RU2810587C1 - Антитела, связывающиеся с протофибриллами α-синуклеина - Google Patents
Антитела, связывающиеся с протофибриллами α-синуклеина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2810587C1 RU2810587C1 RU2022128226A RU2022128226A RU2810587C1 RU 2810587 C1 RU2810587 C1 RU 2810587C1 RU 2022128226 A RU2022128226 A RU 2022128226A RU 2022128226 A RU2022128226 A RU 2022128226A RU 2810587 C1 RU2810587 C1 RU 2810587C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- synuclein
- ser
- seq
- antibody
- val
- Prior art date
Links
- 102000003802 alpha-Synuclein Human genes 0.000 title claims abstract description 58
- 108090000185 alpha-Synuclein Proteins 0.000 title claims abstract description 58
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims abstract description 33
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims abstract description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 38
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 claims description 18
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 7
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 6
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 41
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 16
- 101000834898 Homo sapiens Alpha-synuclein Proteins 0.000 description 14
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 14
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 14
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 description 12
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 9
- 102000003799 beta-Synuclein Human genes 0.000 description 9
- 108090000182 beta-Synuclein Proteins 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 102000004963 gamma-Synuclein Human genes 0.000 description 9
- 108090001121 gamma-Synuclein Proteins 0.000 description 9
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 8
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 6
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 6
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 5
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 5
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- ILDSIMPXNFWKLH-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ILDSIMPXNFWKLH-KATARQTJSA-N 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 4
- 108010033670 threonyl-aspartyl-tyrosine Proteins 0.000 description 4
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 4
- HUZGPXBILPMCHM-IHRRRGAJSA-N Asn-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HUZGPXBILPMCHM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- DXVMJJNAOVECBA-WHFBIAKZSA-N Asn-Gly-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DXVMJJNAOVECBA-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- GGAPHLIUUTVYMX-QWRGUYRKSA-N Gly-Phe-Ser Chemical compound OC[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)C[NH3+])CC1=CC=CC=C1 GGAPHLIUUTVYMX-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N Gly-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)CN FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N 0.000 description 3
- GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N Lys-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- SPLBRAKYXGOFSO-UNQGMJICSA-N Pro-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@@H]2CCCN2)O SPLBRAKYXGOFSO-UNQGMJICSA-N 0.000 description 3
- ZUDXUJSYCCNZQJ-DCAQKATOSA-N Ser-His-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CO)N ZUDXUJSYCCNZQJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N Ser-Val-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N Ser-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 3
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 3
- JAWUQFCGNVEDRN-MEYUZBJRSA-N Thr-Tyr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N)O JAWUQFCGNVEDRN-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 3
- 108010036951 achatin I Proteins 0.000 description 3
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 3
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 3
- 108010069117 seryl-lysyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 3
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- PIPTUBPKYFRLCP-NHCYSSNCSA-N Ala-Ala-Phe Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PIPTUBPKYFRLCP-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- BTYTYHBSJKQBQA-GCJQMDKQSA-N Ala-Asp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N)O BTYTYHBSJKQBQA-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 2
- NFDVJAKFMXHJEQ-HERUPUMHSA-N Ala-Asp-Trp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N NFDVJAKFMXHJEQ-HERUPUMHSA-N 0.000 description 2
- ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N Ala-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N 0.000 description 2
- CYXCAHZVPFREJD-LURJTMIESA-N Arg-Gly-Gly Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O CYXCAHZVPFREJD-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- OQPAZKMGCWPERI-GUBZILKMSA-N Arg-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OQPAZKMGCWPERI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- MRQQMVZUHXUPEV-IHRRRGAJSA-N Asp-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O MRQQMVZUHXUPEV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- KYQNAIMCTRZLNP-QSFUFRPTSA-N Asp-Ile-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KYQNAIMCTRZLNP-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 2
- CZIVKMOEXPILDK-SRVKXCTJSA-N Asp-Tyr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CZIVKMOEXPILDK-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- XWKPSMRPIKKDDU-RCOVLWMOSA-N Asp-Val-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O XWKPSMRPIKKDDU-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 2
- GEEXORWTBTUOHC-FXQIFTODSA-N Cys-Arg-Ser Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)CN=C(N)N GEEXORWTBTUOHC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N Cys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- BBQIWFFTTQTNOC-AVGNSLFASA-N Cys-Phe-Gln Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N BBQIWFFTTQTNOC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- WLRYGVYQFXRJDA-DCAQKATOSA-N Gln-Pro-Pro Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 WLRYGVYQFXRJDA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N Gln-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 2
- FITIQFSXXBKFFM-NRPADANISA-N Gln-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FITIQFSXXBKFFM-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N Glu-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- QJVZSVUYZFYLFQ-CIUDSAMLSA-N Glu-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O QJVZSVUYZFYLFQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- CGWHAXBNGYQBBK-JBACZVJFSA-N Glu-Trp-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 CGWHAXBNGYQBBK-JBACZVJFSA-N 0.000 description 2
- BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N Gly-Gln-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KAJAOGBVWCYGHZ-JTQLQIEISA-N Gly-Gly-Phe Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 KAJAOGBVWCYGHZ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N Gly-Leu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 2
- PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N Gly-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(O)=O PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N Gly-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 2
- XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- ZVXMEWXHFBYJPI-LSJOCFKGSA-N Gly-Val-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O ZVXMEWXHFBYJPI-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 2
- JCGMFFQQHJQASB-PYJNHQTQSA-N Ile-Val-His Chemical compound N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)O JCGMFFQQHJQASB-PYJNHQTQSA-N 0.000 description 2
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 2
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N L-leucyl-L-arginine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTLGVASZOIKNIX-DCAQKATOSA-N Leu-Gln-Glu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N ZTLGVASZOIKNIX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- FQZPTCNSNPWHLJ-AVGNSLFASA-N Leu-Gln-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O FQZPTCNSNPWHLJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- HPBCTWSUJOGJSH-MNXVOIDGSA-N Leu-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HPBCTWSUJOGJSH-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 2
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- NRFGTHFONZYFNY-MGHWNKPDSA-N Leu-Ile-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NRFGTHFONZYFNY-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 2
- BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N Lys-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- WRODMZBHNNPRLN-SRVKXCTJSA-N Lys-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WRODMZBHNNPRLN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N Lys-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N Met-Thr-Gln Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- IIHMNTBFPMRJCN-RCWTZXSCSA-N Met-Val-Thr Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IIHMNTBFPMRJCN-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- YYKZDTVQHTUKDW-RYUDHWBXSA-N Phe-Gly-Gln Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N YYKZDTVQHTUKDW-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- HJSCRFZVGXAGNG-SRVKXCTJSA-N Pro-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 HJSCRFZVGXAGNG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N Pro-Gly-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N Pro-Val-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N Ser-Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CCCN=C(N)N WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- HBOABDXGTMMDSE-GUBZILKMSA-N Ser-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HBOABDXGTMMDSE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- KJMOINFQVCCSDX-XKBZYTNZSA-N Ser-Gln-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KJMOINFQVCCSDX-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 2
- KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N Ser-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N Ser-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 2
- UIPXCLNLUUAMJU-JBDRJPRFSA-N Ser-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIPXCLNLUUAMJU-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 2
- XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N Ser-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- KCGIREHVWRXNDH-GARJFASQSA-N Ser-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N KCGIREHVWRXNDH-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- HDBOEVPDIDDEPC-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O HDBOEVPDIDDEPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- FKYWFUYPVKLJLP-DCAQKATOSA-N Ser-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO FKYWFUYPVKLJLP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- WUXCHQZLUHBSDJ-LKXGYXEUSA-N Ser-Thr-Asp Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WUXCHQZLUHBSDJ-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 2
- KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N Thr-Asp-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N)O KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N 0.000 description 2
- MECLEFZMPPOEAC-VOAKCMCISA-N Thr-Leu-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O MECLEFZMPPOEAC-VOAKCMCISA-N 0.000 description 2
- YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N Thr-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N Thr-Val-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- SCQBNMKLZVCXNX-ZFWWWQNUSA-N Trp-Arg-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)O)N SCQBNMKLZVCXNX-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 2
- GQHAIUPYZPTADF-FDARSICLSA-N Trp-Ile-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 GQHAIUPYZPTADF-FDARSICLSA-N 0.000 description 2
- SMLCYZYQFRTLCO-UWJYBYFXSA-N Tyr-Cys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SMLCYZYQFRTLCO-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 2
- VYQQQIRHIFALGE-UWJYBYFXSA-N Tyr-Ser-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 VYQQQIRHIFALGE-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 2
- BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N Val-His-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- MYLNLEIZWHVENT-VKOGCVSHSA-N Val-Ile-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N MYLNLEIZWHVENT-VKOGCVSHSA-N 0.000 description 2
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- DVLWZWNAQUBZBC-ZNSHCXBVSA-N Val-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O DVLWZWNAQUBZBC-ZNSHCXBVSA-N 0.000 description 2
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 2
- 108010081404 acein-2 Proteins 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 2
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 2
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 2
- 230000008642 heat stress Effects 0.000 description 2
- 108010000761 leucylarginine Proteins 0.000 description 2
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 108010087846 prolyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 2
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 108010072986 threonyl-seryl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 2
