KR20230058182A - Adt와 안드로겐 수용체 백신으로 구성된 조합 요법 - Google Patents
Adt와 안드로겐 수용체 백신으로 구성된 조합 요법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230058182A KR20230058182A KR1020237013302A KR20237013302A KR20230058182A KR 20230058182 A KR20230058182 A KR 20230058182A KR 1020237013302 A KR1020237013302 A KR 1020237013302A KR 20237013302 A KR20237013302 A KR 20237013302A KR 20230058182 A KR20230058182 A KR 20230058182A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- leu
- ser
- gly
- androgen
- pro
- Prior art date
Links
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 title claims abstract description 229
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 title claims abstract description 227
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title claims abstract description 77
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 title description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 115
- 238000009167 androgen deprivation therapy Methods 0.000 claims abstract description 106
- 239000003098 androgen Substances 0.000 claims abstract description 98
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims abstract description 88
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 86
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 70
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims abstract description 48
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 38
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims abstract description 9
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 141
- 108010041986 DNA Vaccines Proteins 0.000 claims description 91
- 229940021995 DNA vaccine Drugs 0.000 claims description 72
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 claims description 47
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 38
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 34
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims description 29
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 claims description 27
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 27
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 27
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 27
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 claims description 24
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims description 14
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 claims description 11
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 claims description 11
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 11
- 108700029229 Transcriptional Regulatory Elements Proteins 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 8
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 claims description 8
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 7
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 7
- 206010002261 Androgen deficiency Diseases 0.000 claims description 6
- NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N GnRH Chemical class C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 108010008038 Synthetic Vaccines Proteins 0.000 claims description 6
- 229940124551 recombinant vaccine Drugs 0.000 claims description 6
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 claims description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 5
- 208000010658 metastatic prostate carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims description 4
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 4
- 239000001064 degrader Substances 0.000 claims description 4
- 230000011664 signaling Effects 0.000 claims description 4
- 229940127512 Androgen Synthesis Inhibitors Drugs 0.000 claims description 3
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 claims description 3
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 claims description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 claims description 2
- 102100023990 60S ribosomal protein L17 Human genes 0.000 claims 1
- 206010038111 Recurrent cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 102
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 13
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 11
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 abstract description 8
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 139
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 51
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 50
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 50
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 50
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 46
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 45
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 40
- 102000025850 HLA-A2 Antigen Human genes 0.000 description 37
- 108010074032 HLA-A2 Antigen Proteins 0.000 description 37
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 37
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 36
- 108010052004 acetyl-2-naphthylalanyl-3-chlorophenylalanyl-1-oxohexadecyl-seryl-4-aminophenylalanyl(hydroorotyl)-4-aminophenylalanyl(carbamoyl)-leucyl-ILys-prolyl-alaninamide Proteins 0.000 description 34
- MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N degarelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(NC(=O)[C@H]2NC(=O)NC(=O)C2)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N 0.000 description 34
- 229960002272 degarelix Drugs 0.000 description 32
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 31
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 31
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 29
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 29
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 27
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 25
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 25
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 25
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 25
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 25
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 25
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 24
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 23
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 22
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 21
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 20
- PKVWNYGXMNWJSI-CIUDSAMLSA-N Gln-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PKVWNYGXMNWJSI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 19
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 19
- 102000001398 Granzyme Human genes 0.000 description 18
- 108060005986 Granzyme Proteins 0.000 description 18
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 18
- 230000004044 response Effects 0.000 description 17
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 15
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 15
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 15
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 15
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 15
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 15
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 14
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 14
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 14
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 13
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 13
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 12
- 102100038358 Prostate-specific antigen Human genes 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 12
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 11
- 238000011771 FVB mouse Methods 0.000 description 11
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 11
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 11
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 11
- 238000010212 intracellular staining Methods 0.000 description 11
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 11
- HJBWBFZLDZWPHF-UHFFFAOYSA-N apalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C2(CCC2)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=NC=2)C(F)(F)F)C1=S HJBWBFZLDZWPHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 10
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 10
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 10
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 9
- 229950007511 apalutamide Drugs 0.000 description 9
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 9
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 9
- 238000011471 prostatectomy Methods 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 9
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 9
- 108091008721 AR-V7 Proteins 0.000 description 8
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 8
- 102000014160 PTEN Phosphohydrolase Human genes 0.000 description 8
- 108010011536 PTEN Phosphohydrolase Proteins 0.000 description 8
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 8
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 8
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 8
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 8
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 8
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 8
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 101001023379 Homo sapiens Lysosome-associated membrane glycoprotein 1 Proteins 0.000 description 7
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 7
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 7
- 102100035133 Lysosome-associated membrane glycoprotein 1 Human genes 0.000 description 7
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 7
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 7
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 7
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 7
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 7
- WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N enzalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C(C)(C)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 7
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 7
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 7
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 7
- 101000775732 Homo sapiens Androgen receptor Proteins 0.000 description 6
- 101000928259 Homo sapiens NADPH:adrenodoxin oxidoreductase, mitochondrial Proteins 0.000 description 6
- KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Gln Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 6
- UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N abiraterone acetate Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@@H](CC4=CC[C@H]31)OC(=O)C)C=C2C1=CC=CN=C1 UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N 0.000 description 6
- 229960004103 abiraterone acetate Drugs 0.000 description 6
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 but not limited to Substances 0.000 description 6
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 6
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 6
- 229940121381 gonadotrophin releasing hormone (gnrh) antagonists Drugs 0.000 description 6
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 6
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 6
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 6
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 5
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 5
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 5
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 5
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 5
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 5
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 229960004671 enzalutamide Drugs 0.000 description 5
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 5
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 description 5
- 108010085325 histidylproline Proteins 0.000 description 5
- 102000046818 human AR Human genes 0.000 description 5
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 5
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 5
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 5
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 5
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 5
- 210000005267 prostate cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- ZOAIEFWMQLYMTF-PEHXSSJGSA-N 18-(4-iodanylphenyl)octadecyl 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound C[N+](C)(C)CCOP([O-])(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCCCCC1=CC=C([124I])C=C1 ZOAIEFWMQLYMTF-PEHXSSJGSA-N 0.000 description 4
- CCDFBRZVTDDJNM-GUBZILKMSA-N Ala-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O CCDFBRZVTDDJNM-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- 238000011238 DNA vaccination Methods 0.000 description 4
- OGNJZUXUTPQVBR-BQBZGAKWSA-N Glu-Gly-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OGNJZUXUTPQVBR-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 4
- WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PTRKPHUGYULXPU-KKUMJFAQSA-N Leu-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PTRKPHUGYULXPU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N Lys-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 4
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 4
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 4
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 4
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 4
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 4
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 4
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N danazol Chemical compound C1[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=CC2=C1C=NO2 POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N 0.000 description 4
- 229960000766 danazol Drugs 0.000 description 4
- 238000003114 enzyme-linked immunosorbent spot assay Methods 0.000 description 4
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 4
- 108010000434 glycyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 description 4
- 108010082286 glycyl-seryl-alanine Proteins 0.000 description 4
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 4
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 4
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 4
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RLMISHABBKUNFO-WHFBIAKZSA-N Ala-Ala-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O RLMISHABBKUNFO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- SVBXIUDNTRTKHE-CIUDSAMLSA-N Ala-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SVBXIUDNTRTKHE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- NBTGEURICRTMGL-WHFBIAKZSA-N Ala-Gly-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NBTGEURICRTMGL-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- ZVWXMTTZJKBJCI-BHDSKKPTSA-N Ala-Trp-Ala Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)=CNC2=C1 ZVWXMTTZJKBJCI-BHDSKKPTSA-N 0.000 description 3
- AQPVUEJJARLJHB-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N AQPVUEJJARLJHB-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- LKDHUGLXOHYINY-XUXIUFHCSA-N Arg-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N LKDHUGLXOHYINY-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 3
- SSZGOKWBHLOCHK-DCAQKATOSA-N Arg-Lys-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N SSZGOKWBHLOCHK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- OISWSORSLQOGFV-AVGNSLFASA-N Arg-Met-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N OISWSORSLQOGFV-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- YCYXHLZRUSJITQ-SRVKXCTJSA-N Arg-Pro-Pro Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 YCYXHLZRUSJITQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- GKKUBLFXKRDMFC-BQBZGAKWSA-N Asn-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O GKKUBLFXKRDMFC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- 208000005443 Circulating Neoplastic Cells Diseases 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GPISLLFQNHELLK-DCAQKATOSA-N Gln-Gln-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N GPISLLFQNHELLK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- LFIVHGMKWFGUGK-IHRRRGAJSA-N Gln-Glu-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N LFIVHGMKWFGUGK-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- CAXXTYYGFYTBPV-IUCAKERBSA-N Gln-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O CAXXTYYGFYTBPV-IUCAKERBSA-N 0.000 description 3
- OREPWMPAUWIIAM-ZPFDUUQYSA-N Gln-Pro-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OREPWMPAUWIIAM-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 3
- ISXJHXGYMJKXOI-GUBZILKMSA-N Glu-Cys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O ISXJHXGYMJKXOI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- CQAHWYDHKUWYIX-YUMQZZPRSA-N Glu-Pro-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O CQAHWYDHKUWYIX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 3
- 101000880770 Homo sapiens Protein SSX2 Proteins 0.000 description 3
- UWLHDGMRWXHFFY-HPCHECBXSA-N Ile-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N UWLHDGMRWXHFFY-HPCHECBXSA-N 0.000 description 3
- LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N L-leucine-L-tyrosine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 3
- ILJREDZFPHTUIE-GUBZILKMSA-N Leu-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ILJREDZFPHTUIE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- YVKSMSDXKMSIRX-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O YVKSMSDXKMSIRX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- BABSVXFGKFLIGW-UWVGGRQHSA-N Leu-Gly-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N BABSVXFGKFLIGW-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- BKTXKJMNTSMJDQ-AVGNSLFASA-N Leu-His-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N BKTXKJMNTSMJDQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N Leu-Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- KQFZKDITNUEVFJ-JYJNAYRXSA-N Leu-Phe-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CC1=CC=CC=C1 KQFZKDITNUEVFJ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 3
- SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N Leu-Ser-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N 0.000 description 3
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- IRNSXVOWSXSULE-DCAQKATOSA-N Lys-Ala-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN IRNSXVOWSXSULE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- YFQSSOAGMZGXFT-MEYUZBJRSA-N Lys-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O YFQSSOAGMZGXFT-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 3
- OOSPRDCGTLQLBP-NHCYSSNCSA-N Met-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OOSPRDCGTLQLBP-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N N-acetylcarnosine Chemical compound CC(=O)NCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- UMKYAYXCMYYNHI-AVGNSLFASA-N Phe-Gln-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N UMKYAYXCMYYNHI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- BPIMVBKDLSBKIJ-FCLVOEFKSA-N Phe-Thr-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BPIMVBKDLSBKIJ-FCLVOEFKSA-N 0.000 description 3
- QBFONMUYNSNKIX-AVGNSLFASA-N Pro-Arg-His Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O QBFONMUYNSNKIX-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- KPDRZQUWJKTMBP-DCAQKATOSA-N Pro-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KPDRZQUWJKTMBP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- LHALYDBUDCWMDY-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(O)=O LHALYDBUDCWMDY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- KDBHVPXBQADZKY-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 KDBHVPXBQADZKY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- LEIKGVHQTKHOLM-IUCAKERBSA-N Pro-Pro-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 LEIKGVHQTKHOLM-IUCAKERBSA-N 0.000 description 3
- SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H]2NCCC2)CCC1 SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- 102100037686 Protein SSX2 Human genes 0.000 description 3
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 3
- SMIDBHKWSYUBRZ-ACZMJKKPSA-N Ser-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SMIDBHKWSYUBRZ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- DKGRNFUXVTYRAS-UBHSHLNASA-N Ser-Ser-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O DKGRNFUXVTYRAS-UBHSHLNASA-N 0.000 description 3
- NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N 0.000 description 3
- IAOHCSQDQDWRQU-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IAOHCSQDQDWRQU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- AKLNEFNQWLHIGY-QWRGUYRKSA-N Tyr-Gly-Asp Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)O AKLNEFNQWLHIGY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- AZGZDDNKFFUDEH-QWRGUYRKSA-N Tyr-Gly-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 AZGZDDNKFFUDEH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- DWAMXBFJNZIHMC-KBPBESRZSA-N Tyr-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O DWAMXBFJNZIHMC-KBPBESRZSA-N 0.000 description 3
- WTTRJMAZPDHPGS-KKXDTOCCSA-N Tyr-Phe-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@@H](N)Cc1ccc(O)cc1)C(O)=O WTTRJMAZPDHPGS-KKXDTOCCSA-N 0.000 description 3
- ZLFHAAGHGQBQQN-GUBZILKMSA-N Val-Ala-Pro Natural products CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZLFHAAGHGQBQQN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- WNZSAUMKZQXHNC-UKJIMTQDSA-N Val-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N WNZSAUMKZQXHNC-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 3
- PMKQKNBISAOSRI-XHSDSOJGSA-N Val-Tyr-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N PMKQKNBISAOSRI-XHSDSOJGSA-N 0.000 description 3
- 229960000853 abiraterone Drugs 0.000 description 3
- GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N abiraterone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CC[C@H](O)CC3=CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C1=CC=CN=C1 GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N 0.000 description 3
- 108010024078 alanyl-glycyl-serine Proteins 0.000 description 3
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 108010006195 arginyl-glycyl-aspartyl-cysteine Proteins 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 3
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 3
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 3
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 3
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 3
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 3
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 108010042598 glutamyl-aspartyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- JYPCXBJRLBHWME-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-prolyl-L-arginine Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O JYPCXBJRLBHWME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010075431 glycyl-alanyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 3
- 108010025801 glycyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 3
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 3
- 108010077515 glycylproline Proteins 0.000 description 3
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 108010012058 leucyltyrosine Proteins 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 108010009298 lysylglutamic acid Proteins 0.000 description 3
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 229940102542 prednisone 5 mg Drugs 0.000 description 3
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 3
- 230000003405 preventing effect Effects 0.000 description 3
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 3
- 108010087846 prolyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 239000003531 protein hydrolysate Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 108010069117 seryl-lysyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 3
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 3
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 3
- 238000011295 triple combination therapy Methods 0.000 description 3
- 108010029384 tryptophyl-histidine Proteins 0.000 description 3
- 108010071635 tyrosyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 3
- 108010037335 tyrosyl-prolyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AEGSIYIIMVBZQU-CIUDSAMLSA-N (3s)-3-[[2-[[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]acetyl]amino]-4-[[(1r)-1-carboxy-2-sulfanylethyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O AEGSIYIIMVBZQU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- YCNCRLKXSLARFT-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-methyl-n-[4-nitro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propanamide Chemical compound FC(F)(F)C(=O)NCC(O)(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 YCNCRLKXSLARFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001247278 Acanthopagrus schlegelii Species 0.000 description 2
- BUANFPRKJKJSRR-ACZMJKKPSA-N Ala-Ala-Gln Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CCC(N)=O BUANFPRKJKJSRR-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N Ala-Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- JBVSSSZFNTXJDX-YTLHQDLWSA-N Ala-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)N JBVSSSZFNTXJDX-YTLHQDLWSA-N 0.000 description 2
- CXZFXHGJJPVUJE-CIUDSAMLSA-N Ala-Cys-Leu Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N CXZFXHGJJPVUJE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- XAGIMRPOEJSYER-CIUDSAMLSA-N Ala-Cys-Lys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N XAGIMRPOEJSYER-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- PAIHPOGPJVUFJY-WDSKDSINSA-N Ala-Glu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O PAIHPOGPJVUFJY-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- ZVFVBBGVOILKPO-WHFBIAKZSA-N Ala-Gly-Ala Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZVFVBBGVOILKPO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- CWEAKSWWKHGTRJ-BQBZGAKWSA-N Ala-Gly-Met Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O CWEAKSWWKHGTRJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- MQIGTEQXYCRLGK-BQBZGAKWSA-N Ala-Gly-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O MQIGTEQXYCRLGK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- OBVSBEYOMDWLRJ-BFHQHQDPSA-N Ala-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N OBVSBEYOMDWLRJ-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 2
- GSHKMNKPMLXSQW-KBIXCLLPSA-N Ala-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N GSHKMNKPMLXSQW-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 2
- ZKEHTYWGPMMGBC-XUXIUFHCSA-N Ala-Leu-Leu-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZKEHTYWGPMMGBC-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 2
- SOBIAADAMRHGKH-CIUDSAMLSA-N Ala-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SOBIAADAMRHGKH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- CQJHFKKGZXKZBC-BPNCWPANSA-N Ala-Pro-Tyr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CQJHFKKGZXKZBC-BPNCWPANSA-N 0.000 description 2
- HOVPGJUNRLMIOZ-CIUDSAMLSA-N Ala-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C)N HOVPGJUNRLMIOZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- BHFOJPDOQPWJRN-XDTLVQLUSA-N Ala-Tyr-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O BHFOJPDOQPWJRN-XDTLVQLUSA-N 0.000 description 2
- 229940123407 Androgen receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- SGYSTDWPNPKJPP-GUBZILKMSA-N Arg-Ala-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O SGYSTDWPNPKJPP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- XPSGESXVBSQZPL-SRVKXCTJSA-N Arg-Arg-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O XPSGESXVBSQZPL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- HJVGMOYJDDXLMI-AVGNSLFASA-N Arg-Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N HJVGMOYJDDXLMI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- FFEUXEAKYRCACT-PEDHHIEDSA-N Arg-Ile-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)[C@@H](C)CC)C(O)=O FFEUXEAKYRCACT-PEDHHIEDSA-N 0.000 description 2
- CLICCYPMVFGUOF-IHRRRGAJSA-N Arg-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O CLICCYPMVFGUOF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- OMKZPCPZEFMBIT-SRVKXCTJSA-N Arg-Met-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O OMKZPCPZEFMBIT-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- PYZPXCZNQSEHDT-GUBZILKMSA-N Arg-Met-Asn Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N PYZPXCZNQSEHDT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- YLVGUOGAFAJMKP-JYJNAYRXSA-N Arg-Met-Tyr Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N YLVGUOGAFAJMKP-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- AWMAZIIEFPFHCP-RCWTZXSCSA-N Arg-Pro-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O AWMAZIIEFPFHCP-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- NKTLGLBAGUJEGA-BIIVOSGPSA-N Asn-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)O NKTLGLBAGUJEGA-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 2
- QXHVOUSPVAWEMX-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asp-Ser Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O QXHVOUSPVAWEMX-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- DZQKLNLLWFQONU-LKXGYXEUSA-N Asp-Cys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O DZQKLNLLWFQONU-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 2
- VFUXXFVCYZPOQG-WDSKDSINSA-N Asp-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O VFUXXFVCYZPOQG-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- UJGRZQYSNYTCAX-SRVKXCTJSA-N Asp-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O UJGRZQYSNYTCAX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- YTXCCDCOHIYQFC-GUBZILKMSA-N Asp-Met-Arg Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O YTXCCDCOHIYQFC-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- FAUPLTGRUBTXNU-FXQIFTODSA-N Asp-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FAUPLTGRUBTXNU-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N Asp-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- ALMIMUZAWTUNIO-BZSNNMDCSA-N Asp-Tyr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ALMIMUZAWTUNIO-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 2
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 2
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 2
- QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N Chlormadinone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N 0.000 description 2
- 108010084976 Cholesterol Side-Chain Cleavage Enzyme Proteins 0.000 description 2
- 241000282311 Crocuta crocuta Species 0.000 description 2
- AEJSNWMRPXAKCW-WHFBIAKZSA-N Cys-Ala-Gly Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O AEJSNWMRPXAKCW-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- OEDPLIBVQGRKGZ-AVGNSLFASA-N Cys-Tyr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OEDPLIBVQGRKGZ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJJXHLWLUDYTGC-ANULTFPQSA-N Gestrinone Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](CC)([C@](CC3)(O)C#C)C=C3)C3=C21 BJJXHLWLUDYTGC-ANULTFPQSA-N 0.000 description 2
- UWZLBXOBVKRUFE-HGNGGELXSA-N Gln-Ala-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N UWZLBXOBVKRUFE-HGNGGELXSA-N 0.000 description 2
- NKCZYEDZTKOFBG-GUBZILKMSA-N Gln-Gln-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O NKCZYEDZTKOFBG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- DRDSQGHKTLSNEA-GLLZPBPUSA-N Gln-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O DRDSQGHKTLSNEA-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 2
- ZNTDJIMJKNNSLR-RWRJDSDZSA-N Gln-Ile-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N ZNTDJIMJKNNSLR-RWRJDSDZSA-N 0.000 description 2
- ILKYYKRAULNYMS-JYJNAYRXSA-N Gln-Lys-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ILKYYKRAULNYMS-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- DOQUICBEISTQHE-CIUDSAMLSA-N Gln-Pro-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O DOQUICBEISTQHE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- VNTGPISAOMAXRK-CIUDSAMLSA-N Gln-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VNTGPISAOMAXRK-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- MXOODARRORARSU-ACZMJKKPSA-N Glu-Ala-Ser Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N MXOODARRORARSU-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- FYBSCGZLICNOBA-XQXXSGGOSA-N Glu-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O FYBSCGZLICNOBA-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 2
- RCCDHXSRMWCOOY-GUBZILKMSA-N Glu-Arg-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O RCCDHXSRMWCOOY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Gln Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- SJPMNHCEWPTRBR-BQBZGAKWSA-N Glu-Glu-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O SJPMNHCEWPTRBR-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- WRNAXCVRSBBKGS-BQBZGAKWSA-N Glu-Gly-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O WRNAXCVRSBBKGS-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- CAVMESABQIKFKT-IUCAKERBSA-N Glu-Gly-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N CAVMESABQIKFKT-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- PJBVXVBTTFZPHJ-GUBZILKMSA-N Glu-Leu-Asp Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N PJBVXVBTTFZPHJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- LZMQSTPFYJLVJB-GUBZILKMSA-N Glu-Leu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N LZMQSTPFYJLVJB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- ATVYZJGOZLVXDK-IUCAKERBSA-N Glu-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O ATVYZJGOZLVXDK-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- HZISRJBYZAODRV-XQXXSGGOSA-N Glu-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HZISRJBYZAODRV-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 2
- VXEFAWJTFAUDJK-AVGNSLFASA-N Glu-Tyr-Ser Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O VXEFAWJTFAUDJK-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- QXPRJQPCFXMCIY-NKWVEPMBSA-N Gly-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN QXPRJQPCFXMCIY-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- JVWPPCWUDRJGAE-YUMQZZPRSA-N Gly-Asn-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JVWPPCWUDRJGAE-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- YYQGVXNKAXUTJU-YUMQZZPRSA-N Gly-Cys-His Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O YYQGVXNKAXUTJU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- HFXJIZNEXNIZIJ-BQBZGAKWSA-N Gly-Glu-Gln Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HFXJIZNEXNIZIJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- OLPPXYMMIARYAL-QMMMGPOBSA-N Gly-Gly-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN OLPPXYMMIARYAL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- CCBIBMKQNXHNIN-ZETCQYMHSA-N Gly-Leu-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O CCBIBMKQNXHNIN-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- OOCFXNOVSLSHAB-IUCAKERBSA-N Gly-Pro-Pro Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 OOCFXNOVSLSHAB-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- BMWFDYIYBAFROD-WPRPVWTQSA-N Gly-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN BMWFDYIYBAFROD-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- ABPRMMYHROQBLY-NKWVEPMBSA-N Gly-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)C(=O)O ABPRMMYHROQBLY-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- ZLCLYFGMKFCDCN-XPUUQOCRSA-N Gly-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)C(O)=O ZLCLYFGMKFCDCN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 2
- FXTUGWXZTFMTIV-GJZGRUSLSA-N Gly-Trp-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)CN FXTUGWXZTFMTIV-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 2
- SFOXOSKVTLDEDM-HOTGVXAUSA-N Gly-Trp-Leu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CN)=CNC2=C1 SFOXOSKVTLDEDM-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 2
- UIQGJYUEQDOODF-KWQFWETISA-N Gly-Tyr-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=C(O)C=C1 UIQGJYUEQDOODF-KWQFWETISA-N 0.000 description 2
- KSOBNUBCYHGUKH-UWVGGRQHSA-N Gly-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CN KSOBNUBCYHGUKH-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 2
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 2
- RVKIPWVMZANZLI-UHFFFAOYSA-N H-Lys-Trp-OH Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 RVKIPWVMZANZLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 241000276688 Haplochromis burtoni Species 0.000 description 2
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- ZNNNYCXPCKACHX-DCAQKATOSA-N His-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZNNNYCXPCKACHX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- LVXFNTIIGOQBMD-SRVKXCTJSA-N His-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LVXFNTIIGOQBMD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- CKRJBQJIGOEKMC-SRVKXCTJSA-N His-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CKRJBQJIGOEKMC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- WYSJPCTWSBJFCO-AVGNSLFASA-N His-Met-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N WYSJPCTWSBJFCO-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- XIGFLVCAVQQGNS-IHRRRGAJSA-N His-Pro-His Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 XIGFLVCAVQQGNS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- LNDVNHOSZQPJGI-AVGNSLFASA-N His-Pro-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CN=CN1 LNDVNHOSZQPJGI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- PFOUFRJYHWZJKW-NKIYYHGXSA-N His-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N)O PFOUFRJYHWZJKW-NKIYYHGXSA-N 0.000 description 2
- CCUSLCQWVMWTIS-IXOXFDKPSA-N His-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O CCUSLCQWVMWTIS-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 2
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 2
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 2
- QSPLUJGYOPZINY-ZPFDUUQYSA-N Ile-Asp-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N QSPLUJGYOPZINY-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 2
- AQTWDZDISVGCAC-CFMVVWHZSA-N Ile-Asp-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N AQTWDZDISVGCAC-CFMVVWHZSA-N 0.000 description 2
- MTFVYKQRLXYAQN-LAEOZQHASA-N Ile-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O MTFVYKQRLXYAQN-LAEOZQHASA-N 0.000 description 2
- XLCZWMJPVGRWHJ-KQXIARHKSA-N Ile-Glu-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N XLCZWMJPVGRWHJ-KQXIARHKSA-N 0.000 description 2
- AKOYRLRUFBZOSP-BJDJZHNGSA-N Ile-Lys-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N AKOYRLRUFBZOSP-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 2
- XLXPYSDGMXTTNQ-UHFFFAOYSA-N Ile-Phe-Leu Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XLXPYSDGMXTTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZNVOBUNTWNZPW-GHCJXIJMSA-N Ile-Ser-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N JZNVOBUNTWNZPW-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 2
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGTHTQWIQKEDEH-BQBZGAKWSA-N L-alanyl-L-prolylglycine zwitterion Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O UGTHTQWIQKEDEH-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 2
- 101150030213 Lag3 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 2
- WNGVUZWBXZKQES-YUMQZZPRSA-N Leu-Ala-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O WNGVUZWBXZKQES-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- YOZCKMXHBYKOMQ-IHRRRGAJSA-N Leu-Arg-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N YOZCKMXHBYKOMQ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- KKXDHFKZWKLYGB-GUBZILKMSA-N Leu-Asn-Glu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N KKXDHFKZWKLYGB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- VFQOCUQGMUXTJR-DCAQKATOSA-N Leu-Cys-Met Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N VFQOCUQGMUXTJR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- KAFOIVJDVSZUMD-DCAQKATOSA-N Leu-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- DZQMXBALGUHGJT-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DZQMXBALGUHGJT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- IWTBYNQNAPECCS-AVGNSLFASA-N Leu-Glu-His Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 IWTBYNQNAPECCS-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- CFZZDVMBRYFFNU-QWRGUYRKSA-N Leu-His-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)NCC(O)=O CFZZDVMBRYFFNU-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- JNDYEOUZBLOVOF-AVGNSLFASA-N Leu-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O JNDYEOUZBLOVOF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- WXUOJXIGOPMDJM-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WXUOJXIGOPMDJM-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- NJMXCOOEFLMZSR-AVGNSLFASA-N Leu-Met-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NJMXCOOEFLMZSR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- RGUXWMDNCPMQFB-YUMQZZPRSA-N Leu-Ser-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RGUXWMDNCPMQFB-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- DAYQSYGBCUKVKT-VOAKCMCISA-N Leu-Thr-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O DAYQSYGBCUKVKT-VOAKCMCISA-N 0.000 description 2
- WFCKERTZVCQXKH-KBPBESRZSA-N Leu-Tyr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(O)=O WFCKERTZVCQXKH-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- BTEMNFBEAAOGBR-BZSNNMDCSA-N Leu-Tyr-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BTEMNFBEAAOGBR-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- LMDVGHQPPPLYAR-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-His Chemical compound N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)O LMDVGHQPPPLYAR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- 241000251738 Leucoraja erinacea Species 0.000 description 2
- WXJKFRMKJORORD-DCAQKATOSA-N Lys-Arg-Ala Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN WXJKFRMKJORORD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- WGCKDDHUFPQSMZ-ZPFDUUQYSA-N Lys-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN WGCKDDHUFPQSMZ-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 2
- NRQRKMYZONPCTM-CIUDSAMLSA-N Lys-Asp-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NRQRKMYZONPCTM-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- QQUJSUFWEDZQQY-AVGNSLFASA-N Lys-Gln-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN QQUJSUFWEDZQQY-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- ONPDTSFZAIWMDI-AVGNSLFASA-N Lys-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ONPDTSFZAIWMDI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- HVAUKHLDSDDROB-KKUMJFAQSA-N Lys-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HVAUKHLDSDDROB-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- JMNRXRPBHFGXQX-GUBZILKMSA-N Lys-Ser-Glu Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O JMNRXRPBHFGXQX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- NYTDJEZBAAFLLG-IHRRRGAJSA-N Lys-Val-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O NYTDJEZBAAFLLG-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 2
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 2
- 241000829100 Macaca mulatta polyomavirus 1 Species 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 108010061593 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- VOOINLQYUZOREH-SRVKXCTJSA-N Met-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCSC)N VOOINLQYUZOREH-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- MYAPQOBHGWJZOM-UWVGGRQHSA-N Met-Gly-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C MYAPQOBHGWJZOM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- MVBZBRKNZVJEKK-DTWKUNHWSA-N Met-Gly-Pro Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N MVBZBRKNZVJEKK-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 2
- FMYLZGQFKPHXHI-GUBZILKMSA-N Met-Met-Ala Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FMYLZGQFKPHXHI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- 241001147160 Micropogonias Species 0.000 description 2
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 2
- PESQCPHRXOFIPX-UHFFFAOYSA-N N-L-methionyl-L-tyrosine Natural products CSCCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PESQCPHRXOFIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 2
- 241000276569 Oryzias latipes Species 0.000 description 2
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 2
- JNRFYJZCMHHGMH-UBHSHLNASA-N Phe-Ala-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 JNRFYJZCMHHGMH-UBHSHLNASA-N 0.000 description 2
- AYPMIIKUMNADSU-IHRRRGAJSA-N Phe-Arg-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O AYPMIIKUMNADSU-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- DDYIRGBOZVKRFR-AVGNSLFASA-N Phe-Asp-Glu Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N DDYIRGBOZVKRFR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- AUJWXNGCAQWLEI-KBPBESRZSA-N Phe-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O AUJWXNGCAQWLEI-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N Phe-Pro-Glu Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- GMWNQSGWWGKTSF-LFSVMHDDSA-N Phe-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GMWNQSGWWGKTSF-LFSVMHDDSA-N 0.000 description 2
- QUUCAHIYARMNBL-FHWLQOOXSA-N Phe-Tyr-Gln Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N QUUCAHIYARMNBL-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 2
- 241000295697 Pimephales promelas Species 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 2
- OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N Pro-Ala-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- WPQKSRHDTMRSJM-CIUDSAMLSA-N Pro-Asp-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 WPQKSRHDTMRSJM-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- FKKHDBFNOLCYQM-FXQIFTODSA-N Pro-Cys-Ala Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FKKHDBFNOLCYQM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- FISHYTLIMUYTQY-GUBZILKMSA-N Pro-Gln-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FISHYTLIMUYTQY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- LANQLYHLMYDWJP-SRVKXCTJSA-N Pro-Gln-Lys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O LANQLYHLMYDWJP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- LXVLKXPFIDDHJG-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LXVLKXPFIDDHJG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- FKLSMYYLJHYPHH-UWVGGRQHSA-N Pro-Gly-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O FKLSMYYLJHYPHH-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N Pro-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- CLJLVCYFABNTHP-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CLJLVCYFABNTHP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- VWHJZETTZDAGOM-XUXIUFHCSA-N Pro-Lys-Ile Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O VWHJZETTZDAGOM-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 2
- FYKUEXMZYFIZKA-DCAQKATOSA-N Pro-Pro-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O FYKUEXMZYFIZKA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- SNGZLPOXVRTNMB-LPEHRKFASA-N Pro-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O SNGZLPOXVRTNMB-LPEHRKFASA-N 0.000 description 2
- IURWWZYKYPEANQ-HJGDQZAQSA-N Pro-Thr-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IURWWZYKYPEANQ-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- JDJMFMVVJHLWDP-UNQGMJICSA-N Pro-Thr-Phe Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JDJMFMVVJHLWDP-UNQGMJICSA-N 0.000 description 2
- RMJZWERKFFNNNS-XGEHTFHBSA-N Pro-Thr-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RMJZWERKFFNNNS-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- LZHHZYDPMZEMRX-STQMWFEESA-N Pro-Tyr-Gly Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(O)=O LZHHZYDPMZEMRX-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 2
- 241000270934 Rana catesbeiana Species 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 101100029566 Rattus norvegicus Rabggta gene Proteins 0.000 description 2
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 2
- 241000714474 Rous sarcoma virus Species 0.000 description 2
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVVBAKCGXXUHFO-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O LVVBAKCGXXUHFO-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- WTUJZHKANPDPIN-CIUDSAMLSA-N Ser-Ala-Lys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N WTUJZHKANPDPIN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- NLQUOHDCLSFABG-GUBZILKMSA-N Ser-Arg-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O NLQUOHDCLSFABG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- FCRMLGJMPXCAHD-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O FCRMLGJMPXCAHD-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- KNZQGAUEYZJUSQ-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asp-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N KNZQGAUEYZJUSQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- BLPYXIXXCFVIIF-FXQIFTODSA-N Ser-Cys-Arg Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CO)N)CN=C(N)N BLPYXIXXCFVIIF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- MAWSJXHRLWVJEZ-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Cys Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N MAWSJXHRLWVJEZ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- ZOHGLPQGEHSLPD-FXQIFTODSA-N Ser-Gln-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZOHGLPQGEHSLPD-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- KCNSGAMPBPYUAI-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KCNSGAMPBPYUAI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N Ser-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- NQZFFLBPNDLTPO-DLOVCJGASA-N Ser-Phe-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](CO)N NQZFFLBPNDLTPO-DLOVCJGASA-N 0.000 description 2
- NUEHQDHDLDXCRU-GUBZILKMSA-N Ser-Pro-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O NUEHQDHDLDXCRU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- VFWQQZMRKFOGLE-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Cys Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O VFWQQZMRKFOGLE-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N Ser-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 2
- XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- UKKROEYWYIHWBD-ZKWXMUAHSA-N Ser-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O UKKROEYWYIHWBD-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- JGUWRQWULDWNCM-FXQIFTODSA-N Ser-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JGUWRQWULDWNCM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- 108010015330 Steroid 17-alpha-Hydroxylase Proteins 0.000 description 2
- 102000001854 Steroid 17-alpha-Hydroxylase Human genes 0.000 description 2
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 2
- FQPQPTHMHZKGFM-XQXXSGGOSA-N Thr-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FQPQPTHMHZKGFM-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 2
- GLQFKOVWXPPFTP-VEVYYDQMSA-N Thr-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GLQFKOVWXPPFTP-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 2
- ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N Thr-Cys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- DJDSEDOKJTZBAR-ZDLURKLDSA-N Thr-Gly-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DJDSEDOKJTZBAR-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 2
- JQAWYCUUFIMTHE-WLTAIBSBSA-N Thr-Gly-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O JQAWYCUUFIMTHE-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 2
- HYVLNORXQGKONN-NUTKFTJISA-N Trp-Ala-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 HYVLNORXQGKONN-NUTKFTJISA-N 0.000 description 2
- TUUXFNQXSFNFLX-XIRDDKMYSA-N Trp-Met-Glu Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N TUUXFNQXSFNFLX-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- RERRMBXDSFMBQE-ZFWWWQNUSA-N Trp-Met-Gly Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N RERRMBXDSFMBQE-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 2
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 description 2
- JBBYKPZAPOLCPK-JYJNAYRXSA-N Tyr-Arg-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O JBBYKPZAPOLCPK-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- IWRMTNJCCMEBEX-AVGNSLFASA-N Tyr-Glu-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O IWRMTNJCCMEBEX-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- CNLKDWSAORJEMW-KWQFWETISA-N Tyr-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CNLKDWSAORJEMW-KWQFWETISA-N 0.000 description 2
- WSFXJLFSJSXGMQ-MGHWNKPDSA-N Tyr-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N WSFXJLFSJSXGMQ-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 2
- WURLIFOWSMBUAR-SLFFLAALSA-N Tyr-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N)C(=O)O WURLIFOWSMBUAR-SLFFLAALSA-N 0.000 description 2
- GZWPQZDVTBZVEP-BZSNNMDCSA-N Tyr-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GZWPQZDVTBZVEP-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- 108010064997 VPY tripeptide Proteins 0.000 description 2
- CVUDMNSZAIZFAE-UHFFFAOYSA-N Val-Arg-Pro Natural products NC(N)=NCCCC(NC(=O)C(N)C(C)C)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CVUDMNSZAIZFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDLYXGYWTVOIKU-QXEWZRGKSA-N Val-Asn-Arg Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N UDLYXGYWTVOIKU-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 2
- JLFKWDAZBRYCGX-ZKWXMUAHSA-N Val-Asn-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N JLFKWDAZBRYCGX-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- QHDXUYOYTPWCSK-RCOVLWMOSA-N Val-Asp-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)NCC(=O)O)N QHDXUYOYTPWCSK-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 2
- AGKDVLSDNSTLFA-UMNHJUIQSA-N Val-Gln-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N AGKDVLSDNSTLFA-UMNHJUIQSA-N 0.000 description 2
- UZDHNIJRRTUKKC-DLOVCJGASA-N Val-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N UZDHNIJRRTUKKC-DLOVCJGASA-N 0.000 description 2
- XGJLNBNZNMVJRS-NRPADANISA-N Val-Glu-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XGJLNBNZNMVJRS-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- NZGOVKLVQNOEKP-YDHLFZDLSA-N Val-Phe-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N NZGOVKLVQNOEKP-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 2
- BCBFMJYTNKDALA-UFYCRDLUSA-N Val-Phe-Phe Chemical compound N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O BCBFMJYTNKDALA-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 2
- QWCZXKIFPWPQHR-JYJNAYRXSA-N Val-Pro-Tyr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 QWCZXKIFPWPQHR-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N Val-Ser-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- VBTFUDNTMCHPII-FKBYEOEOSA-N Val-Trp-Tyr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(O)=O VBTFUDNTMCHPII-FKBYEOEOSA-N 0.000 description 2
- VBTFUDNTMCHPII-UHFFFAOYSA-N Val-Trp-Tyr Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(NC(=O)C(N)C(C)C)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VBTFUDNTMCHPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOILQMZPNLUXCM-AVGNSLFASA-N Val-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN AOILQMZPNLUXCM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010045023 alanyl-prolyl-tyrosine Proteins 0.000 description 2
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 2
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 2
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 2
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 2
- 108010066119 arginyl-leucyl-aspartyl-serine Proteins 0.000 description 2
- 108010029539 arginyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 108010068380 arginylarginine Proteins 0.000 description 2
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 2
- 108010040443 aspartyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 229940097647 casodex Drugs 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960001616 chlormadinone acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 238000013170 computed tomography imaging Methods 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010016616 cysteinylglycine Proteins 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N dihydrospirorenone Natural products CC12CCC(C3(CCC(=O)C=C3C3CC33)C)C3C1C1CC1C21CCC(=O)O1 METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 229960004845 drospirenone Drugs 0.000 description 2
- METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N drospirenone Chemical compound C([C@]12[C@H]3C[C@H]3[C@H]3[C@H]4[C@@H]([C@]5(CCC(=O)C=C5[C@@H]5C[C@@H]54)C)CC[C@@]31C)CC(=O)O2 METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 229940002006 firmagon Drugs 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 229960004761 gestrinone Drugs 0.000 description 2
