KR20220166785A - 인지질 화합물 및 제형 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 광물화된 금속에 대해 높은 친화도를 나타내는 인지질-함유 화합물, 약학적 조성물 및 마이크로스피어를 제공한다. 본 발명은 또한 신결석증 또는 신장 결석 질환의 치료에서 상기 화합물, 조성물 및 마이크로스피어를 사용하기 위한 전략, 및 상기 화합물 및 조성물의 제조 방법을 제공한다.
Description
지질, 단백질 및/또는 설탕으로 구성된 얇은 쉘로 둘러싸인 유체 코어를 갖는 마이크로스피어(microsphere)는 의료 및 치료 제품에 사용되어 왔다. 때때로 마이크로입자라고도하는 이러한 마이크론 규모의 기체 코어 입자는 심장초음파(echocardiogram)의 정보 내용을 증가시키기 위해 계획적으로 투여되었다. 마이크로스피어는 특히 심장의 좌심실(left ventricle)을 불투명하게하여 심장초음파가 대동맥판막(aortic valve) 작동의 세부사항을 더욱 상세하게 나타내도록 한다. 질병 진단을 위해 이런 방식으로 사용되도록 설계된 마이크로스피어 제품의 범주는 종종 초음파 조영제(ultrasound contrast agents)(UCAs)라고 한다. UCA 사용은 기계적 에너지원(예로, 심초음파를 생성하는 초음파)을 사용하고 관련 마이크로스피어 기계적 반응이 항상 발생하지만, 일반적으로 그 기능에 대해 마이크로스피어 기계적 반응의 조직 효과에 의존하지 않으며 실제로 종종 조직 효과를 최소화하도록 설계된다.
마이크로스피어는 또한 직간접적으로 연관된 조직 효과와 함께 마이크로스피어 기계적 반응이 중심이 되는 치료에 사용될 수 있다. 예를 들어, 특정 암의 경우 마이크로스피어를 화학요법제의 표적 전달에 사용할 수 있다고 제안되었다. 표적 전달을 위한 마이크로스피어 디자인은 일반적으로 쉘 구조의 종양 특이적 리간드와 코어의 유체상 화학요법제의 조합을 수반한다. 투여 후, 쉘에 있는 종양 특이적 리간드는 마이크로스피어가 종양 내부 및 주변에 축적되도록 할 것으로 예상된다. 그런 다음 기계적 에너지원을 사용하여 마이크로스피어를 부수고 코어에서 화학요법제를 방출할 수 있다.
마이크로스피어 기계적 효과는 또한 미국 공개 번호 2013/0123781에 기술된 바와 같이 병리학적 생물광화를 위한 요법에서 사용될 수 있으며, 이는 그 전체가 본 명세서에 참조로 포함된다. 이러한 치료법에서 마이크로스피어는 강력한 충격파가 신장(kidney)이나 요관(ureter)의 결석(stone)에 집중되는 충격파 쇄석술(lithotripsy)과 유사한 압력 효과를 생성하도록 설계되었다. 충격파 쇄석술에서는 최대 압력이 100메가파스칼 이상인 집중된 고강도 압력파가 돌을 점진적으로 침식하고 구멍을 뚫고 조각내는 공동화(cavitation) 효과를 가져온다. 마이크로스피어 기반 쇄석술에서, 돌 표면에 축적된 마이크로스피어는 기존의 충격파 쇄석술과 유사하거나 더 큰 압력으로 공동화 효과를 나타낼 수 있지만, 입력 기계적 에너지는 약 2배 더 낮다(Pishchalnikov et al., 2018). 기존의 충격파 쇄석술에 비해 덜 강렬한 입력 음향 에너지는 임상 워크플로 및 환자 관점에서 다양한 이점을 가질 수 있다. 돌 표면에서의 마이크로스피어 축적은 비스포스포네이트 유사 성분을 마이크로스피어 쉘에 통합함으로써 촉진될 수 있다.
마이크로스피어의 기계적 효과는 신장 결석(kidney stones), 요로 결석(urinary stones), 담도 결석(biliary stones), 혈전(blood clots), 섬유종(fibroids), 암성 종양(cancerous tumors), 및 죽종성 플라크(atheromatous plaques)와 같은 비정상 또는 폐쇄성 종괴(obstructive mass)를 포함하는 다양한 의학적 상태의 치료에 사용될 수 있다. 치료 방법은 건강한 조직을 손상시키지 않고 이 종괴를 파괴하거나 감소시키고 외과적 또는 기타 침습적 치료와 관련된 통증, 불편함 및 위험을 최소화함으로써 의학적 상태의 최소 침습적 치료를 허용한다.
마이크로스피어의 광범위한 치료적 적용을 감안할 때, 치료적 마이크로스피어를 위한 개선된 구성요소를 개발하기 위한 노력이 있어왔다. 이러한 노력에도 불구하고, 안전하고 치료적으로 효과적인 개선된 인지질 화합물이 당업계에 여전히 요구된다. 또한, 치료용 마이크로스피어의 치료적 및 상업적 사용을 위해 다량 및 고품질로 생산될 수 있는 인지질 화합물을 개발하는 것이 중요하다.
본 발명은 생광물화(biomineralization)를 포함하는 광물화된 형태의 칼슘 및 기타 금속에 대해 소수성(hydrophobicity) 및 높은 친화성(affinity)을 나타내는 화합물, 약학적 조성물 및 마이크로스피어 입자(또는 마이크로스피어 또는 입자)를 제공한다. 또한, 본 발명은 화합물, 조성물 및 마이크로스피어 입자를 제작 및 제조하는 방법 및 예를 들어, 신결석(nephrolithiasis) 또는 신장 결석 질환(kidney stone disease) 같은 비정상 또는 폐쇄성 종괴를 포함하는 의학적 상태를 치료하는데 사용하는 방법을 제공한다. 본 명세서에 기재된 방법은 고품질의 마이크로스피어를 대규모로 생산할 수 있게 하여, 치료성 마이크로스피어의 치료 및 상업적 사용을 가능하게 한다.
첫번째 관점에서, 본 발명은 하기 화학식 Ⅳ의 화합물,
또는 그의 염, 이성질체, 또는 이성질체의 염을 제공하는 것으로,
여기서,
p는 10 내지 30이고,
q는 1 내지 100이고,
C는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
B는 공유결합 및 에틸기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
A는 공유 결합, 아실, 아실아미노, 아미노아실, 아실옥시, 티오아실, 아미노카르보닐, 아미노아실 카르보닐옥시, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미노술포닐, 아미디노 및 카르복시 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되고,
X는 수소, 실릴, 아실, 아미노아실, 티오아실, 아미노카르보닐, 아미노아실 카르보닐옥시, 아미노티오카르보닐, 아미노술포닐, 아미디노, 치환된 술포닐, 치환된 술피닐, 카르복시 에스테르, 프탈이미도, SO3H 및 PO3H로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, p는 14 또는 16이고, q는 38 내지 50이다.
일부 실시형태에서, 상기 화학식 Ⅳ의 화합물은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물,
또는 그의 염, 이성질체 또는 이성질체의 염으로,
여기서,
n은 10 내지 30이고,
m은 1 내지 100이다.
일부 실시형태에서, n은 14 또는 16이고, m은 38 내지 50이다.
일부 실시형태에서, 상기 화학식 Ⅰ의 화합물은 하기 화학식 Ⅰa의 화합물,
또는 그의 염, 이성질체 또는 이성질체의 염이다.
일부 실시형태에서, 상기 화학식 Ⅰa의 화합물은 하기 화학식 Ⅰb의 화합물이다.
두번째 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 Ⅳ의 화합물,
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체 또는 이성질체의 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것으로,
여기서,
p는 10 내지 30이고,
q는 1 내지 100이고,
C는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
B는 공유결합 및 에틸기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
A는 공유 결합, 아실, 아실아미노, 아미노아실, 아실옥시, 티오아실, 아미노카르보닐, 아미노아실 카르보닐옥시, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미노술포닐, 아미디노, 아마이드, 및 카르복시 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되고,
X는 수소, 실릴, 아실, 아미노아실, 티오아실, 아미노카르보닐, 아미노아실 카르보닐옥시, 아미노티오카르보닐, 아미노술포닐, 아미디노, 치환된 술포닐, 치환된 술피닐, 카르복시 에스테르, 프탈이미도, OH, SO3H 및 PO3H로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, p는 14 또는 16이고, q는 38 내지 50이다.
일부 실시형태에서, 상기 조성물은 하기 화학식 Ⅱ의 화합물,
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체 또는 이성질체의 염,
하기 화학식 Ⅲ의 화합물,
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체 또는 이성질체의 염을 더 포함하고,
여기서,
t는 10 내지 30이고,
y는 1 내지 100이고,
z는 10 내지 30이다.
일부 실시형태에서, t는 14 또는 16이고, z는 14 또는 16이고, y는 38 내지 50이다.
일부 실시형태에서, 상기 화학식 Ⅳ의 화합물은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물,
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체 또는 이성질체의 염으로,
여기서,
n은 10 내지 30이고,
m은 1 내지 100이다.
일부 실시형태에서, n은 14 또는 16이고, m은 38 내지 50이다.
일부 실시형태에서, 상기 화학식 Ⅰ의 화합물은 하기 화학식 Ⅰa의 화합물,
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체 또는 이성질체의 염이다.
일부 실시형태에서, 상기 화학식 Ⅰa의 화합물은 하기 화학식 Ⅰb의 화합물이다.
일부 실시형태에서, 상기 화합물은 30℃ 미만의 정상 끓는점을 갖는 유체 및 선택적으로, 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 유체는 체온에서 기체다. 일부 실시형태에서, 상기 유체는 수용액 중 낮은 용해도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 유체는 공기, 질소, 아르곤, 이산화탄소(CO2), 설퍼 헥사플루오라이드, 플루오르화 C1-6알칸, 또는 이들의 조합이다. 일부 실시형태에서, 상기 플루오르화 C1-6알칸은 옥타플루오로프로판, n-데카플루오로부탄, 및 도데카플루오로펜탄으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 상기 조성물은 화학식 Ⅳ 또는 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 그의 염, 이성질체 또는 이성질체의 염의 0.01 내지 5 몰%를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 화학식 Ⅱ의 화합물 또는 그의 염, 이성질체 또는 이성질체의 염의 5 내지 9.9 몰%를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 화학식 III의 화합물, 또는 그의 염, 이성질체, 또는 이성질체의 염의 80 내지 95 몰%을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 화학식 IV 또는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 이성질체, 또는 이성질체의 염의 5 몰% 이하를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 화학식 II의 화합물, 또는 그의 염, 이성질체, 또는 이성질체의 염의 10 몰% 이하를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 화학식 III의 화합물, 또는 그의 염, 이성질체, 또는 이성질체의 염의 95 몰% 이하를 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 조성물은 화학식 IV 또는 화학식 I의 화합물의 암모늄 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 화학식 II의 화합물의 암모늄 염을 포함한다.
일부 실시형태에서, 화학식 IV 또는 화학식 I의 화합물의 분자량은 1,500 내지 5,000 달톤이다. 일부 실시형태에서, 화학식 II의 화합물의 분자량은 1,500 내지 5,000 달톤이다. 일부 실시형태에서, 화학식 III의 화합물의 분자량은 500 내지 2,000 달톤이다.
일부 실시형태에서, 화학식 IV 또는 화학식 I의 화합물 대 화학식 II의 화합물의 몰비는 1:100 내지 1:1의 범위이다. 일부 실시형태에서, 화학식 II의 화합물 대 화학식 III의 화합물의 몰비는 1:20 내지 1:8의 범위이다.
일부 실시형태에서, 상기 화학식 Ia의 화합물은 하기 화학식 Ib의 화합물이고,
상기 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 IIb의 화합물이고,
상기 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 IIIa의 화합물이고,
상기 조성물은 유체를 포함하고, 상기 유체는 n-데카프루오로부탄이다.
일부 실시형태에서, 화학식 Ⅰb의 화합물의 평균 분자량은 약 3200 달톤이다. 일부 실시형태에서, 화학식 IIb의 화합물의 평균 분자량은 약 2800 달톤이다. 일부 실시형태에서, 화학식 IIIa의 화합물의 평균 분자량은 약 790 달톤이다.
일부 실시형태에서, 상기 조성물은 화학식 Ⅰb의 화합물 0.01 내지 5 몰%를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 화학식 IIb의 화합물 5 내지 9.9 몰%를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 화학식 IIIa의 화합물 80 내지 95 몰%를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 화학식 Ib의 화합물 5 몰% 이하를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 화학식 IIb의 화합물 10 몰% 이하를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 화학식 IIIa의 화합물 95 몰% 이하를 포함한다.
일부 실시형태에서, 화학식 Ib의 화합물 대 화학식 IIb의 화합물의 몰비는 1:100 내지 1:1의 범위이다. 일부 실시형태에서, 화학식 IIb의 화합물 대 화학식 IIIa의 화합물의 몰비는 1:20 내지 1:8의 범위이다.
일부 실시형태에서, 상기 조성물은 물의 존재 하에 마이크로스피어를 형성할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 마이크로스피어를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 화학식 Ib의 화합물, 화학식 IIb의 화합물, 및 화학식 IIIa의 화합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 약 0.5 마이크론 내지 약 10 마이크론의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 약 1 마이크론 내지 약 5 마이크론의 평균 직경을 갖는다.
일부 실시형태에서, 상기 조성물은 트레할로스 및 PLASDONE K12를 부형제로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 동결건조된 건조 분말 또는 무수 농축물로서 존재하는 마이크로스피어를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 마이크로스피어를 제조하는 방법을 제공하는 것으로,
상기 방법은 (a) 하기를 포함하는 마이크로스피어를 만들기 위한 제형을 제조하는 단계를 포함한다:
화학식 Ⅰ의 화합물,
또는 그의 염, 이성질체 또는 이성질체의 염;
화학식 II의 화합물,
또는 그의 염, 이성질체 또는 이성질체의 염;
화학식 III의 화합물,
또는 그의 염, 이성질체 또는 이성질체의 염;
선택적으로, 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제; 및
물,
여기서,
n은 10 내지 30이고,
m은 1 내지 100이고,
t는 10 내지 30이고,
y는 1 내지 100이고,
z는 10 내지 30이고,
X는 수소, 실릴, 아실, 아미노아실, 티오아실, 아미노카르보닐, 아미노아실 카르보닐옥시, 아미노티오카르보닐, 아미노술포닐, 아미디노, 치환된 술포닐, 치환된 술피닐, 카르복시 에스테르, 프탈이미도, OH, SO3H 및 PO3H로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은,
(b) 용기에서 30℃ 미만의 정상 끓는점을 갖는 유체와 단계 (a)의 제형을 결합하는 단계, 및
(c) 단계 (b)의 제형 및 유체를 함유하는 용기를 교반하여 마이크로스피어를 얻는 단계를 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은,
(d) 저장 수명을 연장하거나 저장 환경 조건의 범위를 확대하기 위해 단계 (c)의 마이크로스피어 용액을 가공하는 단계를 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은,
(e) 선택적으로 진공 하에 단계 (c) 또는 (d)의 마이크로스피어를 포함하는 용기를 마개하는 단계를 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 단계 (b) 전에 단계 (a)의 제형을 여과시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 가공 단계(d)는 마이크로스피어 용액을 동결건조한다.
일부 실시형태에서, 상기 용기는 단위 투여량 용기이다. 일부 실시형태에서, 상기 유체는 n-데카플루오로부탄이다. 일부 실시형태에서, 상기 캡을 씌운 용기의 헤드스페이스는 n-데카플루오로부탄으로 채워진다.
일부 실시형태에서, 단계 (c)의 마이크로스피어의 평균 직경은 약 0.1 내지 1000 μm이다. 일부 실시형태에서, 단계 (c)의 마이크로스피어의 평균 직경은 약 0.1 내지 100 ㎛이다. 일부 실시형태에서, 단계 (c)의 마이크로스피어의 평균 직경은 약 0.1 내지 30 ㎛이다. 일부 실시형태에서, 단계 (c)의 마이크로스피어의 평균 직경은 약 0.7 내지 10 ㎛이다.
일부 실시형태에서, 상기 가공 단계 (d)는 마이크로스피어 용액을 동결건조하고 동결건조 동안 마이크로스피어의 손실은 25% 이하이다. 일부 실시형태에서, 동결건조 동안 마이크로스피어의 손실은 15% 이하 또는 10% 이하이다.
일부 실시형태에서, 상기 화학식 I의 화합물의 분자량은 1500 내지 5000 달톤이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 II의 화합물의 분자량은 1500 내지 5000 달톤이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 III의 화합물의 분자량은 500 내지 2000 달톤이다.
일부 실시형태에서, 상기 제형 중 화학식 I의 화합물 대 화학식 II의 화합물의 몰비는 1:100 내지 1:1 범위이다. 일부 실시형태에서, 상기 제형 중 화학식 II의 화합물 대 화학식 III의 화합물의 몰비는 1:20 내지 1:8의 범위이다.
일부 실시형태에서, 단계 (c)의 마이크로스피어는 0.01 내지 5 몰%의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단계 (c)의 마이크로스피어는 5 내지 9.9 몰%의 화학식 II의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단계 (c)의 마이크로스피어는 80 내지 95 몰%의 화학식 III의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단계 (c)의 마이크로스피어는 5 몰% 이하의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단계 (c)의 마이크로스피어는 10 몰% 이하의 화학식 II의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단계 (c)의 마이크로스피어는 95 몰% 이하의 화학식 III의 화합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 화학식 I의 화합물은 화학식 Ib의 화합물이고, 화학식 II의 화합물은 화학식 IIb의 화합물이고, 화학식 III의 화합물은 화학식 IIIa의 화합물이다.
일부 실시형태에서, 상기 화학식 Ib의 화합물의 평균 분자량은 약 3200 달톤이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 IIb의 화합물의 평균 분자량은 약 2800 달톤이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 IIIa의 화합물의 평균 분자량은 약 790 달톤이다.