- ZCPBEAHAVUJKAE-UHTWSYAYSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[(2-aminoacetyl)amino]-3-phenylpropanoyl]amino]propanoyl]amino]butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 ZCPBEAHAVUJKAE-UHTWSYAYSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N Ala-Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N Ala-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N Ala-Leu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N Ala-Leu-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N Ala-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)NCC(O)=O SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N Ala-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N Ala-Lys-Val Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(C)N)CCCCN MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHKOQHGYMTHFR-UBHSHLNASA-N Ala-Phe-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)CC1=CC=CC=C1 RNHKOQHGYMTHFR-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N Ala-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N Ala-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- JEOCWTUOMKEEMF-RHYQMDGZSA-N Arg-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JEOCWTUOMKEEMF-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- FRBAHXABMQXSJQ-FXQIFTODSA-N Arg-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FRBAHXABMQXSJQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N Arg-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 1
- XRNXPIGJPQHCPC-RCWTZXSCSA-N Arg-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)[C@@H](C)O)C(O)=O XRNXPIGJPQHCPC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- ULBHWNVWSCJLCO-NHCYSSNCSA-N Arg-Val-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ULBHWNVWSCJLCO-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- XYOVHPDDWCEUDY-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XYOVHPDDWCEUDY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GXMSVVBIAMWMKO-BQBZGAKWSA-N Asn-Arg-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CCCN=C(N)N GXMSVVBIAMWMKO-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N Asn-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N Asn-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- PUUPMDXIHCOPJU-HJGDQZAQSA-N Asn-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O PUUPMDXIHCOPJU-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N Asn-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- JZLFYAAGGYMRIK-BYULHYEWSA-N Asn-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O JZLFYAAGGYMRIK-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N Asp-Thr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- VIRYODQIWJNWNU-NRPADANISA-N Cys-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N VIRYODQIWJNWNU-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- BCFXQBXXDSEHRS-FXQIFTODSA-N Cys-Ser-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O BCFXQBXXDSEHRS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N Cys-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- SNLOOPZHAQDMJG-CIUDSAMLSA-N Gln-Glu-Glu Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SNLOOPZHAQDMJG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- IULKWYSYZSURJK-AVGNSLFASA-N Gln-Leu-Lys Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O IULKWYSYZSURJK-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N Gln-Lys-Ser Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- UEILCTONAMOGBR-RWRJDSDZSA-N Gln-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O UEILCTONAMOGBR-RWRJDSDZSA-N 0.000 description 1
- JJKKWYQVHRUSDG-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O JJKKWYQVHRUSDG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N Glu-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- CLROYXHHUZELFX-FXQIFTODSA-N Glu-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CLROYXHHUZELFX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- RFDHKPSHTXZKLL-IHRRRGAJSA-N Glu-Gln-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N RFDHKPSHTXZKLL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- UHVIQGKBMXEVGN-WDSKDSINSA-N Glu-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O UHVIQGKBMXEVGN-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- QNJNPKSWAHPYGI-JYJNAYRXSA-N Glu-Phe-Leu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QNJNPKSWAHPYGI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- JWNZHMSRZXXGTM-XKBZYTNZSA-N Glu-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JWNZHMSRZXXGTM-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N Glu-Trp-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N Gly-Gly-Pro zwitterion Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N Gly-Lys-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- QAMMIGULQSIRCD-IRXDYDNUSA-N Gly-Phe-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)C[NH3+])C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 QAMMIGULQSIRCD-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- OOCFXNOVSLSHAB-IUCAKERBSA-N Gly-Pro-Pro Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 OOCFXNOVSLSHAB-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N Gly-Val-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- FYVHHKMHFPMBBG-GUBZILKMSA-N His-Gln-Asp Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N FYVHHKMHFPMBBG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- TTYKEFZRLKQTHH-MELADBBJSA-N His-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)O TTYKEFZRLKQTHH-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N His-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)O CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N Ile-Ala-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N Ile-Glu-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- QQFSKBMCAKWHLG-UHFFFAOYSA-N Ile-Phe-Pro-Pro Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(NC(=O)C(N)C(C)CC)CC1=CC=CC=C1 QQFSKBMCAKWHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150027568 LC gene Proteins 0.000 description 1
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 1
- WSGXUIQTEZDVHJ-GARJFASQSA-N Leu-Ala-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O WSGXUIQTEZDVHJ-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- DBVWMYGBVFCRBE-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DBVWMYGBVFCRBE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DSFYPIUSAMSERP-IHRRRGAJSA-N Leu-Leu-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N DSFYPIUSAMSERP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- AMSSKPUHBUQBOQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N AMSSKPUHBUQBOQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N Lys-Asp-Tyr Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N Lys-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N Lys-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- FGMHXLULNHTPID-KKUMJFAQSA-N Lys-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)CC1=CN=CN1 FGMHXLULNHTPID-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N Lys-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- SQXZLVXQXWILKW-KKUMJFAQSA-N Lys-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SQXZLVXQXWILKW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N Lys-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N Met-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N Met-Ile-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCSC FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- IHRFZLQEQVHXFA-RHYQMDGZSA-N Met-Thr-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IHRFZLQEQVHXFA-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N Phe-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- LLGTYVHITPVGKR-RYUDHWBXSA-N Phe-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O LLGTYVHITPVGKR-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N Phe-Phe-Leu-Tyr Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N Phe-Pro-Glu Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N Pro-Gln-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Cys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N Pro-Val-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 102220472894 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase beta_R94K_mutation Human genes 0.000 description 1
- HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N Ser-Arg-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N Ser-Asn-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- FTVRVZNYIYWJGB-ACZMJKKPSA-N Ser-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FTVRVZNYIYWJGB-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- ZOHGLPQGEHSLPD-FXQIFTODSA-N Ser-Gln-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZOHGLPQGEHSLPD-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N Ser-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- PPNPDKGQRFSCAC-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PPNPDKGQRFSCAC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- QJKPECIAWNNKIT-KKUMJFAQSA-N Ser-Lys-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O QJKPECIAWNNKIT-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- RRVFEDGUXSYWOW-BZSNNMDCSA-N Ser-Phe-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O RRVFEDGUXSYWOW-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N Ser-Thr-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- FHXGMDRKJHKLKW-QWRGUYRKSA-N Ser-Tyr-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FHXGMDRKJHKLKW-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- JZRYFUGREMECBH-XPUUQOCRSA-N Ser-Val-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O JZRYFUGREMECBH-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 1
- 102000019355 Synuclein Human genes 0.000 description 1
- 108050006783 Synuclein Proteins 0.000 description 1
- 208000032859 Synucleinopathies Diseases 0.000 description 1
- CYVQBKQYQGEELV-NKIYYHGXSA-N Thr-His-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O CYVQBKQYQGEELV-NKIYYHGXSA-N 0.000 description 1
- VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N Thr-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- JWQNAFHCXKVZKZ-UVOCVTCTSA-N Thr-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JWQNAFHCXKVZKZ-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N Thr-Phe-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N)O JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N 0.000 description 1
- ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N Thr-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N 0.000 description 1
- CYCGARJWIQWPQM-YJRXYDGGSA-N Thr-Tyr-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CYCGARJWIQWPQM-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- BKVICMPZWRNWOC-RHYQMDGZSA-N Thr-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O BKVICMPZWRNWOC-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N Trp-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N Tyr-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- CTDPLKMBVALCGN-JSGCOSHPSA-N Tyr-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O CTDPLKMBVALCGN-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Lys-Cys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- AUZADXNWQMBZOO-JYJNAYRXSA-N Tyr-Pro-Arg Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AUZADXNWQMBZOO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- QFHRUCJIRVILCK-YJRXYDGGSA-N Tyr-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O QFHRUCJIRVILCK-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N Tyr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N Tyr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- LHADRQBREKTRLR-DCAQKATOSA-N Val-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C(C)C)N LHADRQBREKTRLR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- OXVPMZVGCAPFIG-BQFCYCMXSA-N Val-Gln-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N OXVPMZVGCAPFIG-BQFCYCMXSA-N 0.000 description 1
- HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N Val-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N Val-Phe-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N Val-Pro-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N Val-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- RYHUIHUOYRNNIE-NRPADANISA-N Val-Ser-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N RYHUIHUOYRNNIE-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- SDHZOOIGIUEPDY-JYJNAYRXSA-N Val-Ser-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 SDHZOOIGIUEPDY-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N Val-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N Val-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- QPJSIBAOZBVELU-BPNCWPANSA-N Val-Tyr-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N QPJSIBAOZBVELU-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N Val-Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N Val-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010009111 arginyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000037029 cross reaction Effects 0.000 description 1
- 108010060199 cysteinylproline Proteins 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010000434 glycyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010091871 leucylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 1
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 108010024654 phenylalanyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 1
- 239000012521 purified sample Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 238000002849 thermal shift Methods 0.000 description 1
- 230000036964 tight binding Effects 0.000 description 1
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010079202 tyrosyl-alanyl-cysteine Proteins 0.000 description 1
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010071635 tyrosyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к области биотехнологии, а именно к антителу, связывающемуся с протофибриллами α-синуклеина, а также к композиции, его содержащей. Также раскрыты нуклеиновая кислота, кодирующая тяжелую и/или легкую цепь вышеуказанного антитела, а также вектор и клетка, ее содеращие. Изобретение эффективно для селективного связывания с протофибриллярными формами α-синуклеина. 11 н. и 8 з.п. ф-лы, 4 ил., 3 табл., 4 пр.
