KR20230013005A - 담즙산 또는 담즙산 염의 분자 회합체를 포함하는 화장료 조성물 - Google Patents
담즙산 또는 담즙산 염의 분자 회합체를 포함하는 화장료 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 담즙산 및 담즙산 염의 분자 회합체를 포함하는 화장료 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 담즙산 또는 담즙산 염의 분자 회합체를 포함하는 화장료 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 담즙산 또는 담즙산 염에 전단응력을 가하여 제조한 담즙산 또는 담즙산 염의 분자 회합체를 포함하는 화장료 조성물로서, 바늘 및 주사기를 이용하여 직접 약물을 주입하여 전달하는 외과적 방식이 아닌 피부에 바로 도포하여 사용 가능할 뿐 아니라, 기존의 제품보다 국소부위 지방제거 효과가 우수한 담즙산 또는 담즙산 염의 분자 회합체를 포함하는 화장료 조성물에 관한 것이다.
담즙산(bile acid) 및 담즙산 염(bile salt)은 지방을 유화시켜 소화효소인 라이페이스의 작용을 촉진시켜 지방산 용해를 시킨다. 인체 내 소화기관에도 존재하는 성분이므로 먹은 지방을 분해하여 소화흡수 시키는데 도움을 주는 역할을 한다. 이러한 기전을 이용하여 글로벌 회사인 Allergan사는 담즙산 염의 일종인 데옥시콜린산을 이용한 지방제거주사를 개발하고, 벨카일라(Belkyra™, in Canada)제품을 각국의 식약청으로부터 승인받은 바 있다.
그러나, 벨카일라 주사를 맞으면 데옥시콜린산이 지방 세포를 파괴하여 더 이상 지방이 저장될 수 없는 상태로 되지만, 그 과정에서 다른 세포들도 죽을 수 있기 때문에 반드시 해부학 지식이 있는 의료 전문가에게 주사를 맞아야 하는 번거로움이 있었다. 또한, 주사제형이기 때문에 부작용으로 통증, 붓기, 멍, 빨개짐, 얼굴 무감각 등의 부작용을 동반하며, 부작용이 심할 경우엔 안면근육 약화, 어색한 표정과 안면 움직임, 턱으로 씹는 행위의 어려움 및 턱의 신경손상 등의 부작용이 발생하였다.
기존의 데옥시콜린산을 이용한 지방감소 제제는 합성 데옥시콜린산을 이용한 것으로 제조사들의 제품생산에 대한 부담이 상당할 것이며, 주사제형으로 개발되어 환자들에게 투여되고 있어 투여 방법에 대한 번거로움과 부작용이 상당하였다.
본 발명은 바늘 및 주사기를 이용하여 직접 약물을 주입하여 전달하는 외과적 방식이 아니라, 피부 투과가 가능한 담즙산 또는 담즙산 염의 분자 회합체를 피부에 도포하는, 피하 주사제와 유사한 지방제거 성능을 가지는 분자 회합체로서, 주사제의 부작용 없고 환자 편의성이 보장되는 물질을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명의 목적은, 담즙산 또는 담즙산 염의 분자 회합체를 포함하는 화장료 조성물 및 이를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 담즙산 분자 또는 담즙산 염 분자들이 물리적으로 결합된 분자 회합체로서, 상기 분자 회합체에 물을 포함하는 조성물로 형성되는 경우, 상기 조성 물 중에서 상기 분자 회합체는 응집된 구조를 가지는 분자 회합체를 포함하는, 화장료 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 분자 회합체의 pH가 8.5 초과 10 미만인, 화장료 조성물을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 분자 회합체의 평균 입경은 1.0 내지 10 nm 이하인, 화장료 조성물을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 분자 회합체는 무정형(amorphous) 인, 화장료 조성물을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따르면 44℃, 25℃ 및 45℃ 조건에서 12개월 동안 농도의 변화율이 0 초과 5% 미만인, 화장료 조성물을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 담즙산은 콜산, 케노디옥시콜산, 글리코콜산, 타우로콜산, 데옥시콜린산 및 리토콜산으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 담즙산이고, 상기 담즙산 염은 콜산, 케노디옥시콜산, 글리코콜산, 타우로콜산, 데옥시콜린산 및 리토콜산으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 담즙산 염인, 화장료 조성물을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따르면 피부 투과 국소지방제거용인, 화장료 조성물을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 조성물은 비수술적(non-surgical), 비침습적(no injection)인 방법인 피부 외용제로 도포하여 사용하는, 화장료 조성물을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 조성물은 상기 분자 회합체를 0.05 내지 10 중량%로 포함하는, 화장료 조성물을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 조성물은 히알루론산(Hyaluronic acid), 소듐하이알루로네이트, 콜라겐, 하이알루로닉애씨드, 글리세린, 흰목이버섯추출물, 낫토검, 1,2-헥산다이올 및 폴리솔베이트 80로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상을 더 포함하는, 화장료 조성물을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따르면 복부경부 지방, 허벅지 지방, 팔뚝살 지방, 내장 지방 축적, 유방 확대 수술 후 발생한 지방, 흉부 지방, 팔 둘레에 확산된 지방, 눈 밑 지방, 턱 밑 지방, 엉덩이 지방, 종아리 지방, 등 지방, 넓적 다리 지방, 발목 지방, 셀룰라이트 및 그 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 부위에 국소화되는, 화장료 조성물을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따르면 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 연고(oinment), 연고(unguent), 스프레이, 분말, 증점된 제형 및 습포제로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 제형으로 사용되는, 국소지방제거용 의약 조성물을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따르면 피부에 도포한 후, 3시간 이후에 혈장에서 측정한 담즙산의 농도가 0.001 내지 0.2 ㎍/㎖인, 화장료 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명은 바늘 및 주사기를 이용하여 직접 약물을 주입하여 전달하는 외과적 방식이 아닌 피부에 바로 도포하여 사용 가능하여 투여방법의 번거로움을 줄일 수 있다는 장점이 있다. 또한, 기존의 제품 형태와 달리 주사제형이 아님에도 불구하고 피부 투과도, 지방분해 및 축적 감소에 우수한 효과를 가진다는 장점이 있다.
또한, 피부 틈새는 80 nm로 기존의 의약 제품은 피부 속으로 침투가 어려웠으나, 본 발명의 경우 1.0 내지 10 nm의 작은 크기를 가지기 때문에 피부 투과도가 높아지는 효과를 가진다.
또한, 나노 크기의 분산된 입자들은 응집 또는 Ostwald ripening 현상에 쉽게 노출되기 때문에, 저장안정성이 낮은 반면에 본 발명의 분자 회합체 및 조성물은 실온 및 4℃, 45℃ 가속조건에서 함량, 입자 수량의 변화가 적어, 안정성이 우수한 효과를 가진다.
