KR20230014872A - 담도암 검출 키트 또는 디바이스 및 검출 방법 - Google Patents

담도암 검출 키트 또는 디바이스 및 검출 방법 Download PDF

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Abstract

담도암 검출용 키트 또는 디바이스, 및 검출 방법을 제공한다. 본 발명은 피험체의 검체 중의 miRNA와 특이적으로 결합가능한 핵산을 포함하는 담도암 검출용 키트 또는 디바이스, 및 상기 miRNA를 인비트로에서 측정하는 것을 포함하는 담도암을 검출하는 방법에 관한 것이다.

Description

담도암 검출 키트 또는 디바이스 및 검출 방법{DETECTION KIT OR DEVICE AND DETECTION METHOD FOR BILIARY TRACT CANCER}
본 발명은 피험체에 있어서 담도암에의 이환의 유무 검사를 위해서 사용되는 특정의 miRNA와 특이적으로 결합가능한 핵산을 포함하는 담도암 검출용 키트 또는 디바이스, 및 해당 핵산을 이용하여 해당 miRNA의 발현량을 측정하는 것을 포함하는 담도암 검출 방법에 관한 것이다.
담도는 간세포로부터 분비되어진 담즙이 십이지장으로 유출될 때까지의 전 배설 경로를 가리키고, 간장 내의 간내 담관과, 간장 외의 간외 담도계로 대별된다. 간외 담도계는 간장으로부터 십이지장까지 담즙이 수출되는 간외 담관, 담즙을 일시적으로 보관해서 농축하는 담낭 및 담관과 주췌관이 십이지장 내강으로 개구하는 부위인 십이지장유두부 또는 유두부의 3개로 대별된다.
담도암의 대부분은 내강을 덮는 담관 상피세포가 암화된 것이고, 화학요법이나 방사선 치료는 효과가 약하여, 조기발견에 의한 외과 절제가 유일한 근치치료이다. 그러나, 초기의 담도암에 자각 증상은 없고, 예를 들면 암이 진행되어 담관이 폐색되고, 담즙이 혈관으로 역류해서야 비로소 황달이나 가려움이라고 하는 자각 증상이 생기기 때문에, 진행 암의 상태에서 발견되는 경우가 많다. 또한, 간내 담관암에 대해서는 간외 담관을 폐색시키는 경우가 적기 때문에, 대부분은 황달 증상이 발생하지 않고 무증상인채로 병이 진행해버린다. 일본 국립연구개발법인 국립암 연구센터 암 대책 정보센터가 개시하는 2011년의 일본 내에 있어서의 부위별 암 사망율의 통계에 의하면, 담도암의 사망수는 18,186명으로 오르고, 2003∼2005년의 부위별 5년 상대 생존율은 남성에서 22.5%, 여성에서 19.9%으로 췌장암에 이어서 나쁘다. 담도는 간장이나 췌장이라고 하는 중요한 장기와 밀접하게 관계되어 있기 때문에, 이들 장기로 암이 전이해서 예후를 악화시키는 요인이 되고 있다.
담도암은 발생한 부위에 따라 간외 담관암, 담낭암, 유두부암의 3개로 대별된다. 더욱이 간외 담관암은 간장의 입구의 간문부(간문부 담관암), 간문부로부터 담낭까지의 상부(상부 담관암), 담낭으로부터 췌장까지의 중부(중부 담관암), 췌장으로부터 십이지장유두부까지의 하부(하부 담관암)의 4개로 분류되고, 간장에 가까운 담관에 생긴 암일수록 수술이 곤란해서, 예후가 나쁜 것이 알려져 있다.
UICC(Unio Internationalis Contra Cancrum)에 의한 간외 담관암, 담낭암 및 유두부암의 진행도는 「담도암 취급 규약 제 5 판」(일본 담관 외과 연구회편, Kanehara 출판 주식회사, 2003년, p.109)에 정해져 있고, 림프절 전이, 복강외 원격 타장기 전이, 육안적 담관 주위 진전도 등에 따라 스테이지 0, IA, IB, IIA, IIB, III, IVa, IVb로 분류된다. UICC에 의한 간내 담관암의 진행도는 「TNM 악성 종양의 분류 제 7 판 일본어판」(UICC 일본 위원회, TNM 위원회역, Kanehara 출판 주식회사, 2012년, p.110)에 정해져 있고, 림프절 전이, 복강외 원격 타장기 전이, 육안적 담관 주위 진전도 등에 따라 스테이지 I, II, III, IVa, IVb로 분류된다.
담도암의 최초 진단에는 일반적으로 저침습적인 혈액 생화학 검사, 종상 마커 검사 및 복부 초음파 검사가 이용된다(비특허문헌 1). 담도암 검출을 위한 혈액 생화학 검사에는, 예를 들면 간기능 장해에 의해 상승하는 알칼리 포스파타아제, γ-GTP, 빌리루빈 등이 사용된다. 담도암 검출을 위한 종상 마커로는, 예를 들면 CEA, CA19-9, DUPAN-2, CA195, CA242, IL-6 등이 알려져 있다. 이들 종상 마커의 사용 방법으로서는 그 혈중 농도가 미리 설정해 둔 기준치보다 높거나 또는 낮은 경우에 암이 의심된다. 예를 들면, 비특허문헌 2에 기재되어 있는 바와 같이, CEA의 기준치는 5ng/mL, CA19-9의 기준치는 37U/mL로 설정되어 있고, 그 이상의 값을 나타낼 경우에는 담도암을 포함한 암이 의심된다.
또한, 연구 단계이지만 혈액을 비롯한 생체 샘플 중의 단백질이나 유전자의 발현량을 이용하여 담도암을 검출한다고 하는 보고가 있다.
특허문헌 1에는 담도 조직 중의 단백질의 발현량을 이용하여 담도암을 검출하는 방법이 기재되어 있다.
특허문헌 2에서는 혈액 중의 세포(단핵구 등)로부터 추출된 mRNA 유전자를 이용하여 담도암을 포함하는 소화기암을 진단하는 방법이 기재되어 있다.
일본 특허공개 2012-237685호 공보 일본 특허공개 2013-223520호 공보
담도암 진료 가이드 라인 작성 출판 위원회편, 「에비던스에 근거한 담도암 진료 가이드 라인」, 의학도서 출판 주식회사, 2007년, p.38-39 쿠로카와 키요시, 임상 검사 데이터북, 2013년, p.633, 636
본 발명의 과제는 신규의 담도암 종상 마커를 찾아내고, 해당 마커에 특이적으로 결합가능한 핵산을 이용하여 담도암을 효과적으로 검출할 수 있는 방법을 제공하는 것이다. 비특허문헌 1에 기재되어 있는 바와 같이, 담도암의 최초 진단에는 일반적으로 저침습적인 혈액 생화학 검사, 종상 마커 검사 및 복부 초음파 검사가 이용된다. 복부 초음파 검사에 의한 담도암의 종상 묘출률(화상에 의해 암을 발견할 수 있는 확률)은 21∼90%(비특허문헌 1)라는 폭이 있고, 특히 암 점거 부위가 하부 담관일 경우에는 묘출률이 저하해버린다. 혈액 생화학 검사에서는, 예를 들면 간기능 장해에 의해 상승하는 알칼리 포스파타아제, γ-GTP, 빌리루빈 등이 담도암의 검출에도 이용되지만, 이들 혈액 생화학 검사는 담도암을 특이적으로 검출하는 것은 아니다. 또한, 담도암 검출용 종상 마커로서, 예를 들면 CEA, CA19-9, DUPAN-2, CA195, CA242, IL-6 등이 알려져 있다. 이 중, CEA는 담도암 환자의 40∼70%에서 상승하는 것, CA19-9는 50∼79%의 담도암 환자에서 상승하는 것이 알려져 있지만(비특허문헌 1), 담도암에 특이적이지는 않고, 또한 비특허문헌 1에 있어서 조기진단에 사용하는 것은 곤란하다고 기재되어 있다. 또한, DUPAN-2, CA195, CA242, IL-6에 대해서는 비특허문헌 1에 있어서 그 임상적 유용성이 명확하지 않다고 기재되어 있다. 그 때문에, 종래의 종상 마커를 사용했을 경우에는 다른 암 및/또는 담도 및/또는 담도 주변 장기의 양성 종상 및/또는 양성 질환 등을 오류 검출할 가능성도 고려된다.
또한, 연구 단계이지만 혈액을 비롯한 생체 샘플 중의 단백질이나 유전자의 발현량을 이용하여 담도암을 검출한다고 하는 보고가 하기와 같이 있지만, 모두 실용화에 이르러 있지 않다.
특허문헌 1에서는 담도 조직 중의 단백질의 발현량을 이용하여 담도암을 검출하는 방법이 기재되어 있다. 그러나, 본 검출 방법에서는 검체 입수를 위해서 외과수술에 의한 조직 절제가 필수이어서, 이 공정은 환자에게 주는 육체적 부담이 무겁기 때문에, 검사 방법으로서는 바람직하지 않다. 또한, 특허문헌 1에는 본 검출 방법에 관해서, 담도암을 판별하는 구체적인 정밀도, 감도, 특이도 등의 검출 성능에 관한 기재가 없어서, 산업적 실용성이 부족하다.
특허문헌 2에서는 혈액 중의 세포(단핵구 등)로부터 추출된 mRNA 유전자를 이용하여 담도암을 포함하는 소화기암을 진단하는 방법이 기재되어 있다. 그러나, 본 검출 방법은 수십 개 내지 수백 개의 mRNA를 조합시켜서 사용할 필요가 있어서, 실제로 검사로서 개발했을 경우에는 검사 비용의 증대와 판별 알고리즘의 복잡성이 염려된다. 또한, mRNA는 혈액 중에서는 분해되기 쉽고 불안정하게 된다는 점에서, 검사 대상으로서는 바람직하지 않다.
이와 같이, 담도암의 검출에 있어서, 기존의 종상 마커는 그 성능이 낮거나 또는 연구 단계의 마커에 관해서는 성능이나 검출 방법이 구체적으로 나타내져 있지 않기 때문에, 이들을 이용했을 경우에는 건상체를 담도암 환자로 오류 검출하는 것에 의한 불필요한 추가 검사의 실시나, 담도암 환자를 간과하는 것에 의한 치료 기회의 일실(逸失)이 일어날 가능성이 있다. 또한, 수십 개∼수백 개로 이루어지는 유전자를 측정하는 것은 검사 비용을 증대시키기 때문에, 건강 진단과 같은 대규모의 스크리닝에는 사용하기 어렵다. 또한, 종상 마커를 측정하기 위해서 담도 조직을 채취하는 것은 환자에게 부여되는 침습성이 높아서 바람직하지 않기 때문에, 저침습으로 채취할 수 있는 혈액으로부터의 검출이 가능하고, 담도암 환자를 담도암 환자로, 건상체를 건상체로 정확하게 판별할 수 있는 정밀도가 높은 담도암 마커가 요구된다. 특히, 담도암은 조기 발견에 의한 절제가 유일한 근치치료가 되기 때문에, 감도가 높은 담도암 마커가 갈망되고 있다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하도록 예의 검토한 결과, 저침습으로 채취할 수 있는 혈액으로부터 담도암 검출 마커로 사용가능한 수 개의 유전자를 발견하고, 이것에 특이적으로 결합가능한 핵산을 사용함으로써, 담도암을 유의하게 검출할 수 있는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
<발명의 요약>
즉, 본 발명은 이하의 특징을 갖는다.
(1) 담도암 마커인 miR-125a-3p, miR-6893-5p, miR-204-3p, miR-4476, miR-4294, miR-150-3p, miR-6729-5p, miR-7641, miR-6765-3p, miR-6820-5p, miR-575, miR-6836-3p, miR-1469, miR-663a, miR-6075, miR-4634, miR-423-5p, miR-4454, miR-7109-5p, miR-6789-5p, miR-6877-5p, miR-4792, miR-4530, miR-7975, miR-6724-5p, miR-8073, miR-7977, miR-1231, miR-6799-5p, miR-615-5p, miR-4450, miR-6726-5p, miR-6875-5p, miR-4734, miR-16-5p, miR-602, miR-4651, miR-8069, miR-1238-5p, miR-6880-5p, miR-8072, miR-4723-5p, miR-4732-5p, miR-6125, miR-6090, miR-7114-5p, miR-564, miR-451a, miR-3135b, miR-4497, miR-4665-5p, miR-3622a-5p, miR-6850-5p, miR-6821-5p, miR-5100, miR-6872-3p, miR-4433-3p, miR-1227-5p, miR-3188, miR-7704, miR-3185, miR-1908-3p, miR-6781-5p, miR-6805-5p, miR-8089, miR-665, miR-4486, miR-6722-3p, miR-1260a, miR-4707-5p, miR-6741-5p, miR-1260b, miR-1246, miR-6845-5p, miR-4638-5p, miR-6085, miR-1228-3p, miR-4534, miR-5585-3p, miR-4741, miR-4433b-3p, miR-197-5p, miR-718, miR-4513, miR-4446-3p, miR-619-5p, miR-6816-5p, miR-6778-5p, miR-24-3p, miR-1915-3p, miR-4665-3p, miR-4449, miR-6889-5p, miR-486-3p, miR-7113-3p, miR-642a-3p, miR-7847-3p, miR-6768-5p, miR-1290, miR-7108-5p, miR-92b-5p, miR-663b, miR-3940-5p, miR-4467, miR-6858-5p, miR-4417, miR-3665, miR-4736, miR-4687-3p, miR-1908-5p, miR-5195-3p, miR-4286, miR-3679-3p, miR-6791-5p, miR-1202, miR-3656, miR-4746-3p, miR-3184-5p, miR-3937, miR-6515-3p, miR-6132, miR-187-5p, miR-7111-5p, miR-5787, miR-6779-5p, miR-4516, miR-4649-5p, miR-760, miR-3162-5p, miR-3178, miR-940, miR-4271, miR-6769b-5p, miR-4508, miR-6826-5p, miR-6757-5p, miR-3131, 및 miR-1343-3p로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개 이상의 폴리뉴클레오티드와 특이적으로 결합가능한 핵산을 포함하는 담도암 검출용 키트.
(2) miR-125a-3p가 hsa-miR-125a-3p이고, miR-6893-5p가 hsa-miR-6893-5p이고, miR-204-3p가 hsa-miR-204-3p이고, miR-4476이 hsa-miR-4476이고, miR-4294가 hsa-miR-4294이고, miR-150-3p가 hsa-miR-150-3p이고, miR-6729-5p가 hsa-miR-6729-5p이고, miR-7641이 hsa-miR-7641이고, miR-6765-3p가 hsa-miR-6765-3p이고, miR-6820-5p가 hsa-miR-6820-5p이고, miR-575가 hsa-miR-575이고, miR-6836-3p가 hsa-miR-6836-3p이고, miR-1469가 hsa-miR-1469이고, miR-663a가 hsa-miR-663a이고, miR-6075가 hsa-miR-6075이고, miR-4634가 hsa-miR-4634이고, miR-423-5p가 hsa-miR-423-5p이고, miR-4454가 hsa-miR-4454이고, miR-7109-5p가 hsa-miR-7109-5p이고, miR-6789-5p가 hsa-miR-6789-5p이고, miR-6877-5p가 hsa-miR-6877-5p이고, miR-4792가 hsa-miR-4792이고, miR-4530이 hsa-miR-4530이고, miR-7975가 hsa-miR-7975이고, miR-6724-5p가 hsa-miR-6724-5p이고, miR-8073이 hsa-miR-8073이고, miR-7977이 hsa-miR-7977이고, miR-1231이 hsa-miR-1231이고, miR-6799-5p가 hsa-miR-6799-5p이고, miR-615-5p가 hsa-miR-615-5p이고, miR-4450이 hsa-miR-4450이고, miR-6726-5p가 hsa-miR-6726-5p이고, miR-6875-5p가 hsa-miR-6875-5p이고, miR-4734가 hsa-miR-4734이고, miR-16-5p가 hsa-miR-16-5p이고, miR-602가 hsa-miR-602이고, miR-4651이 hsa-miR-4651이고, miR-8069가 hsa-miR-8069이고, miR-1238-5p가 hsa-miR-1238-5p이고, miR-6880-5p가 hsa-miR-6880-5p이고, miR-8072가 hsa-miR-8072이고, miR-4723-5p가 hsa-miR-4723-5p이고, miR-4732-5p가 hsa-miR-4732-5p이고, miR-6125가 hsa-miR-6125이고, miR-6090이 hsa-miR-6090이고, miR-7114-5p가 hsa-miR-7114-5p이고, miR-564가 hsa-miR-564이고, miR-451a가 hsa-miR-451a이고, miR-3135b가 hsa-miR-3135b이고, miR-4497이 hsa-miR-4497이고, miR-4665-5p가 hsa-miR-4665-5p이고, miR-3622a-5p가 hsa-miR-3622a-5p이고, miR-6850-5p가 hsa-miR-6850-5p이고, miR-6821-5p가 hsa-miR-6821-5p이고, miR-5100이 hsa-miR-5100이고, miR-6872-3p가 hsa-miR-6872-3p이고, miR-4433-3p가 hsa-miR-4433-3p이고, miR-1227-5p가 hsa-miR-1227-5p이고, miR-3188이 hsa-miR-3188이고, miR-7704가 hsa-miR-7704이고, miR-3185가 hsa-miR-3185이고, miR-1908-3p가 hsa-miR-1908-3p이고, miR-6781-5p가 hsa-miR-6781-5p이고, miR-6805-5p가 hsa-miR-6805-5p이고, miR-8089가 hsa-miR-8089이고, miR-665가 hsa-miR-665이고, miR-4486이 hsa-miR-4486이고, miR-6722-3p가 hsa-miR-6722-3p이고, miR-1260a가 hsa-miR-1260a이고, miR-4707-5p가 hsa-miR-4707-5p이고, miR-6741-5p가 hsa-miR-6741-5p이고, miR-1260b가 hsa-miR-1260b이고, miR-1246이 hsa-miR-1246이고, miR-6845-5p가 hsa-miR-6845-5p이고, miR-4638-5p가 hsa-miR-4638-5p이고, miR-6085가 hsa-miR-6085이고, miR-1228-3p가 hsa-miR-1228-3p이고, miR-4534가 hsa-miR-4534이고, miR-5585-3p가 hsa-miR-5585-3p이고, miR-4741이 hsa-miR-4741이고, miR-4433b-3p가 hsa-miR-4433b-3p이고, miR-197-5p가 hsa-miR-197-5p이고, miR-718이 hsa-miR-718이고, miR-4513이 hsa-miR-4513이고, miR-4446-3p가 hsa-miR-4446-3p이고, miR-619-5p가 hsa-miR-619-5p이고, miR-6816-5p가 hsa-miR-6816-5p이고, miR-6778-5p가 hsa-miR-6778-5p이고, miR-24-3p가 hsa-miR-24-3p이고, miR-1915-3p가 hsa-miR-1915-3p이고, miR-4665-3p가 hsa-miR-4665-3p이고, miR-4449가 hsa-miR-4449이고, miR-6889-5p가 hsa-miR-6889-5p이고, miR-486-3p가 hsa-miR-486-3p이고, miR-7113-3p가 hsa-miR-7113-3p이고, miR-642a-3p가 hsa-miR-642a-3p이고, miR-7847-3p가 hsa-miR-7847-3p이고, miR-6768-5p가 hsa-miR-6768-5p이고, miR-1290이 hsa-miR-1290이고, miR-7108-5p가 hsa-miR-7108-5p이고, miR-92b-5p가 hsa-miR-92b-5p이고, miR-663b가 hsa-miR-663b이고, miR-3940-5p가 hsa-miR-3940-5p이고, miR-4467이 hsa-miR-4467이고, miR-6858-5p가 hsa-miR-6858-5p이고, miR-4417이 hsa-miR-4417이고, miR-3665가 hsa-miR-3665이고, miR-4736이 hsa-miR-4736이고, miR-4687-3p가 hsa-miR-4687-3p이고, miR-1908-5p가 hsa-miR-1908-5p이고, miR-5195-3p가 hsa-miR-5195-3p이고, miR-4286이 hsa-miR-4286이고, miR-3679-3p가 hsa-miR-3679-3p이고, miR-6791-5p가 hsa-miR-6791-5p이고, miR-1202가 hsa-miR-1202이고, miR-3656이 hsa-miR-3656이고, miR-4746-3p가 hsa-miR-4746-3p이고, miR-3184-5p가 hsa-miR-3184-5p이고, miR-3937이 hsa-miR-3937이고, miR-6515-3p가 hsa-miR-6515-3p이고, miR-6132가 hsa-miR-6132이고, miR-187-5p가 hsa-miR-187-5p이고, miR-7111-5p가 hsa-miR-7111-5p이고, miR-5787이 hsa-miR-5787이고, 및 miR-6779-5p가 hsa-miR-6779-5p이고, miR-4516이 hsa-miR-4516이고, miR-4649-5p가 hsa-miR-4649-5p이고, miR-760이 hsa-miR-760이고, miR-3162-5p가 hsa-miR-3162-5p이고, miR-3178이 hsa-miR-3178이고, miR-940이 hsa-miR-940이고, miR-4271이 hsa-miR-4271이고, miR-6769b-5p가 hsa-miR-6769b-5p이고, miR-4508이 hsa-miR-4508이고, miR-6826-5p가 hsa-miR-6826-5p이고, miR-6757-5p가 hsa-miR-6757-5p이고, miR-3131이 hsa-miR-3131이고, 및 miR-1343-3p가 hsa-miR-1343-3p인 (1)에 기재된 키트.
(3) 상기 핵산은 하기 (a)∼(e)에 나타내는 폴리뉴클레오티드로 이루어지는 군에서 선택되는 폴리뉴클레오티드인 (1) 또는 (2)에 기재된 키트.
(a) 서열번호 1∼125, 466∼478 중 어느 하나로 표시되는 염기서열 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
(b) 서열번호 1∼125, 466∼478 중 어느 하나로 표시되는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드,
(c) 서열번호 1∼125, 466∼478 중 어느 하나로 표시되는 염기서열 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
(d) 서열번호 1∼125, 466∼478 중 어느 하나로 표시되는 염기서열 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 및
(e) 상기 (a)∼(d) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드,
(4) 상기 키트는 별도의 담도암 마커인 miR-6808-5p, miR-6774-5p, miR-4656, miR-6806-5p, miR-1233-5p, miR-328-5p, miR-4674, miR-2110, miR-6076, miR-3619-3p, miR-92a-2-5p, miR-128-1-5p, miR-638, miR-2861, miR-371a-5p, miR-211-3p, miR-1273g-3p, miR-1203, miR-122-5p, miR-4258, miR-4484, miR-4648 및 miR-6780b-5p로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개 이상의 폴리뉴클레오티드와 특이적으로 결합가능한 핵산을 더 포함하는 (1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 키트.
(5) miR-6808-5p가 hsa-miR-6808-5p이고, miR-6774-5p가 hsa-miR-6774-5p이고, miR-4656이 hsa-miR-4656이고, miR-6806-5p가 hsa-miR-6806-5p이고, miR-1233-5p가 hsa-miR-1233-5p이고, miR-328-5p가 hsa-miR-328-5p이고, miR-4674가 hsa-miR-4674이고, miR-2110이 hsa-miR-2110이고, miR-6076이 hsa-miR-6076이고, miR-3619-3p가 hsa-miR-3619-3p이고, miR-92a-2-5p가 hsa-miR-92a-2-5p이고, miR-128-1-5p가 hsa-miR-128-1-5p이고, miR-638이 hsa-miR-638이고, miR-2861이 hsa-miR-2861이고, miR-371a-5p가 hsa-miR-371a-5p이고, miR-211-3p가 hsa-miR-211-3p이고, miR-1273g-3p가 hsa-miR-1273g-3p이고, miR-1203이 hsa-miR-1203이고, miR-122-5p가 hsa-miR-122-5p이고, miR-4258이 hsa-miR-4258이고, miR-4484가 hsa-miR-4484이고, miR-4648이 hsa-miR-4648이고, 및 miR-6780b-5p가 hsa-miR-6780b-5p인 (4)에 기재된 키트.
(6) 상기 핵산은 하기 (f)∼(j)에 나타내는 폴리뉴클레오티드로 이루어지는 군에서 선택되는 폴리뉴클레오티드인 (4) 또는 (5)에 기재된 키트.
(f) 서열번호 126∼148 중 어느 하나로 표시되는 염기서열 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
(g) 서열번호 126∼148 중 어느 하나로 표시되는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드,
(h) 서열번호 126∼148 중 어느 하나로 표시되는 염기서열 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
(i) 서열번호 126∼148 중 어느 하나로 표시되는 염기서열 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 및
(j) 상기 (f)∼(i) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드.
(7) 상기 키트는 (1) 또는 (2)에 기재된 모든 담도암 마커에서 선택되는 적어도 2개 이상의 폴리뉴클레오티드의 각각과 특이적으로 결합가능한 적어도 2개 이상의 핵산을 포함하는 (1)∼(6) 중 어느 하나에 기재된 키트.
(8) 담도암 마커인 miR-125a-3p, miR-6893-5p, miR-204-3p, miR-4476, miR-4294, miR-150-3p, miR-6729-5p, miR-7641, miR-6765-3p, miR-6820-5p, miR-575, miR-6836-3p, miR-1469, miR-663a, miR-6075, miR-4634, miR-423-5p, miR-4454, miR-7109-5p, miR-6789-5p, miR-6877-5p, miR-4792, miR-4530, miR-7975, miR-6724-5p, miR-8073, miR-7977, miR-1231, miR-6799-5p, miR-615-5p, miR-4450, miR-6726-5p, miR-6875-5p, miR-4734, miR-16-5p, miR-602, miR-4651, miR-8069, miR-1238-5p, miR-6880-5p, miR-8072, miR-4723-5p, miR-4732-5p, miR-6125, miR-6090, miR-7114-5p, miR-564, miR-451a, miR-3135b, miR-4497, miR-4665-5p, miR-3622a-5p, miR-6850-5p, miR-6821-5p, miR-5100, miR-6872-3p, miR-4433-3p, miR-1227-5p, miR-3188, miR-7704, miR-3185, miR-1908-3p, miR-6781-5p, miR-6805-5p, miR-8089, miR-665, miR-4486, miR-6722-3p, miR-1260a, miR-4707-5p, miR-6741-5p, miR-1260b, miR-1246, miR-6845-5p, miR-4638-5p, miR-6085, miR-1228-3p, miR-4534, miR-5585-3p, miR-4741, miR-4433b-3p, miR-197-5p, miR-718, miR-4513, miR-4446-3p, miR-619-5p, miR-6816-5p, miR-6778-5p, miR-24-3p, miR-1915-3p, miR-4665-3p, miR-4449, miR-6889-5p, miR-486-3p, miR-7113-3p, miR-642a-3p, miR-7847-3p, miR-6768-5p, miR-1290, miR-7108-5p, miR-92b-5p, miR-663b, miR-3940-5p, miR-4467, miR-6858-5p, miR-4417, miR-3665, miR-4736, miR-4687-3p, miR-1908-5p, miR-5195-3p, miR-4286, miR-3679-3p, miR-6791-5p, miR-1202, miR-3656, miR-4746-3p, miR-3184-5p, miR-3937, miR-6515-3p, miR-6132, miR-187-5p, miR-7111-5p, miR-5787, miR-6779-5p, miR-4516, miR-4649-5p, miR-760, miR-3162-5p, miR-3178, miR-940, miR-4271, miR-6769b-5p, miR-4508, miR-6826-5p, miR-6757-5p, miR-3131, 및 miR-1343-3p로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개 이상의 폴리뉴클레오티드와 특이적으로 결합가능한 핵산을 포함하는 담도암 검출용 디바이스.
(9) miR-125a-3p가 hsa-miR-125a-3p이고, miR-6893-5p가 hsa-miR-6893-5p이고, miR-204-3p가 hsa-miR-204-3p이고, miR-4476이 hsa-miR-4476이고, miR-4294가 hsa-miR-4294이고, miR-150-3p가 hsa-miR-150-3p이고, miR-6729-5p가 hsa-miR-6729-5p이고, miR-7641이 hsa-miR-7641이고, miR-6765-3p가 hsa-miR-6765-3p이고, miR-6820-5p가 hsa-miR-6820-5p이고, miR-575가 hsa-miR-575이고, miR-6836-3p가 hsa-miR-6836-3p이고, miR-1469가 hsa-miR-1469이고, miR-663a가 hsa-miR-663a이고, miR-6075가 hsa-miR-6075이고, miR-4634가 hsa-miR-4634이고, miR-423-5p가 hsa-miR-423-5p이고, miR-4454가 hsa-miR-4454이고, miR-7109-5p가 hsa-miR-7109-5p이고, miR-6789-5p가 hsa-miR-6789-5p이고, miR-6877-5p가 hsa-miR-6877-5p이고, miR-4792가 hsa-miR-4792이고, miR-4530이 hsa-miR-4530이고, miR-7975가 hsa-miR-7975이고, miR-6724-5p가 hsa-miR-6724-5p이고, miR-8073이 hsa-miR-8073이고, miR-7977이 hsa-miR-7977이고, miR-1231이 hsa-miR-1231이고, miR-6799-5p가 hsa-miR-6799-5p이고, miR-615-5p가 hsa-miR-615-5p이고, miR-4450이 hsa-miR-4450이고, miR-6726-5p가 hsa-miR-6726-5p이고, miR-6875-5p가 hsa-miR-6875-5p이고, miR-4734가 hsa-miR-4734이고, miR-16-5p가 hsa-miR-16-5p이고, miR-602가 hsa-miR-602이고, miR-4651이 hsa-miR-4651이고, miR-8069가 hsa-miR-8069이고, miR-1238-5p가 hsa-miR-1238-5p이고, miR-6880-5p가 hsa-miR-6880-5p이고, miR-8072가 hsa-miR-8072이고, miR-4723-5p가 hsa-miR-4723-5p이고, miR-4732-5p가 hsa-miR-4732-5p이고, miR-6125가 hsa-miR-6125이고, miR-6090이 hsa-miR-6090이고, miR-7114-5p가 hsa-miR-7114-5p이고, miR-564가 hsa-miR-564이고, miR-451a가 hsa-miR-451a이고, miR-3135b가 hsa-miR-3135b이고, miR-4497이 hsa-miR-4497이고, miR-4665-5p가 hsa-miR-4665-5p이고, miR-3622a-5p가 hsa-miR-3622a-5p이고, miR-6850-5p가 hsa-miR-6850-5p이고, miR-6821-5p가 hsa-miR-6821-5p이고, miR-5100이 hsa-miR-5100이고, miR-6872-3p가 hsa-miR-6872-3p이고, miR-4433-3p가 hsa-miR-4433-3p이고, miR-1227-5p가 hsa-miR-1227-5p이고, miR-3188이 hsa-miR-3188이고, miR-7704가 hsa-miR-7704이고, miR-3185가 hsa-miR-3185이고, miR-1908-3p가 hsa-miR-1908-3p이고, miR-6781-5p가 hsa-miR-6781-5p이고, miR-6805-5p가 hsa-miR-6805-5p이고, miR-8089가 hsa-miR-8089이고, miR-665가 hsa-miR-665이고, miR-4486이 hsa-miR-4486이고, miR-6722-3p가 hsa-miR-6722-3p이고, miR-1260a가 hsa-miR-1260a이고, miR-4707-5p가 hsa-miR-4707-5p이고, miR-6741-5p가 hsa-miR-6741-5p이고, miR-1260b가 hsa-miR-1260b이고, miR-1246이 hsa-miR-1246이고, miR-6845-5p가 hsa-miR-6845-5p이고, miR-4638-5p가 hsa-miR-4638-5p이고, miR-6085가 hsa-miR-6085이고, miR-1228-3p가 hsa-miR-1228-3p이고, miR-4534가 hsa-miR-4534이고, miR-5585-3p가 hsa-miR-5585-3p이고, miR-4741이 hsa-miR-4741이고, miR-4433b-3p가 hsa-miR-4433b-3p이고, miR-197-5p가 hsa-miR-197-5p이고, miR-718이 hsa-miR-718이고, miR-4513이 hsa-miR-4513이고, miR-4446-3p가 hsa-miR-4446-3p이고, miR-619-5p가 hsa-miR-619-5p이고, miR-6816-5p가 hsa-miR-6816-5p이고, miR-6778-5p가 hsa-miR-6778-5p이고, miR-24-3p가 hsa-miR-24-3p이고, miR-1915-3p가 hsa-miR-1915-3p이고, miR-4665-3p가 hsa-miR-4665-3p이고, miR-4449가 hsa-miR-4449이고, miR-6889-5p가 hsa-miR-6889-5p이고, miR-486-3p가 hsa-miR-486-3p이고, miR-7113-3p가 hsa-miR-7113-3p이고, miR-642a-3p가 hsa-miR-642a-3p이고, miR-7847-3p가 hsa-miR-7847-3p이고, miR-6768-5p가 hsa-miR-6768-5p이고, miR-1290이 hsa-miR-1290이고, miR-7108-5p가 hsa-miR-7108-5p이고, miR-92b-5p가 hsa-miR-92b-5p이고, miR-663b가 hsa-miR-663b이고, miR-3940-5p가 hsa-miR-3940-5p이고, miR-4467이 hsa-miR-4467이고, miR-6858-5p가 hsa-miR-6858-5p이고, miR-4417이 hsa-miR-4417이고, miR-3665가 hsa-miR-3665이고, miR-4736이 hsa-miR-4736이고, miR-4687-3p가 hsa-miR-4687-3p이고, miR-1908-5p가 hsa-miR-1908-5p이고, miR-5195-3p가 hsa-miR-5195-3p이고, miR-4286이 hsa-miR-4286이고, miR-3679-3p가 hsa-miR-3679-3p이고, miR-6791-5p가 hsa-miR-6791-5p이고, miR-1202가 hsa-miR-1202이고, miR-3656이 hsa-miR-3656이고, miR-4746-3p가 hsa-miR-4746-3p이고, miR-3184-5p가 hsa-miR-3184-5p이고, miR-3937이 hsa-miR-3937이고, miR-6515-3p가 hsa-miR-6515-3p이고, miR-6132가 hsa-miR-6132이고, miR-187-5p가 hsa-miR-187-5p이고, miR-7111-5p가 hsa-miR-7111-5p이고, miR-5787이 hsa-miR-5787이고, 및 miR-6779-5p가 hsa-miR-6779-5p이고, miR-4516이 hsa-miR-4516이고, miR-4649-5p가 hsa-miR-4649-5p이고, miR-760이 hsa-miR-760이고, miR-3162-5p가 hsa-miR-3162-5p이고, miR-3178이 hsa-miR-3178이고, miR-940이 hsa-miR-940이고, miR-4271이 hsa-miR-4271이고, miR-6769b-5p가 hsa-miR-6769b-5p이고, miR-4508이 hsa-miR-4508이고, miR-6826-5p가 hsa-miR-6826-5p이고, miR-6757-5p가 hsa-miR-6757-5p이고, miR-3131이 hsa-miR-3131이고, 및 miR-1343-3p가 hsa-miR-1343-3p인 (8)에 기재된 디바이스.
(10) 상기 핵산은 하기 (a)∼(e)에 나타내는 폴리뉴클레오티드로 이루어지는 군에서 선택되는 폴리뉴클레오티드인, (8) 또는 (9)에 기재된 디바이스.
(a) 서열번호 1∼125, 466∼478 중 어느 하나로 표시되는 염기서열, 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
(b) 서열번호 1∼125, 466∼478 중 어느 하나로 표시되는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드,
(c) 서열번호 1∼125, 466∼478 중 어느 하나로 표시되는 염기서열, 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
(d) 서열번호 1∼125, 466∼478 중 어느 하나로 표시되는 염기서열, 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 및
(e) 상기 (a)∼(d) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드.
(11) 상기 디바이스는 다른 담도암 마커인 miR-6808-5p, miR-6774-5p, miR-4656, miR-6806-5p, miR-1233-5p, miR-328-5p, miR-4674, miR-2110, miR-6076, miR-3619-3p, miR-92a-2-5p, miR-128-1-5p, miR-638, miR-2861, miR-371a-5p, miR-211-3p, miR-1273g-3p, miR-1203, miR-122-5p, miR-4258, miR-4484, miR-4648 및 miR-6780b-5p로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개 이상의 폴리뉴클레오티드와 특이적으로 결합가능한 핵산을 더 포함하는 (8)∼(10) 중 어느 하나에 기재된 디바이스.
(12) miR-6808-5p가 hsa-miR-6808-5p이고, miR-6774-5p가 hsa-miR-6774-5p이고, miR-4656이 hsa-miR-4656이고, miR-6806-5p가 hsa-miR-6806-5p이고, miR-1233-5p가 hsa-miR-1233-5p이고, miR-328-5p가 hsa-miR-328-5p이고, miR-4674가 hsa-miR-4674이고, miR-2110이 hsa-miR-2110이고, miR-6076이 hsa-miR-6076이고, miR-3619-3p가 hsa-miR-3619-3p이고, miR-92a-2-5p가 hsa-miR-92a-2-5p이고, miR-128-1-5p가 hsa-miR-128-1-5p이고, miR-638이 hsa-miR-638이고, miR-2861이 hsa-miR-2861이고, miR-371a-5p가 hsa-miR-371a-5p이고, miR-211-3p가 hsa-miR-211-3p이고, miR-1273g-3p가 hsa-miR-1273g-3p이고, miR-1203이 hsa-miR-1203이고, miR-122-5p가 hsa-miR-122-5p이고, miR-4258이 hsa-miR-4258이고, miR-4484가 hsa-miR-4484이고, miR-4648이 hsa-miR-4648이고, 및 miR-6780b-5p가 hsa-miR-6780b-5p인 (11)에 기재된 디바이스.
(13) 상기 핵산은 하기 (f)∼(j)에 나타내는 폴리뉴클레오티드로 이루어지는 군에서 선택되는 폴리뉴클레오티드인 (11) 또는 (12)에 기재된 디바이스.
(f) 서열번호 126∼148 중 어느 하나로 표시되는 염기서열, 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
(g) 서열번호 126∼148 중 어느 하나로 표시되는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드,
(h) 서열번호 126∼148 중 어느 하나로 표시되는 염기서열, 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
(i) 서열번호 126∼148 중 어느 하나로 표시되는 염기서열, 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 및
(j) 상기 (f)∼(i) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드.
(14) 상기 디바이스는 하이브리다이제이션 기술에 의한 측정을 위한 디바이스인 (8)∼(13) 중 어느 하나에 기재된 디바이스.
(15) 상기 하이브리다이제이션 기술은 핵산 어레이 기술인 (14)에 기재된 디바이스.