Description
Перекрестная ссылка на родственные заявки
Данная заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США №63/044881, поданной 26 июня 2020 года, и предварительной заявки на патент США №63/071150, поданной 27 августа 2020 года, содержание каждой из которых во всей своей полноте включено посредством ссылки в настоящий документ.
ССЫЛКА НА ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
В настоящий документ посредством ссылки во всей полноте включен перечень последовательностей, озаглавленный Sequence_Listing_AVR-71925_ST25.txt, включающий от SEQ ID NO: 1 до SEQ ID NO: 20, который содержат нуклеиновокислотные и аминокислотные последовательности, раскрытые в настоящем описании. Перечень последовательностей был представлен в электронном виде в текстовом формате ASCII посредством EFS. Перечень последовательностей был впервые создан 17 июня 2021 года и имеет размер 18 417 байт.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
В международной патентной заявке WO2011/104696 А1 (которая включена в настоящий документ посредством ссылки) раскрыто мышиное моноклональное IgG-антитело mAb47, которое связывается с протофибриллярными формами α-синуклеина. Сохраняется потребность в антителах, селективно связывающихся с протофибриллярными формами α-синуклеина, которые пригодны для применения у людей.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к антителам, обладающим высокой аффинностью к протофибриллам α-синуклеина человека и низкой аффинностью к мономерам α-синуклеина. В некоторых воплощениях описанные здесь антитела селективно нацелены на агрегаты человеческого α-синуклеина, такие как олигомеры/протофибриллы, с намного более сильным связыванием с протофибриллами α-синуклеина по сравнению с мономером. В некоторых воплощениях описанные здесь антитела обладают лучшей селективностью, чем mAb47, при сравнении соотношений связывания протофибрилл α-синуклеина с мономерами α-синуклеина. В некоторых воплощениях описанные здесь антитела представляют собой антитела к α-синуклеину.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к BAN0805, моноклональному антителу, содержащему тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:3, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:4, которое селективно нацелено на агрегаты человеческого α-синуклеина, такие как олигомеры/протофибриллы с высокой аффинностью к протофибриллам человеческого α-синуклеина и с низкой аффинностью к мономерам α-синуклеина. Интересно, что BAN0805 также демонстрирует более низкое связывание мономера α-синуклеина, чем mAb47, что приводит к лучшей селективности в отношении BAN0805, чем в отношении mAb47 при сравнении соотношений связывания протофибрилл и мономера α-синуклеина. Кроме того, связывание с мономером β- и γ-синуклеина или Аβ-протофибриллами не было обнаружено для BAN0805.
Настоящее изобретение дополнительно относится к антителам для улучшения лечения нейродегенеративных расстройств с патологией α-синуклеина, включающих, без ограничения ими, болезнь Паркинсона (PD).
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Файл патента или заявки содержит по меньшей мере один рисунок, выполненный в цвете. Копии этой публикации патента или патентной заявки с цветным рисунком(ами) будут предоставлены Ведомством по запросу и уплате необходимой пошлины.
На Фиг. 1 показаны данные о тепловом стрессе для BAN0805. Образцы очищенных антител-кандидатов в концентрации 1 мг/мл подвергали воздействию температур а) 4°С, б) 25°С, в) 37°С и г) 50°С в течение двух недель. Образцы затем анализировали посредством SEC-MALS (комбинация эксклюзионной хроматографии с многоугольным светорассеянием) для проверки на агрегацию. Данные свидетельствуют об отсутствии проблем с агрегацией у BAN0805 из-за теплового стресса.
На Фиг. 2 показано ингибирование ELISA (твердофазный иммуноферментный анализ) со значениями IC50 для BAN0805 при связывании с мономерами и протофибриллами (PF) α-синуклеина. BAN0805 имеет в 910 раз улучшенную селективность в отношении протофибриллярной формы α-синуклеина по сравнению с mAb47, которое имеет только 340-кратную селективность (не показано). Уровень протофибрилл выражали как эквивалент уровню мономера в концентрации, и размер протофибрилл не учитывали. Кратную селективность рассчитывали путем деления значения IC50 для связывания мономера на значение IC50 для связывания PF.
На Фиг. 3 показано связывание и селективность для BAN0805 по сравнению с mAb47 с использованием Biacore SPR (поверхностный плазмонный резонанс). Значения KD (константа диссоциации) для протофибрилл α-синуклеина были аналогичными для mAb47 и BAN0805, показывая, что модификация mAb47 не влияет на прочность связывания с протофибриллой α-синуклеина, подтверждая результаты, полученные при ингибировании ELISA. Значения KD, измеренные с помощью SPR, показали 110000-кратную и 18000-кратную селективность в отношении PF по сравнению с мономером для BAN0805 и mAb47 соответственно. Показаны репрезентативные сенсограммы для mAb47 и BAN0805 при SPR-измерениях на Biacore 8К.
На Фиг. 4 показана перекрестная реактивность BAN0805, здесь упоминаемого как hu47-IgG4, с мономером α-синуклеина, мономером β-синуклеина, мономером γ-синуклеина и Аβ-протофибриллой с использованием ингибирования ELISA. Результат показал отсутствие выявляемого связывания с мономером β- или γ-синуклеина или Аβ-протофибриллой.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Настоящее изобретение относится к антителам, обладающим высокой аффинностью к протофибриллам человеческого α-синуклеина и низкой аффинностью к мономерам α-синуклеина.
Как показано здесь, настоящее изобретение относится к следующим воплощениям.
Воплощение 1. Антитело, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:2.
Воплощение 2. Антитело из воплощения 1, где антитело относится к изотипу IgG.
Воплощение 3. Антитело из воплощения 1, где антитело относится к изотипу IgG4.
Воплощение 4. Антитело по любому из воплощений 1-3, где антитело имеет значение KD связывания протофибриллярной формы α-синуклеина, которое по меньшей мере в 110,000 раз меньше, чем значение KD для связывания формы мономера α-синуклеина.
