JP2022027785A - Adtとアンドロゲン受容体ワクチンとの組合せ療法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年6月9日出願の米国仮出願第62/347,646号の優先権を主張するものであり、その内容は全て本明細書の一部として援用する。
本発明は、米国国立衛生研究所により授与されたCA142608の下、政府支援を受けてなされた。米国政府は本発明に一定の権利を保有する。
[0083] (a)限定されるものではないが、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、エンザルタミド、アパルタミド、酢酸シプロテロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、スピロノラクトン、カンレノン、ドロスピレノン、トピルタミド(フルリジル)、シメチジンを含むAR拮抗薬;
[0084] (b)限定されるものではないが、(i)フィナステリド、デュタステリド、アルファトラジオール、及びソウパルメット抽出物の限定されない例を含む5α-レダクターゼ阻害剤、(ii)限定されない例として酢酸シプロテロン、スピロノラクトン、ダナゾール、ゲストリノン、ケトコナゾール、酢酸アビラテロンを含むCYP17A1(17α-ヒドロキシラーゼ、17,20-リアーゼ)阻害剤;(iii)限定されない例としてダナゾール、ゲストリノン、酢酸アビラテロンを含む3β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤;(iv)限定されない例としてダナゾール、シンバスタチンを含む17β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤;(v)限定されない例としてアミノグルテチミド、ダナゾールを含むCYP11A1(コレステロール側鎖切断酵素)阻害剤;及び(vi)限定されない例としてスタチン(例えば、アトルバスタチン、シンバスタチン)を含むHMG-CoAレダクターゼ阻害剤を含む、アンドロゲン合成阻害剤;
[0085] (c)(i)限定されない例としてプロゲステロン、酢酸シプロテロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、スピロノラクトン、ドロスピレノンを含むプロゲストゲン;(ii)エストラジオール、エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、コンジュゲートウマエストロゲンの限定されない例を含むエストロゲン;(iii)GnRH類似体、例えば、限定されない例としてブセレリン、デスロレリン、ゴナドレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、ロイプロレリン、ナファレリン、トリプトレリンを含むGnRH作動薬;限定されない例としてアバレリクス、セトロレリクス、デガレリクス、ガニレリックスを含むGnRH拮抗薬;及びそれらの組合せを含む、抗ゴナドトロピン。例えば、好適なADT処置としては、限定されるものではないが、AR拮抗薬ビカルタミド(カソデックス、アストラゼネカ社(登録商標))、アパルタミド(ARN-509、ヤンセン社)、又はエンザルタミド(イクスタンジ、アステラス社(登録商標))、GnRH拮抗薬(antanogist)デガレリクス(Firmagon、フェリング・ファーマ社(登録商標))、ガレテロン(トーカイ社)などのAR分解薬などが含まれる。いくつかの実施形態では、LHRH作動薬又は拮抗薬とAR拮抗薬又は分解薬との組合せなどの1以上の好適なADT薬が使用可能である。
ワクチン及びPD-1経路阻害剤を2~4週間毎(例えば、2週間毎)に少なくとも8~16週間投与した後、ワクチン及びPD-1経路阻害剤を4週間毎に少なくとも更に8~16週間投与し、その後、ワクチン及びPD-1経路阻害剤を12週間毎(或いは又3か月毎)に少なくとも更に24週間投与し、ADTは、ワクチン及びPD-1経路阻害剤の初回投与の開始後10週目~14週目の間に開始して投与し、12週間毎に少なくとも更に4回の処置回数(すなわち、少なくとも48週間)投与する。
アンドロゲン除去はアンドロゲン受容体(AR)発現を増強し、AR特異的T細胞応答に対する腫瘍細胞感受性を高める
[00123] 本実施例は、アンドロゲン除去が、その除去が短期間であった場合でも長期間であった場合でも、腫瘍細胞(22Rv1細胞)において全長AR発現の増強をもたらすことを示す。ARペプチド特異的CD8+T細胞をHLA-A2発現腫瘍細胞と共培養すると、T細胞活性化、サイトカイン発現、及び細胞傷害性アッセイの増大が生じた。
細胞培養
[00124] 22Rv1、LNCaP、PC3、及びDU145細胞をATCCから入手し、それらの同一性及びマイコプラズマ汚染の不在をDDCメディカルにより確認した。細胞を200U/mLペニシリン/ストレプトマイシン、1mMピルビン酸ナトリウム、及び0.1mM β-メルカプトエタノールを含むRPMI-1640培地で培養した。この基本培地に10%完全FCS(RPMI/FCS)、又は10%チャコール処理済み血清(RPMI/CSS)のいずれかを添加してアンドロゲン除去培養培地を作製した。チャコール処理済み血清は、デキストランコーティングチャコールを熱失活FCSと共にインキュベートし、4℃で一晩インキュベートした後、遠心分離及び無菌濾過を行い、その後、テストステロンAccuBind ELISA(モノバインド社)によりテストステロンの分析を行うことによって作製した。