(16) 상기 디바이스는 (8) 또는 (9)에 기재된 모든 담도암 마커에서 선택되는 적어도 2개 이상의 폴리뉴클레오티드의 각각과 특이적으로 결합가능한 적어도 2개 이상의 핵산을 포함하는 (8)∼(15) 중 어느 하나에 기재된 디바이스.
(17) (1)∼(7) 중 어느 하나에 기재된 키트 또는 (8)∼(16) 중 어느 하나에 기재된 디바이스를 이용하여, 피험체의 검체에 있어서의 표적 핵산의 발현량을 측정하고, 상기 측정된 발현량과 마찬가지로 측정된 건상체의 대조 발현량을 이용하여, 피험체가 담도암에 이환되어 있는 것 또는 담도암에 이환되어 있지 않은 것을 인비트로에서 평가하는 것을 포함하는 담도암 검출 방법.
(18) 상기 피험체가 인간인 (17)에 기재된 방법.
(19) 상기 검체가 혈액, 혈청 또는 혈장인 (17) 또는 (18)에 기재된 방법.
<용어의 정의>
본 명세서 중에서 사용하는 용어는 이하의 정의를 갖는다.
본 명세서에 있어서 「담도암」이란, 담도에 있어서 형성되는 모든 악성 종양을 말한다. 구체적으로는 간외 담관암, 담낭암, 유두부암, 십이지장유두부암, 및 간내 담관암 등이 포함된다.
본 명세서에 있어서 「담도 및/또는 담도 주변 장기의 양성 종상 및/또는 양성 질환」이란, 담도, 간장, 췌장에 관한 비악성 종양의 질환을 말한다.
뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드, DNA, RNA 등의 약호에 의한 표시는 「염기서열 또는 아미노산 서열을 포함하는 명세서 등의 작성을 위한 가이드 라인」(일본특허청 편) 및 당기술분야에 있어서의 관용에 따른 것으로 한다.
본 명세서에 있어서 「폴리뉴클레오티드」란, RNA, DNA, 및 RNA/DNA(키메라)를 모두 포함하는 핵산에 대해서 사용된다. 또한, 상기 DNA에는 cDNA, 게놈 DNA, 및 합성 DNA의 모두가 포함된다. 또한, 상기 RNA에는 total RNA, mRNA, rRNA, miRNA, siRNA, snoRNA, snRNA, 비코딩(non-coding) RNA 및 합성 RNA의 모두가 포함된다. 본 명세서에 있어서 「합성 DNA」 및 「합성 RNA」는 소정의 염기서열(천연형 서열 또는 비천연형 서열 중 어느 것이어도 좋음)에 의거하여, 예를 들면 자동핵산 합성기를 이용하여, 인공적으로 제작된 DNA 및 RNA를 말한다. 본 명세서에 있어서 「비천연형 서열」은 광의의 의미로 사용하는 것을 의도하고 있고, 천연형 서열과 다른, 예를 들면 1 이상의 뉴클레오티드의 치환, 결실, 삽입 및/또는 부가를 포함하는 서열(즉, 변이 서열), 1 이상의 수식 뉴클레오티드를 포함하는 서열(즉, 수식 서열) 등을 포함한다. 또한, 본 명세서에서는 폴리뉴클레오티드는 핵산과 호환적으로 사용된다.
본 명세서에 있어서 「단편」이란, 폴리뉴클레오티드의 연속한 일부분의 염기서열을 갖는 폴리뉴클레오티드이고, 15 염기 이상, 바람직하게는 17염기 이상, 보다 바람직하게는 19 염기 이상의 길이를 갖는 것이 바람직하다.
본 명세서에 있어서 「유전자」란, RNA 및 2본쇄 DNA뿐만 아니라, 그것을 구성하는 플러스가닥(또는 센스가닥) 또는 상보가닥(또는 안티센스가닥) 등의 각 1본쇄 DNA를 포함하는 것을 의도해서 사용된다. 또한, 그 길이에 의해 특별히 제한되는 것은 아니다.
따라서, 본 명세서에 있어서 「유전자」는 특별히 언급하지 않는 한, 인간 게놈 DNA를 포함하는 2본쇄 DNA, 1본쇄 DNA(플러스가닥), cDNA를 포함하는 해당 플러스가닥과 상보적인 서열을 갖는 1본쇄 DNA(상보가닥), 마이크로 RNA(miRNA), 및 이들의 단편, 및 전사 산물의 모두를 포함한다. 또한, 해당 「유전자」는 특정한 염기서열(또는 서열번호)로 표시되는 「유전자」뿐만 아니라, 이들에 의해 코드되는 RNA와 생물학적 기능이 동등한 RNA, 예를 들면 동족체(즉, 호몰로그 또는 오솔로그), 유전자다형 등의 변이체, 및 유도체를 코드하는 「핵산」을 포함한다. 이러한 동족체, 변이체 또는 유도체를 코드하는 「핵산」으로서는, 구체적으로는 이후에 기재한 스트린젠트한 조건하에서 서열번호 1∼509 중 어느 하나로 표시되는 염기서열, 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열의 상보서열과 하이브리다이즈하는 염기서열을 갖는 「핵산」을 들 수 있다. 또한, 「유전자」는 기능 영역의 차이를 묻는 것은 아니고, 예를 들면 발현제어 영역, 코드 영역, 엑손 또는 인트론을 포함할 수 있다. 또한, 「유전자」는 세포에 포함되어 있어도 좋고, 세포외로 방출되어 단독으로 존재하고 있어도 좋고, 또한 엑소좀이라고 불리는 소포에 내포된 상태로 있어도 좋다.
본 명세서에 있어서 「엑소좀」(별칭 「엑소솜」)이란 세포로부터 분비되는 지질 2중막에 포함된 소포이다. 엑소좀은 다포 엔도좀으로부터 유래하고, 세포외 환경으로 방출될 때에 RNA, DNA 등의 「유전자」나 단백질 등의 생체 물질을 내부에 포함하는 경우가 있다. 엑소좀은 혈액, 혈청, 혈장, 혈청, 림프액 등의 체액에 포함되는 것이 알려져 있다.
본 명세서에 있어서 「전사 산물」이란, 유전자의 DNA 서열을 주형으로 해서 합성된 RNA를 말한다. RNA 폴리머라아제가 유전자의 상류에 있는 프로모터라고 불리는 부위에 결합하고, DNA의 염기서열에 상보적이 되도록 3' 말단에 리보뉴클레오티드를 결합시켜 가는 형태로 RNA가 합성된다. 이 RNA에는 유전자 자체뿐만 아니라, 발현제어 영역, 코드 영역, 엑손 또는 인트론을 비롯한 전사 개시점으로부터 폴리 A서열의 말단에 이르기까지의 전체 서열이 포함된다.
또한, 본 명세서에 있어서, 「마이크로 RNA(miRNA)」는 특별히 언급하지 않는 한, 헤어핀 형상 구조의 RNA 전구체로서 전사되고, RNase III 절단 활성을 갖는 dsRNA 절단 효소에 의해 절단되고, RISC라고 칭하는 단백질 복합체에 도입되고, mRNA의 번역 억제에 관여하는 15∼25 염기의 비코딩 RNA를 의도해서 사용된다. 또한, 본 명세서에서 사용하는 「miRNA」는 특정한 염기서열(또는 서열번호)로 표시되는 「miRNA」뿐만 아니라, 해당 「miRNA」의 전구체(pre-miRNA, pri-miRNA), 및 이들과 생물학적 기능이 동등한 miRNA, 예를 들면 동족체(즉, 호몰로그 또는 오솔로그), 유전자 다형 등의 변이체, 및 유도체도 포함한다. 이러한 전구체, 동족체, 변이체 또는 유도체로서는 구체적으로는 miRBase release 20(http://www.mirbase.org/)에 의해 동정할 수 있고, 이후에 기재한 스트린젠트한 조건하에서 서열번호 1∼509 중 어느 하나로 표시되는 어느 하나의 특정 염기서열의 상보서열과 하이브리다이즈하는 염기서열을 갖는 「miRNA」를 들 수 있다. 더욱이 또한, 본 명세서에서 사용하는 「miRNA」는 miR 유전자의 유전자 산물이어도 좋고, 그러한 유전자 산물은 성숙 miRNA(예를 들면, 상기한 바와 같은 mRNA의 번역 억제에 관여하는 15∼25 염기, 또는 19∼25 염기의 비코딩 RNA) 또는 miRNA 전구체(예를 들면, 상기한 바와 같은 pre-miRNA 또는 pri-miRNA)를 포함한다.
본 명세서에 있어서 「프로브」란, 유전자의 발현에 의해 생성된 RNA 또는 그것으로부터 유래하는 폴리뉴클레오티드를 특이적으로 검출하기 위해서 사용되는 폴리뉴클레오티드 및/또는 그것에 상보적인 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
본 명세서에 있어서 「프라이머」란, 유전자의 발현에 의해 생성된 RNA 또는 그것으로부터 유래하는 폴리뉴클레오티드를 특이적으로 인식하고, 증폭하는 폴리뉴클레오티드 및/또는 그것에 상보적인 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
여기에서 상보적인 폴리뉴클레오티드(상보가닥, 역가닥(reverse strand))란, 서열번호 1∼509 중 어느 하나에 의해 정의되는 염기서열, 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 전장 서열, 또는 그 부분 서열(여기에서는 편의상, 이것을 플러스가닥라고 칭함)에 대하여 A:T(U), G:C라고 하는 염기쌍 관계 에 의거하여 염기적으로 상보적인 관계에 있는 폴리뉴클레오티드를 의미한다. 다만, 이러한 상보가닥은 대상으로 하는 플러스가닥의 염기서열과 완전하게 상보서열을 형성하는 경우에 한하지 않고, 대상으로 하는 플러스가닥와 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈할 수 있는 정도의 상보 관계를 갖는 것이어도 좋다.
본 명세서에 있어서 「스트린젠트한 조건」이란, 핵산 프로브가 다른 서열 에 대한 보다 큰 정도(예를 들면 백그라운드 측정치의 평균+백그라운드 측정치의 표준 오차×2개 이상의 측정치)로 그 표적 서열에 대하여 하이브리다이즈하는 조건을 말한다. 스트린젠트한 조건은 서열 의존성이고, 하이브리다이제이션이 행해지는 환경에 따라 다르다. 하이브리다이제이션 및/또는 세정 조건의 스트리젠시를 제어함으로써, 핵산 프로브에 대하여 100% 상보적인 표적 서열이 동정될 수 있다. 「스트린젠트한 조건」의 구체예는 후술한다.
본 명세서에 있어서 「Tm값」이란, 폴리뉴클레오티드의 2본쇄 부분이 단일쇄로 변성하여, 2본쇄와 단일쇄가 1:1의 비로 존재하는 온도를 의미한다.
본 명세서에 있어서 「변이체」란, 핵산의 경우 다형성, 돌연변이 등에 기인한 천연의 변이체, 또는 서열번호 1∼509 중 어느 하나의 염기서열, 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열, 또는 그 부분 서열에 있어서 1 또는 2 이상의 염기의 결실, 치환, 부가 또는 삽입을 포함하는 변이체, 또는 해당 염기서열의 각각 또는 그 부분 서열과 약 90% 이상, 약 95% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 99% 이상의 %동일성을 나타내는 변이체, 또는 해당 염기서열 또는 그 부분 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드와 상기 정의한 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 핵산을 의미한다.
본 명세서에 있어서 「수 개」란, 약 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3 또는 2의 정수를 의미한다.
본 명세서에 있어서, 변이체는 부위 특이적 돌연변이 유발법, PCR법을 이용한 돌연변이 도입법 등의 주지의 기술을 이용하여 제작가능하다.
본 명세서에 있어서 「%동일성」은 상기 BLAST나 FASTA에 의한 단백질 또는 유전자의 검색 시스템을 이용하여, 갭을 도입하거나 또는 갭을 도입하지 않고 결정할 수 있다(Zheng Zhang 외, 2000년, J. Comput. Biol., 7권, p203-214; Altschul, S. F. 외, 1990년, Journal of Molecular Biology, 제 215 권, p403-410; Pearson, W. R. 외, 1988년, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 제 85 권, p2444-2448).
본 명세서에 있어서 「유도체」란, 수식 핵산, 비한정적으로 예를 들면 형광단 등에 의한 라벨화 유도체, 수식 뉴클레오티드(예를 들면 할로겐, 메틸 등의 알킬, 메톡시 등의 알콕시, 티오, 카르복시메틸 등의 기를 포함하는 뉴클레오티드 및 염기의 재구성, 이중결합의 포화, 탈아미노화, 산소분자의 황분자로의 치환 등을 받은 뉴클레오티드 등)를 포함하는 유도체, PNA(peptide nucleic acid; Nielsen, P. E. 외, 1991년, Science, 254권, p1497-500), LNA(locked nucleic acid; Obika, S. 외, 1998년, Tetrahedron Lett., 39권, p5401-5404) 등을 포함하는 것을 의미한다.
본 명세서에 있어서, 상기 담도암 마커인 miRNA의 군에서 선택되는 폴리뉴클레오티드와 특이적으로 결합가능한 「핵산」은 합성 또는 조제된 핵산이고, 구체적으로는 「핵산 프로브」 또는 「프라이머」를 포함하고, 피험체 중의 담도암의 존재의 유무를 검출하기 위해서, 또는 담도암의 이환의 유무, 이환의 정도, 담도암의 개선의 유무나 개선의 정도, 담도암의 치료에 대한 감수성을 진단하기 위해서, 또는 담도암의 예방, 개선 또는 치료에 유용한 후보 물질을 스크리닝하기 위해서, 직접 또는 간접적으로 이용된다. 이들에는 담도암의 감염에 관련하여 생체내, 특히 혈액, 요 등의 체액 등의 검체에 있어서 서열번호 1∼509 중 어느 하나로 표시되는 전사 산물 또는 그 cDNA 합성 핵산을 특이적으로 인식해서 결합할 수 있는 뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드 및 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 이들 뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드 및 폴리뉴클레오티드는 상기 성질에 의거하여 생체 내, 조직이나 세포 내 등에서 발현된 상기 유전자를 검출하기 위한 프로브로서, 또 생체 내에서 발현된 상기 유전자를 증폭하기 위한 프라이머로서 유효하게 이용할 수 있다.
본 명세서에서 사용하는 「검출」이라고 하는 용어는 검사, 측정, 검출 또는 판정 지원이라고 하는 용어로 치환할 수 있다. 또한, 본 명세서에 있어서 「평가」라고 하는 용어는 검사 결과 또는 측정 결과에 의거하여 진단 또는 평가를 지원하는 것을 포함하는 의미에서 사용된다.
본 명세서에서 사용되는 「피험체」는 인간, 침팬지를 포함하는 영장류, 개, 고양이 등의 애완동물, 소, 말, 양, 염소 등의 가축동물, 마우스, 래트 등의 설치류 등의 포유동물을 의미한다. 또한, 「건상체」도 또한 이러한 포유동물이고, 검출하려고 하는 암에 이환되어 있지 않은 동물을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 「P」 또는 「P값」이란, 통계학적 검정에 있어서, 귀무가설 하에서 실제로 데이터로부터 계산된 통계량보다 극단적인 통계량이 관측될 확률을 나타낸다. 따라서, 「P」 또는 「P값」이 작을수록 비교 대상 간에 유의차가 있다고 간주된다.
본 명세서에 있어서, 「감도」는 (진양성의 수)/(진양성의 수+위음성의 수)의 값을 의미한다. 감도가 높으면 담도암을 조기에 발견하는 것이 가능해 지고, 완전한 암부의 절제나 재발률의 저하로 연결된다.
본 명세서에 있어서, 「특이도」는 (진음성의 수)/(진음성의 수+위양성의 수)를 의미한다. 특이도가 높으면 건상체를 담도암 환자로 오판별하는 것에 의한 불필요한 추가 검사의 실시를 방지하여, 환자의 부담의 경감이나 의료비의 삭감으로 연결된다.
본 명세서에 있어서, 「정밀도」는 (진양성의 수+진음성의 수)/(전체 증례수)의 값을 의미한다. 정밀도는 전체 검체에 대한 판별 결과가 옳았던 비율을 나타내고 있어, 검출 성능을 평가하는 제 1 지표가 된다.
본 명세서에 있어서 판정, 검출 또는 진단의 대상이 되는 「검체」란, 담도암의 발생, 담도암의 진행, 및 담도암에 대한 치료 효과의 발휘에 따라 본 발명의 유전자가 발현 변화하는 조직 및 생체 재료를 가리킨다. 구체적으로는, 담도 조직 및 그 주변의 맥관, 림프절 및 장기, 또한 전이가 의심되는 장기, 피부, 및 혈액, 요, 타액, 땀, 조직 침출액 등의 체액, 혈액으로부터 조제된 혈청, 혈장, 기타, 변, 모발 등을 가리킨다. 더욱이 이들로부터 추출된 생체 시료, 구체적으로는 RNA나 miRNA 등의 유전자를 가리킨다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-125a-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-125a-3p」라고 하는 용어는 서열번호 1에 기재된 hsa-miR-125a-3p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0004602)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-125a-3p 유전자는 Lagos-Quintana M 외, 2002년, Curr Biol, 12권, p735-739에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-125a-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-125a」(miRBase Accession No. MI0000469, 서열번호 149)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6893-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6893-5p」라고 하는 용어는 서열번호 2에 기재된 hsa-miR-6893-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027686)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6893-5p 유전자는 Ladewig E 외, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6893-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-6893」(miRBase Accession No. MI0022740, 서열번호 150)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-204-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-204-3p」라고 하는 용어는 서열번호 3에 기재된 hsa-miR-204-3p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0022693)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-204-3p 유전자는 Lim LP 외, 2003년, Science, 299권, p1540에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-204-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-204」(miRBase Accession No. MI0000284, 서열번호 151)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4476 유전자」 또는 「hsa-miR-4476」이라고 하는 용어는 서열번호 4에 기재된 hsa-miR-4476 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0019003)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4476 유전자는 Jima DD 외, 2010년, Blood, 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4476」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-4476」(miRBase Accession No. MI0016828, 서열번호 152)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4294 유전자」 또는 「hsa-miR-4294」이라고 하는 용어는 서열번호 5에 기재된 hsa-miR-4294 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0016849)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4294 유전자는 Goff LA 외, 2009년, PLoS One, 4권, e7192에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4294」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-4294」(miRBase Accession No. MI0015827, 서열번호 153)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-150-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-150-3p」라고 하는 용어는 서열번호 6에 기재된 hsa-miR-150-3p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0004610)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-150-3p 유전자는 Lagos-Quintana M 외, 2002년, Curr Biol, 12권, p735-739에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-150-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-150」(miRBase Accession No. MI0000479, 서열번호 154)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6729-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6729-5p」라고 하는 용어는 서열번호 7에 기재된 hsa-miR-6729-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027359)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6729-5p 유전자는 Ladewig E 외, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6729-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-6729」(miRBase Accession No. MI0022574, 서열번호 155)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-7641 유전자」 또는 「hsa-miR-7641」이라고 하는 용어는 서열번호 8에 기재된 hsa-miR-7641 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0029782)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-7641 유전자는 Yoo JK 외, 2013년, Arch Pharm Res, 36권, p353-358에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-7641」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-7641-1」, 「hsa-mir-7641-2」(miRBase Accession No. MI0024975, MI0024976, 서열번호 156, 157)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6765-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-6765-3p」라고 하는 용어는 서열번호 9에 기재된 hsa-miR-6765-3p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027431)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6765-3p 유전자는 Ladewig E 외, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6765-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-6765」(miRBase Accession No. MI0022610, 서열번호 158)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6820-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6820-5p」라고 하는 용어는 서열번호 10에 기재된 hsa-miR-6820-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027540)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6820-5p 유전자는 Ladewig E 외, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6820-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-6820」(miRBase Accession No. MI0022665, 서열번호 159)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-575 유전자」 또는 「hsa-miR-575」라고 하는 용어는 서열번호 11에 기재된 hsa-miR-575 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0003240)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-575 유전자는 Cummins JM 외, 2006년, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 103권, p3687-3692에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-575」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-575」(miRBase Accession No. MI0003582, 서열번호 160)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6836-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-6836-3p」라고 하는 용어는 서열번호 12에 기재된 hsa-miR-6836-3p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027575)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6836-3p 유전자는 Ladewig E 외, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6836-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-6836」(miRBase Accession No. MI0022682, 서열번호 161)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1469 유전자」 또는 「hsa-miR-1469」이라고 하는 용어는 서열번호 13에 기재된 hsa-miR-1469 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0007347)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-1469 유전자는 Kawaji H 외, 2008년, BMC Genomics, 9권, p157에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1469」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-1469」(miRBase Accession No. MI0007074, 서열번호 162)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-663a 유전자」 또는 「hsa-miR-663a」라고 하는 용어는 서열번호 14에 기재된 hsa-miR-663a 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0003326)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-663a 유전자는 Cummins JM 외, 2006년, Proc Natl Acad Sci U S A, 103권, p3687-3692에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-663a」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-663a」(miRBase Accession No. MI0003672, 서열번호 163)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6075 유전자」 또는 「hsa-miR-6075」라고 하는 용어는 서열번호 15에 기재된 hsa-miR-6075 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0023700)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6075 유전자는 Voellenkle C 외, 2012년, RNA, 18권, p472-484에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6075」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-6075」(miRBase Accession No. MI0020352, 서열번호 164)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4634 유전자」 또는 「hsa-miR-4634」이라고 하는 용어는 서열번호 16에 기재된 hsa-miR-4634 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0019691)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4634 유전자는 Persson H 외, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4634」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-4634」(miRBase Accession No. MI0017261, 서열번호 165)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-423-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-423-5p」라고 하는 용어는 서열번호 17에 기재된 hsa-miR-423-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0004748)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-423-5p 유전자는 Kasashima K 외, 2004년, Biochem Biophys Res Commun, 322권, p403-410에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-423-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-423」(miRBase Accession No. MI0001445, 서열번호 166)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4454 유전자」 또는 「hsa-miR-4454」이라고 하는 용어는 서열번호 18에 기재된 hsa-miR-4454 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0018976)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4454 유전자는 Jima DD 외, 2010년, Blood, 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4454」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-4454」(miRBase Accession No. MI0016800, 서열번호 167)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-7109-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-7109-5p」라고 하는 용어는 서열번호 19에 기재된 hsa-miR-7109-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0028115)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-7109-5p 유전자는 Ladewig E 외, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-7109-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-7109」(miRBase Accession No. MI0022960, 서열번호 168)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6789-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6789-5p」라고 하는 용어는 서열번호 20에 기재된 hsa-miR-6789-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027478)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6789-5p 유전자는 Ladewig E 외, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6789-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-6789」(miRBase Accession No. MI0022634, 서열번호 169)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6877-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6877-5p」라고 하는 용어는 서열번호 21에 기재된 hsa-miR-6877-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027654)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6877-5p 유전자는 Ladewig E 외, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6877-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-6877」(miRBase Accession No. MI0022724, 서열번호 170)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4792 유전자」 또는 「hsa-miR-4792」이라고 하는 용어는 서열번호 22에 기재된 hsa-miR-4792 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0019964)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4792 유전자는 Persson H 외, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4792」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-4792」(miRBase Accession No. MI0017439, 서열번호 171)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4530 유전자」 또는 「hsa-miR-4530」이라고 하는 용어는 서열번호 23에 기재된 hsa-miR-4530 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0019069)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4530 유전자는 Jima DD 외, 2010년, Blood, 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4530」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-4530」(miRBase Accession No. MI0016897, 서열번호 172)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-7975 유전자」 또는 「hsa-miR-7975」라고 하는 용어는 서열번호 24에 기재된 hsa-miR-7975 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0031178)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-7975 유전자는 Velthut-Meikas A 외, 2013년, Mol Endocrinol, 온라인 판에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-7975」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-7975」(miRBase Accession No. MI0025751, 서열번호 173)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6724-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6724-5p」라고 하는 용어는 서열번호 25에 기재된 hsa-miR-6724-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0025856)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6724-5p 유전자는 Li Y 외, 2012년, Gene, 497권, p330-335에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6724-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-6724」(miRBase Accession No. MI0022559, 서열번호 174)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-8073 유전자」 또는 「hsa-miR-8073」이라고 하는 용어는 서열번호 26에 기재된 hsa-miR-8073 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0031000)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-8073 유전자는 Wang HJ 외, 2013년, Shock, 39권, p480-487에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-8073」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-8073」(miRBase Accession No. MI0025909, 서열번호 175)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-7977 유전자」 또는 「hsa-miR-7977」이라고 하는 용어는 서열번호 27에 기재된 hsa-miR-7977 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0031180)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-7977 유전자는 Velthut-Meikas A 외, 2013년, Mol Endocrinol, 온라인판에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-7977」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-7977」(miRBase Accession No. MI0025753, 서열번호 176)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1231 유전자」 또는 「hsa-miR-1231」이라고 하는 용어는 서열번호 28에 기재된 hsa-miR-1231 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0005586)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-1231 유전자는 Berezikov E 외, 2007년, Mol Cell, 28권, p328-336에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1231」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-1231」(miRBase Accession No. MI0006321, 서열번호 177)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6799-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6799-5p」라고 하는 용어는 서열번호 29에 기재된 hsa-miR-6799-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027498)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6799-5p 유전자는 Ladewig E 외, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6799-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-6799」(miRBase Accession No. MI0022644, 서열번호 178)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-615-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-615-5p」라고 하는 용어는 서열번호 30에 기재된 hsa-miR-615-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0004804)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-615-5p 유전자는 Cummins JM 외, 2006년, Proc Natl Acad Sci U S A, 103권, p3687-3692에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-615-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-615」(miRBase Accession No. MI0003628, 서열번호 179)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4450 유전자」 또는 「hsa-miR-4450」이라고 하는 용어는 서열번호 31에 기재된 hsa-miR-4450 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0018971)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4450 유전자는 Jima DD 외, 2010년, Blood, 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4450」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-4450」(miRBase Accession No. MI0016795, 서열번호 180)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6726-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6726-5p」라고 하는 용어는 서열번호 32에 기재된 hsa-miR-6726-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027353)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6726-5p 유전자는 Ladewig E 외, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6726-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-6726」(miRBase Accession No. MI0022571, 서열번호 181)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6875-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6875-5p」라고 하는 용어는 서열번호 33에 기재된 hsa-miR-6875-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027650)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6875-5p 유전자는 Ladewig E 외, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6875-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-6875」(miRBase Accession No. MI0022722, 서열번호 182)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4734 유전자」 또는 「hsa-miR-4734」이라고 하는 용어는 서열번호 34에 기재된 hsa-miR-4734 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0019859)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4734 유전자는 Persson H 외, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4734」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-4734」(miRBase Accession No. MI0017371, 서열번호 183)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-16-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-16-5p」라고 하는 용어는 서열번호 35에 기재된 hsa-miR-16-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0000069)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-16-5p 유전자는 Lagos-Quintana M 외, 2001년, Science, 294권, p853-858에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-16-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-16-1」, 「hsa-mir-16-2」(miRBase Accession No. MI0000070, MI0000115, 서열번호 184, 185)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-602 유전자」 또는 「hsa-miR-602」라고 하는 용어는 서열번호 36에 기재된 hsa-miR-602 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0003270)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-602 유전자는 Cummins JM 외, 2006년, Proc Natl Acad Sci U S A, 103권, p3687-3692에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-602」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-602」(miRBase Accession No. MI0003615, 서열번호 186)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4651 유전자」 또는 「hsa-miR-4651」이라고 하는 용어는 서열번호 37에 기재된 hsa-miR-4651 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0019715)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4651 유전자는 Persson H 외, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4651」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-4651」(miRBase Accession No. MI0017279, 서열번호 187)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-8069 유전자」 또는 「hsa-miR-8069」라고 하는 용어는 서열번호 38에 기재된 hsa-miR-8069 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0030996)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-8069 유전자는 Wang HJ 외, 2013년, Shock, 39권, p480-487에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-8069」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-8069」(miRBase Accession No. MI0025905, 서열번호 188)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1238-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-1238-5p」라고 하는 용어는 서열번호 39에 기재된 hsa-miR-1238-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0022947)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-1238-5p 유전자는 Berezikov E 외, 2007년, Mol Cell, 28권, p328-336에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1238-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-1238」(miRBase Accession No. MI0006328, 서열번호 189)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6880-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6880-5p」라고 하는 용어는 서열번호 40에 기재된 hsa-miR-6880-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027660)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6880-5p 유전자는 Ladewig E 외, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6880-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-6880」(miRBase Accession No. MI0022727, 서열번호 190)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-8072 유전자」 또는 「hsa-miR-8072」이라고 하는 용어는 서열번호 41에 기재된 hsa-miR-8072 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0030999)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-8072 유전자는 Wang HJ 외, 2013년, Shock, 39권, p480-487에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-8072」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-8072」(miRBase Accession No. MI0025908, 서열번호 191)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4723-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-4723-5p」라고 하는 용어는 서열번호 42에 기재된 hsa-miR-4723-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0019838)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4723-5p 유전자는 Persson H 외, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4723-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-4723」(miRBase Accession No. MI0017359, 서열번호 192)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4732-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-4732-5p」라고 하는 용어는 서열번호 43에 기재된 hsa-miR-4732-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0019855)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4732-5p 유전자는 Persson H 외, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4732-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-4732」(miRBase Accession No. MI0017369, 서열번호 193)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6125 유전자」 또는 「hsa-miR-6125」라고 하는 용어는 서열번호 44에 기재된 hsa-miR-6125 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0024598)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6125 유전자는 Smith JL 외, 2012년, J Virol, 86권, p5278-5287에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6125」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-6125」(miRBase Accession No. MI0021259, 서열번호 194)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6090 유전자」 또는 「hsa-miR-6090」이라고 하는 용어는 서열번호 45에 기재된 hsa-miR-6090 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0023715)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6090 유전자는 Yoo JK 외, 2012년, Stem Cells Dev, 21권, p2049-2057에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6090」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-6090」(miRBase Accession No. MI0020367, 서열번호 195)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-7114-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-7114-5p」라고 하는 용어는 서열번호 46에 기재된 hsa-miR-7114-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0028125)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-7114-5p 유전자는 Ladewig E 외, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-7114-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-7114」(miRBase Accession No. MI0022965, 서열번호 196)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-564 유전자」 또는 「hsa-miR-564」라고 하는 용어는 서열번호 47에 기재된 hsa-miR-564 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0003228)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-564 유전자는 Cummins JM 외, 2006년, Proc Natl Acad Sci U S A, 103권, p3687-3692에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-564」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-564」(miRBase Accession No. MI0003570, 서열번호 197)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-451a 유전자」 또는 「hsa-miR-451a」라고 하는 용어는 서열번호 48에 기재된 hsa-miR-451a 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0001631)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-451a 유전자는 Altuvia Y 외, 2005년, Nucleic Acids Res, 33권, p2697-2706에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-451a」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-451a」(miRBase Accession No. MI0001729, 서열번호 198)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3135b 유전자」 또는 「hsa-miR-3135b」라고 하는 용어는 서열번호 49에 기재된 hsa-miR-3135b 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0018985)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-3135b 유전자는 Jima DD 외, 2010년, Blood, 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3135b」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-3135b」(miRBase Accession No. MI0016809, 서열번호 199)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4497 유전자」 또는 「hsa-miR-4497」이라고 하는 용어는 서열번호 50에 기재된 hsa-miR-4497 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0019032)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4497 유전자는 Jima DD 외, 2010년, Blood, 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4497」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-4497」(miRBase Accession No. MI0016859, 서열번호 200)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4665-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-4665-5p」라고 하는 용어는 서열번호 51에 기재된 hsa-miR-4665-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0019739)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4665-5p 유전자는 Persson H 외, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4665-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-4665」(miRBase Accession No. MI0017295, 서열번호 201)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3622a-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-3622a-5p」라고 하는 용어는 서열번호 52에 기재된 hsa-miR-3622a-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0018003)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-3622a-5p 유전자는 Witten D 외, 2010년, BMC Biol, 8권, p58에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3622a-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-3622a」(miRBase Accession No. MI0016013, 서열번호 202)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6850-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6850-5p」라고 하는 용어는 서열번호 53에 기재된 hsa-miR-6850-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027600)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6850-5p 유전자는 Ladewig E 외, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6850-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-6850」(miRBase Accession No. MI0022696, 서열번호 203)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6821-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6821-5p」라고 하는 용어는 서열번호 54에 기재된 hsa-miR-6821-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027542)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6821-5p 유전자는 Ladewig E 외, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6821-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-6821」(miRBase Accession No. MI0022666, 서열번호 204)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-5100 유전자」 또는 「hsa-miR-5100」이라고 하는 용어는 서열번호 55에 기재된 hsa-miR-5100 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0022259)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-5100 유전자는 Tandon M 외, 2012년, Oral Dis, 18권, p127-131에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-5100」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-5100」(miRBase Accession No. MI0019116, 서열번호 205)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6872-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-6872-3p」라고 하는 용어는 서열번호 56에 기재된 hsa-miR-6872-3p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027645)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6872-3p 유전자는 Ladewig E 외, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6872-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-6872」(miRBase Accession No. MI0022719, 서열번호 206)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4433-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-4433-3p」라고 하는 용어는 서열번호 57에 기재된 hsa-miR-4433-3p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0018949)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4433-3p 유전자는 Jima DD 외, 2010년, Blood, 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4433-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-4433」(miRBase Accession No. MI0016773, 서열번호 207)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1227-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-1227-5p」라고 하는 용어는 서열번호 58에 기재된 hsa-miR-1227-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0022941)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-1227-5p 유전자는 Berezikov E 외, 2007년, Mol Cell, 28권, p328-336에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1227-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-1227」(miRBase Accession No. MI0006316, 서열번호 208)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3188 유전자」 또는 「hsa-miR-3188」이라고 하는 용어는 서열번호 59에 기재된 hsa-miR-3188 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0015070)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-3188 유전자는 Stark MS 외, 2010년, PLoS One, 5권, e9685에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3188」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-3188」(miRBase Accession No. MI0014232, 서열번호 209)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-7704 유전자」 또는 「hsa-miR-7704」라고 하는 용어는 서열번호 60에 기재된 hsa-miR-7704 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0030019)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-7704 유전자는 Swaminathan S 외, 2013년, Biochem Biophys Res Commun, 434권, p228-234에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-7704」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-7704」(miRBase Accession No. MI0025240, 서열번호 210)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3185 유전자」 또는 「hsa-miR-3185」라고 하는 용어는 서열번호 61에 기재된 hsa-miR-3185 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0015065)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-3185 유전자는 Stark MS 외, 2010년, PLoS One, 5권, e9685에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3185」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-3185」(miRBase Accession No. MI0014227, 서열번호 211)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1908-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-1908-3p」라고 하는 용어는 서열번호 62에 기재된 hsa-miR-1908-3p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0026916)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-1908-3p 유전자는 Bar M 외, 2008년, Stem Cells, 26권, p2496-2505에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1908-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-1908」(miRBase Accession No. MI0008329, 서열번호 212)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6781-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6781-5p」라고 하는 용어는 서열번호 63에 기재된 hsa-miR-6781-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027462)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6781-5p 유전자는 Ladewig E 외, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6781-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-6781」(miRBase Accession No. MI0022626, 서열번호 213)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6805-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6805-5p」라고 하는 용어는 서열번호 64에 기재된 hsa-miR-6805-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027510)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6805-5p 유전자는 Ladewig E 외, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6805-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-6805」(miRBase Accession No. MI0022650, 서열번호 214)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-8089 유전자」 또는 「hsa-miR-8089」라고 하는 용어는 서열번호 65에 기재된 hsa-miR-8089 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0031016)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-8089 유전자는 Wang HJ 외, 2013년, Shock, 39권, p480-487에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-8089」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-8089」(miRBase Accession No. MI0025925, 서열번호 215)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-665 유전자」 또는 「hsa-miR-665」라고 하는 용어는 서열번호 66에 기재된 hsa-miR-665 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0004952)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-665 유전자는 Berezikov E 외, 2006년, Genome Res, 16권, p1289-1298에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-665」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-665」(miRBase Accession No. MI0005563, 서열번호 216)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4486 유전자」 또는 「hsa-miR-4486」이라고 하는 용어는 서열번호 67에 기재된 hsa-miR-4486 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0019020)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4486 유전자는 Jima DD 외, 2010년, Blood, 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4486」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-4486」(miRBase Accession No. MI0016847, 서열번호 217)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6722-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-6722-3p」라고 하는 용어는 서열번호 68에 기재된 hsa-miR-6722-3p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0025854)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6722-3p 유전자는 Li Y 외, 2012년, Gene, 497권, p330-335에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6722-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-6722」(miRBase Accession No. MI0022557, 서열번호 218)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1260a 유전자」 또는 「hsa-miR-1260a」라고 하는 용어는 서열번호 69에 기재된 hsa-miR-1260a 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0005911)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-1260a 유전자는 Morin RD 외, 2008년, Genome Res, 18권, p610-621에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1260a」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-1260a」(miRBase Accession No. MI0006394, 서열번호 219)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4707-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-4707-5p」라고 하는 용어는 서열번호 70에 기재된 hsa-miR-4707-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0019807)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4707-5p 유전자는 Persson H 외, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4707-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-4707」(miRBase Accession No. MI0017340, 서열번호 220)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6741-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6741-5p」라고 하는 용어는 서열번호 71에 기재된 hsa-miR-6741-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027383)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6741-5p 유전자는 Ladewig E 외, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6741-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-6741」(miRBase Accession No. MI0022586, 서열번호 221)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1260b 유전자」 또는 「hsa-miR-1260b」라고 하는 용어는 서열번호 72에 기재된 hsa-miR-1260b 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0015041)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-1260b 유전자는 Stark MS 외, 2010년, PLoS One, 5권, e9685에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1260b」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-1260b」(miRBase Accession No. MI0014197, 서열번호 222)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1246 유전자」 또는 「hsa-miR-1246」이라고 하는 용어는 서열번호 73에 기재된 hsa-miR-1246 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0005898)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-1246 유전자는 Morin RD 외, 2008년, Genome Res, 18권, p610-621에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1246」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-1246」(miRBase Accession No. MI0006381, 서열번호 223)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6845-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6845-5p」라고 하는 용어는 서열번호 74에 기재된 hsa-miR-6845-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027590)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6845-5p 유전자는 Ladewig E 외, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6845-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-6845」(miRBase Accession No. MI0022691, 서열번호 224)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4638-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-4638-5p」라고 하는 용어는 서열번호 75에 기재된 hsa-miR-4638-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0019695)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4638-5p 유전자는 Persson H 외, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4638-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-4638」(miRBase Accession No. MI0017265, 서열번호 225)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6085 유전자」 또는 「hsa-miR-6085」라고 하는 용어는 서열번호 76에 기재된 hsa-miR-6085 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0023710)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6085 유전자는 Voellenkle C 외, 2012년, RNA, 18권, p472-484에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6085」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-6085」(miRBase Accession No. MI0020362, 서열번호 226)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1228-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-1228-3p」라고 하는 용어는 서열번호 77에 기재된 hsa-miR-1228-3p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0005583)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-1228-3p 유전자는 Berezikov E 외, 2007년, Mol Cell, 28권, p328-336에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1228-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-1228」(miRBase Accession No. MI0006318, 서열번호 227)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4534 유전자」 또는 「hsa-miR-4534」라고 하는 용어는 서열번호 78에 기재된 hsa-miR-4534 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0019073)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4534 유전자는 Jima DD 외, 2010년, Blood, 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4534」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-4534」(miRBase Accession No. MI0016901, 서열번호 228)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-5585-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-5585-3p」라고 하는 용어는 서열번호 79에 기재된 hsa-miR-5585-3p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0022286)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-5585-3p 유전자는 Friedlander MR 외, 2012년, Nucleic Acids Res, 40권, p37-52에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-5585-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-5585」(miRBase Accession No. MI0019142, 서열번호 229)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4741 유전자」 또는 「hsa-miR-4741」이라고 하는 용어는 서열번호 80에 기재된 hsa-miR-4741 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0019871)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4741 유전자는 Persson H 외, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4741」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-4741」(miRBase Accession No. MI0017379, 서열번호 230)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4433b-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-4433b-3p」라고 하는 용어는 서열번호 81에 기재된 hsa-miR-4433b-3p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0030414)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4433b-3p 유전자는 Ple H 외, 2012년, PLoS One, 7권, e50746에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4433b-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-4433b」(miRBase Accession No. MI0025511, 서열번호 231)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-197-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-197-5p」라고 하는 용어는 서열번호 82에 기재된 hsa-miR-197-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0022691)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-197-5p 