JP2019517544A - Calr及びjak2ワクチン組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
アジュバント:投与された免疫原として活性のペプチド/抗原/核酸構築物との混合剤が、前記ペプチド/抗原に対する免疫応答を増加させるか又はそうでない場合は改変する任意の物質。
(i)ELISPOTアッセイにより決定して、少なくとも1人のがん患者のPBL集団内のINF-γ産生細胞を、PBL 104個当たり少なくとも1個の頻度で誘発することが可能であること、及び/又は
(ii)腫瘍組織試料中で、エピトープペプチドと反応性であるCTLのin situにおける検出が可能であること、及び/又は
(iii)特異的T細胞の増殖をin vitroにおいて誘導することが可能であること
のうちの少なくとも1つを有する場合、免疫原として活性であると特定され得る。あるペプチドが免疫原として活性であるか否かを決定するために適切な方法は、以下の「実施例」のセクションでも提供されている。
本開示は、骨髄増殖性障害を治療又は予防する方法において使用するためのワクチン組成物に関する。
a)
(i)配列番号1又は配列番号16を含む、CALRのエクソン9変異体、例えば、配列番号10に示されるCALRのエクソン9変異体、
(ii)配列番号10に示されるエクソン9変異体CALRの、免疫原として活性のペプチド断片であって、配列番号10のアミノ酸361〜411のうちの少なくとも一部を含む断片、
(iii)配列番号16若しくは配列番号1、又はその断片からなる、免疫原として活性のペプチド、
(iv)(i)、(ii)、若しくは(iii)のポリペプチドの機能的相同体であって、配列番号10と少なくとも70%の配列同一性を共有し、且つ/又は最大で3個のアミノ酸、例えば、最大で2個のアミノ酸、例えば、最大で1個のアミノ酸が置換されていることを除き、配列番号16、配列番号1、若しくは配列番号10のアミノ酸の連続配列と同一な配列からなる、免疫原として活性のポリペプチドである機能的相同体、
(v)(i)、(ii)、(iii)、又は(iv)のポリペプチドのうちのいずれかを含むポリペプチド、
(vi)(i)、(ii)、(iii)、(iv)、又は(v)のポリペプチドのうちのいずれかをコードする核酸
のうちの1つ以上、
又は
a)
(vii)配列番号6に示されるJAK2V617F変異体、
(viii)配列番号6に示されるJAK2V617F変異体の、免疫原として活性のペプチド断片であって、アミノ酸617を少なくとも含む断片、
(ix)(vii)及び(viii)のポリペプチドの機能的相同体であって、配列番号6と少なくとも70%の配列同一性を共有し、且つ/又は最大で3個のアミノ酸、例えば、最大で2個のアミノ酸、例えば、最大で1個のアミノ酸が置換されていることを除き、配列番号6のアミノ酸の連続配列と同一な配列からなる、免疫原として活性のポリペプチドであり、配列番号6のアミノ酸617を少なくとも含む機能的相同体、
(x)(vii)、(viii)、又は(ix)のポリペプチドのうちのいずれかを含むポリペプチド、
(xi)(vii)、(viii)、(ix)、又は(x)のポリペプチドのうちのいずれかをコードする核酸
のうちの1つ以上
を含み、
任意選択で、アジュバントをさらに含む
ワクチン組成物に関する。
a)個体に由来する血液試料を用意するステップ、
b)(i)配列番号16又は配列番号1を含む、CALRのエクソン9変異体、例えば、配列番号10に示される、CALRのエクソン9変異体、
(ii)配列番号10に示されるエクソン9変異体CALRの、免疫原として活性のペプチド断片であって、配列番号10のアミノ酸361〜411のうちの少なくとも一部を含む断片、
(iii)配列番号1若しくはその断片からなる、免疫原として活性のペプチド、
(iv)配列番号6に示されるJAK2V617F変異体、
(v)配列番号6に示されるJAK2V617F変異体の、免疫原として活性のペプチド断片であって、配列番号6のアミノ酸617を少なくとも含む断片、又は
(vi)前述のうちのいずれかの機能的相同体
を用意するステップ、及び
c)前記血液試料が、タンパク質又はペプチドに特異的に結合する、抗体又はT細胞受容体を含むT細胞を含むのかどうかを決定するステップ
を含み、
これにより、前記タンパク質又はペプチドに対する免疫応答が、前記個体において惹起されたのかどうかを決定する
方法に関する。
本開示は、増殖性障害、及び、特に、骨髄増殖性障害を治療又は予防する方法において使用するためのワクチン組成物に関する。
(i)配列番号1を含む、CALRのエクソン9変異体、例えば、配列番号10に示されるCALRのエクソン9変異体、
(ii)配列番号10に示される、エクソン9変異体CALRの、免疫原として活性のペプチド断片であって、配列番号16又は配列番号1のアミノ酸の連続配列のうちの少なくとも一部を含む断片、
(iii)配列番号1又はその断片からなる、免疫原として活性のペプチド、
(iv)(i)、(ii)、若しくは(iii)のポリペプチドの機能的相同体であって、配列番号10と少なくとも70%の配列同一性を共有し、且つ/又は最大で3個のアミノ酸、例えば、最大で2個のアミノ酸、例えば、最大で1個のアミノ酸が置換されていることを除き、配列番号16、配列番号1、若しくは配列番号10のアミノ酸の連続配列と同一な配列からなる、免疫原として活性のポリペプチドである機能的相同体、
(v)(i)、(ii)、(iii)、又は(iv)のポリペプチドのうちのいずれかを含むポリペプチド、
(vi)(i)、(ii)、(iii)、(iv)、又は(v)のポリペプチドのうちのいずれかをコードする核酸
のうちの1つ以上、
又は
b)
(vii)配列番号6に示されるJAK2V617F変異体、
(viii)配列番号6に示されるJAK2V617F変異体の、免疫原として活性のペプチド断片であって、アミノ酸617を少なくとも含む断片、
(ix)(i)及び(ii)のポリペプチドの機能的相同体であって、配列番号6と少なくとも70%の配列同一性を共有し、且つ/又は最大で3個のアミノ酸、例えば、最大で2個のアミノ酸、例えば、最大で1個のアミノ酸が置換されていることを除き、配列番号6のアミノ酸の連続配列と同一な配列からなる、免疫原として活性のポリペプチドである機能的相同体、
(x)(vii)、(viii)、又は(ix)のポリペプチドのうちのいずれかを含むポリペプチド、
(xi)(vii)、(viii)、(ix)、又は(x)のポリペプチドのうちのいずれかをコードする核酸
のうちの1つ以上
を含むワクチン組成物を提供することは、本発明の一態様である。
カルレティキュリンとは、ヒトにおいて、CALR遺伝子によりコードされるタンパク質(配列番号9)である。本開示に従うCALRは、任意の有用なCALRであり得る。一般に、CALRは、本開示のワクチン組成物により治療することが意図される、同じ種のものであることが好ましい。本開示の好ましい実施形態では、ワクチン組成物は、ヒトへの投与が意図されるので、CALRは、ヒトCALRであり得る。ヒト野生型CALRのアミノ酸配列を、本明細書で配列番号9として提示する。CALRのエクソン9変異体L367fs*46の全アミノ酸配列を、本明細書で配列番号10として提示する。
ヤヌスキナーゼは、ヒトでは、JAK2遺伝子によりコードされるタンパク質(配列番号5)である。本開示に従うJAK2は、任意の有用なJAK2であり得る。一般に、JAK2は、本開示のワクチン組成物により治療することが意図される、同じ種のものであることが好ましい。本開示の好ましい実施形態では、ワクチン組成物は、ヒトへの投与が意図されるので、JAK2は、ヒトJAK2であり得る。ヒト野生型JAK2のアミノ酸配列を、本明細書において配列番号5として提示する。JAK2V617F変異体の全アミノ酸配列を、本明細書において配列番号6として提示する。
野生型ヒトCALR、すなわち、このタンパク質の、天然の、全長の、非変異形は、配列番号9内で同定され、野生型ヒトJAK2、すなわち、このタンパク質の、天然の、全長の、非変異形は、配列番号5内で同定される。本発明は、CALR、CALRの免疫的に活性のペプチド断片、最大で3個のアミノ酸、例えば、最大で2個のアミノ酸、例えば、最大で1個のアミノ酸が置換されたCALRのペプチド断片、及び/又は配列番号9に対して少なくとも70%の配列同一性を含む、CALRの機能的相同体、を含むワクチン組成物を対象とする。
a)配列番号16(CALR378-411)、
b)配列番号2(CALR367-396)、
c)配列番号3(CALR383-411)、及び
d)a)〜c)のうちのいずれかの、ポリペプチドの機能的相同体であって、最大で3個のアミノ酸が置換されている、例えば、最大で2個のアミノ酸が置換されている、例えば、最大で1個のアミノ酸が置換されていることを除き、同一な配列のポリペプチドである機能的相同体
からなる群から選択される。
a)配列番号16(CALR378-411)、
b)配列番号2(CALR367-396)、
c)配列番号3(CALR383-411)、
d)配列番号15(CALR373-393)、
e)配列番号1(CALR376-411)、
f)配列番号17(CALR367-411)、及び
g)a)〜f)のうちのいずれかの、ポリペプチドの機能的相同体であって、最大で3個のアミノ酸が置換されている、例えば、最大で2個のアミノ酸が置換されている、例えば、最大で1個のアミノ酸が置換されていることを除き、同一な配列のポリペプチドである機能的相同体
からなる群から選択される。
a)配列番号16(CALR378-411)、
b)配列番号2(CALR367-396)、
c)配列番号3(CALR383-411)、
d)配列番号15(CALR373-393)、
e)配列番号1(CALR376-411)、
f)配列番号17(CALR367-411)、及び
g)a)〜f)のうちのいずれかの、ポリペプチドの機能的相同体であって、最大で3個のアミノ酸が置換されている、例えば、最大で2個のアミノ酸が置換されている、例えば、最大で1個のアミノ酸が置換されていることを除き、同一な配列のポリペプチドである機能的相同体
からなる群から選択される配列を含む。
a)本明細書で規定される、配列番号7(JAK2610-618.)又は配列番号7を含むペプチド、及び
b)a)のポリペプチドの機能的相同体であって、最大で3個のアミノ酸が置換されている、例えば、最大で2個のアミノ酸が置換されている、例えば、最大で1個のアミノ酸が置換されていることを除き、同一な配列のポリペプチドである機能的相同体
からなる群から選択される。
