KR20230051522A - 경도 인지 장애의 시험 방법, 경도 인지 장애의 시험 시약, 및 경도 인지 장애의 치료약 후보 물질의 스크리닝 방법 - Google Patents
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Abstract
경도 인지 장애를 검출할 수 있는 시험 방법 및 그것에 이용하는 측정 시약을 제공한다. 본 발명의 경도 인지 장애의 시험 방법은, 피검자의 생체 시료에서의 슈퍼옥시드 디스무타아제 활성을 측정하는 측정 공정을 포함한다.
Description
본 발명은, 경도 인지 장애의 시험 방법, 경도 인지 장애의 시험 시약, 및 경도 인지 장애의 치료약 후보 물질의 스크리닝 방법에 관한 것이다.
고령화 사회에 따라, 인지증, 알츠하이머병 등의 인지 장애 또는 그 전단계의 경도 인지 장애(경도 인지 기능 장애라고도 함)의 환자수가 증가하고 있다. 이들 인지 장애는, 각 질환의 진단 기준에 기초하여, 의사의 문진 등에 의해 진단되고 있다(비특허문헌 1).
비특허문헌 1: 일반사단법인 일본 노년 의학회, 「인지 기능의 평가법과 인지증의 진단」, [online], 일반사단법인 일본 노년 의학회, [2020년 8월 18일 검색], 인터넷 <URL: https://www.jpn-geriat-soc.or.jp/tool/tool_02.html>
인지 장애는, 인지 장애의 초기 상태, 즉, 경도 인지 장애(MCI: Mild Cognitive Impairment)의 상태에서 개입하는 것에 의해, 인지 장애의 진행 속도를 억제할 수 있다. 이 때문에, MCI를 검출할 수 있는 시험 방법이 요구되고 있다.
따라서, 본 발명은, MCI를 검출할 수 있는 시험 방법 및 그것에 이용하는 측정 시약의 제공을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명의 경도 인지 장애(MCI)의 시험 방법(이하, 「시험 방법」이라고도 함)은, 피검자의 생체 시료에서의 슈퍼옥시드 디스무타아제(SOD) 활성을 측정하는 측정 공정을 포함한다.
본 발명의 경도 인지 장애의 시험 시약(이하, 「시험 시약」이라고도 함)은, 슈퍼옥시드 디스무타아제(SOD) 활성의 측정 시약을 포함한다.
본 발명의 경도 인지 장애의 치료약 후보 물질의 스크리닝 방법(이하, 「스크리닝 방법」이라고 함)은, 피검 물질로부터, 슈퍼옥시드 디스무타아제(SOD) 활성을 향상시키는 활성화 물질을, 경도 인지 장애의 치료약 후보 물질로서 선택하는 선택 공정을 포함한다.
본 발명의 검출 방법은, 경도 인지 장애의 의심이 있는 피검자에서의 슈퍼옥시드 디스무타아제(SOD) 활성의 검출 방법으로서,
상기 피검자의 생체 시료에서의 SOD 활성을, SOD 활성의 측정 시약을 이용하여 검출하는 검출 공정을 포함한다.
본 발명에 의하면, 피검자 유래의 생체 시료를 이용하는 것에 의해, 상기 피검자가 MCI인지를 검출할 수 있다.
도 1은, 실시예 1에서의 각 피검자의 타액의 분비량을 나타내는 그래프이다.
도 2는, 실시예 1에서의 ESR 스펙트럼에 14N 및 β, γ 위치의 1H의 내부 자장에 유래하는 12개의 흡수선(피크)을 나타내는 도면이다.
도 3은, 실시예 1에서의 각 타액 샘플에서의 ESR의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2는, 실시예 1에서의 ESR 스펙트럼에 14N 및 β, γ 위치의 1H의 내부 자장에 유래하는 12개의 흡수선(피크)을 나타내는 도면이다.
도 3은, 실시예 1에서의 각 타액 샘플에서의 ESR의 결과를 나타내는 그래프이다.
본 발명에서 상기 「MCI의 시험」은, 예컨대 MCI의 검출, MCI의 판정, MCI의 예방 효과의 판정, MCI의 치료 효과의 판정, MCI의 스크리닝, 치료약이 주효(奏效)한 MCI 환자의 판정, 개개의 MCI 환자에게 주효한 치료약의 판정, MCI의 진단을 위한 검사 방법, 또는 MCI의 치료를 위한 검사 등을 의미한다. 상기 「MCI의 판정」은, 예컨대, MCI의 유무의 판정, 시험, 검출 또는 진단이어도 좋고, MCI의 이환(罹患)의 가능성(위험도)의 판정, 시험, 검출, 또는 진단이어도 좋고, MCI의 치료 후의 예후의 예측이어도 좋고, MCI 치료약의 치료 효과의 판정이어도 좋으며, 어느 것으로도 바꿔 읽을 수 있다.
본 발명에서 상기 「이환」은, 예컨대, 상기 질환에 걸려 있는 상태를 의미해도 좋고, 상기 질환을 발증하는 것을 의미해도 좋다.
본 발명에서 상기 「치료」는, 예컨대, 질환의 예방; 질환의 발증의 예방, 억제 또는 방지: 질환 또는 증상의 진행의 억제, 방지 혹은 정지; 질환 또는 증상의 치유 혹은 개선의 어느 의미로 이용해도 좋다.
본 발명에서 「경도 인지 장애」는, 예컨대, 국제질병분류 제11판(ICD11)에 있어서, ICD 코드 F06.7(경증 인지 장애)로 분류되는 질환을 의미한다. 상기 MCI는, 예컨대, MoCA-J(Japanese version of MoCA)를 이용하여 평가할 수 있고, 평점이 25점 이하인 경우 MCI라고 평가할 수 있다. 본 발명에서 MCI는, 예컨대 다른 평가 방법을 조합하여 평가해도 좋다. 다른 평가 방법으로는, 예컨대, Trail Making Test 일본판(TMT-J), 임상 인지증 평가 척도(Clinical Dementia Rating: CDR), Functional Assessment Staging(FAST), 개정 하세가와식 간이 지능 평가 스케일(Hasegawa's Dementia Scale-Revised: HDS-R), 미니 멘탈 스테이트 검사(Mini-Mental State Examination: MMSE), DASC-21(지역 포괄 케어 시스템에서의 인지증 어세스먼트 시트(Dementia Assessment Sheet in Community-based Integrated Care System) 등을 들 수 있다.
