로방향족 시스템을 지칭하며, 여기서 헤테로원자는 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택된다. 헤테로아릴은 바람직하게는 5- 내지 10-원, 더욱 바람직하게는 5- 또는 6-원, 예를 들어 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, N-알킬피롤릴, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴 및 테트라졸릴이다. 헤테로아릴 고리는 아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬 고리에 융합될 수 있으며, 여기서 모 구조에 연결되는 고리가 헤테로아릴 고리이고; 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
헤테로아릴은 임의로 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 설프히드릴, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오 및 헤테로사이클로알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이다.
용어 "아미노 보호기"는 분자의 다른 부분이 반응할 때 분자 상의 아미노기가 변경되지 않도록 보호하기 위해 사용되며 쉽게 제거될 수 있는 기이다. 비제한적인 예는 9-플루오레닐메톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 아세틸, 벤질, 알릴, p-메톡시벤질 등을 포함한다. 이들 기는 할로겐, 알콕시 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 아미노 보호기는 바람직하게는 9-플루오레닐메톡시카르보닐이다.
용어 "사이클로알킬알킬"은 수소가 하나 이상의 사이클로알킬 기, 바람직하게는 하나의 사이클로알킬 기로 치환된 알킬을 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같고, 사이클로알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "할로알킬"은 수소가 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬을 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "중수소화 알킬"은 수소가 하나 이상의 중수소 원자로 치환된 알킬을 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "하이드록시"는 -OH 기를 지칭한다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
용어 "아미노"는 -NH2를 지칭한다.
용어 "니트로"는 -NO2를 지칭한다.
"임의의(optional)" 또는 "임의로(optionally)"는 이후에 기재된 이벤트 또는 상황이 발생할 수 있지만 반드시 발생하는 것은 아니며, 기재가 이벤트 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "임의로 1-3개의 항체 중쇄 가변 영역을 포함하는"은 특정 서열의 항체 중쇄 가변 영역이 존재할 수 있지만 반드시 존재하는 것은 아님을 의미한다.
"치환된"은 기 내의 하나 이상, 바람직하게는 최대 5개, 더 바람직하게는 1 내지 3개의 수소 원자가 상응하는 수의 치환기로 독립적으로 치환되는 것을 의미한다. 치환기가 그의 가능한 화학적 위치에만 존재한다는 것은 말할 필요도 없고, 통상의 기술자는 과도한 노력 없이 (실험적으로 또는 이론적으로) 가능한 또는 불가능한 치환을 결정할 수 있을 것이다. 예를 들어, 자유 수소를 갖는 아미노 또는 하이드록시가 불포화(예를 들어, 올레핀) 결합을 갖는 탄소 원자에 결합될 때 불안정할 수 있다.
용어 "약물 로딩"은 ADC 분자 내의 각각의 항체 또는 그의 항원-결합 단편에 로딩된 세포독성 약물의 평균 수를 지칭하며, 이는 또한 약물 수 대 항체 수의 비율로 표현될 수 있다. 약물 로딩은 각각의 항체 또는 이의 항원-결합 단편(Pc)에 연결된 0-12개, 바람직하게는 1-10개, 보다 바람직하게는 2-8개, 가장 바람직하게는 3.5-4.5개의 세포독성 약물(D)의 범위일 수 있다. 본 개시내용의 구현예에서, 약물 로딩은 n으로 표시되며, n의 예시적인 값은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 중 하나 이상의 계산된 평균일 수 있다. 커플링 반응 후 ADC 분자당 평균 약물 수는 UV/가시광선 분광법, 질량 분석법, ELISA 분석 및 HPLC와 같은 통상적인 방법에 의해 특성화될 수 있다.
본 개시내용의 일 구현예에서, 세포독성 약물은 링커 유닛을 통해 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 N-말단 아미노 그룹, 라이신 잔기의 ε-아미노 그룹 및/또는 설프하이드릴 그룹에 커플링된다. 일반적으로, 커플링 반응에서 항체에 커플링될 수 있는 약물 분자의 수는 이론적 최대값보다 작다.
세포독성 약물의 로딩은 다음을 포함하는 하기 비제한적인 방법을 사용하여 조절할 수 있다:
(1) 모노클로날 항체에 대한 연결 시약의 몰비를 조절,
(2) 반응 시간 및 온도를 조절, 및
(3) 다른 반응 시약을 선택.
통상적인 약제학적 조성물의 제조에 대해서는 중국 약전을 참조한다.
본 개시내용의 약제학적 조성물에 사용되는 용어 "전달체(carrier)"는 약물이 인체에 도달하는 방법 및 약물의 인체 내 분포를 변경하고, 약물의 방출 속도를 제어하고, 약물을 표적 기관에 전달할 수 있는 시스템을 지칭한다. 약물 전달체 방출 및 표적화 시스템은 약물 분해 및 손실을 줄이고, 부작용을 줄이며, 생체 이용률을 향상시킬 수 있다. 예를 들어, 전달체로 사용될 수 있는 고분자 계면활성제는 이들의 고유한 양친매성 구조로 인해 자가-어셈블되어 바람직한 예로서 미셀, 마이크로에멀젼, 겔, 액정(liquid crystal) 및 소포체(vesicle)와 같은 다양한 형태의 응집체(aggregate)를 형성할 수 있다. 응집체는 약물 분자를 캡슐화하는 능력이 있고 막에 대한 우수한 투과성을 가지므로, 우수한 약물 전달체로 사용될 수 있다.
동물, 인간, 실험 대상체, 세포, 조직, 기관 또는 생물학적 유체에 적용될 때 "투여하다", "주다(giving)" 및 "처리하다(treating)"는 외인성 약물, 치료제, 진단제 또는 조성물을 동물, 인간, 대상체, 세포, 조직, 기관 또는 생물학적 유체와 접촉시키는 것을 지칭한다. "투여하다", "주다" 및 "처리하다"는 예를 들어 치료, 약동학, 진단, 연구 및 실험 방법을 지칭할 수 있다. 세포의 처리는 시약을 세포와 접촉시키는 것과 시약을 유체와 접촉시키고 상기 유체가 세포와 접촉하는 것을 포함한다. "투여하다", "주다" 및 "처리하다"는 또한 예를 들어 세포를 시약, 진단, 결합 조성물에 의해 또는 시험관내 및 생체외에서 또 다른 세포에 의해 처리하는 것을 지칭한다. 인간, 수의학 또는 연구 대상체에 적용될 때 "처리하다"는 치료적 처리, 예방(preventive) 또는 예방적(prophylactic) 조치, 및 연구 및 진단 적용을 지칭한다. "처리"는 치료제, 예컨대 본 개시내용의 접합 화합물 중 어느 하나를 포함하는 조성물을 상기 치료제가 치료 효과를 갖는 것으로 알려진 질병의 하나 이상의 증상을 갖는 환자에게 내부적으로 또는 외부적으로 투여하는 것을 지칭한다. 전형적으로, 치료제는 이러한 증상의 퇴행(regression)을 유도하거나 임의의 임상적으로 측정가능한 정도로 이러한 증상의 발달을 억제하기 위해 치료되는 환자 또는 집단에서 질병의 하나 이상의 증상을 완화시키는데 효과적인 양으로 투여된다. 임의의 특정 질병의 증상을 완화시키는데 효과적인 치료제의 양("치료학적 유효량"으로도 알려짐)은 다양한 인자, 예컨대 환자의 질병 상태, 연령, 체중, 환자에서 원하는 치료 효과를 생성하는 약물의 능력 등에 따라 달라질 수 있다. 질병의 증상이 완화되었는지 여부는 증상의 중증도 또는 진행을 평가하기 위해 의사 또는 기타 의료 전문가가 일반적으로 사용하는 임상 검사 방법에 의해 평가될 수 있다. 본 개시내용의 구현예(예를 들어, 치료 방법 또는 제조 물품)는 각각의 관심 질병의 증상을 완화시키는 데 효과적이지 않을 수 있지만, Student t-test, chi-square test, Mann and Whitney's U test, Kruskal-Wallis test(H test), Jonckheere-Terpstra test 및 Wilcoxon test와 같은 당업계에 공지된 임의의 통계적 테스트 방법에 따라 결정될 때, 통계적으로 유의한 수의 환자에서 관심 질병의 증상을 감소시킬 것이다.
"유효량"은 의학적 질병의 증상 또는 상태를 개선하거나 예방하기에 충분한 양을 포함한다. 유효량은 또한 진단을 가능하게 하거나 용이하게 하기에 충분한 양을 지칭한다. 특정 환자 또는 수의학 대상체에 대한 유효량은 치료할 상태, 환자의 일반 건강, 투여 방법 및 경로 및 용량, 및 부작용의 중증도와 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 유효량은 심각한 부작용이나 독성 효과를 피하기 위한 최대 용량 또는 투여 요법일 수 있다.
"교환(exchange)"은 항체 또는 ADC를 용해시키는 용매 시스템의 교환을 지칭한다. 예를 들어, 항체 또는 ADC를 포함하는 고-염 또는 고장성(hypertonic) 용매 시스템은 안정한 제형의 버퍼 시스템을 사용하여 물리적 작동에 의해 교환되어 항체 단백질이 안정한 제형에 존재하도록 한다. 물리적 작동에는 한외여과(ultrafiltration), 투석 또는 원심분리 후 재구성이 포함되나 이에 국한되지 않는다.
실시예
본 개시내용은 실시예를 참조하여 하기에 추가로 설명되지만, 실시예는 본 개시내용의 범위를 제한하려는 의도는 아니다. 본 개시내용의 실시예에서 특정 조건을 명시하지 않은 실험 방법은 예를 들어 Antibodies: A Laboratory Manual and Molecular Cloning: A Laboratory Manual by Cold Spring Harbor Laboratory을 참조하여 통상적인 조건 하에서, 또는 원료 또는 제품의 제조업체가 권장하는 조건 하에서 일반적으로 수행된다. 특정 출처가 표시되지 않은 시약은 상업적으로 이용 가능한 통상적인 시약이었다.
I. 항체 약물 접합체
항-
Claudin18
.2 항체의 제조
실시예
1-1:
Claudin18
.2
고발현
세포주의 구축
pCDH-hClaudin18.2 렌티바이러스 발현 벡터 플라스미드 및 pVSV-G 또는 pCMV-dR8.91 렌티바이러스 시스템 패키징 벡터를 Lipofectamine 3000 형질감염 시약을 사용하여 바이러스 패키징 세포 293T로 형질감염시켰다. 바이러스를 함유하는 배지 상청액을 수집하고, 여과하고, 초고속으로 원심분리하였다. 인간 위 인장 고리 세포(gastric signet ring cell) 암종 세포주 NUGC4를 농축된 바이러스로 감염시키고, 퓨로마이신을 사용하여 2 내지 3주 동안 스크리닝한 후 FACS 단일 세포 분류를 수행하였다.
Claudin18.2 발현 수준을 종양 IHC 점수에 따라 결정하였다. 종양 IHC 점수가 3인 종양과 유사한 수준으로 Claudin18.2를 발현하는 세포를 고발현 세포로 간주하였고, 종양 IHC 점수가 2인 종양과 유사한 수준으로 Claudin18.2를 발현하는 세포는 중간(moderate) 발현 세포로 간주하였다.
FACS에 의해 결정된 렌티바이러스로 감염된 NUGC4 세포의 표면에서 Claudin18.2 발현 수준에 따라, Claudin18.2를 높은 수준으로 발현하는 NUGC4/hClaudin18.2 모노클로날 세포주를 선별하였다. 동시에 야생형 NUGC4 세포 표면의 Claudin18.2 발현 수준도 FACS로 측정하였고, Claudin18.2를 중간 수준으로 발현하는 NUGC4 클론 세포주를 선별하였다. 야생형 NUGC4 세포는 Claudin18.2를 낮은 수준으로 발현하는 세포였다.
선택된 모노클로날 세포주를 확장하고 후속 실험을 위해 은행에 냉동 보관하였다.
