KR20230005913A - Cbp/ep 300 억제제 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 출원은 식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 CBP 및/또는 EP300에 의해 매개되는 질환 약물에서의 이의 용도를 제공한다.
Description
본 출원은 화학 의약 분야에 속하고, 구체적으로 CBP/EP 300 억제제 및 이의 용도에 관한 것이다.
염색질은 간기 세포핵 내에서 DNA, 히스톤, 비히스톤 및 소량의 RNA로 이루어진 선형 복합 구조를 의미한다. 히스톤은 염색질의 주요 단백질 조성분이다. 게놈과 직접적으로 관련되는 세포 활동, 예를 들어 DNA 복제, 유전자 전사, 상동 재조합, 전사 결합 복구를 포함한 DNA 복구, 및 DNA와 히스톤의 각종 수식은 모두 염색질 수준에서 진행된다. 이러한 수식은 메틸화, 아세틸화, 인산화, 니트로실화(nitrosylation) 및 유비퀴틴화 등을 포함한다.
모든 종류의 단백질에서, 히스톤은 번역 후 수식이 가장 쉽게 발생하는 것이다. 히스톤 수식은 특정된 자극에 응답하여 첨가되거나 제거될 수 있고, 이러한 수식은 염색질의 구조 변화를 유도할 뿐만 아니라, 유전자 전사 변화를 유도하기 때문에 히스톤 수식은 동적이다. 히스톤 아세틸전달효소(histone acetyltransferase, HAT) 및 히스톤 탈아세틸화효소(Histone deacetylase, HDAC)는 특정된 히스톤의 라이신 잔기가 아세틸화 또는 탈아세틸화 되도록 한다.
CBP/EP300은 라이신 아세틸전달효소이고, 이는 아세틸기가 히스톤 및 기타 단백질 기질의 라이신 측쇄에 연결되도록 촉매할 수 있다. CBP 및 EP300은 광범위한 서열 동일성과 기능적 유사성을 구비하며, 일반적으로 CBP/EP300으로 칭한다. CBP/EP300에 의해 촉매된 히스톤 및 기타 단백질의 아세틸화는 유전자 활성화에 아주 중요하다. 한편, CBP/EP300 단백질은 브로모도메인이라 칭하는 특정 기능성 도메인을 더 구비한다.
길이가 약 110개의 아미노산인 브로모도메인은 대량의 염색질 관련 단백질에서 발견되었고, 흔히 기타 단백질 모티프(motif)에 인접되는 약 70 종의 인간 단백질에서 이미 검증되었다. 브로모도메인과 수식을 거친 히스톤 사이의 상호 작용은 염색질 구조 변화 및 유전자 발현 조절을 일으키는 중요한 메커니즘일 수 있다. 세포 유형 특이성 및 적당한 조직 기능성은 상이한 유전자의 전사 프로그램에 대한 엄격한 제어가 필요하며, 이러한 전사 프로그램은 이의 구조 환경의 밀접한 영향을 받는다. 브로모도메인은 독특한 질환 관련 병원성 유전자의 전사 경로를 제어하는 핵심적인 염색질 수식 복합체에 위치한다. 특이성 패밀리에서, 브로모 도메인, 예를 들어 CBP/EP300의 브로모 도메인을 선택적으로 억제하는바, 해당 전사 항상성의 변화는 여러 종의 병원성 유전자 조절과 관련되며, 암, 면역성 염증, 감염성 질환; 신경 병증 및 심혈관, 대사 질환에서 가장 명확하다. 나아가, 여러 종의 하류 병원성 단백질의 발현을 조절한다.
따라서, CBP/EP300 브로모도메인 억제 활성이 구비된 신규 화합물은 암, 염증, 자가면역성 질환, 감염성 질환 및 심혈관계 질환 등의 치료에 대해 가능성을 제공하였다.
본 출원의 일 측면에서는 식 (I)의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
여기서, R1은 수소, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 할로겐, 시아노기, -C(O)NR5R6, -C(O)R5, -C(O)OR5, -OR5, -OC(O)R5, -OC(O)OR5, -OC(O)NR5R6, -NR5R6, -SR5, -S(O)R5, -S(O)2R5, -(CH2)nOH 혹은 0-3개의 N, O 또는 S 원자가 함유된 5-6원자 포화고리 또는 불포화고리에서 선택되고; 여기서, 상기 0-3개의 N, O 또는 S 원자가 함유된 5-6원자 포화고리 또는 불포화고리는 선택적으로 1-3개의 R5에 의해 치환되며;
R2은 수소, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 할로겐, 시아노기, -C(O)NR5R6, -C(O)R5, -C(O)OR5, -OR5, -OC(O)R5, -OC(O)OR5, -OC(O)NR5R6, -NR5R6, -SR5, -S(O)R5, -S(O)2R5 또는 -(CH2)nOH에서 선택되고;
R3은 수소, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 할로겐, 시아노기, -C(O)NR5R6, -C(O)R5, -C(O)OR5, -OR5, -OC(O)R5, -OC(O)OR5, -OC(O)NR5R6, -NR5R6, -SR5, -S(O)R5, -S(O)2R5, -(CH2)nOH 혹은 0-3개의 N, O 또는 S 원자가 함유된 5-6원자 포화고리 또는 불포화고리에서 선택되고; 여기서, 상기 0-3개의 N, O 또는 S 원자가 함유된 5-6원자 포화고리 또는 불포화고리는 선택적으로 1-3개의 R5에 의해 치환되며;
R4은 수소, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 할로겐, 시아노기, -C(O)NR5R6, -C(O)R5, -C(O)OR5, -OR5, -OC(O)R5, -OC(O)OR5, -OC(O)NR5R6, -NR5R6, -SR5, -S(O)R5, -S(O)2R5, -(CH2)nOH 혹은 0-3개의 N, O 또는 S 원자가 함유된 5-6원자 포화고리 또는 불포화고리에서 선택되고; 여기서, 상기 0-3개의 N, O 또는 S 원자가 함유된 5-6원자 포화고리 또는 불포화고리는 선택적으로 1-3개의 R5에 의해 치환되며;
R5, R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬기, C3-C6 시클로알킬기, 선택적으로 R7에 의해 치환된 3-6원자 헤테로시클릭기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 할로겐, ＝O, -(CH2)nC(O)NR7R8, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -OC(O)NR7R8, -(CH2)nNR7R8, -SR7, -S(O)R7, -(CH2)nS(O)2R7, -(CH2)nOH 또는 -(CH2)nCN에서 선택되며;
R7, R8은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬기에서 선택되고;
Z1은 -CH2- 또는 -O-이며;
고리 A는 0-3개의 N, O 또는 S 원자가 함유된 5-6원자 포화고리 또는 불포화고리이며;
m, n은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3에서 선택된다.
일부 실시 방안에서, 식 (I)은 식 (Ia), 식 (Ib), 식 (Ic), 식 (Id) 또는 식 (Ie)이다:
다른 일부 실시 방안에서, 식 (I)은 식 (If), 식 (Ig), 또는 식 (Ih)이다:
다른 일부 실시 방안에서, R1은 수소, 할로겐, 메톡시기,
에서 선택된다.
다른 일부 실시 방안에서, R2은 -OH 또는 -NHCH3에서 선택된다.
다른 일부 실시 방안에서, R3은 수소, 할로겐 또는 할로겐화 C1-C6 알킬기에서 선택된다.
다른 일부 실시 방안에서, R3은 -CHF2이다.
다른 일부 실시 방안에서, R4은 수소, -CH2OH, -C(O)NHCH3,
에서 선택된다.
다른 일 측면에서, 본 출원은 하기 구조를 갖는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 더 제공한다:
다른 일 측면에서, 본 출원은 CBP 및/또는 EP300에 의해 매개되는 질환 약물에서의 전술한 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 더 제공한다.
일부 실시 방안에서, 상기 CBP 및/또는 EP300에 의해 매개되는 질환은 암, 염증성 병증, 자가면역성 질환, 바이러스 감염 또는 심혈관계 질환이다. 특히, 상기 암은 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 폐암, 전립선암, 두경부암, 유방암, 췌장암, 결장 직장암 또는 흑색종이다.
다른 일 측면에서, 본 출원은 치료적 유효량의 상기 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물; 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 더 제공한다. 상기 약학적 조성물은 기타 1종 또는 여러 종의 항암 약물을 더 포함할 수 있다. 상기 항암 약물은 화학 요법 약물일 수 있다.
본 출원에서 사용된 용어 "이성질체"는 주어진 구조의 거울상 이성질체 형태, 부분입체 이성질체 형태 및 기하(또는 구조) 이성질체 형태를 포함한다. 예를 들어, 본 출원은 각 비대칭 중심의 R 및 S 배열, Z 및 E 이중결합 이성질체, Z 및 E 구조 이성질체, 단일 입체화학 이성질체 및 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체와 기하(또는 구조) 이성질체 혼합물을 포함한다. 별도의 설명이 없는 한, 본 출원은 본 출원에 따른 모든 호변 이성질체 형태를 포함한다.
본 출원에서 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 산 첨가염 및 염기 첨가염을 포함한다.
본 출원에서 사용된 용어 "불포화"는 그룹에 하나 또는 여러 개의 불포화 단위가 구비됨을 의미한다.
본 출원에서 사용된 용어 "할로겐화" 및 "할로겐"은 불소(-F), 염소(-C1), 브롬(-Br) 및 요오드(-I)에서 선택되는 원자를 의미한다.
본 출원에서 사용된 용어 "옥소"는 "＝O"을 의미한다.
본 출원에서 사용된 용어 "C1-C6 알킬기"는 1-6개의 탄소원자를 갖는 포화 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소기를 의미한다.
본 출원에서 사용된 용어 "C1-C6 할로겐화 알킬기"는 하나 또는 여러 개(예를 들어 1, 2, 3 또는 4개) 할로겐에 의해 치환된 본 출원에서 정의된 "C1-C6 알킬기"를 의미한다.
본 출원에서 사용된 용어 "C3-C6 시클로알킬기"는 3-6개의 탄소원자가 함유된 포화 및 불포화 탄소 고리를 의미한다.
본 출원에서 사용된 용어 "헤테로시클릭기"는 하나 또는 여러 개(예를 들어 1, 2, 3 또는 4개)의 탄소원자가 이미 헤테로원자(예를 들어 O, N 또는 S)에 의해 대체된 포화 또는 불포화 탄소 고리를 의미한다.
본 출원에서 사용된 용어 "치료적 유효량"은, (i) 구체적인 질환, 병증 또는 장애를 치료하기 위한 본 출원의 화합물의 양; (ii) 구체적인 질환, 병증 또는 장애의 1종 또는 여러 종 증상을 경감, 완화 또는 제거하기 위한 본 출원의 화합물의 양; (iii) 본 출원에 따른 구체적인 질환, 병증 또는 장애의 1종 또는 여러 종 증상의 발병을 예방하거나 지연시키기 위한 본 출원 화합물의 양을 의미한다.
본 출원에서 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제"는 이를 사용하여 제조된 화합물의 약리활성을 파괴하지 않는 무독성 담체, 첨가제 또는 매개물을 의미한다.
중간물 I의 합성: 메틸 1-클로로이소퀴놀린-3-카르복실레이트(methyl 1-chloroisoquinoline-3-carboxylate)
단계 1: 3-브로모-3H-이소벤조퓨란-1-온(3-Bromo-3H-isobenzofuran-1-one)의 제조. 프탈라이드(Phthalide)(20.0g, 149.1mmol, 1.0eq.)를 1,2-디클로로에탄(100mL)에 용해시키고, 교반하는 조건에서 각각 AIBN(2.5g, 14.9mmol, 0.1eq.) 및 NBS(31.9g, 178.9mmol, 1.2eq.)을 첨가하여, 질소가스 보호 조건에서 80℃하에 12h 동안 반응시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 50mL의 물로 반응 혼합물을 희석시키고, 분액시킨 후 유기상을 다시 물(50mL)로 1회 세척한 다음, 마지막으로 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과 및 농축하여 담황색 고체인 표제 화합물(31.0g, 수율 98%)을 얻으며, 해당 화합물은 추가적인 정제가 필요없이 직접 사용할 수 있다. MS(m/z)＝212.95[M+H]+.
단계 2: 2-포르밀벤조산의 제조. 3-브로모-3H-이소벤조퓨란-1-온(31.0g, 145.5mmol, 1.0eq.)을 100mL의 물에 용해시키고 100℃에서 2h 동안 반응시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc로 추출하고, 포화 식염수로 유기상을 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과 및 농축하여 회백색 고체인 표제 화합물(21.0g, 수율 96%)을 얻으며, 해당 화합물은 추가적인 정제가 필요없이 직접 사용할 수 있다. MS(m/z)＝151.04[M+H]+.
단계 3: 메틸 2-포르밀벤조에이트(Methyl 2-Formylbenzoate)의 제조. 2-포르밀벤조산(21.0g, 140.0mmol, 1.0eq.)를 아세톤(150mL)에 용해시키고, 교반하는 조건에서 각각 탄산칼륨(19.3g, 140.0mmol, 1.0eq.) 및 요오도메탄(39.7g, 280.0mmol, 2.0eq.)을 첨가하여, 반응 혼합물을 계속하여 70℃에서 15h 동안 반응시킨다. 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 여과시킨 후 진공에서 직접 농축시켜 회백색 고체인 표제 화합물(22.0g, 수율 96%)을 얻으며, 해당 화합물은 추가적인 정제가 필요없이 직접 사용할 수 있다. MS(m/z)＝165.05[M+H]+.
단계 4: 2-tert-부틸 3-메틸 1-옥소-1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실레이트(2- tert -butyl 3-methyl 1-oxo-1H-isoquinoline-2,3-dicarboxylate)의 제조. 메틸 2-포르밀벤조에이트(22.0g, 134.0mmol, 1.0eq.) 및 DBU(20.4g, 134.0mmol, 1.0eq.)을 디클로로메탄(120mL)에 용해시키고, 0℃조건에서 (±)-BOC-α-포스포노글리신 트리메틸에스테르((±)-BOC-alpha-phosphonoglycine trimethyl ester)(39.8g, 134.0mmol, 1.0eq.)를 첨가하여, 실온에서 계속하여 반응 혼합물을 5h 동안 교반시킨다. 100mL의 물을 첨가하여 희석하고, 분액시킨 후 유기상을 각각 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과 및 농축하여 회백색 고체인 표제 화합물(30.0g, 수율 74%)을 얻으며, 해당 화합물은 추가적인 정제가 필요없이 직접 사용할 수 있다. MS(m/z)＝304.12[M+H]+.
단계 5: 메틸 1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-카르복실레이트의 제조. 2-tert-부틸 3-메틸 1-옥소-1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실레이트(30.0g, 100.0mmol, 1.0eq.)를 100mL의 디옥산 염산염 용액(4.0M)에 용해시키고, 실온에서 반응 혼합물을 12h 동안 계속 교반한다. 반응이 종료된 후, 진공에서 직접 농축시켜 회백색 고체인 표제 화합물(20.0g, 정량 수율)을 얻는다. MS(m/z)＝204.07[M+H]+.
단계 6: 메틸 1-클로로이소퀴놀닌-3-카르복실레이트의 제조. 메틸 1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-카르복실레이트(14.4g, 70.9mmol, 1.0eq.) 및 POCl3(50mL) 혼합물을 110℃에서 2h 동안 가열한다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후 대량의 고체가 석출되고, 여과시킨 다음, 100mL의 디클로로메탄으로 여과된 고체를 완전히 용해시키고, 기포가 격렬하게 나타나지 않을 때까지 교반하는 조건에서 순차적으로 얼음물 및 NaHCO3 고체를 첨가하면서, 혼합물의 pH=8 정도로 되도록 보장한 다음, 포화 식염수로 유기상을 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과 및 농축시켜 회백색 고체인 표제 화합물(13.0g, 83％)을 얻는바, 이는 추가적인 정제가 필요없이 다음 단계에서 바로 사용된다. MS(m/z)＝222.03[M+H]+.
중간물 II, 중간물 III은 중간물 I과 유사한 방법으로 제조하여 얻는다.
| 중간물 번호 | 구조 | 화학명칭 | MS(m/z) [M+H]+ |
| II |
 |
2-tert-부틸 3-메틸 7-브로모-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실레이트 | 382.03 |
| III |
 |
2-tert-부틸 3-메틸 6-브로모-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실레이트 | 382.03 |
중간물 IV의 합성: 에틸 8-클로로-1,7-나프티리딘-6-카르복실레이트
단계 1: N-(tert-부틸)-3-메틸피리딘아미드(N-(tert-butyl)-3-methylpyridineamide)의 제조. 70℃의 2-시아노-3-메틸피리딘(15.0g, 127.0mmol, 1.0eq.) 및 tert-부탄올(40mL)의 혼합물에 농황산(15.0mL, 281.4mmol, 2.2eq.)을 교반하면서 천천히 적가한다. 75℃에서 반응 혼합물을 30min 동안 계속 교반하여 반응시키고, 추후 200mL의 물을 첨가하여 희석한 후, 암모니아수로 반응 혼합물의 pH를 8이 되도록 조절하며, 진공에서 농축시킨다. 농축한 후의 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 합병하여 포화 식염수로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시킨다. 컬럼 크로마토그래피를 통해 조생성물을 정제하여(PE/EtOAc＝10:1) 표제 화합물을 얻는바, 이는 최초 담황색 오일상 물질이고, 이를 일정한 시간 동안 정치시킨 후에는 백색 고체(20.0g, 수율 82％)이다. MS(m/z)＝193.13[M+H]+.
단계 2: 에틸 3-(2-(tert-부틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소프로파노에이트의 제조. -78℃에서 N2 보호 조건하에, 교반하면서 N-(tert-부틸)-3-메틸피리딘아미드(10.0g, 52.0mmol, 1.0eq.)를 건조한 THF(200mL)에 용해시키고, 교반하는 조건에서 n-BuLi(6.7g, 104.0mmol, 2.0eq.) 및 테트라메틸에틸렌디아민(6.0g, 52.0mmol, 1.0eq.)을 각각 적가하여, 반응 혼합물을 -78
에서 30min 동안 계속 교반하여 반응시킨다. 동일한 조건에서 디에틸옥살레이트(Diethyl oxalate)(15.2g, 104.0mmol, 2.0eq.)의 THF(200mL) 용액을 적가하고, 얻어진 혼합물을 3h 동안 계속 교반하여 반응시킨 후, 포화 암모늄 클로라이드(Ammonium chloride) 수용액으로 반응을 퀀칭시키고, EtOAc로 추출하며, 포화 식염수로 유기상을 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여 농축시킨다. 컬럼 크로마토그래피를 통해 조생성물을 정제하여(PE/EtOAc＝3:1) 무색 오일상 물질인 표제 화합물(9.6g, 수율 63%)을 얻는다. MS(m/z)＝293.15[M+H]+.