[00125] 培養前立腺癌細胞を採取し、細胞溶解液を調製し、PathScanアンドロゲン受容体(AR)ELISAを製造者の説明書(セルシグナリングテクノロジー社)に従って用い、タンパク質発現を分析した。簡単に述べれば、マイクロウェルストリップ(抗AR抗体でプレコーティング)を3反復にて2mg/mLタンパク質溶解液でコーティングし、4℃で一晩インキュベートした。翌日、検出抗体を用いてARを検出した後、HRP結合二次抗体及びTMB基質の現像を行った。精製AR LBDタンパク質(インビトロジェン社)を用いて標準曲線を作成し、細胞溶解液1mg当たりの相対AR濃度を得るために使用した。
[00126] 培養前立腺癌細胞を採取し、Qiagen RNeasy RNA精製システムを用いてRNAを調製し、iScript cDNA合成キット(kid)(バイオラッド社)を用いてcDNAを合成するために一般的濃度のRNAを用い、SsoFast qPCR supermix(バイオラッド社)を用いるqPCR反応に鋳型として使用した。反応はアニーリング温度60℃及び40サイクルを用いるBio-Rad MyiQサーモサイクラーで行った。プライマーセット:
AR-FL_Fwd(ACATCAAGGAACTCGATCGTATCATTGC)(配列番号7);
AR-FL_Rev(TTGGGCACTTGCACAGAGAT)(配列番号8);
AR-V7_Fwd(CCATCTTGTCGTCTTCGGAAATGTTATGAAGC)(配列番号13);
AR-V7_Rev(TTTGAATGAGGCAAGTCAGCCTTTCT)(配列番号14);
β-アクチン_Fwd(TCATGAAGTGTGACGTTGACATCCGT)(配列番号15);
β-アクチン_Rev(CTTAGAAGCATTTGCGGTGCACGATG)(配列番号16)。
[00134] RPMI/FCS又はRPMI/CSSで6か月より長く培養した22Rv1細胞を、96ウェル平底プレートにて50細胞/ウェルの濃度で希釈し、ヒトHLA-A2複合体をコードするレンチウイルスでトランスフェクトした。細胞を拡大培養し、HLA-A2-FITC(バイオレジェンド社)で染色し、HLA-A2+イベント(FACSAriaセルソーター、BDバイオサイエンス社)に関して選別した。HLA-A2+22Rv1/FCS細胞及び22Rv1/CSS細胞を拡大培養し、ARタンパク質及びmRNA発現を上記のようにバリデートし、HLA-A2及びPD-L1発現をフローサイトメトリーにより評価した。
[00135] マウス免疫学研究のために、公開されているように(Olson et al., Cancer Immunol, Immunother.(2011), 33: 639-647)、100μgの得られたAR811ペプチドを200μl完全フロイントアジュバント(シグマ社)と共にHHDII-DR1異型接合性マウスの右後方側腹部に皮下免疫した。7日後、脾細胞を採取し、6日間AR811ペプチドで再刺激し、細胞内サイトカイン染色アッセイ及び細胞傷害性アッセイに使用した。細胞内サイトカイン染色のために、200,000個の脾細胞を培地単独、2000個の22Rv1/FCS細胞、2000個の22Rv1/CSS細胞、又はPMA/イオノマイシン陽性対照で18時間刺激した。細胞を37℃/5%CO2にて4時間モネンシン(GolgiStop、2μM、BDバイオサイエンス社)で処理した。次に、細胞を蛍光標識したCD3抗体、CD4抗体、CD8抗体、及びCD69抗体で染色し、固定及び透過処理後、IFNγ及びTNFαに対する蛍光標識抗体(BDバイオサイエンス社)又は対応するアイソタイプ対照を用いて細胞内染色を行った。その後、細胞を、LSR IIフローサイトメーター(BDバイオサイエンス社)を用いて分析し、CD3+CD8+脾細胞にゲートを設定し、この集団のIFNγ及び/又はTNFαの発現、並びに表面CD69発現を分析することによりイベントを分析した。細胞傷害性アッセイは従前に記載されているように行った(Smith et al., Canc.Res.(2011), 71: 6785-6795)。簡単に述べれば、再刺激した脾細胞を22Rv1/FCS標的細胞株又は22Rv1/CSS標的細胞株と共に4~6時間培養し、その後、LDH放出を、Cytotox 96アッセイキット(kid)(プロメガ社)の変形を用いて計算した。培地単独が寄与する光学密度(OD)シグナルを全ての値から減算した。全てのサンプル条件を3反復で評価し、標準誤差と共に示した。
ヒト免疫学研究のために、ヒトT細胞培養物を従前に記載されているように作出した(Olson et al., Cancer Immunol, Immunother.(2011), 33: 639-647)。簡単に述べれば、HLA-A2+前立腺癌患者由来のPBMCサンプルを照射済みペプチドでパルスした抗原提示細胞(自己DC株、PBMC株、又はリンパ芽球様B細胞株のいずれか)と共に培養した。24時間後、細胞を10U/mL IL-2で処理し、照射済みペプチドでパルスしたAPCで毎週再刺激し、2~8回のin vitro刺激の後、細胞傷害性アッセイを用いて培養物のサイトトリティック(cytotolytic)活性を試験した。次に、AR805ペプチド特異的T細胞を細胞内サイトカイン染色アッセイ及び細胞傷害性アッセイに使用した。細胞内サイトカイン染色のために、上記のように、ただし細胞内IFNγ、TNFα、IL-2、及びグランザイムB(GrB)、又は対応するアイソタイプ対照に対する蛍光標識抗体を用いてアッセイした。その後、LSR IIフローサイトメーターを用いて細胞を分析し、CD3+CD8+T細胞にゲートを設定し、この集団のIFNγ、TNFα、IL-2、及び/又はGrBの発現、並びに表面CD69及びCD107a発現を分析することによりイベントを分析した。細胞傷害性アッセイは上記及び(Smith et al., Canc.Res.(2011), 71: 6785-6795)に従前に記載されているように行った。
