CN117979950A - 包含胆汁酸或胆汁酸盐的分子聚集体的化妆品组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种包含胆汁酸和胆盐的分子缔合物的化妆品组合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种包含胆汁酸或胆盐的分子缔合物的化妆品组合物,更具体地,涉及一种通过对胆汁酸或胆盐施加剪切应力而制备的包含胆汁酸或胆盐的分子缔合物的化妆品组合物,该组合物可以直接施用皮肤上,可以代替使用针头或注射器直接注射和递送药物的手术方法,具有比现有产品更优异的局部降低脂肪的效果。
背景技术
胆汁酸或胆盐乳化脂肪,促进脂肪酶(一种消化酶)的作用,以溶解脂肪酸。由于它也存在于人体的消化系统中,因此可以通过分解摄入的脂肪起到帮助消化和吸收的作用。利用这一机制,全球公司Allergan开发了一种使用脱氧胆酸(一种胆盐)的脂肪去除注射剂,其BelkyraTM(加拿大)产品已获得各国食品和药物管理局的批准。
然而,当注射BelkyraTM时,虽然脱氧胆酸破坏脂肪细胞,使脂肪无法再储,但是其他细胞也可能在此过程中死亡。因此,麻烦之处在于必须由具有解剖学知识的医疗专业人员进行注射。此外,由于它是一种可注射制剂,因此会伴有例如面部疼痛、肿胀、瘀伤、发红和麻木等副作用。如果副作用严重,则会出现例如面部肌肉无力、面部表情和面部动作不自然、下颌咀嚼困难、下颌神经损伤等副作用。
现有的使用脱氧胆酸的脂肪减少制剂均采用合成脱氧胆酸,因此生产商的产品生产负担很重。此外,由于该产品被开发为注射制剂并向患者施用,因此该施用方法的麻烦和副作用都相当严重。
(专利文献1)EP 2422789 B1
发明内容
[技术问题]
本发明的一个目的是提供一种具有与皮下注射相似的脂肪去除性能的分子缔合物,其无需利用使用针头和注射器直接注射和递送药物的手术方法,就可以将胆汁酸或胆盐的皮肤渗透性分子缔合物施加到皮肤上,确保了患者的便利性,又没有注射的副作用。
此外,本发明的另一个目的是提供一种包含胆汁酸或胆盐的分子缔合物的化妆品组合物及其制造方法。
[技术方案]
本发明提供了一种包含胆汁酸和胆盐分子物理结合的分子缔合物的化妆品组合物,其中当分子缔合物在含水的组合物中形成时,该分子缔合物在该组合物中具有缔合结构。
此外,本发明的一个实施方式可以提供一种化妆品组合物,其中分子缔合物的pH大于8.5且小于10。
此外,本发明的一个实施方式可以提供一种化妆品组合物,其中分子缔合物的平均粒径为1.0至10nm以下。
此外,本发明的一个实施方式可以提供一种化妆品组合物,其中分子缔合物是无定形的。
此外,本发明的一个实施方式可以提供一种化妆品组合物,在4℃、25℃和45℃条件下,在12个月内的浓度变化率大于0且小于5%。
此外,本发明的一个实施方式可以提供一种化妆品组合物,其中胆汁酸是选自由胆酸、鹅脱氧胆酸、甘氨胆酸、牛磺胆酸、脱氧胆酸和石胆酸组成的组中的任意一种,胆盐是选自由胆酸、鹅脱氧胆酸、甘氨胆酸、牛磺胆酸、脱氧胆酸和石胆酸组成的组的任意一种胆盐。
此外,本发明的一个实施方式可以提供一种用于皮肤渗透性的局部降低脂肪的化妆品组合物。
此外,本发明的一个实施方式可以提供一种化妆品组合物,其中该组合物可以作为外用皮肤制剂施用和施用,这是一种非手术且无需注射的方法。
此外,本发明的一个实施方式可以提供一种化妆品组合物,其中该组合物包含0.05至10重量%的量的分子缔合物。
此外,本发明的一个实施方式可以提供一种化妆品组合物,其中该组合物还包含选自由透明质酸、透明质酸钠、胶原蛋白、透明质酸、甘油、银耳(white tree earmushroom)提取物、纳豆胶、1,2-己二醇和聚山梨酯80组成的组的至少一种。