단계 3: 에틸 8-옥소-7,8-디히드로-1,7-나프티리딘-6-카르복실레이트의 제조. 교반하는 동시에, 아세트산(45mL)에 에틸 3-(2-(tert-부틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소프로파노에이트(4.5g, 15.4mmol, 1.0eq.) 및 아세트산암모늄(2.4g, 30.8mmol, 2.0eq.)을 각각 첨가한 후, 110℃에서 12h 동안 가열한다. 진공에서 직접 농축하여 조생성물을 얻은 다음, 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여(CH2Cl2/MeOH＝10:1) 회백색 고체인 표제 화합물(3.0g, 수율 88%)을 얻는다. MS(m/z)＝219.08[M+H]+.
단계 4: 에틸 8-옥소-1,7-나프티리딘-6-카르복실레이트의 제조. 에틸 8-옥소-7,8-디히드로-1,7-나프티리딘-6-카르복실레이트(1.0g, 4.6mmol, 1.0eq.) 및 POCl3(8mL)의 혼합물을 110℃에서 2h 동안 가열한다. 반응 혼합물을 얼음욕에 배치하고, 교반하는 조건에서 기포가 격렬하게 나타나지 않을 때까지 순차적으로 얼음물 및 NaHCO3 고체를 첨가하면서, 혼합물의 pH=8 정도로 되도록 보장한 다음, CH2Cl2로 추출하고, 포화 식염수로 유기상을 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과 및 농축시켜 회백색 고체인 표제 화합물(1.1g, 정량 수율)을 얻는바, 이는 추가적인 정제가 필요없이 다음 단계에서 바로 사용된다. MS(m/z)＝237.04[M+H]+.
중간물 V, 중간물 VI, 중간물 VII, 중간물 VIII은 중간물 IV과 유사한 방법으로 제조하여 얻는다.
| 중간물 번호 | 구조 | 화학명칭 | MS(m/z) [M+H]+ |
| V |
 |
에틸 1-클로로-[2,6]나프티리딘-3-카르복실레이트 | 237.04 |
| VI |
 |
에틸 8-클로로 -3-플루오로-[1,7]나프티리딘-6-카르복실레이트 | 255.03 |
| VII |
 |
에틸 3,8-디클로로-[1,7]나프티리딘-6-카르복실레이트 | 271.00 |
| VIII |
 |
에틸 8-클로로 -3-메톡시-[1,7]나프티리딘-6-카르복실레이트 | 267.05 |
중간물 IX의 합성: 7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린
단계 1: 퀴놀린-7-카르브알데히드(Quinoline-7-carbaldehyde)의 제조. 7-메틸퀴놀린(100.0g, 698.4mmol, 1.0eq.)을 160℃로 승온시킨 후, 30min 내에 이산화셀레늄(77.5g, 698.4mmol, 1.0eq.)을 배치식으로 첨가하고, 반응 혼합물을 160℃에서 8h 동안 계속 반응시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 1000mL의 디클로로메탄을 첨가하여, 대량의 고체가 석출되면, 고체를 여과하여 제거한 후 여과액을 농축시킨 다음, 500mL의 노말헵탄으로 조생성물을 30min 동안 비팅(beating)하고, 여과시키며, 얻은 필터케이크를 건조시키면, 회백색 고체인 표제 화합물(63.3g, 수율 58％)을 얻는다. MS(m/z)＝158.06[M+H]+.
단계 2: 7-디플루오로메틸퀴놀린의 제조. 퀴놀린-7-카르브알데히드(63.3g, 402.9mmol, 1.0eq.)를 600mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 0℃ 조건에서 DAST(324.7g, 2.0mol, 5.0eq.)를 적가한 다음, 20℃에서 반응 혼합물을 16h 동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 1000mL의 포화 탄산수소나트륨 용액에 부어넣고, 포화 식염수로 유기상을 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시킨다. 이로써 황색 고체인 표제 화합물(23.8g, 수율 33%)을 얻는다. MS(m/z)＝180.06[M+H]+.
단계 3: 7-디플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 제조. 7-디플루오로메틸퀴놀린(23.8g, 132.8mmol, 1.0eq.) 및 NaBH3CN(41.7g, 664.2mmol, 5.0eq.)을 메탄올(250mL)에 용해시키고, 0℃에서 삼불화 붕소 디에틸 에터(boron trifluoride diethyl etherate)(34mL)를 적가한 다음, 65
에서 반응 혼합물을 16h 동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 1000mL의 포화 탄산수소나트륨 용액에 부어넣고, 포화 식염수로 유기상을 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시킨다. 컬럼 크로마토그래피를 통해 조생성물을 정제하여(PE/EtOAc＝10:1) 갈색 오일상 물질인 표제 화합물(12.0g, 수율 49%)을 얻는다. MS(m/z)＝186.11[M+H]+.
단계 4: 6-브로모-7-디플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 제조. 7-디플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(12.0g, 65.5mmol, 1.0eq.)을 디클로로메탄(120mL)에 용해시키고, NBS(12.8g, 72.0mmol, 1.1eq.)을 첨가한 다음, 실온에서 16h 동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 100mL의 물로 희석하고, 포화 식염수로 유기상을 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시킨다. 컬럼 크로마토그래피를 통해 조생성물을 정제하여(PE/EtOAc＝10:1) 회백색 고체인 표제 화합물(15.0g, 수율 87%)을 얻는다. MS(m/z)＝264.02[M+H]+.
단계 5: 7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 제조. 1-메틸피라졸-4-보론산피나콜에스테르(4.8g, 22.9mmol, 1.2eq.), 6-브로모-7-디플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(5.0g, 19.1mmol, 1.0eq.), Pd(dppf)Cl2(1.4g, 1.9mmol, 0.1eq.), K2CO3(7.9g, 57.2mmol, 3.0eq.)을 각각 1,4-디옥산(50mL)과 물(10mL)에 용해시키고, 질소가스 보호하에 110℃에서 18h 동안 반응시킨다. 반응액을 흡인여과시키고, 여과액을 회전 건조시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피를 통해 조생성물을 정제하여(PE/EtOAc＝10:1-3:1 기울기용리) 회백색 고체인 표제 화합물(0.3g, 수율 99%)을 얻는다. MS(m/z)＝266.15[M+H]+.
실시예 1: 1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-이소퀴놀린-3-카르복실산메틸아미드
단계 1: 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 제조. 1-메틸피라졸-4-보론산피나콜에스테르(1.2g, 5.7mmol, 1.2eq.), 6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(1.0g, 4.7mmol, 1.0eq.), Pd(dppf)Cl2(345.0mg, 471.5μmol, 0.1eq.), K2CO3(2.0g, 14.1mmol, 3.0eq.)을 각각 1,4-디옥산(50mL)과 물(10mL)에 용해시키고, 질소가스 보호 조건하에 80℃에서 14h 동안 반응시킨다. 반응액을 흡인여과시키고, 여과액을 회전 건조시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피를 통해 조생성물을 정제하여(PE/EtOAc＝10:1-3:1 기울기용리) 황색 고체인 표제 화합물(0.5g, 수율 50%)을 얻는다. MS(m/z)＝214.13[M+H]+.
단계 2: 메틸 1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-이소퀴놀린-3-카르복실레이트의 제조. 메틸 1-클로로이소퀴놀린-3-카르복실레이트(중간물 I)(200.0mg, 902.4μmol, 1.0eq.), 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(288.7mg, 1.4mmol, 1.5eq.), Pd(OAc)2(20.3mg, 90.2μmol, 0.1eq.), BINAP(112.4mg, 180.5μmol, 0.2eq.), Cs2CO3(352.8mg, 1.08mmol, 1.2eq.)을 각각 톨루엔(20mL)에 용해시키고, 질소가스 보호 조건하에 90℃에서 3h 동안 반응시킨다. 반응액을 직접 회전 건조시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피를 통해 조생성물을 정제하여(PE/EtOAc＝2:1-0:1 기울기용리) 황색 고체인 표제 화합물(200.0mg, 수율 56%)을 얻는다. MS(m/z)＝399.18[M+H]+.
단계 3: 1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-이소퀴놀린- 3-카르복실산메틸아미드의 제조. 메틸 1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-이소퀴놀린-3-카르복실레이트(100.0mg, 251.0μmol, 1.0eq.)를 메틸아민의 에탄올 용액(8mL)에 첨가하고, 80℃에서 2h 동안 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시킨 다음, 두꺼운 제조판(thick preparation plate)을 통해 조생성물을 정제하여(CH2Cl2/MeOH＝20:1) 황색 고체인 표제 화합물(50.0mg, 수율 50%)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, DMSO) δ 8.60(d, 1H), 8.31(s, 1H), 8.17(d, 1H), 7.95(s, 1H), 7.85-7.73(m, 2H), 7.71(s, 1H), 7.61-7.48(m, 1H), 7.37(d, 1H), 6.98(dd, 1H), 6.06(d, 1H), 3.96(t, 2H), 3.82(s, 3H), 2.96(t, 2H), 2.88(d, 3H), 2.16(dd, 2H). MS(m/z)＝398.20[M+H]+.
실시예 2: 1-[7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-이소퀴놀린-3-카르복실산메틸아미드
단계 1: 메틸 1-[7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-이소퀴놀린-3-카르복실레이트의 제조. 메틸 1-클로로이소퀴놀린-3-카르복실레이트(중간물 I)(300.0mg, 1.4mmol, 1.0eq.), 7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(중간물 IX)(427.6mg, 1.6mmol, 1.2eq.), Pd(OAc)2(30.4mg, 135.3μmol, 0.1eq.), BINAP(168.6mg, 270.7μmol, 0.2eq.), Cs2CO3(529.2mg, 1.6mmol, 1.2eq.)을 각각 톨루엔(20mL)에 용해시키고, 질소가스 보호 조건하에 90℃에서 3h 동안 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피를 통해 조생성물을 정제하여(PE/EtOAc＝2:1-0:1 기울기용리) 황색 고체인 표제 화합물(0.1g, 수율 20%)을 얻는다. MS(m/z)＝449.18[M+H]+.
단계 2： 1-[7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-이소퀴놀린-3-카르복실산메틸아미드의 제조. 메틸 1-[7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-이소퀴놀린-3-카르복실레이트(102.6mg, 228.9μmol, 1.0eq.)를 메틸아민의 에탄올 용액(10mL)에 용해시키고, 80℃에서 2h 동안 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시킨 다음, 두꺼운 제조판(thick preparation plate)을 통해 조생성물을 정제하여(CH2Cl2/MeOH＝20:1) 황색 고체인 표제 화합물(30.0mg, 수율 29%)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, DMSO) δ 8.59(d, 1H), 8.41(s, 1H), 8.23(d, 1H), 8.04-7.74 (m, 3H), 7.70-7.59(t, 1H), 7.54(s, 1H), 7.28(s, 1H), 6.66(t, 1H), 6.27(s, 1H), 3.97(t, 2H), 3.87(s, 3H), 3.01(t, 2H), 2.88(d, 3H), 2.26-2.11(m, 2H). MS(m/z)＝448.19[M+H]+.
실시예 3 내지 실시예 15는 실시예 2를 참고하여 유사한 방법으로 제조하여 얻는다.
| 실시예 번호 |
구조 | 화학명칭 | 1HNMR | MS(m/z) [M+H]+ |
| 실시예 3 |
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1-[7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-이소퀴놀린-3-카르복실산아미드 | 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.41 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.67 (t, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.96 (t, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.00 (t, 2H), 2.22 - 2.04 (m, 2H). | 434.18 |
| 실시예 4 |
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1-[7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-이소퀴놀린-3-카르복실산 디메틸아미드 | 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.13 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.83 (dd, 2H), 7.69 (t, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.71 (t, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 2.99 (d, 5H), 2.92 (s, 3H), 2.07 (s, 2H). | 462.21 |
| 실시예 5 |
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1-[7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-이소퀴놀린-3-카르복실산에틸아미드 | 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.60 (t, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.67 (t, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.39 (d, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.24 - 2.10 (m, 2H), 1.15 (t, 3H). | 462.21 |
| 실시예 6 |
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1-[7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-이소퀴놀린-3-카르복실산(2-히드록시에틸)-아미드 | 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.57 (t, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.93 - 7.80 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.66 (t, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.82 (t, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (dd, 2H), 3.48 - 3.38 (m, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.24 - 2.06 (m, 2H). | 478.20 |
| 실시예 7 |
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1-[7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-이소퀴놀린-3-카르복실산(2-히드록시프로필)-아미드 | 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.50 (t, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.92 - 7.81 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.67 (t, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.86 (d, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (dd, 1H), 3.47 - 3.37 (m, 1H), 3.29 - 3.15 (m, 1H), 3.00 (d, 2H), 2.25 - 2.05 (m, 2H), 1.08 (d, 3H). | 492.22 |
| 실시예 8 |
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{1-[7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-이소퀴놀린-3-일}-(3-히드록시아제티딘-1-일)-메탄온 | 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.35 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.82 (dd, 2H), 7.68 (t, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.69 (t, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.66 (d, 1H), 4.75 - 4.61 (m, 1H), 4.45 (d, 1H), 4.26 (dd, 2H), 3.88 - 3.74 (m, 5H), 3.00 (s, 2H), 2.12 (s, 2H). | 490.20 |
| 실시예 9 |
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1-[7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-이소퀴놀린-3-카르복실산시클로프로필아미드 | 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.64 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.70 - 7.48 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 5.97 (d, 1H), 3.95 (s, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.87 (d, 3H), 2.72 (d, 3H), 2.16 (s, 2H). | 474.21 |
| 실시예 10 |
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4-[7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-티오펜[3, 2-d]피리미딘-2-카르복실산메틸아미드 | 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.80 - 8.71 (m, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.95 (t, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.87 (d, 5H), 2.03 (m, 2H). | 455.15 |
| 실시예 11 |
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6-[7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-4,5-디히드로-피리딘-2-카르복실산메틸아미드 | 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.32 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 2H), 6.93 (t, 1H), 4.01 - 3.94 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.82 (t, 5H), 2.04 - 1.90 (m, 2H). | 398.18 |
| 실시예 12 |
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4-[7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-퀴나졸린-2-카르복실산메틸아미드 | PB24-032-01 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.76 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.95 - 7.84 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.46 (dd, 2H), 6.94 - 6.57 (m, 2H), 4.14 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.98 (t, 2H), 2.87 (d, 3H), 2.12 (m, 2H). |
449.19 |
| 실시예 13 |
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1-[7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-[2,6]나프티리딘-3-카르복실산메틸아미드 | 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.61 (s, 1H), 8.61 (dd, 2H), 8.46 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.66 - 7.42 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.70 (t, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.00 (s, 2H), 2.90 (d, 3H), 2.16 (d, 2H). | 449.19 |
| 실시예 14 |
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1-[7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-[2,7]나프티리딘-3-카르복실산메틸아미드 | 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.12 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.02 - 6.53 (m, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.01 (t, 2H), 2.89 (d, 3H), 2.21 - 2.10 (m, 2H). | 449.19 |
| 실시예 15 |
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8-[7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-[1,7]나프티리딘-6-카르복실산메틸아미드 | 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.83 (d, 1H), 8.65 - 8.54 (m, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.93 - 7.68 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.89 - 6.52 (m, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.95 (t, 2H), 2.88 (d, 3H), 2.17 - 2.01 (m, 2H). | 449.19 |
실시예 16: 1-[7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-7-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-이소퀴놀린-3-카르복실산메틸아미드
단계 1: 2-tert-부틸 3-메틸 7-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실레이트의 제조. 3,6-디히드로-2H-피란-4-보론산피나콜에스테르(164.9mg, 784.9μmol, 1.0eq.), 2-tert-부틸 3-메틸 7-브로모-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실레이트(300.0mg, 784.9μmol, 1.0eq.), Pd(dppf)Cl2(57.4mg, 78.5μmol, 0.1eq.), K2CO3(108.5mg, 784.9μmol, 3.0eq.)을 각각 1,4-디옥산(40mL)과 물(8mL)에 용해시키고, 질소가스 보호 조건하에 110℃에서 18h 동안 반응시킨다. 반응액을 흡인여과시키고, 여과액을 회전 건조시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피를 통해 조생성물을 정제하여(PE/EtOAc＝10:1-3:1 기울기용리) 회백색 고체인 표제 화합물(0.3g, 수율 99%)을 얻는다. MS(m/z)＝386.16[M+H]+.
단계 2: 메틸 7-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-3-디카르복실레이트의 제조. 2-tert-부틸 3-메틸 7-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실레이트(0.3g, 778.4μmol, 1.0eq.)를 20mL의 디옥산 염산염 용액(4.0M)에 용해시키고, 실온에서 반응 혼합물을 12h 동안 계속 교반한다. 반응이 종료된 후, 진공에서 직접 농축시켜 회백색 고체인 표제 화합물(0.2g, 정량 수율)을 얻는다. MS(m/z)＝286.11[M+H]+.
단계 3: 메틸 1-클로로-7-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-이소퀴놀린-3-카르복실레이트의 제조. 메틸 7-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-3-카르복실레이트(0.2g, 778.1μmol, 1.0eq.) 및 POCl3(10mL) 혼합물을 110℃에서 2h 동안 가열한다. 반응 혼합물을 얼음욕에 배치하고, 교반하는 조건에서 기포가 격렬하게 나타나지 않을 때까지 순차적으로 얼음물 및 NaHCO3 고체를 첨가하면서, 혼합물의 pH=8 정도로 되도록 보장한 다음, CH2Cl2로 추출하고, 포화 식염수로 유기상을 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과 및 농축시켜 회백색 고체인 표제 화합물(0.2g, 정량 수율)을 얻는바, 이는 추가적인 정제가 필요없이 다음 단계에서 바로 사용된다. MS(m/z)＝304.07[M+H]+.