[00138] アンドロゲン除去はin vitroでいくつかの前立腺癌細胞株においてARタンパク質発現を増強する。DU145、PC3、LNCaP、及び22Rv1細胞を富アンドロゲン(FCS;完全FCSを添加した培地)又はアンドロゲン除去(CSS;チャコール処理済み血清)条件下で1、3、5、又は7日間又は少なくとも3か月(LT;長期)培養した。タンパク質溶解液を採取し、図1A~Dに示されるようにELISAによりARタンパク質発現を分析した。*は、スチューデントのt検定によるp<0.05を示す。
AR-LBDをコードするDNAワクチンとアンドロゲン除去療法との組合せを評価する第I相臨床試験
[00144] 図6Aは、臨床試験を示す。最近(1~6か月以内)アンドロゲン除去療法(ADT)を開始した転移性前立腺癌を有する男性を、AR LBD(pTVG-AR)をコードするDNAワクチンの安全性及び免疫原性を評価する臨床試験に登録する。この臨床試験は、ADTとpTVG-ARを組み合わせることによりADTに対する抵抗性(ARの過剰発現)の最も一般的な機構の1つを標的化することを利用し、理想的には進行(青い破線)から去勢抵抗性疾患(CRPC)までの時間の遅延をもたらそうとするものである。図6Bは、本試験の種々のARMSを示す。患者は、単独又はGM-CSFと組み合わせて、6回の隔週の免疫誘導とその後の年4回のブースターか、又は10週間毎の2回の隔週の免疫誘導かのいずれかを受ける。免疫誘導は18か月又は疾患進行まで続ける。主要評価項目は安全性及びARLBD特異的免疫性である。本臨床試験の第二の目的には、どの免疫誘導計画が長命なARLBD特異的T細胞応答を最も惹起できるかを評価すること、免疫応答を生じるGM-CSFの効果、並びにPSA進行までの中央時間及び18か月PSA無進行生存率を決定することが含まれる。
[00145]AR過剰発現はAD療法後のヒト及びマウス前立腺組織に見られ、AR特異的T細胞によるそれらの認識を増強する。
[00146] アンドロゲン除去22Rv1ヒト前立腺癌細胞及び去勢抵抗性MycCaPマウス前立腺癌細胞は、ADT処置後にAR発現の増強を示す(図7A及び7B)。本発明者らはまた、GnRH拮抗薬デガレリクスを用いた化学的去勢が腫瘍においてAR発現の増強をもたらしたことから、このことがin vivo MycCaP前立腺癌モデルにおいても生じることを示した(図7C)。T細胞はアンドロゲン除去腫瘍細胞と共に培養した際に、より高いレベルの活性化、サイトカイン発現、及び細胞傷害性を示すので、このAR発現の増強はまた、これらの腫瘍細胞をAR特異的CD8+T細胞によってより良く認識されるようにした(図7D)。
[00148]ARに向けられた免疫誘導を伴うADは抗腫瘍免疫応答を増強し、腫瘍再発を遅延する
[00149] 本実施例は、ADとARに向けられた免疫誘導の組合せは抗腫瘍免疫応答を増強することを示す。デガレリクス(ADT処置)で処置した後にpTVG-AR DNAワクチンにて1週間隔で免疫誘導したMycCaP担癌FVBマウスは、対照に比べて、アンドロゲン除去腫瘍細胞に対する免疫応答の増強及び前立腺癌の再成長の遅延を示した(図8)。簡単に述べれば、雄FVBマウス(n=8)にMycCaP腫瘍を移植し、デガレリクスで処置し(又は偽処置)、pTVG-AR又は対照pTVG4で毎週免疫誘導を行った。図8A、脾細胞を採取し、細胞内サイトカイン染色によりMycCaP/CR腫瘍細胞に対する免疫応答に関して分析し(左のパネル)、ARペプチドで刺激した、pTVG-AR免疫誘導マウス由来脾細胞の、MycCap/AS腫瘍細胞とMycCap/CR腫瘍細胞を溶解する能力を測定した(右のパネル)。図8Bは、腫瘍体積を追跡したマウスを示す。全てのパネルで、*は、スチューデントのt検定によるp<0.05を示す。図8Cは、対照(偽処置)、デガレリクス+pTVG4及びデガレリクス+pTVG-ARの刺激後の腫瘍体積を示す。
[00150]アンドロゲン除去後の前立腺癌細胞におけるアンドロゲン受容体発現の増強はアンドロゲン受容体特異的T細胞による認識を増強する
[00151] 本実施例はここでも、アンドロゲン除去がin vivo及びin vitroでヒト及びマウス前立腺腫瘍細胞におけるAR発現を増強することを示し、これは時間が経っても持続した。AR発現の増強は、AR特異的T細胞による認識及び細胞溶解活性の増強に関連していた。更に、ADTとARのリガンド結合ドメインをコードするDNAワクチンを用いたワクチン接種との組合せは、2つのマウス前立腺癌モデル(Myc-CaP及び前立腺特異的PTEN欠損マウス)において腫瘍体積及び去勢抵抗性前立腺腫瘍の出現の遅延により測定されるような抗腫瘍応答の改善をもたらした。このデータは、ADTとARに向けられる免疫療法とを組み合わせることの、ADTと抵抗性の主要な機構であるARの過剰発現を特異的に標的とすることによる他の免疫療法アプローチとを組み合わせることに優る利点を裏づける。
マウス及び細胞株