Воплощение 5. Антитело по любому из воплощений 1-3, где антитело имеет значение KD для связывания протофибриллярной формы α-синуклеина не более 18 пМ и значение KD для связывания с мономерной формой α-синуклеина, составляющее по меньшей мере 2200 нМ.
Воплощение 6. Антитело по любому из воплощений 4 или 5, где KD указанного антитела для связывания с протофибриллярной формой α-синуклеина и KD указанного антитела для связывания с мономерной формой α-синуклеина измеряют с помощью SPR.
Воплощение 7. Антитело, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:4.
Воплощение 8. Антитело по воплощению 7, где антитело содержит две тяжелые цепи и две легкие цепи.
Воплощение 9. Нуклеиновая кислота, кодирующая полипептид, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-4.
Воплощение 10. Нуклеиновая кислота по воплощению 9, содержащая последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 11-14 и 17-20.
Воплощение 11. Одна или более нуклеиновых кислот, кодирующих антитело по любому из воплощений 1-8.
Воплощение 12. Одна или более нуклеиновых кислот по воплощению 11, где
(а) одна или более нуклеиновых кислот содержит последовательности SEQ ID NO: 11 и 12,
(б) одна или более нуклеиновых кислот содержит последовательности SEQ ID NO: 13 и 14,
(в) одна или более нуклеиновых кислот содержит последовательности SEQ ID NO: 17 и 18, или
(г) одна или более нуклеиновых кислот содержит последовательности SEQ ID NO: 19 и 20.
Воплощение 13. Один или более вектор(ов), содержащих нуклеиновую(ые) кислоту(ы) по любому из воплощений 9, 10, 11 или 12.
Воплощение 14. Клетка-хозяин, содержащая нуклеиновую(ые) кислоту(ы) по любому из воплощений 9- 12.
Воплощение 15. Клетка-хозяин, содержащая один или более вектор(ов) по воплощению 13.
Воплощение 16. Клетка-хозяин, экспрессирующая антитело по любому из воплощений 1-8.
Воплощение 17. Композиция, содержащая по меньшей мере одно антитело по любому из воплощений 1-8, и фармацевтически приемлемый носитель.
В одном аспекте настоящее описание относится к антителу, имеющему высокую аффинность к протофибриллам человеческого α-синуклеина и низкую аффинность к мономерам α-синуклеина и содержащему тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2.
В одном воплощении представленные здесь антитела содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1 и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2.
В одном воплощении представленные здесь антитела содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3 и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:4. В некоторых воплощениях представленные здесь антитела содержат две тяжелые цепи и две легкие цепи.
В одном воплощении описанное в настоящем документе антитело относится к изотипу IgG, в частности к изотипу IgG человека. В другом воплощении антитело относится к изотипу IgG4.
В рамках настоящего изобретения высокая аффинность к протофибриллам человеческого α-синуклеина относится к константе диссоциации KD менее 10-7М для протофибрилл человеческого α-синуклеина. Соответственно, в одном воплощении описанные в настоящем описании антитела имеют KD менее 10-8, 10-9, 10-10, 10-11 М или 10-12 М для протофибрилл α-синуклеина человека. В конкретных воплощениях антитела содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 1, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 2, и имеют KD от 11,2 до 25,8 пМ для протофибрилл α-синуклеина человека.
В другом воплощении антитела содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1 и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2, и имеют низкую аффинность к мономеру α-синуклеина человека. Например, KD описанных в настоящем документе антител для связывания с мономерной формой α-синуклеина составляет по меньшей мере 1500 нМ, по меньшей мере 1600 нМ, по меньшей мере 1700 нМ, по меньшей мере 1800 нМ, по меньшей мере 1900 нМ, по меньшей мере 2000 нМ, по меньшей мере 2100 нМ, по меньшей мере 2200 нМ, по меньшей мере 2300 нМ, по меньшей мере 2400 нМ, по меньшей мере 2500 нМ, по меньшей мере 2600 нМ, по меньшей мере 2700 нМ, по меньшей мере 2800 нМ, по меньшей мере 2900 нМ или по меньшей мере 3000 нМ. В конкретных воплощениях антитела содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 1, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 2, и имеют KD от 1650 нМ до 2730 нМ для мономера α-синуклеина человека.
В одном воплощении антитела содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2, и имеют более чем 80000-кратную, более чем 90000-кратную, более чем 100000-кратную, более чем 110000-кратную или более чем 120000-кратную селективность к протофибрилле α-синуклеина человека по сравнению с мономерным α-синуклеином. В конкретных воплощениях антитела содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 1, и легкую цепь содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 2, и имеют 64000 - 244000-кратную селективность к протофибрилле α-синуклеина человека, чем к мономерному α-синуклеину.
В одном воплощении эти аффинности связывания измеряют с использованием ингибирования ELISA, например, как описано в примере 3. В другом воплощении эти аффинности связывания измеряют посредством поверхностного плазмонного резонанса (SPR), например, как описано в примере 3.
В другом аспекте, в настоящем изобретении предложены нуклеиновые кислоты, кодирующие по меньшей мере один полипептид, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-4. Нуклеиновая кислота может представлять собой ДНК или РНК. Нуклеиновая кислота может содержать последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 11-14 и 17-20.
В другом аспекте, в настоящем изобретении предложены одна или более нуклеиновых кислот, кодирующих антитело по изобретению. В одном воплощении эти одна или более нуклеиновых кислот содержат последовательности SEQ ID NO: 11 и 12. В другом воплощении одна или более нуклеиновых кислот содержат последовательности SEQ ID NO: 13 и 14. В одном воплощении одна или более нуклеиновых кислот содержат последовательности SEQ ID NO: 17 и 18. В одном воплощении одна или более нуклеиновых кислот содержат последовательности SEQ ID NO: 19 и 20.
В другом аспекте, в настоящем изобретении предложены векторы, содержащие нуклеиновые кислоты, которые кодируют по меньшей мере один полипептид, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-4. Такие векторы включают, без ограничения ими, клонирующие векторы или экспрессирующие векторы. В одном аспекте предложены один или более векторов, кодирующих антитело по изобретению. В одном воплощении один или более векторов содержат последовательности SEQ ID NO: 11 и 12. В другом воплощении один или более векторов содержат последовательности SEQ ID NO: 13 и 14. В одном воплощении один или более векторов содержат последовательности SEQ ID NO: 17 и 18. В одном воплощении один или более векторов содержат последовательности SEQ ID NO: 19 и 20.
В другом аспекте, в настоящем изобретении предложены клетки-хозяева, содержащие нуклеиновые кислоты, которые кодируют по меньшей мере один полипептид, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-4. В одном воплощении клетки-хозяева содержат нуклеиновую(ые) кислоту(ы), кодирующую антитело по изобретению. Клетки-хозяева, описанные здесь, могут быть клетками млекопитающих, такими как В-клетки, гибридомы или клетки СНО (яичник китайского хомячка). В одном воплощении описанные здесь клетки- хозяева представляют собой человеческие клетки.
В другом аспекте, в настоящем изобретении предложена композиция, содержащая антитело по изобретению и фармацевтически приемлемый эксципиент.
ПРИМЕРЫ
Пример 1 - Образование кандидатов в антитела
Исходные варианты mAb47 были получены посредством прямой прививки mAb47 CDR в человеческие каркасные последовательности и создания обратных мутаций к остаткам из мышиной последовательности в различных положениях. Ни один из исходных вариантов не показал необходимых свойств связывания с α-синуклеином. Таким образом, была создана и проанализирована новая модель, позволяющая найти больше возможных мутаций для создания новых вариантов.
При второй попытке улучшить mAb47, были проверены менее вероятные остатки, которые взаимодействуют с мишенью, и были проверены остатки, расположенными на расстоянии 4А от установленных CDR. Был получен вариант антитела, имеющий последовательность тяжелой цепи, представленную в SEQ ID NO: 3 и последовательность легкой цепи, представленную в SEQ ID NO: 4, и назван как BAN0805. Было обнаружено, что обратные мутации V71K и R94K, при одновременном присутствии в BAN0805, являются критическими для связывающей способности этих антител, поскольку их удаление в других вариантах приводит к потере связывания.