Claudin18.2의 서열 Genbank: NP_001002026(서열번호 1):
MAVTACQGLGFVVSLIGIAGIIAATCMDQWSTQDLYNNPVTAVFNYQGLWRSCVRESSGFTECRGYFTLLGLPAMLQAVRALMIVGIVLGAIGLLVSIFALKCIRIGSMEDSAKANMTLTSGIMFIVSGLCAIAGVSVFANMLVTNFWMSTANMYTGMGGMVQTVQTRYTFGAALFVGWVAGGLTLIGGVMMCIACRGLAPEETNYKAVSYHASGHSVAYKPGGFKASTGFGSNTKNKKIYDGGARTEDEVQSYPSKHDYV.
Claudin18.2의 DNA 서열(서열번호 2):
AGAATTGCGC TGTCCACTTG TCGTGTGGCT CTGTGTCGAC ACTGTGCGCC
ACCATGGCCG TGACTGCCTG TCAGGGCTTG GGGTTCGTGG TTTCACTGAT
TGGGATTGCG GGCATCATTG CTGCCACCTG CATGGACCAG TGGAGCACCC
AAGACTTGTA CAACAACCCC GTAACAGCTG TTTTCAACTA CCAGGGGCTG
TGGCGCTCCT GTGTCCGAGA GAGCTCTGGC TTCACCGAGT GCCGGGGCTA
CTTCACCCTG CTGGGGCTGC CAGCCATGCT GCAGGCAGTG CGAGCCCTGA
TGATCGTAGG CATCGTCCTG GGTGCCATTG GCCTCCTGGT ATCCATCTTT
GCCCTGAAAT GCATCCGCAT TGGCAGCATG GAGGACTCTG CCAAAGCCAA
CATGACACTG ACCTCCGGGA TCATGTTCAT TGTCTCAGGT CTTTGTGCAA
TTGCTGGAGT GTCTGTGTTT GCCAACATGC TGGTGACTAA CTTCTGGATG
TCCACAGCTA ACATGTACAC CGGCATGGGT GGGATGGTGC AGACTGTTCA
GACCAGGTAC ACATTTGGTG CGGCTCTGTT CGTGGGCTGG GTCGCTGGAG
GCCTCACACT AATTGGGGGT GTGATGATGT GCATCGCCTG CCGGGGCCTG
GCACCAGAAG AAACCAACTA CAAAGCCGTT TCTTATCATG CCTCAGGCCA
CAGTGTTGCC TACAAGCCTG GAGGCTTCAA GGCCAGCACT GGCTTTGGGT
CCAACACCAA AAACAAGAAG ATATACGATG GAGGTGCCCG CACAGAGGAC
GAGGTACAAT CTTATCCTTC CAAGCACGAC TATGTGTAAT GCTCTAAGAC
CTCTCAGCAC GGGCGGAAGA AACTCCCGGA GAGCTCACCC AAAAAACAAG
GAGATCCCAT CTAGATTTCT TCTTGCTTTT GACTCACAGC TGGAAGTTAG
AAAAGCCTCG ATTTCATCTT TGGAGAGGCC AAATGGTCTT AGCCTCAGTC
TCTGTCTCTA AATATTCCAC CATAAAACAG CTGAGTTATT TATGAATTAG
AGGCTATAGC TCACATTTTC AATCCTCTAT TTCTTTTTTT AAATATAACT
TTCTACTCTG ATGAGAGAAT GTGGTTTTAA TCTCTCTCTC ACATTTTGAT
GATTTAGACA GACTCCCCCT CTTCCTCCTA GTCAATAAAC CCATTGATGA
TCTATTTCCC AGCTTATCCC CAAGAAAACT TTTGAAAGGA AAGAGTAGAC
CCAAAGATGT TATTTTCTGC TGTTTGAATT TTGTCTCCCC ACCCCCAACT
TGGCTAGTAA TAAACACTTA CTGAAGAAGA AGCAATAAGA GAAAGATATT
TGTAATCTCT CCAGCCCATG ATCTCGGTTT TCTTACACTG TGATCTTAAA
AGTTACCAAA CCAAAGTCAT TTTCAGTTTG AGGCAACCAA ACCTTTCTAC
TGCTGTTGAC ATCTTCTTAT TACAGCAACA CCATTCTAGG AGTTTCCTGA
GCTCTCCACT GGAGTCCTCT TTCTGTCGCG GGTCAGAAAT TGTCCCTAGA
TGAATGAGAA AATTATTTTT TTTAATTTAA GTCCTAAATA TAGTTAAAAT
AAATAATGTT TTAGTAAAAT GATACACTAT CTCTGTGAAA TAGCCTCACC
CCTACATGTG GATAGAAGGA AATGAAAAAA TAATTGCTTT GACATTGTCT
ATATGGTACT TTGTAAAGTC ATGCTTAAGT ACAAATTCCA TGAAAAGCTC
ACTGATCCTA ATTCTTTCCC TTTGAGGTCT CTATGGCTCT GATTGTACAT
GATAGTAAGT GTAAGCCATG TAAAAAGTAA ATAATGTCTG GGCACAGTGG
CTCACGCCTG TAATCCTAGC ACTTTGGGAG GCTGAGGAGG AAGGATCACT
TGAGCCCAGA AGTTCGAGAC TAGCCTGGGC AACATGGAGA AGCCCTGTCT
CTACAAAATA CAGAGAGAAA AAATCAGCCA GTCATGGTGG CCTACACCTG
TAGTCCCAGC ATTCCGGGAG GCTGAGGTGG GAGGATCACT TGAGCCCAGG
GAGGTTGGGG CTGCAGTGAG CCATGATCAC ACCACTGCAC TCCAGCCAGG
TGACATAGCG AGATCCTGTC TAAAAAAATA AAAAATAAAT AATGGAACAC
AGCAAGTCCT AGGAAGTAGG TTAAAACTAA TTCTTTAAAA AAAAAAAAAA
GTTGAGCCTG AATTAAATGT AATGTTTCCA AGTGACAGGT ATCCACATTT
GCATGGTTAC AAGCCACTGC CAGTTAGCAG TAGCACTTTC CTGGCACTGT
GGTCGGTTTT GTTTTGTTTT GCTTTGTTTA GAGACGGGGT CTCACTTTCC
AGGCTGGCCT CAAACTCCTG CACTCAAGCA ATTCTTCTAC CCTGGCCTCC
CAAGTAGCTG GAATTACAGG TGTGCGCCAT CACAACTAGC TGGTGGTCAG
TTTTGTTACT CTGAGAGCTG TTCACTTCTC TGAATTCACC TAGAGTGGTT
GGACCATCAG ATGTTTGGGC AAAACTGAAA GCTCTTTGCA ACCACACACC
TTCCCTGAGC TTACATCACT GCCCTTTTGA GCAGAAAGTC TAAATTCCTT
CCAAGACAGT AGAATTCCAT CCCAGTACCA AAGCCAGATA GGCCCCCTAG
GAAACTGAGG TAAGAGCAGT CTCTAAAAAC TACCCACAGC AGCATTGGTG
CAGGGGAACT TGGCCATTAG GTTATTATTT GAGAGGAAAG TCCTCACATC
AATAGTACAT ATGAAAGTGA CCTCCAAGGG GATTGGTGAA TACTCATAAG
GATCTTCAGG CTGAACAGAC TATGTCTGGG GAAAGAACGG ATTATGCCCC
ATTAAATAAC AAGTTGTGTT CAAGAGTCAG AGCAGTGAGC TCAGAGGCCC
TTCTCACTGA GACAGCAACA TTTAAACCAA ACCAGAGGAA GTATTTGTGG
AACTCACTGC CTCAGTTTGG GTAAAGGATG AGCAGACAAG TCAACTAAAG
AAAAAAGAAA AGCAAGGAGG AGGGTTGAGC AATCTAGAGC ATGGAGTTTG
TTAAGTGCTC TCTGGATTTG AGTTGAAGAG CATCCATTTG AGTTGAAGGC
CACAGGGCAC AATGAGCTCT CCCTTCTACC ACCAGAAAGT CCCTGGTCAG
GTCTCAGGTA GTGCGGTGTG GCTCAGCTGG GTTTTTAATT AGCGCATTCT
CTATCCAACA TTTAATTGTT TGAAAGCCTC CATATAGTTA GATTGTGCTT
TGTAATTTTG TTGTTGTTGC TCTATCTTAT TGTATATGCA TTGAGTATTA
ACCTGAATGT TTTGTTACTT AAATATTAAA AACACTGTTA TCCTACAGTT.
실시예
1-2: 항-인간
Claudin18
.2
모노클로날
항체의 생성
1. 면역화
항-인간 Claudin18.2 모노클로날 항체를 마우스를 면역화함으로써 생성하였다.
실험실 SJL 흰색 마우스, 암컷, 6-8주령(Charles River Laboratory Animal Technology Co., Ltd., Beijing, 동물 생산 허가 번호: SCXK(Beijing)2012-0001). 주거 환경: SPF. 구입한 마우스를 1주일 동안 12/12시간 명/암 주기로 20-25℃의 온도, 40-60%의 습도의 실험실 환경에 보관하였다. 적응된 마우스를 다음 계획에 따라 면역화하였다. 면역화를 위한 항원은 huClaudin18.2-HEK293 세포(인간 Claudin18.2 플라스미드로 안정적으로 형질감염된 HEK-293 세포주)였다.
면역화 계획: 첫 번째 세포 면역화 전에, 각 마우스에 0.1 mL의 TiterMax® Gold Adjuvant(Sigma Cat No. T2684)를 복강내(IP) 주사하고, 30분 후에, 1×108 /mL 농도로 생리 식염수(normal saline)로 희석한 세포액 0.1 mL를 주사하였다. 세포를 균일하게 피펫팅한 후, 0일, 14일, 28일, 42일 및 56일에 접종을 수행하였다. 21일, 35일, 49일 및 63일에 혈액을 채취하고, 마우스 혈청 내 항체 역가를 ELISA로 측정하였다. 4-5회 면역화 후, 혈청 내 항체 역가가 높고 안정기(plateau)에 도달한 마우스를 비장 세포 융합을 위해 선택하였다. 비장 세포 융합 3일 전에 마우스를 복강내 주사(IP)에 의해 1×107개 세포의 부스터 용량으로 면역화하였다.
2. 비장 세포 융합
비장 림프구 및 골수종 세포, Sp2/0 세포(ATCC® CRL-8287™)를 PEG-매개 융합 절차에 따라 융합하여 하이브리도마 세포를 수득하였다. 하이브리도마 세포를 0.5-1×106/mL의 밀도로 완전 배지(20% FBS, 1× HAT 및 1× OPI를 함유하는 IMDM 배지)에 재현탁시키고 96-웰 플레이트에 100 μL/웰로 시딩하였다. 플레이트를 3-4일 동안 5% CO2와 함께 37℃에서 인큐베이션하고, 100 μL/웰로 HAT 완전 배지로 보충하고, 또 다른 3-4일 동안 인큐베이션하여 클론을 형성하였다. 상청액을 제거하고 HT 완전 배지(20% FBS, 1× HT 및 1× OPI를 함유하는 IMDM 배지)를 200 μL/웰로 첨가하였다. 플레이트를 3일 동안 5% CO2와 함께 37℃에서 인큐베이션한 다음 ELISA 분석을 수행하였다.
3. 하이브리도마 세포 스크리닝
하이브리도마 세포가 성장한 밀도에 따라 조합된 ELISA 방법을 사용하여 배양 상청액을 분석하였다. huClaudin18.2-HEK293 세포에 대한 우수한 결합 능력을 갖지만 HEK293에 결합되지 않은 세포를 선택하고, 확장하고, 적시에 동결시켰다. 단일-세포 클론을 수득하기 위해 서브클로닝을 2 내지 3회 수행하였다.