또한, 본 발명은 기존의 기술에서 용해도를 향상하기 위하여 API와 물 외에 추가로 사용되었던 계면활성제, 마이셀, 사이클로덱스트린, lipid, 알부민, 수용성 고분자, 안정화제/분산제, 나노입자, 다공성입자 등의 carrier 등과 같은 제3의 물질을 필수적으로 사용하지 않아도 된다는 장점이 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 소듐 데옥시콜레이트의 분자 회합체에 대한 TEM 사진이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 소듐 데옥시콜레이트의 전구체에 대한 TEM 사진이다.
도 3은 데옥시콜린산의 분자 회합체의 지방전구세포 파괴능에 관한 도이다.
도 4는 지방전구세포의 지방세포로의 분화과정이다.
도 5는 데옥시콜린산의 분자 회합체의 지방세포 파괴능에 관한 도이다.
도 6은 살아있는 쥐의 피하조직에 데옥시콜린산 전구체를 1회 주사, 동량의 데옥시콜린산 전구체와 본발명의 데옥시콜린산 분자 회합체를 피부 위에 연속 도포한 후 피부 투과량을 피하조직을 채취하여 측정한 도이다.
도 7은 살아있는 쥐의 피하조직에 데옥시콜린산 전구체를 1회 주사, 동량의 데옥시콜린산 전구체와 본발명의 데옥시콜린산 분자 회합체를 피부 위에 연속 도포한 후 피부 투과량을 피하조직을 채취하여 피부 조직내 분포량을 비교한 도이다.
도 8은 살아있는 쥐의 피부에 데옥시콜린산의 전구체를 1회 피하주사한 경우와 동일한 양을 피부에 연속 도포한 데옥시콜린산의 전구체와 분자 회합체가 시간 경과에 따른 혈장내 분포량을 비교한 도이다.
도 9는 살아있는 쥐의 피부에 데옥시콜린산의 전구체를 1회 피하주사한 경우와 동일한 양을 피부에 연속 도포한 데옥시콜린산의 전구체와 분자 회합체가 도포 시간에 따라 피하조직에 미치는 조직학적 영향 평가를 위한 H&E 염색 결과이다.
도 10은 살아있는 쥐의 피부에 데옥시콜린산의 전구체를 1회 피하주사한 경우와 동일한 양을 피부에 연속 도포한 데옥시콜린산의 전구체와 분자 회합체가 도포 시간에 따라 피하조직에 미치는 조직학적 영향 평가를 위해 Masson’s Trichrome 염색 결과로 지방 세포의 파괴 또는 콜라겐 증가로 인하여 푸른색으로 염색된 부분이 면적 증가를 보여주는 도이다.
도 11의 좌측은 본 발명의 일 실시예에 따른 소듐 데옥시콜레이트의 분자 회합체를 4주, 8주간 이중턱에 도포할 시 이중턱 면적 변화율을 비교한 것이며, 우측은 이중턱 부피 변화율을 측정한 도이다.
도 12는 본 발명의 일 실시예에 따른 소듐 데옥시콜레이트의 분자 회합체를 사람의 턱에 도포하면서 8주간 나타나는 변화를 관측한 도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 소듐 데옥시콜레이트의 전구체에 대한 TEM 사진이다.
도 3은 데옥시콜린산의 분자 회합체의 지방전구세포 파괴능에 관한 도이다.
도 4는 지방전구세포의 지방세포로의 분화과정이다.
도 5는 데옥시콜린산의 분자 회합체의 지방세포 파괴능에 관한 도이다.
도 6은 살아있는 쥐의 피하조직에 데옥시콜린산 전구체를 1회 주사, 동량의 데옥시콜린산 전구체와 본발명의 데옥시콜린산 분자 회합체를 피부 위에 연속 도포한 후 피부 투과량을 피하조직을 채취하여 측정한 도이다.
도 7은 살아있는 쥐의 피하조직에 데옥시콜린산 전구체를 1회 주사, 동량의 데옥시콜린산 전구체와 본발명의 데옥시콜린산 분자 회합체를 피부 위에 연속 도포한 후 피부 투과량을 피하조직을 채취하여 피부 조직내 분포량을 비교한 도이다.
도 8은 살아있는 쥐의 피부에 데옥시콜린산의 전구체를 1회 피하주사한 경우와 동일한 양을 피부에 연속 도포한 데옥시콜린산의 전구체와 분자 회합체가 시간 경과에 따른 혈장내 분포량을 비교한 도이다.
도 9는 살아있는 쥐의 피부에 데옥시콜린산의 전구체를 1회 피하주사한 경우와 동일한 양을 피부에 연속 도포한 데옥시콜린산의 전구체와 분자 회합체가 도포 시간에 따라 피하조직에 미치는 조직학적 영향 평가를 위한 H&E 염색 결과이다.
도 10은 살아있는 쥐의 피부에 데옥시콜린산의 전구체를 1회 피하주사한 경우와 동일한 양을 피부에 연속 도포한 데옥시콜린산의 전구체와 분자 회합체가 도포 시간에 따라 피하조직에 미치는 조직학적 영향 평가를 위해 Masson’s Trichrome 염색 결과로 지방 세포의 파괴 또는 콜라겐 증가로 인하여 푸른색으로 염색된 부분이 면적 증가를 보여주는 도이다.
도 11의 좌측은 본 발명의 일 실시예에 따른 소듐 데옥시콜레이트의 분자 회합체를 4주, 8주간 이중턱에 도포할 시 이중턱 면적 변화율을 비교한 것이며, 우측은 이중턱 부피 변화율을 측정한 도이다.
도 12는 본 발명의 일 실시예에 따른 소듐 데옥시콜레이트의 분자 회합체를 사람의 턱에 도포하면서 8주간 나타나는 변화를 관측한 도이다.
난용성 약물은 수용액에서 포화 용해도가 극히 낮고, 물과의 계면에너지 (interfacial tension/energy)가 극도로 높아, 열역학적으로 불안정 (thermodynamically unstable)한 상태이므로, 침전 (sedimentation) 되거나 상분리 (phase separation)된다. 따라서 약리학적으로 의미 있도록 약물 함량(즉, 용해도)을 높이기 위해서는 계면에너지를 낮추는 표면 활성 물질 (surface active agent)이나 고함량의 약물을 함유할 수 있는 캐리어 등 제3의 물질이 필요하였다.
이러한 기존의 용해도 향상 기술들은 공통적으로 API와 물을 제외한 제3의 물질을 필수적으로 사용해야 하거나 용해도를 향상시키는 핵심 인자로 작용하였다. 예를 들어 계면활성제, 마이셀, 사이클로덱스트린, lipid, 알부민, 수용성 고분자, 안정화제/분산제, 나노입자, 다공성 입자 등이 이러한 제3의 물질에 해당한다.