<MCI 마커>
본 발명의 경도 인지 장애 마커는, 슈퍼옥시드 디스무타아제(SOD)이다. 본 발명의 MCI 마커는, SOD인 것이 특징이며, 그 밖의 구성 및 조건은 특별히 제한되지 않는다.
본 발명자들은, 예의 연구의 결과, 생체에서의 SOD의 활성, 특히, 타액 중의 SOD의 활성이, MCI의 발증과 상관을 나타내는 것을 발견하여, 본 발명을 확립했다. 본 발명에 의하면, SOD의 활성을 측정함으로써, 피검자의 MCI의 이환 가능성(이환 위험도) 등을 시험할 수 있다. 또한, 본 발명에서 SOD의 활성은, MCI의 타겟이 된다는 점에서, 상기 타겟을 이용한 스크리닝에 의해, MCI의 치료약 후보 물질을 얻을 수도 있다. 이 때문에, 본 발명은 임상 분야 및 생화학 분야에서 매우 유용하다.
SOD의 유래는 특별히 제한되지 않고, 예컨대, 피검자의 종류에 의해 적절하게 설정할 수 있다. 상기 유래는, 예컨대, 인간, 인간을 제외한 비인간동물 등을 들 수 있고, 상기 비인간동물은, 예컨대, 마우스, 래트, 개, 원숭이, 토끼, 양, 말 등의 포유류; 조류; 어류; 등을 들 수 있다. 각종 동물 유래의 SOD는, 예컨대, 기존의 데이터베이스에 등록되어 있는 정보를 참조할 수 있다. 구체예로서, 인간 유래 SOD는, cDNA로서, 예컨대, NCBI 액세션 번호 NM_000454.5로 등록되어 있는 하기 염기 서열(서열 번호 1)의 염기 서열로 이루어진 폴리뉴클레오티드, 단백질로서, 예컨대, NCBI 액세션 번호 NP_000445.1로 등록되어 있는 하기 아미노산 서열(서열 번호 2)을 들 수 있다. 서열 번호 1의 염기 서열은, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 코드하는 서열이다.
인간 SODcDNA (서열 번호 1)
인간 SOD 단백질 (서열 번호 2)
상기 SOD는, MCI 마커로서 사용할 수 있고, 다운 증후군에 기인하는 MCI의 마커, ALS에 기인하는 MCI 마커, SOD 변성에 기인하는 MCI 마커로서 특히 적합하게 사용할 수 있다.
본 발명의 마커는, 예컨대, SOD 단백질의 활성, 보다 구체적으로는, SOD 단백질의 슈퍼옥시드 음이온(슈퍼옥시드, O2·-)의 소거능이어도 좋다.
본 발명의 마커는, 예컨대, 후술하는 바와 같이, MCI의 진단 또는 검출하기 위한 마커, MCI의 예후를 예측하는 마커, MCI의 치료 효과를 예측 또는 판정하는 마커로서도 사용할 수 있다.
<MCI의 시험 방법>
본 발명의 경도 인지 장애(MCI)의 시험 방법은, 전술한 바와 같이, 피검자의 생체 시료에서의 슈퍼옥시드 디스무타아제(SOD) 활성을 측정하는 측정 공정을 포함한다. 본 발명의 시험 방법은, MCI 마커로서, 상기 피검자의 생체 시료에서의 SOD 활성을 측정하는 것이 특징이며, 그 밖의 공정 및 조건은 특별히 제한되지 않는다. 본 발명의 시험 방법은, 상기 본 발명의 MCI, 마커의 설명을 원용할 수 있다.
본 발명의 시험 방법에 의하면, 예컨대 MCI의 시험을 실시 가능하다. 상기 「MCI의 시험」은, 예컨대, MCI의 검출, MCI의 판정, MCI의 예방 효과의 판정, MCI의 치료 효과의 판정, 치료약이 주효한 MCI 환자의 판정, 개개의 MCI 환자에게 주효한 치료약의 판정, MCI의 진단을 위한 검사 방법, 또는 MCI의 치료를 위한 검사 등을 의미한다. 상기 「MCI의 판정」은, 예컨대, MCI의 유무의 판정, 시험, 검출 또는 진단이어도 좋고, MCI의 이환의 가능성(위험도)의 판정, 시험, 검출 또는 진단이어도 좋고, MCI의 치료 후의 예후의 예측이어도 좋고, MCI 치료약의 치료 효과의 판정이어도 좋다.
본 발명의 시험 방법에 있어서, 상기 피검자는, 예컨대, 인간, 인간을 제외한 비인간동물 등을 들 수 있고, 상기 비인간동물은, 전술한 바와 같이, 예컨대, 마우스, 래트, 개, 원숭이, 토끼, 양, 말 등의 포유류; 조류; 어류; 등을 들 수 있다.
본 발명의 시험 방법에 있어서, 상기 생체 시료의 종류는 특별히 제한은 되지 않고, 예컨대, 생체로부터 분리한, 체액, 체액 유래 세포, 기관, 조직 또는 세포 등을 들 수 있다. 상기 체액은, 예컨대, 혈액; 타액; 뇨; 림프액; 관절 등의 활액(滑液); 골수액, 뇌척수액 등의 수액; 등을 들 수 있다. 상기 혈액의 구체예로는, 예컨대, 전혈, 혈청, 혈장 등을 들 수 있다. 상기 체액 유래 세포는, 예컨대, 혈액 유래 세포를 들 수 있고, 구체적으로는, 혈구, 백혈구, 림프구 등의 혈구 세포를 들 수 있다. 또한, 본 발명의 MCI 마커에 의하면, 예컨대, 피검자의 MCI를, 타액 중의 SOD의 활성에 의해 시험할 수 있다. 이 때문에, 예컨대, 환자나 의사의 부담을 경감할 수 있다는 점에서, 상기 생체 시료는 타액이 바람직하다.