각 세포 서브클로닝에 대해 세포 결합 분석을 수행하였다. 상기 스크리닝 과정을 통해 하이브리도마 클론을 획득하였고, 무혈청 세포 배양법을 이용하여 항체를 추가로 제조하였다. 시험예에 사용하기 위해 정제 예시에 따라 항체를 정제하였다.
실시예
1-3:
뮤린
항체의 인간화
시험관 내 활성이 높은 모노클로날 하이브리도마 세포주 mAb1901 및 mAb1902를 선택하였다. 모노클로날 항체 서열을 클로닝한 후 인간화, 재조합 발현 및 활성 평가를 수행하였다.
하이브리도마로부터 서열의 클로닝은 다음과 같다. 대수 성장기의 하이브리도마 세포를 수집하고, Trizol(Invitrogen, 15596-018)을 사용하여 RNA를 추출하고(키트 설명서의 절차에 따름) 역전사하였다(PrimeScript™ 역전사 효소, Takara, cat# 2680A). 역전사에 의해 수득한 cDNA를 마우스 Ig-Primer Set(Novagen, TB326 Rev.B 0503)을 사용하여 PCR로 증폭한 후 시퀀싱을 위해 시퀀싱 업체로 보냈다. 수득한 DNA 서열에 해당하는 아미노산 서열을 서열번호 3-6에 나타내었다:
mAb1901의 뮤린 중쇄 가변 영역(서열번호 3)
EVQLMESGGGLVKPGGSLKLSCAASGFTFSDYGIHWVRQAPEMGLEWIAYISRGSSTIYYADTVKGRFTMSRDNAKNTLFLQMTSLRSEDTAMYYCARGGYDTRNAMDYWGQGTSVTVSS;
mAb1901의 뮤린 경쇄 가변 영역(서열번호 4)
DIVMTQSPSSLSVSAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYGASTRASGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAIYHCQNDLYYPLTFGAGTKLELK;
mAb1902의 뮤린 중쇄 가변 영역(서열번호 5)
EVQLQESGAELVKPGASVKLSCKASGYIFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGMIHPNSGSTNYNEKFKGKATLTLDKSSSTAYMQLSSLPSEDSAVYYCARLKTGNSFDYWGQGTTLTVSS;
mAb1902의 뮤린 경쇄 가변 영역(서열번호 6)
DIVLTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAIYYCQNAYTYPFTFGSGTKLEIK;
상기 뮤린 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 후술하는 인간 IgG1 항체의 중쇄 불변 영역 및 인간 κ 경쇄 불변 영역에 각각 연결하여 키메라 항체 ch1901 및 ch1902를 형성하였다.
각 항체의 불변 영역은 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되었다:
인간 IgG1 항체의 중쇄 불변 영역: (서열번호 7)
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK;
인간 κ 경쇄 불변 영역: (서열번호 8)
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC.
뮤린 모노클로날 항체는 당업계의 많은 간행물에 개시된 방법에 따라 인간화된다. 간단히 말해서, 인간 불변 도메인을 모(뮤린 항체) 불변 도메인 대신에 사용하였고, CDR 이식을 위해 인간 생식계열(germline) 항체 서열을 뮤린 및 인간 항체의 상동성(homology)에 기초하여 선택하였다. 본 발명에서는 인간화에 대하여 활성이 좋은 후보 분자를 선별하였고, 그 결과는 다음과 같다.
1. 뮤린 항체의 CDR
표 1의 VH/VL CDR의 아미노산 잔기는 Kabat 넘버링 체계를 사용하여 확인하였고 주석을 달았다.
뮤린 항체의 CDR 서열을 표 1에 기재하였다:
표 1. 뮤린 항체의 CDR 서열
2. 인간 생식계열 FR 영역 서열의 선택
수득된 뮤린 항체 VH/VL CDR의 전형적인 구조에 기초하여, 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 항체 생식계열 데이터베이스와 비교하여 높은 상동성을 갖는 인간 생식계열 주형을 수득하였다. 인간 생식계열 경쇄 프레임워크 영역은 인간 κ 경쇄 유전자로부터 유래되었다.
2.1. mAb1901의 인간화 및 역 돌연변이 설계
mAb1901 뮤린 항체에 대해 인간화를 수행하기 위해 적합한 인간 항체 생식계열을 선택하였다. 뮤린 항체 mAb1901의 CDR을 선택된 인간화 주형에 이식하여 인간화 가변 영역을 대체한 다음, IgG 불변 영역과 재조합하여 완전한 항체를 형성하였다. 한편, 인간화 항체의 V 영역 중 FR 영역에 역 돌연변이를 도입하였다. 예시적인 역 돌연변이 및 이들의 조합은 다음과 같다:
표 2. mAb1901의 인간화 항체 및 역 돌연변이*
표 3. mAb1901의 인간화 항체의 경쇄 및 중쇄 가변 영역 서열
상기 표에서 상응하는 중쇄 가변 영역을 서열번호 7에 기재된 인간 IgG1 중쇄 불변 영역에 연결하여 전장 항체의 중쇄를 형성하고, 경쇄 가변 영역을 서열번호 8에 기재된 인간 κ 경쇄 불변 영역에 연결하여 전장 항체의 경쇄를 형성하였다. 다른 구현예에서, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은 또한 각각 다른 중쇄 불변 영역 및 경쇄 불변 영역에 연결되어 전장 항체를 형성할 수 있다.
2.2. mAb1902의 인간화 및 역 돌연변이 설계
mAb1902 뮤린 항체에 대해 인간화를 수행하기 위해 적합한 인간 항체 생식계열을 선택하였다. 뮤린 항체 mAb1902의 CDR을 선택된 인간화 주형에 이식하여 인간화 가변 영역을 대체한 다음, IgG 불변 영역과 재조합하여 완전한 항체를 형성하였다. 한편, 인간화 항체의 V 영역 중 FR 영역에 역 돌연변이를 도입하였다. 예시적인 역 돌연변이 및 이들의 조합은 다음과 같다:
표 4. mAb1902의 인간화 항체 및 이에 대한 역 돌연변이 설계*
표 5. mAb1902 인간화 항체의 경쇄 및 중쇄 가변 영역 서열
상기 표에서 상응하는 중쇄 가변 영역을 서열번호 7에 기재된 인간 IgG1 중쇄 불변 영역에 연결되어 전장 항체의 중쇄를 형성하고, 경쇄 가변 영역을 서열번호 8에 기재된 인간 κ 경쇄 불변 영역에 연결하여 전장 항체의 경쇄를 형성하였다.
키메라 항체 ch1901
ch1901의 중쇄: (서열번호 35)
EVQLMESGGGLVKPGGSLKLSCAASGFTFSDYGIHWVRQAPEMGLEWIAYISRGSSTIYYADTVKGRFTMSRDNAKNTLFLQMTSLRSEDTAMYYCARGGYDTRNAMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK;
ch1901의 경쇄: (서열번호 36)
DIVMTQSPSSLSVSAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYGASTRASGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAIYHCQNDLYYPLTFGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC;
키메라 항체 ch1902
ch1902의 중쇄: (서열번호 37)
EVQLQESGAELVKPGASVKLSCKASGYIFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGMIHPNSGSTNYNEKFKGKATLTLDKSSSTAYMQLSSLPSEDSAVYYCARLKTGNSFDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK;
ch1902의 경쇄: (서열번호 38)
DIVLTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAIYYCQNAYTYPFTFGSGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC.
표 6. mAb1901의 인간화 항체
전장 항체의 경쇄 및 중쇄 서열은 다음과 같다:
표 7. mAb1901의 인간화 항체의 경쇄 및 중쇄 서열
표 8. mAb1902의 인간화 항체
전장 항체의 경쇄 및 중쇄 서열은 다음과 같다:
표 9. mAb1901의 인간화 항체의 경쇄 및 중쇄 서열
본 개시내용의 양성 대조군 항체는 IMAB-362(WO2016166122로부터)이다.
중쇄(서열번호 53)
QVQLQQPGAE
LVRPGASVKL
SCKASGYTFT
SYWINWVKQR
PGQGLEWIGN
IYPSDSYTNY
NQKFKDKATL
TVDKSSSTAY
MQLSSPTSED
SAVYYCTRSW
RGNSFDYWGQ
GTTLTVSSAS
TKGPSVFPLA
PSSKSTSGGT
AALGCLVKDY
FPEPVTVSWN
SGALTSGVHT
FPAVLQSSGL
YSLSSVVTVP
SSSLGTQTYI
CNVNHKPSNT
KVDKRVEPKS
CDKTHTCPPC
PAPELLGGPS
VFLFPPKPKD
TLMISRTPEV
TCVVVDVSHE
DPEVKFNWYV
DGVEVHNAKT
KPREEQYNST
YRVVSVLTVL
HQDWLNGKEY
KCKVSNKALP
APIEKTISKA
KGQPREPQVY
TLPPSREEMT
KNQVSLTCLV
KGFYPSDIAV
EWESNGQPEN
NYKTTPPVLD
SDGSFFLYSK
LTVDKSRWQQ
GNVFSCSVMH
EALHNHYTQK
SLSLSPGK;
경쇄(서열번호 54)
DIVMTQSPSS
LTVTAGEKVT
MSCKSSQSLL
NSGNQKNYLT
WYQQKPGQPP
KLLIYWASTR
ESGVPDRFTG
SGSGTDFTLT
ISSVQAEDLA
VYYCQNDYSY
PFTFGSGTKL
EIKRTVAAPS
VFIFPPSDEQ
LKSGTASVVC
LLNNFYPREA
KVQWKVDNAL
QSGNSQESVT
EQDSKDSTYS
LSSTLTLSKA
DYEKHKVYAC
EVTHQGLSSP
VTKSFNRGEC.
상기 항체는 통상적인 유전자 클로닝 및 재조합 발현 방법을 사용하여 클로닝, 발현 및 정제하였다.
항-
Claudin18
.2
ADC
접합체의 제조
약물
본 개시내용의 항-Claudin18.2 ADC 접합체의 약물 모이어티는 임의의 적합한 약물일 수 있다. 특히 적합한 약물은 예를 들어 PCT 공개 번호 WO2020063676A1에 기재되어 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 본 개시내용의 화합물 9-A는 N-((2R,10S)-10-벤질-2-사이클로프로필-1-(((1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-하이드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사하이드로-1H,12H-벤조[데]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일)아미노)-1,6,9,12,15-펜타옥소-3-옥사-5,8,11,14-테트라아자헥사덱-16-일)-6-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)헥산아미드이며, 하기 구조를 갖는다:
ADC
스톡
용액(stock
solution)의
약물 로딩 분석
1. UV-HPLC 방법
숙신산 나트륨(sodium succinate) 버퍼를 함유하는 큐벳을 참조 셀과 샘플 셀에 따로따로 넣고, 용매 블랭크(blank)의 흡광도 값을 뺐다. 그런 다음, 테스트 샘플 용액을 함유하는 큐벳을 샘플 셀에 넣고 280 nm 및 370 nm에서 흡광도 값을 측정하였다.
계산: 특정 파장에서 ADC 스톡 용액의 총 흡광도 값은 해당 파장에서 약물과 모노클로날 항체의 흡광도 값의 합이라는 원리에 기초하여, ADC 스톡 용액의 로딩을 자외선 분광광도법(spectrophotometry)(기기: Thermo nanodrop 2000 자외선 분광광도계)에 의해 결정하였다.
(1) A280 nm = εmab - 280bCmab + εDrug - 280bCDrug
εDrug - 280: 280 nm에서 약물의 평균 몰 흡광 계수(extinction coefficient)로 5100;
CDrug: 약물의 농도;
εmab - 280: 280 nm에서 모노클로날 항체 스톡 용액의 평균 몰 흡광 계수로 214,600;
Cmab: 모노클로날 항체 스톡 용액의 농도;
b: 광학 경로(optical path) 길이로 1 cm.
