KR20230034164A - 수두-대상포진 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
수두-대상포진 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 수두-대상포진 바이러스(Varicella-Zoster Virus; VZV) 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 조성물은, 수두-대상포진 바이러스(Varicella-Zoster Virus; VZV)의 복제를 저해하는 활성이 매우 우수하여 VZV 감염 질환에 효과적인 치료제제로서, 의약, 식품, 식품첨가제, 소독제 등의 유효성분으로서 다양하게 활용할 수 있다.
Description
본 발명은 수두-대상포진 바이러스(Varicella-Zoster Virus; VZV) 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
수두 대상포진 바이러스(Varicella zoster virus)는 초기 감염 시 수두를 일으킨 뒤, 바이러스가 완전히 사라지지 않고 신경절에 잠복하는 잠복기 상태에 있다가, 다시 활성화되면 자손바이러스를 만들고 대상 포진을 일으킨다. 이 때 바이러스가 잠복기에서 재활성화되는 과정에서 바이러스의 전초기 유전자인 IE62는 수두 대상포진 바이러스의 주요한 전사(transcription)인자로써 가장 먼저 발현하여 바이러스 복제에 필요한 초기유전자와 후기유전자 발현을 유도하여 주는 수두 대상포진 바이러스의 복제 및 전염력에 중요한 단백질로 알려져 있다.
수두-대상포진 바이러스에 감염되었을시(1차 감염)에는 수두로 발현되지만, 신경절에 잠복하여 있다가 재활성화되면 대상포진으로 발생하기도 한다. 수두나 대상포진은 정상 소아에서는 대개 경과가 양호하지만, 혈액종양질환 환자, 고형장기이식 혹은 조혈모세포이식을 받은 환자, 또는 자가면역질환이나 선천성 면역결핍질환을 가진 환자들에서 발병할 경우에는 치명적일 수 있다.
국내에서도 수두 백신이 국가 필수 예방접종에 포함된 이후 2007년 접종률은 80%를 상회하는 높은 백신 접종률을 나타내고 있음에도, 매년 180,000~240,000건의 발병례가 보고되고 있다. 이는 백신을 맞았을 때 수두 백신에 의해 항체가 생성되는 비율이 77~82%로 다른 백신에 비해 낮은 편이기 때문에, 백신 접종에도 불구하고 발병하는 경우인 돌파 감염(breakthrough infection)이나 면역력의 감소가 그 원인으로 추정되고 있으며, 이는 면역저하 환자나 접종을 받지 못한 경우에서 그 위험성이 더 높다고 할 수 있다. 이에, 수두는 예방 뿐만 아니라 치료제의 필요성이 높은 질환이라 할 수 있다.
수두-대상포진 바이러스(VZV)는 헤르페스 바이러스과(Herpesviridae)에 속하는 바이러스로, 헤르페스 바이러스과에 속하는 바이러스들은, 서로 다른 감염부위 및 생활주기(life cycle)를 갖도록 분화되어 있고, VZV와 유전체 단계에서부터 차이를 갖고 있어 같은 헤르페스 바이러스과라 할지라도 각 바이러스에 맞는 치료제의 개발이 요구된다.
현재, 이러한 수두 대상포진 바이러스의 예방 및 치료 방법으로는 백신과 항바이러스제가 있다. 예방백신으로는, 주로 대상체의 수두 대상포진 바이러스에 대한 면역력을 증가시키기 위하여 수두 대상포진 바이러스를 약화시킨 생백신(Zosterbox, Skyzoster) 또는 수두 대상포진 바이러스 표면 단백질이며 항원으로 인식되는 gE 단백질을 이용한 subunit 백신(Shingrix)을 투여한다. 항바이러스제로는 DNA 폴리머레이즈(DNA polymerase)에 작용하는 약물들이 이용되고 있으나, 이들은 두통(headache), 오심(nausea), 구토(vomiting), 설사(diarrhea), 정맥염(phlebitis) 및 복통(abdominal pain)등의 부작용 뿐만 아니라, 상기 항바이러스제에 내성을 갖는 종류가 나타나고 있어 VZV 치료를 위해서는 VZV에 특이적으로 적합하고 상기 부작용을 해소한 치료제의 개발이 요구된다.
상술한 상황하에서, 본 발명자들은 수두 대상포진 바이러스 특이적인 항바이러스제의 개발을 위하여 예의 연구 노력한 결과, 수두 대상포진 바이러스의 전초기 유전자 IE62와 숙주 내의 HAUSP 단백질의 결합으로 인해 IE62의 전사(transcription)인자 기능이 향상되어, 수두 대상포진 바이러스의 복제에 필수적인 초기, 후기 유전자들의 발현 수준이 증가됨으로써 수두 대상포진 바이러스의 복제를 촉진함을 발견하였다. 이에, HAUSP 저해제를 처리하여 IE62의 전사인자 기능을 저해했을 때 바이러스 증식이 억제되고, VZV 치료제와 병용처리했을 때 보다 우수한 항 바이러스 효과를 발휘하는 것을 규명함으로써, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 일 목적은 HAUSP 저해제를 유효성분으로 포함하는, 수두-대상포진 바이러스(Varicella-Zoster Virus; VZV) 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 데 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 HAUSP 저해제; 및 VZV 치료제;를 유효성분으로 포함하는, 수두-대상포진 바이러스(Varicella-Zoster Virus; VZV) 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 데 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 HAUSP 저해제를 유효성분으로 포함하는, 수두-대상포진 바이러스(Varicella-Zoster Virus; VZV) 치료제에 대한 민감성 증진을 위한 감작제(sensitizer)용 약학적 조성물을 제공하는 데 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 HAUSP 단백질 저해제; 및 VZV 치료제;를 유효성분으로 포함하는, 수두-대상포진 바이러스(Varicella-Zoster Virus; VZV) 감염으로 인한 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 데 있다.