유전자는 Lagos-Quintana M 외, 2003년, RNA, 9권, p175-179에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-197-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-197」(miRBase Accession No. MI0000239, 서열번호 232)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-718 유전자」 또는 「hsa-miR-718」이라고 하는 용어는 서열번호 83에 기재된 hsa-miR-718 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0012735)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-718 유전자는 Artzi S 외, 2008년, BMC Bioinformatics, 9권, p39에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-718」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-718」(miRBase Accession No. MI0012489, 서열번호 233)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4513 유전자」 또는 「hsa-miR-4513」이라고 하는 용어는 서열번호 84에 기재된 hsa-miR-4513 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0019050)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4513 유전자는 Jima DD 외, 2010년, Blood, 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4513」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-4513」(miRBase Accession No. MI0016879, 서열번호 234)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4446-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-4446-3p」라고 하는 용어는 서열번호 85에 기재된 hsa-miR-4446-3p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0018965)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4446-3p 유전자는 Jima DD 외, 2010년, Blood, 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4446-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-4446」(miRBase Accession No. MI0016789, 서열번호 235)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-619-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-619-5p」라고 하는 용어는 서열번호 86에 기재된 hsa-miR-619-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0026622)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-619-5p 유전자는 Cummins JM 외, 2006년, Proc Natl Acad Sci U S A, 103권, p3687-3692에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-619-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-619」(miRBase Accession No. MI0003633, 서열번호 236)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6816-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6816-5p」라고 하는 용어는 서열번호 87에 기재된 hsa-miR-6816-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027532)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6816-5p 유전자는 Ladewig E 외, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6816-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-6816」(miRBase Accession No. MI0022661, 서열번호 237)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6778-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6778-5p」라고 하는 용어는 서열번호 88에 기재된 hsa-miR-6778-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027456)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6778-5p 유전자는 Ladewig E 외, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6778-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-6778」(miRBase Accession No. MI0022623, 서열번호 238)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-24-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-24-3p」라고 하는 용어는 서열번호 89에 기재된 hsa-miR-24-3p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0000080)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-24-3p 유전자는 Lagos-Quintana M 외, 2001년, Science, 294권, p853-858에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-24-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-24-1」, 「hsa-mir-24-2」(miRBase Accession No. MI0000080, MI0000081, 서열번호 239, 240)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1915-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-1915-3p」라고 하는 용어는 서열번호 90에 기재된 hsa-miR-1915-3p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0007892)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-1915-3p 유전자는 Bar M 외, 2008년, Stem Cells, 26권, p2496-2505에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1915-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-1915」(miRBase Accession No. MI0008336, 서열번호 241)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4665-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-4665-3p」라고 하는 용어는 서열번호 91에 기재된 hsa-miR-4665-3p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0019740)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4665-3p 유전자는 Persson H 외, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4665-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-4665」(miRBase Accession No. MI0017295, 서열번호 201)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4449 유전자」 또는 「hsa-miR-4449」라고 하는 용어는 서열번호 92에 기재된 hsa-miR-4449 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0018968)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4449 유전자는 Jima DD 외, 2010년, Blood, 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4449」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-4449」(miRBase Accession No. MI0016792, 서열번호 242)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6889-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6889-5p」라고 하는 용어는 서열번호 93에 기재된 hsa-miR-6889-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027678)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6889-5p 유전자는 Ladewig E 외, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6889-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-6889」(miRBase Accession No. MI0022736, 서열번호 243)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-486-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-486-3p」라고 하는 용어는 서열번호 94에 기재된 hsa-miR-486-3p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0004762)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-486-3p 유전자는 Fu H 외, 2005년, FEBS Lett, 579권, p3849-3854에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-486-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-486, hsa-mir-486-2」(miRBase Accession No. MI0002470, MI0023622, 서열번호 244, 245)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-7113-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-7113-3p」라고 하는 용어는 서열번호 95에 기재된 hsa-miR-7113-3p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0028124)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-7113-3p 유전자는 Ladewig E 외, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-7113-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-7113」(miRBase Accession No. MI0022964, 서열번호 246)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-642a-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-642a-3p」라고 하는 용어는 서열번호 96에 기재된 hsa-miR-642a-3p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0020924)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-642a-3p 유전자는 Cummins JM 외, 2006년, Proc Natl Acad Sci U S A, 103권, p3687-3692에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-642a-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-642a」(miRBase Accession No. MI0003657, 서열번호 247)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-7847-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-7847-3p」라고 하는 용어는 서열번호 97에 기재된 hsa-miR-7847-3p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0030422)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-7847-3p 유전자는 Ple H 외, 2012년, PLoS One, 7권, e50746에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-7847-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-7847」(miRBase Accession No. MI0025517, 서열번호 248)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6768-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6768-5p」라고 하는 용어는 서열번호 98에 기재된 hsa-miR-6768-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027436)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6768-5p 유전자는 Ladewig E 외, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6768-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-6768」(miRBase Accession No. MI0022613, 서열번호 249)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1290 유전자」 또는 「hsa-miR-1290」이라고 하는 용어는 서열번호 99에 기재된 hsa-miR-1290 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0005880)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-1290 유전자는 Morin RD 외, 2008년, Genome Res, 18권, p610-621에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1290」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-1290」(miRBase Accession No. MI0006352, 서열번호 250)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-7108-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-7108-5p」라고 하는 용어는 서열번호 100에 기재된 hsa-miR-7108-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0028113)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-7108-5p 유전자는 Ladewig E 외, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-7108-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-7108」(miRBase Accession No. MI0022959, 서열번호 251)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-92b-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-92b-5p」라고 하는 용어는 서열번호 101에 기재된 hsa-miR-92b-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0004792)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-92b-5p 유전자는 Cummins JM 외, 2006년, Proc Natl Acad Sci U S A, 103권, p3687-3692에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-92b-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-92b」(miRBase Accession No. MI0003560, 서열번호 252)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-663b 유전자」 또는 「hsa-miR-663b」라고 하는 용어는 서열번호 102에 기재된 hsa-miR-663b 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0005867)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-663b 유전자는 Takada S 외, 2008년, Leukemia, 22권, p1274-1278에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-663b」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-663b」(miRBase Accession No. MI0006336, 서열번호 253)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3940-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-3940-5p」라고 하는 용어는 서열번호 103에 기재된 hsa-miR-3940-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0019229)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-3940-5p 유전자는 Liao JY 외, 2010년, PLoS One, 5권, e10563에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3940-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-3940」(miRBase Accession No. MI0016597, 서열번호 254)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4467 유전자」 또는 「hsa-miR-4467」이라고 하는 용어는 서열번호 104에 기재된 hsa-miR-4467 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0018994)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4467 유전자는 Jima DD 외, 2010년, Blood, 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4467」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-4467」(miRBase Accession No. MI0016818, 서열번호 255)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6858-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6858-5p」라고 하는 용어는 서열번호 105에 기재된 hsa-miR-6858-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027616)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6858-5p 유전자는 Ladewig E 외, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6858-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-6858」(miRBase Accession No. MI0022704, 서열번호 256)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4417 유전자」 또는 「hsa-miR-4417」이라고 하는 용어는 서열번호 106에 기재된 hsa-miR-4417 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0018929)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4417 유전자는 Jima DD 외, 2010년, Blood, 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4417」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-4417」(miRBase Accession No. MI0016753, 서열번호 257)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3665 유전자」 또는 「hsa-miR-3665」라고 하는 용어는 서열번호 107에 기재된 hsa-miR-3665 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0018087)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-3665 유전자는 Ｘie X 외, 2005년, Nature, 434권, p338-345에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3665」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-3665」(miRBase Accession No. MI0016066, 서열번호 258)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4736 유전자」 또는 「hsa-miR-4736」이라고 하는 용어는 서열번호 108에 기재된 hsa-miR-4736 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0019862)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4736 유전자는 Persson H 외, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4736」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-4736」(miRBase Accession No. MI0017373, 서열번호 259)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4687-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-4687-3p」라고 하는 용어는 서열번호 109에 기재된 hsa-miR-4687-3p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0019775)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4687-3p 유전자는 Persson H 외, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4687-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-4687」(miRBase Accession No. MI0017319, 서열번호 260)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1908-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-1908-5p」라고 하는 용어는 서열번호 110에 기재된 hsa-miR-1908-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0007881)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-1908-5p 유전자는 Bar M 외, 2008년, Stem Cells, 26권, p2496-2505에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1908-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-1908」(miRBase Accession No. MI0008329, 서열번호 212)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-5195-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-5195-3p」라고 하는 용어는 서열번호 111에 기재된 hsa-miR-5195-3p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0021127)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-5195-3p 유전자는 Schotte D 외, 2011년, Leukemia, 25권, p1389-1399에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-5195-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-5195」(miRBase Accession No. MI0018174, 서열번호 261)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4286 유전자」 또는 「hsa-miR-4286」이라고 하는 용어는 서열번호 112에 기재된 hsa-miR-4286 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0016916)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4286 유전자는 Goff LA 외, 2009년, PLoS One, 4권, e7192에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4286」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-4286」(miRBase Accession No. MI0015894, 서열번호 262)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3679-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-3679-3p」라고 하는 용어는 서열번호 113에 기재된 hsa-miR-3679-3p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0018105)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-3679-3p 유전자는 Creighton CJ 외, 2010년, PLoS One, 5권, e9637에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3679-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-3679」(miRBase Accession No. MI0016080, 서열번호 263)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6791-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6791-5p」라고 하는 용어는 서열번호 114에 기재된 hsa-miR-6791-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027482)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6791-5p 유전자는 Ladewig E 외, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6791-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-6791」(miRBase Accession No. MI0022636, 서열번호 264)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1202 유전자」 또는 「hsa-miR-1202」라고 하는 용어는 서열번호 115에 기재된 hsa-miR-1202 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0005865)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-1202 유전자는 Marton S 외, 2008년, Leukemia, 22권, p330-338에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1202」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-1202」(miRBase Accession No. MI0006334, 서열번호 265)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3656 유전자」 또는 「hsa-miR-3656」이라고 하는 용어는 서열번호 116에 기재된 hsa-miR-3656 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0018076)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-3656 유전자는 Meiri E 외, 2010년, Nucleic Acids Res, 38권, p6234-6246에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3656」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-3656」(miRBase Accession No. MI0016056, 서열번호 266)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4746-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-4746-3p」라고 하는 용어는 서열번호 117에 기재된 hsa-miR-4746-3p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0019881)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4746-3p 유전자는 Persson H 외, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4746-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-4746」(miRBase Accession No. MI0017385, 서열번호 267)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3184-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-3184-5p」라고 하는 용어는 서열번호 118에 기재된 hsa-miR-3184-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0015064)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-3184-5p 유전자는 Stark MS 외, 2010년, PLoS One, 5권, e9685에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3184-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-3184」(miRBase Accession No. MI0014226, 서열번호 268)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3937 유전자」 또는 「hsa-miR-3937」이라고 하는 용어는 서열번호 119에 기재된 hsa-miR-3937 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0018352)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-3937 유전자는 Liao JY 외, 2010년, PLoS One, 5권, e10563에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3937」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-3937」(miRBase Accession No. MI0016593, 서열번호 269)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6515-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-6515-3p」라고 하는 용어는 서열번호 120에 기재된 hsa-miR-6515-3p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0025487)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6515-3p 유전자는 Joyce CE 외, 2011년, Hum Mol Genet, 20권, p4025-4040에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6515-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-6515」(miRBase Accession No. MI0022227, 서열번호 270)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6132 유전자」 또는 「hsa-miR-6132」이라고 하는 용어는 서열번호 121에 기재된 hsa-miR-6132 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0024616)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6132 유전자는 Dannemann M 외, 2012년, Genome Biol Evol, 4권, p552-564에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6132」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-6132」(miRBase Accession No. MI0021277, 서열번호 271)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-187-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-187-5p」라고 하는 용어는 서열번호 122에 기재된 hsa-miR-187-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0004561)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-187-5p 유전자는 Lim LP 외, 2003년, Science, 299권, p1540에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-187-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-187」(miRBase Accession No. MI0000274, 서열번호 272)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-7111-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-7111-5p」라고 하는 용어는 서열번호 123에 기재된 hsa-miR-7111-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0028119)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-7111-5p 유전자는 Ladewig E 외, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-7111-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-7111」(miRBase Accession No. MI0022962, 서열번호 273)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-5787 유전자」 또는 「hsa-miR-5787」이라고 하는 용어는 서열번호 124에 기재된 hsa-miR-5787 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0023252)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-5787 유전자는 Yoo H 외, 2011년, Biochem Biophys Res Commun, 415권, p567-572에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-5787」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-5787」(miRBase Accession No. MI0019797, 서열번호 274)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6779-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6779-5p」라고 하는 용어는 서열번호 125에 기재된 hsa-miR-6779-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027458)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6779-5p 유전자는 Ladewig E 외, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6779-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-6779」(miRBase Accession No. MI0022624, 서열번호 275)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6808-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6808-5p」라고 하는 용어는 서열번호 126에 기재된 hsa-miR-6808-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027516)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6808-5p 유전자는 Ladewig E 외, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6808-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-6808」(miRBase Accession No. MI0022653, 서열번호 276)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6774-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6774-5p」라고 하는 용어는 서열번호 127에 기재된 hsa-miR-6774-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027448)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6774-5p 유전자는 Ladewig E 외, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6774-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-6774」(miRBase Accession No. MI0022619, 서열번호 277)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4656 유전자」 또는 「hsa-miR-4656」이라고 하는 용어는 서열번호 128에 기재된 hsa-miR-4656 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0019723)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4656 유전자는 Persson H 외, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4656」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-4656」(miRBase Accession No. MI0017284, 서열번호 278)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6806-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6806-5p」라고 하는 용어는 서열번호 129에 기재된 hsa-miR-6806-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027512)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6806-5p 유전자는 Ladewig E 외, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6806-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-6806」(miRBase Accession No. MI0022651, 서열번호 279)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1233-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-1233-5p」라고 하는 용어는 서열번호 130에 기재된 hsa-miR-1233-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0022943)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-1233-5p 유전자는 Berezikov E 외, 2007년, Mol Cell, 28권, p328-336에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1233-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-1233-1」, 「hsa-mir-1233-2」(miRBase Accession No. MI0006323, MI0015973, 서열번호 280, 281)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-328-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-328-5p」라고 하는 용어는 서열번호 131에 기재된 hsa-miR-328-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0026486)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-328-5p 유전자는 Kim J 외, 2004년, Proc Natl Acad Sci U S A, 101권, p360-365에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-328-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-328」(miRBase Accession No. MI0000804, 서열번호 282)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4674 유전자」 또는 「hsa-miR-4674」라고 하는 용어는 서열번호 132에 기재된 hsa-miR-4674 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0019756)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4674 유전자는 Persson H 외, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4674」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-4674」(miRBase Accession No. MI0017305, 서열번호 283)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-2110 유전자」 또는 「hsa-miR-2110」이라고 하는 용어는 서열번호 133에 기재된 hsa-miR-2110 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0010133)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-2110 유전자는 Zhu JY 외, 2009년, J Virol, 83권, p3333-3341에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-2110」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-2110」(miRBase Accession No. MI0010629, 서열번호 284)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6076 유전자」 또는 「hsa-miR-6076」이라고 하는 용어는 서열번호 134에 기재된 hsa-miR-6076 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0023701)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6076 유전자는 Voellenkle C 외, 2012년, RNA, 18권, p472-484에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6076」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-6076」(miRBase Accession No. MI0020353, 서열번호 285)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3619-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-3619-3p」라고 하는 용어는 서열번호 135에 기재된 hsa-miR-3619-3p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0019219)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-3619-3p 유전자는 Witten D 외, 2010년, BMC Biol, 8권, p58에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3619-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-3619」(miRBase Accession No. MI0016009, 서열번호 286)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-92a-2-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-92a-2-5p」라고 하는 용어는 서열번호 136에 기재된 hsa-miR-92a-2-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0004508)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-92a-2-5p 유전자는 Mourelatos Z 외, 2002년, Genes Dev, 16권, p720-728에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-92a-2-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-92a-2」(miRBase Accession No. MI0000094, 서열번호 287)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-128-1-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-128-1-5p」라고 하는 용어는 서열번호 137에 기재된 hsa-miR-128-1-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0026477)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-128-1-5p 유전자는 Lagos-Quintana M 외, 2002년, Curr Biol, 12권, p735-739에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-128-1-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-128-1」(miRBase Accession No. MI0000447, 서열번호 288)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-638 유전자」 또는 「hsa-miR-638」이라고 하는 용어는 서열번호 138에 기재된 hsa-miR-638 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0003308)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-638 유전자는 Cummins JM 외, 2006년, Proc Natl Acad Sci U S A, 103권, p3687-3692에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-638」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-638」(miRBase Accession No. MI0003653, 서열번호 289)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-2861 유전자」 또는 「hsa-miR-2861」이라고 하는 용어는 서열번호 139에 기재된 hsa-miR-2861 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0013802)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-2861 유전자는 Li H 외, 2009년, J Clin Invest, 119권, p3666-3677에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-2861」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-2861」(miRBase Accession No. MI0013006, 서열번호 290)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-371a-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-371a-5p」라고 하는 용어는 서열번호 140에 기재된 hsa-miR-371a-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0004687)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-371a-5p 유전자는 Suh MR 외, 2004년, Dev Biol, 270권, p488-498에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-371a-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-371a」(miRBase Accession No. MI0000779, 서열번호 291)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-211-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-211-3p」라고 하는 용어는 서열번호 141에 기재된 hsa-miR-211-3p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0022694)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-211-3p 유전자는 Lim LP 외, 2003년, Science, 299권, p1540에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-211-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-211」(miRBase Accession No. MI0000287, 서열번호 292)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1273g-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-1273g-3p」라고 하는 용어는 서열번호 142에 기재된 hsa-miR-1273g-3p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0022742)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-1273g-3p 유전자는 Reshmi G들, 2011년, Genomics, 97권, p333-340에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1273g-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-1273g」(miRBase Accession No. MI0018003, 서열번호 293)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1203 유전자」 또는 「hsa-miR-1203」이라고 하는 용어는 서열번호 143에 기재된 hsa-miR-1203 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0005866)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-1203 유전자는 Marton S 외, 2008년, Leukemia, 22권, p330-338에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1203」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-1203」(miRBase Accession No. MI0006335, 서열번호 294)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-122-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-122-5p」라고 하는 용어는 서열번호 144에 기재된 hsa-miR-122-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0000421)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-122-5p 유전자는 Lagos-Quintana M 외, 2002년, Curr Biol, 12권, p735-739에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-122-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-122」(miRBase Accession No. MI0000442, 서열번호 295)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4258 유전자」 또는 「hsa-miR-4258」이라고 하는 용어는 서열번호 145에 기재된 hsa-miR-4258 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0016879)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4258 유전자는 Goff LA 외, 2009년, PLoS One, 4권, e7192에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4258」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-4258」(miRBase Accession No. MI0015857, 서열번호 296)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4484 유전자」 또는 「hsa-miR-4484」라고 하는 용어는 서열번호 146에 기재된 hsa-miR-4484 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0019018)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4484 유전자는 Jima DD 외, 2010년, Blood, 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4484」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-4484」(miRBase Accession No. MI0016845, 서열번호 297)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4648 유전자」 또는 「hsa-miR-4648」이라고 하는 용어는 서열번호 147에 기재된 hsa-miR-4648 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0019710)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-4648 유전자는 Persson H 외, 2011년, Cancer Res, 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4648」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-4648」(miRBase Accession No. MI0017275, 서열번호 298)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6780b-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6780b-5p」라고 하는 용어는 서열번호 148에 기재된 hsa-miR-6780b-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027572)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등을 포함한다. hsa-miR-6780b-5p 유전자는 Ladewig E 외, 2012년, Genome Res, 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6780b-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-6780b」(miRBase Accession No. MI0022681, 서열번호 299)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4516 유전자」 또는 「hsa-miR-4516」이라고 하는 용어는 서열번호 466에 기재된 hsa-miR-4516 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0019053)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-4516 유전자는 Jima DD 외, 2010년, Blood. 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4516」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-4516」(miRBase Accession No. MI0016882, 서열번호 479)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4649-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-4649-5p」라고 하는 용어는 서열번호 467에 기재된 hsa-miR-4649-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0019711)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-4649-5p 유전자는 Persson H 외, 2011년, Cancer Res., 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4649-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-4649」(miRBase Accession No. MI0017276, 서열번호 480)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-760 유전자」 또는 「hsa-miR-760」이라고 하는 용어는 서열번호 468에 기재된 hsa-miR-760 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0004957)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-760 유전자는 Berezikov E 외, 2006년, Genome Res., 16권, p289-1298에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-760」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-760」(miRBase Accession No. MI0005567, 서열번호 481)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3162-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-3162-5p」라고 하는 용어는 서열번호 469에 기재된 hsa-miR-3162-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0015036)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-3162-5p 유전자는 Stark MS 외, 2010년, PLoS One., 5권, e9685에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3162-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-3162」(miRBase Accession No. MI0014192, 서열번호 482)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3178 유전자」 또는 「hsa-miR-3178」이라고 하는 용어는 서열번호 470에 기재된 hsa-miR-3178 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0015055)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-3178 유전자는 Stark MS 외, 2010년, PLoS One., 5권, e9685에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3178」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-3178」(miRBase Accession No. MI0014212, 서열번호 483)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-940 유전자」 또는 「hsa-miR-940」이라고 하는 용어는 서열번호 471에 기재된 hsa-miR-940 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0004983)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-940 유전자는 Lui WO 외, 2007년, Cancer Res., 67권, p6031-6043에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-940」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-940」(miRBase Accession No. MI0005762, 서열번호 484)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4271 유전자」 또는 「hsa-miR-4271」이라고 하는 용어는 서열번호 472에 기재된 hsa-miR-4271 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0016901)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-4271 유전자는 Goff LA 외, 2009년, PLoS One., 4권, e7192에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4271」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-4271」(miRBase Accession No. MI0015879, 서열번호 485)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6769b-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6769b-5p」라고 하는 용어는 서열번호 473에 기재된 hsa-miR-6769b-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027620)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-6769b-5p 유전자는 Ladewig E 외, 2012년, Genome Res., 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6769b-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-6769b」(miRBase Accession No. MI0022706, 서열번호 486)가 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-4508 유전자」 또는 「hsa-miR-4508」이라고 하는 용어는 서열번호 474에 기재된 hsa-miR-4508 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0019045)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-4508 유전자는 Jima DD 외, 2010년, Blood., 116권, e118-e127에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-4508」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-4508」(miRBase Accession No. MI0016872, 서열번호 487)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6826-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6826-5p」라고 하는 용어는 서열번호 475에 기재된 hsa-miR-6826-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027552)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-6826-5p 유전자는 Ladewig E 외, 2012년, Genome Res., 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6826-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-6826」(miRBase Accession No. MI0022671, 서열번호 488)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-6757-5p 유전자」 또는 「hsa-miR-6757-5p」라고 하는 용어는 서열번호 476에 기재된 hsa-miR-6757-5p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0027414)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-6757-5p 유전자는 Ladewig E 외, 2012년, Genome Res., 22권, p1634-1645에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-6757-5p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-6757」(miRBase Accession No. MI0022602, 서열번호 489)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-3131 유전자」 또는 「hsa-miR-3131」이라고 하는 용어는 서열번호 477에 기재된 hsa-miR-3131 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0014996)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-3131 유전자는 Stark MS 외, 2010년, PLoS One., 5권, e9685에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-3131」은 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-3131」(miRBase Accession No. MI0014151, 서열번호 490)이 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 「hsa-miR-1343-3p 유전자」 또는 「hsa-miR-1343-3p」라고 하는 용어는 서열번호 478에 기재된 hsa-miR-1343-3p 유전자(miRBase Accession No. MIMAT0019776)나 기타 생물종 호몰로그 또는 오솔로그 등이 포함된다. hsa-miR-1343-3p 유전자는 Persson H 외, 2011년, Cancer Res., 71권, p78-86에 기재되는 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 「hsa-miR-1343-3p」는 그 전구체로서 헤어핀 형상 구조를 취하는 「hsa-mir-1343」(miRBase Accession No. MI0017320, 서열번호 491)이 알려져 있다.
또한, 성숙형의 miRNA는 헤어핀 형상 구조를 취하는 RNA 전구체로부터 성숙형 miRNA로서 커팅할 때에, 서열의 전후 1∼수 염기가 짧거나 또는 길게 커팅되는 것이나, 염기의 치환이 발생하여 변이체가 되는 것이 있어서, isomiR이라고 칭해진다(Morin RD. 외, 2008년, Genome Research, 제 18 권, p.610-621). miRBase Release 20에서는 서열번호 1∼148, 466∼478 중 어느 하나로 표시되는 염기서열 이외에, 다수의 isomiR이라고 불리는 서열번호 300∼465 및 492∼509 중 어느 하나로 표시되는 염기서열의 변이체 및 단편도 나타내어져 있다. 이들 변이체도 또한 서열번호 1∼148, 466∼478 중 어느 하나로 표시되는 염기서열을 갖는 miRNA로서 얻을 수 있다.
즉, 본 발명의 서열번호 1, 3, 4, 6, 14, 16, 17, 18, 22, 23, 24, 25, 30, 31, 34, 35, 37, 42, 43, 44, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 55, 57, 59, 61, 62, 66, 67, 69, 70, 72, 73, 75, 77, 79, 80, 82, 83, 84, 85, 86, 89, 90, 92, 94, 96, 99, 101, 102, 103, 104, 106, 107, 109, 110, 111, 112, 113, 115, 116, 120, 121, 122, 124, 130, 131, 132, 133, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 144, 146, 147, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 474, 477, 및 478로 표시되는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 변이체 중, 예를 들면 miRBase Release 20에 등록되어 있는 가장 긴 변이체로서, 각각 서열번호 300, 302, 304, 306, 308, 310, 312, 314, 316, 318, 320, 322, 324, 326, 328, 330, 332, 334, 336, 338, 340, 342, 344, 346, 348, 350, 352, 354, 356, 358, 360, 362, 364, 366, 368, 370, 372, 374, 376, 378, 380, 382, 384, 386, 388, 390, 392, 394, 396, 398, 400, 402, 404, 406, 408, 410, 412, 414, 416, 418, 420, 422, 424, 426, 428, 430, 432, 434, 436, 438, 440, 442, 444, 446, 448, 450, 452, 454, 456, 458, 460, 462, 464, 492, 494, 496, 498, 500, 502, 504, 506, 및 508로 표시되는 폴리뉴클레오티드를 들 수 있다.
또한, 본 발명의 서열번호 1, 3, 4, 6, 14, 16, 17, 18, 22, 23, 24, 25, 30, 31, 34, 35, 37, 42, 43, 44, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 55, 57, 59, 61, 62, 66, 67, 69, 70, 72, 73, 75, 77, 79, 80, 82, 83, 84, 85, 86, 89, 90, 92, 94, 96, 99, 101, 102, 103, 104, 106, 107, 109, 110, 111, 112, 113, 115, 116, 120, 121, 122, 124, 130, 131, 132, 133, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 144, 146, 147, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 474, 477, 및 478로 표시되는 염기서열 또는 상기 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 변이체 중, 예를 들면 miRBase Release 20에 등록되어 있는 가장 짧은 변이체로서, 각각 서열번호 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329, 331, 333, 335, 337, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 377, 379, 381, 383, 385, 387, 389, 391, 393, 395, 397, 399, 401, 403, 405, 407, 409, 411, 413, 415, 417, 419, 421, 423, 425, 427, 429, 431, 433, 435, 437, 439, 441, 443, 445, 447, 449, 451, 453, 455, 457, 459, 461, 463, 465, 493, 495, 497, 499, 501, 503, 505, 507, 및 509로 표시되는 서열의 폴리뉴클레오티드를 들 수 있다. 또한, 이들 변이체 및 단편 이외에도, miRBase에 등록된 서열번호 1, 3, 4, 6, 14, 16, 17, 18, 22, 23, 24, 25, 30, 31, 34, 35, 37, 42, 43, 44, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 55, 57, 59, 61, 62, 66, 67, 69, 70, 72, 73, 75, 77, 79, 80, 82, 83, 84, 85, 86, 89, 90, 92, 94, 96, 99, 101, 102, 103, 104, 106, 107, 109, 110, 111, 112, 113, 115, 116, 120, 121, 122, 124, 130, 131, 132, 133, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 144, 146 및 147의 다수의 isomiR인 폴리뉴클레오티드를 들 수 있다. 또한, 서열번호 1∼148, 466∼478 중 어느 하나로 표시되는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드의 예로서는 각각 전구체인 서열번호 149∼299 및 479∼491 중 어느 하나로 표시되는 폴리뉴클레오티드를 들 수 있다.
서열번호 1∼509로 표시되는 유전자의 명칭과 miRBase Accession No.(등록 번호)를 표 1에 기재했다.
본 명세서에 있어서 「특이적으로 결합가능한」이란, 본 발명에서 사용하는 핵산 프로브 또는 프라이머가 특정 표적 핵산과 결합하여 다른 핵산과 실질적으로 결합할 수 없는 것을 의미한다.
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본 명세서는 본원의 우선권의 기초인 일본 특허출원번호 2014-120884호 및 2014-185733호의 명세서 및 도면에 기재되는 내용을 포함한다.
본 발명에 의해, 담도암을 용이하고 또한 높은 정밀도로 검출하는 것이 가능해졌다. 예를 들면, 저침습적으로 채취할 수 있는 환자의 혈액, 혈청 및 또는 혈장 중의 수 개의 miRNA 측정치를 지표로 해서 용이하게 환자가 담도암인지의 여부를 검출할 수 있다.
도 1은 전구체인 서열번호 201로 표시되는 hsa-mir-4665로부터 생성되는 서열번호 51로 표시되는 hsa-miR-4665-5p, 및 서열번호 91로 표시되는 hsa-miR-4665-3p의 염기서열의 관계를 나타낸다.
도 2의 좌측 도면: 학습 검체군으로서 선택한 건상체(100명)와 담도암 환자(67명)의 hsa-miR-125a-3p(서열번호 1)의 측정치를 종축으로 하여 각각 나타낸 것이다. 도면 중의 수평선은 피셔의 판별 분석에 의해 최적화된 양 군을 판별하는 역치(5.69)를 나타낸다. 우측 도면: 테스트 검체군으로서 선택한 건상체(50명)와 담도암 환자(33명)의 hsa-miR-125a-3p(서열번호 1)의 측정치를 종축으로 하여 각각 나타낸 것이다. 도면 중의 수평선은 학습 검체군에서 설정한 양 군을 판별하는 역치(5.69)를 나타낸다.
도 3의 좌측 도면: 학습 검체군으로서 선택한 건상체(100명, ○)와 담도암 환자(67명, △)의 hsa-miR-6893-5p(서열번호 2)의 측정치를 횡축으로 하고 hsa-miR-4476(서열번호 4)의 측정치를 종축으로 하여 각각 나타낸 것이다. 도면 중의 선은 피셔의 판별 분석에 의해 최적화된 양 군을 판별하는 판별 함수(0=5.16x+y+48.11)를 나타낸다. 우측 도면: 테스트 검체군으로서 선택한 건상체(50명, ○)와 담도암 환자(33명, △)의 hsa-miR-6893-5p(서열번호 2)의 측정치를 횡축으로 하고 hsa-miR-4476(서열번호 4)의 측정치를 종축으로 하여 각각 나타낸 것이다. 도면 중의 선은 학습 검체군에서 설정한 양 군을 판별하는 역치(0=5.16x+y+48.11)를 나타낸다.
도 4의 상부 도면: 학습 검체군으로서 선택한 담도암 환자 67명, 건상체 93명, 대장암 환자 35명, 위암 환자 37명, 식도암 환자 32명, 간암 환자 38명 및 췌담도 양성 질환 환자 13명의 hsa-miR-6075(서열번호 15), hsa-miR-6836-3p(서열번호 12), hsa-miR-6799-5p(서열번호 29), hsa-miR-125a-3p(서열번호 1)의 측정치로부터 피셔의 판별 분석을 이용하여 판별식을 작성하고(-1.25×hsa-miR-6075-1.06×hsa-miR-6836-3p+0.53×hsa-miR-6799-5p+0.18×hsa-miR-125a-3p+15.41), 상기 판별식으로부터 얻어진 판별 득점을 종축으로 하고 검체군을 횡축으로 해서 나타낸 것이다. 도면 중의 점선은 판별 득점이 0이 되는 양 군을 판별하는 판별 경계를 나타낸다. 하부 도면: 테스트 검체군으로서 선택한 담도암 환자 33명, 건상체 57명, 대장암 환자 15명, 위암 환자 13명, 식도암 환자 18명, 간암 환자 12명 및 췌담도 양성 질환 환자 8명의 hsa-miR-6075(서열번호 15), hsa-miR-6836-3p(서열번호 12), hsa-miR-6799-5p(서열번호 29), hsa-miR-125a-3p(서열번호 1)의 측정치에 대하여, 학습 검체군에서 작성한 상기 판별식으로부터 얻어진 판별 득점을 종축으로 하고 검체군을 횡축으로 해서 나타낸 것이다. 도면 중의 점선은 판별 득점이 0이 되는 양 군을 판별하는 판별 경계를 나타낸다.
이하에, 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다.
1. 담도암의 표적 핵산
본 발명의 상기 정의의 담도암 검출용의 핵산 프로브 또는 프라이머를 사용하여, 담도암 또는 담도암 세포의 존재 및/또는 부존재를 검출하기 위한 담도암 마커로서의 주요한 표적 핵산으로는 hsa-miR-125a-3p, hsa-miR-6893-5p, hsa-miR-204-3p, hsa-miR-4476, hsa-miR-4294, hsa-miR-150-3p, hsa-miR-6729-5p, hsa-miR-7641, hsa-miR-6765-3p, hsa-miR-6820-5p, hsa-miR-575, hsa-miR-6836-3p, hsa-miR-1469, hsa-miR-663a, hsa-miR-6075, hsa-miR-4634, hsa-miR-423-5p, hsa-miR-4454, hsa-miR-7109-5p, hsa-miR-6789-5p, hsa-miR-6877-5p, hsa-miR-4792, hsa-miR-4530, hsa-miR-7975, hsa-miR-6724-5p, hsa-miR-8073, hsa-miR-7977, hsa-miR-1231, hsa-miR-6799-5p, hsa-miR-615-5p, hsa-miR-4450, hsa-miR-6726-5p, hsa-miR-6875-5p, hsa-miR-4734, hsa-miR-16-5p, hsa-miR-602, hsa-miR-4651, hsa-miR-8069, hsa-miR-1238-5p, hsa-miR-6880-5p, hsa-miR-8072, hsa-miR-4723-5p, hsa-miR-4732-5p, hsa-miR-6125, hsa-miR-6090, hsa-miR-7114-5p, hsa-miR-564, hsa-miR-451a, hsa-miR-3135b, hsa-miR-4497, hsa-miR-4665-5p, hsa-miR-3622a-5p, hsa-miR-6850-5p, hsa-miR-6821-5p, hsa-miR-5100, hsa-miR-6872-3p, hsa-miR-4433-3p, hsa-miR-1227-5p, hsa-miR-3188, hsa-miR-7704, hsa-miR-3185, hsa-miR-1908-3p, hsa-miR-6781-5p, hsa-miR-6805-5p, hsa-miR-8089, hsa-miR-665, hsa-miR-4486, hsa-miR-6722-3p, hsa-miR-1260a, hsa-miR-4707-5p, hsa-miR-6741-5p, hsa-miR-1260b, hsa-miR-1246, hsa-miR-6845-5p, hsa-miR-4638-5p, hsa-miR-6085, hsa-miR-1228-3p, hsa-miR-4534, hsa-miR-5585-3p, hsa-miR-4741, hsa-miR-4433b-3p, hsa-miR-197-5p, hsa-miR-718, hsa-miR-4513, hsa-miR-4446-3p, hsa-miR-619-5p, hsa-miR-6816-5p, hsa-miR-6778-5p, hsa-miR-24-3p, hsa-miR-1915-3p, hsa-miR-4665-3p, hsa-miR-4449, hsa-miR-6889-5p, hsa-miR-486-3p, hsa-miR-7113-3p, hsa-miR-642a-3p, hsa-miR-7847-3p, hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-1290, hsa-miR-7108-5p, hsa-miR-92b-5p, hsa-miR-663b, hsa-miR-3940-5p, hsa-miR-4467, hsa-miR-6858-5p, hsa-miR-4417, hsa-miR-3665, hsa-miR-4736, hsa-miR-4687-3p, hsa-miR-1908-5p, hsa-miR-5195-3p, hsa-miR-4286, hsa-miR-3679-3p, hsa-miR-6791-5p, hsa-miR-1202, hsa-miR-3656, hsa-miR-4746-3p, hsa-miR-3184-5p, hsa-miR-3937, hsa-miR-6515-3p, hsa-miR-6132, hsa-miR-187-5p, hsa-miR-7111-5p, hsa-miR-5787, hsa-miR-6779-5p, hsa-miR-4516, hsa-miR-4649-5p, hsa-miR-760, hsa-miR-3162-5p, hsa-miR-3178, hsa-miR-940, hsa-miR-4271, hsa-miR-6769b-5p, hsa-miR-4508, hsa-miR-6826-5p, hsa-miR-6757-5p, hsa-miR-3131, 및 hsa-miR-1343-3p로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개 이상의 miRNA를 사용할 수 있다. 또한 이들 miRNA와 조합시킬 수 있는 다른 담도암 마커, 즉 hsa-miR-6808-5p, hsa-miR-6774-5p, hsa-miR-4656, hsa-miR-6806-5p, hsa-miR-1233-5p, hsa-miR-328-5p, hsa-miR-4674, hsa-miR-2110, hsa-miR-6076, hsa-miR-3619-3p, hsa-miR-92a-2-5p, hsa-miR-128-1-5p, hsa-miR-638, hsa-miR-2861, hsa-miR-371a-5p, hsa-miR-211-3p, hsa-miR-1273g-3p, hsa-miR-1203, hsa-miR-122-5p, hsa-miR-4258, hsa-miR-4484, hsa-miR-4648 및 hsa-miR-6780b-5p로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개 이상의 miRNA도 표적 핵산으로서 바람직하게 사용할 수 있다.