단계 4: 메틸 1-[7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-7-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-이소퀴놀린-3-카르복실레이트의 제조. 메틸 1-클로로-7-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-이소퀴놀린-3-카르복실레이트(230.0mg, 757.2μmol, 1.2eq.), 7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(중간물 IX)(299.0mg, 1.14mmol, 1.5eq.), Pd(OAc)2(17.0mg, 75.7μmol, 0.1eq.), BINAP(94.3mg, 151.5μmol, 0.2eq.), Cs2CO3(296.1mg, 908.7μmol, 1.2eq.)을 각각 톨루엔(20mL)에 용해시키고, 질소가스 보호 조건하에 90℃에서 3h 동안 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피를 통해 조생성물을 정제하여(PE/EtOAc＝2:1-0:1 기울기용리) 황색 고체인 표제 화합물(0.23g, 수율 63%)을 얻는다. MS(m/z)＝531.22[M+H]+.
단계 5: 1-[7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-7-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-이소퀴놀린-3-카르복실산메틸아미드의 제조. 메틸 1-[7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-7-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-이소퀴놀린-3-카르복실레이트(0.23g, 433.5μmol, 1.0eq.)를 메틸아민의 에탄올 용액(10mL)에 용해시키고, 80℃에서 2h 동안 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시킨 다음, 두꺼운 제조판을 통해 조생성물을 정제하여(CH2Cl2/MeOH＝20:1) 황색 고체인 표제 화합물(0.2g, 수율 87%)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, DMSO) δ 8.61-8.51(m, 1H), 8.33(s, 1H), 8.17(d, 1H), 8.00(dd, 1H), 7.78(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.31(s, 1H), 6.68(t, 1H), 6.41(s, 1H), 6.35(s, 1H), 4.20(d, 2H), 4.01(t, 2H), 3.88(s, 3H), 3.73(t, 2H), 3.00(t, 2H), 2.88(d, J＝4.9Hz, 3H), 2.17(m, 4H). MS(m/z)＝530.24[M+H]+.
실시예 17: 1-[7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-7-(테트라히드로-4-일)-이소퀴놀린-3-카르복실산메틸아미드
단계 1: 1-[7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-7-(테트라히드로-4-일)-이소퀴놀린-3-카르복실산메틸아미드의 제조. 1-[7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-7-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-이소퀴놀린-3-카르복실산메틸아미드(197.0mg, 548.8μmol, 1.0eq.)를 THF(20mL)에 용해시킨 다음, 10％의 Pd/C(4.5mg, 37.2μmol, 0.1eq.)을 첨가하고, H2로 3회 퍼징(purging)한 다음, 실온에서 12h 동안 반응시킨다. 반응액을 흡인여과시키고, 여과액을 회전 건조시켜 회백색 고체인 표제 화합물(150.0mg, 수율 76%)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, DMSO) δ 8.57(d, 1H), 8.34(s, 1H), 8.15(d, 1H), 7.77(d, 2H), 7.55(d, 2H), 7.31(s, 1H), 6.66(t, 1H), 6.34(s, 1H), 4.03(dd, 2H), 3.92-3.74(m, 5H), 3.39(d, 2H), 3.01(t, 2H), 2.92-2.77(m, 4H), 2.24-2.06(m, 2H), 1.68-1.41(m, 4H). MS(m/z)＝532.25[M+H]+.
실시예 18 내지 실시예 23은 실시예 17을 참고하여 유사한 방법으로 제조하여 얻는다.
| 실시예 번호 |
구조 | 화학명칭 | 1HNMR | MS(m/z) [M+H]+ |
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| 실시예 18 |
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1-[7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-7-(2,5-디히드로-퓨란-3-일)-이소퀴놀린-3-카르복실산메틸아미드 | 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.56 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 6.69 (dd, 2H), 6.44 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.00 (t, 2H), 2.88 (d, 3H), 2.22 - 2.06 (m, 2H). | 516.22 | |
| 실시예 19 |
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1-[7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-7-(테트라히드로퓨란-3-일)-이소퀴놀린-3-카르복실산메틸아미드 | 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.56 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.81 - 7.70 (m, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.67 (t, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.97 (ddd, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.79 - 3.66 (m, 2H), 3.45 (td, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.88 (d, 3H), 2.28 - 2.05 (m, 3H), 1.75 (dt, 1H). | 518.24 | |
| 실시예 20 |
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1-[7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-6-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-이소퀴놀린-3-카르복실산메틸아미드 | 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.60 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.65 (dd, 2H), 6.29 (s, 1H), 4.29 (d, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.91 - 3.80 (m, 5H), 3.00 (t, 2H), 2.87 (d, 3H), 2.59 (s, 2H), 2.24 - 2.11 (m, 2H). | 530.24 | |
| 실시예 21 |
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1-[7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-6-(테트라히드로-피란-4-일)-이소퀴놀린-3-카르복실산메틸아미드 | 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.55 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.88 - 7.73 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.67 (t, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.99 (d, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.56 - 3.39 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.87 (d, 3H), 2.27 - 2.07 (m, 2H), 1.79 (m, 4H). | 532.25 | |
| 실시예 22 |
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1-[7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-6-(2,5-디히드로-퓨란-3-일)-이소퀴놀린-3-카르복실산메틸아미드 | 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.60 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.86 - 6.50 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.00 (s, 2H), 2.88 (d, 3H), 2.17 (s, 2H). | 516.22 | |
| 실시예 23 |
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1-[7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-6-(테트라히드로퓨란-3-일)-이소퀴놀린-3-카르복실산메틸아미드 | 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.56 (q, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.67 (t, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.11 (t, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.86 - 3.79 (m, 1H), 3.64 (dt, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.87 (d, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.16 (dt, 2H), 2.08 - 1.96 (m, 1H). | 518.24 | |
실시예 24: 1-[7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-7-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-이소퀴놀린-3-카르복실산메틸아미드
단계 1: 2-tert-부틸 3-메틸 1-옥소-7-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실레이트의 제조. 2-옥사졸리돈(150.4mg, 1.7mmol, 1.1eq.), 2-tert-부틸 3-메틸 7-브로모-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실레이트(0.6g, 1.6mmol, 1.0eq.), Pd2(dba)3(143.8mg, 157.0μmol, 0.1eq.), Xantphos(150.0mg, 314.0μmol, 0.2eq.), Cs2CO3(1.0g, 3.1mmol, 2.0eq.)을 각각 1,4-디옥산(15mL)에 용해시키고, 질소가스 보호 조건하에 95℃에서 14h 동안 반응시킨다. 반응액을 흡인여과시키고, 여과액을 회전 건조시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피를 통해 조생성물을 정제하여(PE/EtOAc＝2:1-0:1 기울기용리) 황색 고체인 표제 화합물(550.0mg, 수율 90%)을 얻는다. MS(m/z)＝389.13[M+H]+.
단계 2: 메틸 1-옥소-7-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-1,2-디히드로-이소퀴놀린-3-카르복실레이트의 제조. 2-tert-부틸 3-메틸 1-옥소-7-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실레이트(550.0mg, 1.4mmol, 1.0eq.)를 20mL의 디옥산 염산염 용액(4.0M)에 용해시키고, 실온에서 반응 혼합물을 12h 동안 계속 교반한다. 반응이 종료된 후, 진공에서 직접 농축시켜 백색 고체인 표제 화합물(350.0mg, 86%)을 얻는다. MS(m/z)＝289.08[M+H]+.
단계 3: 메틸 1-클로로-7-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-이소퀴놀린-3-카르복실레이트의 제조. 메틸 1-옥소-7-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-1,2-디히드로-이소퀴놀린-3-카르복실레이트(350.0mg, 1.2mmol, 1.0eq.) 및 POCl3(10mL) 혼합물을 110℃에서 2h 동안 가열한다. 반응 혼합물을 얼음욕에 배치하고, 교반하는 조건에서 기포가 격렬하게 나타나지 않을 때까지 순차적으로 얼음물 및 NaHCO3 고체를 첨가하면서, 혼합물의 pH=8 정도로 되도록 보장한 다음, CH2Cl2로 추출하고, 포화 식염수로 유기상을 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과 및 농축시켜 백색 고체인 표제 화합물(300.0mg, 80%)을 얻는바, 이는 추가적인 정제가 필요없이 다음 단계에서 바로 사용된다. MS(m/z)＝307.05[M+H]+.
단계 4: 메틸 1-[7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-7-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-이소퀴놀린-3-카르복실레이트의 제조. 메틸 1-클로로-7-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-이소퀴놀린-3-카르복실레이트(200.0mg, 652.1μmol, 1.0eq.), 6-브로모-7-디플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(중간물 IX)(188.9mg, 717.3μmol, 1.1eq.), Pd(OAc)2(14.6mg, 65.2μmol, 0.1eq.), BINAP(81.2mg, 130.4μmol, 0.2eq.), Cs2CO3(255.0mg, 782.5μmol, 1.2eq.)을 각각 톨루엔(20mL)에 용해시키고, 질소가스 보호 조건하에 90℃에서 15h 동안 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피를 통해 조생성물을 정제하여(PE/EtOAc＝2:1-0:1 기울기용리) 황색 고체인 표제 화합물(100.0mg, 수율 29%)을 얻는다. MS(m/z)＝534.19[M+H]+.
단계 5: 1-[7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-7-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-이소퀴놀린-3-카르복실산메틸아미드의 제조. 메틸 1-[7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-7-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-이소퀴놀린-3-카르복실레이트(100.0mg, 187.4μmol, 1.0eq.)를 메틸아민의 에탄올 용액(8mL)에 용해시키고, 80℃에서 2h 동안 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시킨 다음, 두꺼운 제조판(thick preparation plate)을 통해 조생성물을 정제하여(CH2Cl2/MeOH＝20:1) 황색 고체인 표제 화합물(50.0mg, 수율 50%)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, DMSO) δ 8.49(d, 1H), 8.40(s, 1H), 8.24(dt, 2H), 7.88(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.27(s, 1H), 6.69(t, 1H), 6.35(s, 1H), 4.43(t, 2H), 4.03-3.79(m, 7H), 3.00(t, 2H), 2.87(d, 3H), 2.23-2.06(m, 2H). MS(m/z)＝533.21[M+H]+.
실시예 25 내지 실시예 28은 실시예 24을 참고하여 유사한 방법으로 제조하여 얻는다.
| 실시예 번호 |
구조 | 화학명칭 | 1HNMR | MS(m/z) [M+H]+ |
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| 실시예 25 |
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1-[7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-6-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-이소퀴놀린-3-카르복실산메틸아미드 | 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.57 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.24 - 8.14 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.67 (t, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.52 (t, 2H), 4.21 (t, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.00 (d, 2H), 2.88 (d, 3H), 2.26 - 2.05 (m, 2H).. | 533.21 | |
| 실시예 26 |
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1-(7-(디플루오로메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)-6-(1,1-디옥시이소티아졸리딘-2-일)-N-메틸이소퀴놀린-3-카르복사미드 | 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.55 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.67 (t, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.93 (d, 3H), 3.87 (d, 3H), 3.64 (t, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.87 (d, 3H), 2.48 (d, 2H), 2.23 - 2.06 (m, 2H). | 567.20 | |
| 실시예 27 |
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1-[7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-6-(4-메틸-2-옥소-피페라진-1-일)-이소퀴놀린-3-카르복실산메틸아미드 | 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.58 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.68 (t, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (d, 2H), 3.19 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.87 (d, 3H), 2.82 - 2.73 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.23 - 2.08 (m, 2H). | 560.26 | |
| 실시예 28 |
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1-[7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-6-(3-옥소-모르폴린-4-일)-이소퀴놀린-3-카르복실산메틸아미드 | 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.58 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.68 (t, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.04 (d, 2H), 3.91 (dd, 7H), 3.00 (s, 2H), 2.88 (d, 3H), 2.17 (s, 2H). | 547.23 | |
실시예 29: 1-[7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-6-(테트라히드로퓨란-2-일)-이소퀴놀린-3-카르복실산메틸아미드
단계 1: 2-tert-부틸 3-메틸 6-(4,5-디히드로퓨란-2-일)-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실레이트의 제조. 2,3-디히드로퓨란(1.0g, 2.6mmol, 1.0eq.), 2-tert-부틸 3-메틸 6-브로모-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실레이트(366.8mg, 5.2mmol, 2.0eq.), (o-MePh)3P(159.1mg, 523.3μmol, 0.2eq.) 및 Pd(OAc)2(58.6mg, 261.6μmol, 0.1eq.)을 DMF(20mL)에 용해시키고, 질소가스 보호 조건하에 80℃에서 1h 동안 반응시킨다. 반응액을 흡인여과시키고, 여과액을 회전 건조시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피를 통해 조생성물을 정제하여(PE/EtOAc＝10:1-3:1 기울기용리) 회백색 고체인 표제 화합물(0.8g, 수율 82%)을 얻는다. MS(m/z)＝372.14[M+H]+.
단계 2: 2-tert-부틸 3-메틸 1-옥소-6-(테트라히드로퓨란-2-일)-1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실레이트의 제조. 2-tert-부틸 3-메틸 6-(4,5-디히드로퓨란-2-일)-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실레이트(0.8g, 2.2mmol, 1.0eq.) 및 Pd/C(261.6mg, 2.2mmol, 1.0eq.)을 메탄올(50mL)에 용해시키고, 실온에서 16h 동안 반응시킨다. 반응액을 조심하여 흡인여과시키고, 여과액을 회전 건조시켜, 회백색 고체인 표제 화합물(0.8g, 정량 수율)을 얻는다. MS(m/z)＝374.16[M+H]+.
단계 3: 메틸 1-옥소-6-(테트라히드로퓨란-2-일)-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-카르복실레이트의 제조. 2-tert-부틸 3-메틸 1-옥소-6-(테트라히드로퓨란-2-일)-1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실레이트(0.8g, 2.1mmol, 1.0eq.)를 20mL의 디옥산 염산염 용액(4.0M)에 용해시키고, 실온에서 반응 혼합물을 12h 동안 계속 교반한다. 반응이 종료된 후, 진공에서 직접 농축시켜 회백색 고체인 표제 화합물(0.5g, 85%)을 얻는다. MS(m/z)＝274.11[M+H]+.
단계 4: 메틸 1-클로로-6-(테트라히드로퓨란-2-일)-이소퀴놀린-3-카르복실레이트의 제조. 메틸 1-옥소-6-(테트라히드로퓨란-2-일)-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-카르복실레이트(0.5g, 1.8mmol, 1.0eq.) 및 POCl3(10mL) 혼합물을 110℃에서 2h 동안 가열한다. 반응 혼합물을 얼음욕에 배치하고, 교반하는 조건에서 기포가 격렬하게 나타나지 않을 때까지 순차적으로 얼음물 및 NaHCO3 고체를 첨가하면서, 혼합물의 pH=8 정도로 되도록 보장한 다음, CH2Cl2로 추출하고, 포화 식염수로 유기상을 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과 및 농축시켜 회백색 고체인 표제 화합물(0.4g, 75%)을 얻는바, 이는 추가적인 정제가 필요없이 다음 단계에서 바로 사용된다. MS(m/z)＝292.07[M+H]+.
단계 5: 메틸 1-[7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-6-(테트라히드로퓨란-2-일)-이소퀴놀린-3-카르복실레이트의 제조. 메틸 1-클로로-6-(테트라히드로퓨란-2-일)-이소퀴놀린-3-카르복실레이트(0.4g, 1.4mmol, 1.0eq.), 7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(중간물 IX)(541.5mg, 2.1mmol, 1.5eq.), Pd(OAc)2(30.8mg, 137.1μmol, 0.1eq.), BINAP(170.7mg, 274.2μmol, 0.2eq.), Cs2CO3(536.1mg, 1.6mmol, 1.2eq.)을 각각 톨루엔(20mL)에 용해시키고, 질소가스 보호 조건하에 90℃에서 3h 동안 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피를 통해 조생성물을 정제하여(PE/EtOAc＝2:1-0:1 기울기용리) 황색 고체인 표제 화합물(0.23g, 수율 36%)을 얻는다. MS(m/z)＝519.22[M+H]+.
단계 6: 1-[7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-6-(테트라히드로퓨란-2-일)-이소퀴놀린-3-카르복실산메틸아미드의 제조. 메틸 1-[7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-6-(테트라히드로퓨란-2-일)-이소퀴놀린-3-카르복실레이트(0.23g, 433.5μmol, 1.0eq.)를 메틸아민의 에탄올 용액(10mL)에 용해시키고, 80℃에서 2h 동안 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시킨 다음, 두꺼운 제조판을 통해 조생성물을 정제하여(CH2Cl2/MeOH＝20:1) 황색 고체인 표제 화합물(0.1g, 수율 44%)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, DMSO) δ 8.58(q, 1H), 8.37(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.84(d, 1H), 7.78(s, 1H), 7.62-7.53(m, 1H), 7.54(s, 1H), 7.27(s, 1H), 6.67(t, 1H), 6.28(s, 1H), 5.02(t, 1H), 4.07(dd, 1H), 4.00-3.80(m, 6H), 3.00(t, 2H), 2.87(d, 3H), 2.40(td, 1H), 2.22-2.09(m, 2H), 2.03-1.91(m, 2H), 1.72(ddd, 1H). MS(m/z)＝518.24[M+H]+.
실시예 30: 1-(7-디플루오로메틸-6-피리미딘-5-일-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)-이소퀴놀린-3-카르복실산메틸아미드
단계 1: 7-디플루오로메틸-6-피리미딘-5-일-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 제조. 5-피리미딘 보론산피나콜에스테르(283.0mg, 1.4mmol, 1.2eq.), 6-브로모-7-디플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(중간물 IX의 단계 3)(300.0mg, 1.1mmol, 1.0eq.), Pd(dppf)Cl2(83.7mg, 114.5μmol, 0.1eq.), K2CO3(474.6mg, 3.43mmol, 3.0eq.)을 각각 1,4-디옥산(50mL)과 물(10mL)에 용해시키고, 질소가스 보호 조건하에 110℃에서 18h 동안 반응시킨다. 반응액을 흡인여과시키고, 여과액을 회전 건조시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피를 통해 조생성물을 정제하여(PE/EtOAc＝5:1-1:1 기울기용리) 회백색 고체인 표제 화합물(290.0mg, 수율 97%)을 얻는다. MS(m/z)＝262.12[M+H]+.