마찬가지로, 370 nm에서 샘플의 총 흡광도 값에 대한 방정식은 다음과 같이 주어질 수 있다:
(2) A370 nm = εmab - 370bCmab + εDrug - 370bCDrug
εDrug - 370: 370 nm에서 약물의 평균 몰 흡광 계수로 19,000;
CDrug: 약물의 농도;
εmab - 370: 370 nm에서 모노클로날 항체의 흡광 계수로 0;
Cmab: 모노클로날 항체 스톡 용액의 농도;
b: 광학 경로 길이로 1 cm.
약물 로딩은 두 파장에서 모노클로날 항체와 약물의 흡광 계수 및 그들의 농도 뿐만 아니라 방정식 (1) 및 (2)를 모두 사용하여 계산할 수 있다.
약물 로딩 = CDrug/Cmab.
2. RP-HPLC 방법
네이키드 항체 및 테스트 ADC 샘플(농도 1 mg/mL)을 4 μL의 DDT(sigma)로 37℃ 수조에서 1시간 동안 환원시킨 다음, 인서트(insert)로 옮겼다. 고성능 액체 크로마토그래프 Agilent 1200에서 분석을 수행하였으며, 크로마토그래피 컬럼으로 Agilent PLRP-S 1000A 8 μm 4.6 × 250 mm를 선택하였고, 컬럼 온도는 80℃, DAD 검출기는 파장 280 nm에서, 유속은 1 mL/분, 및 주입량은 40 μL이었다. 샘플과 네이키드 항체의 스펙트럼을 비교하여 경쇄와 중쇄의 위치를 확인한 후, 테스트 샘플의 스펙트럼에 통합하여 DAR 값을 계산하였다.
용액의 제조:
1) 0.25 M DTT 용액:
제조의 예: DTT 5.78 mg을 정제수 150 μL에 칭량하여 완전히 용해시켜 0.25 M DTT 용액으로 만든 후 -20℃에 보관하였다.
2) 이동상 A(수중 0.1% TFA):
제조의 예: 눈금 실린더를 사용하여 정제수 1000 mL를 계량하고, 1 mL의 TFA(sigma)를 첨가하였다. 용액은 사용하기 전에 잘 혼합하고 2-8℃에서 14일 동안 보관하였다.
3) 이동상 B(아세토니트릴 중 0.1% TFA):
제조의 예: 눈금 실린더를 사용하여 아세토니트릴 1000 mL를 계량하고, 1 mL의 TFA를 첨가하였다. 용액은 사용하기 전에 잘 혼합하고 2-8℃에서 14일 동안 보관하였다.
데이터 분석:
샘플과 네이키드 항체의 스펙트럼을 비교하여 경쇄와 중쇄의 위치를 확인한 후, 테스트 샘플의 스펙트럼에 통합하여 DAR 값을 계산하였다.
계산 공식은 다음과 같다.
표 10. ADC의 경쇄 및 중쇄에 대한 약물 로딩 마커 표
총 LC 피크 면적 = LC 피크 면적 + LC+1 피크 면적;
총 HC 피크 면적 = HC 피크 면적 + HC+1 피크 면적 + HC+2 피크 면적 + HC+3 피크 면적;
LC DAR = Σ(연결된 약물의 수 × 피크 면적 백분율)/총 LC 피크 면적;
HC DAR = Σ(연결된 약물의 수 × 피크 면적 백분율)/총 HC 피크 면적;
DAR = LC DAR + HC DAR.
실시예
1-4:
ADC
-1/
ADC
-2
항체 h1902-5를 함유하는 PBS 버퍼(0.05 M pH 6.5 PBS 버퍼; 10.0 mg/mL, 320.0 mL, 21.62 μmol)에 트리스(2-카르복시에틸)포스핀(TCEP) 수용액(10 mM, 11.03 mL, 110.3 μmol)을 37℃에서 첨가하였다. 혼합물을 37℃에서 3시간 동안 수조 진탕기(water bath shaker)에서 반응시킨 후 반응을 종료하였다.
반응 혼합물을 수조에서 25℃로 냉각시킨 다음, 13.2 mL의 아세토니트릴 및 6.6 mL의 DMSO 중 화합물 9-A(350 mg, 303 mol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 수조 진탕기에서 반응시킨 후 반응을 종료하였다.
반응 혼합물을 한외여과막을 통해 정제하여 소분자를 제거하였다. 5 L의 50 mM pH 6.5 PBS 버퍼(4% 아세토니트릴 및 2% DMSO)에 이어서 5 L의 10 mM pH 5.3 숙신산 버퍼를 사용하여 정제를 수행하였다. 그런 다음 정제된 용액에 수크로스를 60 mg/mL로, Tween-20을 0.2 mg/mL로 첨가하여 ADC-1(10 mM pH 5.3 숙시네이트 버퍼; 10 mg/mL, 2.626 g)을 제조하였다, 수율: 81.81%. 그런 다음 ADC-1을 20 mg/바이알 동결건조 분말로 제형화하였다.
UV-HPLC에 의해 계산된 평균: n = 6.8.
ADC-2(n = 7.1)는 항체 h1901-11(h1902-5 대신) 및 화합물 9-A를 사용하여 위의 방법을 사용하여 제조할 수 있었다.
실시예
1-5:
ADC
-3
항체 h1901-11을 함유하는 수성 PBS 버퍼(0.05 M pH 6.5 수성 PBS 버퍼; 10.0 mg/mL, 1 mL, 67.5 nmol)에 준비된 TCEP 수용액(10 mM, 10.1 μL, 101 nmol)을 37℃에서 첨가하였다. 혼합물을 37℃에서 3시간 동안 수조 진탕기에서 반응시킨 후 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 수조에서 25℃로 냉각시켰다.
화합물 9-A(0.58 mg, 540 nmol)를 34 μL의 DMSO에 용해시키고, 생성된 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 수조 진탕기에서 반응시킨 후 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 탈염하고 Sephadex G25 겔 컬럼(용출 상: 0.05 M pH 6.5 수성 PBS 버퍼, 0.001 M EDTA 함유)을 통해 정제하여 PBS 버퍼 중 ADC-3(0.72 mg/mL, 11.2 mL)을 수득한 다음, 이를 4℃에서 보관하였다. RP-HPLC에 의해 계산된 평균: n = 2.51.
실시예
1-6:
ADC
-4
항체 h1901-11을 함유하는 수성 PBS 버퍼(0.05 M pH 6.5 수성 PBS 버퍼; 10.0 mg/mL, 1 mL, 67.5 nmol)에 준비된 TCEP 수용액(10 mM, 16.9 μL, 169 nmol)을 37℃에서 첨가하였다. 혼합물을 37℃에서 3시간 동안 수조 진탕기에서 반응시킨 후 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 수조에서 25℃로 냉각시켰다.
화합물 9-A(0.73 mg, 680 nmol)를 43 μL의 DMSO에 용해시키고, 생성된 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 수조 진탕기에서 반응시킨 후 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 탈염하고 Sephadex G25 겔 컬럼(용출 상: 0.05 M pH 6.5 수성 PBS 버퍼, 0.001 M EDTA 함유)을 통해 정제하여 PBS 버퍼 중 ADC-4(0.62 mg/mL, 12.5 mL)를 수득한 다음, 이를 4℃에서 보관하였다. RP-HPLC로 계산된 평균: n = 4.06.
실시예
1-7:
ADC
-5
항체 h1901-11의 수성 PBS 버퍼(0.05 M pH 6.5 수성 PBS 버퍼; 10.0 mg/mL, 1 mL, 67.5 nmol)에 준비된 TCEP 수용액(10 mM, 35.8 μL, 358 nmol)을 37℃에서 첨가하였다. 혼합물을 37℃에서 3시간 동안 수조 진탕기에서 반응시킨 후 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 수조에서 25℃로 냉각시켰다.
화합물 9-A(1.09 mg, 1015 nmol)를 64 μL의 DMSO에 용해시키고, 생성된 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 수조 진탕기에서 반응시킨 후 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 탈염하고 Sephadex G25 겔 컬럼(용출 상: 0.05 M pH 6.5 수성 PBS 버퍼, 0.001 M EDTA 함유)을 통해 정제하여 PBS 버퍼 중 ADC-5(0.54 mg/mL, 12.5 mL)를 수득한 다음, 이를 4℃에서 보관하였다. RP-HPLC에 의해 계산된 평균: n = 6.8.
실시예
1-8:
ADC
-6
항체 h1902-5의 수성 PBS 버퍼(0.05 M pH 6.5 수성 PBS 버퍼; 10.0 mg/mL, 1.08 mL, 72.9 nmol)에 준비된 TCEP 수용액(10 mM, 10.9 μL, 109 nmol)을 37℃에서 첨가하였다. 혼합물을 37℃에서 3시간 동안 수조 진탕기에서 반응시킨 후 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 수조에서 25℃로 냉각시켰다.
화합물 9-A(0.63 mg, 587 nmol)를 40 μL의 DMSO에 용해시키고, 생성된 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 수조 진탕기에서 반응시킨 후 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 탈염하고 Sephadex G25 겔 컬럼(용출 상: 0.05 M pH 6.5 수성 PBS 버퍼, 0.001 M EDTA 함유)을 통해 정제하여 PBS 버퍼 중 ADC-6(0.7 mg/mL, 13.0 mL)을 수득한 다음, 이를 4℃에서 보관하였다. RP-HPLC에 의해 계산된 평균: n = 2.69.
실시예
1-9:
ADC
-7
항체 h1902-5의 수성 PBS 버퍼(0.05 M pH 6.5 수성 PBS 버퍼; 10.0 mg/mL, 1.08 mL, 72.9 nmol)에 준비된 TCEP 수용액(10 mM, 18.3 μL, 183 nmol)을 37℃에서 첨가하였다. 혼합물을 37℃에서 3시간 동안 수조 진탕기에서 반응시킨 후 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 수조에서 25℃로 냉각시켰다.
화합물 9-A(0.79 mg, 736 nmol)를 50 μL의 DMSO에 용해시키고, 생성된 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 수조 진탕기에서 반응시킨 후 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 탈염하고 Sephadex G25 겔 컬럼(용출 상: 0.05 M pH 6.5 수성 PBS 버퍼, 0.001 M EDTA 함유)을 통해 정제하여 PBS 버퍼 중 ADC-7(0.6 mg/mL, 14.0 mL)을 수득한 다음, 이를 4℃에서 보관하였다. RP-HPLC에 의해 계산된 평균: n = 4.25.
실시예
1-10:
ADC
-8
항체 h1902-5의 수성 PBS 버퍼(0.05 M pH 6.5 수성 PBS 버퍼; 10.0 mg/mL, 1.08 mL, 72.9 nmol)에 준비된 TCEP 수용액(10 mM, 38.7 μL, 387 nmol)을 37℃에서 첨가하였다. 혼합물을 37℃에서 3시간 동안 수조 진탕기에서 반응시킨 후 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 수조에서 25℃로 냉각시켰다.
화합물 9-A(1.18 mg, 1099 nmol)를 70 μL의 DMSO에 용해시키고, 생성된 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 수조 진탕기에서 반응시킨 후 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 탈염하고 Sephadex G25 겔 컬럼(용출 상: 0.05 M pH 6.5 수성 PBS 버퍼, 0.001 M EDTA 함유)을 통해 정제하여 PBS 버퍼 용액 중 ADC-8(0.56 mg/mL, 14.2 mL)을 수득한 다음, 이를 4℃에서 보관하였다. RP-HPLC에 의해 계산된 평균: n = 7.01.
실시예
1-11:
ADC
-9
항체 h1902-5를 함유하는 히스티딘-아세테이트-Tris/EDTA 버퍼(10 mM pH 7.2 히스티딘-아세테이트-Tris 및 2.5 mM EDTA의 버퍼; 20.6 g/L, 6.49 L, 0.91 mmol)에 준비된 TCEP 히스티딘 버퍼(10 mM 히스티딘 버퍼; 1.717 mM, 1.16 L, 1.99 mmol)를 12℃에서 첨가하였다. 혼합물을 12℃의 항온 수조에서 2시간 동안 교반한 후 반응을 종결시켜 중간체 I의 용액을 수득하였다.