エクソン9CALR及びJAK2V617F、又はその免疫原として活性の断片の機能的相同体は、免疫原として活性であり、それぞれエクソン9CALR及びJAK2V617F、特に、配列番号10のエクソン9変異体CALR又は配列番号6のJAK2V617Fと少なくともいくらかの程度の配列同一性を共有するポリペプチドである。エクソン9CALR及びJAK2V617F、又はその免疫原として活性の断片の機能的相同体は、免疫原として活性であり、それぞれエクソン9変異体CALR又はJAK2V617Fの断片と少なくともいくらかの程度の配列同一性を共有するポリペプチドでもあり得る。特に、エクソン9変異体CALRの機能的相同体は、配列番号16に示される断片と少なくともいくらかの程度の配列同一性を共有し得る。JAK2V617Fの機能的相同体は、配列番号7に示される断片と少なくともいくらかの程度の配列同一性を共有し得る。エクソン9変異体CALR、又はその免疫原として活性の断片の機能的相同体は、免疫原として活性であり、エクソン9変異体CALRの断片、特に、配列番号2に示される断片と少なくともいくらかの程度の配列同一性を共有するポリペプチドでもあり得る。エクソン9変異体CALR、又はその免疫原として活性の断片の機能的相同体は、免疫原として活性であり、エクソン9変異体CALRの断片、特に、配列番号3に示される断片と少なくともいくらかの程度の配列同一性を共有するポリペプチドでもあり得る。
また、本発明のワクチン組成物が、エクソン9変異体CALR、JAK2V617F又はその断片を含むポリペプチドを含んでもよいことも、本発明のうちに含まれる。したがって、エクソン9変異体CALR又はJAK2V617Fの、免疫原として活性のペプチド断片は、エクソン9変異体CALR又はJAK2V617F断片を含むポリペプチド、例えば、本明細書のこのセクションに記載されているポリペプチドのうちのいずれかであってもよい。
a)配列番号16(CALR378〜411)、
b)配列番号2(CALR367〜396)、
c)配列番号3(CALR383〜411)、及び
d)a)からc)のいずれかに記載のポリペプチドの機能的相同体であって、最大で3個のアミノ酸が置換されている、例えば、最大で2個のアミノ酸が置換されている、例えば、最大で1個のアミノ酸が置換されていることを除き同一配列のポリペプチドである機能的相同体
からなる群から選択される免疫原として活性のペプチドを含む、最大で100個のアミノ酸残基、例えば、最大で90個のアミノ酸残基、例えば、最大で80個のアミノ酸残基、例えば、最大で70個のアミノ酸残基、例えば、最大で60個のアミノ酸残基、例えば、最大で50個のアミノ酸残基、例えば、最大で45個のアミノ酸残基、例えば、最大で40個のアミノ酸残基、例えば、最大で35個のアミノ酸残基、例えば、最大で30個のアミノ酸残基のポリペプチドであり得る。
a)配列番号16(CALR378〜411)、
b)配列番号2(CALR367〜396)、
c)配列番号3(CALR383〜411)、
d)配列番号15(CALR373〜393)、
e)配列番号1(CALR376〜411)、
f)配列番号17(CALR367〜411)、及び
g)a)からf)のいずれかに記載のポリペプチドの機能的相同体であって、最大で3個のアミノ酸が置換されている、例えば、最大で2個のアミノ酸が置換されている、例えば、最大で1個のアミノ酸が置換されていることを除き同一配列のポリペプチドである機能的相同体
からなる群から選択される免疫原として活性のペプチドを含む、最大で100個のアミノ酸残基、例えば、最大で90個のアミノ酸残基、例えば、最大で80個のアミノ酸残基、例えば、最大で70個のアミノ酸残基、例えば、最大で60個のアミノ酸残基、例えば、最大で50個のアミノ酸残基、例えば、最大で45個のアミノ酸残基、例えば、最大で40個のアミノ酸残基、例えば、最大で35個のアミノ酸残基、例えば、最大で30個のアミノ酸残基のポリペプチドであり得る。
a)配列番号16(CALR378〜411)、
b)配列番号2(CALR367〜396)、
c)配列番号3(CALR383〜411)、
d)配列番号15(CALR373〜393)、
e)配列番号1(CALR376〜411)、
f)配列番号17(CALR367〜411)、及び
g)a)からf)のいずれかに記載のポリペプチドの機能的相同体であって、最大で3個のアミノ酸が置換されている、例えば、最大で2個のアミノ酸が置換されている、例えば、最大で1個のアミノ酸が置換されていることを除き同一配列のポリペプチドである機能的相同体
からなる群から選択される免疫原として活性のペプチドを含む、最大で100個のアミノ酸、例えば、最大で50個のアミノ酸、例えば、最大で30個のアミノ酸、例えば、最大で29個のアミノ酸のポリペプチドであり得る。
a)配列番号7(JAK2610〜618)、及び
b)a)からc)のいずれかに記載のポリペプチドの機能的相同体であって、最大で3個のアミノ酸が置換されている、例えば、最大で2個のアミノ酸が置換されている、例えば、最大で1個のアミノ酸が置換されていることを除き同一配列のポリペプチドである機能的相同体
からなる群から選択される免疫原として活性のペプチドを含むポリペプチドであり得る。
a)配列番号7(JAK2610〜618)、及び
b)a)からc)のいずれかに記載のポリペプチドの機能的相同体であって、最大で3個のアミノ酸が置換されている、例えば、最大で2個のアミノ酸が置換されている、例えば、最大で1個のアミノ酸が置換されていることを除き同一配列のポリペプチドである機能的相同体
からなる群から選択される免疫原として活性のペプチドを含む、最大で100個のアミノ酸、例えば、最大で50個のアミノ酸、例えば、最大で30個のアミノ酸、例えば、最大で29個のアミノ酸、例えば、26個のアミノ酸、例えば、最大で20個のアミノ酸、例えば、最大で15個のアミノ酸のポリペプチドであり得る。
エクソン9変異体CALRの又はJAK2V617F変異体の免疫原として活性のペプチド断片は、MHCクラスI拘束性ペプチド断片又はMHCクラスII拘束性ペプチド断片、例えば、このセクションで記載されるMHCクラスI拘束性ペプチド断片又はMHCクラスII拘束性ペプチド断片のいずれかであってもよいことは、本発明のうちに含まれる。
チド断片の連続アミノ酸を含む(又はより好ましくはそれからなる)。さらに別の好ましい実施形態では、ペプチドは、15から20個の間、好ましくは16から20個の間、より好ましくは17から20個の間、例えば、18又は19個の、配列番号15のエクソン9変異体CALRペプチド断片の連続アミノ酸を含む(又はより好ましくはそれからなる)。さらに別の好ましい実施形態では、ペプチドは、32から36個の間、好ましくは33から36個の間、より好ましくは34から36個の間、例えば、35又は36個の、配列番号1のエクソン9変異体CALRペプチド断片の連続アミノ酸を含む(又はより好ましくはそれからなる)。さらに別の好ましい実施形態では、ペプチドは、40から44個の間、好ましくは41から44個の間、より好ましくは40から41個の間、例えば、40、41、42、43又は44個の、配列番号17のエクソン9変異体CALRペプチド断片の連続アミノ酸を含む(又はより好ましくはそれからなる)。
(i)ELISPOTアッセイにより決定して、少なくとも1人のがん患者のPBL集団内のINF-γ産生細胞を、PBL 104個当たり少なくとも1個の頻度で誘発することが可能であること、及び/又は
(ii)腫瘍組織中で、エピトープペプチドと反応性であるCTLの、in situにおける検出が可能であること、
(iii)エクソン9変異体CALR特異的T細胞の増殖を、in vitroにおいて誘導することが可能であること及び/又はJAK2V617F特異的T細胞の増殖を、in vitroにおいて誘導することが可能であること
のうちの少なくとも1つを有する、MHCクラスI拘束性ペプチド又はMHCクラスII拘束性ペプチドであるペプチド断片を提供する。
本発明のワクチン組成物で治療すべき個体は、臨床状態にある個体である。個体は、好ましくは哺乳動物種個体であり、最も好ましくはヒト個体である。個体は、任意の年齢、若年又は高齢の個体であり得、男性又は女性のいずれでもよい。個体が患う臨床状態は、骨髄増殖性障害などの新生物疾患又はがんであり得る。
本発明のワクチン組成物を使用して、臨床状態を予防、リスクを低減又は治療することができる。好ましくは、臨床状態は、エクソン9変異体CALR及び/又は変異体JAK2V617Fの発現に関連するか又はそれによって特徴付けられる。エクソン9変異体CALRは、配列番号10で特定されるエクソン9変異体CALRであってもよく、又はそれらの野生型形態において、配列番号10と少なくとも70%の同一性を共有する(しかし、機能的であることを必要としない)相同体であってもよい。エクソン9変異体は、Nangaliaらの図3、パネルA、2400頁に列挙された変異体のいずれかであってよい。例えば、エクソン9変異体CALRは、L367fs*46(配列番号10に示される全長)、E370fs*43、E370fs*48、L367fs*48、L367fs*44、K368fs*51、L367fs*52、R366fs*53、E371fs*49、K368fs*43、E370fs*37、D373fs*47、K374fs*53、E371fs*49、K385fs*47、K385fs*47、R376fs*55、K385fs*47又はE381fs*48であってもよい。JAK2V617Fは、配列番号6で特定されるJAK2V617F変異体であってもよく、又はそれらの野生型形態において、配列番号6と少なくとも70%の同一性を共有する(しかし、機能的であることを必要としない)相同体であってもよい。本明細書により、臨床状態にある個体のエクソン9変異体CALR又は変異体JAK2V617Fの発現レベル(発現は、例えば、hnRNA、mRNA、前駆体タンパク質、十分にプロセシングされたタンパク質の発現である)は、臨床状態を患っていない個体と同じであるか又はそれよりも高いことが理解される。
臨床血液学的応答:
- 完全応答:
1.末梢血中の血小板濃度<400×109/L
2.疾患関連症状なし
3.コンピュータ断層撮影又は超音波検査によって評価した場合、肝臓及び脾臓のサイズが正常
4.末梢血中の白血球濃度<10×109/L
- 部分的応答:完全応答に対する基準に合致しないが、末梢血中の血小板濃度が<600×109/Lであるか、又は血小板数がベースライン値の>50%まで低減している。
- 応答なし:完全応答又は部分的応答のいずれの基準にも合致しない。
- 完全応答:測定不能な特異的分子異常。
- 部分的応答:(>10%の変異対立遺伝子負荷を有する患者について)。ベースラインで<50%の変異対立遺伝子負荷を有する患者に対する変異対立遺伝子負荷の>50%の低減。ベースラインで>50%の変異対立遺伝子負荷を有する患者に対する変異対立遺伝子負荷の>25%の低減。
- 応答なし:完全応答又は部分的応答のいずれの基準にも合致しない。
臨床血液学的応答:
- 完全応答:
1.放血なしでヘマトクリットが<45%
2.末梢血中の血小板濃度<400×109/L
3.疾患関連症状なし
4.コンピュータ断層撮影又は超音波検査によって評価した場合、肝臓及び脾臓のサイズが正常
5.末梢血中の白血球濃度<10×109/L
- 部分的応答:完全応答に対する基準を満たさない患者:
1.放血なしでヘマトクリットが<45%、又は
2.上記の3つ以上の基準で応答。
- 応答なし:完全応答又は部分的応答のいずれに対する応答にも合致しない。
- 完全応答:測定不能な分子異常(例えば、JAK2V617F変異対立遺伝子負荷)。