此外,本发明的一个实施方式可以提供一种化妆品组合物,其中该组合物位于选自由以下组成的组的部位:腹部和宫颈脂肪、大腿上部脂肪、前臂脂肪、内脏脂肪堆积、丰胸手术后的脂肪、胸部脂肪、手臂周围铺展的脂肪、眼睛下方的脂肪、下巴下方的脂肪、臀部脂肪、小腿脂肪、背部脂肪、大腿脂肪、脚踝脂肪、橘皮组织及其组合。
此外,本发明的一个实施方式可以提供一种化妆品组合物,其中该组合物可以使用选自由溶液、悬浮液、乳剂、糊料、凝胶、乳膏、油膏、软膏(unguent)、喷雾剂、粉末、增稠制剂和巴布剂(cataplasm)组成的组的任何一种剂型。
此外,本发明的一个实施方式可以提供一种化妆品组合物,其中该组合物在施用于皮肤3小时后在血浆中测量的胆汁酸浓度为0.001至0.2μg/ml。
[有益效果]
本发明具有降低施用方法的麻烦的优点,因为它可以直接施用于皮肤,而不是采用使用针头和注射器直接注射和输送药物的手术方法。此外,与现有产品的形式不同,尽管它不是注射制剂,但是它的优点在于在皮肤渗透性、脂肪分解和降低积累方面的优异效果。
另外,由于皮肤间隙为80nm,因此常规药品难以渗透到皮肤内,但是在本发明的情况下,由于其尺寸较小,为1.0至10nm,因此它具有增加皮肤渗透性的效果。
另外,由于纳米尺寸的分散颗粒容易出现聚集或奥斯特瓦尔德熟化现象,因此储存稳定性较低。另一方面,本发明的分子缔合物和组合物在室温以及4°和45℃的加速条件下,颗粒含量和数量的变化较小,因此其具有优异的稳定性。
另外,本发明的优点是不必使用现有技术中为了改善溶解度而使用的除了API和水之外的第三种材料,例如,表面活性剂、胶束、环糊精、脂质、白蛋白、水溶性聚合物、稳定剂/分散剂以及载体(例如纳米颗粒和多孔颗粒)。
附图说明
图1是本发明的一个实施方式的脱氧胆酸钠的分子缔合物的TEM图像。
图2是本发明的一个实施方式的脱氧胆酸钠前体的TEM图像。
图3是脱氧胆酸的分子缔合物的前脂肪细胞的细胞毒性的图。
图4示出了前脂肪细胞分化为脂肪细胞的过程。
图5是脱氧胆酸的分子缔合物的脂肪细胞的细胞毒性的图。
图6是分别将脱氧胆酸前体单次注射到活体小鼠皮下组织以及将等量的本发明的脱氧胆酸前体和脱氧胆酸分子缔合物连续施用到皮肤上之后,通过收集皮下组织测定皮肤透过量的图。
图7是分别将脱氧胆酸前体单次注射到活体小鼠皮下组织以及将等量的本发明的脱氧胆酸前体和脱氧胆酸分子缔合物连续施用到皮肤上之后,通过收集皮下组织,使用皮肤组织中的分布量来比较皮肤透过量的图。
图8是在将脱氧胆酸前体单次皮下注射到活体小鼠皮肤中,以及连续将等量的脱氧胆酸前体和分子缔合物施用到皮肤中之后,比较脱氧胆酸前体和分子缔合物的血浆分布量随时间变化的图。
图9是在将脱氧胆酸前体单次皮下注射到活体小鼠皮肤中,以及连续将等量的脱氧胆酸前体和分子缔合物施用到皮肤中之后,用于评估脱氧胆酸前体和分子缔合物根据施用时间对皮下组织的的组织学作用的H&E染色结果的图。
图10是在将脱氧胆酸前体单次皮下注射到活体小鼠的皮肤中,以及连续将等量的脱氧胆酸前体和分子缔合物施用到皮肤中之后,用于评估脱氧胆酸前体和分子缔合物根据施用时间对皮下组织的组织学作用的Masson三色染色的结果,示出了由于脂肪细胞的破坏或胶原蛋白的增加而导致蓝色染色部分的面积增加。
图11的左侧是将本发明的实施方式的脱氧胆酸钠分子缔合物施用于双下巴4周和8周时双下巴面积变化率的比较图,右侧为双下巴体积的变化率的图。
图12是示出了将本发明的实施方式的脱氧胆酸钠的分子缔合物施用于人的下巴时观察8周的变化的图。
具体实施方式
难溶性药物在水溶液中的饱和溶解度极低,与水的表面张力/能量极高,因此其热力学不稳定,会导致沉淀或相分离。因此,为了以药理学上有意义的方式增加药物含量(即溶解度),需要能够降低界面能的表面活性剂或能够包含较高含量的药物的载体。
共同点是,这些现有的溶解度增强技术要么必须使用除了API和水以外的第三种材料,要么作为提高溶解度的关键因素。例如,表面活性剂、胶束、环糊精、脂质、白蛋白、水溶性聚合物、稳定剂/分散剂、纳米颗粒和多孔颗粒属于这些第三种物质。
