KR20220158256A - 암의 치료를 위한 치환된 옥소이소인돌린 화합물 - Google Patents

암의 치료를 위한 치환된 옥소이소인돌린 화합물 Download PDF

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KR20220158256A
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고드윈 콰메 쿠미
앤드류 제이. 테벤
오드리스 후앙
피터 기남 박
돈나 엠. 빌더
에밀리 체르니
아쇽 브이. 푸란다레
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Abstract

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 개시된다:
Figure pct00170

여기서 고리 A는 탄소-연결된 고리이고; 고리 A, R1, 및 n은 본원에 정의된다. 또한, 이러한 화합물을 사용하여 헬리오스 단백질을 억제하는 방법, 및 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물이 개시된다. 이들 화합물은 바이러스 감염 및 증식성 장애, 예컨대 암의 치료에 유용하다.

Description

암의 치료를 위한 치환된 옥소이소인돌린 화합물
교차 참조
본 출원은 2020년 3월 23일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/993,144의 이익을 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 포함된다.
설명
본 발명은 일반적으로 헬리오스 단백질을 억제하는 치환된 옥소이소인돌린 화합물에 관한 것이다. 치환된 옥소이소인돌린 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 그의 사용 방법이 본원에 제공된다. 본 발명은 추가로 증식성 장애, 예컨대 암 및 바이러스 감염의 치료에 유용한 본 발명에 따른 적어도 1종의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
조절 T 세포 (Treg)는 격렬한 면역 및 염증 반응에 직면하여 억제 활성의 유지 및 무반응를 통해 자기-관용 및 면역 항상성을 제어하는 데 필수적인 역할을 한다. 안정한 무반응 및 억제 표현형의 보존을 통해, Treg는 과도한 면역 반응을 감쇠시키고, 자가면역을 예방 또는 호전시킨다. 다수의 보고서가 인간 종양 조직 내의 Treg의 존재를 문서화하였다. 연구는 Treg의 수 및 종양 내로의 T 세포 침윤과 생존 사이의 명백한 음성 상관관계를 입증하였으며 (Curiel et al., 2004, Nat. Med. 10: 942-949; Viguier et al., 2004, J Immuno. 1173:1444-1453; Beyer et al., 2006, Blood 108: 804-811; Zou et al., 2006, Nat. Rev. Immunol. 6: 295-307), 이는 효과적인 항종양 면역의 발생을 방지하는 Treg의 잠재적인 결정적 역할을 암시한다. 축적된 증거는 Foxp3+CD25+CD4+Treg가 종양 내로 우세하게 침윤하고, 설치류 및 인간에서 종양 세포에 대한 면역 반응을 명백하게 방해한다는 것을 나타낸다. 특이적 항원에 의해 활성화되면, Treg는 시험관내에서 항원-비특이적 및 방관자 방식으로 반응자 T 세포를 억제한다 (Takahashi et al., 1998, Int Immunol. 10:1969-80; Thornton et al., 1998, J Exp. Med. 188:287-96). Foxp3+CD25+CD4+Treg는 CD4+ 헬퍼 T 세포, CD8+ T 세포, 자연 킬러 세포, 및 자연 킬러 T 세포를 수반하는 광범위한 항종양 면역 반응을 명백하게 억제할 수 있다 (Tanaka et al., 2017, Cell Research 27:109-118). CD25+CD4+Treg의 종양내 고갈은 종양 부위에서 시토카인 환경의 변화와 함께 확립된 종양의 퇴행을 유도하였다 (Yu et al., 2005, J Exp Med. 201: 779-91). 또한, Treg-고갈 CD4+ T 세포의 전달은 Treg 함유 T-세포 전달과 비교하여 항종양 면역 반응을 현저하게 증대시켰다 (Antony et al., 2005, J Immunol 174:2591-601). 종양-유래 자기-항원 또는 종양-연관 항원에 의해 활성화된 종양-침윤 Treg는 유사하게 특이적 항종양 면역 반응을 억제할 수 있다. Treg 분화를 제어하는 주요 인자의 활성의 조정은 암 및 바이러스 감염을 포함한 특정 질환의 치료를 위한 잠재적 치료 전략을 나타낼 수 있다.
FoxP3+CD4 Treg는 현저하게 안정하다. 연구는 염증, 감염 또는 자가면역 동안 확장 후 그의 표현형 안정성을 보장하는 유전적 메카니즘을 이해하기 위해 여전히 진화하고 있다. Treg의 안정한 면역억제 표현형을 유지하는 것을 담당하는 전사 인자 (TF)가 이러한 프로세스에 기여할 가능성이 있다. TF의 이카로스 패밀리의 구성원인 헬리오스 (IKZF2) 유전자는 음성 선택을 겪은 흉선세포, 뿐만 아니라 CD4 및 CD8 T 세포의 조절 계통에 의한 그의 선택적 발현에 기초하여 다른 이카로스 패밀리 구성원과 상이하다. 헬리오스는 자기-관용을 유지하는 데 필수적인 2종의 조절 T-세포 계통, FoxP3+CD4+ 및 Ly49+CD8+ Treg에 의해 발현된다 (Kim et al., 2015, Science 350:334-339; Sebastian et al., 2016, J Immunol 196:144-155). 흥미롭게도, 최근의 연구는 헬리오스가 정상 상태에서는 Treg 활성에 대해 대체로 불필요하지만, 염증과 관련해서는 헬리오스에 의한 FoxP3+ CD4 Treg의 유전자 프로그램의 제어가 안정한 표현형을 유지하고 억제 기능을 강화하는 데 필수적임을 시사한다 (Thornton et al., 2010, J Immunol. 184:3433-3441; Kim et al., 2015). Treg에 의한 헬리오스 발현은 강한 염증 반응에 직면하여 억제성 및 무반응 표현형을 유지하는 그의 능력에 결정적인 것으로 입증되었다. IL-2Rα-STAT5 경로의 활성화는 Treg 생존 및 안정성을 보장함으로써 주요 기여자인 것으로 입증되었다 (Kim et al., 2015). 헬리오스는 FoxP3 포크 헤드 도메인을 갖지 않는 스커피(scurfy) 마우스로부터의 고도로 활성화된 자기-반응성 T 세포의 존재 하에 자가면역 질환을 예방하기 위해 우세한 림프구-내인성 억제를 발휘함으로써 FoxP3+ CD4 Treg의 표현형을 유지하는 데 필수적인 역할을 한다. 헬리오스-/-/스커피 BM (헬리오스+/+/스커피 BM 세포는 아님)으로 재구성된 골수 (BM) 키메라는 자가면역을 신속하게 발생시켰다 (Kim et al., 2015). 이들 관찰은 자기-반응성 T 세포 선택, 분화, 및 기능에 대한 헬리오스의 중요한 기여를 나타낸다. Treg에 의해 발휘되는 면역 억제는 항종양 면역 반응을 저해할 수 있다. FoxP3+ CD4 Treg에서의 헬리오스의 선택적 결핍은 Treg 불안정성 증가 및 종양내 CD4 Treg의 이펙터 T 세포 (Teff)로의 전환을 가져온다. 종양내 Treg의 불안정성은 Treg 전환 및 Treg 억제 활성 감소의 조합된 결과로서 종양 내의 Teff 세포의 수를 증가시킬 수 있다. 또한, 결함있는 IL-2 반응이 헬리오스-결핍 종양내 Treg에서 관찰되었으며, 이는 활성화된 Treg의 수를 감소시키고, 또한 종양내 Teff 활성 증가에 기여할 수 있다. 종양 세포와 침윤성 면역 세포 간의 상호 작용은 TNF-α, IL-6, IL-17, IL-1, 및 TGF-β를 비롯한 염증성 매개인자의 분비, 및 국부 염증성 환경의 형성을 초래한다 (Kim et al., 2015).
또한, 헬리오스-결핍 Treg의 계통 불안정성은 FoxP3 발현 감소를 수반하고, 염증유발 시토카인을 생산함으로써 이펙터 표현형의 획득을 가져온다. 종양-조직 미세환경 내에서의 헬리오스-결핍 Treg의 이펙터 세포 전환은 Teff 표현형을 제어하는 유전자의 발현 증가와 연관된다 (Yates et al., 2018, PNAS, 2018, 115: 2162-2167). 헬리오스 결핍에 의한 불안정한 표현형의 획득은 오직 종양 미세환경 (TME) 내에서만 일어나고, 말초 림프 기관에서는 일어나지 않는다 (Nakagawa et al., 2016, PNAS 113: 6248-6253). 만성 염증성 TME 내에서, Treg에서의 헬리오스 결핍은 T 헬퍼 세포 연관 TF 및 이펙터 시토카인을 상향-조절함으로써 T 헬퍼 세포 분화와 연관된 억제된 유전자 프로그램을 극적으로 완화시킬 수 있다. 헬리오스-결핍 Treg의 이들 유전자 변화는 GITR/PD-1 발현 증진 및 자기-항원에 대한 반응성 증가에 의해 나타난 바와 같이 자기-항원에 대해 친화도가 높은 Treg 하위집단에서 가장 명백하다. 그의 조합 효과는 T-세포 수용체 (TCR) 결속 증가 및 Treg에 의한 공동자극 수용체 발현에 의해 TME 내에서 Treg의 Teff로의 표현형 전환을 촉진할 수 있으며, 이는 유전자 발현의 변경이 Treg 전환의 중요한 특색으로서 면역 환경 의존성인 점을 시사한다 (Yates et al., 2018).