- 部分的応答:(>10%の変異対立遺伝子負荷を有する患者について)。ベースラインで<50%の変異対立遺伝子負荷を有する患者に対する変異対立遺伝子負荷の>50%の低減。ベースラインで>50%の変異対立遺伝子負荷を有する患者に対する変異対立遺伝子負荷の>25%の低減。
- 応答なし:完全応答又は部分的応答のいずれの基準にも合致しない。
一部の場合、本発明の治療方法をさらなるがん治療、例えば、化学療法、放射線治療、免疫刺激物質による治療、遺伝子治療、抗体による治療及び樹状細胞を使用する治療と組み合わせることが適切であろう。
1)インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)
2)IDOの免疫原として活性のペプチド断片
3)1)又は2)の機能的相同体
4)1)、2)又は3)を含むポリペプチド
5)1)、2)、3)又は4)のいずれかをコードする核酸
のうちの1つ以上を含んでもよい。
1)PD-L1
2)PD-L1の免疫原として活性のペプチド断片
3)1)又は2)の機能的相同体
4)1)、2)又は3)を含むポリペプチド
5)1)、2)、3)又は4)のいずれかをコードする核酸
のうちの1つ以上を含んでもよい。
1)トリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼ(TDO)
2)TDOの免疫原として活性のペプチド断片
3)1)又は2)の機能的相同体
4)1)、2)又は3)を含むポリペプチド
5)1)、2)、3)又は4)のいずれかをコードする核酸
のうちの1つ以上を含んでもよい。
本発明は、個体において、変異体CALR、特に、エクソン9変異体CALR、又は変異体JAK2、特に、JAK2V617Fの発現に関連する臨床障害を治療し、リスクを低減し、及び/又は予防することが可能な医薬組成物に関する。前記医薬組成物は、特に、ワクチン組成物であり得る。本発明のワクチン組成物は、抗原、例えば、タンパク質、ポリペプチド及び/又は核酸分子を含む「伝統的な」ワクチン組成物であり得る。これらはまた、細胞、例えば、個体を起源とし、後にプロセシングされた改変細胞を含む組成物の形態、又は複合体分子、例えば、抗体又はTCRを含む組成物の形態であり得る。具体的な実施形態では、本発明のワクチンは、本明細書で開示されるペプチドを含む組成物又は細胞の形態である。
タンパク質/ポリペプチドベースのワクチン組成物
本発明のペプチドは、ここでペプチドが提示される場合に抗原として使用できる状態にある。好ましくは、本発明のワクチン組成物は、
1)本明細書の「カルレティキュリン(CALR)」のセクションで記載されているCALRのうちのいずれかであり得る、エクソン9変異体カルレティキュリンCALR、又は「ヤヌスキナーゼ2(JAK2)」のセクションで詳述したJAK2変異体、特に、JAK2V617F、
2)本明細書の「エクソン9変異体CALR及びJAK2V617Fの免疫原として活性のペプチド断片」のセクションで記載されているペプチドのうちのいずれかであり得る、エクソン9変異体CALR又はJAK2V617Fのアミノ酸の連続配列を含むエクソン9変異体CALR又はJAK2V617Fの免疫原として活性のペプチド断片、
3)MHCクラスI拘束性ペプチド断片又はMHCクラスII拘束性ペプチド断片、例えば、「MHC」のセクションで記載されているMHCクラスI拘束性ペプチド断片又はMHCクラスII拘束性ペプチド断片のうちのいずれかである、エクソン9変異体CALR又はJAK2V617Fの免疫原として活性のペプチド断片、
4)1)、2)及び3)によるポリペプチドの機能的相同体、
5)本明細書の「エクソン9変異体CALR若しくはJAK2V617F又はその断片を含むポリペプチド」のセクションで記載されているポリペプチドのいずれかであり得る、1)、2)、3)及び4)によるポリペプチドのいずれかを含むポリペプチド、
6)1)、2)、3)及び4)によるポリペプチドのいずれかをコードする核酸
のうちの1つ以上を含む。
本発明は、高免疫原性マルチエピトープワクチンにも関する。好ましくは、そのようなワクチンを、他の適切なペプチドと、若しくは互いに、及び/又は以下に記載されているアジュバントと任意選択で組み合わせた、エクソン9変異体CALR又はJAK2V617Fの最適な免疫原として活性のペプチド断片の同時送達が容易になるように設計すべきである。本発明は、エクソン9変異体CALR又はJAK2V617Fに属さないか又はこれらに由来するさらなるタンパク質又はペプチド断片及び/又は以下に記載されているアジュバントと任意選択で組み合わせたエクソン9変異体CALR又はJAK2V617Fの免疫原として活性のペプチド断片を含む、そのようなマルチエピトープワクチンを包含する。より複雑な組成を有するワクチンの開発を駆動する重要な要因は、例えば、注意深く選択したCTL及びTh細胞エピトープの集まりを含むか又はコードするワクチンを設計することによって、複数の腫瘍抗原を標的とするという要望である。したがって、本発明は、一態様では、クラスI及びクラスII拘束性エクソン9変異体CALR又はJAK2V617Fエピトープの両方を含むワクチン組成物に関する。
本発明によるワクチン組成物は、CALR若しくはJAK2ポリペプチド又はその免疫原として活性のペプチド断片をコードする核酸を含むことができる。したがって、前記核酸は、上述のタンパク質及びペプチド断片のいずれかをコードすることができる。核酸は、例えば、DNA、RNA、LNA、HNA、PNAであり得、好ましくは、核酸はDNA又はRNAである。
有用な実施形態では、がん疾患に対して導かれる免疫原性応答は、個体由来の抗原提示細胞(APC)上のMHCクラスI又はクラスII分子にロードすること、個体からPBLを単離し、細胞をペプチドとインキュベートした後に注射によって個体に細胞を戻すこと、又は個体から前駆体APCを単離し、サイトカイン及び抗原を使用して細胞をプロフェッショナルAPCに分化させた後に注射によって個体に細胞を戻すことのいずれかによって、本発明のペプチドを投与することによって誘発される。
本発明の重要な一態様は、in vitroで、エクソン9変異体CALR又はJAK2V617Fに特異的なT細胞を培養すること及び個体へのこれらの養子移入に関する。養子移入は、既に特異的免疫応答を生じることが可能な実際の免疫系成分を医師が個体に直接移入することを意味する。実施例で示されるように、特異的免疫応答は、健常対象において、エクソン9変異体CALR若しくはJAK2V617F又はそのペプチド断片に対して惹起され得る。
さらに別の実施形態では、そのようなT細胞を養子移入前に照射して、個体中の増殖を制御することができる。TCR遺伝子移入によってT細胞の特異性を遺伝子的に操作することが可能である(Engelsら、2007年)。これにより、エクソン9変異体CALRペプチド特異性又はJAK2V617Fペプチド特異性を保有するT細胞の個体への移入が可能となる。一般的に、腫瘍又はウイルスの存在しない環境下でのT細胞の拡大増殖、及び注入前のT細胞機能の分析が可能であるため、養子免疫療法のためのT細胞の使用は魅力的である。養子移入におけるTCR遺伝子改変T細胞(異種TCRの発現を指令する発現構築物で形質転換されたT細胞など)の適用は、T細胞株の移入と比較して以下のいくつかの利点を有する:(i)再度導かれるT細胞の生成が一般に利用可能であること。(ii)高親和性又は超高親和性TCRを選択又は作成し、T細胞を工学的に操作するために使用することができること。(iii)コドン最適化又はマウス化TCRを使用して高アビディティT細胞を生成し、安定化TCRのより良好な表面発現が可能となること。T細胞受容体(TCR)遺伝子移入によるT細胞特異性の遺伝子操作は、本質的にMorganら(2006年)に記載されているように実施することができる。
既知の抗腫瘍反応性を有するTCRを、初代ヒトTリンパ球に遺伝子的に導入することができる。腫瘍特異的CTLクローン由来のTCRアルファ及びベータ鎖をコードする遺伝子を初代T細胞にトランスフェクトし、この方法で腫瘍抗原に対する特異性を有するT細胞を再プログラミングすることができる。TCRのRNAを電気穿孔法によりPBLにトランスフェクトする(Schaftら、2006年)。あるいは、レトロウイルスベクターを使用するTCR遺伝子移入によって新規の特異性を有するT細胞を提供することができる(Morganら、2006年)。しかし、レトロウイルスベクター由来のプロウイルスがトランスフェクトされた細胞のゲノム中に無作為に組み込まれ、その後の細胞増殖を妨害する可能性がある。RNAはトランスフェクトされた細胞中に一過性にしか存在せず、ゲノム中に組み込まれることができないので、TCRコードRNAを用いたT細胞の電気穿孔法によってこの不利益が克服される(Schaftら、2006年)。さらに、細胞のトランスフェクションは、実験室で日常的に使用されている。
本発明によるワクチン組成物は、好ましくは、アジュバント及び/又は担体を含む。有用なアジュバント及び担体の例は以下に示される。したがって、エクソン9変異体CALR若しくはJAK2V617Fポリペプチド、エクソン9変異体CALR若しくはJAK2V617Fの免疫原として活性のペプチド断片又はその機能的相同体、これらを含むポリペプチド又はこれらをコードする核酸は、本発明の組成物中で、アジュバント及び/又は担体と関連させることができる。
ワクチン組成物中の本発明のエクソン9変異体CALR若しくはJAK2V617F又はエクソン9変異体CALR若しくはJAK2V617Fの免疫原として活性のペプチド断片の量は、特定の適用に応じて変化し得る。しかし、ペプチド組成物の単回用量は、好ましくは、約10μg〜約5000μg、より好ましくは約50μg〜約2500μg、例えば、約100μg〜約1000μgの範囲である。特に、治療する個体がヒトである本発明の実施形態では、単回用量は、50μg〜500μgの範囲、例えば、80μg〜300μgの範囲、例えば、100μg〜250μgの範囲のエクソン9変異体CALR若しくはJAK2V617F又はエクソン9変異体CALR若しくはJAK2V617Fの前記免疫原として活性のペプチド断片であり得る。高い頻度で、ワクチン組成物は、経時的に繰り返し投与される。例えば、ワクチン組成物は、少なくとも2回、好ましくは少なくとも5回、より好ましくは少なくとも10回、例えば、10〜20回の範囲で投与されてもよい。ワクチン組成物は、連続して投与されてもよい。投与は、任意の有用な頻度で繰り返されてよい。したがって、例えば、ワクチン組成物は、毎週1回、例えば、2週間に1回、例えば、3週間に1回、例えば、1カ月に1回、例えば、2カ月に1回、例えば、3カ月に1回、例えば、半年に1回、例えば、1年に1回投与されてもよい。特に、ワクチン組成物は、連続して投与されてもよい。投与頻度は、前記時間の中で変更してもよい。一実施形態では、ワクチン組成物は、1〜3カ月に1回連続して投与される。投与様式として、皮内投与、皮下投与及び静脈内投与、持続放出処方物(time release formulation)の形態での埋め込みなどが挙げられる。当業者に公知の任意及び全ての投与形態が本明細書に包含される。注射用の免疫原として活性のペプチド組成物の製剤化に適当であることが当技術分野で公知の任意及び全ての従来の剤形、例えば、必要に応じて従来の薬学的に許容される担体、希釈剤、防腐剤、アジュバント、緩衝液成分などを含有する凍結乾燥形態及び溶液、懸濁液又は乳濁液形態も包含される。