단계 2: 메틸 1-(7-디플루오로메틸- 6-피리미딘-5-일-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)-이소퀴놀린-3-카르복실레이트의 제조. 메틸 1-클로로이소퀴놀린-3-카르복실레이트(중간물 I)(205.0mg, 925.0μmol, 1.0eq.), 7-디플루오로메틸-6-피리미딘-5-일-1,2,3,4--테트라히드로퀴놀린(290.0mg, 1.1mmol, 1.2eq.), Pd(OAc)2(20.8mg, 92.5μmol, 0.1eq.), BINAP(115.2mg, 185.0μmol, 0.2eq.), Cs2CO3(361.6mg, 1.1mmol, 1.2eq.)을 각각 톨루엔(20mL)에 용해시키고, 질소가스 보호 조건하에 90℃에서 3h 동안 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피를 통해 조생성물을 정제하여(PE/EtOAc＝2:1-0:1 기울기용리) 황색 고체인 표제 화합물(0.3g, 수율 73%)을 얻는다. MS(m/z)＝447.16[M+H]+.
단계 3: 1-(7-디플루오로메틸- 6-피리미딘-5-일-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)-이소퀴놀린-3-카르복실산메틸아미드의 제조. 메틸 1-(7-디플루오로메틸-6-피리미딘-5-일-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)-이소퀴놀린-3-카르복실레이트(0.3g, 672.0μmol, 1.0eq)를 메틸아민의 에탄올 용액(10mL)에 용해시키고, 80℃에서 2h 동안 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시킨 다음, 두꺼운 제조판을 통해 조생성물을 정제하여(CH2Cl2/MeOH＝20:1) 황색 고체인 표제 화합물(0.1g, 수율 33%)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, DMSO) δ 9.19(s, 1H), 8.77(s, 2H), 8.62(d, 1H), 8.49(s, 1H), 8.28(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.87(t, 1H), 7.77-7.66(m, 1H), 7.29(s, 1H), 6.64(t, 1H), 6.30(s, 1H), 3.96(s, 2H), 3.05(t, 2H), 2.88(d, 3H), 2.27-2.10(m, 2H). MS(m/z)＝446.18[M+H]+.
실시예 31 내지 실시예 39는 실시예 30을 참고하여 유사한 방법으로 제조하여 얻는다.
| 실시예 번호 |
구조 | 화학명칭 | HNMR | MS(m/z) [M+H]+ |
| 실시예 31 |
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1-[7-디플루오로메틸-6-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-이소퀴놀린-3-카르복실산메틸아미드 | 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.58 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.84 (ddd, 2H), 7.71 - 7.59 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.69 (t, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.15 (d, 2H), 3.93 (t, 2H), 3.80 (t, 2H), 2.99 (t, 2H), 2.88 (d, 3H), 2.30 (s, 2H), 2.17 (dd, 2H). | 450.20 |
| 실시예 32 |
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1-[7-디플루오로메틸-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-이소퀴놀린-3-카르복실산메틸아미드 | 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.60 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.85 (d, 3H), 7.65 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.67 (t, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.16 (d, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.88 (d, 3H), 2.17 (s, 2H), 1.40 (t, 3H). | 462.21 |
| 실시예 33 |
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1-[6-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-7-디플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-이소퀴놀린-3-카르복실산메틸아미드 | 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.65 - 8.54 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.89 - 7.78 (m, 3H), 7.68 - 7.59 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.69 (t, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.76 (ddd, 1H), 3.00 (t, 2H), 2.88 (d, 3H), 2.18 (dd, 2H), 1.11 - 1.04 (m, 2H), 0.98 (m, 2H). | 474.21 |
| 실시예 34 |
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1-[7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-이소퀴놀린-3-카르복실산메틸아미드 | 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.61 (q, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.92 - 7.80 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.64 (ddd, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.98 (dd, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.03 (t, 2H), 2.88 (d, 3H), 2.27 - 2.10 (m, 2H). | 448.19 |
| 실시예 35 |
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1-{7-디플루오로메틸-6-[1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-3-일]-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일}-이소퀴놀린-3-카르복실산메틸아미드 | 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.60 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.84 (dd, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.67 (t, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.91 (t, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.75 (q, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.88 (d, 3H), 2.25 - 2.09 (m, 2H). | 478.20 |
| 실시예 36 |
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1-{7-디플루오로메틸-6-[1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-피라졸-3-일]-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일}-이소퀴놀린-3-카르복실산메틸아미드 | 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.59 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.90 - 7.76 (m, 2H), 7.69 - 7.60 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.65 (t, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.22 (t, 2H), 4.03 - 3.88 (m, 2H), 3.50 - 3.46 (m, 3H), 3.01 (t, 2H), 2.88 (d, 3H), 2.76 - 2.61 (m, 2H), 2.19 (s, 6H). | 505.25 |
| 실시예 37 |
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8-(7-디플루오로메틸-6-피리미딘-5-일-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)-[1,7]나프티리딘-6-카르복실산메틸아미드 | 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.20 (s, 1H), 8.88 (dd, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.63 (dd, 1H), 8.52 (q, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.82 - 6.51 (m, 2H), 4.21 - 4.12 (m, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.89 (d, 3H), 2.18 - 2.03 (m, 2H). | 447.17 |
| 실시예 38 |
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8-[7-디플루오로메틸-6-(1-메탄설포닐메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-[1,7]나프티리딘-6-카르복실산메틸아미드 | 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.84 (dd, 1H), 8.60 (dd, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.84 - 6.50 (m, 2H), 5.79 (s, 2H), 4.21 - 4.10 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.97 (t, 2H), 2.88 (d, 3H), 2.15 - 2.04 (m, 2H). | 527.17 |
| 실시예 39 |
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8-(7-디플루오로메틸-6-피리다진-4-일-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)-[1,7]나프티리딘-6-카르복실산메틸아미드 | 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.27 (d, 2H), 8.89 (dd, 1H), 8.64 (dd, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.87 - 6.56 (m, 2H), 4.25 - 4.09 (m, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.89 (d, 3H), 2.12 (dt, 2H). | 447.17 |
실시예 40: 1-[4-메틸아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-이소퀴놀린-3-카르복실산메틸아미드
단계 1: 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로-1H-퀴놀린-4-온의 제조. 1-메틸피라졸-4-보론산피나콜에스테르(552.2mg, 2.6mmol, 1.2eq), 6-브로모-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-온(0.5g, 2.2mmol, 1.0eq.), Pd(dppf)Cl2(161.8mg, 221.2μmol, 0.1eq.), K2CO3(917.0mg, 6.6mmol, 3.0eq.)을 각각 1,4-디옥산(50mL)과 물(10mL)에 용해시키고, 질소가스 보호 조건하에 110℃에서 18h 동안 반응시킨다. 반응액을 흡인여과시키고, 여과액을 회전 건조시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피를 통해 조생성물을 정제하여(PE/EtOAc＝5:1-1:1 기울기용리) 회백색 고체인 표제 화합물(0.3g, 수율 60%)을 얻는다. MS(m/z)＝228.11[M+H]+.
단계 2: 메틸 1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-3-카르복실레이트의 제조. 메틸 1-클로로이소퀴놀린-3-카르복실레이트(중간물 I)(292.6mg, 1.3mmol, 1.0eq.), 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로-1H-퀴놀린-4-온(300.0mg, 1.3mmol, 1.2eq.), Pd(OAc)2(29.6mg, 132.0μmol, 0.1eq.), BINAP(164.4mg, 264.0μmol, 0.2eq.), Cs2CO3(516.1mg, 1.6mmol, 1.2eq.)을 각각 톨루엔(20mL)에 용해시키고, 질소가스 보호 조건하에 90℃에서 15h 동안 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피를 통해 조생성물을 정제하여(PE/EtOAc＝2:1-0:1 기울기용리) 황색 고체인 표제 화합물(0.3g, 수율 55%)을 얻는다. MS(m/z)＝413.16[M+H]+.
단계 3: 1-[4-메틸이미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-이소퀴놀린-3-카르복실산메틸아미드의 제조. 메틸 1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-이소퀴놀린-3-카르복실레이트(0.3g, 727.4μmol, 1.0eq.)를 메틸아민의 에탄올 용액(10mL)에 용해시키고, 80℃에서 2h 동안 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시킨 다음, 두꺼운 제조판을 통해 조생성물을 정제하여(CH2Cl2/MeOH＝20:1) 황색 고체인 표제 화합물(0.1g, 수율 32%)을 얻는다. MS(m/z)＝425.21[M+H]+.
단계 4: 1-[4-메틸아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-이소퀴놀린-3-카르복실산메틸아미드의 제조. 1-[4-메틸이미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-이소퀴놀린-3-카르복실산메틸아미드(0.1g, 235.6μmol, 1.0eq.)를 메탄올(20mL)에 용해시키고, 실온에서 NaBH4(8.9mg, 235.6μmol, 1.0eq.)을 배치식(in batches)으로 첨가하고, 14h 동안 계속 반응시킨다. 반응액에 물 및 EtOAc을 각각 20mL씩 첨가하고, 포화 식염수로 유기상을 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과 및 농축하여 무색 오일상 물질인 표제 화합물(50.0mg, 수율 50%)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, DMSO) δ 8.61(d, 1H), 8.34(s, 1H), 8.18(d, 1H), 7.96(s, 1H), 7.86-7.73(m, 2H), 7.71(s, 1H), 7.61-7.50(m, 1H), 7.01(dd, 1H), 6.03(d, 1H), 4.03(dd, 1H), 3.92(s, 1H), 3.83(s, 4H), 2.88(d, 3H), 2.48(s, 3H), 2.19(s, 1H), 2.10(s, 1H)。
MS(m/z)＝427.22[M+H]+.
실시예 41: 1-[4-히드록시-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-이소퀴놀린-3-카르복실산메틸아미드
단계 1: 메틸 1-[4-히드록시-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-이소퀴놀린-3-카르복실레이트의 제조. 메틸 1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-이소퀴놀린-3-카르복실레이트를 메탄올(10mL)에 용해시키고, 실온에서 NaBH4(12.8mg, 339.4μmol, 1.0eq.)을 배치식으로 첨가한 다음 14h 동안 계속 반응시킨다. 반응액에 물 및 EtOAc을 각각 20mL씩 첨가하고, 포화 식염수로 유기상을 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과 및 농축하고, 컬럼 크로마토그래피를 통해 조생성물을 정제하여(PE/EtOAc＝1:1-0:1 기울기용리) 황색 고체인 표제 화합물(90.0mg, 수율 64%)을 얻는다. MS(m/z)＝415.18[M+H]+.
단계 2: 1-[4-히드록시-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-이소퀴놀린-3-카르복실산메틸아미드의 제조. 메틸 1-[4-히드록시-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-이소퀴놀린-3-카르복실레이트(90.0mg, 217.1μmol, 1.0eq.)를 메틸아민의 에탄올 용액(6mL)에 용해시키고, 80℃에서 2h 동안 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시킨 다음, 두꺼운 제조판을 통해 조생성물을 정제하여(CH2Cl2/MeOH＝20:1) 황색 고체인 표제 화합물(65.0mg, 수율 72%)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, DMSO) δ 8.60(q, 1H), 8.36(s, 1H), 8.19(d, 1H), 7.95(s, 1H), 7.84(d, 1H), 7.81-7.74(m, 1H), 7.69(d, 1H), 7.59(dt, 2H), 7.03(dd, 1H), 6.03(d, 1H), 5.45(d, 1H), 4.83(dd, 1H), 4.06(s, 1H), 3.83(s, 4H), 2.88(d, 3H), 2.35-2.20(m, 1H), 2.15-2.01(m, 1H). MS(m/z)＝414.19[M+H]+.
실시예 42: 8-[7-디플루오로메틸-6-(1,2,3,4-테트라히드로피리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-[1,7]나프티리딘-6-카르복실산메틸아미드
단계 1: tert-부틸 4-(7-디플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트의 제조. N-Boc-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-보론산피나콜에스테르(3.3g, 10.8mmol, 2.8eq.), 6-브로모-7-디플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(중간물 IX의 단계 3)(300.0mg, 1.1mmol, 1.0eq.), Pd(dppf)Cl2(279.2mg, 381.5μmol, 0.1eq.), K2CO3(1.6g, 11.5mmol, 3.0eq.)을 각각 1,4-디옥산(20mL)과 물(4mL)에 용해시키고, 질소가스 보호 조건하에 110℃에서 14h 동안 반응시킨다. 반응액을 흡인여과시키고, 여과액을 회전 건조시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피를 통해 조생성물을 정제하여(PE/EtOAc＝3:1-1:1 기울기용리) 황색 고체인 표제 화합물(1.0g, 수율 75%)을 얻는다. MS(m/z)＝365.20[M+H]+.
단계 2: 에틸 8-[6-(1-tert-부톡시카르보닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-7-디플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-[1,7]나프티리딘-6-카르복실레이트의 제조. 에틸 8-클로로-1,7-나프티리딘-6-카르복실레이트(중간물 IV)(762.4mg, 3.4mmol, 1.2eq.), tert-부틸 4-(7-디플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(1.0g, 2.8mmol, 1.0eq.), Pd(OAc)2(64.1mg, 285.4μmol, 0.1eq.), BINAP(355.4mg, 570.8μmol, 0.2eq.), Cs2CO3(1.1g, 3.4mmol, 1.2eq.)을 톨루엔(20mL)에 용해시키고, 질소가스 보호 조건하에 90℃에서 3h 동안 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피를 통해 조생성물을 정제하여(PE/EtOAc＝2:1-0:1 기울기용리) 황색 고체인 표제 화합물(1.1g, 수율 67%)을 얻는다. MS(m/z)＝565.26[M+H]+.
단계 3: 에틸 8-[6-(1-tert-부톡시카르보닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-7-디플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-[1,7]나프티리딘-6-카르복실레이트(1.1g, 1.9mmol, 1.0eq.)를 20mL의 디옥산 염산염 용액(4.0M)에 용해시키고, 실온에서 반응 혼합물을 12h 동안 계속 교반한다. 반응이 종료된 후 반응액을 직접 농축시키고, 포화 탄산수소나트륨 및 디클로로메탄을 각각 30mL씩 첨가한 후, 포화 식염수로 유기상을 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과 및 농축하여 황색 고체인 표제 화합물(0.8g, 92%)을 얻는다. MS(m/z)＝465.21[M+H]+
단계 4: 8-[7-디플루오로메틸-6-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-[1,7]나프티리딘-6-카르복실산메틸아미드의 제조. 에틸 8-[7-디플루오로메틸-6-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-[1,7]나프티리딘-6-카르복실레이트(100mg, 215.0μmol, 1.0eq.)를 메틸아민의 에탄올 용액(10mL)에 용해시키고, 80℃에서 2h 동안 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시킨 다음, 두꺼운 제조판을 통해 조생성물을 정제하여(CH2Cl2/MeOH＝20:1) 황색 고체인 표제 화합물(50.0mg, 수율 50%)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, DMSO) δ 8.56(d, 1H), 8.44(s, 1H), 8.25(d, 1H), 7.86(dd, 2H), 7.71-7.61(m, 1H), 7.10(s, 1H), 6.74(t, 1H), 6.19(s, 1H), 5.51(s, 1H), 3.94(s, 2H), 3.66(s, 2H), 3.28(d, 2H), 2.99(d, 2H), 2.88(d, 3H), 2.50(s, 2H), 2.22-2.08(m, 2H). MS(m/z)＝449.21[M+H]+.
실시예 43: 8-[6-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-7-디플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-[1,7]나프티리딘-6-카르복실산메틸아미드
단계 1: 에틸 8-[6-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-7-디플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-[1,7]나프티리딘-6-카르복실레이트의 제조. 에틸 8-[7-디플루오로메틸-6-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-[1,7]나프티리딘-6-카르복실레이트(0.4g, 887.9μmol, 1.0eq.) 및 트리에틸아민(89.8mg, 887.9μmol, 1.0eq.)을 각각 디클로로메탄(20mL)에 용해시킨 후, 반응 혼합물에 염화아세틸(Acetyl chloride)(69.7mg, 887.9μmol, 1.0eq.)의 디클로로메탄 용액을 첨가하여, 실온에서 1h 동안 반응시킨다. 반응 시스템에 50mL의 물을 첨가하여 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하며, 포화 식염수로 유기상을 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축하여 황색 고체인 표제 화합물(230.0mg, 53%)을 얻는다. MS(m/z)＝507.22[M+H]+.
단계 2: 8-[6-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-7-디플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-[1,7]나프티리딘-6-카르복실산메틸아미드의 제조. 에틸 8-[7-디플루오로메틸-6-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-[1,7]나프티리딘-6-카르복실레이트(230.0mg, 467.0μmol, 1.0eq.)를 메틸아민의 에탄올 용액(10mL)에 용해시키고, 80℃에서 2h 동안 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시킨 다음, 두꺼운 제조판을 통해 조생성물을 정제하여(CH2Cl2/MeOH＝20:1) 황색 고체인 표제 화합물(200.0mg, 수율 87%)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, DMSO) δ 8.83(dd, 1H), 8.59(dd, 1H), 8.44(d, 1H), 8.29(s, 1H), 7.78(dd, 1H), 7.10(d, 1H), 6.77(dt, 1H), 6.59(s, 1H), 5.56(s, 1H), 4.19-3.98(m, 4H), 3.64(dt, 2H), 2.92(t, 2H), 2.87(d, 3H), 2.41(s, 1H), 2.32(s, 1H), 2.11-1.99(m, 5H). MS(m/z)＝492.22[M+H]+.
실시예 44: 8-[7-디플루오로메틸-6-(1-메틸- 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-[1,7]나프티리딘-6-카르복실산메틸아미드
단계 1: 에틸 8-[7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-[1,7]나프티리딘-6-카르복실레이트의 제조. 에틸 8-[7-디플루오로메틸-6-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-[1,7]나프티리딘-6-카르복실레이트(0.4g, 887.9μmol, 1.0eq.)를 디클로로메탄(50mL)에 용해시키고, 실온에서 포름알데히드 수용액(2mL, 887.9μmol, 1.0eq.)을 첨가하여 1h 동안 반응시킨 다음, 이어서 STAB(376.4mg, 1.8mmol, 2.0eq.)을 첨가하여 실온에서 20h 동안 계속 반응시킨다. 반응 시스템에 50mL의 포화 탄산나트륨 수용액을 첨가하여 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하며, 포화 식염수로 유기상을 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축하여 황색 고체인 표제 화합물(0.4g, 97%)을 얻는다. MS(m/z)＝479.23[M+H]+.