상기 miRNA에는, 예를 들면 서열번호 1∼148, 466∼478 중 어느 하나로 표시되는 염기서열을 포함하는 인간 유전자(즉, 각각 hsa-miR-125a-3p, hsa-miR-6893-5p, hsa-miR-204-3p, hsa-miR-4476, hsa-miR-4294, hsa-miR-150-3p, hsa-miR-6729-5p, hsa-miR-7641, hsa-miR-6765-3p, hsa-miR-6820-5p, hsa-miR-575, hsa-miR-6836-3p, hsa-miR-1469, hsa-miR-663a, hsa-miR-6075, hsa-miR-4634, hsa-miR-423-5p, hsa-miR-4454, hsa-miR-7109-5p, hsa-miR-6789-5p, hsa-miR-6877-5p, hsa-miR-4792, hsa-miR-4530, hsa-miR-7975, hsa-miR-6724-5p, hsa-miR-8073, hsa-miR-7977, hsa-miR-1231, hsa-miR-6799-5p, hsa-miR-615-5p, hsa-miR-4450, hsa-miR-6726-5p, hsa-miR-6875-5p, hsa-miR-4734, hsa-miR-16-5p, hsa-miR-602, hsa-miR-4651, hsa-miR-8069, hsa-miR-1238-5p, hsa-miR-6880-5p, hsa-miR-8072, hsa-miR-4723-5p, hsa-miR-4732-5p, hsa-miR-6125, hsa-miR-6090, hsa-miR-7114-5p, hsa-miR-564, hsa-miR-451a, hsa-miR-3135b, hsa-miR-4497, hsa-miR-4665-5p, hsa-miR-3622a-5p, hsa-miR-6850-5p, hsa-miR-6821-5p, hsa-miR-5100, hsa-miR-6872-3p, hsa-miR-4433-3p, hsa-miR-1227-5p, hsa-miR-3188, hsa-miR-7704, hsa-miR-3185, hsa-miR-1908-3p, hsa-miR-6781-5p, hsa-miR-6805-5p, hsa-miR-8089, hsa-miR-665, hsa-miR-4486, hsa-miR-6722-3p, hsa-miR-1260a, hsa-miR-4707-5p, hsa-miR-6741-5p, hsa-miR-1260b, hsa-miR-1246, hsa-miR-6845-5p, hsa-miR-4638-5p, hsa-miR-6085, hsa-miR-1228-3p, hsa-miR-4534, hsa-miR-5585-3p, hsa-miR-4741, hsa-miR-4433b-3p, hsa-miR-197-5p, hsa-miR-718, hsa-miR-4513, hsa-miR-4446-3p, hsa-miR-619-5p, hsa-miR-6816-5p, hsa-miR-6778-5p, hsa-miR-24-3p, hsa-miR-1915-3p, hsa-miR-4665-3p, hsa-miR-4449, hsa-miR-6889-5p, hsa-miR-486-3p, hsa-miR-7113-3p, hsa-miR-642a-3p, hsa-miR-7847-3p, hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-1290, hsa-miR-7108-5p, hsa-miR-92b-5p, hsa-miR-663b, hsa-miR-3940-5p, hsa-miR-4467, hsa-miR-6858-5p, hsa-miR-4417, hsa-miR-3665, hsa-miR-4736, hsa-miR-4687-3p, hsa-miR-1908-5p, hsa-miR-5195-3p, hsa-miR-4286, hsa-miR-3679-3p, hsa-miR-6791-5p, hsa-miR-1202, hsa-miR-3656, hsa-miR-4746-3p, hsa-miR-3184-5p, hsa-miR-3937, hsa-miR-6515-3p, hsa-miR-6132, hsa-miR-187-5p, hsa-miR-7111-5p, hsa-miR-5787, hsa-miR-6779-5p, hsa-miR-6808-5p, hsa-miR-6774-5p, hsa-miR-4656, hsa-miR-6806-5p, hsa-miR-1233-5p, hsa-miR-328-5p, hsa-miR-4674, hsa-miR-2110, hsa-miR-6076, hsa-miR-3619-3p, hsa-miR-92a-2-5p, hsa-miR-128-1-5p, hsa-miR-638, hsa-miR-2861, hsa-miR-371a-5p, hsa-miR-211-3p, hsa-miR-1273g-3p, hsa-miR-1203, hsa-miR-122-5p, hsa-miR-4258, hsa-miR-4484, hsa-miR-4648, hsa-miR-6780b-5p, hsa-miR-4516, hsa-miR-4649-5p, hsa-miR-760, hsa-miR-3162-5p, hsa-miR-3178, hsa-miR-940, hsa-miR-4271, hsa-miR-6769b-5p, hsa-miR-4508, hsa-miR-6826-5p, hsa-miR-6757-5p, hsa-miR-3131, 및 hsa-miR-1343-3p), 그 동족체, 그 전사 산물, 및 그 변이체 또는 유도체가 포함된다. 여기에서, 유전자, 동족체, 전사 산물, 변이체 및 유도체는 상기 정의한 바와 같다.
바람직한 표적 핵산은 서열번호 1∼509 중 어느 하나로 표시되는 염기서열을 포함하는 인간 유전자, 또는 그 전사 산물이고, 보다 바람직하게는 상기 전사 산물, 즉 miRNA, 그 전구체 RNA인 pri-miRNA 또는 pre-miRNA다.
제 1 표적 유전자는 hsa-miR-125a-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 2 표적 유전자는 hsa-miR-6893-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 3 표적 유전자는 hsa-miR-204-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 4 표적 유전자는 hsa-miR-4476 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 5 표적 유전자는 hsa-miR-4294 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 6 표적 유전자는 hsa-miR-150-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 7 표적 유전자는 hsa-miR-6729-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 8 표적 유전자는 hsa-miR-7641 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 9 표적 유전자는 hsa-miR-6765-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 10의 표적 유전자는 hsa-miR-6820-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 11의 표적 유전자는 hsa-miR-575 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 12의 표적 유전자는 hsa-miR-6836-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 13의 표적 유전자는 hsa-miR-1469 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 14의 표적 유전자는 hsa-miR-663a 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 15의 표적 유전자는 hsa-miR-6075 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 16의 표적 유전자는 hsa-miR-4634 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 17의 표적 유전자는 hsa-miR-423-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 18의 표적 유전자는 hsa-miR-4454 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 19의 표적 유전자는 hsa-miR-7109-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 20의 표적 유전자는 hsa-miR-6789-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 21의 표적 유전자는 hsa-miR-6877-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 22의 표적 유전자는 hsa-miR-4792 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 23의 표적 유전자는 hsa-miR-4530 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 24의 표적 유전자는 hsa-miR-7975 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 25의 표적 유전자는 hsa-miR-6724-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 26의 표적 유전자는 hsa-miR-8073 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 27의 표적 유전자는 hsa-miR-7977 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 28의 표적 유전자는 hsa-miR-1231 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 29의 표적 유전자는 hsa-miR-6799-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 30의 표적 유전자는 hsa-miR-615-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 31의 표적 유전자는 hsa-miR-4450 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 32의 표적 유전자는 hsa-miR-6726-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 33의 표적 유전자는 hsa-miR-6875-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 34의 표적 유전자는 hsa-miR-4734 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 35의 표적 유전자는 hsa-miR-16-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 36의 표적 유전자는 hsa-miR-602 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 37의 표적 유전자는 hsa-miR-4651 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 38의 표적 유전자는 hsa-miR-8069 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 39의 표적 유전자는 hsa-miR-1238-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 40의 표적 유전자는 hsa-miR-6880-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 41의 표적 유전자는 hsa-miR-8072 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 42의 표적 유전자는 hsa-miR-4723-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 43의 표적 유전자는 hsa-miR-4732-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 44의 표적 유전자는 hsa-miR-6125 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 45의 표적 유전자는 hsa-miR-6090 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 46의 표적 유전자는 hsa-miR-7114-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 47의 표적 유전자는 hsa-miR-564 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 48의 표적 유전자는 hsa-miR-451a 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 49의 표적 유전자는 hsa-miR-3135b 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 50의 표적 유전자는 hsa-miR-4497 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 51의 표적 유전자는 hsa-miR-4665-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 52의 표적 유전자는 hsa-miR-3622a-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 53의 표적 유전자는 hsa-miR-6850-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 54의 표적 유전자는 hsa-miR-6821-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 55의 표적 유전자는 hsa-miR-5100 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 56의 표적 유전자는 hsa-miR-6872-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 57의 표적 유전자는 hsa-miR-4433-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 58의 표적 유전자는 hsa-miR-1227-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 59의 표적 유전자는 hsa-miR-3188 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 60의 표적 유전자는 hsa-miR-7704 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 61의 표적 유전자는 hsa-miR-3185 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 62의 표적 유전자는 hsa-miR-1908-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 63의 표적 유전자는 hsa-miR-6781-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 64의 표적 유전자는 hsa-miR-6805-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 65의 표적 유전자는 hsa-miR-8089 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 66의 표적 유전자는 hsa-miR-665 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 67의 표적 유전자는 hsa-miR-4486 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 68의 표적 유전자는 hsa-miR-6722-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 69의 표적 유전자는 hsa-miR-1260a 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 70의 표적 유전자는 hsa-miR-4707-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 71의 표적 유전자는 hsa-miR-6741-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 72의 표적 유전자는 hsa-miR-1260b 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 73의 표적 유전자는 hsa-miR-1246 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 74의 표적 유전자는 hsa-miR-6845-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 75의 표적 유전자는 hsa-miR-4638-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 76의 표적 유전자는 hsa-miR-6085 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 77의 표적 유전자는 hsa-miR-1228-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 78의 표적 유전자는 hsa-miR-4534 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 79의 표적 유전자는 hsa-miR-5585-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 80의 표적 유전자는 hsa-miR-4741 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 81의 표적 유전자는 hsa-miR-4433b-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 82의 표적 유전자는 hsa-miR-197-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 83의 표적 유전자는 hsa-miR-718 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 84의 표적 유전자는 hsa-miR-4513 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 85의 표적 유전자는 hsa-miR-4446-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 86의 표적 유전자는 hsa-miR-619-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 87의 표적 유전자는 hsa-miR-6816-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 88의 표적 유전자는 hsa-miR-6778-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 89의 표적 유전자는 hsa-miR-24-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 90의 표적 유전자는 hsa-miR-1915-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 91의 표적 유전자는 hsa-miR-4665-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 92의 표적 유전자는 hsa-miR-4449 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 93의 표적 유전자는 hsa-miR-6889-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 94의 표적 유전자는 hsa-miR-486-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 95의 표적 유전자는 hsa-miR-7113-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 96의 표적 유전자는 hsa-miR-642a-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 97의 표적 유전자는 hsa-miR-7847-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 98의 표적 유전자는 hsa-miR-6768-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 99의 표적 유전자는 hsa-miR-1290 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 100의 표적 유전자는 hsa-miR-7108-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 101의 표적 유전자는 hsa-miR-92b-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 102의 표적 유전자는 hsa-miR-663b 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 103의 표적 유전자는 hsa-miR-3940-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 104의 표적 유전자는 hsa-miR-4467 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 105의 표적 유전자는 hsa-miR-6858-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 106의 표적 유전자는 hsa-miR-4417 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 107의 표적 유전자는 hsa-miR-3665 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 108의 표적 유전자는 hsa-miR-4736 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 109의 표적 유전자는 hsa-miR-4687-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 110의 표적 유전자는 hsa-miR-1908-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 111의 표적 유전자는 hsa-miR-5195-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 112의 표적 유전자는 hsa-miR-4286 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 113의 표적 유전자는 hsa-miR-3679-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 114의 표적 유전자는 hsa-miR-6791-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 115의 표적 유전자는 hsa-miR-1202 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 116의 표적 유전자는 hsa-miR-3656 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 117의 표적 유전자는 hsa-miR-4746-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 118의 표적 유전자는 hsa-miR-3184-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 119의 표적 유전자는 hsa-miR-3937 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 120의 표적 유전자는 hsa-miR-6515-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 121의 표적 유전자는 hsa-miR-6132 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 122의 표적 유전자는 hsa-miR-187-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 123의 표적 유전자는 hsa-miR-7111-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 124의 표적 유전자는 hsa-miR-5787 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 125의 표적 유전자는 hsa-miR-6779-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 126의 표적 유전자는 hsa-miR-6808-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 127의 표적 유전자는 hsa-miR-6774-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 128의 표적 유전자는 hsa-miR-4656 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 129의 표적 유전자는 hsa-miR-6806-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 130의 표적 유전자는 hsa-miR-1233-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 131의 표적 유전자는 hsa-miR-328-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 132의 표적 유전자는 hsa-miR-4674 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 133의 표적 유전자는 hsa-miR-2110 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 134의 표적 유전자는 hsa-miR-6076 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 135의 표적 유전자는 hsa-miR-3619-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 136의 표적 유전자는 hsa-miR-92a-2-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 137의 표적 유전자는 hsa-miR-128-1-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 138의 표적 유전자는 hsa-miR-638 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 139의 표적 유전자는 hsa-miR-2861 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 140의 표적 유전자는 hsa-miR-371a-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 141의 표적 유전자는 hsa-miR-211-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 142의 표적 유전자는 hsa-miR-1273g-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 143의 표적 유전자는 hsa-miR-1203 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 144의 표적 유전자는 hsa-miR-122-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 145의 표적 유전자는 hsa-miR-4258 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 146의 표적 유전자는 hsa-miR-4484 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 147의 표적 유전자는 hsa-miR-4648 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 148의 표적 유전자는 hsa-miR-6780b-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 본 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 149의 표적 유전자는 hsa-miR-4516 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 150의 표적 유전자는 hsa-miR-4649-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 151의 표적 유전자는 hsa-miR-760 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 152의 표적 유전자는 hsa-miR-3162-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 153의 표적 유전자는 hsa-miR-3178 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 154의 표적 유전자는 hsa-miR-940 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 155의 표적 유전자는 hsa-miR-4271 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 156의 표적 유전자는 hsa-miR-6769b-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 157의 표적 유전자는 hsa-miR-4508 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 158의 표적 유전자는 hsa-miR-6826-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 159의 표적 유전자는 hsa-miR-6757-5p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 160의 표적 유전자는 hsa-miR-3131 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
제 161의 표적 유전자는 hsa-miR-1343-3p 유전자, 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 또는 그들의 변이체 또는 유도체이다. 지금까지 유전자 또는 그 전사 산물의 발현의 변화가 담도암의 마커가 될 수 있다고 하는 보고는 알려져 있지 않다.
2. 담도암 검출용의 핵산 프로브 또는 프라이머
본 발명에 있어서는, 상기 담도암 마커로서의 표적 핵산에 특이적으로 결합가능한 핵산을 담도암을 검출 또는 진단하기 위한 핵산, 예를 들면 핵산 프로브 또는 프라이머로서 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 담도암을 검출하기 위한 또는 담도암을 진단하기 위해서 사용가능한 핵산 프로브 또는 프라이머는 상기 담도암 마커로서의 표적 핵산, 예를 들면 인간 유래의, hsa-miR-125a-3p, hsa-miR-6893-5p, hsa-miR-204-3p, hsa-miR-4476, hsa-miR-4294, hsa-miR-150-3p, hsa-miR-6729-5p, hsa-miR-7641, hsa-miR-6765-3p, hsa-miR-6820-5p, hsa-miR-575, hsa-miR-6836-3p, hsa-miR-1469, hsa-miR-663a, hsa-miR-6075, hsa-miR-4634, hsa-miR-423-5p, hsa-miR-4454, hsa-miR-7109-5p, hsa-miR-6789-5p, hsa-miR-6877-5p, hsa-miR-4792, hsa-miR-4530, hsa-miR-7975, hsa-miR-6724-5p, hsa-miR-8073, hsa-miR-7977, hsa-miR-1231, hsa-miR-6799-5p, hsa-miR-615-5p, hsa-miR-4450, hsa-miR-6726-5p, hsa-miR-6875-5p, hsa-miR-4734, hsa-miR-16-5p, hsa-miR-602, hsa-miR-4651, hsa-miR-8069, hsa-miR-1238-5p, hsa-miR-6880-5p, hsa-miR-8072, hsa-miR-4723-5p, hsa-miR-4732-5p, hsa-miR-6125, hsa-miR-6090, hsa-miR-7114-5p, hsa-miR-564, hsa-miR-451a, hsa-miR-3135b, hsa-miR-4497, hsa-miR-4665-5p, hsa-miR-3622a-5p, hsa-miR-6850-5p, hsa-miR-6821-5p, hsa-miR-5100, hsa-miR-6872-3p, hsa-miR-4433-3p, hsa-miR-1227-5p, hsa-miR-3188, hsa-miR-7704, hsa-miR-3185, hsa-miR-1908-3p, hsa-miR-6781-5p, hsa-miR-6805-5p, hsa-miR-8089, hsa-miR-665, hsa-miR-4486, hsa-miR-6722-3p, hsa-miR-1260a, hsa-miR-4707-5p, hsa-miR-6741-5p, hsa-miR-1260b, hsa-miR-1246, hsa-miR-6845-5p, hsa-miR-4638-5p, hsa-miR-6085, hsa-miR-1228-3p, hsa-miR-4534, hsa-miR-5585-3p, hsa-miR-4741, hsa-miR-4433b-3p, hsa-miR-197-5p, hsa-miR-718, hsa-miR-4513, hsa-miR-4446-3p, hsa-miR-619-5p, hsa-miR-6816-5p, hsa-miR-6778-5p, hsa-miR-24-3p, hsa-miR-1915-3p, hsa-miR-4665-3p, hsa-miR-4449, hsa-miR-6889-5p, hsa-miR-486-3p, hsa-miR-7113-3p, hsa-miR-642a-3p, hsa-miR-7847-3p, hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-1290, hsa-miR-7108-5p, hsa-miR-92b-5p, hsa-miR-663b, hsa-miR-3940-5p, hsa-miR-4467, hsa-miR-6858-5p, hsa-miR-4417, hsa-miR-3665, hsa-miR-4736, hsa-miR-4687-3p, hsa-miR-1908-5p, hsa-miR-5195-3p, hsa-miR-4286, hsa-miR-3679-3p, hsa-miR-6791-5p, hsa-miR-1202, hsa-miR-3656, hsa-miR-4746-3p, hsa-miR-3184-5p, hsa-miR-3937, hsa-miR-6515-3p, hsa-miR-6132, hsa-miR-187-5p, hsa-miR-7111-5p, hsa-miR-5787, hsa-miR-6779-5p, hsa-miR-4516, hsa-miR-4649-5p, hsa-miR-760, hsa-miR-3162-5p, hsa-miR-3178, hsa-miR-940, hsa-miR-4271, hsa-miR-6769b-5p, hsa-miR-4508, hsa-miR-6826-5p, hsa-miR-6757-5p, hsa-miR-3131, 또는 hsa-miR-1343-3p 또는 그들의 조합, 또는 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 그들의 변이체 또는 유도체, 및 그들과 경우에 따라 조합시킬 수 있는 hsa-miR-6808-5p, hsa-miR-6774-5p, hsa-miR-4656, hsa-miR-6806-5p, hsa-miR-1233-5p, hsa-miR-328-5p, hsa-miR-4674, hsa-miR-2110, hsa-miR-6076, hsa-miR-3619-3p, hsa-miR-92a-2-5p, hsa-miR-128-1-5p, hsa-miR-638, hsa-miR-2861, hsa-miR-371a-5p, hsa-miR-211-3p, hsa-miR-1273g-3p, hsa-miR-1203, hsa-miR-122-5p, hsa-miR-4258, hsa-miR-4484, hsa-miR-4648 또는 hsa-miR-6780b-5p, 또는 그들의 조합, 또는 그들의 동족체, 그들의 전사 산물, 그들의 변이체 또는 유도체의 존재, 발현량 또는 존재량을 정성적 및/또는 정량적으로 측정하는 것을 가능하게 한다.
상기 표적 핵산은 건상체와 비교하여, 담도암에 이환된 피험체에 있어서 상기 표적 핵산의 종류에 따라 그들의 발현량이 증가하는 것도 있으면 또는 저하하는 것도 있다(이하, 「증가/저하」라고 칭함). 그 때문에, 본 발명의 핵산은 담도암의 이환이 의심되는 피험체(예를 들면, 인간) 유래의 체액과 건상체 유래의 체액에 대해서 상기 표적 핵산의 발현량을 측정하고, 그들을 비교하여, 담도암을 검출하기 위해서 유효하게 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 핵산은 담도암의 이환이 의심되는 피험체(예를 들면, 인간) 유래의 체액과, 대장암 환자, 위암 환자, 식도암 환자, 간암 환자 및 췌담도 양성 질환 환자 유래의 체액에 대해서 상기 표적 핵산의 발현량을 측정하고, 그들을 비교하여, 다른 암이나 양성 질환 등으로부터 담도암을 특이적으로 검출하기 위해서 유효하게 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 핵산 프로브 또는 프라이머는 서열번호 1∼125(바람직하게는 서열번호 1, 2, 4∼125) 및 466∼478 중 적어도 1개로 표시되는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드와 특이적으로 결합가능한 핵산 프로브, 또는 서열번호 1∼125, 466∼478 중 적어도 1개로 표시되는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 증폭하기 위한 프라이머다.
본 발명에서 사용가능한 핵산 프로브 또는 프라이머는 서열번호 126∼148 중 적어도 하나로 표시되는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드와 특이적으로 결합가능한 핵산 프로브, 또는 서열번호 126∼148 중 적어도 1개로 표시되는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 증폭하기 위한 프라이머를 더 포함할 수 있다.
구체적으로는, 상기 핵산 프로브 또는 프라이머는 서열번호 1∼509 중 어느 하나로 표시되는 염기서열, 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드군 및 그 상보적 폴리뉴클레오티드군, 해당 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 DNA와 스트린젠트한 조건(후술)에서 각각 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드군 및 그 상보적 폴리뉴클레오티드군, 및 그들의 폴리뉴클레오티드군의 염기서열에 있어서 15 이상, 바람직하게는 17 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드군에서 선택된 1개 또는 복수의 폴리뉴클레오티드의 조합을 포함한다. 이들 폴리뉴클레오티드는 표적 핵산인 상기 담도암 마커를 검출하기 위한 핵산 프로브 및 프라이머로서 사용할 수 있다.
더욱 구체적으로는, 본 발명에서 사용가능한 핵산 프로브 또는 프라이머의 예는 이하의 폴리뉴클레오티드 (a)∼(e)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 또는 복수의 폴리뉴클레오티드다.
(a) 서열번호 1∼125, 466∼478 중 어느 하나로 표시되는 염기서열, 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
(b) 서열번호 1∼125, 466∼478 중 어느 하나로 표시되는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드,
(c) 서열번호 1∼125, 466∼478 중 어느 하나로 표시되는 염기서열, 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
(d) 서열번호 1∼125, 466∼478 중 어느 하나로 표시되는 염기서열, 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 및
(e) 상기 (a)∼(d) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드.
본 발명에서 사용가능한 핵산 프로브 또는 프라이머는 상기 폴리뉴클레오티드 (a)∼(e)로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개 이상의 폴리뉴클레오티드 이외에, 하기 (f)∼(j)에 나타내는 폴리뉴클레오티드로로 이루어지는 군에서 선택되는 폴리뉴클레오티드를 더 포함할 수 있다.
(f) 서열번호 126∼148 중 어느 하나로 표시되는 염기서열 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
(g) 서열번호 126∼148 중 어느 하나로 표시되는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드,
(h) 서열번호 126∼148 중 어느 하나로 표시되는 염기서열, 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
(i) 서열번호 126∼148 중 어느 하나로 표시되는 염기서열, 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 및
(j) 상기 (f)∼(i) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드.
상기 폴리뉴클레오티드에 있어서 「15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편」은 각 폴리뉴클레오티드의 염기서열에 있어서, 예를 들면 연속하는 15~서열의 전체 염기수 미만, 17~서열의 전체 염기수 미만, 19~서열의 전체 염기수 미만 등의 범위의 염기수를 포함할 수 있지만, 이들에 한정되지 않는 것으로 한다.
본 발명에서 사용되는 상기 폴리뉴클레오티드류 또는 그 단편류는 모두 DNA이어도 좋고 RNA이어도 좋다.
본 발명에서 사용가능한 상기 폴리뉴클레오티드는 DNA 재조합 기술, PCR법, DNA/RNA 자동 합성기에 의한 방법 등의 일반적인 기술을 이용하여 제작할 수 있다.
DNA 재조합 기술 및 PCR법은, 예를 들면 Ausubel 외, Current Protocols in Molecular Biology, John Willey ＆ Sons, US (1993); Sambrook 외, Molecular Cloning A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, US(1989) 등에 기재되는 기술을 사용할 수 있다.
서열번호 1∼148, 466∼478로 표시되는 인간 유래의 hsa-miR-125a-3p, hsa-miR-6893-5p, hsa-miR-204-3p, hsa-miR-4476, hsa-miR-4294, hsa-miR-150-3p, hsa-miR-6729-5p, hsa-miR-7641, hsa-miR-6765-3p, hsa-miR-6820-5p, hsa-miR-575, hsa-miR-6836-3p, hsa-miR-1469, hsa-miR-663a, hsa-miR-6075, hsa-miR-4634, hsa-miR-423-5p, hsa-miR-4454, hsa-miR-7109-5p, hsa-miR-6789-5p, hsa-miR-6877-5p, hsa-miR-4792, hsa-miR-4530, hsa-miR-7975, hsa-miR-6724-5p, hsa-miR-8073, hsa-miR-7977, hsa-miR-1231, hsa-miR-6799-5p, hsa-miR-615-5p, hsa-miR-4450, hsa-miR-6726-5p, hsa-miR-6875-5p, hsa-miR-4734, hsa-miR-16-5p, hsa-miR-602, hsa-miR-4651, hsa-miR-8069, hsa-miR-1238-5p, hsa-miR-6880-5p, hsa-miR-8072, hsa-miR-4723-5p, hsa-miR-4732-5p, hsa-miR-6125, hsa-miR-6090, hsa-miR-7114-5p, hsa-miR-564, hsa-miR-451a, hsa-miR-3135b, hsa-miR-4497, hsa-miR-4665-5p, hsa-miR-3622a-5p, hsa-miR-6850-5p, hsa-miR-6821-5p, hsa-miR-5100, hsa-miR-6872-3p, hsa-miR-4433-3p, hsa-miR-1227-5p, hsa-miR-3188, hsa-miR-7704, hsa-miR-3185, hsa-miR-1908-3p, hsa-miR-6781-5p, hsa-miR-6805-5p, hsa-miR-8089, hsa-miR-665, hsa-miR-4486, hsa-miR-6722-3p, hsa-miR-1260a, hsa-miR-4707-5p, hsa-miR-6741-5p, hsa-miR-1260b, hsa-miR-1246, hsa-miR-6845-5p, hsa-miR-4638-5p, hsa-miR-6085, hsa-miR-1228-3p, hsa-miR-4534, hsa-miR-5585-3p, hsa-miR-4741, hsa-miR-4433b-3p, hsa-miR-197-5p, hsa-miR-718, hsa-miR-4513, hsa-miR-4446-3p, hsa-miR-619-5p, hsa-miR-6816-5p, hsa-miR-6778-5p, hsa-miR-24-3p, hsa-miR-1915-3p, hsa-miR-4665-3p, hsa-miR-4449, hsa-miR-6889-5p, hsa-miR-486-3p, hsa-miR-7113-3p, hsa-miR-642a-3p, hsa-miR-7847-3p, hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-1290, hsa-miR-7108-5p, hsa-miR-92b-5p, hsa-miR-663b, hsa-miR-3940-5p, hsa-miR-4467, hsa-miR-6858-5p, hsa-miR-4417, hsa-miR-3665, hsa-miR-4736, hsa-miR-4687-3p, hsa-miR-1908-5p, hsa-miR-5195-3p, hsa-miR-4286, hsa-miR-3679-3p, hsa-miR-6791-5p, hsa-miR-1202, hsa-miR-3656, hsa-miR-4746-3p, hsa-miR-3184-5p, hsa-miR-3937, hsa-miR-6515-3p, hsa-miR-6132, hsa-miR-187-5p, hsa-miR-7111-5p, hsa-miR-5787, hsa-miR-6779-5p, hsa-miR-6808-5p, hsa-miR-6774-5p, hsa-miR-4656, hsa-miR-6806-5p, hsa-miR-1233-5p, hsa-miR-328-5p, hsa-miR-4674, hsa-miR-2110, hsa-miR-6076, hsa-miR-3619-3p, hsa-miR-92a-2-5p, hsa-miR-128-1-5p, hsa-miR-638, hsa-miR-2861, hsa-miR-371a-5p, hsa-miR-211-3p, hsa-miR-1273g-3p, hsa-miR-1203, hsa-miR-122-5p, hsa-miR-4258, hsa-miR-4484, hsa-miR-4648 및 hsa-miR-6780b-5p는 공지되어 있고, 상기한 바와 같이 그 취득 방법도 알려져 있다. 이 때문에, 이 유전자를 클로닝함으로써, 본 발명에서 사용가능한 핵산 프로브 또는 프라이머로서의 폴리뉴클레오티드를 제작할 수 있다.
그러한 핵산 프로브 또는 프라이머는 DNA 자동 합성 장치를 이용하여 화학적으로 합성할 수 있다. 이 합성에는 일반적으로 포스포라미디트법이 사용되고, 이 방법에 의해 약 100 염기까지의 1본쇄 DNA를 자동 합성할 수 있다. DNA 자동 합성 장치는, 예를 들면 Polygen사, ABI사, Applied BioSystems사 등으로부터 시판되어 있다.
또는, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 cDNA 클로닝법에 의해 제작할 수도 있다. cDNA 클로닝 기술은, 예를 들면 microRNA Cloning Kit Wako 등을 이용할 수 있다.
여기에서, 서열번호 1∼148, 466∼478 중 어느 하나로 표시되는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 검출하기 위한 핵산 프로브 및 프라이머의 서열은 miRNA 또는 그 전구체로서는 생체 내에 존재하여 있지 않다. 예를 들면, 서열번호 51 및 서열번호 91로 표시되는 염기서열은 서열번호 201로 표시되는 전구체로부터 생성되지만, 이 전구체는 도 1에 나타나 있는 바와 같은 헤어핀 형상 구조를 갖고 있고, 서열번호 51 및 서열번호 91로 표시되는 염기서열은 서로 미스매치 서열을 갖고 있다. 이 때문에, 서열번호 51 또는 서열번호 91로 표시되는 염기서열에 대한 완전하게 상보적인 염기서열이 생체 내에서 자연적으로 생성되는 경우는 없다. 마찬가지로, 서열번호 1∼148, 466∼478 중 어느 하나로 표시되는 염기서열을 검출하기 위한 핵산 프로브 및 프라이머는 생체 내에 존재하지 않는 인공적인 염기서열을 갖게 된다.
3. 담도암 검출용 키트 또는 디바이스
또한, 본 발명은 담도암 마커인 표적 핵산을 측정하기 위한, 본 발명에 있어서 핵산 프로브 또는 프라이머로서 사용가능한 폴리뉴클레오티드(이것에는 변이체, 단편, 또는 유도체가 포함될 수 있다; 이하, 검출용 폴리뉴클레오티드라고 칭하는 경우가 있음)의 1개 또는 복수를 포함하는 담도암 검출용 키트 또는 디바이스를 제공한다.
본 발명에 있어서의 담도암 마커인 표적 핵산은 바람직하게는 이하의 군 1에서 선택된다:
miR-125a-3p, miR-6893-5p, miR-204-3p, miR-4476, miR-4294, miR-150-3p, miR-6729-5p, miR-7641, miR-6765-3p, miR-6820-5p, miR-575, miR-6836-3p, miR-1469, miR-663a, miR-6075, miR-4634, miR-423-5p, miR-4454, miR-7109-5p, miR-6789-5p, miR-6877-5p, miR-4792, miR-4530, miR-7975, miR-6724-5p, miR-8073, miR-7977, miR-1231, miR-6799-5p, miR-615-5p, miR-4450, miR-6726-5p, miR-6875-5p, miR-4734, miR-16-5p, miR-602, miR-4651, miR-8069, miR-1238-5p, miR-6880-5p, miR-8072, miR-4723-5p, miR-4732-5p, miR-6125, miR-6090, miR-7114-5p, miR-564, miR-451a, miR-3135b, miR-4497, miR-4665-5p, miR-3622a-5p, miR-6850-5p, miR-6821-5p, miR-5100, miR-6872-3p, miR-4433-3p, miR-1227-5p, miR-3188, miR-7704, miR-3185, miR-1908-3p, miR-6781-5p, miR-6805-5p, miR-8089, miR-665, miR-4486, miR-6722-3p, miR-1260a, miR-4707-5p, miR-6741-5p, miR-1260b, miR-1246, miR-6845-5p, miR-4638-5p, miR-6085, miR-1228-3p, miR-4534, miR-5585-3p, miR-4741, miR-4433b-3p, miR-197-5p, miR-718, miR-4513, miR-4446-3p, miR-619-5p, miR-6816-5p, miR-6778-5p, miR-24-3p, miR-1915-3p, miR-4665-3p, miR-4449, miR-6889-5p, miR-486-3p, miR-7113-3p, miR-642a-3p, miR-7847-3p, miR-6768-5p, miR-1290, miR-7108-5p, miR-92b-5p, miR-663b, miR-3940-5p, miR-4467, miR-6858-5p, miR-4417, miR-3665, miR-4736, miR-4687-3p, miR-1908-5p, miR-5195-3p, miR-4286, miR-3679-3p, miR-6791-5p, miR-1202, miR-3656, miR-4746-3p, miR-3184-5p, miR-3937, miR-6515-3p, miR-6132, miR-187-5p, miR-7111-5p, miR-5787, miR-6779-5p, miR-4516, miR-4649-5p, miR-760, miR-3162-5p, miR-3178, miR-940, miR-4271, miR-6769b-5p, miR-4508, miR-6826-5p, miR-6757-5p, miR-3131, 및 miR-1343-3p.
경우에 따라 측정에 사용할 수 있는 추가 표적 핵산은 바람직하게는 이하의 군 2에서 선택된다: miR-6808-5p, miR-6774-5p, miR-4656, miR-6806-5p, miR-1233-5p, miR-328-5p, miR-4674, miR-2110, miR-6076, miR-3619-3p, miR-92a-2-5p, miR-128-1-5p, miR-638, miR-2861, miR-371a-5p, miR-211-3p, miR-1273g-3p, miR-1203, miR-122-5p, miR-4258, miR-4484, miR-4648 및 miR-6780b-5p.
본 발명의 키트 또는 디바이스는 상기 담도암 마커인 표적 핵산과 특이적으로 결합가능한 핵산, 바람직하게는 상기 2에 기재된 핵산 프로브 또는 프라이머, 구체적으로는 상기 2에 기재한 폴리뉴클레오티드류에서 선택되는 1개 또는 복수의 폴리뉴클레오티드 또는 그 변이체 등을 포함한다.
구체적으로는, 본 발명의 키트 또는 디바이스는 서열번호 1∼125 및 466∼478 중 어느 하나로 표시되는 염기서열, 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열을 포함하는(또는 로 이루어지는) 폴리뉴클레오티드, 그 상보적 서열을 포함하는(또는 로 이루어지는) 폴리뉴클레오티드, 그들의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드, 또는 그들의 폴리뉴클레오티드 서열의 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 변이체 또는 단편을 적어도 1개 이상 포함할 수 있다.
본 발명의 키트 또는 디바이스는 서열번호 126∼148 중 어느 하나로 표시되는 염기서열, 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열을 포함하는(또는 로 이루어지는) 폴리뉴클레오티드, 그 상보적 서열을 포함하는(또는 로 이루어지는) 폴리뉴클레오티드, 그들의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드, 또는 그들의 폴리뉴클레오티드 서열의 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 변이체 또는 단편을 1개 이상 더 포함할 수 있다.
본 발명의 키트 또는 디바이스에 포함할 수 있는 단편은, 예를 들면 하기 (1)∼(2)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상, 바람직하게는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드다.
(1) 서열번호 1∼125, 466∼478 중 어느 하나로 표시되는 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열 또는 그 상보적 서열에 있어서, 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드.
(2) 서열번호 126∼148 중 어느 하나로 표시되는 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열 또는 그 상보적 서열에 있어서, 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드.
바람직한 실시형태에서는 상기 폴리뉴클레오티드가 서열번호 1∼125, 466∼478 중 어느 하나로 표시되는 염기서열, 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그들의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드, 또는 그들의 15 이상, 바람직하게는 17 이상, 보다 바람직하게는 19 이상의 연속한 염기를 포함하는 변이체이다.
또한, 바람직한 실시형태에서는 상기 폴리뉴클레오티드가 서열번호 126∼148 중 어느 하나로 표시되는 염기서열, 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그들의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드, 또는 그들의 15 이상, 바람직하게는 17 이상, 보다 바람직하게는 19 이상의 연속한 염기를 포함하는 변이체이다.