그러나 본 발명의 발명자들은 위와 같은 제3의 물질을 사용하지 않더라도, 극성 상호작용 또는 수소결합을 활용한 분자 회합체를 제조하여, 구조체 표면이 소수성(hydrophobic)을 가지도록 하여, 인지질 막에 대한 투과도를 증가시키고, 그 회합체의 입경을 1.0 내지 10 nm 수준으로 조절하여, 약 80 nm 정도의 크기를 가지는 피부 틈새로의 투과도를 증가시키고, 이를 통하여 피부 내의 지방 세포에 약리 물질을 전달하여 지방 분해 및 지방 축적 감소에 우수한 효과를 나타낸다는 것을 확인하여, 본 발명을 완성한 바 있다.
이하 보다 자세히 설명한다.
용어
본 발명에 있어서, 상기 "담즙산 (bile acid)" 및 "담즙산 염(bile salt)"이란 스테로이드 산 (및/또는 그 카르복실산 음이온), 및 그 염을 의미하며, 동물 (예를 들어, 인간)의 담즙에서 발견되는 것으로서, 이에 대한 비제한적인 예로는, 콜산, 케노디옥시콜산, 글리코콜산, 타우로콜산, 데옥시콜린산 및 리토콜산으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 담즙산이나 그의 염인 담즙산 염을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기“담즙산 또는 담즙산 염의 분자 회합체"란, 담즙산을 포함하는 용액에 전단 응력을 가하여 담즙산 분자 또는 담즙산 염 분자들이 물리적으로 결합되도록 분자 회합체를 제조한 것으로서, 담즙산 분자들이 서로 뭉쳐진 구조를 의미한다.
본 발명에 있어서, "담즙산 분자 또는 담즙산 염 분자들"이란, 본 발명에 따른 담즙산 또는 담즙산 염의 분자 회합체를 생성하는데 사용되는 전구물질 또는 선구물질인 담즙산 또는 담즙산 염의 분자 그 자체를 의미하며 "전구체"라고 칭할 수도 있다. 즉, 본 발명에 따른 담즙산 또는 담즙산 염의 분자들은 전단 응력이 가해지지 않은 담즙산 또는 담즙산 염을 의미한다.
본 발명에 있어서, 용어 "환자 (patient)", "대상 (subject)", "개체 (individual)" 등은 본 명세서에서 서로 교환가능하게 사용되며, 본 명세서에 기술된 방법에 순응할 수 있는 인 비트로 또는 인 시투든 임의의 동물, 또는 그 세포를 지칭한다. 특정 비제한적인 구현예들에서, 상기 환자, 대상 또는 개체는 인간이다.
본 발명에 있어서, 용어 "조성물 (composition)" 은 본 발명의 적어도 하나의 화합물과 담체 (carriers), 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 농후제 (thickening agents), 및/또는 부형제 (excipients)와 같은 다른 화학 성분의 혼합물을 의미한다.
본 발명에 있어서, 용어 "유효량 (effective amount)", "약제학적으로 유효한 양 (pharmaceutically effective amount)" 및 "치료학적으로 유효한 양 (therapeutically effective amount)"은 비독성이지만 원하는 생물학적 결과를 제공하기에 충분한 양을 나타낸다. 상기 결과는 징후, 증상, 또는 질병의 원인의 감소 및/또는 경감, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변화 (alteration)일 수 있다. 임의의 개별적 사안에서 적당한 치료학적 양은 통상의 실험을 사용하여 통상의 기술자에 의해서 결정될 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 "효능 (efficacy)"은 분석방법 내에서 달성되는 최대 효과 (Emax)를 나타낸다.
본 발명에 있어서, 용어 "피부 외용제로 도포"
란 예를 들어 비수술적 (non-surgical), 비침습적(no injection)인 방법으로 피부 외부에 의약 조성물을 도포하여 약물을 피부 내부로 전달하는 것을 말하며, 그 외에도 자신의 지식 및 본 개시를 고려하여 당 분야에서 통상의 기술을 지닌 자에 의하여 통상적으로 결정될 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 "국소지방"이란 예를 들어 복부경부 지방, 허벅지 지방, 팔뚝살 지방, 내장 지방 축적, 유방 확대 수술 후 발생한 지방, 흉부 지방, 팔 둘레에 확산된 지방, 눈 밑 지방, 턱 밑 지방, 엉덩이 지방, 종아리 지방, 등 지방, 넓적 다리 지방, 발목 지방, 셀룰라이트 및 그 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 부위에 국소화되는 것을 말하며, 그 외에도 자신의 지식 및 본 개시를 고려하여 당 분야에서 통상의 기술을 지닌 자에 의하여 통상적으로 결정될 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 "피부 외용제"란 예를 들어 피부에 도포할 수 있는 제형으로, 젤, 크림, 연고(oinment), 연고(unguent), 스프레이, 증점된 제형 및 습포제로 이루어진 군의 어느 하나의 제형으로 사용되는 것을 말하며, 그 외에도 자신의 지식 및 본 개시를 고려하여 당 분야에서 통상의 기술을 지닌 자에 의하여 통상적으로 결정될 수 있다.
담즙산 또는 답즙산 염의 분자 회합체
본 발명은 담즙산 분자 또는 담즙산 염 분자들이 물리적으로 결합된 분자 회합체로서, 상기 분자 회합체에 물을 포함하는 조성물로 형성되는 경우, 상기 조성 물 중에서 상기 분자 회합체는 응집된 구조를 가지는 분자 회합체를 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 분자 회합체의 평균 입경은 1.0 내지 10 nm 이하일 수 있으며, 바람직하게는 1.5 nm 이상, 2.0 nm 이상일 수 있으며, 7.0 nm 이하, 5.0 nm 이하, 3.0 nm 이하 일 수 있다. 상기 분자 회합체의 평균 입경은 회절실험을 통하여 측정할 수 있으며, 바람직하게는 Zetasizer나 Small Angle Neutron Scattering (SANS)를 사용하여 측정할 수 있다. 또한 Transmission Electron Microscopy를 이용하여 image를 측정할 수도 있다. 상기 분자 회합체의 평균 입경이 10 nm를 초과하게 되면 분산성이 떨어지고, 투명도와 투과도가 떨어지는 문제가 있다. 또한, 상기 구조체의 평균 입경의 하한치는 특별한 제한은 없으나 약 1.0 nm 이상인 것을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 분자 회합체는 담즙산 분자 또는 담즙산 염 분자들에 전단 응력을 가하여 제조됨에 따라서, 나노 사이즈로 제조됨에도 불구하고 무정형(amorphous)의 형태를 가질 수 있게 되고, 이에 따라 사이즈 조절이 용이할 뿐만 아니라 피부 투과도도 향상될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 분자 회합체는 pH가 8.5 초과 10 미만일 수 있다. pH 값이 상기 범위를 만족하는 경우, 분자 회합체의 피부 투과도가 높아질 뿐만 아니라, 지방 세포에 도달한 후 지방을 효과적으로 분해할 수 있다. 또한, 본 발명의 분자 회합체는 종래 주사제로 사용되던 물질과 달리 외용제(topical)로 사용됨에 따라서 pH가 상대적으로 높을 수 있으며, pH가 높음에 따라서 보관 안정성도 더 향상될 수 있다. 구체적으로 상기 분자 회합체의 pH는 8.6 초과, 8.7 초과, 8.8 초과, 8.9 초과, 9.0 초과, 9.1 초과 일 수 있으며, 9.9 미만, 9.8 미만, 9.7 미만, 9.6 미만, 9.5 미만, 9.4 미만, 9.3 미만 일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 분자 회합체는 보관 안정성이 뛰어나다. 일반적인 나노 크기의 분산된 입자들은 응집 또는 Ostwald ripening 현상에 쉽게 노출되기 때문에, 저장안정성이 낮은 것과 달리, 본 발명의 분자 회합체 및 조성물은 4℃, 25℃ 및 45℃ 조건에서 12개월 동안 농도의 변화율이 0 초과 5% 미만으로 변화가 적어, 안정성이 우수한 효과를 가진다. 상기 변화율이란 상기 기간까지의 각 월별 변화율들의 평균값을 구한 평균 변화율을 의미한다.