측정 대상인 SOD의 활성은, 예컨대, SOD의 슈퍼옥시드(O2·-)의 소거능을 들 수 있다. 상기 SOD의 활성은, 예컨대, 상기 생체 시료에 대하여 SOD의 O2·-의 소거능을 측정하는 것에 의해 실시해도 좋고, 상기 생체 시료로부터 SOD를 추출, 조(粗)정제 또는 정제 후에, 얻어진 SOD에 대하여 SOD의 O2·-의 소거능을 측정하는 것에 의해 실시해도 좋다. SOD의 O2·-의 소거능의 측정 방법은 특별히 제한되지 않고, 공지의 방법을 채용할 수 있다. 구체예로서, 상기 SOD의 O2·-의 소거능의 측정 방법은, 예컨대, 크산틴 및 크산틴옥시다아제를 O2·- 발생제로 하고, 스핀 트랩제를 이용한 전자 스핀 공명(Electron spin resonance; ESR) 스핀 트랩법; 니트로블루테트라졸륨(NBT), 2,3,5-트리페닐테트라졸륨클로라이드(XTT) 등의 테트라졸륨염(발색제)을 이용한 흡광 광도법; 갯반디 루시페린 유연체(MCLA), 루시게닌 등의 화학 발광 프로브를 이용한 화학 발광법; 시토크롬 C의 환원을 이용하는 방법; 테트라니트로메탄(TNM)의 환원을 이용하는 방법; 에피네프린(아드레날린)의 산화(연쇄 반응)를 이용하는 방법; 락트산 탈수소 효소-NADH의 산화(연쇄 반응)를 이용하는 방법; 락토퍼옥시다아제·슈퍼옥시드 복합체 생성에 의한 측정 방법 등을 들 수 있고, 과산화수소, 히드록실 라디칼, 일중항 산소 등의 다른 활성 산소종의 영향을 억제할 수 있고, O2·-를 특이적으로 검출할 수 있고, 또한 감도가 좋다는 점에서, ESR 스핀 트랩법이 바람직하다. 상기 측정 방법에서는, 정성적인 측정(분석)을 행해도 좋고, 정량적인 측정(분석)을 행해도 좋다. 후자의 경우, 상기 SOD의 활성은, SOD의 활성치라고 할 수도 있다.
본 발명의 시험 방법은, 예컨대, 상기 피검자의 생체 시료(이하, 「피검 생체 시료」라고도 함)에서의 SOD의 활성치를 기준치와 비교하는 것에 의해, 상기 피검자의 MCI의 이환의 가능성을 시험하는 시험 공정을 더 포함한다. 상기 기준치는 특별히 제한되지 않고, 예컨대, 건강한 성인, MCI 환자 및 인지 장애의 정도마다의 MCI 환자의 SOD의 활성치를 들 수 있다. 예후 평가의 경우, 상기 기준치는, 예컨대, 동일한 피검자의 치료전 또는 후(예컨대, 치료 직후)의 SOD의 활성치이어도 좋다.
상기 기준치는, 예컨대, 전술한 바와 같은, 건강한 성인 및/또는 MCI 환자로부터 단리한 생체 시료(이하, 「기준 생체 시료」라고도 함)를 이용하여 얻을 수 있다. 구체적으로는, 상기 기준치는, 예컨대, 복수의 건강한 성인 및 복수의 MCI 환자로부터 기준 생체 시료를 단리한 후, SOD 활성을 측정하고, 얻어진 SOD 활성에 기초하여, MCI의 가능성의 시험의 감도 및 특이도가 최대가 되는 값으로 설정할 수 있다. 또한, 예후 평가의 경우, 예컨대, 동일한 피검자로부터 치료 후에 단리한 기준 생체 시료를 이용해도 좋다. 상기 기준치는, 예컨대, 상기 피검자의 피검 생체 시료와 동시에 측정해도 좋고, 미리 측정해도 좋다. 후자의 경우, 예컨대, 상기 피검자의 피검 생체 시료를 측정할 때마다 기준치를 얻는 것이 불필요해지므로 바람직하다. 상기 피검자의 피검 생체 시료와 상기 기준 생체 시료는, 예컨대, 동일한 조건으로 채취하여, 동일한 조건으로 SOD의 활성의 측정을 행하는 것이 바람직하다.
상기 시험 공정에서, 피검자의 MCI의 이환 가능성의 평가 방법은 특별히 제한되지 않고, 상기 기준치의 종류에 따라 적절하게 결정할 수 있다. 구체예로서, 상기 피검자의 피검 생체 시료에서의 SOD의 활성치가, 상기 건강한 성인의 기준 생체 시료에서의 SOD의 활성치와 동일한 경우(유의차가 없는 경우), 상기 건강한 성인의 기준 생체 시료에서의 SOD의 활성치보다 유의미하게 높은 경우, 및/또는 상기 MCI 환자의 기준 생체 시료에서의 SOD의 활성치보다 유의미하게 높은 경우, 상기 피검자는, MCI에 이환할 가능성(「위험성」 또는 「위험도」라고도 함, 이하 동일)이 없거나 또는 가능성이 낮다고 평가할 수 있다. 또한, 상기 피검자의 피검 생체 시료에서의 SOD의 활성치가, 상기 건강한 성인의 기준 생체 시료에서의 SOD의 활성치보다 유의미하게 낮은 경우, 상기 MCI 환자의 기준 생체 시료에서의 SOD의 활성치와 동일한 경우(유의차가 없는 경우), 및/또는 상기 MCI 환자의 기준 생체 시료에서의 SOD의 활성치보다 유의미하게 낮은 경우, 상기 피검자는, MCI에 이환할 가능성이 있거나 또는 가능성(위험성)이 높다고 평가할 수 있다. 또한, 상기 시험 공정에서, 상기 피검자의 피검 생체 시료에서의 SOD의 활성치를, 상기 인지 장애의 정도마다의 MCI 환자의 기준 생체 시료에서의 SOD의 활성치와 비교함으로써, MCI의 인지 장애의 정도를 평가할 수 있다. 구체적으로는, 상기 피검자의 피검 생체 시료가, 예컨대, 인지 장애의 정도의 상기 기준 생체 시료와 동일한 정도의 SOD의 활성치인 경우(유의차가 없는 경우), 상기 피검자는, 상기 인지 장애의 정도의 가능성이 있다고 평가할 수 있다.
상기 시험 공정에서 예후의 상태를 평가하는 경우, 예컨대, 전술한 것과 동일하게 평가 판단해도 좋고, 기준치로서, 동일한 피검자의 치료 후의 기준 생체 시료에서의 SOD의 활성치를 사용하여 평가할 수도 있다. 구체예로서, 상기 피검자의 피검 생체 시료에서의 SOD의 활성치가, 상기 기준치와 동일한 경우(유의차가 없는 경우), 및/또는 상기 기준치보다 유의미하게 낮은 경우, 상기 피검자는, 상기 치료 후, 재발 또는 악화의 가능성이 있다고 평가할 수 있다. 또한, 상기 피검자의 피검 생체 시료에서의 SOD의 활성치가, 상기 기준치보다 유의미하게 높은 경우, 상기 피검자는, 상기 치료 후, 재발의 가능성이 없거나 혹은 가능성이 낮다고 평가할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 시험 공정에서는, 예컨대, 동일한 피검자의 생체 시료를 경시적으로 채취하여, 상기 생체 시료에서의 SOD의 활성치를 비교해도 좋다. 이것에 의해, 상기 시험 공정에서는, 예컨대, 경시적으로 활성치가 저하되면, 이환의 가능성이 높아졌다 등의 판단이 가능하고, 경시적으로 발현량이 증가하면, 이환의 가능성이 낮아졌다 또는 치유되고 있다 등의 판단이 가능하다.