본 명세서에서 사용한 용어는 단지 설명을 목적으로 사용된 것으로, 한정하려는 의도로 해석되어서는 안된다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 명세서에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 실시예가 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
용어 "폴리뉴클레오타이드"는 임의의 길이, 데옥시리보뉴클레오타이드 또는 리보뉴클레오타이드 또는 이들의 유사체의 뉴클레오타이드의 중합체 형태를 언급한다. 폴리뉴클레오타이드는 임의의 3차원 구조를 가질 수 있으며 또한 알려진 또는 알려지지 않은 임의의 기능을 수행할 수 있다. 다음은 폴리뉴클레오타이드의 비제한적예이다: 유전자 또는 유전자 단편 (예를 들어, 프로브, 프라이머, 또는 EST) , 엑손, 인트론, 메신저 RNA (mRNA), 전이 RNA, 리보솜 RNA , 리보자임, cDNA, RNAi, 재조합 폴리뉴클레오타이드, 분지화 폴리뉴클레오타이드, 플라스미드, 벡터, 임의 서열의 분리된 DNA, 임의 서열의 분리된 RNA, 핵산 프로브 및 프라이머. 폴리뉴클레오티드는 메틸화 뉴클레오타이드와 뉴클레오타이드 유사체와 같은 변형 뉴클레오타이드를 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 뉴클레오타이드 구조에 대한 변형은 폴리뉴클레오타이드의 조립 전이나 후에 부여할 수 있다. 뉴클레오타이드의 서열은 비-뉴클레오타이드 성분들에 의해 방해될 수 있다. 폴리뉴클레오타이드는 라벨링 성분과의 접합과 같은 중합 후 더욱 변형될 수 있다. 이 용어는 또한 이중 및 단일 가닥 분자를 의미한다. 별도로 명시되거나 또는 요구되지 않는 한, 폴리뉴클레오타이드인 본 발명의 임의의 실시형태는 이중 가닥 형태 및 이중가닥 형태를 만들기 위해 알려지거나 또는 예측되는 두 가지 보완적인 단일 가닥 형태의 각각을 모두 포함한다.
폴리뉴클레오타이드는 네 개의 뉴클레오타이드 염기의 특이적 서열로 구성되어 있다: 아데닌(A), 시토신(C), 구아닌(G), 티민(T), 및 폴리뉴클레오타이드가 RNA인 경우
티민에 대한 우라실(U). 따라서 용어 "폴리뉴클레오타이드 서열"은 폴리뉴클레오타이드 분자의 알파벳 표현이다. 이러한 알파벳 표현은 기능유전자 및 상동성 검색과 같은 생물정보학 적용을 위해 사용되고 또한 중앙 처리장치를 구비한 컴퓨터에서 데이터베이스 내에 입력일 수 있다.
상동성" 또는 "동일성" 또는 "유사성"은 동의어이며, 두 개의 펩티드 사이에 또는 두 개의 핵산 분자 사이의 서열 유사성을 의미한다. 상동성은 비교의 목적을 위해 정렬될 수 있는 각각의 서열에서의 위치를 비교하여 결정할 수 있다. 비교 된 서열에서의 위치가 동일한 염기 또는 아미노산이 차지하는 경우, 다음에 그 분자는 그 위치에 상동적이다. 서열 사이의 상동성의 정도는 서열에 의해 공유되는 위치를 일치시키거나 상동적인 위치의 수의 함수이다. "관련되지 않은" 또는 "비상동적" 서열은 본 발명의 서열중의 하나와 40% 미만의 동일성, 또는 택일적으로 25% 미만의 동일성을 공유한다.
폴리뉴클레오타이드 또는 폴리뉴클레오타이드 영역 (또는 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드 영역)은 또 다른 서열에 대해 특정의 백분율 (예를 들어, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% , 95%, 98% 또는 99%)의 "서열 동일성"을 가지며, 이것은 정렬하였을 때 염기(또는 아미노산)의 백분율이 두개의 서열을 비교함에 있어서 동일하다는 것을 의미한다. 이러한 정렬 및 %상동성 또는 서열 동일성은 당해 분야에 알려진 소프트웨어 프로그램, 예를 들면 Ausubel et al. eds. (2007) Current Protocol in Molecular Biology에 기술된 프로그램을 사용하여 결정할 수 있다. 생물학적으로 동등한 폴리뉴클레오타이드는 지정된 % 상동성을 가지며 동일하거나 유사한 생물학적 활성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩하는 것이다.
용어 "폴리펩타이드"는 용어 "단백질"과 서로 교환적으로 사용되며 또한 그의 가장 넓은 의미에서 두 개 이상의 소단위 아미노산, 아미노산 유사체 또는 펩타이드 모방체의 화합물을 의미한다. 소단위(subunit)는 펩타이드 결합에 의해 연결될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 소단위는 다른 결합, 예를 들면 에스테르, 에테르 등으로 연결될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "아미노산"은 글리신 및 D와 L 광학이성질체 둘 다, 아미노산 유사체 및 펩타이드 모방체를 포함하는 천연 및/또는 비천연 또는 합성 아미노산을 의미한다. 3개 이상의 아미노산의 펩타이드는 펩타이드 사슬이 짧은 경우 일반적으로 올리고펩타이드라고 부른다. 펩타이드 사슬이 긴 경우, 펩타이드는 일반적으로 폴리펩타이드 또는 단백질이라고 부른다.