本発明の態様は、本発明で提供されるワクチン組成物を第2の有効成分と組み合わせて使用することである。ワクチン組成物及び第2の有効成分の投与は、連続的又は組合せであり得る。第2の有効成分の例は、がん及び感染の両方について上記に与えられている。さらなる態様は、ワクチン組成物を治療すべき所与の臨床状態のための関連する他の療法と組み合わせて使用することができることである。そのような療法として、手術、化学療法又は遺伝子治療、免疫刺激物質又は抗体を挙げることができ、当業者は所与のシナリオに適切な併用療法を決定することができる。
好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物はワクチン組成物である。したがって、本発明の目的及び一態様は、本発明のワクチン組成物を投与する個体における免疫化をモニタリングすることである。したがって、医薬組成物は、がん及び/又は感染に対して免疫応答を誘発することが可能な免疫原性組成物又はワクチンであり得る。本明細書中で使用する場合、表現「免疫原性組成物又はワクチン」は、エクソン9変異体CALR又はJAK2V617Fを発現する細胞、例えば、悪性又はがん細胞、APC又はDCに対する少なくとも1つの免疫応答型を誘発する組成物に関する。したがって、そのような免疫応答は、細胞表面上に提示されるHLA/ペプチド複合体を認識し、細胞を溶解することが可能なCTLを生成するCTL応答、すなわち、ワクチンが、ワクチン接種対象中でがん細胞に対する細胞傷害効果を有するエフェクターT細胞の産生を誘発すること;抗がん抗体を産生するB細胞応答;及び/又はDTH型の免疫応答のうちのいずれかであり得る。本発明の目的は、個体への本発明の組成物の投与後の任意の上記反応のモニタリングによって前記個体の免疫化をモニタリングすることである。
i)個体に由来する血液試料を用意するステップ、
ii)エクソン9変異体CALR若しくはJAK2V617F又はそのペプチド断片を用意するステップであって、前記タンパク質又はペプチドが、本明細書に記載されているタンパク質又はペプチドのいずれかであり得るステップ、
iii)前記血液試料が、タンパク質又はペプチドに特異的に結合する、抗体又はT細胞受容体を含むT細胞を含むかどうかを決定するステップ、
iv)これにより、前記タンパク質又はペプチドに対する免疫応答が、前記個体において惹起されたのかどうかを決定するステップ
を含む方法に関する。
本発明は、
・本明細書に記載されている任意のワクチン組成物、並びに/又は
・エクソン9変異体CALR若しくはJAK2V617Fタンパク質又はその機能的相同体、並びに/又は
・本明細書に記載されている、エクソン9変異体CALR若しくはJAK2V617Fの任意の免疫原として活性のペプチド断片、その機能的相同体、及び/又はこれらに由来するペプチド、並びに/又は
・上記の2項のタンパク質をコードする任意の核酸、
並びにキットの使用説明書
を含むキットにも関する。
・本明細書に記載されている任意のワクチン組成物、並びに/又は
・エクソン9変異体CALR若しくはJAK2V617Fタンパク質又はその機能的相同体、並びに/又は
・本明細書に記載されている、エクソン9変異体CALR若しくはJAK2V617Fの任意の免疫原として活性のペプチド断片、その機能的相同体、及び/又はこれらに由来するペプチド、並びに/又は
・上記の2項のタンパク質をコードする任意の核酸、
並びに第2の有効成分
を含むキットにも関する。
導入
本研究は、CALR変異慢性骨髄増殖性腫瘍(MPN)を有する患者のCALRエクソン9変異に対する自発的T細胞応答を説明することを目標とした。これらのT細胞応答は、変異体CALR C末端にわたる2つの重複ペプチドに対して導かれた。
本研究は、地元の倫理委員会に承認され、全ての患者が、研究に参加する前に、ヘルシンキ宣言に従ってインフォームドコンセントにサインした。本発明者らは、ET(n=13)、PMF(n=12)、post-ET MF(n=4)、又は前線維化期MF(n=2)の診断を有する31名のCALRmutのMPN患者を含めた。末梢血単核球(PBMC)をLymphoprepで単離し、10%のジメチルスルホキシドを含むウシ胎仔血清中で凍結させた。最初に、本発明者らは、高感度且つ固体のインターフェロンガンマ(IFN-γ)によるEnzyme-Linked ImmunoSPOT(ELISPOT)分泌アッセイを使用して、2つのCALR由来ペプチド、CALR Long1(RRMMRTKMRMRRMRRTRRKMRRKMSPARP、配列番号2)及びCALR Long2(TRRKMRRKMSPARPRTSCREACLQGWTEA、配列番号3)に対する自発的T細胞応答の存在について、2名のMPN患者由来のPBMCを精査した(図1A及び1C)。ELISPOTは、がん患者由来のPBMCにおける新規の腫瘍抗原応答の性状解析によって、新規腫瘍抗原に関する特定に焦点を当てる研究の中心的アッセイであることが判明している。したがって、このアッセイは、がん患者における自発的免疫に基づく新規腫瘍抗原の特定に関して以前に利用されている(Andersenら、2005)。
いくつかの刊行物により、異なる型のCALR変異が疾患表現型及び予後に異なる影響を及ぼすことが示されてきた(Tefferi, Wassieら、2014年;Cabagnolsら、2015年;Tefferi, Lashoら、2014年)。したがって、CALRペプチドに対して応答する患者間の変異型に歪度が期待されることになる。本発明者らの24名の評価可能な患者のうち、11名(46%)が1型変異を有し、これらのうち、5名がIFN-γ応答を示した(45%)。9名の患者(38%)が2型変異を有し、これらのうち、6名がIFN-γ応答を示した(67%)。4名の患者(17%)が1型変異も2型変異も有さず、これらのうち、2名がIFN-γ応答を示した(50%)。1型変異を有する患者と2型変異を有する患者の間の応答の差は、統計的有意性に達しなかったが(p=0.41)、このことは、変異型が、CALR変異に対して反応する免疫系の能力に影響を及ぼさないことを示唆する。
次に、本発明者らは、細胞内サイトカイン染色を使用して、CALR Long1及びCALR Long2ペプチドに対する応答を有する4名の患者由来のPBMCを解析することを選択した。この方法は、ELISPOTより感受性が低いが、どの免疫細胞がELISPOTで特定したサイトカインを分泌するのかの説明を可能とする。これにより、本発明者らは、反応する細胞がT細胞であるか、そうである場合は、応答する細胞がCD4 T細胞であるかCD8 T細胞であるかを決定することができた。簡潔に言えば、CALR Long1又は対照としてスクランブルペプチド(MRRTMMMMMPRRRRRRKRRSKTRAPRMRK)で細胞を刺激した。表面マーカーとして、本発明者らは、4μlのNIR、10μlのCD4 PerCP、2μlのCD8パシフィックブルー、及び10μlのCD3 FITCを用い、細胞内染色として、本発明者らは、PE-Cy7又はAPCのいずれかとコンジュゲートした2μlの抗TNF-α及び抗IFN-γ抗体を使用した。洗浄、透過処理及び染色手順は、以前に記載した方法に従った(Munir, Andersenら、2013年)。細胞内サイトカイン染色から得られる結果により、分析した4名の患者のうちの2名において応答が実証された。1名の患者(C42)は、顕著なCD8 T細胞応答及びより穏やかなCD4 T細胞応答でCALR Long1に応答した(図2A)。他の患者(C39)は、CD4 T細胞応答でCALR Long1(データは示さず)とCALR Long2の両方に対して応答した(データは示さず)。特定した応答が、実際に、CALR Long1に対するT細胞応答であったことを確認するために、本発明者らは、以前に記載された方法を使用して、患者C42から樹状細胞を生成した。自己PBMCをCALR Long1でパルス刺激された樹状細胞で3回刺激して、それにより、本発明者らは、CALR Long1特異的T細胞培養物を生成した。細胞内サイトカイン染色を使用して、本発明者らは、T細胞培養物がCALR Long1に対する強力なCD4 T細胞応答及び幾分か弱いCD8 T細胞応答をしたことを実証した(図2B)。これらのデータにより、ELISPOTアッセイで特定した免疫応答が、実際に、変異CALRペプチドに対するT細胞媒介応答であることが示される。T細胞応答の頻度の高い検出により、CALR変異は、抗がん免疫療法のための理想的な標的を表す免疫原性の高いがん抗原をコードすることが示される。
患者
患者の末梢血単核球(PBMC)をLymphoprep(Axis Shield、Oslo、Norway)を使用して単離し、10%のジメチルスルホキシド(Sigma-Aldrich)を含むウシ胎仔血清中で凍結させた。患者は、研究に参加する前に、ヘルシンキ宣言に従って、サインしたインフォームドコンセントを提供し、本研究は、地元の倫理委員会によって承認された。CALRLong1特異的T細胞培養物を生成するために、本発明者らは、CALRLong1エピトープに対する強力なCD8+ T細胞応答及びより穏やかなCD4+ T細胞応答を有する患者由来の細胞を用いて作業することを選択した。患者は、74歳の白人男性であり、5bpの挿入からなるCALR 33型変異を有する。彼は、本プロジェクトに参加する18年前にETを有すると診断された。彼の診断の14年後に、新たな骨髄生検により、患者が本態性血小板血症性骨髄線維症にまで進行したことが明らかとなった。このプロジェクトのための採血時に、患者をアナグレリドで治療した。
本発明者らは、KJ Ross-Petersen、Klampenborg、Denmark又はSchafer-N、Copenhagen、Denmarkのいずれかによって提供される、CALRLong1(RRMMRTKMRMRRMRRTRRKMRRKMSPARP、配列番号2)、CALRLong2(TRRKMRRKMSPARPRTSCREACLQGWTEA、配列番号3)、CALRLong3(KMRMRRMRRTRRKMRRKMSP、配列番号15)、CALRLong4(RRMRRTRRKMRRKMSPARPRTSCREACLQGWTEA、配列番号1)及びCALRLong5 (RRMMRTKMRMRRMRRTRRKMRRKMSPARPRTSCREACLQGWTEA、配列番号17)のペプチドに関して作業することを選択する。陰性対照として、本発明者らは、2つのスクランブルペプチド:MRRTMMMMMPRRRRRRKRRSKTRAPRMRK(配列番号8)又はTSMMRRRRRRKRRKMMKRM(配列番号18)のうちの1つを使用した。