FoxP3+ CD4 Treg에서의 헬리오스 발현 감소는 기억 Treg를 Teff 세포로 전환시킬 수 있고, 이는 종양 항원에 대한 특이성을 갖는 자기-반응성 T-세포 수용체를 발현한다. 변경된 Treg 서명은 성장하는 종양의 만성 염증성 상태 중에 선택적으로 유도될 수 있다. 헬리오스-결핍 Treg는 자기-펩티드/MHC에 대해 고 친화도로 편향된 TCR 레퍼토리를 나타낼 수 있고, 이는 TME에서의 강력한 활성화를 촉진시킬 수 있다 (Yates et al., 2018). 통상적인 T 세포에 비해 CD4 Treg에서의 TCR의 자기-반응성 증가를 고려하면, Treg의 전환은 TME 내의 감쇠된 Treg-매개 억제가 동반된 매우 강력한 이펙터 CD4 T 세포를 생성시킬 수 있을 것이다. 보다 효과적인 전략은 전신 Treg 집단에 영향을 미치지 않고 종양내 Treg를 Teff 세포로 선택적으로 전환시키는 접근법에 따라 달라질 수 있다. 다양한 면역학적 교란에 반응한 Treg 크기 및 기능적 안정성의 유지에서 핵심적인 역할자로서, 헬리오스의 약리학적 개입은 현행의 종양 면역요법을 강화시키는 전략과 관련될 수 있다. Treg에서 Teff로의 전환이 염증성 종양내 미세환경에 국한될 수 있으므로, 헬리오스를 표적화하는 항체 또는 소분자-기반 접근법은 개선된 Treg 의존성 암 면역요법으로 이어질 수 있다. 중요하게는, 헬리오스-결핍 Treg의 전환은 종양의 국부 염증성 환경 내에서만 발생한다. 이 접근법은 Treg의 전신 감소와 연관된 자가면역 부작용을 유발시키지 않을 수 있다. 따라서, 종양내 Treg 표현형의 헬리오스-의존성 제어를 특이적으로 이용하는 전략은 암 면역요법을 개선시킬 상당한 가능성을 나타낸다. 게다가, Foxp3+Treg의 제거는 또한 백신-유도된 항종양 T-세포 반응을 증진시키는 것으로 보고되었으며 (Nishikawa et al., 2010, Int. J. Cancer 127: 759-767), 이는 헬리오스 수준을 감소시키는 것이 암 백신의 효능을 부스팅하는 데 유익할 수 있음을 시사한다.
항종양 면역요법 이외에도, 바이러스 감염 동안, Treg 세포는 과도한 염증으로 인한 면역병리상태를 제한할 수 있으나, 잠재적으로 효과적인 항바이러스 T 세포 반응을 억제하고 바이러스 지속성을 촉진시킬 수 있다 (Schmitz et al., 2013, PLOS Pathogens 9: e1003362). 림프구성 맥락수막염 바이러스에 의한 만성 감염 (급성이 아님)은 Foxp3+ Treg를 현저하게 확장시키고, 이는 특정 감염원이 Treg의 활성화 및 확장에 의해 숙주 면역 반응을 피할 수 있는 잠재적 메카니즘을 암시한다 (Punkosdy et al., 2011, PNAS 108: 3677-3682). 치료 이익은 만성 바이러스 감염과 관련된 상황에서 활성화된 Treg의 헬리오스 수준을 감소시킴으로써 달성될 수 있다.
헬리오스 단백질의 억제제로서 유용한 화합물이 필요하다.
본 발명은 세포에서 헬리오스 단백질 수준을 감소시키고/거나, 헬리오스 활성 수준을 감소시키고/거나, 헬리오스 발현 수준을 억제하는 데 유용한 화학식 (I)의 치환된 옥소이소인돌린 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 환자에게 화학식 (I)의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 헬리오스 단백질의 활성을 감소시킴으로써 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 및/또는 그의 염을 제조하기 위한 방법 및 중간체를 제공한다.
본 발명은 또한 요법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 또한 암 및 바이러스 감염을 비롯한 특정 질환의 치료를 위한, 세포에서 헬리오스 단백질 수준을 감소시키고/거나, 헬리오스 활성 수준을 감소시키고/거나, 헬리오스 발현 수준을 억제하여 Treg 분화를 제어하는 의약의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물은 바이러스 감염 및 다양한 증식성 장애, 예컨대 암을 치료하거나, 예방하거나 또는 치유하는 데 사용될 수 있다. 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물은 다양한 치료 영역, 예컨대 바이러스 감염 및 암에서 질환 또는 장애의 진행을 치료하거나, 예방하거나, 또는 지연시키는데 유용하다.
본 발명의 이들 및 다른 특징은 개시내용이 계속됨에 따라 확장된 형태로 설명될 것이다.
본 출원인은 헬리오스 단백질 및 상응하는 E3 유비퀴틴 리가제 복합체 (쿨린4-세레블론, CUL4-CRBN)의 상호작용을 용이하게 함으로써 헬리오스 단백질을 억제하는 치환된 옥소이소인돌린 화합물을 발견하였다. 이들 화합물은 세포에서 헬리오스 단백질 수준을 감소시키고/거나, 헬리오스 활성 수준을 감소시키고/거나, 헬리오스 발현 수준을 억제하여 Treg 분화를 제어한다. 이들 화합물은 암 및 바이러스 감염을 비롯한 특정 질환의 치료에 유용하다. 화합물은 그의 약물성에 중요한 바람직한 안정성, 생체이용률, 치료 지수 및 독성 값을 갖는 제약으로서 유용하도록 제공된다.
본 발명의 제1 측면은 화학식 (I) 중 적어도 1종의 화합물 또는 그의 염을 제공한다:
Figure pct00001
여기서
고리 A는
Figure pct00002
Figure pct00003
이고;
각각의 R1은 독립적으로 F, Cl, Br, -CN, -OH, -NO2, 0 내지 6개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 6개의 R1a로 치환된 C1-3 알콕시, -CRxRxOCRxRx(페닐), -NRyRy, -NRxC(O)H, -NRxC(O)(C1-2 알킬), -NRxC(O)NRxRx, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)O(C1-3 알킬), -C(O)NRxRx, -C(O)NRx(C3-6 시클로알킬), -OC(O)(C1-3 알킬), -SO2(C1-3 알킬), -NHN(C1-2 알킬)2, -CH2CH2Si(CH3)3, 또는 C3-6 시클로알킬, 페닐, 피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 및 디옥시도티오모르폴리닐로부터 선택된 시클릭 기이고, 여기서 상기 시클릭 기는 0 내지 4개의 R1b로 치환되고;
각각의 R1a는 독립적으로 F, Cl, -CN, -OH, C1-2 알콕시, C1-2 플루오로알콕시, -SO2(C1-3 알킬), 또는 페닐이고;
각각의 R1b는 독립적으로 F, Cl, C1-2 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-2 알콕시, C1-2 플루오로알콕시, -C(O)(C1-3 알킬), 또는 -SO2(C1-3 알킬)이고;
각각의 Rx는 독립적으로 H 또는 -CH3이고;
각각의 Ry는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
한 실시양태는 각각의 R1은 독립적으로 F, Cl, Br, -CN, -OH, -NO2, 0 내지 6개의 R1a로 치환된 C1-5 알킬, 0 내지 5개의 R1a로 치환된 C1-2 알콕시, -CRxRxOCH2(페닐), -NRyRy, -NRxC(O)CH3, -NRxC(O)NRxRx, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)O(C1-2 알킬), -C(O)NRxRx, -C(O)NRx(시클로프로필), -OC(O)(C1-2 알킬), -SO2(C1-2 알킬), -NHN(CH3)2, -CH2CH2Si(CH3)3, 또는 C3-6 시클로알킬, 페닐, 피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 및 디옥시도티오모르폴리닐로부터 선택된 시클릭 기이고, 여기서 상기 시클릭 기는 0 내지 3개의 R1b로 치환되는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 각각의 R1은 독립적으로 F, Cl, Br, -CN, -OH, -NO2, 0 내지 6개의 R1a로 치환된 C1-5 알킬, 0 내지 5개의 R1a로 치환된 C1-2 알콕시, -CRxRxOCH2(페닐), -NRyRy, -NRxC(O)CH3, -NRxC(O)NRxRx, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)O(C1-2 알킬), -C(O)NRxRx, -C(O)NRx(시클로프로필), -OC(O)(C1-2 알킬), -SO2(C1-2 알킬), -NHN(CH3)2, -CH2CH2Si(CH3)3, 또는 C3-6 시클로알킬, 페닐, 피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 및 디옥시도티오모르폴리닐로부터 선택된 시클릭 기이고, 여기서 상기 시클릭 기는 0 내지 3개의 R1b로 치환되고; 각각의 R1b는 독립적으로 F, Cl, C1-2 알킬, -CH2F, -CHF2, -CF3, C1-2 알콕시, -OCF3, -C(O)(C1-2 알킬), 또는 -SO2(C1-2 알킬)이고; n은 0, 1, 2, 또는 3인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 각각의 R1은 독립적으로 F, Cl, Br, -CN, -OH, -NO2, -CH3, -CH2CH3, -CHCH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CF3, -CH2Cl, -CH2CN, -CH2(페닐), -CH2OH, -CH2OCH2(페닐), -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2(페닐), -NH2, -NH(CH3), -NH(CH2CH3), -NH(CH(CH3)CH2CH3), -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -NHC(O)CH3, -N(CH3)C(O)CH3, -C(O)H, -C(O)OCH3, -C(O)NH(시클로프로필), -C(O)NH2, -C(O)N(CH3)2, -CH2CH2Si(CH3)3, -OC(O)CH3, -NHN(CH3)2, 시클로프로필, 페닐, 피리디닐, (벤질)모르폴리닐, (메틸술포닐)피페라지닐, 또는 아세틸피페라지닐이고; n은 0, 1, 2, 또는 3인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 각각의 R1은 독립적으로 F, Cl, Br, -CN, -OH, -NO2, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CF3, -CH2Cl, -CH2CN, -CH2(페닐), -CH2OH, -CH2OCH2(페닐), -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2(페닐), -NH2, -NH(CH3), -NH(CH2CH3), -NH(CH(CH3)CH2CH3), -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -NHC(O)CH3, -N(CH3)C(O)CH3, -C(O)H, -C(O)OCH3, -C(O)NH(시클로프로필), -C(O)NH2, -C(O)N(CH3)2, -CH2CH2Si(CH3)3, -OC(O)CH3, -NHN(CH3)2, 시클로프로필, 페닐, 피리디닐, 또는 아세틸피페라지닐이고; n은 0, 1, 2, 또는 3인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 고리 A가
Figure pct00004
인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 고리 A가
Figure pct00005
인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 고리 A가
Figure pct00006
인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 고리 A가
Figure pct00007
인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 고리 A가 하기인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다:
Figure pct00008
한 실시양태는 고리 A가 하기인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다:
Figure pct00009
한 실시양태는 고리 A가
Figure pct00010
인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 고리 A가 하기인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다:
Figure pct00011
한 실시양태는 고리 A가 하기인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다:
Figure pct00012
한 실시양태는 고리 A가
Figure pct00013
인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 고리 A가
Figure pct00014
인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 고리 A가
Figure pct00015
인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 고리 A가
Figure pct00016
인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 고리 A가
Figure pct00017
인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 각각의 R1이 독립적으로 F, Cl, Br, -CN, -OH, -NO2, 0 내지 6개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 6개의 R1a로 치환된 C1-3 알콕시, -CRxRxOCRxRx(페닐), -NRyRy, -NRxC(O)H, -NRxC(O)(C1-2 알킬), -NRxC(O)NRxRx, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)O(C1-3 알킬), -C(O)NRxRx, -C(O)NRx(C3-6 시클로알킬), -OC(O)(C1-3 알킬), -SO2(C1-3 알킬), 또는 -NHN(C1-2 알킬)2인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 각각의 R1이 독립적으로 F, Cl, Br, -CN, -OH, -NO2, 0 내지 6개의 R1a로 치환된 C1-5 알킬, 0 내지 5개의 R1a로 치환된 C1-2 알콕시, -CRxRxOCH2(페닐), -NRyRy, -NRxC(O)CH3, -NRxC(O)NRxRx, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)O(C1-2 알킬), -C(O)NRxRx, -C(O)NRx(시클로프로필), -OC(O)(C1-2 알킬), -SO2(C1-2 알킬), 또는 -NHN(CH3)2인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. 또한, 각각의 R1이 독립적으로 F, Cl, Br, -CN, -OH, -NO2, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CF3, -CH2Cl, -CH2CN, -CH2(페닐), -CH2OH, -CH2OCH2(페닐), -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2(페닐), -NH2, -NH(CH3), -NH(CH2CH3), -NH(CH(CH3)CH2CH3), -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -NHC(O)CH3, -N(CH3)C(O)CH3, -C(O)H, -C(O)OCH3, -C(O)NH(시클로프로필), -C(O)NH2, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, 또는 -NHN(CH3)2인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 각각의 R1이 독립적으로 C3-6 시클로알킬, 페닐, 피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 및 디옥시도티오모르폴리닐로부터 선택된 시클릭 기이고, 여기서 상기 시클릭 기는 0 내지 4개의 R1b로 치환되는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 각각의 R1이 독립적으로 C3-6 시클로알킬, 페닐, 피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 및 디옥시도티오모르폴리닐로부터 선택된 시클릭 기이고, 여기서 상기 시클릭 기는 0 내지 3개의 R1b로 치환되는 것인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. 또한, 각각의 R1이 독립적으로 시클로프로필, 페닐, 피리디닐, 또는 아세틸피페라지닐인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 n이 0, 1, 2, 또는 3인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. n이 0, 1, 또는 2인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다. 또한, n이 1 또는 2인 화합물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 고리 A가