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 108010037389 glutamyl-cysteinyl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 108010079547 glutamylmethionine Proteins 0.000 description 2
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010043293 glycyl-prolyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010048994 glycyl-tyrosyl-alanine Proteins 0.000 description 2
- 108010087823 glycyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 2
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N ionomycin Natural products O1C(CC(O)C(C)C(O)C(C)C=CCC(C)CC(C)C(O)=CC(=O)C(C)CC(C)CC(CCC(O)=O)C)CCC1(C)C1OC(C)(C(C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N ionomycin Chemical compound O1[C@H](C[C@H](O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)/C=C/C[C@@H](C)C[C@@H](C)C(/O)=C/C(=O)[C@@H](C)C[C@@H](C)C[C@@H](CCC(O)=O)C)CC[C@@]1(C)[C@@H]1O[C@](C)([C@@H](C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N 0.000 description 2
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000008155 medical solution Substances 0.000 description 2
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 2
- 108010005942 methionylglycine Proteins 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 229940023041 peptide vaccine Drugs 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 108010090894 prolylleucine Proteins 0.000 description 2
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 2
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 238000011472 radical prostatectomy Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 108010071207 serylmethionine Proteins 0.000 description 2
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 2
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 description 2
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 108010035534 tyrosyl-leucyl-alanine Proteins 0.000 description 2
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 2
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 108010027345 wheylin-1 peptide Proteins 0.000 description 2
- 229940085728 xtandi Drugs 0.000 description 2
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-ynoxypropan-2-ol Chemical compound CC(O)COCC#C GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJFPXLWGZWAWRQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[2-[[2-[[2-[(2-azaniumylacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetate Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XJFPXLWGZWAWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWTLUPDHBKBULE-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[2-[[2-[[2-[[2-[[2-[[2-[[2-[(2-aminoacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetic acid Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O QWTLUPDHBKBULE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010070743 3(or 17)-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- XMTQQYYKAHVGBJ-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-DICHLOROPHENYL)-1,1-DIMETHYLUREA Chemical compound CN(C)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XMTQQYYKAHVGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009878 3-Hydroxysteroid Dehydrogenases Human genes 0.000 description 1
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- QRXMUCSWCMTJGU-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-chloro-3-indolyl phosphate Chemical compound C1=C(Br)C(Cl)=C2C(OP(O)(=O)O)=CNC2=C1 QRXMUCSWCMTJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013563 Acid Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010051457 Acid Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- YLTKNGYYPIWKHZ-ACZMJKKPSA-N Ala-Ala-Glu Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O YLTKNGYYPIWKHZ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- STACJSVFHSEZJV-GHCJXIJMSA-N Ala-Asn-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O STACJSVFHSEZJV-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- GGNHBHYDMUDXQB-KBIXCLLPSA-N Ala-Glu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)N GGNHBHYDMUDXQB-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- VWEWCZSUWOEEFM-WDSKDSINSA-N Ala-Gly-Ala-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O VWEWCZSUWOEEFM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N Ala-Leu-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- OMDNCNKNEGFOMM-BQBZGAKWSA-N Ala-Met-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(O)=O OMDNCNKNEGFOMM-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- ADSGHMXEAZJJNF-DCAQKATOSA-N Ala-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)N ADSGHMXEAZJJNF-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- OLVCTPPSXNRGKV-GUBZILKMSA-N Ala-Pro-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 OLVCTPPSXNRGKV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DCVYRWFAMZFSDA-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DCVYRWFAMZFSDA-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- MSWSRLGNLKHDEI-ACZMJKKPSA-N Ala-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O MSWSRLGNLKHDEI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- RTZCUEHYUQZIDE-WHFBIAKZSA-N Ala-Ser-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RTZCUEHYUQZIDE-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- DYXOFPBJBAHWFY-JBDRJPRFSA-N Ala-Ser-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C)N DYXOFPBJBAHWFY-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 241000270730 Alligator mississippiensis Species 0.000 description 1
- 241000252087 Anguilla japonica Species 0.000 description 1
- PVSNBTCXCQIXSE-JYJNAYRXSA-N Arg-Arg-Phe Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PVSNBTCXCQIXSE-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- WESHVRNMNFMVBE-FXQIFTODSA-N Arg-Asn-Asp Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)CN=C(N)N WESHVRNMNFMVBE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- BVBKBQRPOJFCQM-DCAQKATOSA-N Arg-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BVBKBQRPOJFCQM-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- VNFWDYWTSHFRRG-SRVKXCTJSA-N Arg-Gln-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VNFWDYWTSHFRRG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- HPKSHFSEXICTLI-CIUDSAMLSA-N Arg-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HPKSHFSEXICTLI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PPPXVIBMLFWNSK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Cys Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)CN=C(N)N PPPXVIBMLFWNSK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- ZATRYQNPUHGXCU-DTWKUNHWSA-N Arg-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O ZATRYQNPUHGXCU-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- KRQSPVKUISQQFS-FJXKBIBVSA-N Arg-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N KRQSPVKUISQQFS-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- GIMTZGADWZTZGV-DCAQKATOSA-N Arg-Lys-Cys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N GIMTZGADWZTZGV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- JPAWCMXVNZPJLO-IHRRRGAJSA-N Arg-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JPAWCMXVNZPJLO-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- HOIFSHOLNKQCSA-FXQIFTODSA-N Asn-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HOIFSHOLNKQCSA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- RCENDENBBJFJHZ-ACZMJKKPSA-N Asn-Asn-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O RCENDENBBJFJHZ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- SQZIAWGBBUSSPJ-ZKWXMUAHSA-N Asn-Cys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N SQZIAWGBBUSSPJ-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- YVXRYLVELQYAEQ-SRVKXCTJSA-N Asn-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N YVXRYLVELQYAEQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ZJIFRAPZHAGLGR-MELADBBJSA-N Asn-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)O ZJIFRAPZHAGLGR-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- IDUUACUJKUXKKD-VEVYYDQMSA-N Asn-Pro-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IDUUACUJKUXKKD-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- OOXUBGLNDRGOKT-FXQIFTODSA-N Asn-Ser-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O OOXUBGLNDRGOKT-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- REQUGIWGOGSOEZ-ZLUOBGJFSA-N Asn-Ser-Asn Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N)C(=O)N REQUGIWGOGSOEZ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- SNYCNNPOFYBCEK-ZLUOBGJFSA-N Asn-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNYCNNPOFYBCEK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N Asn-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- DPWDPEVGACCWTC-SRVKXCTJSA-N Asn-Tyr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DPWDPEVGACCWTC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- CBHVAFXKOYAHOY-NHCYSSNCSA-N Asn-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O CBHVAFXKOYAHOY-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asn-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- UQBGYPFHWFZMCD-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asn-Asn Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O UQBGYPFHWFZMCD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- FRSGNOZCTWDVFZ-ACZMJKKPSA-N Asp-Asp-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O FRSGNOZCTWDVFZ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- WXASLRQUSYWVNE-FXQIFTODSA-N Asp-Cys-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N WXASLRQUSYWVNE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SPKRHJOVRVDJGG-CIUDSAMLSA-N Asp-Gln-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N SPKRHJOVRVDJGG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XAJRHVUUVUPFQL-ACZMJKKPSA-N Asp-Glu-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O XAJRHVUUVUPFQL-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- PDECQIHABNQRHN-GUBZILKMSA-N Asp-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PDECQIHABNQRHN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- QCVXMEHGFUMKCO-YUMQZZPRSA-N Asp-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O QCVXMEHGFUMKCO-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- YRBGRUOSJROZEI-NHCYSSNCSA-N Asp-His-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O YRBGRUOSJROZEI-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- HOBNTSHITVVNBN-ZPFDUUQYSA-N Asp-Ile-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N HOBNTSHITVVNBN-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- CJUKAWUWBZCTDQ-SRVKXCTJSA-N Asp-Leu-Lys Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O CJUKAWUWBZCTDQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YWLDTBBUHZJQHW-KKUMJFAQSA-N Asp-Lys-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N YWLDTBBUHZJQHW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- PWAIZUBWHRHYKS-MELADBBJSA-N Asp-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)C(=O)O PWAIZUBWHRHYKS-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- WMLFFCRUSPNENW-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WMLFFCRUSPNENW-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- XYPJXLLXNSAWHZ-SRVKXCTJSA-N Asp-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O XYPJXLLXNSAWHZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- 102100027516 Cholesterol side-chain cleavage enzyme, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 108010051219 Cre recombinase Proteins 0.000 description 1
- PRXCTTWKGJAPMT-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ala-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PRXCTTWKGJAPMT-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- MBPKYKSYUAPLMY-DCAQKATOSA-N Cys-Arg-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MBPKYKSYUAPLMY-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- XXDLUZLKHOVPNW-IHRRRGAJSA-N Cys-Arg-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CS)N)O XXDLUZLKHOVPNW-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- GUKYYUFHWYRMEU-WHFBIAKZSA-N Cys-Gly-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GUKYYUFHWYRMEU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- XTHUKRLJRUVVBF-WHFBIAKZSA-N Cys-Gly-Ser Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XTHUKRLJRUVVBF-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- WTNLLMQAFPOCTJ-GARJFASQSA-N Cys-His-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CS)N)C(=O)O WTNLLMQAFPOCTJ-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- DIUBVGXMXONJCF-KKUMJFAQSA-N Cys-His-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O DIUBVGXMXONJCF-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- MKMKILWCRQLDFJ-DCAQKATOSA-N Cys-Lys-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O MKMKILWCRQLDFJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N Cys-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CS)N ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ORYFTECKJZTNQP-DCAQKATOSA-N Cys-Met-Lys Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N ORYFTECKJZTNQP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SWJYSDXMTPMBHO-FXQIFTODSA-N Cys-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SWJYSDXMTPMBHO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- CMYVIUWVYHOLRD-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CMYVIUWVYHOLRD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- NXQCSPVUPLUTJH-WHFBIAKZSA-N Cys-Ser-Gly Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O NXQCSPVUPLUTJH-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- JAHCWGSVNZXHRR-SVSWQMSJSA-N Cys-Thr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)N JAHCWGSVNZXHRR-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- MHYHLWUGWUBUHF-GUBZILKMSA-N Cys-Val-Arg Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N MHYHLWUGWUBUHF-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- YQEHNIKPAOPBNH-DCAQKATOSA-N Cys-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N YQEHNIKPAOPBNH-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 102100034067 Dehydrogenase/reductase SDR family member 11 Human genes 0.000 description 1
- GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N Deslorelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 241000723298 Dicentrarchus labrax Species 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 238000011510 Elispot assay Methods 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 241000214637 Eulemur fulvus collaris Species 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 102000001390 Fructose-Bisphosphate Aldolase Human genes 0.000 description 1
- 108010068561 Fructose-Bisphosphate Aldolase Proteins 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 241001466142 Gambusia Species 0.000 description 1
- 241001466143 Gambusia affinis Species 0.000 description 1
- OETQLUYCMBARHJ-CIUDSAMLSA-N Gln-Asn-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O OETQLUYCMBARHJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PCKOTDPDHIBGRW-CIUDSAMLSA-N Gln-Cys-Arg Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)CN=C(N)N PCKOTDPDHIBGRW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N Gln-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- MCAVASRGVBVPMX-FXQIFTODSA-N Gln-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MCAVASRGVBVPMX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SNLOOPZHAQDMJG-CIUDSAMLSA-N Gln-Glu-Glu Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SNLOOPZHAQDMJG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ZNZPKVQURDQFFS-FXQIFTODSA-N Gln-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZNZPKVQURDQFFS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XJKAKYXMFHUIHT-AUTRQRHGSA-N Gln-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N XJKAKYXMFHUIHT-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- ZBKUIQNCRIYVGH-SDDRHHMPSA-N Gln-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N ZBKUIQNCRIYVGH-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- MLSKFHLRFVGNLL-WDCWCFNPSA-N Gln-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MLSKFHLRFVGNLL-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- HSHCEAUPUPJPTE-JYJNAYRXSA-N Gln-Leu-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N HSHCEAUPUPJPTE-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- WEAVZFWWIPIANL-SRVKXCTJSA-N Gln-Lys-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N WEAVZFWWIPIANL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- CELXWPDNIGWCJN-WDCWCFNPSA-N Gln-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CELXWPDNIGWCJN-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- KLKYKPXITJBSNI-CIUDSAMLSA-N Gln-Met-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KLKYKPXITJBSNI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- UBRQJXFDVZNYJP-AVGNSLFASA-N Gln-Tyr-Ser Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O UBRQJXFDVZNYJP-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- VYOILACOFPPNQH-UMNHJUIQSA-N Gln-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N VYOILACOFPPNQH-UMNHJUIQSA-N 0.000 description 1
- RLZBLVSJDFHDBL-KBIXCLLPSA-N Glu-Ala-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O RLZBLVSJDFHDBL-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- DSPQRJXOIXHOHK-WDSKDSINSA-N Glu-Asp-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O DSPQRJXOIXHOHK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- LSTFYPOGBGFIPP-FXQIFTODSA-N Glu-Cys-Gln Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LSTFYPOGBGFIPP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XHWLNISLUFEWNS-CIUDSAMLSA-N Glu-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O XHWLNISLUFEWNS-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PVBBEKPHARMPHX-DCAQKATOSA-N Glu-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O PVBBEKPHARMPHX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- PHONAZGUEGIOEM-GLLZPBPUSA-N Glu-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PHONAZGUEGIOEM-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 1
- XMPAXPSENRSOSV-RYUDHWBXSA-N Glu-Gly-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O XMPAXPSENRSOSV-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- ZCOJVESMNGBGLF-GRLWGSQLSA-N Glu-Ile-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O ZCOJVESMNGBGLF-GRLWGSQLSA-N 0.000 description 1
- GXMXPCXXKVWOSM-KQXIARHKSA-N Glu-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N GXMXPCXXKVWOSM-KQXIARHKSA-N 0.000 description 1
- UGSVSNXPJJDJKL-SDDRHHMPSA-N Glu-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N UGSVSNXPJJDJKL-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- MCGNJCNXIMQCMN-DCAQKATOSA-N Glu-Met-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O MCGNJCNXIMQCMN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- YRMZCZIRHYCNHX-RYUDHWBXSA-N Glu-Phe-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(O)=O YRMZCZIRHYCNHX-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- QNJNPKSWAHPYGI-JYJNAYRXSA-N Glu-Phe-Leu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QNJNPKSWAHPYGI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- MXJYXYDREQWUMS-XKBZYTNZSA-N Glu-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MXJYXYDREQWUMS-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- NTHIHAUEXVTXQG-KKUMJFAQSA-N Glu-Tyr-Arg Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O NTHIHAUEXVTXQG-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- FGGKGJHCVMYGCD-UKJIMTQDSA-N Glu-Val-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FGGKGJHCVMYGCD-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 1
- PUUYVMYCMIWHFE-BQBZGAKWSA-N Gly-Ala-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N PUUYVMYCMIWHFE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- VSVZIEVNUYDAFR-YUMQZZPRSA-N Gly-Ala-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN VSVZIEVNUYDAFR-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- JXYMPBCYRKWJEE-BQBZGAKWSA-N Gly-Arg-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O JXYMPBCYRKWJEE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N Gly-Asn-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- QSTLUOIOYLYLLF-WDSKDSINSA-N Gly-Asp-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O QSTLUOIOYLYLLF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- FZQLXNIMCPJVJE-YUMQZZPRSA-N Gly-Asp-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O FZQLXNIMCPJVJE-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- RPLLQZBOVIVGMX-QWRGUYRKSA-N Gly-Asp-Phe Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O RPLLQZBOVIVGMX-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- IXKRSKPKSLXIHN-YUMQZZPRSA-N Gly-Cys-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IXKRSKPKSLXIHN-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- MOJKRXIRAZPZLW-WDSKDSINSA-N Gly-Glu-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MOJKRXIRAZPZLW-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- GDOZQTNZPCUARW-YFKPBYRVSA-N Gly-Gly-Glu Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O GDOZQTNZPCUARW-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QPCVIQJVRGXUSA-LURJTMIESA-N Gly-Gly-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN QPCVIQJVRGXUSA-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N Gly-Gly-Pro zwitterion Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- INLIXXRWNUKVCF-JTQLQIEISA-N Gly-Gly-Tyr Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 INLIXXRWNUKVCF-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- VAXIVIPMCTYSHI-YUMQZZPRSA-N Gly-His-Asp Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)CN VAXIVIPMCTYSHI-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- PAWIVEIWWYGBAM-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Ala Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O PAWIVEIWWYGBAM-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- UUYBFNKHOCJCHT-VHSXEESVSA-N Gly-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN UUYBFNKHOCJCHT-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- LHYJCVCQPWRMKZ-WEDXCCLWSA-N Gly-Leu-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LHYJCVCQPWRMKZ-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- FHQRLHFYVZAQHU-IUCAKERBSA-N Gly-Lys-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O FHQRLHFYVZAQHU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ser Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- GLACUWHUYFBSPJ-FJXKBIBVSA-N Gly-Pro-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN GLACUWHUYFBSPJ-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- ISSDODCYBOWWIP-GJZGRUSLSA-N Gly-Pro-Trp Chemical compound [H]NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O ISSDODCYBOWWIP-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 1
- LBDXVCBAJJNJNN-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Cys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O LBDXVCBAJJNJNN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WNGHUXFWEWTKAO-YUMQZZPRSA-N Gly-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN WNGHUXFWEWTKAO-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- DBUNZBWUWCIELX-JHEQGTHGSA-N Gly-Thr-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DBUNZBWUWCIELX-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- FFALDIDGPLUDKV-ZDLURKLDSA-N Gly-Thr-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FFALDIDGPLUDKV-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- RIYIFUFFFBIOEU-KBPBESRZSA-N Gly-Tyr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=C(O)C=C1 RIYIFUFFFBIOEU-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N Gly-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)CN)O GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 1
- SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N Gly-Val-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- 102400000932 Gonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N H-Gly-Phe-OH Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710083479 Hepatitis A virus cellular receptor 2 homolog Proteins 0.000 description 1
- PDSUIXMZYNURGI-AVGNSLFASA-N His-Arg-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 PDSUIXMZYNURGI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- WZOGEMJIZBNFBK-CIUDSAMLSA-N His-Asp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WZOGEMJIZBNFBK-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KDDKJKKQODQQBR-NHCYSSNCSA-N His-Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N KDDKJKKQODQQBR-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- FFYYUUWROYYKFY-IHRRRGAJSA-N His-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O FFYYUUWROYYKFY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 101500026183 Homo sapiens Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000896517 Homo sapiens Steroid 17-alpha-hydroxylase/17,20 lyase Proteins 0.000 description 1
- 101000595467 Homo sapiens T-complex protein 1 subunit gamma Proteins 0.000 description 1
- 101000666896 Homo sapiens V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Proteins 0.000 description 1
- 229940124139 Hydroxysteroid dehydrogenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101150106931 IFNG gene Proteins 0.000 description 1
- PFTFEWHJSAXGED-ZKWXMUAHSA-N Ile-Cys-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)O)N PFTFEWHJSAXGED-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- WIZPFZKOFZXDQG-HTFCKZLJSA-N Ile-Ile-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WIZPFZKOFZXDQG-HTFCKZLJSA-N 0.000 description 1
- PFPUFNLHBXKPHY-HTFCKZLJSA-N Ile-Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PFPUFNLHBXKPHY-HTFCKZLJSA-N 0.000 description 1
- ADDYYRVQQZFIMW-MNXVOIDGSA-N Ile-Lys-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N ADDYYRVQQZFIMW-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- XLXPYSDGMXTTNQ-DKIMLUQUSA-N Ile-Phe-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XLXPYSDGMXTTNQ-DKIMLUQUSA-N 0.000 description 1
- CAHCWMVNBZJVAW-NAKRPEOUSA-N Ile-Pro-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N CAHCWMVNBZJVAW-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- MLSUZXHSNRBDCI-CYDGBPFRSA-N Ile-Pro-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N MLSUZXHSNRBDCI-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- ZNOBVZFCHNHKHA-KBIXCLLPSA-N Ile-Ser-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N ZNOBVZFCHNHKHA-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- HXIDVIFHRYRXLZ-NAKRPEOUSA-N Ile-Ser-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N HXIDVIFHRYRXLZ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- DZMWFIRHFFVBHS-ZEWNOJEFSA-N Ile-Tyr-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)O)N DZMWFIRHFFVBHS-ZEWNOJEFSA-N 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001502123 Kryptolebias marmoratus Species 0.000 description 1
- SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N L-alanine-L-arginine Natural products CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCNC(N)=N SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N L-leucyl-L-arginine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288904 Lemur Species 0.000 description 1
- BQSLGJHIAGOZCD-CIUDSAMLSA-N Leu-Ala-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BQSLGJHIAGOZCD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KSZCCRIGNVSHFH-UWVGGRQHSA-N Leu-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O KSZCCRIGNVSHFH-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- TWQIYNGNYNJUFM-NHCYSSNCSA-N Leu-Asn-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O TWQIYNGNYNJUFM-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- YKNBJXOJTURHCU-DCAQKATOSA-N Leu-Asp-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N YKNBJXOJTURHCU-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- DLFAACQHIRSQGG-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O DLFAACQHIRSQGG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- IIKJNQWOQIWWMR-CIUDSAMLSA-N Leu-Cys-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N IIKJNQWOQIWWMR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- OXRLYTYUXAQTHP-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OXRLYTYUXAQTHP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- QJUWBDPGGYVRHY-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N QJUWBDPGGYVRHY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- KGCLIYGPQXUNLO-IUCAKERBSA-N Leu-Gly-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O KGCLIYGPQXUNLO-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- YFBBUHJJUXXZOF-UWVGGRQHSA-N Leu-Gly-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O YFBBUHJJUXXZOF-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- VGPCJSXPPOQPBK-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VGPCJSXPPOQPBK-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- POZULHZYLPGXMR-ONGXEEELSA-N Leu-Gly-Val Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O POZULHZYLPGXMR-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- SGIIOQQGLUUMDQ-IHRRRGAJSA-N Leu-His-Val Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N SGIIOQQGLUUMDQ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ORWTWZXGDBYVCP-BJDJZHNGSA-N Leu-Ile-Cys Chemical compound SC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C ORWTWZXGDBYVCP-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- HNDWYLYAYNBWMP-AJNGGQMLSA-N Leu-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N HNDWYLYAYNBWMP-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- XWEVVRRSIOBJOO-SRVKXCTJSA-N Leu-Pro-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O XWEVVRRSIOBJOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- UCBPDSYUVAAHCD-UWVGGRQHSA-N Leu-Pro-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O UCBPDSYUVAAHCD-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- YUTNOGOMBNYPFH-XUXIUFHCSA-N Leu-Pro-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O YUTNOGOMBNYPFH-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- AKVBOOKXVAMKSS-GUBZILKMSA-N Leu-Ser-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O AKVBOOKXVAMKSS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JIHDFWWRYHSAQB-GUBZILKMSA-N Leu-Ser-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O JIHDFWWRYHSAQB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 description 1
- YKIRNDPUWONXQN-GUBZILKMSA-N Lys-Asn-Gln Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N YKIRNDPUWONXQN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DCRWPTBMWMGADO-AVGNSLFASA-N Lys-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DCRWPTBMWMGADO-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ZXFRGTAIIZHNHG-AJNGGQMLSA-N Lys-Ile-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N ZXFRGTAIIZHNHG-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- VMTYLUGCXIEDMV-QWRGUYRKSA-N Lys-Leu-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN VMTYLUGCXIEDMV-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- RBEATVHTWHTHTJ-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O RBEATVHTWHTHTJ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- IPSDPDAOSAEWCN-RHYQMDGZSA-N Lys-Met-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IPSDPDAOSAEWCN-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- IPTUBUUIFRZMJK-ACRUOGEOSA-N Lys-Phe-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 IPTUBUUIFRZMJK-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- QBHGXFQJFPWJIH-XUXIUFHCSA-N Lys-Pro-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN QBHGXFQJFPWJIH-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- SBQDRNOLGSYHQA-YUMQZZPRSA-N Lys-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SBQDRNOLGSYHQA-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- MIFFFXHMAHFACR-KATARQTJSA-N Lys-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MIFFFXHMAHFACR-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- MIMXMVDLMDMOJD-BZSNNMDCSA-N Lys-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MIMXMVDLMDMOJD-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 1
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- DTICLBJHRYSJLH-GUBZILKMSA-N Met-Ala-Val Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DTICLBJHRYSJLH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- VIZLHGTVGKBBKO-AVGNSLFASA-N Met-Arg-His Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N VIZLHGTVGKBBKO-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- WDTLNWHPIPCMMP-AVGNSLFASA-N Met-Arg-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O WDTLNWHPIPCMMP-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- HKRYNJSKVLZIFP-IHRRRGAJSA-N Met-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O HKRYNJSKVLZIFP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- DYTWOWJWJCBFLE-IHRRRGAJSA-N Met-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCSC)CC1=CNC=N1 DYTWOWJWJCBFLE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- YLBUMXYVQCHBPR-ULQDDVLXSA-N Met-Leu-Tyr Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 YLBUMXYVQCHBPR-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- UNPGTBHYKJOCCZ-DCAQKATOSA-N Met-Lys-Ala Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O UNPGTBHYKJOCCZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- QQPMHUCGDRJFQK-RHYQMDGZSA-N Met-Thr-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C QQPMHUCGDRJFQK-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- HOTNHEUETJELDL-BPNCWPANSA-N Met-Tyr-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CCSC)N HOTNHEUETJELDL-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- JACMWNXOOUYXCD-JYJNAYRXSA-N Met-Val-Phe Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JACMWNXOOUYXCD-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- 229930191564 Monensin Natural products 0.000 description 1
- GAOZTHIDHYLHMS-UHFFFAOYSA-N Monensin A Natural products O1C(CC)(C2C(CC(O2)C2C(CC(C)C(O)(CO)O2)C)C)CCC1C(O1)(C)CCC21CC(O)C(C)C(C(C)C(OC)C(C)C(O)=O)O2 GAOZTHIDHYLHMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000836454 Mus musculus Aldo-keto reductase family 1 member B1 Proteins 0.000 description 1
- 101000717861 Mus musculus Aldose reductase-related protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000809447 Mus musculus Amphiregulin Proteins 0.000 description 1
- 101000928258 Mus musculus NADPH:adrenodoxin oxidoreductase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N N-alpha-L-glutamyl-L-phenylalanine Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010021717 Nafarelin Proteins 0.000 description 1
- 101100342977 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) leu-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- 102000010292 Peptide Elongation Factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010077524 Peptide Elongation Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010067902 Peptide Library Proteins 0.000 description 1
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical compound ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- BJEYSVHMGIJORT-NHCYSSNCSA-N Phe-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 BJEYSVHMGIJORT-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- QMMRHASQEVCJGR-UBHSHLNASA-N Phe-Ala-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 QMMRHASQEVCJGR-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- KIAWKQJTSGRCSA-AVGNSLFASA-N Phe-Asn-Glu Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N KIAWKQJTSGRCSA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- KBVJZCVLQWCJQN-KKUMJFAQSA-N Phe-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KBVJZCVLQWCJQN-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- TXKWKTWYTIAZSV-KKUMJFAQSA-N Phe-Leu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N TXKWKTWYTIAZSV-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- RBRNEFJTEHPDSL-ACRUOGEOSA-N Phe-Phe-Lys Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RBRNEFJTEHPDSL-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- WWPAHTZOWURIMR-ULQDDVLXSA-N Phe-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 WWPAHTZOWURIMR-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- JHSRGEODDALISP-XVSYOHENSA-N Phe-Thr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JHSRGEODDALISP-XVSYOHENSA-N 0.000 description 1
- 102100037935 Polyubiquitin-C Human genes 0.000 description 1
- HPXVFFIIGOAQRV-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HPXVFFIIGOAQRV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ZCXQTRXYZOSGJR-FXQIFTODSA-N Pro-Asp-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZCXQTRXYZOSGJR-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XUSDDSLCRPUKLP-QXEWZRGKSA-N Pro-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 XUSDDSLCRPUKLP-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- SZZBUDVXWZZPDH-BQBZGAKWSA-N Pro-Cys-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 SZZBUDVXWZZPDH-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- JFNPBBOGGNMSRX-CIUDSAMLSA-N Pro-Gln-Ala Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O JFNPBBOGGNMSRX-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- UPJGUQPLYWTISV-GUBZILKMSA-N Pro-Gln-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UPJGUQPLYWTISV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ZPPVJIJMIKTERM-YUMQZZPRSA-N Pro-Gln-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 ZPPVJIJMIKTERM-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- DIFXZGPHVCIVSQ-CIUDSAMLSA-N Pro-Gln-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DIFXZGPHVCIVSQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- CLNJSLSHKJECME-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 CLNJSLSHKJECME-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- XQSREVQDGCPFRJ-STQMWFEESA-N Pro-Gly-Phe Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O XQSREVQDGCPFRJ-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- PEYNRYREGPAOAK-LSJOCFKGSA-N Pro-His-Ala Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C([O-])=O)NC(=O)[C@H]1[NH2+]CCC1)C1=CN=CN1 PEYNRYREGPAOAK-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- RYJRPPUATSKNAY-STECZYCISA-N Pro-Ile-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 RYJRPPUATSKNAY-STECZYCISA-N 0.000 description 1
- FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MCWHYUWXVNRXFV-RWMBFGLXSA-N Pro-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 MCWHYUWXVNRXFV-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 1
- SWRNSCMUXRLHCR-ULQDDVLXSA-N Pro-Phe-Lys Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NCCC1)C1=CC=CC=C1 SWRNSCMUXRLHCR-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- RCYUBVHMVUHEBM-RCWTZXSCSA-N Pro-Pro-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RCYUBVHMVUHEBM-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SEZGGSHLMROBFX-CIUDSAMLSA-N Pro-Ser-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O SEZGGSHLMROBFX-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KWMZPPWYBVZIER-XGEHTFHBSA-N Pro-Ser-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KWMZPPWYBVZIER-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- GBUNEGKQPSAMNK-QTKMDUPCSA-N Pro-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2)O GBUNEGKQPSAMNK-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- IALSFJSONJZBKB-HRCADAONSA-N Pro-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N3CCC[C@@H]3C(=O)O IALSFJSONJZBKB-HRCADAONSA-N 0.000 description 1
- 239000013614 RNA sample Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 101000744001 Ruminococcus gnavus (strain ATCC 29149 / VPI C7-9) 3beta-hydroxysteroid dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- ZUGXSSFMTXKHJS-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZUGXSSFMTXKHJS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- BTKUIVBNGBFTTP-WHFBIAKZSA-N Ser-Ala-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O BTKUIVBNGBFTTP-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- RZUOXAKGNHXZTB-GUBZILKMSA-N Ser-Arg-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O RZUOXAKGNHXZTB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HEQPKICPPDOSIN-SRVKXCTJSA-N Ser-Asp-Tyr Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HEQPKICPPDOSIN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- DSSOYPJWSWFOLK-CIUDSAMLSA-N Ser-Cys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DSSOYPJWSWFOLK-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KMWFXJCGRXBQAC-CIUDSAMLSA-N Ser-Cys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CO)N KMWFXJCGRXBQAC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N Ser-Cys-Ser Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)O MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- SWIQQMYVHIXPEK-FXQIFTODSA-N Ser-Cys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SWIQQMYVHIXPEK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- YRBGKVIWMNEVCZ-WDSKDSINSA-N Ser-Glu-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O YRBGKVIWMNEVCZ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- GRSLLFZTTLBOQX-CIUDSAMLSA-N Ser-Glu-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GRSLLFZTTLBOQX-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WSTIOCFMWXNOCX-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N WSTIOCFMWXNOCX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N Ser-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- UGHCUDLCCVVIJR-VGDYDELISA-N Ser-His-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CO)N UGHCUDLCCVVIJR-VGDYDELISA-N 0.000 description 1
- HZNFKPJCGZXKIC-DCAQKATOSA-N Ser-His-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CO)N HZNFKPJCGZXKIC-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- VMLONWHIORGALA-SRVKXCTJSA-N Ser-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CO VMLONWHIORGALA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- JWOBLHJRDADHLN-KKUMJFAQSA-N Ser-Leu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O JWOBLHJRDADHLN-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- PPNPDKGQRFSCAC-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PPNPDKGQRFSCAC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FBLNYDYPCLFTSP-IXOXFDKPSA-N Ser-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O FBLNYDYPCLFTSP-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- FLONGDPORFIVQW-XGEHTFHBSA-N Ser-Pro-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO FLONGDPORFIVQW-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- JURQXQBJKUHGJS-UHFFFAOYSA-N Ser-Ser-Ser-Ser Chemical compound OCC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(O)=O JURQXQBJKUHGJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYTKULIABVRXSC-BWBBJGPYSA-N Ser-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PYTKULIABVRXSC-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- KKKVOZNCLALMPV-XKBZYTNZSA-N Ser-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KKKVOZNCLALMPV-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- UYLKOSODXYSWMQ-XGEHTFHBSA-N Ser-Thr-Met Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O UYLKOSODXYSWMQ-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- 102100021719 Steroid 17-alpha-hydroxylase/17,20 lyase Human genes 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 229940126547 T-cell immunoglobulin mucin-3 Drugs 0.000 description 1
- 102100036049 T-complex protein 1 subunit gamma Human genes 0.000 description 1
- 210000000173 T-lymphoid precursor cell Anatomy 0.000 description 1
- DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N Thr-Ala-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- GZYNMZQXFRWDFH-YTWAJWBKSA-N Thr-Arg-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O GZYNMZQXFRWDFH-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 1
- PZVGOVRNGKEFCB-KKHAAJSZSA-N Thr-Asn-Val Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N)O PZVGOVRNGKEFCB-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N Thr-Gln-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- LGNBRHZANHMZHK-NUMRIWBASA-N Thr-Glu-Asp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)O LGNBRHZANHMZHK-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- UDQBCBUXAQIZAK-GLLZPBPUSA-N Thr-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UDQBCBUXAQIZAK-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 1
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- RFKVQLIXNVEOMB-WEDXCCLWSA-N Thr-Leu-Gly Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)O)N)O RFKVQLIXNVEOMB-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- PRNGXSILMXSWQQ-OEAJRASXSA-N Thr-Leu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O PRNGXSILMXSWQQ-OEAJRASXSA-N 0.000 description 1
- JLNMFGCJODTXDH-WEDXCCLWSA-N Thr-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O JLNMFGCJODTXDH-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N Thr-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N Thr-Phe-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N)O JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N 0.000 description 1
- DNCUODYZAMHLCV-XGEHTFHBSA-N Thr-Pro-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O DNCUODYZAMHLCV-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- LKJCABTUFGTPPY-HJGDQZAQSA-N Thr-Pro-Gln Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LKJCABTUFGTPPY-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- NBIIPOKZPUGATB-BWBBJGPYSA-N Thr-Ser-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O NBIIPOKZPUGATB-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- VUXIQSUQQYNLJP-XAVMHZPKSA-N Thr-Ser-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O VUXIQSUQQYNLJP-XAVMHZPKSA-N 0.000 description 1
- ZMYCLHFLHRVOEA-HEIBUPTGSA-N Thr-Thr-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZMYCLHFLHRVOEA-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 1
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 1
- YVXIAOOYAKBAAI-SZMVWBNQSA-N Trp-Leu-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 YVXIAOOYAKBAAI-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- ICPRIGUXAFULPH-ILWGZMRPSA-N Trp-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC3=CNC4=CC=CC=C43)N)C(=O)O ICPRIGUXAFULPH-ILWGZMRPSA-N 0.000 description 1
- OOEUVMFKKZYSRX-LEWSCRJBSA-N Tyr-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N OOEUVMFKKZYSRX-LEWSCRJBSA-N 0.000 description 1
- LGEYOIQBBIPHQN-UWJYBYFXSA-N Tyr-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 LGEYOIQBBIPHQN-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- TWAVEIJGFCBWCG-JYJNAYRXSA-N Tyr-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N TWAVEIJGFCBWCG-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- NQJDICVXXIMMMB-XDTLVQLUSA-N Tyr-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NQJDICVXXIMMMB-XDTLVQLUSA-N 0.000 description 1
- NMKJPMCEKQHRPD-IRXDYDNUSA-N Tyr-Gly-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 NMKJPMCEKQHRPD-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- AVIQBBOOTZENLH-KKUMJFAQSA-N Tyr-Leu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N AVIQBBOOTZENLH-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- ZMKDQRJLMRZHRI-ACRUOGEOSA-N Tyr-Phe-His Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N ZMKDQRJLMRZHRI-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- IEWKKXZRJLTIOV-AVGNSLFASA-N Tyr-Ser-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O IEWKKXZRJLTIOV-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ZPFLBLFITJCBTP-QWRGUYRKSA-N Tyr-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O ZPFLBLFITJCBTP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- UMSZZGTXGKHTFJ-SRVKXCTJSA-N Tyr-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 UMSZZGTXGKHTFJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- PLVVHGFEMSDRET-IHPCNDPISA-N Tyr-Ser-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N PLVVHGFEMSDRET-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- ITDWWLTTWRRLCC-KJEVXHAQSA-N Tyr-Thr-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 ITDWWLTTWRRLCC-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- 229940127174 UCHT1 Drugs 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- 108010056354 Ubiquitin C Proteins 0.000 description 1
- 102100038282 V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Human genes 0.000 description 1
- ZLFHAAGHGQBQQN-AEJSXWLSSA-N Val-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N ZLFHAAGHGQBQQN-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 1
- CVUDMNSZAIZFAE-TUAOUCFPSA-N Val-Arg-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N CVUDMNSZAIZFAE-TUAOUCFPSA-N 0.000 description 1
- HZYOWMGWKKRMBZ-BYULHYEWSA-N Val-Asp-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N HZYOWMGWKKRMBZ-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- VLOYGOZDPGYWFO-LAEOZQHASA-N Val-Asp-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VLOYGOZDPGYWFO-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- XBRMBDFYOFARST-AVGNSLFASA-N Val-His-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N XBRMBDFYOFARST-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ZHQWPWQNVRCXAX-XQQFMLRXSA-N Val-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N ZHQWPWQNVRCXAX-XQQFMLRXSA-N 0.000 description 1
- PHZGFLFMGLXCFG-FHWLQOOXSA-N Val-Lys-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N PHZGFLFMGLXCFG-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- RYQUMYBMOJYYDK-NHCYSSNCSA-N Val-Pro-Glu Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N RYQUMYBMOJYYDK-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- AJNUKMZFHXUBMK-GUBZILKMSA-N Val-Ser-Arg Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N AJNUKMZFHXUBMK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- VIKZGAUAKQZDOF-NRPADANISA-N Val-Ser-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O VIKZGAUAKQZDOF-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- DLLRRUDLMSJTMB-GUBZILKMSA-N Val-Ser-Met Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N DLLRRUDLMSJTMB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N Val-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N Val-Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 1
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 1
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 108010041407 alanylaspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010070944 alanylhistidine Proteins 0.000 description 1
- 229950001622 alfatradiol Drugs 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000003460 anti-nuclear Effects 0.000 description 1
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002617 apheresis Methods 0.000 description 1
- 108010091092 arginyl-glycyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007640 basal medium Substances 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 1
- 238000010805 cDNA synthesis kit Methods 0.000 description 1
- 230000005773 cancer-related death Effects 0.000 description 1
- 229960005057 canrenone Drugs 0.000 description 1
- UJVLDDZCTMKXJK-WNHSNXHDSA-N canrenone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CCC(=O)C=C3C=C2)C)CC[C@@]11C)C[C@@]11CCC(=O)O1 UJVLDDZCTMKXJK-WNHSNXHDSA-N 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 108700008462 cetrorelix Proteins 0.000 description 1
- 229960003230 cetrorelix Drugs 0.000 description 1
- SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N cetrorelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 108010069495 cysteinyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010025198 decaglycine Proteins 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 108700025485 deslorelin Proteins 0.000 description 1
- 229960005408 deslorelin Drugs 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N dipeptide phenylalanyl-tyrosine Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229960004199 dutasteride Drugs 0.000 description 1
- JWJOTENAMICLJG-QWBYCMEYSA-N dutasteride Chemical compound O=C([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)N[C@@H]4CC3)C)CC[C@@]21C)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(F)(F)F JWJOTENAMICLJG-QWBYCMEYSA-N 0.000 description 1
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000012997 ficoll-paque Substances 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N fluquinconazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1N1C=NC=N1 IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 108700032141 ganirelix Proteins 0.000 description 1
- 229960003794 ganirelix Drugs 0.000 description 1
- GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N ganirelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 108010027668 glycyl-alanyl-valine Proteins 0.000 description 1
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010001064 glycyl-glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 1
- 108010081551 glycylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010084389 glycyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 229960001442 gonadorelin Drugs 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 229940049258 goserelin 10.8 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 1
- 108010040030 histidinoalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010036413 histidylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010092114 histidylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 229960002193 histrelin Drugs 0.000 description 1
- 108700020746 histrelin Proteins 0.000 description 1
- HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N histrelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000005746 immune checkpoint blockade Effects 0.000 description 1
- 238000011502 immune monitoring Methods 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 238000013388 immunohistochemistry analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 108010044374 isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 108010000761 leucylarginine Proteins 0.000 description 1
- 108010091871 leucylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000007449 liver function test Methods 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011893 micropositron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229960005358 monensin Drugs 0.000 description 1
- GAOZTHIDHYLHMS-KEOBGNEYSA-N monensin A Chemical compound C([C@@](O1)(C)[C@H]2CC[C@@](O2)(CC)[C@H]2[C@H](C[C@@H](O2)[C@@H]2[C@H](C[C@@H](C)[C@](O)(CO)O2)C)C)C[C@@]21C[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H]([C@@H](C)[C@@H](OC)[C@H](C)C(O)=O)O2 GAOZTHIDHYLHMS-KEOBGNEYSA-N 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 229960002333 nafarelin Drugs 0.000 description 1
- RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N nafarelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N 0.000 description 1
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 229960005030 other vaccine in atc Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000012335 pathological evaluation Methods 0.000 description 1
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- MXHCPCSDRGLRER-UHFFFAOYSA-N pentaglycine Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O MXHCPCSDRGLRER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008823 permeabilization Effects 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 235000020030 perry Nutrition 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 108010024607 phenylalanylalanine Proteins 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 108010093296 prolyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010015796 prolylisoleucine Proteins 0.000 description 1
- 229940030749 prostate cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 210000000064 prostate epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012207 quantitative assay Methods 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 239000010018 saw palmetto extract Substances 0.000 description 1
- 229940063845 saw palmetto extract Drugs 0.000 description 1
- 238000002805 secondary assay Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 108010048818 seryl-histidine Proteins 0.000 description 1
- 229960000714 sipuleucel-t Drugs 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 102000005969 steroid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003113 steroid hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940126577 synthetic vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229950010529 topilutamide Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010474 transient expression Effects 0.000 description 1
- 238000013520 translational research Methods 0.000 description 1
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 1
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 1
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 108010015385 valyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001102—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/3069—Reproductive system, e.g. ovaria, uterus, testes, prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/53—DNA (RNA) vaccination
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55522—Cytokines; Lymphokines; Interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
Abstract
대상체에게 안드로겐 결핍 치료(ADT) 및 안드로겐 수용체 또는 안드로겐 수용체의 단편에 대해 유도된 백신의 조합을 투여하는 것을 포함하는 전립선 암을 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한 대상체에게 안드로겐 수용체 또는 이의 단편에 대한 유효량의 백신을 투여하는 것을 포함하는 전립선 암을 가진 대상체에서 안드로겐 결핍 치료의 효능을 증가시키는 방법으로서, 상기 방법이 전립선 암의 성장 및/또는 거세-내성 전립선 암의 발달을 억제, 지연 또는 감소시키는 방법이 개시된다.