문구 "생물학적으로 동등한 폴리펩타이드" 또는 "생물학적으로 동등한 펩타이드 단편"은 엄격한 조건하에 예시된 폴리뉴클레오타이드 또는 펩타이드 단편으로 하이브리드화하고 또한 표준 또는 대조용 생물학적 활성에 비하여 유사한 생체내 생물학적 활성, 예를 들면, 대략 100%, 또는 택일적으로, 90% 이상 또는 택일적으로 85% 이상 또는 택일적으로 70% 이상을 나타내는 단백질, 폴리뉴클레오타이드, 또는 펩타이드를 언급한다. 본 발명의 범위 내에서 추가적인 실시형태는 60% 이상, 또는 택일적으로 65% 이상, 또는 택일적으로 70% 이상, 또는 택일적으로 75% 이상, 또는 택일적으로 80% 이상, 또는 택일적으로 85% 이상, 또는 택일적으로 90% 이상, 또는 택일적으로 95% 이상, 또는 택일적으로 97% 이상, 또는 택일적으로 98% 이상 또는 99% 서열 상동성을 갖는 것으로 확인된다. 백분율 상동성은 적절한 조건 하에 BLAST 실행과 같은 프로그램을 사용하여 서열을 비교하여 식별할 수 있다. 하나의 양상에서, 상기 프로그램은 디폴트 파라미터(default parameter)에 따라 실행된다.
이하, 본 발명에 대하여 보다 상세히 설명한다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 헤르페스 바이러스 관련 유비퀴틴 특이적 단백질 분해효소(Herpesvirus-associated ubiquitin-specific protease, HAUSP) 저해제를 유효성분으로 포함하는, 수두-대상포진 바이러스(Varicella-Zoster Virus; VZV) 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 본 발명의 조성물은 척추동물, 바람직하게는 인간을 포함하는 포유류에 투여되는 의약 조성물의 형태이거나 식품 조성물, 식기, 주방용품, 생활용품, 기타 각종 물건의 세척제, 소독제, 통상의 항바이러스제 등 통상적으로 알려진 모든 형태로의 적용이 가능하다.
본 발명에서, 상기 HAUSP 저해제는 타겟 대상으로서 상기 HAUSP 유전자 또는 이의 단백질 발현 또는 활성 수준을 억제/저해/감소시키는 억제제를 의미하며, 본 발명의 타겟 유전자의 발현 수준 및/또는 단백질의 발현 수준 또는 활성을 억제할 수 있는 한, 당업계에 공지된 임의의 수단을 포함할 수 있다.
상기 HAUSP 유전자 및 이에 의해 코딩되는 단백질은 본 발명의 목적을 달성할 수 있는 한, 당업계에 공지된 임의의 것도 포함할 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서 HAUSP 유전자는 GenBank 접근코드 Z72499.1 (인간) 서열을 이용했으며, 이에 의해 코딩되는 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 갖는 단백질이다. 또한, HAUSP의 변이체, 또는 상이한 종으로부터 HAUSP 서열에 있어서, 이들 폴리뉴클레오타이드 또는 아미노산의 상응하는 서열들은 당업계에 공지된 방법으로 용이하게 얻을 수 있다는 것이 당업계의 기술자들에게 쉽게 인식될 것이다. 따라서, 본 발명에 있어서, HAUSP 유전자 서열은 HAUSP 변이체 및 다른 종으로부터 HAUSP 서열을 포함한다.
상기 HAUSP 저해제로서 상기 HAUSP 유전자의 발현 수준을 억제/저해/감소시키는 억제제는, 예를 들어, siRNA(small interference RNA), shRNA(short hairpin RNA), miRNA(microRNA), 리보자임(ribozyme), DNAzyme, PNA(peptide nucleic acids), 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 항체, 앱타머, 추출물 및 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
보다 구체적으로, 상기 HAUSP 저해제는 HAUSP mRNA와 상보적으로 결합하는 siRNA(small interference RNA), shRNA(short hairpin RNA), miRNA(microRNA), 리보자임(ribozyme), DNAzyme, PNA(peptide nucleic acids), 안티센스 올리고뉴클레오타이드로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으며, 바람직하게는, siRNA(small interference RNA)이다.
상기 siRNA는 서열번호 1 및 2의 염기서열로 표시되는 HAUSP siRNA이다.
본 발명의 목적상, 상기 siRNA는 HAUSP mRNA와 상보적으로 결합하여 HAUSP 유전자의 발현 수준을 억제할 수 있는 동등한 기능을 나타내는 한, 서열번호 1 및 2의 염기서열로 표시되는 HAUSP siRNA 서열과 75% 이상, 바람직하게는 85% 이상, 더욱 바람직하게는 90% 이상, 가장 바람직하게는 95% 이상 서열 상동성을 가지는 서열을 포함할 수 있다. 상기 "상동성"은 야생형 아미노산 서열 또는 폴리뉴클레오티드 서열과의 유사한 정도를 나타내기 위한 것으로서, 이러한 상동성의 비교는 당업계에서 널리 알려진 비교 프로그램을 이용하여 수행할 수 있으며, 2개 이상의 서열간 상동성을 백분율 (%)로 계산할 수 있다.
또한, 상기 HAUSP 저해제로서 상기 HAUSP 단백질 발현 또는 활성 수준을 억제/저해/감소시키는 억제제는 HAUSP 단백질에 특이적으로 결합하는 항체, 앱타머, HAUSP 단백질에 직접적으로 결합하여 그 활성을 억제하는 화합물 및 천연 추출물로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상일 수 있으며, 바람직하게는, 화합물이다.
상기 화합물은, P5091, PR-619, IU1, NSC 632839, P5091, p22077, WP1130, LDN57444, TCID, b-AP15 및 이의 활성 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상일 수 있으며, 바람직하게는 P5091이며, 하기 화학식 1을 갖는다.
[화학식 1]
본 발명의 조성물은 수두-대상포진 바이러스의 IE(immediate-early) 62 유전자의 발현을 억제한다.
즉, 본 발명은 수두 대상포진 바이러스의 전사인자인 IE62와 숙주 내의 HAUSP 단백질의 결합으로 인해 수두 대상포진 바이러스의 복제가 촉진된다는 점을 기반으로 하여, HAUSP 유전자를 타겟으로 상기 HAUSP 유전자의 발현 수준 또는 상기 HAUSP 단백질의 발현 또는 활성을 억제시켰을 때, 양 단백질 간의 결합이 억제됨으로써, IE(immediate-early) 62 유전자의 발현 역시 억제되어, 수두 대상포진 바이러스의 증식 및 감염을 억제시키는 효과를 달성한다.