[00153] ヒト前立腺癌細胞をATCCから入手し、200U/mLペニシリン/ストレプトマイシン、1mMピルビン酸ナトリウム、及び0.1mM β-メルカプトエタノールを含むRPMI-1640培地で培養した。細胞密度及びマイコプラズマ検査は、DDCメディカル(フェアフィールド、OH)により確認した。Myc-CaP/AS細胞又はMyc-CaP/CR細胞(元はチャールズ・ソーヤー氏により作出されたMyc-CaP親株のアンドロゲン感受性変異体及び去勢抵抗性変異体)及び培養条件は従前に記載されている(22)。ヒト及びマウスの両細胞株は、富アンドロゲン条件又はアンドロゲン除去条件用の10%完全ウシ胎仔血清(FCS)又はチャコール処理済み血清(CSS)のいずれかで維持した。
[00155] FVBマウスに106個のMyc-CaP/AS腫瘍細胞を皮下接種し、触知可能な腫瘍の存在を毎日追跡した。ひと度、腫瘍が触知可能となれば、マウスに4週間毎にデガレリクス(25mg/kg)又はビヒクル偽処置のいずれかで皮下処置を行った。免疫誘導試験のため、デガレリクス処置動物を無作為化し、デガレリクス受容の1日後に開始する100μg pTVG4又はpTVG-ARで1週間毎に免疫誘導を行った。腫瘍成長を少なくとも3回毎週測定し、本発明者らが公開しているように(19)腫瘍体積を計算した。安楽死の時点で、腫瘍及び脾臓を採取した。PTEN欠損マウスを用いた試験のために、動物に20週齢(+/-2週)の時点でデガレリクス(25mg/kg)投与を始め、その後、ADTの1日後に開始する100μg pTVG4又はpTVG-ARによる隔週の免疫誘導を行った。動物を組織採取前に40週齢(+/-2週)まで処置した。
[00156] 培養前立腺癌細胞を採取し、細胞溶解液を調製し、PathScanアンドロゲン受容体ELISAを製造者の説明書(セルシグナリングテクノロジー社、ダンヴァーズ、MA)に従って用い、タンパク質発現を分析した。簡単に述べれば、マイクロウェルストリップ(抗AR抗体でプレコーティング)を3反復にて2mg/mLタンパク質溶解液でコーティングし、一晩インキュベートした。ARを検出抗体、次いで、HRP結合二次抗体及びTMB基質の現像を用いて検出した。精製AR LBDタンパク質(インビトロジェン社、カールズバッド、CA)を用いて標準曲線を作成し、細胞溶解液1mg当たりの相対AR濃度を得るために使用した。
[00157] アンドロゲン受容体細胞内染色に関して、細胞は、解離した腫瘍サンプルに対してLive/Dead GhostDye780 Live/Dead Stain(トンボバイオサイエンス社、サンディエゴ、CA)及びCD45(クローン30-F11、トンボバイオサイエンス社)で染色し、アンドロゲン受容体リガンド結合ドメインに対する抗体(クローンEP670Y、アブカム社、ケンブリッジ、英国)及びアミノ末端ドメインに対する抗体(クローンD6F11、セルシグナリングテクノロジー社)、又はアイソタイプ対照で細胞内染色した。HLA-A2及びPD-L1発現に関しては、細胞をHLA-ABC抗体(クローンW6/32、イーバイオサイエンス社、サンディエゴ、CA)及びPD-L1抗体(クローンMIH-5、イーバイオサイエンス社)で染色した。
[00158] 前立腺腫瘍細胞(細胞株又は解離した腫瘍)を採取し、RNAを調製し(RNeasy RNA精製システム;キアゲン社、ヒルデン、ドイツ)、cDNAを合成するために使用し(iScript cDNA合成キット;バイオラッド社、ハーキュリーズ、CA)、SsoFast qPCR supermix(バイオラッド社)を用いるqPCR反応に鋳型として使用した。反応はアニーリング温度60℃及び40サイクルを用いるBio-Rad MyiQサーモサイクラーを使用して行った。プライマーセット:
・全長ヒトアンドロゲン受容体
フォワード:ACATCAAGGAACTCGATCGTATCATTGC配列番号7;
リバース:TTGGGCACTTGCACAGAGAT配列番号8、
・AR-V7
フォワード:CCATCTTGTCGTCTTCGGAAATGTTATGAAGC配列番号13;
リバース:TTTGAATGAGGCAAGTCAGCCTTTCT配列番号14、
・全長マウスAR
フォワード:GGACCATGTTTTACCCATCG配列番号17;
リバース:ATCTGGTCATCCACATGCAA配列番号18、
・マウスAR-V2
フォワード:GGACCATGTTTTACCCATCG配列番号17;
リバース:TTGTTGTGGCAGCAGAGTTC配列番号19、
・マウスAR-V4
フォワード:GGACCATGTTTTACCCATCG配列番号17;
リバース:AAGTGGGGAACCACAGCAT配列番号20、及び
・β-アクチン
フォワード:TCATGAAGTGTGACGTTGACATCCGT配列番号15;
リバース:CTTAGAAGCATTTGCGGTGCACGATG配列番号16)(24-26)。
結果は、公開されているように(26)、対照遺伝子としてのβ-アクチンに対して2-ΔCt法により分析した。