Description
관련 출원의 전후 참조
본 출원은 2016년 6월 9일에 출원된 미국 가특허출원 62/347,646호에 대한 우선권을 주장하며, 이의 내용은 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
연방 후원 연구 또는 개발에 관한 설명
본 발명은 국립보건원에 의해 수여되는 CA142608 하에 정부의 지원으로 이루어졌다. 미국 정부는 본 발명에 특정 권리를 갖는다.
발명의 배경
전립선 암은 50세 이상의 남성의 건강에 중요한 위험 요소이며 매년 미국에서 약 200,000명의 사례가 새로 진단된다(Jemal A. et al., Cancer Statistics, 2005 (2005) CA Cancer J Clin, 55:10-30). 이것은 남성에서 진단되는 가장 흔한 종양이며 미국에서 남성 암-관련 사망의 두 번째 주요 원인이다(Jemal et al., Cancer Statistics, 2003 (2003) CA Cancer J Clin, 53:5-26). 스크리닝 및 조기 검출의 발전에도 불구하고, 확정 전립샘절제술 또는 절제 방사선 치료를 받은 환자의 약 30%는 10년 후에 재발성 질병을 가질 것이다(Oefelein et al., 1997, J Urol, 158:1460-1465).
안드로겐 수용체(AR)는 전립선 암의 진행 뿐만 아니라 정상 전립선 조직의 발달에 결정적인 역할을 하는 스테로이드 호르몬 수용체이다. 전이성 질환을 가진 환자는 초기에는 안드로겐 결핍 요법으로 치료되고, 안드로겐 결핍은 전형적으로 환자가 전이성 전립선 암에 걸리면 무기한으로 계속된다. 이러한 맥락에서 60년 이상의 사용을 감안할 때, 안드로겐 결핍(AD)은 고형 종양에 대한 최초의 진정한 "표적화된" 요법 중 하나이고, 현재 의료 설비에서 반응률이 높은 신규한 암-표적화 제제의 예는 거의 없다. 그러나, 환자의 80% 이상에서 이 치료에 대한 초기 반응에도 불구하고, 평균 2-3년의 시간에 보통 거세 내성이 발생한다. 거세-내성 질환을 가진 환자의 50% 이상에서 발생하는 AR-활성화 돌연변이, 과발현 및/또는 유전자 증폭과 함께, AR의 증폭은 안드로겐 결핍 치료에 대한 내성의 흔한, 및 아마도 가장 흔한 메커니즘이라는 것이 다른 그룹에 의해 확인되었다. 이러한 발견은 전립선 암에 대한 AR의 중요성을 강조하고, AR 항원-손실(면역요법에 대한 내성의 주요 수단)이 인간 전립선 암에서 적을 수 있다는 것을 시사한다. 최근의 발견은 AR-매개 신호전달이 대부분의 거세-내성 종양에서 여전히 활성임을 입증하였고, 따라서 현재 선호되는 명명법은 이전에 사용되었던 "안드로겐 독립성"이라기보다 "거세 내성"이다. 안드로겐 결핍에 대한 내성의 중심 수단 중 하나가 증가된 AR 발현이기 때문에, 유전자 증폭을 통한 일부 경우에, AR의 약리학적 표적화는 역설적으로 AR이 진행성 거세-내성 질환을 가진 환자에서 여전히 표적으로 남아 있게 할 수 있다. 거세-내성인 전이성 전립선 암(mCRPC)은 이러한 질환의 치명적인 형태이다. mCRPC 환자의 평균 기대 수명이 3년 미만인 경우, 거세 내성의 확립을 지연시키거나 이러한 단계의 질병을 보다 효과적으로 치료할 수 있는 치료법이 시급히 필요하다.
DNA 백신은 전립선 암에 대한 치료 무기로 최근에 추가되었다. 다른 백신 접근법에 비해, DNA 백신은 제조가 비교적 쉽고 저렴하다는 장점이 있고, 개인의 요구에 맞추기보다는 "기성품"이다. 동물 연구는 DNA 백신이 자연적으로 처리된 MHC 클래스 I 및 II 에피토프를 통해 항원 제시를 발생시키는 것을 입증하였다. 여러 종류의 DNA 백신이 학계와 산업계에서 다양한 암 유형에 대한 새로운 치료법으로 연구되고 있고, 초기 임상 시험은 DNA 백신이 면역 반응을 증가시키고 임상 반응의 증거를 나타낼 수 있음을 보여주었다. 본 발명자들의 연구실은 전립선 암의 발달 및 진행에 결정적인, 생물학적으로 관련된 표적 단백질로서 안드로겐 수용체의 리간드-결합 도메인(AR LBD)에 최근의 노력을 집중하였다. 본 발명자들의 연구실은 전립선 암을 가진 많은 환자가 기존의 체액성 및 AR LBD에 특이적인 세포성 면역 반응을 가지고 있고, AR LBD에 특이적인 세포용해성 CD8+ T 세포가 MHC 클래스 I-제한된 방식으로 인간 전립선 암 세포를 용해시킬 수 있음을 입증하였다. 본 발명자들은 AR LBD를 인코딩하는 DNA 백신이 HLA-A2 트랜스제닉 마우스에서 에피토프-특이적 세포용해성 CD8+ T 세포를 유도할 수 있음을 추가로 입증하였고, 이러한 마우스를 AR LBD 및 다른 항원을 표적화하는 DNA 백신을 평가하기 위한 종양 모델 시스템으로서 사용하였다. 종양-보유 마우스를 AR LBD DNA 백신으로 면역화시키는 것은 항-종양 반응을 유도하고 마우스의 전반적인 생존을 상당히 연장시켰다.
특히 거세-내성 질환의 치료 또는 예방에서, 전립선 암에 대한 새롭고 보다 효과적인 치료법이 필요하다.
간단한 개요
본 개시내용은 안드로겐 결핍 치료에 안드로겐 수용체에 대해 유도된 백신의 첨가가 전립선 종양 성장을 억제하고 전이성 질환의 발병 또는 진행을 지연시킨다는 놀라운 발견에 기반한다.
따라서, 제1 양태에서, 본 개시내용은 a) 대상체에게 안드로겐 결핍 치료(ADT 또는 안드로겐 억제 치료)를 투여하는 단계; 및 b) 대상체에게 안드로겐 수용체에 대해 유도된 백신을 투여하는 단계로서, 백신이 전립선 암에 대한 증가된 항-종양 반응을 유도하기에 효과적인 양으로 투여되는 단계를 포함하는 전립선 암을 가진 대상체에서 항-종양 반응을 유도하는 방법을 포함한다. 이것은 전립선 암 또는 전이성 질환의 성장을 억제, 지연 또는 감소시킨다. 실시예는 백신이 표준 ADT 치료와 조합될 때 종양 성장의 현저한 지연을 입증한다. 한 구체예에서, 백신은 안드로겐 수용체 또는 안드로겐 수용체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 DNA 백신이다. 또 다른 구체예에서, 백신은 안드로겐 수용체 또는 이의 단편을 포함하는 폴리펩티드 백신이다.
따라서, 제2 양태에서, 본 개시내용은 a) 대상체에게 ADT를 투여하는 단계; 및 b) 대상체에게 전사 조절 요소에 작동 가능하게 결합된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 재조합 DNA 백신을 투여하는 단계로서, 폴리뉴클레오티드가 안드로겐 수용체 또는 안드로겐 수용체의 단편을 인코딩하는 단계를 포함하고, 이 때 ADT 및 재조합 DNA 백신이 전립선 암에 대한 증가된 항-종양 반응을 유도하기에 효과적인 양으로 투여되고, 상기 조합이 전립선 암 세포 성장 또는 전이를 지연, 감소 또는 억제시키는, 전립선 암을 가진 대상체에서 항-종양 반응을 유도하는 방법을 포함한다.
제3 양태에서, 본 개시내용은 대상체에게 전사 조절 요소에 작동 가능하게 결합된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 유효량의 재조합 DNA 백신을 투여하는 단계로서, 폴리뉴클레오티드가 안드로겐 수용체 또는 안드로겐 수용체의 단편을 인코딩하는 단계를 포함하고, 이 때 상기 방법이 전립선 암의 성장을 억제, 지연 또는 감소시키는, 전립선 암을 가진 대상체에서 안드로겐 결핍 치료의 효능을 증가시키는 방법을 포함한다.
제4 양태에서, 본 개시내용은 유효량의 재조합 DNA 백신 및 ADT의 항-종양 효능을 증가시키고/거나 ADT 치료에 대한 항-종양 반응을 증가 또는 증대시키기에 효과적인 양의 PD-1 경로 억제제를 투여함에 의해 ADT의 효능을 증가시키고/거나 ADT 치료의 항-종양 반응을 증대 또는 증가시키는 방법을 포함한다. 이러한 삼중 조합 요법은 전립선 종양 성장 및 전이를 현저하게 지연시킨다.
제5 양태에서, 본 개시내용은 안드로겐 결핍 치료 및 항-안드로겐 수용체 면역 반응을 유도하는 백신을 포함하는 전립선 암을 치료하기 위한 키트를 포함한다.
또한 다른 양태에서, 본 개시내용은 안드로겐 결핍 치료, 항-안드로겐 수용체 면역 반응을 유도하는 백신 및 PD-1 경로 억제제를 포함하는 전립선 암을 치료하기 위한 키트를 포함한다.
도면의 여러 부분의 간단한 설명
도 1은 단기 또는 장기 안드로겐 금단이 22Rv1 전립선 암 세포에서 AR 단백질 발현을 증가시키는 것을 보여준다.
도 2는 장기 안드로겐 결핍이 전장 AR 발현을 증가시키고, 단기 안드로겐 결핍이 AR-V7 발현의 일시적인 증가를 유도하는 것을 보여준다. 상부 패널: 상대 발현(β-액틴 대조군으로 표준화됨). 하부 패널: 장기 FCS-배양된 22rv1 세포에 비해 발현의 유도 배수. *는 스튜던트 t-테스트에 의한 p < 0.05를 나타낸다.
도 3A-D는 HLA-A2-발현, 장기 안드로겐-결핍된 22Rv1 세포가 안드로겐 수용체 발현을 증가시켰음을 보여준다. 22Rv1/FCS(안드로겐을 함유하는 우태아 혈청-함유 배지) 및 22Rv1/CSS(안드로겐 고갈된 차콜 스트립트(charcoal stripped) 혈청-함유 배지) 세포주(또는 비-HLA-A2-트랜스펙션된 22 Rv1 대조군)을 AR 단백질 발현에 대해 ELISA에 의해(도 3A), RNA 발현에 대해 qRT-PCR에 의해(도 3B), HLA-A2 발현(도 3C), 및 PD-L1 발현(도 3D)에 대해 유세포분석에 의해 평가하였다(청색: 22 Rv1/FCS; 적색: 22Rv1/CSS; 검정색: 야생형 22Rv1; 회색: IgG-염색된 22Rv1). *는 스튜던트 t-테스트에 의한 p < 0.05를 나타낸다.
도 4A-B는 22Rv1/FCS(4A) 또는 22Rv1/CSS(청색) 또는 22Rv1/FCS(적색) 세포와 함께 배양된 비장세포의 세포내 사이토카인 염색을 묘사한다(삽도에서 정량된 평균 형광 강도 - *는 스튜던트 t-테스트에 의한 p < 0.05를 나타낸다).
도 4C는 22Rv1/CSS(청색) 또는 22Rv1/FCS(적색) 세포와 함께 배양된 비장세포의 CD69 발현을 묘사한다(삽도에서 정량된 평균 형광 강도 - *는 스튜던트 t-테스트에 의한 p, 0.05를 나타낸다).
도 4D는 22Rv1/CSS(청색) 또는 22Rv1/FCS(적색) 세포와 함께 배양된 비장세포의 세포독성을 묘사한다.
도 5A는 22Rv1/CSS(청색) 또는 22Rv1/FCS(적색) 세포와 함께 배양된 비장세포의 CD69 발현을 보여준다(인접한 막대 그래프에서 정량됨 - *는 스튜던트 t-테스트에 의한 p < 0.05를 나타낸다).
도 5B는 22Rv1/CSS(우측 패널) 또는 22Rv1/FCS(좌측 패널) 세포와 함께 배양된 T-세포의 세포내 사이토카인 염색(TNFα에 IFNγ)을 보여준다.
도 5C는 0(청색), 1(녹색), 2(황색), 3(오렌지색), 또는 4(적색)개의 Th1 관련 분자(IFNγ, TNFα, IL-2, 및/또는 그랜자임 B)를 발현시키는 CD8+ T 세포의 빈도를 보여준다.
도 5D는 22Rv1/FCS(적색) 또는 22Rv1/CSS(청색) 세포와 함께 배양시킨 후 CD8+ T 세포에 의한 그랜자임 B 발현을 보여준다(인접한 막대 그래프에서 정량됨 - *는 스튜던트 t-테스트에 의한 p < 0.05를 나타낸다). 도 5E는 표면 탈과립화 마커 CD107a를 발현시키는 CD8+ T 세포의 빈도를 보여준다. 도 5F는 22Rv1/CSS(청색) 또는 22Rv1/FCS(적색) 세포와 함께 배양된 T-세포의 세포독성을 보여준다.
도 6A는 임상 시험 시기의 개략도를 묘사한다.
도 6B는 임상 시험에서 백신의 제안된 투여 요법을 묘사한다.
도 7A 및 7B는 안드로겐-결핍된 22Rv1 인간 전립선 암 세포 및 거세-내성 MycCaP 마우스 전립선 암 세포가 ADT 치료 후 AR 발현을 증가시켰음을 묘사한다.
도 7C는 GnRH 길항제 데가렐릭스(degarelix)를 사용한 화학적 거세 후 생체내 MycCaP 전립선 암 모델의 종양에서 증가된 AR 발현을 묘사한다.
도 7D는 CD69 발현(좌측 패널)에 의한 T-세포 활성화, IFNγ 및 TNFα 사이토카인 발현(중심 패널), 및 AR-특이적 CD8+ T-세포 활성화로부터 야기된 세포독성(우측 패널)을 묘사한다. 모든 패널에서, *는 스튜던트 t-테스트에 의한 p<0.05를 나타낸다.
도 8A는 비장세포가 수집되어 MycCaP/CR 종양 세포에 대한 면역 반응에 대해 세포내 사이토카인 염색에 의해 분석되었고(좌측 패널) pTVG-AR-면역된 마우스로부터의 AR 펩티드-자극된 비장세포가 MycCap/AS 대 MycCap/CR 종양 세포를 용해시키는 능력에 대해 측정되었음을(우측 패널) 묘사한다.
도 8B는 종양 부피에 대해 마우스가 추적되었음을 나타낸다. 모든 패널에서, *는 스튜던트 t-테스트에 의한 p<0.05를 나타낸다.
도 8C는 대조군(sham), 데가렐릭스 + pTVG4 및 데가렐릭스 + pTVG-AR의 챌린지 후 종양 부피를 나타낸다.
도 9A는 PAP-표적화 백신으로 사전 면역된 환자로부터의 PBMC를 시험관내에서 72시간 동안 PAP와 함께 PD-1-차단 항체(또는 IgG 대조군)의 존재 하에 배양하고, IFNγ(좌측 패널) 또는 그랜자임 B(우측 패널) 분비에 대해 ELISA에 의해 측정하였음을 나타낸다.
도 9B는 면역화 후 환자로부터 수득된 PBMC가 PAP 단백질 및 PD-1 차단 항체(또는 IgG 대조군)과 함께 NOD/SCID 마우스의 발바닥으로 주입되고, 24시간 후, 발바닥 부기가 측정되었음을 나타낸다.
도 9C는 PD-L1 발현이 PAP를 표적화하는 DNA 백신으로의 면역화 후 지속적인 PAP-특이적인 Th1-편재 면역 반응을 갖는 환자(R) 대 비-반응자(NR)로부터의 순환 종양 세포에 대해 측정되었음을 나타낸다. 치료 전 샘플과 비교하여 치료 후 샘플에 대한 PD-L1 MFI의 비가 도시된다. 모든 패널에서, *는 스튜던트 t-테스트에 의한 p<0.05를 나타낸다.
도 10A는 ADT로 치료되고 pTVG-AR로 면역된 MycCaP 종양-보유 동물로부터의 CD8+ T 세포가 PD-1 발현을 상승시켰음을 보여준다.
도 10B는 재발성 종양이 PD-L1 발현을 상승시켰음을 보여준다.
도 10C는 pTVG-AR 단독에 의한 면역화와 비교하여 PD-1 차단 항체와 조합된 AR-표적화된 면역화에 의한 마우스에서의 종양 성장의 지연을 묘사한다.
도 10D는 AD와 AR-유도 면역화 및 PD-1 차단의 조합이 종양 성장을 더욱 지연시켰음을 나타낸다.
도 11A는 안드로겐-풍부(FCS) 또는 안드로겐-결핍된(CSS) 배지에서 1 내지 7일 동안(1d-7d) 또는 6개월 넘게(장기: LT) 배양된 전립선 세포주(무한증식 인간 상피세포주: RWPE-1 및 PrEC-E6; 안드로겐-독립적 전립선 암 세포주: DU-145 및 PC-3; 및 안드로겐-의존성 전립선 암 세포주: LNCaP 및 22Rv1)가 정량적 ELISA에 의해 안드로겐 수용체 단백질 발현에 대해 분석되었음을 보여준다(패널 A).
도 11B는 장기 FCS(연회색) 또는 CSS(진회색) 배양된 전립선 세포주를 나타낸다. 배양된 세포주를 리간드-결합 도메인(상부 패널) 또는 아미노-말단 도메인(하부 패널)에 특이적인 항체를 사용한 세포내 염색에 의해 AR 발현에 대해 분석하였다.
도 11C는 배양된 전립선 세포주에서 AR 발현의 정량된 크기를 나타낸다.
도 11D는 배양된 전립선 세포주에서 AR+ 세포의 빈도를 나타낸다.
도 11E는 상이한 기간 동안 배양된 22RV1/CSS 세포로부터 정량된 RNA가 전장(진회색) 또는 AR-V7(연회색) AR 전사체의 존재에 대해 분석되었음을 나타낸다. 모든 패널에서, *는 스튜던트 t-테스트에 의한 p<0.05를 나타내고, 데이터는 적어도 2회의 독립적인 실험을 대표한다.
도 11F는 HLA-A2-트랜스펙션된 22Rv1/FCS 및 22Rv1/CSS 세포의 표현형 검증을 나타낸다. 안드로겐 풍부(22Rv1/FCS) 또는 안드로겐 결핍된(22Rv1/CSS) 배지에서 6개월 넘게 배양된 22Rv1 세포를 HLA-A2를 인코딩하는 렌티바이러스 벡터로 트랜스펙션시켰다. 이후 HLA-A2-발현 세포를 형광-활성화 세포 분류에 의해 분류하고, 증식된 세포주를 정량적 ELISA에 의해 AR 단백질에 대해 평가하였다. 모든 패널에서, *는 스튜던트 t-테스트에 의한 p<0.05를 나타낸다.
도 11G는 qRT-PCR에 의해 AR 단백질에 대해 평가된 도 11F의 증식된 세포주를 나타낸다.
도 11H는 HLA-A2의 발현에 대해 분석된 도 11G의 세포를 나타낸다.
도 11I는 유세포분석에 의해 체크포인트 리간드 PD-L1에 대해 분석된 도 11G의 세포를 나타낸다.
도 12A는 AR-특이적 T 세포가 안드로겐-결핍된 종양 세포의 인지 및 용해를 증가시켰음을 보여준다. HLA-A2-발현 22Rv1/FCS 또는 22Rv1/CSS 세포와 인큐베이션된 AR805-특이적 인간 T-세포 배양액을 CD69의 표면 발현에 대해 측정하였다.
도 12B는 HLA-A2-발현 22Rv1/FCS 또는 22Rv1/CSS 세포와 인큐베이션되고 IFNγ 및/또는 TNFα의 세포내 사이토카인 발현에 대해 측정된 AR805-특이적 인간 T-세포 배양액을 보여준다.
도 12C는 HLA-A2-발현 22Rvi/FCS 또는 22Rv1/CSS 세포와 인큐베이션된 AR805-특이적 인간 T-세포 배양액에서 정량된 다기능성 사이토카인 발현을 입증한다.
도 12D는 세포내 그랜자임 B 발현에 의해 측정된 AR-특이적 T 세포의 세포용해 및 탈과립화 활성을 보여준다.
도 12E는 표면 CD107a 발현에 의해 측정된 AR-특이적 T 세포의 세포용해 및 탈과립화 활성을 보여준다.
도 12F는 AR-특이적 T 세포의 종양 세포 세포독성을 보여준다.
도 12G는 펩티드-면역화 후 수득된 AR-특이적 T 세포가 안드로겐-결핍된 전립선 종양 세포의 인지 및 용해를 증가시켰음을 입증한다. AR811 펩티드-면역된 HLA-A2 트랜스제닉(HHDII-DR1) 마우스로부터의 비장세포를 HLA-A2-발현 22Rv1/FCS 또는 22Rv1/CSS 세포와 함께 배양하고, IFNg 및 TNFα의 세포내 사이토카인 발현에 대해 측정하였다.
도 12H는 도 12G의 AR-특이적 T-세포가 그 표면에 CD69를 발현시키는 것을 입증한다.
도 12I는 도 12G의 AR-특이적 T 세포가 세포독성임을 입증한다.
도 13A는 안드로겐 결핍이 시험관내 및 생체내에서 Myc-CaP 종양 세포의 AR 발현을 증가시킴을 입증한다. 안드로겐-민감성(Myc-CaP/AS) 및 거세-내성(Myc-CaP/CR) 세포를 AR 단백질 발현에 대해 정량적 ELISA에 의해 분석하였다.
도 13B는 세포내 염색(측면 패널에서 발현의 크기 및 빈도에 대해 정량됨)에 의해 AR 단백질 발현에 대해 분석된 안드로겐-민감성(Myc-CaP/AS) 및 거세-내성(Myc-CaP/CR) 세포를 보여준다.
도 13C는 전장 또는 스플라이스 변이체 mAR V2 또는 mAR V4의 발현에 대해 정량적 PCR에 의해 분석된 Myc-CaP/AS 및 Myc-CaP/CR 세포로부터의 RNA 샘플을 나타낸다.
도 13D는 촉지 종양을 가진 Myc-CaP/AS 종양-보유 FVB 마우스를 데가렐릭스(n=4) 또는 sham-처리(n=3)로 치료하고 종양 성장에 대해 추적하는 것을 나타낸다. 결과는 두 독립적인 연구를 대표한다.
도 13E는 수집되어 리간드-결합 도메인에 대해 유도된 항체를 사용한 세포내 염색에 의해 AR 발현에 대해 분석된 재발성 종양을 나타낸다(측면 패널에서 크기 및 빈도가 정량됨). 모든 패널에서, *는 스튜던트 t-테스트에 의한 p<0.05를 나타낸다.
도 14A는 pTVG-AR을 사용한 면역화와 조합된 안드로겐 결핍이 거세-내성 Myc-CaP 종양의 재발을 지연시켰음을 나타낸다. 촉지 종양을 가진 Myc-CaP/AS 종양-보유 마우스에 sham-치료(n=3) 또는 pTVG-AR(n=5) 또는 빈 벡터(n=5)에 의한 2주 간격의 면역화와 함께 데가렐릭스를 제공하고, 종양 성장(종양 부피)을 추적하였다. 결과는 세 번의 독립적인 연구를 대표한다.
도 14B는 도 14A에 대한 Kaplan Meier 곡선을 나타낸다. 결과는 세 번의 독립적인 연구를 대표한다.
도 14C는 Myc-CaP/AS 또는 Myc-CaP/CR 세포와 함께 배양된 pTVG4 또는 pTVG-AR로 면역되고 CD4+ 및 CD8+ T-세포 세포내 사이토카인 발현에 대해 평가된 안드로겐-결핍된 동물로부터의 비장세포를 나타낸다(다기능성 발현은 측면 파이 차트에서 정량됨).
도 14D는 Myc-CaP/AS 또는 Myc-CaP/CR 세포와 함께 배양된 pTVG4 또는 pTVG-AR로 면역되고 세포독성에 대해 평가된 안드로겐-결핍된 동물로부터의 비장세포를 나타낸다.
도 14E는 pTVG-AR에 의한 면역화가 ADT의 존재 또는 부재 하에 종양 성장을 지연시키고, 증가된 종양-침윤성 T 세포를 발생시킴을 입증한다. Myc-CaP/AS 종양-보유 마우스에 데가렐릭스 또는 sham 치료를 제공한 다음, pTVG-AR 또는 pTVG4 대조군으로 면역시키고, 종양 성장(종양 부피)에 대해 검정하였다.
도 14F는 도 14E의 마우스에 대한 Kaplan Meier 플롯을 보여준다.
도 14G는 침윤성 T 세포의 빈도에 대해 IHC에 의한 도 14E로부터 수집된 종양의 분석을 보여준다. *는 Mann-Whitney U 테스트에 의한 p<0.05를 나타낸다.
도 15A는 안드로겐 결핍이 PTEN-결핍 종양에서 AR 발현을 증가시키고, pTVG-AR에 의한 면역화가 Pten-/- 마우스에서 거세-내성 전립선 종양의 발달을 지연시킴을 보여준다. 안드로겐-풍부(FCS) 또는 안드로겐-결핍된(CSS) 배지에서 배양된 PTEN-CaP8 종양 세포를 AR 발현에 대해 세포내 염색에 의해 분석하였다(측면 패널에서 크기 및 발현에 대해 정량됨). *는 스튜던트 t-테스트에 의한 p<0.05를 나타낸다.
도 15B는 정량적 ELISA에 의해 AR 발현에 대해 분석된 안드로겐-풍부(FCS) 또는 안드로겐-결핍된(CSS) 배지에서 배양된 PTEN-CaP8 종양 세포의 결과를 보여준다. *는 스튜던트 t-테스트에 의한 p<0.05를 나타낸다.
도 15C는 5개월 동안 sham 치료(n=9), 또는 pTVG4(n=13) 또는 pTVG-AR(n=13)에 의한 2주 간격의 면역화와 함께 데가렐릭스를 제공한 20주령 PbCre+ PTENfl/fl 마우스의 결과를 보여준다. 치료의 개시 및 완료 1주 전에, 동물에게 124I-CLR1404를 투여하고, PET/CT를 정맥내 주입 96시간 후에 스캔하였다(치료 전 및 후의 PET/CT 이미지). 최대 PET 신호의 60 퍼센트 초과의 신호는 종양에 대해 주입된 평균 및 최대 퍼센트 용량(%ID/g조직)을 계산하는데 사용되었고, 배경 근육 흡수에 대해 표준화되었다.
도 15D는 치료 그룹의 무작위화를 위한 치료 전 평균 124I-CLR1404 흡수를 보여준다. *는 Mann-Whitney U 테스트에 의한 p<0.05를 나타낸다.
도 15E는 치료 그룹의 무작위화를 위한 치료 전 최대 124I-CLR1404 흡수를 보여준다. *는 Mann-Whitney U 테스트에 의한 p<0.05를 나타낸다.
도 15F는 계산된 치료 전 내지 후의 %ID/g평균에서의 변화를 나타낸다(평균 값은 실선의 수평 막대로 표시된다). *는 Mann-Whitney U 테스트에 의한 p<0.05를 나타낸다.
도 15G는 계산된 치료 전 내지 후의 %ID/g평균을 나타낸다(평균 값은 실선의 수평 막대로 표시된다). *는 Mann-Whitney U 테스트에 의한 p<0.05를 나타낸다.
도 15H는 검시 동안 수집되고 분석된 비뇨생식 복합체 질량을 나타낸다. *는 Mann-Whitney U 테스트에 의한 p<0.05를 나타낸다.
도 16은 DNA 백신 및 항-PD1 요법과 함께 항-안드로겐 치료용 류프롤리드를 사용한 치료의 개략도이다.
도 1은 단기 또는 장기 안드로겐 금단이 22Rv1 전립선 암 세포에서 AR 단백질 발현을 증가시키는 것을 보여준다.
도 2는 장기 안드로겐 결핍이 전장 AR 발현을 증가시키고, 단기 안드로겐 결핍이 AR-V7 발현의 일시적인 증가를 유도하는 것을 보여준다. 상부 패널: 상대 발현(β-액틴 대조군으로 표준화됨). 하부 패널: 장기 FCS-배양된 22rv1 세포에 비해 발현의 유도 배수. *는 스튜던트 t-테스트에 의한 p < 0.05를 나타낸다.
도 3A-D는 HLA-A2-발현, 장기 안드로겐-결핍된 22Rv1 세포가 안드로겐 수용체 발현을 증가시켰음을 보여준다. 22Rv1/FCS(안드로겐을 함유하는 우태아 혈청-함유 배지) 및 22Rv1/CSS(안드로겐 고갈된 차콜 스트립트(charcoal stripped) 혈청-함유 배지) 세포주(또는 비-HLA-A2-트랜스펙션된 22 Rv1 대조군)을 AR 단백질 발현에 대해 ELISA에 의해(도 3A), RNA 발현에 대해 qRT-PCR에 의해(도 3B), HLA-A2 발현(도 3C), 및 PD-L1 발현(도 3D)에 대해 유세포분석에 의해 평가하였다(청색: 22 Rv1/FCS; 적색: 22Rv1/CSS; 검정색: 야생형 22Rv1; 회색: IgG-염색된 22Rv1). *는 스튜던트 t-테스트에 의한 p < 0.05를 나타낸다.
도 4A-B는 22Rv1/FCS(4A) 또는 22Rv1/CSS(청색) 또는 22Rv1/FCS(적색) 세포와 함께 배양된 비장세포의 세포내 사이토카인 염색을 묘사한다(삽도에서 정량된 평균 형광 강도 - *는 스튜던트 t-테스트에 의한 p < 0.05를 나타낸다).
도 4C는 22Rv1/CSS(청색) 또는 22Rv1/FCS(적색) 세포와 함께 배양된 비장세포의 CD69 발현을 묘사한다(삽도에서 정량된 평균 형광 강도 - *는 스튜던트 t-테스트에 의한 p, 0.05를 나타낸다).
도 4D는 22Rv1/CSS(청색) 또는 22Rv1/FCS(적색) 세포와 함께 배양된 비장세포의 세포독성을 묘사한다.
도 5A는 22Rv1/CSS(청색) 또는 22Rv1/FCS(적색) 세포와 함께 배양된 비장세포의 CD69 발현을 보여준다(인접한 막대 그래프에서 정량됨 - *는 스튜던트 t-테스트에 의한 p < 0.05를 나타낸다).
도 5B는 22Rv1/CSS(우측 패널) 또는 22Rv1/FCS(좌측 패널) 세포와 함께 배양된 T-세포의 세포내 사이토카인 염색(TNFα에 IFNγ)을 보여준다.
도 5C는 0(청색), 1(녹색), 2(황색), 3(오렌지색), 또는 4(적색)개의 Th1 관련 분자(IFNγ, TNFα, IL-2, 및/또는 그랜자임 B)를 발현시키는 CD8+ T 세포의 빈도를 보여준다.
도 5D는 22Rv1/FCS(적색) 또는 22Rv1/CSS(청색) 세포와 함께 배양시킨 후 CD8+ T 세포에 의한 그랜자임 B 발현을 보여준다(인접한 막대 그래프에서 정량됨 - *는 스튜던트 t-테스트에 의한 p < 0.05를 나타낸다). 도 5E는 표면 탈과립화 마커 CD107a를 발현시키는 CD8+ T 세포의 빈도를 보여준다. 도 5F는 22Rv1/CSS(청색) 또는 22Rv1/FCS(적색) 세포와 함께 배양된 T-세포의 세포독성을 보여준다.
도 6A는 임상 시험 시기의 개략도를 묘사한다.
도 6B는 임상 시험에서 백신의 제안된 투여 요법을 묘사한다.
도 7A 및 7B는 안드로겐-결핍된 22Rv1 인간 전립선 암 세포 및 거세-내성 MycCaP 마우스 전립선 암 세포가 ADT 치료 후 AR 발현을 증가시켰음을 묘사한다.
도 7C는 GnRH 길항제 데가렐릭스(degarelix)를 사용한 화학적 거세 후 생체내 MycCaP 전립선 암 모델의 종양에서 증가된 AR 발현을 묘사한다.
도 7D는 CD69 발현(좌측 패널)에 의한 T-세포 활성화, IFNγ 및 TNFα 사이토카인 발현(중심 패널), 및 AR-특이적 CD8+ T-세포 활성화로부터 야기된 세포독성(우측 패널)을 묘사한다. 모든 패널에서, *는 스튜던트 t-테스트에 의한 p<0.05를 나타낸다.
도 8A는 비장세포가 수집되어 MycCaP/CR 종양 세포에 대한 면역 반응에 대해 세포내 사이토카인 염색에 의해 분석되었고(좌측 패널) pTVG-AR-면역된 마우스로부터의 AR 펩티드-자극된 비장세포가 MycCap/AS 대 MycCap/CR 종양 세포를 용해시키는 능력에 대해 측정되었음을(우측 패널) 묘사한다.
도 8B는 종양 부피에 대해 마우스가 추적되었음을 나타낸다. 모든 패널에서, *는 스튜던트 t-테스트에 의한 p<0.05를 나타낸다.
도 8C는 대조군(sham), 데가렐릭스 + pTVG4 및 데가렐릭스 + pTVG-AR의 챌린지 후 종양 부피를 나타낸다.
도 9A는 PAP-표적화 백신으로 사전 면역된 환자로부터의 PBMC를 시험관내에서 72시간 동안 PAP와 함께 PD-1-차단 항체(또는 IgG 대조군)의 존재 하에 배양하고, IFNγ(좌측 패널) 또는 그랜자임 B(우측 패널) 분비에 대해 ELISA에 의해 측정하였음을 나타낸다.
도 9B는 면역화 후 환자로부터 수득된 PBMC가 PAP 단백질 및 PD-1 차단 항체(또는 IgG 대조군)과 함께 NOD/SCID 마우스의 발바닥으로 주입되고, 24시간 후, 발바닥 부기가 측정되었음을 나타낸다.
도 9C는 PD-L1 발현이 PAP를 표적화하는 DNA 백신으로의 면역화 후 지속적인 PAP-특이적인 Th1-편재 면역 반응을 갖는 환자(R) 대 비-반응자(NR)로부터의 순환 종양 세포에 대해 측정되었음을 나타낸다. 치료 전 샘플과 비교하여 치료 후 샘플에 대한 PD-L1 MFI의 비가 도시된다. 모든 패널에서, *는 스튜던트 t-테스트에 의한 p<0.05를 나타낸다.
도 10A는 ADT로 치료되고 pTVG-AR로 면역된 MycCaP 종양-보유 동물로부터의 CD8+ T 세포가 PD-1 발현을 상승시켰음을 보여준다.
도 10B는 재발성 종양이 PD-L1 발현을 상승시켰음을 보여준다.
도 10C는 pTVG-AR 단독에 의한 면역화와 비교하여 PD-1 차단 항체와 조합된 AR-표적화된 면역화에 의한 마우스에서의 종양 성장의 지연을 묘사한다.
도 10D는 AD와 AR-유도 면역화 및 PD-1 차단의 조합이 종양 성장을 더욱 지연시켰음을 나타낸다.