화합물 9-A(4.72 g, 4.39 mmol)를 0.38 L의 DMSO에 용해시켜 DMSO 중 화합물 9-A의 용액을 수득하였다. 상기 중간체 I의 용액에 0.38 L의 DMSO를 미리 첨가한 후 DMSO 중의 화합물 9-A의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 12℃ 항온 수조에서 1시간 동안 교반한 후, 반응을 종료하였다.
반응 혼합물을 Capto S Impact 양이온 크로마토그래피 컬럼을 통해 정제하고, 10%(v/v) DMSO를 함유하는 9개 컬럼 부피의 0.05 M 아세테이트 버퍼(pH = 5.0) 및 6개 컬럼 부피의 0.05 M 아세테이트 버퍼(pH = 5.0)로 세척하고, 이어서 0.05 M 아세트산 및 0.30 M 염화나트륨 버퍼(pH = 5.5)로 용리하여 반응 혼합물로부터 유리(free) 독소 및 잔류 용매를 제거하였다. 양이온 용출액을 22℃에서 7배 부피 등부피 한외여과(한외여과 막으로 30 KD의 폴리셀룰로오스 막을 사용함)하여 ADC-9를 생성물로 수득하였다. RP-HPLC에 의해 계산된 평균: n = 4.1.
생물학적 평가
시험예
1: 세포 수준 ELISA 결합 분석
세포-기반 ELISA 분석을 사용하여 Claudin18.2 항체의 결합 특성을 테스트하였다. 안정적으로 형질감염된 Claudin18.2-발현 NUGC4 세포를 96-웰 세포 플레이트(Corning, 3599)에서 배양하였다. 90% 밀도로 성장할 때, 세포를 4% 파라포름알데히드로 1시간 동안 고정화하였다. 플레이트를 PBST 버퍼(0.05% Tween-20을 함유하는 pH 7.4 PBS)로 3회 세척하고, PBS로 희석한 5% 탈지유(Brightdairy의 탈지 분유) 차단 용액을 200 μL/웰로 첨가하였다. 플레이트를 차단을 위해 37℃ 인큐베이터에서 2.5시간 동안 인큐베이션하거나 밤새(16-18시간) 4℃에 두었다. 차단 후, 차단 용액을 제거하였다. 플레이트를 PBST 버퍼로 3회 세척한 후, 샘플 희석액(1% 탈지유를 함유하는 pH 7.4 PBS)으로 농도를 달리하여 희석한 테스트 항체를 50 μL/웰씩 첨가하였다. 플레이트를 37℃ 인큐베이터에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 플레이트를 PBST로 5회 세척하고, 샘플 희석액으로 희석한 HRP-표지된 염소 항-인간 2차 항체(Jackson Immuno Research, 109-035-003)를 100 μL/웰로 첨가하였다. 플레이트를 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 PBST로 6회 세척한 후, TMB 발색 기질(KPL, 52-00-03)을 50 μL/웰로 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 10-15분 동안 인큐베이션하고, 1 M H2SO4를 50 μL/웰로 첨가하여 반응을 종결시켰다. 450 nm에서의 흡광도를 MD Versa Max TM 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 판독하였고, Claudin18.2에 대한 Claudin18.2 항체의 결합 EC50 값을 계산하였다.
표 11. 항체의 결합 활성
표 12. mAb1901의 인간화 항체의 결합 활성
표 13. mAb1902의 인간화 항체의 결합 활성
시험예
2: 항체 세포 수준 결합 분석
안정적으로 형질감염된 Claudin18.2-발현 NUGC4 세포를 FACS 버퍼(2% 소태아혈청(Gibco, 10099141) pH 7.4 PBS(Sigma, P4417-100TAB))에 현탁하여 1×106/mL 세포 현탁액을 수득한 후, 이를 96-웰 둥근 바닥 플레이트(Corning, 3795)에 100 μL/웰로 첨가하였다. 원심분리 및 상청액을 제거한 후, FACS 버퍼로 농도를 달리하여 희석한 테스트 Claudin18.2 항체를 50 μL/웰씩 첨가하였다. 플레이트를 4℃ 냉장고에서 1시간 동안 어두운 곳에서 인큐베이션하였다. 플레이트를 300 g에서 원심분리하여 FACS 버퍼로 3회 세척하고, 작업 농도에서 Alexa Fluor 488 (H+L)(invitrogen, A-11013)로 코팅된 염소 항-인간 IgG를 첨가하였다. 플레이트를 4℃ 냉장고에서 40분 동안 어두운 곳에서 인큐베이션하였다. 플레이트를 300 g에서 원심분리하여 FACS 버퍼로 3회 세척하고 기하 평균(geometric mean) 형광 강도에 대해 BD FACS CantoII 유세포 분석기에서 테스트하였다. 안정적으로 형질감염된 Claudin18.2-발현 NUGC4 세포에 대한 Claudin18.2 항체의 결합 EC50 값을 계산하였다. 그 결과를 도 1에 나타내었다.
시험예
3: 항체
세포내이입
(
Endocytosis
) 분석
DyLight 488 NHS Ester(thermofisher, 46403)로 미리 라벨링된 테스트 Claudin18.2 항체를 1×106/mL 안정적으로 형질감염된 Claudin18.2-발현 NUGC4 세포에 최종 농도 5 μg/mL로 첨가하였다. 혼합물을 어두운 곳에서 얼음 위에서 1시간 동안 인큐베이션하고 원심분리에 의해 미리 냉각된 FACS 버퍼(pH 7.4 PBS, 2% 소태아혈청)로 3회 세척하였다. 상청액을 제거한 후, 나머지를 예열된 완전 배지에 첨가하고, 37℃, 5% CO2 세포 인큐베이터에서 인큐베이션하였다. 세포를 0, 0.5, 1, 2 및 4시간 후에 꺼내어 어두운 곳에서 얼음 위에 보관하였다. 모든 샘플을 채취한 후, 각각 300 g에서 저온에서 원심분리하여 상청액을 제거하였다. 용출 버퍼(pH 1.7 0.05 M 글리신, 0.1 M 염화나트륨)를 첨가한 후, 혼합물을 상온에서 7분 동안 인큐베이션하고, 300 g에서 원심분리하여 FACS 버퍼로 1회 세척한 후, 기하 평균 형광 강도에 대해 BD FACS CantoII 유세포 분석기에서 테스트하였다. 안정적으로 형질감염된 Claudin18.2-발현 NUGC4 세포에 의한 Claudin18.2 항체의 세포내이입 효율을 계산하였다. 결과(도 2 참조)는 인간화 항체가 우수한 세포내이입 효율을 가짐을 보여준다.
시험예
4:
유세포
분석법에 기초한 항체 친화도 분석
실험 당일, HEK293/hClaudin18.2 세포를 U-자 바닥 96-웰 플레이트에 웰당 1×105 내지 2×105개 세포로 수집하였다. 초기 농도 5 μg/mL에서부터 2× 연속적으로 희석한(12 농도 포인트) 인간 Claudin18.2 항체를 첨가하고, 플레이트를 4℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. IMAB362를 양성 대조군으로 사용하였고, 항체가 없는 음성 대조군도 제공하였다. 항체를 원심분리에 의해 제거하고, FITC 항-인간 IgG Fc 항체(200×)를 100 μL/웰로 첨가하였다. 플레이트를 4℃에서 30분 동안 어두운 곳에서 인큐베이션하고 PBS + 2% FBS로 2회 세척한 후 유세포 분석하였다. BD FACS CantoII를 시작하고 예열한 다음 BD FACSDiva 소프트웨어를 실행하여 새로운 실험을 시작하였다. HEK293/hClaudin18.2 음성 대조군 샘플을 테스트하고, FSC 및 SSC 전압을 적절한 값으로 조정하고 저장하였다. Quantum™ FITC-5 MESF Kit의 지침에 따라 블랭크 샘플 B와 표준 곡선 1을 테스트하고, FITC 전압을 적절한 값으로 조정하여 저장하였다. U-자 바닥 96-웰 플레이트의 샘플을 저장된 전압에서 테스트하고, 데이터를 기록하였다. Flowjo 소프트웨어를 사용하여 실험 데이터를 분석하여 Geo 평균을 얻었고, MESF-Geo Mean 표준 곡선을 Quantum™ FITC-5 MESF Kit의 지침에 따라 피팅하였다. HEK293/hClaudin18.2 세포에 결합된 인간 Claudin18.2 항체의 몰 농도와 유리 항체 농도를 FITC 항-인간 IgG Fc 항체의 농도 형광 값에 따라 계산하였고, 항체의 Bmax와 해리 상수(dissociation constant) KD는 Scatchard 플롯을 통해 계산하였다. 그 결과를 표 14에 나타내었다.
표 14. 인간화 항체의 세포-수준 친화도
시험예
5. 항체의
ADCC
효과 평가
다양한 NUGC4 세포(Claudin18.2를 고, 중, 저 수준으로 발현)를 분해하고, 1000 rpm에서 원심분리하고, 재현탁하고, 계수하였다. 세포를 10% FBS(New Zealand ultra-low IgG fetal bovine serum, Gibco, 1921005PJ)가 보충된 페놀 레드가 없는(phenol red-free) RPMI 1640(Gibco, 11835-030)에 3×105개 세포/mL의 밀도로 재현탁시켰다. 세포를 96-웰 플레이트(Corning, 3903)에 25 μL/웰(7500개 세포/웰)로 첨가하였다. 항체를 페놀 레드가 없는 배지에 희석하여 3× 항체 희석액을 얻은 후 세포 플레이트에 25 μL/웰로 첨가하였다. 플레이트를 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 0.5시간 동안 인큐베이션하였다.
이펙터 세포(FcrR3A-V158-NFAT-RE-Jurkat 세포)를 수확하고, 1000 rpm에서 원심분리하고, 재현탁하고, 계수하였다. 세포를 10% FBS(New Zealand ultra-low IgG fetal bovine serum)가 보충된 페놀 레드가 없는 RPMI 1640에 3×106개 세포/mL의 밀도로 재현탁한 후, 플레이트에 25 μL/웰(7.5×104개 세포/웰)로 첨가하였다. 플레이트를 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 6시간 동안 인큐베이션하였다.
Bright-Glo(Promega, E2610)를 플레이트에 75 μL/웰로 첨가하고, 마이크로플레이트 판독기(PerkinElmer, VITOR3)를 사용하여 화학적 발광을 검출하였다.
결과(표 15 및 도 3A-3C 참조)는 낮은 수준(도 3A), 중간 수준(도 3B) 및 및 높은 수준(도 3C)으로 Claudin18.2를 발현하는 NUGC4 세포에서 항체 h1901-11 및 h1902-5 둘 다 높은 ADCC 활성을 나타냄을 보여준다.
표 15. 다양한 수준으로 Claudin18.2를 발현하는 NUGC4 세포에서 항체의 ADCC 효과
단위 IC50(ng/mL)
시험예
6:
ADC
분자의 세포 활성 분석
이 실험에서 인간 위암 세포주에 대한 시험관내 사멸 효과에 대해 ADC 분자를 시험하기 위해 CellTiter-Glo 발광 세포 생존능(viability) 검정을 사용하였다. 1일째에, NUGC4-claudin18.2 저 발현, NUGC4-claudin18.2 중간 발현 및 NUGC4-claudin18.2 고 발현 세포를 수확하고, 밀도 2.5×104/mL로 조절하여, 96-웰 백색 투명 플레이트에 90 μL/웰로, 웰당 약 2500개 세포로 첨가하였다. 세포를 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 밤새 배양하였다. 2일째에, 샘플을 U-자 바닥 96-웰 플레이트에서 초기 농도 5 μM에서부터 연속적으로 4배 희석하여 9개의 농도 포인트를 얻고, 희석된 샘플을 10 μL/웰로 세포 플레이트에 첨가하였다. 세포를 37℃, 5% CO2에서 6일 동안 배양하였다. 8일째에, 세포 배양 플레이트를 꺼내고, Cell Titer-Glo Reagent를 50 μL/웰로 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 2 내지 3분 동안 방치하고 PHERAstar FS 마이크로플레이트 판독기에서 형광 판독값을 분석하였다. GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 데이터 분석을 수행하였다. 표 16을 참조하라.