然而,本发明的发明人在不使用上述第三种材料的情况下,利用极性相互作用或氢键制备分子缔合物,使该结构的表面疏水,从而增加了对磷脂膜的渗透性,并将缔合物的粒径调整到1.0至10nm的水平,从而增加了通过尺寸为约80nm的皮肤间隙的通过率。本发明的发明人通过确认药理物质被递送至皮肤中的脂肪细胞,由此表现出优异的脂肪分解和降低脂肪蓄积的效果,从而完成了本发明。
下文将更详细地对此进行解释。
术语
在本发明中,“胆汁酸”和“胆盐”是指存在于动物(例如人)胆汁中的类固醇酸(和/或其羧酸阴离子)及其盐。其非限制性实例包括选自由胆酸、鹅脱氧胆酸、甘氨胆酸、牛磺胆酸、脱氧胆酸和石胆酸组成的组中的任意一种胆汁酸,或其胆盐。
在本发明中,“胆汁酸或胆盐的分子缔合物”是指通过对含有胆汁酸的溶液施加剪切应力,使胆汁酸分子或胆盐分子物理结合而制备的分子缔合物,并且其是指胆汁酸分子粘合在一起的结构。
在本发明中,“胆汁酸分子或胆盐分子”是指用于产生本发明的胆汁酸或胆盐的分子缔合物的前体,或者作为前体的胆汁酸或胆盐的分子本身,也可指“前体”。即,本发明的胆汁酸或胆盐分子是指没有施加剪切应力的胆汁酸或胆盐分子。
在本发明中,术语“患者”、“受试者”、“个体”等在本文中可以互换使用,是指任何动物或其细胞,无论是在体外还是在原位,均适合本文描述的方法。在某些非限制性实施方式中,患者、受试者或个体是人。
在本发明中,术语“组合物”是指至少一种本发明的化合物与其他化学组分(例如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、增稠剂和/或赋形剂)的混合物。
在本发明中,术语“有效量”、“药学有效量”和“治疗有效量”是指无毒但是足以提供所需的生物学结果的试剂的量。该结果可以是降低和/或缓解疾病的体征、症状或病因,或者生物系统的任何其他所需的变化。本领域普通技术人员可以使用常规实验来确定对于任何个体情况合适的治疗量。
在本发明中,术语“功效”是指在测定中达到的最大效果(Emax)。
在本发明中,术语“以皮肤外用进行施用”是指例如通过非手术且非注射的方法将药物组合物施用于皮肤外部以将药物递送至皮肤内部。另外,本领域技术人员可以根据他们的知识和本公开常规地确定。
在本发明中,术语“局部脂肪”是指位于选自由以下组成的组的部位:例如,腹部和宫颈脂肪、大腿上部脂肪、前臂脂肪、内脏脂肪堆积、丰胸手术后的脂肪、胸部脂肪、手臂周围铺展的脂肪、眼睛下方的脂肪、下巴下方的脂肪、臀部脂肪、小腿脂肪、背部脂肪、大腿脂肪、脚踝脂肪、橘皮组织及其组合。另外,本领域技术人员可以根据他们的知识和本公开常规地确定。
在本发明中,术语“皮肤外用制剂”是指,例如,可以施用于皮肤的制剂,可以使用选自由凝胶、乳膏、油膏、软膏、喷雾剂、增稠制剂和巴布剂组成的组的任何一种剂型。此外,本领域技术人员可以根据自己的知识和本公开常规地确定。
胆汁酸或胆盐的分子缔合物
本发明提供了胆汁酸分子和胆盐分子物理结合的分子缔合物,其中当分子缔合物在含水的组合物形成时,该分子缔合物在组合物中具有缔合结构。
在本发明中,分子缔合物的平均粒径可以为1.0至10nm以下,优选1.5nm以上、2.0nm以上、7.0nm以下、5.0nm以下、3.0nm以下。可以通过衍射实验测量分子缔合物的平均粒径,优选使用Zetasizer或小角中子散射法(SANS)。此外,可以使用透射电子显微镜获得图像。当分子缔合物的平均粒径超过10nm时,存在分散性、透明性和透射率方面的问题。另外,缔合物平均粒径的下限没有特别限制,但是可以使用约1.0nm以上。
由于本发明的分子缔合物是通过对胆汁酸分子或胆盐分子施加剪切应力而制备的,因此即使它被制造为纳米尺寸,也可以具有无定形形状,因此,不仅易于调节尺寸,同时还具有优异的皮肤渗透性。