Figure pct00018
이고; 각각의 R1이 독립적으로 F, Cl, -CN, -OH, -CH3, -OCH3, -OCH2(페닐), -NH2, -N(CH3)2, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CF3, -CH2Cl, -CH2CN, -CH2(페닐), -CH2OH, -CH2OCH2(페닐), -OCH2CH3, -NH(CH3), -NH(CH2CH3), 또는 -NHC(O)CH3이고; n이 0, 1, 또는 2인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 고리 A가
Figure pct00019
이고; 각각의 R1이 독립적으로 Cl, -CN, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -N(CH3)C(O)CH3, -C(O)NH2, -C(O)N(CH3)2, 또는 시클로프로필이고; n이 0, 1, 또는 2인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 고리 A가
Figure pct00020
이고; 각각의 R1이 독립적으로 F, Cl, -OH, -CH3, -OCH3, -NH2, -C(O)OCH3, -C(O)NH(시클로프로필), 또는 페닐이고; n이 0, 1, 또는 2인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 고리 A가
Figure pct00021
이고; 각각의 R1이 독립적으로 F, Cl, -NH2, -OCH3, -N(CH2CH3)2, 또는 -C(O)OCH3이고; n이 0, 1, 2, 또는 3인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 고리 A가
Figure pct00022
이고; 각각의 R1이 독립적으로 Cl, -OH, -CH(CH3)2, -OCH3, -NH2, -NH(CH2CH3), -C(O)OCH3, 시클로프로필인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 고리 A가
Figure pct00023
이고; 각각의 R1이 독립적으로 F, Cl, Br, -CN, -OH, -NO2, -CH3, -OCH3, -NH2, -NH(CH3), -NH(CH2CH3), -NHC(O)CH3, -NHN(CH3)2, 시클로프로필, 페닐, (벤질)모르폴리닐, (메틸술포닐)피페라지닐, 또는 아세틸피페라지닐이고;
n이 0, 1, 2, 또는 3인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 고리 A가
Figure pct00024
이고; 각각의 R1이 독립적으로 -CN, -NH2, -C(O)NH2, 페닐, 또는 피리디닐이고; n이 0, 1, 또는 2인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 화합물이 하기인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다: 3-[1-옥소-5-(퀴놀린-2-일)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (1); 3-[5-(4-아미노이소퀴놀린-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일] 피페리딘-2,6-디온 (2); 3-(5-{8-옥사-3,5-디아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2,4,6,10,12-헥사엔-6-일}-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온 (3); 3-[5-(1-아미노이소퀴놀린-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (4); 3-[5-(3-아미노퀴녹살린-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (5); 3-(1-옥소-5-{7H-피롤로[2,3-c]피리다진-3-일}-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온 (6); 3-[1-옥소-5-(퀴녹살린-2-일)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일] 피페리딘-2,6-디온 (7); 3-[5-(4-아미노퀴놀린-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (8); 3-[1-옥소-5-(퀴나졸린-2-일)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일] 피페리딘-2,6-디온 (9); 3-(5-{2-[(부탄-2-일)아미노]-[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일}-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온 (10); 3-(5-{7-플루오로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일}-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온 (11); 3-[5-(4-메톡시퀴놀린-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (12); 3-[1-옥소-5-(4-페닐퀴놀린-2-일)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (13); N-시클로프로필-2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]퀴놀린-4-카르복스아미드 (14); 3-{5-[6-클로로-4-(디에틸아미노)퀴나졸린-2-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일}피페리딘-2,6-디온 (15); 3-[5-(4-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (16); 3-[5-(6-메톡시이소퀴놀린-1-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (17); 3-[5-(6-클로로퀴녹살린-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일] 피페리딘-2,6-디온 (18); 3-[5-(7-플루오로이소퀴놀린-1-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (19); 3-[5-(5-플루오로이소퀴놀린-1-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (20); 3-[5-(1,5-나프티리딘-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (21); 3-[5-(4-아미노퀴나졸린-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (22); 3-[5-(6-메틸이소퀴놀린-1-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (23); 3-[5-(4-메틸퀴놀린-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (24); 3-[5-(3-아미노이소퀴놀린-1-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (25); 3-[5-(6-플루오로퀴녹살린-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (26); 3-[5-(6-클로로퀴놀린-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (27); 3-[5-(7-클로로퀴놀린-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (28); 3-[5-(6-메톡시퀴놀린-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일] 피페리딘-2,6-디온 (29); 에틸 3-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]퀴녹살린-2-카르복실레이트 (30); 메틸 2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]퀴놀린-6-카르복실레이트 (31); 3-[5-(3-메틸퀴놀린-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (32); 3-[5-(8-메톡시퀴놀린-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (33); 3-[5-(8-클로로퀴놀린-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (34); 3-[5-(6-플루오로퀴나졸린-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (35); 3-[5-(3-클로로퀴놀린-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (36); 3-[5-(4-히드록시퀴놀린-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일] 피페리딘-2,6-디온 (37); 3-[5-(6-플루오로퀴놀린-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (38); 3-[5-(6-메틸퀴놀린-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (39); 3-[5-(6-히드록시퀴놀린-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (40); 메틸 2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]퀴나졸린-7-카르복실레이트 (41); 3-(5-{5-아미노-3-[2-(트리메틸실릴)에틸]-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일}-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온 (42); 3-[5-(2-아미노-9H-퓨린-6-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (43); 3-[5-(6-아미노-7H-퓨린-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (44); 3-(5-{6-아미노-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온 (45); 3-{5-[5-아미노-1-(2,2-디메틸프로필)-4-옥소-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일}피페리딘-2,6-디온 (46); 3-[5-(5-아미노-4-옥소-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (47); N-{3-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]이소퀴놀린-1-일}아세트아미드 (48); 3-{5-[1-(디메틸아미노)이소퀴놀린-3-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일} 피페리딘-2,6-디온 (49); 3-{5-[1-(메틸아미노)이소퀴놀린-3-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일} 피페리딘-2,6-디온 (50); 3-{5-[5-(메틸아미노)-1,6-나프티리딘-7-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일} 피페리딘-2,6-디온 (51); N-{3-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]이소퀴놀린-1-일}-N-메틸아세트아미드 (52); 3-[5-(6-아미노-1,7-나프티리딘-8-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (53); 3-[5-(3-아미노-5-메톡시이소퀴놀린-1-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (54); 3-(5-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (55); 3-(5-{4-브로모-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일}-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (56); 3-[5-(5-아미노-1,6-나프티리딘-7-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (57); 3-[5-(3,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (58); 1-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]이소퀴놀린-3-카르보니트릴 (59); 4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]티에노[3,2-c]피리딘-2-카르브알데히드 (60); 3-{5-[1-메틸-4-(메틸아미노)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일}피페리딘-2,6-디온 (61); 3-(5-{2-메틸-4-옥소-4H-피라노[2,3-b]피리딘-7-일}-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온 (62); 3-{5-[5,7-디클로로-3-(디메틸아미노)이소퀴놀린-1-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일}피페리딘-2,6-디온 (63); 3-[5-(1,7-나프티리딘-8-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (64); 3-(5-{2-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온 (65); 3-[5-(이소퀴놀린-1-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (66); 3-[5-(이소퀴놀린-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (67); 3-(5-(2-아미노-6-메톡시피리미딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (68); 3-(5-(6-아미노피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (69); 3-(5-(2-아미노피리미딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (70); 3-(1-옥소-5-(4-페닐피리미딘-2-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (71); 3-(1-옥소-5-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (72); 3-(5-(4-아미노-6-페닐-1,3,5-트리아진-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (73); 3-(1-옥소-5-(4-페닐피리딘-2-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (74); 3-(1-옥소-5-(4-(피리딘-2-일)피리미딘-2-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (75); 3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피리다진-4-카르보니트릴 (76); 6-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]피리다진-3-카르보니트릴 (77); 6-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]피리다진-3-카르복스아미드 (78); 3-[5-(6-아미노-3-니트로피리딘-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (79); 4-아미노-2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일] 피리미딘-5-카르보니트릴 (80); 4-아미노-2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드 (81); (3S)-3-[5-(1-아미노이소퀴놀린-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (82); (3R)-3-[5-(1-아미노이소퀴놀린-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (83); (3S)-3-[5-(1-아미노-4-에톡시이소퀴놀린-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (84); 3-(5-(4-에톡시이소퀴놀린-3-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (85); 3-(5-(1-클로로-4-에톡시이소퀴놀린-3-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (86); 