도 11A는 안드로겐-풍부(FCS) 또는 안드로겐-결핍된(CSS) 배지에서 1 내지 7일 동안(1d-7d) 또는 6개월 넘게(장기: LT) 배양된 전립선 세포주(무한증식 인간 상피세포주: RWPE-1 및 PrEC-E6; 안드로겐-독립적 전립선 암 세포주: DU-145 및 PC-3; 및 안드로겐-의존성 전립선 암 세포주: LNCaP 및 22Rv1)가 정량적 ELISA에 의해 안드로겐 수용체 단백질 발현에 대해 분석되었음을 보여준다(패널 A).
도 11B는 장기 FCS(연회색) 또는 CSS(진회색) 배양된 전립선 세포주를 나타낸다. 배양된 세포주를 리간드-결합 도메인(상부 패널) 또는 아미노-말단 도메인(하부 패널)에 특이적인 항체를 사용한 세포내 염색에 의해 AR 발현에 대해 분석하였다.
도 11C는 배양된 전립선 세포주에서 AR 발현의 정량된 크기를 나타낸다.
도 11D는 배양된 전립선 세포주에서 AR+ 세포의 빈도를 나타낸다.
도 11E는 상이한 기간 동안 배양된 22RV1/CSS 세포로부터 정량된 RNA가 전장(진회색) 또는 AR-V7(연회색) AR 전사체의 존재에 대해 분석되었음을 나타낸다. 모든 패널에서, *는 스튜던트 t-테스트에 의한 p<0.05를 나타내고, 데이터는 적어도 2회의 독립적인 실험을 대표한다.
도 11F는 HLA-A2-트랜스펙션된 22Rv1/FCS 및 22Rv1/CSS 세포의 표현형 검증을 나타낸다. 안드로겐 풍부(22Rv1/FCS) 또는 안드로겐 결핍된(22Rv1/CSS) 배지에서 6개월 넘게 배양된 22Rv1 세포를 HLA-A2를 인코딩하는 렌티바이러스 벡터로 트랜스펙션시켰다. 이후 HLA-A2-발현 세포를 형광-활성화 세포 분류에 의해 분류하고, 증식된 세포주를 정량적 ELISA에 의해 AR 단백질에 대해 평가하였다. 모든 패널에서, *는 스튜던트 t-테스트에 의한 p<0.05를 나타낸다.
도 11G는 qRT-PCR에 의해 AR 단백질에 대해 평가된 도 11F의 증식된 세포주를 나타낸다.
도 11H는 HLA-A2의 발현에 대해 분석된 도 11G의 세포를 나타낸다.
도 11I는 유세포분석에 의해 체크포인트 리간드 PD-L1에 대해 분석된 도 11G의 세포를 나타낸다.
도 12A는 AR-특이적 T 세포가 안드로겐-결핍된 종양 세포의 인지 및 용해를 증가시켰음을 보여준다. HLA-A2-발현 22Rv1/FCS 또는 22Rv1/CSS 세포와 인큐베이션된 AR805-특이적 인간 T-세포 배양액을 CD69의 표면 발현에 대해 측정하였다.
도 12B는 HLA-A2-발현 22Rv1/FCS 또는 22Rv1/CSS 세포와 인큐베이션되고 IFNγ 및/또는 TNFα의 세포내 사이토카인 발현에 대해 측정된 AR805-특이적 인간 T-세포 배양액을 보여준다.
도 12C는 HLA-A2-발현 22Rvi/FCS 또는 22Rv1/CSS 세포와 인큐베이션된 AR805-특이적 인간 T-세포 배양액에서 정량된 다기능성 사이토카인 발현을 입증한다.
도 12D는 세포내 그랜자임 B 발현에 의해 측정된 AR-특이적 T 세포의 세포용해 및 탈과립화 활성을 보여준다.
도 12E는 표면 CD107a 발현에 의해 측정된 AR-특이적 T 세포의 세포용해 및 탈과립화 활성을 보여준다.
도 12F는 AR-특이적 T 세포의 종양 세포 세포독성을 보여준다.
도 12G는 펩티드-면역화 후 수득된 AR-특이적 T 세포가 안드로겐-결핍된 전립선 종양 세포의 인지 및 용해를 증가시켰음을 입증한다. AR811 펩티드-면역된 HLA-A2 트랜스제닉(HHDII-DR1) 마우스로부터의 비장세포를 HLA-A2-발현 22Rv1/FCS 또는 22Rv1/CSS 세포와 함께 배양하고, IFNg 및 TNFα의 세포내 사이토카인 발현에 대해 측정하였다.
도 12H는 도 12G의 AR-특이적 T-세포가 그 표면에 CD69를 발현시키는 것을 입증한다.
도 12I는 도 12G의 AR-특이적 T 세포가 세포독성임을 입증한다.
도 13A는 안드로겐 결핍이 시험관내 및 생체내에서 Myc-CaP 종양 세포의 AR 발현을 증가시킴을 입증한다. 안드로겐-민감성(Myc-CaP/AS) 및 거세-내성(Myc-CaP/CR) 세포를 AR 단백질 발현에 대해 정량적 ELISA에 의해 분석하였다.
도 13B는 세포내 염색(측면 패널에서 발현의 크기 및 빈도에 대해 정량됨)에 의해 AR 단백질 발현에 대해 분석된 안드로겐-민감성(Myc-CaP/AS) 및 거세-내성(Myc-CaP/CR) 세포를 보여준다.
도 13C는 전장 또는 스플라이스 변이체 mAR V2 또는 mAR V4의 발현에 대해 정량적 PCR에 의해 분석된 Myc-CaP/AS 및 Myc-CaP/CR 세포로부터의 RNA 샘플을 나타낸다.
도 13D는 촉지 종양을 가진 Myc-CaP/AS 종양-보유 FVB 마우스를 데가렐릭스(n=4) 또는 sham-처리(n=3)로 치료하고 종양 성장에 대해 추적하는 것을 나타낸다. 결과는 두 독립적인 연구를 대표한다.
도 13E는 수집되어 리간드-결합 도메인에 대해 유도된 항체를 사용한 세포내 염색에 의해 AR 발현에 대해 분석된 재발성 종양을 나타낸다(측면 패널에서 크기 및 빈도가 정량됨). 모든 패널에서, *는 스튜던트 t-테스트에 의한 p<0.05를 나타낸다.
도 14A는 pTVG-AR을 사용한 면역화와 조합된 안드로겐 결핍이 거세-내성 Myc-CaP 종양의 재발을 지연시켰음을 나타낸다. 촉지 종양을 가진 Myc-CaP/AS 종양-보유 마우스에 sham-치료(n=3) 또는 pTVG-AR(n=5) 또는 빈 벡터(n=5)에 의한 2주 간격의 면역화와 함께 데가렐릭스를 제공하고, 종양 성장(종양 부피)을 추적하였다. 결과는 세 번의 독립적인 연구를 대표한다.
도 14B는 도 14A에 대한 Kaplan Meier 곡선을 나타낸다. 결과는 세 번의 독립적인 연구를 대표한다.
도 14C는 Myc-CaP/AS 또는 Myc-CaP/CR 세포와 함께 배양된 pTVG4 또는 pTVG-AR로 면역되고 CD4+ 및 CD8+ T-세포 세포내 사이토카인 발현에 대해 평가된 안드로겐-결핍된 동물로부터의 비장세포를 나타낸다(다기능성 발현은 측면 파이 차트에서 정량됨).
도 14D는 Myc-CaP/AS 또는 Myc-CaP/CR 세포와 함께 배양된 pTVG4 또는 pTVG-AR로 면역되고 세포독성에 대해 평가된 안드로겐-결핍된 동물로부터의 비장세포를 나타낸다.
도 14E는 pTVG-AR에 의한 면역화가 ADT의 존재 또는 부재 하에 종양 성장을 지연시키고, 증가된 종양-침윤성 T 세포를 발생시킴을 입증한다. Myc-CaP/AS 종양-보유 마우스에 데가렐릭스 또는 sham 치료를 제공한 다음, pTVG-AR 또는 pTVG4 대조군으로 면역시키고, 종양 성장(종양 부피)에 대해 검정하였다.
도 14F는 도 14E의 마우스에 대한 Kaplan Meier 플롯을 보여준다.
도 14G는 침윤성 T 세포의 빈도에 대해 IHC에 의한 도 14E로부터 수집된 종양의 분석을 보여준다. *는 Mann-Whitney U 테스트에 의한 p<0.05를 나타낸다.
도 15A는 안드로겐 결핍이 PTEN-결핍 종양에서 AR 발현을 증가시키고, pTVG-AR에 의한 면역화가 Pten-/- 마우스에서 거세-내성 전립선 종양의 발달을 지연시킴을 보여준다. 안드로겐-풍부(FCS) 또는 안드로겐-결핍된(CSS) 배지에서 배양된 PTEN-CaP8 종양 세포를 AR 발현에 대해 세포내 염색에 의해 분석하였다(측면 패널에서 크기 및 발현에 대해 정량됨). *는 스튜던트 t-테스트에 의한 p<0.05를 나타낸다.
도 15B는 정량적 ELISA에 의해 AR 발현에 대해 분석된 안드로겐-풍부(FCS) 또는 안드로겐-결핍된(CSS) 배지에서 배양된 PTEN-CaP8 종양 세포의 결과를 보여준다. *는 스튜던트 t-테스트에 의한 p<0.05를 나타낸다.
도 15C는 5개월 동안 sham 치료(n=9), 또는 pTVG4(n=13) 또는 pTVG-AR(n=13)에 의한 2주 간격의 면역화와 함께 데가렐릭스를 제공한 20주령 PbCre+ PTENfl/fl 마우스의 결과를 보여준다. 치료의 개시 및 완료 1주 전에, 동물에게 124I-CLR1404를 투여하고, PET/CT를 정맥내 주입 96시간 후에 스캔하였다(치료 전 및 후의 PET/CT 이미지). 최대 PET 신호의 60 퍼센트 초과의 신호는 종양에 대해 주입된 평균 및 최대 퍼센트 용량(%ID/g조직)을 계산하는데 사용되었고, 배경 근육 흡수에 대해 표준화되었다.
도 15D는 치료 그룹의 무작위화를 위한 치료 전 평균 124I-CLR1404 흡수를 보여준다. *는 Mann-Whitney U 테스트에 의한 p<0.05를 나타낸다.
도 15E는 치료 그룹의 무작위화를 위한 치료 전 최대 124I-CLR1404 흡수를 보여준다. *는 Mann-Whitney U 테스트에 의한 p<0.05를 나타낸다.
도 15F는 계산된 치료 전 내지 후의 %ID/g평균에서의 변화를 나타낸다(평균 값은 실선의 수평 막대로 표시된다). *는 Mann-Whitney U 테스트에 의한 p<0.05를 나타낸다.
도 15G는 계산된 치료 전 내지 후의 %ID/g평균을 나타낸다(평균 값은 실선의 수평 막대로 표시된다). *는 Mann-Whitney U 테스트에 의한 p<0.05를 나타낸다.
도 15H는 검시 동안 수집되고 분석된 비뇨생식 복합체 질량을 나타낸다. *는 Mann-Whitney U 테스트에 의한 p<0.05를 나타낸다.
도 16은 DNA 백신 및 항-PD1 요법과 함께 항-안드로겐 치료용 류프롤리드를 사용한 치료의 개략도이다.
상세한 설명
본 개시내용은 전립선 암을 치료하기 위한 조합 요법과 관련된 조성물 및 방법을 제공한다. 안드로겐 치료 및 안드로겐 수용체에 대한 백신(예를 들어, DNA 백신)의 특정 조합은 전이성 또는 거세-내성 질환을 포함하는 전립선 암의 치료를 위한 ADT의 효능을 예상치 못하게 상승적으로 향상시킨다. 조합 치료는 ADT 단독에 비해 종양 성장을 현저히 감소시킨다.
한 구체예에서, 전립선 암을 가진 대상체에서 항-종양 반응을 유도하는 방법은 대상체에게 ADT를 투여하는 단계 및 대상체에게 안드로겐 수용체에 대해 유도된 백신을 투여하는 단계로서, 백신이 ADT 치료 단독에 비해 전립선 암에 대한 증가된 항-종양 반응을 유도하기에 효과적인 양으로 투여되는 단계를 포함한다. 전립선 암에 대한 이러한 항-종양 반응의 증가는 전립선 암 세포 성장 및/또는 전이의 감소, 억제 또는 지연을 발생시켜, 대상체의 생존을 연장시킨다. 한 구체예에서, 조합 치료의 항-종양 반응은 ADT 치료 단독에 비해 종양 세포 성장을 현저하게 지연시킨다. 한 구체예에서, 백신은 안드로겐 수용체 또는 안드로겐 수용체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 DNA 백신이다. 또 다른 구체예에서, 백신은 안드로겐 수용체 또는 이의 단편을 포함하는 폴리펩티드 백신이다.
한 구체예에서, 본 개시내용은 a. 대상체에게 안드로겐 결핍 치료(ADT)를 투여하는 단계; 및 b. 대상체에게 전사 조절 요소에 작동 가능하게 결합된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 재조합 DNA 백신을 투여하는 단계로서, 폴리뉴클레오티드가 안드로겐 수용체 또는 안드로겐 수용체의 단편을 인코딩하는 단계를 포함하고, 이 때 ADT 및 재조합 DNA 백신이 전립선 암에 대한 항-종양 반응을 유도하기에 효과적인 양으로 투여되는, 전립선 암을 가진 대상체에서 항-종양 반응을 유도하는 방법을 제공한다.
대상체에서 항-종양 반응은 종양 성장의 감소, 억제, 지연 또는 예방, 종양 부피의 감소, 및/또는 종양 전이의 예방, 억제, 지연 또는 감소를 포함한다. 항-종양 반응은 대상체 내에서 종양 세포 수의 감소를 포함한다. 일부 구체예에서, 항-종양 반응은 안드로겐 수용체를 발현시키는 종양 세포에 대한 면역 반응, 예를 들어, 안드로겐 수용체를 발현시키는 세포에 대한 세포독성 면역 반응을 포함한다. 예를 들어, 항-종양 반응은 AR-특이적 CD8+ T 세포에 의한 종양 세포의 용해를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 안드로겐 수용체에 대한 세포 면역 반응은 체액성 면역 반응의 유무와 함께 유도된다.
안드로겐 결핍 치료(ADT)는 안드로겐 호르몬의 수준을 감소시키거나, 예를 들어, 안드로겐 수용체-경로 표적화(예를 들어, 항안드로겐) 또는 화학적 거세를 사용하여, 안드로겐 수용체 기능/신호전달을 방해하는 치료이다. 안드로겐 결핍 치료는 유효량의 적어도 하나의 안드로겐 수용체 경로-표적화 약물을 투여하는 것을 포함한다. 적합한 약물은 당업자에게 공지되어 있고, 비제한적으로 LHRH(또는 GnRH) 유사체(효능제), LHRH(또는 GnRH) 길항제, AR 길항제, 안드로겐 합성 억제제, 다른 AR 분해 또는 차단제, 및 이의 조합물을 포함한다. 적합한 ADT는 하기 약물 중 하나 이상으로의 치료를 포함한다:
(a) 플루타미드(flutamide), 닐루타미드(nilutamide), 바이칼루타미드(bicalutamide), 엔잘루타미드(enzalutamide), 아팔루타미드(apalutamide), 사이프로테론 아세테이트(cyproterone acetate), 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate), 클로르마디논 아세테이트(chlormadinone acetate), 스피로노락톤(spironolactone), 칸레논(canrenone), 드로스피레논(drospirenone), 토필루타미드(topilutamide)(플루리딜(fluridil)), 시메티딘(cimetidine)을 비제한적으로 포함하는 AR 길항제;
(b) (i) 피나스테리드(finasteride), 두타스테리드(dutasteride), 알파트라디올(alfatradiol), 및 쏘 팔메토(saw palmetto) 추출물의 비제한적인 예를 포함하는 5α-환원효소 억제제, (ii) 사이프로테론 아세테이트, 스피로노락톤, 다나졸(danazol), 게스트리논(gestrinone), 케토코나졸(ketoconazole), 아비라테론 아세테이트(abiraterone acetate)의 비제한적인 예를 포함하는 CYP17A1(17α-하이드록실라제, 17,20-리아제) 억제제; (iii) 다나졸, 게스트리논, 아비라테론 아세테이트를 비제한적인 예로서 포함하는 3β-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 억제제; (iv) 다나졸, 심바스타틴(simvastatin)을 비제한적인 예로서 포함하는 17β-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 억제제; (v) 아미노글루테티미드(aminoglutethimide), 다나졸을 비제한적인 예로서 포함하는 CYP11A1(콜레스테롤 측쇄 절단 효소) 억제제; 및 (vi) 스타틴(statins)(예를 들어, 아토르바스타틴(atorvastatin), 심바스타틴(simvastatin))을 비제한적인 예로서 포함하는 HMG-CoA 환원효소 억제제를 비제한적으로 포함하는 안드로겐 합성 억제제;
(c) (i) 프로게스테론, 사이프로테론 아세테이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 클로르마디논 아세테이트, 스피로노락톤, 드로스피레논을 포함하는 비제한적인 예와 같은 프로게스테론; (ii) 에스트라디올, 에티닐 에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 컨쥬게이션된 말 에스트로겐의 비제한적인 예를 포함하는 에스트로겐; (iii) 부세렐린(buserelin), 데슬로렐린(deslorelin), 고나도렐린(gonadorelin), 고세렐린(goserelin), 히스트렐린(histrelin), 류프로렐린(leuprorelin), 나파렐린(nafarelin), 트립토렐린(triptorelin)을 비제한적인 예로서 포함하는 GnRH 유사체, 예를 들어, GnRH 효능제; 아바렐릭스(abarelix), 세트로렐릭스(cetrorelix), 데가렐릭스(degarelix), 가니렐릭스(ganirelix)를 비제한적인 예로서 포함하는 GnRH 길항제; 및 이의 조합물을 포함하는 항고나도트로핀. 예를 들어, 적합한 ADT 치료는, 비제한적으로, AR 길항제 바이칼루타미드(Casodex, AstraZeneca®), 아팔루타미드(ARN-509, Janssen), 또는 엔잘루타미드(Xtandi, Astellas®), GnRH 길항제 데가렐릭스(Firmagon, Ferring Pharmaceuticals®), 갈레테론(Tokai)과 같은 AR 분해제 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 적합한 ADT 약물들, 예를 들어, AR 길항제 또는 분해제와 함께 LHRH 효능제 또는 길항제가 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 안드로겐 결핍 치료(ADT)는 대부분의 전립선 암 환자의 종양에서 안드로겐 수용체(AR)를 과발현시킨다. 이러한 과발현은 종양 도피 변이체의 발달을 촉진시킬 수 있지만, 본 개시내용이 논의하는 바와 같이, 이것은 또한 전립선 종양 세포가 AR-특이적 CD8+ T 세포에 의한 용해에 보다 민감해지게 한다. 실시예는 시험관내에서 전립선 종양 세포에서의 증가된 AR 발현이 표준 안드로겐 결핍 후, 또는 상업적으로 이용 가능한 AR 길항제인 바이칼루타미드(Casodex, AstraZeneca®) 또는 엔잘루타미드(Xtandi, Astellas®)로 치료한 후 발생할 수 있음을 입증한다. 추가로, 실시예는 생체내에서 안드로겐 결핍 치료에 임상적으로 사용되는 GnRH 길항제인 데가렐릭스(Firmagon, Ferring Pharmaceuticals®)로의 치료가 MycCaP 전립선 종양 모델에서 AR 발현을 증가시킴을 입증한다. 중요한 것은, 데가렐릭스 단독으로의 치료가 종양 성장을 지연시켰지만, 이러한 치료를 안드로겐 수용체를 표적화하는 백신(pTVG-AR)과 조합시키면 데가렐릭스 치료 단독에 비해 종양 성장의 현저한 지연을 발생시켰다는 것이다. 추가로, 데가렐릭스 및 pTVG-AR 조합 치료 후 재발성 질환이 발생한 동물에서, 종양에서의 AR 발현은 유의하게 감소되는데, 이는 이것이 치료 실패의 바이오마커일 수 있음을 시사한다.
다양한 AR-표적화 약학 제제를 사용하여 안드로겐 결핍을 겪고 있는 환자는 안드로겐 수용체에 대한 DNA 백신, 예를 들어, pTVG-AR로 면역화되어, 이러한 표준 치료에 대한 반응을 개선시킬 수 있다. 개선된 반응은 종양 세포 성장 또는 전이의 억제 또는 감소 및/또는 종양 세포 성장 또는 전이의 지연을 포함한다.
ADT는 당업자에게 공지된 임의의 적합한 투여량 및 일정에 의해 전달될 수 있다. 예를 들어, 비제한적인 예는 LHRH 효능제 단독 또는 항안드로겐(예를 들어, 바이칼루타미드 또는 엔잘루타미드)과의 조합을 포함한다. 다른 비제한적인 예는 LHRH 효능제와 아비라테론 및 아팔루타미드의 조합이다.
LHRH 효능제에 대한 적합한 투여량의 비제한적인 예는, 예를 들어, 3개월 간격으로 류프롤리드 20-25 mg(예를 들어, 22.5 mg) IM을 포함하고/거나; 고세렐린 LHRH 효능제는 전형적으로 3개월 간격으로 약 9-12 mg(예를 들어, 10.8 mg) sc이다. LHRH 길항제에 대한 투여량의 비제한적인 예는 첫 번째 용량으로서 데가렐릭스 240 mg sc 1회, 및 후속하여 28일마다 80 mg sc; 매일 입으로 아비라테론: 1000 mg; 매일 입으로 아팔루타미드: 240 mg; 매일 입으로 바이칼루타미드: 50 mg; 및/또는 매일 입으로 엔잘루타미드: 160 mg을 포함한다.
일부 구체예에서, 당 분야에 공지되고 이해되어 있는 ADT의 투여량 또는 요법은 아마도 본 발명에 기술된 바와 같이 백신과 조합될 때 통상적인 파라미터(예를 들어, 감소된 투여량 또는 빈도)로부터 다양해질 수 있었던 것으로 고려된다.
본 개시내용의 방법에 사용된 백신은 안드로겐 수용체 또는 이의 단편을 인코딩하는 재조합 DNA 백신 또는 폴리펩티드 안드로겐 수용체 또는 이의 단편을 포함하는 펩티드 백신일 수 있다. 본 개시내용의 방법에 사용된 재조합 DNA 백신은 포유동물 안드로겐 수용체, 안드로겐 수용체의 리간드 결합 도메인, 또는 안드로겐 수용체의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 사용하기 적합한 재조합 DNA 백신은 전문이 참조로서 포함되는 "Prostate cancer vaccine"이라는 명칭의 미국 특허 7,910,565호 및 8,962,590호에 기재되어 있다. 일부 구체예에서, 재조합 DNA 백신은 포유동물 안드로겐 수용체, 리간드-결합 도메인을 포함하는 포유동물 안드로겐 수용체의 단편, 또는 리간드-결합 도메인의 특정 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 생체내에서 인간과 같은 대상체에 직접 도입될 때, 플라스미드 DNA 백신은 대상체 내에서 인코딩된 폴리펩티드의 발현을 유도하고, 대상체의 면역 시스템이 폴리펩티드에 대해 반응성이 되게 한다. 백신은 인코딩된 폴리펩티드에 대해 면역 반응을 유도할 수 있는 임의의 폴리뉴클레오티드일 수 있다.
일부 구체예에서, DNA 백신은 pTVG-AR(pTVG-AR 또는 pTVG-ARLBD는 동일한 벡터이고 본원에서 상호교환적으로 사용된다)을 포함한다. PTVG-AR은 전문이 참조로서 포함되는 미국 특허 7,910,565호에 기재된 바와 같이, 면역화 벡터 pTVG-AR을 생성하기 위해 pTVG4 벡터로 삽입된 인간 안드로겐 수용체 유전자의 리간드-결합 도메인에 대한 코딩 서열을 포함하는 벡터이다.
백신은 대상체에게 투여되어 대상체에서 안드로겐 수용체에 대한 면역 반응을 유도할 수 있다. "유효량" 또는 "면역학적 유효량"은, 단일 용량 또는 시리즈의 일부로서, 그 양의 대상체로의 투여가 안드로겐 수용체에 대한(그리고, 이에 따라, 안드로겐 수용체를 발현하는 세포에 대한) 면역 반응을 유도하기에 효과적임을 의미한다. 추가로, 본 발명에서 고려되는 "유효량"은 ADT의 항-종양 효능을 증대시키거나 증가시켜, 전립선 종양 성장 및 전이의 지연 또는 억제를 발생시키는 백신의 양이다.
안드로겐 수용체 유전자는 알려져 있고 많은 종으로부터 클로닝되었다. 예를 들어, cDNA에 상응하는 인간, 마우스, 래트, 개, 침팬지, 마카크, 및 여우원숭이 안드로겐 수용체 mRNA는 아미노산 서열과 함께 GenBank 수탁 번호 NM_000044(cDNA-SEQ ID NO:1 및 아미노산 서열-SEQ ID NO:2), NM_013476(cDNA-SEQ ID NO:3 및 아미노산 서열-SEQ ID NO:4), NM_012502(cDNA-SEQ ID NO:5 및 아미노산 서열-SEQ ID NO:6), NM_001003053, NM_001009012, U94179, 및 U94178로 각각 발견될 수 있다. 다른 종으로부터의 안드로겐 수용체 유전자도 알려져 있다. 이러한 종은 비제한적으로 수스 스크로파(Sus scrofa), 아스타토틸라피아 부르토니(Astatotilapia burtoni), 갈루스 갈루스(Gallus gallus), 크립토레비아스 마르모라투스(Kryptolebias marmoratus), 알리게이터 미시시피엔시스(Alligator mississippiensis), 류코라자 에리나세아(Leucoraja erinacea), 하플로크로미스 부르토니(Haplochromis burtoni), 피메팔레스 프로멜라스(Pimephales promelas), 디센트라르추스 라브락스(Dicentrarchus labrax), 감부시아 아피니스(Gambusia affinis), 마이크로포고니아스 운둘레이트(Micropogonias undulates), 오리지아스 라티페스(Oryzias latipes), 아칸토파그루스 스클레겔리이(Acanthopagrus schlegelii), 라나 카테스베이아나(Rana catesbeiana), 크로쿠타 크로쿠타(Crocuta crocuta), 유레무르 풀부스 콜라리스(Eulemur fulvus collaris), 및 앙귈라 자포니카(Anguilla japonica)(각각 GenBank 수탁 번호 NM_214314(또는 AF161717), AY082342, NM_001040090, DQ339105, AB186356, DQ382340, AF121257, AY727529, AY647256, AB099303, AY701761, AB076399, AY219702, AY324231, AY128705, U94178, 및 AB023960 참조)를 포함한다. 안드로겐 수용체의 리간드-결합 도메인은 당 분야에 잘 알려져 있다. 본 발명의 목적을 위해, 인간 안드로겐 수용체의 리간드-결합 도메인은 아미노산 위치 651 내지 681의 임의의 아미노산에서 시작하고 아미노산 위치 900 내지 920의 임의의 아미노산에서 끝나는 폴리펩티드를 나타낸다. 예를 들어, 인간 안드로겐 수용체 또는 아미노산 681-900을 포함하는 인간 안드로겐 수용체의 단편 뿐만 아니라 상기를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 함유하는 DNA 백신은 적합한 백신이다. 당업자가 용이하게 인지할 수 있는 바와 같이, 상기 종들 중 하나 뿐만 아니라 다른 동물로부터의 전장 수용체를 포함하는 안드로겐 수용체의 리간드-결합 도메인 또는 더 큰 단편을 인코딩하는 임의의 DNA 서열이 본 발명에 적합하다.
약학적으로 허용되는 담체는 당업자에게 널리 알려져 있다(Arnon, R. (Ed.) Synthetic Vaccines I:83-92, CRC Press, Inc., Boca Raton, Fla., 1987). 이들은 펩티드 또는 폴리뉴클레오티드를 환자에게 도입하기 위한 비히클로서 사용하기에 적합하지만 그 자체로 조성물을 투여받는 개체에게 해로운 항체의 생산을 유도해서는 안 되는 액체 매질을 포함한다. 그러한 액체 매질의 예는 생리 식염수이다.
더욱이, 백신은 또한 면역 반응을 자극하여 백신의 효과를 증진시키기 위한 애쥬번트를 함유할 수 있다. 적합한 애쥬번트는 당 분야에 공지되어 있고, GM-CSF, 몬타나이드(Montanide), 또는 사포닌-유도체 애쥬번트를 비제한적으로 포함한다.
또 다른 구체예에 따르면, DNA 백신은 전사 조절 요소(예를 들어, 이종성 프로모터와 같은 프로모터)에 작동 가능하게 결합된 폴리뉴클레오티드를 포함하고, 폴리뉴클레오티드는 (i) 포유동물 안드로겐 수용체(예를 들어, 인간 안드로겐 수용체), (ii) 리간드-결합 도메인을 포함하는 안드로겐 수용체의 단편, (iii) SEQ ID NO:9(LLLFSIIPV, SEQ ID NO:2의 아미노산 811-819)에 의해 정의된 리간드-결합 도메인의 단편; (iv) SEQ ID NO:10(RMLYFAPDLV, SEQ ID NO:2의 아미노산 761-770)에 의해 정의된 리간드-결합 도메인의 단편, (v) SEQ ID NO:11(FLCMKALLL, SEQ ID NO:2의 아미노산 805-813)에 의해 정의된 리간드-결합 도메인의 단편, 및 (vi) SEQ ID NO:12(QLTKLLDSV, SEQ ID NO:2의 아미노산 859-867)에 의해 정의된 리간드-결합 도메인의 단편으로부터 선택된 구성원을 인코딩하고, 상기 백신의 대상체로의 투여는 안드로겐 수용체를 발현시키는 세포에 대한 세포독성 면역 반응을 유도한다.
DNA 백신은 대상체의 세포 내에서 단백질(예를 들어, 안드로겐 수용체 또는 이의 단편)의 발현을 촉진시키는 전사 조절 요소에 직접 결합된 폴리뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 적합한 전사 조절 요소(예를 들어, 이종성 프로모터와 같은 프로모터)는 당 분야에 공지되어 있고, 특히 CMV 프로모터, 라우스 육종 바이러스(RSV) 프로모터, 유인원 바이러스 40(SV40) 프로모터, 인간 연장 인자-1α(EF-1α) 프로모터, 및 인간 유비퀴틴 C(UbC) 프로모터를 비제한적으로 포함한다.
백신은 인간과 같은 포유동물로의 피내, 근육내, 피하, 또는 혈관내(정맥내 및 동맥내 포함) 투여에 의해 적합하게 투여된다. 다른 양태에서, DNA 백신은 면역화 부위에서 DNA의 흡수를 증가시키기 위해 근육 또는 피부 전기천공에 의한 투여에 적합하다.
백신은 안드로겐 수용체에 대한 견고하고 오래-지속되는 면역 반응을 유도하기 위해 ADT 치료와 관련하여 프라임-부스트 전략에 사용될 수 있다. 동일한 항원성 작제물의 반복된 주입에 기반한 프라이밍 및 부스팅 백신화 프로토콜은 잘 알려져 있고 강한 CTL 반응을 일으킨다. 일반적으로, 첫 번째 용량은 방어 면역을 생성하지 않을 수 있지만, 면역 시스템만을 "프라이밍"한다. 방어 면역 반응은 두 번째 또는 세 번째 용량 후에 발생한다.
본원에 기재된 백신은 전립선 종양 세포 성장 또는 전이의 지연, 감소 또는 억제에 의해 알 수 있는, ADT 치료의 효능을 증대시키거나 증가시키기 위한 유효량으로 제공될 수 있다.
한 구체예에서, 백신은 통상적인 프라임-부스트 전략에 사용될 수 있고, 여기서 동일한 항원이 다중 용량으로 동물에게 투여된다. 바람직한 구체예에서, DNA 또는 펩티드 백신은 1회 이상의 접종에 사용된다. 이러한 부스트는 통상적인 기술에 따라 수행되고, 투여 일정, 투여 경로, 애쥬번트 선택, 용량, 및 다른 백신, 치료 또는 동종 백신과 함께 투여될 때 가능한 순서에 관해 경험적으로 더욱 최적화될 수 있다.
한 구체예에서, 백신은 2주 간격 내지 3개월 간격으로 투여된다. 일부 구체예에서, 백신은 적어도 6주, 대안적으로 적어도 10주, 대안적으로 적어도 15주, 대안적으로 적어도 20주, 대안적으로 적어도 25주, 대안적으로 적어도 30주, 대안적으로 적어도 35주, 대안적으로 적어도 40주, 대안적으로 적어도 45주, 대안적으로 적어도 48주, 대안적으로 적어도 50주, 대안적으로 적어도 1년, 대안적으로 적어도 18개월, 대안적으로 적어도 20개월 동안 투여되고 그 사이의 임의의 시간을 포함할 수 있다(예를 들어, 16주, 17주, 18주, 19주, 24주 등). 일부 구체예에서, 백신은 약 6주 내지 약 14주 동안 격주로 투여되고 이어서 적어도 1년 동안 분기별로 투여된다. 일부 구체예에서, 백신은 약 6주 내지 약 14주 동안 격주로 투여되고 이어서 적어도 18개월 동안 분기별로(즉, 3개월마다) 투여된다.
DNA 백신의 적합한 투여량은 당 분야에 공지되어 있고, 투여량 당 약 10 mcg 내지 약 1 mg의 DNA를 비제한적으로 포함한다.
일부 구체예에서, ADT 및 재조합 백신은 동시에 투여된다. 다른 구체예에서, 대상체는 ADT로 치료되고 이어서 재조합 백신으로 치료된다. ADT 및 재조합 백신 투여 사이의 기간은 단기간(예를 들어, 수 시간 또는 수 일)이거나 장기간(수 주 또는 수 개월)일 수 있다. 일부 구체예에서, 동시에라는 용어는 두 성분이 서로 가까운 시점(예를 들어, 수 시간 내 또는 동일한 날에)에 투여되지만, 상이한 투여 경로(예를 들어, ADT는 경구에 의해 및 백신은 주입에 의해)에 의해 투여될 수 있음을 의미한다. 일부 구체예에서, 투여는 별개이며, 예를 들어, 백신과 ADT 사이는 수 시간 또는 며칠 간격이다. 일부 구체예에서, 백신 및 ADT는 같은 기간 동안 투여되지만 다른 날에 투여되어야 하는 상이한 요법을 사용한다. 적합한 요법, 예를 들어, 백신이 ADT에 대한 투여 요법을 시작하기 전에 일정 기간 동안 투여되는 요법이 본원에서 더 논의된다.
일부 구체예에서, 재조합 DNA 백신은 안드로겐 결핍 치료 전에 투여된다. 일부 구체예에서, DNA 백신은 ADT의 투여를 개시하기 전 2-24주 동안 격주로 투여되고, 일부 구체예에서, DNA 백신 투여는 ADT 치료 동안 2-16주 간격으로 계속된다. 임의의 이론에 구속되지는 않지만, 면역화 전에 ADT를 제공하는 것이 직접적으로 T 세포 반응의 프라이밍을 방해할 수 있는 것으로 나타났으므로 안드로겐 결핍 치료의 투여 전에 DNA 백신의 투여가 바람직한 면역 및 항-종양 반응을 발생시킬 수 있다. 당업자는 ADT 및 백신 투여의 바람직한 요법을 결정할 수 있을 것이다.
일부 구체예에서, 대상체는 포유동물, 바람직하게는 인간이다.
일부 구체예에서, 본 개시내용의 방법은 ADT 치료를 증대시키기 위해 안드로겐 수용체에 대한 백신 이외에 유효량의 체크포인트 경로 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일례에서, 체크포인트 경로 억제제는 PD-경로 억제제이다. 적합한 PD-경로 억제제는 당 분야에 공지되어 있다. 일부 구체예에서, PD-경로 억제제는 항-PD-1 차단 항체 또는 항-PD-L1 항체이다.
상이한 종양 항원 시스템을 사용하여 본 발명자들은 DNA 백신화가 IFNγ를 분비하는 유도된 종양-특이적 T 세포의 결과로서 종양에서 PD-L1 발현을 유도할 수 있다는 것을 발견하였다. 구체적으로, 모델 항원을 발현시키는 종양은 그 항원을 인코딩하는 DNA 백신으로의 면역화 후 PD-L1 발현을 증가시켰다(Rekoske, B.T., H.A. Smith, B.M. Olson, B.B. Maricque, and D.G. McNeel. (2015). "PD-1 or PD-L1 Blockade Restores Antitumor Efficacy Following SSX2 Epitope-Modified DNA Vaccine Immunization." Cancer Immunol Res. 3:946-55). 면역화가 더 높은 PD-1 발현을 지닌 CD8+ T 세포를 유도하도록 변형된 경우, 이것은 열등한 항-종양 반응을 일으켰다.
하기 실시예는 AR-표적화 백신과 함께 PD-1/PD-L1 경로를 표적화하는 것이 종양-매개 면역 억제를 감소시키거나 예방할 수 있음을 입증한다. AD로 치료되고 pTVG-AR로 면역된 MycCaP 종양-보유 동물에서, CD8+ T 세포는 PD-1 발현을 상승시키는 것으로 나타났다(도 10A). 추가로, 일부 재발성 종양은 PD-L1 발현을 상승시켰다(도 10B). AR-표적화된 면역화가 PD-1 차단 항체와 함께 조합될 때, 이 치료는 pTVG-AR 단독으로의 면역화에 비해 종양 성장을 현저하게 지연시켰다(도 10C). 추가로, ADT와 AR-유도 면역화 및 PD-1 차단의 조합은 종양 성장을 추가로 지연시켰다(도 10D). 따라서, 백신화 및 ADT와 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 치료의 조합은 더 큰 항-종양 반응을 가져오고, 종양의 근절을 발생시킬 수 있다. 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 치료의 첨가는 안드로겐 수용체에 대한 면역 반응을 증대시키거나 증가시킨다. 예를 들어, 치료 방법의 비제한적인 일례는 LHRH, 아비라테론, 아팔루타미드 또는 이의 조합물을 포함하는 ADT와 AR 백신 및 항-PD-1 항체의 조합을 포함한다.
본 발명에서 고려되는 이중 조합(DNA 백신 및 ADT) 및 삼중 조합 요법(DNA 백신, PD-1 경로 억제제 및 ADT)을 사용한 치료 요법을 포함하는 본 발명의 방법에 대해 많은 다양한 가능한 시나리오가 계획되어 있다. 이러한 시나리오에서 이중 및 삼중 조합은 공동-투여될 필요가 없으며 다만 적합한 투여 요법으로 동일한 기간 동안 투여될 수 있다. 다른 구체예에서, 각 치료의 시작은 가장 효과적인 치료 요법을 제공하도록 시차를 둔다(예를 들어, ADT 치료의 시작 전에 적어도 2회 이상의 백신 용량의 투여). 일부 구체예에서, 치료 방법은 일정 기간 동안 삼중 조합을 투여한 후 두 번째 기간 동안 이중 조합의 투여를 포함한다. 일부 구체예에서, 치료 방법은 이중 조합을 투여하는 일정 기간 후에 삼중 조합 요법을 투여하는 일정 기간을 포함한다. 다른 구체예에서, 치료 방법은 다른 요법이 유지되는 동안 하나 이상의 치료가 투여되지 않는 기간을 그 시간 내에 포함하는 이중 또는 삼중 조합을 투여하는 기간을 포함한다. 예를 들어, DNA 백신 및 PD-1 경로 억제제는 ADT가 투여되기 전 2-12주 동안 매주 또는 격주로 투여될 수 있어서, DNA 백신, PD-1 경로 억제제 및 ADT는 모두 적어도 추가 12-48주 동안 투여되고, 그 후에 ADT 치료는 백신의 부스터 투여가 PD-1 경로 억제제의 유무와 함께 지속될 수 있는 동안 일정 기간 동안 중단될 수 있다. 일부 경우에, ADT 치료는 몇 주 내지 몇 달 후에 다시 개시될 수 있다. 요법, 치료 시간 및 투여 요법의 다른 적합한 조합은 당업자에 의해 결정되는 것으로 고려된다.