另外,本发明的分子缔合物的pH可以大于8.5且小于10。当pH值满足上述范围时,分子缔合物的皮肤渗透性增加,脂肪在到达脂肪细胞后可以被有效分解。另外,与常规用作注射剂的物质不同,本发明的分子缔合物在局部使用时的pH相对较高,并且由于pH较高,可以进一步改善储存稳定性。具体地,分子缔合物的pH可以超过8.6、超过8.7、超过8.8、超过8.9、超过9.0、超过9.1,以及小于9.9、小于9.8、小于9.7、小于9.6、小于9.5、小于9.4,小于9.3。
此外,本发明的分子缔合物具有优异的储存稳定性。与容易发生聚集或奥斯特瓦尔德熟化现象而导致存储稳定性较低的常规纳米尺寸的分散颗粒不同,由于本发明的分子缔合物和组合物在4℃、25℃和45℃的条件下,具有在12个月内超过0且小于5%的较低浓度变化率,因此具有优异的稳定性。变化率是指通过计算截至上述期间的每月变化率的平均值而得到的平均变化率。
如上所述,可以看出本发明的分子缔合物的稳定性是优异的。
分子缔合物的制造方法
本发明的一个实施方式的胆汁酸或胆盐的分子缔合物可以通过向含有分子缔合物的前体(胆汁酸和胆盐)的溶液施加剪切应力进行制造。
对含有分子缔合物的前体(胆汁酸或胆盐)的溶液施加的剪切应力可以是机械剪切应力或超声施加。
可以通过将溶液通过二氧化硅填充柱或滤纸来施加机械剪切应力。下文中,将详细描述机械剪切应力。
根据本发明的一个实施方式,可以通过将含有分子缔合物的前体(胆汁酸或胆盐)的溶液通过二氧化硅填充柱来施加机械剪切应力。当将含有胆汁酸或胆盐的溶液通过填充有二氧化硅等的柱时,分子缔合物的前体(胆汁酸或胆盐)在通过物理狭窄区域时会受到非常高的剪切应力。
二氧化硅可以是球形或棱柱形,其形状不受限制。
二氧化硅的平均粒径可以为1.0至50μm,具体为1.5μm以上、2μm以上,以及40μm以下、30μm以下、20μm以下、10μm以下、5μm以下。当二氧化硅的尺寸小于1.0μm或超过50μm时,即使含有胆汁酸或胆盐的溶液通过填充有二氧化硅的柱,也不会施加剪切应力,因此分子缔合物可能不会发生变化。
可以向二氧化硅填充柱的底部施加0.1巴至1.0巴或0.2巴至0.9巴的负压。当施加到二氧化硅填充柱底部的负压小于0.1巴时,含有胆汁酸或胆盐的溶液通过柱子所需的时间增加,因此本发明的胆汁酸或胆盐的分子缔合物的制造时间可能延迟。此外,当施加到二氧化硅填充柱底部的负压超过1.0巴时,含有胆汁酸或胆盐的溶液通过柱子所需的时间降低,因此本发明的胆汁酸或胆盐的分子缔合物的制造时间降低,但是由于需要额外的泵设备,因此制造成本可能增加。
根据本发明的另一个实施方式,可以通过将含有胆汁酸或胆盐的溶液穿过一张或多张滤纸来施加机械剪切应力。当通过一张或多张滤纸时,分子缔合物的前体(胆汁酸或胆酸)通过物理上狭窄的区域,从而受到非常高的剪切压力。
滤纸可以是一张滤纸,也可以是两张以上的多张滤纸。当滤纸为两张以上的多张滤纸时,可以将滤纸堆叠。当滤纸为两张以上的多张滤纸时,可以提供比一张滤纸更高的剪切应力。
滤纸的孔径可以为0.1至5.0微米,或0.3至4.5微米。当滤纸的孔径小于0.1微米时,通过滤纸或通过滤纸过滤的含胆汁酸溶液的量太少,因而本发明的胆汁酸或胆盐的分子缔合物的制造速度可能会降低。当滤纸的孔径超过5.0微米时,含胆汁酸的溶液仅会通过滤纸,无法有效地施加剪切应力。
可以使用超声波施加剪切应力。下文中将详细说明超声波的施加方式。
根据本发明的一个实施方式,可以通过向含有胆汁酸或胆盐的溶液施加超声波来施加剪切应力。
当将超声波施加到含有胆汁酸或胆盐的溶液时,会产生压力波,可以通过压力波向作为分子缔合物的前体的胆汁酸或胆盐施加剪切应力。
超声波的强度可以是200J/秒至800J/秒或400J/秒至600J/秒。
每体积所施加的超声波的施加能量可以计算为超声波的强度(J/秒)x施加时间(秒)/测量体积(ml)。
根据本发明的一个实施方式,施加到含有胆汁酸或胆盐的溶液的每体积超声波所施加的能量可以是100J/ml至90kJ/ml。