3-(5-(2,3-디히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-7-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (87); 3-(5-(1-메틸이소퀴놀린-3-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (88); 3-(5-(1-시클로프로필이소퀴놀린-3-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (89); -(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)이소퀴놀린-4-카르보니트릴 (90); 3-(1-옥소-5-(퀴나졸린-4-일) 이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (91); 3-(5-(6-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (92); 3-(5-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (93); 3-(5-(3-메톡시퀴녹살린-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (94); 3-(5-(3-(에틸아미노)퀴녹살린-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (95); 3-(5-(3-히드록시퀴녹살린-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (96); 3-(5-(3-시클로프로필퀴녹살린-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (97); 3-(5-(3-이소프로필퀴녹살린-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (98); 3-(1-옥소-5-(3-페닐퀴녹살린-2-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (99); 3-(5-(1,6-나프티리딘-5-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (100); 3-(5-(6-아미노-3-브로모피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (101); 3-(5-(6-아미노이소퀴놀린-3-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (102); 3-(5-(4-메톡시이소퀴놀린-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (103); 3-(5-(3-메톡시피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (104); 3-(5-(4-(벤질옥시)이소퀴놀린-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (105); 3-(5-(6-아미노-3-메톡시피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (106); 3-(5-(3-(히드록시메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (107); 3-(5-(4-(히드록시메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (108); 3-(1-옥소-5-(피리딘-2-일)이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (109); 2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일) 이소니코티노니트릴 (110); 2-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)아세토니트릴 (111); 3-(5-(6-아미노-4-(히드록시메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (112); 3-(5-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (113); 3-(1-옥소-5-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (114); 3-(1-옥소-5-(5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-3-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (115); 3-(5-(6-아미노-5-메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (116); 3-(5-(5,6-디아미노피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (117); 3-(1-옥소-5-(1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진-6-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (118); 3-(5-(5-아미노-4,6-디메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (119); 3-(5-(6-아미노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (120); 3-(5-(4,5-디메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (121); (3S)-3-[5-(1,8-나프티리딘-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일] 피페리딘-2,6-디온 (122); (S)-3-(5-(3-아미노이소퀴놀린-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (123); (S)-N-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일) 이소퀴놀린-3-일)아세트아미드 (124); 3-{2-[(3S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일} 이소퀴놀린-1-카르보니트릴 (125); 3-{2-[(3S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일} 이소퀴놀린-1-카르복스아미드 (126); (4S)-7-{2-[(3S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-2H,3H,4H-피라노[2,3-b] 피리딘-4-일 아세테이트 (127); (4R)-7-{2-[(3S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-2H,3H,4H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일 아세테이트 (128); 3-{5-[7-클로로-4-(디메틸아미노)이소퀴놀린-1-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일}피페리딘-2,6-디온 (129); 1-아미노-3-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-N,N-디메틸이소퀴놀린-4-카르복스아미드 (130); 3-[5-(1-아미노-4-메틸이소퀴놀린-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (131); 3-[5-(6-아미노-3-시클로프로필피리딘-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (132); 3-[5-(6-아미노이소퀴놀린-1-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (133); N-{1-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일] 이소퀴놀린-6-일}아세트아미드 (134); 3-{5-[6-아미노-4-(클로로메틸)피리딘-2-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일} 피페리딘-2,6-디온 (135); 3-(1-옥소-5-{5H,6H,7H,8H,9H-피리도[2,3-b]아제핀-2-일}-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온 (136); 3-[1-옥소-5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (137); 3-{5-[6-(2,2-디메틸히드라진-1-일)피리딘-2-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일}피페리딘-2,6-디온 (138); 3-(5-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (139); 3-(5-(6-아미노-4-메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (140); 3-(5-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (141); 3-(5-(6-아미노피라진-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (142); 3-(5-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (143); 3-(5-(4,6-디메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (144); 3-(5-(5-클로로-3-히드록시이소퀴놀린-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (145); 3-(5-(6-메톡시-4-메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (146); 3-(5-(6-히드록시-4-메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (147); 2-아미노-6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-4-메틸니코티노니트릴 (148); 2-아미노-6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)이소니코티노니트릴 (149); 3-(5-(1-아미노-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-3-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (150); 3-(5-(6-아미노-4,5-디메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (151); 6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-4-메틸니코티노니트릴 (152); 3-(5-(6-아미노-5-메톡시-4-메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (153); 3-(5-(6-아미노-5-메톡시-4-메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (154); 3-[5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (155); 3-[5-(1-메톡시이소퀴놀린-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (156); 3-[1-옥소-5-(1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일] 피페리딘-2,6-디온 (157); 3-(5-{1-벤질-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일}-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온 (158); 3-(1-옥소-5-(1H-피롤로[3,2-c] 피리딘-6-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (159); 3-(1-옥소-5-(1H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (160); 3-(5-(1-벤질-1H-피롤로[3,2-c] 피리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (161); 6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피콜리노니트릴 (162); 3-(5-(6-아미노-4-(트리플루오로메틸) 피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (163); 3-(5-(6-아미노-4-메톡시피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (164); 3-(5-(6-아미노-4-클로로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (165); 2-아미노-6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)니코티노니트릴 (166); 2-아미노-6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피리딘-3,5-디카르보니트릴 (168); 2-아미노-6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-5-플루오로니코티노니트릴 (169); 3-(5-(6-아미노-4-페닐피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (170); 6-아미노-2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-4-(트리플루오로메틸)니코틴-니트릴 (171); 2-아미노-6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-4-프로필니코티노니트릴 (172); 6-아미노-2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-4-프로필니코티노니트릴 (173); 6-아미노-4-(디플루오로메틸)-2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일) 니코티노니트릴 (174); 2-아미노-6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)니코틴-니트릴 (175); 2-아미노-4-(디플루오로메틸)-6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일) 니코티노니트릴 (176); 2-아미노-6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-4-(트리플루오로메틸)니코틴-니트릴 (177); 2-아미노-6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-4-이소프로필니코티노니트릴 (178); 6-아미노-2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-4-이소프로필니코티노니트릴 (179); 6-아미노-2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-5-메틸니코티노니트릴 (180); 2-아미노-6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-5-메톡시니코티노니트릴 (181); 6-아미노-5-시클로프로필-2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일) 니코티노니트릴 (182); 2-아미노-5-시클로프로필-6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일) 니코티노니트릴 (183); 3-(5-(6-아미노-4-(4-벤질피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (184); 3-(5-(6-아미노-4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (185); 3-(5-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-아미노피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (186); 3-(5-(4-메틸-6-(메틸아미노)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (187); 3-(5-(6-(에틸아미노)-4-메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (188); 또는 3-(5-(4,5-디메틸-6-(메틸아미노)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (189);
본 발명은 본 발명의 취지 또는 본질적인 속성에서 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태로 구현될 수 있다. 본 발명은 본원에 언급된 본 발명의 측면 및/또는 실시양태의 모든 조합을 포함한다. 본 발명의 임의의 및 모든 실시양태가 임의의 다른 실시양태 또는 실시양태들과 함께 추가의 실시양태를 기재할 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 실시양태의 각각의 개별 요소가 임의의 실시양태로부터의 임의의 및 모든 다른 요소와 조합되어 추가 실시양태를 기재하는 것으로 의도되는 것으로 이해된다.