Поскольку BAN0805 имеет на одну обратную мутацию меньше, чем сопоставимый вариант, и показал большее связывание и селективность в отношении протофибрилл, чем мономеров, BAN0805 был выбран в качестве основного кандидата.
Пример 2 - Характеристика антител-кандидатов
Для определения термической стабильности антитела подвергали воздействию более высоких температур в течение 10 минут, охлаждали до 4°С и использовали в анализе ELISA с концентрацией EC80 каждого кандидата (обычно 5-50 нг/мл). BAN0805 был стабилен, сохраняя свою способность к связыванию с α-синуклеином вплоть до 75°С, когда она начинает уменьшаться, в то время как связывание химерного мышиного антитела с47 или cmAb47 (химер, объединяющих человеческий IgG4 и вариабельный участок mAb47) ранее резко падало при температуре примерно 5°С.
Для того, чтобы определить температуру плавления антител, cmAb47 тестировали по сравнению с BAN0805 в анализе теплового сдвига. Данные по температуре плавления указывают, что Тm для BAN0805 была рассчитана как 65-65,4°С, что ниже температуры для химерного антитела, составляющей 70°С.
Кроме того, очищенные образцы с концентрацией 1 мг/мл вводили при скорости 0,4 мл/мин на эксклюзионную колонку в системе ВЭЖХ и анализировали посредством многоугольного светорассеяния для определения абсолютных молярных масс и проверки на агрегацию. Данные свидетельствовали об отсутствии проблем с агрегацией у BAN0805. BAN0805 было монодисперсным (Mw/Mn<1,05). Извлечение по массе составляло 100% (рассчитанная масса по сравнению с введенной массой), что свидетельствовало о хорошем извлечении белка.
Хроматография перекрестного взаимодействия с использованием всей массы очищенного поликлонального IgG человека представляет собой метод мониторинга неспецифических белок-белковых взаимодействий и может быть использована для различения растворимых и нерастворимых антител. Повышенный индекс удерживания (k') указывает на склонность к самовзаимодействию и низкую растворимость. BAN0805 продемонстрировал индекс удерживания, равный 0,025, который ниже индекса 0,035 для антитела cmAb47, что указывает на низкую склонность к неспецифическим взаимодействиям и хорошую растворимость.
Для анализа стресса при замораживании/оттаивании образцы очищенных антител-кандидатов в количестве 1 мг/мл подвергали 10 циклам замораживания по 15 минут при -80°С с последующим размораживанием в течение 15 минут при комнатной температуре. Для анализа термоиндуцированного стресса образцы очищенных антител-кандидатов в количестве 1 мг/мл подвергали воздействию температур а) 4°С, б) 25°С, в) 37°С и г) 50°С в течение двух недель. Затем образцы анализировали посредством SEC-MALS для проверки агрегации. Данные свидетельствуют о том, что стресс при циклах замораживания-оттаивания и нагревании не вызывают агрегации BAN0805. Смотрите Фиг. 1.
BAN0805 анализировали и сравнивали с ближайшей зародышевой линией (IGVH4-59*03/IGHJ3*01 для НК и IGVK2-28*01/IGKJ2*02 для КА) в соответствии с определениями IMGT CDR и программой DomainGapAlign. Общая идентичность с зародышевой линией человека составляла 86,5% для легкой цепи, при этом значения выше порогового значения 85% следует считать гуманизированным для этого анализа. Для тяжелой цепи после прививки CDR и введения двух мышиных обратных мутация процент идентичности с зародышевой линией человека снижался до чуть менее 81%. Это можно объяснить тем фактом, что IMGT CDR2 значительно короче, чем используемое здесь определение по Кабат, что приводит к вставке большего количества мышиных остатков в начале рамки 3.
Пример 3 - Селективное связывание BAN0805 с протофибриллами α-синуклеина человека
Селективность связывания BAN0805 с протофибриллами α-синуклеина человека измеряли как посредством ингибирования ELISA, так и при помощи поверхностного плазмонного резонанса (SPR).
Значения IC50 для протофибрилл α-синуклеина были очень похожими для mAb47 и BAN0805 (2,7 нМ и 2,2 нМ соответственно), показывая, что характеристики связывания с протофибриллой не изменяются после гуманизации. В отличие от этого, связывание с мономером α-синуклеина изменяется, приводя к уменьшенной силе связывания BAN0805 с мономером α-синуклеина. Это приводит к лучшей селективности в отношении протофибриллы α-синуклеина по сравнению с мономером для BAN0805 (в 910 раз) в отличие от mAb47 (в 340 раз). Смотрите Фиг. 2.
Однако из-за пределов обнаружения было невозможно еще в большей степени снизить концентрацию антител, чтобы сделать возможным определение еще более низких значений IC50 и, следовательно приблизиться к "истинному" значению IC50. Следовательно, представленные значения IC50 были получены в соответствии с имеющейся на данный момент процедурой ингибирования ELISA, которую применяли для всех партий mAb47 и BAN0805, с учетом того, что значения IC50 для протофибриллы, по-видимому, являются завышенными (то есть сила связывания, по-видимому, занижена). Более точное связывание и, следовательно, селективность получали с использованием SPR, как описано ниже.
Селективность связывания mAb47 и BAN0805 была подтверждена посредством SPR с использованием инструмента Biacore 8К (GE Healthcare). Из-за технических проблем, вызванных сложностью целевого антигена в комбинации с ярко выраженной зависимостью авидности антител, использовали разные настройки в анализе для оценки связывания протофибрилл и мономера α-синуклеина соответственно. Для измерений связывания с мономером чип был покрыт анти-мышиным или античеловеческим антителом к mAb47 и BAN0805 соответственно. Затем 0,25-1,5 мкг/мл mAb47 или BAN0805 были захвачены на поверхности с последующим инъецированием 5-кратного разбавления мономера α-синуклеина с кинетикой одного цикла. Для измерения связывания с протофибриллой (PF), чип покрывали 0,5 мкг/мл PF и 2-кратно разведенные mAb47 или BAN0805 инъецировали с использованием кинетики с одним циклом. Типичные сенсограммы для mAb47 и BAN0805 показаны на Фиг. 3.
Значения KD для протофибриллы α-синуклеина были похожими для mAb47 и BAN0805, показывая, что модификация mAb47 не влияет на прочное связывание с протофибриллой α-синуклеина (Таблица 1), что подтверждено результаты ингибирования ELISA. Однако значения KD находились в диапазоне пМ, что подтверждает вышеупомянутые ограничения при ингибировании ELISA. Важно отметить, что SPR подтвердил, что аффинность BAN0805 к мономеру α-синуклеина была снижена по сравнению с mAb47. Значения KD, измеренные с помощью SPR, приводят к 110000-кратной и 18000-кратной селективности в отношении PF по сравнению с мономером для BAN0805 и mAb47 соответственно. Средние значения KD для mAb47 и BAN0805 для мономера и протофибрилла α-синуклеина показаны в Таблице 1.
Перекрестная реактивность гомологичных белков, таких как β- или γ-синуклеин, и других белков, склонные к агрегации, таких как Аβ, была протестирована с использованием прямого ELISA (где плотное покрытие имитирует агрегированные формы белка с покрытием), а также ингибирования ELISA. При этом, перекрестную реактивность mAb47 и BAN0805 анализировали параллельно с ингибированием ELISA. Ингибирование ELISA выполняли с мономером β-синуклеина, мономером γ-синуклеина и Аβ-протофибриллой в качестве антигенов. Результат показывает, что не было никакого обнаруживаемого связывания BAN0805 с мономером β- или γ-синуклеина или с Аβ-протофибриллой. Показательный тест перекрестной реактивности BAN0805 с β- или γ-синуклеином при ингибировании ELISA показан на Фиг. 4. Данные представлены в Таблице 2.
Результаты ингибирования ELISA и данные поверхностного плазмонного резонанса (SPR) Biacore показали, что аффинность BAN0805 к мономеру α-синуклеина была пониженной по сравнению с mAb47, что указывает на лучшую селективность BAN0805 по сравнению с mAb47. Кроме того, для BAN0805 не наблюдается связывания с мономером β- и γ-синуклеина или Аβ-протофибриллами при тестируемых концентрациях (вплоть до мкМ диапазона).