상기와 같이, 본 발명에 따른 분자 회합체의 안정성이 우수한 것을 알 수 있다.
분자회합체의 제조방법
본 발명의 일 실시예에 따른 담즙산 또는 담즙산 염의 분자 회합체는, 상기 분자 회합체의 전구체인 담즙산 또는 담즙산 염이 포함된 용액에 전단 응력을 가하여 제조될 수 있다.
상기 분자 회합체의 전구체인 담즙산 또는 담즙산 염이 포함된 용액에 가해지는 전단 응력은 기계적 전단응력 또는 초음파 인가 중 어느 하나일 수 있다.
상기 기계적 전단응력은 용액을 실리카가 충진된 컬럼 또는 필터 페이퍼를 통과시켜 가하는 것일 수 있다. 이하에서 기계적 전단응력을 구체적으로 설명한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 기계적 전단응력은 상기 분자 회합체의 전구체인 담즙산 또는 담즙산 염이 포함된 용액을 실리카가 충진된 컬럼에 통과시켜 가하는 것일 수 있다. 상기 담즙산 또는 담즙산 염이 포함된 용액이 실리카 등으로 충진된 컬럼을 통과하면 물리적으로 좁은 영역을 통과함으로써 상기 분자 회합체의 전구체인 담즙산 또는 담즙산 염이 매우 높은 전단응력을 받게 된다.
상기 실리카는 구형이거나 각형일 수 있으나, 그의 형태에는 제한되지 않는다.
상기 실리카의 평균 입자 크기는 1.0 내지 50 ㎛일 수 있으며, 구체적으로는 1.5 ㎛ 이상, 2 ㎛ 이상 일 수 있으며, 40 ㎛ 이하, 30㎛ 이하, 20 ㎛ 이하, 10 ㎛ 이하, 5 ㎛ 이하일 수 있다. 상기 실리카의 크기가 1.0 ㎛ 미만이거나 50 ㎛ 초과인 경우, 상기 담즙산 또는 담즙산 염이 포함된 용액이 실리카가 충진된 컬럼에 통과하더라도, 전단응력이 가해지지 않아 분자 회합체의 변화가 없을 수 있다.
상기 실리카가 충진된 컬럼의 하부에는 0.1 bar 내지 1.0 bar 또는 0.2 bar 내지 0.9 bar의 음압을 걸어줄 수 있다. 상기 실리카가 충진된 컬럼의 하부에 걸리는 음압이 0.1 bar 미만인 경우, 상기 담즙산 또는 담즙산 염이 포함된 용액이 상기 컬럼을 통과하는 데 소요 시간이 증가하여, 본 발명에 따른 담즙산 또는 담즙산 염의 분자 회합체의 제조 시간이 지연될 수 있다. 또한, 상기 실리카가 충진된 컬럼의 하부에 걸리는 음압이 1.0 bar 초과인 경우, 상기 담즙산 또는 담즙산 염이 포함된 용액이 상기 컬럼을 통과하는 데 소요 시간이 감축하여, 본 발명에 따른 담즙산 또는 담즙산 염의 분자 회합체의 제조 시간이 단축될 수 있으나, 추가의 펌프 장비가 필요하므로, 제조 비용이 증가할 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에 따르면, 상기 기계적 전단응력은 상기 담즙산 또는 담즙산 염이 포함된 용액을 하나 이상의 필터 페이퍼에 통과시켜 가하는 것일 수 있다. 상기 하나 이상의 필터 페이퍼를 통과하면 물리적으로 좁은 영역을 통과함으로써 상기 분자 회합체의 전구체인 담즙산 또는 담즙산 염이 매우 높은 전단응력을 받게 된다.
상기 필터 페이퍼는 하나의 필터 페이퍼이거나 둘 이상의 복수의 필터 페이퍼일 수 있다. 상기 필터 페이퍼가 둘 이상의 복수의 필터 페이퍼일 경우, 상기 필터 페이퍼를 적층하여 배치할 수 있다. 상기 필터 페이퍼가 둘 이상의 복수의 필터 페이퍼일 경우, 하나의 필터 페이퍼보다 높은 전단응력이 제공될 수 있다.
상기 필터 페이퍼의 기공의 크기는 0.1 내지 5.0 미크론 또는 0.3 내지 4.5 미크론일 수 있다. 상기 필터 페이퍼의 기공의 크기가 0.1 미크론 미만인 경우, 상기 담즙산이 포함된 용액이 상기 필터 페이퍼에 통과 또는 여과되는 양이 너무 적어, 본 발명에 따른 담즙산 또는 담즙산 염의 분자 회합체의 제조 속도가 감소될 수 있고, 상기 필터 페이퍼의 기공의 크기가 5.0 미크론 초과인 경우, 상기 담즙산이 포함된 용액이 상기 필터 페이퍼를 단순히 통과하여 전단응력이 효과적으로 가해지지 않을 수 있다.
상기 전단응력은 초음파를 이용하여 가하는 것일 수 있다. 이하에서 초음파 인가에 대하여 구체적으로 설명한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 전단응력은 상기 담즙산 또는 담즙산 염이 포함된 용액에 초음파를 인가시켜 가하는 것일 수 있다.
상기 초음파를 상기 담즙산 또는 담즙산 염이 포함된 용액에 가하면, 압력파가 발생하고, 상기 압력파에 의해 상기 분자 회합체의 전구체인 담즙산 또는 담즙산 염에 전단응력이 가해질 수 있다.
상기 인가되는 초음파의 세기는 200 J/sec 내지 800 J/sec 또는 400J/sec 내지 600 J/sec일 수 있다.
상기 인가되는 초음파의 부피당 가해지는 에너지는 초음파의 세기(J/sec) x 가해진 시간 (sec) / 측정 부피 (ml)로 구해질 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 담즙산 또는 담즙산 염이 포함된 용액에 인가되는 초음파의 부피당 가해지는 에너지는 100 J/ml 내지 90 kJ/ml일 수 있다.