일부 구체예에서, DNA 백신 및 ADT의 이중 조합 요법이 고려된다. 일부 구체예에서, DNA 백신은 ADT의 시작 전에 매주 또는 격주로 적어도 1회(즉, 1-12회) 투여된다. ADT 치료 전에 백신의 출발은 안드로겐 수용체를 발현시키는 세포에 대해 활성화되는 면역 시스템을 프라이밍한다는 일부 장점이 있을 수 있고, 본 발명자들이 발견한 것은 이것이 ADT 치료 후 종양 세포에서 과발현된다는 것이다. 이로 인해 종양 세포에 대한 더욱 견고하고 증가된 면역 반응이 지연되거나 감소된 종양 성장을 발생시킨다. 일부 구체예에서, ADT 치료는 DNA 백신의 투여 전에 시작되고, 예를 들어, DNA 백신이 투여되기 적어도 1개월 이상 전에 시작된다.
일부 구체예에서, ADT 투여는 또한 간헐적일 수 있다. 간헐적인 ADT 투여 동안, ADT 치료가 중단되어야 하는지 및/또는 다시 시작되어야 하는지를 결정하기 위해 대상체의 PSA 수를 모니터링할 수 있다. 예를 들어, ADT는 PSA 수가 적합한 수준으로 낮아지고 안정화되면 일단 중단되고; ADT는 PSA 수가 다시 증가하면 재시작된다(때로는 수 개월, 어쩌면 몇 년 후에). 추가로, DNA 백신의 사용은 백신이 항-종양 반응을 유도하기 위해 처음 1년 동안 주기적으로(예를 들어, 2주 내지 3개월 간격) 투여된 후 지속적 또는 간헐적 ADT 투여와 함께 항-종양 면역 반응을 유지하기 위해 유지 부스터로서 때때로(예를 들어, 3개월 이상의 간격) 투여되는 투여량을 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, DNA 백신, PD-1 경로 억제제, 및 ADT는 각각 별도로 투여되고, 각각은 상이한 중복 기간 동안 투여된다. 일부 경우에, 3개 모두가 동일한 기간 동안 투여된다. 일부 구체예에서, 3개 모두의 치료가 동일한 기간 동안 일정하지만 상이한 시간 간격으로 투여된다. 일부 구체예에서, 3개 모두의 치료는 일정하게 투여되지 않는다(예를 들어, 치료 중 하나 이상이 투여되지 않는 기간이 있다). 일부 구체예에서, 각각의 치료는 치료 시작 후 상이한 시간 간격을 두고 상이한 투여량으로 제공된다. 예를 들어, DNA 백신은 PD-1 경로 억제제로의 치료 시작 전 및 ADT 치료의 시작 전에 투여될 수 있다. 일부 예에서, DNA 백신은 적어도 6주 이상 동안 1-12주마다 1회 투여되고, 예를 들어, 1-24주 동안 매주 1회 또는 격주로 1회 투여된 이후에 적어도 추가 24주 이상 동안 3-8주마다 1회 투여될 수 있다. 다른 예에서, DNA 백신 및 PD-1 경로 억제제는 ADT 치료의 시작 전에 동일한 투여 일정으로 투여될 수 있다(예를 들어, 6-36주 동안 2주마다, 이어서 적어도 추가 6-36주 동안 4-6주마다, 이후 적어도 추가 1년 동안 12-24주마다 부스터 투여). 투여 일정의 다른 적합한 조합이 고려된다.
일부 구체예에서, 각 치료(DNA 백신, PD-1 경로 억제제 및 ADT)의 길이 및 치료가 적어도 일부 시간 동안 제공되는 기간. 일부 구체예에서, 치료 중 하나 이상은 동일한 기간 동안 투여된다. 예를 들어, DNA 백신, PD-1 경로 억제제는 수 개월 내지 수 년에 걸쳐 상이한 투여량 및 상이한 시간에 투여될 수 있는 반면, ADT는 공지된 프로토콜에 의해 수 개월 또는 수 년의 동일한 기간 중 일부 또는 전부에 걸쳐 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, DNA 백신 및 PD-1 경로 억제제는 ADT의 시작 전에 다중 투여량으로 투여되고, ADT 투여 중에 계속된다. 일부 구체예에서, 치료의 조합은 다음과 같이 투여된다:
적어도 8 내지 16주 동안 2-4주(예를 들어, 2주) 간격으로 투여되는 백신 및 PD-1 경로 억제제, 이후 적어도 추가 8 내지 16주 동안 4주 간격으로 백신 및 PD-1 경로 억제제의 투여, 이후 적어도 추가 24주 동안 12주 간격으로(또는 대안적으로 3개월마다) 백신 및 PD-1 경로 억제제의 투여; 및 ADT는 백신 및 PD-1 경로 억제제의 초기 투여 개시 후 10주 내지 14주 사이에 시작하여 투여되고, 적어도 4회의 추가 치료 시간 동안(즉, 적어도 48주 동안) 12주 간격으로 투여된다.
바람직한 구체예에서, 백신은 안드로겐 수용체에 대한 DNA 백신이고, PD-1 경로 억제제는 항-PD-1 항체이고, ADT는 류프롤리드 데포(depot) 22.5 mg 근육내 투여 또는 고세렐린 10.8 mg 피하 투여이다. 적절한 투여 요법이 도 16에 나타나 있고, 여기서 DNA 백신 및 PD-1 경로 억제제는 처음 12주 동안 2주 간격으로 투여되고, 이후 추가 12주 동안 4주 간격으로 투여되고, 이어서 적어도 추가 24-48주 동안 12주 간격으로 투여된다. 투여 요법에서, ADT는 초기 백신/PD-1 억제제 치료 후 12주, 24주, 36주 및 48주에 투여된다. 이 요법은 종양을 치료하기 위해 적어도 1년 이상으로 연장될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 개시내용은 대상체에게 전사 조절 요소에 작동 가능하게 결합된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 유효량의 재조합 DNA 백신을 투여하는 단계로서, 폴리뉴클레오티드가 안드로겐 수용체 또는 안드로겐 수용체의 단편을 인코딩하는 단계를 포함하는 전립선 암을 가진 대상체에서 안드로겐 결핍 치료의 효능을 증가시키는 방법을 제공하고, 이 때 상기 방법은 전립선 암의 성장을 억제, 지연 또는 감소시킨다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 유효량의 PD-경로 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.
대상체는 이전에 전립선 암을 지닌 것으로 진단되었다. 일부 구체예에서, 전립선 암은 모든 단계에 있을 수 있고, 예를 들어, 초기 단계의 전립선 암 또는 새롭게 진단된 전립선 암일 수 있다. 일부 구체예에서, 전립선 암은 전이성 전립선 암일 수 있다. 다른 구체예에서, 전립선 암은 거세 내성 전립선 암(mCRPC)일 수 있다.
일부 구체예는 전립선 암을 치료하기 위한 키트를 제공한다. 키트는 안드로겐 결핍 치료 및 항-안드로겐 수용체 면역 반응을 유도하는 백신(예를 들어, DNA 백신)을 포함한다. ADT 및 재조합 DNA 백신을 투여하기 위해 투여량 및 요법에 대한 일련의 지시서가 또한 제공될 수 있다. 일부 구체예에서, 안드로겐 수용체 치료는 AR 발현 또는 신호전달을 방해함에 의해 AR 경로를 표적화하는 하나 이상의 약물로 구성된다. 적합한 백신 및 약물은 상기에 논의되어 있다.
다른 구체예에서, 키트는 안드로겐 결핍 치료, 항-안드로겐 수용체 면역 반응을 유도하는 백신(예를 들어, DNA 백신) 및 PD-1 경로 억제제(예를 들어, PD-1 항체)를 포함한다. 각각의 치료에 대한 투여량 및 요법에 관한 일련의 지시서가 제공될 수 있다.
본 발명은 하기 비제한적인 실시예를 고려하여 더욱 충분히 이해될 것이다. 본 개시내용에 인용된 각각의 공보, 특허, 및 특허 공보는 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
실시예 1
안드로겐 결핍은 안드로겐 수용체(AR) 발현을 증가시키고 AR-특이적 T-세포 반응에 대한 종양 세포 민감성을 증진시킨다
본 실시예는 안드로겐 결핍이, 결핍이 짧은 기간이든 장기간이든 간에, 종양 세포(22Rv1 세포)에서 전장 AR 발현을 증가시킴을 입증한다. AR 펩티드-특이적 CD8+ T 세포와 HLA-A2-발현 종양 세포의 공동-배양은 증가된 T-세포 활성화, 사이토카인 발현, 및 세포독성 검정을 발생시켰다.
재료 및 방법
세포 배양
22Rv1, LNCaP, PC3, 및 DU145 세포를 ATCC로부터 수득하였고, 이들의 정체 및 마이코플라스마 오염의 결여를 DDC Medical에 의해 확인하였다. 세포를 200U/mL 페니실린/스트렙토마이신, 1mM 소듐 피루베이트, 및 0.1mM β-메르캅토에탄올을 지닌 RPMI-1640 배지에서 배양하였다. 이 기본 배지는 10% 완전 FCS(RPMI/FCS) 또는 10% 차콜-스트립트 혈청(RPMI/CSS)으로 보충되어 안드로겐-결핍된 배양 배지를 생성하였다. 덱스트란-코팅된 차콜을 열-불활성화된 FCS와 함께 인큐베이션하고 4℃에서 밤새 인큐베이션함에 의해 차콜-스트립트 혈청을 생성한 다음, 원심분리 및 멸균 여과하고, 이어서 Testosterone AccuBind ELISA(Monobind)에 의해 테스토스테론에 대해 분석하였다.
안드로겐 수용체 효소-결합된 면역흡수 검정(ELISA)
배양된 전립선 암 세포를 수집하고, 세포 용해물을 제조하고, 단백질 발현에 대해 PathScan 안드로겐 수용체(AR) ELISA를 사용하여 제조업체의 지시(Cell Signaling Technology)에 따라 분석하였다. 간단히 말해, 마이크로웰 스트립(항-AR 항체로 미리-코팅됨)을 2mg/mL 단백질 용해물로 삼중으로 코팅하고, 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음 날, AR을 검출 항체에 이어 HRP-결합된 이차 항체를 사용하여 검출하고 TMB 기질 발색을 수행하였다. 정제된 AR LBD 단백질(Invitrogen)을 사용하여 표준 곡선을 생성하고, 세포 용해물 mg 당 상대 AR 농도를 얻는데 사용하였다.
안드로겐 수용체 정량적 실시간 PCR
배양된 전립선 암 세포를 수집하고, RNA를 Qiagen RNeasy RNA 정제 시스템을 사용하여 제조하고, iScript cDNA 합성 kid(BioRad)를 사용하여 cDNA를 합성하기 위해 일반적인 농도의 RNA를 사용하고, SsoFast qPCR 슈퍼믹스(BioRad)를 사용한 qPCR 반응에 주형으로서 사용하였다. 반응은 60℃의 어닐링 온도 및 40회 사이클을 사용하여, Bio-Rad MyiQ 서모사이클러에서 수행되었다. 프라이머 세트:
AR-FL_Fwd (ACATCAAGGAACTCGATCGTATCATTGC) (SEQ ID NO:7);
AR-FL_Rev (TTGGGCACTTGCACAGAGAT) (SEQ ID NO:8);
AR-V7_Fwd (CCATCTTGTCGTCTTCGGAAATGTTATGAAGC) (SEQ ID NO:13);
AR-V7_Rev (TTTGAATGAGGCAAGTCAGCCTTTCT) (SEQ ID NO:14);
β-액틴_Fwd (TCATGAAGTGTGACGTTGACATCCGT) (SEQ ID NO:15);
β-액틴_Rev (CTTAGAAGCATTTGCGGTGCACGATG) (SEQ ID NO:16).
공개된 대로[26], 결과는 대조 유전자로서 β-액틴에 대해 2-ΔCt 방법에 의해 분석되었고, FCS-처리된 세포에 대한 유도 배수는 2-ΔΔCt 방법을 사용하여 계산되었다.
HLA-A2-발현 22Rv1 세포의 생성 및 검증
RPMI/FCS 또는 RPMI/CSS에서 6개월 넘게 배양된 22Rv1 세포를 96-웰 평면 바닥 플레이트에서 50개 세포/웰의 농도로 희석시키고, 인간 HLA-A2 복합체를 인코딩하는 렌티바이러스로 트랜스펙션하였다. 세포를 증식시키고, HLA-A2-FITC(Biolegend)로 염색하고, HLA-A2+ 이벤트(FACSAria Cell Sorter, BD Biosciences)에 대해 분류하였다. HLA-A2+ 22Rv1/FCS 및 22Rv1/CSS 세포를 증식시키고, AR 단백질 및 mRNA 발현을 상기와 같이 검증하고, HLA-A2 및 PD-L1 발현을 유세포분석에 의해 평가하였다.
마우스 면역학 검정
마우스 면역학 연구를 위해, 공개된 대로(Olson et al., Cancer Immunol, Immunother. (2011), 33: 639-647), HHDII-DR1 이형접합 마우스를 우측 뒷옆구리에서 200μl의 완전 프로인트 애쥬번트(Sigma)와 함께 제공된 100μg의 AR811 펩티드로 피하 면역시켰다. 7일 후, 비장세포를 수집하고, AR811 펩티드로 6일 동안 재자극하고, 세포내 사이토카인 염색 검정 및 세포독성 검정에 사용하였다. 세포내 사이토카인 염색을 위해, 200,000개 비장세포를 18시간 동안 배지 단독, 2000개 22Rv1/FCS 세포, 2000개 22Rv1/CSS 세포, 또는 PMA/Ionomycin 양성 대조군으로 자극하였다. 세포를 모넨신(GolgiStop, 2μM, BD Biosciences)으로 4시간 동안 37℃/5% CO2에서 처리하였다. 이후 세포를 형광-표지된 CD3, CD4, CD8, 및 CD69 항체로 염색하고, 고정 및 투과 후, 세포내 염색을 IFNγ 및 TNFα에 대해 형광-표지된 항체(BD Biosciences), 또는 상응하는 아이소형 대조군을 사용하여 수행하였다. 후속하여 세포를 LSR II 유세포분석기(BD Biosciences)를 사용하여 분석하고, CD3+CD8+ 비장세포를 게이팅시키고, 이 집단을 IFNγ 및/또는 TNFα의 발현 뿐만 아니라 표면 CD69 발현에 대해 분석함에 의해 이벤트를 분석하였다. 세포독성 검정을 이전에 기재된 대로(Smith et al., Canc. Res. (2011), 71: 6785-6795) 수행하였다. 간단히 말해, 재자극된 비장세포를 22Rv1/FCS 또는 22Rv1/CSS 표적 세포주와 함께 4-6시간 동안 배양하고, 그 후 LDH 방출을 변형된 Cytotox 96 검정 kid(Promega)를 사용하여 계산하였다. 배지 단독에 의한 광학 밀도(OD) 신호를 모든 값에서 뺐다. 모든 샘플 조건은 삼중으로 평가되었고, 표준 오차가 표시된다.
인간 면역학 검정
인간 면역학 연구를 위해, 인간 T-세포 배양액을 이전에 기재된 대로(Olson et al., Cancer Immunol, Immunother. (2011), 33: 639-647) 생성하였다. 간단히 말해, HLA-A2+ 전립선 암 환자로부터의 PBMC 샘플을 조사된(irradiated) 펩티드-펄싱된 항원-제시 세포(자가 DC, PBMC, 또는 림프모구양 B-세포주)와 함께 배양하였다. 24시간 후, 세포를 10U/mL IL-2로 처리하고, 조사된 펩티드-펄싱된 APC로 매주 재자극하고, 2-8회 시험관내 자극 후, 배양액을 세포독성 활성에 대해 세포독성 검정을 사용하여 시험하였다. 후속하여 AR805 펩티드-특이적 T 세포를 세포내 사이토카인 염색 검정 및 세포독성 검정에 사용하였다. 세포내 사이토카인 염색을 위해, 검정을 상기와 같이 수행하였지만, 세포내 IFNγ, TNFα, IL-2, 및 그랜자임 B(GrB)에 대해 형광-표지된 항체, 또는 상응하는 아이소형 대조군을 사용하였다. 후속하여 세포를 LSR II 유세포분석기를 사용하여 분석하고, CD3+CD8+T-세포를 게이팅시키고 이 집단을 IFNγ, TNFα, IL-2, 및/또는 GrB의 발현 뿐만 아니라 표면 CD69 및 CD107a 발현에 대해 분석함에 의해 이벤트를 분석하였다. 세포독성 검정을 상기와 같이 이전에 기재된 대로(Smith et al., Canc. Res. (2011), 71: 6785-6795) 수행하였다.
결과
안드로겐 결핍은 시험관내에서 일부 전립선 암 세포주에서 AR 단백질 발현을 증가시킨다. DU145, PC3, LNCaP, 및 22Rv1 세포를 안드로겐-풍부(FCS; 완전 FCS로 보충된 배지) 또는 안드로겐-결핍된(CSS; 차콜-스트립트 혈청) 조건 하에 1, 3, 5, 또는 7일 동안 또는 적어도 3개월 동안(LT; 장기) 배양시켰다. 단백질 용해물을 수집하고, 도 1A-D에 도시된 대로 AR 단백질 발현에 대해 ELISA에 의해 분석하였다. *는 스튜던트 t-테스트에 의한 p < 0.05를 나타낸다.
안드로겐 결핍은 AR-V7 mRNA 발현의 일시적인 증가 및 전장 AR mRNA의 지속적인 과발현을 유도한다. 22Rv1 세포를 안드로겐-풍부 또는 안드로겐-결핍된 조건 하에 1, 3, 5, 또는 7일 동안 또는 적어도 3개월 동안 배양하였다. RNA를 분리하여 cDNA 합성에 이용하였고, cDNA를 전장 AR(도 2A 및 2C, 좌측 패널) 또는 AR-V7(도 2B 및 2D, 우측 패널) 발현을 위한 qRT-PCR 반응에 주형으로서 사용하였다. 상부 패널: 상대 발현(β-액틴 대조군으로 표준화됨). 하부 패널: 장기 FCS-배양된 22rv1 세포에 비해 발현의 유도 배수. *는 스튜던트 t-테스트에 의한 p < 0.05를 나타낸다.
ARLBD 펩티드-특이적 T-세포는 안드로겐-풍부 조건에서 배양된 세포보다 T-세포 활성화의 수준, Th1 다기능성 사이토카인 발현, 및 안드로겐-결핍된 전립선 암 세포에 대한 세포독성을 증가시켰다. 22Rv1 세포를 안드로겐-풍부(FCS) 또는 안드로겐-결핍된(CSS) 조건에서 6개월 넘게 배양하고, HLA-A2를 인코딩하는 렌티바이러스로 트랜스펙션시키고, HLA-A2-발현 세포에 대해 유세포분석에 의해 분류하였다. 후속하여 22Rv1/FCS 및 22Rv1/CSS 세포주(또는 비-HLA-A2-트랜스펙션된 22 Rv1 대조군)을 AR 단백질 발현에 대해 ELISA에 의해(도 3A), RNA 발현에 대해 qRT-PCR에 의해(도 3B), HLA-A2 발현(도 3C), 및 PD-L1 발현(도 3D)에 대해 유세포분석에 의해 평가하였다(청색: 22 Rv1/FCS; 적색: 22Rv1/CSS; 검정색: 야생형 22Rv1; 회색: IgG-염색된 22Rv1). *는 스튜던트 t-테스트에 의한 p < 0.05를 나타낸다.
AR811 펩티드-면역된 마우스는 사이토카인 발현, T-세포 활성화, 및 안드로겐-결핍된 22Rv1 세포에 노출시 세포독성을 증가시켰다. AR811 펩티드-면역된 HHDII-DR1 이형접합 마우스로부터의 비장세포를 HLA-A2-발현 22Rv1/FCS 또는 22Rv1/CSS 세포에 대한 면역 반응에 대해 평가하였다. 도 4A-B는 22Rv1/FCS(도 4A) 또는 22Rv1/CSS(도 4B)와 함께 배양된 비장세포의 세포내 사이토카인 염색을 보여준다. 도 4C는 22Rv1/CSS(청색) 또는 22Rv1/FCS(적색) 세포와 함께 배양된 비장세포의 CD69 발현을 묘사한다(삽도에서 정량된 평균 형광 강도 - *는 스튜던트 t-테스트에 의한 p < 0.05를 나타낸다). 도 4D는 22Rv1/CSS(청색) 또는 22Rv1/FCS(적색) 세포와 함께 배양된 비장세포의 세포독성을 보여준다.
인간 AR805 펩티드-특이적 T-세포는 T-세포 활성화의 수준, Th1 다기능성 사이토카인 발현, 및 안드로겐-결핍된 22Rv1 전립선 암 세포에 노출시 세포독성을 증가시키는 것으로 나타났다. AR805 펩티드-특이적 T-세포(이전에 HLA-A2+ 전립선 암 환자의 말초혈로부터 배양됨 (Smith et al., Canc. Res. (2011), 71: 6785-6795)를 HLA-A2-발현 22Rv1/FCS 또는 22Rv1/CSS 세포에 대한 면역 반응에 대해 평가하였다. 도 5A는 22Rv1/CSS(청색) 또는 22Rv1/FCS(적색) 세포와 함께 배양된 비장세포의 CD69 발현을 보여준다(인접한 막대 그래프에서 정량됨 - *는 스튜던트 t-테스트에 의한 p < 0.05를 나타낸다). 도 5B는 22Rv1/CSS(우측 패널) 또는 22Rv1/FCS(좌측 패널) 세포와 함께 배양된 T-세포의 세포내 사이토카인 염색(TNFα에 IFNγ)을 보여준다. 도 5C는 0(청색), 1(녹색), 2(황색), 3(오렌지색), 또는 4(적색)개의 Th1 관련 분자(IFNγ, TNFα, IL-2, 및/또는 그랜자임 B)를 발현시키는 것으로 나타난 CD8+ T 세포의 빈도를 보여준다. 도 5D는 22Rv1/FCS(적색) 또는 22Rv1/CSS(청색) 세포와 함께 배양시킨 후 CD8+ T 세포에 의한 그랜자임 B 발현을 보여준다(인접한 막대 그래프에서 정량됨 - *는 스튜던트 t-테스트에 의한 p < 0.05를 나타낸다). 도 5E는 표면 탈과립화 마커 CD107a를 발현시키는 CD8+ T 세포의 빈도를 보여준다. 도 5F는 22Rv1/CSS(청색) 또는 22Rv1/FCS(적색) 세포와 함께 배양된 T-세포의 세포독성을 보여준다.
따라서, 안드로겐 결핍은 안드로겐 수용체 발현을 증가시키고, 전립선 종양 세포가 AR-특이적 T-세포에 대한 증가된 민감성을 갖도록 한다.
실시예 2
안드로겐 결핍 치료와 함께 AR-LBD를 인코딩하는 DNA 백신을 평가하는 I상 임상 시험
도 6A는 임상 시험을 묘사한다. 안드로겐 결핍 치료(ADT)를 최근에 시작한(1-6개월 이내) 전이성 전립선 암을 지닌 사람을 AR LBD를 인코딩하는 DNA 백신(pTVG-AR)의 안전성 및 면역원성을 평가하는 임상 시험에 등록하였다. 이 시험은 ADT를 pTVG-AR과 조합시킴에 의해 ADT에 대한 가장 일반적인 내성 메커니즘 중 하나(AR의 과발현)를 표적으로 삼아, 이상적으로 거세-내성 질환(CRPC)으로의 진행(청색 파선)에 걸리는 시간을 지연시키기 위한 것이다. 도 6B는 연구의 상이한 ARMS를 묘사한다. 환자는, 단독으로 또는 GM-CSF와 함께, 6회의 격주 면역화에 이어 분기별 부스터를 받거나, 2회의 격주 면역화를 10주 간격으로 받았다. 면역화는 18개월 또는 질병 진행까지 계속된다. 일차 종말점은 안전성 및 ARLBD-특이적 면역성이다. 이 시험의 이차적인 목적은 어떤 면역화 일정이 면역 반응을 생성함에 있어 GM-CSF의 효과인 장기간-살아 있는 ARLBD-특이적 T-세포 반응을 가장 잘 유도할 수 있는지를 평가하고, PSA 진행 및 18-개월 PSA 무-진행 생존까지의 중간 시간을 결정하는 것을 포함한다.
실시예 3
AR 과발현은 AD 치료 후 인간 및 마우스 전립선 조직에서 발생하고 AR-특이적 T-세포에 의한 이들의 인지를 증진시킨다.
안드로겐-결핍된 22Rv1 인간 전립선 암 세포 및 거세-내성 MycCaP 마우스 전립선 암 세포는 ADT 치료 후 AR 발현을 증가시켰다(도 7A 및 7B). 본 발명자들은 또한 GnRH 길항제인 데가렐릭스를 사용한 화학적 거세가 종양에서 AR 발현을 증가시켰으므로, 이것이 생체내 MycCaP 전립선 암 모델에서 일어난다는 것을 보여주었다(도 7C). 이렇게 증가된 AR 발현은 또한, T-세포가 더 높은 수준의 활성화, 사이토카인 발현, 및 안드로겐-결핍된 종양 세포와 함께 배양될 때 세포독성을 가지므로, 이러한 종양 세포가 AR-특이적 CD8+ T 세포에 의해 더 잘 인지되게 하였다(도 7D).
간단히 말해, 안드로겐 풍부(FCS) 또는 -결핍된(CSS) 조건에서 배양된 인간 22Rv1 전립선 암 세포(도 7A), 또는 미처리(MycCaP/AS) 또는 거세(MycCaP/CR) 마우스에서 연속적으로 계대된 마우스 MycCaP 세포(도 7B)를 수집하고, AR 발현에 대해 qPCR(좌측 패널), ELISA(중심 패널), 및 세포내 염색(ICS, 우측 패널)에 의해 분석하였다. 도 7C, FVB 마우스를 MycCaP/AS 종양 세포로 챌린지하고, 데가렐릭스 또는 sham 치료를 제공하였다. 증식할 때, 종양을 수집하고, AR 발현에 대해 세포내 유세포분석기에 의해 분석하였다(IgG 또는 AR-세포내 항체로 염색된 샘플을 이용한 예시적인 히스토그램; 우측 패널에서 정량됨). 도 7D, AR-특이적 CD8+ T 세포를 22Rv1/FCS 또는 22Rv1/CSS 세포와 함께 배양하고, T-세포 활성화에 대해 CD69 발현(좌측 패널), IFNγ 및 TNFα 사이토카인 발현(중심 패널), 및 세포독성(우측 패널)에 의해 평가하였다. 모든 패널에서, *는 스튜던트 t-테스트에 의한 p<0.05를 나타낸다.
실시예 4
AR-유도 면역화에 의한 AD는 항-종양 면역 반응을 증가시키고 종양 재발을 지연시킨다
이 실험은 AD와 AR-유도 면역화의 조합이 항-종양 면역 반응을 증가시킴을 입증한다. 데가렐릭스로 치료된 후(ADT 치료) pTVG-AR DNA 백신으로 매주 간격으로 면역화된 MycCaP 종양-보유 FVB 마우스는 대조군에 비해 안드로겐-결핍된 종양 세포에 대한 면역 반응 및 전립선 암 재성장의 지연을 증진시켰다(도 8). 간단히 말해, 수컷 FVB 마우스(n=8)에 MycCaP 종양을 이식하고, 데가렐릭스(또는 sham)로 치료하고, pTVG-AR 또는 대조군 pTVG4로 매주 면역시켰다. 도 8A, 비장세포를 수집하여 MycCaP/CR 종양 세포에 대한 면역 반응에 대해 세포내 사이토카인 염색에 의해 분석하였고(좌측 패널) pTVG-AR-면역된 마우스로부터의 AR 펩티드-자극된 비장세포는 MycCap/AS 대 MycCap/CR 종양 세포를 용해시키는 능력에 대해 측정되었다(우측 패널). 도 8B는 종양 부피에 대해 추적된 마우스를 나타낸다. 모든 패널에서, *는 스튜던트 t-테스트에 의한 p<0.05를 나타낸다. 도 8C는 대조군(sham), 데가렐릭스 + pTVG4 및 데가렐릭스 + pTVG-AR의 챌린지 후 종양 부피를 나타낸다.
실시예 5
안드로겐 결핍 후 전립선 암 세포에서 증가된 안드로겐 수용체 발현은 안드로겐 수용체-특이적 T 세포에 의한 인지를 증가시킨다
본 실시예는 안드로겐 결핍이 생체내 및 시험관내에서 시간이 지남에 따라 계속되는 인간 및 뮤린 전립선 종양 세포의 AR 발현을 증가시킴을 재입증한다. 증가된 AR 발현은 AR-특이적 T 세포에 의한 증가된 인지 및 세포용해 활성과 관련이 있었다. 추가로, AR의 리간드-결합 도메인을 인코딩하는 DNA 백신을 사용한 백신화와 조합된 ADT는 종양 부피에 의해 측정시 항-종양 반응을 개선시켰고, 2개의 뮤린 전립선 암 모델(Myc-CaP 및 전립선-특이적 PTEN-결핍 마우스)에서 거세-내성 전립선 종양의 출현을 지연시킨다. 이러한 데이터는 내성의 주요 메커니즘인 AR의 과발현을 특이적으로 표적화하는 다른 면역요법 접근법과 조합된 ADT에 비해 ADT를 AR-유도 면역요법과 조합시키는 경우의 이익을 시사한다.
실시예 5의 재료 및 방법
마우스 및 세포주
인간 전립선 암 세포를 ATCC로부터 수득하고, 200U/mL 페니실린/스트렙토마이신, 1mM 소듐 피루베이트, 및 0.1mM β-메르캅토에탄올을 지닌 RPMI-1640 배지에서 배양하였다. 세포 정체 및 마이코플라스마 시험을 DDC Medical(Fairfield, OH)에 의해 확인하였다. Myc-CaP/AS 또는 Myc-CaP/CR 세포(Charles Sawyers가 처음 생성한 Myc-CaP 부모주의 안드로겐-민감성 및 거세-내성 변이체) 및 배양 조건은 이전에 기재되었다(22). 인간 및 마우스 세포주 둘 모두를 안드로겐-풍부 또는 안드로겐-결핍된 조건을 위해 10% 완전 우태아 혈청(FCS) 또는 차콜-스트립트 혈청(CSS)에 유지시켰다.
Myc-CaP 종양 세포를 이용한 종양 연구를 야생형 수컷 FVB 마우스(Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME)에서 수행하였다. 기재된 대로(23) Pten floxed(loxp/loxp) 동물을 Probasin-Cre(PB-Cre4+)와 교배시켜 PTEN 녹아웃 마우스를 생성하였다. 마우스를 floxed 또는 야생형 PTEN 대립유전자(정방향 프라이머: CAA GCA CTC TGC GAA CTG AG; 역방향 프라이머: AAG TTT TTG AAG GCA AGA TGC) 및 PB-Cre 트랜스진(정방향 프라이머: CTG AAG AAT GGG ACA GGC ATT G; 역방향 프라이머: CAT CAC TCG TTG CAT CGA CC)에 대해 PCR에 의해 스크리닝하였다. 마우스를 무균 조건 하에 유지하였고 모든 실험은 IACUC-승인된 프로토콜 하에 수행되었다.
종양 연구
FVB 마우스에 106 Myc-CaP/AS 종양 세포를 피하 접종하고, 촉지 종양의 존재를 매일 추적하였다. 종양이 만져졌을 때, 마우스를 데가렐릭스(25mg/kg) 또는 비히클 sham 치료로 4주마다 피하 치료하였다. 면역화 연구를 위해, 데가렐릭스-치료된 동물을 무작위화하여 데가렐릭스를 수용한지 하루 후에 시작되는 100μg pTVG4 또는 pTVG-AR로 매주 면역화시켰다. 종양 성장은 매주 최소 3회 측정되었고, 종양 부피는 본 발명자들이 공개한 대로(19) 계산되었다. 안락사시에, 종양 및 비장을 수집하였다. PTEN-결핍 마우스를 이용한 연구를 위해, 동물은 20주령(+/- 2주)에 데가렐릭스(25mg/kg)를 수용하기 시작했고, 이어서 ADT 1일 후부터 시작되는 100μg pTVG4 또는 pTVG-AR로 격주로 면역화되었다. 동물을 조직 수집 전 40주령(+/- 2주)까지 치료하였다.
안드로겐 수용체 효소-결합된 면역흡수 검정(ELISA)
배양된 전립선 암 세포를 수집하고, 세포 용해물을 제조하고, 단백질 발현에 대해 PathScan 안드로겐 수용체 ELISA를 사용하여 제조업체의 지시(Cell Signaling Technology, Danvers, MA)에 따라 분석하였다. 간단히 말해, 마이크로웰 스트립(항-AR 항체로 미리-코팅됨)을 2mg/mL 단백질 용해물로 삼중으로 코팅하고, 밤새 인큐베이션하였다. AR을 검출 항체에 이어 HRP-결합된 이차 항체를 사용하여 검출하고 TMB 기질 발색을 수행하였다. 정제된 AR LBD 단백질(Invitrogen, Carlsbad, CA)을 사용하여 표준 곡선을 생성하고, 세포 용해물 mg 당 상대 AR 농도를 결정하는데 사용하였다.
유세포분석
안드로겐 수용체 세포내 염색을 위해, 세포를 분리된 종양 샘플에 대해 라이브/데드(Live/Dead) GhostDye 780 라이브/데드 스테인(Tonbo Biosciences, San Diego, CA) 및 CD45(클론 30-F11, Tonbo Biosciences)으로 염색하고, 안드로겐 수용체 리간드-결합 도메인(클론 EP670Y, Abcam, Cambridge, United Kingdom) 및 아미노 말단 도메인(클론 D6F11, Cell Signaling Technologies)에 대해 유도된 항체, 또는 아이소형 대조군으로 세포내 염색하였다. HLA-A2 및 PD-L1 발현에 대해, 세포를 HLA-ABC(클론 W6/32, eBioscience, San Diego, CA) 및 PD-L1(클론 MIH-5, eBioscience) 항체로 염색하였다.
안드로겐 수용체 정량적 실시간 PCR
전립선 종양 세포(세포주 또는 분리된 종양)를 수집하고, RNA를 제조하고(RNeasy RNA 정제 시스템; Qiagen, Hilden, Germany), cDNA 합성에 사용하고(iScript cDNA 합성 키트; BioRad, Hercules, CA), SsoFast qPCR 슈퍼믹스(BioRad)를 사용한 qPCR 반응에 주형으로서 사용하였다. 반응은 60℃의 어닐링 온도 및 40회 사이클을 사용하여, Bio-Rad MyiQ 서모사이클러에서 수행되었다. 프라이머 세트:
· 전장 인간 안드로겐 수용체
o 정방향: ACATCAAGGAACTCGATCGTATCATTGC, SEQ ID NO:7;
o 역방향: TTGGGCACTTGCACAGAGAT, SEQ ID NO:8,
· AR-V7
o 정방향: CCATCTTGTCGTCTTCGGAAATGTTATGAAGC, SEQ ID NO:13;
o 역방향: TTTGAATGAGGCAAGTCAGCCTTTCT, SEQ ID NO:14,
· 전장 마우스 AR
o 정방향: GGACCATGTTTTACCCATCG, SEQ ID NO:17;
o 역방향: ATCTGGTCATCCACATGCAA, SEQ ID NO:18,
· 마우스 AR-V2
o 정방향: GGACCATGTTTTACCCATCG, SEQ ID NO:17;
*
o 역방향: TTGTTGTGGCAGCAGAGTTC, SEQ ID NO:19,
· 마우스 AR-V4
o 정방향: GGACCATGTTTTACCCATCG, SEQ ID NO:17;
o 역방향: AAGTGGGGAACCACAGCAT, SEQ ID NO:20, 및
· β-액틴
o 정방향: TCATGAAGTGTGACGTTGACATCCGT, SEQ ID NO:15;
o 역방향: CTTAGAAGCATTTGCGGTGCACGATG, SEQ ID NO:16)(24-26).
공개된 대로(6), 결과는 대조 유전자로서 β-액틴에 대해 2-ΔCt 방법에 의해 분석되었다.
면역학 검정
면역 반응을 연구하기 위해, 인간 T-세포주 또는 비장세포를 종래에 기재된 대로(20) 수집하고, 세포내 사이토카인 염색 검정 및 세포독성 검정에 사용하였다. 세포내 사이토카인 염색을 위해, 세포를 배지 단독, ARLBD 펩티드 풀(15-mer 펩티드의 풀, 11개 잔기만큼 중첩됨, 및 AR LBD의 전체 서열을 포함함; LifeTein, Somerset, NJ), 종양 세포, 또는 PMA/Ionomycin 양성 대조군으로 18시간 동안 자극하였다. 세포를 고정 가능한 라이브/데드 마커(Tonbo Bioscience) 및 세포외 및 세포내 항체를 사용하여 염색하였다. 인간 항체: CD3(클론 UCHT1, BD Biosciences), CD4(클론 RPA-T4, BD Biosciences), CD8(클론 RPA-T8, eBioscience), CD69(클론 FN50, BD Biosciences), CD107a(클론 H4-A3, BD Biosciences), IL2(클론 MQ1-17H12, eBioscience), IFNγ(클론 4S.B3, BioLegend, San Diego, CA), TNFα(클론 MAb11, BD Biosciences), GrB(클론 GB11, BD Biosciences). 마우스 항체: CD3(클론 17A2, BD Biosciences), CD4(클론 GK1.5, BD Biosciences), CD8(클론 53-6.7, BD Biosciences), CD45(클론 30-F11, BD Biosciences), CD69(클론 H1.2F3, eBioscience), IFNγ(클론 XMG1.2, BD Biosciences), TNFα(클론 MP6-XT22, BD Biosciences). 후속하여 세포를 LSR II 또는 Fortessa 유세포분석기(BD Biosciences)를 사용하여 분석하고, CD3+CD4+ 또는 CD3+CD8+ 세포를 게이팅시키고, 이 집단을 CD69, CD107a, IFNγ, TNFα, IL2, 및/또는 GrB의 발현에 대해 분석함에 의해 이벤트를 분석하였다. 세포독성 검정을 이전에 기재된 대로(20) 수행하였다. 간단히 말해, 비장세포를 ARLBD 펩티드 풀로 5일 동안 재자극하고, 종양 세포주와 함께 배양하고, 그 후 LDH 방출을 이전에 공개된 대로(19) Cytotox 96 검정 키트(Promega, Madison, WI)를 사용하여 계산하였다.
면역조직화학
파라핀-임베딩된 MycCaP 종양을 기재된 바와 같이(20) 면역조직화학에 의해 CD3 발현을 위해 염색하였다. 섹션을 일차 항체(CD3: 클론 SP7, Abcam)로 염색하고, LSAB+ System-HRP(Agilent Technologies, Santa Clara, CA) 및 Metal Enhanced DAB 기질 키트 DAB 금속 농도(Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA)를 사용하여 발색시키고, Olympus BX51 형광 현미경(Olympus, Lombard, IL)을 SPOT RT 분석 소프트웨어(SPOT Imaging Solutions, Sterling Heights, MI)와 함께 사용하여 영상화하고, 10x 필드 당 CD3+ 세포의 빈도에 의해 정량하여, 맹검 연구자에 의해 동물 당 종양 섹션 당 적어도 5개 필드를 계수하였다.