본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 약학적 조성물의 1일 투여량은 0.0001-1000 ㎎/㎏이다.
본 발명의 약학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 HAUSP 저해제; 및 VZV 치료제;를 유효성분으로 포함하는, 수두-대상포진 바이러스(Varicella-Zoster Virus; VZV) 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 VZV 치료제는, 본 발명의 목적을 달성할 수 있는 한, 당업계에 공지된 임의의 VZV 치료제를 포함할 수 있으며, 예를 들어, 아시클로버(acyclovir), 발라시클로비르(valacyclovir), 팜시클로버(famciclovir) 및 포스카르넷(foscarnet)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상일 수 있고, 바람직하게는 아시클로버이나, 이에 한정되지 않는다.
또한, 상기 수두-대상포진 바이러스(VZV) 감염으로 인한 질환은, 본 발명의 조성물이 효과를 달성할 수 있는 한, 당업계에 공지된 임의의 수두-대상포진 바이러스(VZV) 감염으로 인한 질환을 포함할 수 있으며, 예를 들어, 대상포진(Herpes Zoster), 단순 헤르페스 바이러스 1형(Herpes simplex virus-1, HSV-1), 단순 헤르페스 바이러스 2형(Herpes simplex virus-2, HSV-2), 단순 헤르페스 바이러스 3형(Herpes simplex virus-3, HSV-3) 및 수두(Varicella)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상일 수 있고, 바람직하게는, 대상포진(Herpes Zoster) 또는 단순 헤르페스 바이러스 1형(Herpes simplex virus-1, HSV-1)이나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서, ‘치료’는 증상의 경감 또는 개선, 질환의 범위의 감소, 질환 진행의 지연 또는 완화, 질환 상태의 개선, 경감 또는 안정화, 부분적 또는 완전한 회복, 생존의 연장 기타 다른 이로운 치료 결과 등을 모두 포함하는 의미로 사용된다.
또한, 본 발명의 조성물은 HAUSP 저해제 및 VZV 치료제를 단독으로 포함할 수 있음은 물론이나, 이외에도 제형, 사용 방법 및 사용 목적에 따라 당 분야에 사용되는 통상의 방법에 따라 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 또는 희석제를 더욱 포함할 수 있다. 상기 조성물은 통상의 방법에 따라 경구 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 예컨대 경구 투여시에는 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁제, 에멀젼, 시럽 등의 제형으로 제공될 수 있다.
상기 조성물에 상기 유효성분 외에 다른 성분이 첨가된 혼합물로 제공되는 경우, 상기 감염 질환의 예방 또는 치료용 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 상기 유효성분을 0.001 중량% 내지 99.9 중량%, 바람직하게는 0.1 중량% 내지 99 중량 %, 더욱 바람직하게는 1 중량% 내지 50 중량%로 포함할 수 있다.
바람직한 투여량은 투여대상 및/또는 질환의 치료 또는 예방에 적합한 함량이 될 수 있으며, 이는 투여대상의 연령, 성별, 일반 건강 상태 및 체중, 질병의 종류 및 중증도, 제형의 종류, 조성물에 함유된 다른 성분의 종류 및 함량, 조성물의 분비율, 투여경로 및 기간 등을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있으며, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있으나, 바람직하게는 성인기준(70 kg) 1일 50 ~ 100 mg이 투여될 수 있다.
한편, 본 발명의 약학적 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 다양한 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 예컨대, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 등의 경구형 제형으로 제형화할 수 있고, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 액제, 연고제, 크림제, 로션제, 스프레이제, 패취제, 겔제 또는 에어로졸제 등의 피부외용제의 형태로 사용될 수 있다.
또한 각각의 제형에 따라 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 또한 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 외용제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 바람직하게는 크림, 젤, 패취, 분무제, 연고제, 경구제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 또는 카타플라스마제 제형을 가질 수 있다. 예컨대, 해당 부위에 국부적으로 사용되는 피부외용제인 경우에는 통상적인 첨가제, 예를 들어 보존제, 의약 침투를 보조하는 용매, 연고 및 크림의 경우 연화제 등을 포함할 수 있으며, 에탄올 또는 올레일 알코올과 같은 통상적 담체를 함유할 수 있다. 해당 기술 분야에 알려진 적합한 제제는 문헌(Remington's Pharmaceutical Science, 최근, Mack Publishing Company, Easton PA)에 개시되어 있는 것을 사용하는 것이 바람직하나, 이에 제한되지 않는다.
상기 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 올리고당, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 광물유 등이 있다. 상기 약학적 조성물을 제제화나 제형화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 칼슘 카보네이트(calcium carbonate), 수크로오스(sucrose), 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 상기 성분들은 유효성분에 독립적으로 또는 조합하여 추가될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 개체에게 본 발명의 약학적 조성물을 제공하는 것을 의미한다.
본 발명은 약학적 조성물은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상에 의해 생각되는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 유효 성분 또는 약학적 조성물의 양, 즉 치료되는 질환 또는 장애의 증상의 완화를 유도하는 양인 치료상 유효량으로 투여할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물에 대한 치료상 유효 투여량 및 투여횟수는 원하는 효과에 따라 변화될 것임은 당업자에게 자명하다. 그러므로 투여될 최적의 투여량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효성분 및 다른 성분의 함량, 제형의 종류, 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자 등에 따라 조절될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 개체에게 다양한 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 정맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 구강, 심장내, 골수내, 경막내, 경피, 장관, 피하, 설하 또는 국소 투여할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학적 조성물은 1~10,000㎎/㎏/일의 양으로 투여할 수 있으며, 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수 회에 나누어 투여할 수도 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상술한 유효성분을 포함하는, 항바이러스용 의약외품 조성물을 제공한다.