바람직한 실시형태에서는 상기 단편은 15 이상, 바람직하게는 17 이상, 보다 바람직하게는 19 이상의 연속한 염기를 포함하는 폴리뉴클레오티드일 수 있다.
본 발명에 있어서, 폴리뉴클레오티드의 단편의 사이즈는 각 폴리뉴클레오티드의 염기서열에 있어서, 예를 들면 연속하는 15∼서열의 전체 염기수 미만, 17∼서열의 전체 염기수 미만, 19∼서열의 전체 염기수 미만 등의 범위의 염기수다.
본 발명의 키트 또는 디바이스를 구성하는 상기 폴리뉴클레오티드의 조합으로서는, 구체적으로는 후술의 표 1에 나타내는 서열번호(표 1 중의 miRNA 마커에 대응하는 서열번호 1∼148 및 466∼478)에 의해 표시되는 염기서열 또는 그 상보서열로 이루어지는 상기 폴리뉴클레오티드의 임의의 조합을 들 수 있지만, 그들은 어디까지나 예시이고, 다른 각종의 가능한 조합 모두가 본 발명에 포함되는 것으로 한다.
예를 들면, 본 발명에 있어서 담도암과 건상체를 판별하기 위한 키트 또는 디바이스를 구성하는 상기 조합으로서는 표 1에 나타내는 서열번호로 표시되는 염기서열로 이루어지는 상기 폴리뉴클레오티드를 2개 이상 조합시키는 것이 바람직하고, 통상에서는 2개의 조합에 의해 충분한 성능을 얻을 수 있다.
구체적으로, 담도암과 건상체를 판별하기 위한 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 2개의 조합으로서 서열번호 1∼148 및 466∼478로 표시되는 염기서열로 이루어지는 상기 폴리뉴클레오티드에서 선택되는 2개의 조합 중, 신규로 찾아낸 서열번호 1∼125 및 466∼478로 표시되는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 이상 포함하는 조합이 바람직하다.
또한, 담도암을 건상체뿐만 아니라 다른 암과도 판별할 수 있는 암 종특이성이 있는 폴리뉴클레오티드의 조합으로서, 예를 들면 서열번호 1, 4, 5, 11, 12, 15, 23, 29, 39, 40, 54, 76, 79, 91, 103, 115, 121, 134, 143, 466, 469, 472, 473, 및 474로 표시되는 염기서열 또는 그 상보서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드로로 이루어지는 군(이후, 본 군을 「암 종특이성 폴리뉴클레오티드군 1」이라고 함)에서 선택되는 적어도 1개의 폴리뉴클레오티드와, 기타 서열번호의 폴리뉴클레오티드의 복수개의 조합이 바람직하다.
또한, 담도암을 건상체뿐만 아니라 다른 암과도 판별할 수 있는 암 종특이성이 있는 폴리뉴클레오티드의 조합으로서, 암 종특이성 폴리뉴클레오티드군 1에서 선택되는 복수개의 폴리뉴클레오티드의 조합이 보다 바람직하다.
또한, 담도암을 건상체뿐만 아니라 다른 암과도 판별할 수 있는 암 종특이성이 있는 폴리뉴클레오티드의 조합으로서, 암 종특이성 폴리뉴클레오티드군 1에서 선택되는 복수개의 폴리뉴클레오티드의 조합 중, 암 종특이성 폴리뉴클레오티드군 1에 포함되는 서열번호 4, 5, 12, 15 및 40으로 표시되는 염기서열 또는 그 상보서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드로 이루어지는 군(이후, 본 군을 「암 종특이성 폴리뉴클레오티드군 2」이라고 함)에서 선택되는 적어도 1개의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 조합이 보다 바람직하다.
상기 암 종특이성이 있는 폴리뉴클레오티드의 조합의 개수로서는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 또는 그 이상의 개수의 조합이 가능하지만, 보다 바람직하게는 4개 이상의 조합이고, 통상에서는 4개의 조합에서 충분한 성능을 얻을 수 있다.
이하에, 비한정적으로, 서열번호 4로 표시되는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드와, 암 종특이성 폴리뉴클레오티드군 1에서 선택되는 3개의 폴리뉴클레오티드의 서열번호로 표시되는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 조합을 이하에 예시한다.
(1) 서열번호 4, 15, 54, 115(마커: miR-4476, miR-6075, miR-6821-5p, miR-1202)의 조합
(2) 서열번호 4, 5, 12, 76(마커: miR-4476, miR-4294, miR-6836-3p, miR-6085)의 조합
(3) 서열번호 4, 5, 12, 115(마커: miR-4476, miR-4294, miR-6836-3p, miR-1202)의 조합
(4) 서열번호 4, 12, 15, 474(마커: miR-4476, miR-6836-3p, miR-6075, miR-4508)의 조합
(5) 서열번호 4, 15, 29, 115(마커: miR-4476, miR-6075, miR-6799-5p, miR-1202)의 조합
이하에, 비한정적으로, 서열번호 5로 표시되는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드와, 암 종특이성 폴리뉴클레오티드군 1에서 선택되는 3개의 폴리뉴클레오티드의 서열번호로 표시되는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 조합을 이하에 예시한다.
(1) 서열번호 5, 76, 12, 115(마커: hsa-miR-4294, hsa-miR-6085, hsa-miR-6836-3p, hsa-miR-1202)의 조합
(2) 서열번호 5, 76, 54, 115(마커: hsa-miR-4294, hsa-miR-6085, hsa-miR-6821-5p, hsa-miR-1202)의 조합
(3) 서열번호 5, 23, 12, 115(마커: hsa-miR-4294, hsa-miR-4530, hsa-miR-6836-3p, hsa-miR-1202)의 조합
(4) 서열번호 5, 12, 115, 91(마커: hsa-miR-4294, hsa-miR-6836-3p, hsa-miR-1202, hsa-miR-4665-3p)의 조합
(5) 서열번호 5, 1, 23, 4(마커: hsa-miR-4294, hsa-miR-125a-3p, hsa-miR-4530, hsa-miR-4476)의 조합
이하에, 비한정적으로, 서열번호 12로 표시되는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드와, 암 종특이성 폴리뉴클레오티드군 1에서 선택되는 3개의 폴리뉴클레오티드의 서열번호로 표시되는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 조합을 이하에 예시한다.
(1) 서열번호 5, 12, 29, 115(마커: miR-4294, miR-6836-3p, miR-6799-5p, miR-1202)의 조합
(2) 서열번호 12, 15, 23, 115(마커: miR-6836-3p, miR-6075, miR-4530, miR-1202)의 조합
(3) 서열번호 5, 12, 115, 469(마커: miR-4294, miR-6836-3p, miR-3162-5p, miR-1202)의 조합
(4) 서열번호 5, 12, 115, 472(마커: miR-4294, miR-6836-3p, miR-1202, miR-4271)의 조합
(5) 서열번호 5, 12, 76, 115(마커: miR-4294, miR-6085, miR-1202, miR-6836-3p)의 조합
이하에, 비한정적으로, 서열번호 15로 표시되는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드와 암 종특이성 폴리뉴클레오티드군 1에서 선택되는 3개의 폴리뉴클레오티드의 서열번호로 표시되는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드와의 조합을 이하에 예시한다.
(1) 서열번호 15, 29, 1, 12(마커: hsa-miR-6075, hsa-miR-6799-5p, hsa-miR-125a-3p, hsa-miR-6836-3p)의 조합
(2) 서열번호 15, 12, 11, 143(마커: hsa-miR-6075, hsa-miR-6836-3p, hsa-miR-575, hsa-miR-1203)의 조합
(3) 서열번호 15, 76, 121, 39(마커: hsa-miR-6075, hsa-miR-6085, hsa-miR-6132, hsa-miR-1238-5p)의 조합
(4) 서열번호 15, 76, 54, 121(마커: hsa-miR-6075, hsa-miR-6085, hsa-miR-6821-5p, hsa-miR-6132)의 조합
(5) 서열번호 15, 40, 1, 23(마커: hsa-miR-6075, hsa-miR-6880-5p, hsa-miR-125a-3p, hsa-miR-4530)의 조합
이하에, 비한정적으로, 서열번호 40으로 표시되는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드와, 암 종특이성 폴리뉴클레오티드군 1에서 선택되는 3개의 폴리뉴클레오티드의 서열번호로 표시되는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 조합을 이하에 예시한다.
(1) 서열번호 12, 40, 472, 473(마커: miR-6836-3p, miR-6880-5p, miR-4271, miR-6769b-5p)의 조합
(2) 서열번호 12, 23, 40, 466(마커: miR-6836-3p, miR-4530, miR-6880-5p, miR-4516)의 조합
(3) 서열번호 12, 23, 40, 134(마커: miR-6836-3p, miR-4530, miR-6880-5p, miR-6076)의 조합
(4) 서열번호 15, 40, 121, 134(마커: miR-6075, miR-6880-5p, miR-6132, miR-6076)의 조합
(5) 서열번호 15, 40, 54, 76(마커: miR-6075, miR-6880-5p, miR-6821-5p, miR-6085)의 조합
본 발명의 키트 또는 디바이스에는 상기에서 설명한 본 발명에 있어서의 폴리뉴클레오티드(이것에는 변이체, 단편 또는 유도체를 포함할 수 있음)에 추가하여, 담도암 검출을 가능하게 하는 기지의 폴리뉴클레오티드 또는 장래 발견될 수 있는 폴리뉴클레오티드도 포함할 수 있다.
본 발명의 키트에는 상기에서 설명한 본 발명에 있어서의 폴리뉴클레오티드에 추가해서, CEA, CA19-9, SPan-1, DUPAN-2, CA50, CA195, IL-6, CA242, TAG-72, 요 중 푸코오스, POA, TPS 등의 공지의 담도암 검사용 마커를 측정하기 위한 항체도 포함시킬 수 있다.
본 발명의 키트에 포함되는 상기 폴리뉴클레오티드는 개별적으로 또는 임의로 조합시켜서 다른 용기에 포장될 수 있다.
본 발명의 키트에는 체액, 세포 또는 조직으로부터 핵산(예를 들면 total RNA)을 추출하기 위한 키트, 표지용 형광 물질, 핵산 증폭용 효소 및 배지, 사용 설명서 등을 포함시킬 수 있다.
본 발명의 디바이스는 상기에서 설명한 본 발명에 있어서의 폴리뉴클레오티드 등의 핵산이, 예를 들면 고상에 결합 또는 부착된 암 마커 측정을 위한 디바이스이다. 고상의 재질의 예는 플라스틱, 종이, 유리, 실리콘 등이고, 가공의 용이성으로부터 바람직한 고상의 재질은 플라스틱이다. 고상의 형상은 임의이고, 예를 들면 사각형, 환형, 좁고 긴 직사각형, 필름형 등이다. 본 발명의 디바이스에는, 예를 들면 하이브리다이제이션 기술에 의한 측정을 위한 디바이스가 포함되고, 구체적으로는 블롯팅 디바이스, 핵산 어레이(예를 들면 마이크로 어레이, DNA칩, RNA칩 등)등이 예시된다.
핵산 어레이 기술은 필요에 따라서 L 리신 코트나 아미노기, 카르복실기 등의 관능기 도입 등의 표면 처리가 실시된 고상의 표면에 스포터 또는 어레이어라고 불리는 고밀도 분주기를 이용하여 핵산을 스포팅하는 방법, 노즐로부터 미소한 액적을 압전소자 등에 의해 분사하는 잉크젯을 이용하여 핵산을 고상에 블로잉하는 방법, 고상 상에서 순차 뉴클레오티드 합성을 행하는 방법 등의 방법을 이용하여, 상기 핵산을 1개씩 결합 또는 부착시킴으로써 칩 등의 어레이를 제작하고, 이 어레이를 사용하여 하이브리다이제이션을 이용해서 표적 핵산을 측정하는 기술이다.
본 발명의 키트 또는 디바이스는 상기 군 1의 담도암 마커인 miRNA 중 적어도 1개 이상, 바람직하게는 적어도 2개 이상, 더욱 바람직하게는 적어도 3개 이상, 가장 바람직하게는 적어도 5개 이상 내지 전부의 폴리뉴클레오티드의 각각과 특이적으로 결합가능한 핵산을 포함한다. 본 발명의 키트 또는 디바이스는 경우에 따라 상기 군 2의 담도암 마커인 miRNA 중 적어도 1개 이상, 바람직하게는 적어도 2개 이상, 더욱 바람직하게는 적어도 3개 이상, 가장 바람직하게는 5개 전부의 폴리뉴클레오티드의 각각과 특이적으로 결합가능한 핵산을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 키트 또는 디바이스는 하기 4의 담도암 검출을 위해서 사용할 수 있다.
4. 담도암 검출 방법
본 발명은 상기 3.에서 설명한 본 발명의 키트 또는 디바이스(본 발명에서 사용가능한 상기 핵산을 포함함)를 이용하여, 검체 중의 이하의 군: miR-125a-3p, miR-6893-5p, miR-204-3p, miR-4476, miR-4294, miR-150-3p, miR-6729-5p, miR-7641, miR-6765-3p, miR-6820-5p, miR-575, miR-6836-3p, miR-1469, miR-663a, miR-6075, miR-4634, miR-423-5p, miR-4454, miR-7109-5p, miR-6789-5p, miR-6877-5p, miR-4792, miR-4530, miR-7975, miR-6724-5p, miR-8073, miR-7977, miR-1231, miR-6799-5p, miR-615-5p, miR-4450, miR-6726-5p, miR-6875-5p, miR-4734, miR-16-5p, miR-602, miR-4651, miR-8069, miR-1238-5p, miR-6880-5p, miR-8072, miR-4723-5p, miR-4732-5p, miR-6125, miR-6090, miR-7114-5p, miR-564, miR-451a, miR-3135b, miR-4497, miR-4665-5p, miR-3622a-5p, miR-6850-5p, miR-6821-5p, miR-5100, miR-6872-3p, miR-4433-3p, miR-1227-5p, miR-3188, miR-7704, miR-3185, miR-1908-3p, miR-6781-5p, miR-6805-5p, miR-8089, miR-665, miR-4486, miR-6722-3p, miR-1260a, miR-4707-5p, miR-6741-5p, miR-1260b, miR-1246, miR-6845-5p, miR-4638-5p, miR-6085, miR-1228-3p, miR-4534, miR-5585-3p, miR-4741, miR-4433b-3p, miR-197-5p, miR-718, miR-4513, miR-4446-3p, miR-619-5p, miR-6816-5p, miR-6778-5p, miR-24-3p, miR-1915-3p, miR-4665-3p, miR-4449, miR-6889-5p, miR-486-3p, miR-7113-3p, miR-642a-3p, miR-7847-3p, miR-6768-5p, miR-1290, miR-7108-5p, miR-92b-5p, miR-663b, miR-3940-5p, miR-4467, miR-6858-5p, miR-4417, miR-3665, miR-4736, miR-4687-3p, miR-1908-5p, miR-5195-3p, miR-4286, miR-3679-3p, miR-6791-5p, miR-1202, miR-3656, miR-4746-3p, miR-3184-5p, miR-3937, miR-6515-3p, miR-6132, miR-187-5p, miR-7111-5p, miR-5787 및 miR-6779-5p에서 선택되는 담도암 유래의 유전자의 발현량, 및 경우에 따라 이하의 군: miR-6808-5p, miR-6774-5p, miR-4656, miR-6806-5p, miR-1233-5p, miR-328-5p, miR-4674, miR-2110, miR-6076, miR-3619-3p, miR-92a-2-5p, miR-128-1-5p, miR-638, miR-2861, miR-371a-5p, miR-211-3p, miR-1273g-3p, miR-1203, miR-122-5p, miR-4258, miR-4484, miR-4648, miR-6780b-5p, miR-4516, miR-4649-5p, miR-760, miR-3162-5p, miR-3178, miR-940, miR-4271, miR-6769b-5p, miR-4508, miR-6826-5p, miR-6757-5p, miR-3131, 및 miR-1343-3p에서 선택되는 담도암 유래의 유전자의 발현량 중 1개 이상으로 표시되는 담도암 유래의 유전자의 발현량을 인비트로에서 측정하고, 또한 담도암의 이환이 의심되는 피험체와 건상체(비담도암 환자를 포함함)로부터 채취한 혈액, 혈청, 혈장 등의 검체에 대해서, 검체 중의 상기 유전자의 발현량과 건상체의 대조 발현량을 이용하여, 예를 들면 양 발현량을 비교하여 해당 검체 중의 표적 핵산의 발현량에 통계학적으로 유의하게 차가 있을 경우, 피험체가 담도암에 이환되어 있다고 평가하는 것을 포함하는 담도암 검출 방법을 제공한다.
본 발명의 상기 방법은 저침습적으로 감도 및 특이도가 높은 암의 조기진단을 가능하게 하고, 이것에 의해 조기 치료 및 예후의 개선을 가져오고, 또한 질병증오의 모니터나 외과적, 방사선 요법적 및 화학요법적인 치료의 유효성의 모니터를 가능하게 한다.
본 발명의 혈액, 혈청, 혈장 등의 검체로부터 담도암 유래의 유전자를 추출하는 방법에서는 3D-Gene(등록상표) RNA extraction reagent from liquid sample kit(Toray Industries, Inc.) 중의 RNA 추출용 시약을 첨가해서 조제하는 것이 특히 바람직하지만, 일반적인 산성 페놀법(Acid Guanidinium-Phenol-Chloroform(AGPC)법)을 이용해도 좋고, Trizol(등록상표)(Life Technologies사)을사용해도 좋고, Trizol(Life Technologies사)이나 Isogen(NIPPON GENE CO., LTD.) 등의 산성 페놀을 포함하는 RNA 추출용 시약을 첨가해서 조제해도 좋다. 또한, miRNeasy(등록상표) Mini Kit(Qiagen사) 등의 키트를 이용할 수 있지만, 이들 방법에 한정되지 않는다.
본 발명은 또한, 본 발명의 키트 또는 디바이스의 피험체 유래의 검체 중의 담도암 유래의 miRNA 유전자의 발현 산물의 인비트로에서의 검출을 위한 사용을 제공한다.
본 발명의 상기 방법에 있어서, 상기 키트 또는 디바이스는 상기에서 설명한 바와 같은 본 발명에서 사용가능한 폴리뉴클레오티드를 단일로 또는 모든 가능한 조합으로 포함하는 것이 사용된다.
본 발명의 담도암 검출 또는 (유전자) 진단에 있어서, 본 발명의 키트 또는 디바이스에 포함되는 폴리뉴클레오티드는 프로브 또는 프라이머로서 사용할 수 있다. 프라이머로서 사용할 경우에는 Life Technologies사의 TaqMan(등록상표) MicroRNA Assays, Qiagen사의 miScript PCR System 등을 이용할 수 있지만, 이들 방법에 한정되지 않는다.
본 발명의 키트 또는 디바이스에 포함되는 폴리뉴클레오티드는 노던 블롯팅법, 서던 블롯팅법, 인시투 하이브리다이제이션법, 노던 하이브리다이제이션법, 서던 하이브리다이제이션법 등의 하이브리다이제이션 기술, 정량 RT-PCR법 등의 정량 증폭 기술 등의 특정 유전자를 특이적으로 검출하는 공지의 방법에 있어서 정법에 따라서 프라이머 또는 프로브로서 이용할 수 있다. 측정 대상 검체로서는 사용하는 검출 방법의 종류에 따라, 피험체의 혈액, 혈청, 혈장, 요 등의 체액을 채취한다. 또는, 그러한 체액 상기 방법에 의해 조제한 total RNA를 사용해도 좋고, 또한 해당 RNA를 베이스로 하여 조제되는 cDNA를 포함하는 각종 폴리뉴클레오티드를 사용해도 좋다.
본 발명의 키트 또는 디바이스는 담도암의 진단 또는 이환의 유무의 검출을 위해서 유용하다. 구체적으로는, 해당 키트 또는 디바이스를 사용한 담도암 검출은 담도암의 이환이 의심되는 피험체로부터 혈액, 혈청, 혈장, 요 등의 검체를 이용하여, 해당 키트 또는 디바이스에 포함되는 핵산 프로브 또는 프라이머에 의해 검출되는 유전자의 발현량을 인비트로에서 검출함으로써 행할 수 있다. 담도암의 이환이 의심되는 피험체의 혈액, 혈청, 혈장, 요 등의 검체 중의 서열번호 1∼125, 466∼478 중 적어도 1개 이상으로 표시되는 염기서열 또는 그 상보적 서열, 및 경우에 따라 서열번호 126∼148 중 1개 이상으로 표시되는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드(그 변이체, 단편 또는 유도체를 포함함)에 의해 측정되는 표적 miRNA 마커의 발현량이 건상체의 혈액, 혈청, 또는 혈장, 요 등의 검체 중의 그들의 발현량과 비교해서 통계학적으로 유의하게 차가 있을 경우, 해당 피험체는 담도암에 이환되어 있다고 평가할 수 있다.
본 발명의 방법은 복부 초음파 검사나 CT 스캔, 내시경적 역행성 담관췌장관 조영 검사, 초음파 내시경 검사 등의 화상 진단법과 조합시킬 수 있다. 본 발명의 방법은 담도암을 특이적으로 검출하는 것이 가능해서, 담도암 이외의 암으로부터 실질적으로 식별할 수 있다. 특히 췌장암의 경우에는 담도암의 경우와 일부 공통의 miRNA 마커를 사용하는 것이 가능하지만, 그러나 판별식에 의한 판별 경계의 취하는 방법에 따라 담도암과 췌장암을 식별 가능하게 할 수 있고, 또는 상기와 같은 화상 진단법 등의 다른 진단법과 조합함으로써 이들 암을 식별할 수 있다.
본 발명의 키트 또는 디바이스를 이용한 검체 중에 담도암 유래의 유전자의 발현산물이 포함되지 않은 것 또는 담도암 유래의 유전자의 발현산물이 포함되는 것의 검출 방법은 피험체의 혈액, 혈청, 혈장, 요 등의 체액을 채취하고, 거기에 포함되는 표적 유전자의 발현량을 본 발명의 폴리뉴클레오티드군에서 선택된 단수또는 복수의 폴리뉴클레오티드(변이체, 단편 또는 유도체를 포함함)를 이용하여 측정함으로써, 담도암의 유무를 평가하는 또는 담도암을 검출하는 것을 포함한다. 또한, 본 발명의 담도암 검출 방법을 이용하여, 예를 들면 담도암 환자에 있어서 상기 질환의 개선을 위해서 치료약을 투여했을 경우에 있어서의 상기 질환의 개선의 유무 또는 개선의 정도를 평가 또는 진단할 수도 있다.
본 발명의 방법은, 예를 들면 이하의 (a), (b) 및 (c)의 스텝:
(a) 피험체 유래의 검체를 인비트로에서 본 발명의 키트 또는 디바이스 중의 폴리뉴클레오티드와 접촉시키는 스텝,
(b) 검체 중의 표적 핵산의 발현량을 상기 폴리뉴클레오티드를 핵산 프로브 또는 프라이머로서 사용해서 측정하는 스텝,
(c) (b)의 결과를 기초로 해당 피험체 내의 담도암(세포)의 존재 또는 부존재를 평가하는 스텝을 포함할 수 있다.
구체적으로는 본 발명은 miR-125a-3p, miR-6893-5p, miR-204-3p, miR-4476, miR-4294, miR-150-3p, miR-6729-5p, miR-7641, miR-6765-3p, miR-6820-5p, miR-575, miR-6836-3p, miR-1469, miR-663a, miR-6075, miR-4634, miR-423-5p, miR-4454, miR-7109-5p, miR-6789-5p, miR-6877-5p, miR-4792, miR-4530, miR-7975, miR-6724-5p, miR-8073, miR-7977, miR-1231, miR-6799-5p, miR-615-5p, miR-4450, miR-6726-5p, miR-6875-5p, miR-4734, miR-16-5p, miR-602, miR-4651, miR-8069, miR-1238-5p, miR-6880-5p, miR-8072, miR-4723-5p, miR-4732-5p, miR-6125, miR-6090, miR-7114-5p, miR-564, miR-451a, miR-3135b, miR-4497, miR-4665-5p, miR-3622a-5p, miR-6850-5p, miR-6821-5p, miR-5100, miR-6872-3p, miR-4433-3p, miR-1227-5p, miR-3188, miR-7704, miR-3185, miR-1908-3p, miR-6781-5p, miR-6805-5p, miR-8089, miR-665, miR-4486, miR-6722-3p, miR-1260a, miR-4707-5p, miR-6741-5p, miR-1260b, miR-1246, miR-6845-5p, miR-4638-5p, miR-6085, miR-1228-3p, miR-4534, miR-5585-3p, miR-4741, miR-4433b-3p, miR-197-5p, miR-718, miR-4513, miR-4446-3p, miR-619-5p, miR-6816-5p, miR-6778-5p, miR-24-3p, miR-1915-3p, miR-4665-3p, miR-4449, miR-6889-5p, miR-486-3p, miR-7113-3p, miR-642a-3p, miR-7847-3p, miR-6768-5p, miR-1290, miR-7108-5p, miR-92b-5p, miR-663b, miR-3940-5p, miR-4467, miR-6858-5p, miR-4417, miR-3665, miR-4736, miR-4687-3p, miR-1908-5p, miR-5195-3p, miR-4286, miR-3679-3p, miR-6791-5p, miR-1202, miR-3656, miR-4746-3p, miR-3184-5p, miR-3937, miR-6515-3p, miR-6132, miR-187-5p, miR-7111-5p, miR-5787, miR-6779-5p, miR-4516, miR-4649-5p, miR-760, miR-3162-5p, miR-3178, miR-940, miR-4271, miR-6769b-5p, miR-4508, miR-6826-5p, miR-6757-5p, miR-3131, 및 miR-1343-3p로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개 이상, 바람직하게는 적어도 2개 이상의 폴리뉴클레오티드와 특이적으로 결합가능한 핵산을 이용하여, 피험체의 검체에 있어서의 표적 핵산의 발현량을 측정하고, 상기 측정된 발현량과 마찬가지로 측정된 건상체의 대조 발현량을 이용하여 피험체가 담도암에 이환되어 있는 것, 또는 담도암에 이환되어 있지 않은 것을 인비트로에서 평가하는 것을 포함하는 담도암 검출 방법을 제공한다.
본 명세서에 있어서 「평가」한다란, 의사에 의한 판정이 아니라, 인비트로에서의 검사에 의한 결과에 근거한 평가 지원이다.
상기와 같이, 본 발명의 방법의 바람직한 실시형태에 있어서, 구체적으로는 miR-125a-3p가 hsa-miR-125a-3p이고, miR-6893-5p가 hsa-miR-6893-5p이고, miR-204-3p가 hsa-miR-204-3p이고, miR-4476이 hsa-miR-4476이고, miR-4294가 hsa-miR-4294이고, miR-150-3p가 hsa-miR-150-3p이고, miR-6729-5p가 hsa-miR-6729-5p이고, miR-7641이 hsa-miR-7641이고, miR-6765-3p가 hsa-miR-6765-3p이고, miR-6820-5p가 hsa-miR-6820-5p이고, miR-575가 hsa-miR-575이고, miR-6836-3p가 hsa-miR-6836-3p이고, miR-1469가 hsa-miR-1469이고, miR-663a가 hsa-miR-663a이고, miR-6075가 hsa-miR-6075이고, miR-4634가 hsa-miR-4634이고, miR-423-5p가 hsa-miR-423-5p이고, miR-4454가 hsa-miR-4454이고, miR-7109-5p가 hsa-miR-7109-5p이고, miR-6789-5p가 hsa-miR-6789-5p이고, miR-6877-5p가 hsa-miR-6877-5p이고, miR-4792가 hsa-miR-4792이고, miR-4530이 hsa-miR-4530이고, miR-7975가 hsa-miR-7975이고, miR-6724-5p가 hsa-miR-6724-5p이고, miR-8073이 hsa-miR-8073이고, miR-7977이 hsa-miR-7977이고, miR-1231이 hsa-miR-1231이고, miR-6799-5p가 hsa-miR-6799-5p이고, miR-615-5p가 hsa-miR-615-5p이고, miR-4450이 hsa-miR-4450이고, miR-6726-5p가 hsa-miR-6726-5p이고, miR-6875-5p가 hsa-miR-6875-5p이고, miR-4734가 hsa-miR-4734이고, miR-16-5p가 hsa-miR-16-5p이고, miR-602가 hsa-miR-602이고, miR-4651이 hsa-miR-4651이고, miR-8069가 hsa-miR-8069이고, miR-1238-5p가 hsa-miR-1238-5p이고, miR-6880-5p가 hsa-miR-6880-5p이고, miR-8072가 hsa-miR-8072이고, miR-4723-5p가 hsa-miR-4723-5p이고, miR-4732-5p가 hsa-miR-4732-5p이고, miR-6125가 hsa-miR-6125이고, miR-6090이 hsa-miR-6090이고, miR-7114-5p가 hsa-miR-7114-5p이고, miR-564가 hsa-miR-564이고, miR-451a가 hsa-miR-451a이고, miR-3135b가 hsa-miR-3135b이고, miR-4497이 hsa-miR-4497이고, miR-4665-5p가 hsa-miR-4665-5p이고, miR-3622a-5p가 hsa-miR-3622a-5p이고, miR-6850-5p가 hsa-miR-6850-5p이고, miR-6821-5p가 hsa-miR-6821-5p이고, miR-5100이 hsa-miR-5100이고, miR-6872-3p가 hsa-miR-6872-3p이고, miR-4433-3p가 hsa-miR-4433-3p이고, miR-1227-5p가 hsa-miR-1227-5p이고, miR-3188이 hsa-miR-3188이고, miR-7704가 hsa-miR-7704이고, miR-3185가 hsa-miR-3185이고, miR-1908-3p가 hsa-miR-1908-3p이고, miR-6781-5p가 hsa-miR-6781-5p이고, miR-6805-5p가 hsa-miR-6805-5p이고, miR-8089가 hsa-miR-8089이고, miR-665가 hsa-miR-665이고, miR-4486이 hsa-miR-4486이고, miR-6722-3p가 hsa-miR-6722-3p이고, miR-1260a가 hsa-miR-1260a이고, miR-4707-5p가 hsa-miR-4707-5p이고, miR-6741-5p가 hsa-miR-6741-5p이고, miR-1260b가 hsa-miR-1260b이고, miR-1246이 hsa-miR-1246이고, miR-6845-5p가 hsa-miR-6845-5p이고, miR-4638-5p가 hsa-miR-4638-5p이고, miR-6085가 hsa-miR-6085이고, miR-1228-3p가 hsa-miR-1228-3p이고, miR-4534가 hsa-miR-4534이고, miR-5585-3p가 hsa-miR-5585-3p이고, miR-4741이 hsa-miR-4741이고, miR-4433b-3p가 hsa-miR-4433b-3p이고, miR-197-5p가 hsa-miR-197-5p이고, miR-718이 hsa-miR-718이고, miR-4513이 hsa-miR-4513이고, miR-4446-3p가 hsa-miR-4446-3p이고, miR-619-5p가 hsa-miR-619-5p이고, miR-6816-5p가 hsa-miR-6816-5p이고, miR-6778-5p가 hsa-miR-6778-5p이고, miR-24-3p가 hsa-miR-24-3p이고, miR-1915-3p가 hsa-miR-1915-3p이고, miR-4665-3p가 hsa-miR-4665-3p이고, miR-4449가 hsa-miR-4449이고, miR-6889-5p가 hsa-miR-6889-5p이고, miR-486-3p가 hsa-miR-486-3p이고, miR-7113-3p가 hsa-miR-7113-3p이고, miR-642a-3p가 hsa-miR-642a-3p이고, miR-7847-3p가 hsa-miR-7847-3p이고, miR-6768-5p가 hsa-miR-6768-5p이고, miR-1290이 hsa-miR-1290이고, miR-7108-5p가 hsa-miR-7108-5p이고, miR-92b-5p가 hsa-miR-92b-5p이고, miR-663b가 hsa-miR-663b이고, miR-3940-5p가 hsa-miR-3940-5p이고, miR-4467이 hsa-miR-4467이고, miR-6858-5p가 hsa-miR-6858-5p이고, miR-4417이 hsa-miR-4417이고, miR-3665가 hsa-miR-3665이고, miR-4736이 hsa-miR-4736이고, miR-4687-3p가 hsa-miR-4687-3p이고, miR-1908-5p가 hsa-miR-1908-5p이고, miR-5195-3p가 hsa-miR-5195-3p이고, miR-4286이 hsa-miR-4286이고, miR-3679-3p가 hsa-miR-3679-3p이고, miR-6791-5p가 hsa-miR-6791-5p이고, miR-1202가 hsa-miR-1202이고, miR-3656이 hsa-miR-3656이고, miR-4746-3p가 hsa-miR-4746-3p이고, miR-3184-5p가 hsa-miR-3184-5p이고, miR-3937이 hsa-miR-3937이고, miR-6515-3p가 hsa-miR-6515-3p이고, miR-6132가 hsa-miR-6132이고, miR-187-5p가 hsa-miR-187-5p이고, miR-7111-5p가 hsa-miR-7111-5p이고, miR-5787이 hsa-miR-5787이고, 및 miR-6779-5p가 hsa-miR-6779-5p이고, miR-4516이 hsa-miR-4516이고, miR-4649-5p가 hsa-miR-4649-5p이고, miR-760이 hsa-miR-760이고, miR-3162-5p가 hsa-miR-3162-5p이고, miR-3178이 hsa-miR-3178이고, miR-940이 hsa-miR-940이고, miR-4271이 hsa-miR-4271이고, miR-6769b-5p가 hsa-miR-6769b-5p이고, miR-4508이 hsa-miR-4508이고, miR-6826-5p가 hsa-miR-6826-5p이고, miR-6757-5p가 hsa-miR-6757-5p이고, miR-3131이 hsa-miR-3131이고, 및 miR-1343-3p가 hsa-miR-1343-3p이다.
또한, 본 발명의 방법의 바람직한 실시형태에 있어서, 구체적으로는 핵산(구체적으로는 프로브 또는 프라이머)이 하기 (a)∼(e)에 나타내는 폴리뉴클레오티드:
(a) 서열번호 1∼125, 466∼478 중 어느 하나로 표시되는 염기서열, 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
(b) 서열번호 1∼125, 466∼478 중 어느 하나로 표시되는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드,
(c) 서열번호 1∼125, 466∼478 중 어느 하나로 표시되는 염기서열, 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
(d) 서열번호 1∼125, 466∼478 중 어느 하나로 표시되는 염기서열, 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 및
(e) 상기 (a)∼(d) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드로 이루어지는 군에서 선택된다.
본 발명의 방법에서는 miR-6808-5p, miR-6774-5p, miR-4656, miR-6806-5p, miR-1233-5p, miR-328-5p, miR-4674, miR-2110, miR-6076, miR-3619-3p, miR-92a-2-5p, miR-128-1-5p, miR-638, miR-2861, miR-371a-5p, miR-211-3p, miR-1273g-3p, miR-1203, miR-122-5p, miR-4258, miR-4484, miR-4648, miR-6780b-5p, miR-4516, miR-4649-5p, miR-760, miR-3162-5p, miR-3178, miR-940, miR-4271, miR-6769b-5p, miR-4508, miR-6826-5p, miR-6757-5p, miR-3131, 및 miR-1343-3p에서 선택되는 적어도 1개 이상의 폴리뉴클레오티드와 특이적으로 결합가능한 핵산을 더 사용할 수 있다.
바람직한 실시형태에서는 그러한 핵산은, 구체적으로는 miR-6808-5p가 hsa-miR-6808-5p이고, miR-6774-5p가 hsa-miR-6774-5p이고, miR-4656이 hsa-miR-4656이고, miR-6806-5p가 hsa-miR-6806-5p이고, miR-1233-5p가 hsa-miR-1233-5p이고, miR-328-5p가 hsa-miR-328-5p이고, miR-4674가 hsa-miR-4674이고, miR-2110이 hsa-miR-2110이고, miR-6076이 hsa-miR-6076이고, miR-3619-3p가 hsa-miR-3619-3p이고, miR-92a-2-5p가 hsa-miR-92a-2-5p이고, miR-128-1-5p가 hsa-miR-128-1-5p이고, miR-638이 hsa-miR-638이고, miR-2861이 hsa-miR-2861이고, miR-371a-5p가 hsa-miR-371a-5p이고, miR-211-3p가 hsa-miR-211-3p이고, miR-1273g-3p가 hsa-miR-1273g-3p이고, miR-1203이 hsa-miR-1203이고, miR-122-5p가 hsa-miR-122-5p이고, miR-4258이 hsa-miR-4258이고, miR-4484가 hsa-miR-4484이고, miR-4648이 hsa-miR-4648이고, 및 miR-6780b-5p가 hsa-miR-6780b-5p이고, miR-4516이 hsa-miR-4516이고, miR-4649-5p가 hsa-miR-4649-5p이고, miR-760이 hsa-miR-760이고, miR-3162-5p가 hsa-miR-3162-5p이고, miR-3178이 hsa-miR-3178이고, miR-940이 hsa-miR-940이고, miR-4271이 hsa-miR-4271이고, miR-6769b-5p가 hsa-miR-6769b-5p이고, miR-4508이 hsa-miR-4508이고, miR-6826-5p가 hsa-miR-6826-5p이고, miR-6757-5p가 hsa-miR-6757-5p이고, miR-3131이 hsa-miR-3131이고, 및 miR-1343-3p가 hsa-miR-1343-3p이다.
또한, 바람직한 실시형태에서는, 구체적으로는 그러한 핵산은 하기 (f)∼(j)에 나타내는 폴리뉴클레오티드:
(f) 서열번호 126∼148 중 어느 하나로 표시되는 염기서열, 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
(g) 서열번호 126∼148 중 어느 하나로 표시되는 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드,
(h) 서열번호 126∼148 중 어느 하나로 표시되는 염기서열, 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 그 변이체, 그 유도체, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
(i) 서열번호 126∼148 중 어느 하나로 표시되는 염기서열, 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 및
(j) 상기 (f)∼(i) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드와 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드로 이루어지는 군에서 선택된다.
본 발명의 방법에서 사용되는 검체로서는 피험체의 생체 조직(바람직하게는 담도 조직), 혈액, 혈청, 혈장, 요 등의 체액 등으로부터 조제되는 검체를 들 수 있다. 구체적으로는 해당 조직으로부터 조제되는 RNA 함유 검체, 그것으로부터 더욱 조제되는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 검체, 혈액, 혈청, 혈장, 요 등의 체액, 피험체의 생체 조직의 일부 또는 전부를 바이옵시 등으로 채취하거나, 수술에 의해 적출한 생체 조직 등이고, 이들로부터 측정을 위한 검체를 조제할 수 있다.