最初に、MACS CD14 MicroBeads(Miltenyi Biotech GmbH、Bergisch Gladbach、Germany)を使用して、新鮮なPBMCをCD14+細胞について濃縮した。これを0日目とみなした。得られた単球枯渇細胞培養物を末梢血リンパ球(PBL)と称した。濃縮細胞をCellGro(CellGenix GmbH、Freiburg、Germany)を使用して培養し、GM-CSF(1000U/ml)及びIL-4(250U/ml)(両方ともPeproTech、Rocky Hill、NJ、USA)で刺激した。翌日、fast樹状細胞(fastDC)を生成するために、本発明者らは、IFN-γ(1000U/ml)(PeproTech、Rocky Hill、NJ、USA)、PolyI:C(20μg/ml)(Sigma-Aldrich、St. Louis、MO、USA)及びCALRLong1ペプチドを含む成熟カクテルで濃縮細胞の半分を処理した。PBLをX-VIVO培地(Lonza Group Ltd.、Basel、Switzerland)中で終夜培養し、次いで、fastDCの半分で刺激した。fastDCの他の半分は後で使用するために凍結させた。
T細胞培養の38日目に、本発明者らは、CALRLong1ペプチドで4時間T細胞を刺激し、次に、MACS IFN-γ分泌アッセイを使用してIFN-γ分泌細胞を単離した。単離した細胞を急速拡大プロトコールを使用して拡大した。CALRLong1ペプチドの刺激に対して反応した細胞の大多数はCD4+ T細胞であり、したがって、本発明者らは、EasySep Human CD4単離キット(StemCell Technologies, Inc.、Vancouver、BC、Canada)を使用してREP培養からCD4+ T細胞を単離した。次いで、濃縮CD4+ T細胞を限界希釈によってクローニングし、増殖したT細胞クローンを、フィーダー細胞と高用量のIL-2(6000U/ml)を使用して急速に拡大させた。クローン細胞のT細胞受容体のクロノタイピングを、以前に記載された変性剤濃度勾配ゲル電気泳動法によって実施した。
標的細胞として、本発明者らは、自己CD14+単球及びB細胞(BCL)を使用した。上述のように、CD14+単球をMACS CD14 MicroBeadキットを使用して単離した。自己B細胞株をHealth Protection Agency Culture Collections、Salisbury、UKのドナーBCLのEBVトランスフェクションを使用して生成した。
アッセイの1日前に、凍結T細胞を解凍し、CD107a発現を調査する実験において、ペプチド又は標的細胞の添加後に、CD107a-PE抗体を細胞に直接添加した。1時間の刺激後、タンパク質輸送阻害剤であるBrefeldin A(BD Biosciences、San Jose、CA、USA)を細胞に添加し、次いで、4時間刺激した。細胞をCD3-APC-H7、CD4-FITC、CD8-PerCP、IFN-γ-APC、TNF-α-BV421及びFixable Viability Stain 510(BD Biosciences、San Jose、CA、USA)で染色し、透過処理試薬/希釈液及び固定-透過処理緩衝液(AH Diagnostics、Aarhus、Denmark)で透過処理及び洗浄した。細胞は、FACS Canto II(BD Biosciences)により獲得し、FACSDivaソフトウェアを使用して解析した。全てのエフェクター細胞刺激は、他に特定されていなければ、三連のウェルで実行した。
アンチセンス鎖に3’末端dTオーバーハングを有するCALRの標的化サイレンシングのためのサイレンサーであるsiRNA二本鎖を、Invitrogen(Invitrogen、Paisley、UK)から入手した。CALR siRNA二本鎖は、センス配列GGAGCAGUUUCUGGACGGATT(配列番号19)及びアンチセンス配列UCCGUCCAGAAACUGCUCCTT(配列番号20)からなった。サイレンサーであるsiRNA二本鎖をRNaseを含まない水中に再懸濁して25μMの濃度とし、次に、-20℃で保存した。
CALRLong1特異的T細胞は、いくつかのCALRmutエピトープを認識する
本発明者らは、CALRLong1ペプチドに対する強力なCD8+ T細胞応答を有するCALRmut患者由来のCALRLong1-特異的T細胞培養物を確立した。PBLを自己樹状細胞で3回刺激し、細胞内サイトカイン染色(ICS)を使用してT細胞を解析した。驚くべきことに、CD8+ T細胞はCALRLong1に対して応答を示さなかった(データは示さず)。しかし、CD4+ T細胞は、CALRLong1に応答した(図7)。次に、本発明者らは、これらのCALRLong1-特異的T細胞が、CALRmut C末端の他のエピトープを認識することができるかどうかを調査した。T細胞は、CALRLong3、CALRLong4及びCALRLong5の両方による刺激に反応し(図7)、一方、T細胞は、CALRLong2による刺激の際には応答せず(図7)、このことは、応答が変異配列の最初に対するものであることを示唆した。CALRLong4ペプチドは、全てのCALRmut患者に見られる共有された36個のアミノ酸のC末端を含むため、本発明者らは、48時間のアッセイにおいて自発的ex-vivo ELISPOT応答について、ドナー由来のPBMCを試験した。高いバックグラウンドにもかかわらず、本発明者らは、Moodieら(2010年)により与えられた規則によって定義されるその患者のCALRLong4ペプチドに対する有意な応答を見出した(示さず)。
より高い純度のCALRLong1特異的CD4+ T細胞集団を得るために、本発明者らは、MACSのIFN-γ分泌アッセイを使用してCALRLong1特異的T細胞を濃縮した。このことにより、CALRLong1特異的CD4+ T細胞の比率が増加した(図8A)。CD4+ T細胞のほぼ40%がCALRLong1ペプチドに対して応答したため、次に、本発明者らは、培養物中のCD4+ T細胞を濃縮して、CALRLong1特異的CD4+ T細胞のクローンを確立した。本発明者らは、ICSを使用して、CD4+ T細胞培養物のうちの1つがCALRLong1に対して100%特異的であることを実証した。(図8A)。フローサイトメトリーによる免疫表現型の決定により、培養物が純粋なCD4+ T細胞培養物であることが明らかとなり(図8B)、CD4+ CALRLong1特異的T細胞のT細胞受容体の表現型の決定により、T細胞がクローンであることが確認された(データは示さず)。
CALRエクソン9変異体が免疫系によって標的とされるかどうかを評価するために、CALRLong1特異的T細胞がCALRmut細胞を認識し、これによる刺激で活性化されることを実証することが重要である。標的細胞として、本発明者らは、PCR解析によって決定した、71%のCALRmut対立遺伝子負荷を有するCD14+単球及び0%のCALRmut対立遺伝子負荷を有する自己EBV形質転換不死化B細胞を使用した。CALRLong1特異的T細胞は、自己CD14+単球による刺激の際に活性化され、1:1のエフェクター:標的比でおよそ80%のT細胞がサイトカインを分泌した(図9A)。同じエフェクター:標的比のB細胞による刺激によって、1.7%のT細胞からサイトカインが分泌された(図9C)。さらに、エフェクター:標的比が3:1である場合には、より少ないT細胞が活性化された(図9B)。標的細胞の純度分析により、CD14+単球の高濃縮が明らかとなった(図9D)。
T細胞認識及び活性化が変異体CALR抗原の存在に依拠することを証明するために、本発明者らは、抗原提示を促進するために、評価前の24時間、標的細胞をIFN-γ(300U/ml)により刺激することを決定した。IFN-γによるCALRmut単球の刺激によりT細胞の活性化は有意に増大したが、IFN-γ処理B細胞で刺激したT細胞では活性化に変化は見られなかった(図10A)。次に、本発明者らは、材料及び方法において記載されたようにCALRのsiRNAを自己CD14+選別骨髄細胞にトランスフェクトした。トランスフェクションの48時間後にsiRNAがトランスフェクトされた標的細胞でT細胞を刺激することにより、陰性対照と比較して、IFN-γ/TNF-α二重陽性T細胞の比率のほぼ50%の低下が導かれた(図10B)。FITC-コンジュゲートsiRNAがトランスフェクトされた骨髄細胞のフローサイトメトリー解析(図10C)は、適切なトランスフェクション効率を示した。
次に、本発明者らは、CALRmut特異的T細胞によるCALRmut標的細胞の認識がCD4-HLA II相互作用に依存するかどうかを調査した。本発明者らは、細胞を使用する前の30分間、HLA IIブロッキングモノクローナル抗体(Tu39、BioLegend、San Diego、CA、USA)でCD14+単球をインキュベートした。標的細胞上のHLA IIをブロッキングすることにより、活性化T細胞の比率は有意に低減した(図6A)。次に、本発明者らは、HLA-DQブロッキング抗体又はHLA-DRブロッキング抗体(Abcam、Cambridge、UK)のいずれかでCALRLong1特異的T細胞を20分間処理し、その後、細胞をCALRLong1ペプチドにより刺激した。HLA-DQ抗体で処理したT細胞(図11B、中央)は、抗体で処理しなかった細胞(図11B、上)とちょうど同程度に活性化された。しかし、HLA-DR特異的抗体で処理したT細胞(図11B、下)では、反応は見られなかった。
CALRエクソン9変異は、早期変異事象であることが知られており、それ故に、CD34+造血幹細胞が、この変異を同様に保有することが示された。したがって、本発明者らは、CD4+ CALRLong1特異的T細胞が自己CD34+細胞を認識することができるかどうかを調査し始めた。本発明者らは、新たに吸引した骨髄と上記の凍結保存したCD14+枯渇PBMCの両方からCD34+細胞を濃縮し、標的細胞としてCD34+細胞を使用した。標的細胞数が制限されたことにより、骨髄由来CD34+細胞を用いる実験は、エフェクター:標的比5:1で二連で実施した。PBMC由来CD34+細胞を用いる実験は、5%ヒト血清を含むX-VIVOでの濃縮後、48時間細胞を休ませた後に実施した。骨髄由来CD34+細胞は、実際に、陰性対照ペプチドによる刺激(図12A、下)と比較して、エフェクター:標的比3:1でCD4+ CALRLong1特異的T細胞を活性化することができた(図12A、上)。エフェクター:標的比5:1におけるPBMC由来CD34+細胞によるT細胞の刺激により、陰性対照ペプチドで刺激したT細胞(図12C、下)と比較して、さらに多量の活性化T細胞が示された(図12C、上)。濃縮標的細胞の純度は、フローサイトメトリー解析で解析して、>50%であった(図12B及び12D)。