단계 2: 8-[7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-[1,7]나프티리딘-6-카르복실산메틸아미드의 제조. 에틸 8-[7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-[1,7]나프티리딘-6-카르복실레이트(216.9mg, 467.0μmol, 1.0eq.)를 메틸아민의 에탄올 용액(10mL)에 용해시키고, 80℃에서 2h 동안 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시킨 다음, 두꺼운 제조판을 통해 조생성물을 정제하여(CH2Cl2/MeOH＝20:1) 황색 고체인 표제 화합물(200.0mg, 수율 92%)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, DMSO) δ 8.83(dd, 1H), 8.58(dd, 1H), 8.42(d, 1H), 8.28(s, 1H), 7.78(dd, 1H), 7.07(s, 1H), 6.74(t, 1H), 6.58(s, 1H), 5.58(s, 1H), 4.14-4.11(m, 2H), 3.00-2.90(m, 7H), 2.58-2.53(m, 2H), 2.35(s, 2H), 2.30(s, 3H), 2.12-2.01(m, 2H). MS(m/z)＝464.23[M+H]+.
실시예 45: 8-[7-디플루오로메틸-6-(1-메탄설포닐- 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-[1,7]나프티리딘-6-카르복실산메틸아미드
단계 1: 에틸 8-[7-디플루오로메틸-6-(1-메탄설포닐- 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-[1,7]나프티리딘-6-카르복실레이트의 제조. 에틸 8-[7-디플루오로메틸-6-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-[1,7]나프티리딘-6-카르복실레이트(PB24-079-01의 단계 3)(0.2g, 430.6μmol, 1.0eq.) 및 트리에틸아민(43.6mg, 430.6μmol, 1.0eq.)을 각각 디클로로메탄(20mL)에 용해시킨 후, 반응 혼합물에 메탄설포닐 클로라이드(Methanesulfonyl chloride)(49.3mg, 430.6μmol, 1.0eq.)의 디클로로메탄 용액을 첨가하여, 실온에서 1h 동안 반응시킨다. 반응 시스템에 50mL의 물을 첨가하여 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하며, 포화 식염수로 유기상을 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축하여 황색 고체인 표제 화합물(150.0mg, 64%)을 얻는다. MS(m/z)＝543.19[M+H]+.
단계 2: 8-[7-디플루오로메틸-6-(1-메탄설포닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-[1,7]나프티리딘-6-카르복실산메틸아미드의 제조. 에틸 8-[7-디플루오로메틸-6-(1-메탄설포닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-[1,7]나프티리딘-6-카르복실레이트(150.0mg, 276.5μmol, 1.0eq.)를 메틸아민의 에탄올 용액(10mL)에 용해시키고, 80℃에서 2h 동안 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시킨 다음, 두꺼운 제조판을 통해 조생성물을 정제하여(CH2Cl2/MeOH＝20:1) 황색 고체인 표제 화합물(130.0mg, 수율 89%)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, DMSO) δ 8.83(dd, 1H), 8.60(dd, 1H), 8.45(d, 1H), 8.29(s, 1H), 7.78(dd, 1H), 7.12(s, 1H), 6.74(t, 1H), 6.58(s, 1H), 5.58(s, 1H), 4.16-4.07(m, 2H), 3.83(d, 2H), 3.39(t, 2H), 3.00-2.90(m, 5H), 2.89-2.82(m, 3H), 2.47(s, 1H), 2.12-2.01(m, 2H). MS(m/z)＝528.19[M+H]+.
실시예 46: 8-[6-(1-아세틸피페리딘-4-일)-7-디플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-[1,7]나프티리딘-6-카르복실산메틸아미드
단계 1: tert-부틸 4-(7-디플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)-피페리딘-1-카르복실레이트의 제조.
tert-부틸 4-(7-디플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)-3,6-디히드로-2H-피페리딘-1-카르복실레이트(200.0mg, 548.8μmol, 1.0eq.)를 메탄올(20mL)에 용해시킨 다음, 이어서 5％의 Pd/C(10.0mg)을 첨가하고, H2로 3회 퍼징(purging) 다음, 실온에서 16h 동안 반응시킨다. 반응액을 흡인여과시키고, 여과액을 회전 건조시켜, 회백색 고체인 표제 화합물(0.2g, 정량 수율)을 얻는다. MS(m/z)＝367.22[M+H]+.
단계 2: 에틸 8-[6-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)-7-디플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-[1,7]나프티리딘-6-카르복실레이트의 제조. 에틸 8-클로로-1,7-나프티리딘-6-카르복실레이트(중간물 IV)(129.2mg, 545.8μmol, 1.0eq.), tert-부틸 4-(7-디플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)-피페리딘-1-카르복실레이트(0.2g, 545.8μmol, 1.0eq.), Pd(OAc)2(12.2mg, 54.6μmol, 0.1eq.), BINAP(68.0mg, 109.2μmol, 0.2eq.), Cs2CO3(213.4mg, 3.4mmol, 1.2eq.)을 각각 톨루엔(20mL)에 용해시키고, 질소가스 보호 조건하에 90℃에서 3h 동안 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피를 통해 조생성물을 정제하여(PE/EtOAc＝2:1-0:1 기울기용리) 황색 고체인 표제 화합물(150.0mg, 수율 50%)을 얻는다. MS(m/z)＝567.28[M+H]+.
단계 3: 에틸 8-(7-디플루오로메틸-6-피페리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)-[1,7]나프티리딘-6-카르복실레이트의 제조. 에틸 8-[6-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)-7-디플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-[1,7]나프티리딘-6-카르복실레이트(150.0mg, 264.7μmol, 1.0eq.)를 20mL의 디옥산 염산염 용액(4.0M)에 용해시키고, 실온에서 반응 혼합물을 12h 동안 계속 반응시킨다. 반응이 종료된 후 반응액을 직접 농축시키고, 포화 탄산수소나트륨 및 디클로로메탄을 각각 30mL씩 첨가한 후, 포화 식염수로 유기상을 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과 및 농축하여 황색 고체인 표제 화합물(0.1g, 81%)을 얻는다. MS(m/z)＝467.23[M+H]+.
단계 4: 에틸 8-[6-(1-아세틸피페리딘-4-일)-7-디플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-[1,7]나프티리딘-6-카르복실레이트의 제조. 에틸 8-(7-디플루오로메틸-6-피페리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)-[1,7]나프티리딘-6-카르복실레이트(100.4mg, 215.3μmol, 1.0eq.) 및 트리에틸아민(21.2mg, 215.3μmol, 1.0eq.)을 각각 디클로로메탄(20mL)에 용해시킨 후, 반응 혼합물에 염화아세틸(16.9mg, 215.3μmol, 1.0eq.)의 디클로로메탄 용액을 첨가하여, 실온에서 1h 동안 반응시킨다. 반응 시스템에 50mL의 물을 첨가하여 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하며, 포화 식염수로 유기상을 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축하여 황색 고체인 표제 화합물(50.0mg, 46%)을 얻는다. MS(m/z)＝509.24[M+H]+.
단계 5: 8-[6-(1-아세틸피페리딘-4-일)-7-디플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-[1,7]나프티리딘-6-카르복실산메틸아미드의 제조. 에틸 8-[6-(1-아세틸피페리딘-4-일)-7-디플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-[1,7]나프티리딘-6-카르복실레이트(50.0mg, 98.3μmol, 1.0eq.)를 메틸아민의 에탄올 용액(10mL)에 용해시키고, 80℃에서 2h 동안 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시킨 다음, 두꺼운 제조판을 통해 조생성물을 정제하여(CH2Cl2/MeOH＝20:1) 황색 고체인 표제 화합물(20.0mg, 수율 41%)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, DMSO) δ 8.81(dd, 1H), 8.58(dd, 1H), 8.40(d, 1H), 8.25(s, 1H), 7.77(dd, 1H), 7.20(s, 1H), 6.93(t, 1H), 6.57(s, 1H), 4.54(d, 1H), 4.16-4.04(m, 2H), 3.93(d, 1H), 3.15-2.96(m, 2H), 2.91(t, 2H), 2.86(d, 3H), 2.62-2.53(m, 1H), 2.09-1.98(m, 4H), 1.68(m, 3H), 1.51(dt, 1H).MS(m/z)＝494.24[M+H]+.
실시예 47 내지 실시예 52는 실시예 46을 참고하여 유사한 방법으로 제조하여 얻는다.
| 실시예 번호 |
구조 | 화학명칭 | 1HNMR | MS(m/z) [M+H]+ |
| 실시예 47 |
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5-[6-(1-아세틸피페리딘-4-일)-7-디플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-[1,6]나프티리딘-7-카르복실산메틸아미드 | 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.13 (dd, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.54 (d, 1H), 3.94 (dd, 3H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 2.96 (t, 3H), 2.88 (d, 3H), 2.57 (s, 1H), 2.12 (dd, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.65 (d, 3H), 1.51 (d, 1H). | 494.24 |
| 실시예 48 |
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1-[6-(1-아세틸피페리딘-4-일)-7-디플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-[2,6]나프티리딘-3-카르복실산메틸아미드 | 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.60 (d, 1H), 8.59 (dd, 2H), 8.45 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.07 - 3.84 (m, 3H), 3.03 (ddd, 4H), 2.88 (d, 3H), 2.56 (d, 1H), 2.12 (dd, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.67 (d, 3H), 1.51 (d, 1H). | 494.24 |
| 실시예 49 |
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1-[6-(1-아세틸피페리딘-4-일)-7-디플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-[2,7]나프티리딘-3-카르복실산메틸아미드 | 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.09 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.93 (t, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 2H), 3.92 (d, 1H), 3.00 (dd, 4H), 2.88 (d, 3H), 2.58 (s, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.52 (d, 1H). | 494.24 |
| 실시예 50 |
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8-[6-(1-아세틸피페리딘-4-일)-7-디플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-3-클로로-[1,7]나프티리딘-6-카르복실산메틸아미드 | 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.83 - 8.73 (m, 2H), 8.42 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 2H), 3.93 (d, 1H), 3.19 - 2.98 (m, 2H), 2.95 - 2.79 (m, 5H), 2.57 (d, 1H), 2.11 - 1.97 (m, 5H), 1.68 (d, 3H), 1.52 (dd, 1H). | 528.20 |
| 실시예 51 |
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8-[6-(1-아세틸피페리딘-4-일)-7-디플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일] -3-메톡시-[1,7]나프티리딘-6-카르복실산메틸아미드 | 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.53 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.09 - 4.02 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.92 (d, 1H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.89 (t, 2H), 2.85 (d, 3H), 2.57 (d, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 5H), 1.67 (d, 3H), 1.50 (dt, 1H). | 524.25 |
| 실시예 52 |
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8-[6-(1-아세틸피페리딘-4-일)-7-디플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일] -3-플루오로-[1,7]나프티리딘-6-카르복실산메틸아미드 | 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.84 (d, 1H), 8.47 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.93 (t, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.10 (dd, 2H), 3.93 (d, 1H), 3.14 - 2.98 (m, 2H), 2.94 - 2.82 (m, 5H), 2.57 (d, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 5H), 1.68 (d, 3H), 1.52 (dd, 1H). | 512.23 |
실시예 53: 8-[6-(1-아제티딘-3-일- 1H-피라졸-4-일)-7-디플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-[1,7]나프티리딘-6-카르복실산메틸아미드
단계 1: tert-부틸 3-[4-(7-디플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)-피라졸-1-일]-아제티딘-1-카르복실레이트의 제조. 1-(1-BOC-3-아자티디닐)피라졸-4-보론산피나콜에스테르(799.5mg, 2.3mmol, 1.2eq.), 6-브로모-7-디플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(0.5g, 1.9mmol, 1.0eq.), Pd(dppf)Cl2(139.6mg, 190.8μmol, 0.1eq.), K2CO3(791.0mg, 5.7mmol, 3.0eq.)을 각각 1,4-디옥산(20mL)과 물(4mL)에 용해시키고, 질소가스 보호 조건하에 110℃에서 14h 동안 반응시킨다. 반응액을 흡인여과시키고, 여과액을 회전 건조시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피를 통해 조생성물을 정제하여(PE/EtOAc＝3:1-1:1 기울기용리) 황색 고체인 표제 화합물(0.7g, 수율 91%)을 얻는다. MS(m/z)＝405.21[M+H]+.
단계 2: 에틸 8-{6-[1-(1-tert-부톡시카르보닐-아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-7-디플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일}-[1,7]나프티리딘-6-카르복실레이트의 제조. 에틸 8-클로로-1,7-나프티리딘-6-카르복실레이트(중간물 IV)(409.6mg, 1.7mmol, 1.2eq.), tert-부틸 3-[4-(7-디플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)-피라졸-1-일]-아제티딘-1-카르복실레이트(0.7g, 1.7mmol, 1.0eq.), Pd(OAc)2(38.9mg, 173.1μmol, 0.1eq.), BINAP(215.5mg, 346.1μmol, 0.2eq.), Cs2CO3(676.7mg, 2.1mmol, 1.2eq.)을 각각 톨루엔(20mL)에 용해시키고, 질소가스 보호 조건하에 90℃에서 3h 동안 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피를 통해 조생성물을 정제하여(PE/EtOAc＝2:1-0:1 기울기용리) 황색 고체인 표제 화합물(0.8g, 수율 76%)을 얻는다. MS(m/z)＝605.27[M+H]+.
단계 3: 에틸 8-[6-(1-아제티딘-3-일-1H-피라졸-4-일) -7-디플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-[1,7]나프티리딘-6-카르복실레이트의 제조. 에틸 8-{6-[1-(1-tert-부톡시카르보닐-아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-7-디플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일}-[1,7]나프티리딘-6-카르복실레이트(0.8g, 1.3mmol, 1.0eq.)를 20mL의 디옥산 염산염 용액(4.0M)에 용해시키고, 실온에서 반응 혼합물을 12h 동안 계속 교반한다. 반응이 종료된 후 반응액을 직접 농축시키고, 포화 탄산수소나트륨 및 디클로로메탄을 각각 30mL씩 첨가한 후, 포화 식염수로 유기상을 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과 및 농축하여 황색 고체인 표제 화합물(0.6g, 90%)을 얻는다. MS(m/z)＝505.22[M+H]+.
단계 4: 8-[6-(1-아제티딘-3-일- 1H-피라졸-4-일)-7-디플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-[1,7]나프티리딘-6-카르복실산메틸아미드의 제조. 에틸 8-[6-(1-아제티딘-3-일- 1H-피라졸-4-일)-7-디플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-[1,7]나프티리딘-6-카르복실레이트(0.3g, 594.6μmol, 1.0eq.)를 메틸아민의 에탄올 용액(10mL)에 용해시키고, 80℃에서 2h 동안 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시킨 다음, 두꺼운 제조판을 통해 조생성물을 정제하여(CH2Cl2/MeOH＝20:1) 황색 고체인 표제 화합물(50.0mg, 수율 17%)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, DMSO) δ 8.89-8.77(m, 1H), 8.65 -8.55(m, 1H), 8.48(d, 1H), 8.30(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.78(t, 2H), 7.27(s, 1H), 6.91-6.55(m, 2H), 5.48-5.33(m, 1H), 4.35-3.96(m, 6H), 2.91(dd, 5H), 2.18-2.02(m, 2H). MS(m/z)＝490.22[M+H]+.
실시예 54: 8-{7-디플루오로메틸-6-[1-(1-메틸-아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일}-[1,7]나프티리딘-6-카르복실산메틸아미드
단계 1: 에틸 8-{7-디플루오로메틸-6-[1-(1-메틸-아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일}-[1,7]나프티리딘-6-카르복실레이트의 제조. 에틸 8-[6-(1-아제티딘-3-일-1H-피라졸-4-일)-7-디플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-[1,7]나프티리딘-6-카르복실레이트(0.3g, 594.6μmol, 1.0eq.)를 디클로로메탄(50mL)에 용해시키고, 실온에서 포름알데히드 수용액(2mL, 594.6μmol, 1.0eq.)을 첨가하여 1h 동안 반응시킨 다음, 이어서 STAB(376.4mg, 1.2mmol, 2.0eq.)을 첨가하여 실온에서 20h 동안 계속 반응시킨다. 반응 시스템에 50mL의 포화 탄산나트륨 수용액을 첨가하여 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하며, 포화 식염수로 유기상을 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축하여 황색 고체인 표제 화합물(0.3g, 97%)을 얻는다. MS(m/z)＝519.23[M+H]+.
단계 2: 8-{7-디플루오로메틸-6-[1-(1-메틸-아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일}-[1,7]나프티리딘-6-카르복실산메틸아미드의 제조. 에틸 8-{7-디플루오로메틸-6-[1-(1-메틸-아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일}-[1,7]나프티리딘-6-카르복실레이트(0.3g, 578.5μmol, 1.0eq.)를 메틸아민의 에탄올 용액(10mL)에 용해시키고, 80℃에서 2h 동안 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시킨 다음, 두꺼운 제조판을 통해 조생성물을 정제하여(CH2Cl2/MeOH＝20:1) 황색 고체인 표제 화합물(0.2g, 수율 69%)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, DMSO) δ 8.83(dd, 1H), 8.59(dd, 1H), 8.48(q, 1H), 8.29(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.78(dd, 1H), 7.65(s, 1H), 7.28(s, 1H), 6.90-6.56(m, 2H), 5.00(p, 1H), 4.20-4.10(m, 2H), 3.79-3.67(m, 2H), 3.42(td, 2H), 2.95(t, 2H), 2.88(d, 3H), 2.34(s, 3H), 2.14-2.03(m, 2H). MS(m/z)＝504.23[M+H]+.