Таким образом, настоящее раскрытие относится к антителу, имеющему высокую аффинность к протофибриллам α-синуклеина и низкую аффинность к мономерам α-синуклеина и имеющему следующие характеристики по сравнению с мышиным mAb47:
(1) BAN0805 имеет более прочное связывание с протофибриллами α-синуклеина по сравнению с мономером;
(2) Данные как по ингибированию ELISA, так и по SPR Biacore показали, что связывание с мономером α-синуклеина было прочнее у mAb47 по сравнению с BAN0805, что приводит к лучшей селективности для BAN0805, чем для mAb47 при сравнении соотношений связывания протофибриллы с мономером α-синуклеина (то есть BAN0805 имеет более низкую тенденцию к связыванию с нежелательной мишенью мономером α-синуклеина по сравнению с mAb47); и
(3) не наблюдается связывание с мономерами β- и γ-синуклеина или с Аβ-протофибриллами при тестируемых концентрациях (вплоть до диапазона мкМ) для BAN0805.
Пример 4 - Получение BAN0805
Для получения BAN0805 оптимизированные последовательности ДНК, кодирующие BAN0805 VH (SEQ ID NO: 13) и VL (SEQ ID NO: 14), включающие сигнальные пептиды были синтезированы и клонированы в GS векторы рХС-IgG4Pro(deltaK) и рХС-Карра (Lonza) соответственно. Полученные НС и LC SGVs затем использовали для получения вектора с двумя генами (DGV), содержащего и НС, и LC гены. Оптимизированные последовательности ДНК, кодирующие тяжелую цепь (НС) и легкую цепь (LC) BAN0805 представлены в SEQ ID NO: 11 и 12 соответственно. Оптимизированные последовательности ДНК, кодирующие вариабельную область тяжелой цепи (VH) и вариабельную область легкой цепи (VL) BAN0805 представлены в SEQ ID NO: 13 и 14 соответственно. Все SEQ ID NO: 11-14 включают нуклеотидную последовательность, кодирующую сигнальный пептид (смотрите Таблицу 3В). Нуклеотидные последовательности, соответствующие аминокислотным последовательностям для BAN0805 НС, LC, VH и VL, с исключением сигнального пептида, представлены в SEQ ID NO: 17, 18, 19 и 20 соответственно. CDR последовательности BAN0805 представлены в Таблице 3А. Аминокислотные последовательности CDR тяжелой цепи (VH-CDR) 1-3 согласно системе нумерации Чотия представлены в SEQ ID NO: 5, 6 и 7 соответственно. Аминокислотные последовательности CDR тяжелой цепи (VH-CDR) 1-3 согласно системе нумерации Кабат представлены в SEQ ID NO: 15, 16 и 7 соответственно. Аминокислотная последовательность CDR тяжелой цепи (VH-CDR-3) согласно системам нумерации Чотия и Кабат является одинаковой и представлена в SEQ ID NO: 7. Аминокислотные последовательности CDR легкой цепи (VL-CDR) 1-3 согласно системам нумерации Чотия и Кабат являются одинаковыми и представлены в SEQ ID NO: 8, 9 и 10 соответственно.
Полученный DGV, обозначенный как pBAN0805/DGV, затем временно трансфицировали в клетки CHOK1SV GS-KO и культивировали в условиях, которые приводят к секреции собранного антитела. Затем секретируемое антитело очищали посредством аффинной хроматографии с помощью Протеина А.
В Таблице 3А представлены подчеркнутые последовательности, как последовательности CDR согласно системе нумерации Чотия, а выделенные жирным шрифтом последовательности, как последовательности CDR согласно системе нумерации Кабат. CDR1, CDR2 и CDR3 показаны обычном порядке слева (N-конец) направо (С-конец).
В. Нуклеотидные последовательности, кодирующие тяжелую и легкую цепи BAN0805
Подчеркнуты последовательности, кодирующие сигнальный пептид. Инициирующие кодоны выделены жирным шрифтом, а терминирующие кодоны выделены курсивом.
--->
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> BioArctic AB
<120> АНТИТЕЛА, СВЯЗЫВАЮЩИЕСЯ С ПРОТОФИБРИЛЛАМИ альфа-СИНУКЛЕИНА
<130> AVR-71925
<150> 63/071,150
<151> 2020-08-27
<150> 63/044,881
<151> 2020-06-26
<160> 20
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 118
<212> PRT
<213> artificial
<220>
<223> BAN0805 VH
<400> 1
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Ser Ala Ala Phe Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Lys Leu Leu Arg Ser Val Gly Gly Phe Ala Asp Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 2
<211> 112
<212> PRT
<213> artificial
<220>
<223> BAN0805 VL
<400> 2
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Thr Ile Val His Asn
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 3
<211> 444
<212> PRT
<213> artificial
<220>
<223> Тяжелая цепь BAN0805
<400> 3
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Ser Ala Ala Phe Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Lys Leu Leu Arg Ser Val Gly Gly Phe Ala Asp Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440
<210> 4
<211> 219
<212> PRT
<213> artificial
<220>
<223> Легкая цепь BAN0805
<400> 4
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Thr Ile Val His Asn
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 5
<211> 10
<212> PRT
<213> artificial
<220>
<223> VH-CDR-1 BAN0805 (Чотия)
<400> 5
Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr Gly Val His
1 5 10
<210> 6
<211> 14
<212> PRT
<213> artificial
<220>
<223> VH-CDR-2 BAN0805 (Чотия)
<400> 6
Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Ser Ala Ala Phe
1 5 10
<210> 7
<211> 10
<212> PRT
<213> artificial
<220>
<223> VH-CDR-3 BAN0805 (Кабат/Чотия)
<400> 7
Leu Leu Arg Ser Val Gly Gly Phe Ala Asp
1 5 10
<210> 8
<211> 16
<212> PRT
<213> artificial
<220>
<223> VL-CDR-1 BAN0805 (Кабат/Чотия)
<400> 8
Arg Ser Ser Gln Thr Ile Val His Asn Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu
1 5 10 15
<210> 9
<211> 7
<212> PRT
<213> artificial
<220>
<223> VL-CDR-2 BAN0805 (Кабат/Чотия)
<400> 9
Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 10
<211> 9
<212> PRT
<213> artificial
<220>
<223> VL-CDR-3 BAN0805 (Кабат/Чотия)
<400> 10
Phe Gln Gly Ser His Val Pro Phe Thr
1 5
<210> 11
<211> 1395
<212> DNA
<213> artificial
<220>
<223> ген HC BAN0805 с сигнальной последовательностью
<400> 11
atggaatggt cctgggtgtt cctgttcttc ctgtccgtga ccaccggcgt gcactctcag
60
gttcagctgc aagagtctgg ccctggcctg gtcaagcctt ccgaaacact gtctctgacc
120
tgcaccgtgt ccggcttctc cctgacatct tatggggtgc actggatcag acagcctcca
180
ggcaaaggcc tggaatggat cggagtgatt tggagaggcg gctccaccga ttactccgcc
240
gccttcatgt cccggctgac catctctaag gacacctcca agaaccaggt gtccctgaag
300
ctgtcctctg tgaccgctgc tgataccgcc gtgtactact gtgccaagct gctgagatct
360
gtcggcggct ttgctgattg gggccagggc acaatggtca ccgtgtctag cgcttctaca
420
aagggcccaa gcgtgttccc cctggccccc tgctccagaa gcaccagcga gagcacagcc
480
gccctgggct gcctggtgaa ggactacttc cccgagcccg tgaccgtgtc ctggaacagc
540
ggagccctga ccagcggcgt gcacaccttc cccgccgtgc tgcagagcag cggcctgtac
600
agcctgagca gcgtggtgac cgtgcccagc agcagcctgg gcaccaagac ctacacctgt
660
aacgtggacc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga gggtggagag caagtacggc
720
ccaccctgcc ccccctgccc agcccccgag ttcctgggcg gacccagcgt gttcctgttc
780
ccccccaagc ccaaggacac cctgatgatc agcagaaccc ccgaggtgac ctgtgtggtg
840