본 발명의 시험 방법은, 예컨대, 상기 시험 공정의 결과에 기초하여, 상기 피검자에 대하여 치료를 행해도 좋다. 구체적으로는, 본 발명의 시험 방법은, 예컨대, 상기 시험 공정에서 MCI라는 시험 결과가 얻어진 피검자에게 MCI 치료약을 투여하는 투여 공정을 포함해도 좋다. 상기 MCI 치료약의 투여 형태, 투여 시기, 투여량, 투여 간격 등의 조건은, 상기 MCI 치료약의 종류에 따라서 적절하게 설정할 수 있다. 상기 MCI 치료약은, 후술하는 본 발명의 스크리닝 방법으로 얻어진 치료약 후보 물질이어도 좋다.
이상과 같이, 본 발명의 시험 방법은, 예컨대, MCI를 진단 또는 검출하는 방법, MCI의 예후를 예측하는 방법, MCI 치료의 효과를 예측 또는 판정하는 방법으로서 사용할 수 있다. 이 때문에, 본 발명의 시험 방법은, MCI 치료약에 응답하는 환자(리스폰더)의 선택, MCI 치료약의 투여량을 조정하기 위한 컴패니언 진단 방법으로서도 사용할 수 있다.
<시험 시약>
본 발명의 시험 시약은, 전술한 바와 같이, 슈퍼옥시드 디스무타아제(SOD) 활성의 측정 시약을 포함한다. 본 발명의 시험 시약은, SOD 활성의 측정 시약을 포함하는 것이 특징이며, 그 밖의 구성 및 조건은 특별히 제한되지 않는다. 본 발명의 시험 시약에 의하면, 상기 본 발명의 시험 방법을 간편하게 실시할 수 있다. 본 발명의 시험 시약은, 상기 본 발명의 MCI 마커 및 시험 방법의 설명을 원용할 수 있다.
상기 SOD 활성의 측정 시약은, 예컨대, 상기 SOD 활성의 측정 방법에 따라서 적절하게 결정할 수 있다. 구체예로서, 상기 SOD 활성을 ESR법에 의해 측정하는 경우, 상기 SOD 활성의 측정 시약은, 슈퍼옥시드(O2·-) 발생제 및 스핀 트랩제를 들 수 있다. 상기 O2·- 발생제는, 예컨대, 크산틴 및 크산틴옥시다아제의 조합 등을 들 수 있다. 상기 스핀 트랩제는, 예컨대, 5,5-디메틸-1-피롤리딘-N-옥시드(DMPO), 5-(디에톡시포스포릴)-5-메틸-1-피롤리딘-N-옥시드(DEPMPO), 5-(2,2-디메틸-1,3-프로폭시시클로포스포릴)-5-메틸-1-피롤리딘 N-옥시드(CYPMPO) 등을 들 수 있다.
본 발명의 시험 시약은, 전술한 바와 같이, 상기 본 발명의 시험 방법을 간편하게 실시할 수 있다. 이 때문에, 본 발명의 시험 시약은, 상기 본 발명의 시험 방법에 이용하는 것이 바람직하다.
본 발명은, 예컨대, 경도 인지 장애의 가능성을 시험하기 위한, SOD 활성의 측정 시약의 사용이라고도 할 수 있다.
본 발명에서 각 시약은, 예컨대, 혼합되어 배치되어도 좋고, 그 일부 또는 전부가 별개로 배치되어도 좋다. 후자의 경우, 본 발명의 시험 시약은 시험 키트라고도 할 수 있다.
본 발명의 시험 시약은, 예컨대, 그 밖의 구성을 포함해도 좋다. 상기 그 밖의 구성은, 예컨대, 생체 시료의 전처리 시약, 사용 설명서 등을 들 수 있다.
본 발명의 시험 시약은, 상기 SOD 활성의 측정 시약 대신, SOD의 측정 시약을 포함해도 좋다. 상기 SOD의 측정 시약은, 예컨대, SOD 단백질의 측정 시약이어도 좋고, SOD 단백질을 코드하는 mRNA의 측정 시약이어도 좋다. 상기 SOD 단백질의 측정 시약으로는, 예컨대, SOD에 대한 항체 등을 사용할 수 있다. 상기 SOD 단백질을 코드하는 mRNA의 측정 시약은, 예컨대, 역전사 효소, dNTP, 폴리머라아제, 프라이머 등을 들 수 있다.
<MCI의 진단 방법 및 진단 시약>
본 발명의 MCI의 진단 방법은, 피검자의 생체 시료에서의 SOD의 활성을 측정하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 한다. 또한, 본 발명의 MCI의 진단 시약은, SOD의 발현 측정 시약을 포함하는 것을 특징으로 한다. 또, 본 발명은, 상기 본 발명의 시험 방법 및 시험 시약의 설명을 원용할 수 있다.
<스크리닝 방법>
본 발명의 경도 인지 장애의 치료약 후보 물질의 스크리닝 방법은, 전술한 바와 같이, 피검 물질로부터, 슈퍼옥시드 디스무타아제(SOD) 활성을 향상시키는 활성화 물질을, 경도 인지 장애의 치료약 후보 물질로서 선택하는 선택 공정을 포함한다. 본 발명은, MCI 치료약 후보 물질의 타겟이 SOD의 활성인 것이 특징이며, 그 밖의 공정 및 조건은 특별히 제한되지 않는다. 본 발명의 스크리닝 방법은, 상기 본 발명의 MCI 마커, 시험 방법 및 시험 시약의 설명을 원용할 수 있다.
상기 피검 물질은, 예컨대, 저분자 화합물, 펩티드, 단백질, 핵산 등을 들 수 있다. 상기 저분자 화합물은, 예컨대, 공지의 저분자 화합물의 라이브러리 등을 들 수 있다. 상기 펩티드는, 예컨대, 직쇄, 분기 또는 환형의 펩티드이며, 펩티드를 구성하는 각 아미노산은, 천연 아미노산, 수식 아미노산, 인공 아미노산, 또는 이들의 조합이다. 상기 단백질은, 천연의 단백질 또는 인공의 단백질의 어느 것이라도 좋다. 상기 단백질은, 예컨대, 항체, 성장 인자, 증식 인자, 또는 이들의 개변체 등을 들 수 있다. 상기 핵산은, 예컨대, SOD의 발현 억제 물질을 들 수 있고, 구체예로서, SOD 유전자로부터의 mRNA의 전사를 억제하는 물질, 전사된 mRNA를 절단하는 물질 및 mRNA로부터의 단백질의 번역을 억제하는 물질 등을 들 수 있다. 상기 핵산은, 예컨대, siRNA 등의 RNA 간섭제, 안티센스, 리보자임 등을 들 수 있다.
