JP2014522417A - 新規脂質模倣化合物及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
HO−CH2−{CH(OH)−CH2−O}m−CH2−{C(=O)−O−CH2}q―
式II
ここでそれぞれのnは独立して1から30の整数であり;mは1から10の整数であり;qは0又は1である。
本発明は、1つの側面で、脂質模倣物自体を含む。この化合物は前記式(I)を満たす。好ましくは、前記化合物は、以下の式III、式IVの化合物、及びそれらの組み合わせ化合物からなる群から選択される。
好ましい脂質二重層(一般的に脂質から作製され得る)はリン脂質に基づくものである。
本発明は、温度感受性であるキャリアに関する。これは、前記キャリアの物理的又は化学的状態がその温度に依存することを意味する。
1つの側面で、本発明は、薬物などの生物的活性成分(生物活性剤)の局所的送達のために好適なキャリアに関する。以下用語「生物的活性成分」とは、短く「薬物」とし、前記キャリアを「薬物キャリア」とする。本発明において薬物キャリアとは、被験者の体内で放出され得るように生物活性成分がその上に又はその中に含まれる材料を意味する。
他の側面では、本発明は、好ましくはMRIのための造影剤として好適なキャリアに関する。この目的で、前記キャリアは、(前記キャビティ内、前記シェル内又はそれらの表面)に造影を強調し得る物質を含む。これらの物質は、CEST MRI造影強調剤と同様にT1及び/又はT2造影強調剤を含む。
好ましい実施態様では、本発明はまた、CEST MRI造影強調に関する。この方法は、MRIで決定される、選択された磁気的前飽和プロトンからバルクの水分子へ化学的交換依存飽和移動(CEST)を利用することで画像造影を生成するために供される。
δ=δdip+δbms (1)
δbmsは球状粒子では0であるが、異方性粒子では重要となる。非球状粒子は磁場で力を受けて、それらが磁力線に沿って配列させる。リポソームの場合には、前記リン脂質膜に伴って常磁性分子を持つ場合にはこの効果はさらに増加する。
本発明の造影強化剤は、T1、T2又はT2 *減少試薬を含み得る。この参考文献は、Aimeらの、Journal of the American Chemical Society、2007、129、2430−2431である。また、全てを1つにする概念は、T1、T2又はT2 *とCESTコントラス剤から実現され得る。
MR検出可能な19Fは、天然には身体に存在せず、即ち19FMRIは本質的に添加された19F造影剤の使用に基づくものである。
(2S)−9、13、17、18−テトラヒドロキシ−5−オキソ−4、7、11、15−テトラオキサオクタデカン−1、2−ジイルジパルミテート1 15、3 の合成:スキーム1参照
トリエステル115、3は、(R)−3−ヒドロキシプロパン−1、2−ジイルジパルミテート(108)を酸誘導体107でエステル化し、次に中間体トリエステル109を酸性脱保護基化して製造した。酸誘導体107は、トリグリセリドの誘導体であり、これはグリセリドユニット鎖がゾルケタール(101)の2−((アリルオキシ)メチル)オキシラン(102)への付加により導入された。ここで得られた生成物103を酸化してエポキシド104とし、前記エポキシドをベンジルアルコールで開環させて105を形成した。10中のテトラヒドロピラニルエーテルとして前記残るヒドロキシル基の保護及びベンジル基の除去後、アルコール106が得られ、これはブロモ酢酸と反応させて酸誘導体107に変換した。
3−(3−(2、3−ジヒドロキシプロポキシ)−2ヒドロキシプロポキシ)プロパン−1、2−ジイルジステアレート(2 17、2 )の合成:スキーム2参照
トリグリセリド誘導体を形成する主鎖を含む生成物103はスキーム1に示されるように合成された。テトラヒドロピラニルエーテルとして前記ヒドロキシ基の保護して前記アリル基のエポキシ化後、化合物110が得られ、これはエポキシ環がセシウムステアレートで開環されてモノエステル111を形成した。111の残るヒオロキシル基をステアリン酸でエステル化した後、酸で脱保護して生成物217、2を得た。
[Gd(hpdo3a)(H2O)]などのMRI造影剤、及びドキソルビシンなどの薬物の放出を引き起こすために、脂質模倣物(1n、R)を含む温度感受性リポソームを作製した。温度感受性リポソーム剤は、DPPC:DSPC:115、3=50:20:30(モル比)として調製した。前記脂質をクロロホルム/メタノール(4:1体積/体積)に溶解し、前記溶媒を減圧下蒸発させて薄い均一な脂質膜を形成させ、これをさらに一晩窒素気流下で乾燥させた。前記膜の水和は、60℃で、250mMの[Gd(HPDO3A)(H2O)]を含む、120mMの120mMの(NH4)2SO4緩衝液(pH=5.4)を用いて60℃で行った。懸濁物を60℃で、400nmフィルター(2回)、200nmフィルター(2回)及び100nmフィルター(5回)を通過させて押し出した。押出後、前記リポソーム外部の緩衝液([Gd(HPDO3A)(H2O)]を含む)を、PD−10カラム(GE Healthcare)を通してゲルろ過することで、HEPES緩衝生理食塩水(HBS)(pH7.4、70mMのHEPES、137mMのNaCl)に交換した。DOXのHBS溶液(5mg/mL)を前記リポソームに添加し(20:1リン脂質対DOX重量比)、37℃でインキュベーションした。インキュベーション後、前記リポソーム外部DOXを前記リポソームを他のPD−10カラムに通すことで除去した。リポソームのTm及び流体力学直径は、示差走査熱量計(DSC)及び動的光散乱(DLS)によりそれぞれ決定された。脂質二重層内のリポソーム内の115、3を含むリポソームは、流体力学直径が111nm(200nmPCフィルターを通して押し出した後)であり、Tmが41.9℃であった。
Claims (12)
- 請求項1又は2のいずれか一項に記載の化合物であり、mが2から6、好ましくは2又は3である、化合物。
- 請求項1乃至3のいずれか一項に記載の化合物であり、それぞれのnが12から18、好ましくは13、15又は17である、化合物。
- 温度感受性キャリアであり、キャビティを囲む脂質二重層シェルを含み、前記脂質二重層が、請求項1乃至5のいずれか一項に記載の、1又複数の化合物を含む、温度感受性キャリア。
- 請求項6に記載の温度感受性キャリアであり、治療薬物、造影剤及びこれらの組み合わせからなる群から選択される活性成分を含む、温度感受性キャリア。
- 請求項1乃至5のいずれか一項に記載の化合物の、温度感受性キャリアの脂質二重層シェルへの添加物としての使用。
- 治療及び造影方法それぞれに、含まれる物質のインビボ放出で使用するための請求項6又は7のいずれか一項に記載の温度感受性キャリアであり、前記方法が前記キャリアのいずれかを動物、好ましくはヒトに投与すること、及びそこに含まれる物質のインビボ放出に影響を与えることを含む、温度感受性キャリア。
- 請求項6又は7のいずれか一項に記載のキャリアと、少なくとも1つの薬物を含む、薬物送達システム。
- 請求項6又は7のいずれか一項に記載のキャリアと、少なくとも1つのMRI造影強化物質を含む、イメージングシステム。
- 請求項6又は7のいずれか一項に記載のキャリア、少なくとも1つの薬物、及び少なくとも1つのMRI造影強化物質を含む、造影化薬物送達システム。
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