일부 실시형태에서, 단계 (c)의 마이크로스피어는 0.01 내지 5 몰%의 화학식 Ib의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단계 (c)의 마이크로스피어는 5 내지 9.9 몰%의 화학식 IIb의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단계 (c)로부터의 마이크로스피어는 80 내지 95 몰%의 화학식 IIa의 화합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 단계 (c)의 마이크로스피어는 5 몰% 이하의 화학식 Ib의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단계 (c)의 마이크로스피어는 10 몰% 이하의 화학식 IIb의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단계 (c)의 마이크로스피어는 95 몰% 이하의 화학식 IIIa의 화합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 단계 (c)의 마이크로스피어 중 화학식 Ib의 화합물 대 화학식 IIb의 화합물의 몰비는 1:100 내지 1:1의 범위이다. 일부 실시형태에서, 단계 (c)의 마이크로스피어 중 화학식 IIb의 화합물 대 화학식 IIIa의 화합물의 몰비는 1:20 내지 1:8의 범위이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 명세서에 제공된 약학적 조성물의 치료 유효량을 포함하는 단위 투여 용기를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 I의 화합물은 화학식 Ib의 화합물이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 II의 화합물은 화학식 IIb의 화합물이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 III의 화합물은 화학식 IIa의 화합물이다. 일부 실시형태에서, 상기 유체는 공기, CO2, 설퍼 헥사플로오라이드, 플루오르화 C1-6알칸, 또는 이들의 조합이다. 일부 실시형태에서, 상기 플루오르화 C1-6알칸은 옥타플루오로프로판, n-데카플루오로부탄, 및 도데카플루오로펜탄으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 상기 유체는 n-데카플루오로부탄이다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 부형제로서 트레할로스 및 PLASDONE K12를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 포스페이트 염인 완충 용액을 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 완충 용액은 칼슘 및 마그네슘이 없는 식염수를 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 조성물은 물의 존재 하에 마이크로스피어를 형성할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 마이크로스피어를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 동결건조된 건조 분말 또는 물이 없는 농축물로서 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 용기는 본 명세서에 제공된 공정에 의해 제조된다. 일부 실시형태에서, 상기 용기는 격막이 장착된 크림프-탑 캡에 의해 밀봉된다. 일부 실시형태에서, 상기 용기는 밀폐용기이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 적어도 하나의 단위 투여 용기, 및 상기 키트를 사용하기 위한 지침서를 포함하는 키트를 제공한다.
일부 실시형태에서, 상기 단위 투여 용기는 부형제로서 트레할로스 및 PLASDONE K12를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 키트는 수용액을 포함하는 용기를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 수용액은 멸균수이다. 일부 실시형태에서, 상기 수용액은 관류 준비가 된 생리 식염수이다. 일부 실시형태에서, 상기 키트는 주사기를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 키트는 주사기에 맞는 바늘을 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 키트는 날카로운 팁을 포함하는 무바늘 주사기를 포함한다. 일부 실시형태에서 상기 바늘 또는 날카로운 팁은 격막 캡을 관통할 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 키트는 30℃ 미만의 정상 끓는점을 갖는 유체를 포함하는 용기를 더 포함하고, 선택적으로 상기 용기는 주사기이다. 일부 실시형태에서, 상기 유체는 공기, 질소, 아르곤, CO2, 설퍼 헥사플루오라이드, 플루오르화 C1-6알칸, 또는 이들의 조합이다. 일부 실시형태에서, 상기 플루오르화 C1-6알칸은 옥타플루오로프로판, n-데카플루오로부탄, 및 도데카플루오로펜탄으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 상기 유체는 n-데카플루오로부탄이다.
일부 실시형태에서, 상기 키트는 적어도 하나의 겔 패드 및 초음파 겔을 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 키트는 Mix2Vial® 장치 및 통기된 바이알 어댑터로부터 선택된 장치를 더 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 마이크로스피어를 재구성하는 방법을 제공하며, 상기 방법은,
(a) 본 발명의 용기 내부의 마이크로스피어에 충분한 양의 물 또는 식염수를 첨가하는 단계,
(b) 선택적으로, 30℃ 미만의 정상 끓는점을 갖는 유체의 부피를 단계 (a)의 용기에 첨가하는 단계, 및
(c) 선택적으로, 단계 (a) 또는 단계 (b)의 용기를 흔드는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 단계 (a) 전에 용기를 기체로 채우는 단계를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 물 또는 식염수의 양은 100 밀리리터 이하이다. 일부 실시형태에서에서, 첨가된 물 또는 식염수의 양은 재구성된 마이크로스피어를 포함하는 균질한 혼합물을 생성하기에 충분하다. 일부 실시형태에서, 상기 용기의 흔들림은 180초 이하로 지속된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 요로 결석을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 마이크로스피어가 요로 결석과 접촉하도록하기 위해, 본 명세서에 개시된 약학적 조성물, 마이크로스피어, 또는 재구성된 마이크로스피어 용액의 유효량을 요로 결석이 있는 대상체에게 투여하는 단계, 및 마이크로스피어 내의 유체를 여기하는 주파수에서 대상체 내의 요로 결석에대한 방향으로 에너지를 가하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 재구성된 마이크로스피어 용액은 요도 카테터를 통해 대상체의 요관 내로 투여된다. 일부 실시형태에서, 상기 에너지는 전자기, 음향, 마이크로파, 광자 또는 다른 형태이다. 일부 실시형태에서, 상기 에너지는 초음파이다.
일부 실시형태에서, 상기 초음파 에너지는 100 킬로헤르츠(kHz) 내지 2 메가헤르츠(MHz)의 주파수 범위에 있다. 일부 실시형태에서, 상기 초음파 에너지는 0.1 MPa 내지 10 MPa 범위의 최고 압력과 관련된다. 일부 실시형태에서, 상기 에너지는 요로 결석을 조각내기에 충분한 시간 동안 적용된다.
일부 실시형태에서, 상기 시간은 100분 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 시간은 90분 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 시간은 80분 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 시간은 70분 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 시간은 60분 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 시간은 50분 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 시간은 40분 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 시간은 30분 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 시간은 25분 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 시간은 20분 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 시간은 15분 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 시간은 10분 이하이다.
일부 실시형태에서, 상기 적용된 에너지는 재구성된 마이크로스피어의 부피 변화 또는 마이크로스피어의 다른 공동화 효과를 야기한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어의 공동화는 재구성된 마이크로스피어 주위의 요로 결석에서 압력 구배 변화 및 기타 기계적 효과를 야기한다. 일부 실시형태에서, 상기 압력 구배 변화 및 기타 기계적 효과는 요로 결석을 파편화할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 대상체는 인간이다.
일 측면에서, 본 발명은 요로 결석증 치료용으로 재구성된 마이크로스피어 용액을 제공하며, 상기 마이크로스피어 용액의 유효량은 미세입자가 요로 결석과 접촉하도록 대상체에 투여되고, 에너지는 마이크로스피어 내의 유체를 여기하는 주파수에서 대상체 내의 요로 결석에 대한 방향으로 적용된다.
일부 실시형태에서, 재구성된 마이크로스피어 용액은 요도 카테터를 통해 대상체의 요관 내로 투여된다. 일부 실시형태에서, 상기 에너지는 전자기, 음향, 마이크로파, 광자, 레이저 또는 다른 형태이다. 일부 실시형태에서, 상기 에너지는 초음파이다.
일부 실시형태에서, 상기 초음파 에너지는 100 kHz 내지 2 MHz의 주파수 범위에 있다. 일부 실시형태에서, 상기 초음파 에너지는 0.1 MPa 내지 10 MPa 범위의 최고 압력과 관련된다.
일부 실시형태에서, 상기 에너지는 레이저의 형태이다. 일부 실시형태에서, 상기 레이저 에너지는 1000 nm 내지 2500 nm의 적외선 범위의 파장을 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 레이저 에너지는 관내 액체를 기화시킬 수 있고, 이에 의해 관련 음향파를 생성할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 레이저 에너지는 1 kHz 내지 1 MHz 범위의 주파수를 갖는다.
일부 실시형태에서, 상기 에너지는 요로 결석을 파편화하기에 충분한 시간 동안 적용된다. 일부 실시형태에서, 상기 시간은 100분 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 시간은 90분 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 시간은 80분 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 시간은 70분 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 시간은 60분 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 시간은 50분 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 시간은 40분 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 시간은 30분 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 시간은 25분 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 시간은 20분 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 시간은 15분 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 시간은 10분 이하이다.
일부 실시형태에서, 상기 적용된 에너지는 재구성된 마이크로스피어의 부피 변화 또는 마이크로스피어의 다른 공동화 효과를 야기한다. 일부 실시형태에서, 마이크로스피어의 공동화는 재구성된 마이크로스피어 주변의 소변에서 압력 구배 변화 및 기타 기계적 효과를 야기한다. 일부 실시형태에서, 상기 압력 구배 변화 및 기타 기계적 효과는 요로 결석을 파편화할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 대상체는 인간이다.
본 발명의 특징, 측면 및 이점은 다음의 설명 및 첨부 도면을 참조하여 더 잘 이해될 것이다.
도 1은 축적을 촉진하는 마이크로스피어 쉘 구성성분(120), 마이크로스피어 지질 쉘(110), 및 마이크로스피어 유체 코어(115)를 포함하는 광물화된 물질(105)에 부착된 예시적인 마이크로스피어의 절단 개략도를 나타낸다.
도 2는 본 발명에 제공된 비스포스포네이트-PEG-지질 합성의 예시적인 단계를 설명하는 블록도이다.
도 3은 본 발명에 제공된 마이크로스피어를 생성하기 위한 비스포스포네이트-PEG-지질을 제조하는 예시적인 단계를 설명하는 블록도이다.
도 4는 동적 광산란(DLS)에 의해 측정된 비스포스포네이트-PEG-지질 혼합물의 액상에 대한 크기 분포를 나타낸다.
도 5는 기체 헤드스페이스를 갖는 비스포스포네이트-PEG-지질 조성물(좌측) 및 본 명세서에 기재된 조성물의 마이크로스피어 제형(우측)의 샘플을 나타내며, 이는 두 제형의 정성적 차이를 설명한다.
도 6은 시간 경과에 따른 마이크로스피어 축적 분석 결과를 나타내는 그래프이다. 그래프는 본 발명의 비스포스포네이트-PEG-지질을 혼입한 마이크로스피어가 쉘에 비스포스포네이트-PEG-지질이 결여된 마이크로스피어와 비교하여 광물화된 표면 상의 마이크로스피어 축적 속도가 더 크다는 것을 나타낸다.
도 7은 일렉트로존 센싱에 의해 측정된 마이크로스피어의 크기 분포를 나타낸다. 직경(x축)의 각 빈에 대한 입자 수(y축)가 제공된다.
도 8은 중간체 PEG2DA의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 9는 중간체 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-2000](DSPE-PEG2)-COOH의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 10은 중간체 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-2000](DSPE-PEG2)-COOH의 31P-NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 11은 화학식 Ib의 화합물의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 12는 화학식 Ib의 화합물의 31P-NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 13은 n-데카플루오로부탄의 헤드스페이스 분석의 기체 크로마토그래프를 나타낸다.
도 14는 화학식 Ib의 화합물, 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-2000](암모늄 염)(DSPE- PEG2K, 화학식 IIb의 화합물) 및 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DSPC, 화학식 IIIa의 화합물)을 포함하는 리포좀 제형의 31P-NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 1은 축적을 촉진하는 마이크로스피어 쉘 구성성분(120), 마이크로스피어 지질 쉘(110), 및 마이크로스피어 유체 코어(115)를 포함하는 광물화된 물질(105)에 부착된 예시적인 마이크로스피어의 절단 개략도를 나타낸다.
도 2는 본 발명에 제공된 비스포스포네이트-PEG-지질 합성의 예시적인 단계를 설명하는 블록도이다.
도 3은 본 발명에 제공된 마이크로스피어를 생성하기 위한 비스포스포네이트-PEG-지질을 제조하는 예시적인 단계를 설명하는 블록도이다.
도 4는 동적 광산란(DLS)에 의해 측정된 비스포스포네이트-PEG-지질 혼합물의 액상에 대한 크기 분포를 나타낸다.
도 5는 기체 헤드스페이스를 갖는 비스포스포네이트-PEG-지질 조성물(좌측) 및 본 명세서에 기재된 조성물의 마이크로스피어 제형(우측)의 샘플을 나타내며, 이는 두 제형의 정성적 차이를 설명한다.
도 6은 시간 경과에 따른 마이크로스피어 축적 분석 결과를 나타내는 그래프이다. 그래프는 본 발명의 비스포스포네이트-PEG-지질을 혼입한 마이크로스피어가 쉘에 비스포스포네이트-PEG-지질이 결여된 마이크로스피어와 비교하여 광물화된 표면 상의 마이크로스피어 축적 속도가 더 크다는 것을 나타낸다.
도 7은 일렉트로존 센싱에 의해 측정된 마이크로스피어의 크기 분포를 나타낸다. 직경(x축)의 각 빈에 대한 입자 수(y축)가 제공된다.
도 8은 중간체 PEG2DA의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 9는 중간체 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-2000](DSPE-PEG2)-COOH의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 10은 중간체 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-2000](DSPE-PEG2)-COOH의 31P-NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 11은 화학식 Ib의 화합물의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 12는 화학식 Ib의 화합물의 31P-NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 13은 n-데카플루오로부탄의 헤드스페이스 분석의 기체 크로마토그래프를 나타낸다.
도 14는 화학식 Ib의 화합물, 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-2000](암모늄 염)(DSPE- PEG2K, 화학식 IIb의 화합물) 및 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DSPC, 화학식 IIIa의 화합물)을 포함하는 리포좀 제형의 31P-NMR 스펙트럼을 나타낸다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 숙련자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다.
용어 "대상체(subject)"는 인간을 포함하는 임의의 포유동물, 및 포유동물, 예컨대 유인원, 소, 말, 개, 고양이 및 설치류를 포함하나 이에 제한되지 않는 수의학 및 연구 관심 동물을 의미한다.
용어 "치료하는(treating)" 또는 "치료(treatment)"는 질병 또는 질환의 증상을 경감시키는 단계들, 예컨대, 신장 결석, 요로 결석, 담도 결석, 혈전, 섬유종, 암성 종양 및 죽종성 플라크 같은 비정상 또는 폐쇄성 종괴의 감소, 파괴 또는 제거, 또는 임상적 결과를 포함하는 대상체에 대한 이점 또는 소정의 결과를 얻는 것을 의미한다. 임의의 이로움 또는 소정의 임상 결과는 하나 이상의 질환 또는 질병의 증상에 대한 경감 또는 개선, 예를 들어, 질병의 범위의 축소; 질병 진행을 지연 또는 늦춤; 질병 상태의 경감, 일시적 완화 또는 안정화; 또는 다른 이점들을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "유효량(effective amount)"은 소정의 효능을 얻기에 충분한 양을 의미한다.
용어 " 충분한 양(sufficient amount)"은 소정의 효능을 얻기에 충분한 양을 의미한다.
용어 " 치료적 유효량(therapeutically effective amount)"은 질병의 증상을 경감시키거나 감소시키는데 효과적인 양을 의미한다.
용어 증상 또는 증상들의 "감소(reduction)" (및 이의 등가물)은 증상의 중증 빈도를 감소시키거나 또는 증상의 제거를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "공동화 효능(cavitational effect)"은 예컨대, 신장 결석, 요로 결석, 담도 결석, 혈전, 섬유종, 암성 종양, 및 죽종성 플라크 같은 생체내 비정상 또는 폐쇄성 종괴를 감소시키거나 파괴시키기에 충분한 효능을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "PL2kS"는 여기서 기술된 화학식 Ⅰb의 화합물 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-2000-알렌드로네이트](암모늄 염)이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "DSPE-PEG2K"는 여기서 기술된 화학식 Ⅱb의 화합물 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-2000](암모늄 염)이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "DSPC"는 여기서 기술된 화학식 Ⅲa의 화합물 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린이다.
본 발명의 실행은 유기 화학, 분자 생물학(재조합 기술 포함), 미생물학, 세포 생물학, 생화학 및 면역학의 통상적인 기술의 사용을 포함하며, 이들은 당업계의 기술 범위 내에 있다.
본 명세서에서, 참조 숫자가 지정된다. 각각의 범위를 포함하는 예컨대, pH, 온도, 시간, 농도 및 중량과 같은 모든 숫자 지정은 일반적으로 적절하게 0.1, 1.0 또는 10.0의 증감만큼 (+) 또는 (-)로 변경될 수 있는 근사치이다. 모든 숫자 지정은 "약"이라는 용어가 앞에 오는 것으로 이해될 수 있다. 본원에 기재된 시약은 예시적이며 이와 동등한 것이 당업계에 공지되어 있을 수 있다.
본 발명에서 사용되는 화합물은 비대칭(asymmetric) 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 가질 수 있고, 라세미체(racemates), 부분입체 이성질체(diastereomers), 기하 이성질체(geometric isomers), 위치 이성질체(regioisomers) 및 개별 이성질체(예를 들어, 별도의 거울상 이성질체)는 모두 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 원자 동위원소의 비정상적 비율을 또한 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 화합물은 제한없는 예로, 삼중수소(3H), 요오드-125(125I) 또는 탄소-14(14C) 같은 방사성 동위원소로 방사능 표지될 수 있다. 방사능이든 아니든 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변형은 본 발명의 관점내에 포함되는 것으로 의도된다.
화합물의 입체 이성질체(Stereoisomers)(광학 이성질체로도 알려짐)는 특정 입체화학이 명시적으로 표시되지 않는 한, 구조의 모든 키랄, 부분입체 이성질체 및 라세미 형태를 포함한다. 따라서, 본 기술에서 사용되는 화합물은 임의의 또는 모든 비대칭 원자에서 농축되거나 분해된 광학 이성질체를 포함한다. 라세미 및 부분입체이성질체 혼합물, 뿐만 아니라 개별 광학 이성질체는 이들의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 파트너가 실질적으로 없도록 단리 또는 합성될 수 있고, 이러한 입체이성질체는 모두 본 기술의 범위 내에 있다.