상기 선택 공정은, 예컨대, 슈퍼옥시드 및 SOD의 공존계에 상기 피검 물질을 공존시켜, SOD의 활성을 측정하는 측정 공정과, 상기 측정 공정에서 얻어진 SOD의 활성이, 상기 피검 물질을 공존시키지 않은 컨트롤의 공존계보다 높은 경우, 상기 피검 물질을 상기 치료약 후보 물질로서 선발하는 선발 공정을 포함한다. 상기 측정 공정에서, 상기 SOD의 활성의 측정은, 예컨대, 전술한 SOD의 활성치의 측정 방법의 설명을 원용할 수 있다.
<검출 방법>
본 발명의 검출 방법은, 경도 인지 장애의 의심이 있는 피검자에서의 슈퍼옥시드 디스무타아제(SOD) 활성의 검출 방법으로서, 상기 피검자의 생체 시료에서의 SOD 활성을, SOD 활성의 측정 시약을 이용하여 검출하는 검출 공정을 포함한다. 본 발명의 검출 방법은, 상기 피검자의 생체 시료에서의 SOD 활성을 검출하는 것이 특징이며, 그 밖의 공정 및 조건은 특별히 제한되지 않는다. 본 발명의 검출 방법은, 상기 본 발명의 MCI 마커, 시험 방법 및 시험 시약의 설명을 원용할 수 있다.
상기 MCI의 의심이 있는 피검자는, 예컨대, 피검자 본인이 주관적으로 의심을 품은 사람이어도 좋고, 의사 등의 진찰의 결과, MCI의 의심이 있다, 또는 MCI의 이환 가능성이 있다고 판단한 사람이어도 좋다. 상기 피검자 본인이 주관적으로 의심을 품은 사람은, 예컨대, 어떠한 자각 증상이 있는 사람, 예방 검진의 수진을 희망하는 사람 등을 들 수 있다.
실시예
다음으로, 본 발명의 실시예에 관해 설명한다. 다만, 본 발명은 이하의 실시예에 의해 제한되지 않는다. 시판하는 시약은, 특별히 제시하지 않는 한, 이들의 프로토콜에 기초하여 사용했다.
[실시예 1]
MCI 모델로서, 다운 증후군 환자를 이용하고, 다운 증후군 환자 유래의 타액에 있어서, SOD 활성이 저하된 것을 확인했다.
(1) 피검자
다운 증후군 환자는 조기에 MCI를 나타낸다고 한다. 그래서, 다운 증후군 환자를 MCI 모델로 하여, SOD 활성과 MCI가 상관이 있는지를 검토했다.
다운 증후군 환자군(DA, 실시예 1, n=31, 남성 22명, 여성 9명, 평균 연령 48.9±6.5세), 및 건강한 성인군(NA, 컨트롤 1, n=24, 남성 7명, 여성 14명, 평균 연령 47.1±4.9세)을 피험자로 했다. 각 피검자는, 문서에 의해 동의가 얻어진 사람으로 했다. 또한, 피검자를 선정함에 있어서, 장기간에 걸쳐 부신피질 호르몬제 또는 면역 억제제를 복용하고 있는 사람, 과거 3개월 이내에 항생 물질의 복용 이력이 있는 사람, 과거 6주 이내에 항진균약에 의한 치료를 받은 사람은 제외했다.
(2) 타액의 채취
타액의 채취는, 시판하는 타액 채취용 튜브(살리키즈(등록상표), 자르슈타트 주식회사 제조)를 이용하여, 이하와 같이 하여 행했다. 우선, 각 피검자에게, 살리키즈(등록상표)에 부속된 코튼롤을 5분간 구강 내에 넣도록 하여, 코튼롤에 피검자의 타액을 충분히 흡수시켰다. 그 후, 타액을 흡수한 코튼롤을 살리키즈(등록상표)의 서스펜드 인서트 내에 삽입하고, 캡을 씌운 후에 3000×g, 3분간의 조건으로 원심 분리했다. 분리 후, 튜브 내의 상청 획분을 각 피검자의 타액 샘플로 하여 -40℃에서 보관했다. 또, 타액을 채취함에 있어서, 각 피검자에 대하여, 채취 1시간전부터 음식, 약의 경구 복용, 양치 및 전문적 구강 청소(Professional Mechanical Tooth Cleaning: PMTC)를 금지했다.
(3) 타액의 분비량
도 1에, 각 피검자의 타액의 분비량을 도시한다. 도 1은, 각 군에서의 피검자의 타액의 분비량의 평균치를 나타내는 그래프이며, 종축은 각 군의 타액의 분비량의 평균치를 나타내고, 횡축은 피검자군을 나타낸다. 도 1에 도시하는 바와 같이, 다운 증후군 환자군(실시예 1)은, 건강한 성인군(컨트롤 1)과 비교하여, 타액의 분비량이 유의미하게 감소했다. 또, 도면 중에서의 별표는 p값을 나타내고, **는 p<0.01을 의미한다. 또한, 통계적 해석은, Student-Newman-Keuls법에 의해 실시했다(이하 동일).
(4) 타액의 슈퍼옥시드(O2·-) 소거능의 측정
각 타액 샘플의 슈퍼옥시드(O2·-) 소거능은, 5,5-디메틸-1-피롤리딘-N-옥시드(DMPO)를 스핀 트랩제로 한 전자 스핀 공명(Electron spin resonance; ESR) 스핀 트랩법에 의해 확인했다. O2·-산생계는, 크산틴(Xanthine)/크산틴옥시다아제(Xanthine oxidase: XO) 산생계로 했다. 구체적으로는, 440 mmol/l의 DMPO 20 μl와, 362 μmol/l의 크산틴 20 μl를 포함하는, 0.1 mol/l의 인산 완충 생리식염수(pH 7.2) 180 μl 중에 0.1 U/ml의 크산틴옥시다아제 20 μl를 첨가하여, O2·-를 생성했다. 그리고, 혼합물(200 μl)을 플랫셀로 옮기고, DMPO-OH 스핀 어덕트를, X 밴드 ESR 스핀 트랩법을 이용하여 측정하여, O2·-의 생성을 확인했다. ESR의 측정 조건은 후술한다.