본 명세서에서 피험체란, 포유동물, 예를 들면 비한정적으로 인간, 원숭이, 마우스, 래트 등을 가리키고, 바람직하게는 인간이다.
본 발명의 방법은 측정 대상으로서 사용하는 검체의 종류에 따라 스텝을 변경할 수 있다.
측정 대상물로서 RNA를 이용할 경우, 담도암(세포)의 검출은, 예를 들면 하기의 스텝(a), (b) 및 (c):
(a) 피험체의 검체로부터 조제된 RNA 또는 그것으로부터 전사된 상보적 폴리뉴클레오티드(cDNA)를 본 발명의 키트 또는 디바이스 중의 폴리뉴클레오티드와 결합시키는 스텝,
(b) 해당 폴리뉴클레오티드에 결합한 검체 유래의 RNA 또는 상기 RNA로부터 합성된 cDNA를 상기 폴리뉴클레오티드를 핵산 프로브로서 사용하는 하이브리다이제이션에 의해, 또는 상기 폴리뉴클레오티드를 프라이머로서 사용하는 정량 RT-PCR에 의해 측정하는 스텝,
(c) 상기 (b)의 측정 결과에 의거하여 담도암(유래의 유전자의 발현)의 존재 또는 부존재를 평가하는 스텝을 포함할 수 있다.
본 발명에 의해 담도암(유래의 유전자의 발현)을 인비트로에서 검출, 검사, 평가 또는 진단하기 위해서, 예를 들면 각종의 하이브리다이제이션법을 사용할 수 있다. 이러한 하이브리다이제이션법으로는, 예를 들면 노던 블로팅법, 서던 블로팅법, RT-PCR법, DNA칩 해석법, 인시투 하이브리다이제이션법, 노던 하이브리다이제이션법, 서던 하이브리다이제이션법 등을 사용할 수 있다.
노던 블로팅법을 이용하는 경우에는 본 발명에서 사용가능한 상기 핵산 프로브를 사용함으로써, RNA 중의 각 유전자 발현의 유무나 그 발현량을 검출, 측정할 수 있다. 구체적으로는, 핵산 프로브(상보가닥)를 방사성 동위원소(32P, 33P, 35S 등)나 형광물질 등으로 표식하고, 그것을 상법에 따라서 나일론 멤브레인 등에 트랜스퍼한 피검자의 생체 조직 유래의 RNA와 하이브리다이즈시킨 뒤, 형성된 DNA/RNA 2중쇄의 표식물(방사성 동위원소 또는 형광 물질)로부터 유래하는 시그널을 방사선 검출기(BAS-1800II(Fujifilm Corporation) 등을 예시할 수 있음) 또는 형광검출기(STORM 865(GE Health Care사) 등을 예시할 수 있음)에 의해 검출, 측정하는 방법을 예시할 수 있다.
정량 RT-PCR법을 이용할 경우에는 본 발명에서 사용가능한 상기 프라이머를 사용함으로써, RNA 중의 유전자 발현의 유무나 그 발현량을 검출, 측정할 수 있다. 구체적으로는, 피험체의 생체 조직 유래의 RNA로부터 상법에 따라서 cDNA를 조제하고, 이것을 주형으로 해서 표적의 각 유전자의 영역이 증폭될 수 있도록, 본 발명의 1쌍의 프라이머(상기 cDNA에 결합하는 플러스가닥와 역쇄로 이루어짐)fmf cDNA와 하이브리다이즈시켜서 상법에 의해 PCR법을 행하고, 얻어진 2본쇄 DNA를 검출하는 방법을 예시할 수 있다. 또한, 2본쇄 DNA의 검출법으로서는 상기 PCR을 미리 방사성 동위원소나 형광물질로 표식해 둔 프라이머를 이용하여 행하는 방법, PCR 산물을 아가로스겔에서 전기영동하고, 에튬 브로마이드 등으로 2본쇄 DNA를 염색해서 검출하는 방법, 산생된 2본쇄 DNA를 상법에 따라서 나일론 멤브레인 등에 트랜스퍼시키고, 표식한 핵산 프로브와 하이브리다이즈시켜서 검출하는 방법을 포함할 수 있다.
핵산 어레이 해석을 이용하는 경우에는 본 발명의 핵산 프로브(1본쇄 또는 2본쇄)를 기판(고상)에 첩부한 RNA칩 또는 DNA칩을 사용한다. 핵산 프로브를 첩부한 영역을 프로브 스폿, 핵산 프로브를 첩부하여 있지 않은 영역을 블랭크 스폿이라고 칭한다. 유전자군을 기판에 고상화한 것에는 일반적으로 핵산칩, 핵산 어레이, 마이크로어레이 등이라고 하는 명칭이 있고, DNA 또는 RNA 어레이에는 DNA 또는 RNA 마크로어레이와 DNA 또는 RNA 마이크로어레이가 포함되지만, 본 명세서에서는 칩이라고 했을 경우, 그들 모두를 포함하는 것으로 한다. DNA칩으로서는 3D-Gene(등록상표) Human miRNA Oligo Chip(Toray Industries, Inc.)을 사용할 수 있지만, 이것에 한정되지 않는다.
DNA칩의 측정은 한정되지 않지만, 예를 들면 핵산 프로브의 표식물로부터 유래하는 시그널을 화상 검출기(Typhoon 9410(GE Health Care사), 3D-Gene(등록상표) 스캐너(Toray Industries, Inc.) 등을 예시할 수 있음)로 검출, 측정하는 방법을 예시할 수 있다.
본 명세서 중에서 사용하는 「스트린젠트한 조건」이란, 상술한 바와 같이 핵산 프로브가 다른 서열에 대한 보다 큰 정도(예를 들면 백그라운드 측정치의 평균+백그라운드 측정치의 표준 오차×2 이상의 측정치)로 그 표적 서열에 대하여 하이브리다이즈하는 조건이다.
스트린젠트한 조건은 하이브리다이제이션과 그 후의 세정의 조건에 따라 규정된다. 그 하이브리다이제이션의 조건은 한정되지 않지만, 예를 들면 30℃∼60℃에서, SSC, 계면활성제, 포름아미드, 덱스트란 황산염, 블록킹제 등을 포함하는 용액 중에서 1∼24시간의 조건으로 한다. 여기에서, 1×SSC는 150mM 염화나트륨 및 15mM 시트르산 나트륨을 포함하는 수용액(pH7.0)이고, 계면활성제는 SDS(도데실황산나트륨), Triton, 또는 Tween 등을 포함한다. 하이브리다이제이션 조건으로서는 보다 바람직하게는 3∼10×SSC, 0.1∼1% SDS를 포함한다. 스트린젠트한 조건을 규정하는 또 하나의 조건인 하이브리다이제이션 후의 세정 조건으로서는, 예를 들면 30℃의 0.5×SSC와 0.1% SDS를 포함하는 용액, 및 30℃의 0.2×SSC와 0.1% SDS를 포함하는 용액, 및 30℃의 0.05×SSC 용액에 의한 연속한 세정 등의 조건을 들 수 있다. 상보가닥은 이러한 조건에서 세정해도 대상으로 하는 플러스가닥와 하이브리다이즈 상태를 유지하는 것이 바람직하다. 구체적으로는 이러한 상보가닥로서 대상의 플러스가닥의 염기서열과 완전히 상보적인 관계에 있는 염기서열로 이루어지는 쇄, 및 해당 쇄와 적어도 80%, 바람직하게는 적어도 85%, 보다 바람직하게는 적어도 90% 또는 적어도 95%, 예를 들면 적어도 98% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 염기서열로 이루어지는 쇄를 예시할 수 있다.
이들 하이브리다이제이션에 있어서의 「스트린젠트한 조건」의 다른 예에 대해서는, 예를 들면 Sambrook, J. & Russel, D. 저, Molecular Cloning, A LABORATORY MANUAL, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2001년 1월 15일 발행, 제 1 권 7.42∼7.45, 제 2 권 8.9∼8.17 등에 기재되어 있고, 본 발명에 있어서 이용할 수 있다.
본 발명의 키트 중의 폴리뉴클레오티드 단편을 프라이머로 해서 PCR을 실시할 때의 조건의 예로서는, 예를 들면 10mM Tris-HCL(pH8.3), 50mM KCL, 1∼2mM MgCl2 등의 조성의 PCR 버퍼를 사용하여, 해당 프라이머의 서열로부터 계산된 Tm값+5∼10℃에 있어서 15초~1분 정도 처리하는 것 등을 들 수 있다. 이러한 Tm값의 계산 방법으로서 Tm치=2×(아데닌 잔기수+티민 잔기수)+4×(구아닌 잔기수+사이토신 잔기수) 등을 들 수 있다.
또한, 정량 RT-PCR법을 사용할 경우에는, TaqMan(등록상표) MicroRNA Assays(Life Technologies사)：LNA(등록상표)-based MicroRNA PCR(Exiqon사)：Ncode(등록상표) miRNA qRT-PCT 키트(Invitrogen사) 등의 miRNA를 정량적으로 측정하기 위해서 특별히 고안된 시판의 측정용 키트를 사용해도 좋다.
유전자 발현량의 산출에는 한정되지 않지만, 예를 들면 Statistical analysis of gene expression microarray data(Speed T. 저, Chapman and Hall/CRC), 및 A beginner's guide Microarray gene expression data analysis(Causton H. C. 외 저, Blackwell publishing) 등에 기재된 통계학적 처리를 본 발명에 있어서 이용할 수 있다. 예를 들면, DNA칩 상의 블랭크 스폿의 측정치의 평균치에 블랭크 스폿의 측정치의 표준 편차의 2배, 바람직하게는 3배, 보다 바람직하게는 6배를 가산하고, 그 값 이상의 시그널값을 갖는 프로브 스폿을 검출 스폿이라고 간주할 수 있다. 또한, 블랭크 스폿의 측정치의 평균치를 백그라운드라고 간주하고, 프로브 스폿의 측정치로부터 감산하여 유전자 발현량이라고 할 수 있다. 유전자 발현량의 결손값에 대해서는 해석 대상으로부터 제외하거나, 바람직하게는 각 DNA칩에 있어서의 유전자 발현량의 최소치로 치환하거나, 보다 바람직하게는 유전자 발현량의 최소치의 대수값으로부터 0.1을 감산한 값으로 치환할 수 있다. 또한, 저시그널의 유전자를 제거하기 위해서, 측정 샘플수의 20% 이상, 바람직하게는 50% 이상, 보다 바람직하게는 80% 이상에 있어서 2의 6승, 바람직하게는 2의 8승, 보다 바람직하게는 2의 10승 이상의 유전자 발현량을 갖는 유전자만을 해석 대상으로 하여 선택할 수 있다. 유전자 발현량의 정규화(노멀라이제이션)로서는 한정되지 않지만, 예를 들면 글로벌 정규화(global normalization)나 퀀타일 정규화(quantile normalization)(Bolstad, B. M. 외, 2003년, Bioinformatics, 19권, p185-193) 등을 들 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 검출용 폴리뉴클레오티드, 키트, 디바이스(예를 들면 칩), 또는 그들의 조합을 이용하여, 피험체 유래의 검체 중의 표적 유전자 또는 유전자의 발현량을 측정하고, 담도암 환자 유래의 검체와 건상체 유래의 검체의 유전자 발현량을 교사 샘플로 해서 판별식(판별 함수)을 작성하고, 검체가 담도암 유래의 유전자를 포함하는 것 및/또는 포함하지 않는 것을 결정 또는 평가하는 방법을 제공한다.
즉, 본 발명은 또한 본 발명의 검출용 폴리뉴클레오티드, 키트, 디바이스(예를 들면 칩), 또는 그들의 조합을 이용하여, 검체가 담도암 유래의 유전자를 포함하는 것 또는 담도암 유래의 유전자를 포함하지 않는 것을 결정 또는 평가하는 것이 기지의 복수의 검체 중의 표적 유전자(표적 핵산)의 발현량을 인비트로에서 측정하는 제 1 스텝, 상기 제 1 스텝에서 얻어진 상기 표적 유전자의 발현량의 측정치를 교사 샘플로 한 판별식을 작성하는 제 2 스텝, 피험체 유래의 검체 중의 상기표적 유전자의 발현량을 제 1 스텝과 마찬가지로 인비트로에서 측정하는 제 3 스텝, 상기 제 2 스텝에서 얻어진 판별식에 제 3 스텝에서 얻어진 상기 표적 유전자의 발현량의 측정치를 대입하고, 해당 판별식으로부터 얻어진 결과에 의거하여 검체가 담도암 유래의 유전자를 포함하는 것 또는 담도암 유래의 유전자를 포함하지 않는 것을 결정 또는 평가하는 제 4 스텝을 포함하고, 여기에서 해당 표적 유전자가 해당 폴리뉴클레오티드, 키트 또는 디바이스(예를 들면 칩)에 포함되는 검출용 폴리뉴클레오티드에 의해 검출가능한 것인 방법을 제공한다. 여기에서, 피셔의 판별 분석, 마하라노비스 거리에 의한 비선형 판별 분석, 뉴럴네트워크(neural network), 지지도 벡터 머신(Support Vector Machine)(SVM) 등을 이용하여 판별식을 작성할 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다.
선형 판별 분석은 군 분류의 경계가 직선 또는 초평면일 경우, 식 1을 판별식으로서 사용해서 군의 소속을 판별하는 방법이다. 여기에서, x는 설명변수, w는 설명변수의 계수, w0은 정수항이라고 한다.
Figure pat00016
판별식에서 얻어진 값을 판별 득점이라고 부르고, 새롭게 주어진 데이터 세트의 측정치를 설명변수로서 해당 판별식에 대입하고, 판별 득점의 부호로 군 분류를 판별할 수 있다.
선형 판별 분석의 일종인 피셔의 판별 분석은 클래스 판별을 행하는데 적당한 차원을 선택하기 위한 차원 삭감법이고, 합성 변수의 분산에 착안하여, 동일한 레벨을 갖는 데이터의 분산을 최소화함으로써 식별력이 높은 합성 변수를 구성한다(Venables, W. N. 외 저, Modern Applied Statistics with S. Fourth edition. Springer., 2002년). 피셔의 판별 분석에서는 식 2를 최대로 하는 사영 방향(w)을 구한다. 여기에서, μ는 입력의 평균, ng는 클래스(g)에 속하는 데이터수, μg는 클래스(g)에 속하는 데이터 입력의 평균이라고 한다. 분자·분모는 각각 데이터를 벡터(w)의 방향으로 사영했을 때의 클래스 간 분산, 클래스 내 분산으로 되어 있고, 이 비를 최대화함으로써 판별식 계수(wi)를 구한다. (카나모리 타카후미 외 저, 「패턴 인식」, 공립 출판(2009년), Richard O. 외 저, Pattern Classification Second Edition., Wiley-Interscience, 2000년).
Figure pat00017
마하라노비스 거리는 데이터의 상관을 고려한 식 3에 의해 산출되고, 각 군으로부터의 마하라노비스 거리가 가까운 군을 소속군으로서 판별하는 비선형 판별 분석으로서 사용할 수 있다. 여기에서, μ는 각 군의 중심 벡터, S-1은 그 군의 분산 공분산 행렬의 역행열이다. 중심 벡터는 설명변수(x)로부터 산출되고, 평균 벡터나 중앙치 벡터 등을 사용할 수 있다.
Figure pat00018
SVM이란, V. Vapnik이 고안한 판별 분석법이다(The Nature of Statistical Leaning Theory, Springer, 1995년). 분류해야 할 군분류가 기지인 데이터 세트의 특정 데이터 항목을 설명변수, 분류해야 할 군분류를 목적변수로 하여, 해당 데이터 세트를 기지의 군분류로 정확하게 분류하기 위한 초평면이라고 불리는 경계면을 결정하고, 해당 경계면을 이용하여 데이터를 분류하는 판별식을 결정한다. 그리고 해당 판별식은 새롭게 주어지는 데이터 세트의 측정치를 설명변수로 해서 해당 판별식에 대입함으로써 군분류를 판별할 수 있다. 또한, 이 때의 판별 결과는 분류해야 할 군이어도 좋고, 분류해야 할 군으로 분류될 수 있는 확률이어도 좋고, 초평면으로부터의 거리이어도 좋다. SVM에서는 비선형인 문제에 대응하기 위한 방법으로서, 특징 벡터를 고차원으로 비선형 변환하고, 그 공간에서 선형의 식별을 행하는 방법이 알려져 있다. 비선형으로 매핑한 공간에서의 2개의 요소의 내적이 각각의 본래의 공간에서의 입력만으로 표현되는 식의 경우를 커널이라고 부르고, 커널의 일례로서 리니어 커널, RBF(Radial Basis Function) 커널, 가우시안 커널을 들 수 있다. 커널에 의해 고차원으로 맵핑하면서, 실제로는 매핑된 공간에서의 특징의 계산을 회피하고 커널의 계산만으로 최적의 판별식, 즉 판별식을 구성할 수 있다. (예를 들면 아소우 히데키 외 저, 통계 과학의 프론티어 6 「패턴인식과 학습의 통계학 새로운 개념과 방법」, 이와나미 서점(2004년), Nello Cristianini 외 저, SVM 입문, 공립 출판(2008년)).
SVM법의 일종인 C-서포트 벡터 분류(C-support Vector classification)(C-SVC)는 2군의 설명변수에 의해 학습을 행해서 초평면을 작성하고, 미지의 데이터 세트가 어느 쪽의 군으로 분류되는지를 판별한다(C. Cortes 외, 1995년, Machine Learning, 20권, p273-297).
본 발명의 방법에서 사용가능한 C-SVC의 판별식의 산출예를 이하에 나타낸다. 우선 전체 피험체를 담도암 환자와 건상체의 2군으로 군분류한다. 피험체가 담도암 환자인 것으로 또는 건상체인 것이라고 판단하기 위해서는, 예를 들면 담도 조직 검사를 이용할 수 있다.
다음에, 분류된 2군의 혈청 유래 검체의 망라적 유전자 발현량으로 이루어지는 데이터 세트(이하, 학습 검체군)를 준비하고, 해당 2군 간에서 유전자 발현량에 명확한 차가 보여지는 유전자를 설명변수, 해당 군분류를 목적변수(예를 들면 -1과 +1)로 한 C-SVC에 의한 판별식을 결정한다. 식 4는 최적화하는 목적함수이고, 여기에서 e는 모든 입력 벡터, y는 목적변수, a는 라그랑주 미정승수 벡터, Q는 양의 정부호 행렬, C는 제약 조건을 조정하는 파라미터를 나타낸다.
Figure pat00019
식 5는 최종적으로 얻어진 판별식이고, 판별식에 의해 얻어진 값의 부호로 소속하는 군을 결정할 수 있다. 여기에서, x는 서포트 벡터, y는 군의 소속을 나타내는 라벨, a는 대응하는 계수, b는 정수항, K는 커널 함수이다.
Figure pat00020
커널 함수로서는, 예를 들면 식 6에서 정의되는 RBF 커널을 사용할 수 있다. 여기에서, x는 서포트 벡터, γ은 초평면의 복잡성을 조정하는 커널 파라미터를 나타낸다.
Figure pat00021
이들 이외에도 피험체 유래의 검체가 담도암 유래의 표적 유전자의 발현을 포함하는 것 및/또는 포함하지 않는 것을 결정 또는 평가하거나, 또는 그 발현량을 건상체 유래의 대조와 비교해서 평가하는 방법으로서, 뉴럴 네트워크(neural network), k-근방법, 결정 트리, 로지스틱 회귀분석 등의 방법을 선택할 수 있다.
본 발명의 방법은 예를 들면 하기의 스텝(a), (b) 및 (c):
(a) 담도암 환자 유래의 담도암 유래 유전자를 포함하는 조직 및/또는 건상체 유래의 담도암 유래 유전자를 포함하지 않는 조직인 것이 이미 알려져 있는 검체 중의 표적 유전자의 발현량을 본 발명에 의한 검출용 폴리뉴클레오티드, 키트 또는 디바이스(예를 들면 DNA칩)를 이용하여 측정하는 스텝,
(b) (a)에서 측정된 발현량의 측정치로부터 상기 식 1∼3, 5 및 6의 판별식을 작성하는 스텝,
(c) 피험체 유래의 검체 중의 상기 표적 유전자의 발현량을 본 발명에 의한 검출용 폴리뉴클레오티드, 키트 또는 디바이스(예를 들면 DNA칩)를 이용하여 측정하고, (b)에서 작성한 판별식에 측정치를 대입하고, 얻어진 결과에 의거하여 검체가 담도암 유래의 표적 유전자를 포함하는 것 및/또는 포함하지 않는 것을 결정 또는 평가하거나 또는 그 발현량을 건상체 유래의 대조와 비교해서 평가하는 스텝을 포함할 수 있다. 여기에서, 식 1∼3, 5 및 6의 식 중의 x는 설명변수이고, 상기 2절에 기재한 폴리뉴클레오티드류에서 선택되는 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편 등을 측정함으로써 얻어지는 값을 포함하고, 구체적으로는 본 발명의 담도암 환자와 건상체를 판별하기 위한 설명변수는, 예를 들면 하기 (1)∼(2)에서 선택되는 유전자 발현량이다.
(1) 서열번호 1∼125, 466∼478 중 어느 하나로 표시되는 염기서열 또는 그 상보적 서열에 있어서, 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 DNA 중 어느 하나에 의해 측정되는 담도암 환자 또는 건상체의 혈청에 있어서의 유전자 발현량.
(2) 서열번호 126∼148 중 어느 하나로 표시되는 염기서열 또는 그 상보적 서열에 있어서, 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 DNA 중 어느 하나에 의해 측정되는 담도암 환자 또는 건상체의 혈청에 있어서의 유전자 발현량.
이상에 나타나 있는 바와 같이, 피험체 유래의 검체가 담도암 유래의 유전자를 포함하는 것 및/또는 포함하지 않는 것을 결정 또는 평가하는 방법으로서, 판별식의 작성에는 학습 검체군으로부터 작성한 판별식이 필요하고, 해당 판별식의 판별 정밀도를 높이기 위해서는 학습 검체군 중의 2군 간에 명확한 차가 있는 유전자를 판별식에 사용하는 것이 필요하다.
또한, 판별식의 설명변수에 사용하는 유전자의 결정은 다음과 같이 행하는 것이 바람직하다. 우선, 학습 검체군인 담도암 환자군의 망라적 유전자 발현량과 건상체군의 망라적 유전자 발현량을 데이터 세트로 하고, 파라메트릭 해석인 t 검정의 P값, 논파라메트릭 해석인 만-휘트니(Mann-Whitney)의 U 검정의 P값, 또는 윌콕슨(Wilcoxon) 검정의 P값 등을 이용하여, 해당 2군 간에 있어서의 각 유전자의 발현량의 차의 크기를 구한다.
검정에 의해 얻어진 P값의 위험률(유의수준)이 예를 들면 5%, 1% 또는 0.01%보다 작을 경우에 통계학적으로 유의하다고 간주할 수 있다.
검정을 반복해서 행하는 것에 기인하는 제 1 종의 과오의 확률의 증대를 보정하기 위해서 공지의 방법, 예를 들면 본페로니, 포름 등의 방법에 의해 보정할 수 있다(예를 들면 나가타 야스시 외 저, 「통계적 다중 비교법의 기초」, scientist사(2007년)). 본페로니 보정을 예시하면, 예를 들면 검정에 의해 얻어진 P값을 검정의 반복 횟수, 즉 해석에 사용하는 유전자수로 곱하고, 원하는 유의수준과 비교함으로써 검정 전체에서의 제 1 종의 과오가 발생할 확률을 억제할 수 있다.
또한, 검정이 아니라 담도암 환자군의 유전자 발현량과 건상체군의 유전자 발현량의 사이에서, 각각의 유전자 발현량의 중앙치의 발현비의 절대치(Fold change)를 산출하여, 판별식의 설명변수에 사용하는 유전자를 선택해도 좋다. 또한, 담도암 환자군과 건상체군의 유전자 발현량을 이용하여 ROC 곡선을 작성하고, AUROC값을 기준으로 해서 판별식의 설명변수에 사용하는 유전자를 선택해도 좋다.
다음에, 여기에서 구한 유전자 발현량의 차가 큰 임의의 수의 유전자를 이용하여, 상기 각종의 방법으로 산출할 수 있는 판별식을 작성한다. 최대의 판별 정밀도를 얻는 판별식을 구축하는 방법으로서, 예를 들면 P값의 유의수준을 만족시킨 유전자의 모든 조합으로 판별식을 구축하는 방법이나, 판별식을 작성하기 위해서 사용하는 유전자를 유전자 발현량의 차가 큰 순서로 1개씩 늘리면서 반복해서 평가하는 방법 등이 있다(Furey TS. 외, 2000년, Bioinformatics, 16권, p906-14). 이 판별식에 대하여, 다른 독립의 담도암 환자 또는 건상체의 유전자 발현량을 설명변수에 대입하고, 이 독립의 담도암 환자 또는 건상체에 대해서 소속하는 군의 판별 결과를 산출한다. 즉, 찾아낸 진단용 유전자 세트 및 진단용 유전자 세트를 이용하여 구축한 판별식을 독립의 검체군에 의해 평가함으로써, 보다 보편적인 담도암을 검출할 수 있는 진단용 유전자 세트 및 담도암을 판별하는 방법을 찾아낼 수 있다.
또한, 해당 판별식의 판별 성능(범화성)의 평가에는 분할 샘플(split-sample)법을 사용하는 것이 바람직하다. 즉, 데이터 세트를 학습 검체군과 테스트 검체군으로 분할하고, 학습 검체군에서 통계학적 검정에 의한 유전자의 선택과 판별식 작성을 행하고, 상기 판별식으로 테스트 검체군을 판별한 결과와 테스트 검체군이 소속하는 참의 군을 이용하여 정밀도·감도·특이도를 산출하고, 판별 성능을 평가한다. 한편, 데이터 세트를 분할하지 않고, 전체 검체를 이용하여 통계학적 검정에 의한 유전자의 선택과 판별식 작성을 행하고, 신규로 준비한 검체를 상기 판별식으로 판별해서 정밀도·감도·특이도를 산출하여, 판별 성능을 평가할 수도 있다.
본 발명은 담도암의 진단 및 치료에 유용한 검출용 또는 질환 진단용 폴리뉴클레오티드, 해당 폴리뉴클레오티드를 사용한 담도암 검출 방법, 및 해당 폴리뉴클레오티드를 포함하는 담도암 검출 키트 및 디바이스를 제공한다. 특히, 기존의 종상 마커 CEA 및 CA19-9에 의한 담도암 진단법을 초과하는 정밀도를 나타내는 진단용 유전자의 선정과 판별식의 작성을 실시하기 위해서, 본 발명의 방법에 있어서, 예를 들면 CEA 및 CA19-9에 의해 음성이라고 판단되었음에도 불구하고, 조영제를 사용한 컴퓨터 단층촬영 등의 정밀 검사에 의해 최종적으로 담도암이 존재하는 것이 밝혀지게 된 환자 유래의 혈청 중의 발현 유전자와, 담도암이 존재하지 않는 환자 유래의 혈청 중의 발현 유전자를 비교함으로써, CEA 및 CA19-9를 초과하는 정밀도를 나타내는 진단용 유전자 세트 및 판별식을 구축할 수 있다.
예를 들면, 상기 기재한 바와 같은 서열번호 1∼125, 466∼478 중 어느 하나로 표시되는 염기서열, 또는 그 상보적 서열에 근거하는 1 또는 2 이상의 상기 폴리뉴클레오티드, 및 경우에 따라 서열번호 126∼148 중 어느 하나로 표시되는 염기서열, 또는 그 상보적 서열에 근거하는 1 또는 2 이상의 상기 폴리뉴클레오티드로부터의 임의의 조합을 진단용 유전자 세트로 한다. 또한, 조직 진단의 진단 결과가 클래스 I인 담도암 환자 유래의 검체와, 클래스 II인 건상체 유래의 검체에 있어서의 상기 진단용 유전자 세트의 발현량을 이용하여 판별식을 구축한다. 그 결과, 미지의 검체의 상기 진단용 유전자 세트의 발현량을 측정함으로써, 미지의 검체가 담도암 유래 유전자를 포함하는 것 또는 담도암 유래 유전자를 포함하지 않는 것을 최고로 100%의 정밀도로 분별할 수 있다.
실시예
본 발명을 이하의 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 본 발명의 범위는 이 실시예에 의해 제한되지 않는 것으로 한다.
[참고예 1]
<담도암 환자와 건상체의 검체의 채취>
인폼드 콘센트를 얻은 건상체 100명과 담도 이외에 원발암이 확인되어 있지 않은 담도암 환자 67명(스테이지 IA가 1예, 스테이지 IB가 8예, 스테이지 II가 8예, 스테이지 IIA가 3예, 스테이지 IIB가 5예, 스테이지 III가 14예, 스테이지 IIIB가 2예, 스테이지 IVa가 1예, 스테이지 IVb가 25예)으로부터 베노젝트(Venoject) II 진공 채혈관 VP-AS109K 60(Terumo Medical Corporation)을 이용하여 각각 혈청을 채취하고, 학습 검체군이라고 했다. 마찬가지로, 인폼드 콘센트를 얻은 건상체 50명과 담도 이외에 원발암이 확인되어 있지 않은 담도암 환자 33명(스테이지 0이 1예, 스테이지 I가 2예, 스테이지 IA가 1예, 스테이지 IB가 2예, 스테이지 II가 2예, 스테이지 IIA가 5예, 스테이지 IIB가 4예, 스테이지 III가 5예, 스테이지 IV가 1예, 스테이지 IVA가 1예, 스테이지 IVb가 9예)으로부터 베노젝트 II 진공 채혈관 VP-AS109K 60(Terumo Medical Corporation)을 이용하여 각각 혈청을 채취하고, 테스트 검체군이라고 했다.
<totalRNA의 추출>
검체로서 상기 학습 검체군, 테스트 검체군 합쳐서 건상체 150명과 담도암 환자 100명의 합계 250명으로부터 각각 얻어진 혈청 300μL로부터, 3D-Gene(등록상표) RNA extraction reagent from liquid sample kit(Toray Industries, Inc.) 중의 RNA 추출용 시약을 이용하여, 동 사가 정하는 프로토콜에 따라서 totalRNA를 얻었다.
<유전자 발현량의 측정>
검체로서 상기 학습 검체군, 테스트 검체군 합쳐서 건상체 150명과 담도암 환자 100명의 합계 250명의 혈청으로부터 얻은 totalRNA에 대하여, 3D-Gene(등록상표) miRNA Labeling kit(Toray Industries, Inc.)를 이용하여 동 사가 정하는 프로토콜(ver 2.20)에 의거하여 miRNA를 형광 표식했다. 올리고 DNA칩으로서 miRBase Release 20에 등록되어 있는 miRNA 중에서, 2,555종의 miRNA와 상보적인 서열을 갖는 프로브를 탑재한 3D-Gene(등록상표) Human miRNA Oligo chip(Toray Industries, Inc.)을 사용하고, 동사가 정하는 프로토콜에 의거하여 스트린젠트한 조건에서 total RNA 중의 miRNA와 DNA칩 상의 프로브의 하이브리다이제이션 및 하이브리다이제이션 후의 세정을 행했다. DNA칩을 3D-Gene(등록상표) 스캐너(Toray Industries, Inc.)를 이용하여 스캔하여 화상을 취득하고 3D-Gene(등록상표) Extraction(Toray Industries, Inc.)에 의해 형광 강도를 수치화했다. 수치화된 형광 강도를 베이스가 2인 대수값으로 변환해서 유전자 발현량으로 하고, 블랭크값의 감산을 행하고, 결손값은 각 DNA칩에 있어서의 유전자 발현량의 최소값의 대수값으로부터 0.1을 감산한 값으로 치환했다. 그 결과, 담도암 환자 100명의 혈청 및 건상체 150명의 혈청에 대한 망라적인 miRNA의 유전자 발현량을 얻었다. 수치화된 miRNA의 유전자 발현량을 사용한 계산 및 통계 해석은 R언어 3.0.2(R Development Core Team (2013). R： A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, URL http://www.R-project.org/.) 및 MASS 패키지 7.3-30(Venables, W. N.＆ Ripley, B. D.(2002) Modern Applied Statistics with S. Fourth Edition. Springer, New York. ISBN 0-387-95457-0)을 이용하여 실시했다.
[참고예 2]
<다른 암과 양성 질환의 검체의 채취>
인폼드 콘센트를 얻은 다른 장기에 암이 확인되어 있지 않은 대장암 환자 35명, 위암 환자 37명, 식도암 환자 32명, 간암 환자 38명 및 췌담도 양성 질환 환자 13명으로부터 베노젝트 II 진공 채혈관 VP-AS109K 60(Terumo Medical Corporation)을 이용하여 각각 혈청을 채취하고, 참고예 1의 담도암 환자 67명(스테이지 0이 1예, 스테이지 I가 2예, 스테이지 IA가 1예, 스테이지 IB가 4예, 스테이지 II가 8예, 스테이지 IIA가 4예, 스테이지 IIB가 6예, 스테이지 III가 14예, 스테이지 IIIB가 1예, 스테이지 IV가 25예, 스테이지 IVa가 1예)과 건상체 93명을 합쳐서 학습 검체군이라고 했다. 마찬가지로, 인폼드 콘센트를 얻은 다른 장기에 암이 확인되어 있지 않은 대장암 환자 15명, 위암 환자 13명, 식도암 환자 18명, 간암 환자 12명 및 췌담도 양성 질환 환자 8명으로부터 베노젝트 II 진공 채혈관 VP-AS109K 60(Terumo Medical Corporation)을 이용하여 각각 혈청을 채취하고, 참고예 1의 담도암 환자 33명(스테이지 IA가 1예, 스테이지 IB가 6예, 스테이지 II가 2예, 스테이지 IIA가 4예, 스테이지 IIB가 3예, 스테이지 III가 5예, 스테이지 IIIB가 1예, 스테이지 IV가 11예), 건상체 57명을 합쳐서 테스트 검체군이라고 했다. 이후의 totalRNA의 추출 및 유전자 발현량의 측정 및 해석은 참고예 1과 같은 방법으로 행했다.
[실시예 1]
<학습 검체군의 검체를 사용한 유전자 마커의 선정과 테스트 검체군의 검체를 사용한 단독 유전자 마커의 담도암 판별 성능의 평가 방법>
본 실시예에서는 학습 검체군으로부터 담도암을 건상체와 판별하기 위한 유전자 마커를 선정하고, 학습 검체군과는 독립된 테스트 검체군의 검체에 있어서 선정한 유전자 마커에 대해서 각각 단독으로의 담도암 판별 성능을 평가하는 방법을 검토했다.
구체적으로는, 우선 상기 참고예 1에서 얻은 학습 검체군과 테스트 검체군의 miRNA 발현량을 합쳐서 퀀타일 정규화에 의해 정규화했다.
다음에, 학습 검체군을 이용하여 진단용 유전자의 선정을 행했다. 여기에서, 보다 신뢰성이 높은 진단 마커를 획득하기 위해서, 학습 검체군의 담도암 환자군 또는 학습 검체군의 건상체군 중 어느 하나에 있어서, 50% 이상의 검체에서 2의 6승 이상의 유전자 발현량을 갖는 유전자만을 선택했다. 또한, 담도암 환자군과 건상체군을 판별하기 위한 통계적 유의성이 있는 유전자로서, 각각의 유전자 발현량에 대해서 등분산을 가정한 양측 t 검정에서 얻어진 P값을 본페로니 보정하고, p <0.01을 충족시키는 유전자를 판별식의 설명변수로 사용하는 유전자 마커로서 획득하고, 표 2에 기재했다.
이렇게 하여, 서열번호 1∼125로 표시되는 hsa-miR-125a-3p, hsa-miR-6893-5p, hsa-miR-204-3p, hsa-miR-4476, hsa-miR-4294, hsa-miR-150-3p, hsa-miR-6729-5p, hsa-miR-7641, hsa-miR-6765-3p, hsa-miR-6820-5p, hsa-miR-575, hsa-miR-6836-3p, hsa-miR-1469, hsa-miR-663a, hsa-miR-6075, hsa-miR-4634, hsa-miR-423-5p, hsa-miR-4454, hsa-miR-7109-5p, hsa-miR-6789-5p, hsa-miR-6877-5p, hsa-miR-4792, hsa-miR-4530, hsa-miR-7975, hsa-miR-6724-5p, hsa-miR-8073, hsa-miR-7977, hsa-miR-1231, hsa-miR-6799-5p, hsa-miR-615-5p, hsa-miR-4450, hsa-miR-6726-5p, hsa-miR-6875-5p, hsa-miR-4734, hsa-miR-16-5p, hsa-miR-602, hsa-miR-4651, hsa-miR-8069, hsa-miR-1238-5p, hsa-miR-6880-5p, hsa-miR-8072, hsa-miR-4723-5p, hsa-miR-4732-5p, hsa-miR-6125, hsa-miR-6090, hsa-miR-7114-5p, hsa-miR-564, hsa-miR-451a, hsa-miR-3135b, hsa-miR-4497, hsa-miR-4665-5p, hsa-miR-3622a-5p, hsa-miR-6850-5p, hsa-miR-6821-5p, hsa-miR-5100, hsa-miR-6872-3p, hsa-miR-4433-3p, hsa-miR-1227-5p, hsa-miR-3188, hsa-miR-7704, hsa-miR-3185, hsa-miR-1908-3p, hsa-miR-6781-5p, hsa-miR-6805-5p, hsa-miR-8089, hsa-miR-665, hsa-miR-4486, hsa-miR-6722-3p, hsa-miR-1260a, hsa-miR-4707-5p, hsa-miR-6741-5p, hsa-miR-1260b, hsa-miR-1246, hsa-miR-6845-5p, hsa-miR-4638-5p, hsa-miR-6085, hsa-miR-1228-3p, hsa-miR-4534, hsa-miR-5585-3p, hsa-miR-4741, hsa-miR-4433b-3p, hsa-miR-197-5p, hsa-miR-718, hsa-miR-4513, hsa-miR-4446-3p, hsa-miR-619-5p, hsa-miR-6816-5p, hsa-miR-6778-5p, hsa-miR-24-3p, hsa-miR-1915-3p, hsa-miR-4665-3p, hsa-miR-4449, hsa-miR-6889-5p, hsa-miR-486-3p, hsa-miR-7113-3p, hsa-miR-642a-3p, hsa-miR-7847-3p, hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-1290, hsa-miR-7108-5p, hsa-miR-92b-5p, hsa-miR-663b, hsa-miR-3940-5p, hsa-miR-4467, hsa-miR-6858-5p, hsa-miR-4417, hsa-miR-3665, hsa-miR-4736, hsa-miR-4687-3p, hsa-miR-1908-5p, hsa-miR-5195-3p, hsa-miR-4286, hsa-miR-3679-3p, hsa-miR-6791-5p, hsa-miR-1202, hsa-miR-3656, hsa-miR-4746-3p, hsa-miR-3184-5p, hsa-miR-3937, hsa-miR-6515-3p, hsa-miR-6132, hsa-miR-187-5p, hsa-miR-7111-5p, hsa-miR-5787 및 hsa-miR-6779-5p 유전자를 건상체에 대한 담도암 마커로서 발견했다.