当超声波的能量小于100J/ml时,由于没有向含有胆汁酸或胆盐的溶液施加足够的剪切应力,因此可能难以形成分子缔合物。另外,当超声波的能量超过90kJ/ml时,由于对含有胆汁酸或胆盐的溶液施加了过多热量,因此可能难以形成分子缔合物。
超声波可以在10℃至80℃下施加10秒至60分钟。当在低于10℃的温度下施加超声波时,含有胆汁酸或胆盐的溶液没有发生变化,而当在超过80℃的温度下施加时,含有胆汁酸或胆盐的溶液会发生相变,本发明的胆汁酸或胆盐的分子缔合可能是困难的。另外,当施加超声波的时间少于10秒时,含有胆汁酸或胆盐的溶液没有发生变化。当施加超声波的时间超过60分钟时,含有胆汁酸或胆盐的溶液中的分子缔合物会发生变化,无法形成本发明的胆汁酸或胆盐的分子缔合物。
根据本发明的另一个实施方式,作为施加剪切应力的方法,可以将填充有二氧化硅的柱子与超声波发生器组合起来。可以将填充有二氧化硅的柱子放置在超声波发生器内部,或者可以将填充有二氧化硅的柱子和超声波发生器分开并连续放置。
例如,将含有胆汁酸或胆盐的溶液倒入填充有二氧化硅的柱子后,可以将柱子放置在超声波发生器中以施加超声波。另外,在向含有胆汁酸或胆盐的溶液施加超声波之后,可以使该溶液通过填充有二氧化硅的柱子。
化妆品组合物
本发明提供了包含该分子缔合物的化妆品组合物。该化妆品组合物可以用于局部降低脂肪。
在本发明中,除了分子缔合物之外,该化妆品组合物还可以包含选自由透明质酸、透明质酸钠、胶原蛋白、透明质酸、甘油、银耳提取物、纳豆胶、1,2-己二醇和聚山梨酯80组成的组的任意一种或多种。
此外,化妆品组合物还可以包含用于乳膏制剂的组分,这些组分没有特别限制,可以使用任何可以变形的组分。例如,还可以包含选自由以下组成的组的任意一种或多种:纯化水、丁二醇、丙二醇、氢化米糠油、辛酸/癸酸甘油三酯、戊二醇、脱氧胆酸钠、透明质酸、二甲基硅氧烷、氢化卵磷脂、丙烯酸羟乙酯/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物、卡波姆、硬脂酰谷氨酸钠、1,2-己二醇、氢化米糠油、银耳提取物、透明质酸钠、纳豆胶、聚山梨酯60、黄原胶、香料、腺苷、失水山梨醇异硬脂酸酯、聚山梨酯60、芳樟醇、柠檬烯、己基肉桂醛。
在本发明中,可以包含化妆品组合物,使得分子缔合物为0.05重量%至10.0重量%,具体地、0.08重量%以上、0.1重量%以上、0.3重量%以上、0.5重量%以上、1.0重量%以上,以及5重量%以下、3.0重量%以下、2.0重量%以下、1.0重量%以下。
在本发明中,在将化妆品组合物施用于皮肤3小时后,化妆品组合物在血浆中测量的胆汁酸或胆盐的浓度为0.001至0.2μg/ml、具体地,0.01μg/ml以上、0.05μg/ml以上、0.1μg/ml以上,以及0.18μg/ml以下、0.15μg/ml以下、0.12μg/ml以下。
下文中,将通过本发明的实施例对本发明进行更加详细的描述。不言而喻,本发明不限于这些实施例。
[实施例]
实施例1.脱氧胆酸钠(NaDC)的分子缔合物
将18.0g脱氧胆酸钠(NaDC,Sigma Aldrich#30970)放入1L烧杯中,使用磁棒溶解在604g水中。将60.5g硅胶60(Merck)放入含有242g 0.1M NaHCO3的400mL烧杯中,用刮刀混合。在将湿润的二氧化硅缓慢倒入配备有真空泵的真空过滤装置(200mbar压力)中时填充湿润的二氧化硅。将NaDC溶液添加到填充的二氧化硅中。在二氧化硅床干燥之前,分两份添加160g水,每份80g。流出时间总计1小时,流出完毕后,使用0.45um膜过滤器进行过滤。过滤后的流出物为808g。该溶液的浓度为2.07%,pH为7.67。该工序的脱氧胆酸钠的回收率为93%。
实施例2.含有脱氧胆酸钠分子缔合物的组合物
由于上述实施例1是水溶液,因此在施用于皮肤时容易流动,因此可能无法充分地递送到皮肤内。因此,为了将实施例1制备的分子缔合物制备成适用于皮肤的制剂,在向1.0重量%的分子缔合物添加0.7重量%的透明质酸之后,还额外添加了透明质酸钠、胶原蛋白、透明质酸、甘油、银耳提取物、纳豆胶、1,2-己二醇和聚山梨酯80作为整体组分,以制备乳膏型制剂。