본 발명에서 용어, "의약외품"은 사람이나 동물의 질병을 치료, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용되는 섬유, 고무제품 또는 이와 유사한 것, 인체에 대한 작용이 약하거나 인체에 직접 작용하지 아니하며, 기구 또는 기계가 아닌 것과 이와 유사한 것, 감염형 예방을 위하여 살균, 살충 및 이와 유사한 용도로 사용되는 제제 중 하나에 해당하는 물품으로서, 사람이나 동물의 질병을 진단, 치료, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것 및 사람이나 동물의 구조와 기능에 약리학적 영향을 줄 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것을 제외한 물품을 의미한다.
본 발명의 조성물을 의약외품 첨가물로 사용할 경우, 상기 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 의약외품 또는 의약외품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효성분의 혼합량은 사용 목적에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 조성물은 수두 대상포진 바이러스의 전사인자인 IE62와 숙주 내의 HAUSP 단백질의 결합으로 인해 수두 대상포진 바이러스의 복제가 촉진된다는 점을 기반으로 하여, HAUSP를 타겟으로 하는 HAUSP 저해제와 종래 공지된 VZV 치료제를 병용 처리했을 때, 양 단백질 간의 결합이 억제됨으로써, IE(immediate-early) 62 유전자의 발현 역시 억제될 뿐만 아니라, VZV 치료제에 의해 치료 효과가 발생하여 수두 대상포진 바이러스의 증식 및 감염을 탁월하게 억제시키는 시너지 효과를 달성한다.
또한, 본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 HAUSP 저해제를 유효성분으로 포함하는, 수두-대상포진 바이러스(Varicella-Zoster Virus; VZV) 치료제에 대한 민감성 증진을 위한 감작제(sensitizer)용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 상기 유효성분 외에 약학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 감작제용 약학적 조성물은 VZV 치료제에 대한 민감성을 증가시킨다.
본 명세서에서 사용된 용어, "약학적 유효량(therapeutically effective amount)"은 투여되는 억제제의 양이 치료하고자 하는 질환의 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 경감하는 것을 의미한다. 따라서, 약학적 유효량은, (1) 대상 질환의 진행속도를 역전시키거나 (2) 대상 질환의 그 이상의 진행을 어느 정도 금지시키게 하는 것을 의미하며, (3) 대상 질환과 관련된 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 경감(바람직하게는, 제거)하는 효과를 가지는 양을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어, "약학적으로 허용되는 담체"는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어, "감작제"는 약물에 대한 대상 세포의 감수성을 증가시키거나, 약물(또는 방사선)이 대상 세포 특이적으로 작용하도록 하여 적은 투여량으로도 치료 효과를 달성할 수 있도록 돕는 물질을 말한다.
따라서, 본 발명의 조성물은 VZV 치료제와 병용 투여하며, 상기 병용 투여는 동시에(simultaneous), 별도로(separate) 또는 순차적(seqeuntial)으로 투여된다.
즉, 본 발명의 감작제는 VZV 치료 보조제로서 VZV 치료제의 항 바이러스 효과를 증대/배가시키거나 VZV 치료제의 부작용을 억제 또는 개선시키기 위한 모든 형태를 의미한다. 본 발명의 VZV 치료 보조제는 다양한 종류의 VZV 치료제 또는 VZV 치료 보조제와 병용투여될 수 있으며, 병용투여시 통상적인 VZV 치료제의 투여량보다 낮은 수준으로 VZV 치료제를 투여하더라도 동등한 수준의 목적 치료 효과를 나타낼 수 있으므로 보다 안전한 치료를 수행할 수 있다.
기존에 치료에 사용하고 있는 제제들은 정상세포에 독성을 일으키고 부작용이 커서 그 투여량을 줄이는 것은 당업계의 오래된 과제이다. 또한, 이들 제제에 대한 세포 내성은 치료에 있어 중요한 문제이다.
따라서, 본 발명의 조성물을 기존에 사용하고 있는 VZV 치료제와 병용하는 경우, 부작용이 강한 기존 VZV 치료제의 투여량을 크게 줄이면서도 VZV에 대한 강력한 치료 효과를 발휘할 수 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 HAUSP 단백질 저해제; 및 VZV 치료제;를 유효성분으로 포함하는, 수두-대상포진 바이러스(Varicella-Zoster Virus; VZV) 감염으로 인한 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 발명은 HAUSP 단백질 저해제 및 VZV 치료제는 건강기능식품, 식품 첨가제 또는 식이보조제로도 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 VZV 감염으로 인한 질환의 예방 또는 개선을 목적으로 건강기능식품에 첨가될 수 있다. 본 발명에서, "건강기능식품"이란, VZV 감염으로 인한 질환의 예방 및 개선, 생체방어, 면역, 병후의 회복 등 생체조절 기능을 가지는 식품을 말하는 것으로, 장기적으로 복용하였을 때 인체에 무해해야 한다.
본 발명의 조성물을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 사용 목적 (예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조 시에 본 발명의 조성물은 원료에 대하여 15중량% 이하, 바람직하게는 10 중량% 이하의 양으로 첨가된다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 수프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강 식품을 모두 포함한다.
본 발명의 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 포함할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토오스, 수크로오스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ml 당 일반적으로 약 0.01 내지 10 g, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.1g 이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 포함할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일주스, 과일주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 포함할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01 내지 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명의 조성물은 상술한 유효성분들을 포함하므로, 중복된 내용은 본 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여 그 기재를 생략한다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 조성물은, 수두-대상포진 바이러스(Varicella-Zoster Virus; VZV)의 복제를 저해하는 활성이 매우 우수하여 VZV 감염 질환에 효과적인 치료제제로서, 의약, 식품, 식품첨가제, 소독제 등의 유효성분으로서 다양하게 활용할 수 있다.
도 1은 수두 대상포진 바이러스의 전초기 유전자 IE62와 숙주 내 발현 단백질인 HAUSP의 결합을 웨스턴 블롯팅으로 확인한 결과이다. 인간세포주(293T)내에 IE62와 HAUSP DNA를 형질주입 후 단백질을 추출해 GST-풀 다운 및 웨스턴 블롯팅으로 두 단백질의 결합을 확인하였다.