상기 초음파의 에너지가 100 J/ml 미만일 경우, 상기 담즙산 또는 담즙산 염이 포함된 용액에 충분한 전단응력이 가해지지 않아 분자 회합체의 형성이 어려울 수 있다. 또한, 상기 초음파의 에너지가 90 kJ/ml 초과일 경우, 상기 담즙산 또는 담즙산 염이 포함된 용액에 과도한 열이 가해져서 분자 회합체의 형성이 어려울 수 있다.
상기 초음파는 10℃ 내지 80℃에서 10 초 내지 60분 간 인가될 수 있다. 상기 초음파가 10℃ 미만인 온도에서 인가될 경우, 상기 담즙산 또는 담즙산 염이 포함된 용액에 변화가 없고, 80℃ 초과인 온도에서 인가될 경우, 상기 담즙산 또는 담즙산 염이 포함된 용액에 상 변화가 일어나서 본 발명에 따른 담즙산 또는 담즙산 염의 분자 회합체의 형성이 어려울 수 있다. 또한, 상기 초음파가 10 초 미만에서 인가될 경우, 상기 담즙산 또는 담즙산 염이 포함된 용액에 변화가 없고, 60 분 초과인 시간 동안 인가될 경우, 상기 담즙산 또는 담즙산 염이 포함된 용액에 분자 회합체가 변형되어, 본 발명에 따른 담즙산 또는 담즙산 염의 분자 회합체를 형성할 수 없다.
본 발명의 다른 실시예에 따르면, 상기 전단응력을 가하는 방법으로 실리카가 충진된 컬럼을 초음파 발생 장치와 결합할 수 있다. 상기 실리카가 충진된 컬럼이 초음파 발생 장치 내부에 배치되거나, 상기 실리카가 충진된 컬럼 및 초음파 발생 장치가 분리되어 연속적으로 배치될 수 있다.
예를 들어, 상기 실리카가 충진된 컬럼에 상기 담즙산 또는 담즙산 염이 포함된 용액을 부어준 후, 상기 컬럼을 초음파 발생 장치 내에 배치시켜 초음파를 인가시킬 수 있다. 또한, 상기 담즙산 또는 담즙산 염이 포함된 용액에 초음파를 인가시킨 후, 상기 실리카가 충진된 컬럼에 상기 용액을 통과시킬 수 있다.
화장료 조성물
본 발명은 상기 분자 회합체를 포함하는 화장료 조성물을 제공한다. 상기 화장료 조성물은 국소지방제거용으로 사용될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 화장료 조성물은 상기 분자 회합체 외에, 히알루론산(Hyaluronic acid), 소듐하이알루로네이트, 콜라겐, 하이알루로닉애씨드, 글리세린, 흰목이버섯추출물, 낫토검, 1,2-헥산다이올 및 폴리솔베이트 80로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상을 포함할 수 있다.
또한, 상기 화장료 조성물은 크림제형으로 사용하기 위한 성분을 추가로 포함할 수 있으며, 이러한 성분은 특별히 한정되지 아니하며, 변형가능한 어떠한 것도 사용이 가능하다. 예를 들어 정제수, 부틸렌글라이콜, 프로판다이올, 하이드로제네이티드쌀겨오일, 카프릴릭/카프릭트라이글리세라이드, 펜틸렌글라이콜, 소듐디옥시콜레이트, 하이알루로닉애씨드, 다이메티콘, 하이드로제네이티드레시틴, 하이드록시에틸아클릴레이트/소듐아크릴로일다이메틸타우레이트코폴리머, 카보머, 소듐스테아로일글루타메이트, 1,2-헥산다이올, 하이드로제네이티드쌀겨오일, 흰목이버섯추출물, , 소듐하이알루로네이트, 낫토검, 폴리솔베이트 60, 잔탄검, 향료, 아데노신, 솔비탄아이소스테아레이트, 폴리솔베이트 60, 리날룰, 리모넨 및 헥실신남알으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 1종 이상을 더 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 화장료 조성물은 상기 분자 회합체가 0.05중량% 내지 10.0 중량%가 되도록 포함할 수 있으며, 구체적으로는 0.08 중량% 이상, 0.1 중량% 이상, 0.3 중량% 이상, 0.5 중량% 이상, 1.0 중량% 이상 일 수 있으며, 5 중량% 이하, 3.0 중량% 이하, 2.0 중량% 이하, 1.0 중량% 이하일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 화장료 조성물은 피부에 도포한 후, 3시간 이후에 혈장에서 측정한 담즙산 또는 담즙산 염의 농도가 0.001 내지 0.2 ㎍/㎖ 일 수 있으며, 구체적으로는 0.01 ㎍/㎖ 이상, 0.05 ㎍/㎖ 이상, 0.1 ㎍/㎖ 이상일 수 있으며, 0.18 ㎍/㎖ 이하, 0.15 ㎍/㎖ 이하, 0.12㎍/㎖ 이하일 수 있다.
이하, 본 발명의 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 본 발명은 이들 실시예에 국한되는 것이 아님은 당연하다 할 것이다.
[실시예]
실시예 1. 소듐 데옥시콜레이트(NaDC)의 분자 회합체
1L 비커에 소듐 데옥시콜레이트(Sodium deoxycholate, NaDC, Sigma Aldrich #30970) 18.0g을 넣고, 물 604g에 마그네틱바를 사용하여 용해시켰다. Silica gel 60 (Merck) 60.5g을 0.1M NaHCO3 242g가 담긴 400mL 비커에 넣어 스패츌라로 섞어주었다. 적신 실리카를 진공펌프가 달린 진공여과장치(압력 200 mbar)에 천천히 부어주면서 패킹하였다. 패킹된 실리카에 상기 NaDC 용액을 투입했다. 실리카 배드가 마르기 전에 물 160g을 80g씩 두 번 나누어 투입하였다. 유출시간은 총 1시간이었으며, 유출이 완료된 후, 0.45um membrane filter를 이용하여 filter 하였다. Filter된 유출액은 808g이었다. 이 용액의 농도는 2.07%, pH는 7.67이다. 이 과정에서 소듐 데옥시콜레이트의 회수율은 93% 였다.
실시예 2. 소듐 데옥시콜레이트의 분자 회합체를 포함하는 조성물
상기 실시예 1은 수용액 상태이므로 피부 도포 시 흘러내리는 경향이 있어 피부 속으로 충분히 전달되지 않을 가능성이 있어, 상기 실시예 1에서 제조한 분자 회합체를 경피에 적용 가능한 제형으로 제조하기 위하여, 분자 회합체 1.0 중량%에 히알루론산을 0.7 중량%를 첨가한 후, 소듐하이알루로네이트, 콜라겐, 하이알루로닉애씨드, 글리세린, 흰목이버섯추출물, 낫토검, 1,2-헥산다이올, 폴리솔베이트 80을 전성분으로 추가 첨가하여 크림 타입의 제형을 제작하였다.