[00159] 免疫応答を試験するために、ヒトT細胞株又は脾細胞を従前に記載されているように(20)採取し、細胞内サイトカイン染色アッセイ及び細胞傷害性アッセイに使用した。細胞内サイトカイン染色のために、細胞を培地単独、ARLBDペプチドプール(11残基が重複し、AR LBDの全配列にわたる15マーペプチドのプール;LifeTein社、サマセット、NJ)、腫瘍細胞、又はPMA/イオノマイシン陽性対照で18時間刺激した。細胞をフィクサブルライブ/デッドマーカー(トンボバイオサイエンス社)並びに細胞外及び細胞内抗体を用いて染色した。ヒト抗体:CD3(クローンUCHT1、BDバイオサイエンス社)、CD4(クローンRPA-T4、BDバイオサイエンス社)、CD8(クローンRPA-T8、イーバイオサイエンス社)、CD69(クローンFN50、BDバイオサイエンス社)、CD107a(クローンH4-A3、BDバイオサイエンス社)、IL2(クローンMQ1-17H12、イーバイオサイエンス社)、IFNγ(クローン4S.B3、バイオレジェンド社、サンディエゴ、CA)、TNFα(クローンMAb11、BDバイオサイエンス社)、GrB(クローンGB11、BDバイオサイエンス社)。マウス抗体:CD3(クローン17A2、BDバイオサイエンス社)、CD4(クローンGK1.5、BDバイオサイエンス社)、CD8(クローン53-6.7、BDバイオサイエンス社)、CD45(クローン30-F11、BDバイオサイエンス社)、CD69(クローンH1.2F3、イーバイオサイエンス社)、IFNγ(クローンXMG1.2、BDバイオサイエンス社)、TNFα(クローンMP6-XT22、BDバイオサイエンス社)。次に、細胞を、LSR II又はFortessaフローサイトメーター(BDバイオサイエンス社)を用いて分析し、CD3+CD4+細胞又はCD3+CD8+細胞にゲートを設定し、この集団のCD69、CD107a、IFNγ、TNFα、IL2、及び/又はGrBの発現を分析することによりイベントを分析した。細胞傷害性アッセイは従前に記載されているように(20)行った。簡単に述べれば、脾細胞をARLBDペプチドプールで5日間再刺激し、腫瘍細胞株と共に培養し、その後、LDH放出を、従前に公開されているように(19)、Cytotox 96アッセイキット(プロメガ社、マディソン、WI)を用いて計算した。
[00160] パラフィン包埋MycCaP腫瘍を、従前に記載されているように(20)免疫組織化学によりCD3発現に関して染色した。切片を一次抗体(CD3:クローンSP7、アブカム社)で染色し、LSAB+ System-HRP(アジレントテクノロジー社、サンタクララ、CA)及びMetal Enhanced DAB Substrate Kit DAB metal concentration(サーモフィッシャーサイエンティフィック社、ウォルサム、MA)を用いて現像し、オリンパスBX51蛍光顕微鏡(オリンパス社、ロンバード、IL)をSPOT RT分析ソフトウエア(スポットイメージングソリューションズ社、スターリングハイツ、MI)と組み合わせて用いて画像化し、盲検検査員により動物当たり腫瘍切片当たり少なくとも5視野を計数する10倍視野当たりのCD3+細胞の頻度により定量した。
[00161] 全てのマウスに5~8MBqの124I-CLR1404を静脈内投与し、次に、注射96時間後にマイクロ陽電子放射断層撮影法/コンピューター断層撮影法(PET/CT)スキャンを行った。スキャン中、マウスは1L/分の純酸素を混合した2%イソフルラン吸入ガスで麻酔した(27)。マウスを腹臥位でSiemens Inveon Hybrid microPET/CT(シーメンスメディカルソリューションズ社、ノックスヴィル、TN)を用いてスキャンした。十分なシグナル/ノイズを得るためにPETスキャンに関してマウス当たり4000万カウントを収集した。PETデータは、1つの静的フレームにヒストグラム化した後、三次元のサブセット化による期待値最大化法(OSEM)を用いて再構築し、次いで、最大事後アルゴリズムを行い、NEMA NU 4画質パラメーター(28)に基づいてCT減衰及び散乱補正を適用した。
[00164]アンドロゲン除去は、アンドロゲン受容体発現を増強し、アンドロゲン除去前立腺腫瘍細胞株に対するAR特異的T細胞応答を高める
[00165] 本実施例では、6種類の前立腺細胞株(2種の不死化前立腺上皮細胞株、2種のアンドロゲン非依存性前立腺癌細胞株、及び2種のアンドロゲン依存性前立腺癌細胞株)のパネルを短期間(1~7日)又は長期間(6か月を超える)、アンドロゲン除去培地で培養し、AR発現を分析した。アンドロゲン除去は、定量的ELISAにより(図11A)、並びにリガンド結合ドメインとアミノ末端ドメインの両方に対する抗体を用いた細胞内染色により(図11B、図11C及び11DにそれぞれAR発現の振幅及び頻度を定量)、アンドロゲン依存性前立腺腫瘍細胞においてARタンパク質発現に増強をもたらすことが判明した。22Rv1細胞(LBD欠損スプライス変異体であるAR-V7を発現することが知られる)の分析は、アンドロゲン除去は全長ARに安定に増加する発現並びにAR-V7に一過性の増加をもたらし(図11E)、AR-V1、AR567es、又は他のスプライス変異体に検出可能な発現は無いことを示した。しかしながら、AR-V7の発現は、全長AR転写産物に比べて有意に低いレベルであった。