도 2는 HAUSP (62-206), (206-560), (560-1102) 도메인 발현 DNA와 IE62를 인간세포주(293T)내에 형질주입 후 GST-풀 다운 및 웨스턴블롯팅을 진행하여 IE62와 HAUSP 결합에 필요한 도메인을 확인한 결과이다. HAUSP의 62-206, 560-1102 도메인이 결합에 필수적인 도메인이라는 결과를 확인할 수 있다.
도 3은 IE62와 HAUSP 단백질이 결합할 때 수두대상포진바이러스 복제에 중요한 전초기(ORF4), 초기(ORF29), 후기(ORF68) 유전자의 발현을 발광 효소 분석(Luciferase assay)을 통해 확인한 결과이다. IE62와 HAUSP가 함께 발현할 때 ORF4, ORF29, ORF68의 프로모터 활성이 증가하였고, HAUSP의 효소활성을 비활성 시키는 C223S 돌연변이는 ORF4, ORF29, ORF68의 프로모터 활성을 증가시키지 못하는 결과를 확인할 수 있다. 이를 통해 HAUSP의 효소작용이 IE62의 전사인자작용에 필요하다는 것을 확인할 수 있다.
도 4는 IE62와 HAUSP 단백질이 결합할 때 IE62의 프로모터 활성 수준을 확인한 결과이다. IE62와 HAUSP가 결합할 때 IE62의 프로모터 활성 수준이 약 3배 증가함을 확인 할 수 있다.
도 5는 세포내 HAUSP mRNA와 상보적으로 결합하는 작은 간섭 리보핵산 (small interfering RNA; siRNA)을 통해 HAUSP 발현 수준을 저해시킨 후 수두 대상포진 바이러스를 감염시키고 얻어낸 바이러스를 용균반검사를 통해 바이러스의 역가를 확인한 결과이다. siRNA으로 HAUSP 발현을 억제시켰을 때 대조군에 비해 바이러스 역가가 약 10배 정도 차이남을 확인할 수 있다.
도 6은 HAUSP의 효소활성 억제제인 P5091 또는 기존 수두 대상포진 바이러스 치료제로 사용되는 아시클로버를 각각 세포에 처리한 후 수두 대상포진 바이러스를 감염시켰을 때의 바이러스의 역가를 용균반검사를 통해 확인한 결과이다. P5091은 기존 치료제로 사용되는 아시클로버와 유사한 수준의 바이러스 역가를 감소시키는 결과를 확인하였다.
도 7은 HAUSP의 효소활성 억제제인 P5091와 기존 수두 대상포진 바이러스 치료제로 사용되는 아시클로버를 세포에 동시 병용처리한 후 수두 대상포진 바이러스를 세포에 감염시켰을 때의 바이러스의 역가를 용균반 검사를 통해 확인한 결과이다. 아시클로버와 P5091 동시 처리한 실험군에서 단일 처리한 실험군에 비해 저농도에서도 높은 바이러스 저해능이 확인되었다.
도 2는 HAUSP (62-206), (206-560), (560-1102) 도메인 발현 DNA와 IE62를 인간세포주(293T)내에 형질주입 후 GST-풀 다운 및 웨스턴블롯팅을 진행하여 IE62와 HAUSP 결합에 필요한 도메인을 확인한 결과이다. HAUSP의 62-206, 560-1102 도메인이 결합에 필수적인 도메인이라는 결과를 확인할 수 있다.
도 3은 IE62와 HAUSP 단백질이 결합할 때 수두대상포진바이러스 복제에 중요한 전초기(ORF4), 초기(ORF29), 후기(ORF68) 유전자의 발현을 발광 효소 분석(Luciferase assay)을 통해 확인한 결과이다. IE62와 HAUSP가 함께 발현할 때 ORF4, ORF29, ORF68의 프로모터 활성이 증가하였고, HAUSP의 효소활성을 비활성 시키는 C223S 돌연변이는 ORF4, ORF29, ORF68의 프로모터 활성을 증가시키지 못하는 결과를 확인할 수 있다. 이를 통해 HAUSP의 효소작용이 IE62의 전사인자작용에 필요하다는 것을 확인할 수 있다.
도 4는 IE62와 HAUSP 단백질이 결합할 때 IE62의 프로모터 활성 수준을 확인한 결과이다. IE62와 HAUSP가 결합할 때 IE62의 프로모터 활성 수준이 약 3배 증가함을 확인 할 수 있다.
도 5는 세포내 HAUSP mRNA와 상보적으로 결합하는 작은 간섭 리보핵산 (small interfering RNA; siRNA)을 통해 HAUSP 발현 수준을 저해시킨 후 수두 대상포진 바이러스를 감염시키고 얻어낸 바이러스를 용균반검사를 통해 바이러스의 역가를 확인한 결과이다. siRNA으로 HAUSP 발현을 억제시켰을 때 대조군에 비해 바이러스 역가가 약 10배 정도 차이남을 확인할 수 있다.
도 6은 HAUSP의 효소활성 억제제인 P5091 또는 기존 수두 대상포진 바이러스 치료제로 사용되는 아시클로버를 각각 세포에 처리한 후 수두 대상포진 바이러스를 감염시켰을 때의 바이러스의 역가를 용균반검사를 통해 확인한 결과이다. P5091은 기존 치료제로 사용되는 아시클로버와 유사한 수준의 바이러스 역가를 감소시키는 결과를 확인하였다.
도 7은 HAUSP의 효소활성 억제제인 P5091와 기존 수두 대상포진 바이러스 치료제로 사용되는 아시클로버를 세포에 동시 병용처리한 후 수두 대상포진 바이러스를 세포에 감염시켰을 때의 바이러스의 역가를 용균반 검사를 통해 확인한 결과이다. 아시클로버와 P5091 동시 처리한 실험군에서 단일 처리한 실험군에 비해 저농도에서도 높은 바이러스 저해능이 확인되었다.