gtggacgtgt cccaggagga ccccgaggtc cagttcaact ggtacgtgga cggcgtggag
900
gtgcacaacg ccaagaccaa gcccagagag gagcagttta acagcaccta ccgggtggtg
960
tccgtgctga ccgtgctgca ccaggactgg ctgaacggca aagagtacaa gtgtaaggtc
1020
tccaacaagg gcctgccaag cagcatcgaa aagaccatca gcaaggccaa gggccagcct
1080
agagagcccc aggtctacac cctgccaccc agccaagagg agatgaccaa gaaccaggtg
1140
tccctgacct gtctggtgaa gggcttctac ccaagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc
1200
aacggccagc ccgagaacaa ctacaagacc acccccccag tgctggacag cgacggcagc
1260
ttcttcctgt acagcaggct gaccgtggac aagtccagat ggcaggaggg caacgtcttt
1320
agctgctccg tgatgcacga ggccctgcac aaccactaca cccagaagag cctgagcctg
1380
tccctgggct gatga
1395
<210> 12
<211> 723
<212> DNA
<213> artificial
<220>
<223> ген LC BAN0805 с сигнальной последовательностью
<400> 12
atgtctgtgc ctacacaggt tctgggactg ctgctgctgt ggctgaccga cgccagatgc
60
gacatcgtga tgacccagtc tccactgagc ctgcctgtga cacctggcga gcctgcttcc
120
atctcctgca gatcctctca gaccatcgtg cacaacaacg gcaacaccta cctggaatgg
180
tatctgcaga agcccggcca gtctcctcag ctgctgatct acaaggtgtc caaccggttc
240
tctggcgtgc ccgacagatt ttccggctct ggctctggca ccgacttcac cctgaagatc
300
tccagagtgg aagccgagga cgtgggcgtg tactactgct tccaaggctc tcacgtgccc
360
ttcacctttg gccagggcac caagctggaa atcaagcgta cggtggccgc tcccagcgtg
420
ttcatcttcc ccccaagcga cgagcagctg aagagcggca ccgccagcgt ggtgtgtctg
480
ctgaacaact tctaccccag ggaggccaag gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag
540
agcggcaaca gccaggagag cgtcaccgag caggacagca aggactccac ctacagcctg
600
agcagcaccc tgaccctgag caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgtgag
660
gtgacccacc agggcctgtc cagccccgtg accaagagct tcaacagggg cgagtgctga
720
tga
723
<210> 13
<211> 413
<212> DNA
<213> artificial
<220>
<223> ген VH BAN0805 с сигнальной последовательностью
<400> 13
atggaatggt cctgggtgtt cctgttcttc ctgtccgtga ccaccggcgt gcactctcag
60
gttcagctgc aagagtctgg ccctggcctg gtcaagcctt ccgaaacact gtctctgacc
120
tgcaccgtgt ccggcttctc cctgacatct tatggggtgc actggatcag acagcctcca
180
ggcaaaggcc tggaatggat cggagtgatt tggagaggcg gctccaccga ttactccgcc
240
gccttcatgt cccggctgac catctctaag gacacctcca agaaccaggt gtccctgaag
300
ctgtcctctg tgaccgctgc tgataccgcc gtgtactact gtgccaagct gctgagatct
360
gtcggcggct ttgctgattg gggccagggc acaatggtca ccgtgtctag cgc
413
<210> 14
<211> 396
<212> DNA
<213> artificial
<220>
<223> ген VL BAN0805 с сигнальной последовательностью
<400> 14
atgtctgtgc ctacacaggt tctgggactg ctgctgctgt ggctgaccga cgccagatgc
60
gacatcgtga tgacccagtc tccactgagc ctgcctgtga cacctggcga gcctgcttcc
120
atctcctgca gatcctctca gaccatcgtg cacaacaacg gcaacaccta cctggaatgg
180
tatctgcaga agcccggcca gtctcctcag ctgctgatct acaaggtgtc caaccggttc
240
tctggcgtgc ccgacagatt ttccggctct ggctctggca ccgacttcac cctgaagatc
300
tccagagtgg aagccgagga cgtgggcgtg tactactgct tccaaggctc tcacgtgccc
360
ttcacctttg gccagggcac caagctggaa atcaag
396
<210> 15
<211> 5
<212> PRT
<213> artificial
<220>
<223> VH-CDR-1 BAN0805 (Кабат)
<400> 15
Ser Tyr Gly Val His
1 5
<210> 16
<211> 16
<212> PRT
<213> artificial
<220>
<223> VH-CDR-2 BAN0805 (Кабат)
<400> 16
Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Ser Ala Ala Phe Met Ser
1 5 10 15
<210> 17
<211> 1335
<212> DNA
<213> artificial
<220>
<223> ген HC BAN0805
<400> 17
caggttcagc tgcaagagtc tggccctggc ctggtcaagc cttccgaaac actgtctctg
60
acctgcaccg tgtccggctt ctccctgaca tcttatgggg tgcactggat cagacagcct
120
ccaggcaaag gcctggaatg gatcggagtg atttggagag gcggctccac cgattactcc
180
gccgccttca tgtcccggct gaccatctct aaggacacct ccaagaacca ggtgtccctg
240
aagctgtcct ctgtgaccgc tgctgatacc gccgtgtact actgtgccaa gctgctgaga
300
tctgtcggcg gctttgctga ttggggccag ggcacaatgg tcaccgtgtc tagcgcttct
360
acaaagggcc caagcgtgtt ccccctggcc ccctgctcca gaagcaccag cgagagcaca
420
gccgccctgg gctgcctggt gaaggactac ttccccgagc ccgtgaccgt gtcctggaac
480
agcggagccc tgaccagcgg cgtgcacacc ttccccgccg tgctgcagag cagcggcctg
540
tacagcctga gcagcgtggt gaccgtgccc agcagcagcc tgggcaccaa gacctacacc
600
tgtaacgtgg accacaagcc cagcaacacc aaggtggaca agagggtgga gagcaagtac
660
ggcccaccct gccccccctg cccagccccc gagttcctgg gcggacccag cgtgttcctg
720
ttccccccca agcccaagga caccctgatg atcagcagaa cccccgaggt gacctgtgtg
780
gtggtggacg tgtcccagga ggaccccgag gtccagttca actggtacgt ggacggcgtg
840
gaggtgcaca acgccaagac caagcccaga gaggagcagt ttaacagcac ctaccgggtg
900
gtgtccgtgc tgaccgtgct gcaccaggac tggctgaacg gcaaagagta caagtgtaag
960
gtctccaaca agggcctgcc aagcagcatc gaaaagacca tcagcaaggc caagggccag
1020
cctagagagc cccaggtcta caccctgcca cccagccaag aggagatgac caagaaccag
1080
gtgtccctga cctgtctggt gaagggcttc tacccaagcg acatcgccgt ggagtgggag
1140
agcaacggcc agcccgagaa caactacaag accacccccc cagtgctgga cagcgacggc
1200
agcttcttcc tgtacagcag gctgaccgtg gacaagtcca gatggcagga gggcaacgtc
1260
tttagctgct ccgtgatgca cgaggccctg cacaaccact acacccagaa gagcctgagc
1320
ctgtccctgg gctga
1335
<210> 18
<211> 660
<212> DNA
<213> artificial
<220>
<223> ген LC BAN0805
<400> 18
gacatcgtga tgacccagtc tccactgagc ctgcctgtga cacctggcga gcctgcttcc
60
atctcctgca gatcctctca gaccatcgtg cacaacaacg gcaacaccta cctggaatgg
120
tatctgcaga agcccggcca gtctcctcag ctgctgatct acaaggtgtc caaccggttc
180
tctggcgtgc ccgacagatt ttccggctct ggctctggca ccgacttcac cctgaagatc
240
tccagagtgg aagccgagga cgtgggcgtg tactactgct tccaaggctc tcacgtgccc
300
ttcacctttg gccagggcac caagctggaa atcaagcgta cggtggccgc tcccagcgtg
360
ttcatcttcc ccccaagcga cgagcagctg aagagcggca ccgccagcgt ggtgtgtctg
420
ctgaacaact tctaccccag ggaggccaag gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag
480
agcggcaaca gccaggagag cgtcaccgag caggacagca aggactccac ctacagcctg
540
agcagcaccc tgaccctgag caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgtgag
600
gtgacccacc agggcctgtc cagccccgtg accaagagct tcaacagggg cgagtgctga
660
<210> 19
<211> 356
<212> DNA
<213> artificial
<220>
<223> ген VH BAN0805
<400> 19
caggttcagc tgcaagagtc tggccctggc ctggtcaagc cttccgaaac actgtctctg
60
acctgcaccg tgtccggctt ctccctgaca tcttatgggg tgcactggat cagacagcct
120
ccaggcaaag gcctggaatg gatcggagtg atttggagag gcggctccac cgattactcc
180
gccgccttca tgtcccggct gaccatctct aaggacacct ccaagaacca ggtgtccctg
240
aagctgtcct ctgtgaccgc tgctgatacc gccgtgtact actgtgccaa gctgctgaga
300
tctgtcggcg gctttgctga ttggggccag ggcacaatgg tcaccgtgtc tagcgc
356
<210> 20
<211> 336
<212> DNA
<213> artificial
<220>
<223> ген VL BAN0805
<400> 20
gacatcgtga tgacccagtc tccactgagc ctgcctgtga cacctggcga gcctgcttcc
60
atctcctgca gatcctctca gaccatcgtg cacaacaacg gcaacaccta cctggaatgg
120
tatctgcaga agcccggcca gtctcctcag ctgctgatct acaaggtgtc caaccggttc
180
tctggcgtgc ccgacagatt ttccggctct ggctctggca ccgacttcac cctgaagatc
240
tccagagtgg aagccgagga cgtgggcgtg tactactgct tccaaggctc tcacgtgccc
300
ttcacctttg gccagggcac caagctggaa atcaag
336
<---
Claims (23)
1. Антитело, связывающееся с протофибриллами α-синуклеина, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2.