본 기술의 화합물은 용매화물(solvates), 특히 수화물로서 존재할 수 있다. 화합물 또는 화합물을 포함하는 조성물의 제작 동안 수화물이 형성될 수 있거나, 화합물의 흡습성(hygroscopic) 특성으로 인해 시간이 지남에 따라 수화물이 형성될 수 있다. 본 기술의 화합물은 DMF, 에테르 및 알코올 용매화물을 비롯한 유기 용매화물로도 존재할 수 있다. 특정 용매화물의 확인 및 제조는 합성 유기 또는 의약 화학 분야의 일반 기술자의 기술 범위 내에 있다.
다르게 나타내지 않는 한, 본 명세서에서 명시적으로 정의되지 않은 치환기의 명명법에 따라서 부착점을 향해 작용기의 말단 부분에 이어 인접한 작용기를 명명한다.
화합물의 입체 이성질체(광학 이성질체로도 알려짐)는 특정 입체 화학이 명시적으로 표시되지 않는 한, 구조의 모든 키랄, 부분입체 이성질체 및 라세미 형태를 포함한다. 따라서, 본 기술에서 사용되는 화합물은 임의의 또는 모든 비대칭 원자에서 농축되거나 분해된 광학 이성질체를 포함한다. 라세미 및 d 또는 l 농축 입체 이성질체 혼합물, 뿐만 아니라 개별 광학 이성질체는 이들의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 파트너가 실질적으로 없도록 단리되거나 합성될 수 있고, 이러한 입체 이성질체는 모두 본 기술의 범위 내에 있다.
상기 정의된 모든 치환된 기에서, 중합체 자체에 추가 치환기를 갖는 치환기를 정하는 것으로 이루어진 중합체(예를 들어, 치환된 아릴 기로 그 자체가 치환되는 치환된 아릴 기를 갖는 치환된 아릴 등)는 본원에 포함되지 않는다. 이러한 경우, 그러한 치환기의 최대 수는 3개이다. 즉, 위의 각 정의는 각 작용기가 치환되고(1 내지 3개의 위치에서) 이러한 치환기 중 임의의 및 모두가 한 번 이상(1 내지 3개의 위치에서) 치환될 수 있다는 제한에 의해 제한된다.
상기 정의는 허용되지 않는 치환 패턴(예를 들어, 5개의 플루오로 기로 치환된 메틸)을 포함하도록 의도되지 않는 것으로 이해된다. 이러한 허용되지 않는 치환 패턴은 당업자에게 잘 알려져 있다.
본 출원 전반에 걸쳐, 텍스트는 본 화합물, 조성물, 및 방법의 다양한 실시형태를 의미한다. 설명된 다양한 실시형태는 다양한 예시적인 예를 제공하기 위한 것이고 대안적인 종의 설명으로 해석되어서는 안된다. 오히려, 본원에 제공된 다양한 실시형태의 설명은 중복되는 범위를 가질 수 있음에 유의해야 한다. 본원에서 논의된 실시형태들은 단지 예시적인 것이며 본 기술의 범위를 제한하는 것을 의미하지 않는다.
화합물
본 발명은 생광물화(biominerals)를 포함하는 광물화된 형태의 칼슘 및 기타 금속에 대해 소수성 및 높은 친화성을 나타내는 화합물을 제공한다. 상기 화합물은 소정의 소수성 및 금속-함유 물질에 대한 결합이 모두 요구되는 다양한 응용분야에서 사용될 수 있다.
더욱 상세하게는, 첫번째 관점에서, 본 발명은 하기 화학식 Ⅳ의 화합물,
또는 그의 염, 이성질체, 또는 이성질체의 염을 제공하는 것으로,
여기서,
p는 10 내지 30이고,
q는 1 내지 100이고,
C는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
B는 공유결합 및 에틸기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
A는 공유 결합, 아실, 아실아미노, 아미노아실, 아실옥시, 티오아실, 아미노카르보닐, 아미노아실 카르보닐옥시, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미노술포닐, 아미디노, 및 카르복시 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되고,
X는 수소, 실릴, 아실, 아미노아실, 티오아실, 아미노카르보닐, 아미노아실 카르보닐옥시, 아미노티오카르보닐, 아미노술포닐, 아미디노, 치환된 술포닐, 치환된 술피닐, 카르복시 에스테르, 프탈이미도, OH, SO3H 및 PO3H로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, p는 12 내지 28, 14 내지 26, 14 내지 24, 14 내지 22, 14 내지 20, 16 내지 20, 또는 16 내지 18이다. 일부 실시형태에서, p는 16이다. 일부 실시형태에서, q는 1 내지 100, 5 내지 90, 10 내지 80, 15 내지 70, 20 내지 60, 25 내지 50, 30 내지 50, 40 내지 50, 또는 40 내지 45이다. 일부 실시형태에서, q는 43이다. 일부 실시형태에서, q는 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 49, 또는 50이다. 일부 실시형태에서, C는 
이다.
일부 실시형태에서, 상기 화학식 Ⅳ의 화합물은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물,
또는 그의 염, 이성질체 또는 이성질체의 염으로서,
여기서,
n은 10 내지 30이고,
m은 1 내지 100이다.
일부 실시형태에서, n은 20 내지 25, 12 내지 20, 14 내지 18 또는 14 내지 16이다. 일부 실시형태에서, n은 14 또는 16이다. 일부 실시형태에서, m은 1 내지 90, 5 내지 80, 10 내지 70, 20 내지 60, 30 내지 50, 또는 38 내지 50이다. 일부 실시형태에서, m은 43이다. 일부 실시형태에서, q는 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 49, 또는 50이다. 일부 실시형태에서, X는 수소, 실릴, 아실, 아미노아실, 티오아실, 아미노카르보닐, 아미노아실 카르보닐옥시, 아미노티오카르보닐, 아미노술포닐, 아미디노, 치환된 술포닐, 치환된 술피닐, 카르복시 에스테르, 프탈이미도, OH, SO3H 및 PO3H로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 상기 화학식 Ⅰ의 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물,
또는 그의 염, 이성질체 또는 이성질체의 염이다.
일부 실시형태에서, 상기 화학식 Ⅰ의 화합물은 하기 화학식 Ib의 화합물이다.
약학적 조성물
두번째 관점에서, 본 발명은 하기 화학식 Ⅳ의 화합물,
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체 또는 이성질체의 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것으로,
여기서,
p는 10 내지 30이고,
q는 1 내지 100이고,
C는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
B는 공유결합 및 에틸기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
A는 공유 결합, 아실, 아실아미노, 아미노아실, 아실옥시, 티오아실, 아미노카르보닐, 아미노아실 카르보닐옥시, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미노술포닐, 아미디노, 및 카르복시 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되고,
X는 수소, 실릴, 아실, 아미노아실, 티오아실, 아미노카르보닐, 아미노아실 카르보닐옥시, 아미노티오카르보닐, 아미노술포닐, 아미디노, 치환된 술포닐, 치환된 술피닐, 카르복시 에스테르, 프탈이미도, SO3H 및 PO3H로 이루어진 군으로부터 선택되고,
상기 약학적 조성물은 선택적으로, 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 희석제를 포함한다.
일부 실시형태에서, p는 12 내지 28, 14 내지 26, 14 내지 24, 14 내지 22, 14 내지 20, 16 내지 20, 또는 16 내지 18이다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물 중 p는 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 10이다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물 중 p의 평균 값은 12 내지 28, 14 내지 26, 14 내지 24, 14 내지 22, 14 내지 20, 16 내지 20 또는 16 내지 18이다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물 중 p의 평균 값은 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20이다.
일부 실시형태에서, q는 1 내지 100, 5 내지 90, 10 내지 80, 15 내지 70, 20 내지 60, 25 내지 50, 30 내지 50, 40 내지 50, 또는 40 내지 45이다. 일부 실시형태에서, q는 43이다. 일부 실시형태에서, q는 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 49 또는 50이다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물 중 q의 평균 값은 1 내지 100, 5 내지 90, 10 내지 80, 15 내지 70, 20 내지 600, 25 내지 50, 30 내지 50, 40 내지 50, 또는 40 내지 45이다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물 중 q의 평균값은 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 49, 또는 50이다.
상기 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 화학식 IV의 화합물의 분자량은 1,500 내지 5,000 달톤이다. 특정 실시형태에서, 화학식 IV의 화합물의 분자량은 1,500 내지 5,000 달톤이다. 특정 실시형태에서, 화학식 IV의 화합물의 분자량은 2,000 내지 4,500 달톤이다. 특정 실시형태에서, 화학식 IV의 화합물의 분자량은 2,500 내지 4,000 달톤이다. 특정 실시형태에서, 화학식 IV의 화합물의 분자량은 3,000 내지 3,500 달톤이다.
일부 실시형태에서, C는 
이다.
상기 약학적 조성물의 실시형태에서, 화학식 IV의 화합물은 화학식 Ⅰ의 화합물,
또는 그의 염, 이성질체 또는 이성질체의 염으로서,
여기서,
n은 10 내지 30이고,
m은 1 내지 100이다.
일부 실시형태에서, n은 10 내지 50, 20 내지 25, 12 내지 20, 14 내지 18 또는 14 내지 16이다. 일부 실시형태에서, n은 14 또는 16이다. 일부 실시형태에서, n은 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20이다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물 중 n의 평균 값은 10 내지 50, 20 내지 25, 12 내지 20, 14 내지 18, 또는 14 내지 16이다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물 중 n의 평균값은 14 또는 16이다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물 중 n의 평균값은 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20이다.
일부 실시형태에서, m은 1 내지 150, 1 내지 140, 1 내지 130, 1 내지 120, 1 내지 110, 1 내지 100, 1 내지 90, 5 내지 80, 10 내지 70, 20 내지 60, 30 내지 50 또는 38 내지 50이다. 일부 실시형태에서, m은 43이다. 일부 실시형태에서, m은 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 49, 또는 50이다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물 중 m의 평균값은 1 내지 150, 1 내지 140, 1 내지 130, 1 내지 120, 1 내지 110, 1 내지 100, 1 내지 90, 5 내지 80, 10 내지 70, 20 내지 60, 내지 30 내지 50, 또는 38 내지 50이다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물 중 m의 평균 값은 43이다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물 중 m의 평균 값은 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 49 또는 50이다.
약제학적 조성물의 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물의 분자량은 1,500 내지 5,000 달톤이다. 특정 실시형태에서, 화학식 I의 화합물의 분자량은 2,000 내지 4,500 달톤이다. 특정 실시형태에서, 화학식 I의 화합물의 분자량은 2,500 내지 4,000 달톤이다. 특정 실시형태에서, 화학식 I의 화합물의 분자량은 3,000 내지 3,500 달톤이다.
일부 실시형태에서, X는 수소, 실릴, 아실, 아미노아실, 티오아실, 아미노카르보닐, 아미노아실 카르보닐옥시, 아미노티오카르보닐, 아미노술포닐, 아미디노, 치환된 술포닐, 치환된 술피닐, 카르복시 에스테르, 프탈이미도, OH, SO3H 및 PO3H로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 상기 화학식 I의 화합물은 화학식 Ⅰa의 화합물,
또는 그의 염, 이성질체 또는 이성질체의 염이다.
상기 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 화학식 Ia의 화합물의 평균 분자량은 약 3500 달톤이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 Ia의 화합물의 평균 분자량은 약 3200 달톤이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 Ia의 화합물의 평균 분자량은 약 2500 달톤이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 Ia의 화합물의 평균 분자량은 약 2000 달톤이다.
상기 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 상기 화학식 Ia의 화합물은 하기 화학식 Ib의 화합물이다.
일부 실시형태에서, 상기 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ib의 화합물이다.
약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 상기 화학식 Ib의 화합물의 평균 분자량은 약 3500 달톤이다. 일부 실시형태에서, 화학식 Ib의 화합물의 평균 분자량은 약 3200 달톤이다. 일부 실시형태에서, 화학식 Ib의 화합물의 평균 분자량은 약 2500 달톤이다. 일부 실시형태에서, 화학식 Ib의 화합물의 평균 분자량은 약 2000 달톤이다.
일부 실시형태에서, 화학식 Ib의 사슬 길이(16 및 43)는 상기 약학적 조성물 중 화합물의 평균 사슬 길이이다.
상기 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 추가 인지질 화합물을 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 하기 화학식 II의 화합물,
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체를 더 포함한다.
일부 실시형태에서, t는 10 내지 30, 12 내지 28, 14 내지 25, 16 내지 22, 16 내지 20, 또는 18 내지 20이다. 일부 실시형태에서, t는 14 또는 16이다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물 중 t의 평균 값은 10 내지 30, 12 내지 28, 14 내지 25, 16 내지 22, 16 내지 20, 또는 18 내지 20이다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물 중 t의 평균값은 14 또는 16이다.
일부 실시형태에서, y는 1 내지 100, 5 내지 90, 10 내지 80, 20 내지 70, 40 내지 60, 또는 40 내지 50이다. 일부 실시형태에서, y는 38 내지 50이다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물 중 y의 평균 값은 1 내지 100, 5 내지 90, 10 내지 80, 20 내지 70, 40 내지 60, 또는 40 내지 50이다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물에서 y의 평균값은 38 내지 50이다.
상기 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 상기 화학식 II의 화합물의 분자량은 1,500 내지 5,000 달톤이다. 특정 실시형태에서, 상기 화학식 II의 화합물의 분자량은 2,000 내지 4,500 달톤이다. 특정 실시형태에서, 상기 화학식 II의 화합물의 분자량은 2,500 내지 4,000 달톤이다. 특정 실시형태에서, 상기 화학식 II의 화합물의 분자량은 3,000 내지 3,500 달톤이다.
상기 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 상기 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 IIa의 화합물,
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체이다.
상기 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 상기 화학식 IIa의 화합물의 평균 분자량은 약 3000 달톤이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 IIa의 화합물의 평균 분자량은 약 2800 달톤이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 IIa의 화합물의 평균 분자량은 약 2600 달톤이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 IIa의 화합물의 평균 분자량은 약 2400 달톤이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 IIa의 화합물의 평균 분자량은 약 2200 달톤이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 IIa의 화합물의 평균 분자량은 약 2000 달톤이다.
일부 실시형태에서, 상기 화학식 IIa의 사슬 길이(16 및 43)는 약학적 조성물 중 화합물의 평균 사슬 길이이다.
상기 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 상기 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 IIb의 화합물이다.
상기 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 상기 화학식 IIb의 화합물의 평균 분자량은 약 3000 달톤이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 IIb의 화합물의 평균 분자량은 약 2800 달톤이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 IIb의 화합물의 평균 분자량은 약 2600 달톤이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 IIb의 화합물의 평균 분자량은 약 2400 달톤이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 IIb의 화합물의 평균 분자량은 약 2200 달톤이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 IIb의 화합물의 평균 분자량은 약 2000 달톤이다.
일부 실시형태에서, 상기 화학식 IIb의 사슬 길이(16 및 43)는 약학적 조성물 중 화합물의 평균 사슬 길이이다.
일부 실시형태에서, 상기 약학 조성물은 하기 화학식 III의 화합물,
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, z는 10 내지 30, 10 내지 25, 12 내지 20, 15 내지 20, 또는 16 내지 18이다. 일부 실시형태에서, z는 14 또는 16이다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물 중 z는 10 내지 30, 10 내지 25, 12 내지 20, 15 내지 20, 또는 16 내지 18이다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물 중 z의 평균값은 14 또는 16이다.
상기 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 상기 화학식 III의 화합물의 분자량은 500 내지 2,000 달톤이다. 특정 실시형태에서, 상기 화학식 III의 화합물의 분자량은 750 내지 1,750 달톤이다. 특정 실시형태에서, 상기 화학식 III의 화합물의 분자량은 1,000 내지 1,500 달톤이다. 특정 실시형태에서, 상기 화학식 III의 화합물의 분자량은 1,100 내지 1,400 달톤이다. 특정 실시형태에서, 상기 화학식 III의 화합물의 분자량은 1200 내지 1,300 달톤이다.
상기 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 상기 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 III a의 화합물이다.
상기 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 상기 화학식 III a의 화합물의 평균 분자량은 약 840 달톤이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 IIIa의 화합물의 평균 분자량은 약 790 달톤이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 IIIa의 화합물의 평균 분자량은 약 750 달톤이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 IIIa의 화합물의 평균 분자량은 약 700 달톤이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 IIIa의 화합물의 평균 분자량은 약 650 달톤이다.
일부 실시형태에서, 상기 화학식 IIIa의 사슬 길이(16)는 약학 조성물 중 화합물의 평균 사슬 길이이다.
일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 5 몰% 이하의 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염을 포함한다. 본 명세서에 사용된 몰%는 약학적 조성물 내의 모든 지질 화합물(예를 들어, 화학식 IV, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III의 화합물, 또는 그의 염, 이성질체 또는 이성질체의 염)의 분자의 총 수에 대한 주어진 지질 화합물의 분자 수의 백분율을 나타낸다. 유사하게, 마이크로스피어와 관련하여, 본 명세서에 사용된 몰%는 마이크로스피어 내의 모든 지질 화합물 분자의 총 수에 대해 주어진 지질 화합물(예를 들어, 화학식 IV, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III의 화합물, 또는 그의 염, 이성질체, 이성질체의 염)의 분자수의 백분율을 나타낸다. 특정 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 5 몰% 이하의 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염을 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 4 몰% 이하의 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염을 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 3 몰% 이하의 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염을 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 2 몰% 이하의 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염을 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 1 몰% 이하의 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 0.1 내지 5 몰%의 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 1 내지 10, 0.1 내지 5, 0.5 내지 5, 1 내지 5, 1 내지 4, 1 내지 3, 2 내지 3, 2 내지 4, 또는 3 내지 5 몰%의 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 조성물은 0.01 내지 5 몰%의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 조성물은 0.1 내지 5 몰%의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 0.1 내지 10, 0.1 내지 5, 0.5 내지 5, 1 내지 5, 1 내지 4, 1 내지 3, 2 내지 3, 2 내지 4, 또는 3 내지 5 몰%의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 5 몰% 이하의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 4 몰% 이하의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 3 몰% 이하의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 2 몰% 이하의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 1 몰% 이하의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 0.01 내지 5 몰%의 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 0.1 내지 5 몰%의 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 조성물은 0.5 내지 4.5 몰%의 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 조성물은 1.0 내지 4.0 몰%의 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 조성물은 1.5 내지 3.5 몰%의 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 조성물은 2.0 내지 3.0 몰%의 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 조성물은 5 몰% 이하의 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 4.5 몰% 이하의 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 4.0 몰% 이하의 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 3.5 몰% 이하의 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 3.0 몰% 이하의 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 2.5 몰% 이하의 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 2.0 몰% 이하의 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 1.5 몰% 이하의 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 1.0 몰% 이하의 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 0.5 몰% 이하의 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 0.1 몰% 이하의 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 0.05 몰% 이하의 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 조성물은 5 내지 10 몰%의 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 10 몰% 이하의 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 8 몰% 이하의 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 조성물은 6 몰% 이하의 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 4 몰% 이하의 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 3 몰% 이하의 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 2 몰% 이하의 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 1 몰% 이하의 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 5 내지 10 몰%의 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 5 내지 20, 5 내지 15, 5 내지 10, 5 내지 9.9, 5 내지 9.6, 5 내지 9, 5 내지 9, 7 내지 9, 또는 8 내지 9 몰% 화학식 II 또는 그의 염을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 조성물은 5.0 내지 10.0 몰%의 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 조성물은 5.5 내지 9.5 몰%의 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 조성물은 6.0 내지 9.0 몰%의 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 조성물은 6.5 내지 8.5 몰%의 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 조성물은 7.0 내지 8.0 몰%의 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 조성물은 10 몰% 이하의 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 9.5 몰% 이하의 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 9.0 몰% 이하의 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 8.5 몰% 이하의 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 8.0 몰% 이하의 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 7.5 몰% 이하의 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 7.0 몰% 이하의 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 6.5 몰% 이하의 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 6.0 몰% 이하의 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 5.5 몰% 이하의 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 5.0 몰% 이하의 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 조성물은 80 내지 95 몰%의 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 70 내지 99, 75 내지 98, 75 내지 97, 80 내지 95 몰%의 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 95 몰% 이하의 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 85 몰% 이하의 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 75 몰% 이하의 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 65 몰% 이하의 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 55 몰% 이하의 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 45 몰% 이하의 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 35 몰% 이하의 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 25 몰% 이하의 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 15 몰% 이하의 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 5 몰% 이하의 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 조성물은 80 내지 95 몰%의 화학식 IIIa의 화합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 조성물은 82.5 내지 92.5 몰%의 화학식 IIIa의 화합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 조성물은 85 내지 90 몰%의 화학식 IIIa의 화합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 조성물은 87.5 내지 92.5 몰%의 화학식 IIIa의 화합물을 포함한다.
상기 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 상기 화학식 IV의 화합물 대 화학식 II의 화합물의 몰비는 1:1000 내지 1:1의 범위이다. 상기 약학적 조성물의 특정 실시형태에서, 상기 화학식 IV의 화합물 대 화학식 II의 화합물의 몰비는 1:500 내지 1:1의 범위이다. 상기 약학적 조성물의 특정 실시형태에서, 상기 화학식 IV의 화합물 대 화학식 II의 화합물의 몰비는 1:100 내지 1:1의 범위이다. 특정 실시형태에서, 상기 화학식 IV의 화합물 대 화학식 II의 화합물의 몰비는 1:90 내지 1:5의 범위이다. 특정 실시형태에서, 상기 화학식 IV의 화합물 대 화학식 II의 화합물의 몰비는 1:80 내지 1:10의 범위이다. 특정 실시형태에서, 상기 화학식 IV의 화합물 대 화학식 II의 화합물의 몰비는 1:70 내지 1:20의 범위이다. 특정 실시형태에서, 상기 화학식 IV의 화합물 대 화학식 II의 화합물의 몰비는 1:60 내지 1:30의 범위이다. 특정 실시형태에서, 상기 화학식 IV의 화합물 대 화학식 II의 화합물의 몰비는 1:50 내지 1:40의 범위이다.
상기 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 상기 화학식 I의 화합물 대 화학식 II의 화합물의 몰비는 1:1000 내지 1:1의 범위이다. 상기 약학적 조성물의 특정 실시형태에서, 상기 화학식 I의 화합물 대 화학식 II의 화합물의 몰비는 1:500 내지 1:1의 범위이다. 약학적 조성물의 특정 실시형태에서, 상기 화학식 I의 화합물 대 화학식 II의 화합물의 몰비는 1:100 내지 1:1의 범위이다. 특정 실시형태에서, 상기 화학식 I의 화합물 대 화학식 II의 화합물의 몰비는 1:90 내지 1:5의 범위이다. 특정 실시형태에서, 상기 화학식 I의 화합물 대 화학식 II의 화합물의 몰비는 1:80 내지 1:10의 범위이다. 특정 실시형태에서, 상기 화학식 I의 화합물 대 화학식 II의 화합물의 몰비는 1:70 내지 1:20의 범위이다. 특정 실시형태에서, 상기 화학식 I의 화합물 대 화학식 II의 화합물의 몰비는 1:60 내지 1:30의 범위이다. 특정 실시형태에서, 상기 화학식 I의 화합물 대 화학식 II의 화합물의 몰비는 1:50 내지 1:40의 범위이다.
상기 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 상기 화학식 Ia의 화합물 대 화학식 IIa의 화합물의 몰비는 1:1000 내지 1:1의 범위이다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 상기 화학식 Ia의 화합물 대 화학식 IIa의 화합물의 몰비는 1:500 내지 1:1의 범위이다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 상기 화학식 Ia의 화합물 대 화학식 IIa의 화합물의 몰비는 1:100 내지 1:1의 범위이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 Ia의 화합물 대 화학식 IIa의 화합물의 몰비는 1:90 내지 1:5의 범위이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 Ia의 화합물 대 화학식 IIa의 화합물의 몰비는 1:80 내지 1:10의 범위이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 Ia의 화합물 대 화학식 IIa의 화합물의 몰비는 1:70 내지 1:20의 범위이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 Ia의 화합물 대 화학식 IIa의 화합물의 몰비는 1:60 내지 1:30의 범위이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 Ia의 화합물 대 화학식 IIa의 화합물의 몰비는 1:50 내지 1:40의 범위이다.
상기 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 상기 화학식 Ib의 화합물 대 화학식 IIb의 화합물의 몰비는 1:1000 내지 1:1의 범위이다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 상기 화학식 Ib의 화합물 대 화학식 IIb의 화합물의 몰비는 1:500 내지 1:1의 범위이다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 상기 화학식 Ib의 화합물 대 화학식 IIb의 화합물의 몰비는 1:100 내지 1:1의 범위이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 Ib의 화합물 대 화학식 IIb의 화합물의 몰비는 1:90 내지 1:5의 범위이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 Ib의 화합물 대 화학식 IIb의 화합물의 몰비는 1:80 내지 1:10의 범위이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 Ib의 화합물 대 화학식 IIb의 화합물의 몰비는 1:70 내지 1:20의 범위이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 Ib의 화합물 대 화학식 IIb의 화합물의 몰비는 1:60 내지 1:30의 범위이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 Ib의 화합물 대 화학식 IIb의 화합물의 몰비는 1:50 내지 1:40의 범위이다.
상기 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 상기 화학식 II의 화합물 대 화학식 III의 화합물의 몰비는 1:20 내지 1:8의 범위이다. 특정 실시형태에서, 상기 화학식 II의 화합물 대 화학식 III의 화합물의 몰비는 1:18 내지 1:10의 범위이다. 특정 실시형태에서, 상기 화학식 II의 화합물 대 화학식 III의 화합물의 몰비는 1:16 내지 1:12의 범위이다. 특정 실시형태에서, 상기 화학식 II의 화합물 대 화학식 III의 화합물의 몰비는 1:15 내지 1:13의 범위이다.
상기 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 상기 화학식 IIa의 화합물 대 화학식 IIIa의 화합물의 몰비는 1:20 내지 1:8의 범위이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 IIa의 화합물 대 화학식 IIIa의 화합물의 몰비는 1:18 내지 1:10의 범위이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 IIa의 화합물 대 화학식 IIIa의 화합물의 몰비는 1:16 내지 1:12의 범위이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 IIa의 화합물 대 화학식 IIIa의 화합물의 몰비는 1:15 내지 1:13의 범위이다.
상기 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 상기 화학식 IIb의 화합물 대 화학식 IIIa의 화합물의 몰비는 1:20 내지 1:8의 범위이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 IIb의 화합물 대 화학식 IIIa의 화합물의 몰비는 1:18 내지 1:10의 범위이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 IIb의 화합물 대 화학식 IIIa의 화합물의 몰비는 1:16 내지 1:12의 범위이다. 일부 실시형태에서, 화학식 IIb의 화합물 대 화학식 IIIa의 화합물의 몰비는 1:15 내지 1:13의 범위이다.
일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 화학식 IV, 선택적으로 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체 또는 이성질체의 염; 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체 또는 이성질체의 염; 및 화학식 III의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체 또는 이성질체 염을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 화학식 IV, 화학식 I, 화학식 II, 및 화학식 III의 화합물 중 적어도 하나의 암모늄 염을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 동일한 탄소 사슬 길이를 갖는 화합물의 균질한 집단을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 각각의 탄소 사슬에 대해 다양한 길이를 갖는 지질 화합물의 이종 집단을 포함한다. 이러한 실시형태에서, 화학식 IV, 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 화학식 IIa, 화학식 IIb, 화학식 III 또는 화학식 IIIa에서 가변 또는 특정 수로 나타낸 사슬 길이는 약학적 조성물에 존재하는 지질 조성물의 사슬 연결의 평균 수를 의미한다.
일부 실시형태에서, 상기 조성물은 30℃ 미만의 정상 끓는점을 갖는 유체를 더 포함한다.
전형적인 실시형태에서, 상기 유체는 포유동물의 요로 내 온도 및 압력에서 기체이다. 바람직한 실시예에서, 상기 유체는 전자기 에너지, 음향 에너지, 마이크로파 에너지, 광자 에너지 등과 같은 다양한 형태의 에너지에 반응한다. 특정 실시형태에서, 상기 유체는 수용액에서 낮은 용해도를 갖고, 공기, 질소, 아르곤, CO2, 설퍼 헥사플루오라이드, 플루오르화 C1-6알칸, 또는 이들의 조합이다.
상기 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 상기 유체는 퍼플루오로카본이다. 일부 실시형태에서, 상기 유체는 옥타플루오로프로판, n 데카플루오로부탄, n-퍼플루오로프로판, 테트라데카플루오로헥산, 및 도데카플루오로펜탄으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 상기 유체는 n-데카플루오로부탄(일명, 퍼플루오로부탄)이다.
상기 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 전형적인 실시형태에서 화학식 I의 화합물인 화학식 IV의 화합물; 화학식 II의 화합물; 화학식 III의 화합물; 및 30 ℃ 미만의 정상 끓는점을 가진 액체는 마이크로스피어로 조립될 수 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 마이크로스피어를 포함하고, 상기 마이크로스피어는 30℃ 미만의 정상 비점을 갖는 유체를 둘러싸는 지질 쉘을 포함하며,지질 쉘은 화학식 I, II 및 III의 화합물을 포함한다.
상기 마이크로스피어의 평균 직경은 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 평균 직경은 예를 들어 쿨터 계수기(coulter counter)를 사용하여 전기 구역 감지에 의해 측정된다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 전기 구역 감지에 의해 측정될 때 약 0.1 마이크론 내지 약 10 마이크론, 또는 0.1 마이크론 내지 10 마이크론의 평균 직경을 갖는다. 특정 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 약 0.2 마이크론 내지 약 9.5 마이크론의 평균 직경을 갖는다. 특정 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 약 0.3 마이크론 내지 약 9.0 마이크론의 평균 직경을 갖는다. 특정 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 약 0.5 마이크론 내지 약 8.5 마이크론의 평균 직경을 갖는다. 특정 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 약 0.5 마이크론 내지 약 8.0 마이크론의 평균 직경을 갖는다. 특정 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 약 0.5 마이크론 내지 약 7.5 마이크론의 평균 직경을 갖는다. 특정 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 약 0.5 마이크론 내지 약 7.0 마이크론의 평균 직경을 갖는다. 특정 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 약 0.5 마이크론 내지 약 6.5 마이크론의 평균 직경을 갖는다. 특정 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 약 0.5 마이크론 내지 약 6.0 마이크론의 평균 직경을 갖는다. 특정 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 약 0.5 마이크론 내지 약 5.5 마이크론의 평균 직경을 갖는다. 특정 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 약 0.5 마이크론 내지 약 5 마이크론의 평균 직경을 갖는다. 특정 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 약 0.5 마이크론 내지 약 4 마이크론의 평균 직경을 갖는다. 특정 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 약 0.5 마이크론 내지 약 3 마이크론의 평균 직경을 갖는다. 특정 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 약 0.5 마이크론 내지 약 2 마이크론의 평균 직경을 갖는다. 특정 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 약 0.5 마이크론, 0.6 마이크론, 0.7 마이크론, 0.8 마이크론, 0.9 마이크론, 1 마이크론, 또는 5 마이크론의 평균 직경을 갖는다.
일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어를 포함하는 약학 조성물은 동결건조된 분말 또는 건조 농축물이다.
다른 실시형태에서, 상기 마이크로스피어를 포함하는 약학적 조성물은 물, 식염수, 또는 완충 염 용액과 같은 수성 매질을 더 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 칼슘 및 마그네슘 이온이 결핍된 포스페이트 완충 용액을 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 조성물은 포스페이트 완충 식염수를 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 동결건조, 건조 농축물 또는 액체 제형과 상관없이 마이크로스피어를 포함하는 약학 조성물은 부형제로서 트레할로스 및 PLASDONE K12 중 하나 이상을 더 포함한다. PLASDONE K12는 상업적으로 이용 가능한 제품이다.
비스포스포네이트-PEG-지질 화합물의 제조 방법
또 다른 측면에서, 본 발명은 비스포스포네이트-PEG-지질 화합물의 제조 방법을 제공한다.
비스포스포네이트-PEG-지질 화합물을 제조하는 예시적인 방법이 도 2에 설명되어 있다. 상기 방법은 (i) 옥소암모늄 촉매 산화에 의해 폴리에틸렌 글리콜 화합물의 이산 형태를 합성하는 단계, (ii) NHS 에스테르화 및 크로마토그래피에 의한 PEG-지질을 합성하는 단계, 및 (iii) NHS 에스테르화 및 크로마토그래피에 의한 비스포스포네이트-PEG-지질을 합성하는 단계를 포함한다.
제1 단계에서, 상기 합성 방법은 폴리에틸렌 글리콜 화합물이 상기 폴리에틸렌 글리콜 화합물의 디카르복실산 유사체를 생성하기에 충분한 시간 동안 산화제와 접촉되는 산화 반응을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 산화 반응은 옥소암모늄 촉매 산화 반응이다. 일부 실시형태에서, 상기 산화제는 NaClO2이다.
상기 합성 방법은 생성된 이산 형태의 PEG가 지질로 에스테르화되는 후속 단계를 더 포함하며, 에스테르화 반응은 N-히드록시숙신이미드에 의해 매개된다. 일부 실시형태에서, 생성된 PEG-지질은 크로마토그래피에 의해 정제된다.
상기 합성 방법은 비스포스포네이트-PEG-지질을 에스테르화 반응에 의해 합성하는 또 다른 단계를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 에스테르화 반응은 N-히드록시숙신이미드에 의해 매개된다. 일부 실시형태에서, 상기 비스포스포네이트-PEG-지질은 크로마토그래피에 의해 정제된다.
일부 실시형태에서, 상기 비스포스포네이트-PEG-지질은 화학식 IV의 화합물이다. 일부 실시형태에서, 상기 비스포스포네이트-PEG-지질은 화학식 I의 화합물이다. 일부 실시형태에서, 상기 비스포스포네이트-PEG-지질은 화학식 Ia의 화합물이다. 일부 실시형태에서, 상기 비스포스포네이트-PEG-지질은 화학식 Ib의 화합물이다.
PEG-지질 혼합물의 제조 방법
또 다른 측면에서, 본 발명은 30℃ 미만의 정상 끓는점을 갖는 유체를 함유하는 조립가능한 인지질 조성물의 제조 방법을 제공한다. 상기 방법은 (a) 비스포스포네이트-PEG-지질을 포함하는 PEG-지질의 혼합단계, (b) 균질화 단계, 및 (c) 여과 단계를 포함한다.
전형적인 실시형태에서, 단계 (a)는 비스포스포네이트-PEG-지질, 화학식 II의 화합물, 및 화학식 III의 화합물을 블렌딩하는 것을 포함한다.
전형적인 실시형태에서, 상기 비스포스포네이트-PEG-지질은 화학식 IV의 화합물이다. 특정 실시형태에서, 화학식 IV의 화합물은 화학식 1의 화합물이다. 특정 실시형태에서, 상기 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia의 화합물이다. 특정 실시형태에서, 상기 화학식 I의 화합물은 화학식 Ib의 화합물이다.
일부 실시형태에서, 상기 화학식 II의 화합물은 화학식 IIa의 화합물이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 II의 화합물은 화학식 IIb의 화합물이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 III의 화합물은 화학식 IIIa의 화합물이다.
단계 (b)에서, PEG-지질의 혼합된 혼합물이 균질화된다.
단계 (c)에서, 균질화된 혼합물을 여과한다.
마이크로스피어의 제조방법
다른 측면에서, 본 발명은 마이크로스피어를 제조하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 (a) 상기 섹션에 기재된 바와 같은 PEG-지질 혼합물을 제조하는 단계로서, 상기 혼합물은 선택적으로 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함하고, 물과 혼합하는 단계, (b) 용기에서 단계 (a)의 PEG-지질 혼합물을 30℃ 미만의 정상 끓는점을 갖는 유체와 결합하는 단계, 및 (c) 마이크로스피어를 얻기 위해 단계 (b)의 PEG-지질 혼합물 및 유체를 포함하는 용기를 교반하거나 에너지화하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 단계 (c)로부터 얻어지는 마이크로스피어는 치료 용도로 제공된다. 이 경우, 상기 마이크로스피어는 액상 조성물일 수 있다. 상기 액상 조성물은 용기에 포함될 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 저장 수명을 연장하거나 저장을 위한 환경 조건의 범위를 확장하기 위해 마이크로스피어를 함유하는 조성물을 처리하는 단계 (d)를 더 포함한다. 한 실시형태에서, 단계 (d)는 마이크로스피어를 포함하는 조성물을 동결건조시키는 것을 포함하지만, 당업계에 공지된 다른 방법을 사용하여 마이크로스피어 용액의 저장 수명을 연장하거나 저장을 위한 환경 조건의 범위를 확장할 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 단계 (c) 또는 (d)의 마이크로스피어를 포함하는 조성물을 용기에 충전하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 용기에서 특정 처리를 수행하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 단계 (c) 또는 (d)의 마이크로스피어를 포함하는 용기를 마개하는 단계를 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 무균 처리를 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 단계 (a)의 인지질 조성물은 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 단계 (a)의 인지질 조성물은 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 단계 (a)의 인지질 조성물은 화학식 II의 화합물 또는 그의 염 및 화학식 III의 화합물 또는 그의 염 둘 다를 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법에 사용된 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 화학식 Ia의 화합물, 또는 화학식 Ib의 화합물이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법에 사용된 화학식 II의 화합물 또는 그의 염은 화학식 IIa의 화합물 또는 화학식 IIb의 화합물이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법에 사용된 화학식 III의 화합물 또는 그의 염은 화학식 IIIa의 화합물이다.
일부 실시형태에서, 상기 단계 (a)의 인지질 조성물은 단계 (b) 전에 여과된다.
일부 실시형태에서, 상기 인지질 조성물은 단계 (a) 후 및 단계 (b) 전에 용기로 이동된다. 일부 실시형태에서, 단계 (a) 내지 (d)의 일부 또는 전부는 연속 처리에 의해 수행된다.
일부 실시형태에서, 동결건조된 마이크로스피어는 동결건조된 건조 분말 또는 물이 없는 농축물로서 존재한다.
일부 실시형태에서 상기 용기는 진공 상태에서 마개로 막을 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 동결건조된 마이크로스피어는 마이크로스피어 용액보다 더 안정하다. 일부 실시형태에서, 상기 동결건조된 마이크로스피어는 마이크로스피어 용액보다 더 긴 저장 수명을 갖는다.
일부 실시형태에서, 상기 용기는 단위 투여 용기이다.
일부 실시형태에서, 상기 유체는 n-데카플루오로부탄이다.
일부 실시형태에서, 마개가 있는 용기는 n-데카플루오로부탄으로 채워진다.
일부 실시형태에서, 상기 단계 (a)의 인지질 조성물은 40 나노미터 내지 5000 나노미터의 평균 직경을 갖는 리포솜을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단계 (a)의 인지질 조성물은 100 나노미터 내지 1000 나노미터, 200 나노미터 내지 900 나노미터, 300 나노미터 내지 800 나노미터, 400 나노미터 내지 700 나노미터, 500 나노미터 내지 600 나노미터, 100 나노미터 내지 200 나노미터, 또는 10 나노미터 내지 100 나노미터의 평균 직경을 갖는 리포솜을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단계 (a)의 인지질 조성물 중 리포솜의 평균 직경은 약 50 나노미터이다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 에너지 반응성 마이크로스피어를 제조한다. 예를 들어, 상기 방법으로 생성된 마이크로스피어는 에너지 적용에 따라 붕괴될 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 에너지는 전자기, 음향, 마이크로파, 광자 또는 다른 형태의 형태이다. 마이크로스피어의 붕괴는, 예컨대, 기계적 에너지와 같은 에너지를 방출할 수 있다.
일부 실시형태에서, 동결건조 전 마이크로스피어의 평균 직경은 약 0.1 마이크론 내지 1000 마이크론이다. 일부 실시형태에서, 동결건조 전 마이크로스피어의 평균 직경은 약 0.1 마이크론 내지 100 마이크론이다. 일부 실시형태에서, 동결건조 전 마이크로스피어의 평균 직경은 약 0.1 마이크론 내지 30 마이크론이다. 일부 실시형태에서, 동결건조 전 마이크로스피어의 평균 직경은 약 0.7 마이크론 내지 10 마이크론이다. 일부 실시형태에서, 동결건조 전 마이크로스피어의 평균 직경은 약 0.5 마이크론 내지 15.0 마이크론이다. 일부 실시형태에서, 동결건조 전 마이크로스피어의 평균 직경은 약 1.0 마이크론 내지 10.0 마이크론이다. 일부 실시형태에서, 동결건조 전 마이크로스피어의 평균 직경은 약 1.0 마이크론 내지 8.0 마이크론이다. 일부 실시형태에서, 동결건조 전 마이크로스피어의 평균 직경은 약 1.0 마이크론 내지 7.0 마이크론이다. 일부 실시형태에서, 동결건조 전 마이크로스피어의 평균 직경은 약 1.0 마이크론 내지 6.0 마이크론이다. 일부 실시형태에서, 동결건조 전 마이크로스피어의 평균 직경은 약 1.0 마이크론 내지 5.0 마이크론이다. 일부 실시형태에서, 동결건조 전 마이크로스피어의 평균 직경은 약 1.0 마이크론 내지 4.0이다. 일부 실시형태에서, 동결건조 전 마이크로스피어의 평균 직경은 약 1.0 마이크론 내지 3.0 마이크론이다. 일부 실시형태에서, 동결건조 전 마이크로스피어의 평균 직경은 약 1.0 마이크론 내지 2.0 마이크론이다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 마이크로스피어를 포함하는 조성물을 동결건조시키는 단계 (d)를 포함하고, 동결건조 동안 마이크로스피어의 손실은 50% 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 동결건조 동안 마이크로스피어의 손실은 40% 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 동결건조 동안 마이크로스피어의 손실은 30% 이하이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 동결건조 동안 마이크로스피어의 손실은 25% 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 동결건조 동안 마이크로스피어의 손실은 20% 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 동결건조 동안 마이크로스피어의 손실은 15% 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 동결건조 동안 마이크로스피어의 손실은 10% 이하이다.
일부 실시형태에서, 상기 화학식 I의 화합물의 분자량은 1,500 내지 5,000 달톤이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 I의 화합물의 분자량은 2,000 내지 5,000 달톤이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 I의 화합물의 분자량은 2,000 내지 4,500 달톤이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 I의 화합물의 분자량은 2,500 내지 4,000 달톤이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 I의 화합물의 분자량은 3,000 내지 3,500 달톤이다.
일부 실시형태에서, 상기 화학식 II의 화합물의 분자량은 1,500 내지 5,000 달톤이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 II의 화합물의 분자량은 2,000 내지 4,500 달톤이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 II의 화합물의 분자량은 2,500 내지 4,000 달톤이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 II의 화합물의 분자량은 3,000 내지 3,500 달톤이다.
일부 실시형태에서, 상기 화학식 III의 화합물의 분자량은 500 내지 2,000 달톤이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 III의 화합물의 분자량은 750 내지 1,750 달톤이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 III의 화합물의 분자량은 1,000 내지 1,500 달톤이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 III의 화합물의 분자량은 1,100 내지 1,400 달톤이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 III의 화합물의 분자량은 1200 내지 1,300 달톤이다.
일부 실시형태에서, 단계 (c)로부터 얻어진 마이크로스피어는 0.01 내지 5 몰%의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 0.05 내지 5 몰%의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 0.1 내지 5 몰%의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 0.5 내지 4.5 몰%의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 1.0 내지 4.0 몰%의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 1.5 내지 3.5 몰%의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 2.0 내지 3.0 몰%의 화학식 I의 화합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 단계 (c)로부터 얻어진 마이크로스피어는 5 내지 9.9 몰%의 화학식 II의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 5.5 내지 9.5 몰%의 화학식 II의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 6.0 내지 9.0 몰%의 화학식 II의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 6.5 내지 8.5 몰%의 화학식 II의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 7.0 내지 8.0 몰%의 화학식 II의 화합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 단계 (c)로부터 얻어진 마이크로스피어는 80 내지 95 몰%의 화학식 III의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 82.5 내지 92.5 몰%의 화학식 III의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 85 내지 90 몰%의 화학식 III의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 마이크로스피어는 87.5 내지 92.5 몰%의 화학식 III의 화합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 단계 (c)로부터 얻어진 마이크로스피어는 5 몰% 이하의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단계 (c)로부터 얻어진 마이크로스피어는 4.5 몰% 이하의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 4.0 몰% 이하의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 3.5 몰% 이하의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 3.0 몰% 이하의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 2.5 몰% 이하의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 2.0 몰% 이하의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 1.5 몰% 이하의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 1.0 몰% 이하의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 0.5 몰% 이하의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 0.1 몰% 이하의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 0.05 몰% 이하의 화학식 I의 화합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 단계 (c)로부터 얻어진 마이크로스피어는 10 몰% 이하의 화학식 II의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 9.5 몰% 이하의 화학식 II의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 9.0 몰% 이하의 화학식 II의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 8.5 몰% 이하의 화학식 II의 화합물을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 8.0 몰% 이하의 화학식 II의 화합물을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 7.5 몰% 이하의 화학식 II의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 7.0 몰% 이하의 화학식 II의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 6.5 몰% 이하의 화학식 II의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 6.0 몰% 이하의 화학식 II의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 5.5 몰% 이하의 화학식 II의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 5.0 몰% 이하의 화학식 II의 화합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 단계 (c)로부터 얻어진 마이크로스피어는 95 몰% 이하의 화학식 III의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 92.5 몰% 이하의 화학식 III의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 90 몰% 이하의 화학식 III의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 87.5 몰% 이하의 화학식 III의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 85.0 몰% 이하의 화학식 III의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 82.5 몰% 이하의 화학식 III의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 80.0 몰% 이하의 화학식 III의 화합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 단계 (c)의 마이크로스피어에서 화학식 Ib의 화합물의 평균 분자량은 약 3500 달톤이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 Ib의 화합물의 평균 분자량은 약 3200 달톤이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 Ib의 화합물의 평균 분자량은 약 2500 달톤이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 Ib의 화합물의 평균 분자량은 약 2000 달톤이다.
일부 실시형태에서, 단계 (c)의 마이크로스피어에서 상기 화학식 IIb의 화합물의 평균 분자량은 약 3000 달톤이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 IIb의 화합물의 평균 분자량은 약 2800 달톤이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 IIb의 화합물의 평균 분자량은 약 2600 달톤이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 IIb의 화합물의 평균 분자량은 약 2400 달톤이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 IIb의 화합물의 평균 분자량은 약 2200 달톤이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 IIb의 화합물의 평균 분자량은 약 2000 달톤이다.
일부 실시형태에서, 단계 (c)의 마이크로스피어에서 화학식 IIIa의 화합물의 평균 분자량은 약 840 달톤이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 IIIa의 화합물의 평균 분자량은 약 790 달톤이다. 일부 실시형태에서, 화학식 IIIa의 화합물의 평균 분자량은 약 750 달톤이다. 일부 실시형태에서, 화학식 IIIa의 화합물의 평균 분자량은 약 700 달톤이다. 일부 실시형태에서, 화학식 IIIa의 화합물의 평균 분자량은 약 650 달톤이다.
일부 실시형태에서, 단계 (c)로부터 얻어진 마이크로스피어는 0.01 내지 5 몰%의 화학식 Ib의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 0.05 내지 5 몰%의 화학식 Ib의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 0.1 내지 5 몰%의 화학식 Ib의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 0.5 내지 4.5 몰%의 화학식 Ib의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 1.0 내지 4.0 몰%의 화학식 Ib의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 1.5 내지 3.5 몰%의 화학식 Ib의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 2.0 내지 3.0 몰%의 화학식 Ib의 화합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 단계 (c)로부터 얻어진 마이크로스피어는 5 내지 9.9 몰%의 화학식 IIb의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 6.0 내지 9.0 몰%의 화학식 IIb의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 6.5 내지 8.5 몰%의 화학식 IIb의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 7.0 내지 8.0 몰%의 화학식 IIb의 화합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 단계 (c)로부터 얻어진 마이크로스피어는 80 내지 95 몰%의 화학식 IIIa의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 82.5 내지 92.5 몰%의 화학식 IIIa의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 85 내지 90 몰%의 화학식 IIIa의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 87.5 내지 92.5 몰%의 화학식 IIIa의 화합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 단계 (c)로부터 얻어진 마이크로스피어는 5 몰% 이하의 화학식 Ib의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 4.5 몰% 이하의 화학식 Ib의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 4.0 몰% 이하의 화학식 Ib의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 3.5 몰% 이하의 화학식 Ib의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 3.0 몰% 이하의 화학식 Ib의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 2.5 몰% 이하의 화학식 Ib의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 2.0 몰% 이하의 화학식 Ib의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 1.5 몰% 이하의 화학식 Ib의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 1.0 몰% 이하의 화학식 Ib의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 0.5 몰% 이하의 화학식 Ib의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 0.1 몰% 이하의 화학식 Ib의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 0.05 몰% 이하의 화학식 Ib의 화합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 단계 (c)로부터 얻어진 마이크로스피어는 10 몰% 이하의 화학식 IIb의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 9.5 몰% 이하의 화학식 IIb의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 9.0 몰% 이하의 화학식 IIb의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 8.5 몰% 이하의 화학식 IIb의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 8.0 몰% 이하의 화학식 IIb의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 7.5 몰% 이하의 화학식 IIb의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 7.0 몰% 이하의 화학식 IIb의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 6.5 몰% 이하의 화학식 IIb의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 6.0 몰% 이하의 화학식 IIb의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 5.5 몰% 이하의 화학식 IIb의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 5.0 몰% 이하의 화학식 IIb의 화합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 단계 (c)로부터 얻어진 마이크로스피어는 95 몰% 이하의 화학식 IIIa의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 92.5 몰% 이하의 화학식 IIIa의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 90 몰% 이하의 화학식 IIIa의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 87.5 몰% 이하의 화학식 IIIa의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 85.0 몰% 이하의 화학식 IIIa의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 82.5 몰% 이하의 화학식 IIIa의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어는 80.0 몰% 이하의 화학식 IIIa의 화합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 단계 (c)로부터 얻어진 마이크로스피어 중 화학식 Ia의 화합물 대 화학식 IIa의 화합물의 몰비는 1:1000 내지 1:1의 범위이다. 상기 마이크로스피어의 일부 실시형태에서, 화학식 Ia의 화합물 대 화학식 IIa의 화합물의 몰비는 1:500 내지 1:1의 범위이다. 상기 마이크로스피어의 일부 실시형태에서, 화학식 화학식 Ia의 화합물 대 화학식 IIa의 화합물의 몰비는 1:100 내지 1:1의 범위이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 Ia의 화합물 대 화학식 IIa의 화합물의 몰비는 1:90 내지 1:5의 범위이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 Ia의 화합물 대 화학식 IIa의 화합물의 몰비는 1:80 내지 1:10의 범위이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 Ia의 화합물 대 화학식 IIa의 화합물의 몰비는 1:70 내지 1:20의 범위이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 Ia의 화합물 대 화학식 IIa의 화합물의 몰비는 1:60 내지 1:30의 범위이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 Ia의 화합물 대 화학식 IIa의 화합물의 몰비는 1:50 내지 1:40의 범위이다.
상기 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 상기 화학식 IIa의 화합물 대 화학식 IIIa의 화합물의 몰비는 1:20 내지 1:8의 범위이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 IIa의 화합물 대 화학식 IIIa의 화합물의 몰비는 1:18 내지 1:10의 범위이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 IIa의 화합물 대 화학식 IIIa의 화합물의 몰비는 1:16 내지 1:12의 범위이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 IIa의 화합물 대 화학식 IIIa의 화합물의 몰비는 1:15 내지 1:13의 범위이다.
상기 마이크로스피어의 일부 실시형태에서, 화학식 Ib의 화합물 대 화학식 IIb의 화합물의 몰비는 1:1000 내지 1:1의 범위이다. 상기 마이크로스피어의 일부 실시형태에서, 화학식 Ib의 화합물 대 화학식 IIb의 화합물의 몰비는 1:500 내지 1:1의 범위이다. 상기 마이크로스피어의 일부 실시형태에서, 화학식 Ib의 화합물 대 화학식 IIb의 화합물의 몰비는 1:100 내지 1:1의 범위이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 Ib의 화합물 대 화학식 IIb의 화합물의 몰비는 1:90 내지 1:5의 범위이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 Ib의 화합물 대 화학식 IIb의 화합물의 몰비는 1:80 내지 1:10의 범위이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 Ib의 화합물 대 화학식 IIb의 화합물의 몰비는 1:70 내지 1:20의 범위이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 Ib의 화합물 대 화학식 IIb의 화합물의 몰비는 1:60 내지 1:30의 범위이다. 일부 실시형태에서, 상기 화학식 Ib의 화합물 대 화학식 IIb의 화합물의 몰비는 1:50 내지 1:40의 범위이다.
단위 투여 형태
네번째 측면에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 약학적 조성물의 치료적 유효량을 포함하는 단위 투여 용기를 제공한다.
일부 실시형태에서, 상기 단위 투여 용기는 인지질 조성물을 포함하고, 상기 인지질 조성물은 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 및 화학식 III의 화합물, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 단위 투여 용기는 30℃ 미만의 정상 끓는점을 갖는 유체를 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 단위 투여 용기는 마이크로스피어를 포함하고, 상기 마이크로스피어는 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 정상 끓는점이 30℃ 미만인 유체, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 상기 마이크로스피어는 마이크로스피어의 제조 방법과 관련된 본 명세서에 기재된 방법에 의해 얻어질 수 있다.
상기 단위 투여 형태의 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물이다.
상기 단위 투여 형태의 일부 실시형태에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물이다.
상기 단위 투여 형태의 일부 실시형태에서, 화학식 III의 화합물은 화학식 IIIa의 화합물이다.
일부 실시형태에서, 30℃ 미만의 정상 끓는점을 갖는 유체는 체온에서 기체이다. 일부 실시형태에서, 상기 유체는 공기, CO2, 설퍼 헥사플루오라이드, 플루오르화 C1-6알칸, 또는 이들의 조합이다.
일부 실시형태에서, 상기 유체는 n-데카플루오로부탄이다.
일부 실시형태에서, 상기 단위 투여 용기의 조성물은 부형제로서 트레할로스 및 PLASDONE K12를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 단위 투여 용기는 칼슘 및 마그네슘 이온이 없는 인산염 완충 용액을 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 단위 투여 용기의 조성물은 물의 존재 하에 마이크로스피어를 형성할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 단위 투여 용기의 조성물은 마이크로스피어를 포함하는 액체 조성물이다.
일부 실시형태에서, 상기 단위 투여 용기의 마이크로스피어는 동결건조된 건조 분말 또는 물이 없는 농축물로서 존재한다. 일부 실시형태에서, 동결건조된 건조 분말은 마이크로스피어를 포함하는 동결건조물이다. 일부 실시형태에서, 상기 단위 투여 용기의 조성물은 마이크로스피어를 포함하는 동결건조 제형의 재구성에 의해 얻어진 생성물이다.
일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어를 포함하는 동결건조물의 잔류 수분 함량은 10 중량% 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어를 포함하는 동결건조물의 잔류 수분 함량은 9.5 중량% 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어를 포함하는 동결건조물의 잔류 수분 함량은 9.0 중량% 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어를 포함하는 동결건조물의 잔류 수분 함량은 8.5 중량% 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어를 포함하는 동결건조물의 잔류 수분 함량은 8.0 중량% 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어를 포함하는 동결건조물의 잔류 수분 함량은 7.5 중량% 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어를 포함하는 동결건조물의 잔류 수분 함량은 7.0 중량% 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어를 포함하는 동결건조물의 잔류 수분 함량은 6.5 중량% 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어를 포함하는 동결건조물의 잔류 수분 함량은 6.0 중량% 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어를 포함하는 동결건조물의 잔류 수분 함량은 5.5 중량% 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어를 포함하는 동결건조물의 잔류 수분 함량은 5.0 중량% 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어를 포함하는 동결건조물의 잔류 수분 함량은 4.5 중량% 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어를 포함하는 동결건조물의 잔류 수분 함량은 4.0 중량% 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어를 포함하는 동결건조물의 잔류 수분 함량은 3.5 중량% 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어를 포함하는 동결건조물의 잔류 수분 함량은 3.0 중량% 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어를 포함하는 동결건조물의 잔류 수분 함량은 2.5 중량% 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어를 포함하는 동결건조물의 잔류 수분 함량은 2.0 중량% 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어를 포함하는 동결건조물의 잔류 수분 함량은 1.5 중량% 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어를 포함하는 동결건조물의 잔류 수분 함량은 1.0 중량% 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어를 포함하는 동결건조물의 잔류 수분 함량은 0.5 중량% 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어를 포함하는 동결건조물의 잔류 수분 함량은 0.4 중량% 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어를 포함하는 동결건조물의 잔류 수분 함량은 0.3 중량% 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어를 포함하는 동결건조물의 잔류 수분 함량은 0.2 중량% 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어를 포함하는 동결건조물의 잔류 수분 함량은 0.1 중량% 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어를 포함하는 동결건조물의 잔류 수분 함량은 0.01 중량% 이하이다.
일부 실시형태에서, 상기 단위 투여 용기의 조성물은 본 명세서에 기재된 방법 중 어느 하나에 의해 제조된다.
일부 실시형태에서, 상기 단위 투여 용기는 격벽이 장착된 크림프-탑 캡에 의해 밀봉된다. 일부 실시형태에서, 상기 단위 투여 용기는 밀폐용기이다.
키트
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 단위 투여 용기 및 상기 키트를 사용하기 위한 지침서를 포함하는 키트 제공한다.
일부 실시형태에서, 적어도 하나의 단위 투여 용기 각각 내의 조성물은 물의 존재 하에 마이크로스피어를 형성할 수 있다.
상기 키트의 일부 실시형태에서, 상기 단위 투여량 용기는 트레할로스 및 PLASDONE K12를 약학적으로 허용가능한 부형제로서 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 키트는 수용액을 포함하는 용기를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 수용액은 멸균수이다. 일부 실시형태에서, 상기 수용액은 관류 준비가 된 식염수이다.
일부 실시형태에서, 상기 키트는 주사기를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 키트는 바늘을 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 키트는 날카로운 팁을 포함하는 무바늘 주사기(예로, Mini-Spike®)를 더 포함하고, 상기 무바늘 주사기는 마개를 관통할 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 키트는 유체 용기를 더 포함하며, 상기 유체는 공기, 질소, 아르곤, CO2, 설퍼 헥사플루오라이드, 플루오르화 C1-6알칸, 또는 이들의 조합이다. 일부 실시형태에서, 상기 용기는 주사기이다.
상기 키트의 일부 실시형태에서, 상기 플루오르화 C1-6알칸은 옥타플루오로프로판, n-데카플루오로부탄, 및 도데카플루오로펜탄으로부터 선택된다.
상기 키트의 일부 실시형태에서, 상기 유체는 n-데카플루오로부탄이다.
일부 실시형태에서, 상기 키트는 겔 패드 또는 초음파 겔을 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 키트는 Mix2Vial® 장치 및 통기된 바이알 어댑터로부터 선택된 장치를 더 포함한다.
재구성 방법
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 방법 중 어느 하나에 따라 제조된 바와 같은 마이크로스피어를 재구성하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 마이크로스피어를 포함하는 동결건조물이 재구성된다. 일부 실시형태에서, 상기 재구성 방법은 용기 내의 상기 섹션에 기재된 마이크로스피어 용액에 충분한 양의 멸균수 또는 식염수를 첨가하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 일정 부피의 기체를 용기에 추가하고 용기를 흔드는 단계를 더 포함할 수 있다. 구체적으로, 일부 실시형태에서, 마이크로스피어를 재구성하는 방법은 다음을 포함한다:
(a) 용기 내부의 마이크로스피어에 충분한 양의 멸균수 또는 식염수를 첨가하는 단계;
(b) 선택적으로 일정량의 기체를 단계 (a)의 용기에 첨가하는 단계; 및
(c) 선택적으로 단계 (b)의 용기를 흔드는 단계.
상기 재구성 방법의 일부 실시형태에서, 상기 멸균수 또는 식염수의 양은 1000밀리리터 이하이다. 상기 재구성 방법의 일부 실시형태에서, 멸균수 또는 식염수의 양은 750밀리리터 이하이다. 상기 재구성 방법의 일부 실시형태에서, 상기 멸균수 또는 식염수의 양은 500밀리리터 이하이다. 상기 재구성 방법의 일부 실시형태에서, 상기 멸균수 또는 식염수의 양은 200밀리리터 이하이다. 상기 재구성 방법의 일부 실시형태에서, 상기 멸균수 또는 식염수의 양은 100밀리리터 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 멸균수 또는 식염수의 양은 90밀리리터 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 멸균수 또는 식염수의 양은 80밀리리터 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 멸균수 또는 식염수의 양은 70밀리리터 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 멸균수 또는 식염수의 양은 60밀리리터 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 멸균수 또는 식염수의 양은 50밀리리터 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 멸균수 또는 식염수의 양은 40밀리리터 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 멸균수 또는 식염수의 양은 30밀리리터 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 멸균수 또는 식염수의 양은 20밀리리터 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 멸균수 또는 식염수의 양은 10밀리리터 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 멸균수 또는 식염수의 양은 5밀리리터 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 멸균수 또는 식염수의 양은 1밀리리터 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 멸균수 또는 식염수의 양은 0.5밀리리터 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 멸균수 또는 식염수의 양은 0.3 밀리리터 이하이다.
일부 실시형태에서, 첨가된 멸균수 또는 식염수의 양은 재구성된 마이크로스피어를 포함하는 균질한 혼합물을 생성하기에 충분하다.
상기 재구성 방법의 일부 실시형태에서, 상기 용기의 흔들림은 180초 이하로 지속된다. 일부 실시형태에서, 상기 용기의 흔들림은 160초 이하로 지속된다. 일부 실시형태에서, 상기 용기의 흔들림은 140초 이하로 지속된다. 일부 실시형태에서, 상기 용기의 흔들림은 120초 이하로 지속된다. 일부 실시형태에서, 상기 용기의 흔들림은 100초 이하로 지속된다. 일부 실시형태에서, 상기 용기의 흔들림은 80초 이하로 지속된다. 일부 실시형태에서, 상기 용기의 흔들림은 60초 이하로 지속된다. 일부 실시형태에서, 상기 용기의 흔들림은 40초 이하로 지속된다. 일부 실시형태에서, 상기 용기의 흔들림은 20초 이하로 지속된다. 일부 실시형태에서, 상기 용기의 흔들림은 10초 이하로 지속된다. 일부 실시형태에서, 상기 용기의 흔들림은 5초 이하로 지속된다.
상기 재구성 방법의 일부 실시형태에서, 상기 용기의 흔들림은 160초 이하로 지속된다. 일부 실시형태에서, 상기 용기의 흔들림은 적어도 140초 동안 지속된다. 일부 실시형태에서, 상기 용기의 흔들림은 적어도 120초 동안 지속된다. 일부 실시형태에서, 상기 용기의 흔들림은 적어도 100초 동안 지속된다. 일부 실시형태에서, 상기 용기의 흔들림은 적어도 80초 동안 지속된다. 일부 실시형태에서, 상기 용기의 흔들림은 적어도 60초 동안 지속된다. 일부 실시형태에서, 상기 용기의 흔들림은 적어도 40초 동안 지속된다. 일부 실시형태에서, 상기 용기의 흔들림은 적어도 20초 동안 지속된다. 일부 실시형태에서, 상기 용기의 흔들림은 적어도 10초 동안 지속된다. 일부 실시형태에서, 상기 용기의 흔들림은 적어도 5초 동안 지속된다.
치료 방법
최종 측면에서, 본 발명은 비정상적 또는 폐쇄성 종괴를 수반하는 의학적 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 의학적 상태는 신장 결석, 요로 결석, 담도 결석, 혈전, 섬유종, 암성 종양 및 죽종성 플라크를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 대상체는 요로 결석증이 있다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 의학적 상태가 있는 대상체에게 본 명세서에 기재된 재구성된 마이크로스피어 용액의 유효량을 투여하여 마이크로스피어가 비정상 또는 폐쇄성 종괴(예를 들어, 요로 결석, 신장 결석, 담도 결석, 혈전, 섬유종, 암성 종양 및 죽종성 플라크)와 접촉하도록하는 단계; 및 마이크로스피어 내의 유체를 여기시키는 주파수에서 에너지를 대상체 내의 비정상적 또는 폐쇄성 종괴 방향으로 적용하는 단계;를 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 재구성된 마이크로스피어 용액은 요도 카테터를 통해 대상체의 요관 내로 투여된다.
일부 실시형태에서, 상기 적용된 에너지는 전자기, 음향, 마이크로파, 광자, 레이저 또는 다른 형태의 형태이다.
일부 실시형태에서, 상기 적용된 에너지는 초음파이다. 일부 실시형태에서, 상기 적용된 에너지는 음향 에너지이다.
일부 실시형태에서, 상기 음향 에너지는 100 kHz 내지 2 MHz의 주파수 범위의 초음파 에너지이다. 일부 실시형태에서, 상기 음향 에너지는 200 kHz 내지 1.5MHz의 주파수 범위의 초음파 에너지이다. 일부 실시형태에서, 상기 음향 에너지는 300 kHz 내지 1.2 MHz의 주파수 범위의 초음파 에너지이다. 일부 실시형태에서, 상기 음향 에너지는 500 kHz 내지 1 MHz의 주파수 범위의 초음파 에너지이다.
일부 실시형태에서, 상기 적용된 초음파 에너지는 0.1 MPa 내지 10 MPa 범위의 최고 압력과 관련된다. 일부 실시형태에서, 상기 적용된 초음파 에너지는 1 MPa 내지 10 MPa 범위의 최고 압력과 관련된다. 일부 실시형태에서, 상기 적용된 초음파 에너지는 2 MPa 내지 9 MPa 범위의 최고 압력과 관련된다. 일부 실시형태에서, 상기 적용된 초음파 에너지는 4 MPa 내지 8 MPa 범위의 최고 압력과 관련된다. 일부 실시형태에서, 상기 적용된 초음파 에너지는 5 MPa 내지 7 MPa 범위의 최고 압력과 관련된다.
일부 실시형태에서, 상기 적용된 에너지는 고체 상태의 펄스 레이저로부터의 관내 에너지로 생성된다.
일부 실시형태에서, 상기 레이저 에너지의 파장은 1000 nm 내지 2500 nm 범위에 있다. 일부 실시형태에서, 상기 레이저 에너지의 파장은 2050nm 내지 2150nm 범위에 있다. 일부 실시형태에서, 상기 레이저 에너지에 의한 액상의 기화는 액상에서 압력 효과를 생성하는 이동상 경계와 연관된다.
일부 실시형태에서, 상기 레이저 에너지는 1 kHz 내지 1 MHz 범위의 주파수를 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 레이저 에너지는 1 kHz 내지 1 MHz, 10 kHz 내지 500 kHz, 50 kHz 내지 100 kHz, 또는 10 kHz 내지 50 kHz 범위의 주파수를 갖는다.
일부 실시형태에서, 상기 에너지는 요로 결석을 파편화하기에 충분한 시간 동안 적용된다.
일부 실시형태에서, 상기 적용된 에너지의 시간은 100분 이하이다. 일부 실시형태에서, 상기 적용된 에너지의 시간은 90분 이하이다. 일부 실시예에서, 적용된 에너지의 시간은 80분 이하이다. 일부 실시형태에서, 적용된 에너지의 시간은 70분 이하이다. 일부 실시예에서, 적용된 에너지의 시간은 60분 이하이다. 일부 실시예에서, 적용된 에너지의 시간은 50분 이하이다. 일부 실시형태에서, 적용된 에너지의 시간은 40분 이하이다. 일부 실시형태에서, 적용된 에너지의 시간은 30분 이하이다. 일부 실시형태에서, 적용된 에너지의 시간은 25분 이하이다. 일부 실시형태에서, 적용된 에너지의 시간은 20분 이하이다. 일부 실시예에서, 적용된 에너지의 시간은 15분 이하이다. 일부 실시형태에서, 적용된 에너지의 시간은 10분 이하이다.
일부 실시형태에서, 상기 적용된 광자 에너지는 마이크로스피어의 부피 변화 또는 마이크로스피어의 다른 공동화 효과를 야기한다.
일부 실시형태에서, 상기 마이크로스피어의 공동화는 재구성된 마이크로스피어 주위의 요로 결석에서 압력 구배 변화 및 기계적 효과를 야기한다.
일부 실시형태에서, 상기 압력 구배 변화 및 기타 기계적 효과는 요로 결석을 파편화할 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 대상체는 인간이다. 일부 실시형태에서, 상기 대상체는 동물이다.
실시예
하기 합성 및 생물학적 실시예는 본 기술을 설명하기 위해 제공되며 본 기술의 범위를 제한하는 것으로 어떤 식으로든 해석되어서는 안 된다.
달리 명시되지 않는 한, 모든 온도는 섭씨 온도이다.
사용된 숫자(예: 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 보장하기 위해 노력했지만 약간의 실험적 오류 및 편차가 허용되어야 한다.
기능적으로 동등한 모든 방법은 본 기술의 범위 내에 있다. 여기에 기술된 것 외에도 본 기술의 다양한 변형은 전술한 설명 및 첨부된 도면으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 수정은 첨부된 청구범위의 범위에 속한다.
하기 예에서, 하기 약어는 하기 의미를 갖는다. 약어가 정의되지 않은 경우 일반적인 의미를 갖는다.
aq = 수용성
LC-MS = 액체 크로마토그래피-질량 분석법
MS = 질량 분석기
THF = 테트라히드로푸란
NaHCO3 = 중탄산나트륨
DIEA = 디이소프로필에틸아민
MS = 질량 분석기
NaH = 수소화나트륨
o/n = 밤새
HATU = 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-
트리졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트
r.t. = 실온
LAH = 리튬 알루미늄 수소화물
DCM = 디클로로메탄
DMF = 디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸 설폭사이드
equiv. = 동등
EtOAc = 에틸 아세테이트
EtOH = 에탄올
g = 그램
시간 = 시간
HCl = 염산
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
HOAc = 아세트산
M = 몰
MeOH = 메탄올
mg = 밀리그램
mL = 밀리리터
mmol = 밀리몰
mp = 융점
m/z = 질량 대 전하 비율
NaCl = 염화나트륨
Na2CO3 = 탄산나트륨
NMR = 핵자기공명
NaOH = 수산화나트륨
Na2SO4 = 황산나트륨
NHS = n-하이드록시석신이미드
ppm = 백만분율
TLC = 박층 크로마토그래피
UV = 자외선
wt% = 중량 퍼센트
μM = 마이크로몰
일반적인 실험 세부 사항:
최종 화합물 및 인지질 조성을 NMR로 확인하였다. 1H-NMR, 31P-NMR, 13C-NMR 스펙트럼은 CDCl3(잔여 내부 표준물 CHCl3 = δ 7.26), DMSO-d6(잔여 내부 표준물 CD3SOCD2H = δ 2.50), 메탄올-d4(잔여 내부 표준물 CD2HOD = δ 3.20), 또는 아세톤-d6(잔여 내부 표준 CD3COCD2H = δ 2.05), 또는 CDCl3와 메탄올-d4의 혼합물로 기록되었다. 기록된 화학적 이동(δ)은 백만분율(ppm)로 표시되고 커플링 상수(J)는 헤르츠(Hz)로 표시된다. 스핀 다중도는 s = 단일선, bs = 넓은 단일선, bm = 넓은 다중선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, p = 오중선, dd = 이중선의 이중선, ddd = 이중선의 이중선의 이중선, dt = 삼중선의 이중선, td = 이중선의 삼중선, tt = 삼중선의 삼중선, m = 다중선으로 표시된다.
실시예 1: 화학식 Ib의 화합물의 합성
1단계-PEG2DA의 합성
PEG2000을 아세토니트릴에 용해시키고 40℃로 가온하였다. 용해 후 인산으로 pH ~7.5로 조정된 수성 인산칼륨 완충액을 충전한 다음 TEMPO를 첨가한다. 이어서, 아염소산나트륨(sodium chlorite) 및 차아염소산나트륨(sodium hypochlorite) 수용액을 30분 내지 1시간에 걸쳐 반응 혼합물에 동시에 충전한다. 충전이 완료되면 상기 반응물을 40℃에서 최소 24 내지 48시간 동안 교반한다. 최소 교반 시간 후, TLC 분석에 의해 상기 반응이 완료되었는지 평가한다. 완료된 것으로 간주되면 혼합물을 0℃로 냉각하고 티오황산나트륨 수용액으로 켄칭한다. 그 다음 켄칭된 용액을 염산 수용액으로 pH < 3으로 산성화하고 유기 물질을 클로로포름/메탄올/물 분할로 추출한다. 그런 다음, 회전 증발을 통해 유기상에서 용매를 제거하고, 상기 물질을 톨루엔 사이클로 건조한다. 그 다음, 상기 조 물질을 디에틸 에테르를 사용하여 톨루엔으로부터 침전시켜 정제한다. 도 8은 정제된 PEG2DA의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸다.
2단계 - DSPE-PEG2-COOH의 합성
PEG2DA를 톨루엔에 용해시키고 90℃로 가온하였다. 이산화탄소 발생을 제어하기 위해 CDI를 부분적으로 첨가하였다. 모든 고체가 용해되고 모든 버블링이 중단되면 고체 DSPE를 반응 혼합물에 첨가한 다음 트리에틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 12 내지 24시간 동안 교반하고, 반응 완료를 TLC로 확인하였다. 방응이 완료되었으면, 상기 반응 혼합물을 5 내지 10 mL의 메탄올로 켄칭하고 주위 온도로 냉각시켰다. 냉각 후, 상기 용액을 클로로포름으로 희석하고 1 M 염산 수용액에 분배하여 이미다졸을 제거한 다음 염수로 세척하였다. 상기 혼합물을 회전 증발을 통한 벌크 용매 제거 전에 수산화암모늄으로 중화시켰다. 이어서, 상기 조 혼합물을 먼저 정상 매질(클로로포름/메탄올/수산화암모늄 구배)로 순차적으로 크로마토그래피한 다음, 염화나트륨으로 컬럼의 세척을 포함하는 역상 매질(메탄올/물 구배)로 크로마토그래피하여 DSPE-PEG2-COOH의 나트륨 염을 얻었다. 도 9 및 10은 각각 DSPE-PEG2-COOH의 1H-NMR 및 31P-NMR 스펙트럼을 나타낸다.
3 단계 - 화학식 Ib의 화합물의 합성
반응 전 알렌드론산을 테트라부틸암모늄하이드록사이드(40중량% 수용액)에 용해시키고, 톨루엔을 사용하여 공비적(azeotropically)으로 물을 제거한 후 진공건조하였다. 알렌드로네이트-TBA 제조 후 DSPE-PEG2-COOH를 85:15 무수 클로로포름/무수 디메틸포름아미드의 혼합물에 용해시키고 40℃로 가온하였다. 상기 용액에 N-히드록시숙신이미드(NHS)를 첨가한 후, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDAC)를 첨가하고, 상기 혼합물을 40℃에서 4 내지 6시간 동안 교반하였다. 할당된 시간 후, 1H NMR 분광법을 사용하여 DSPE-PEG2-COO-NHS 에스테르 형성에 대해 분석하였다(전형적인 반응 완료는 1H-NMR 분석에 의해 > 75%임). 일단, DSPE PEG2 COO-NHS 에스테르 형성이 확인되면, 이전에 제조된 알렌드로네이트-TBA 염을 무수 클로로포름에 용해시키고, 반응 용기에 직접 첨가한 다음 트리에틸아민을 첨가하였다. 이어서, 반응 온도를 50℃로 증가시키고 이 온도에서 18 내지 24시간 동안 교반되도록 하고, 반응 완료를 TLC로 확인하였다. 반응이 완료되었으면, 상기 반응 혼합물을 1M 수성 염산에 대해 3회 분배하여 과량의 알렌드로네이트를 제거한 다음, 2회 염수로 세척하여 과량의 산을 제거하였다. 상기 혼합물을 회전 증발을 통한 벌크 용매 제거 전에 수산화암모늄으로 중화시켰다. 이어서, 상기 물질을 Dowex® 50WX8 수소 형태 이온 교환 수지로 처리하여 벌크 테트라부틸암모늄 반대이온을 제거하였다. 상기 수지를 여과시키고 여액으로부터 벌크 용매를 제거한 다음, 상기 물질을 염화암모늄으로 컬럼 세척을 포함하는 역상 매질(메탄올/물 구배)로 크로마토그래피하여 화학식 Ib의 화합물을 얻었다. 도 11 및 도 12는 하기 구조를 갖는 화학식 Ib의 화합물의 1H-NMR 및 31P-NMR 스펙트럼을 각각 나타낸다.
본 명세서에서 기술된 화학식 Ib의 화합물을 합성하는 방법은 하기 요약된다.
Dioic acid: 이산
Toluene: 톨루엔
Carboxylic acid: 카르복실산
Alendronic acid: 알렌드론산
실시예 2: 마이크로스피어의 합성
실시예 1에 기재된 바와 같이 생성된 화학식 Ib의 화합물을 하기의 다른 지질 조성물 및 물과 혼합하였다:
DSPE-PEG2k(화학식 Ⅱb의 화합물)
DSPC(화학식 Ⅲa의 화합물)
상기 혼합물의 31P-NMR 스펙트럼(도 14)은 각각의 지질 조성, 화학식 Ib의 화합물, DSPC, 또는 DSPE-PEG2k에 상응하는 3개의 피크를 나타낸다. 각 피크에 대한 신호는 혼합물에서 화학식 Ib의 화합물("DSPE PEG 알렌드로네이트"에 대해 28.37), DSPC("DSPC"에 대해 1363.68), 및 DSPE-PEG2k("DSPE PEG"에 대해 107.55)의 상대적인 양을 나타낸다.
화학식 Ib의 화합물, DSPC, 및 DSPE-PEG2k를 포함하는 혼합물의 액상을 원하는 직경 및 PDI가 달성될 때까지 다중 패스로 균질화기로 처리하였다. 각 패스로부터의 샘플은 동적 광산란(DLS)을 사용하여 크기 분포에 대해 분석되었고 그 결과는 도 4에 제공된다. 상기 제형을 인산염 완충 식염수로 희석하고 Mobius(Wyatt)로 분석한다.
n-데카플루오로부탄(C4F10)을 지질 혼합물에 첨가하고 혼합물을 1 내지 2분 동안 교반하였다. n-데카플루오로부탄 첨가 및 교반 단계 전(좌측) 및 후(우측) 지질 혼합물의 이미지가 도 5에 제공되고 비교된다. 이 이미지는 제형의 질적 차이를 보여준다.
30 ㎛ 구멍을 갖는 Beckman Coulter Multisizer 4e를 사용하여 전자 구역 감지에 의해 입자 수 밀도 및 입자 직경에 대한 마이크로스피어를 특성화하였다. 시료 부피는 IsotonII 희석제 100 mL 중 1 내지 10 μL이다. 예시적인 결과가 도 7에 제공된다. 이 결과는 평균 크기가 0.7 내지 2 μm인 마이크로스피어가 생성되었음을 나타낸다.
실시예 3: 축적 분석
실시예 1 및 2에 기술된 바와 같이 생성된 마이크로스피어는 수산화인회석 비드(hydroxyapatite beads)와 함께 인큐베이션되는 동안 시간 경과 연구에서 Beckman Coulter Multisizer 4e로 특성화되었다. 다양한 시점에서, 입자 밀도에 대해 Multisizer로 마이크로스피어를 분석하였다. 상기 마이크로스피어의 농도 변화는 수산화인회석 비드의 표면에 축적되는 마이크로스피어의 수를 계산하는 데 사용되었다. 화학식 Ib의 화합물이 없는 대조군 마이크로스피어 샘플도 분석하였다.
도 6에 요약된 바와 같이, 상기 실험은 시간 경과 연구에 걸쳐 수산화인회석 비드 상에 화학식 Ib의 화합물을 갖는 마이크로스피어의 상당한 축적을 입증하였다. 상기 결과는 화학식 Ib의 화합물을 포함하는 마이크로스피어가 수산화인회석 비드에 대해 높은 친화도를 갖는다는 것을 의미한다.
실시예 4: 헤드스페이스 분석
상기 헤드스페이스 시료는 수동 기체 크로마토그래피 주사기를 사용하여 화학식 Ib의 화합물 및 n-데카플루오로부탄의 약학적 조성물을 함유하는 용기로부터 직접 뽑아내었다. 헤드스페이스 시료를 즉시 GC에 주입하였다. 실험으로부터의 GC 신호는 도 13에 제공된다. 이는 n-데카플루오로부탄을 나타내는 피크를 나타낸다.
실시예 5: 요로 결석 치료를 위한 외부 음향 에너지원과 함께 마이크로스피어의 사용
실시예 1 및 2에 기술된 바와 같이 생성된 마이크로스피어를 방광경적(cytoscopically)으로 위치된 5 Fr 카테터를 통해 요로 결석으로 진단된 환자에게 투여하였다. 환자는 급성 신산통(renal colic)으로 내원했으며 CT 스캔으로 확인된 결석 질환의 진단을 받았다. 환자의 상부 요로의 환부에 카테터를 위치시킨 후 방광경(cytoscope)을 제거하고, 마이크로스피어 용액을 함유하는 주사기를 카테터의 말단부에 연결하였다. 0.5 내지 1.0 mL 부피의 마이크로스피어 용액을 20분 내지 90분 사이의 기간 범위에서 절차 과정에 걸쳐 여러 간격으로 주입하였다. 음향 에너지는 절차가 진행되는 동안 여러 간격으로 적용되었다. 사용된 음향 에너지원인 SmartSphere 콘솔은 환자의 허리 또는 사타구니(inguinal) 부위의 피부에 고정되도록 고안되었으며, 돌 표면 위 또는 근처에서 마이크로스피어와 상호 작용하여 돌 침식, 함몰 및 파편을 유발하도록 설계되었다. 돼지 모델에 대한 광범위한 연구에서 안전한 것으로 나타났다. 많은 요로 결석 환자가 이 방법을 사용하여 성공적으로 치료되었다.
본 발명이 바람직한 실시예 및 다양한 대안적인 실시예를 참조하여 구체적으로 도시되고 설명되었지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 범위 및 사상에서 벗어남이 없이 형태 및 세부사항의 다양한 변경이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.
본 명세서의 본문 내에서 인용된 모든 참고 문헌, 발행된 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 그 전체가 참고로 본 명세서에 포함된다.
Claims (175)
- 하기 화학식 Ⅳ의 화합물,
또는 그의 염, 이성질체 또는 이성질체의 염:
여기서,
p는 10 내지 30이고;
q는 1 내지 100이고;
C는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
, 및
B는 공유결합 및 에틸기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A는 공유 결합, 아실, 아실아미노, 아미노아실, 아실옥시, 티오아실, 아미노카르보닐, 아미노아실 카르보닐옥시, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미노술포닐, 아미디노 및 카르복시 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 수소, 실릴, 아실, 아미노아실, 티오아실, 아미노카르보닐, 아미노아실 카르보닐옥시, 아미노티오카르보닐, 아미노술포닐, 아미디노, 치환된 술포닐, 치환된 술피닐, 카르복시 에스테르, 프탈이미도, SO3H 및 PO3H로 이루어진 군으로부터 선택된다.
- 제1항에 있어서,
p는 14 또는 16이고,
q는 38 내지 50인, 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화학식 Ⅳ의 화합물은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물,
또는 그의 염, 이성질체 또는 이성질체의 염인, 화합물:
여기서,
n은 10 내지 30이고, m은 1 내지 100이다.
- 제3항에 있어서,
n은 14 또는 16이고,
m은 38 내지 50인, 화합물.
- 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 화학식 Ⅰ의 화합물은 하기 화학식 Ⅰa의 화합물,
또는 그의 염, 이성질체 또는 이성질체의 염인, 화합물.
- 제5항에 있어서, 상기 화학식 Ⅰ의 화합물은 하기 화학식 Ⅰb의 화합물인, 화합물.
- 하기 화학식 Ⅳ의 화합물,
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체 또는 이성질체의 염을 포함하는, 약학적 조성물:
여기서,
p는 10 내지 30이고;
q는 1 내지 100이고;
C는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
, 및
B는 공유결합 및 에틸기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A는 공유 결합, 아실, 아실아미노, 아미노아실, 아실옥시, 티오아실, 아미노카르보닐, 아미노아실 카르보닐옥시, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미노술포닐, 아미디노, 아마이드, 및 카르복시 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 수소, 실릴, 아실, 아미노아실, 티오아실, 아미노카르보닐, 아미노아실 카르보닐옥시, 아미노티오카르보닐, 아미노술포닐, 아미디노, 치환된 술포닐, 치환된 술피닐, 카르복시 에스테르, 프탈이미도, OH SO3H 및 PO3H로 이루어진 군으로부터 선택된다.
- 제7항에 있어서,
p는 14 또는 16이고,
q는 38 내지 50인, 약학적 조성물.
- 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 조성물은 하기 화학식 Ⅱ의 화합물,
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체 또는 이성질체의 염;
하기 화학식 Ⅲ의 화합물,
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체 또는 이성질체의 염을 더 포함하는, 약학적 조성물:
여기서,
t는 10 내지 30이고;
y는 1 내지 100이고;
z는 10 내지 30이다.
- 제9항에 있어서,
t는 14 또는 16이고,
z는 14 또는 16이고,
y는 38 내지 50인, 약학적 조성물.
- 제7항 내지 제10항 중 어느 한항에 있어서, 상기 화학식 Ⅳ의 화합물은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물,
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체 또는 이성질체의 염인, 약학적 조성물:
여기서,
n은 10 내지 30이고,
m은 1 내지 100이다.
- 제11항에 있어서,
n은 14 또는 16이고,
m은 38 내지 50인, 약학적 조성물.
- 제12항에 있어서, 상기 화학식 Ⅰ의 화합물은 하기 화학식 Ⅰa의 화합물,
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체 또는 이성질체의 염인, 약학적 조성물.
- 제13항에 있어서, 상기 화학식 Ⅰa의 화합물은 하기 화학식 Ⅰb의 화합물인, 약학적 조성물.
- 제7항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 30℃ 미만의 정상 끓는점을 갖는 유체, 및 선택적으로, 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함하는, 약학적 조성물.
- 제15항에 있어서, 상기 유체는 체온에서 기체인, 약학적 조성물.
- 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 유체는 수용액에서 낮은 용해도를 갖는, 약학적 조성물.
- 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유체는 공기, 질소, 아르곤, 이산화탄소(CO2), 설퍼 헥사플루오라이드, 플루오르화 C1-6알칸, 또는 이들의 조합인, 약학적 조성물.
- 제18항에 있어서, 상기 플루오르화 C1-6알칸은 옥타플루오로프로판, n-데카플루오로부탄, 및 도데카플루오로펜탄으로부터 선택되는, 약학적 조성물.
- 제7항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 0.01 내지 5 몰%의 화학식 Ⅳ 또는 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 그의 염, 이성질체 또는 이성질체의 염을 포함하는, 약학적 조성물.
- 제9항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 5 내지 9.9 몰%의 화학식 Ⅱ의 화합물 또는 그의 염, 이성질체 또는 이성질체의 염을 포함하는, 약학적 조성물.
- 제9항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 80 내지 95 몰%의 화학식 III의 화합물, 또는 그의 염, 이성질체, 또는 이성질체의 염을 포함하는, 약학적 조성물.
- 제7항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 5 몰% 이하의 화학식 IV 또는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 이성질체, 또는 이성질체의 염을 포함하는, 약학적 조성물.
- 제9항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 10 몰% 이하의 화학식 II의 화합물, 또는 그의 염, 이성질체, 또는 이성질체의 염을 포함하는, 약학적 조성물.
- 제9항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 95 몰% 이하의 화학식 III의 화합물, 또는 그의 염, 이성질체, 또는 이성질체의 염을 포함하는, 약학적 조성물.
- 제7항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 화학식 IV 또는 화학식 I의 화합물의 암모늄염을 포함하는, 약학적 조성물.
- 제9항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 화학식 II의 화합물의 암모늄염을 포함하는, 약학적 조성물.
- 제7항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 IV 또는 화학식 I의 화합물의 분자량은 1,500 내지 5,000 달톤인, 약학적 조성물.
- 제9항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물의 분자량은 1,500 내지 5,000 달톤인, 약학적 조성물.
- 제9항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 III의 화합물의 분자량은 500 내지 2,000 달톤인, 약학적 조성물.
- 제7항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 IV 또는 화학식 I의 화합물 대 화학식 II의 화합물의 몰 비는 1:100 내지 1:1의 범위인, 약학적 조성물.
- 제9항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물 대 화학식 III의 화합물의 몰 비는 1:20 내지 1:8의 범위인, 약학적 조성물.
- 제7항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 Ia의 화합물은 하기 화학식 Ib의 화합물이고,
상기 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 IIb의 화합물이고,
상기 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 IIIa의 화합물이고,
상기 조성물은 유체를 포함하고, 상기 유체는 n-데카프루오로부탄인, 약학적 조성물.
- 제33항에 있어서, 상기 화학식 Ⅰb의 화합물의 평균 분자량은 약 3,200 달톤인, 약학적 조성물.
- 제33항 또는 제34항에 있어서, 상기 화학식 IIb의 화합물의 평균 분자량은 약 2,800 달톤인, 약학적 조성물.
- 제33항 내지 제35항중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 IIIa의 화합물의 평균 분자량은 약 790 달톤인, 약학적 조성물.
- 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 0.01 내지 5 몰%의 화학식 Ⅰb의 화합물을 포함하는, 약학적 조성물.
- 제33항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 5 내지 9.9 몰%의 화학식 IIb의 화합물을 포함하는, 약학적 조성물.
- 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 80 내지 95 몰%의 화학식 IIIa의 화합물을 포함하는, 약학적 조성물.
- 제33항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 5 몰% 이하의 화학식 Ib의 화합물을 포함하는, 약학적 조성물.
- 제33항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 10 몰% 이하의 화학식 IIb의 화합물을 포함하는, 약학적 조성물.