이하, 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1. 수두 대상포진 바이러스 IE62 단백질과 HAUSP 단백질 결합 확인
본 발명자들은 수두 대상포진 바이러스 IE62 단백질과 HAUSP 단백질 결합을 확인하기 위하여, 인간세포주(293T)에 HA-tagged VZV IE62와 GST-tagged HAUSP 유전자를 형질주입한 후 48 시간 동안 세포배양기에서 배양하고 세포를 용해시켜서 확보한 샘플로 GST-풀 다운 및 웨스턴 블롯팅을 실시하였다. 이때, HAUSP 유전자는 GenBank Accession # Z72499.1을 이용하였다.
그 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이, 수두 대상포진 바이러스의 전 초기 유전자 IE62와 숙주 내 발현 단백질인 HAUSP의 두 단백질 간의 결합을 확인하였다.
실시예 2. 수두 대상포진 바이러스 IE62 단백질과 HAUSP 단백질 결합 도메인 확인
본 발명자들은 수두 대상포진 바이러스 IE62 단백질과 HAUSP 단백질 결합 도메인을 확인하기 위하여, 인간세포주(293T)에 HA-tagged VZV IE62와 HAUSP(야생형), HAUSP(62-206), HAUSP(206-560), HAUSP(560-1102) 도메인 발현 DNA를 형질주입한 후 상기 실시예 1에서 상술한 방법과 동일하게 GST-풀 다운 및 웨스턴 블롯팅을 실시하였다.
그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이, HAUSP의 (62-206), (560-1102) 도메인이 두 단백질 결합에 필수적인 도메인임을 확인하였다.
실시예 3. 수두 대상포진 바이러스 IE62와 HAUSP 결합에 의한 수두 대상포진 바이러스의 전초기, 초기, 후기 유전자 프로모터 활성 확인
본 발명자들은 수두 대상포진 바이러스 IE62와 HAUSP 결합에 의한 수두 대상포진 바이러스의 전초기, 초기, 후기 유전자 프로모터 활성을 확인하고자 하였다.
간략하게는, 인간세포주(293T)에 firefly-luciferase 유전자를 포함하고 있는 수두 대상포진 바이러스의 전초기 유전자 ORF4와 Renila-luciferase 유전자, 수두 대상포진 바이러스의 IE62 유전자 및 HAUSP 유전자를 형질주입 후 30 시간 동안 세포배양기에서 배양하였다. 이 후 Dual luciferase assay를 통해 IE62와 HAUSP 결합에 따른 ORF4 프로모터 활성화 정도를 측정하였다. 상기 상술한 방법을 통해 수두 대상포진 바이러스의 초기 유전자 ORF29 및 후기 유전자 ORF68의 프로모터 활성화 수준도 측정하였다. 또한, 상기 상술한 방법으로 HAUSP의 효소작용을 불활성화한 C223S 돌연변이를 형질주입하여 ORF4, ORF29 및 ORF68 유전자의 프로모터 활성 수준을 확인하였다.
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, IE62 단백질과 HAUSP 단백질 모두 형질주입된 샘플에서 ORF4, ORF29 및 ORF68의 프로모터 활성 수준이 높게 측정되었고, HAUSP C223S 돌연변이는 세 유전자의 프로모터 활성수준에 영향을 끼치지 못하는 것을 확인하였다.
상기 결과를 통해 IE62와 HAUSP 단백질이 결합했을 때 HAUSP의 효소작용을 통해 수두 대상포진 바이러스의 전초기, 초기 및 후기 유전자들의 프로모터 활성 수준이 촉진되는 것을 알 수 있다.
실시예 4. HAUSP에 의한 수두 대상포진 바이러스 전초기 유전자 IE62 프로모터 활성 확인
본 발명자들은 HAUSP에 의한 IE62 프로모터 활성을 확인하기 위하여, 상술한 Dual luciferase assay를 실시하였다.
그 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이, HAUSP에 의해 IE62의 프로모터 활성이 약 3배 증가하였다.
실시예 5. HAUSP 발현 저해가 수두 대상포진 바이러스 복제 및 생산에 끼치는 영향 확인
본 발명자들은 HAUSP 발현 저해가 수두 대상포진 바이러스 복제 및 생산에 끼치는 영향을 확인고자 하였다.
간략하게는, 인간세포주(HeLa)에 HAUSP siRNA(서열번호 1; Sense CATGCACAAGCAGTGCTGAAGATAA, 서열번호 2; antisense TTTCTTCAGCACTGCTTGTGCATG)을 형질주입 후 24시간 동안 세포배양기에 배양하여 HAUSP의 발현을 저해시켰다. 이 후 수두 대상포진 바이러스를 감염시킨 후 세포배양기에서 72시간 동안 배양시켜 바이러스 복제 및 생산을 유도하였다. 배양된 바이러스를 수확하여 용균반검사를 통해 HAUSP 발현이 저해되지 않은 대조군과 바이러스의 역가를 대조하였다.
그 결과, 도 5에 나타낸 바와 같이, 용균반검사 결과로 HAUSP가 저해되지 않은 세포에서 배양된 수두 대상포진 바이러스보다 HAUSP가 저해된 세포에서 배양된 수두 대상포진 바이러스가 약 10배의 바이러스 역가가 감소됨을 확인할 수 있다.
실시예 6. HAUSP 효소활성 저해제 또는 VZV 치료제 처리시 수두 대상포진 바이러스에 대한 항바이러스 효과 확인
본 발명자들은 HAUSP 효소활성 저해제 또는 VZV 치료제 처리시 수두 대상포진 바이러스에 대한 항바이러스 효과를 확인하고자 하였다.