2. Антитело по п. 1, где антитело имеет изотип IgG.
3. Антитело по п. 1, где антитело имеет изотип IgG4.
4. Антитело по любому из пп. 1-3, где антитело имеет значение KD связывания с протофибриллярной формой α-синуклеина, которое по меньшей мере в 110000 раз меньше, чем значение KD связывания с мономерной формой α-синуклеина.
5. Антитело по любому из пп. 1-3, где антитело имеет значение KD связывания с протофибриллярной формой α-синуклеина, составляющее не более 18 пМ, и значение KD связывания с мономерной формой α-синуклеина, составляющее по меньшей мере 2200 нМ.
6. Антитело по любому из пп. 4 или 5, где KD связывания указанного антитела с протофибриллярной формой α-синуклеина и KD связывания указанного антитела с мономерной формой α-синуклеина измерено с помощью SPR (поверхностный плазмонный резонанс).
7. Антитело, связывающееся с протофибриллами α-синуклеина, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4.
8. Антитело по п. 7, которое содержит две тяжелые цепи и две легкие цепи.
9. Нуклеиновая кислота, кодирующая полипептид, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1 и 3.
10. Нуклеиновая кислота по п. 9, содержащая последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 11, 13, 17 и 19.
11. Нуклеиновая кислота, кодирующая полипептид, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2 и 4.
12. Нуклеиновая кислота по п. 11, содержащая последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 12, 14, 18 и 20.
13. Нуклеиновая кислота, кодирующая антитело по любому из пп. 1-6, которая
(а) содержит последовательности SEQ ID NO: 13 и 14, или
(б) содержит последовательности SEQ ID NO: 19 и 20.
14. Нуклеиновая кислота, кодирующая антитело по любому из пп. 7, 8, которая
(а) содержит последовательности SEQ ID NO: 11 и 12, или
(б) содержит последовательности SEQ ID NO: 17 и 18.
15. Экспрессирующий вектор, содержащий нуклеиновую кислоту п. 13.
16. Экспрессирующий вектор, содержащий нуклеиновую кислоту по п. 14.
17. Клетка-хозяин, экспрессирующая антитело по любому из пп. 1-6, содержащая нуклеиновую кислоту по п. 13 или экспрессирующий вектор по п. 15.
18. Клетка-хозяин, экспрессирующая антитело по любому из пп. 7, 8, содержащая нуклеиновую кислоту по п. 14 или экспрессирующий вектор по п. 16.
19. Композиция для связывания с протофибриллами α-синуклеина, содержащая антитело по любому из пп. 1-8 и фармацевтически приемлемый носитель.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US63/044,881 | 2020-06-26 | ||
| US63/071,150 | 2020-08-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2810587C1 true RU2810587C1 (ru) | 2023-12-27 |
Family
ID=
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011104696A1 (en) * | 2010-02-26 | 2011-09-01 | Bioarctic Neuroscience Ab | Protofibril-binding antibodies and their use in therapeutic and diagnostic methods for parkinson's disease, dementia with lewy bodies and other alpha-synucleinopathies |
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011104696A1 (en) * | 2010-02-26 | 2011-09-01 | Bioarctic Neuroscience Ab | Protofibril-binding antibodies and their use in therapeutic and diagnostic methods for parkinson's disease, dementia with lewy bodies and other alpha-synucleinopathies |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| NISHANT N. VAIKATH et al., Antibodies against alpha-synuclein: tools and therapies, Journal of Neurochemistry, Volume 150, Issue 5: Synuclein Meeting 2019, pp. 453-636. LYNNAE M. SMITH et al., a-Synuclein and Anti-a-Synuclein Antibodies in Parkinson’s Disease, Atypical Parkinson Syndromes, REM Sleep Behavior Disorder, and Healthy Controls, PLOS ONE, 2012, Volume 7, Issue 12, e52285. ПЧЕЛИНА С.Н., Альфа-синуклеин как биомаркер болезни Паркинсона, АННАЛЫ КЛИНИЧЕСКОЙ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ НЕВРОЛОГИИ, 2011, Том 5, N 4. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9505826B2 (en) | Modified antibody with improved half-life | |
| DK2814842T3 (en) | ANTIBODIES BINDING PEPTIDOGLYCAN RECOGNITION PROTEIN 1 | |
| KR20210005070A (ko) | 갈랙틴-10 항체 | |
| WO2021219048A1 (zh) | 一种靶向nkg2a和pd-l1的双特异性抗体及应用 | |
| CN116848134A (zh) | 对il-4r和il-31具有特异性的多特异性抗体 | |
| CA3198590A1 (en) | Bioengineered t cell mediated immunity, materials and other methods for modulating cluster of differentiation iv &/or viii | |
| CA3148956A1 (en) | Anti-cd47 monoclonal antibody and use thereof | |
| JP2023159299A (ja) | α－シヌクレインプロトフィブリル結合抗体 | |
| JPWO2020004492A5 (ru) | ||
| WO2021143914A1 (zh) | 一种激活型抗ox40抗体、生产方法及应用 | |
| JP7080352B2 (ja) | 糖タンパク質ｖｉを標的とする抗体 | |
| KR20220057526A (ko) | 항-pd-l1 항체 | |
| RU2810587C1 (ru) | Антитела, связывающиеся с протофибриллами α-синуклеина | |
| WO2019179389A1 (en) | Novel anti-egfr antibody polypeptide | |
| CA3235697A1 (en) | Anti-mesothelin nanobodies and use thereof | |
| AU2022338282A1 (en) | Polypeptides | |
| WO2022037528A1 (zh) | 结合bcma的单可变结构域及抗原结合分子 | |
| WO2024061021A1 (zh) | 检测抗CD19 Car表达水平的单克隆抗体及其在激活CD19 CAR-T细胞中的应用 | |
| WO2022012639A1 (zh) | Pd-1抗原结合蛋白及其应用 | |
| WO2024032664A1 (zh) | 一种靶向pd-l1和vegf的抗体及其应用 | |
| WO2023016516A1 (zh) | 抗vegf a和vegf c双特异性抗体及其用途 | |
| WO2022126416A1 (zh) | 抗bcma抗体及其制备方法和应用 | |
| KR20240046239A (ko) | 항-vegfr1 항체 및 이들의 용도 | |
| TW202302641A (zh) | 針對IL-13Rα2的抗體及其應用 | |
| CA3210910A1 (en) | Anti-pd-l1 antibody and use thereof |