본 발명의 특징 및 이점은 하기 상세한 설명을 읽음으로써 통상의 기술자에 의해 보다 용이하게 이해될 수 있다. 명확성을 위해 개별 실시양태와 관련하여 상기 및 하기에 기재된 본 발명의 특정 특징이 또한 조합되어 단일 실시양태를 형성할 수 있음이 인지되어야 한다. 반대로, 간결성 이유로 단일 실시양태의 맥락으로 기재된 본 발명의 다양한 특징은 또한 그의 하위-조합을 형성하도록 조합될 수 있다. 본원에서 예시적이거나 또는 바람직한 것으로서 확인되는 실시양태는 예시하려는 의도이며, 제한하려는 의도가 아니다.
본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 단수의 언급은 또한 복수를 포함할 수 있다. 예를 들어, 단수형은 하나 또는 하나 이상을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 어구 "화합물 및/또는 그의 염"은 적어도 1종의 화합물, 적어도 1종의 화합물의 염 또는 그의 조합을 지칭한다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 그의 염은 화학식 (I)의 화합물; 화학식 (I)의 2종의 화합물; 화학식 (I)의 화합물의 염; 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 화합물의 1종 이상의 염; 및 화학식 (I)의 화합물의 2종 이상의 염을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 충족되지 않은 원자가를 갖는 임의의 원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수소 원자를 갖는 것으로 가정된다.
본원에 기재된 정의는 본원에 참조로 포함된 임의의 특허, 특허 출원 및/또는 특허 출원 공개에 기재된 정의보다 우선한다.
본 발명을 기재하는 데 사용된 다양한 용어의 정의를 하기에 열거한다. 이들 정의는 개별적으로 또는 보다 큰 군의 일부로서 (구체적인 경우에 달리 제한되지 않는 한) 명세서 전반에 걸쳐 사용된 것과 같이 용어에 적용된다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 기 및 그의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하도록 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있다.
관련 기술분야에 사용된 규정에 따라,
Figure pct00025
는 본원의 구조 화학식에서 코어 또는 백본 구조에 대한 모이어티 또는 치환기의 부착 지점인 결합을 도시하는 데 사용된다.
본원에 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 F, Cl, Br 및 I를 지칭한다.
용어 "시아노"는 기 -CN을 지칭한다.
용어 "아미노"는 기 -NH2를 지칭한다.
용어 "옥소"는 기 =O를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은, 예를 들어 1 내지 12개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자, 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 지칭한다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 i-프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, i-부틸, sec-부틸 및 t-부틸) 및 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸), n-헥실, 2-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 3-메틸펜틸 및 4-메틸펜틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 숫자가 기호 "C" 다음에 아래첨자로 나타내어지는 경우에, 아래첨자는 특정한 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 개수를 보다 구체적으로 정의한다. 예를 들어, "C1-4알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "플루오로알킬"은 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C1-4 플루오로알킬"은 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된 C1, C2, C3, 및 C4 알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 플루오로알킬 기의 대표적인 예는 -CF3 및 -CH2CF3를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 알킬 기, 예를 들어 메톡시 기 (-OCH3)를 지칭한다. 예를 들어, "C1-3 알콕시"는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기를 나타낸다.
용어 "플루오로알콕시" 및 "-O(플루오로알킬)"은 산소 연결기 (-O-)를 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 플루오로알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, "C1-4 플루오로알콕시"는 C1, C2, C3, 및 C4 플루오로알콕시 기를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 포화 고리 탄소 원자로부터의 1개의 수소 원자의 제거에 의해 비-방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 분자로부터 유도된 기를 지칭한다. 시클로알킬 기의 대표적인 예는 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 숫자가 기호 "C" 다음에 아래첨자로 나타내어지는 경우에, 아래첨자는 특정한 시클로알킬 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 보다 구체적으로 정의한다. 예를 들어, "C3-C6 시클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적인 예로서 및 제한 없이, 수소의 동위원소는 중수소 (D) 및 삼중수소 (T)를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것과 유사한 방법에 의해, 비-표지된 시약 대신에 달리 사용되는 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
어구 "제약상 허용되는"은, 합리적인 이익/위험 비에 상응하여 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 다른 문제점 또는 합병증이 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 타당한 의학적 판단의 범주 내의 이들 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하는 것으로 본원에 사용된다.
화학식 (I)의 화합물은 염을 형성할 수 있으며, 이는 또한 본 발명의 범주 내에 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물에 대한 언급은 그의 1종 이상의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산 및 염기에 의해 형성된 산성 및/또는 염기성 염을 나타낸다. 또한, 용어 "염(들)"은, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물이 염기성 모이어티, 예컨대 아민 또는 피리딘 또는 이미다졸 고리, 및 산성 모이어티, 예컨대 카르복실산 둘 다를 함유하는 경우에 쯔비터이온 (내부 염)을 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 (즉, 비-독성, 생리학상 허용되는) 염, 예컨대 예를 들어 양이온이 염의 독성 또는 생물학적 활성에 유의하게 기여하지 않는, 허용되는 금속 및 아민 염이 바람직하다. 그러나, 다른 염이 예를 들어 제조 동안 사용될 수 있는 단리 또는 정제 단계에서 유용할 수 있으며, 따라서 이는 본 발명의 범위 내로 고려된다. 화학식 (I)의 화합물의 염은, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물을 매질, 예컨대 염이 침전되는 매질 또는 수성 매질 중에서 특정량, 예컨대 등량의 산 또는 염기와 반응시킨 후 동결건조함으로써 형성될 수 있다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트 (예컨대 아세트산 또는 트리할로아세트산, 예를 들어 트리플루오로아세트산으로 형성된 염), 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드 (염산으로 형성됨), 히드로브로마이드 (브로민화수소로 형성됨), 히드로아이오다이드, 말레에이트 (말레산으로 형성됨), 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 메탄술포네이트 (메탄술폰산으로 형성됨), 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트 (예컨대 황산으로 형성된 염), 술포네이트 (예컨대 본원에 언급된 염), 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트, 예컨대 토실레이트, 운데카노에이트 등을 포함한다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 리튬, 및 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염; 바륨, 아연, 및 알루미늄 염; 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민), 예컨대 트리알킬아민, 예컨대 트리에틸아민, 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-β-페네틸아민, 1-에페나민, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 데히드로아비에틸아민, N-에틸피페리딘, 벤질아민, 디시클로헥실아민 또는 유사한 제약상 허용되는 아민과의 염 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신과의 염 등을 포함한다. 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아르알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등과 같은 작용제로 4급화될 수 있다. 바람직한 염은 모노히드로클로라이드, 히드로겐술페이트, 메탄술포네이트, 포스페이트 또는 니트레이트 염을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은 무정형 고체 또는 결정질 고체로서 제공될 수 있다. 동결건조가 화학식 (I)의 화합물을 고체로 제공하기 위해 사용될 수 있다.