比较例1.脱氧胆酸钠前体
使用了没有通过实施例1的二氧化硅的脱氧胆酸钠本身。
[实验例]
实验例1.分子缔合物粒径的测定
使用了下述的Zetasizer和TEM分析了实施例1中制备的无色、无味、透明液体脱氧胆酸钠分子缔合物的粒径。
Zetasizer分析
在用0.2μm过滤器过滤实施例1的脱氧胆酸钠分子缔合物之后,使用Zetasizer(Malvern,Nano ZSP)在表1所示的条件下测量10次粒径。根据体积粒径分布,在表1所示的条件下测量了平均粒径,结果如表2所示。
[表1]
温度 | 25℃ | 所用持续时间 | 80S |
计数率 | 461.9Kcps | 测量(组) | 10 |
单元描述 | 一次性比色皿 | 衰减器 | 8 |
[表2]
TEM分析
将EMS公司的FCF300-Cu 50/pk(Formvar/Carbon 300目,铜)网格置于滤纸上,用微量移液器将约20μl样品滴在其上。在没有进行负染色的情况下,等待15分钟以上而干燥网络,然后通过TEM图像测量实施例1的脱氧胆酸钠的分子缔合物的粒径。结果如图1所示。
[表3]
点分辨率 | 线分辨率 | HR STEM分辨率 | EDS分辨率 |
0.205nm | 0.102nm | 0.16nm | 136eV |
如上所述,通过Zetasizer和TEM分析,确认了分子缔合物的粒径为1.44至1.79nm。
实验例2.稳定性测试
①材料
为了证实应用本发明的脱氧胆酸钠分子缔合物的储存稳定性,将以与实施例1相同的方式制备的分子缔合物作为稳定性测试样品。
②分析方法
含量和颗粒数量分析
通过HPLC分析颗粒的含量和数量。
[表4]
柱 | RP C18(215x4.6) |
流动相 | 水:ACN:85%H3PO4(50:50:0.1) |
流速 | 1.0mL/分子 |
注入量 | 10μL |
运行时间 | 17分钟 |
波长 | 195nm |
样品温度 | 30℃ |
柱温 | 25℃ |
③结果
取将实施例1制备的分子缔合物作为两份样品,在4℃、室温和45℃的条件下观察12个月的变化,结果如下表5和表6所示。结果,在实施例1中制备的分子缔合物的情况下,证实了它没有随着时间的推移发生变化,并且发现其是稳定的。具体而言,在4℃、室温(25℃)和45℃的条件下,通过HPLC测得的12个月内的浓度变化小于5%。另外,作为测量不溶性颗粒的数量(数量/ml)的变化的结果,确认了它们在4℃、室温(25℃)以及45℃的条件下,在12个月内都保持在恒定水平。
[表5]
[表6]
实验例3.前脂肪细胞和脂肪细胞的细胞毒性的确认
①测试材料
为了比较前脂肪细胞和分化脂肪细胞的细胞毒性,使用应用了本发明的脱氧胆酸和脱氧胆酸分子缔合物(DCA2001JJ43、DCA2001JJ83-1)和脱氧胆酸盐分子缔合物(DCA2001JJ85-1)。
②前脂肪细胞的细胞毒性
将3T3-L1前脂肪细胞以每孔5x103个细胞接种到96孔板中,在培养基(高葡萄糖DMEM、10%小牛血清、1%青霉素/链霉素)中生长16小时。配制的药物含量分别为0.04%和0.08%,然后处理4小时。按说明书向每孔加入10μl Dojingo CK04-11细胞计数试剂盒-8,反应2小时,用分光光度计测定450nm处的吸光度,从而比较前脂肪细胞的细胞毒性。结果如图3所示。
结果,在0.04%时,脱氧胆酸盐前体与脱氧胆酸的分子缔合物以及脱氧胆酸盐的分子缔合物的前脂肪细胞的细胞毒性相同。然而,当用0.08%处理时,与前体的24.6%相比,添加了脱氧胆酸盐分子缔合物的前脂肪细胞的存活率降低了11.9%至12.7%(*p=0.008),而在用脱氧胆酸的分子缔合物处理的组中,存活率下降13.8%至10.8%(#p=0.01)。因此,应用本发明的技术的脱氧胆酸分子缔合物的前脂肪细胞的细胞毒性的增加得到了确认。