생성된 O2·-는, 하기 식 (A)에 나타내는 바와 같이, 반응계에 첨가한 DMPO와 반응하고, ESR에서 검출 가능한 안정 라디칼인 니트록시드(DMPO-OOH)를 생성한다. 이 라디칼은, 도 2에 도시하는 바와 같이, ESR 스펙트럼에 14N 및 β, γ 위치의 1H의 내부 자장에 유래하는 12개의 흡수선(피크)을 나타낸다.
[화학식 A]
상기 반응계에 타액 샘플을 첨가한 경우, ESR에서 얻어지는 신호 강도가 변화한다. 타액 샘플의 O2·-의 소거능의 측정은, 이하와 같이 하여 행했다. 우선, 440 mmol/l의 DMPO 20 μl와, 362 μmol/l의 크산틴 20 μl와, 타액 샘플 20 μl를 포함하는, 0.1 mol/l의 인산 완충 생리식염수(pH 7.2) 180 μl에, 0.1 U/ml의 크산틴옥시다아제 20 μl를 첨가하여, O2·-를 생성했다. 그리고, 얻어진 혼합물(200 μl)을 플랫셀로 옮기고, DMPO-OH 스핀 어덕트를 X 밴드 ESR 스핀 트랩법을 이용하여 측정하여, 타액 샘플의 O2·-의 소거능을 측정했다.
ESR의 측정은, 전자 스핀 공명 장치(JES-RE 3X, X 밴드 분광계, 니혼덴시사 제조)를, WIN-RAD ESR 데이터 애널라이저(Radical Research, 도쿄, 일본)에 접속하고, 측정 조건은 하기와 같이 했다. 하이퍼파인 결합 상수는, 마이크로파 주파수 카운터로 측정한 공진 주파수와, 전계 측정기 ES-FC5(니혼덴시사 제조)로 측정한 공진 전계를 이용하여 산출했다. 검출된 스핀 어덕트는, 산화망간 표준 물질의 ESR 스펙트럼으로부터 정량했다. 실제로 측정한 신호 강도는, 산화망간 표준 물질의 ESR 스펙트럼의 신호 강도에 정규화한 상대적인 높이로 나타냈다. 또한, O2·-의 소거능은, 각 군(실시예 1 및 컨트롤 1)마다의 평균치를 산출하고, 타액 샘플을 첨가하지 않은 반응계를 기준(100%)으로 한 상대치로서 산출했다. 이들의 결과를 도 3에 도시한다.
(ESR의 측정 조건)
장치:
전자 스핀 공명 장치(JES-RE 3X, X 밴드 분광계, 니혼덴시사 제조)
측정 조건:
마이크로파 출력: 8.00 mW
소인(掃引) 시간: 1분
소인 폭: 334.8±5 mT
자장 변조: 100 kHz 0.079 mT
게인: ×400
스위프 시간: 1분
시간 상수: 0.03초
도 3은, 각 타액 샘플에서의 ESR의 결과를 나타내는 그래프이다. 도 3에서 종축은 O2·-소거율의 상대치를 나타내고, 횡축은 타액 샘플의 종류를 나타낸다. 도 3에 도시하는 바와 같이, 다운 증후군 환자군(실시예 1)은, 건강한 성인군(컨트롤 1)과 비교하여, 유의미하게 O2·-의 소거능(SOD 활성)이 저하되었다.
이상으로부터, 다운 증후군 환자의 타액에 있어서, SOD 활성이 저하된다는 것을 알았다.
다운 증후군은, 21번 염색체가 트리소미이기 때문에, SOD의 활성치가 상승된다고 한다. 그러나, 실시예 1에 나타내는 바와 같이, 건강한 성인과 비교하면, SOD 활성이 저하된다는 것을 알았다. 이 때문에, 다운 증후군 환자에 있어서는, 21번 염색체의 트리소미에 의해 SOD의 발현량이 상승하고, 겉보기상의 SOD의 활성치는 상승하지만, 실제로는, 다운 증후군 환자의 SOD는, 슈퍼옥시드(O2·-) 소거능이 감약한 SOD로 변성된다고 추정된다. 또, 본 발명은 상기 추정에 전혀 제한되지 않는다.
또한, 다운 증후군 환자는, 조기 가령이 보인다는 점에서, 인지증을 일으키기 쉽고, 경도 인지 장애(Mild Cognitive Impairment: MCI)의 증상을 나타내는 것이 알려져 있다. 이 때문에, SOD 활성을 측정함으로써, 경도 인지 장애(Mild Cognitive Impairment: MCI)의 진단에도 유용하다고 생각된다.
[실시예 2]
MCI 환자 유래의 타액에 있어서, 슈퍼옥시드 디스무타아제(SOD) 활성이 저하된 것을 확인했다.
문서에 의해 동의가 얻어진 건강한 피검자 22명(21세∼68세)을 대상으로, 인지 기능 시험(Japanease version of MoCA: MoCA-J)을 행하여, 인지 기능(시공간, 수행 기능, 명명, 기억, 주의, 복창, 단어 상기, 추상 개념, 지연 재생 및 소재식)을 측정했다. MoCA-J의 결과가 25점 이하인 피검자를 MCI 환자(실시예 2, n=8, 평균 인지 기능 22.5)로 하고, 26점 이상인 피검자를 건강한 성인(컨트롤 2, n=14, 평균 인지 기능 27.9)으로 했다. 피검자를 선정함에 있어서, 장기간에 걸쳐 부신피질 호르몬제 또는 면역 억제제를 복용하고 있는 사람, 과거 3개월 이내에 항생 물질의 복용 이력이 있는 사람, 과거 6주 이내에 항진균약에 의한 치료를 받은 사람은 제외했다.
그리고, 실시예 1의 피검자(실시예 1 및 컨트롤 1) 대신, 실시예 2의 피검자(실시예 2 및 컨트롤 2)로 한 것 외에는 실시예 1과 동일하게 하여, 타액의 채취 및 슈퍼옥시드(O2·-) 소거능(SOD 활성)을 측정했다. 상기 타액 샘플은, 각 피험자로부터 각각 4∼6 샘플 채취하고, 복수의 샘플의 O2·- 소거능을 측정, 평균치를 산출하여, 상기 평균치를 각 피험자의 O2·- 소거능으로 했다.