실시예 55: 8-[6-(1-시아노메틸-1H-피라졸-4-일)-7-디플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-[1,7]나프티리딘-6-카르복실산메틸아미드
단계 1: [4-(7-디플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)-피라졸-1-일]-아세토니트릴의 제조. [4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥신-2-일)-피라졸-1-일]-아세토니트릴(533.6mg, 2.3mmol, 2.8eq.), 6-브로모-7-디플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(0.5g, 1.9mmol, 1.0eq.), Pd(dppf)Cl2(139.6mg, 190.8μmol, 0.1eq.), K2CO3(791.0mg, 5.7mmol, 3.0eq.)을 각각 1,4-디옥산(20mL)과 물(4mL)에 용해시키고, 질소가스 보호 조건하에 110℃에서 14h 동안 반응시킨다. 반응액을 흡인여과시키고, 여과액을 회전 건조시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피를 통해 조생성물을 정제하여(PE/EtOAc＝3:1-1:1 기울기용리) 황색 고체인 표제 화합물(0.5g, 수율 91%)을 얻는다. MS(m/z)＝289.13[M+H]+.
단계 2: 에틸 8-[6-(1-시아노메틸-1H-피라졸-4-일)-7-디플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-[1,7]나프티리딘-6-카르복실레이트의 제조. 에틸 8-클로로-1,7-나프티리딘-6-카르복실레이트(중간물 IV)(410.4mg, 1.7mmol, 1.0eq.), [4-(7-디플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)-피라졸-1-일]-아세토니트릴(0.5g, 1.7mmol, 1.0eq.), Pd(OAc)2(38.9mg, 173.4μmol, 0.1eq.), BINAP(215.5mg, 346.9μmol, 0.2eq.), Cs2CO3(678.1mg, 2.1mmol, 1.2eq.)을 각각 톨루엔(20mL)에 용해시키고, 질소가스 보호 조건하에 90℃에서 3h 동안 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피를 통해 조생성물을 정제하여(PE/EtOAc＝2:1-0:1 기울기용리) 황색 고체인 표제 화합물(0.3g, 수율 35%)을 얻는다. MS(m/z)＝489.18[M+H]+.
단계 3: 8-[6-(1-시아노메틸-1H-피라졸-4-일)-7-디플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-[1,7]나프티리딘-6-카르복실산메틸아미드의 제조. 에틸 8-[6-(1-시아노메틸-1H-피라졸-4-일)-7-디플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-[1,7]나프티리딘-6-카르복실레이트(0.3g, 614.1μmol, 1.0eq.)를 메틸아민의 에탄올 용액(10mL)에 실온에서 2h 동안 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시킨 다음, 두꺼운 제조판을 통해 조생성물을 정제하여(CH2Cl2/MeOH＝20:1) 황색 고체인 표제 화합물(0.1g, 수율 34%)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, DMSO) δ 8.84(dd, 1H), 8.60(dd, 1H), 8.49(d, 1H), 8.30(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.82-7.72(m, 2H), 7.29(s, 1H), 6.89-6.52(m, 2H), 5.54(s, 2H), 4.21-4.08(m, 2H), 2.96(t, 2H), 2.88(d, 3H), 2.16-2.02(m, 2H). MS(m/z)＝478.18[M+H]+.
실시예 56: 1-[7-디플루오로메틸-6-(1-메틸카르바모일메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-이소퀴놀린-3-카르복실산메틸아미드
단계 1: 1-[7-디플루오로메틸-6-(1-메틸카르바모일메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-이소퀴놀린-3-카르복실산메틸아미드의 제조. 에틸 8-[6-(1-시아노메틸-1H-피라졸-4-일)-7-디플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-[1,7]나프티리딘-6-카르복실레이트(0.1g, 614.1μmol, 1.0eq.)를 메틸아민의 에탄올 용액(10mL)에 용해시키고, 110℃에서 2h 동안 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시킨 다음, 두꺼운 제조판을 통해 조생성물을 정제하여(CH2Cl2/MeOH＝20:1) 황색 고체인 표제 화합물(0.05g, 수율 50%)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, DMSO) δ 8.60(d, 1H), 8.41(s, 1H), 8.24(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.90-7.78(m, 3H), 7.69-7.61(m, 1H), 7.59(s, 1H), 7.31(s, 1H), 6.67(t, 1H), 6.29(s, 1H), 4.80(s, 2H), 3.98(t, 2H), 3.02(t, 2H), 2.88(d, 3H), 2.63(d, 2H), 2.24-2.10(m, 2H). MS(m/z)＝505.22[M+H]+.
실시예 57: 1-[7-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-이소퀴놀린-3-카르복실산메틸아미드
단계 1: 6-브로모-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-퀴닌의 제조. 7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(2.0g, 12.1mmol, 1.0eq.)을 DMF(30mL)에 용해시키고, 0℃ 조건에서 20min 내에 NBS(2.2g, 12.5mmol, 1.0eq.)를 배치식으로 첨가한 다음, 0℃에서 반응 혼합물을 2h 동안 계속 반응시킨다. 반응액을 100mL 얼음물에 부어넣고, 교반하여 백색 고체가 석출되도록 하며, 흡인여과 및 건조시켜 백색 고체인 표제 화합물(2.9g, 정량 수율)을 얻는다. MS(m/z)＝245.97[M+H]+.
단계 2: 7-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 제조. 1-메틸피라졸-4-보론산피나콜에스테르(2.8g, 13.3mmol, 1.1eq.), 6-브로모-7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-퀴닌(2.9g, 12.1mmol, 1.0eq.), Pd(dppf)Cl2(887.4mg, 1.2mmol, 0.1eq.), K2CO3(5.0g, 36.4mmol, 3.0eq.)을 각각 1,4-디옥산(50mL)과 물(10mL)에 용해시키고, 질소가스 보호 조건하에 110℃에서 18h 동안 반응시킨다. 반응액을 흡인여과시키고, 여과액을 회전 건조시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피를 통해 조생성물을 정제하여(PE/EtOAc＝10:1-3:1 기울기용리) 회백색 고체인 표제 화합물(2.8g, 수율 92%)을 얻는다. MS(m/z)＝248.09[M+H]+.
단계 3: 메틸 1-[7-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-이소퀴놀린-3-카르복실레이트의 제조. 메틸 1-클로로이소퀴놀린-3-카르복실레이트(중간물 I)(280.0mg, 1.3mmol, 1.0eq.), 7-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(344.2mg, 1.4mmol, 1.1eq.), Pd(OAc)2(56.7mg, 252.7μmol, 0.2eq.), BINAP(157.3mg, 252.7μmol, 0.2eq.)，Cs2CO3(493.9mg, 1.5mmol, 1.2eq.)을 각각 톨루엔(20mL)에 용해시키고, 질소가스 보호 조건하에 90℃에서 3h 동안 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시킨 다음, PE/EtOAc＝1:1(15mL)로 조생성물을 초음파 처리 및 여과시키고, 필터케이크를 건조시켜 황색 고체인 표제 화합물(230.0mg, 수율 42%)을 얻는다. MS(m/z)＝433.14[M+H]+.
단계 4: 1-[7-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-이소퀴놀린-3-카르복실산메틸아미드의 제조. 메틸 1-[7-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-이소퀴놀린-3-카르복실레이트(230.0mg, 528.8μmol, 1.0eq.)를 메틸아민의 에탄올 용액(10mL)에 첨가하고, 80℃에서 2h 동안 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시킨 다음, EtOAc(10mL)로 조생성물을 초음파 처리 및 여과시키고, 필터케이크를 건조시켜 황색 고체인 표제 화합물(180.0mg, 수율 79%)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, DMSO) δ 8.62(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.23(d, 1H), 8.00(s, 1H), 7.88(d, 2H), 7.85-7.82(m, 2H), 7.71-7.66(m, 2H), 7.37(s, 1H), 6.06(s, 1H), 3.92-3.86(m, 5H), 2.97-2.88(m, 5H), 2.15(t, 2H). MS(m/z)＝432.16[M+H]+.
실시예 58: 1-(3-메틸카르바모일이소퀴놀린-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산메틸아미드
단계 1: 에틸 1-(3-메톡시카르보닐이소퀴놀린-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실레이트의 제조. 메틸 1-클로로이소퀴놀린-3-카르복실레이트(중간물 I)(180.0mg, 812.1μmol, 1.0eq.), 에틸 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카로복실레이트(183.4mg, 893.3μmol, 1.1eq.), Pd(OAc)2(36.5mg, 162.4μmol, 0.2eq.), BINAP(101.1mg, 162.4μmol, 0.2eq.), Cs2CO3(317.5mg, 974.6μmol, 1.2eq.)을 각각 톨루엔(20mL)에 용해시키고, 질소가스 보호 조건하에 90℃에서 15h 동안 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시킨 다음, PE/EtOAc＝1:1(15mL)로 조생성물을 초음파 처리 및 여과시키고, 필터케이크를 건조시켜 담황색 고체인 표제 화합물(88.0mg, 수율 28%)을 얻는다. MS(m/z)＝391.17[M+H]+.
단계 2: 1-(3-메틸카르바모일이소퀴놀린-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산메틸아미드의 제조. 에틸 1-(3-메톡시카르보닐이소퀴놀린-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실레이트(88.0mg, 225.4μmol, 1.0eq.)를 메틸아민의 에탄올 용액(10mL)에 용해시키고, 80℃에서 2h 동안 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시켜 담황색 고체인 표제 화합물(15.0mg, 수율 18%)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, DMSO) δ 8.64(s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.23(d, 1H), 8.11(s, 1H), 7.81(d, 2H), 7.70-7.48(m, 2H), 7.25(d, 1H), 5.97(d, 1H), 3.95(s, 2H), 2.98(s, 2H), 2.87(d, 3H), 2.72(d, 3H), 2.16(s, 2H). MS(m/z)＝375.18[M+H]+.
실시예 59: 1-(6-히드록시메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)-이소퀴놀린-3-카르복실산메틸아미드
단계 1: 1-(6-히드록시메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)-이소퀴놀린-3-카르복실산메틸아미드의 제조. 에틸 1-(3-메틸카르바모일이소퀴놀린-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실레이트(65.0mg, 166.9μmol, 1.0eq.)를 THF(10mL)에 용해시키고, 실온에서 LiAlH4(25.3mg, 667.6μmol, 4.0eq.)을 배치식으로 첨가한 다음, 실온에서 반응 혼합물을 2h 동안 계속 반응시킨다. 얼음욕 조건에서 0.1mL의 물을 적가하여 반응액을 퀀칭한 다음, 여과시키고, THF로 필터케이크를 세척하며, 필터케이크를 회전 건조시켜 얻은 조생성물을 PE/EtOAc＝1:1(5mL)로 초음파 처리 및 여과시키고, 필터케이크를 건조시켜 회백색 고체인 표제 화합물(46.0mg, 수율 79%)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, DMSO) δ 8.59(d, 1H), 8.30(s, 1H), 8.16(d, 1H), 7.76(d, 2H), 7.54(t, 1H), 7.12(s, 1H), 6.73(d, 1H), 6.02(d, 1H), 4.98(t, 1H), 4.35(d, 2H), 3.94(t, 2H), 2.92(t, 2H), 2.88(d, 3H), 2.23-2.03(m, 2H). MS(m/z)＝348.17[M+H]+.
실시예 60: 1-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-일]-이소퀴놀린-3-카르복실산메틸아미드
단계 1: 7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진의 제조. 1-메틸피라졸-4-보론산피나콜에스테르(1.2g, 5.6mmol, 1.2eq.), 7-브로모-3,4,-디히드로-벤조[1,4]옥사진(1.0g, 4.7mmol, 1.0eq.), Pd(dppf)Cl2(341.8mg, 467.2μmol, 0.1eq.), K2CO3(1.9g, 14.0mmol, 3.0eq.)을 각각 1,4-디옥산(25mL)과 물(5mL)에 용해시키고, 질소가스 보호 조건하에 110℃에서 14h 동안 반응시킨다. 반응액을 흡인여과시키고, 여과액을 회전 건조시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피를 통해 조생성물을 정제하여(PE/EtOAc＝5:1-2:1 기울기용리) 담황색 고체인 표제 화합물(0.8g, 수율 80%)을 얻는다. MS(m/z)＝216.11[M+H]+.
단계 2: 메틸 1-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-일]-이소퀴놀린-3-카르복실레이트의 제조. 메틸 1-클로로이소퀴놀린-3-카르복실레이트(중간물 I)(205.9mg, 929.1μmol, 1.0eq.), 7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진(200.0mg, 929.1μmol, 1.0eq.), Pd(OAc)2(20.9mg, 92.9μmol, 0.2eq.), BINAP(115.7mg, 185.8μmol, 0.2eq.), Cs2CO3(363.3mg, 111.0μmol, 1.2eq.)을 각각 톨루엔(10mL)에 용해시키고, 질소가스 보호 조건하에 95℃에서 15h 동안 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피를 통해 조생성물을 정제하여(PE/EtOAc＝1:5-1:9 기울기용리) 황색 고체인 표제 화합물(320.0mg, 수율 86%)을 얻는다. MS(m/z)＝401.16[M+H]+.
단계 3: 1-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-일]-이소퀴놀린-3-카르복실산메틸아미드의 제조. 메틸 1-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-일]-이소퀴놀린-3-카르복실레이트(320.0mg, 799.1μmol, 1.0eq.)를 메틸아민의 에탄올 용액(10mL)에 첨가하고, 80℃에서 2h 동안 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시킨 다음, 두꺼운 제조판을 통해 조생성물을 정제하여(CH2Cl2/MeOH＝20:1) 황색 고체인 표제 화합물(210.0mg, 수율 66%)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, DMSO) δ 8.59(q, 1H), 8.34(s, 1H), 8.21(d, 1H), 8.07(d, 1H), 7.99(s, 1H), 7.87-7.77(m, 1H), 7.73(d, 1H), 7.69-7.61(m, 1H), 7.11(d, 1H), 6.76(dd, 1H), 6.20(d, 1H), 4.58-4.50(m, 2H), 4.05(dd, 2H), 3.82(s, 3H), 2.88(d, \3H). MS(m/z)＝400.18[M+H]+.
실시예 61: 1-[7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-6,7-디히드로-5H-[2]피라지닐-3-카르복실산메틸아미드
단계 1: 에틸 6,7-디히드로-5H-[2]피리딘-3-카르복실레이트의 제조. 1,6-헵타디인(3.7g, 40.2mmol, 1.0eq.)을 1,2-디클로로메탄(50mL)에 용해시킨 후, 에틸 시아노포메이트(Ethyl cyanoformate)(6.0g, 60.2mmol, 1.5eq.)와 (1,5-시클로옥타디엔)(펜타메틸시클로펜타디엔)염화루테늄(305.1mg, 803.1μmol, 0.02eq.)을 첨가하고, N2 보호 조건하에 60
에서 반응 혼합물을 2h 동안 계속 반응시킨다. 회전시켜 용매를 제거한 다음, 잔여물에 물 및 EtOAc을 각각 50mL씩 첨가하고, 포화 식염수로 유기상을 세척하며, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과 및 농축하고, 컬럼 크로마토그래피를 통해 조생성물을 정제하여(PE/EtOAc＝5:1-1:1 기울기용리) 황색 오일상 물질인 표제 화합물(730.0mg, 수율 10%)을 얻는다. MS(m/z)＝192.10[M+H]+.
단계 2: 에틸 2-옥시-6,7-디히드로-5H-[2]피리딘-3-카르복실레이트의 제조. 에틸 6,7-디히드로-5H-[2]피리딘-3-카르복실레이트(730.0mg, 3.8mmol, 1.0eq.)를 디클로로메탄(15mL)에 용해시킨 후, m-CPBA(1.3g, 7.6mmol, 2.0eq.)을 첨가하여 실온에서 12h 동안 반응시킨다. 반응 시스템에 포화된 Na2S2O3(50mL)을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하며, 포화 Na2CO3로 세척한 다음, 포화 식염수로 유기상을 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과 및 농축하여 갈색 오일상 물질인 표제 화합물(750.0mg, 95％)을 얻는다. MS(m/z)＝208.10[M+H]+.
단계 3: 에틸 1-클로로-6,7-디히드로-5H-[2]피리딘-3-카르복실레이트의 제조. 에틸 2-옥시-6,7-디히드로-5H-[2]피리딘-3-카르복실레이트(750.0mg, 3.6mmol, 1.0eq.) 및 POCl3(8mL)의 혼합물을 50℃에서 12h 동안 가열한다. 반응 혼합물을 얼음욕에 배치하고, 교반하는 조건에서 기포가 격렬하게 나타나지 않을 때까지 순차적으로 얼음물 및 NaHCO3 고체를 첨가하면서, 혼합물의 pH=8 정도로 되도록 보장한 다음, CH2Cl2로 추출하고, 포화 식염수로 유기상을 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과 및 농축시켜 회백색 고체인 표제 화합물(140.0mg, 17%)을 얻는바, 이는 추가적인 정제가 필요없이 다음 단계에서 바로 사용된다. MS(m/z)＝226.06[M+H]+.
단계 4: 에틸 1-[7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-6,7-디히드로-5H-[2]피라지닐-3-카르복실레이트의 제조. 에틸 1-클로로-6,7-디히드로-5H-[2]피리딘-3-카르복실레이트(140.0mg, 620.4μmol, 1.0eq.), 7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(중간물 IX)(163.3mg, 620.4μmol, 1.0eq.), Pd(OAc)2(13.9mg, 62.0μmol, 0.1eq.), BINAP(77.3mg, 124.1μmol, 0.2eq.), Cs2CO3(242.6mg, 744.5μmol, 1.2eq.)을 각각 톨루엔(15mL)에 용해시키고, 질소가스 보호 조건하에 95℃에서 15h 동안 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피를 통해 조생성물을 정제하여(PE/EtOAc＝1:5-1:9 기울기용리) 황색 고체인 표제 화합물(160.0mg, 수율 57%)을 얻는다. MS(m/z)＝453.21[M+H]+.
단계 5: 1-[7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-6,7-디히드로-5H-[2]피라지닐-3-카르복실산메틸아미드의 제조. 에틸 1-[7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-6,7-디히드로-5H-[2]피라지닐-3-카르복실레이트(160.0mg, 353.6μmol, 1.0eq.)를 메틸아민의 에탄올 용액(10mL)에 첨가하고, 80℃에서 2h 동안 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시킨 다음, 두꺼운 제조판을 통해 조생성물을 정제하여(CH2Cl2/MeOH＝20:1) 황색 고체인 표제 화합물(100.0mg, 수율 65%)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, DMSO) δ 8.44(q, 1H), 7.82(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.23(s, 1H), 6.85(t, 1H), 6.57(s, 1H), 3.97-3.77(m, 5H), 2.95(t, 2H), 2.89-2.73(m, 5H), 2.39(t, 2H), 2.08-1.86(m, 4H). MS(m/z)＝438.21[M+H]+.