또한 화학식 (I)의 화합물의 용매화물 (예를 들어, 수화물)이 또한 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 이해되어야 한다. 용어 "용매화물"은 유기 또는 무기든지 1개 이상의 용매 분자와 화학식 (I)의 화합물과의 물리적 회합물을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 특정 예에서, 용매화물은 예를 들어, 하나 이상의 용매 분자가 결정 고체의 결정 격자 내에 포함된 경우 단리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 예시적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트, 이소프로판올레이트, 아세토니트릴 용매화물과 에틸 아세테이트 용매화물을 포함한다. 용매화의 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다.
전구약물의 다양한 형태는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 문헌 [Rautio, J. et al., Nature Review Drug Discovery, 17, 559-587 (2018)]에 기재되어 있다.
또한, 화학식 (I)의 화합물을, 그의 제조에 후속하여 단리 및 정제하여 중량 기준으로 99% 이상의 양의 ("실질적으로 순수한") 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 조성물을 수득할 수 있고, 이어서 이는 본원에 기재된 바와 같이 사용되거나 제제화된다. 이러한 "실질적으로 순수한" 화학식 (I)의 화합물은 또한 본원에서 본 발명의 일부로서 고려된다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는, 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리를 견디고 효과적인 치료제로 제제화되기에 충분히 강건한 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 본 발명은 안정한 화합물을 실시하는 것으로 의도된다.
용어 "헬리오스 억제제"는 세포에서 헬리오스 단백질 수준을 감소시키고/거나, 헬리오스 활성 수준을 감소시키고/거나, 헬리오스 발현 수준을 억제하여 Treg 분화를 제어할 수 있는 작용제를 지칭한다. 헬리오스 억제제는 가역적 또는 비가역적 억제제일 수 있다.
본원에 사용된 "헬리오스" 단백질은 이카로스 패밀리의 아연 핑거 단백질의 구성원인 단백질을 지칭한다. 인간에서, 헬리오스는 IKZF2 유전자에 의해 코딩된다. 헬리오스는 또한 이카로스 패밀리 아연 핑거 2, ANF1A2, ZNF1A2, ZNFN1A2, 아연 핑거 단백질, 서브패밀리 1A, 2, 및 이카로스 패밀리 아연 핑거 단백질 2로 공지되어 있다. 이 단백질 패밀리의 구성원은 이카로스, 헬리오스, 아이올로스, 에오스 및 페가수스를 포함한다. 본원에 사용된 헬리오스 단백질은 하기 열거된 이소형 1-5를 포함하는 다양한 이소형을 포함한다.
Figure pct00026
상기 열거된 "헬리오스" 이소형 1, 2, 4, 6, 및 7은 데그론 FHCNQCGASFTQKGNLLRHIKLH (서열식별번호(SEQ ID NO): 6)(볼드체 및 밑줄표시됨)를 포함한다. 데그론은 단백질 분해 속도를 조절하는 역할을 하는 단백질의 일부이다.
본원에 사용된 "에오스" 단백질은 IKZF4 유전자에 의해 코딩되고, 또한 이카로스 패밀리 아연 핑거 4, ZNFN1A4, 아연 핑거 단백질, 서브패밀리 1A, 4, 이카로스 패밀리 아연 핑거 단백질 4, 및 KIAA1782로 공지되어 있다. "에오스" 단백질은 하기 2종의 인간 이소형 1 (Q9H2S9-1) 및 2 (Q9H2S9-2)에 의해 코딩되는 이소형을 포함한다:
Figure pct00027
상기 열거된 "에오스" 단백질 이소형 1 및 2는 "헬리오스" 단백질에 대한 데그론과 동일한 데그론 FHCNQCGASFTQKGNLLRHIKLH (서열식별번호: 6) (볼드체 및 밑줄)를 포함한다.
본원에 사용된 "이카로스" 단백질은 IKZF1 유전자에 의해 코딩된다. 이카로스는 또한 이카로스 패밀리 아연 핑거 1, ZNFN1A1, 아연 핑거 단백질, 서브패밀리 1A, 1, 이카로스 패밀리 아연 핑거 단백질 1, IK1, 림프성 전사 인자 LyF-1, Hs.54452, PPP1R92, 단백질 포스파타제 1, 조절 서브유닛 92, PRO0758, CVID13, 및 CLL-연관 항원 KW-6으로 공지되어 있다. 이카로스 단백질은 아미노산 서열 Q13422-1, Q13422-2, Q13422-3, Q13422-4, Q13422-7, 및 Q13422-8에 의해 코딩되는 이소형을 포함한다. 이카로스 단백질은 또한 아미노산 서열 Q13422-5 및 Q13422-6에 의해 코딩되는 이소형을 포함한다.
본원에 사용된 "아이올로스" 단백질은 IKZF3 유전자에 의해 코딩된다. 아이올로스 단백질은 또한 이카로스 패밀리 아연 핑거 3, ZNFN1A3, 아연 핑거 단백질, 서브패밀리 1A, 3, 이카로스 패밀리 아연 핑거 단백질 3, 및 AIO로도 공지되어 있다. 아이올로스 단백질은 아미노산 서열 Q9UKT9-1, Q9UKT9-3, Q9UKT9-4, Q9UKT9-6, Q9UKT9-7, Q9UKT9-8, Q9UKT9-9, 및 Q9UKT9-14에 의해 코딩된 이소형을 포함한다. 아이올로스 단백질은 또한 아미노산 서열 Q9UKT9-2, Q9UKT9-5, Q9UKT9-10, Q9UKT9-11, Q9UKT9-12, 및 Q9UKT9-13, Q9UKT9-15, 및 Q9UKT9-16에 의해 코딩된 이소형을 포함한다.
본원에 사용된 "페가수스" 단백질은 또한 이카로스 패밀리 아연 핑거 5, ZNFN1A5, 아연 핑거 단백질, 서브패밀리 1A, 5, 및 이카로스 패밀리 아연 핑거 단백질 5로 공지되어 있다. 페가수스는 IKZF5 유전자에 의해 코딩된다.
본원에 사용된 용어 "접촉시키는"은 시험관내 시스템 또는 생체내 시스템에서 표시된 모이어티를 함께 모으는 것을 지칭한다. 예를 들어, 헬리오스 단백질을 화학식 (I)의 화합물과 "접촉시키는" 것은 헬리오스 단백질을 갖는 개체 또는 환자, 예컨대 인간에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것, 뿐만 아니라 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물을 헬리오스 단백질을 함유하는 세포 또는 정제된 제제를 함유하는 샘플 내로 도입하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환과 연관된 증상, 합병증, 상태 또는 생화학적 징후의 진행, 발생, 중증도 또는 재발을 역전, 완화, 호전, 억제 또는 둔화 또는 예방할 목적으로 대상체에 대해 수행되는 임의의 유형의 개입 또는 과정, 또는 대상체에게 활성제를 투여하는 것을 지칭한다. 대조적으로, "예방" 또는 "방지"는 질환이 발생하는 것을 방지하기 위해 질환을 갖지 않는 대상체에게 투여하는 것을 지칭한다. "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 예방 또는 방지를 포괄하지 않는다.
"치료 유효량"은 세포에서 헬리오스 단백질 수준을 감소시키고/거나, 헬리오스 활성 수준을 감소시키고/거나, 헬리오스 발현 수준을 억제하는 데 효과적이거나, 또는 바이러스 감염 및 증식성 장애, 예컨대 암을 치료 또는 예방하는 데 효과적인 본 발명의 화합물 단독의 양 또는 청구된 화합물의 조합물의 양 또는 다른 활성 성분과 조합된 본 발명의 화합물의 양을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "세포"는 시험관내, 생체외 또는 생체내인 세포를 지칭하는 것으로 의도된다. 일부 실시양태에서, 생체외 세포는 유기체, 예컨대 포유동물로부터 절제된 조직 샘플의 일부일 수 있다. 일부 실시양태에서, 시험관내 세포는 세포 배양물 중의 세포일 수 있다. 일부 실시양태에서, 생체내 세포는 유기체, 예컨대 포유동물에서 살아있는 세포이다.
용어 "환자"는 치유적 또는 예방적 치료를 받는 인간 및 다른 포유동물 대상체를 포함한다.
용어 "대상체"는 임의의 인간 또는 비-인간 동물을 포함한다. 예를 들어, 본원에 개시된 방법 및 조성물은 암을 갖는 대상체를 치료하는 데 사용될 수 있다. 비-인간 동물은 모든 척추동물, 예를 들어 비-인간 영장류, 양, 개, 소, 닭, 양서류, 파충류 등을 비롯한 포유동물 및 비-포유동물을 포함한다. 한 실시양태에서, 대상체는 인간 대상체이다.