이들의 결과를 하기 표 1에 나타낸다. 하기 표 1에 나타낸 바와 같이, 실시예 2의 타액은 컨트롤 2의 타액과 비교하여 SOD 활성이 1/2 이하였다.
이상으로부터, MCI 환자의 타액에 있어서 SOD 활성이 저하되었기 때문에, SOD 활성이 MCI에 대한 마커로서 기능한다는 것을 알았다.
이상, 실시형태 및 실시예를 참조하여 본 발명을 설명했지만, 본 발명은 상기 실시형태 및 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 구성이나 상세에는, 본원발명의 범위 내에서 당업자가 이해할 수 있는 여러가지 변경을 할 수 있다.
이 출원은, 2020년 8월 18일에 출원된 일본특허출원 2020-137951을 기초로 하는 우선권을 주장하고, 그 개시를 모두 여기에 포함시킨다.
<부기>
상기 실시형태 및 실시예의 일부 또는 전부는, 이하의 부기와 같이 기재될 수 있지만, 이하에 한정되지는 않는다.
(부기 1)
슈퍼옥시드 디스무타아제(SOD)인, 경도 인지 장애 검출용 마커.
(부기 2)
슈퍼옥시드 디스무타아제(SOD) 활성인, 부기 1에 기재된 마커.
(부기 3)
타액 중의 슈퍼옥시드 디스무타아제(SOD)인, 부기 1 또는 2에 기재된 마커.
(부기 4)
피검자의 생체 시료에서의 슈퍼옥시드 디스무타아제(SOD) 활성을 측정하는 측정 공정을 포함하는, 경도 인지 장애(MCI)의 시험 방법.
(부기 5)
상기 측정 공정에 있어서 SOD의 활성치를 측정하는, 부기 4에 기재된 시험 방법.
(부기 6)
상기 피검자의 생체 시료에서의 SOD의 활성치를 기준치와 비교하는 것에 의해, 상기 피검자의 MCI의 이환의 가능성을 시험하는 시험 공정을 포함하고,
상기 기준치가, 건강한 성인의 생체 시료에서의 SOD의 활성치 또는 MCI 환자의 생체 시료에서의 SOD의 활성치인, 부기 5에 기재된 시험 방법.
(부기 7)
상기 시험 공정에 있어서, 상기 피검자의 생체 시료에서의 SOD의 활성치가, 상기 건강한 성인의 생체 시료에서의 SOD의 활성치보다 낮은 경우, 상기 MCI 환자의 생체 시료에서의 SOD의 활성치와 동일한 경우, 또는 상기 MCI 환자의 생체 시료에서의 SOD의 활성치보다 낮은 경우에, 상기 피검자는 MCI에 이환할 가능성이 있는 것으로 하는, 부기 6에 기재된 시험 방법.
(부기 8)
상기 SOD의 활성은 슈퍼옥시드의 소거 활성인, 부기 4 내지 7의 어느 하나에 기재된 시험 방법.
(부기 9)
상기 생체 시료는 타액인, 부기 4 내지 8의 어느 하나에 기재된 시험 방법.
(부기 10)
상기 MCI의 시험은, MCI의 검출, MCI의 판정, MCI의 예방 효과의 판정, MCI의 치료 효과의 판정, MCI의 스크리닝, 치료약이 주효한 MCI 환자의 판정, 개개의 MCI 환자에게 주효한 치료약의 판정, MCI의 진단을 위한 검사 방법, 또는 MCI의 치료를 위한 검사인, 부기 4 내지 9의 어느 하나에 기재된 시험 방법.
(부기 11)
MCI라는 시험 결과가 얻어진 피검자에게 MCI 치료약을 투여하는 투여 공정을 포함하는, 부기 4 내지 10의 어느 하나에 기재된 시험 방법.
(부기 12)
슈퍼옥시드 디스무타아제(SOD) 활성의 측정 시약을 포함하는, 경도 인지 장애의 시험 시약.
(부기 13)
상기 측정 시약은, 크산틴, 크산틴옥시다아제 및 슈퍼옥시드의 검출 프로브를 포함하는, 부기 12에 기재된 시험 시약.
(부기 14)
부기 4 내지 11의 어느 하나에 기재된 시험 방법에 사용하는, 부기 12 또는 13에 기재된 시험 시약.
(부기 15)
피검 물질로부터, 슈퍼옥시드 디스무타아제(SOD) 활성을 향상시키는 활성화 물질을, 경도 인지 장애의 치료약 후보 물질로서 선택하는 선택 공정을 포함하는, 경도 인지 장애의 치료약 후보 물질의 스크리닝 방법.
(부기 16)
슈퍼옥시드 및 SOD의 공존계에 상기 피검 물질을 공존시켜, SOD의 활성을 측정하는 측정 공정과,
상기 측정 공정에서 얻어진 SOD의 활성이, 상기 피검 물질을 공존시키지 않은 컨트롤의 공존계보다 높은 경우, 상기 피검 물질을 상기 치료약 후보 물질로서 선발하는 선발 공정을 포함하는, 부기 15에 기재된 스크리닝 방법.
(부기 17)
상기 피검 물질이, 저분자 화합물, 펩티드, 단백질 및 핵산으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나인, 부기 15 또는 16에 기재된 스크리닝 방법.
(부기 18)
경도 인지 장애의 의심이 있는 피검자에서의 슈퍼옥시드 디스무타아제(SOD) 활성의 검출 방법으로서,
상기 피검자의 생체 시료에서의 SOD 활성을, SOD 활성의 측정 시약을 이용하여 검출하는 검출 공정을 포함하는 검출 방법.
(부기 19)
상기 생체 시료는 타액인, 부기 18에 기재된 검출 방법.
(부기 20)
경도 인지 장애의 가능성을 시험하기 위한, SOD 활성의 측정 시약의 사용.
이상과 같이, 본 발명에 의하면, SOD의 활성을 측정함으로써, 피검자의 MCI의 이환 가능성(이환 위험도) 등을 시험할 수 있다. 또한, 본 발명에 있어서, SOD의 활성은 MCI의 타겟이 되기 때문에, 상기 타겟을 이용한 스크리닝에 의해 MCI의 치료약 후보 물질을 얻을 수도 있다. 이 때문에, 본 발명은 임상 분야 및 생화학 분야에서 매우 유용하다.
SEQUENCE LISTING
<110> Bioradical Research Institute Corp.