간략하게는, 인간세포주(MeWo)에, DMSO 용매에 녹아있는 HAUSP 효소활성 저해제로서 P5091(Selleckchem,#S7132) 또는 종래 공지된 VZV 치료제인 아시클로버를 각각 5, 10, 15, 20, 25μM의 농도로 다양하게 처리한 후 4시간 동안 세포배양기에서 배양하였다. 이 후 새로운 세포 배양액과 함께 수두 대상포진 바이러스를 세포내 감염시켰다. 72시간 배양된 바이러스를 수확하여 MeWo 세포에 재감염 후 용균반검사를 실시하였다.
그 결과, 도 6에 나타낸 바와 같이, 아시클로버뿐만 아니라, P5091을 처리한 실험군에서도 수두 대상포진 바이러스의 역가가 감소함을 통해 바이러스 저해능을 가지고 있는 것을 확인하였다.
실시예 7. HAUSP 효소활성 저해제 및 VZV 치료제의 병용처리시 수두 대상포진 바이러스에 대한 항바이러스 효과 확인
본 발명자들은 HAUSP 효소활성 저해제와 VZV 치료제의 병용처리시 수두 대상포진 바이러스에 대한 항바이러스 시너지 효과를 확인하고자 하였다.
간략하게는, 인간세포주(MeWo)에, DMSO 용매에 녹아있는 HAUSP 효소활성 저해제로서 P5091와 종래 공지된 VZV 치료제인 아시클로버를 각각 5 μM 농도로 단일처리 및 동시 병용 처리한 후 4시간 동안 세포배양기에서 배양하였다. 이 후 새로운 세포 배양액과 함께 수두 대상포진 바이러스를 세포내 감염시켰다. 72시간 배양된 바이러스를 수확하여 MeWo 세포에 재감염 후 용균반검사를 실시하였다.
그 결과, 도 7에 나타낸 바와 같이, P5091및 아시클로버 단일 처리 실험군에 비교해, 동시처리한 실험군에서 수두대상포진바이러스에 대한 저해능이 탁월하게 향상됨을 확인하였다.
따라서, 본 발명에 따른 HAUSP 효소활성 저해제 및 VZV 치료제의 병용 처리는 수두 대상포진 바이러스에 대한 항바이러스 시너지 효과를 달성한다.
진술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해되어야 한다.
Claims (12)
- HAUSP 저해제를 유효성분으로 포함하는, 수두-대상포진 바이러스(Varicella-Zoster Virus; VZV) 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 HAUSP 저해제는 HAUSP mRNA와 상보적으로 결합하는 siRNA(small interference RNA), shRNA(short hairpin RNA), miRNA(microRNA), 리보자임(ribozyme), DNAzyme, PNA(peptide nucleic acids) 및 안티센스 올리고뉴클레오타이드로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상인 것을 특징으로 하는,
수두-대상포진 바이러스(Varicella-Zoster Virus; VZV) 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제2항에 있어서,
상기 siRNA는 서열번호 1 및 2의 염기서열로 표시되는 HAUSP siRNA인 것을 특징으로 하는,
수두-대상포진 바이러스(Varicella-Zoster Virus; VZV) 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 HAUSP 저해제는 HAUSP 단백질에 특이적으로 결합하는 항체, 앱타머, HAUSP 단백질에 직접적으로 결합하여 그 활성을 억제하는 화합물 및 천연 추출물로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상인 것을 특징으로 하는,
수두-대상포진 바이러스(Varicella-Zoster Virus; VZV) 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제4항에 있어서,
상기 화합물은, P5091, PR-619, IU1, NSC 632839, P5091, p22077, WP1130, LDN57444, TCID, b-AP15 및 이의 활성 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상인 것을 특징으로 하는,
수두-대상포진 바이러스(Varicella-Zoster Virus; VZV) 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- HAUSP 저해제; 및 VZV 치료제;를 유효성분으로 포함하는, 수두-대상포진 바이러스(Varicella-Zoster Virus; VZV) 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제6항에 있어서,
상기 VZV 치료제는 아시클로버(acyclovir), 발라시클로비르(valacyclovir), 팜시클로버(famciclovir) 및 포스카르넷(foscarnet)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상인 것을 특징으로 하는,
수두-대상포진 바이러스(Varicella-Zoster Virus; VZV) 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제6항에 있어서,
상기 수두-대상포진 바이러스(VZV) 감염으로 인한 질환은, 대상포진(Herpes Zoster), 단순 헤르페스 바이러스 1형(Herpes simplex virus-1, HSV-1), 단순 헤르페스 바이러스 2형(Herpes simplex virus-2, HSV-2), 단순 헤르페스 바이러스 3형(Herpes simplex virus-3, HSV-3) 및 수두(Varicella)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상인 것을 특징으로 하는,
수두-대상포진 바이러스(Varicella-Zoster Virus; VZV) 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- HAUSP 저해제를 유효성분으로 포함하는, 수두-대상포진 바이러스(Varicella-Zoster Virus; VZV) 치료제에 대한 민감성 증진을 위한 감작제(sensitizer)용 약학적 조성물.
- 제9항에 있어서,
상기 감작제(sensitizer)용 약학적 조성물은, VZV 치료제와 병용 투여하는 것을 특징으로 하는,
수두-대상포진 바이러스(Varicella-Zoster Virus; VZV) 치료제에 대한 민감성 증진을 위한 감작제(sensitizer)용 약학적 조성물.
- 제10항에 있어서,
상기 병용 투여는 동시에(simultaneous), 별도로(separate) 또는 순차적(seqeuntial)으로 투여되는 것을 특징으로 하는,
수두-대상포진 바이러스(Varicella-Zoster Virus; VZV) 치료제에 대한 민감성 증진을 위한 감작제(sensitizer)용 약학적 조성물.
- HAUSP 단백질 저해제; 및 VZV 치료제;를 유효성분으로 포함하는, 수두-대상포진 바이러스(Varicella-Zoster Virus; VZV) 감염으로 인한 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
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| KR1020220109373A KR20230034164A (ko) | 2021-08-30 | 2022-08-30 | 수두-대상포진 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
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