비교예 1. 소듐 데옥시콜레이트의 전구체
실시예 1의 실리카를 통과하는 공정을 진행하지 않은 소듐 데옥시콜레이트 자체를 사용하였다.
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[실험예]
실험예 1. 분자 회합체의 입자크기의 측정
상기 제조된 실시예 1의 무색, 무취, 투명한 액상의 소듐 데옥시콜레이트의 분자 회합체를 하기의 Zetasizer와 TEM을 분석을 통해 입자크기를 확인하였다.
Zetasizer 분석
Zetasizer(Malvern, Nano ZSP)를 이용하여 실시예 1의 소듐 데옥시콜레이트 분자 회합체를 0.2μm 필터 한 후, 하기 표 1의 조건으로 10회 측정하여 size distribution by volume으로부터 평균 입자크기를 표 1과 같은 조건으로 측정하여. 표 2에 나타냈다.
| Temperature | 25 °C | Duration Used | 80 S |
| Count rate | 461.9 Kcps | Measurement (set) | 10 |
| Cell Description | Disposable sizing cuvette | Attenuator | 8 |
| No | 보관 조건 | 입도(nm) |
| 시료 1 |
4℃ | 1.64 |
| 25℃ | 1.59 | |
| 45℃ | 1.52 | |
| 시료 2 |
4℃ | 1.79 |
| 25℃ | 1.44 | |
| 45℃ | 1.56 |
TEM 분석
EMS사의 FCF300-Cu 50/pk (Formvar/Carbon 300Mesh, Copper) 그리드를 거름종이 위에 올리고 그 위에 micropipette으로 해당 샘플 약 20μl를 떨어뜨리고, negative staining은 하지 않고 15분 이상 대기하여 그리드를 건조시켜 TEM 이미지로 실시예 1의 소듐 데옥시콜레이트 분자 회합체의 입자크기를 측정하여 도 1과 같이 나타냈다.
| Point resolution | Line resolution | HR STEM resolution | EDS resolution |
| 0.205 nm | 0.102 nm | 0.16 nm | 136 eV |
상기와 같이, Zetasizer와 TEM을 분석을 통해 분자 회합체가 1.44 내지 1.79 nm의 입자크기를 가지는 것을 확인하였다.
실험예 2. 안정성 시험
① 재 료
본 발명이 적용된 소듐 데옥시콜레이트의 분자 회합체의 보관 안정성을 확인하기 위해서 실시예 1과 동일한 방법으로, 제조한 분자 회합체를 안정성 시험 시료로 사용하였다.
② 분석 방법
함량 및 미립자 수량 분석
HPLC를 통한 함량 및 미립자 수량을 분석하였다.
| Column | RP C18 (215x4.6) |
| Mobile phase | Water: ACN : 85 % H3PO4 (50:50:0.1) |
| Flow rate | 1.0 mL/min |
| Injection volume | 10 μL |
| Run time | 17 min |
| Wavelength | 195 nm |
| Sample Temp. | 30℃ |
| Column Temp. | 25℃ |
③ 결과
실시예 1에서 제조한 분자회합체를 2개의 시료로 하여, 모두 4℃, 실온, 45℃ 조건에서 12개월 동안 변화를 관찰하였으며, 그 결과를 하기 표 5 내지 6에 나타내었다. 그 결과 실시예 1에서 제조한 분자회합체의 경우, 경시적인 변화는 확인되지 않았고 안정적인 것을 알 수 있었다. 구체적으로, HPLC를 통하여 측정되는 농도의 변화는 4℃, 실온(25℃) 및 45℃ 조건에서 12개월 동안 5% 미만으로 측정되었다. 또한 불용성 미립자의 숫자(개수/ml)의 변화를 측정한 결과 4℃, 실온, 45℃ 조건에서 12개월 동안 모두 일정한 수준을 유지하는 것을 확인할 수 있었다.
| No | 보관 조건 |
미립자 사이즈 |
초기 | 1개월 후 | 2개월 후 | |||
| HPLC 함량 |
미립자 수량 |
HPLC 함량 |
미립자 수량 |
HPLC 함량 |
미립자 수량 |
|||
| 시료 1 | 4℃ | <10㎛ | 2.26% | <50/ml | 2.16% | <50/ml | 2.20% | <50/ml |
| <25㎛ | <5/ml | <5/ml | <5/ml | |||||
| <50㎛ | <2/ml | <2/ml | <2/ml | |||||
| 25℃ | <10㎛ | 2.22% | <50/ml | 2.20% | <50/ml | 2.19% | <50/ml | |
| <25㎛ | <5/ml | <5/ml | <5/ml | |||||
| <50㎛ | <2/ml | <2/ml | <2/ml | |||||
| 45℃ | <10㎛ | 2.21% | <50/ml | 2.15% | <50/ml | 2.23% | <50/ml | |
| <25㎛ | <5/ml | <5/ml | <5/ml | |||||
| <50㎛ | <2/ml | <2/ml | <2/ml | |||||
| 시료 2 | 4℃ | <10㎛ | 2.04% | <50/ml | 1.99% | <50/ml | 2.01% | <50/ml |
| <25㎛ | <5/ml | <5/ml | <5/ml | |||||
| <50㎛ | <2/ml | <2/ml | <2/ml | |||||
| 25℃ | <10㎛ | 2.03% | <50/ml | 1.98% | <50/ml | 1.99% | <50/ml | |
| <25㎛ | <5/ml | <5/ml | <5/ml | |||||
| <50㎛ | <2/ml | <2/ml | <2/ml | |||||
| 45℃ | <10㎛ | 2.09% | <50/ml | 1.99% | <50/ml | 2.00% | <50/ml | |
| <25㎛ | <5/ml | <5/ml | <5/ml | |||||
| <50㎛ | <2/ml | <2/ml | <2/ml | |||||
| No | 보관 조건 |
미립자 사이즈 |
3개월 후 | 6개월 후 | 12개월 후 | |||
| HPLC 함량 |
미립자 수량 |
HPLC 함량 |
미립자 수량 |
HPLC 함량 |
미립자 수량 |
|||
| 시료 1 | 4℃ | <10㎛ | 2.16% | <50/ml | 2.21% | <50/ml | 2.18% | <50/ml |
| <25㎛ | <5/ml | <5/ml | <5/ml | |||||
| <50㎛ | <2/ml | <2/ml | <2/ml | |||||
| 25℃ | <10㎛ | 2.16% | <50/ml | 2.15% | <50/ml | 2.19% | <50/ml | |
| <25㎛ | <5/ml | <5/ml | <5/ml | |||||
| <50㎛ | <2/ml | <2/ml | <2/ml | |||||
| 45℃ | <10㎛ | 2.15% | <50/ml | 2.18% | <50/ml | 2.17% | <50/ml | |
| <25㎛ | <5/ml | <5/ml | <5/ml | |||||
| <50㎛ | <2/ml | <2/ml | <2/ml | |||||
| 시료 2 | 4℃ | <10㎛ | 2.08% | <50/ml | 2.05% | <50/ml | 2.06% | <50/ml |
| <25㎛ | <5/ml | <5/ml | <5/ml | |||||
| <50㎛ | <2/ml | <2/ml | <2/ml | |||||
| 25℃ | <10㎛ | 2.09% | <50/ml | 2.08% | <50/ml | 2.05% | <50/ml | |
| <25㎛ | <5/ml | <5/ml | <5/ml | |||||
| <50㎛ | <2/ml | <2/ml | <2/ml | |||||
| 45℃ | <10㎛ | 2.10% | <50/ml | 2.09% | <50/ml | 2.02% | <50/ml | |
| <25㎛ | <5/ml | <5/ml | <5/ml | |||||
| <50㎛ | <2/ml | <2/ml | <2/ml | |||||
실험예 3. 지방전구세포 및 지방분화세포 파괴능 확인
①
시험물질
지방전구세포 및 지방분화세포 파괴능을 비교를 위해 데옥시콜린산과 본 발명이 적용된 데옥시콜린산 분자 회합체(DCA2001JJ43, DCA2001JJ83-1)와 데옥시콜린산 염의 분자 회합체를(DCA2001JJ85-1) 사용하였다.