③分化脂肪细胞的细胞毒性
根据Biovision 3T3 L1分化试剂盒手册,将3t3 L1前脂肪细胞在培养皿中生长至100%融合,然后用分化维持培养基替换培养基。6天后,诱导出具有大量脂滴的分化脂肪细胞(图4)。用0.07%的脱氧胆酸分子缔合物(DCA2001JJ43)处理分化的脂肪细胞。在使用Tomocube HT-2H显微镜以每秒2.5帧的速度采集3D图像,并使用成像软件TomoStudio的多点采集功能后,以25秒的间隔拍摄分化脂肪细胞的变化,持续40分钟。结果,成像后5分钟内观察到的分化脂肪细胞的细胞膜和细胞内结构在5分钟后迅速褪色,并且在8分钟后,脂滴周围的RI值变得几乎与外部培养基相同。由此,确认了分化脂肪细胞的细胞毒性(图5)。
实验例4.临床前试验
①SD大鼠皮肤渗透测试
材料
进行实验以确认脱氧胆酸分子缔合物(通过实施例1的方法制备的DCA2002JJ84)在SD大鼠中的皮肤渗透性和皮下脂肪组织去除能力。
测试方法
剔除10周龄SD大鼠(280-350g)具有足够皮下脂肪组织的肩胛间区域(颈后部靠近耳朵的位置)的毛发,并对其进行麻醉。用胶带将给药室(donor cells)贴在剃毛区域。将2.5%作为前体的脱氧胆酸和500μl本发明的脱氧胆酸的分子缔合物以2.5%添加到给药室中,然后在麻醉状态下连续向皮肤施用3、6和9小时。检查脱氧胆酸在皮下组织、皮肤和血浆中的分布量以确认皮肤渗透性,通过组织染色确认皮下脂肪细胞层中的细胞毒性,结果如图6底部所示。将皮下注射脱氧胆酸的组作为阳性对照组(1%DCA,皮下注射500μl)。
皮下组织的DCA分布的测量结果
当将脱氧胆酸前体和脱氧胆酸分子缔合物连续施用于SD大鼠的皮肤时,通过定量皮下组织中的脱氧胆酸,证实了在两组中皮肤渗透性都随时间的推移而增加。在皮下注射组,皮下注射后的皮下组织中的DCA的量逐渐降低,而在皮肤施用组,它随着时间的推移而增加,并且脱氧胆酸分子缔合物的透过率的增加值略高于脱氧胆酸前体的透过率的增加值(图6)。
皮肤中DCA分布量的测量结果
当将脱氧胆酸前体和脱氧胆酸分子缔合物连续施用于SD大鼠的皮肤时,证实随着时间的推移,两组中皮肤上分布的脱氧胆酸均有所增加。另一方面,皮下注射组在6小时后皮肤组织中的脱氧胆酸分布量最高,但是显示在9小时时分布量低于皮肤施用组(图7)。
血浆中DCA分布的测量结果
图8示出了大鼠血浆中DCA的浓度。仅在脱氧胆酸皮下注射组的血浆中检测到了DCA,而皮肤施用组没有检测到DCA。由此可以确定,脱氧胆酸分子缔合物通过皮肤施用而具有皮下脂肪去除效果,但不会转移至血浆,因此不存在安全问题。
组织学分析结果
皮下注射500μL1%的脱氧胆酸,在附着有franz池的皮肤下分别施用500μL 2.5%的脱氧胆酸和500μL 2.5%脱氧胆酸分子缔合物,连续施用3、6和9小时。然后,收集肩胛间区域的组织(皮肤、皮下组织),固定,并进行H&E染色和Masson三色染色。通过显微镜观察研究组织的变化。
作为H&E染色的结果,在皮下注射脱氧胆酸组中,皮下注射后观察到严重的组织损伤。在皮肤施用组中,观察到真皮白色脂肪组织随着时间的推移而降低,并且在施用脱氧胆酸的分子缔合物的组中更清楚地观察到了这一点(图9)。
作为Masson三色染色观察皮肤和皮下组织中胶原蛋白的增加或降低的结果,在皮肤施用组中,由于脂肪细胞的破坏或胶原蛋白的增加,染成蓝色的面积增加(图10)。在脱氧胆酸皮下注射组中,组织中出现血肿、水肿,由于组织损伤严重,切片过程中组织硬化。在9小时处理组中,由于脂肪组织硬化导致切片裂开,因此没有获得足够的组织切片。
结论