본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는 담체"는 대상 화합물을 신체의 한 기관 또는 부분으로부터 신체의 또 다른 기관 또는 부분으로 운반 또는 수송하는 데 수반되는 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 제조 보조제 (예를 들어, 윤활제, 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 또는 스테아르산아연, 또는 스테아르산), 또는 용매 캡슐화 물질을 의미한다. 각각의 담체는 투여 방식 및 투여 형태의 성질에 따라, 즉 아주반트, 부형제 또는 비히클, 예컨대 희석제, 보존제, 충전제, 유동 조절제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 현탁화제, 감미제, 향미제, 퍼퓸제, 항박테리아제, 항진균제, 윤활제 및 분배제를 포함한 제제의 다른 성분과 상용성이고; 환자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용되는" 것이어야 한다.
용어 "제약 조성물"은 본 발명의 화합물을 적어도 1종의 추가의 제약상 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 조성물을 의미한다.
유용성
화학식 (I)의 화합물은 암의 치료에 유용하다.
한 실시양태에서, 본 발명은 헬리오스 단백질의 활성과 연관된 다발성 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 화학식 (I)의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 그의 입체이성질체 또는 그의 호변이성질체, 및 추가의 치료제(들)의 조합 제제를 제공한다. 조합 제제를 사용하여 세포에서 헬리오스 단백질 수준, 헬리오스 활성 수준 및/또는 헬리오스 발현 수준을 감소시켜 Treg 분화를 제어할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 헬리오스 단백질의 활성과 연관된 임의의 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는 데 유용하다. 이들은 바이러스 및 다른 감염 (예를 들어, 피부 감염, GI 감염, 요로 감염, 비뇨생식기 감염, 전신 감염), 및 증식성 질환 (예를 들어, 암)을 포함한다. 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 동물, 바람직하게는 포유동물 (예를 들어, 가축, 고양이, 개, 마우스, 래트), 보다 바람직하게는 인간에게 투여될 수 있다. 임의의 투여 방법을 사용하여 화합물 또는 제약 조성물을 환자에게 전달할 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 적어도 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 경구로 투여된다. 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 적어도 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 비경구로 투여된다.
화학식 (I)의 화합물은 세포에서 헬리오스 단백질 수준을 선택적으로 감소시키고/거나, 헬리오스 활성 수준을 감소시키고/거나, 헬리오스 발현 수준을 억제하여 Treg 분화를 제어할 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 억제량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 투여함으로써 헬리오스 단백질 수준의 감소, 헬리오스 활성 수준의 감소 및/또는 헬리오스 발현 수준의 억제를 필요로 하는 세포 또는 개체에서 Treg 분화를 제어하기 위해 세포에서 헬리오스 활성 수준을 선택적으로 감소시키고/거나 헬리오스 발현 수준을 억제하는 데 사용될 수 있다.
한 측면에서, 화학식 (I)의 화합물(들)은 면역-종양학 작용제의 투여 전에 순차적으로 투여된다. 또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물(들)은 면역-종양학 작용제와 동시에 투여된다. 또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물(들)은 면역-종양학 작용제의 투여 후에 순차적으로 투여된다.
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물은 면역-종양학 작용제와 공-제제화될 수 있다.
면역-종양학 작용제는, 예를 들어, 소분자 약물, 항체 또는 다른 생물학적 분자 또는 소분자를 포함한다. 생물학적 면역-종양학 작용제의 예는 암 백신, 항체 및 시토카인을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 측면에서, 항체는 모노클로날 항체이다. 또 다른 측면에서, 모노클로날 항체는 인간화 항체 또는 인간 항체이다.
한 측면에서, 면역-종양학 작용제는 T 세포에 대한 (i) 자극 (공동-자극 포함) 수용체의 효능제 또는 (ii) 억제 (공동-억제 포함) 신호의 길항제이며, 이들 둘 다는 항원-특이적 T 세포 반응 (종종 면역 체크포인트 조절제로서 지칭됨)의 증폭을 유발한다.
특정 자극 및 억제 분자는 이뮤노글로불린 슈퍼 패밀리 (IgSF)의 구성원이다. 공동-자극 또는 공동-억제 수용체에 결합하는 막-결합 리간드의 하나의 중요한 패밀리는 B7 패밀리이며, 이는 B7-1, B7-2, B7-H1 (PD-L1), B7-DC (PD-L2), B7-H2 (ICOS-L), B7-H3, B7-H4, B7-H5 (VISTA), 및 B7-H6을 포함한다. 공동-자극 또는 공동-억제 수용체에 결합하는 막-결합 리간드의 또 다른 패밀리는 동족 TNF 수용체 패밀리 구성원에 결합하는 분자의 TNF 패밀리이며, 이는 CD40 및 CD40L, OX-40, OX-40L, CD70, CD27L, CD30, CD30L, 4-1BBL, CD137 (4-1BB), TRAIL/Apo2-L, TRAILR1/DR4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR/Fn14, TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR, TACI, APRIL, BCMA, LTβR, LIGHT, DcR3, HVEM, VEGI/TL1A, TRAMP/DR3, EDAR, EDA1, XEDAR, EDA2, TNFR1, 림프독소 α/TNFβ, TNFR2, TNFα, LTβR, 림프독소 α 1β2, FAS, FASL, RELT, DR6, TROY, NGFR을 포함한다.
한 측면에서, T 세포 반응은 화학식 (I)의 화합물과, (i) T 세포 활성화를 억제하는 단백질 예컨대 CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM-3, 갈렉틴 9, CEACAM-1, BTLA, CD69, 갈렉틴-1, TIGIT, CD113, GPR56, VISTA, 2B4, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM-1, 및 TIM-4의 길항제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제), 및 (ii) T 세포 활성화를 자극하는 단백질 예컨대 B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB (CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD70, CD27, CD40, DR3 및 CD28H의 효능제 중 1종 이상의 조합에 의해 자극될 수 있다.
암의 치료를 위해 화학식 (I)의 화합물과 조합될 수 있는 다른 작용제는 NK 세포 상의 억제 수용체의 길항제 또는 NK 세포 상의 활성화 수용체의 효능제를 포함한다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 KIR의 길항제, 예컨대 리릴루맙과 조합될 수 있다.
조합 요법을 위한 또 다른 작용제는 CSF-1R 길항제, 예컨대 RG7155 (WO11/70024, WO11/107553, WO11/131407, WO13/87699, WO13/119716, WO13/132044) 또는 FPA-008 (WO11/140249; WO13169264; WO14/036357)을 포함한 CSF-1R 길항제 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 대식세포 또는 단핵구를 억제 또는 고갈시키는 작용제를 포함한다.
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물은 양성 공동자극 수용체를 라이게이션하는 효능작용제, 억제 수용체를 통한 신호전달을 감쇠시키는 차단제, 길항제, 및 항종양 T 세포의 빈도를 전신적으로 증가시키는 1종 이상의 작용제, 종양 미세환경 내에서 별개의 면역 억제 경로를 극복하는 (예를 들어, 억제 수용체 결속 (예를 들어, PD-L1/PD-1 상호작용)을 차단하거나, Treg를 고갈 또는 억제하거나 (예를 들어, 항-CD25 모노클로날 항체 (예를 들어, 다클리주맙)를 사용하여 또는 생체외 항-CD25 비드 고갈에 의해), 대사 효소 예컨대 IDO를 억제하거나, 또는 T 세포 무반응 또는 소진을 역전/예방하는) 작용제, 및 종양 부위에서 선천성 면역 활성화 및/또는 염증을 촉발하는 작용제 중 1종 이상과 함께 사용될 수 있다.