양전자 방출 단층촬영/컴퓨터 단층촬영 영상화
모든 마우스에 5-8 MBq의 124I-CLR1404를 정맥내 투여한 다음 주입한지 96시간 후에 미세 양전자 방출 단층촬영/컴퓨터 단층촬영(PET/CT)을 스캔하였다. 스캔하는 동안, 1L/분의 순수한 산소와 혼합된 2% 이소플루란 흡입 가스로 마우스를 마취시켰다(27). 마우스를 엎드린 자세에서 Siemens Inveon Hybrid microPET/CT(Siemens Medical Solutions, Knoxville, TN)로 스캔하였다. 적절한 신호-대-잡음을 얻기 위해 PET 스캔에 대해 마우스 당 4천만 건의 계수를 수집하였다. PET 데이터를 하나의 정적 프레임으로 히스토그램을 작성한 후 3차원의 배열된-부분집합 기대 값 최대화(OSEM)에 이어 최대 사후 알고리즘을 사용하여 재구성하였고, CT 감쇠 및 산란 보정은 NEMA NU 4 이미지-품질 파라미터에 기반하여 적용되었다(28).
모든 PET 및 CT 이미지를 공동-등록하였다. 이미지 데이터를 Siemens Inveon Research Workplace(Siemens Medical Solutions)에서 제공하는 General Analysis 도구를 사용하여 분석하였다. 데이터는 각각의 동물의 붕괴 보정된 주입 활성에 따라 동일하게 윈도우/레벨링되고 스케일링되었다. PET 및 CT 이미지에 기반하여, 각 종양 주위에 관심 참조 부피(VOI)를 작성하고, 근육 및 간에서 별도의 배경 조직 VOI를 작성하였다. 참조 종양 VOI 내의 VOI 임계값 결정은 최대 신호의 60%보다 큰 모든 신호를 포함하도록 조정되었다. 모든 조직 밀도가 물(1g/mL)에 가깝다는 가정 하에, 조직 VOI의 질량(%ID/g 조직)에 의해 표준화된 퍼센트 주입 용량으로서 데이터를 보고하였다. 이후 데이터를 치료 전 및 치료 후 그룹 내에서 평균을 내고 배경 조직 값으로 표준화하였다.
결과
안드로겐 결핍은 안드로겐 수용체 발현을 증가시키고 안드로겐-결핍된 전립선 종양 세포주에 대한 AR-특이적 T 세포 반응을 향상시킨다
본 실시예에서, 6개의 전립선 세포주의 패널(2개의 무한증식 전립선 상피세포주, 2개의 안드로겐-독립적 전립선 암 세포주, 및 2개의 안드로겐-의존성 전립선암 세포주)을 짧거나(1 내지 7일) 연장된 기간(6개월 넘게) 동안 안드로겐-결핍된 배지에서 배양하고 AR 발현에 대해 분석하였다. 안드로겐 결핍은 정량적 ELISA(도 11A) 뿐만 아니라 리간드-결합 도메인 및 아미노-말단 도메인 둘 모두에 대해 유도된 항체를 사용한 세포내 염색(도 11B, AR 발현의 크기 및 빈도는 각각 도 11C 및 11D에서 정량됨)에 의해 안드로겐-의존성 전립선 종양 세포에서 AR 단백질 발현을 증가시키는 것으로 나타났다. 22Rv1 세포(AR-V7을 발현시키는 것으로 공지됨, LBD-손실 스플라이스 변이체)의 분석은 안드로겐 결핍이 전장 AR의 꾸준히 증가하는 발현 뿐만 아니라 AR-V7의 일시적인 발현을 발생시킴을 보여주었고(도 11E), AR-V1, AR567es, 또는 다른 스플라이스 변이체의 검출 가능한 발현은 없었다. 그러나, AR-V7 발현은 전장 AR 전사체와 비교하여 유의하게 낮은 수준이었다.
안드로겐 결핍에 따른 AR 발현의 증가가 이러한 종양 세포에 대한 AR-특이적 T-세포 이펙터 기능을 향상시키는지 여부를 결정하기 위해, 22Rv1 세포를 먼저 트랜스펙션시켜 모델 MHC 분자로서 HLA-A2, 또는 AR-제한된 에피토프가 이전에 확인된 것을 발현시켰다(19). 이 세포주를 생성시킨 후, 부모 세포주에서 관찰된 안드로겐-결핍에 따른 증가된 AR 단백질 및 RNA 발현을 이러한 HLA-A2-발현 세포주에서 확인하였다(도 11F-G). 이후 이러한 22Rv1/FCS 및 22Rv1/CSS 세포를 HLA-A2-제한된 AR805 에피토프에 특이적인 T 세포주와 함께 인큐베이션하였다. 22Rv1/CSS 세포주와 함께 배양된 T 세포는 안드로겐-풍부 조건 하에 배양된 22Rv1 세포로 자극된 T 세포와 비교하여, 보다 높은 수준의 T-세포 활성화(CD69 발현에 의해 측정됨 - 도 12A) 뿐만 아니라 다기능성 사이토카인 발현을 갖는 CD8+ T 세포를 포함하여(도 12C), Th1 사이토카인의 증가된 발현(도 12B)을 갖는 것으로 나타났다. 22Rv1/CSS 세포와의 공동-배양은 또한 22Rv1/FCS 세포와의 공동-배양에 비해 더 높은 그랜자임 B의 발현(도 12D), 탈과립화 마커 CD107a(도 12E) 뿐만 아니라 증가된 세포독성(도 12F)을 발생시켰다. 또 다른 HLA-A2 제한된 에피토프, AR811로 직접 면역된 HLA-A2 트랜스제닉 마우스로부터의 비장세포를 사용한 유사한 연구는 증가된 사이토카인 발현, T-세포 활성화, 및 안드로겐-결핍된 HLA-A2-발현 22Rv1 세포와 배양될 때 세포독성의 측면에서 이러한 결과를 반복하였다(도 12G). 22Rv1/CSS 및 22Rv1/FCS 세포가 HLA-A2 및 PD-L1 둘 모두를 동일한 수준으로 발현시켰으므로, T-세포 인지 및 세포독성에서의 이러한 차이는 변경된 MHC 클래스 I 또는 PD-L1 발현 때문인 것 같지는 않았다(도 11H-I).
안드로겐 결핍은 시험관내 및 생체내에서 Myc-CaP 종양 세포의 AR 발현을 증가시킨다.
본 발명자들은 이전에 TRAMP 마우스 모델을 사용하여 종양 발달 및 진행에 대한 AR을 표적화하는 백신의 영향을 연구하였다(20). 그러나, TRAMP 마우스, 및 많은 다른 뮤린 전립선 종양 모델의 안드로겐 결핍이 AR 손실 및 신경내분비 종양의 발달을 초래한다고 종래에 보고되었다(29). 결과적으로, 본 발명자들은 안드로겐 결핍에 이어 AR을 지속적으로 발현시키는 인간 전립선 암의 더 대표적인 다른 모델을 평가하고자 하였다. 그러한 모델 중 하나는 Myc-CaP 세포주이며, 이는 거세 후 AR 발현을 유지한다는 점에서 인간 질환을 모방한다(22). 이를 확인하기 위해, 안드로겐-민감성 Myc-CaP 세포(치료되지 않은 FVB 마우스로부터 생성된 Myc-CaP/AS), 및 거세-내성 Myc-CaP 세포(Myc-CaP/CR, 거세된 마우스를 통해 Myc-CaP/AS 세포주의 순차적 계대로부터 생성됨)를 연구하였다. 인간 전립선 암 세포주에서 관찰된 것과 유사하게, Myc-CaP/CR 세포주는 Myc-CaP/AS 세포주와 비교하여 정량적 ELISA(도 13A) 및 세포내 염색(도 13B) 둘 모두에 의해 증가된 전장 AR 발현을 갖는 것으로 밝혀졌다. RNA 전사체의 분석이 뮤린 AR 스플라이스 변이체 mAR-V2 및 mAR-V4의 증가를 보인 반면, 이러한 스플라이스 변이체는 유사하게 전장 AR보다 발현이 여러 배 더 낮았다(도 13C). 생체내에서 AR의 발현을 연구하기 위해, FVB 마우스에 Myc-CaP/AS 세포를 접종한 다음, sham 치료 또는 GnRH 길항제(데가렐릭스)의 투여에 의한 거세를 제공하였다. 종양 성장에 대해 동물을 추적하고(도 13D), 재발성 종양을 수집하고, CD45- 세포를 세포내 염색에 의해 AR 발현에 대해 분석하였다. 안드로겐 결핍 후 재발한 종양은 검출 가능한 AR 발현을 지닌 CD45- 세포의 빈도 뿐만 아니라 이러한 세포 내에서 AR 발현의 크기 둘 모두의 측면에서, 증가된 AR 발현을 갖는 것으로 밝혀졌다(도 13E).
pTVG-AR에 의한 면역화는 안드로겐 결핍 후 거세-내성 전립선 종양의 성장을 지연시킨다
본 실시예는 또한 AR-표적화된 백신화와 함께 안드로겐 결핍이 AR을 과별현시키는 세포를 특이적으로 표적화함에 의해 거세-내성 종양의 성장을 지연시킴을 입증한다. 마우스에 Myc-CaP/AS 종양을 이식하고, 확립된 종양을 가진 마우스에 sham 치료 또는 데가렐릭스를 제공하였다. 이후 데가렐릭스로 치료된 마우스를 무작위화하여 AR LBD를 인코딩하는 DNA 백신(pTVG-AR), 또는 빈 벡터 대조군(pTVG4)으로 면역시켰다. 데가렐릭스와 pTVG-AR에 의한 조합 치료는 데가렐릭스와 대조군 백신에 의한 치료에 비해 종양 성장을 지연시키는 것으로 나타났다(도 14A-B). 또한, 동물을 Myc-CaP/AS 또는 Myc-CaP/CR 세포주에 대한 면역 반응의 증거에 대해 평가했을 때, pTVG-AR로 면역된 동물은 사이토카인 발현(도 14C) 뿐만 아니라 세포독성(도 14D) 둘 모두의 측면에서, 거세-내성 세포주에 대한 증가된 면역 반응을 갖는 것으로 나타났다. 병행 연구에서, 본 발명자들은 pTVG-AR에 의한 Myc-CaP/AS-보유 마우스의 면역화가 종양-침윤성 CD3+ T 세포의 증가된 빈도를 초래하였고, 이는 백신화가 데가렐릭스 치료와 조합될 때 더욱 증가되었음을 발견하였다(도 14E).
안드로겐 결핍은 PTEN-결핍 종양에서 AR 발현을 증가시키고, ADT와 조합된 pTVG-AR로의 면역화는 거세-내성 종양의 성장을 감소시켰다
인간 전립선 암의 추가적인 관련 모델로서, 본 실시예는 PbCre PTENfl/fl 마우스를 이용하였는데, 이 때 Cre 재조합효소의 전립선-특이적 발현은 PTEN 종양 억제의 결실 및 자생 전립선 종양의 형성을 유도한다. PTEN-CaP8 세포주(이러한 자생 종양 중 하나로부터 유래됨)는 안드로겐-풍부 또는 안드로겐-결핍된 배지에서 유사하게 배양되었다. 도 15A-B에 도시된 대로, 안드로겐-결핍은 인간 전립선 암 세포주 및 상기 Myc-CaP 세포주와 유사하게, AR 단백질 발현을 현저하게 증가시켰다. 이후 20주령 PbCre+PTENfl/fl 마우스에 sham 치료, 또는 pTVG-AR 백신 또는 벡터 대조군과 함께 데가렐렉스를 제공하였다. 종양 성장을 비침습적으로 모니터링하고, 뿐만 아니라 치료 전에 동물을 무작위화하기 위해, 본 발명자들은 현재까지 악성 모델의 >95%에서 선택적인 종양 흡수를 보인 방사선요오드화 알킬포스포콜린(APC) 유사체인 신규한 방사성추적자 124I-CLR1404를 사용하여, microPET/CT 영상화를 활용하였다(30). 동물에 124I-CLR1404를 정맥내 투여하고, 후속하여 치료 개시 및 완료 전 1주일 이내에 PET/CT를 스캔하고(도 15C), 영상화 결과를 평균 및 최대 종양 흡수에 대해 분석하였다. 종양 치료 전 분석은 평균 및 최대 종양 흡수 사이에 차이가 없음을 보여주었다(도 15D-E). 큰 종양을 가진 일부 동물은 마지막 영상 촬영 전에 사망했기 때문에, 모든 동물의 치료 후 영상을 얻지는 못했지만, 그럼에도 불구하고, 안드로겐 결핍은 도 15F 및 도 15G에 각각 도시된 대로 감소된 124I-CLR1404 평균 및 최대 종양 흡수를 발생시키는 것으로 나타났다. ADT 및 대조군 백신을 수용한 동물 대 ADT 및 AR-표적화 백신을 수용한 동물 사이에 치료 후 %ID/gmean 또는 %ID/gmax에서의 유의한 차이는 검출되지 않았다. 그러나, 부검시 측정된 대로, 데가렐릭스 및 pTVG-AR로 치료된 동물은 데가렐릭스 및 pTVG4를 수용한 동물과 비교하여, 비뇨생식 복합 중량으로 측정시, 유의하게 더 작은 종양 부피를 가졌다(도 15H).
논의
본 실시예는 안드로겐 결핍이 시험관내 및 생체내에서 시간이 지남에 따라 계속되는 전장 AR 발현을 증가시킴을 입증하고, 이렇게 증가된 AR 발현은 AR-특이적 T 세포의 경우 이러한 세포가 더 잘 표적화하는 것과 관련이 있다. 또한, AR LBD를 인코딩하는 DNA 백신은 거세-내성 전립선 암 세포를 우선적으로 인지하고 용해시키는 면역 반응을 향상시키고, ADT와 조합될 때 거세-내성 질환의 재발을 지연시켰다. AR을 표적화하는 백신은 ADT와 특이적으로 조합될 때 거세-내성 종양 성장을 유도하는 주요 내성 메커니즘을 표적화함에 의해 다른 항원-특이적 백신보다 선호될 수 있다.
요약하면, 본 실시예는 ADT 후 전립선 암 세포에서 증가된 AR 발현이 AR-특이적 T 세포에 의한 인지 및 용해를 증진시킨다는 것을 보여준다. 생체내에서 ADT와 AR-특이적 면역화의 조합은 항-종양 T 세포 면역을 강화시킬 뿐만 아니라, 거세-내성 종양의 재발을 지연시켰다. 이러한 연구는 I상 임상 시험에서 평가 중인 접근법인, ADT를 AR-표적화된 면역화와 조합시키는 것에 대한 이론적 근거를 제공한다(NCT02411786).
실시예 6
면역화는 종양에서 PD-L1 발현을 유도하고 PD-1/PD-L1 차단은 DNA 백신화의 항-종양 효능을 증가시킬 수 있다.
상이한 종양 항원 시스템을 사용하여 본 발명자들은 DNA 백신화가 IFNγ를 분비하는 유도된 종양-특이적 T 세포의 결과로서 종양에서 PD-L1 발현을 유도할 수 있다는 것을 발견하였다. 구체적으로, 본 발명자들은 모델 항원을 발현시키는 종양이 그 항원을 인코딩하는 DNA 백신으로의 면역화 후 PD-L1 발현을 증가시켰음을 보고하였다(Rekoske, B.T., H.A. Smith, B.M. Olson, B.B. Maricque, and D.G. McNeel. (2015). "PD-1 or PD-L1 Blockade Restores Antitumor Efficacy Following SSX2 Epitope-Modified DNA Vaccine Immunization." Cancer Immunol Res. 3:946-55). 면역화가 더 높은 PD-1 발현을 지닌 CD8+ T 세포를 유도하도록 변형된 경우, 이것은 열등한 항-종양 반응을 일으켰다. 백신화를 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 치료와 조합시키는 것은 일부 동물에서 더 큰 항-종양 반응 및 종양의 근절을 발생시켰다(Rekoske, B.T., H.A. Smith, B.M. Olson, B.B. Maricque, and D.G. McNeel. (2015). "PD-1 or PD-L1 Blockade Restores Antitumor Efficacy Following SSX2 Epitope-Modified DNA Vaccine Immunization." Cancer Immunol Res. 3:946-55). 최근에 본 발명자들은 이것이 전립선 산 포스파타제(PAP)를 인코딩하는 DNA 백신으로 치료된 진행성 전립선 암을 가진 환자로부터 수집된 저온보존된 혈액 샘플을 사용하여 인간 면역화 이후에도 발생한다는 사실을 확인하였다.
시험관내 및 생체 경유 방법을 사용하여, 본 발명자들은 PAP에 대한 면역 반응이 PD-1 차단과 조합될 때 검출 및/또는 증대되었다는 것을 발견하였다(도 9A, B). 또한, 본 발명자들은 DNA 백신화 후 순환 종양 세포 상에서 PD-L1의 증가된 발현을 검출하였고, 더 높은 발현은 지속적인 항원-특이적 IFNγ-분비 T-세포 면역 반응의 발생과 관련이 있음을 발견하였다(도 9C). 본 발명자들은 동일한 PAP 항원을 표적화하는, 전립선 암에 대해 FDA-승인된 백신인 시푸류셀-T(sipuleucel-T)로 치료된 환자로부터의 혈액 샘플에서 유사한 결과를 관찰하였다(데이터는 도시되지 않음). 더불어, 이러한 데이터는 항-종양 백신을 PD-1 경로 억제제와 조합시키는 것을 지지할 증거를 제공한다. 간단히 말해, 도 9A는 PAP-표적화 백신으로 사전 면역된 환자로부터의 PBMC를 시험관내에서 72시간 동안 PAP와 함께 PD-1-차단 항체(또는 IgG 대조군)의 존재 하에 배양하고, IFNγ(좌측 패널) 또는 그랜자임 B(우측 패널) 분비에 대해 ELISA에 의해 측정하였음을 나타낸다. 도 9B는 면역화 후 환자로부터 수득된 PBMC가 PAP 단백질 및 PD-1 차단 항체(또는 IgG 대조군)과 함께 NOD/SCID 마우스의 발바닥으로 주입되고, 24시간 후, 발바닥 부기가 측정되었음을 나타낸다. 도 9C, PD-L1 발현은 PAP를 표적화하는 DNA 백신으로의 면역화 후 지속적인 PAP-특이적인 Th1-편재 면역 반응을 갖는 환자(R) 대 비-반응자(NR)로부터의 순환 종양 세포에 대해 측정되었다. 치료 전 샘플과 비교하여 치료 후 샘플에 대한 PD-L1 MFI의 비가 도시된다. 모든 패널에서, *는 스튜던트 t-테스트에 의한 p<0.05를 나타낸다.
보다 최근의 예비 데이터는 또한 AR-표적화 백신과 함께 PD-1/PD-L1 경로를 표적화하는 것이 이러한 종양-매개 면역 억제의 수단을 회피하기 위한 합리적인 조합임을 시사한다. AD로 치료되고 pTVG-AR로 면역된 MycCaP 종양-보유 동물에서(도 8에서와 같이), CD8+ T 세포는 PD-1 발현을 상승시키는 것으로 나타났다(도 10A). 또한, 면역화 후 항원-특이적 면역 반응이 생성된 후 다른 모델에서, 일부 재발성 종양이 PD-L1 발현을 상승시켰음이 관찰되었다(도 10B). AR-표적화된 면역화가 PD-1 차단 항체와 함께 조합될 때, 이 치료는 pTVG-AR 단독으로의 면역화에 비해 종양 성장을 현저하게 지연시켰다(도 10C). 추가로, ADT와 AR-유도 면역화 및 PD-1 차단의 조합은 종양 성장을 추가로 지연시켰다(도 10D). 더불어, 이러한 발견은 PD-1 경로 억제제가 조합된 ADT 및 AR-유도 면역화에 대한 내성을 표적화하는 효과적인 수단이 될 것이고, 전립선 암의 치명적인 거세-내성 형태의 형성을 예방(또는 현저하게 지연)시킬 수 있었음을 시사한다.
간단히 말해, FVB 마우스에 MycCaP 종양 세포를 피하 이식하고, 다음 날 데가렐릭스로 치료하고, 다음 날 pTVG4(벡터 대조군) 또는 pTVG-AR로 면역시켰다. 종양 성장시에, 동물을 PD-1 발현에 대해 비장 CD8+ T-세포 상에서(도 10A) 그리고 PD-L1 발현에 대해 CD45- 종양 세포 상에서(도 10B) 분석하였다. 도 10C에 대해, FVB 마우스(n = 5)에 MycCaP 종양을 이식하고, 다음 날 거세 없이 pTVG-AR로 면역시키고(매주 반복), 백신화 후 매일 PD-1-차단 항체 또는 대조군으로 치료하고, 종양 성장을 추적하였다. 도 10D에 대해, MycCaP 종양-보유 FVB 마우스를 데가렐릭스, pTVG-AR, 및 항-PD-1(n = 5) 또는 IgG 대조군(n = 9)으로 치료하고, 종양 성장을 추적하였다. 모든 패널에서, *는 스튜던트 t-테스트에 의한 p<0.05를 나타낸다.
실시예 7
안드로겐 결핍 및 T-세포 체크포인트 차단과 함께 AR-표적화된 백신화를 이용한 임상 시험 설계
새롭게 진단된 전립선 암을 가진 최대 50명의 환자를 대상으로, 오픈-라벨, 무작위 파일롯 임상 시험을 수행하여야 한다. 환자는 하기 3개의 치료 아암 중 하나에 무작위로 배정된다.
연구 목적: 시험의 일차 임상 목적은 연구 아암 당 안전성 및 병리학적 완전 관해율이다. 일차 목적은 새롭게 진단된 전립선 암을 가진 환자에서 펨브롤리주맙의 유무와 함께, 단독 또는 pTVG-AR DNA 백신과 함께, 조합 안드로겐 결핍의 안전성 평가; 및 근치 전립샘절제술 전에, 펨브롤리주맙의 유무와 함께, 조합 안드로겐 결핍(LHRH 효능제, 아비라테론 아세테이트, 및 아팔루타미드) 또는 pTVG-AR로 치료된 전립선 암을 가진 환자의 병리학적 완전 관해율 결정을 포함한다.
이차적인 목적은 1년 PSA 무진행 생존율 결정; 펨브롤리주맙의 유무와 함께, pTVG-AR로의 치료가 지속적인 전신성 AR-특이적 Th1-편재 T-세포 반응을 유도하는지 여부 결정, 및 펨브롤리주맙의 유무와 함께, pTVG-AR로의 치료가 증가된 전립선 조직-침윤성 CD8+ T 세포를 유도하는지 여부 결정을 포함한다.
대상체 집단: 적격 대상체는 근절 치료로서 근치 전립샘절제술을 시행할 예정인 새롭게 진단된 전립선 암을 가진 환자이다. 대상체는 HLA-A2 양성일 필요는 없지만, 에피토프-특이적 T-세포 분석을 위한 환자를 확인하기 위해 혈청 타입 결정을 수행한다. 본 기관의 이전 시험에서, 본 발명자들은 환자의 약 50%가 HLA-A2-발현성인 것을 발견하였고, 결과적으로 환자의 약 50%가 이러한 분석에 이용 가능할 것으로 예상된다.
시험 설계: 이것은 펨브롤리주맙의 유무와 함께 제공된 rhGM-CSF 애쥬번트를 갖는 AR을 인코딩하는 DNA 백신의 면역학적 및 임상적 효과를 평가하기 위해 설계된 무작위, 오픈-라벨, 다-기관 파일롯 시험일 것이다. 연구 아암은 다음과 같이 정의될 것이다:
아암 1: 류프롤리드 데포(또는 등가물) 22.5 mg 근육내 주입 1일, 85일
아비라테론 아세테이트 1000 mg p.o. 매일, 1일에 시작하여 수술 전날까지
프레드니손 5 mg p.o. 매일, 1일에 시작하여 수술 후 1주일까지, 이후 줄어듬
아팔루타미드 240 mg p.o. 매일, 1일에 시작하여 수술 전날까지
아암 2: 류프롤리드 데포(또는 등가물) 22.5 mg 근육내 주입 1일, 85일
아비라테론 아세테이트 1000 mg p.o. 매일, 1일에 시작하여 수술 전날까지
프레드니손 5 mg p.o. 매일, 1일에 시작하여 수술 후 1주일까지, 이후 줄어듬
아팔루타미드 240 mg p.o. 매일, 1일에 시작하여 수술 전날까지
피내로(i.d.) 투여되는 rhGM-CSF(208 μg)와 함께 PTVG-AR(100 μg) 격주로 6회, 1일에 시작
아암 3: 류프롤리드 데포(또는 등가물) 22.5 mg 근육내 주입 1일, 85일
아비라테론 아세테이트 1000 mg p.o. 매일, 1일에 시작하여 수술 전날까지
프레드니손 5 mg p.o. 매일, 1일에 시작하여 수술 후 1주일까지, 이후 줄어듬
아팔루타미드 240 mg p.o. 매일, 1일에 시작하여 수술 전날까지
피내로(i.d.) 3주 간격으로 8회 투여되는 rhGM-CSF(208 μg)와 함께 PTVG-AR(100 μg), 1일에 시작
30분 동안 정맥내 투여되는 펨브롤리주맙 2 mg/kg, 3주 간격으로 8회, 1일에 시작, pTVG-AR 백신화 후 각 용량
총 50명의 적격 환자(아암 1에 10명, 아암 2에 20명, 아암 3에 20명)가 무작위화될 것이다. 모든 대상체를 부작용에 대해 추적한다; 연구 치료에 기인한 부작용이 관용성 한계(≥ 33% 등급 > 2 독성, 또는 ≥ 10% 등급 > 3 독성)를 초과하는 경우, 추가 발생은 중단될 것이다.
효과의 측정: 이 시험에 적격인 환자는 등록 시점에 전이성 질환을 갖지 않을 것이다.
병리학적 평가: 치료 전 생검에 의해 그리고 전립샘절제술 당시 얻은 전립선 조직은 표준 임상 병리학적 검토에 따라 단일 병리학자(Dr. Jiaoti Huang, MD PhD 또는 지명된 사람)에 의해 검토되고 등급이 결정될 것이다. 전립샘절제술 당시 식별 가능한 전립선 암의 부재는 병리학적 관해율을 정의하는데 사용될 것이다.
혈청 PSA 평가: 혈청 PSA는 잔류/재발성 질환의 부재 하에 전립샘절제술 이후 검출될 수 없을 것으로 예상된다. 따라서 PSA 진행은 전립샘절제술 당일 이후 3개월 후 어느 시점에 검출될 수 있는 PSA(임상 실험실의 검출 하한보다 높음)로 정의될 것이고, 적어도 2주 후에 두 번째 판독으로 확인될 것이다.
안전성: 증상 평가를 위한 치료 기간 동안 매 방문시에 모든 대상체를 관찰한다. 실험실 분석은 부작용의 증거에 대해 규칙적인 간격으로 수행된다. 이러한 임상 실험실 연구는 온혈구 계수, 크레아티닌, 간 기능 검사, PSA, 혈청 알돌라제(근육-관련 독성 평가를 위함), 및 항-핵 항체를 포함한다. 부작용은 NCI Common Terminology Criteria의 최신판(4.0)에 의해 등급이 매겨진다. 독성 사고의 수 및 중증도는 표 형식으로 설명적으로 분석된다.
면역학 모니터링: 혈액을 말초혈 채혈(최대 210 mL) 또는 백혈구성분채집(50-100 mL)에 의해 면역화 전, 치료 3개월 후, 전립샘절제술시, 및 전립샘절제술 후 3개월, 6개월, 및 12개월에 면역학 모니터링을 위해 수집할 것이다. 헤파린화된 혈액으로부터, 말초혈 단핵 세포(PBMC)를 Ficoll-Paque를 통한 밀도 원심분리에 의해 표준 기술을 사용하여 제조할 것이다. PBMC를 분석에 직접 사용할 것이고, 잔류 물질을 채혈할 때 수집된 90% 자가 혈청, 또는 90% 우태아 혈청, 및 10% DMSO를 사용하여 액체 질소에 저온보존할 것이다. 혈청을 레드-탑 튜브로부터 준비하고, 항체 분석을 위해 분취량으로 -80℃에 저장할 것이다. IFNγ 및 그랜자임 B ELISPOT 분석, 및 항원-특이적 항체에 대한 ELISA 검사가 주요 분석 방법일 것이다. 검사된 주요 항원은 AR(실험적), PSA(음성 대조군), 및 파상풍 톡소이드(양성 대조군)일 것이다. 일차 면역 분석은 수술 후 6 개월 시점에 수행되고, 치료 전 시점과 비교될 것이고, 면역 반응에 대해 평가될 수 있는 환자의 경우(일차 종말점), 이 시점으로부터의 혈액(PBMC 및 혈청)은 분석에 이용 가능하여야 한다. 그러나, 면역 모니터링은 면역의 동역학 척도를 평가하기 위해 이차 분석에서 지시된 다른 시점에 수행될 것이고, 특정 표현형의 지속적인 면역 반응이 유도 및/또는 유지되는지 여부가 평가될 것이다. 검정은 샘플 수집(신선)시에 수행될 수 있고/거나 함께 묶어 상이한 시점에 수집된 다수의 저온보존된 샘플로부터 한번에 수행될 수 있다. AR 및 다른 인간 조직 항원에 대한 이펙터 및 조절 T-세포 반응의 다른 방법이 사용될 수 있다.
AR-특이적 CD8+ T-세포 이펙터 면역의 정량적 평가 ELISPOT에 의한 AR-특이적 IFNγ- 및 그랜자임 B-분비 T-세포 전구체 빈도 정량: ELISPOT은 저-빈도 사건(LOD 약 1:100,000개 세포)의 분석을 허용하고, 또한 저온보존된 함께 묶인 견본의 동시 분석을 허용하므로 선호되는 방법으로 이용될 것이다[22]. IFNγ 및 그랜자임 B는 특히 이들이 염증/조직-파괴(Th1-타입, 세포용해) 면역 반응과 관련이 있으므로 평가에 선호되는 분석물일 것이다. 구체적으로, 다양한 시점에 대상체로부터 저온보존된 PBMC를 해동시키고, 휴지시킨 후, IFNγ 또는 그랜자임 B에 특이적인 모노클로날 포집 항체로 미리 코팅된 96-웰 니트로셀룰로스 미세역가(ELISPOT) 플레이트로 옮길 것이다. 웰 당 105개 세포를 배지(L-글루타민, 페니실린/스트렙토마이신, β-메르캅토에탄올 및 10% 인간 AB 혈청으로 보충된 RPMI 1640) 단독(항원 없음), 2 μg/ml AR 단백질, 2 μg/ml PSA 단백질(음성 대조군), 2 μg/ml의 AR에 특이적인 펩티드 라이브러리 또는 대조군, 250 ng/ml 파상풍 톡소이드, 또는 2.5 μg/ml PHA(양성 분열촉진 대조군)의 존재 하에 24-48시간 동안 배양시킬 것이다. 이후 플레이트를 0.05% Tween-20을 함유하는 PBS로 세척하고 IFNγ 또는 그랜자임 B에 대한 5 μg/ml 바이오티닐화된 검출 항체를 함유하는 50 μl/웰 PBS와 함께 실온에서 2.5시간 동안 인큐베이션할 것이다. 인큐베이션 후, 웰을 PBS로 세척하고, 100 μl/웰 스트렙타비딘-표지된 알칼리 포스파타제(BioRad, Hercules, CA)와 함께 추가로 인큐베이션한 다음 100 μl/웰 BCIP/NBT 비색 기질(BioRad)로 발색시킬 것이다. 플레이트를 찬 수돗물로 세정함에 의해 비색 반응을 중단시키고, 웰을 완전히 건조시킨 후 스폿을 ELISPOT 자동 플레이트 판독기로 나열한다.
보고 및 반응 정의: 결과는 이전에 보고된 대로 8-웰 중복 검정으로부터, 106개 출발 PBMC로 표준화된, 실험 웰에서 얻은 평균 수로부터 항원이 없는 대조군 웰로부터 얻은 스폿의 평균 수를 뺌에 의해 계산된, 106개 세포 당 스폿-형성-단위(sfu)의 평균(+/- 표준 편차) 수(빈도)로 표시될 것이다[23]. 실험 웰과 항원이 없는 대조군 웰의 비교는 2-샘플 t-테스트를 사용하여 수행될 것이고, p < 0.05(양측)는 유의한 항원-특이적 T-세포 반응으로서 정의된다. 면역화로 인한 유의한 항원-특이적 반응은 배지 단독(상기와 같음)보다 유의하게 높고, 평균 기준선 값보다 적어도 3배 높고, 106개 PBMC 당 빈도 > 10인 수술 후 6개월 시점(또는 평가된 다른 치료 후 시점)에 검출 가능한 AR-특이적 반응으로서 정의될 것이다.
항원-특이적 항체 면역의 평가: AR에 대한 항체 반응의 검출을 위한 효소-결합 면역흡착 검정(ELISA): AR(또는 다른 항원)에 대한 공존하는 체액성 면역 반응의 존재를 ELISA에 의해 이전에 설명한 것과 유사한 간접 방법을 사용하여 평가할 것이다[61]. 구체적으로, Immulon-4 ELISA 플레이트(Dynex Technologies Inc.)를 0.1M NaHCO3/Na2CO3 완충제(pH 9.6) 중 2μg/ml의 정제된 AR LBD 단백질(Research Diagnostics, Inc. 또는 다른 항원 또는 상업적 공급원)로 4℃에서 밤새 코팅할 것이다. 실온에서 1시간 동안 PBS/1% BSA로 차단 후, 웰을 PBS + 0.05% Tween-20(PBS-Tween)으로 세척한 다음 1:25, 1:50, 1:100 및 1:200으로 희석된 인간 혈청과 1시간 동안 인큐베이션할 것이다. 세척 후, 이어서 플레이트를 퍼옥시다제-컨쥬게이션된 항-인간 IgG 검출 항체(Amersham)에 이어 퍼옥시다제 효소 TMB 기질(Kierkegaard and Perry Laboratories)과 함께 연속하여 인큐베이션할 것이다. 발색 반응을 1N H2SO4로 중단하고 광학 밀도를 450 nm에서 측정할 것이다. AR-특이적 IgG 항체에 대한 항체 역가는 종래에 기술된 바와 같이 결정될 것이다[61].
보고 및 반응 정의: 이들은 엄격한 정량적 검정이 아니다. IgG 반응은 혈청 희석 곡선을 나타내는 그래프에 의해, 그리고 IgG 반응이 음성 대조군의 평균 + 3 표준 편차 이상에서 검출될 수 있는 가장 높은 혈청 희석율로 정의되는 역가에 의해 보고될 것이다. 면역화로부터 초래된 양성 IgG 반응은 치료 후 6개월 시점(또는 평가된 다른 치료 후 시점)에 검출 가능한 기준선 역가보다 적어도 4배 더 높은 항원-특이적(항-AR) IgG 역가로서 정의될 것이다.
조직병리학적 평가: 치료 전 및 전립샘절제술 당시에 얻은 조직 생검은 모든 대상체로부터 이용 가능할 것이다. 이 연구의 목적은 우선 안드로겐 결핍만으로의 치료(아암 1)가 CD8+ T 세포를 증가시키는지, 그리고 AR-표적화 백신(아암 2) 및 더 나아가 펨브롤리주맙(아암 3)의 사용에 의해 이것이 추가로 증가되는지 여부를 결정하는 것이다. 이것은 표준 면역조직화학에 의해, 그리고 정량적 유세포분석(신선한 조직으로 실행 가능할 때)에 의해 결정될 것이다. 탐색 방법으로서, 다른 집단에 비해 CD8+ T 세포의 빈도는 또한 냉동 또는 파라핀-임베딩된 조직 샘플의 mRNA 분석에 의해 결정될 것이다. 추가 탐색 방법으로서, 특정 CD8+ T 세포 집단의 빈도는 냉동 조직 샘플(Adaptive Biotechnologies, Seattle, WA)을 사용하여 TCR 시퀀싱에 의해 결정될 것이다.
조직병리학적 평가의 이차적인 목적은 pTVG-AR로의 면역화가 종양에서의 PD-L1 발현에 영향을 주는지(아마도 IFNγ를 분비하는 종양 항원-특이적 T 세포를 유도함에 의해), 그리고 치료가 T 세포(PD-1, CTLA-4, TIM-3, BTLA, VISTA, LAG-3) 또는 종양(예를 들어, HVEM, 포스파티딜 세린, PD-L2)에 대한 다른 T-세포 조절 리간드의 발현을 증가시키는지 여부를 결정하는 것일 것이다. 결과적으로, 치료 전 및 12주 후에 수득된 생검 견본은 CD3, CD4, CD8, FoxP3, PD-1, CTLA-4, TIM3, BTLA, VISTA, LAG-3, PD-L1, PD-L2, 포스파티딜 세린, HVEM 및 잠재적으로 다른 마커에 특이적인 항체로 염색될 것이다. 염색 및 정량은 필드 당 CD8+ T 세포, CD4+FoxP3+ (Treg):CD8+ T 세포 비, PD-L1 발현, 및 이들 또는 하나의 조절 수용체를 발현하는 CD8+ T 세포(또는 하나 이상의 조절 리간드를 발현하는 종양 세포)의 발현이 치료 전으로부터 전립샘절제술 시점까지 변화되는지 여부를 결정하기 위해 치료 그룹에 대해 맹검 병리학자에 의해 검토될 것이다.
위스콘신 대학교에서, 샘플을 포르말린 고정, 파라핀 임베딩, 섹션화, H&E 염색, 및 궁극적으로 상기 설명된 IHC 분석을 위해 UWCCC TRIP(Translational Research Initiatives in Pathology) 실험실로 이송할 것이다.
실시예 8
실시예 7과 유사하게, 백신, ADT 및 PD-1 경로 차단을 사용한 조합 치료에 대한 적합한 투여 요법이 도 16에 다이어그램으로 표시된다. 적절한 시험 파라미터가 시각표 아래에 도시되며 실시예 7에 논의된 대로 수행될 것이다.
본 개시내용에 인용된 각각의 공보, 특허, 및 특허 공보는 전문이 본원에 참조로서 포함된다. 본 발명은 전술한 실시예에 한정되지 않으며, 첨부된 청구 범위의 범위 내에 있는 그러한 모든 변경 및 변형을 포함하고자 한다.
실시예 5로부터의 참고문헌, 각각은 전문이 참조로서 포함된다
본 명세서는 컴퓨터에서 읽을 수 있는 형태로 제출된 서열 목록을 포함한다. 이 서열 목록은 본원에 참조로서 포함된다.