또한, 이들 유전자의 발현량을 지표로 하여 피셔의 판별 분석에 의해 담도암의 유무를 판별하는 판별식을 작성했다. 즉, 학습 검체군에 있어서 선택된 125종의 유전자 중에서 신규로 발견된 서열번호 1∼125 중 어느 하나로 표시되는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 식 2에 입력해서 판별식을 작성하고, 산출한 정밀도·감도·특이도를 표 3에 나타냈다. 또한, 그때의 판별식 계수와 정수항을 표 4에 나타냈다.
상기에서 작성한 판별식을 이용하여 테스트 검체군에 있어서의 정밀도·감도·특이도를 산출하고, 선정된 폴리뉴클레오티드의 판별 성능을 독립된 검체에서 검증했다(표 3). 예를 들면 서열번호 1로 표시되는 염기서열의 발현량 측정치를 학습 검체군의 건상체(100명)와 담도암 환자(67명)에서 비교했을 경우, 건상체군에 비해 담도암 환자군의 유전자 발현량 측정치가 유의하게 낮은 것이 표시되고(도 2 좌측 참조), 더욱이 이 결과는 테스트 검체군의 건상체(50명)와 담도암 환자(33명)에서도 재현될 수 있었다(도 2 우측 참조). 마찬가지로, 서열번호 2∼125로 표시되는 다른 폴리뉴클레오티드에 있어서도, 건상체군에 비해 담도암 환자군의 유전자 발현량 측정치가 유의하게 낮거나(-) 또는 높은(+) 결과(표 2)가 얻어지고, 이들 결과는 테스트 검체군에서 검증이 되었다. 또한, 예를 들면 이 서열번호 1로 표시되는 염기서열에 관해서, 학습 검체군에서 설정한 양 군을 판별하는 역치(5.69)를 사용해서 담도암 검출의 적중률을 산출한 바, 진양성 33예, 진음성 49예, 위양성 1예, 위음성 0예이고, 이들 값으로부터 검출 성능으로서 정밀도 99%, 감도 100%, 특이도 98%가 얻어졌다. 이렇게 하여, 서열번호 1∼125로 표시되는 모든 폴리뉴클레오티드의 검출 성능을 산출해서 표 3에 기재했다.
표 2에 나타내는 서열번호 1∼125로 표시되는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 중, 예를 들면 서열번호 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 34, 35, 36, 39, 40, 41, 42, 44, 45, 46, 47, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 60, 62, 64, 65, 67, 68, 70, 74, 75, 76, 83, 84, 105, 107로 표시되는 염기서열로 이루어지는 62개의 폴리뉴클레오티드는 테스트 검체군에 있어서 각각 감도 100%, 97%, 97%, 100%, 84.8%, 90.9%, 87.9%, 90.9%, 66.7%, 87.9%, 93.9%, 75.8%, 72.7%, 72.7%, 75.8%, 63.6%, 78.8%, 75.8%, 69.7%, 72.7%, 72.7%, 69.7%, 93.9%, 66.7%, 63.6%, 69.7%, 69.7%, 78.8%, 75.8%, 72.7%, 78.8%, 81.8%, 66.7%, 60.6%, 60.6%, 72.7%, 66.7%, 60.6%, 63.6%, 81.8%, 60.6%, 69.7%, 60.6%, 78.8%, 69.7%, 63.6%, 63.6%, 60.6%, 72.7%, 63.6%, 72.7%, 72.7%, 63.6%, 66.7%, 60.6%, 60.6%, 63.6%, 63.6%, 69.7%, 63.6%, 69.7%, 60.6%를 나타냈다(표 3). 여기에서, 후술의 비교예로부터 테스트 검체군에 있어서의 기존 마커 CEA의 감도는 33.3%, CA19-9의 감도는 59.4%이었던 것으로부터(표 5), 테스트 검체군에 있어서, 예를 들면 서열번호 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 34, 35, 36, 39, 40, 41, 42, 44, 45, 46, 47, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 60, 62, 64, 65, 67, 68, 70, 74, 75, 76, 83, 84, 105, 107로 표시되는 염기서열로 이루어지는 62개의 폴리뉴클레오티드는 단독으로 기존의 혈 중 종상 마커 CA19-9를 상회하는 감도로 담도암을 판별하는 것이 증명되었다.
또한, 예를 들면 서열번호 1, 2, 3, 4, 10, 11, 12, 23, 64로 표시되는 염기서열로 이루어지는 9개의 폴리뉴클레오티드는 테스트 검체군에 포함되어 있었던 스테이지 0 및 1(IA, IB 포함함)의 담도암 6검체를 모두 정확하게 담도암이라고 판별할 수 있었다. 따라서, 이들 폴리뉴클레오티드는 조기의 담도암도 검출할 수 있어서, 담도암의 조기 진단에 공헌한다.
또한, 이들 폴리뉴클레오티드는 테스트 검체군에 있어서 담도의 간외 담관, 간내 담관, 담낭, 유두부를 점거한 종상의 모두를 정확하게 담도암이라고 판별할 수 있었다. 특히 예후가 나쁘다고 하는 담관 하부나 유두부 및 무증상인채로 병이 진행되기 쉬운 간내 담관의 암도 검출할 수 있었다.
[실시예 2]
<테스트 검체군 검체를 사용한 복수의 유전자 마커의 조합에 의한 담도암 판별 성능의 평가 방법>
본 실시예에서는 실시예 1에서 선정된 유전자 마커를 조합시켜서 담도암 판별 성능을 평가하는 방법을 검토했다. 구체적으로는, 실시예 1에 있어서 선택된 서열번호 1∼125로 표시되는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 발현량 측정치 중 어느 2개의 조합 7,750 종류에 대해서 피셔의 판별 분석을 행하여, 담도암의 존재의 유무를 판별하는 판별식을 구축했다. 다음에, 상기에서 작성한 판별식을 이용하여 테스트 검체군에 있어서의 정밀도·감도·특이도를 산출하고, 선정된 폴리뉴클레오티드의 판별 성능을 독립된 검체에서 검증했다. 상기 7,750 종류의 폴리뉴클레오티드의 발현량 측정치의 조합을 이용하여 테스트 검체군의 담도암 판별을 실시한 바, 예를 들면 서열번호 2와 서열번호 4로 표시되는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 발현량 측정치를 이용하여, 테스트 검체 중의 건상체(50명)와 담도암 환자(33명)에서 비교했을 경우, 학습 검체군에서는 건상체군과 담도암 환자군의 발현량 측정치가 유의하게 분리되는 산포도가 얻어지고(도 3 좌측 참조), 또한 이 결과는 테스트 검체군에서도 재현이 되었다(도 3 우측 참조). 마찬가지로, 신규로 발견된 서열번호 1∼125로 표시되는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 발현량 측정치 중 어느 2개의 다른 조합에 있어서도, 건상체군과 담도암 환자군의 발현량 측정치를 유의하게 분리하는 산포도가 얻어지고, 이들 결과는 테스트 검체군에서 검증이 되었다. 또한, 예를 들면 이 서열번호 2와 서열번호 4로 표시되는 염기서열에 관해서, 학습 검체군에서 설정한 양 군을 판별하는 함수(0=5.16x+y+48.11)를 사용해서 담도암 검출의 적중률을 산출한 바, 진양성 33예, 진음성 48예, 위양성 2예, 위음성 0예이고, 이들 값으로부터 검출 성능으로서 정밀도 98%, 감도 100%, 특이도 96%가 얻어졌다. 이렇게 하여, 신규로 발견된 서열번호 1∼125로 표시되는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 발현량 측정치 중 어느 2개의 조합 전체 종류의 검출 성능을 산출했다. 이 중, 예로서 서열번호 1로 표시되는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드와 다른 서열번호로 표시되는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 조합 124 종류와 그 검출 성능에 대해서 표 6에 기재했다. 예를 들면 서열번호 1 및 서열번호 7, 서열번호 1 및 서열번호 9, 서열번호 1 및 서열번호 25, 서열번호 1 및 서열번호 66으로 표시되는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 발현량 측정치의 조합에 관해서도 모두 테스트 검체군에 있어서 감도 100%를 나타냈다. 이렇게 기존 마커인 CA19-9의 감도(표 5로부터 75.8%)를 상회하는 폴리뉴클레오티드의 발현량 측정치의 조합은 테스트 검체군에서 6,316 종류 얻어지고, 이 조합에는 실시예 1에서 얻어진 표 2에 기재된 염기서열 1∼125의 모두가 적어도 1회는 사용되었다. 즉, 테스트 검체군이 있어서, 서열번호 1∼125로 표시되는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 발현량 측정치 중 어느 2개의 조합은 CA19-9를 상회하는 감도로 담도암을 판별하는 것이 증명되었다.
또한, 서열번호 1∼125로 표시되는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 발현량 측정치 중 어느 2개의 조합 7,750 종류 중 테스트 검체군에 포함되어 있었던 스테이지 0 및 1(IA, IB 포함함)의 담도암 6검체를 모두 정확하게 담도암이라고 판별할 수 있었던 2개의 조합은 1,290 종류이었다. 이 1,290 종류 2개의 조합에는 서열번호 1∼125로 표시되는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드가 적어도 1회는 사용되었다. 즉, 이들 폴리뉴클레오티드는 조기의 담도암도 검출할 수 있어서, 담도암의 조기진단에 공헌한다.
이렇게 하여, 서열번호 1∼125로 표시되는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 발현량 측정치를 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 또는 그 이상의 개수를 조합시켜도, 우수한 감도로 담도암을 검출하는 마커가 얻어진다. 예를 들면, 실시예 1에서 선택된 서열번호 1∼125로 표시되는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드에 대해서, 통계적 유의성을 나타내는 P값의 내림차순으로 순위를 매기고, 상위의 miRNA로부터 1개씩 추가한 1개 또는 복수개의 miRNA의 조합을 이용하여 검출 성능을 산출했다. 그 결과, 테스트 검체군에 있어서의 감도는 1개의 miRNA에서 100%, 2개의 miRNA에서 100%, 3개의 miRNA에서 100%, 5개의 miRNA에서 100%, 10개의 miRNA에서 100%, 20개의 miRNA에서 100%, 50개의 miRNA에서 100%, 100개의 miRNA에서 100%이었다. 이들 감도는 기존의 혈 중 종상 마커의 감도보다 높은 점에서, 복수의 miRNA를 조합시켜도 담도암을 검출하는 우수한 마커로 될 수 있는 것이 나타내졌다. 여기에서, 복수의 miRNA의 조합은 상기한 바와 같이 통계적 유의차의 순서로 가산할 경우에 한정되지 않고, 어떠한 복수 개의 miRNA의 조합도 담도암의 검출에 사용할 수 있다.
이들 결과로부터 서열번호 1∼125로 표시되는 염기서열로 이루어지는 모든 폴리뉴클레오티드는 담도암의 우수한 진단 마커라고 말 할 수 있다.
Figure pat00022
Figure pat00023
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표 5에서는 CEA는 5ng/ml 이하를 「-」, CA19-9는 37U/ml 이하를 「-」, 이들 값을 초과하면 「+」라고 했다.
Figure pat00037
Figure pat00038
Figure pat00039
Figure pat00040
[실시예 3]
<전체 검체를 사용했을 경우의 유전자 마커의 선정과 획득된 유전자 마커의 담도암 판별 성능의 평가 방법>
본 실시예에서는 상기 실시예 1 및 실시예 2에서 사용한 학습 검체군 및 테스트 검체군의 검체를 통합해서 전 검체를 이용하여, 유전자 마커의 선정 및 그 담도암 판별 성능 평가를 행했다.
구체적으로는, 상기 참고예 1에서 얻은 담도암 환자 100명의 혈청 및 건상체 150명의 혈청에 대한 miRNA 발현량에 대해서, 퀀타일 정규화에 의해 정규화했다. 보다 신뢰성이 높은 진단 마커를 획득하기 위해서, 유전자 마커의 선정에서는 담도암 환자군 또는 건상체군 중 어느 하나에 있어서, 50% 이상의 검체에서 2의 6승 이상의 유전자 발현량을 갖는 유전자만을 선택했다. 또한, 담도암 환자군과 건상체군을 판별하기 위한 통계적 유의성을 얻기 위해서, 각각의 유전자 발현량에 대해서 등분산을 가정한 양측 t 검정에서 얻어진 P값을 본페로니 보정하여, p<0.01을 충족시키는 유전자를 판별식의 설명변수에 사용하는 유전자 마커로서 선택해서 표 7에 기재했다. 이렇게 하여, 표 2에 기재한 유전자에 추가해서, 서열번호 126∼148로 표시되는 hsa-miR-6808-5p, hsa-miR-6774-5p, hsa-miR-4656, hsa-miR-6806-5p, hsa-miR-1233-5p, hsa-miR-328-5p, hsa-miR-4674, hsa-miR-2110, hsa-miR-6076, hsa-miR-3619-3p, hsa-miR-92a-2-5p, hsa-miR-128-1-5p, hsa-miR-638, hsa-miR-2861, hsa-miR-371a-5p, hsa-miR-211-3p, hsa-miR-1273g-3p, hsa-miR-1203, hsa-miR-122-5p, hsa-miR-4258, hsa-miR-4484, hsa-miR-4648 및 hsa-miR-6780b-5p 유전자를 건상체에 대한 담도암 마커로서 발견했다. 서열번호 1∼125로 표시되는 폴리뉴클레오티드와 마찬가지로, 서열번호 126∼148로 표시되는 폴리뉴클레오티드에 있어서도 건상체군에 비해서 담도암 환자군의 발현량 측정치가 유의하게 낮거나(-) 또는 높은(+) 결과(표 7)가 얻어지고, 이들 결과는 테스트 검체군에서 검증이 되었다. 표 7에 기재한 유전자의 발현량 측정치를 단독 또는 표 2에 기재된 유전자의 발현량 측정치와 조합시켜서 사용함으로써, 실시예 1 및 실시예 2에 기재한 방법으로 신규로 얻은 검체를 판별할 수 있다.
Figure pat00041
Figure pat00042
Figure pat00043
Figure pat00044
[실시예 4]
<테스트 검체군 검체를 사용한 복수의 유전자 마커의 조합에 의한 담도암 특이적인 판별 성능의 평가 방법>
본 실시예에서는 참고예 2에 기재한 검체군의 학습 검체군을 대상으로 하여, 실시예 1에 기재된 방법과 동일한 방법으로, 담도암 환자와 건강인, 대장암 환자, 위암 환자, 식도암 환자, 간암 환자 및 췌담도 양성 질환 환자로 이루어지는 대조 군의 혈청 중의 miRNA의 유전자 발현량의 비교를 행하여, 추가의 진단용 유전자 마커를 선택했다. 그 결과 선택된 추가의 진단용 유전자 마커(서열번호 466∼478; 표 1 참조)와 실시예 1에서 선정된 유전자 마커를 조합시킨 군에서 선택되는 1개 또는 2개 이상의 마커를 이용하여 담도암 특이적인 판별 성능을 평가했다.
구체적으로는, 우선 상기 참고예 2에서 얻은 학습 검체군과 테스트 검체군의 miRNA 발현량을 합쳐서 퀀타일 정규화에 의해 정규화했다. 다음에, 서열번호 1∼148, 466∼478로 표시되는 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 중 어느 하나의 발현량 측정치를 적어도 1개 이상 포함하는 1∼4개의 조합에 대해서 피셔의 판별 분석을 행하여 담도암의 존재의 유무를 판별하는 판별식을 구축했다. 다음에, 담도암 환자군을 양성 검체군, 건상체군, 대장암 환자군, 위암 환자군, 식도암 환자군, 간암 환자군 및 췌담도 양성 질환 환자군을 음성 검체군으로 해서, 상기에서 작성한 판별식을 이용하여 테스트 검체군에 있어서의 정밀도·감도·특이도를 산출하고, 선정된 폴리뉴클레오티드의 판별 성능을 독립한 검체에서 검증했다.
상기 서열번호(표 1의 miRNA 마커에 대응하는 서열번호 1∼148 및 466∼478)로 표시되는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 대부분이 담도암의 존재의 유무의 판별에 있어서 비교적 높은 정밀도, 감도, 특이도를 제공할 수 있는 데다가, 담도암을 가타 암으로부터 특이적으로 식별가능했다. 표적 마커와 특이적으로 결합가능한 폴리뉴클레오티드로서 들 수 있는, 예를 들면 서열번호 1, 4, 5, 11, 12, 15, 23, 29, 39, 40, 54, 76, 79, 91, 103, 115, 121, 134, 143, 466, 469, 472, 473, 및 474로 표시되는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드로로 이루어지는 군(암 종특이성 폴리뉴클레오티드군 1)에서 선택되는 복수개의 폴리뉴클레오티드의 조합 중, 서열번호 4, 5, 12, 15 및 40으로 표시되는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드로로 이루어지는 군(암 종특이성 폴리뉴클레오티드군 2)에서 선택되는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 조합은 고정밀도로 담도암을 기타 암으로부터 특이적으로 식별가능했다.
상기 암 종특이성이 있는 폴리뉴클레오티드의 조합의 개수로서는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 또는 그 이상의 개수의 조합이 가능하지만, 4개 이상의 조합에 있어서 판별 정밀도 80% 이상을 나타낼 수 있었다.
구체적으로, 서열번호 4로 표시되는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 이용하여 측정했을 경우의 판별 정밀도를 하기에 나타낸다. 서열번호 4로 표시되는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 단독(1개)으로 사용해서 측정했을 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 81.9%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 76.9%를 나타냈다(표 8). 또한, 예를 들면 서열번호 4로 표시되는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 2개의 폴리뉴클레오티드의 조합을 이용하여 측정했을 경우, 학습 검체군에 있어서 최고로 정밀도 86.0%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 85.3%를 나타냈다(표 9; 표 중의 「서열번호」는 사용한 2개의 폴리뉴클레오티드의 서열번호의 조합을 나타낸다). 또한, 예를 들면 서열번호 4로 표시되는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 3개의 폴리뉴클레오티드의 조합을 이용하여 측정했을 경우, 학습 검체군에 있어서 최고로 정밀도 89.5%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 90.4%를 나타냈다(표 10; 표 중의 「서열번호」는 사용한 3개의 폴리뉴클레오티드의 서열번호의 조합을 나타낸다). 또한, 예를 들면 서열번호 4로 표시되는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 4개의 폴리뉴클레오티드의 조합을 이용하여 측정했을 경우, 학습 검체군에 있어서 최고로 정밀도 91.1%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 92.3%를 나타냈다(표 11; 표 중의 「서열번호」는 사용한 4개의 폴리뉴클레오티드의 서열번호의 조합을 나타낸다).
구체적으로, 서열번호 5로 표시되는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 이용하여 측정했을 경우의 판별 정밀도를 하기에 나타낸다. 서열번호 5로 표시되는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 단독(1개)으로 사용해서 측정했을 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 79.0%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 80.8%를 나타냈다(표 8). 또한, 예를 들면 서열번호 5로 표시되는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 2개의 폴리뉴클레오티드의 조합을 이용하여 측정했을 경우, 학습 검체군에 있어서 최고로 정밀도 81.9%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 86.5%를 나타냈다(표 9). 또한, 예를 들면 서열번호 5로 표시되는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 3개의 폴리뉴클레오티드의 조합을 이용하여 측정했을 경우, 학습 검체군에 있어서 최고로 정밀도 87.6%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 89.7%를 나타냈다(표 10). 또한, 예를 들면 서열번호 5로 표시되는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 4개의 폴리뉴클레오티드의 조합을 이용하여 측정했을 경우, 학습 검체군에 있어서 최고로 정밀도 93.0%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 91.0%를 나타냈다(표 11).
구체적으로, 서열번호 12로 표시되는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 이용하여 측정했을 경우의 판별 정밀도를 하기에 나타낸다. 서열번호 12로 표시되는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 단독(1개)으로 사용해서 측정했을 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 80.6%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 76.9%를 나타냈다(표 8). 또한, 예를 들면 서열번호 12로 표시되는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 2개의 폴리뉴클레오티드의 조합을 이용하여 측정했을 경우, 학습 검체군에 있어서 최고로 정밀도 86.3%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 85.9%를 나타냈다(표 9). 또한, 예를 들면 서열번호 12로 표시되는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 3개의 폴리뉴클레오티드의 조합을 이용하여 측정했을 경우, 학습 검체군에 있어서 최고로 정밀도 90.2%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 91.7%를 나타냈다(표 10). 또한, 예를 들면 서열번호 12로 표시되는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 4개의 폴리뉴클레오티드의 조합을 이용하여 측정했을 경우, 학습 검체군에 있어서 최고로 정밀도 93.0%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 94.2%를 나타냈다(표 11).
구체적으로, 서열번호 15로 표시되는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 이용하여 측정했을 경우의 판별 정밀도를 하기에 나타낸다. 서열번호 15로 표시되는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 단독(1개)으로 사용해서 측정했을 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 83.8%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 84.0%를 나타냈다(표 8). 또한, 예를 들면 서열번호 15로 표시되는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 2개의 폴리뉴클레오티드의 조합을 이용하여 측정했을 경우, 학습 검체군에 있어서 최고로 정밀도 89.5%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 89.1%를 나타냈다(표 9). 또한, 예를 들면 서열번호 15로 표시되는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 3개의 폴리뉴클레오티드의 조합을 이용하여 측정했을 경우, 학습 검체군에 있어서 최고로 정밀도 90.5%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 92.3%를 나타냈다(표 10). 또한, 예를 들면 서열번호 15로 표시되는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 4개의 폴리뉴클레오티드의 조합을 이용하여 측정했을 경우, 학습 검체군에 있어서 최고로 정밀도 93.0%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 94.2%를 나타냈다(표 11).
구체적으로, 서열번호 40으로 표시되는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 이용하여 측정했을 경우의 판별 정밀도를 하기에 나타낸다. 서열번호 40으로 표시되는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 단독(1개)으로 사용해서 측정했을 경우, 학습 검체군에 있어서 정밀도 80.0%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 76.9%를 나타냈다(표 8). 또한, 예를 들면 서열번호 40으로 표시되는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 2개의 폴리뉴클레오티드의 조합을 이용하여 측정했을 경우, 학습 검체군에 있어서 최고로 정밀도 81.9%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 86.5%를 나타냈다(표 9). 또한, 예를 들면 서열번호 40으로 표시되는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 3개의 폴리뉴클레오티드의 조합을 이용하여 측정했을 경우, 학습 검체군에 있어서 최고로 정밀도 86.7%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 89.7%를 나타냈다(표 10). 또한, 예를 들면 서열번호 40으로 표시되는 염기서열 또는 그 상보적 서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 적어도 1개 포함하는 4개의 폴리뉴클레오티드의 조합을 이용하여 측정했을 경우, 학습 검체군에 있어서 최고로 정밀도 91.4%, 테스트 검체군에 있어서 정밀도 91.7%를 나타냈다(표 11).
더욱이 또한, 서열번호 15, 5, 4, 12, 40으로 표시되는 염기서열의 발현량 측정치를 이용하여, 학습 검체군의 담도암 환자 67명, 건상체 93명, 대장암 환자 35명, 위암 환자 37명, 식도암 환자 32명, 간암 환자 38명 및 췌담도 양성 질환 환자 13명에서 비교했을 경우, 학습 검체군에서는 담도암 환자군과 기타 판별 득점이 유의하게 분리되는 산포도가 얻어지고(도 4 상부 도면 참조), 더욱이 이 결과는 테스트 검체군에서도 재현이 되었다(도 4 하부 도면 참조).
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[비교예 1]
<기존 혈 중 종상 마커의 담도암 판별 성능>
상기 참고예 1에서 얻은 학습 검체군과 테스트 검체군에 대해서, 기존의 종상 마커 CEA 및 CA19-9의 혈중농도를 측정했다. 이들 종상 마커는 원칙적으로 비특허문헌 2에 기재되는 기준치(CEA는 5ng/mL, CA19-9는 37U/mL)보다 혈중농도가 높으면 암이 의심된다고 한다. 따라서, 각 검체 마다 CEA 및 CA19-9의 혈중농도가 기준치를 초과하여 있는지의 여부를 확인하고, 그 결과가 담도암 환자를 암이라고 판정하고 있을지 확인하고, 학습 검체군 및 테스트 검체군에 있어서의 각 기존 마커의 감도를 산출했다. 이 결과를 표 5에 나타냈다. 학습 검체군에 있어서는 CEA의 감도는 31.3%, CA19-9의 감도는 68.2%, 테스트 검체군에 있어서는 CEA의 감도는 33.3%, CA19-9의 감도는 59.4%밖에 되지 않아서 어느 마커도 담도암의 검출에는 유용하지 않은 것을 알 수 있었다(표 5).
한편, 상기 실시예 1 및 실시예 2의 표 3 및 표 4에 나타나 있는 바와 같이, 서열번호 1∼125로 표시되는 염기서열로 이루어지는 모든 폴리뉴클레오티드는 기존의 담도암 마커 이상의 감도를 나타내는 1개, 2개, 또는 그 이상의 복수 개의 조합이 존재하여 우수한 진단 마커라고 할 수 있다.
이상의 실시예, 비교예에 나타나 있는 바와 같이, 본 발명의 키트 등 및 방법에 의하면, 기존의 종상 마커보다 담도암을 감도 좋게 검출할 수 있으므로, 외과수술에 의한 암부의 절제 실시의 조기 판단이 가능해지고, 그 결과, 5년 생존률의 향상이나, 재발률을 낮게 하는 것이 가능해진다.
(산업상의 이용 가능성)
본 발명에 의해, 간이하고 또한 저렴한 방법으로 담도암을 효과적으로 검출할 수 있기 때문에, 담도암의 조기 발견, 진단 및 치료가 가능해진다. 또한, 본 발명의 방법에 의해, 환자 혈액을 이용하여 담도암을 저침습적으로 검출할 수 있기 때문에, 담도암을 간편하고 또한 신속하게 검출하는 것이 가능해진다.
본 명세서에서 인용한 모든 간행물, 특허 및 특허출원을 그대로 참고로 해서 본 명세서에 포함하는 것으로 한다.
SEQUENCE LISTING <110> Toray Industries, Inc. National Cancer Center <120> Kit or device and method for detecting biliary tract cancer <130> PH-6232-PCT <150> JP 2014-120884 <151> 2014-06-11 <150> JP 2014-185733 <151> 2014-09-11 <160> 509 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 22 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1 acaggugagg uucuugggag cc 22 <210> 2 <211> 21 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2 caggcaggug uaggguggag c 21 <210> 3 <211> 21 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 3 gcugggaagg caaagggacg u 21 <210> 4 <211> 22 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 4 caggaaggau uuagggacag gc 22 <210> 5 <211> 17 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 5 gggagucuac agcaggg 17 <210> 6 <211> 22 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 6 cugguacagg ccugggggac ag 22 <210> 7 <211> 22 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 7 ugggcgaggg cggcugagcg gc 22 <210> 8 <211> 19 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 8 uugaucucgg aagcuaagc 19 <210> 9 <211> 21 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 9 ucaccuggcu ggcccgccca g 21 <210> 10 <211> 19 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 10 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gggccgucag ggugccugcg 60 ggacgcucac cuggcuggcc cgcccag 87 <210> 159 <211> 62 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 159 ccuucugcgg cagagcuggg gucaccagcc cucauguacu ugugacuucu ccccugccac 60 ag 62 <210> 160 <211> 94 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 160 aauucagccc ugccacuggc uuaugucaug accuugggcu acucaggcug ucugcacaau 60 gagccaguug gacaggagca gugccacuca acuc 94 <210> 161 <211> 63 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 161 ggcuccgcag ggcccuggcg caggcaucca gacagcgggc gaaugccucc cccggccccg 60 cag 63 <210> 162 <211> 47 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 162 cucggcgcgg ggcgcgggcu ccggguuggg gcgagccaac gccgggg 47 <210> 163 <211> 93 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 163 ccuuccggcg ucccaggcgg ggcgccgcgg gaccgcccuc gugucugugg cggugggauc 60 ccgcggccgu guuuuccugg uggcccggcc aug 93 <210> 164 <211> 95 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 164 gacaccacau gcuccuccag gccugccugc ccuccagguc auguuccagu gucccacaga 60 ugcagcacca cggcccaggc ggcauuggug ucacc 95 <210> 165 <211> 54 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 165 ggacaagggc ggcgcgaccg gcccggggcu cuugggcggc cgcguuuccc cucc 54 <210> 166 <211> 94 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 166 auaaaggaag uuaggcugag gggcagagag cgagacuuuu cuauuuucca aaagcucggu 60 cugaggcccc ucagucuugc uuccuaaccc gcgc 94 <210> 167 <211> 55 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 167 ccggauccga gucacggcac caaauuucau gcguguccgu gugaagagac cacca 55 <210> 168 <211> 65 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 168 gucuccuggg gggaggagac ccugcucucc cuggcagcaa gccucuccug cccuuccaga 60 uuagc 65 <210> 169 <211> 98 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 169 cgagguaggg gcgucccggg cgcgcgggcg ggucccaggc ugggccccuc ggaggccggg 60 ugcucacugc cccgucccgg cgcccguguc uccuccag 98 <210> 170 <211> 64 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 170 aguucagggc cgaagggugg aagcugcugg ugcucaucuc agccucugcc cuuggccucc 60 ccag 64 <210> 171 <211> 74 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 171 gcagcccggu gagcgcucgc uggccuggca gugcgucgga agaacagggc ggguggggcc 60 gcgcacaucu cugc 74 <210> 172 <211> 56 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 172 cgaccgcacc cgcccgaagc ugggucaagg agcccagcag gacgggagcg cggcgc 56 <210> 173 <211> 68 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 173 gugcaaagag caggaggaca ggggauuuau cucccaaggg agguccccug auccuaguca 60 cggcacca 68 <210> 174 <211> 92 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 174 cgcugcgcuu cugggcccgc ggcgggcgug gggcugcccg ggccggucga ccagcgcgcc 60 guagcucccg aggcccgagc cgcgacccgc gg 92 <210> 175 <211> 72 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 175 gauuucagug accuggcagc agggagcguc gucaguguuu gacuguuuau gguaugucag 60 ggagcugguu cc 72 <210> 176 <211> 49 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 176 uucccagcca acgcaccaaa aaugauaugg gucuguuguc uggagaaac 49 <210> 177 <211> 92 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 177 gucagugucu gggcggacag cugcaggaaa gggaagacca aggcuugcug ucuguccagu 60 cugccacccu acccugucug uucuugccac ag 92 <210> 178 <211> 69 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 178 gaggagggga ggugugcagg gcugggguca cugacucugc uuccccugcc cugcauggug 60 uccccacag 69 <210> 179 <211> 96 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 179 cucgggaggg gcgggagggg gguccccggu gcucggaucu cgagggugcu uauuguucgg 60 uccgagccug ggucucccuc uuccccccaa cccccc 96 <210> 180 <211> 65 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 180 ugucugggga uuuggagaag uggugagcgc aggucuuugg caccaucucc ccuggucccu 60 uggcu 65 <210> 181 <211> 61 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 181 gggggcggga gcuggggucu gcagguucgc acugaugccu gcucgcccug ucucccgcua 60 g 61 <210> 182 <211> 72 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 182 gagucugagg gacccaggac aggagaaggc cuauggugau uugcauucuu ccugcccugg 60 cuccauccuc ag 72 <210> 183 <211> 70 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 183 cucgggcccg accgcgccgg cccgcaccuc ccggcccgga gcugcgggcu gcggucaggg 60 cgaucccggg 70 <210> 184 <211> 89 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 184 gucagcagug ccuuagcagc acguaaauau uggcguuaag auucuaaaau uaucuccagu 60 auuaacugug cugcugaagu aagguugac 89 <210> 185 <211> 81 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 185 guuccacucu agcagcacgu aaauauuggc guagugaaau auauauuaaa caccaauauu 60 acugugcugc uuuaguguga c 81 <210> 186 <211> 98 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 186 uucucacccc cgccugacac gggcgacagc ugcggcccgc uguguucacu cgggccgagu 60 gcgucuccug ucaggcaagg gagagcagag ccccccug 98 <210> 187 <211> 73 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 187 cggcgacggc ggggugggug aggucgggcc ccaagacucg ggguuugccg ggcgccucag 60 uucaccgcgg ccg 73 <210> 188 <211> 86 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 188 cgccugagcg ugcagcagga caucuuccug accugguaau aauuagguga gaaggauggu 60 ugggggcggu cggcguaacu caggga 86 <210> 189 <211> 83 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 189 gugaguggga gccccagugu gugguugggg ccauggcggg ugggcagccc agccucugag 60 ccuuccucgu cugucugccc cag 83 <210> 190 <211> 62 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 190 gaggguggug gaggaagagg gcagcuccca ugacugccug accgccuucu cuccuccccc 60 ag 62 <210> 191 <211> 80 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 191 gcgucaagau ggcggcgggg agguaggcag agcaggacgc cgcugcugcc gccgccaccg 60 ccgccuccgc uccagucgcc 80 <210> 192 <211> 81 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 192 aguugguggg ggagccauga gauaagagca ccuccuagag aauguugaac uaaaggugcc 60 cucucuggcu ccuccccaaa g 81 <210> 193 <211> 76 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 193 gagggagcug uagagcaggg agcaggaagc uguguguguc cagcccugac cuguccuguu 60 cugcccccag ccccuc 76 <210> 194 <211> 96 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 194 gcucuggggc gugccgccgc cgucgcugcc accuccccua ccgcuagugg aagaagaugg 60 cggaaggcgg agcggcggau cuggacaccc agcggu 96 <210> 195 <211> 60 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 195 cgcugggucc gcgcgcccug ggccgggcga uguccgcuug ggggagcgag gggcggggcg 60 <210> 196 <211> 61 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 196 uccgcucugu ggaguggggu gccugucccc ugccacuggg ugacccaccc cucuccacca 60 g 61 <210> 197 <211> 94 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 197 cgggcagcgg gugccaggca cggugucagc aggcaacaug gccgagaggc cggggccucc 60 gggcggcgcc guguccgcga ccgcguaccc ugac 94 <210> 198 <211> 72 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 198 cuugggaaug gcaaggaaac cguuaccauu acugaguuua guaaugguaa ugguucucuu 60 gcuauaccca ga 72 <210> 199 <211> 68 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 199 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ggaccuuggg cagucagcu 119 <210> 206 <211> 62 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 206 gugggucucg caucaggagg caaggccagg acccgcugac ccaugccucc ugccgcgguc 60 ag 62 <210> 207 <211> 81 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 207 cauccuccuu acgucccacc ccccacuccu guuucuggug aaauauucaa acaggagugg 60 gggugggaca uaaggaggau a 81 <210> 208 <211> 88 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 208 guggggccag gcgguggugg gcacugcugg ggugggcaca gcagccaugc agagcgggca 60 uuugaccccg ugccacccuu uuccccag 88 <210> 209 <211> 85 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 209 ggcgccuccu gcucugcugu gccgccaggg ccuccccuag cgcgccuucu ggagaggcuu 60 ugugcggaua cggggcugga ggccu 85 <210> 210 <211> 59 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 210 cggggucggc ggcgacgugc ucagcuuggc acccaaguuc ugccgcuccg acgcccggc 59 <210> 211 <211> 68 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 211 gaauggaaga agaaggcggu cggucugcgg gagccaggcc gcagagccau ccgccuucug 60 uccauguc 68 <210> 212 <211> 80 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 212 cgggaaugcc gcggcgggga cggcgauugg uccguaugug uggugccacc ggccgccggc 60 uccgccccgg cccccgcccc 80 <210> 213 <211> 64 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 213 aaccccgggc cggaggucaa gggcgucgcu ucucccuaau guugccucuu uuccacggcc 60 ucag 64 <210> 214 <211> 62 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 214 uggccuaggg ggcggcuugu ggaguguaug ggcugagccu ugcucugcuc ccccgccccc 60 ag 62 <210> 215 <211> 82 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 215 aaggagcacu cacuccaauu ucccuggacu gggggcaggc ugccaccucc uggggacagg 60 ggauuggggc aggauguucc ag 82 <210> 216 <211> 72 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 216 ucuccucgag gggucucugc cucuacccag gacucuuuca ugaccaggag gcugaggccc 60 cucacaggcg gc 72 <210> 217 <211> 63 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 217 gcaugcuggg cgaggcuggc aucuagcaca ggcgguagau gcuugcucuu gccauugcaa 60 uga 63 <210> 218 <211> 78 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 218 ggccucaggc aggcgcaccc gaccacaugc auggcuggug gcggcgugca ggggucgggu 60 gggccaggcu guggggcg 78 <210> 219 <211> 73 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 219 accuuuccag cucaucccac cucugccacc aaaacacuca ucgcgggguc agagggagug 60 ccaaaaaagg uaa 73 <210> 220 <211> 80 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 220 gguuccggag ccccggcgcg ggcggguucu gggguguaga cgcugcuggc cagcccgccc 60 cagccgaggu ucucggcacc 80 <210> 221 <211> 63 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 221 aauggguggg ugcugguggg agccgugccc uggccacuca uucggcucuc ucccucaccc 60 uag 63 <210> 222 <211> 89 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 222 ucuccguuua ucccaccacu gccaccauua uugcuacugu ucagcaggug cugcuggugg 60 ugauggugau agucuggugg gggcggugg 89 <210> 223 <211> 73 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 223 uguauccuug aauggauuuu uggagcagga guggacaccu gacccaaagg aaaucaaucc 60 auaggcuagc aau 73 <210> 224 <211> 61 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 224 aacugcgggg ccagagcaga gagcccuugc acaccaccag ccucuccucc cugugcccca 60 g 61 <210> 225 <211> 68 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 225 gacucggcug cgguggacaa guccggcucc agaaccugga caccgcucag ccggccgcgg 60 cagggguc 68 <210> 226 <211> 110 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 226 gucuaccagg ugugggccca 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guucagcagg 60 aacaggag 68 <210> 240 <211> 73 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 240 cucugccucc cgugccuacu gagcugaaac acaguugguu uguguacacu ggcucaguuc 60 agcaggaaca ggg 73 <210> 241 <211> 80 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 241 ugagaggccg caccuugccu ugcugcccgg gccgugcacc cgugggcccc agggcgacgc 60 ggcgggggcg gcccuagcga 80 <210> 242 <211> 66 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 242 agcagcccuc ggcggcccgg ggggcgggcg gcggugcccg ucccggggcu gcgcgaggca 60 caggcg 66 <210> 243 <211> 59 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 243 cugugucggg gagucugggg uccggaauuc uccagagccu cugugccccu acuucccag 59 <210> 244 <211> 68 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 244 gcauccugua cugagcugcc ccgaggcccu ucaugcugcc cagcucgggg cagcucagua 60 caggauac 68 <210> 245 <211> 64 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 245 uccuguacug agcugccccg agcugggcag caugaagggc cucggggcag cucaguacag 60 gaug 64 <210> 246 <211> 59 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 246 cuccagggag acagugugug aggccucuug ccauggccuc ccugcccgcc ucucugcag 59 <210> 247 <211> 97 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 247 aucugaguug ggaggguccc ucuccaaaug ugucuugggg ugggggauca agacacauuu 60 ggagagggaa ccucccaacu cggccucugc caucauu 97 <210> 248 <211> 103 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 248 gugucggcug uggcgugacu gucccucugu gucccccacu aggcccacug cucaguggag 60 cguggaggac gaggaggagg ccguccacga gcaaugccag cau 103 <210> 249 <211> 72 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 249 ccaggcacac aggaaaagcg gggcccuggg uucggcugcu accccaaagg ccacauucuc 60 cugugcacac ag 72 <210> 250 <211> 78 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 250 gagcgucacg uugacacuca aaaaguuuca gauuuuggaa cauuucggau uuuggauuuu 60 uggaucaggg augcucaa 78 <210> 251 <211> 87 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 251 guguggccgg caggcgggug ggcgggggcg gccgguggga accccgcccc gccccgcgcc 60 cgcacucacc cgcccgucuc cccacag 87 <210> 252 <211> 96 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 252 cgggccccgg gcgggcggga gggacgggac gcggugcagu guuguuuuuu cccccgccaa 60 uauugcacuc gucccggccu ccggcccccc cggccc 96 <210> 253 <211> 115 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 253 ggugccgagg gccguccggc auccuaggcg ggucgcugcg guaccucccu ccugucugug 60 gcggugggau cccguggccg uguuuuccug guggcccggc cgugccugag guuuc 115 <210> 254 <211> 102 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 254 gcuuaucgag gaaaagaucg agguggguug gggcgggcuc uggggauuug gucucacagc 60 ccggauccca gcccacuuac cuugguuacu cuccuuccuu cu 102 <210> 255 <211> 63 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 255 ugguggcggc gguaguuaug ggcuucucuu ucucaccagc agccccuggg ccgccgccuc 60 ccu 63 <210> 256 <211> 67 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 256 gugaggaggg gcuggcaggg accccuccaa guuggggacg gcagccagcc ccugcucacc 60 ccucgcc 67 <210> 257 <211> 73 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 257 gaaaacaacc aggugggcuu cccggagggc ggaacaccca gccccagcau ccagggcuca 60 ccuaccacgu uug 73 <210> 258 <211> 105 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 258 gcgggcggcg gcggcggcag cagcagcagg ugcggggcgg cggccgcgcu ggccgcucga 60 cuccgcagcu gcucguucug cuucuccagc uugcgcacca gcucc 105 <210> 259 <211> 47 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 259 aggcagguua ucugggcugc caucucccac uggcugcuug ccugccu 47 <210> 260 <211> 80 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 260 accugaggag ccagcccucc ucccgcaccc aaacuuggag cacuugaccu uuggcuguug 60 gagggggcag gcucgcgggu 80 <210> 261 <211> 115 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 261 gagcaaaaac cagagaacaa caugggagcg uuccuaaccc cuaaggcaac uggaugggag 60 accugaccca uccaguucuc ugagggggcu cuuguguguu cuacaagguu guuca 115 <210> 262 <211> 93 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 262 uacuuauggc accccacucc ugguaccaua gucauaaguu aggagauguu agagcuguga 60 guaccaugac uuaagugugg uggcuuaaac aug 93 <210> 263 <211> 68 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 263 cguggugagg auauggcagg gaaggggagu uucccucuau ucccuucccc ccaguaaucu 60 ucaucaug 68 <210> 264 <211> 67 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 264 ccagaccccu ggggcugggc aggcggaaag aggucugaac ugccucugcc uccuuggucu 60 ccggcag 67 <210> 265 <211> 83 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 265 ccugcugcag aggugccagc ugcagugggg gaggcacugc cagggcugcc cacucugcuu 60 agccagcagg ugccaagaac agg 83 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accaugacac