本発明者らは、CALRLong1ペプチド又はスクランブル対照」ペプチドで自己B細胞をパルス刺激した。CALRLong1でパルス刺激したB細胞は、特異的T細胞によって広く認識された(図13A)。次に、本発明者らは、CD4+ CALRLong1特異的T細胞が標的細胞に対して細胞傷害性であるかどうかを調査した。標準Cr51細胞傷害性アッセイでは、CD4+T細胞は、実際に、CALRLong1でパルス刺激したB細胞に対して細胞傷害性であることが示され、最大殺傷効果は、40:1のエフェクター:標的比で45%であった(図13B)。さらに、本発明者らは、CALRLong1又はスクランブル対照ペプチドでパルス刺激したB細胞による刺激後のCD4+ CALRLong1特異的T細胞上の脱顆粒マーカーCD107aの発現を調査し、CD107aがCALRLong1ペプチドで刺激したT細胞上で上方調節されたことを示した(図13C)。同時に、本発明者らは、CALRLong1特異的バルク培養物中のCD4+ T細胞のマイナー画分が、CALRLong1ペプチドによる刺激に際してCD107aを上方調節することを示し(図13D)、バルク培養物中のCD4+ T細胞は細胞傷害能も有することを実証した。
CARL変異体エピトープCALRLong1(RRMMRTKMRMRRMRRTRRKMRRKMSPARP)、CALRLong2(TRRKMRRKMSPARPRTSCREACLQGWTEA)、CALRLong4(RRMRRTRRKMRRKMSPARPRTSCREACLQGWTEA)及びCALRLong5(RRMMRTKMRMRRMRRTRRKMRRKMSPARPRTSCREACLQGWTEA)に対する免疫応答について、実施例1に記載されたIFN-γによるELISPOTによって、健常ドナー由来のPBMCを解析した。健常ドナーは、これらのCARL変異体エピトープ全てに対して強力な免疫応答を呈した(図14、15、16、17)。
変異体JAK2ペプチドVLNYGVCFC(配列番号7)に対して反応性であるT細胞を調製した。ペプチドに対して特異的なT細胞培養物の確立については以前に記載されている(Munir S、Andersen GH、Met Oら HLA-restricted CTL that are specific for the immune checkpoint ligand PD-L1 occur with high frequency in cancer patients. Cancer Res. 2013年)。簡潔には、HLA-A2陽性健常ドナー由来の末梢血単核球(PBMC)をJAK201負荷自己樹状細胞で刺激し、続いて、IL-2、IL-7、及びIL-12で刺激した。樹状細胞の生成は、本発明者らが以前に公開した方法に従った。(Munir S、Andersen GH、Met Oら HLA-restricted CTL that are specific for the immune checkpoint ligand PD-L1 occur with high frequency in cancer patients. Cancer Res. 2013年)。HLA-A2高親和性結合エピトープHIV-1(ILKEPVHGV;配列番号26)及びJAK201(JAK201wt)野生型エピトープ(VLNYGVCVC; 配列番号25)を対照として使用した。これらの細胞は、変異体JAK2ペプチドに応答して活性化され、変異体JAK2ペプチドを提示する細胞を殺傷することが可能であった。T細胞は、JAK2変異を有するがん細胞が提示された場合にも活性化され、これらのがん細胞を殺傷することが可能であった。これは、siRNAで実施した実験によって示されたように(図6)、変異JAK2ペプチドを発現する細胞の能力に依存していた。
(参照文献)
Claims (110)
- 骨髄増殖性障害を治療又は予防する方法において使用するためのワクチン組成物であって、
a)
(i)配列番号1又は配列番号16を含む、CALRのエクソン9変異体、例えば、配列番号10に示される、CALRのエクソン9変異体、
(ii)配列番号10に示されるエクソン9変異体CALRの、免疫原として活性のペプチド断片であって、配列番号10のアミノ酸361〜411のうちの少なくとも一部を含む断片、
(iii)配列番号16若しくは配列番号1、又はその断片からなる、免疫原として活性のペプチド、
(iv)(i)、(ii)、又は(iii)のポリペプチドの機能的相同体であって、配列番号10と少なくとも70%の配列同一性を共有し、且つ/又は最大で3個のアミノ酸、例えば、最大で2個のアミノ酸、例えば、最大で1個のアミノ酸が置換されていることを除き、配列番号16、配列番号1、若しくは配列番号10のアミノ酸の連続配列と同一な配列からなる、免疫原として活性のポリペプチドである機能的相同体、
(v)(i)、(ii)、(iii)、又は(iv)のポリペプチドのうちのいずれかを含むポリペプチド、
(vi)(i)、(ii)、(iii)、(iv)、又は(v)のポリペプチドのうちのいずれかをコードする核酸
のうちの1つ以上、
又は
b)
(vii)配列番号6に示されるJAK2V617F変異体、
(viii)配列番号6に示されるJAK2V617F変異体の、免疫原として活性のペプチド断片であって、アミノ酸617を少なくとも含む断片、
(ix)(vii)及び(viii)のポリペプチドの機能的相同体であって、配列番号6と少なくとも70%の配列同一性を共有し、且つ/又は最大で3個のアミノ酸、例えば、最大で2個のアミノ酸、例えば、最大で1個のアミノ酸が置換されていることを除き、配列番号6のアミノ酸の連続配列と同一な配列からなる、免疫原として活性のポリペプチドであり、配列番号6のアミノ酸617を少なくとも含む機能的相同体、
(x)(vii)、(viii)、又は(ix)のポリペプチドのうちのいずれかを含むポリペプチド、
(xi)(vii)、(viii)、(ix)、又は(x)のポリペプチドのうちのいずれかをコードする核酸
のうちの1つ以上
を含み、
アジュバントをさらに含む
組成物。 - 任意選択で、アジュバントをさらに含む、医薬として使用するための請求項1に記載のワクチン組成物。
- 前記免疫原として活性のペプチド断片が、配列番号10の8〜50個のアミノ酸の範囲、例えば、8〜40個のアミノ酸の範囲、例えば、8〜29個のアミノ酸の範囲の連続配列、又は最大で3個のアミノ酸が置換されているその機能的相同体を含むか、又はそれからなる、請求項1又は2に記載のワクチン組成物。
- 前記免疫原として活性のペプチド断片が、配列番号16若しくは配列番号1の8〜50個のアミノ酸の範囲、例えば、8〜40個のアミノ酸の範囲、例えば、8〜29個のアミノ酸の範囲の連続配列、又は最大で3個のアミノ酸が置換されているその機能的相同体を含むか、又はそれからなる、請求項1〜3のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
- 前記免疫原として活性のペプチド断片が、
a)配列番号2若しくは配列番号3の8〜29個のアミノ酸の範囲の連続配列、又は
b)配列番号15の15〜20個のアミノ酸の範囲の連続配列、又は
c)配列番号1の25〜36個のアミノ酸の範囲の連続配列、又は
d)配列番号17の39〜44個のアミノ酸の範囲の連続配列、又は
e)最大で2個のアミノ酸が置換されているその機能的相同体
を含むか又はそれからなる、請求項1〜4のいずれか一項に記載のワクチン組成物。 - 前記免疫原として活性のペプチド断片が、
a)配列番号2若しくは配列番号3若しくは配列番号15の8〜11個のアミノ酸の範囲の連続配列、例えば、配列番号2若しくは配列番号3若しくは配列番号15の9〜10個のアミノ酸の連続配列、又は
b)配列番号2若しくは配列番号3若しくは配列番号1若しくは配列番号17の11〜29個のアミノ酸の範囲、例えば、15〜29個のアミノ酸の範囲、例えば、20〜29個のアミノ酸の範囲の連続配列、例えば、配列番号2若しくは配列番号3の25〜29個のアミノ酸の連続配列、又は
c)配列番号17の29〜44個のアミノ酸の範囲、例えば、36〜44個のアミノ酸の範囲、例えば、29〜36個のアミノ酸の範囲の連続配列、例えば、配列番号17の40〜44個のアミノ酸の連続配列、又は
d)a)、b)、又はc)の機能的相同体であって、最大で2個のアミノ酸が置換されている機能的相同体
を含むか又はそれからなる、請求項1〜5のいずれか一項に記載のワクチン組成物。 - 配列番号16又は配列番号1を含むエクソン9変異体CALRの発現によって特徴付けられる臨床状態にある個体に投与されると、配列番号16若しくは配列番号1を含むエクソン9変異体CALRを発現するがん細胞、及び/又は配列番号16若しくは配列番号1を含むエクソン9変異体CALRを発現する抗原提示細胞に対する免疫応答を誘発することが可能である、請求項1〜6のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
- 個体における細胞性免疫応答を誘発することが可能である、請求項1〜7のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
- 前記細胞性免疫応答が、エクソン9変異体CALRに対して特異的である、請求項8に記載のワクチン組成物。
- エクソン9変異体CALRを特異的に認識する細胞傷害性T細胞の形成を誘発することが可能である、請求項1〜9のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
- エクソン9変異体CALRを特異的に認識する細胞を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
- 前記免疫原として活性のペプチド断片が、配列番号6の8〜50個のアミノ酸の範囲、例えば、8〜40個のアミノ酸の範囲、例えば、8〜29個のアミノ酸の範囲の連続配列、又は最大で3個のアミノ酸が置換されているその機能的相同体からなる、請求項1〜11のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
- 前記免疫原として活性のペプチド断片が、配列番号7の8〜9個のアミノ酸の範囲の連続配列、又は最大で2個のアミノ酸が置換されているその機能的相同体からなる、請求項1〜12のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
- 前記免疫原として活性のペプチド断片が、
a)配列番号7の8〜9個のアミノ酸の範囲の連続配列、
b)最大で2個のアミノ酸が置換されているa)の機能的相同体
を含むか又はそれからなる、請求項1〜13のいずれか一項に記載のワクチン組成物。 - 配列番号6のJAK2V617Fの発現によって特徴付けられる臨床状態にある個体に投与されると、細胞、例えば、配列番号6のJAK2V617F、又はこれと少なくとも70%の配列同一性を共有する機能的相同体を発現する、がん細胞及び/又は抗原提示細胞に対する免疫応答を誘発することが可能である、請求項1〜14のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
- 個体における細胞性免疫応答を誘発することが可能である、請求項1〜15のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
- 前記細胞性免疫応答が、JAK2V617Fに対して特異的である、請求項16に記載のワクチン組成物。