SEQUENCE LISTING
<110> WISCONSIN ALUMNI RESEARCH FOUNDATION
McNeel, Douglas
Olsen, Brian
<120> COMBINATORIAL ANDROGEN DEPRIVATION WITH AN ANDROGEN RECEPTOR
VACCINE
<130> 960296.02100.P160108WO01
<150> US 62/347,646
<151> 2016-06-09
<160> 24
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 10070
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1
gcggagagaa ccctctgttt tcccccactc tctctccacc tcctcctgcc ttccccaccc 60
cgagtgcgga gccagagatc aaaagatgaa aaggcagtca ggtcttcagt agccaaaaaa 120
caaaacaaac aaaaacaaaa aagccgaaat aaaagaaaaa gataataact cagttcttat 180
ttgcacctac ttcagtggac actgaatttg gaaggtggag gattttgttt ttttctttta 240
agatctgggc atcttttgaa tctacccttc aagtattaag agacagactg tgagcctagc 300
agggcagatc ttgtccaccg tgtgtcttct tctgcacgag actttgaggc tgtcagagcg 360
ctttttgcgt ggttgctccc gcaagtttcc ttctctggag cttcccgcag gtgggcagct 420
agctgcagcg actaccgcat catcacagcc tgttgaactc ttctgagcaa gagaagggga 480
ggcggggtaa gggaagtagg tggaagattc agccaagctc aaggatggaa gtgcagttag 540
ggctgggaag ggtctaccct cggccgccgt ccaagaccta ccgaggagct ttccagaatc 600
tgttccagag cgtgcgcgaa gtgatccaga acccgggccc caggcaccca gaggccgcga 660
gcgcagcacc tcccggcgcc agtttgctgc tgctgcagca gcagcagcag cagcagcagc 720
agcagcagca gcagcagcag cagcagcagc agcagcagca gcaagagact agccccaggc 780
agcagcagca gcagcagggt gaggatggtt ctccccaagc ccatcgtaga ggccccacag 840
gctacctggt cctggatgag gaacagcaac cttcacagcc gcagtcggcc ctggagtgcc 900
accccgagag aggttgcgtc ccagagcctg gagccgccgt ggccgccagc aaggggctgc 960
cgcagcagct gccagcacct ccggacgagg atgactcagc tgccccatcc acgttgtccc 1020
tgctgggccc cactttcccc ggcttaagca gctgctccgc tgaccttaaa gacatcctga 1080
gcgaggccag caccatgcaa ctccttcagc aacagcagca ggaagcagta tccgaaggca 1140
gcagcagcgg gagagcgagg gaggcctcgg gggctcccac ttcctccaag gacaattact 1200
tagggggcac ttcgaccatt tctgacaacg ccaaggagtt gtgtaaggca gtgtcggtgt 1260
ccatgggcct gggtgtggag gcgttggagc atctgagtcc aggggaacag cttcgggggg 1320
attgcatgta cgccccactt ttgggagttc cacccgctgt gcgtcccact ccttgtgccc 1380
cattggccga atgcaaaggt tctctgctag acgacagcgc aggcaagagc actgaagata 1440
ctgctgagta ttcccctttc aagggaggtt acaccaaagg gctagaaggc gagagcctag 1500
gctgctctgg cagcgctgca gcagggagct ccgggacact tgaactgccg tctaccctgt 1560
ctctctacaa gtccggagca ctggacgagg cagctgcgta ccagagtcgc gactactaca 1620
actttccact ggctctggcc ggaccgccgc cccctccgcc gcctccccat ccccacgctc 1680
gcatcaagct ggagaacccg ctggactacg gcagcgcctg ggcggctgcg gcggcgcagt 1740
gccgctatgg ggacctggcg agcctgcatg gcgcgggtgc agcgggaccc ggttctgggt 1800
caccctcagc cgccgcttcc tcatcctggc acactctctt cacagccgaa gaaggccagt 1860
tgtatggacc gtgtggtggt ggtgggggtg gtggcggcgg cggcggcggc ggcggcggcg 1920
gcggcggcgg cggcggcggc ggcgaggcgg gagctgtagc cccctacggc tacactcggc 1980
cccctcaggg gctggcgggc caggaaagcg acttcaccgc acctgatgtg tggtaccctg 2040
gcggcatggt gagcagagtg ccctatccca gtcccacttg tgtcaaaagc gaaatgggcc 2100
cctggatgga tagctactcc ggaccttacg gggacatgcg tttggagact gccagggacc 2160
atgttttgcc cattgactat tactttccac cccagaagac ctgcctgatc tgtggagatg 2220
aagcttctgg gtgtcactat ggagctctca catgtggaag ctgcaaggtc ttcttcaaaa 2280
gagccgctga agggaaacag aagtacctgt gcgccagcag aaatgattgc actattgata 2340
aattccgaag gaaaaattgt ccatcttgtc gtcttcggaa atgttatgaa gcagggatga 2400
ctctgggagc ccggaagctg aagaaacttg gtaatctgaa actacaggag gaaggagagg 2460
cttccagcac caccagcccc actgaggaga caacccagaa gctgacagtg tcacacattg 2520
aaggctatga atgtcagccc atctttctga atgtcctgga agccattgag ccaggtgtag 2580
tgtgtgctgg acacgacaac aaccagcccg actcctttgc agccttgctc tctagcctca 2640
atgaactggg agagagacag cttgtacacg tggtcaagtg ggccaaggcc ttgcctggct 2700
tccgcaactt acacgtggac gaccagatgg ctgtcattca gtactcctgg atggggctca 2760
tggtgtttgc catgggctgg cgatccttca ccaatgtcaa ctccaggatg ctctacttcg 2820
cccctgatct ggttttcaat gagtaccgca tgcacaagtc ccggatgtac agccagtgtg 2880
tccgaatgag gcacctctct caagagtttg gatggctcca aatcaccccc caggaattcc 2940
tgtgcatgaa agcactgcta ctcttcagca ttattccagt ggatgggctg aaaaatcaaa 3000
aattctttga tgaacttcga atgaactaca tcaaggaact cgatcgtatc attgcatgca 3060
aaagaaaaaa tcccacatcc tgctcaagac gcttctacca gctcaccaag ctcctggact 3120
ccgtgcagcc tattgcgaga gagctgcatc agttcacttt tgacctgcta atcaagtcac 3180
acatggtgag cgtggacttt ccggaaatga tggcagagat catctctgtg caagtgccca 3240
agatcctttc tgggaaagtc aagcccatct atttccacac ccagtgaagc attggaaacc 3300
ctatttcccc accccagctc atgccccctt tcagatgtct tctgcctgtt ataactctgc 3360
actactcctc tgcagtgcct tggggaattt cctctattga tgtacagtct gtcatgaaca 3420
tgttcctgaa ttctatttgc tgggcttttt ttttctcttt ctctcctttc tttttcttct 3480
tccctcccta tctaaccctc ccatggcacc ttcagacttt gcttcccatt gtggctccta 3540
tctgtgtttt gaatggtgtt gtatgccttt aaatctgtga tgatcctcat atggcccagt 3600
gtcaagttgt gcttgtttac agcactactc tgtgccagcc acacaaacgt ttacttatct 3660
tatgccacgg gaagtttaga gagctaagat tatctgggga aatcaaaaca aaaacaagca 3720
aacaaaaaaa aaaagcaaaa acaaaacaaa aaataagcca aaaaaccttg ctagtgtttt 3780
ttcctcaaaa ataaataaat aaataaataa atacgtacat acatacacac atacatacaa 3840
acatatagaa atccccaaag aggccaatag tgacgagaag gtgaaaattg caggcccatg 3900
gggagttact gattttttca tctcctccct ccacgggaga ctttattttc tgccaatggc 3960
tattgccatt agagggcaga gtgaccccag agctgagttg ggcagggggg tggacagaga 4020
ggagaggaca aggagggcaa tggagcatca gtacctgccc acagccttgg tccctggggg 4080
ctagactgct caactgtgga gcaattcatt atactgaaaa tgtgcttgtt gttgaaaatt 4140
tgtctgcatg ttaatgcctc acccccaaac ccttttctct ctcactctct gcctccaact 4200
tcagattgac tttcaatagt ttttctaaga cctttgaact gaatgttctc ttcagccaaa 4260
acttggcgac ttccacagaa aagtctgacc actgagaaga aggagagcag agatttaacc 4320
ctttgtaagg ccccatttgg atccaggtct gctttctcat gtgtgagtca gggaggagct 4380
ggagccagag gagaagaaaa tgatagcttg gctgttctcc tgcttaggac actgactgaa 4440
tagttaaact ctcactgcca ctaccttttc cccaccttta aaagacctga atgaagtttt 4500
ctgccaaact ccgtgaagcc acaagcacct tatgtcctcc cttcagtgtt ttgtgggcct 4560
gaatttcatc acactgcatt tcagccatgg tcatcaagcc tgtttgcttc ttttgggcat 4620
gttcacagat tctctgttaa gagcccccac caccaagaag gttagcaggc caacagctct 4680
gacatctatc tgtagatgcc agtagtcaca aagatttctt accaactctc agatcgctgg 4740
agcccttaga caaactggaa agaaggcatc aaagggatca ggcaagctgg gcgtcttgcc 4800
cttgtccccc agagatgata ccctcccagc aagtggagaa gttctcactt ccttctttag 4860
agcagctaaa ggggctaccc agatcagggt tgaagagaaa actcaattac cagggtggga 4920
agaatgaagg cactagaacc agaaaccctg caaatgctct tcttgtcacc cagcatatcc 4980
acctgcagaa gtcatgagaa gagagaagga acaaagagga gactctgact actgaattaa 5040
aatcttcagc ggcaaagcct aaagccagat ggacaccatc tggtgagttt actcatcatc 5100
ctcctctgct gctgattctg ggctctgaca ttgcccatac tcactcagat tccccacctt 5160
tgttgctgcc tcttagtcag agggaggcca aaccattgag actttctaca gaaccatggc 5220
ttctttcgga aaggtctggt tggtgtggct ccaatacttt gccacccatg aactcagggt 5280
gtgccctggg acactggttt tatatagtct tttggcacac ctgtgttctg ttgacttcgt 5340
tcttcaagcc caagtgcaag ggaaaatgtc cacctacttt ctcatcttgg cctctgcctc 5400
cttacttagc tcttaatctc atctgttgaa ctcaagaaat caagggccag tcatcaagct 5460
gcccatttta attgattcac tctgtttgtt gagaggatag tttctgagtg acatgatatg 5520
atccacaagg gtttccttcc ctgatttctg cattgatatt aatagccaaa cgaacttcaa 5580
aacagcttta aataacaagg gagaggggaa cctaagatga gtaatatgcc aatccaagac 5640
tgctggagaa aactaaagct gacaggttcc ctttttgggg tgggatagac atgttctggt 5700
tttctttatt attacacaat ctggctcatg tacaggatca cttttagctg ttttaaacag 5760
aaaaaaatat ccaccactct tttcagttac actaggttac attttaatag gtcctttaca 5820
tctgttttgg aatgattttc atcttttgtg atacacagat tgaattatat cattttcata 5880
tctctccttg taaatactag aagctctcct ttacatttct ctatcaaatt tttcatcttt 5940
atgggtttcc caattgtgac tcttgtcttc atgaatatat gtttttcatt tgcaaaagcc 6000
aaaaatcagt gaaacagcag tgtaattaaa agcaacaact ggattactcc aaatttccaa 6060
atgacaaaac tagggaaaaa tagcctacac aagcctttag gcctactctt tctgtgcttg 6120
ggtttgagtg aacaaaggag attttagctt ggctctgttc tcccatggat gaaaggagga 6180
ggattttttt tttcttttgg ccattgatgt tctagccaat gtaattgaca gaagtctcat 6240
tttgcatgcg ctctgctcta caaacagagt tggtatggtt ggtatactgt actcacctgt 6300
gagggactgg ccactcagac ccacttagct ggtgagctag aagatgagga tcactcactg 6360
gaaaagtcac aaggaccatc tccaaacaag ttggcagtgc tcgatgtgga cgaagagtga 6420
ggaagagaaa aagaaggagc accagggaga aggctccgtc tgtgctgggc agcagacagc 6480
tgccaggatc acgaactctg tagtcaaaga aaagagtcgt gtggcagttt cagctctcgt 6540
tcattgggca gctcgcctag gcccagcctc tgagctgaca tgggagttgt tggattcttt 6600
gtttcatagc tttttctatg ccataggcaa tattgttgtt cttggaaagt ttattatttt 6660
tttaactccc ttactctgag aaagggatat tttgaaggac tgtcatatat ctttgaaaaa 6720
agaaaatctg taatacatat atttttatgt atgttcactg gcactaaaaa atatagagag 6780
cttcattctg tcctttgggt agttgctgag gtaattgtcc aggttgaaaa ataatgtgct 6840
gatgctagag tccctctctg tccatactct acttctaaat acatataggc atacatagca 6900
agttttattt gacttgtact ttaagagaaa atatgtccac catccacatg atgcacaaat 6960
gagctaacat tgagcttcaa gtagcttcta agtgtttgtt tcattaggca cagcacagat 7020
gtggcctttc cccccttctc tcccttgata tctggcaggg cataaaggcc caggccactt 7080
cctctgcccc ttcccagccc tgcaccaaag ctgcatttca ggagactctc tccagacagc 7140
ccagtaacta cccgagcatg gcccctgcat agccctggaa aaataagagg ctgactgtct 7200
acgaattatc ttgtgccagt tgcccaggtg agagggcact gggccaaggg agtggttttc 7260
atgtttgacc cactacaagg ggtcatggga atcaggaatg ccaaagcacc agatcaaatc 7320
caaaacttaa agtcaaaata agccattcag catgttcagt ttcttggaaa aggaagtttc 7380
tacccctgat gcctttgtag gcagatctgt tctcaccatt aatctttttg aaaatctttt 7440
aaagcagttt ttaaaaagag agatgaaagc atcacattat ataaccaaag attacattgt 7500
acctgctaag ataccaaaat tcataagggc agggggggag caagcattag tgcctctttg 7560
ataagctgtc caaagacaga ctaaaggact ctgctggtga ctgacttata agagctttgt 7620
gggttttttt ttccctaata atatacatgt ttagaagaat tgaaaataat ttcgggaaaa 7680
tgggattatg ggtccttcac taagtgattt tataagcaga actggctttc cttttctcta 7740
gtagttgctg agcaaattgt tgaagctcca tcattgcatg gttggaaatg gagctgttct 7800
tagccactgt gtttgctagt gcccatgtta gcttatctga agatgtgaaa cccttgctga 7860
taagggagca tttaaagtac tagattttgc actagaggga cagcaggcag aaatccttat 7920
ttctgcccac tttggatggc acaaaaagtt atctgcagtt gaaggcagaa agttgaaata 7980
cattgtaaat gaatatttgt atccatgttt caaaattgaa atatatatat atatatatat 8040
atatatatat atatatatat agtgtgtgtg tgtgttctga tagctttaac tttctctgca 8100
tctttatatt tggttccaga tcacacctga tgccatgtac ttgtgagaga ggatgcagtt 8160
ttgttttgga agctctctca gaacaaacaa gacacctgga ttgatcagtt aactaaaagt 8220
tttctcccct attgggtttg acccacaggt cctgtgaagg agcagaggga taaaaagagt 8280
agaggacatg atacattgta ctttactagt tcaagacaga tgaatgtgga aagcataaaa 8340
actcaatgga actgactgag atttaccaca gggaaggccc aaacttgggg ccaaaagcct 8400
acccaagtga ttgaccagtg gccccctaat gggacctgag ctgttggaag aagagaactg 8460
ttccttggtc ttcaccatcc ttgtgagaga agggcagttt cctgcattgg aacctggagc 8520
aagcgctcta tctttcacac aaattccctc acctgagatt gaggtgctct tgttactggg 8580
tgtctgtgtg ctgtaattct ggttttggat atgttctgta aagattttga caaatgaaaa 8640
tgtgtttttc tctgttaaaa cttgtcagag tactagaagt tgtatctctg taggtgcagg 8700
tccatttctg cccacaggta gggtgttttt ctttgattaa gagattgaca cttctgttgc 8760
ctaggacctc ccaactcaac catttctagg tgaaggcaga aaaatccaca ttagttactc 8820
ctcttcagac atttcagctg agataacaaa tcttttggaa ttttttcacc catagaaaga 8880
gtggtagata tttgaattta gcaggtggag tttcatagta aaaacagctt ttgactcagc 8940
tttgatttat cctcatttga tttggccaga aagtaggtaa tatgcattga ttggcttctg 9000
attccaattc agtatagcaa ggtgctaggt tttttccttt ccccacctgt ctcttagcct 9060
ggggaattaa atgagaagcc ttagaatggg tggcccttgt gacctgaaac acttcccaca 9120
taagctactt aacaagattg tcatggagct gcagattcca ttgcccacca aagactagaa 9180
cacacacata tccatacacc aaaggaaaga caattctgaa atgctgtttc tctggtggtt 9240
ccctctctgg ctgctgcctc acagtatggg aacctgtact ctgcagaggt gacaggccag 9300
atttgcatta tctcacaacc ttagcccttg gtgctaactg tcctacagtg aagtgcctgg 9360
ggggttgtcc tatcccataa gccacttgga tgctgacagc agccaccatc agaatgaccc 9420
acgcaaaaaa aagaaaaaaa aaattaaaaa gtcccctcac aacccagtga cacctttctg 9480
ctttcctcta gactggaaca ttgattaggg agtgcctcag acatgacatt cttgtgctgt 9540
ccttggaatt aatctggcag caggagggag cagactatgt aaacagagat aaaaattaat 9600
tttcaatatt gaaggaaaaa agaaataaga agagagagag aaagaaagca tcacacaaag 9660
attttcttaa aagaaacaat tttgcttgaa atctctttag atggggctca tttctcacgg 9720
tggcacttgg cctccactgg gcagcaggac cagctccaag cgctagtgtt ctgttctctt 9780
tttgtaatct tggaatcttt tgttgctcta aatacaatta aaaatggcag aaacttgttt 9840
gttggactac atgtgtgact ttgggtctgt ctctgcctct gctttcagaa atgtcatcca 9900
ttgtgtaaaa tattggctta ctggtctgcc agctaaaact tggccacatc ccctgttatg 9960
gctgcaggat cgagttattg ttaacaaaga gacccaagaa aagctgctaa tgtcctctta 10020
tcattgttgt taatttgtta aaacataaag aaatctaaaa tttcaaaaaa 10070
<210> 2
<211> 920
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Met Glu Val Gln Leu Gly Leu Gly Arg Val Tyr Pro Arg Pro Pro Ser
1 5 10 15
Lys Thr Tyr Arg Gly Ala Phe Gln Asn Leu Phe Gln Ser Val Arg Glu
20 25 30
Val Ile Gln Asn Pro Gly Pro Arg His Pro Glu Ala Ala Ser Ala Ala
35 40 45
Pro Pro Gly Ala Ser Leu Leu Leu Leu Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln
50 55 60
Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln
65 70 75 80
Glu Thr Ser Pro Arg Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gly Glu Asp Gly Ser
85 90 95
Pro Gln Ala His Arg Arg Gly Pro Thr Gly Tyr Leu Val Leu Asp Glu
100 105 110
Glu Gln Gln Pro Ser Gln Pro Gln Ser Ala Leu Glu Cys His Pro Glu
115 120 125
Arg Gly Cys Val Pro Glu Pro Gly Ala Ala Val Ala Ala Ser Lys Gly
130 135 140
Leu Pro Gln Gln Leu Pro Ala Pro Pro Asp Glu Asp Asp Ser Ala Ala
145 150 155 160
Pro Ser Thr Leu Ser Leu Leu Gly Pro Thr Phe Pro Gly Leu Ser Ser
165 170 175
Cys Ser Ala Asp Leu Lys Asp Ile Leu Ser Glu Ala Ser Thr Met Gln
180 185 190
Leu Leu Gln Gln Gln Gln Gln Glu Ala Val Ser Glu Gly Ser Ser Ser
195 200 205
Gly Arg Ala Arg Glu Ala Ser Gly Ala Pro Thr Ser Ser Lys Asp Asn
210 215 220
Tyr Leu Gly Gly Thr Ser Thr Ile Ser Asp Asn Ala Lys Glu Leu Cys
225 230 235 240
Lys Ala Val Ser Val Ser Met Gly Leu Gly Val Glu Ala Leu Glu His
245 250 255
Leu Ser Pro Gly Glu Gln Leu Arg Gly Asp Cys Met Tyr Ala Pro Leu
260 265 270
Leu Gly Val Pro Pro Ala Val Arg Pro Thr Pro Cys Ala Pro Leu Ala
275 280 285
Glu Cys Lys Gly Ser Leu Leu Asp Asp Ser Ala Gly Lys Ser Thr Glu
290 295 300
Asp Thr Ala Glu Tyr Ser Pro Phe Lys Gly Gly Tyr Thr Lys Gly Leu
305 310 315 320
Glu Gly Glu Ser Leu Gly Cys Ser Gly Ser Ala Ala Ala Gly Ser Ser
325 330 335
Gly Thr Leu Glu Leu Pro Ser Thr Leu Ser Leu Tyr Lys Ser Gly Ala
340 345 350
Leu Asp Glu Ala Ala Ala Tyr Gln Ser Arg Asp Tyr Tyr Asn Phe Pro
355 360 365
Leu Ala Leu Ala Gly Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro His Pro His
370 375 380
Ala Arg Ile Lys Leu Glu Asn Pro Leu Asp Tyr Gly Ser Ala Trp Ala
385 390 395 400
Ala Ala Ala Ala Gln Cys Arg Tyr Gly Asp Leu Ala Ser Leu His Gly
405 410 415
Ala Gly Ala Ala Gly Pro Gly Ser Gly Ser Pro Ser Ala Ala Ala Ser
420 425 430
Ser Ser Trp His Thr Leu Phe Thr Ala Glu Glu Gly Gln Leu Tyr Gly
435 440 445
Pro Cys Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly
450 455 460
Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Glu Ala Gly Ala Val Ala Pro
465 470 475 480
Tyr Gly Tyr Thr Arg Pro Pro Gln Gly Leu Ala Gly Gln Glu Ser Asp
485 490 495
Phe Thr Ala Pro Asp Val Trp Tyr Pro Gly Gly Met Val Ser Arg Val
500 505 510
Pro Tyr Pro Ser Pro Thr Cys Val Lys Ser Glu Met Gly Pro Trp Met
515 520 525
Asp Ser Tyr Ser Gly Pro Tyr Gly Asp Met Arg Leu Glu Thr Ala Arg
530 535 540
Asp His Val Leu Pro Ile Asp Tyr Tyr Phe Pro Pro Gln Lys Thr Cys
545 550 555 560
Leu Ile Cys Gly Asp Glu Ala Ser Gly Cys His Tyr Gly Ala Leu Thr
565 570 575
Cys Gly Ser Cys Lys Val Phe Phe Lys Arg Ala Ala Glu Gly Lys Gln
580 585 590
Lys Tyr Leu Cys Ala Ser Arg Asn Asp Cys Thr Ile Asp Lys Phe Arg
595 600 605
Arg Lys Asn Cys Pro Ser Cys Arg Leu Arg Lys Cys Tyr Glu Ala Gly
610 615 620
Met Thr Leu Gly Ala Arg Lys Leu Lys Lys Leu Gly Asn Leu Lys Leu
625 630 635 640
Gln Glu Glu Gly Glu Ala Ser Ser Thr Thr Ser Pro Thr Glu Glu Thr
645 650 655
Thr Gln Lys Leu Thr Val Ser His Ile Glu Gly Tyr Glu Cys Gln Pro
660 665 670
Ile Phe Leu Asn Val Leu Glu Ala Ile Glu Pro Gly Val Val Cys Ala
675 680 685
Gly His Asp Asn Asn Gln Pro Asp Ser Phe Ala Ala Leu Leu Ser Ser
690 695 700
Leu Asn Glu Leu Gly Glu Arg Gln Leu Val His Val Val Lys Trp Ala
705 710 715 720
Lys Ala Leu Pro Gly Phe Arg Asn Leu His Val Asp Asp Gln Met Ala
725 730 735
Val Ile Gln Tyr Ser Trp Met Gly Leu Met Val Phe Ala Met Gly Trp
740 745 750
Arg Ser Phe Thr Asn Val Asn Ser Arg Met Leu Tyr Phe Ala Pro Asp
755 760 765
Leu Val Phe Asn Glu Tyr Arg Met His Lys Ser Arg Met Tyr Ser Gln
770 775 780
Cys Val Arg Met Arg His Leu Ser Gln Glu Phe Gly Trp Leu Gln Ile
785 790 795 800
Thr Pro Gln Glu Phe Leu Cys Met Lys Ala Leu Leu Leu Phe Ser Ile
805 810 815
Ile Pro Val Asp Gly Leu Lys Asn Gln Lys Phe Phe Asp Glu Leu Arg
820 825 830
Met Asn Tyr Ile Lys Glu Leu Asp Arg Ile Ile Ala Cys Lys Arg Lys
835 840 845
Asn Pro Thr Ser Cys Ser Arg Arg Phe Tyr Gln Leu Thr Lys Leu Leu
850 855 860
Asp Ser Val Gln Pro Ile Ala Arg Glu Leu His Gln Phe Thr Phe Asp
865 870 875 880
Leu Leu Ile Lys Ser His Met Val Ser Val Asp Phe Pro Glu Met Met
885 890 895
Ala Glu Ile Ile Ser Val Gln Val Pro Lys Ile Leu Ser Gly Lys Val
900 905 910
Lys Pro Ile Tyr Phe His Thr Gln
915 920
<210> 3
<211> 10063
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 3
cagcgccccc tcggagatcc ctaggagcca gcctgctggg agaaccagag ggtccggagc 60
aaacctggag gctgagaggg catcagaggg gaaaagactg agctagccac tccagtgcca 120
tacagaagct taagggacgc accacgccag ccccagccca gcgacagcca acgcctgttg 180
cagagcggcg gcttcgaagc cgccgcccag gagctgccct ttcctcttcg gtgaagtttc 240
taaaagctgc gggagactca gaggaagcaa ggaaagtgtc cggtaggact acggctgcct 300
ttgtcctctt cccctctacc cttaccccct cctgggtccc ctctccagga gctgactagg 360
caggctttct ggccaaccct ctcccctaca cccccagctc tgccagccag tttgcacaga 420
ggtaaactcc ctttggctga gagtagggga gcttgttgca cattgcaagg aaggcttttg 480
ggagcccaga gactgaggag caacagcacg cccaggagag tccctggttc caggttctcg 540
cccctgcacc tcctcctgcc cgcccctcac cctgtgtgtg gtgttagaaa tgaaaagatg 600
aaaaggcagc tagggtttca gtagtcgaaa gcaaaacaaa agctaaaaga aaacaaaaag 660
aaaatagccc agttcttatt tgcacctgct tcagtggact ttgaatttgg aaggcagagg 720
atttcccctt ttccctcccg tcaaggtttg agcatctttt aatctgttct tcaagtattt 780
agagacaaac tgtgtaagta gcagggcaga tcctgtcttg cgcgtgcctt cctttactgg 840
agactttgag gttatctggg cactcccccc acccaccccc cctcctgcaa gttttcttcc 900
ccggagcttc ccgcaggtgg gcagctagct gcagatacta catcatcagt caggagaact 960
cttcagagca agagacgagg aggcaggata agggaattcg gtggaagcta cagacaagct 1020
caaggatgga ggtgcagtta gggctgggaa gggtctaccc acggccccca tccaagacct 1080
atcgaggagc gttccagaat ctgttccaga gcgtgcgcga agcgatccag aacccgggcc 1140
ccaggcaccc tgaggccgct aacatagcac ctcccggcgc ctgtttacag cagaggcagg 1200
agactagccc ccggcggcgg cggcggcagc agcacactga ggatggttct cctcaagccc 1260
acatcagagg ccccacaggc tacctggccc tggaggagga acagcagcct tcacagcagc 1320
aggcagcctc cgagggccac cctgagagca gctgcctccc cgagcctggg gcggccaccg 1380
ctcctggcaa ggggctgccg cagcagccac cagctcctcc agatcaggat gactcagctg 1440
ccccatccac gttgtccctg ctgggcccca ctttcccagg cttaagcagc tgctccgccg 1500
acattaaaga cattttgaac gaggccggca ccatgcaact tcttcagcag cagcaacaac 1560
agcagcagca ccaacagcag caccaacagc accaacagca gcaggaggta atctccgaag 1620
gcagcagcgc aagagccagg gaggccacgg gggctccctc ttcctccaag gatagttacc 1680
tagggggcaa ttcaaccata tctgacagtg ccaaggagtt gtgtaaagca gtgtctgtgt 1740
ccatgggatt gggtgtggaa gcattggaac atctgagtcc aggggaacag cttcggggag 1800
actgcatgta cgcgtcgctc ctgggaggtc cacccgcggt gcgtcccact ccttgtgcgc 1860
cgctgcccga atgcaaaggt cttcccctgg acgaaggccc aggcaaaagc actgaagaga 1920
ctgctgagta ttcctctttc aagggaggtt acgccaaagg attggaaggt gagagcttgg 1980
ggtgctctgg cagcagtgaa gcaggtagct ctgggacact tgagatcccg tcctctctgt 2040
ctctgtataa atctggagca ctagacgagg cagcagcata ccagaatcgc gactactaca 2100
actttccgct ggctctgtcc gggccgccgc accccccgcc ccctacccat ccacacgccc 2160
gtatcaagct ggagaaccca ttggactacg gcagcgcctg ggctgcggcg gcagcgcaat 2220
gccgctatgg ggacttgggt agtctacatg gagggagtgt agccgggccc agcactggat 2280
cgcccccagc caccacctct tcttcctggc atactctctt cacagctgaa gaaggccaat 2340
tatatgggcc aggaggcggg ggcggcagca gcagcccaag cgatgccggg cctgtagccc 2400
cctatggcta cactcggccc cctcaggggc tgacaagcca ggagagtgac tactctgcct 2460
ccgaagtgtg gtatcctggt ggagttgtga acagagtacc ctatcccagt cccaattgtg 2520
tcaaaagtga aatgggacct tggatggaga actactccgg accttatggg gacatgcgtt 2580
tggacagtac cagggaccat gttttaccca tcgactatta ctttccaccc cagaagacct 2640
gcctgatctg tggagatgaa gcttctggct gtcactacgg agctctcact tgtggcagct 2700
gcaaggtctt cttcaaaaga gccgctgaag ggaaacagaa gtatctatgt gccagcagaa 2760
acgattgtac cattgataaa tttcggagga aaaattgccc atcttgtcgt ctccggaaat 2820
gttatgaagc agggatgact ctgggagctc gtaagctgaa gaaacttgga aatctaaaac 2880
tacaggagga aggagaaaac tccaatgctg gcagccccac tgaggaccca tcccagaaga 2940
tgactgtatc acacattgaa ggctatgaat gtcagcctat ctttcttaac gtcctggaag 3000
ccattgagcc aggagtggtg tgtgccggac atgacaacaa ccaaccagat tcctttgctg 3060
ccttgttatc tagcctcaat gagcttggag agaggcagct tgtgcatgtg gtcaagtggg 3120
ccaaggcctt gcctggcttc cgcaacttgc atgtggatga ccagatggcg gtcattcagt 3180
attcctggat gggactgatg gtatttgcca tgggttggcg gtccttcact aatgtcaact 3240
ccaggatgct ctactttgca cctgacttgg ttttcaatga gtaccgcatg cacaagtctc 3300
ggatgtacag ccagtgtgtg aggatgaggc acctgtctca agagtttgga tggctccaaa 3360
taacccccca ggaattcctg tgcatgaaag cactgctgct cttcagcatt attccagtgg 3420
atgggctgaa aaatcaaaaa ttctttgatg aacttcgaat gaactacatc aaggaactcg 3480
atcgcatcat tgcatgcaaa agaaagaatc ccacatcctg ctcaaggcgc ttctaccagc 3540
tcaccaagct cctggattct gtgcagccta ttgcaagaga gctgcatcag ttcacttttg 3600
acctgctaat caagtcccat atggtgagcg tggactttcc tgaaatgatg gcagagatca 3660
tctctgtgca agtgcccaag atcctttctg ggaaagtcaa gcccatctat ttccacacac 3720
agtgaagatt tggaaaccct aatacccaaa acccaccttg ttccctttcc agatgtcttc 3780
tgcctgttat ataactctgc actacttctc tgcagtgcct tgggggaaat tcctctactg 3840
atgtacagtc tgtcgtgaac aggttcctca gttctatttc ctgggcttct ccttcttttt 3900
ttttcttctt ccctccctct ttcaccctcc catggcacat tttgaatctg ctgcgtattg 3960
tggctcctgc ctttgttttg atttctgttg tatttctttg aatctgtgat gatcctcttg 4020
tggcccagtg tcaattgtgc ttgtttatag cactgtgctg tgtgccaacc aagcaaatgt 4080
ttactcacct tatgccatgg caaatttaga gagctataag tatctggaga agaaacaaac 4140
agagagaata aaaagcaaaa acaaaaccaa aaaataaaaa aaacacaaac aaaaaacaaa 4200
accaacaaac aaaacatgct aggtttgttt cttcgtggta tacaaataaa cacataggat 4260
tcccaaagaa gccgacagtg actagaagaa agtaaaaaat tacaaatcca cgaggagtca 4320
ctgtttttgt tcatcctgtt tctctgtggg aaacttcagt tgttgttaat ggctattgcc 4380
attaaagagc aggttgaccc caaagcttta ctgatagggt agagagaaaa gaggacaagg 4440
agggcagatg gataaccatt acctccccac agcctttgtc cctgagtcct agagtgctca 4500
gttgcagtgt agttccttgt actgaaatgt gcttcttgtt tgaaaacttg tctgcatgtg 4560
aatgcctctt ccttccaatc cttttctctc ttaacctctg cttccaccct caattgactt 4620
tcaatagctt ttctcagagc tttgtactat atgctctctt tagccaaaac ttggccactt 4680
tcactgaagt tatgtcagtg agaagaaagt ggaaaggtct gactctttgg aaggctctat 4740
tcagatttat gttcatattt ccatgtgtga gccatagcgg agctttgtga ctggagtcag 4800
aggaaaagga agtgatggct tagccattct cccattagag atagtgaatg atgatgccat 4860
agtgcaatca tcctttcctc tgcttttaaa ggacctagag accccatgca gccacattct 4920
ccctgcacaa gtcttcagtg ttcagtggcc ctgaacttca ccaaaatgca tttaagccaa 4980
ggtggtaaag cttgtacact tctttggacg tgtttgtaga cactgctaag atctccctct 5040
caccaccacc acaaaggcta gcaggccagc agccacagca tctatgttta gatgttaata 5100
gcataaaaga catctcactc aatgtctttc atcaacagta aatttctgga gcccttagaa 5160
aaattggaaa gaaagcatca aagggaccag acaaaatggg catcttgccc ttgtcctcca 5220
gagacaatat attcctccca agtggagaaa tgtcaatttc ctcctcagaa caattaaagg 5280
ggctacccag accatggtgg aagagaaaac taagtaaccc agctgagaaa aatgaagaca 5340
ctagaaccag aaagcacagg actttttcct ttccatccag catacccatt ggcagaaata 5400
atggaaggaa aagagaaggc cagaagaaaa tacagactgc tgaagtcttc agaggcaaag 5460
tctaaagcca gatgaatacc atctggctag atgggcatca gtttgctcat cctcctctat 5520
tgccattgct gggctgactt tggccaaagt tacttcgaat ctccaccata gttgtcccct 5580
ctcagtcaga gggtgcagga ccactgaaac attctatcca ccgtgactct cattggacag 5640
atctggccgg tgtggctaca aatagactgc acccataaac tcagggcaag ccctgggtca 5700
ctggtttcat gtagtctgtt gacagccttc tttactgtgg actctgttcc tcaaccttga 5760
gtgcaggagg aatgcacatc tacttttgcc tttgtatcat tcctcctcac tcagctcttc 5820
acctccctgc agaccttaag aaatcagggg ccagctgcca agctgactct tttggttggt 5880
actatgttaa ctgaaaaggt gatttccgaa ggacaggttt tcttccctga tttctttgtt 5940
gctattaata gcaaaaacaa acttgcaaaa caacttcttt aacaaggaag ggaggatata 6000
tacaatgggt gatatggtaa tccaaccctg cttgacaaaa actgaagctg acaggttaca 6060
tttaaaaaca aaacaaaaca aaacgggaca gtttctgatt tgctttgtga caacaccatc 6120
tggcttatgt acaggagctc tcttagctgt tccttaaaca gaaaaaaaat cattactcct 6180
tttagttaaa tttggttaca ttttaatagt ttctttacat ctattctgaa gcaatttttg 6240
tcttctgtgg tacatggatt ttattataac attctaatat ttgtctttgt aaatactaga 6300
gactctttga tccatttctc taggaagttt ttcatcttat ggagttctga atcatgactt 6360
ttatctttat gaatgtatat gctttttact tgcaaaagcc aaaaagagtg aaacagcagt 6420
gcaattaaag caacaccaac taaactccaa atttccaagt gacaatatta gagaaaaaca 6480
gcatacacat ggctttatgc ctactgcttc tgcggtgggg tttgggtgcg caatggaaac 6540
tgtagcttgg ctgtgttctc ccacacaagt gaagaagaga ttggtttttg cttttttgga 6600
ttttgtgttt cttttctgtt ttgttttgtt ttgttttgtt ttgctttgct ttctttggcc 6660
atcaatgttc caactaatat gattggcgga gcacgtgctc tgctcagtag agtgaatgtt 6720
gctggtgcac tatgctcacc tgtgaacggc tggccatttc tccattcata tggttaagat 6780
ggaagatgag gatcacttac cagagaagtc aaggtgatca tctccaaaga ggtttacagt 6840
gcttggtagg aatggaaaat gaggacaaga aaaagaggag aaccatggag aaggcccaac 6900
tgggcaggac agcagccagc tgccaaagtc acgaactctg ggattcaaga agagtcgtgt 6960
agtgctttca actctcatcc gcaggcagct cactgtgtgt ggactctgag ctgacacggg 7020
agttggcttc tttgttccat agattttcta tgccacaggc aatattattg ttcttggaaa 7080
gttcattatt tttttaaatt accttactct cagaaaggga tttttttgaa ggattctgtc 7140
atatatcttt ggaaaacaga aaatcagtaa tatgtatatt tttatgtatg ttcactggca 7200
ctaaaaaaaa aaaaaaaaag aaaagaaaaa aaagagaaaa aaaaaagctt cactctgtcc 7260
tttgggtagt tgctgaggtt aattgtccag gttgagaaat gtgcttctgc taacatcctt 7320
ctctgtccac actctatttc taagtacata taggcatata taggaagata tattcaacac 7380
actttaagaa aaaagtatgt ccaccatcca catgataacc acaatgatac tccacaaatt 7440
acatgacttt aagcttcaag caacttctaa ctgattcatt catttatagc cttgccctct 7500
tctttccctt aaatttggcc cagcacaaag acccaagcca cccttatacc tccctaagac 7560
ttaagccagc accagacttc agaaggtttt ctgaagacaa ctgacttgct atccctgcat 7620
gaccctagca tggtcctgca aacacaagag actaattata attctcctcc actaattgcc 7680
tgggtcacag gtcattgggc caaggccatg attcttatgc ttacgaacca ctaatgctaa 7740
cctactagat taaatcctga actgaaagtt aaaagaagcc atttagcatg tgaaacttct 7800
tggagtaaga agtttctgtc ccggctgcct ttgcaaacag gtttgctttc accacttatc 7860
tccttgaaaa tctttgaagg cctttttttt ttaagtagaa aaggagatga aagcattata 7920
ttatgtaacc aaagattata ttgtatctaa gataccaaat tttttaaggg cagggaagga 7980
gcaagcatta gtgcctcttt ggtaaattat ccaaagacag actgaaggac ttttctgatg 8040
attgacttag aagactttgt ggggaggggt tgtctcacaa tatacatatt tagaagtgtt 8100
gagaataatt tggggggaaa tgggattata gtgtccttca ctaactgatt ttataagcag 8160
aactagcttt cctttttttt ttttttaaag tagttacaaa gcaaattctt aaagctccat 8220
ctttgcatgg ttagaaatgg agctggtctt ggccactgtg tttactagtg cccatgttag 8280
cttatttgaa gatgtgaagc ccttgataag aaggggtaca tttaaaggat tagatttttg 8340
cactagaagg agggcaggca gaaaccctca tttctgccca gtttggacag cacaaaaagt 8400
tctctgcagt ttaaggcaga aagttgaaat atattgtaaa tgagtatttg tatccatgtt 8460
tcaaaactga attctatata tagatgtaat gtgttctgat agctttacct ttctctgcac 8520
ctttatattt ggttccaggt catatctgat gccatgtact tgtaagagag gttgcagtta 8580
catttttgga tgctctctca gaatggataa gacacctgga ttgatcagat aactgagatc 8640