在皮肤施用组中,分布在皮肤和皮下组织中的脱氧胆酸量随着时间的推移而增加。与脱氧胆酸前体处理的组相比,脱氧胆酸的分子缔合物显示出皮肤中或皮下组织中更高的脱氧胆酸分布量。仅在皮下注射组中检测到血浆中脱氧胆酸的浓度,在组织学分析中,在皮肤施用组中观察到脂肪组织在施用后随着时间的推移,脂肪组织降低。这种现象在脱氧胆酸的分子缔合物的处理组中表现得更加明显。作为药代动力学研究的结果,分布在皮下组织中的脱氧胆酸量随着时间的推移而积累,在组织学分析中,皮肤中的真皮白色脂肪组织降低。因此,可以得出结论,脱氧胆酸的分子缔合物可以有效地渗透皮肤,促进脂肪组织的降低。
实验例5.双下巴脂肪去除效果
42名平均年龄为48.8岁的女性在每天傍晚洗脸后使用了该组合物(测试组21名,对照组21名),持续8周,从2020年5月27日至7月22日。试验组使用含有1%本发明实施例1的分子缔合物的实施例2的乳膏制剂,全部成分为透明质酸、透明质酸钠、胶原蛋白、透明质酸、甘油、白喉蘑菇提取物(white throat mushroom extract)、纳豆胶、1,2-己二醇和聚山梨酯80。作为对照组,使用比较例1的含有脱氧胆酸钠本身的乳膏代替实施例1的分子缔合物。在使用前、使用4周后和使用8周后,通过测量使用DSLR测量的图像中的面积(像素)以及使用VECTRAXT设备测量的双下巴体积值,比较各组间的双下巴提拉效果。在使用实施例1的乳膏的测试组中,使用8周后确认了双下巴面积显著降低了12%(p<0.05),双下巴体积显著降低了15%(p<0.05)。(图11、图12)
受试者在使用测试产品期间,没有出现特殊皮肤不良反应的报告,根据主要研究人员的皮肤科医生的意见,测试组没有异常发现,使用8周有助于改善双下巴提拉。
Claims (13)
1.一种包含胆汁酸分子或胆盐分子物理结合的分子缔合物的化妆品组合物,
其中当所述分子缔合物在含有水的组合物中形成时,
所述分子缔合物在所述组合物中具有缔合结构。
2.如权利要求1所述的化妆品组合物,其中,所述分子缔合物的平均粒径为1.0nm至10nm以下。
3.如权利要求1所述的化妆品组合物,其中,所述分子缔合物的pH大于8.5且小于10。
4.如权利要求1所述的化妆品组合物,其中,所述分子缔合物是无定形的。
5.如权利要求1所述的化妆品组合物,其中,所述胆汁酸是选自由胆酸、鹅脱氧胆酸、甘氨胆酸、牛磺胆酸、脱氧胆酸和石胆酸组成的组中的任意一种,所述胆盐是选自由胆酸、鹅脱氧胆酸、甘氨胆酸、牛磺胆酸、脱氧胆酸和石胆酸组成的组的任意一种胆盐。
6.如权利要求1所述的化妆品组合物,其中,所述分子缔合物在4℃、25℃和45℃条件下,在12个月内的浓度变化率大于0且小于5%。
7.如权利要求1所述的化妆品组合物,其中,所述化妆品组合物用于皮肤渗透性局部降低脂肪。
8.如权利要求1或权利要求7所述的化妆品组合物,其中,所述组合物作为皮肤外用制剂施用和使用,这是一种非手术且无需注射的方法。
9.如权利要求1或权利要求7所述的化妆品组合物,其中,所述组合物包含0.05重量%至10重量%的分子缔合物。
10.如权利要求1或权利要求7所述的化妆品组合物,其中,所述组合物还包含选自由透明质酸、透明质酸钠、胶原蛋白、透明质酸、甘油、银耳提取物、纳豆胶、1,2-己二醇和聚山梨酯80组成的组的任意一种或多种。
11.如权利要求1或权利要求7所述的化妆品组合物,其中,所述组合物位于选自由以下组成的组的部位:腹部和宫颈脂肪、大腿上部脂肪、前臂脂肪、内脏脂肪堆积、丰胸手术后的脂肪、胸部脂肪、手臂周围铺展的脂肪、眼睛下方的脂肪、下巴下方的脂肪、臀部脂肪、小腿脂肪、背部脂肪、大腿脂肪、脚踝脂肪、橘皮组织及其组合。
12.如权利要求1或权利要求7所述的化妆品组合物,其中,所述组合物使用选自由溶液、悬浮液、乳剂、糊料、凝胶、乳膏、洗剂、油膏、软膏、喷雾剂、粉末、增稠制剂和巴布剂组成的组的任何一种剂型。
13.如权利要求1或权利要求7所述的化妆品组合物,其中,所述组合物在施用于皮肤3小时后在血浆中测量的胆汁酸浓度为0.001μg/ml至0.2μg/ml。
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