- JAK2V617Fを特異的に認識する細胞傷害性T細胞の形成を誘発することが可能である、請求項1〜17のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
- JAK2V617Fを特異的に認識する細胞を含む、請求項1〜18のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
- 前記医薬が、骨髄増殖性障害を治療又は予防するためのものである、請求項1〜19のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
- 骨髄増殖性障害が、本態性血小板血症、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症、又は急性骨髄性白血病若しくは慢性骨髄性白血病である、請求項1〜20のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
- 以下の特徴:
a)ELISPOTアッセイにより決定して、ある臨床状態にある個体の、PBL集団内のINF-γ産生細胞を、PBL 104個当たり少なくとも1個の頻度で誘発することが可能であること、及び/又は
b)腫瘍組織試料中の、エピトープペプチドと反応性であるCTL(細胞傷害性T細胞)の、in situにおける検出が可能であること、又は
c)エクソン9変異体CALR又はJAK2V617Fを特異的に認識することが可能であるT細胞の増殖を、in vitroにおいて誘導することが可能であること
のうちの少なくとも1つを有し、MHCクラスI拘束性ペプチドを含む、請求項1〜21のいずれか一項に記載のワクチン組成物。 - MHCクラスI分子によって拘束されるペプチド断片を含む、請求項1〜22のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
- MHCクラスII分子によって拘束されるペプチド断片を含む、請求項1〜23のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
- 臨床状態にある個体のPBL集団内のINF-γ産生細胞を、PBL 104個当たり少なくとも5個の頻度で誘発することが可能であるペプチド断片を含む、請求項1〜24のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
- 配列番号16又は配列番号1を含むエクソン9変異体CALRが発現される臨床状態にある個体のPBL集団内のINF-γ産生細胞を誘発することが可能であるペプチド断片を含む、請求項1〜25のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
- 配列番号6のJAK2V617F、又は配列番号6に対して少なくとも70%の同一性を有するその機能的相同体が発現される臨床状態にある個体の、PBL集団内のINF-γ産生細胞を誘発することが可能であるペプチド断片を含む、請求項1〜26のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
- 骨髄増殖性障害ががんである、請求項1〜27のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
- ペプチド断片が、最大で50個のアミノ酸残基、好ましくは、最大で30個のアミノ酸残基、より好ましくは、最大で20個のアミノ酸残基、例えば、最大で9個のアミノ酸残基からなる、請求項1〜28のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
- ペプチド断片が、配列番号2、配列番号3、配列番号15、配列番号1、配列番号17、及び前述のうちのいずれかの機能的相同体であって、最大で3個のアミノ酸が置換されている、同一な配列のポリペプチドである機能的相同体からなる群から選択される、請求項1〜29のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
- ペプチド断片が、配列番号7及びその機能的相同体であって、最大で3個のアミノ酸、例えば、最大で2個のアミノ酸、例えば、最大で1個のアミノ酸が置換されている、同一な配列のポリペプチドである機能的相同体からなる群から選択される、請求項1〜30のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
- ペプチド断片が配列番号7である、請求項1〜31のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
- 前記ポリペプチドが、配列番号7のアミノ酸の連続配列、好ましくは、配列番号7を含む、最大で100個のアミノ酸、好ましくは、最大で60個のアミノ酸、より好ましくは、最大で20個のアミノ酸、例えば、最大で9個のアミノ酸のポリペプチドである、請求項1〜32のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
- 前記ポリペプチドが、配列番号2、配列番号3、配列番号15、配列番号1、又は配列番号17のアミノ酸のうちの少なくとも8アミノ酸の連続配列を含む、最大で100個のアミノ酸、好ましくは、最大で60個のアミノ酸、より好ましくは、最大で20個のアミノ酸、例えば、最大で9個のアミノ酸のポリペプチドである、請求項1〜33のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
- 前記ポリペプチドが、配列番号2、配列番号3、配列番号15、配列番号1、又は配列番号17を含む、最大で100個のアミノ酸、例えば、最大で90個のアミノ酸、例えば、最大で80個のアミノ酸、例えば、最大で60個のアミノ酸、例えば、最大で40個のアミノ酸、例えば、最大で30個のアミノ酸、例えば、最大で29個のアミノ酸のポリペプチドである、請求項1〜34のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
- ワクチンが、ワクチン接種された個体における、細胞、例えば、配列番号16若しくは配列番号1を含むエクソン9変異体CALRを発現するがん細胞、及び/又は配列番号16若しくは配列番号1を含むエクソン9変異体CALRの抗原を提示する抗原提示細胞に対する細胞傷害効果を有するT細胞の産生を誘発する、請求項1〜35のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
- ワクチンが、ワクチン接種された個体における、配列番号7を含む変異体JAK2を発現するがん細胞、及び/又は配列番号6の変異体JAK2の抗原を提示する抗原提示細胞に対する細胞傷害効果を有するT細胞の産生を誘発する、請求項1〜36のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
- 対象における臨床応答を誘発することが可能であり、臨床応答が、安定、部分奏効、又は完全寛解により特徴付けられる、請求項1〜37のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
- CALRでもエクソン9変異体CALRでもないタンパク質又はペプチド断片から選択される免疫原として活性のタンパク質又はペプチド断片をさらに含む、請求項1〜38のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
- JAK2でもJAK2V617Fでもないタンパク質又はペプチド断片から選択される免疫原として活性のタンパク質又はペプチド断片をさらに含む、請求項1〜39のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
- アジュバントが、細菌DNAベースのアジュバント、油/界面活性剤ベースのアジュバント、ウイルスdsRNAベースのアジュバント、及びイミダゾキニリンからなる群から選択される、請求項1〜40のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
- アジュバントがMontanide ISAアジュバントである、請求項1〜41のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
- アジュバントがMontanide ISA 51又はMontanide ISA 720である、請求項42に記載のワクチン組成物。
- アジュバントがMontanide ISA 51である、請求項43に記載のワクチン組成物。
- アジュバントがGM-CSFである、請求項1〜41のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
- 免疫原として活性のペプチド断片、又は前記免疫原として活性のペプチド断片をコードする核酸を含む抗原提示細胞を含む、請求項1〜45のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
- 抗原提示細胞が樹状細胞である、請求項45に記載のワクチン組成物。
- 核酸が、請求項1〜47のいずれか一項に記載のペプチドをコードする、請求項2又は請求項3に記載のワクチン組成物。
- 核酸がベクター内に含まれる、請求項1〜48のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
- ベクターが、ウイルスベクター及び細菌ベクターからなる群から選択される、請求項48に記載のワクチン組成物。
- ベクターが、T細胞刺激性ポリペプチドをコードする核酸をさらに含む、請求項48又は49に記載のワクチン組成物。
- 配列番号16若しくは配列番号1を含むエクソン9変異体CALR及び/又は配列番号6の変異体JAK2V617Fが発現される骨髄増殖性障害を治療するためのものである、請求項1〜51のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
- 請求項1〜51のいずれか一項に記載のワクチン組成物、及び第2の有効成分を含むキット。
- 第2の有効成分が免疫刺激組成物である、請求項53に記載のキット。
- 免疫刺激組成物がIFN-γを含む、請求項54に記載のキット。
- さらなる免疫刺激組成物が、1種以上のインターロイキンを含む、請求項54又は55に記載のキット。
- インターロイキンが、IL-2及び/又はIL-21から選択される、請求項53〜56のいずれか一項に記載のキット。
- 第2の有効成分が抗がん剤である、請求項53〜56のいずれか一項に記載のキット。
- 抗がん剤が化学療法剤である、請求項58に記載のキット。