[00168] 本発明者らは、腫瘍の発生及び進行に対するAR標的ワクチンの影響を試験するために、TRAMPマウスモデルを従前に使用していた(20)。しかしながら、TRAMPマウス、及び多くの他のマウス前立腺腫瘍モデルのアンドロゲン除去はARの損失及び神経内分泌腫瘍の発生をもたらすことが従前に報告されている(29)。そのため、本発明者らは、アンドロゲン除去後にもARを発現し続けるヒト前立腺癌により典型的な他のモデルを評価しようとした。1つのこのようなモデルは、去勢後にAR発現を維持するという点でヒト疾患を模倣するMyc-CaP細胞株である(22)。このことを確認するために、アンドロゲン感受性Myc-CaP細胞(非処置FVBマウスから作出されたMyc-CaP/AS)、及び去勢抵抗性Myc-CaP細胞(去勢マウスからのMyc-CaP/AS細胞株の連続継代から作出されたMyc-CaP/CR)を試験した。ヒト前立腺癌細胞株において見られたものと同様に、Myc-CaP/CR細胞株は、定量的ELISA(図13A)及び細胞内染色の両方により、Myc-CaP/AS細胞株に比べて全長AR発現を増強したことが判明した(図13B)。RNA転写産物の分析は、マウスARスプライス変異体mAR-V2及びmAR-V4の増加を示したが、これらのスプライス変異体は同様に、発現が全長ARの数分の1であった(図13C)。in vivoにおいてARの発現を試験するために、FVBマウスにMyc-CaP/AS細胞を接種した後、偽処置又はGnRH拮抗薬(デガレリクス)の投与による去勢を行った。動物を腫瘍成長に関して追跡し(図13D)、再発腫瘍を採取し、CD45-細胞のAR発現を細胞内染色により分析した。アンドロゲン除去後に再発した腫瘍は、ARの検出可能な発現を有するCD45-細胞の頻度の点でもこれらの細胞内のAR発現の振幅の点でも、AR発現を増強したことが判明した(図13E)。
[00170] 本実施例はまた、アンドロゲン除去とAR標的ワクチン接種の組合せが、ARを過剰発現する細胞を特異的に標的とすることにより、去勢抵抗性腫瘍の成長を遅延させることを示す。マウスにMyc-CaP/AS腫瘍を移植し、定着腫瘍を有するマウスに偽処置又はデガレリクスを与えた。次に、デガレリクスで処置したマウスを無作為化し、AR LBDをコードするDNAワクチン(pTVG-AR)、又はエンプティーベクター対照(pTVG4)で免疫誘導を行った。デガレリクスとpTVG-ARの組合せ処置は、デガレリクス処置及び対照ワクチンに比べて腫瘍成長を遅延することが判明した(図14A~B)。加えて、Myc-CaP/AS細胞株又はMyc-CaP/CR細胞株に対する免疫応答の証拠に関して動物を評価したところ、pTVG-ARで免疫誘導した動物は、サイトカイン発現(図14C)の点でも細胞傷害性(図14D)の点でも、去勢抵抗性細胞株に対する免疫応答を増強したことが判明した。並行試験で、本発明者らは、Myc-CaP/ASを保持するマウスをpTVG-ARで免疫誘導すると腫瘍浸潤CD3+T細胞の頻度が上昇し、これはワクチン接種とデガレリクス処置とを組み合わせた場合に更に増大したことを見出した(図14E)。
[00172] ヒト前立腺癌のさらなる関連モデルとして、本実施例では、Creリコンビナーゼの前立腺特異的発現がPTEN腫瘍抑制の欠失と自発性前立腺腫瘍の形成を駆動するPbCre PTENfl/flマウスを使用した。PTEN-CaP8細胞株(これらの自発性腫瘍の1つに由来する)を富アンドロゲン培地又はアンドロゲン除去培地で同様に培養した。図15A~Bに示されるように、アンドロゲン除去は、上記のヒト前立腺癌細胞株及びMyc-CaP細胞株と同様に、ARタンパク質の発現に有意な増強をもたらした。次に、20週齢のPbCre+PTENfl/flマウスに偽処置又はデガレリクスとpTVG-ARワクチン若しくはベクター対照の組合せのいずれかを与えた。非侵襲的に腫瘍成長をモニタリングするため、並びに処置前に動物を無作為化するために、本発明者らは、新規な放射性トレーサー124I-CLR1404、すなわち、これまでに悪性モデルの>95%で選択的腫瘍取り込みを示している(30)放射性ヨウ化アルキルホスホコリン(APC)類似体を用いるmicroPET/CTイメージングを使用した。動物に124I-CLR1404を静脈内投与した後、療法の開始及び完了の前1週間以内にPET/CTスキャンを行い(図15C)、イメージング結果を平均及び最大腫瘍取り込みに関して分析した。腫瘍前処置の分析は、平均腫瘍取り込みと最大腫瘍取り込みの間に差異を示さなかった(図15D~E)。大きな腫瘍を有する一部の動物は最後のイメージングセッションの前に死亡し、ゆえに全ての動物が処置後イメージングを受けたわけではなかったが、それにもかかわらず、それぞれ図15F及び図15Gに示されるように、アンドロゲン除去は124I-CLR1404平均腫瘍取り込みと最大腫瘍取り込みの低下をもたらすことが示された。ADT及び対照ワクチンを受容した動物とADT及びAR標的化ワクチンを受容した動物の間で処置後、%ID/gmean又は%ID/gmaxに有意差は検出されなかった。しかしながら、剖検中に測定されたように、デガレリクス及びpTVG-ARで処置された動物は、尿生殖器複合体重量により決定されるように、デガレリクス及びpTVG4を受容した動物に比べて有意に小さい腫瘍体積を有した(図15H)。
[00174] 本実施例は、アンドロゲン除去はin vitro及びin vivoにおいて時間が経っても持続する全長AR発現の増強をもたらすこと、及びこのAR発現の増強はこれらの細胞がAR特異的T細胞のより良い標的となることと関連することを示す。更に、AR LBDをコードするDNAワクチンは、去勢抵抗性前立腺癌細胞を優先的に認識及び溶解した免疫応答を増強し、ADTと組み合わせた場合に去勢抵抗性疾患の再発を遅延した。ARを標的とするワクチンは、特にADTと組み合わせた場合に、去勢抵抗性腫瘍成長を駆動する抵抗性の主要な機構を標的とすることにより、他の抗原特異的ワクチンよりも好ましいものとなり得る。
[00176]免疫誘導は腫瘍においてPD-L1発現を惹起し、PD-1/PD-L1遮断はDNAワクチン接種の抗腫瘍有効性を高めることができる。