②
지방전구세포 파괴능
3T3-L1 지방전구세포를 96 well plate에 well당 5x103 96개 접종하여 16시간 동안 배지에서(high glucose DMEM, 10% bovine calf serum, 1% penicillin/streptomycin) 키운 후 상기 약물을 각각 0.04% 및 0.08%로 포함하도록 제조한 후, 4시간 동안 처리하였다. Dojingo CK04-11 cell counting kit-8를 manual에 따라 10 μl씩 well에 첨가한 후 2시간 반응시킨 후 분광광도계로 450 nm 흡광도 측정하여 지방전구세포 파괴능을 비교하여 도 3에 나타냈다.
그 결과, 0.04%에서는 데옥시콜린산 염의 전구체와 데옥시콜린산의 분자 회합체와 데옥시콜린산 염의 분자 회합체의 지방전구세포 파괴능은 동일하였으나 0.08% 처리시 전구체 24.6%와 비교하여, 데옥시콜린산 염의 분자 회합체가 첨가된 지방전구세포 생존율이 11.9% 감소한 12.7%(*p=0.008), 데옥시콜린산의 분자 회합체 처리구에서 생존율이 13.8% 감소한 10.8%(#p=0.01)로 확인되어 본 발명의 기술이 적용된 데옥시콜린산 분자 회합체의 지방전구세포 파괴능 증가를 확인하였다.
③
지방분화세포의 파괴능
Biovision 3T3 L1 differentiation kit manual에 따라, 3t3 L1 지방전구세포를 배양접시에 100 % confluence하게 키운 후, 배양액을 분화 유지 배지로 교체 한 6일 후 다수의 lipid droplet을 가지는 지방분화세포를 유도하였다(도 4). 지방분화세포에 0.07%의 데옥시콜린산의 분자 회합체를(DCA2001JJ43) 처리하고 Tomocube HT-2H 현미경을 이용하여 초당 2.5 frames으로 3D image 얻은 후 imaging software인 TomoStudio를 이용하여 multi point acquisition 기능 적용, 분화된 지방 세포의 변화를 25초의 간격으로 40분 동안 촬영하였다. 그 결과, 촬영 후 5분까지 관찰되던 지방분화세포의 cell membrane과 세포내 구조가 5분 이후에 급격히 희미해지는 것을 확인할 수 있으며, 8분 이후에는 lipid droplet 주변의 RI value가 밖의 medium과 거의 비슷해진 것으로 분화된 지방 세포 파괴능을 확인하였다(도 5).
실험예 4. 전임상 시험
①
SD rat 피부 투과 실험
재료
데옥시콜린산의 분자 회합체(실시예 1의 방법으로 제조된 DCA2002JJ84)의 SD rat 쥐의 피부 투과능과 피하 지방조직 제거능 확인 실험을 진행하였다.
실험방법
충분한 피하 지방 조직을 가지는 10주령의 SD rat (280~350g)의 interscapular 부위(귀쪽 뒷목 부위)를 제모하고 마취시킨다. 제모된 부위에 donor cell을 테이프로 부착시킨다. 전구체인 2.5% 데옥시콜린산과 본 발명의 데옥시콜린산 분자 회합체 500 μl를 donor cell에 2.5%의 올린 후 마취 지속 상태로 3, 6, 9시간 연속적으로 피부에 적용한다. 피하조직, 피부, 혈장 내의 데옥시콜린산의 분포량을 확인하여 피부 투과능을 확인하고, 조직염색을 통해 피하 지방세포층의 파괴능을 확인하여 도 6의 하단에 나타냈다. 양성대조군으로 데옥시콜린산의 피하 주사 군을 사용하였다(1% DCA, 500 μl 피하주사).
피하 조직의 DCA 분포량 측정 결과
데옥시콜린산 전구체와 데옥시 콜린산 분자 회합체를 SD rat 피부에 연속 도포시 두 그룹 모두 시간 경과에 따라 피부 투과량이 증가함을 피하조직내 데옥시콜린산 정량으로 확인하였다. 피하주사 그룹에서는 피하 주사 후 DCA의 양이 피하 조직내에서 점차 감소한 반면 피부 도포 그룹에서는 시간 경과에 따른 증가양상을 보였으며, 데옥시콜린산 분자 회합체의 투과율 증가폭이 데옥시콜린산 전구체보다 다소 높았다(도 6).
피부의 DCA 분포량 측정 결과
데옥시콜린산 전구체와 데옥시콜린산 분자 회합체를 SD rat 피부에 연속 도포시 두 그룹 모두 시간 경과에 따라 피부에 분포하는 데옥시콜린산의 증가를 확인하였다. 반면, 피하 주사 그룹의 경우 6시간 후 피부 조직 데옥시콜린산이 가장 높게 분포하였으나 9시간에는 피부 도포 그룹보다 낮은 분포를 보였다(도 7).
혈장의 DCA 분포량 측정 결과
도 8의 결과는 쥐 혈장의 DCA 농도를 나타낸 것으로, 데옥시콜린산 피하 주사 그룹에서만 혈장에서 DCA가 검출되었으며, 피부도포 그룹에서는 혈장 내 DCA가 검출되지 않아 피부도포로 피하 지방제거 효과가 있으나 혈장으로 이행되지 않아 안전성 문제가 없는 데옥시콜린산 분자 회합체를 확인하였다.
조직학적 분석결과
데옥시콜린산 1% 500 μL 피하 주사 그룹, 데옥시콜린산 2.5% 500 μL 피하 도포한 그룹, 그리고 데옥시콜린산의 분자 회합체 2.5% 500 μL을 franz cell이 부착된 부위에 3, 6, 9 시간 연속 적용 뒤에 intercapular 부위의 조직(skin, subcutaneous tissue)을 채취하여 고정후 H&E staining과 Masson's trichome staining을 실시하고 현미경 관찰을 통해 조직변화를 조사하였다.