- 化学療法剤が、アクチミド、アザシチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、カルボプラチン、カペシタビン、シスプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イリノテカン、レナリドミド、ロイコボリン、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、レブリミド、テモゾロミド、テニポシド、チオグアニン、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、及びビノレルビンから選択される、請求項59に記載のキット。
- 第2の有効成分が抗生物質である、請求項53〜60のいずれか一項に記載のキット。
- 抗生物質が、アモキシリン、ペニシリン、アシクロビル、及び/又はビダラビンから選択される、請求項61に記載のワクチン組成物を含むキット。
- 提供される組成物が、同時に、又は逐次的に投与される、請求項53から62のいずれか一項に記載のキット。
- 請求項1〜52のいずれか一項に記載のペプチド断片、及びクラスIのHLA分子若しくはクラスIIのHLA分子、又はこのような分子の断片の複合体。
- 単量体である、請求項64に記載の複合体。
- 多量体である、請求項64に記載の複合体。
- ある臨床状態にある個体において、エクソン9変異体CALRに対して反応性のT細胞、又はJAK2V617Fに対して反応性のT細胞の存在を検出する方法であって、腫瘍組織又は血液試料を、請求項64から66のいずれか一項に記載の複合体と接触させるステップ、及び複合体の、組織又は血液細胞との結合を検出するステップ、を含む方法。
- 請求項1〜52、103〜104、又は107〜108のいずれか一項に記載のペプチド断片に特異的に結合することが可能である分子。
- 抗体又はその断片である、請求項68に記載の分子。
- T細胞受容体である、請求項68又は69に記載の分子。
- 請求項68〜70のいずれか一項に記載の分子の結合を遮断することが可能である分子。
- エクソン9変異体CALRの発現及び/又はJAK2V617Fの発現によって特徴付けられる臨床状態を治療又は予防する方法であって、前記臨床状態にある個体に、有効量の、請求項1〜52のいずれか一項に記載のワクチン組成物、請求項68〜71のいずれか一項に記載の分子、請求項97〜102のいずれか一項に記載の組成物、又は請求項103〜104若しくは107〜108のいずれか一項に記載のペプチドを投与するステップを含む方法。
- 治療又は予防される臨床状態が、エクソン9変異体CALR及び/又はJAK2V617Fが発現されるがん疾患である、請求項72に記載の方法。
- さらなるがん治療と組み合わされる、請求項72又は73に記載の方法。
- さらなる治療が、化学療法、放射線治療、免疫刺激物質による治療、遺伝子治療、抗体による治療、及び樹状細胞を使用する治療からなる群から選択される、請求項74に記載の方法。
- 治療又は予防される臨床状態が、抗原提示細胞内のエクソン9変異体CALRの発現及び/又はJAK2V617Fの発現を引き起こす障害である、請求項72〜75のいずれか一項に記載の方法。
- 前記障害に対するさらなる治療と組み合わされる、請求項76に記載の方法。
- さらなる治療が、化学療法、免疫刺激物質による治療、遺伝子治療、抗体による治療、及び樹状細胞を使用する治療からなる群から選択される、請求項77に記載の方法。
- エクソン9変異体CALR又はJAK2V617Fの免疫原として活性のペプチド断片を、個体当たり50μg〜500μgの範囲、例えば、80μg〜300μgの範囲、例えば、100μg〜250μgの範囲の用量で投与され、個体が、好ましくはヒトである、請求項72〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 臨床状態を治療又は予防するための医薬の製造における、請求項1〜72のいずれか一項に記載のワクチン組成物、請求項74〜63のいずれか一項に記載のキット、請求項68〜70のいずれか一項に記載の分子、又は請求項89〜96のいずれか一項に記載のペプチド断片の使用。
- 治療又は予防される疾患が、エクソン9変異体CALR及び/又はJAK2V617Fが発現されるがん疾患である、請求項80に記載の使用。
- さらなるがん治療と組み合わされる、請求項80又は81に記載の使用。
- さらなる治療が、化学療法、放射線治療、免疫刺激物質による治療、遺伝子治療、抗体による治療、及び樹状細胞を使用する治療からなる群から選択される、請求項82に記載の使用。
- 治療又は予防される臨床状態が、抗原提示細胞内のエクソン9変異体CALRの発現及び/又はJAK2V617Fの発現を引き起こす障害である、請求項83に記載の使用。
- 前記感染に対するさらなる治療と組み合わされる、請求項84に記載の使用。
- さらなる治療が、化学療法、免疫刺激物質による治療、遺伝子治療、抗体による治療、及び樹状細胞を使用する治療からなる群から選択される、請求項85に記載の使用。
- 免疫化をモニタリングする方法であって、
a)個体に由来する血液試料を用意するステップ、
b)(i)配列番号16又は配列番号1を含むCALRのエクソン9変異体、例えば、配列番号10に示される、CALRのエクソン9変異体、又は
(ii)配列番号10に示されるエクソン9変異体CALRの、免疫原として活性のペプチド断片であって、配列番号10のアミノ酸361〜411のうちの少なくとも一部を含む断片、又は
(iii)配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号15、若しくは配列番号17、又はその断片からなる、免疫原として活性のペプチド、又は
(iv)配列番号6に示されるJAK2V617F変異体、又は
(v)配列番号6に示されるJAK2V617F変異体の、免疫原として活性のペプチド断片であって、配列番号6のアミノ酸617を少なくとも含む断片、又は
(vi)前述のうちのいずれかの機能的相同体
を用意するステップ、
c)前記血液試料が、タンパク質又はペプチドに特異的に結合する、抗体、又はT細胞受容体を含むT細胞を含むかどうかを決定するステップ
を含み、
これにより、前記タンパク質又はペプチドに対する免疫応答が、前記個体において惹起されたかどうかを決定する
方法。 - ペプチド断片が、請求項1〜52のいずれか一項に記載のペプチド断片である、請求項87に記載の方法。
- 変異体CALRの発現と関連する臨床状態、例えば、骨髄増殖性障害の治療又は予防において使用するための、配列番号16若しくは配列番号1の連続配列のうちの少なくとも一部を含む、免疫原として活性のエクソン9変異体CALRのペプチド断片、又はその機能的相同体であって、最大で3個のアミノ酸が置換されていることを除き、同一な配列のポリペプチドである機能的相同体、又は前記ペプチド断片をコードする核酸。
- 請求項1〜52のいずれか一項に記載のペプチド断片である、請求項89に記載のペプチド断片。
- がんの治療又は予防において使用するための、請求項89又は90に記載のペプチド断片。
- エクソン9変異体CALRの発現と関連する臨床状態、例えば、骨髄増殖性障害の治療又は予防において使用するための、配列番号2、配列番号3、配列番号15、配列番号1、若しくは配列番号17を含むか又はそれからなる、請求項89〜91のいずれか一項に記載のペプチド断片、又はその機能的相同体であって、最大で3個のアミノ酸が置換されていることを除き、同一な配列のポリペプチドである機能的相同体、又は前記CALRのペプチド断片をコードする核酸。
- 変異体JAK2V617Fの発現と関連する臨床状態、例えば、骨髄増殖性障害の治療又は予防において使用するための、配列番号7の連続配列のうちの少なくとも一部を含む、免疫原として活性のJAK2V617Fのペプチド断片、又はその機能的相同体であって、最大で3個のアミノ酸が置換されていることを除き、同一な配列のポリペプチドである機能的相同体、又は前記JAK2V617Fのペプチド断片をコードする核酸。
- 請求項1〜52のいずれか一項に記載のペプチド断片である、請求項93に記載のペプチド断片。
- がんの治療又は予防において使用するための、請求項93又は94に記載のペプチド断片。
- JAK2V617Fの発現と関連する臨床状態、例えば、骨髄増殖性障害の治療又は予防において使用するための、配列番号7を含むか若しくはそれからなる、請求項93〜95のいずれか一項に記載のペプチド断片、又はその機能的相同体であって、最大で3個のアミノ酸が置換されていることを除き、同一な配列のポリペプチドである機能的相同体、又は前記JAK2のペプチド断片をコードする核酸。
- エクソン9変異体CALRを特異的に認識する細胞を含む組成物であって、好ましくは、エクソン9変異体CALRが、最大で3個のアミノ酸が置換された配列番号16の連続配列を含む、組成物。
- 細胞が、細胞傷害性T細胞である、請求項97に記載の組成物。
- 細胞が、前記請求項のいずれかに記載のペプチド若しくはペプチド断片、又は請求項103〜104に記載のペプチド若しくはペプチド断片を、T細胞を含む細胞集団と接触させることにより得られる、請求項97又は98に記載の組成物。
- JAK2V617Fを特異的に認識する細胞を含む組成物であって、好ましくは、JAK2V617Fが、最大で3個のアミノ酸が置換された配列番号6の連続配列を含む、組成物。
- 細胞が、細胞傷害性T細胞である、請求項100に記載の組成物。
- 細胞が、請求項107又は108に記載のペプチド又はペプチド断片を、T細胞を含む細胞集団と接触させることにより得られる、請求項100又は101に記載の組成物。
- CALRの配列(配列番号9)、又は配列番号1の配列を含むCALRのエクソン9変異体の配列のうちの50までの連続アミノ酸を含むか、又はそれからなるペプチドであって、前記変異体が、任意選択で、配列番号10の配列を有し、前記連続アミノ酸が、配列番号1、2、3、15、16、又は17のうちのいずれか1つの配列を含み、より好ましくは、前記連続アミノ酸が、配列番号1、配列番号2、配列番号3、又は配列番号17を含み、任意選択で、最大で1〜10個の間の連続アミノ酸が、置換、例えば、保存的置換により置き換えられている、ペプチド。
- 免疫原として活性である、請求項103に記載のペプチド。
- 請求項103又は104に記載のペプチド、並びに任意選択で保存剤及び/又はアジュバントを含む医薬組成物。
- それを必要とする個体を治療する方法であって、請求項103又は104に記載のペプチドを前記個体に投与するステップを含む方法。
- JAK2の配列(配列番号5)、又は配列番号6の配列を含むJAK2V617Fの配列のうちの50個までの連続アミノ酸を含むか、又はそれからなるペプチドであって、前記連続アミノ酸が、配列番号7の配列を含み、任意選択で、最大で1〜10個の間の連続アミノ酸が、置換、例えば、保存的置換により置き換えられている、ペプチド。
- 免疫原として活性である、請求項107に記載のペプチド。
- 請求項107又は108に記載のペプチド、並びに任意選択で保存剤及び/又はアジュバントを含む医薬組成物。
- それを必要とする個体を治療する方法であって、請求項107又は108に記載のペプチドを前記個体に投与するステップを含む方法。
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