<120> METHOD FOR TESTING MILD COGNITIVE IMPAIRMENT, TEST REAGENT OF
MILD COGNITIVE IMPAIRMENT, AND SCREENING METHOD FOR CANDIDATE
SUBSTANCE FOR MILD COGNITIVE IMPAIRMENT TREATMENT DRUG
<130> TF20082WO
<150> JP2020-137951
<151> 2020-08-18
<160> 2
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 895
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1
gcgtcgtagt ctcctgcagc gtctggggtt tccgttgcag tcctcggaac caggacctcg 60
gcgtggccta gcgagttatg gcgacgaagg ccgtgtgcgt gctgaagggc gacggcccag 120
tgcagggcat catcaatttc gagcagaagg aaagtaatgg accagtgaag gtgtggggaa 180
gcattaaagg actgactgaa ggcctgcatg gattccatgt tcatgagttt ggagataata 240
cagcaggctg taccagtgca ggtcctcact ttaatcctct atccagaaaa cacggtgggc 300
caaaggatga agagaggcat gttggagact tgggcaatgt gactgctgac aaagatggtg 360
tggccgatgt gtctattgaa gattctgtga tctcactctc aggagaccat tgcatcattg 420
gccgcacact ggtggtccat gaaaaagcag atgacttggg caaaggtgga aatgaagaaa 480
gtacaaagac aggaaacgct ggaagtcgtt tggcttgtgg tgtaattggg atcgcccaat 540
aaacattccc ttggatgtag tctgaggccc cttaactcat ctgttatcct gctagctgta 600
gaaatgtatc ctgataaaca ttaaacactg taatcttaaa agtgtaattg tgtgactttt 660
tcagagttgc tttaaagtac ctgtagtgag aaactgattt atgatcactt ggaagatttg 720
tatagtttta taaaactcag ttaaaatgtc tgtttcaatg acctgtattt tgccagactt 780
aaatcacaga tgggtattaa acttgtcaga atttctttgt cattcaagcc tgtgaataaa 840
aaccctgtat ggcacttatt atgaggctat taaaagaatc caaattcaaa ctaaa 895
<210> 2
<211> 154
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Met Ala Thr Lys Ala Val Cys Val Leu Lys Gly Asp Gly Pro Val Gln
1 5 10 15
Gly Ile Ile Asn Phe Glu Gln Lys Glu Ser Asn Gly Pro Val Lys Val
20 25 30
Trp Gly Ser Ile Lys Gly Leu Thr Glu Gly Leu His Gly Phe His Val
35 40 45
His Glu Phe Gly Asp Asn Thr Ala Gly Cys Thr Ser Ala Gly Pro His
50 55 60
Phe Asn Pro Leu Ser Arg Lys His Gly Gly Pro Lys Asp Glu Glu Arg
65 70 75 80
His Val Gly Asp Leu Gly Asn Val Thr Ala Asp Lys Asp Gly Val Ala
85 90 95
Asp Val Ser Ile Glu Asp Ser Val Ile Ser Leu Ser Gly Asp His Cys
100 105 110
Ile Ile Gly Arg Thr Leu Val Val His Glu Lys Ala Asp Asp Leu Gly
115 120 125
Lys Gly Gly Asn Glu Glu Ser Thr Lys Thr Gly Asn Ala Gly Ser Arg
130 135 140
Leu Ala Cys Gly Val Ile Gly Ile Ala Gln
145 150
Claims (15)
- 피검자의 생체 시료에서의 슈퍼옥시드 디스무타아제(SOD) 활성을 측정하는 측정 공정을 포함하는, 경도 인지 장애(MCI)의 시험 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 측정 공정에 있어서 SOD의 활성치를 측정하는 시험 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 피검자의 생체 시료에서의 SOD의 활성치를 기준치와 비교하는 것에 의해, 상기 피검자의 MCI의 이환의 가능성을 시험하는 시험 공정을 포함하고,
상기 기준치가, 건강한 성인의 생체 시료에서의 SOD의 활성치 또는 MCI 환자의 생체 시료에서의 SOD의 활성치인 시험 방법. - 제3항에 있어서, 상기 시험 공정에 있어서, 상기 피검자의 생체 시료에서의 SOD의 활성치가, 상기 건강한 성인의 생체 시료에서의 SOD의 활성치보다 낮은 경우, 상기 MCI 환자의 생체 시료에서의 SOD의 활성치와 동일한 경우, 또는 상기 MCI 환자의 생체 시료에서의 SOD의 활성치보다 낮은 경우에, 상기 피검자는 MCI에 이환할 가능성이 있는 것으로 하는 시험 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SOD의 활성은 슈퍼옥시드의 소거 활성인 시험 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생체 시료는 타액인 시험 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MCI의 시험은, MCI의 검출, MCI의 판정, MCI의 예방 효과의 판정, MCI의 치료 효과의 판정, MCI의 스크리닝, 치료약이 주효한 MCI 환자의 판정, 개개의 MCI 환자에게 주효한 치료약의 판정, MCI의 진단을 위한 검사 방법, 또는 MCI의 치료를 위한 검사인 시험 방법.
- 슈퍼옥시드 디스무타아제(SOD) 활성의 측정 시약을 포함하는, 경도 인지 장애의 시험 시약.
- 제8항에 있어서, 상기 측정 시약은, 크산틴, 크산틴옥시다아제 및 슈퍼옥시드의 검출 프로브를 포함하는 시험 시약.
- 제8항 또는 제9항에 있어서, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 시험 방법에 사용하는 시험 시약.
- 피검 물질로부터, 슈퍼옥시드 디스무타아제(SOD) 활성을 향상시키는 활성화 물질을, 경도 인지 장애의 치료약 후보 물질로서 선택하는 선택 공정을 포함하는, 경도 인지 장애의 치료약 후보 물질의 스크리닝 방법.
- 제11항에 있어서, 슈퍼옥시드 및 SOD의 공존계에 상기 피검 물질을 공존시켜, SOD의 활성을 측정하는 측정 공정과,
상기 측정 공정에서 얻어진 SOD의 활성이, 상기 피검 물질을 공존시키지 않은 컨트롤의 공존계보다 높은 경우, 상기 피검 물질을 상기 치료약 후보 물질로서 선발하는 선발 공정을 포함하는 스크리닝 방법. - 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 피검 물질이, 저분자 화합물, 펩티드, 단백질 및 핵산으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나인 스크리닝 방법.
- 경도 인지 장애의 의심이 있는 피검자에서의 슈퍼옥시드 디스무타아제(SOD) 활성의 검출 방법으로서,
상기 피검자의 생체 시료에서의 SOD 활성을, SOD 활성의 측정 시약을 이용하여 검출하는 검출 공정을 포함하는 검출 방법. - 제14항에 있어서, 상기 생체 시료는 타액인 검출 방법.
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