표 16. ADC의 시험관 내 세포 사멸 실험
시험예
7:
ADC
분자의 생체 내 효능 평가
Balb/c 누드 마우스의 우측 옆구리에 인간 위암 세포 NUGC4(Claudin18.2를 중간 수준으로 발현) 세포(5×106개, 50% 마트리겔/마우스 함유)를 피하 접종하였다. 마우스를 0일에 8마리씩 총 8개 그룹으로 나누었다. 평균 종양 부피는 약 84.41 mm3이었다.
각 마우스에 0일, 4일 및 11일에 ADC를 0.1 mL/10 g 체중으로 복강 내 주사하여 총 3회 주사하였다.
각 마우스에 그룹핑한 날부터 5일 간격으로 ADC를 0.1 mL/10 g 체중으로 복강 내 주사하였고, 총 4회 주사하였다.
종양 부피와 체중을 일주일에 두 번 측정하고 결과를 기록하였다.
Excel 2003 통계 소프트웨어를 사용하였다. 평균값은 평균(avg)으로 계산하였고; SD 값은 STDEV로 계산하였고; SEM 값은 STDEV/SQRT로 계산하였고; 그룹 간 차이 P-값은 TTEST로 계산하였다.
종양 부피(V)는 다음과 같이 계산하였다. V = 1/2 × Llong × Lshort 2
상대 부피(RTV) = VT / V0
종양 억제율(%) = (CRTV - TRTV) / CRTV(%)
여기서 V0 및 VT는 각각 실험 시작 시 종양 부피(최초 투여일을 0일로 정의함) 및 실험 종료 시 종양 부피이고; CRTV 및 TRTV는 실험 종료 시 각각 블랭크 대조군(비히클) 및 실험군의 상대 종양 부피이다. 결과를 표 17 및 도 4 및 5에 나타내었다.
표 17. ADC에 의한 종양 억제 결과
II. 제형
제형 제조 및 측정에 사용된 기기 및 결과 산출 방법은 다음과 같다.
SEC 분자 배제 크로마토그래피:
이것은 겔 기공의 기공 크기와 고분자 샘플 분자 코일의 크기 사이의 상대적인 관계로 용질의 분리를 분석하는 방법이다.
SEC%(SEC 모노머 함량 백분율) = A 모노머/A total × 100%(A 모노머는 샘플 내 주요 피크 모노머의 피크 면적을 나타내고, A total은 모든 피크 면적의 합을 나타냄).
SEC 측정을 위한 기기: Agilent 1260; 칼럼: 물, XBrige BEH200Å SEC(300 × 7.8 mm 3.5 μm).
CE 모세관 겔 전기영동:
이것은 전기영동을 위한 지지 매체인 겔을 모세관으로 이동시켜 일정 전압하에서 샘플의 분자량에 따라 분리하는 방식이다.
감소된 CE 순도 백분율 = A 메인 피크/A total × 100% (A 메인 피크는 경쇄 메인 피크 면적 + 중쇄 메인 피크 면적을 나타내고, A total은 모든 피크 면적의 합을 나타냄).
CE 결정을 위한 기기: Beckman, 모델: plus800.
삼투압 측정:
삼투압 측정에는 빙점법(freezing point method)을 사용하였다. 용액의 어는점은 어는점 강하 값(freezing point depression value)과 용액의 몰 농도 간의 비례 관계에 기초하여 고감도 온도 감지 소자를 사용하여 측정되며, 전기량을 통해 삼투압으로 변환된다. 기기 제조업체: Loser, 모델명: OM815.
단백질 농도 결정:
항체 약물 접합체의 약물은 280 nm에서 빛을 흡수하기 때문에 하기 공식을 사용하여 단백질 농도를 보정하였다.
A280 = Cd × ε280d + Cmab × ε280mab;
A370 = Cd × ε370d;
여기서 Cd는 약물의 농도를 나타내고, Cmab는 단백질의 농도를 나타내고, ε280d는 280 nm에서 약물의 흡광 계수를 나타내고, ε280mab는 280 nm에서 단백질의 흡광 계수를 나타내고, ε370d는 370 nm에서 약물의 흡광 계수를 나타낸다. ε280mab = 1.49 mg-1*cm-1*mL, ε280d = 5000(280 nm에서 약물의 몰 흡광 계수) / 1074.13(약물의 분자량) = 4.65 mg-1*cm-1*mL, ε370d = 19000(370 nm에서의 약물의 몰 흡광 계수) / 1074.13(약물의 분자량) = 17.69 mg-1*cm-1*mL, 여기서 상기 흡광 계수는 대량(mass) 흡광 계수이다.
단백질 농도 측정을 위한 기기: 자외선-가시광선 분광광도계; 모델: Nano Drop oneC; 광학 경로 길이: 1 mm.
실시예
2-1: 제형의 버퍼 시스템 및 pH 값 스크리닝
20 mg/mL(단백질 농도) ADC-9 및 다음과 같은 다양한 버퍼 시스템 및 0.1 mg/mL 폴리소르베이트 80(PS80)을 포함하는 제형을 제조하였다.
1) 10 mM 구연산-구연산나트륨(CA), pH 5.5
2) 10 mM 숙신산-숙신산나트륨(SA), pH 5.0
3) 10 mM 숙신산-숙신산나트륨, pH 5.5
4) 10 mM 히스티딘 염산염(His-HCl), pH 5.5
5) 10 mM 히스티딘 염산염, pH 6.0
6) 10 mM 히스티딘 염산염, pH 6.5
7) 10 mM 히스티딘-아세테이트(His-AA), pH 5.0
8) 10 mM 히스티딘-아세테이트, pH 5.5
9) 10 mM 인산염(PB), pH 6.5.
각각의 제형을 여과하고, 병에 담고, 마개를 막고, 뚜껑을 덮었다. 샘플을 채취하여 고온 안정성(40℃) 테스트 및 진탕(25℃, 300 rpm) 테스트를 하고, 외관, SEC 및 감소된 CE를 검사하였다. 그 결과를 표 18에 나타내었다.
진탕 11일 후, 샘플 2), 3), 7) 및 9)만이 외관상 투명하였다. 40℃에서 15일 보관 후, 샘플 1), 2), 3), 7) 및 8)은 외관상 투명하였다. 즉, 샘플 2), 3) 및 7)이 외관상 더 우수하였다.
40℃에서 15일 동안 방치한 후, 샘플을 SEC로 분석한 결과 샘플 4), 5), 6), 7) 및 8)에서 모노머가 약 4% 감소하였으며, 다른 제형은 모노머가 7-10% 감소하였다.
40℃에서 15일 동안 방치한 후, 샘플을 감소된 CE로 분석한 결과 샘플 4), 5), 7) 및 8)은 메인 피크에서 약 1-2%의 감소를 보였으며, 다른 샘플보다 우수하였다.
상기 결과에 따르면, 샘플 7), 즉 10 mM pH 5.0 His-AA 제형이 이러한 화학적 분석에서 외관 및 성능 면에서 다른 제형보다 우수하였고, 따라서 10 mM pH 5.0 His-AA를 최종 버퍼로 선택하였다.
표 18. pH 및 버퍼의 안정성 결과
실시예
2-2: 계면활성제 종류 및 농도 스크리닝
상이한 종류 및 농도의 폴리소르베이트를 함유하고 10 mM pH 5.0 His-AA 버퍼, 80 mg/mL 수크로스 및 단백질 농도 20 mg/mL의 ADC-9를 함유하는 제형을 제조하였다. 각각의 제형을 여과하고, 병에 담고, 마개를 막고, 뚜껑을 덮었다. 샘플을 채취하여 고온 안정성 테스트(40℃) 및 동결-해동 테스트를 하였다. 동결-해동 테스트는 5회의 동결-해동 주기(FT5C, 35℃-2 내지 8℃)에 이어서 실온에 3일 동안 방치(25℃ D3)하여 수행하였다. 샘플을 외관, SEC 및 감소된 CE에 대해 검사하였다. 제형 설계에 대한 자세한 내용은 표 19를 참조하라.
결과를 표 20에 나타내었으며 0.2 mg/mL PS80을 함유하는 제형이 이러한 조건 하에서의 화학적 분석에서 최상의 외관 및 성능을 가짐을 보여준다.
위의 결과에 따라, 0.2 mg/mL PS80을 계면활성제의 종류와 농도로 선택하였다.
표 19. 폴리소르베이트 종류 및 농도 스크리닝을 위한 제형
표 20. 폴리소르베이트 종류 스크리닝 결과
실시예
2-3: 당 종류 스크리닝
수크로스, 트레할로즈, 만니톨을 함유하고 또한 10 mM His-AA(pH 5.0) 버퍼, 0.2 mg/mL PS80 및 20 mg/mL(단백질 농도) ADC-9를 함유하는 제형을 제조하였다. 각각의 제형을 여과하고, 병에 담고, 마개를 막고, 뚜껑을 덮었다. 샘플을 채취하여 고온 안정성 테스트(40℃) 및 -35℃/4℃ 동결-해동 주기 테스트에 이어서 실온에서 3일 동안 방치하고, 외관, SEC 및 감소된 CE에 대해 검사하였다.
그 결과를 표 21에 나타내었다. 상이한 종류의 당을 함유하는 제형을 동결-해동 조건 하에 두었을 때, 수크로스를 함유한 샘플이 트레할로스 또는 만니톨을 함유한 샘플보다 외관이 더 우수하였다. SEC 분석 결과는 수크로스 또는 트레할로오스를 함유한 샘플이 만니톨을 함유한 샘플보다 우수함을 보여준다; 40℃에서 1개월 동안 방치한 후, 수크로스를 함유한 샘플은 트레할로스 또는 만니톨을 함유한 샘플보다 외관이 더 우수하였다. SEC 및 감소된 CE 결과는 또한 수크로스를 포함하는 샘플이 트레할로스를 포함하는 샘플보다 약간 우수함을 보여준다.
표 21. 당 종류 용액 제형 스크리닝 결과
수크로스, 트레할로즈, 만니톨을 함유하고 또한 10 mM His-AA(pH 5.0) 버퍼, 0.2 mg/mL PS80 및 20 mg/mL(단백질 농도) ADC-9를 함유하는 제형을 제조하였다. 각각의 제형을 여과하고, 병에 담고, 마개를 반쯤 닫고(half-stoppered), 동결건조하고, 마개를 막고, 뚜껑을 덮고, 안정성을 테스트하기 위해 고온 환경(40℃)에 두었고, 외관, SEC 및 감소된 CE를 검사하였다. 동결건조 공정에 대해서는 표 22의 동결건조 공정 파라미터 1을 참조하라.
표 22. 동결건조 공정 파라미터 1
40℃에서 1개월 동안 방치한 후, SEC 결과(표 23 참조)는 수크로스를 포함하는 샘플이 트레할로스를 포함하는 샘플보다 약간 우수하고 만니톨을 포함하는 샘플보다 우수함을 보여준다. 감소된 CE 결과(표 23 참조)는 수크로스를 포함하는 샘플이 트레할로스를 포함하는 샘플과 유사하고 만니톨을 포함하는 샘플보다 우수함을 보여준다.
표 23. 당 종류 동결건조물 스크리닝 결과
실시예
2-4: 동결건조된 샘플의 외관 최적화 실험
10 mM pH 5.0 His-AA, 80 mg/mL 수크로스, 0.2 mg/mL PS80 및 20 mg/mL(단백질 농도) ADC-9에 따라 스톡 용액을 제조하고, 여과하고, 병에 담은 다음, 동결건조 공정 파라미터 1(표 22 참조)에 따라 동결건조하였다. 동결건조된 샘플을 외관에 대해 조사하였다. 동결건조된 샘플은 표면이 편평한 백색 분말 케이크였으나 분말 케이크의 바닥의 가장자리가 약간 수축되었다.