agugugagac cucgggcuac aacacaggac ccgggcgcug 60 cucugacccc ucgugucuug uguugcagcc ggagggacgc agguccgca 109 <210> 273 <211> 72 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 273 cugggggagg aaggacaggc caucugcuau ucguccacca accugacuug auccucucuu 60 cccuccuccc ag 72 <210> 274 <211> 55 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 274 gggggcuggg gcgcggggag gugcuagguc ggccucggcu cccgcgccgc acccc 55 <210> 275 <211> 64 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 275 gagcucuggg aggggcuggg uuuggcagga caguuuccaa gcccugucuc cucccaucuu 60 ccag 64 <210> 276 <211> 59 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 276 ggggccaggc agggaggugg gaccaugggg gccuugcugu gugaccaccg uuccugcag 59 <210> 277 <211> 70 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 277 ugugcacuug ggcaggaggg acccuguaug ucuccccgca gcaccgucau cgugucccuc 60 uuguccacag 70 <210> 278 <211> 75 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 278 aggcuggcgu gggcugaggg caggaggccu guggccgguc ccaggccucc ugcuuccugg 60 gcucaggcuc gguuu 75 <210> 279 <211> 64 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 279 ugcucuguag gcaugaggca gggcccaggu uccaugugau gcugaagcuc ugacauuccu 60 gcag 64 <210> 280 <211> 82 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 280 gugaguggga ggccagggca cggcaggggg agcugcaggg cuaugggagg ggccccagcg 60 ucugagcccu guccucccgc ag 82 <210> 281 <211> 82 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 281 gugaguggga ggccagggca cggcaggggg agcugcaggg cuaugggagg ggccccagcg 60 ucugagcccu guccucccgc ag 82 <210> 282 <211> 75 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 282 uggagugggg gggcaggagg ggcucaggga gaaagugcau acagccccug gcccucucug 60 cccuuccguc cccug 75 <210> 283 <211> 87 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 283 cccaggcgcc cgcucccgac ccacgccgcg ccgccggguc ccuccucccc ggagaggcug 60 ggcucgggac gcgcggcuca gcucggg 87 <210> 284 <211> 75 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 284 cagggguuug gggaaacggc cgcugaguga ggcgucggcu guguuucuca ccgcggucuu 60 uuccucccac ucuug 75 <210> 285 <211> 113 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 285 agcaugacag aggagaggug gagguaggcg agaguaauau aauuucucca ggagaacauc 60 ugagagggga aguugcuuuc cugcccuggc ccuuucaccc uccugaguuu ggg 113 <210> 286 <211> 83 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 286 acggcaucuu ugcacucagc aggcaggcug gugcagcccg ugguggggga ccauccugcc 60 ugcugugggg uaaggacggc ugu 83 <210> 287 <211> 75 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 287 ucaucccugg guggggauuu guugcauuac uuguguucua uauaaaguau ugcacuuguc 60 ccggccugug gaaga 75 <210> 288 <211> 82 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 288 ugagcuguug gauucggggc cguagcacug ucugagaggu uuacauuucu cacagugaac 60 cggucucuuu uucagcugcu uc 82 <210> 289 <211> 100 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 289 gugagcgggc gcggcaggga ucgcgggcgg guggcggccu agggcgcgga gggcggaccg 60 ggaauggcgc gccgugcgcc gccggcguaa cugcggcgcu 100 <210> 290 <211> 90 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 290 ggcgccucug cagcuccggc ucccccuggc cucucgggaa cuacaagucc cagggggccu 60 ggcggugggc ggcgggcgga agaggcgggg 90 <210> 291 <211> 67 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 291 guggcacuca aacugugggg gcacuuucug cucucuggug aaagugccgc caucuuuuga 60 guguuac 67 <210> 292 <211> 110 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 292 ucaccuggcc augugacuug ugggcuuccc uuugucaucc uucgccuagg gcucugagca 60 gggcagggac agcaaagggg ugcucaguug ucacuuccca cagcacggag 110 <210> 293 <211> 100 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 293 gaggugggag gauugcuuga gucagggugg uugaggcugc aguaaguugu gaucauacca 60 cugcacucca gccugaguga cagagcaaga ccuugucuca 100 <210> 294 <211> 85 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 294 uccuccccgg agccaggaug cagcucaagc cacagcaggg uguuuagcgc ucuucagugg 60 cuccagauug uggcgcuggu gcagg 85 <210> 295 <211> 85 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 295 ccuuagcaga gcuguggagu gugacaaugg uguuuguguc uaaacuauca aacgccauua 60 ucacacuaaa uagcuacugc uaggc 85 <210> 296 <211> 91 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 296 acgccccccg ccccgccacc gccuuggagg cugaccucuu acuuucgguc ggucuucuuc 60 ccugggcuug guuugggggc gggggagugu c 91 <210> 297 <211> 83 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 297 ggguuuccuc ugccuuuuuu uccaaugaaa auaacgaaac cuguuauuuc ccauugaggg 60 ggaaaaaggc gggagaagcc cca 83 <210> 298 <211> 72 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 298 ugugggacug caaaugggag cucagcaccu gccugccacc cacgcagacc agccccugcu 60 cuguucccac ag 72 <210> 299 <211> 79 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 299 cagccugggg aaggcuuggc agggaagaca caugagcagu gccuccacuu cacgccucuc 60 ccuugucucc uuucccuag 79 <210> 300 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 300 cacaggugag guucuuggga gcc 23 <210> 301 <211> 15 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 301 acaggugagg uucuu 15 <210> 302 <211> 24 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 302 gaggcuggga aggcaaaggg acgu 24 <210> 303 <211> 15 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 303 gaaggaggcu gggaa 15 <210> 304 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 304 caggaaggau uuagggacag gcuuu 25 <210> 305 <211> 19 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 305 caggaaggau uuagggaca 19 <210> 306 <211> 24 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 306 cugguacagg ccugggggac aggg 24 <210> 307 <211> 18 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 307 cugguacagg ccuggggg 18 <210> 308 <211> 26 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 308 cggugggauc 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gucgggcccc aag 23 <210> 333 <211> 20 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 333 cggggugggu gaggucgggc 20 <210> 334 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 334 gggggagcca ugagauaaga gcacc 25 <210> 335 <211> 20 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 335 ugggggagcc augagauaag 20 <210> 336 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 336 uguagagcag ggagcaggaa gcu 23 <210> 337 <211> 15 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 337 cagggagcag gaagc 15 <210> 338 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 338 cuaguggaag aagauggcgg aag 23 <210> 339 <211> 15 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 339 uaguggaaga agaug 15 <210> 340 <211> 18 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 340 cuccgggcgg cgccgugu 18 <210> 341 <211> 18 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 341 cuccgggcgg cgccgugu 18 <210> 342 <211> 27 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 342 aaaccguuac cauuacugag uuuagua 27 <210> 343 <211> 15 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 343 gaaaccguua ccauu 15 <210> 344 <211> 21 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 344 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aggcuuugug cggaua 26 <210> 357 <211> 15 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 357 ccuucuggag aggcu 15 <210> 358 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 358 agaagaaggc ggucggucug cgg 23 <210> 359 <211> 21 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 359 aagaaggcgg ucggucugcg g 21 <210> 360 <211> 21 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 360 ccggccgccg gcuccgcccc g 21 <210> 361 <211> 17 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 361 ccggccgccg gcuccgc 17 <210> 362 <211> 22 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 362 accaggaggc ugaggccccu ca 22 <210> 363 <211> 15 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 363 accaggaggc ugagg 15 <210> 364 <211> 19 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 364 gcugggcgag gcuggcauc 19 <210> 365 <211> 17 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 365 gcugggcgag gcuggca 17 <210> 366 <211> 20 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 366 aucccaccuc ugccaccaaa 20 <210> 367 <211> 15 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 367 aucccaccuc ugcca 15 <210> 368 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 368 gccccggcgc gggcggguuc ugg 23 <210> 369 <211> 16 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 369 ggagccccgg cgcggg 16 <210> 370 <211> 20 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 370 aucccaccac ugccaccauu 20 <210> 371 <211> 15 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 371 aucccaccac ugcca 15 <210> 372 <211> 21 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 372 gaauggauuu uuggagcagg a 21 <210> 373 <211> 15 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 373 gaauggauuu uugga 15 <210> 374 <211> 22 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 374 acucggcugc gguggacaag uc 22 <210> 375 <211> 20 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 375 acucggcugc gguggacaag 20 <210> 376 <211> 22 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 376 ccucacaccu gccucgcccc cc 22 <210> 377 <211> 15 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 377 ucacaccugc cucgc 15 <210> 378 <211> 22 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 378 cugaauagcu gggacuacag gu 22 <210> 379 <211> 15 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 379 ccugaauagc uggga 15 <210> 380 <211> 26 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 380 gcgggcuguc cggagggguc ggcuuu 26 <210> 381 <211> 16 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 381 gcuguccgga gggguc 16 <210> 382 <211> 26 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 382 cggguagaga gggcaguggg agguaa 26 <210> 383 <211> 15 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 383 cggguagaga gggca 15 <210> 384 <211> 15 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 384 ggcggcgggc ccggg 15 <210> 385 <211> 15 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 385 ggcggcgggc ccggg 15 <210> 386 <211> 18 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 386 ucuagguggg gagacuga 18 <210> 387 <211> 16 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 387 guggggagac ugacgg 16 <210> 388 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 388 ccagggcugg cagugacaug ggu 23 <210> 389 <211> 19 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 389 cagggcuggc agugacaug 19 <210> 390 <211> 24 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 390 cccaaaaugc ugggauuaca ggca 24 <210> 391 <211> 15 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 391 gcccaccuca gccuc 15 <210> 392 <211> 24 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 392 acuggcucag uucagcagga acag 24 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<213> Homo sapiens <400> 477 ucgaggacug guggaagggc cuu 23 <210> 478 <211> 22 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 478 cuccuggggc ccgcacucuc gc 22 <210> 479 <211> 86 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 479 agggagaagg gucggggcag ggagggcagg gcaggcucug gggugggggg ucugugaguc 60 agccacggcu cugcccacgu cucccc 86 <210> 480 <211> 64 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 480 ucugggcgag gggugggcuc ucagaggggc uggcaguacu gcucugaggc cugccucucc 60 ccag 64 <210> 481 <211> 80 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 481 ggcgcgucgc cccccucagu ccaccagagc ccggauaccu cagaaauucg gcucuggguc 60 uguggggagc gaaaugcaac 80 <210> 482 <211> 82 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 482 cugacuuuuu uagggaguag aagggugggg agcaugaaca auguuucuca cucccuaccc 60 cuccacuccc caaaaaaguc ag 82 <210> 483 <211> 84 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 483 gaggcugggc ggggcgcggc cggaucgguc gagagcgucc uggcugauga cggucucccg 60 ugcccacgcc ccaaacgcag ucuc 84 <210> 484 <211> 94 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 484 gugaggugug ggcccggccc caggagcggg gccugggcag ccccgugugu ugaggaagga 60 aggcagggcc cccgcucccc gggccugacc ccac 94 <210> 485 <211> 67 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 485 aaaucucucu ccauaucuuu ccugcagccc ccaggugggg gggaagaaaa gguggggaau 60 uagauuc 67 <210> 486 <211> 62 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 486 cuuccuggug gguggggagg agaagugccg uccucaugag ccccucucug ucccacccau 60 ag 62 <210> 487 <211> 70 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 487 aggacccagc ggggcugggc gcgcggagca gcgcugggug cagcgccugc gccggcagcu 60 gcaagggccg 70 <210> 488 <211> 98 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 488 cuuggucaau aggaaagagg ugggaccucc uggcuuuucc ucugcagcau ggcucggacc 60 uagugcaaug uuuaagcucc ccucucuuuc cuguucag 98 <210> 489 <211> 69 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 489 gggcuuaggg augggaggcc aggaugaaga uuaaucccua auccccaaca cuggccuugc 60 uauccccag 69 <210> 490 <211> 63 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 490 gagucgagga cugguggaag ggccuuuccc cucagaccaa ggcccuggcc ccagcuucuu 60 cuc 63 <210> 491 <211> 84 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 491 gcuggcgucg gugcugggga gcggcccccg ggugggccuc ugcucuggcc ccuccugggg 60 cccgcacucu cgcucugggc ccgc 84 <210> 492 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 492 agggucgggg cagggagggc agg 23 <210> 493 <211> 16 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 493 gagaaggguc ggggca 16 <210> 494 <211> 25 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 494 ucugggcgag gggugggcuc ucaga 25 <210> 495 <211> 15 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 495 ucugggcgag gggug 15 <210> 496 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 496 ucggcucugg gucugugggg agc 23 <210> 497 <211> 17 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 497 cggcucuggg ucugugg 17 <210> 498 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 498 agggaguaga agggugggga gca 23 <210> 499 <211> 16 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 499 uagggaguag aagggu 16 <210> 500 <211> 24 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 500 gaucggucga gagcguccug gcug 24 <210> 501 <211> 15 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 501 cggggcgcgg ccgga 15 <210> 502 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 502 aggaaggaag gcagggcccc cgc 23 <210> 503 <211> 15 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 503 gggcccccgc ucccc 15 <210> 504 <211> 18 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 504 agcggggcug ggcgcgcg 18 <210> 505 <211> 15 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 505 cggggcuggg cgcgc 15 <210> 506 <211> 24 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 506 ucgaggacug guggaagggc cuuu 24 <210> 507 <211> 16 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 507 ucgaggacug guggaa 16 <210> 508 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 508 cuccuggggc ccgcacucuc gcu 23 <210> 509 <211> 18 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 509 cuccuggggc ccgcacuc 18

Claims (18)

  1. 담도암 마커인 miR-1469의 폴리뉴클레오티드와 특이적으로 결합가능한 핵산을 포함하는 담도암의 검출용 키트.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 핵산은 하기 (a)∼(e)에 나타내는 폴리뉴클레오티드로 이루어지는 군에서 선택되는 폴리뉴클레오티드인 키트.
    (a) (1) 서열번호 13으로 표시되는 염기서열 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
    (2) 상기 (1)의 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편에 있어서 1 또는 2 염기의 결실, 치환, 부가 또는 삽입을 포함하는 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편,
    (3) 상기 (1)의 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편의 염기서열과 90% 이상의 동일성을 나타내는 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편, 혹은
    (4) 수식 핵산 또는 수식 뉴클레오티드를 포함하는 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편,
    (b) 서열번호 13으로 표시되는 염기서열 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
    (c) (5) 서열번호 13으로 표시되는 염기서열 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
    (6) 상기 (5)의 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편에 있어서 1 또는 2 염기의 결실, 치환, 부가 또는 삽입을 포함하는 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편,
    (7) 상기 (5)의 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편의 염기서열과 90% 이상의 동일성을 나타내는 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편, 혹은
    (8) 수식 핵산 또는 수식 뉴클레오티드를 포함하는 상기 (5) 내지 (7) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편,
    (d) 서열번호 13으로 표시되는 염기서열 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편, 및
    (e) 상기 (a)∼(d) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편과 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 키트는 다른 담도암 마커인 miR-6893-5p, miR-4476, miR-4294, miR-150-3p, miR-6729-5p, miR-7641, miR-6765-3p, miR-6820-5p, miR-575, miR-6836-3p, miR-663a, miR-6075, miR-4634, miR-423-5p, miR-4454, miR-7109-5p, miR-6789-5p, miR-6877-5p, miR-4792, miR-4530, miR-7975, miR-6724-5p, miR-8073, miR-7977, miR-1231, miR-6799-5p, miR-615-5p, miR-4450, miR-6726-5p, miR-6875-5p, miR-4734, miR-16-5p, miR-602, miR-4651, miR-8069, miR-1238-5p, miR-6880-5p, miR-8072, miR-4723-5p, miR-4732-5p, miR-6125, miR-6090, miR-7114-5p, miR-564, miR-451a, miR-3135b, miR-4497, miR-3622a-5p, miR-6850-5p, miR-6821-5p, miR-5100, miR-6872-3p, miR-4433-3p, miR-1227-5p, miR-3188, miR-7704, miR-3185, miR-1908-3p, miR-6781-5p, miR-6805-5p, miR-8089, miR-4486, miR-6722-3p, miR-1260a, miR-4707-5p, miR-6741-5p, miR-1260b, miR-1246, miR-6845-5p, miR-4638-5p, miR-6085, miR-1228-3p, miR-4534, miR-5585-3p, miR-4741, miR-4433b-3p, miR-197-5p, miR-718, miR-4513, miR-4446-3p, miR-619-5p, miR-6816-5p, miR-6778-5p, miR-24-3p, miR-1915-3p, miR-4665-3p, miR-4449, miR-6889-5p, miR-486-3p, miR-7113-3p, miR-642a-3p, miR-7847-3p, miR-6768-5p, miR-1290, miR-7108-5p, miR-92b-5p, miR-663b, miR-3940-5p, miR-4467, miR-6858-5p, miR-4417, miR-3665, miR-4736, miR-4687-3p, miR-1908-5p, miR-5195-3p, miR-4286, miR-3679-3p, miR-6791-5p, miR-1202, miR-3656, miR-4746-3p, miR-3184-5p, miR-3937, miR-6515-3p, miR-6132, miR-187-5p, miR-7111-5p, miR-5787, miR-6779-5p, miR-4516, miR-4649-5p, miR-760, miR-3162-5p, miR-3178, miR-940, miR-4271, miR-6769b-5p, miR-4508, miR-6826-5p, miR-6757-5p, miR-3131, miR-1343-3p, miR-125a-3p, miR-6808-5p, miR-6774-5p, miR-4656, miR-6806-5p, miR-1233-5p, miR-328-5p, miR-4674, miR-2110, miR-6076, miR-3619-3p, miR-92a-2-5p, miR-128-1-5p, miR-638, miR-2861, miR-371a-5p, miR-211-3p, miR-1273g-3p, miR-1203, miR-122-5p, miR-4258, miR-4484, miR-4648 및 miR-6780b-5p로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개의 폴리뉴클레오티드와 특이적으로 결합가능한 핵산을 더 포함하는 키트.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 핵산은 하기 (a)'∼(e)'에 나타내는 폴리뉴클레오티드:
    (a)' (9) 서열번호 2, 4∼12, 14∼50, 52∼65, 67∼125 및 466∼478 중 어느 하나로 표시되는 표시되는 염기서열 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
    (10) 상기 (9)의 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편에 있어서 1 또는 2 염기의 결실, 치환, 부가 또는 삽입을 포함하는 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편,
    (11) 상기 (9)의 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편의 염기서열과 90% 이상의 동일성을 나타내는 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편, 혹은
    (12) 수식 핵산 또는 수식 뉴클레오티드를 포함하는 상기 (9) 내지 (11) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편,
    (b)' 서열번호 2, 4∼12, 14∼50, 52∼65, 67∼125 및 466∼478 중 어느 하나로 표시되는 염기서열 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
    (c)' (13) 서열번호 2, 4∼12, 14∼50, 52∼65, 67∼125 및 466∼478 중 어느 하나로 표시되는 염기서열 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
    (14) 상기 (13)의 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편에 있어서 1 또는 2 염기의 결실, 치환, 부가 또는 삽입을 포함하는 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편,
    (15) 상기 (13)의 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편의 염기서열과 90% 이상의 동일성을 나타내는 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편, 혹은
    (16) 수식 핵산 또는 수식 뉴클레오티드를 포함하는 상기 (13) 내지 (15) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편,
    (d)' 서열번호 2, 4∼12, 14∼50, 52∼65, 67∼125 및 466∼478 중 어느 하나로 표시되는 염기서열 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편, 및
    (e)' 상기 (a)'∼(d)' 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편과 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드, 또는
    하기 (f)∼(j)에 나타내는 폴리뉴클레오티드:
    (f) (17) 서열번호 1 및 126∼148 중 어느 하나로 표시되는 염기서열 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
    (18) 상기 (17)의 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편에 있어서 1 또는 2 염기의 결실, 치환, 부가 또는 삽입을 포함하는 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편,
    (19) 상기 (17)의 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편의 염기서열과 90% 이상의 동일성을 나타내는 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편, 혹은
    (20) 수식 핵산 또는 수식 뉴클레오티드를 포함하는 상기 (17) 내지 (19) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편,
    (g) 서열번호 1 및 126∼148 중 어느 하나로 표시되는 염기서열, 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
    (h) (21) 서열번호 1 및 126∼148 중 어느 하나로 표시되는 염기서열 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
    (22) 상기 (21)의 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편에 있어서 1 또는 2 염기의 결실, 치환, 부가 또는 삽입을 포함하는 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편,
    (23) 상기 (21)의 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편의 염기서열과 90% 이상의 동일성을 나타내는 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편, 혹은
    (24) 수식 핵산 또는 수식 뉴클레오티드를 포함하는 상기 (21) 내지 (23) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편,
    (i) 서열번호 1 및 126∼148 중 어느 하나로 표시되는 염기서열 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편, 및
    (j) 상기 (f)∼(i) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편과 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드
    로 이루어지는 군에서 선택되는 폴리뉴클레오티드인 키트.
  5. 담도암 마커인 miR-1469의 폴리뉴클레오티드와 특이적으로 결합가능한 핵산을 포함하는 담도암의 검출용 디바이스.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 핵산은 하기 (a)∼(e)에 나타내는 폴리뉴클레오티드로 이루어지는 군에서 선택되는 폴리뉴클레오티드인 디바이스.
    (a) (1) 서열번호 13으로 표시되는 염기서열 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
    (2) 상기 (1)의 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편에 있어서 1 또는 2 염기의 결실, 치환, 부가 또는 삽입을 포함하는 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편,
    (3) 상기 (1)의 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편의 염기서열과 90% 이상의 동일성을 나타내는 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편, 혹은
    (4) 수식 핵산 또는 수식 뉴클레오티드를 포함하는 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편,
    (b) 서열번호 13으로 표시되는 염기서열 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
    (c) (5) 서열번호 13으로 표시되는 염기서열 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
    (6) 상기 (5)의 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편에 있어서 1 또는 2 염기의 결실, 치환, 부가 또는 삽입을 포함하는 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편,
    (7) 상기 (5)의 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편의 염기서열과 90% 이상의 동일성을 나타내는 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편, 혹은
    (8) 수식 핵산 또는 수식 뉴클레오티드를 포함하는 상기 (5) 내지 (7) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편,
    (d) 서열번호 13으로 표시되는 염기서열 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편, 및
    (e) 상기 (a)∼(d) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편과 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드.
  7. 제 5 항에 있어서,
    상기 키트는 다른 담도암 마커인 miR-6893-5p, miR-4476, miR-4294, miR-150-3p, miR-6729-5p, miR-7641, miR-6765-3p, miR-6820-5p, miR-575, miR-6836-3p, miR-663a, miR-6075, miR-4634, miR-423-5p, miR-4454, miR-7109-5p, miR-6789-5p, miR-6877-5p, miR-4792, miR-4530, miR-7975, miR-6724-5p, miR-8073, miR-7977, miR-1231, miR-6799-5p, miR-615-5p, miR-4450, miR-6726-5p, miR-6875-5p, miR-4734, miR-16-5p, miR-602, miR-4651, miR-8069, miR-1238-5p, miR-6880-5p, miR-8072, miR-4723-5p, miR-4732-5p, miR-6125, miR-6090, miR-7114-5p, miR-564, miR-451a, miR-3135b, miR-4497, miR-3622a-5p, miR-6850-5p, miR-6821-5p, miR-5100, miR-6872-3p, miR-4433-3p, miR-1227-5p, miR-3188, miR-7704, miR-3185, miR-1908-3p, miR-6781-5p, miR-6805-5p, miR-8089, miR-4486, miR-6722-3p, miR-1260a, miR-4707-5p, miR-6741-5p, miR-1260b, miR-1246, miR-6845-5p, miR-4638-5p, miR-6085, miR-1228-3p, miR-4534, miR-5585-3p, miR-4741, miR-4433b-3p, miR-197-5p, miR-718, miR-4513, miR-4446-3p, miR-619-5p, miR-6816-5p, miR-6778-5p, miR-24-3p, miR-1915-3p, miR-4665-3p, miR-4449, miR-6889-5p, miR-486-3p, miR-7113-3p, miR-642a-3p, miR-7847-3p, miR-6768-5p, miR-1290, miR-7108-5p, miR-92b-5p, miR-663b, miR-3940-5p, miR-4467, miR-6858-5p, miR-4417, miR-3665, miR-4736, miR-4687-3p, miR-1908-5p, miR-5195-3p, miR-4286, miR-3679-3p, miR-6791-5p, miR-1202, miR-3656, miR-4746-3p, miR-3184-5p, miR-3937, miR-6515-3p, miR-6132, miR-187-5p, miR-7111-5p, miR-5787, miR-6779-5p, miR-4516, miR-4649-5p, miR-760, miR-3162-5p, miR-3178, miR-940, miR-4271, miR-6769b-5p, miR-4508, miR-6826-5p, miR-6757-5p, miR-3131, miR-1343-3p, miR-125a-3p, miR-6808-5p, miR-6774-5p, miR-4656, miR-6806-5p, miR-1233-5p, miR-328-5p, miR-4674, miR-2110, miR-6076, miR-3619-3p, miR-92a-2-5p, miR-128-1-5p, miR-638, miR-2861, miR-371a-5p, miR-211-3p, miR-1273g-3p, miR-1203, miR-122-5p, miR-4258, miR-4484, miR-4648 및 miR-6780b-5p로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개의 폴리뉴클레오티드와 특이적으로 결합가능한 핵산을 더 포함하는 디바이스.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 핵산은 하기 (a)'∼(e)'에 나타내는 폴리뉴클레오티드:
    (a)' (9) 서열번호 2, 4∼12, 14∼50, 52∼65, 67∼125 및 466∼478 중 어느 하나로 표시되는 표시되는 염기서열 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
    (10) 상기 (9)의 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편에 있어서 1 또는 2 염기의 결실, 치환, 부가 또는 삽입을 포함하는 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편,
    (11) 상기 (9)의 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편의 염기서열과 90% 이상의 동일성을 나타내는 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편, 혹은
    (12) 수식 핵산 또는 수식 뉴클레오티드를 포함하는 상기 (9) 내지 (11) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편,
    (b)' 서열번호 2, 4∼12, 14∼50, 52∼65, 67∼125 및 466∼478 중 어느 하나로 표시되는 염기서열 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
    (c)' (13) 서열번호 2, 4∼12, 14∼50, 52∼65, 67∼125 및 466∼478 중 어느 하나로 표시되는 염기서열 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
    (14) 상기 (13)의 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편에 있어서 1 또는 2 염기의 결실, 치환, 부가 또는 삽입을 포함하는 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편,
    (15) 상기 (13)의 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편의 염기서열과 90% 이상의 동일성을 나타내는 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편, 혹은
    (16) 수식 핵산 또는 수식 뉴클레오티드를 포함하는 상기 (13) 내지 (15) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편,
    (d)' 서열번호 2, 4∼12, 14∼50, 52∼65, 67∼125 및 466∼478 중 어느 하나로 표시되는 염기서열 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편, 및
    (e)' 상기 (a)'∼(d)' 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편과 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드, 또는
    하기 (f)∼(j)에 나타내는 폴리뉴클레오티드:
    (f) (17) 서열번호 1 및 126∼148 중 어느 하나로 표시되는 염기서열 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
    (18) 상기 (17)의 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편에 있어서 1 또는 2 염기의 결실, 치환, 부가 또는 삽입을 포함하는 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편,
    (19) 상기 (17)의 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편의 염기서열과 90% 이상의 동일성을 나타내는 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편, 혹은
    (20) 수식 핵산 또는 수식 뉴클레오티드를 포함하는 상기 (17) 내지 (19) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편,
    (g) 서열번호 1 및 126∼148 중 어느 하나로 표시되는 염기서열, 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
    (h) (21) 서열번호 1 및 126∼148 중 어느 하나로 표시되는 염기서열 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편,
    (22) 상기 (21)의 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편에 있어서 1 또는 2 염기의 결실, 치환, 부가 또는 삽입을 포함하는 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편,
    (23) 상기 (21)의 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편의 염기서열과 90% 이상의 동일성을 나타내는 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편, 혹은
    (24) 수식 핵산 또는 수식 뉴클레오티드를 포함하는 상기 (21) 내지 (23) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편,
    (i) 서열번호 1 및 126∼148 중 어느 하나로 표시되는 염기서열 또는 해당 염기서열에 있어서 u가 t인 염기서열에 상보적인 염기서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 또는 15 이상의 연속한 염기를 포함하는 그 단편, 및
    (j) 상기 (f)∼(i) 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드 또는 그 단편과 스트린젠트한 조건에서 하이브리다이즈하는 폴리뉴클레오티드
    로 이루어지는 군에서 선택되는 폴리뉴클레오티드인 디바이스.
  9. 제 5 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 디바이스는 하이브리다이제이션 기술에 의한 측정을 위한 디바이스인 디바이스.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 하이브리다이제이션 기술이 핵산 어레이 기술인 디바이스.
  11. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 키트 또는 제 5 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 기재된 디바이스를 이용하여, 피험체의 검체에 있어서의 표적 핵산의 발현량을 측정하고, 상기 측정된 발현량과, 동일하게 측정된 건상체의 대조 발현량을 비교하여, 피험체에 있어서의 담도암의 검출을 위한 정보를 제공하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 피험체는 인간인 방법.
  13. 제 11 항에 있어서,
    상기 검체는 혈액, 혈청 또는 혈장인 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 키트 또는 제 5 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 기재된 디바이스를 이용하여, 피험체의 검체에 있어서의 표적 유전자의 발현량을 측정하고, 담도암을 갖는 것이 기지인 피험체 유래의 검체의 유전자 발현량과 건상체 유래의 검체의 유전자 발현량을 교사 샘플로 해서 작성된, 또한 담도암과 건상을 구별적으로 판별하는 것이 가능한 판별식에, 상기 피험체 유래의 검체 중의 표적 유전자의 발현량을 대입하고, 그것에 의해서 담도암의 존재 또는 부존재를 평가하는 것을 포함하는, 피험체에 있어서의 담도암을 검출하는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 피험체는 인간인 방법.
  16. 제 14 항에 있어서,
    상기 검체는 혈액, 혈청 또는 혈장인 방법.
  17. 표적 유전자로서 miR-1469의 폴리뉴클레오티드를 이용하여 담도암의 검출을 위한 정보를 제공하는 방법으로서, 피험체의 검체에 있어서의 표적 유전자의 발현량을 측정하고, 상기 측정된 발현량과, 동일하게 측정된 건상체의 대조 발현량을 비교하여, 피험체에 있어서의 담도암의 검출을 위한 정보를 제공하는 방법.
  18. 제 17 항에 있어서,
    표적 유전자로서 miR-6893-5p, miR-4476, miR-4294, miR-150-3p, miR-6729-5p, miR-7641, miR-6765-3p, miR-6820-5p, miR-575, miR-6836-3p, miR-663a, miR-6075, miR-4634, miR-423-5p, miR-4454, miR-7109-5p, miR-6789-5p, miR-6877-5p, miR-4792, miR-4530, miR-7975, miR-6724-5p, miR-8073, miR-7977, miR-1231, miR-6799-5p, miR-615-5p, miR-4450, miR-6726-5p, miR-6875-5p, miR-4734, miR-16-5p, miR-602, miR-4651, miR-8069, miR-1238-5p, miR-6880-5p, miR-8072, miR-4723-5p, miR-4732-5p, miR-6125, miR-6090, miR-7114-5p, miR-564, miR-451a, miR-3135b, miR-4497, miR-3622a-5p, miR-6850-5p, miR-6821-5p, miR-5100, miR-6872-3p, miR-4433-3p, miR-1227-5p, miR-3188, miR-7704, miR-3185, miR-1908-3p, miR-6781-5p, miR-6805-5p, miR-8089, miR-4486, miR-6722-3p, miR-1260a, miR-4707-5p, miR-6741-5p, miR-1260b, miR-1246, miR-6845-5p, miR-4638-5p, miR-6085, miR-1228-3p, miR-4534, miR-5585-3p, miR-4741, miR-4433b-3p, miR-197-5p, miR-718, miR-4513, miR-4446-3p, miR-619-5p, miR-6816-5p, miR-6778-5p, miR-24-3p, miR-1915-3p, miR-4665-3p, miR-4449, miR-6889-5p, miR-486-3p, miR-7113-3p, miR-642a-3p, miR-7847-3p, miR-6768-5p, miR-1290, miR-7108-5p, miR-92b-5p, miR-663b, miR-3940-5p, miR-4467, miR-6858-5p, miR-4417, miR-3665, miR-4736, miR-4687-3p, miR-1908-5p, miR-5195-3p, miR-4286, miR-3679-3p, miR-6791-5p, miR-1202, miR-3656, miR-4746-3p, miR-3184-5p, miR-3937, miR-6515-3p, miR-6132, miR-187-5p, miR-7111-5p, miR-5787, miR-6779-5p, miR-4516, miR-4649-5p, miR-760, miR-3162-5p, miR-3178, miR-940, miR-4271, miR-6769b-5p, miR-4508, miR-6826-5p, miR-6757-5p, miR-3131, miR-1343-3p, miR-125a-3p, miR-6808-5p, miR-6774-5p, miR-4656, miR-6806-5p, miR-1233-5p, miR-328-5p, miR-4674, miR-2110, miR-6076, miR-3619-3p, miR-92a-2-5p, miR-128-1-5p, miR-638, miR-2861, miR-371a-5p, miR-211-3p, miR-1273g-3p, miR-1203, miR-122-5p, miR-4258, miR-4484, miR-4648 및 miR-6780b-5p로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개의 폴리뉴클레오티드를 더 이용하는, 담도암의 검출을 위한 정보를 제공하는 방법.
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