실시예 62는 실시예 61을 참고하여 유사한 방법으로 제조하여 얻는다.
| 실시예 번호 |
구조 | 화학명칭 | 1HNMR | MS(m/z) [M+H]+ |
| 실시예 62 |
 |
4-(7-(디플루오로메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)-N-메틸-1,3-디히드로퓨란[3, 4-c]피리딘-6-카르복사미드 | 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.07 - 6.73 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.84 (t, 5H), 2.00 (m, 2H). | 440.19 |
실시예 63: 7-[7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-퓨로[2, 3-c]피리딘-6-카르복실산메틸아미드
단계 1: 메틸 7-클로로-퓨로[2, 3-c]피리딘-6-카르복실레이트의 제조. 7-클로로-퓨로[2, 3-c]피리딘-6-카르복실산(500.0mg, 2.5mmol, 1.0eq.)을 SOCl2(301.1mg, 2.5mmol, 1.0eq.)에 용해시키고, 실온에서 반응 혼합물을 12h 동안 교반한다. 반응 시스템에 0.1M NaOH 수용액(10mL)을 첨가하여 pH=8 정도로 조절하고, CH2Cl2로 추출하며, 포화 식염수로 유기상을 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과 및 농축하고, 컬럼 크로마토그래피를 통해 조생성물을 정제하여(PE/EtOAc＝3:1-0:1 기울기용리) 백색 고체인 표제 화합물(500.0mg, 93%)을 얻는다. MS(m/z)＝212.01[M+H]+.
단계 2: 메틸 7-[7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-퓨로[2, 3-c]피리딘-6-카르복실레이트의 제조. 메틸 7-클로로-퓨로[2, 3-c]피리딘-5-카르복실레이트(167.3mg, 790.7μmol, 1.0eq.), 7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(중간물 IX)(208.2mg, 790.7μmol, 1.0eq.), Pd(OAc)2(17.8mg, 79.1μmol, 0.1eq.), BINAP(98.5mg, 158.1μmol, 0.2eq.), Cs2CO3(309.1mg, 948.8μmol, 1.2eq.)을 각각 톨루엔(15mL)에 용해시키고, 질소가스 보호 조건하에 95℃에서 15h 동안 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피를 통해 조생성물을 정제하여(PE/EtOAc＝2:1-0:1 기울기용리) 황색 고체인 표제 화합물(290.0mg, 수율 84%)을 얻는다. MS(m/z)＝439.16[M+H]+.
단계 3: 7-[7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-퓨로[2, 3-c]피리딘-6-카르복실산메틸아미드의 제조. 메틸 7-[7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-퓨로[2, 3-c]피리딘-6-카르복실레이트(290.0mg, 641.0μmol, 1.0eq.)를 메틸아민의 에탄올 용액(10mL)에 첨가하고 80℃에서 2h 동안 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시킨 다음, 두꺼운 제조판을 통해 조생성물을 정제하여(CH2Cl2/MeOH＝20:1) 황색 고체인 표제 화합물(220.0mg, 수율 78%)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, DMSO) δ 8.39(q, 1H), 8.13(d, 1H), 8.05(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.29(s, 1H), 7.15(d, 1H), 7.01-6.64(m, 2H), 4.16-4.09(m, 2H), 3.90(s, 3H), 2.91(t, 2H), 2.85(d, 3H), 2.11-2.01(m, 2H). MS(m/z)＝438.17[M+H]+.
실시예 64: 5-[7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-[1,6]나프티리딘-7-카르복실산메틸아미드
단계 1: 메틸 2-포르밀니코티네이트(Methyl 2-Formylnicotinate)의 제조. 메틸 2-메틸니코티네이트(100.0g, 698.4mmol, 1.0eq.)를 1,4-디옥산(50mL)에 용해시킨 후, 이산화셀레늄(77.5g, 698.4mmol, 1.0eq.)을 배치식으로 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 15h 동안 반응시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과하여 제거한 후 여과액을 농축시켜, 얻은 조생성물에 물 및 EtOAc을 각각 50mL씩 첨가하고, EtOAc로 추출하며, 포화 식염수로 유기상을 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과 및 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피를 통해 조생성물을 정제하여(PE/EtOAc＝5:1-1:1 기울기용리) 갈색 오일상 물질인 표제 화합물(1.7g, 수율 31%)을 얻는다. MS(m/z)＝166.05[M+H]+.
단계 2: 6-tert-부틸 7-메틸 5-옥소-5H-[1,6]나프티리딘-6,7-디카르복실레이트의 제조. 메틸 2-포르밀니코티네이트(1.7g, 10.3mmol, 1.0eq.) 및 DBU(1.6g, 10.3mmol, 1.0eq.)을 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고, 0℃ 조건에서 (±)-BOC-A-포스포노글리신 트리메틸에스테르((±)-BOC-A-phosphonoglycine trimethyl ester)(3.1g, 10.3mmol, 1.0eq.)를 첨가하여, 실온에서 반응 혼합물을 5h 동안 계속 교반시킨다. 50mL의 물을 첨가하여 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하며, 분액시킨 후 유기상을 각각 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피를 통해 조생성물을 정제하여(PE/EtOAc＝3:1-1:1 기울기용리), 담황색 액체인 표제 화합물(1.3g, 수율 41％)을 얻는다. MS(m/z)＝305.11[M+H]+.
단계 3: 메틸 5-옥소-5,6-디히드로-[1,6]나프티리딘-7-카르복실레이트의 제조. 6-tert-부틸 7-메틸 5-옥소-5H-[1,6]나프티리딘-6,7-디카르복실레이트(1.3g, 4.3mmol, 1.0eq.)를 10mL의 디옥산 염산염(4.0M)에 용해시키고, 실온에서 반응 혼합물을 12h 동안 교반시킨다. 반응이 종료된 후, 진공에서 직접 농축시켜 황색 고체인 표제 화합물(0.8g, 92%)을 얻는다. MS(m/z)＝205.06[M+H]+.
단계 4: 메틸 5-클로로-[1,6]나프티리딘-7-카르복실레이트의 제조. 메틸 5-옥소-5,6-디히드로-[1,6]나프티리딘-7-카르복실레이트(0.8g, 3.8mmol, 1.0eq.) 및 POCl3(20mL)의 혼합물을 50℃에서 12h 동안 가열한다. 반응 혼합물을 얼음욕에 배치하고, 교반하는 조건에서 기포가 격렬하게 나타나지 않을 때까지 순차적으로 얼음물 및 NaHCO3 고체를 첨가하면서, 혼합물의 pH=8 정도로 되도록 보장한 다음, CH2Cl2로 추출하고, 포화 식염수로 유기상을 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과 및 농축시켜 갈색 고체인 표제 화합물(750.0mg, 86%)을 얻는바, 이는 추가적인 정제가 필요없이 다음 단계에서 바로 사용된다. MS(m/z)＝223.03[M+H]+.
단계 5: 메틸 5-[7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-[1,6]나프티리딘-7-카르복실레이트의 제조. 메틸 5-클로로-[1,6]나프티리딘-7-카르복실레이트(180.0mg, 760.6μmol, 1.0eq.), 7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(중간물 IX)(200.3mg, 760.6μmol, 1.0eq.), Pd(OAc)2(17.1mg, 76.1μmol, 0.1eq.), BINAP(94.7mg, 152.1μmol, 0.2eq.), Cs2CO3(297.4mg, 912.7μmol, 1.2eq.)을 각각 톨루엔(15mL)에 용해시키고, 질소가스 보호 조건하에 95℃에서 15h 동안 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피를 통해 조생성물을 정제하여(PE/EtOAc＝2:1-0:1 기울기용리) 황색 고체인 표제 화합물(80.0mg, 수율 23%)을 얻는다. MS(m/z)＝450.17[M+H]+.
단계 6: 5-[7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-[1,6]나프티리딘-7-카르복실산메틸아미드의 제조. 메틸 5-[7-디플루오로메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-[1,6]나프티리딘-7-카르복실레이트(80.0mg, 172.6μmol, 1.0eq.)를 메틸아민의 에탄올 용액(10mL)에 첨가하고, 80℃에서 2h 동안 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시킨 다음, 두꺼운 제조판을 통해 조생성물을 정제하여(CH2Cl2/MeOH＝20:1) 황색 고체인 표제 화합물(60.0mg, 수율 77%)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, DMSO) δ 9.14(dd, 1H), 8.66(q, 1H), 8.25(d, 1H), 8.20-8.12(m, 1H), 7.81(s, 1H), 7.59(dd, 1H), 7.56(s, 1H), 7.32(s, 1H), 6.69(t, 1H), 6.45(s, 1H), 4.03(dd, 2H), 3.88(s, 3H), 3.00(t, 2H), 2.89(d, 3H), 2.23-2.07(m, 2H). MS(m/z)＝449.19[M+H]+.
실시예 65: 8-[6-디플루오로메틸-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-일]-[1,7]나프티리딘-6-카르복실산메틸아미드
단계 1: 2-브로모-4-플루오로-5-니트로벤즈알데히드의 제조. 2-브로모-4-플루오로벤즈알데히드(1.0g, 4.9mmol, 1.0eq.)를 농황산(6mL)에 용해시킨 후, 0℃에서 농질산(0.6mL, 4.9mmol, 1.0eq.)을 적가하여 실온에서 2h 동안 반응시킨다. 반응 시스템에 50mL의 물을 첨가하고, EtOAc로 추출한 다음, 포화 식염수로 유기상을 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과 및 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피를 통해 조생성물을 정제하여(PE/EtOAc＝10:1-2:1 기울기용리) 백색 고체인 표제 화합물(1.2g, 정량 수율)을 얻는다. MS(m/z)＝247.94[M+H]+.
단계 2: 1-브로모-2-디플루오로메틸-5-플루오로-4-니트로벤젠의 제조. 2-브로모-4-플루오로-5-니트로벤즈알데히드(1.2g, 4.8mmol, 1.0eq.)를 100mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 0℃에서 DAST(3.1g, 19.3mmol, 4.0eq.)를 적가한 다음, 실온에서 반응 혼합물을 16h 동안 계속 반응시킨다. 반응 혼합물을 50mL의 포화 탄산수소나트륨 용액에 부어넣고, 디클로로메탄으로 추출하며, 포화 식염수로 유기상을 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시킨다. 컬럼 크로마토그래피를 통해 조생성물을 정제하여(PE/EtOAc＝10:1-2:1 기울기용리) 무색 오일상 물질인 표제 화합물(1.3g, 수율 85%)을 얻는다. MS(m/z)＝269.94[M+H]+.
단계 3: 1-브로모-5-(2-브로모-에톡시)-2-디플루오로메틸-4-니트로벤젠의 제조. 1-브로모-2-디플루오로메틸-5-플로오로-4-니트로벤젠(1.0g, 3.7mmol, 1.0eq.)을 THF(10mL)에 용해시킨 다음, 0℃에서 LDA(0.6mL, 4.4mmol, 1.2eq.)를 적가하고, 30min 동안 교반한 후 2-브로모에탄올(555.4mg, 4.4mmol, 1.2eq.)의 THF(10mL) 용액을 첨가하며, 반응 시스템에 50mL의 물을 첨가하고, EtOAc로 추출한 다음, 포화 식염수로 유기상을 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과 및 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피를 통해 조생성물을 정제하여(PE/EtOAc＝5:1-1:1 기울기용리) 담황색 고체인 표제 화합물(1.4g, 정량 수율)을 얻는다. MS(m/z)＝373.88[M+H]+.
단계 4: 4-브로모-2-(2-브로모에톡시)-5-디플루오로메틸아닐린의 제조. 1-브로모-5-(2-브로모-에톡시)-2-디플루오로메틸-4-니트로벤젠(1.4g, 3.7mmol, 1.0eq.)에 HOAc(10mL)를 첨가한 다음, 이어서 철가루(1.0g, 17.9mmol, 4.8eq.)를 첨가한 다음, 실온에서 반응 혼합물을 1h 동안 반응시킨다. 고체를 여과하여 제거하고, 순차적으로 10mL의 물 및 1.0M NaOH 수용액을 첨가하여 pH=8 되도록 조절하며, EtOAc로 추출한 다음, 포화 식염수로 유기상을 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과 및 농축시켜 담황색 오일상 물질인 표제 화합물(1.0g, 78%)을 얻는다. MS(m/z)＝343.91[M+H]+.
단계 5: 7-브로모-6-디플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진의 제조. 4-브로모-2-(2-브로모에톡시)-5-디플루오로메틸아닐린(1.0g, 2.9mmol, 1.0eq.)을 DMF(20mL)에 용해시킨 후, K2CO3(801.3mg, 5.8mmol, 2.0eq.), NaI(434.5mg, 2.9mmol, 1.0eq.)을 첨가하여, 80℃에서 2h 동안 반응시킨다. 감압하고 회전시켜 용매를 제거한 다음, 잔여물에 50mL의 물을 첨가하고, EtOAc로 추출한 다음, 포화 식염수로 유기상을 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과 및 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피를 통해 조생성물을 정제하여(PE/EtOAc＝5:1-1:1 기울기용리) 황색 오일상 물질인 표제 화합물(450.0mg, 수율 59%)을 얻는다. MS(m/z)＝263.98[M+H]+.
단계 6: 6-디플루오로메틸-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진의 제조. 1-메틸피라졸-4-보론산피나콜에스테르(425.5mg, 2.0mmol, 1.2eq.), 7-브로모-6-디플로오로메틸-3,4-디히드로-벤조[1,4]옥사진(450.0mg, 1.7mmol, 1.0eq.), Pd(dppf)Cl2(124.7mg, 170.4μmol, 0.1eq.), K2CO3(706.6mg, 5.1mmol, 3.0eq.)을 각각 1,4-디옥산(25mL)과 물(5mL)에 용해시키고, 질소가스 보호 조건하에 110℃에서 18h 동안 반응시킨다. 반응액을 흡인여과시키고, 여과액을 회전 건조시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피를 통해 조생성물을 정제하여(PE/EtOAc＝10:1-3:1 기울기용리) 황색 고체인 표제 화합물(400.0mg, 수율 88%)을 얻는다. MS(m/z)＝266.11[M+H]+.
단계 7: 에틸 8-[6-디플루오로메틸-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-일]-[1,7]나프티리딘-6-카르복실레이트의 제조. 에틸 8-클로로-1,7-나프티리딘-6-카르복실레이트(중간물 IV)(177.9mg, 799.2μmol, 1.0eq.), 6-디플루오로메틸-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진(212.0mg, 799.2μmol, 1.0eq.), Pd(OAc)2(17.9mg, 79.9μmol, 0.1eq.), BINAP(99.5mg, 159.8μmol, 0.2eq.), Cs2CO3(312.5mg, 959.1μmol, 1.2eq.)을 각각 톨루엔(20mL)에 용해시키고, 질소가스 보호 조건하에 90℃에서 3h 동안 반응시킨다. 반응액을 직접 회전 건조시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피를 통해 조생성물을 정제하여(PE/EtOAc＝2:1-0:1 기울기용리) 황색 고체인 표제 화합물(43.0mg, 수율 12%)을 얻는다. MS(m/z)＝466.17[M+H]+.
단계 8: 8-[6-디플루오로메틸-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-일]-[1,7]나프티리딘-6-카르복실산메틸아미드의 제조. 에틸 8-[6-디플루오로메틸-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-일]-[1,7]나프티리딘-6-카르복실레이트를 메틸아민의 에탄올 용액(10mL)에 첨가하고, 80℃에서 2h 동안 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시킨 다음, 두꺼운 제조판을 통해 조생성물을 정제하여(CH2Cl2/MeOH＝20:1) 황색 고체인 표제 화합물(20.0mg, 수율 48%)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, DMSO) δ 8.95(dd, 1H), 8.62(dd, 1H), 8.34(d, 1H), 8.29(s, 1H), 7.84(dd, 2H), 7.59(s, 1H), 7.00(d, 2H), 6.76(t, 1H), 4.50-4.40(m, 2H), 4.37-4.24(m, 2H), 3.89(s, 3H), 2.87(d, 3H). MS(m/z)＝451.17[M+H]+.
실시예 66: 8-[1-메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일]-[1,7]나프티리딘-6-카르복실산메틸아미드
단계 1: 5-브로모-3-요오도-1-메틸-1H-인다졸의 제조. 5-브로모-3-요오도-1H-인다졸(2.0g, 6.2mmol, 1.0eq.)을 아세토니트릴(30mL)에 용해시킨 후, CH3I(1.3g, 9.3mmol, 1.5eq.)와 Cs2CO3(3.0g, 9.3mmol, 1.5eq.)을 첨가하고, 실온에서 반응 혼합물을 1h 동안 교반한다. 고체를 여과하여 제거하고, 반응액을 회전 건조시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피를 통해 조생성물을 정제하여(PE/EtOAc＝5:1-2:1 기울기용리) 백색 고체인 표제 화합물(1.7g, 수율 81%)을 얻는다. MS(m/z)＝336.88[M+H]+.
단계 2: 5-브로모-1-메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸의 제조. 1-메틸피라졸-4-보론산피나콜에스테르(1.2g, 5.6mmol, 1.1eq.), 5-브로모-3-요오도-1-메틸-1H-인다졸(1.7g, 5.1mmol, 1.0eq.), Pd(dppf)Cl2(368.8mg, 504.5μmol, 0.1eq.), K2CO3(2.1g, 15.1mmol, 3.0eq.)을 각각 1,4-디옥산(25mL)과 물(5mL)에 용해시키고, 질소가스 보호 조건하에 110℃에서 18h 동안 반응시킨다. 반응액을 흡인여과시키고, 여과액을 회전 건조시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피를 통해 조생성물을 정제하여(PE/EtOAc＝2:1-0:1 기울기용리) 백색 고체인 표제 화합물(1.2g, 수율 82%)을 얻는다. MS(m/z)＝291.02[M+H]+.