샘플의 당 농도를 60 mg/mL로 더 감소시켰다. 10 mM pH 5.0 His-AA, 60 mg/mL 수크로스, 0.2 mg/mL PS80 및 20 mg/mL(단백질 농도) ADC-9에 따라 스톡 용액을 제조하고, 여과하고, 병에 담은 다음, 동결건조 공정 파라미터 1(표 22 참조)에 따라 동결건조하였다. 동결건조 후, 분말 케이크의 표면은 편평하고 주름이 없었고, 분말 케이크의 바닥의 가장자리는 약간 수축되었다.
당 농도를 40 mg/mL로 감소시켰으나, 이 농도에서 완제품은 지나치게 낮은 삼투압을 가졌다; 임상 투여시 낮은 삼투압의 위험이 있다. 완제품의 삼투압을 확보하기 위해, 버퍼의 이온 강도를 30 mM로 높였다. 30 mM pH 5.0 His-AA, 40 mg/mL 수크로스, 0.2 mg/mL PS80 및 20 mg/mL(단백질 농도) ADC-9에 따라 스톡 용액을 제조하고, 여과하고, 병에 담은 다음, 동결건조 공정 파라미터 1에 따라 동결건조하였다. 동결건조 후, 분말 케이크의 표면은 평평하고 가라앉지 않았으며, 분말 케이크의 바닥의 가장자리가 완전하였다.
세 가지 제형에 대한 결과를 표 24에 나타내었다.
표 24. 동결건조된 샘플의 외관
실시예
2-5: 동결건조된 샘플의 안정성
스톡 용액을 표 25의 제형에 따라 제조하고, 여과하고, 병에 담은 다음, 동결건조 공정 파라미터 1(표 22 참조)에 따라 동결건조하였다. 동결 건조된 샘플을 40℃ M1 조건에서 방치한 다음 재구성하여 안정성의 변화를 감지하였다.
안정성 결과를 표 25에 나타내었으며 제형 3의 동결건조된 샘플은 40℃ M1 조건 하에서 감소된 CE에서 약 3.7%의 감소를 보였고, 다른 두 제형은 각 화학 분석에서 유의미한 변화를 보이지 않았음을 보여준다; 이들은 제형 3보다 훨씬 더 나은 안정성을 가졌다. 동결건조 전에, 제형 2의 스톡 용액의 pH는 5.04이었다. 동결건조 후, 재구성된 용액의 pH는 5.27이었다.
표 25. 제형에 대한 안정성 결과
실시예
2-6: 동결건조 제형의 용액 제형의 안정성
표 26의 제형에 따라 제형을 제조하고, 여과하고, 병에 담고, 마개를 막고, 뚜껑을 덮고 -35℃/4℃ 동결-해동 주기의 테스트를 거친 후, 실온에서 3일 동안 방치하고, 11일 진탕 테스트 및 고온 안정성 테스트(40℃)를 수행하였다. 외관 변화, SEC 및 감소된 CE에 대해 상응하는 조건 하에서 샘플을 조사하였다.
안정성 결과를 표 26에 나타내었으며, 수크로스 농도를 감소시키고 버퍼의 이온 강도를 증가시킨 후, 제형 2와 제형 1 사이에 외관 및 순도 변화에 유의한 차이가 없었고, 고온 조건 하에서 제형 2는 제형 1보다 감소된 CE에서 약간 더 나은 감소를 보였다.
표 26. 제형에 대한 안정성 결과
SEQUENCE LISTING
<110> Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd.
Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd.
<120> PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING ANTIBODY-DRUG CONJUGATE,
AND USE OF PHARMACEUTICAL COMPOSITION
<130> 721106CPCT
<140> PCT/CN2021/122031
<141> 2021-09-30
<150> 202011061863.1
<151> 2020-09-30
<150> 202111069020.0
<151> 2021-09-13
<160> 55
<170> PatentIn 3.5
<210> 1
<211> 261
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Claudin18.2 protein
<400> 1
Met Ala Val Thr Ala Cys Gln Gly Leu Gly Phe Val Val Ser Leu Ile
1 5 10 15
Gly Ile Ala Gly Ile Ile Ala Ala Thr Cys Met Asp Gln Trp Ser Thr
20 25 30
Gln Asp Leu Tyr Asn Asn Pro Val Thr Ala Val Phe Asn Tyr Gln Gly
35 40 45
Leu Trp Arg Ser Cys Val Arg Glu Ser Ser Gly Phe Thr Glu Cys Arg
50 55 60
Gly Tyr Phe Thr Leu Leu Gly Leu Pro Ala Met Leu Gln Ala Val Arg
65 70 75 80
Ala Leu Met Ile Val Gly Ile Val Leu Gly Ala Ile Gly Leu Leu Val
85 90 95
Ser Ile Phe Ala Leu Lys Cys Ile Arg Ile Gly Ser Met Glu Asp Ser
100 105 110
Ala Lys Ala Asn Met Thr Leu Thr Ser Gly Ile Met Phe Ile Val Ser
115 120 125
Gly Leu Cys Ala Ile Ala Gly Val Ser Val Phe Ala Asn Met Leu Val
130 135 140
Thr Asn Phe Trp Met Ser Thr Ala Asn Met Tyr Thr Gly Met Gly Gly
145 150 155 160
Met Val Gln Thr Val Gln Thr Arg Tyr Thr Phe Gly Ala Ala Leu Phe
165 170 175
Val Gly Trp Val Ala Gly Gly Leu Thr Leu Ile Gly Gly Val Met Met
180 185 190
Cys Ile Ala Cys Arg Gly Leu Ala Pro Glu Glu Thr Asn Tyr Lys Ala
195 200 205
Val Ser Tyr His Ala Ser Gly His Ser Val Ala Tyr Lys Pro Gly Gly
210 215 220
Phe Lys Ala Ser Thr Gly Phe Gly Ser Asn Thr Lys Asn Lys Lys Ile
225 230 235 240
Tyr Asp Gly Gly Ala Arg Thr Glu Asp Glu Val Gln Ser Tyr Pro Ser
245 250 255
Lys His Asp Tyr Val
260
<210> 2
<211> 3350
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Claudin18.2
<400> 2
agaattgcgc tgtccacttg tcgtgtggct ctgtgtcgac actgtgcgcc accatggccg 60
tgactgcctg tcagggcttg gggttcgtgg tttcactgat tgggattgcg ggcatcattg 120
ctgccacctg catggaccag tggagcaccc aagacttgta caacaacccc gtaacagctg 180
ttttcaacta ccaggggctg tggcgctcct gtgtccgaga gagctctggc ttcaccgagt 240
gccggggcta cttcaccctg ctggggctgc cagccatgct gcaggcagtg cgagccctga 300
tgatcgtagg catcgtcctg ggtgccattg gcctcctggt atccatcttt gccctgaaat 360
gcatccgcat tggcagcatg gaggactctg ccaaagccaa catgacactg acctccggga 420
tcatgttcat tgtctcaggt ctttgtgcaa ttgctggagt gtctgtgttt gccaacatgc 480
tggtgactaa cttctggatg tccacagcta acatgtacac cggcatgggt gggatggtgc 540
agactgttca gaccaggtac acatttggtg cggctctgtt cgtgggctgg gtcgctggag 600
gcctcacact aattgggggt gtgatgatgt gcatcgcctg ccggggcctg gcaccagaag 660
aaaccaacta caaagccgtt tcttatcatg cctcaggcca cagtgttgcc tacaagcctg 720
gaggcttcaa ggccagcact ggctttgggt ccaacaccaa aaacaagaag atatacgatg 780
gaggtgcccg cacagaggac gaggtacaat cttatccttc caagcacgac tatgtgtaat 840
gctctaagac ctctcagcac gggcggaaga aactcccgga gagctcaccc aaaaaacaag 900
gagatcccat ctagatttct tcttgctttt gactcacagc tggaagttag aaaagcctcg 960
atttcatctt tggagaggcc aaatggtctt agcctcagtc tctgtctcta aatattccac 1020
cataaaacag ctgagttatt tatgaattag aggctatagc tcacattttc aatcctctat 1080
ttcttttttt aaatataact ttctactctg atgagagaat gtggttttaa tctctctctc 1140
acattttgat gatttagaca gactccccct cttcctccta gtcaataaac ccattgatga 1200
tctatttccc agcttatccc caagaaaact tttgaaagga aagagtagac ccaaagatgt 1260
tattttctgc tgtttgaatt ttgtctcccc acccccaact tggctagtaa taaacactta 1320
ctgaagaaga agcaataaga gaaagatatt tgtaatctct ccagcccatg atctcggttt 1380
tcttacactg tgatcttaaa agttaccaaa ccaaagtcat tttcagtttg aggcaaccaa 1440
acctttctac tgctgttgac atcttcttat tacagcaaca ccattctagg agtttcctga 1500
gctctccact ggagtcctct ttctgtcgcg ggtcagaaat tgtccctaga tgaatgagaa 1560
aattattttt tttaatttaa gtcctaaata tagttaaaat aaataatgtt ttagtaaaat 1620
gatacactat ctctgtgaaa tagcctcacc cctacatgtg gatagaagga aatgaaaaaa 1680
taattgcttt gacattgtct atatggtact ttgtaaagtc atgcttaagt acaaattcca 1740
tgaaaagctc actgatccta attctttccc tttgaggtct ctatggctct gattgtacat 1800
gatagtaagt gtaagccatg taaaaagtaa ataatgtctg ggcacagtgg ctcacgcctg 1860
taatcctagc actttgggag gctgaggagg aaggatcact tgagcccaga agttcgagac 1920
tagcctgggc aacatggaga agccctgtct ctacaaaata cagagagaaa aaatcagcca 1980
gtcatggtgg cctacacctg tagtcccagc attccgggag gctgaggtgg gaggatcact 2040
tgagcccagg gaggttgggg ctgcagtgag ccatgatcac accactgcac tccagccagg 2100
tgacatagcg agatcctgtc taaaaaaata aaaaataaat aatggaacac agcaagtcct 2160
aggaagtagg ttaaaactaa ttctttaaaa aaaaaaaaaa gttgagcctg aattaaatgt 2220
aatgtttcca agtgacaggt atccacattt gcatggttac aagccactgc cagttagcag 2280
tagcactttc ctggcactgt ggtcggtttt gttttgtttt gctttgttta gagacggggt 2340
ctcactttcc aggctggcct caaactcctg cactcaagca attcttctac cctggcctcc 2400
caagtagctg gaattacagg tgtgcgccat cacaactagc tggtggtcag ttttgttact 2460
ctgagagctg ttcacttctc tgaattcacc tagagtggtt ggaccatcag atgtttgggc 2520
aaaactgaaa gctctttgca accacacacc ttccctgagc ttacatcact gcccttttga 2580
gcagaaagtc taaattcctt ccaagacagt agaattccat cccagtacca aagccagata 2640
ggccccctag gaaactgagg taagagcagt ctctaaaaac tacccacagc agcattggtg 2700
caggggaact tggccattag gttattattt gagaggaaag tcctcacatc aatagtacat 2760
atgaaagtga cctccaaggg gattggtgaa tactcataag gatcttcagg ctgaacagac 2820
tatgtctggg gaaagaacgg attatgcccc attaaataac aagttgtgtt caagagtcag 2880
agcagtgagc tcagaggccc ttctcactga gacagcaaca tttaaaccaa accagaggaa 2940
gtatttgtgg aactcactgc ctcagtttgg gtaaaggatg agcagacaag tcaactaaag 3000
aaaaaagaaa agcaaggagg agggttgagc aatctagagc atggagtttg ttaagtgctc 3060
tctggatttg agttgaagag catccatttg agttgaaggc cacagggcac aatgagctct 3120
cccttctacc accagaaagt ccctggtcag gtctcaggta gtgcggtgtg gctcagctgg 3180
gtttttaatt agcgcattct ctatccaaca tttaattgtt tgaaagcctc catatagtta 3240
gattgtgctt tgtaattttg ttgttgttgc tctatcttat tgtatatgca ttgagtatta 3300
acctgaatgt tttgttactt aaatattaaa aacactgtta tcctacagtt 3350
<210> 3
<211> 120
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<223> Heavy chain variable region of mAb1901 murine antibody
<400> 3
Glu Val Gln Leu Met Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Glu Met Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ala Tyr Ile Ser Arg Gly Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Thr Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Met Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Thr Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Tyr Asp Thr Arg Asn Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 4
<211> 113
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<223> Light chain variable region of mAb1901 murine antibody
<400> 4
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Val Ser Ala Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Ile Tyr His Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Leu Tyr Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu
100 105 110
Lys
<210> 5
<211> 118
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<223> Heavy chain variable region of mAb1902 murine antibody
<400> 5
Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile His Pro Asn Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Leu Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Pro Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Lys Thr Gly Asn Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 6
<211> 113
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<223> Light chain variable region of mAb1902 murine antibody
<400> 6
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Ala Tyr Thr Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 7
<211> 330
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Heavy chain constant region of human IgG1 antibody