- 제33항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 95 몰% 이하의 화학식 IIIa의 화합물을 포함하는, 약학적 조성물.
- 제9항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 Ib의 화합물 대 화학식 IIb의 화합물의 몰비가 1:100 내지 1:1의 범위인, 약학적 조성물.
- 제9항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 IIb의 화합물 대 화학식 IIIa의 화합물의 몰비가 1:20 내지 1:8의 범위인, 약학적 조성물.
- 제7항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 물의 존재 하에 마이크로스피어를 형성할 수 있는 것인, 약학적 조성물.
- 제7항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 마이크로스피어를 포함하는, 약학적 조성물.
- 제45항 또는 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로스피어가 상기 화학식 Ib의 화합물, 상기 화학식 IIb의 화합물, 및 상기 화학식 IIIa의 화합물을 포함하는, 약학적 조성물.
- 제45항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로스피어는 약 0.5 마이크론 내지 약 10 마이크론의 평균 직경을 갖는, 약학적 조성물.
- 제48항에 있어서, 상기 마이크로스피어는 약 1 마이크론 내지 약 5 마이크론의 평균 직경을 갖는, 약학적 조성물.
- 제7항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 부형제로서 트레할로스 및 PLASDONE K12를 포함하는, 약학적 조성물.
- 제7항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 동결건조된 건조 분말 또는 물이 없는 농축물로서 존재하는 마이크로스피어를 포함하는, 약학적 조성물.
- 마이크로스피어 제조 방법으로,
(f) 하기를 포함하는 마이크로스피어를 만들기 위한 제형을 제조하는 단계를 포함하는, 방법:
화학식 Ⅰ의 화합물,
또는 그의 염, 이성질체 또는 이성질체의 염;
화학식 II의 화합물,
또는 그의 염, 이성질체 또는 이성질체의 염;
화학식 III의 화합물,
또는 그의 염, 이성질체 또는 이성질체의 염;
선택적으로, 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제; 및
물,
여기서,
n은 10 내지 30이고,
m은 1 내지 100이고,
t는 10 내지 30이고,
y는 1 내지 100이고,
z는 10 내지 30이고,
X는 수소, 실릴, 아실, 아미노아실, 티오아실, 아미노카르보닐, 아미노아실 카르보닐옥시, 아미노티오카르보닐, 아미노술포닐, 아미디노, 치환된 술포닐, 치환된 술피닐, 카르복시 에스테르, 프탈이미도, OH, SO3H 및 PO3H로 이루어진 군으로부터 선택된다.
- 제52항에 있어서,
(g) 용기에서 30℃ 미만의 정상 끓는점을 갖는 유체와 단계 (a)의 제형을 결합시키는 단계, 및
(h) 단계 (b)의 제형 및 유체를 함유하는 용기를 교반하여 마이크로스피어를 얻는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제53항에 있어서,
(i) 저장 수명을 연장하거나 저장 환경 조건의 범위를 확대하기 위해 단계 (c)의 마이크로스피어 용액을 가공하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제53항 또는 제54항에 있어서,
(j) 선택적으로 진공 하에, 단계 (c) 또는 (d)의 마이크로스피어를 포함하는 용기를 마개하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제52항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (b) 전에 단계 (a)의 제형을 여과시키는, 방법.
- 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가공 단계(d)는 마이크로스피어 용액을 동결건조하는, 방법.
- 제53항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용기는 단위 투여량 용기인, 방법.
- 제53항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유체는 n-데카플루오로부탄인, 방법.
- 제53항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 캡을 씌운 용기의 헤드스페이스는 n-데카플루오로부탄으로 채워지는, 방법.
- 제53항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (c)의 마이크로스피어의 평균 직경이 약 0.1 내지 1,000 ㎛인, 방법.
- 제61항에 있어서, 상기 단계 (c)의 마이크로스피어의 평균 직경이 약 0.1 내지 100 ㎛인, 방법.
- 제62항에 있어서, 상기 단계 (c)의 마이크로스피어의 평균 직경이 약 0.1 내지 30 ㎛인, 방법.
- 제63항에 있어서, 상기 단계 (c)의 마이크로스피어의 평균 직경이 약 0.7 내지 10 ㎛인, 방법.
- 제55항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가공 단계 (d)는 마이크로스피어 용액을 동결건조하고, 동결건조 동안 마이크로스피어의 손실이 25% 이하인, 방법.
- 제65항에 있어서, 상기 동결건조 동안 마이크로스피어의 손실이 15% 이하 또는 10% 이하인, 방법.
- 제52항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물의 분자량이 1,500 내지 5,000 달톤인, 방법.
- 제52항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물의 분자량이 1,500 내지 5,000 달톤인, 방법.
- 제52항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 III의 화합물의 분자량이 500 내지 2,000 달톤인, 방법.
- 제52항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형 중 화학식 I의 화합물 대 화학식 II의 화합물의 몰비가 1:100 내지 1:1의 범위인, 방법.
- 제52항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형 중 화학식 II의 화합물 대 화학식 III의 화합물의 몰비가 1:20 내지 1:8의 범위인, 방법.
- 제52항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (c)의 마이크로스피어가 0.01 내지 5 몰%의 화학식 I의 화합물을 포함하는, 방법.
- 제52항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (c)의 마이크로스피어가 5 내지 9.9 몰%의 화학식 II의 화합물을 포함하는, 방법.
- 제52항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (c)의 마이크로스피어가 80 내지 95 몰%의 화학식 III의 화합물을 포함하는, 방법.
- 제52항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (c)의 마이크로스피어가 5 몰% 이하의 화학식 I의 화합물을 포함하는, 방법.
- 제52항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (c)의 마이크로스피어가 10 몰% 이하의 화학식 II의 화합물을 포함하는, 방법.
- 제52항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (c)의 마이크로스피어가 95 몰% 이하의 화학식 III의 화합물을 포함하는, 방법.
- 제47항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화학식 I의 화합물은 화학식 Ib의 화합물이고,
화학식 II의 화합물은 화학식 IIb의 화합물이고,
화학식 III의 화합물은 화학식 IIIa의 화합물인, 방법.
- 제78항에 있어서, 상기 화학식 Ib의 화합물의 평균 분자량이 약 3,200 달톤인, 방법.
- 제78항 또는 제79항에 있어서, 상기 화학식 IIb의 화합물의 평균 분자량이 약 2,800 달톤인, 방법.
- 제78항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 IIIa의 화합물의 평균 분자량이 약 790 달톤인, 방법.
- 제78항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (c)의 마이크로스피어는 0.01 내지 5 몰%의 화학식 Ib의 화합물을 포함하는, 방법.
- 제78항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (c)의 마이크로스피어는 5 내지 9.9 몰%의 화학식 IIb의 화합물을 포함하는, 방법.
- 제78항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (c)의 마이크로스피어는 80 내지 95 몰%의 화학식 IIa의 화합물을 포함하는, 방법.
- 제78항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (c)의 마이크로스피어는 5 몰% 이하의 화학식 Ib의 화합물을 포함하는, 방법.
- 제78항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (c)의 마이크로스피어는 10 몰% 이하의 화학식 IIb의 화합물을 포함하는, 방법.
- 제78항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (c)의 마이크로스피어가 95 몰% 이하의 화학식 IIIa의 화합물을 포함하는, 방법.
- 제78항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (c)의 마이크로스피어에서 화학식 Ib의 화합물 대 화학식 IIb의 화합물의 몰비가 1:100 내지 1:1의 범위인, 방법.
- 제78항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (c)의 마이크로스피어에서 화학식 IIb의 화합물 대 화학식 IIIa의 화합물의 몰비는 1:20 내지 1:8의 범위인, 방법.
- 제7항 내지 제51항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물의 치료학적 유효량을 포함하는 단위 투여 용기.
- 제90항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 화학식 Ib의 화합물인, 용기.
- 제90항 또는 제91항에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물이 화학식 IIb의 화합물인, 용기.
- 제90항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 III의 화합물이 화학식 IIa의 화합물인, 용기.
- 제90항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유체는 공기, 이산화탄소(CO2), 설퍼 헥사플루오라이드, 플루오르화 C1-6알칸, 또는 이들의 조합인, 용기.
- 제94항에 있어서, 상기 플루오르화 C1-6알칸이 옥타플루오로프로판, n-데카플루오로부탄 및 도데카플루오로펜탄으로부터 선택되는, 용기.
- 제90항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유체는 n-데카플루오로부탄인, 용기.
- 제90항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 부형제로서 트레할로스 및 PLASDONE K12를 포함하는, 용기.
- 제90항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 완충 용액을 더 포함하고, 상기 완충 용액은 포스페이트 염인, 용기.
- 제98항에 있어서, 상기 완충 용액이 칼슘 및 마그네슘이 없는 식염수를 포함하는, 용기.
- 제90항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 물의 존재 하에 마이크로스피어를 형성할 수 있는 것인, 용기.
- 제90항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 마이크로스피어를 포함하는, 용기.
- 제100항 또는 제101항에 있어서, 상기 마이크로스피어는 동결건조된 건조 분말로 또는 물이 없는 농축물로 존재하는, 용기.
- 제90항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용기는 제52항 내지 제89항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조되는, 용기.
- 제90항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용기는 격벽이 장착된 크림프-탑 캡에 의해 밀봉되는, 용기.
- 제90항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용기는 밀폐용기인, 용기.
- 제90항 내지 제105항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 단위 투여 용기,및 키트의 사용을 위한 설명서를 포함하는, 키트.
- 제106항에 있어서, 상기 단위 투여 용기가 부형제로서 트레할로스 및 PLASDONE K12를 포함하는, 키트.
- 제106항 또는 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키트는 수용액을 포함하는 용기를 더 포함하는, 키트.
- 제108항에 있어서, 상기 수용액이 멸균수인, 키트.
- 제108항에 있어서, 상기 수용액이 관류 준비가 된 염수 용액인, 키트.
- 제106항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키트는 주사기를 더 포함하는, 키트.
- 제111항에 있어서, 상기 키트는 상기 주사기에 끼워진 바늘을 더 포함하는, 키트.
- 제106항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키트는 날카로운 팁을 갖는 무바늘 주사기를 포함하는, 키트.
- 제112항 또는 제113항에 있어서, 상기 바늘 또는 날카로운 팁이 격막 캡 (septum cap)을 관통할 수 있는, 키트.
- 제106항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키트는 30℃ 미만의 정상 끓는점을 갖는 유체를 포함하는 용기를 더 포함하고, 선택적으로 상기 용기가 주사기인, 키트.
- 제115항에 있어서, 상기 유체는 공기, 질소, 아르곤, 이산화탄소(CO2), 설퍼 헥사플루오라이드, 플루오르화 C1-6알칸, 또는 이들의 조합인, 키트.
- 제116항에 있어서, 상기 플루오르화 C1-6알칸은 옥타플루오로프로판, n-데카플루오로부탄, 및 도데카플루오로펜탄으로부터 선택되는, 키트.
- 제105항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유체는 n-데카플루오로부탄인, 키트.
- 제105항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키트는 적어도 하나의 겔 패드 및 초음파 겔을 더 포함하는, 키트.
- 제105항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키트는 Mix2Vial® 장치 및 통기된 바이알 어댑터로부터 선택된 장치를 더 포함하는, 키트.
- 마이크로스피어의 재구성 방법으로서,
(d) 제90항 내지 제105항 중 어느 한 항의 용기 내부의 마이크로스피어에 충분한 양의 물 또는 식염수를 첨가하는 단계,
(e) 선택적으로, 30℃ 미만의 정상 끓는점을 갖는 유체의 부피를 단계 (a)의 용기에 첨가하는 단계, 및
(f) 선택적으로 단계 (a) 또는 단계 (b)의 용기를 흔드는 단계를 포함하는, 방법.
- 제121항에 있어서, 상기 단계 (a) 전에 용기를 기체로 채우는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제121항 또는 제122항에 있어서, 상기 물 또는 식염수의 양이 100밀리리터 이하인, 방법.
- 제123항에 있어서, 상기 첨가되는 물 또는 식염수의 양이 재구성된 마이크로스피어를 포함하는 균질한 혼합물을 생성하기에 충분한 것인, 방법.
- 제121항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용기의 흔들림이 180초 이하로 지속되는, 방법.
- 요로 결석을 치료하는 방법으로서,
마이크로스피어가 요로 결석과 접촉하도록하기 위해, 제7항 내지 제51항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물, 제52항 내지 제89항 중 어느 한 항에 따라 제조된 마이크로스피어, 또는 제121항 내지 제125항 중 어느 한 항에 따른 재구성된 마이크로스피어 용액의 유효량을 요로 결석이 있는 대상체에게 투여하는 단계, 및
마이크로스피어 내의 유체를 여기하는 주파수에서 대상체 내의 요로 결석에대한 방향으로 에너지를 가하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제126항에 있어서, 상기 재구성된 마이크로스피어 용액이 요도 카테터를 통해 대상체의 요관 내로 투여되는, 방법.
- 제126항 또는 제127항에 있어서, 상기 에너지는 전자기, 음향, 마이크로파, 광자 또는 기타 형태인, 방법.
- 제126항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 에너지는 초음파인, 방법.
- 제129항에 있어서, 상기 초음파 에너지는 100 kHz 내지 2 MHz의 주파수 범위에 있는 것인, 방법.
- 제129항 또는 제130항에 있어서, 상기 초음파 에너지는 0.1 MPa 내지 10 MPa 범위의 최고 압력과 연관되는, 방법.
- 제126항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 에너지는 요로 결석을 파편화하기에 충분한 시간 동안 적용되는, 방법.
- 제132항에 있어서, 상기 시간이 100분 이하인, 방법.
- 제132항에 있어서, 상기 시간이 90분 이하인, 방법.
- 제132항에 있어서, 상기 시간이 80분 이하인, 방법.
- 제132항에 있어서, 상기 시간이 70분 이하인, 방법.
- 제132항에 있어서, 상기 시간이 60분 이하인, 방법.
- 제132항에 있어서, 상기 시간이 50분 이하인, 방법.
- 제132항에 있어서, 상기 시간이 40분 이하인, 방법.
- 제132항에 있어서, 상기 시간이 30분 이하인, 방법.
- 제132항에 있어서, 상기 시간이 25분 이하인, 방법.
- 제132항에 있어서, 상기 시간이 20분 이하인, 방법.
- 제132항에 있어서, 상기 시간이 15분 이하인, 방법.
- 제132항에 있어서, 상기 시간이 10분 이하인, 방법.
- 제126항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적용된 에너지는 재구성된 마이크로스피어의 부피 변화 또는 마이크로스피어의 다른 공동화 효과 (cavitation effect)를 야기하는, 방법.
- 제126항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로스피어의 공동화는 재구성된 마이크로스피어 주위의 요로 결석에서 압력 구배 변화 및 다른 기계적 효과를 야기하는, 방법.
- 제126항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 압력 구배 변화 및 다른 기계적 효과는 요로 결석을 파편화할 수 있는, 방법.
- 제126항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 방법.
- 요로 결석증 치료용으로 제121항 내지 제125항 중 어느 한 항에 따라 재구성된 마이크로스피어 용액으로서,
상기 마이크로스피어 용액의 유효량이 미세입자가 요로 결석과 접촉하도록 대상체에 투여되고, 에너지는 마이크로스피어 내의 유체를 여기하는 주파수에서 대상체 내의 요로 결석에 대한 방향으로 적용되는, 재구성된 마이크로스피어 용액.
- 제149항에 있어서, 상기 재구성된 마이크로스피어 용액이 요도 카테터를 통해 대상체의 요관 내로 투여되는, 재구성된 마이크로스피어.
- 제149항 또는 제150항에 있어서, 상기 에너지는 전자기, 음향, 마이크로파, 광자, 레이저 또는 기타 형태인, 재구성된 마이크로스피어.
- 제149항 내지 제151항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 에너지는 초음파인, 재구성된 마이크로스피어.
- 제149항에 있어서, 상기 초음파 에너지는 100 kHz 내지 2 MHz의 주파수 범위인, 재구성된 마이크로스피어.
- 제152항 또는 제153항에 있어서, 상기 초음파 에너지는 0.1 MPa 내지 10 MPa 범위의 최고 압력과 연관된 것인, 재구성된 마이크로스피어.
- 제149항 내지 제151항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 에너지는 레이저 형태인, 재구성된 마이크로스피어.
- 제155항에 있어서, 상기 레이저 에너지는 1000 nm 내지 2500 nm의 적외선 범위의 파장을 갖는, 재구성된 마이크로스피어.
- 제155항에 있어서, 상기 레이저 에너지는 관내 액체를 기화시킬 수 있고, 이에 의해 관련 음향파를 생성할 수 있는, 재구성된 마이크로스피어.
- 제155항에 있어서, 상기 레이저 에너지는 1 kHz 내지 1 MHz 범위의 주파수를 갖는, 재구성된 마이크로스피어.
- 제149항 내지 제158항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 에너지는 요로 결석을 파편화하기에 충분한 시간 동안 적용되는, 재구성된 마이크로스피어.
- 제159항에 있어서, 상기 시간이 100분 이하인, 재구성된 마이크로스피어.
- 제160항에 있어서, 상기 시간이 90분 이하인, 재구성된 마이크로스피어.
- 제161항에 있어서, 상기 시간이 80분 이하인, 재구성된 마이크로스피어.
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- 제169항에 있어서, 상기 시간이 15분 이하인, 재구성된 마이크로스피어.
- 제170항에 있어서, 상기 시간이 10분 이하인, 재구성된 마이크로스피어.
- 제149항 내지 제171항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적용된 에너지가 재구성된 마이크로스피어의 부피 변화 또는 마이크로스피어의 다른 공동화 효과를 야기하는, 재구성된 마이크로스피어.
- 제149항 내지 제172항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로스피어의 공동화가 재구성된 마이크로스피어 주변의 소변에서 압력 구배 변화 및 다른 기계적 효과를 야기하는, 재구성된 마이크로스피어.
- 제149항 내지 제173항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 압력 구배 변화 및 다른 기계적 효과가 요로 결석을 파편화할 수 있는 것인, 재구성된 마이크로스피어.
- 제149항 내지 제174항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 인간인, 재구성된 마이크로스피어.
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