단계 3: 1-메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥신-2-일)-1H-인다졸의 제조. 비스(피나콜라토)디보론(1.1g, 4.1mmol, 1.5eq.), 5-브로모-1-메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸(0.8g, 2.8mmol, 1.0eq.), Pd(dppf)Cl2(200.9mg, 274.8μmol, 0.1eq.), KOAc(809.0mg, 8.2mmol, 3.0eq.)을 각각 1,4-디옥산(20mL)에 용해시키고, 질소가스 보호 조건하에 110℃에서 18h 동안 반응시킨다. 반응액을 흡인여과시키고, 여과액을 회전 건조시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피를 통해 조생성물을 정제하여(PE/EtOAc＝2:1-0:1 기울기용리) 황색 오일상 물질인 표제 화합물(0.8g, 수율 86%)을 얻는다. MS(m/z)＝339.20[M+H]+.
단계 4: 에틸 8-[1-메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일]-[1,7]나프티리딘-6-카르복실레이트의 제조. 에틸 8-클로로-1,7-나프티리딘-6-카르복실레이트(중간물 IV)(223.9mg, 946.2μmol, 0.8eq.), 1-메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥신-2-일)-1H-인다졸(0.4g, 1.2mmol, 1.0eq.), Pd(dppf)Cl2(86.5mg, 118.3μmol, 0.1eq.), K2CO3(490.4mg, 3.6mmol, 3.0eq.)을 각각 1,4-디옥산(25mL)과 물(5mL)에 용해시키고, 질소가스 보호 조건하에 100℃에서 2h 동안 반응시킨다. 반응액을 흡인여과시키고, 여과액을 회전 건조시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피를 통해 조생성물을 정제하여(PE/EtOAc＝1:1-0:1 기울기용리) 황색 고체인 표제 화합물(0.2g, 수율 41%)을 얻는다. MS(m/z)＝413.17[M+H]+.
단계 5: 8-[1-메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일]-[1,7]나프티리딘-6-카르복실산메틸아미드의 제조. 에틸 8-[1-메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-5-일]-[1,7]나프티리딘-6-카르복실레이트(200.0mg, 484.9μmol, 1.0eq.)를 메틸아민의 에탄올 용액(10mL)에 첨가하고 80℃에서 2h 동안 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시킨 다음, 두꺼운 제조판을 통해 조생성물을 정제하여(CH2Cl2/MeOH＝20:1) 황색 고체인 표제 화합물(100.0mg, 수율 52%)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, DMSO) δ 9.17(dd, 1H), 8.94(d, 1H), 8.82(s, 1H), 8.71(dd, 1H), 8.60(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.28(dd, 1H), 8.02(d, 1H), 7.89(dd, 1H), 7.76(d, 1H), 4.13(s, 3H), 3.93(s, 3H), 2.94(d, 3H).MS(m/z)＝398.17[M+H]+.
실험예 1 CBP 단백질 친화도의 측정
경쟁적 HTRF 방법을 통해 본 특허에서 합성된 화합물과 CBP 재조합 단백질의 친화도를 측정한다. 대장균 시스템에서 His 태그로 표기한 시클릭 아데노신 모노포스페이트 반응요소 결합단백질의 결합단백질(CREBbinding protein, CBP)을 발현시키고 추가적으로 정제시킨다. 바이오틴-표기된 CBP 리간드(CBP biotinylated ligand)는 모두 자가제조한 것이다. N-말단에서 His-태그로 표기된 CBP 단백질 유전자로 형질감염된 BL21 star(DE3) 컴피턴트 세포를, 37℃에서 16시간 동안 OD값이 0.6-0.8 사이가 될 때까지 배양하되, 0.5mM IPTG로 유도하고 밤새 배양한다. 세포 용해액 상층액은 순차적으로 Ni 이온 친화성 컬럼 및 Superdex75 분자체 컬럼으로 정제한다. 최종적으로 얻은 CBP 단백질의 순도는 95%이다. HTRF에 필요한 형광 공여체 시약 MAb Anti 6HIS-Eu cryptate Gold(Cisbio#61HI2KLA), 수용체 시약 스트렙트아비딘(Streptavidin)-XL665(#610SAXLA) 및 검출 완충액(Detection buffer)(#62SDBRDD)은 Cisbio Bioassays(Codolet, France)에서 획득한다. 트리스(2-카르복시에틸)포스핀(Tris(2-carboxyethyl)phosphine, TCEP), 염화나트륨, 아데노신 트리포스페이트(ATP), 트윈-20(Tween-20), 디메틸설폭사이드(DMSO), 소혈청알부민(bovine serum albumin, BSA) 및 HEPES 완충액은 획득할 수 있는 최고 순도 수준으로 Sigma에서 획득한다.
CBP 재조합 단백질 친화도에 대한 경쟁적 HTRF 측정 방법의 일반적인 프로그램은 다음과 같다: 측정을 곧 진행하기 전 0.05％ 트윈-20(Tween-20) 및 1mM TCEP을 첨가하여, 0.1mg/ml BSA; 50mM HEPES; pH 7.5, 5mM NaCl;로 이루어진 완충액에서 측정을 수행한다. 4% DMSO을 갖는 측정 완충액 중의 2.5μL 화합물 용액 및 측정 완충액 중의 5μL CBP용액을 부피가 작은 백색 384웰 마이크로타이터플레이트에 첨가하고, 실온에서 20분 동안 배양한 다음, 측정 완충액에 바이오틴으로 표기한 2.5μL의 리간드 용액을 첨가하여 실온에서 40분 동안 배양한다. CBP, 바이오틴으로 표기한 리간드 및 DMSO의 최종 농도는 각각 5nM, 50nM 및 1％이다. 그리고, 제조업체로부터 유래되는 검출 완충액 중의 5μL MAb Anti 6HIS-Eu cryptate Gold 및 5μL의 스트렙트아비딘(Streptavidin)-XL665을 혼합물에 첨가한 다음, 계속하여 60분 동안 배양한다. 최종 스트렙트아비딘(Streptavidin)-XL665의 농도는 12.5nM이고, MAb Anti 6HIS-Eu cryptate Gold는 제조업체에서 제공하는 최종 농도에 따라 희석된다. Tecan(Mannedorf, Switzerland) 다기능마이크로플레이트리더 Spark를 사용하여 판독하고, 두 그룹의 균질 시간을 검출하여 형광 강도를 분별하는바, 여기서 여기 파장은 320nm이고, 방출 파장은 665nm 및 620nm이다. Prism 7(La Jolla, 15CA)을 사용하여 S자형 용량-반응 곡선에서 억제제 농도에 대한 665nm/620nm 형광 강도 비율값을 피팅함으로써, 억제제의 IC50값을 획득한다.
본 출원의 대표적인 화합물의 상기 IC50값은 표 9에 나타난 바와 같다.
| 실시예 | IC50(nM) | 실시예 | IC50(nM) | 실시예 | IC50(nM) |
| 1 | 72 | 2 | 19 | 3 | 245 |
| 4 | ＞1000 | 5 | ＞1000 | 6 | ＞1000 |
| 7 | ＞1000 | 8 | ＞1000 | 9 | ＞1000 |
| 10 | N/A | 11 | ＞1000 | 12 | ＞1000 |
| 13 | 21 | 14 | 15 | 15 | 7.5 |
| 16 | 13 | 17 | 12 | 18 | 19 |
| 19 | 6.9 | 20 | 18 | 21 | 38 |
| 22 | 22 | 23 | 18 | 24 | 7.8 |
| 25 | 4.2 | 26 | 11 | 27 | 3.3 |
| 28 | 5.3 | 29 | 16 | 30 | 22 |
| 31 | 49 | 32 | 36 | 33 | 44 |
| 34 | 32 | 35 | 16 | 36 | 12 |
| 37 | 16 | 38 | 14 | 39 | 13 |
| 40 | 62 | 41 | 57 | 42 | 50 |
| 43 | 6.7 | 44 | 64 | 45 | 8.5 |
| 46 | 5.4 | 47 | 31 | 48 | 13 |
| 49 | 12 | 50 | 54 | 51 | 22 |
| 52 | 27 | 53 | 14 | 54 | 11 |
| 55 | 15 | 56 | 24 | 57 | 36 |
| 58 | 100 | 59 | 402 | 60 | 58 |
| 61 | 70 | 62 | 287 | 63 | 136 |
| 64 | 14 | 65 | 12 | 66 | 49 |
"N/A"는 미측정을 나타낸다.
Claims (15)
- 식 (I)의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 있어서,
여기서, R1은 수소, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 할로겐, 시아노기, -C(O)NR5R6, -C(O)R5, -C(O)OR5, -OR5, -OC(O)R5, -OC(O)OR5, -OC(O)NR5R6, -NR5R6, -SR5, -S(O)R5, -S(O)2R5, -(CH2)nOH 혹은 0-3개의 N, O 또는 S 원자가 함유된 5-6원자 포화고리 또는 불포화고리에서 선택되고; 여기서, 상기 0-3개의 N, O 또는 S 원자가 함유된 5-6원자 포화고리 또는 불포화고리는 선택적으로 1-3개의 R5에 의해 치환되며;
R2은 수소, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 할로겐, 시아노기, -C(O)NR5R6, -C(O)R5, -C(O)OR5, -OR5, -OC(O)R5, -OC(O)OR5, -OC(O)NR5R6, -NR5R6, -SR5, -S(O)R5, -S(O)2R5 또는 -(CH2)nOH에서 선택되고;
R3은 수소, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 할로겐, 시아노기, -C(O)NR5R6, -C(O)R5, -C(O)OR5, -OR5, -OC(O)R5, -OC(O)OR5, -OC(O)NR5R6, -NR5R6, -SR5, -S(O)R5, -S(O)2R5, -(CH2)nOH 혹은 0-3개의 N, O 또는 S 원자가 함유된 5-6원자 포화고리 또는 불포화고리에서 선택되고; 여기서, 상기 0-3개의 N, O 또는 S 원자가 함유된 5-6원자 포화고리 또는 불포화고리는 선택적으로 1-3개의 R5에 의해 치환되며;
R4은 수소, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 할로겐, 시아노기, -C(O)NR5R6, -C(O)R5, -C(O)OR5, -OR5, -OC(O)R5, -OC(O)OR5, -OC(O)NR5R6, -NR5R6, -SR5, -S(O)R5, -S(O)2R5, -(CH2)nOH 혹은 0-3개의 N, O 또는 S 원자가 함유된 5-6원자 포화고리 또는 불포화고리에서 선택되고; 여기서, 상기 0-3개의 N, O 또는 S 원자가 함유된 5-6원자 포화고리 또는 불포화고리는 선택적으로 1-3개의 R5에 의해 치환되며;
R5, R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬기, C3-C6 시클로알킬기, 선택적으로 R7에 의해 치환된 3-6원자 헤테로시클릭기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 할로겐, ＝O, -(CH2)nC(O)NR7R8, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -OC(O)NR7R8, -(CH2)nNR7R8, -SR7, -S(O)R7, -(CH2)nS(O)2R7, -(CH2)nOH 또는 -(CH2)nCN에서 선택되며;
R7, R8은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬기에서 선택되고;
Z1은 -CH2- 또는 -O-이며;
고리 A는 0-3개의 N, O 또는 S 원자가 함유된 5-6원자 포화고리 또는 불포화고리이고;
m, n은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3에서 선택되는 식 (I)의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 1 항에 있어서,
식 (I)은 식 (Ia), 식 (Ib), 식 (Ic), 식 (Id) 또는 식 (Ie)이며,
, 또는
여기서, R1은 수소, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 할로겐, 시아노기, -C(O)NR5R6, -C(O)R5, -C(O)OR5, -OR5, -OC(O)R5, -OC(O)OR5, -OC(O)NR5R6, -NR5R6, -SR5, -S(O)R5, -S(O)2R5, -(CH2)nOH 혹은 0-3개의 N, O 또는 S 원자가 함유된 5-6원자 포화고리 또는 불포화고리에서 선택되고; 여기서, 상기 0-3개의 N, O 또는 S 원자가 함유된 5-6원자 포화고리 또는 불포화고리는 선택적으로 1-3개의 R5에 의해 치환되며;
R2은 수소, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 할로겐, 시아노기, -C(O)NR5R6, -C(O)R5, -C(O)OR5, -OR5, -OC(O)R5, -OC(O)OR5, -OC(O)NR5R6, -NR5R6, -SR5, -S(O)R5, -S(O)2R5 또는 -(CH2)nOH에서 선택되고;
R3은 수소, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 할로겐, 시아노기, -C(O)NR5R6, -C(O)R5, -C(O)OR5, -OR5, -OC(O)R5, -OC(O)OR5, -OC(O)NR5R6, -NR5R6, -SR5, -S(O)R5, -S(O)2R5, -(CH2)nOH 혹은 0-3개의 N, O 또는 S 원자가 함유된 5-6원자 포화고리 또는 불포화고리에서 선택되고; 여기서, 상기 0-3개의 N, O 또는 S 원자가 함유된 5-6원자 포화고리 또는 불포화고리는 선택적으로 1-3개의 R5에 의해 치환되며;
R4은 수소, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 할로겐, 시아노기, -C(O)NR5R6, -C(O)R5, -C(O)OR5, -OR5, -OC(O)R5, -OC(O)OR5, -OC(O)NR5R6, -NR5R6, -SR5, -S(O)R5, -S(O)2R5, -(CH2)nOH 혹은 0-3개의 N, O 또는 S 원자가 함유된 5-6원자 포화고리 또는 불포화고리에서 선택되고; 여기서, 상기 0-3개의 N, O 또는 S 원자가 함유된 5-6원자 포화고리 또는 불포화고리는 선택적으로 1-3개의 R5에 의해 치환되며;
R5, R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬기, C3-C6 시클로알킬기, 선택적으로 R7에 의해 치환된 3-6원자 헤테로시클릭기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 할로겐, ＝O, -(CH2)nC(O)NR7R8, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -OC(O)NR7R8, -(CH2)nNR7R8, -SR7, -S(O)R7, -(CH2)nS(O)2R7, -(CH2)nOH 또는 -(CH2)nCN에서 선택되며;
R7, R8은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬기에서 선택되고;
Z1은 -CH2- 또는 -O-이며;
m, n은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3에서 선택되는, 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 1 항에 있어서, 식 (I)은 식 (If), 식 (Ig) 또는 식 (Ih)이고,
, 또는
.
여기서,
R1은 수소, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 할로겐, 시아노기, -C(O)NR5R6, -C(O)R5, -C(O)OR5, -OR5, -OC(O)R5, -OC(O)OR5, -OC(O)NR5R6, -NR5R6, -SR5, -S(O)R5, -S(O)2R5, -(CH2)nOH 혹은 0-3개의 N, O 또는 S 원자가 함유된 5-6원자 포화고리 또는 불포화고리에서 선택되고; 여기서, 상기 0-3개의 N, O 또는 S 원자가 함유된 5-6원자 포화고리 또는 불포화고리는 선택적으로 1-3개의 R5에 의해 치환되며;
R2은 수소, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 할로겐, 시아노기, -C(O)NR5R6, -C(O)R5, -C(O)OR5, -OR5, -OC(O)R5, -OC(O)OR5, -OC(O)NR5R6, -NR5R6, -SR5, -S(O)R5, -S(O)2R5 또는 -(CH2)nOH에서 선택되고;
R3은 수소, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 할로겐, 시아노기, -C(O)NR5R6, -C(O)R5, -C(O)OR5, -OR5, -OC(O)R5, -OC(O)OR5, -OC(O)NR5R6, -NR5R6, -SR5, -S(O)R5, -S(O)2R5, -(CH2)nOH 혹은 0-3개의 N, O 또는 S 원자가 함유된 5-6원자 포화고리 또는 불포화고리에서 선택되고; 여기서, 상기 0-3개의 N, O 또는 S 원자가 함유된 5-6원자 포화고리 또는 불포화고리는 선택적으로 1-3개의 R5에 의해 치환되며;
R4은 수소, C1-C6 알킬기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 할로겐, 시아노기, -C(O)NR5R6, -C(O)R5, -C(O)OR5, -OR5, -OC(O)R5, -OC(O)OR5, -OC(O)NR5R6, -NR5R6, -SR5, -S(O)R5, -S(O)2R5, -(CH2)nOH 혹은 0-3개의 N, O 또는 S 원자가 함유된 5-6원자 포화고리 또는 불포화고리에서 선택되고; 여기서, 상기 0-3개의 N, O 또는 S 원자가 함유된 5-6원자 포화고리 또는 불포화고리는 선택적으로 1-3개의 R5에 의해 치환되며;
R5, R6은 각각 독립적으로 수소 C1-C6 알킬기, C3-C6 시클로알킬기, 선택적으로 R7에 의해 치환된 3-6원자 헤테로시클릭기, 할로겐화 C1-C6 알킬기, 할로겐, ＝O, -(CH2)nC(O)NR7R8, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -OC(O)NR7R8, -(CH2)nNR7R8, -SR7, -S(O)R7, -(CH2)nS(O)2R7, -(CH2)nOH 또는 -(CH2)nCN에서 선택되며;
R7, R8은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬기에서 선택되고;
Z1은 -CH2- 또는 -O-이며;
m, n은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3에서 선택되는, 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 1 항에 있어서,
R1은 수소, 할로겐, 메톡시기,
에서 선택되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 1 항에 있어서,
R2은 -OH 또는 -NHCH3에서 선택되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 1 항에 있어서,
R3은 수소, 할로겐 또는 할로겐화 C1-C6 알킬기에서 선택되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 6 항에 있어서,
R3은 -CHF2인 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 1 항에 있어서,
R4은 수소, -CH2OH, -C(O)NHCH3,
에서 선택되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 하기 구조를 갖는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
.
- CBP 및/또는 EP300에 의해 매개되는 질환 약물을 제조하는데 사용되는 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
- 제 10 항에 있어서,
상기 CBP 및/또는 EP300에 의해 매개되는 질환은 암, 염증성 병증, 자가면역성 질환, 바이러스 감염 또는 심혈관계 질환인 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도. - 제 11 항에 있어서,
상기 암은 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 폐암, 전립선암, 두경부암, 유방암, 췌장암, 결장 직장암 또는 흑색종인 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도. - 약학적 조성물에 있어서,
치료적 유효량의 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물. - 제 13 항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 기타 1종 또는 여러 종의 항암 약물을 더 포함하는 약학적 조성물. - 제 14 항에 있어서,
상기 항암 약물은 화학 요법 약물인 약학적 조성물.
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