[00177] 種々の腫瘍抗原系を用い、本発明者らは、DNAワクチン接種は、IFNγを分泌する腫瘍特異的T細胞が惹起される結果として腫瘍においてPD-L1発現を惹起できることを見出した。特に、本発明者らは、モデル抗原を発現する腫瘍はその抗原をコードするDNAワクチンでの免疫誘導後にPD-L1発現の増強を示したことを報告している(Rekoske, B.T., H.A.Smith, B.M.Olson, B.B.Maricque, and D.G.McNeel.(2015).“PD-1 or PD-L1 Blockade Restores Antitumor Efficacy Following SSX2 Epitope-Modified DNA Vaccine Immunization.” Cancer Immunol Res.3:946-55)。免疫誘導がより高いPD-1発現を有するCD8+T細胞を惹起するように改変された場合、これはより劣った抗腫瘍応答をもたらした。ワクチン接種と抗PD-1抗体又は抗PD-L1抗体処置を組み合わせると、一部の動物においてより大きい抗腫瘍応答及び腫瘍の根絶がもたらされた(Rekoske, B.T., H.A.Smith, B.M.Olson, B.B.Maricque, and D.G.McNeel.(2015).“PD-1 or PD-L1 Blockade Restores Antitumor Efficacy Following SSX2 Epitope-Modified DNA Vaccine Immunization.” Cancer Immunol Res.3:946-55)。本発明者らは最近、これがまた前立腺酸性ホスファターゼ(PAP)をコードするDNAワクチンで処置した進行前立腺癌を有する患者から採取した低温保存血液サンプルを用いたヒト免疫誘導後に生じ得ることを確認した。
AR標的化ワクチン接種とアンドロゲン除去及びT細胞チェックポイント遮断の組合せを用いた臨床試験計画
[00181] 新規に診断された前立腺癌を有する最大50名の患者で非盲検、無作為化パイロット臨床試験が実施されることになっている。患者は以下の3つの処置群のうち1つに無作為に割り当てられる。
群1:ロイプロリドデポー(又は等価物)22.5mg筋肉内注射 1日目、85日目
酢酸アビラテロン1000mg p.o.毎日、1日目に開始して手術前日まで
プレドニゾン5mg p.o.毎日、1日目に開始して術後1週まで、その後、漸
減
アパルタミド240mg p.o.毎日、1日目に開始して手術前日まで
群2:ロイプロリドデポー(又は等価物)22.5mg筋肉内注射 1日目、85日目
酢酸アビラテロン1000mg p.o.毎日、1日目に開始して手術前日まで
プレドニゾン5mg p.o.毎日、1日目に開始して術後1週まで、その後、漸
減
アパルタミド240mg p.o.毎日、1日目に開始して手術前日まで
rhGM-CSF(208μg)を伴うpTVG-AR(100μg)皮内投与(i.d.)隔週6回、1日目から開始
群3:ロイプロリドデポー(又は等価物)22.5mg筋肉内注射 1日目、85日目
酢酸アビラテロン1000mg p.o.毎日、1日目に開始して手術前日まで
プレドニゾン5mg p.o.毎日、1日目に開始して術後1週まで、その後、漸
減
アパルタミド240mg p.o.毎日、1日目に開始して手術前日まで
rhGM-CSF(208μg)を伴うpTVG-AR(100μg)皮内投与(i.d.)3週間毎8回、1日目に開始
ペンブロリズマブ2mg/kg、30分かけて静脈内投与、3週間毎8回、1日目に開始、各用量はpTVG-ARワクチン接種後
[00198] 実施例7と同様に、ワクチン、ADT及びPD-1経路遮断を用いた組合せ処置のための好適な投与計画は、図16に図示される。好適な試験パラメーターはタイムラインの下に示され、実施例7に述べられているように実施される。
Claims (32)
- 前立腺癌を有する対象において抗腫瘍応答を惹起する方法であって、
a.前記対象にアンドロゲン除去療法(ADT)を投与する工程、及び
b.前記対象に、転写調節エレメントに機能的に連結された、アンドロゲン受容体又はアンドロゲン受容体の断片をコードするポリヌクレオチドを含む組換えDNAワクチンを投与する工程、
を含み、前記組換えDNAワクチンが、前記前立腺癌に対して増強された抗腫瘍応答を惹起するような有効量で投与され、ADTと組換えDNAワクチンの組合せ処置が前立腺癌の成長を阻害する、遅延させる又は低減することを特徴とする方法。 - 前記DNAワクチンが、アンドロゲン受容体リガンド結合断片をコードするポリヌクレオチドを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記DNAワクチンが、2週毎~3か月毎に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記DNAワクチンが少なくとも6週間投与される、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記DNAワクチンが、少なくとも10週間投与される、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記DNAワクチンが、約6~約10週間、隔週で投与され、その後、少なくとも1年間、年4回投与される、請求項3~5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記DNAワクチンが、少なくとも18か月投与される、請求項6に記載の方法。