H&E 염색 결과, 데옥시콜린산의 피하 주사 그룹에서는 피하 주사 이후 조직이 심하게 손상된 것을 관찰할 수 있었다. 피부 도포 그룹에서는 시간이 경과함에 따라 dermis white adipose tissue의 감소가 관찰되었으며 이는 데옥시콜린산의 분자 회합체 도포 그룹에서 더욱 명확하게 관찰되었다(도 9).
피부 및 피하조직 내 콜라겐의 증감을 관찰하기 위해 Masson's trichome staining을 실시한 결과, 피부 도포 그룹에서 지방 세포의 파괴 또는 콜라겐 증가로 인한 푸른색으로 staining 된 면적 증가를 관찰하였다(도 10). 데옥시콜린산의 피하 주사 그룹에서는 조직에 혈종 및 부종이 발생했으며 조직의 손상이 극심하여 절편 생성 시 조직이 경화되어 9 hr 처리 그룹에서는 지방 조직 경화로 절편이 갈라져 적절한 조직 절편을 얻지 못하였다.
결론
피부 도포 그룹에서 시간이 경과함에 따라 피부 및 피하조직에서 분포한 데옥시콜린산의 양이 증가하는 경향성을 보였으며, 데옥시콜린산의 분자 회합체가 데옥시콜린산의 전구체 처리군에 비교하여 피부나 피하조직에 분포한 데옥시콜린산 양이 더 높았다. 혈장에서의 데옥시콜린산의 농도는 피하 주사 그룹에서만 검출되었으며, 조직학적 분석에서 피부 도포 그룹에서 투여 후 시간이 경과함에 따라 조직 내 adipose tissue의 감소가 관찰되었으며, 이러한 현상은 데옥시콜린산의 분자 회합체 처리 그룹에서 더욱 명확하게 나타났다. Pharmacokinetic 연구 결과에서 피하조직 내 분포한 데옥시콜린산의 양이 시간이 경과함에 따라 축적되었고, 조직학적 분석에서 피부내 dermis white adipose tissue가 감소하였으므로 데옥시콜린산의 분자 회합체가 효과적으로 피부를 투과하여 지방 조직의 감소에 기여했다고 결론지을 수 있다.
실험예 5. 이중턱 지방 제거 효과
평균 48.8세의 여성 42명(시험군 21명과 대조군 21명)이 2020년 5월 27일부터 7월 22일까지 8주동안 1일 1회 저녁 세안 후 턱 부위에 도포하였다. 시험군은 본 발명의 실시예 1의 분자 회합체가 1% 포함된 실시예 2의 크림 제형이었으며 전성분은 히알루론산(Hyaluronic acid), 소듐하이알루로네이트, 콜라겐, 하이알루로닉애씨드, 글리세린, 흰목이버섯추출물, 낫토검, 1,2-헥산다이올 및 폴리솔베이트 80이었다. 대조군은 실시예 1의 분자회합체 대신 비교예 1의 소듐 데옥시콜레이트 그 자체를 포함한 크림이 사용되었다. 이중턱리프팅의 효과는 DSLR로 측정한 이미지에서의 면적(pixel)과 VECTRA XT 기기로 측정한 이중턱 부피값을 사용전, 사용 4주후, 사용 8주후에 측정하여 군간 비교하였다. 실시예 1의 크림을 사용한 시험군에서 사용 8주후에 12%의 유의적인 이중턱 면적감소(p<0.05), 15%의 유의적인 이중턱 부피 감소가 확인되었다(p<0.05). (도 11 및 도 12)
시험대상자가 시험제품을 사용하는 기간 동안 특별한 피부 이상반응에 대한 보고는 없었으며, 연구책임자의 피부과 전문의의 소견에 따르면 시험군에서의 이상소견이 없고 8주 사용으로 이중턱 리프팅 개선에 도움이 있었다는 소견이 있었다.
Claims (13)
- 담즙산 분자 또는 담즙산 염 분자들이 물리적으로 결합된 분자 회합체로서,
상기 분자 회합체에 물을 포함하는 조성물로 형성되는 경우,
상기 조성 물 중에서 상기 분자 회합체는 응집된 구조를 가지는 분자 회합체
를 포함하는, 화장료 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 분자 회합체의 평균 입경은 1.0 내지 10 nm 이하인, 화장료 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 분자 회합체는 pH가 8.5 초과 10 미만인, 화장료 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 분자 회합체는 무정형(amorphous)인, 화장료 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 담즙산은 콜산, 케노디옥시콜산, 글리코콜산, 타우로콜산, 데옥시콜린산 및 리토콜산으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 담즙산이고, 상기 담즙산 염은 콜산, 케노디옥시콜산, 글리코콜산, 타우로콜산, 데옥시콜린산 및 리토콜산으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 담즙산 염인, 화장료 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 분자 회합체는 4℃, 25℃ 및 45℃ 조건에서 12개월 동안 농도의 변화율이 0 초과 5% 미만인, 화장료 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 화장료 조성물은 피부 투과 국소지방제거용인, 화장료 조성물.
- 제1항 또는 제7항에 있어서,
상기 조성물은 비수술적(non-surgical), 비침습적(no injection)인 방법인 피부 외용제로 도포하여 사용하는, 화장료 조성물.
- 제1항 또는 제7항에 있어서,
상기 조성물은 상기 분자 회합체를 0.05 내지 10 중량%로 포함하는, 화장료 조성물.
- 제1항 또는 제7항에 있어서,
상기 조성물은 히알루론산(Hyaluronic acid), 소듐하이알루로네이트, 콜라겐, 하이알루로닉애씨드, 글리세린, 흰목이버섯추출물, 낫토검, 1,2-헥산다이올 및 폴리솔베이트 80로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상을 더 포함하는, 화장료 조성물.
- 제1항 또는 제7항에 있어서,
상기 조성물은 복부경부 지방, 허벅지 지방, 팔뚝살 지방, 내장 지방 축적, 유방 확대 수술 후 발생한 지방, 흉부 지방, 팔 둘레에 확산된 지방, 눈 밑 지방, 턱 밑 지방, 엉덩이 지방, 종아리 지방, 등 지방, 넓적 다리 지방, 발목 지방, 셀룰라이트 및 그 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 부위에 국소화되는 것을 특징으로 하는, 화장료 조성물.
- 제1항 또는 제7항에 있어서,
상기 조성물은 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 연고(oinment), 연고(unguent), 스프레이, 분말, 증점된 제형 및 습포제로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 제형으로 사용되는, 화장료 조성물.
- 제1항 또는 제7항에 있어서,
상기 조성물은 피부에 도포한 후, 3시간 이후에 혈장에서 측정한 담즙산의 농도가 0.001 내지 0.2 ㎍/㎖인, 화장료 조성물.
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