tcttcccttc ttgggcctgg tgttgaggcc ttgcaaaggg gtggaagagg aaagggtagg 8700
gtacatgatg tattgcactt tactagctta agacggatga atgtggaaag ggtggtgaaa 8760
tttcattgaa aatgcctagg aattgcaata gggagaaatc cagatgtggg gccaggtgcc 8820
cacccaaagg actggccagc agcctcttca tgggatctga ggcattggga aaaggaaggc 8880
tatttccttg gttttcacca tccttgttag agaagggcag ttgcctggtc ttgggaacct 8940
ggagcaaacg ctccttctgt cacatcaatt ctttcccctg caattgaggt gctcttgcta 9000
ctgggtgtcc gtgtgctcta attctggttc tggatatgtt ctgtaaagat tttgataatt 9060
gctaatgtat ttttctctgt taaaaatttg ttagtgtgtt agaagtcata tctctgtagg 9120
tacagatcct ttgctaccca tgagtagagg gatttttttt cttcaattaa gagtttgacc 9180
ctggggtctg ttgcccagag cccatccaga aaaaaaaatc cacatttgtc acaatttttc 9240
tgaaatttca gtcaaggtaa cagatcgctg ggagttctct ttaccccccc aaaaaagcag 9300
ataattgaat ttagcaggtg gtgttttaga gcaaaaaaca aaacagcctt tgacccagct 9360
ttaatatgac ccaatttaat ctggccagga agcaggtaat gtgtattaat tggcttccaa 9420
tcctggttga gtgtagcaag gttctacttt gtttcctagt tccttttgtt acatggcctt 9480
tcacagaaag gattgactgg gtttgcagta tatcttatgg ccttagcacc tattgctaac 9540
tgtcctgaag ggaattgcct atggggttgt cctataagcc acttctatca ttaaaagcag 9600
ccaccaatgg aatctcccag gtttgaaaaa aaaaaaaaaa aacagatggt cctttaccat 9660
tcattgacac acatccctgc tttcctgtag acagattgac tggacattga ttagggaata 9720
catggcaaat gacatgctta cactaccctg gagattaatt tggcagtagg agggaataga 9780
caatgtaacc aagaatgtaa tgtaattctt atagagataa gaattaaatc tggatgtgga 9840
gagagcaaag agagaaagca ttcaattttt ttttcaaaag aaaccaattt attttgcttg 9900
aaacttcttt cgctggggct tcagttctca cagcggctct tggtctccac tgggcagcag 9960
gaccagcccc aagcgctagt gttctgttct ctttttgtaa tcttggaatc ttttgttgct 10020
ctaaatacaa ttaaaaatgg cagaaacttg tttgttggaa tac 10063
<210> 4
<211> 899
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 4
Met Glu Val Gln Leu Gly Leu Gly Arg Val Tyr Pro Arg Pro Pro Ser
1 5 10 15
Lys Thr Tyr Arg Gly Ala Phe Gln Asn Leu Phe Gln Ser Val Arg Glu
20 25 30
Ala Ile Gln Asn Pro Gly Pro Arg His Pro Glu Ala Ala Asn Ile Ala
35 40 45
Pro Pro Gly Ala Cys Leu Gln Gln Arg Gln Glu Thr Ser Pro Arg Arg
50 55 60
Arg Arg Arg Gln Gln His Thr Glu Asp Gly Ser Pro Gln Ala His Ile
65 70 75 80
Arg Gly Pro Thr Gly Tyr Leu Ala Leu Glu Glu Glu Gln Gln Pro Ser
85 90 95
Gln Gln Gln Ala Ala Ser Glu Gly His Pro Glu Ser Ser Cys Leu Pro
100 105 110
Glu Pro Gly Ala Ala Thr Ala Pro Gly Lys Gly Leu Pro Gln Gln Pro
115 120 125
Pro Ala Pro Pro Asp Gln Asp Asp Ser Ala Ala Pro Ser Thr Leu Ser
130 135 140
Leu Leu Gly Pro Thr Phe Pro Gly Leu Ser Ser Cys Ser Ala Asp Ile
145 150 155 160
Lys Asp Ile Leu Asn Glu Ala Gly Thr Met Gln Leu Leu Gln Gln Gln
165 170 175
Gln Gln Gln Gln Gln His Gln Gln Gln His Gln Gln His Gln Gln Gln
180 185 190
Gln Glu Val Ile Ser Glu Gly Ser Ser Ala Arg Ala Arg Glu Ala Thr
195 200 205
Gly Ala Pro Ser Ser Ser Lys Asp Ser Tyr Leu Gly Gly Asn Ser Thr
210 215 220
Ile Ser Asp Ser Ala Lys Glu Leu Cys Lys Ala Val Ser Val Ser Met
225 230 235 240
Gly Leu Gly Val Glu Ala Leu Glu His Leu Ser Pro Gly Glu Gln Leu
245 250 255
Arg Gly Asp Cys Met Tyr Ala Ser Leu Leu Gly Gly Pro Pro Ala Val
260 265 270
Arg Pro Thr Pro Cys Ala Pro Leu Pro Glu Cys Lys Gly Leu Pro Leu
275 280 285
Asp Glu Gly Pro Gly Lys Ser Thr Glu Glu Thr Ala Glu Tyr Ser Ser
290 295 300
Phe Lys Gly Gly Tyr Ala Lys Gly Leu Glu Gly Glu Ser Leu Gly Cys
305 310 315 320
Ser Gly Ser Ser Glu Ala Gly Ser Ser Gly Thr Leu Glu Ile Pro Ser
325 330 335
Ser Leu Ser Leu Tyr Lys Ser Gly Ala Leu Asp Glu Ala Ala Ala Tyr
340 345 350
Gln Asn Arg Asp Tyr Tyr Asn Phe Pro Leu Ala Leu Ser Gly Pro Pro
355 360 365
His Pro Pro Pro Pro Thr His Pro His Ala Arg Ile Lys Leu Glu Asn
370 375 380
Pro Leu Asp Tyr Gly Ser Ala Trp Ala Ala Ala Ala Ala Gln Cys Arg
385 390 395 400
Tyr Gly Asp Leu Gly Ser Leu His Gly Gly Ser Val Ala Gly Pro Ser
405 410 415
Thr Gly Ser Pro Pro Ala Thr Thr Ser Ser Ser Trp His Thr Leu Phe
420 425 430
Thr Ala Glu Glu Gly Gln Leu Tyr Gly Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser
435 440 445
Ser Ser Pro Ser Asp Ala Gly Pro Val Ala Pro Tyr Gly Tyr Thr Arg
450 455 460
Pro Pro Gln Gly Leu Thr Ser Gln Glu Ser Asp Tyr Ser Ala Ser Glu
465 470 475 480
Val Trp Tyr Pro Gly Gly Val Val Asn Arg Val Pro Tyr Pro Ser Pro
485 490 495
Asn Cys Val Lys Ser Glu Met Gly Pro Trp Met Glu Asn Tyr Ser Gly
500 505 510
Pro Tyr Gly Asp Met Arg Leu Asp Ser Thr Arg Asp His Val Leu Pro
515 520 525
Ile Asp Tyr Tyr Phe Pro Pro Gln Lys Thr Cys Leu Ile Cys Gly Asp
530 535 540
Glu Ala Ser Gly Cys His Tyr Gly Ala Leu Thr Cys Gly Ser Cys Lys
545 550 555 560
Val Phe Phe Lys Arg Ala Ala Glu Gly Lys Gln Lys Tyr Leu Cys Ala
565 570 575
Ser Arg Asn Asp Cys Thr Ile Asp Lys Phe Arg Arg Lys Asn Cys Pro
580 585 590
Ser Cys Arg Leu Arg Lys Cys Tyr Glu Ala Gly Met Thr Leu Gly Ala
595 600 605
Arg Lys Leu Lys Lys Leu Gly Asn Leu Lys Leu Gln Glu Glu Gly Glu
610 615 620
Asn Ser Asn Ala Gly Ser Pro Thr Glu Asp Pro Ser Gln Lys Met Thr
625 630 635 640
Val Ser His Ile Glu Gly Tyr Glu Cys Gln Pro Ile Phe Leu Asn Val
645 650 655
Leu Glu Ala Ile Glu Pro Gly Val Val Cys Ala Gly His Asp Asn Asn
660 665 670
Gln Pro Asp Ser Phe Ala Ala Leu Leu Ser Ser Leu Asn Glu Leu Gly
675 680 685
Glu Arg Gln Leu Val His Val Val Lys Trp Ala Lys Ala Leu Pro Gly
690 695 700
Phe Arg Asn Leu His Val Asp Asp Gln Met Ala Val Ile Gln Tyr Ser
705 710 715 720
Trp Met Gly Leu Met Val Phe Ala Met Gly Trp Arg Ser Phe Thr Asn
725 730 735
Val Asn Ser Arg Met Leu Tyr Phe Ala Pro Asp Leu Val Phe Asn Glu
740 745 750
Tyr Arg Met His Lys Ser Arg Met Tyr Ser Gln Cys Val Arg Met Arg
755 760 765
His Leu Ser Gln Glu Phe Gly Trp Leu Gln Ile Thr Pro Gln Glu Phe
770 775 780
Leu Cys Met Lys Ala Leu Leu Leu Phe Ser Ile Ile Pro Val Asp Gly
785 790 795 800
Leu Lys Asn Gln Lys Phe Phe Asp Glu Leu Arg Met Asn Tyr Ile Lys
805 810 815
Glu Leu Asp Arg Ile Ile Ala Cys Lys Arg Lys Asn Pro Thr Ser Cys
820 825 830
Ser Arg Arg Phe Tyr Gln Leu Thr Lys Leu Leu Asp Ser Val Gln Pro
835 840 845
Ile Ala Arg Glu Leu His Gln Phe Thr Phe Asp Leu Leu Ile Lys Ser
850 855 860
His Met Val Ser Val Asp Phe Pro Glu Met Met Ala Glu Ile Ile Ser
865 870 875 880
Val Gln Val Pro Lys Ile Leu Ser Gly Lys Val Lys Pro Ile Tyr Phe
885 890 895
His Thr Gln
<210> 5
<211> 4137
<212> DNA
<213> Rattus norvegicus
<400> 5
atccctagga gccagcctgc tgggagaacc agagggtccg gagcaaacct ggaggctgag 60
agggcatcag aggggaaaag actgagttag ccactccagt gccatacaga agcttaaggg 120
acataccacg ccagccccag cccagcgaca gccaacgcct gttgcagagc ggcggcttcg 180
aagccgccgc ccagaagctg ccctttcctc ttcggtgaag tttctaaaag ctgcgggaga 240
ctcggaggaa gcgaagaaag tgtccggtag gactacgact gcctttgtcc tcctccctcc 300
tacccctacc cctcctgggt cccctctccc tgagcggact aggcaggctt cctggccagc 360
cctctcccct acaccaccag ctctgccagc cagtttgcac agaggtaact ccctttggct 420
gaaagcagac gagcttgttg cccattggaa gggaggcttt tgggagccca gagactgagg 480
agcaacagca cgctggagag tccctgattc caggttctcc cccctgcacc tcctactgcc 540
cgcccctcac cctgtgtgtg cagctagaat tgaaaagatg aaaagacagt tggggcttca 600
gtagtcgaaa gcaaaacaaa agcaaaaaga aaacaaaaag aaaatagccc agttcttatt 660
tgcacctgct tcagtggaca ttgactttgg aaggcagaga attttccttc cccccagtca 720
agctttgagc atcttttaat ctgttcttca agtatttagg gacaaactgt gaaactagca 780
gggcagatcc tgtctagcgc gtgccttcct ttacaggaga ctttgaggct atctgggcgc 840
tcccccccct ccctgcaagt tttcttccct ggagcttccc gcaggtgggc agctagctgc 900
agatactaca tcatcagtca gtagaactct tcagagcaag agacgaggag gcaggataag 960
ggaattcggt ggaagctaga gacaagctaa aggatggagg tgcagttagg gctgggaagg 1020
gtctacccac ggcccccgtc caagacctat cgaggagcgt tccagaatct gttccagagc 1080
gtgcgcgaag cgatccagaa cccgggcccc aggcaccctg aggccgctag catagcacct 1140
cccggtgcct gtttacagca gcggcaggag actagccccc ggcggcggcg gcggcagcag 1200
caccctgagg atggctctcc tcaagcccac atcagaggca ccacaggcta cctggccctg 1260
gaggaggaac agcagccttc acagcagcag tcagcctccg agggccaccc tgagagcggc 1320
tgcctcccgg agcctggagc tgccacggct cctggcaagg ggctgccgca gcagccacca 1380
gctcctccag atcaggatga ctcagctgcc ccatccacgt tgtccctact gggccccact 1440
ttcccaggct taagcagctg ctccgcagac attaaagaca tcctgagcga ggccggcacc 1500
atgcaacttc ttcagcagca gcagcaacag caacagcagc agcagcagca gcagcagcag 1560
cagcagcaac agcagcagga ggtaatatcc gaaggcagca gcagcgtgag agcaagggag 1620
gccactgggg ctccctcttc ctccaaggat agttacctag ggggcaattc gaccatatct 1680
gacagtgcca aggagttgtg taaagcagtg tctgtgtcca tggggttggg tgtggaagca 1740
ctggaacatc tgagtccagg ggagcagctt cggggcgact gcatgtacgc gtcgctcctg 1800
ggaggtccac ccgccgtgcg tcccactcct tgtgcgcctc tggccgaatg caaaggtctt 1860
tccctggacg aaggcccggg caaaggcact gaagagactg ctgagtattc ctctttcaag 1920
ggaggttacg ccaaagggtt ggaaggtgag agtctgggct gctctggcag cagtgaagca 1980
ggtagctctg ggacacttga gatcccgtcc tcactgtctc tgtataagtc tggagcagta 2040
gacgaggcag cagcatacca gaatcgcgac tactacaact ttccgctcgc tctgtccggg 2100
ccgccgcacc ccccgccccc tacccatcca cacgcccgca tcaagctgga gaacccgtcg 2160
gactacggca gcgcctgggc tgcggcggca gcgcaatgcc gctatgggga cttggctagc 2220
ctacatggag ggagtgtagc cggacccagc actggatcgc ccccagccac cgcctcttct 2280
tcctggcata ctctcttcac agctgaagaa ggccaattat atgggccagg aggcgggggc 2340
ggcagcagta gcccaagcga tgctgggcct gtagccccct atggctacac tcggccccct 2400
caggggctgg caagccagga gggtgacttc tctgcctctg aagtgtggta tcctggtgga 2460
gttgtgaaca gagtccccta tcccagtccc agttgtgtta aaagtgaaat gggaccttgg 2520
atggagaact actccggacc ttatggggac atgcgtttgg acagtaccag ggaccacgtt 2580
ttacccatcg actattactt cccaccccag aagacctgcc tgatctgtgg agatgaagct 2640
tctggttgtc actacggagc tctcacttgt ggcagctgca aggtcttctt caaaagagct 2700
gcggaaggga aacagaagta tctatgtgcc agcagaaatg attgcaccat tgataaattt 2760
cggaggaaaa attgtccatc gtgtcgtctc cggaaatgtt atgaagcagg gatgactctg 2820
ggagctcgta agctgaagaa acttggaaat ctcaaactac aggaagaagg agaaaactcc 2880
agtgctggta gccccactga ggacccatcc cagaagatga ctgtatcaca cattgaaggc 2940
tatgaatgtc aacctatctt tcttaatgtc ctggaagcca ttgagccagg agtggtgtgt 3000
gccggacatg acaacaacca gcctgattcc tttgctgcct tgttatctag tctcaacgag 3060
cttggcgaga gacagcttgt acatgtggtc aagtgggcca aggccttgcc tggcttccgc 3120
aacttgcatg tggatgacca gatggcagtc attcagtatt cctggatggg actgatggta 3180
tttgccatgg gttggcggtc cttcactaat gtcaactcta ggatgctcta ctttgcacct 3240
gacctggttt tcaatgagta tcgcatgcac aagtctcgaa tgtacagcca gtgcgtgagg 3300
atgaggcacc tttctcaaga gtttggatgg ctccagataa ccccccagga attcctgtgc 3360
atgaaagcac tgctactctt cagcattatt ccagtggatg ggctgaaaaa tcaaaaattc 3420
tttgatgaac ttcgaatgaa ctacatcaag gaacttgatc gcatcattgc atgcaaaaga 3480
aaaaatccca catcctgctc aaggcgcttc taccagctca ccaagctcct ggattctgtg 3540
cagcctattg caagagagct gcatcaattc acttttgacc tgctaatcaa gtcccatatg 3600
gtgagcgtgg actttcctga aatgatggca gagatcatct ctgtgcaagt gcccaagatc 3660
ctttctggga aagtcaagcc catctatttc cacacacagt gaagatttgg aaaccctaat 3720
acccaaaccc accttgttcc cttttcagat gtcttctgcc tgttatataa ctctgcacta 3780
cttctctggc atgggccttg ggggaaattc ctctactgat gtacagtctg tcatgaacat 3840
gttccccaag ttctatttcc tgggcttttc cttctttctt tttcttcttc tctgcctctt 3900
ttaccctccc atggcacatt ttgaatccgc tgcgtgttgt ggctcctgcc tgtgttttga 3960
gttttgttgt atttcttcaa gtctgtgatg atcttcttgt ggcccagtgt caactgtgct 4020
tgtttatagc actgtgctgt gtgccaacca agcaaatgtt tactcacctt atgccatggc 4080
aagtttagag agctataagt atcttgggaa gaaacaaaca gagagagtaa aaaaacc 4137
<210> 6
<211> 902
<212> PRT
<213> Rattus norvegicus
<400> 6
Met Glu Val Gln Leu Gly Leu Gly Arg Val Tyr Pro Arg Pro Pro Ser
1 5 10 15
Lys Thr Tyr Arg Gly Ala Phe Gln Asn Leu Phe Gln Ser Val Arg Glu
20 25 30
Ala Ile Gln Asn Pro Gly Pro Arg His Pro Glu Ala Ala Ser Ile Ala
35 40 45
Pro Pro Gly Ala Cys Leu Gln Gln Arg Gln Glu Thr Ser Pro Arg Arg
50 55 60
Arg Arg Arg Gln Gln His Pro Glu Asp Gly Ser Pro Gln Ala His Ile
65 70 75 80
Arg Gly Thr Thr Gly Tyr Leu Ala Leu Glu Glu Glu Gln Gln Pro Ser
85 90 95
Gln Gln Gln Ser Ala Ser Glu Gly His Pro Glu Ser Gly Cys Leu Pro
100 105 110
Glu Pro Gly Ala Ala Thr Ala Pro Gly Lys Gly Leu Pro Gln Gln Pro
115 120 125
Pro Ala Pro Pro Asp Gln Asp Asp Ser Ala Ala Pro Ser Thr Leu Ser
130 135 140
Leu Leu Gly Pro Thr Phe Pro Gly Leu Ser Ser Cys Ser Ala Asp Ile
145 150 155 160
Lys Asp Ile Leu Ser Glu Ala Gly Thr Met Gln Leu Leu Gln Gln Gln
165 170 175
Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln
180 185 190
Gln Gln Gln Glu Val Ile Ser Glu Gly Ser Ser Ser Val Arg Ala Arg
195 200 205
Glu Ala Thr Gly Ala Pro Ser Ser Ser Lys Asp Ser Tyr Leu Gly Gly
210 215 220
Asn Ser Thr Ile Ser Asp Ser Ala Lys Glu Leu Cys Lys Ala Val Ser
225 230 235 240
Val Ser Met Gly Leu Gly Val Glu Ala Leu Glu His Leu Ser Pro Gly
245 250 255
Glu Gln Leu Arg Gly Asp Cys Met Tyr Ala Ser Leu Leu Gly Gly Pro
260 265 270
Pro Ala Val Arg Pro Thr Pro Cys Ala Pro Leu Ala Glu Cys Lys Gly
275 280 285
Leu Ser Leu Asp Glu Gly Pro Gly Lys Gly Thr Glu Glu Thr Ala Glu
290 295 300
Tyr Ser Ser Phe Lys Gly Gly Tyr Ala Lys Gly Leu Glu Gly Glu Ser
305 310 315 320
Leu Gly Cys Ser Gly Ser Ser Glu Ala Gly Ser Ser Gly Thr Leu Glu
325 330 335
Ile Pro Ser Ser Leu Ser Leu Tyr Lys Ser Gly Ala Val Asp Glu Ala
340 345 350
Ala Ala Tyr Gln Asn Arg Asp Tyr Tyr Asn Phe Pro Leu Ala Leu Ser
355 360 365
Gly Pro Pro His Pro Pro Pro Pro Thr His Pro His Ala Arg Ile Lys
370 375 380
Leu Glu Asn Pro Ser Asp Tyr Gly Ser Ala Trp Ala Ala Ala Ala Ala
385 390 395 400
Gln Cys Arg Tyr Gly Asp Leu Ala Ser Leu His Gly Gly Ser Val Ala
405 410 415
Gly Pro Ser Thr Gly Ser Pro Pro Ala Thr Ala Ser Ser Ser Trp His
420 425 430
Thr Leu Phe Thr Ala Glu Glu Gly Gln Leu Tyr Gly Pro Gly Gly Gly
435 440 445
Gly Gly Ser Ser Ser Pro Ser Asp Ala Gly Pro Val Ala Pro Tyr Gly
450 455 460
Tyr Thr Arg Pro Pro Gln Gly Leu Ala Ser Gln Glu Gly Asp Phe Ser
465 470 475 480
Ala Ser Glu Val Trp Tyr Pro Gly Gly Val Val Asn Arg Val Pro Tyr
485 490 495
Pro Ser Pro Ser Cys Val Lys Ser Glu Met Gly Pro Trp Met Glu Asn
500 505 510
Tyr Ser Gly Pro Tyr Gly Asp Met Arg Leu Asp Ser Thr Arg Asp His
515 520 525
Val Leu Pro Ile Asp Tyr Tyr Phe Pro Pro Gln Lys Thr Cys Leu Ile
530 535 540
Cys Gly Asp Glu Ala Ser Gly Cys His Tyr Gly Ala Leu Thr Cys Gly
545 550 555 560
Ser Cys Lys Val Phe Phe Lys Arg Ala Ala Glu Gly Lys Gln Lys Tyr
565 570 575
Leu Cys Ala Ser Arg Asn Asp Cys Thr Ile Asp Lys Phe Arg Arg Lys
580 585 590
Asn Cys Pro Ser Cys Arg Leu Arg Lys Cys Tyr Glu Ala Gly Met Thr
595 600 605
Leu Gly Ala Arg Lys Leu Lys Lys Leu Gly Asn Leu Lys Leu Gln Glu
610 615 620
Glu Gly Glu Asn Ser Ser Ala Gly Ser Pro Thr Glu Asp Pro Ser Gln
625 630 635 640
Lys Met Thr Val Ser His Ile Glu Gly Tyr Glu Cys Gln Pro Ile Phe
645 650 655
Leu Asn Val Leu Glu Ala Ile Glu Pro Gly Val Val Cys Ala Gly His
660 665 670
Asp Asn Asn Gln Pro Asp Ser Phe Ala Ala Leu Leu Ser Ser Leu Asn
675 680 685
Glu Leu Gly Glu Arg Gln Leu Val His Val Val Lys Trp Ala Lys Ala
690 695 700
Leu Pro Gly Phe Arg Asn Leu His Val Asp Asp Gln Met Ala Val Ile
705 710 715 720
Gln Tyr Ser Trp Met Gly Leu Met Val Phe Ala Met Gly Trp Arg Ser
725 730 735
Phe Thr Asn Val Asn Ser Arg Met Leu Tyr Phe Ala Pro Asp Leu Val
740 745 750
Phe Asn Glu Tyr Arg Met His Lys Ser Arg Met Tyr Ser Gln Cys Val
755 760 765
Arg Met Arg His Leu Ser Gln Glu Phe Gly Trp Leu Gln Ile Thr Pro
770 775 780
Gln Glu Phe Leu Cys Met Lys Ala Leu Leu Leu Phe Ser Ile Ile Pro
785 790 795 800
Val Asp Gly Leu Lys Asn Gln Lys Phe Phe Asp Glu Leu Arg Met Asn
805 810 815
Tyr Ile Lys Glu Leu Asp Arg Ile Ile Ala Cys Lys Arg Lys Asn Pro
820 825 830
Thr Ser Cys Ser Arg Arg Phe Tyr Gln Leu Thr Lys Leu Leu Asp Ser
835 840 845
Val Gln Pro Ile Ala Arg Glu Leu His Gln Phe Thr Phe Asp Leu Leu
850 855 860
Ile Lys Ser His Met Val Ser Val Asp Phe Pro Glu Met Met Ala Glu
865 870 875 880
Ile Ile Ser Val Gln Val Pro Lys Ile Leu Ser Gly Lys Val Lys Pro
885 890 895
Ile Tyr Phe His Thr Gln
900
<210> 7
<211> 28
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 7
acatcaagga actcgatcgt atcattgc 28
<210> 8
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 8
ttgggcactt gcacagagat 20
<210> 9
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 9
Leu Leu Leu Phe Ser Ile Ile Pro Val
1 5
<210> 10
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 10
Arg Met Leu Tyr Phe Ala Pro Asp Leu Val
1 5 10
<210> 11
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 11
Phe Leu Cys Met Lys Ala Leu Leu Leu
1 5
<210> 12
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 12
Gln Leu Thr Lys Leu Leu Asp Ser Val
1 5
<210> 13
<211> 32
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 13
ccatcttgtc gtcttcggaa atgttatgaa gc 32
<210> 14
<211> 26
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 14
tttgaatgag gcaagtcagc ctttct 26
<210> 15
<211> 26
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 15
tcatgaagtg tgacgttgac atccgt 26
<210> 16
<211> 26
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 16
cttagaagca tttgcggtgc acgatg 26
<210> 17
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 17
ggaccatgtt ttacccatcg 20
<210> 18
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 18
atctggtcat ccacatgcaa 20
<210> 19
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 19
ttgttgtggc agcagagttc 20
<210> 20
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 20
aagtggggaa ccacagcat 19
<210> 21
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 21
caagcactct gcgaactgag 20
<210> 22
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 22
aagtttttga aggcaagatg c 21
<210> 23
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 23
ctgaagaatg ggacaggcat tg 22
<210> 24
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 24
catcactcgt tgcatcgacc 20
Claims (32)
- 전립선 암을 가진 대상체에서 항-종양 반응을 유도하는 방법으로서,
a. 대상체에게 안드로겐 결핍 치료(ADT)를 투여하는 단계; 및
b. 대상체에게 전사 조절 요소에 작동 가능하게 결합된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 재조합 DNA 백신을 투여하는 단계로서, 폴리뉴클레오티드가 안드로겐 수용체 또는 안드로겐 수용체의 단편을 인코딩하는 단계를 포함하고,
이 때 재조합 DNA 백신이 전립선 암에 대한 증가된 항-종양 반응을 유도하기에 효과적인 양으로 투여되고, ADT 및 재조합 DNA 백신의 조합 치료가 전립선 암의 성장을 억제, 지연 또는 감소시키는, 방법. - 제1항에 있어서, DNA 백신이 안드로겐 수용체 리간드 결합 단편의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, DNA 백신이 2주 간격 내지 3개월 간격으로 투여되는 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, DNA 백신이 적어도 6주 동안 투여되는 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, DNA 백신이 적어도 10주 동안 투여되는 방법.
- 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, DNA 백신이 약 6주 내지 약 10주 동안 격주로 투여되고, 후속하여 적어도 1년 동안 분기별로 투여되는 방법.
- 제6항에 있어서, DNA 백신이 적어도 18개월 동안 투여되는 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 백신이 약 10 mcg 내지 1 mg의 투여량으로 투여되는 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, ADT 및 재조합 백신이 동시에 투여되는 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, ADT가 재조합 백신을 투여하기 전에 투여되는 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, ADT가 재조합 백신의 적어도 1회 투여량을 투여한 후에 투여되는 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 안드로겐 결핍 치료가 유효량의 적어도 하나의 안드로겐 수용체-경로 표적화 약물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제12항에 있어서, 적어도 하나의 안드로겐 수용체-경로 표적화 약물이 LHRH(또는 GnRH) 유사체, LHRH(또는 GnRH) 길항제, AR 길항제, 안드로겐 합성 억제제, AR 분해제 및 이의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, DNA 백신이 애쥬번트와 함께 투여되는 방법.
- 제14항에 있어서, 애쥬번트가 GM-CSF인 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, DNA 백신이 전기천공의 유무와 함께, 피내, 근육내, 피하, 정맥내 또는 동맥내 투여되는 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, DNA 백신이 pTVG-ARLBD를 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, DNA 백신이 (i) 포유동물 안드로겐 수용체, (ii) 리간드-결합 도메인을 포함하는 안드로겐 수용체의 단편, (iii) SEQ ID NO:9에 의해 정의되는 리간드-결합 도메인의 단편, (iv) SEQ ID NO:10에 의해 정의되는 리간드-결합 도메인의 단편, (v) SEQ ID NO:11에 의해 정의되는 리간드-결합 도메인의 단편, 및 (vi) SEQ ID NO:12에 의해 정의되는 리간드-결합 도메인의 단편으로 구성된 군으로부터 선택된 폴리뉴클레오티드를 포함하여, DNA 백신이 대상체에서 안드로겐 수용체에 대한 면역 반응을 유도하는 방법.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 대상체에게 유효량의 PD-경로 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 전립선 암을 가진 대상체에서 안드로겐 결핍 치료의 효능을 증가시키는 방법으로서, 대상체에게 전사 조절 요소에 작동 가능하게 결합된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 유효량의 재조합 DNA 백신을 투여하는 단계로서, 폴리뉴클레오티드가 안드로겐 수용체 또는 안드로겐 수용체의 단편을 인코딩하는 단계를 포함하고, 이 때 상기 방법이 전립선 암의 성장을 억제, 지연 또는 감소시키는, 방법.
- 제20항에 있어서, DNA 백신이 pTVG-ARLBD를 포함하는 방법.
- 제21항에 있어서, DNA 백신이 (i) 포유동물 안드로겐 수용체, (ii) 리간드-결합 도메인을 포함하는 안드로겐 수용체의 단편, (iii) SEQ ID NO:9에 의해 정의되는 리간드-결합 도메인의 단편, (iv) SEQ ID NO:10에 의해 정의되는 리간드-결합 도메인의 단편, (v) SEQ ID NO:11에 의해 정의되는 리간드-결합 도메인의 단편, 및 (vi) SEQ ID NO:12에 의해 정의되는 리간드-결합 도메인의 단편으로 구성된 군으로부터 선택된 폴리뉴클레오티드를 포함하여, DNA 백신이 대상체에서 안드로겐 수용체에 대한 면역 반응을 유도하는 방법.
- 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 대상체에게 유효량의 PD-경로 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제19항 또는 제23항에 있어서, PD-경로 억제제가 항-PD-1 차단 항체 또는 항-PD-L1 항체인 방법.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 전립선 암이 재발성 및/또는 전이성 전립선 암인 방법.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 전립선 암이 거세 내성(castration resistant) 전립선 암(mCRPC)인 방법.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 전립선 암이 새롭게 진단된 전립선 암인 방법.
- 안드로겐 결핍 치료 및 항-안드로겐 수용체 면역 반응을 유도하는 재조합 DNA 백신을 포함하는 전립선 암을 치료하기 위한 키트.
- 제27항에 있어서, 재조합 DNA 백신이 전사 조절 요소에 작동 가능하게 결합된 폴리뉴클레오티드를 포함하고, 폴리뉴클레오티드가 안드로겐 수용체 또는 안드로겐 수용체의 단편을 인코딩하는 키트.
- 제27항 또는 제28항에 있어서, 안드로겐 수용체 치료가 AR 발현 또는 신호전달을 방해함에 의해 AR 경로를 표적화하는 하나 이상의 약물로 구성되는 키트.
- 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 재조합 DNA 백신이 pTVG-ARLBD인 키트.
- 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 키트가 PD-1 경로 억제제를 추가로 포함하는 키트.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662347646P | 2016-06-09 | 2016-06-09 | |
| US62/347,646 | 2016-06-09 | ||
| KR1020197000669A KR20190038797A (ko) | 2016-06-09 | 2017-06-09 | Adt와 안드로겐 수용체 백신으로 구성된 조합 요법 |
| PCT/US2017/036843 WO2017214562A1 (en) | 2016-06-09 | 2017-06-09 | Combination therapy consisting of adt and an androgen receptor vaccine |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020197000669A Division KR20190038797A (ko) | 2016-06-09 | 2017-06-09 | Adt와 안드로겐 수용체 백신으로 구성된 조합 요법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230058182A true KR20230058182A (ko) | 2023-05-02 |
Family
ID=59254019
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020197000669A KR20190038797A (ko) | 2016-06-09 | 2017-06-09 | Adt와 안드로겐 수용체 백신으로 구성된 조합 요법 |
| KR1020237013302A KR20230058182A (ko) | 2016-06-09 | 2017-06-09 | Adt와 안드로겐 수용체 백신으로 구성된 조합 요법 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020197000669A KR20190038797A (ko) | 2016-06-09 | 2017-06-09 | Adt와 안드로겐 수용체 백신으로 구성된 조합 요법 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US10881719B2 (ko) |
| EP (1) | EP3468584B1 (ko) |
| JP (2) | JP2019521112A (ko) |
| KR (2) | KR20190038797A (ko) |
| CN (1) | CN110072544A (ko) |
| AU (1) | AU2017278207A1 (ko) |
| CA (1) | CA3027192A1 (ko) |
| WO (1) | WO2017214562A1 (ko) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20190038797A (ko) * | 2016-06-09 | 2019-04-09 | 위스콘신 얼럼나이 리서어치 화운데이션 | Adt와 안드로겐 수용체 백신으로 구성된 조합 요법 |
| EP3823669A1 (en) * | 2017-12-18 | 2021-05-26 | Debiopharm International SA | Combination of an agonist anti-pd-1 antibody with a gnrh agonist or antagonist to treat cancer |
| EP3918607A1 (en) * | 2019-01-30 | 2021-12-08 | Janssen Pharmaceutica NV | Methods of treating prostate cancer based on molecular subtypes |
| US20220133873A1 (en) * | 2019-02-08 | 2022-05-05 | Madison Vaccines Inc. | Cancer therapy |
| GB201914296D0 (en) * | 2019-10-03 | 2019-11-20 | Univ Oxford Innovation Ltd | Treatment |
| US20220347282A1 (en) * | 2021-04-28 | 2022-11-03 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Anti-tumor dna vaccine with pd-1 and lag-3 pathway blockade |
| WO2023049860A1 (en) * | 2021-09-24 | 2023-03-30 | Oregon Health & Science University | Immune cells with reduced androgen receptor (ar) level, and methods of their use to enhance anti-cancer therapy |
| CN114350815B (zh) * | 2021-12-30 | 2024-03-26 | 江苏省海洋水产研究所 | 一种利用issr引物鉴别黑鲷真鲷杂交子代的分子标记方法 |
| CN114480666B (zh) * | 2021-12-30 | 2024-03-22 | 江苏省海洋水产研究所 | 一种利用issr分子标记区分黑鲷鱼及其两种杂交子代的方法 |
| CN114796495A (zh) * | 2022-03-22 | 2022-07-29 | 北京汇睿微免科技有限公司 | 雄激素剥夺在抑制雄激素非依赖性肿瘤生长中的应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7910565B2 (en) * | 2006-09-01 | 2011-03-22 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Prostate cancer vaccine |
| KR20190038797A (ko) * | 2016-06-09 | 2019-04-09 | 위스콘신 얼럼나이 리서어치 화운데이션 | Adt와 안드로겐 수용체 백신으로 구성된 조합 요법 |
-
2017
- 2017-06-09 KR KR1020197000669A patent/KR20190038797A/ko not_active IP Right Cessation
- 2017-06-09 WO PCT/US2017/036843 patent/WO2017214562A1/en unknown
- 2017-06-09 CA CA3027192A patent/CA3027192A1/en active Pending
- 2017-06-09 AU AU2017278207A patent/AU2017278207A1/en active Pending
- 2017-06-09 JP JP2018564381A patent/JP2019521112A/ja active Pending
- 2017-06-09 US US15/619,140 patent/US10881719B2/en active Active
- 2017-06-09 EP EP17734187.2A patent/EP3468584B1/en active Active
- 2017-06-09 KR KR1020237013302A patent/KR20230058182A/ko not_active Application Discontinuation
- 2017-06-09 CN CN201780049046.4A patent/CN110072544A/zh active Pending
-
2020
- 2020-12-22 US US17/130,532 patent/US20210128709A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-11-19 JP JP2021188337A patent/JP2022027785A/ja active Pending
-
2023
- 2023-10-20 US US18/491,123 patent/US20240156933A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2019521112A (ja) | 2019-07-25 |
| US20210128709A1 (en) | 2021-05-06 |
| EP3468584A1 (en) | 2019-04-17 |
| EP3468584B1 (en) | 2023-05-31 |
| US20240156933A1 (en) | 2024-05-16 |
| CA3027192A1 (en) | 2017-12-14 |
| KR20190038797A (ko) | 2019-04-09 |
| US20170354725A1 (en) | 2017-12-14 |
| WO2017214562A1 (en) | 2017-12-14 |
| AU2017278207A1 (en) | 2019-01-03 |
| US10881719B2 (en) | 2021-01-05 |
| CN110072544A (zh) | 2019-07-30 |
| JP2022027785A (ja) | 2022-02-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20230058182A (ko) | Adt와 안드로겐 수용체 백신으로 구성된 조합 요법 | |
| EP3362074B1 (en) | Regulatory t cell pd-1 modulation for regulating t cell effector immune responses | |
| JP6490581B2 (ja) | 修飾型自己エピトープに対する抗腫瘍免疫応答 | |
| EP2186889B1 (en) | Cdca1 peptide and pharmaceutical agent comprising the same | |
| EP4344748A2 (en) | Anti-gitr antibodies and uses thereof | |
| KR20110099109A (ko) | 감염 및 종양 치료 방법 | |
| KR20230156808A (ko) | Car-t 세포의 조절 방법 | |
| US10753938B2 (en) | Beta-catenin inhibitors in cancer immunotherapy | |
| US11740242B2 (en) | Modulating biomarkers to increase tumor immunity and improve the efficacy of cancer immunotherapy | |
| JP2015509592A (ja) | 免疫調節治療剤を用いた処置に対する反応性の予測及びこのような処置の間のアブスコパル効果をモニターする方法 | |
| CN111032686B (zh) | 血液恶性肿瘤的治疗 | |
| CA2696591A1 (en) | Cdh3 peptide and medicinal agent comprising the same | |
| CN113164545A (zh) | 免疫原性精氨酸酶2多肽 | |
| TW202210084A (zh) | Cd30陽性癌症之治療 | |
| EP3759125A2 (en) | Methods for treating cancer using combinations of anti-btnl2 and immune checkpoint blockade agents | |
| EP3679062A1 (en) | T cell receptors that bind to mixed lineage leukemia (mll)-specific phosphopeptides and methods of use thereof | |
| KR20210102331A (ko) | 암 및 기타 질환의 진단 및 치료를 위한 종양 촉진 암종 관련 섬유아세포의 식별 및 표적화 | |
| WO2023215579A1 (en) | Anaplastic lymphoma kinase (alk) cancer vaccines and methods of use thereof | |
| Ferris | Immunotherapy of Head and Neck Cancer: summary of a National Cancer Institute Head and Neck Cancer Steering Committee Clinical Trials Planning Meeting, November 9-10, 2014, Bethesda, Maryland | |
| NZ729518A (en) | Biomarkers and combination therapies using oncolytic virus and immunomodulation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A107 | Divisional application of patent | ||
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal |