KR20230027095A - α-시누클레인 프로토피브릴 결합 항체 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 부분적으로 BAN0805와 같은 올리고머/프로토피브릴과 같은 인간 α-시누클레인 응집체를 선택적으로 표적화하는 항체의 발견에 기초한다. BAN0805는 마우스 단클론성 항체 mAb47에 비해 원하지 않는 단량체성 α-시누클레인 표적에 결합하는 경향이 더 낮다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 6월 26일에 출원된 미국 가출원 제63/044881호 및 2020년 8월 27일에 출원된 미국 가출원 제63/071150호의 이익을 주장하며, 이들 각각의 내용은 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다.
서열
목록에 대한 참조
본 명세서에 개시된 핵산 및 아미노산 서열을 포함하는 서열번호: 1 내지 서열번호: 20을 포함하는 Sequence_Listing_AVR-71925_ST25.txt라는 제목의 서열 목록이 그 전체가 참고로 본 명세서에 포함된다. 서열 목록은 EFS를 통해 ASCII 텍스트 형식으로 전자적으로 제출되었다. 서열 목록은 2021년 6월 17일에 처음 생성되었으며 크기는 18,417바이트이다.
국제 특허 출원 제WO2011/104696 A1호(본 명세서에 참조로 포함됨)에는 α-시누클레인의 프로토피브릴 형태에 결합하는 쥣과 단일클론성 IgG 항체 mAb47이 개시되어 있다. 인간에 사용하기에 적합한 α-시누클레인의 프로토피브릴 형태에 선택적으로 결합하는 항체에 대한 필요성이 남아 있다.
본 개시내용은 인간 α-시누클레인 프로토피브릴에 대해 높은 친화도를 갖고 α-시누클레인 단량체에 대해 낮은 친화도를 갖는 항체에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 항체는 올리고머/프로토피브릴과 같은 인간 α-시누클레인 응집체를 선택적으로 표적화하는데, 즉 단량체와 비교하여 α-시누클레인 프로토피브릴에 대한 결합이 훨씬 더 강하다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 항체는 α-시누클레인 프로토피브릴 대 단량체 결합 비율을 비교할 때 mAb47보다 더 우수한 선택도를 갖는다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 항체는 항-α-시누클레인 항체이다.
한 양태에서, 본 개시내용은 인간 α-시누클레인 프로토피브릴에 대한 높은 친화도 및 α-시누클레인 단량체에 대한 낮은 친화도로 인간 α-시누클레인 응집체 예컨대 올리고머/프로토피브릴를 선택적으로 표적으로 하는, 서열번호: 3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호: 4에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 단일클론성 항체인 BAN0805에 관한 것이다. 흥미롭게도, BAN0805는 또한 mAb47보다 더 낮은 α-시누클레인 단량체 결합을 나타내어, α-시누클레인 프로토피브릴 대 단량체 결합 비율을 비교할 때 mAb47보다 BAN0805에 대한 선택도가 더 우수하다. 또한, BAN0805에서는 β- 및 γ-시누클레인 단량체 또는 Aβ-프로토피브릴에 대한 결합이 검출되지 않았다.
본 개시내용은 추가로 파킨슨병(PD)을 포함하나 이에 제한되지 않는 α-시누클레인 병리를 갖는 신경퇴행성 장애를 치료하는 개선을 위한 항체에 관한 것이다.
특허 또는 출원 파일에는 컬러로 실행된 하나 이상의 도면이 포함되어 있다. 컬러 도면을 갖는 본 특허 또는 특허 출원 간행물의 사본은 요청 및 필요한 수수료 지불 시 특허청에서 제공될 것이다.
도 1은 BAN0805에 대한 열 응력 데이터를 보여준다. 1 mg/mL의 정제된 후보 항체 샘플을 a) 4℃, b) 25℃, c) 37℃ 및 d) 50℃의 온도에 2주 동안 노출시켰다. 그 다음 샘플을 SEC-MALS로 분석하여 응집을 점검하였다. 데이터는 열 응력으로 인한 BAN0805에 대한 응집 우려가 없음을 시사한다.
도 2는 α-시누클레인 단량체 및 프로토피브릴(PF)에 결합된 경우 BAN0805에 대한 IC50 값을 갖는 억제 ELISA를 보여준다. BAN0805는 α-시누클레인의 프로토피브릴 형태에 대해 선택도가 340배만 있는 mAb47에 비해 910배 더 우수한 선택도를 갖는다(표시되지 않음). 프로토피브릴 수준은 농도에서 단량체 수준과 동등하게 표현되었고 프로토피브릴의 크기는 고려되지 않았다. 배수 선택도는 단량체 결합에 대한 IC50 값을 PF 결합에 대한 IC50 값으로 나눔으로써 계산되었다.
도 3은 Biacore SPR을 사용하여 mAb47과 비교한 BAN0805에 대한 결합 및 선택도를 보여준다. α-시누클레인 프로토피브릴에 대한 KD 값은 mAb47 및 BAN0805에 대해 유사했으며, 이는 mAb47의 변형이 α-시누클레인 프로토피브릴에 대한 강한 결합에 영향을 미치지 않음을 보여주며, 억제 ELISA로부터의 결과를 확인시켜준다. SPR로 측정한 KD 값은 BAN0805 및 mAb47에 대한 PF 대 단량체의 선택도가 각각 110,000배 및 18,000배였다. Biacore 8K에서 mAb47 및 BAN0805 SPR 측정의 대표적인 센서그램이 표시된다.
도 4는 억제 ELISA를 사용한 α-시누클레인 단량체, β-시누클레인 단량체, γ-시누클레인 단량체 및 Aβ-프로토피브릴에 대한 여기서 hu47-IgG4로 지칭되는 BAN0805의 교차 반응성을 보여준다. 결과는 β- 또는 γ-시누클레인 단량체 또는 Aβ-프로토피브릴에 대한 검출가능한 결합을 나타내지 않았다.
도 1은 BAN0805에 대한 열 응력 데이터를 보여준다. 1 mg/mL의 정제된 후보 항체 샘플을 a) 4℃, b) 25℃, c) 37℃ 및 d) 50℃의 온도에 2주 동안 노출시켰다. 그 다음 샘플을 SEC-MALS로 분석하여 응집을 점검하였다. 데이터는 열 응력으로 인한 BAN0805에 대한 응집 우려가 없음을 시사한다.
도 2는 α-시누클레인 단량체 및 프로토피브릴(PF)에 결합된 경우 BAN0805에 대한 IC50 값을 갖는 억제 ELISA를 보여준다. BAN0805는 α-시누클레인의 프로토피브릴 형태에 대해 선택도가 340배만 있는 mAb47에 비해 910배 더 우수한 선택도를 갖는다(표시되지 않음). 프로토피브릴 수준은 농도에서 단량체 수준과 동등하게 표현되었고 프로토피브릴의 크기는 고려되지 않았다. 배수 선택도는 단량체 결합에 대한 IC50 값을 PF 결합에 대한 IC50 값으로 나눔으로써 계산되었다.
도 3은 Biacore SPR을 사용하여 mAb47과 비교한 BAN0805에 대한 결합 및 선택도를 보여준다. α-시누클레인 프로토피브릴에 대한 KD 값은 mAb47 및 BAN0805에 대해 유사했으며, 이는 mAb47의 변형이 α-시누클레인 프로토피브릴에 대한 강한 결합에 영향을 미치지 않음을 보여주며, 억제 ELISA로부터의 결과를 확인시켜준다. SPR로 측정한 KD 값은 BAN0805 및 mAb47에 대한 PF 대 단량체의 선택도가 각각 110,000배 및 18,000배였다. Biacore 8K에서 mAb47 및 BAN0805 SPR 측정의 대표적인 센서그램이 표시된다.
도 4는 억제 ELISA를 사용한 α-시누클레인 단량체, β-시누클레인 단량체, γ-시누클레인 단량체 및 Aβ-프로토피브릴에 대한 여기서 hu47-IgG4로 지칭되는 BAN0805의 교차 반응성을 보여준다. 결과는 β- 또는 γ-시누클레인 단량체 또는 Aβ-프로토피브릴에 대한 검출가능한 결합을 나타내지 않았다.
본 개시내용은 인간 α-시누클레인 프로토피브릴에 대해 높은 친화도를 갖고 α-시누클레인 단량체에 대해 낮은 친화도를 갖는 항체와 관련이 있다.
본 명세서에 개시된 바와 같이, 본 개시내용은 다음의 구현예와 관련이 있다.
구현예 1. 서열번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 항체.
구현예 2. 구현예 1에 있어서, 항체는 IgG 동종형인, 항체.
구현예 3. 구현예 1에 있어서, 항체는 IgG4 동종형인, 항체.
구현예 4. 구현예 1 내지 3 중 어느 한 구현예에 있어서, 항체는 α-시누클레인의 프로토피브릴 형태에 결합하기 위한 KD 값이 α-시누클레인의 단량체 형태에 결합하기 위한 KD 값보다 적어도 110,000배 작은, 항체.
구현예 5. 구현예 1 내지 3 중 어느 한 구현예에 있어서, 항체는 α-시누클레인의 프로토피브릴 형태에 결합하기 위한 KD 값이 최대 18 pM이고 α-시누클레인의 단량체 형태에 결합하기 위한 KD 값이 적어도 2200 nM인, 항체.
구현예 6. 구현예 4 또는 5에 있어서, α-시누클레인의 프로토피브릴 형태에 결합하기 위한 상기 항체의 KD 및 α-시누클레인의 단량체 형태에 결합하기 위한 상기 항체의 KD는 SPR에 의해 측정되는, 항체.
구현예 7. 서열번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 항체.
구현예 8. 구현예 7에 있어서, 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 포함하는, 항체.
구현예 9. 서열번호: 1-4로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 인코딩하는, 핵산.
구현예 10. 구현예 9에 있어서, 서열번호: 11-14 및 17-20로 구성된 그룹으로부터 선택된 서열을 포함하는, 핵산.
구현예 11. 구현예 1 내지 8 중 어느 하나의 항체를 인코딩하는 하나 이상의 핵산.
구현예 12. 구현예 11에 있어서,
(a)
하나 이상의 핵산은 서열번호: 11 및 12의 서열을 포함하고,
(b)
하나 이상의 핵산은 서열번호: 13 및 14의 서열을 포함하고,
(c)
하나 이상의 핵산은 서열번호: 17 및 18의 서열을 포함하고,
(d)
하나 이상의 핵산은 서열번호: 19 및 20의 서열을 포함하는, 하나 이상의 핵산.
구현예 13. 구현예 9, 10, 11 또는 12 중 어느 하나의 핵산(들)을 포함하는 하나 이상의 벡터.
구현예 14. 구현예 9 내지 12 중 어느 하나의 핵산(들)을 포함하는 숙주 세포.
구현예 15. 구현예 13의 하나 이상의 벡터(들)을 포함하는 숙주 세포.
구현예 16. 구현예 1-8 중 어느 하나의 항체를 발현하는 숙주 세포.
구현예 17. 구현예 1-8 중 어느 하나의 적어도 하나의 항체 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물.
일 양태에서, 본 발명은 인간 α-시누클레인 프로토피브릴에 대한 친화도가 높고 α-시누클레인 단량체에 대한 친화도가 낮으며 서열번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체에 관한 것이다.
일 구현예에서, 서열번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 본 명세서에 제공된다.
일 구현예에서, 서열번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 본 명세서에 제공된다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 항체는 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 포함한다.
일 구현예에서, 본 개시내용에 기재된 항체는 IgG 동종형, 특히 인간 IgG 동종형의 것이다. 다른 구현예에서, 항체는 IgG4 동종형이다.
본 명세서 내에서, 인간 α-시누클레인 프로토피브릴에 대한 높은 친화도는 인간 α-시누클레인 프로토피브릴에 대한 10-7 M 미만의 해리 상수 KD를 의미한다. 따라서, 일 구현예에서, 본 개시내용에 기재된 항체는 인간 α-시누클레인 프로토피브릴에 대해 10-8, 10-9, 10-10, 10-11 M, 또는 10-12 M 미만의 KD를 갖는다. 특정 구현예에서, 항체는 서열번호: 1에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하고, 인간 α-시누클레인 프로토피브릴에 대해 11.2 내지 25.8 pM의 KD를 갖는다.
또 다른 구현예에서, 항체는 서열번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하고, 인간 α-시누클레인 단량체에 낮은 친화도를 갖는다. 예를 들어, α-시누클레인의 단량체 형태에 결합하기 위한 본 개시내용에 기재된 항체의 KD는 적어도 1500 nM, 적어도 1600 nM, 적어도 1700 nM, 적어도 1800 nM, 적어도 1900 nM, 적어도 2000 nM, 적어도 2100 nM, 적어도 2200 nM, 적어도 2300 nM, 적어도 2400 nM, 적어도 2500 nM, 적어도 2600 nM, 적어도 2700 nM, 적어도 2800 nM, 적어도 2900 nM, 또는 적어도 3000 nM이다. 특정 구현예에서, 항체는 서열번호: 1에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하고, 인간 α-시누클레인 단량체에 대해 1650 nM 내지 2730 nM의 KD를 갖는다.
일 구현예에서, 항체는 서열번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하고, 인간 α-시누클레인 프로토피브릴 대 단량체성 α-시누클레인에 대해 80,000배 초과, 90,000배 초과, 100,000배 초과, 110,000배 초과, 또는 120,000배 초과의 선택도를 갖는다. 특정 구현예에서, 항체는 서열번호: 1에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하고, 인간 α-시누클레인 프로토피브릴 대 단량체성 α-시누클레인에 대해 64,000배 내지 244,000배 선택도를 갖는다.
일 구현예에서, 이러한 결합 친화도는 예를 들어 실시예 3에 기재된 바와 같이 억제 ELISA를 사용하여 측정된다. 또 다른 구현예에서, 이들 결합 친화도는 예를 들어 실시예 3에 기술된 바와 같이 표면 플라스몬 공명(SPR)에 의해 측정된다.
또 다른 양태에서, 서열번호: 1-4로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 적어도 하나의 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산이 본 명세서에 제공된다. 핵산은 DNA 또는 RNA일 수 있다. 핵산은 서열번호: 11-14 및 17-20로 구성된 그룹으로부터 선택된 서열을 포함할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 항체를 인코딩하는 하나 이상의 핵산이 본 명세서에 제공된다. 일 구현예에서, 하나 이상의 핵산은 서열번호: 11 및 12의 서열을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 핵산은 서열번호: 13 및 14의 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 하나 이상의 핵산은 서열번호: 17 및 18의 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 하나 이상의 핵산은 서열번호: 19 및 20의 서열을 포함한다.
또 다른 양태에서, 서열번호: 1-4로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 적어도 하나의 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산을 포함하는 벡터가 본 명세서에 제공된다. 그러한 벡터는 클로닝 벡터 또는 발현 벡터를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일 양태에서, 하나 이상의 벡터는 본 발명의 항체를 인코딩하는 것을 제공한다. 일 구현예에서, 하나 이상의 벡터는 서열번호: 11 및 12의 서열을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 벡터는 서열번호: 13 및 14의 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 하나 이상의 벡터는 서열번호: 17 및 18의 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 하나 이상의 벡터는 서열번호: 19 및 20의 서열을 포함한다.
또 다른 양태에서, 서열번호: 1-4로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 적어도 하나의 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산을 포함하는 숙주 세포가 본 명세서에 제공된다. 일 구현예에서, 숙주 세포는 본 발명의 항체를 인코딩하는 핵산(들)을 포함한다. 본 명세서에 기재된 숙주 세포는 B 세포, 하이브리도마 또는 CHO 세포와 같은 포유동물 세포일 수 있다. 일 구현예에서, 본 명세서에 기재된 숙주 세포는 인간 세포이다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 항체 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물이 본 명세서에 제공된다.
실시예
실시예 1 - 항체 후보 생성
mAb47의 초기 변이체는 mAb47 CDR을 인간 프레임워크 서열에 직접 이식하고 다양한 위치에서 마우스 잔기로 복귀 돌연변이를 만들어서 생성되었다. 초기 변이체 중 어느 것도 α-시누클레인에 대한 원하는 결합 특성을 나타내지 않았다. 따라서 새로운 변이체를 생성하기 위한 더 많은 가능한 돌연변이를 찾기 위해 새로운 모델을 구축하고 분석하였다.
mAb47을 개선하기 위한 두 번째 시도에서, 표적과 상호작용할 가능성이 적은 잔기 및 결정된 CDR로부터 4Å의 잔기를 점검하였다. 서열번호: 3에 제시된 중쇄 서열 및 서열번호: 4에 제시된 경쇄 서열을 갖는 항체 변이체가 생성되었고 BAN0805로 명명되었다. 복귀 돌연변이 V71K 및 R94K는 BAN0805에 동시에 존재하지만, 다른 변이체에서의 제거로 인해 결합이 상실되었기 때문에 이러한 항체의 결합능에 결정적인 역할을 하는 것으로 밝혀졌다.
BAN0805는 비교 가능한 변이체보다 하나 더 적은 복귀 돌연변이를 갖고, 단량체 종에 비해 프로토피브릴에 대한 결합 및 선택도를 나타내었기 때문에, BAN0805가 선도 후보로 선택되었다.
실시예 2 - 항체 후보의 특성화
열 안정성을 결정하기 위해, 항체를 10분 동안 더 높은 온도에 노출시키고, 4℃로 냉각시키고, 각 후보의 EC80 농도(보통 5-50 ng/mL)에서 ELISA 검정에 사용하였다. BAN0805는 α-시누클레인에 대한 결합 능력이 감소하기 시작한 최대 75℃까지 안정적으로 유지되었으며 키메라 마우스 항체 c47 또는 cmAb47(인간 IgG4와 mAb47의 가변 영역을 조합한 키메라) 결합은 조기에 약 5℃에서 급격히 떨어졌다.
항체의 융해 온도를 결정하기 위해, cmAb47을 열 이동 검정에서 BAN0805에 대해 테스트하였다. 용융 온도 데이터는 BAN0805의 Tm이 70℃에서 키메라보다 낮은 65-65.4℃로 계산되었음을 나타낸다.
추가로, 1 mg/mL의 정제된 샘플을 HPLC 시스템의 크기 배제 컬럼에 0.4 mL/분으로 주입하고 다각 광 산란으로 분석하여 절대 몰 질량을 결정하고 응집을 확인하였다. 데이터는 BAN0805에 대한 응집 우려가 없음을 시사한다. BAN0805는 단분산이었다(Mw/Mn < 1.05). 질량 회수율은 100%(주입된 질량에 대한 계산된 질량)였으며 이는 우수한 단백질 회수를 나타낸다.
벌크 정제된 인간 다클론성 IgG를 사용하는 교차 상호작용 크로마토그래피는 비특이적 단백질-단백질 상호작용을 모니터링하는 기술이며, 가용성 항체와 불용성 항체를 구별하는 데 사용될 수 있다. 높은 유지 지수(k')는 자기 상호작용 경향과 낮은 용해도를 나타낸다. BAN0805는 cmAb47의 0.035보다 낮은 0.025의 유지 지수를 보였으며, 이는 비특이적 상호작용에 대한 낮은 경향과 우수한 용해도를 나타낸다.
냉동/해동 응력 분석을 위해, 1 mg/mL의 정제된 후보 항체의 샘플을 -80℃에서 15분, 이어서 실온에서 15분 동안 해동하는 10주기를 수행하였다. 열 유도 응력 분석을 위해 1 mg/mL의 정제된 후보 항체 샘플을 a) 4℃, b) 25℃, c) 37℃ 및 d) 50℃의 온도에 2주 동안 노출시켰다. 그 다음 샘플을 SEC-MALS로 분석하여 응집을 점검하였다. 데이터는 냉동 해동 주기 및 열 응력이 BAN0805에서 응집을 유발하지 않았음을 시사한다. 도 1 참조.
IMGT CDR 정의 및 DomainGapAlign 도구에 따라 BAN0805를 분석하고 가장 가까운 생식세포계열(HK의 경우 IGVH4-59*03/IGHJ3*01 및 KA의 경우 IGVK2-28*01/IGKJ2*02)과 비교하였다. 인간 생식세포계열에 대한 전반적인 동일성은 경쇄의 경우 86.5%였으며, 이 분석을 위해 인간화된 것으로 간주되기 위한 85% 컷오프 초과였다. 중쇄의 경우, CDR을 이식하고 두 개의 마우스 복귀 돌연변이를 도입한 후, 인간 생식세포계열과의 동일성 백분율이 81% 바로 아래로 떨어졌다. 이는 IMGT CDR2가 본 명세서에 사용된 카밧 정의보다 상당히 짧다는 사실에 의해 설명될 수 있으며, 이로 인해 프레임워크 3의 시작에서 더 많은 수의 마우스 잔기가 삽입되었다.
실시예
3 - 인간 α-
시누클레인
프로토피브릴에
대한
BAN0805의
선택적 결합
인간 β-시누클레인 프로토피브릴에 대한 BAN0805의 결합 선택도는 억제 ELISA 및 표면 플라스몬 공명(SPR) 모두에 의해 측정되었다.
α-시누클레인 프로토피브릴에 대한 IC50 값은 mAb47 및 BAN0805(각각 2.7 nM 및 2.2 nM)에 대해 매우 유사했으며, 이는 프로토피브릴에 대한 결합 특성이 인간화 후에 변하지 않았음을 보여준다. 대조적으로, α-시누클레인 단량체에 대한 결합은 변화하였고, 그 결과 α-시누클레인 단량체에 대한 BAN0805의 결합 강도가 감소되었다. 이는 mAb47(340배)에 비해 BAN0805(910배)에 대한 단량체 대비 α-시누클레인 프로토피브릴에 대한 더 나은 선택도를 초래하였다. 도 2 참조.
그러나, 검출 한계로 인해 더 낮은 IC50 값을 검출하여 "진정한" IC50 값에 접근할 수 있도록 항체 농도를 추가로 낮추는 것은 불가능하였다. 따라서, 제시된 IC50 값은 모든 mAb47 및 BAN0805 배치에 사용된 억제 ELISA에 대한 현재 절차에 따라 획득되었으며, 프로토피브릴에 대한 IC50 값이 과대 평가될 가능성이 언급된다 (즉, 결합 강도가 과소 평가될 가능성이 있음). 아래에 설명된 SPR을 사용하여 보다 정확한 결합 및 그에 따른 선택도를 얻었다.
mAb47 및 BAN0805의 결합 선택도는 Biacore 8K 기기(GE Healthcare)를 사용하는 SPR에 의해 확인되었다. 항체의 현저한 결합능 의존과 함께 표적 항원의 복잡성으로 인한 실현성 문제로 인해, α-시누클레인 프로토피브릴 및 단량체 결합을 각각 평가하기 위해 다른 검정 설정을 사용하였다. 단량체에 대한 결합 측정을 위해, 칩을 각각 mAb47 및 BAN0805에 대한 항-마우스 또는 항-인간 항체로 코팅하였다. 0.25-1.5 μg/ml mAb47 또는 BAN0805를 표면에 포획한 다음, α-시누클레인 단량체의 5배 희석 단일 주기 동역학 주입을 수행하였다. 프로토피브릴(PF)에 대한 결합을 측정하기 위해, 칩을 0.5 μg/ml PF로 코팅하고 mAb47 또는 BAN0805의 2배 희석액을 단일 주기 동역학을 사용하여 주입하였다. mAb47 및 BAN0805에 대한 대표적인 센서그램을 도 3에 나타낸다.
α-시누클레인 프로토피브릴에 대한 KD 값은 mAb47 및 BAN0805에 대해 유사했으며, 이는 mAb47의 변형이 α-시누클레인 프로토피브릴에 대한 강한 결합에 영향을 미치지 않음을 보여주며(표 1), 억제 ELISA로부터의 결과를 확인시켜준다. 그러나 KD 값은 pM 범위에 있고, 이는 억제 ELISA로 상기 언급한 한계를 확인하였다. 중요한 것은 α-시누클레인 단량체에 대한 BAN0805의 친화도가 mAb47과 비교하여 감소되었다는 것이 SPR에 의해 확인되었다는 것이다. SPR로 측정한 KD 값은 BAN0805 및 mAb47에 대한 PF 대 단량체의 선택도가 각각 110,000배 및 18,000배였다. α-시누클레인 단량체 및 프로토피브릴에 대한 mAb47 및 BAN0805의 평균 KD 값은 표 1에 나타나 있다.
표 1. Biacore SPR에 의한 α-시누클레인 프로토피브릴(PF) 및 단량체(M)에 결합하기 위한 mAb47 및 BAN0805의 KD 값.
β- 또는 γ-시누클레인과 같은 상동성 단백질 및 Aβ와 같은 다른 응집 경향 단백질의 교차 반응성은 직접 ELISA(밀집 코팅이 코팅된 단백질의 응집된 형태를 모방함), 뿐만 아니라 억제 ELISA를 사용하여 테스트되었다. 여기서, mAb47과 BAN0805의 교차 반응성을 억제 ELISA로 나란히 분석하였다. 억제 ELISA는 β-시누클레인 단량체, γ-시누클레인 단량체 및 Aβ-프로토피브릴을 항원으로 하여 수행하였다. 결과는 β- 또는 γ-시누클레인 단량체 또는 Aβ-프로토피브릴에 대한 BAN0805의 결합이 검출되지 않았음을 나타낸다. 억제 ELISA에서 β- 또는 γ-시누클레인에 대한 대표적인 BAN0805 교차 반응성 테스트가 도 4에 나타나 있다. 데이터는 표 2에 제시된다.
표 2. β-시누클레인 단량체, γ-시누클레인 단량체 및 Aβ-프로토피브릴에 대한 mAb47 및 BAN0805의 교차 반응성.
억제 ELISA 결과 및 표면 플라즈몬 공명 (SPR) Biacore 데이터는 모두 α-시누클레인 단량체에 대한 BAN0805의 친화도가 mAb47에 비해 감소되었음을 보여주었으며, 이는 mAb47에 비해 BAN0805의 선택도가 더 우수함을 나타낸다. 또한, BAN0805에 대해 테스트된 농도(최대 μM 범위)에서 β- 및 γ-시누클레인 단량체 또는 Aβ-프로토피브릴에 대한 결합이 관찰되지 않았다.
따라서, 본 개시내용은 α-시누클레인 프로토피브릴에 대한 친화도가 높고 α-시누클레인 단량체에 대한 친화도가 낮으며 쥣과 mAb47과 비교하여 다음과 같은 특성을 갖는 항체와 관련이 있다:
(1) BAN0805는 단량체에 비해 α-시누클레인 프로토피브릴에 훨씬 더 강한 결합을 갖는다;
(2) 억제 ELISA 및 SPR Biacore 데이터 모두는 α-시누클레인 프로토피브릴 대 단량체 결합 비율을 비교할 때 α-시누클레인 단량체 결합이 BAN0805에 비해 mAb47에 대해 더 강하여 mAb47보다 BAN0805에 대한 선택도가 더 우수함을 보여주었다 (즉, BAN0805는 mAb47에 비해 원하지 않는 단량체 α-시누클레인 표적에 결합하는 경향이 더 낮다)
(3) BAN0805에 대해 테스트된 농도(최대 μM 범위)에서 β- 및 γ-시누클레인 단량체 또는 Aβ-프로토피브릴에 대한 결합이 관찰되지 않았다.
실시예
4 -
BAN0805
생산
BAN0805를 생산하기 위해, 신호 펩타이드를 포함하는 BAN0805 VH(서열번호: 13) 및 VL(서열번호: 14)을 인코딩하는 최적화된 DNA 서열을 합성하고 GS 벡터 pXC-IgG4Pro(deltaK) 및 pXC-Kappa (Lonza)에 각각 클로닝하였다. 생성된 HC 및 LC SGV를 사용하여 HC 및 LC 유전자를 모두 함유하는 이중 유전자 벡터(DGV)를 생성하였다. BAN0805 중쇄(HC) 및 경쇄(LC)를 인코딩하는 최적화된 DNA 서열은 각각 서열번호: 11 및 12에 제시된다. BAN0805 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL)을 인코딩하는 최적화된 DNA 서열은 각각 서열번호: 13 및 14에 제시된다. 서열번호: 11-14는 모두 신호 펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다(표 3B 참조). 신호 펩티드를 제외한 BAN0805 HC, LC, VH 및 VL에 대한 아미노산 서열에 해당하는 뉴클레오티드 서열은 각각 서열번호: 17, 18, 19 및 20에 제시된다. BAN0805의 CDR 서열은 표 3A에 나열되어 있다. 초티아 명명법에 따른 중쇄 CDR(VH-CDR) 1-3의 아미노산 서열은 각각 서열번호: 5, 6 및 7에 제시된다. 카밧 명명법에 따른 중쇄 CDR(VH-CDR) 1-3의 아미노산 서열은 각각 서열번호: 15, 16, 및 7에 제시된다. 초티아 및 카밧 명명법에 따른 중쇄 CDR(VH-CDR-3)의 아미노산 서열은 동일하며 서열번호: 7에 제시된다. 초티아 및 카밧 명명법에 따른 경쇄 CDR(VL-CDR) 1-3의 아미노산 서열은 동일하며, 각각 서열번호: 8, 9 및 10에 제시된다.
이어서, pBAN0805/DGV로 명명된 생성된 DGV를 CHOK1SV GS-KO 세포에 일시적으로 형질감염시키고, 조립된 항체를 분비시키는 조건 하에서 배양하였다. 이어서 분비된 항체를 단백질 A 친화성 크로마토그래피로 정제하였다.
표 3. 서열 목록
A.
BAN0805
CDRs
VH-CDR-1 (초티아): GFSLTSYGVH (서열번호: 5)
VH-CDR-1 (카밧): SYGVH (서열번호: 15)
VH-CDR-2 (초티아): VIWRGGSTDYSAAF (서열번호: 6)
VH-CDR-2 (카밧): VIWRGGSTDYSAAFMS (서열번호: 16)
VH-CDR-3 (카밧/초티아): LLRSVGGFAD (서열번호: 7)
VL-CDR-1 (카밧/초티아): RSSQTIVHNNGNTYLE (서열번호: 8)
VL-CDR-2 (카밧/초티아): KVSNRFS (서열번호: 9)
VL-CDR-3 (카밧/초티아): FQGSHVPFT (서열번호: 10)
표 3A는 초티아 명명법에 따른 CDR 서열로서 밑줄 친 서열 및 카밧 명명법에 따른 CDR 서열로서 굵게 표시된 서열을 열거한다. CDR1, CDR2 및 CDR3은 왼쪽(N-말단)에서 오른쪽(C-말단)으로 나타나는 표준 출현 순서로 표시된다.
B.
BAN0805
중쇄
및
경쇄를
인코딩하는 뉴클레오티드 서열
신호 서열을 갖는 BAN0805 HC 유전자 (서열번호: 11)
신호 서열을 갖는 BAN0805 LC 유전자 (서열번호: 12)
신호 서열을 갖는 BAN0805 VH 유전자 (서열번호: 13)
신호 서열을 갖는 BAN0805 VL 유전자 (서열번호: 14)
BAN0805 HC 유전자 (서열번호: 17)
BAN0805 LC 유전자 (서열번호: 18)
BAN0805 VH 유전자 (서열번호: 19)
BAN0805 VL 유전자 (서열번호: 20)
신호 펩티드를 인코딩하는 서열은 밑줄로 표시하였다. 개시 코돈은 굵게 표시되고 중지 코돈은 이탤릭체로 표시된다.
SEQUENCE LISTING
<110> BioArctic AB
<120> ALPHA-SYNUCLEIN PROTOFIBRIL-BINDING ANTIBODIES
<130> AVR-71925
<150> 63/071,150
<151> 2020-08-27
<150> 63/044,881
<151> 2020-06-26
<160> 20
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 118
<212> PRT
<213> artificial
<220>
<223> BAN0805 VH
<400> 1
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Ser Ala Ala Phe Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Lys Leu Leu Arg Ser Val Gly Gly Phe Ala Asp Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 2
<211> 112
<212> PRT
<213> artificial
<220>
<223> BAN0805 VL
<400> 2
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Thr Ile Val His Asn
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 3
<211> 444
<212> PRT
<213> artificial
<220>
<223> BAN0805 Heavy Chain
<400> 3
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Ser Ala Ala Phe Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Lys Leu Leu Arg Ser Val Gly Gly Phe Ala Asp Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440
<210> 4
<211> 219
<212> PRT
<213> artificial
<220>
<223> BAN0805 Light Chain
<400> 4
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Thr Ile Val His Asn
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 5
<211> 10
<212> PRT
<213> artificial
<220>
<223> BAN0805 VH-CDR-1 (Chothia)
<400> 5
Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr Gly Val His
1 5 10
<210> 6
<211> 14
<212> PRT
<213> artificial
<220>
<223> BAN0805 VH-CDR-2 (Chothia)
<400> 6
Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Ser Ala Ala Phe
1 5 10
<210> 7
<211> 10
<212> PRT
<213> artificial
<220>
<223> BAN0805 VH-CDR-3 (Kabat/Chothia)
<400> 7
Leu Leu Arg Ser Val Gly Gly Phe Ala Asp
1 5 10
<210> 8
<211> 16
<212> PRT
<213> artificial
<220>
<223> BAN0805 VL-CDR-1 (Kabat/Chothia)
<400> 8
Arg Ser Ser Gln Thr Ile Val His Asn Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu
1 5 10 15
<210> 9
<211> 7
<212> PRT
<213> artificial
<220>
<223> BAN0805 VL-CDR-2 (Kabat/Chothia)
<400> 9
Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 10
<211> 9
<212> PRT
<213> artificial
<220>
<223> BAN0805 VL-CDR-3 (Kabat/Chothia)
<400> 10
Phe Gln Gly Ser His Val Pro Phe Thr
1 5
<210> 11
<211> 1395
<212> DNA
<213> artificial
<220>
<223> BAN0805 HC gene with signal sequence
<400> 11
atggaatggt cctgggtgtt cctgttcttc ctgtccgtga ccaccggcgt gcactctcag 60
gttcagctgc aagagtctgg ccctggcctg gtcaagcctt ccgaaacact gtctctgacc 120
tgcaccgtgt ccggcttctc cctgacatct tatggggtgc actggatcag acagcctcca 180
ggcaaaggcc tggaatggat cggagtgatt tggagaggcg gctccaccga ttactccgcc 240
gccttcatgt cccggctgac catctctaag gacacctcca agaaccaggt gtccctgaag 300
ctgtcctctg tgaccgctgc tgataccgcc gtgtactact gtgccaagct gctgagatct 360
gtcggcggct ttgctgattg gggccagggc acaatggtca ccgtgtctag cgcttctaca 420
aagggcccaa gcgtgttccc cctggccccc tgctccagaa gcaccagcga gagcacagcc 480
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ggagccctga ccagcggcgt gcacaccttc cccgccgtgc tgcagagcag cggcctgtac 600
agcctgagca gcgtggtgac cgtgcccagc agcagcctgg gcaccaagac ctacacctgt 660
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ttcacctttg gccagggcac caagctggaa atcaag 336
Claims (17)
- 서열번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 항체.
- 제1항에 있어서, 항체는 IgG 동종형인, 항체.
- 제1항에 있어서, 항체는 IgG4 동종형인, 항체.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 α-시누클레인의 프로토피브릴 형태에 결합하기 위한 KD 값이 α-시누클레인의 단량체 형태에 결합하기 위한 KD 값보다 적어도 110,000배 작은, 항체.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 α-시누클레인의 프로토피브릴 형태에 결합하기 위한 KD 값이 최대 18 pM이고 α-시누클레인의 단량체 형태에 결합하기 위한 KD 값이 적어도 2200 nM인, 항체.
- 제4항 또는 제5항에 있어서, α-시누클레인의 프로토피브릴 형태에 결합하기 위한 상기 항체의 KD 및 α-시누클레인의 단량체 형태에 결합하기 위한 상기 항체의 KD는 SPR에 의해 측정되는, 항체.
- 서열번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체.
- 제7항에 있어서, 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 포함하는, 항체.
- 서열번호: 1-4로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 인코딩하는, 핵산.
- 제9항에 있어서, 서열번호: 11-14 및 17-20로 구성된 그룹으로부터 선택된 서열을 포함하는, 핵산.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 항체를 인코딩하는 하나 이상의 핵산.
- 제11항에 있어서,
(a) 하나 이상의 핵산은 서열번호: 11 및 12의 서열을 포함하거나,
(b) 하나 이상의 핵산은 서열번호: 13 및 14의 서열을 포함하거나,
(c) 하나 이상의 핵산은 서열번호: 17 및 18의 서열을 포함하거나, 또는
(d) 하나 이상의 핵산은 서열번호: 19 및 20의 서열을 포함하는, 하나 이상의 핵산. - 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항의 핵산(들)을 포함하는 하나 이상의 벡터.
- 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항의 핵산(들)을 포함하는 숙주 세포.
- 제13항의 하나 이상의 벡터(들)을 포함하는 숙주 세포.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 항체를 발현하는 숙주 세포.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 항체 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물.
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