- 前記ワクチンが、約10mcg~1mgの用量で投与される、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ADT及び組換えワクチンが、同時に投与される、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ADTが、組換えワクチンを投与する前に投与される、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ADTが、少なくとも1用量の組換えワクチンを投与した後に投与される、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アンドロゲン除去療法が、有効量の少なくとも1種類のアンドロゲン受容体経路標的薬を投与することを含む、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1種類のアンドロゲン受容体経路標的薬が、LHRH(又はGnRH)類似体、LHRH(又はGnRH)拮抗薬、AR拮抗薬、アンドロゲン合成阻害剤、AR分解薬及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項12に記載の方法。
- 前記DNAワクチンが、アジュバントと併用投与される、請求項1~13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アジュバントが、GM-CSFである、請求項14に記載の方法。
- 前記DNAワクチンが、エレクトロポレーションを用いて又は用いずに、皮内、筋肉内、皮下、静脈内又は動脈内に投与される、請求項1~15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記DNAワクチンが、pTVG-ARLBDを含む、請求項1~16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記DNAワクチンが、(i)哺乳動物アンドロゲン受容体、(ii)リガンド結合ドメインを含むアンドロゲン受容体の断片、(iii)配列番号9により定義されるリガンド結合ドメインの断片、(iv)配列番号10により定義されるリガンド結合ドメインの断片、(v)配列番号11により定義されるリガンド結合ドメインの断片、及び(vi)配列番号12により定義されるリガンド結合ドメインの断片からなる群から選択されるポリヌクレオチドを含み、それにより、前記DNAワクチンが前記対象においてアンドロゲン受容体に対する免疫応答を惹起する、請求項1~17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象に有効量のPD経路阻害剤を投与することを更に含む、請求項1~18のいずれか一項に記載の方法。
- 前立腺癌を有する対象においてアンドロゲン除去療法の有効性を増強する方法であって、前記対象に、転写調節エレメントに機能的に連結され、アンドロゲン受容体又はアンドロゲン受容体の断片をコードするポリヌクレオチドを含む、有効量の組換えDNAワクチンを投与する工程を含み、前立腺癌の成長を阻害する、遅延させる又は低減することを特徴とする方法。
- 前記DNAワクチンが、pTVG-ARLBDを含む、請求項20に記載の方法。
- 前記DNAワクチンが、(i)哺乳動物アンドロゲン受容体、(ii)リガンド結合ドメインを含むアンドロゲン受容体の断片、(iii)配列番号9により定義されるリガンド結合ドメインの断片、(iv)配列番号10により定義されるリガンド結合ドメインの断片、(v)配列番号11により定義されるリガンド結合ドメインの断片、及び(vi)配列番号12により定義されるリガンド結合ドメインの断片からなる群から選択されるポリヌクレオチドを含み、それにより、前記DNAワクチンが、前記対象においてアンドロゲン受容体に対する免疫反応を惹起する、請求項21に記載の方法。
- 前記対象に有効量のPD経路阻害剤を投与することを更に含む、請求項20~22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PD経路阻害剤が、抗PD-1遮断抗体又は抗PD-L1抗体である、請求項19又は23に記載の方法。
- 前記前立腺癌が、再発性及び/又は転移性前立腺癌である、請求項1~24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記前立腺癌が、去勢抵抗性前立腺癌(mCRPC)である、請求項1~25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記前立腺癌が、新規に診断された前立腺癌である、請求項1~26のいずれか一項に記載の方法。
- アンドロゲン除去療法と、抗アンドロゲン受容体免疫応答を惹起する組換えDNAワクチンとを含む、前立腺癌を治療するためのキット。
- 前記組換えDNAワクチンが、転写調節エレメントに機能的に連結されたポリヌクレオチドを含み、前記ポリヌクレオチドがアンドロゲン受容体又はアンドロゲン受容体の断片をコードする、請求項27に記載のキット。
- 前記アンドロゲン受容体療法が、AR発現又はシグナル伝達に干渉することによってAR経路を標的とする1以上の薬物からなる、請求項27又は28に記載のキット。
- 前記組換えDNAワクチンが、pTVG-ARLBDである、請求項28~30のいずれか一項に記載のキット。
- PD-1経路阻害剤を更に含む、請求項28~31のいずれか一項に記載のキット。
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