<400> 7
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 8
<211> 107
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<213> Homo sapiens
<220>
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Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
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Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<400> 38
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Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
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50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Leu Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Lys Thr Gly Asn Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 51
<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> H13
<400> 51
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile His Pro Asn Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Leu Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Lys Thr Gly Asn Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 52
<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> H14
<400> 52
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile His Pro Asn Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Leu Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Lys Thr Gly Asn Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 53
<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IMAB-362 heavy chain
<400> 53
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Tyr Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Pro Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Ser Trp Arg Gly Asn Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 54
<211> 220
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IMAB-362 light chain
<400> 54
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Ser Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
115 120 125
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
130 135 140
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
145 150 155 160
Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
165 170 175
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
180 185 190
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
195 200 205
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215 220
<210> 55
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Tetrapeptide linker
<400> 55
Gly Gly Phe Gly
1 4
Claims (18)
- 항-Claudin18.2 항체 약물 접합체(antibody drug conjugate) 및 버퍼(buffer)를 포함하는 약제학적 조성물로서, 여기서 항-Claudin18.2 항체 약물 접합체 내의 항-Claudin18.2 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서:
i) 중쇄 가변 영역은 서열번호 5에 기재된 중쇄 가변 영역의 것들과 동일한 아미노산 서열을 갖는 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 서열번호 6에 기재된 경쇄 가변 영역의 것들과 동일한 아미노산 서열을 갖는 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하거나; 또는
ii) 중쇄 가변 영역은 서열번호 3에 기재된 중쇄 가변 영역의 것들과 동일한 아미노산 서열을 갖는 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 서열번호 4에 기재된 경쇄 가변 영역의 것들과 동일한 아미노산 서열을 갖는 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하고;
버퍼는 히스티딘 염 버퍼, 바람직하게는 히스티딘-아세테이트 버퍼인,
약제학적 조성물. - 제1항에 있어서, 항-Claudin18.2 항체가 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서:
iii) 중쇄 가변 영역은 각각 서열번호 15, 서열번호 16 및 서열번호 17에 기재된 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 각각 서열번호 18, 서열번호 19 및 서열번호 20에 기재된 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하거나; 또는
iv) 중쇄 가변 영역은 각각 서열번호 9, 서열번호 10 및 서열번호 11에 기재된 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 각각 서열번호 12, 서열번호 13 및 서열번호 14에 기재된 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하고;
바람직하게는, 항-Claudin18.2 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서:
v) 중쇄 가변 영역은 서열번호 31에 기재되고, 경쇄 가변 영역은 서열번호 29에 기재되거나; 또는
vi) 중쇄 가변 영역은 서열번호 26에 기재되고, 경쇄 가변 영역은 서열번호 23에 기재되며;
보다 바람직하게는, 항-Claudin18.2 항체는 하기를 포함하는, 약제학적 조성물:
vii) 서열번호 49에 기재된 중쇄 및 서열번호 47에 기재된 경쇄; 또는
viii) 서열번호 44에 기재된 중쇄 및 서열번호 41에 기재된 경쇄. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 항-Claudin18.2 항체 약물 접합체가 일반식 (Pc-L-Y-D)의 구조를 갖고:
;
상기 식에서:
Y는 -O-(CRaRb)m-CR1R2-C(O)-, -O-CR1R2-(CRaRb)m-, -O-CR1R2-, -NH-(CRaRb)m-CR1R2-C(O)- 및 -S-(CRaRb)m-CR1R2-C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra 및 Rb는 동일하거나 상이하고 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 중수소화 알킬, 알콕시, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 히드록시알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
또는, Ra 및 Rb는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R1은 할로겐, 할로알킬, 중수소화 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 할로겐, 할로알킬, 중수소화 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
또는, R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
또는, Ra 및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
m은 0 내지 4의 정수이고;
n은 1 내지 10의 소수(decimal) 또는 정수이고;
L은 링커 유닛이고;
Pc는 항-Claudin18.2 항체이고;
바람직하게는, 항-Claudin18.2 항체 약물 접합체가 하기 나타난 화학식의 구조를 갖고:
;
상기 식에서:
n은 2 내지 8의 소수 또는 정수이고;
Pc는 항-Claudin18.2 항체인 약제학적 조성물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물이 계면활성제를 추가로 포함하고;
바람직하게는, 계면활성제는 폴리소르베이트이고;
더욱 바람직하게는, 계면활성제는 폴리소르베이트 80 또는 폴리소르베이트 20이고;
가장 바람직하게는, 계면활성제는 폴리소르베이트 80인 약제학적 조성물. - 제4항에 있어서, 계면활성제의 농도가 0.05 mg/mL 내지 0.5 mg/mL, 바람직하게는 0.1 mg/mL 내지 0.2 mg/mL, 더욱 바람직하게는 0.2 mg/mL인 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 당(sugar)을 추가로 포함하고;
바람직하게는, 당은 수크로스, 만니톨 및 트레할로스로 이루어진 군으로부터 선택되고;
보다 바람직하게는, 당은 수크로스인 약제학적 조성물. - 제6항에 있어서, 당의 농도가 20 mg/mL 내지 100 mg/mL, 바람직하게는 40 mg/mL 내지 80 mg/mL, 보다 바람직하게는 40 mg/mL인 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 항-Claudin18.2 항체 약물 접합체가 1 mg/mL 내지 100 mg/mL, 바람직하게는 10 mg/mL 내지 30 mg/mL, 보다 바람직하게는 20 mg/mL의 단백질 농도인 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 버퍼의 농도가 5 mM 내지 50 mM, 바람직하게는 10 mM 내지 30 mM, 보다 바람직하게는 30 mM인 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물의 pH가 5.0-6.5, 바람직하게는 5.0-5.5, 보다 바람직하게는 5.0-5.3인 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 성분을 포함하고:
(a) 10 mg/mL 내지 30 mg/mL의 단백질 농도의 항-Claudin18.2 항체 약물 접합체, (b) 0.1 mg/mL 내지 0.2 mg/mL 폴리소르베이트, (c) 40 mg/mL 내지 80 mg/mL 당, 및 (d) 10 mM 내지 30 mM 히스티딘 염 버퍼; 약제학적 조성물은 5.0-5.5의 pH를 갖고;
바람직하게는, 하기 성분을 포함하는 약제학적 조성물:
(a) 20 mg/mL의 단백질 농도의 항-Claudin18.2 항체 약물 접합체, (b) 0.2 mg/mL 폴리소르베이트 80, (c) 40 mg/mL 수크로스, 및 (d) 30 mM 히스티딘-아세테이트 버퍼; 약제학적 조성물은 5.0-5.3의 pH를 갖는다. - 항체 약물 접합체를 포함하는 동결건조 제형으로서, 여기서 제형은 재구성되어 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 형성할 수 있는, 동결건조 제형.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 동결건조하는 단계를 포함하는, 항체 약물 접합체를 포함하는 동결건조 제형의 제조 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 동결건조하여 수득되는, 항체 약물 접합체를 포함하는 동결건조 제형.
- 항체 약물 접합체를 포함하는 재구성된 용액으로서, 여기서 재구성된 용액은 제13항 또는 제15항에 따른 동결건조 제형을 재구성함으로써 제조되고;
바람직하게는, 재구성된 용액은 하기 성분을 포함하고:
(a) 10 mg/mL 내지 30 mg/mL의 단백질 농도의 항-Claudin18.2 항체 약물 접합체, (b) 0.1 mg/mL 내지 0.2 mg/mL 폴리소르베이트, (c) 40 mg/mL 내지 80 mg/mL 당, 및 (d) 10 mM 내지 30 mM 히스티딘 염 버퍼; 재구성된 용액은 약 5.0-5.5의 pH를 갖고;
보다 바람직하게는, 약제학적 조성물은 하기 성분을 포함하는, 재구성된 용액:
(a) 20 mg/mL의 단백질 농도의 항-Claudin18.2 항체 약물 접합체, (b) 0.2 mg/mL 폴리소르베이트 80, (c) 40 mg/mL 수크로스, 및 (d) 30 mM 히스티딘-아세테이트 버퍼; 재구성된 용액은 5.0-5.3의 pH를 갖는다. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물, 제13항 또는 제15항에 따른 동결건조 제형, 또는 제16항에 따른 재구성된 용액을 함유하는 용기를 포함하는 제조 물품(article of manufacture).
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물, 또는 제13항 또는 제15항에 따른 동결건조 제형, 또는 제16항에 따른 재구성된 용액, 또는 제17항에 따른 제조 물품의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 종양 또는 암의 치료 방법으로서;
여기서 종양 또는 암은 바람직하게는 두경부 편평 세포 암종(head and neck squamous cell carcinoma), 두경부암, 뇌암, 신경아교종(neuroglioma), 다형성 교모세포종(glioblastoma multiforme), 신경모세포종(neuroblastoma), 중추신경계 암종, 신경내분비 종양(neuroendocrine tumor), 인후암, 비인두암(nasopharyngeal cancer), 식도암(esophageal cancer), 갑상선암, 악성 흉막 중피종(malignant pleural mesothelioma), 폐암, 유방암, 간암, 간종(hepatoma), 간담도암(hepatobiliary cancer), 췌장암, 위암, 위장관암(gastrointestinal cancer), 장암(intestinal cancer), 결장암, 대장암(colorectal cancer), 신장암, 투명 세포 신장 세포 암종(clear cell renal cell carcinoma), 난소암, 자궁내막암, 자궁경부암, 방광암, 전립선암, 고환암, 피부암, 흑색종, 백혈병, 림프종, 골암, 연골육종(chondrosarcoma), 골수종(myeloma), 다발성 골수종, 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome), 크루켄버그 종양(Krukenberg tumor), 골수 증식성 종양(myeloproliferative tumor), 편평 세포 암종, 유윙 육종(Ewing's sarcoma), 전신 경쇄 아밀로이드증(systemic light chain amyloidosis) 및 메르켈 세포 암종(Merkel cell carcinoma)으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
보다 바람직하게는, 림프종은 호지킨(Hodgkin) 림프종, 비호지킨(non-Hodgkin) 림프종, 미만성 거대 B-세포(diffuse large B-cell) 림프종, 여포성(follicular) 림프종, 원발성 종격동(primary mediastinal) 거대 B-세포 림프종, 맨틀 세포(mantle cell) 림프종, 소형 림프구성(small lymphocytic) 림프종, T-세포/조직구가 풍부한 거대 B-세포 림프종 및 림프형질세포(lymphoplasmacytic) 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 폐암은 비-소세포 폐암(non-small cell lung cancer) 및 소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 백혈병은 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 림프구성(lymphocytic) 백혈병, 림프모구성(lymphoblastic) 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 및 골수 세포(myeloid cell) 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 방법.
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