한 측면에서, 면역-종양학 작용제는 CTLA-4 길항제, 예컨대 길항작용 CTLA-4 항체이다. 적합한 CTLA-4 항체는, 예를 들어, 예르보이(YERVOY) (이필리무맙) 또는 트레멜리무맙을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 PD-1 길항제, 예컨대 길항작용 PD-1 항체이다. 적합한 PD-1 항체는, 예를 들어, 옵디보(OPDIVO) (니볼루맙), 키트루다(KEYTRUDA) (펨브롤리주맙) 또는 MEDI-0680 (AMP-514; WO2012/145493)을 포함한다. 면역-종양학 작용제는 피딜리주맙 (CT-011)을 포함할 수 있으나, PD-1 결합에 대한 그의 특이성에 의문이 제기되었다. PD-1 수용체를 표적화하기 위한 또 다른 접근법은 AMP-224로 불리는, IgG1의 Fc 부분에 융합된 PD-L2(B7-DC)의 세포외 도메인으로 구성된 재조합 단백질이다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 PD-L1 길항제, 예컨대 길항작용 PD-L1 항체이다. 적합한 PD-L1 항체는, 예를 들어, MPDL3280A (RG7446; WO2010/077634), 두르발루맙 (MEDI4736), BMS-936559 (WO2007/005874), 및 MSB0010718C (WO2013/79174)를 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 LAG-3 길항제, 예컨대 길항작용 LAG-3 항체이다. 적합한 LAG3 항체는, 예를 들어, BMS-986016 (WO10/19570, WO14/08218), 또는 IMP-731 또는 IMP-321 (WO08/132601, WO09/44273)을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 CD137 (4-1BB) 효능제, 예컨대 효능작용 CD137 항체이다. 적합한 CD137 항체는, 예를 들어, 우렐루맙 및 PF-05082566 (WO12/32433)을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 GITR 효능제, 예컨대 효능작용 GITR 항체이다. 적합한 GITR 항체는, 예를 들어, BMS-986153, BMS-986156, TRX-518 (WO06/105021, WO09/009116) 및 MK-4166 (WO11/028683)을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 IDO 길항제이다. 적합한 IDO 길항제는, 예를 들어, INCB-024360 (WO2006/122150, WO07/75598, WO08/36653, WO08/36642), 인독시모드, 또는 NLG-919 (WO09/73620, WO09/1156652, WO11/56652, WO12/142237)를 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 OX40 효능제, 예컨대 효능작용 OX40 항체이다. 적합한 OX40 항체는 예를 들어, MEDI-6383 또는 MEDI-6469를 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 OX40L 길항제, 예컨대 길항작용 OX40 항체이다. 적합한 OX40L 길항제는, 예를 들어, RG-7888 (WO06/029879)을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 CD40 효능제, 예컨대 효능작용 CD40 항체이다. 또 다른 실시양태에서, 면역-종양학 작용제는 CD40 길항제, 예컨대 길항작용 CD40 항체이다. 적합한 CD40 항체는, 예를 들어, 루카투무맙 또는 다세투주맙을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 CD27 효능제, 예컨대 효능작용 CD27 항체이다. 적합한 CD27 항체는 예를 들어, 바를리루맙을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 MGA271 (B7H3에 대해) (WO11/109400)이다.
조합 요법은 이들 치료제를 순차적인 방식으로 투여하는 것, 즉 각각의 치료제를 상이한 시간에 투여하는 것, 뿐만 아니라 이들 치료제의 투여 또는 이들 치료제 중 적어도 2종을 실질적으로 동시에 투여하는 것을 포함하는 것을 의도한다. 실질적으로 동시에 투여하는 것은 예를 들어, 고정 비율의 각각의 치료제를 갖는 단일 투여 형태를 대상체에게 투여하거나, 또는 치료제 각각에 대한 단일 투여 형태를 여러 번 투여함으로써 달성될 수 있다. 각각의 치료제를 순차적으로 투여하는 것 또는 실질적으로 동시에 투여하는 것은 경구 경로, 정맥 경로, 근육내 경로 및 점막 조직을 통한 직접 흡수가 포함되지만, 이에 제한되지 않는 임의의 적절한 경로에 의해서 수행될 수 있다. 치료제들은 동일한 경로에 의해서 또는 상이한 경로에 의해서 투여될 수 있다. 예를 들어, 선택된 조합물의 제1 치료제는 정맥 주사에 의해서 투여될 수 있지만, 그 조합물의 다른 치료제는 경구 투여될 수 있다. 대안적으로, 예를 들어, 모든 치료제들이 경구 투여될 수 있거나 또는 모든 치료제들이 정맥 주사에 의해서 투여될 수 있다. 조합 요법은 또한 다른 생물학적 활성 성분 및 비-약물 요법 (예를 들어, 수술 또는 방사선 치료)과 추가로 조합된 상기 기재된 바와 같은 치료제의 투여를 포괄할 수 있다. 조합 요법이 비-약물 치료를 추가로 포함하는 경우, 비-약물 치료는 치료제와 비-약물 치료의 조합의 공동 작용으로부터 이로운 효과가 성취되는 한 임의의 적합한 시간에 수행될 수 있다. 예를 들어, 적절한 경우, 비-약물 치료가 아마도 수 일 또는 심지어는 수 주까지 치료제의 투여로부터 일시적으로 제거되는 경우에도 이로운 효과가 여전히 달성된다.
화학식 (I)의 화합물로 치료될 수 있는 암의 유형은 뇌암, 피부암, 방광암, 난소암, 유방암, 위암, 췌장암, 전립선암, 결장암, 혈액암, 폐암 및 골암을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 이러한 암 유형의 예에는 신경모세포종, 장암종, 예컨대 직장암종, 결장암종, 가족성 선종성 용종증 암종 및 유전성 비용종증 대장암, 식도암종, 음순암종, 후두암종, 하인두암종, 설암종, 타액선암종, 위암종, 선암종, 갑상선 수질암종, 유두암종, 신암종, 신장 실질조직암종, 난소암종, 자궁경부암종, 자궁체부암종, 자궁내막암종, 장막암종, 췌장암종, 전립선암종, 고환암종, 유방암종, 비뇨기암종, 흑색종, 뇌종양, 예컨대 교모세포종, 성상세포종, 뇌수막종, 수포세포종 및 말초신경 외배엽성 종양, 호지킨(Hodgkin) 림프종, 비호지킨(non-Hodgkin) 림프종, 버킷(Burkitt) 림프종, 급성 림프성 백혈병 (ALL), 만성 림프성 백혈병 (CLL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 성인 T-세포 백혈병 림프종, 미만성 대 B세포 림프종 (DLBCL), 간세포암종, 담낭암종, 기관지암종, 소세포 폐암종, 비소세포 폐암종, 다발성 골수종, 기저세포종, 기형종, 망막아세포종, 맥락막 흑색종, 정상피종, 횡문근육종, 두개인두종, 골육종, 연골육종, 근육종, 지방육종, 섬유육종, 유잉육종(Ewing sarcoma) 및 형질세포종이 포함된다.
1종 이상의 추가의 제약 작용제 또는 치료 방법 예컨대 예를 들어 항바이러스제, 화학요법제 또는 다른 항암제, 면역 증강제, 면역억제제, 방사선, 항종양 및 항바이러스 백신, 시토카인 요법 (예를 들어, IL2 및 GM-CSF), 및/또는 티로신 키나제 억제제는 임의로 헬리오스 단백질 연관 질환, 장애 또는 상태의 치료를 위해 화학식 (I)의 화합물과 조합되어 사용될 수 있다. 이러한 작용제는 단일 투여 형태로 본 발명의 화합물과 조합될 수 있거나 또는 이러한 작용제는 개별 투여 형태로 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
적합한 화학요법제 또는 다른 항암제는 예를 들어, 알킬화제 (예컨대 비제한적으로 질소 머스타드, 에틸렌이민 유도체, 알킬 술포네이트, 니트로소우레아 및 트리아진), 예컨대 우라실 머스타드, 클로르메틴, 시클로포스파미드 (시토산(CYTOXAN)®), 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌-멜라민, 트리에틸렌티오포스포르아민, 부술판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진, 및 테모졸로미드를 포함한다.
흑색종의 치료에서, 화학식 (I)의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 작용제는 하기를 포함한다: 임의로 다른 화학요법 약물, 예컨대 카르무스틴 (BCNU) 및 시스플라틴과 함께 다카르바진 (DTIC); DTIC, BCNU, 시스플라틴 및 타목시펜으로 이루어진 "다트머스(Dartmouth) 요법"; 시스플라틴, 빈블라스틴, 및 DTIC, 테모졸로미드 또는 예르보이(YERVOY)TM의 조합. 화학식 (I)의 화합물은 또한 흑색종의 치료에서 시토카인 예컨대 인터페론 알파, 인터류킨 2, 및 종양 괴사 인자 (TNF)를 포함한 면역요법 약물과 조합될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 흑색종의 치료 시에 백신 요법과 조합되어 사용될 수 있다. 항흑색종 백신은 일부 경우에는 바이러스에 의해서 유발되는 질환, 예컨대 소아마비, 홍역 및 볼거리를 예방하기 위해서 사용되는 항바이러스 백신과 유사하다. 항원이라 지칭되는 약해진 흑색종 세포 또는 흑색종 세포의 일부를 환자에게 주입하여 신체의 면역 시스템을 자극하여 흑색종 세포를 파괴할 수 있다.
팔 또는 다리에 국한된 흑색종은 또한 고체온 격리 사지 관류 기술을 사용하여, 화학식 (I)의 1종 이상의 화합물을 포함하는 작용제의 조합으로 치료될 수 있다. 이러한 치료 프로토콜은 연관된 사지의 순환을 신체의 나머지 부분으로부터 일시적으로 분리하고, 고용량의 화학요법제를 사지를 통해서 동맥에 주입함으로써, 달리 중증의 부작용을 유발할 수 있는 이러한 용량에 내부 장기를 노출시키지 않으면서, 고용량을 종양 영역에 제공한다. 통상적으로 유체는 38.9℃ 내지 40℃로 가온된다. 멜팔란은 이러한 화학요법 절차에서 가장 자주 사용되는 약물이다. 이것은 종양 괴사 인자 (TNF)라 지칭되는 또 다른 작용제와 함께 제공될 수 있다.
적합한 화학요법제 또는 다른 항암제는, 예를 들어, 항대사물 (비제한적으로, 폴산 길항제, 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체 및 아데노신 데아미나제 억제제 포함), 예컨대 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 플록수리딘, 시타라빈, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 펜토스타틴 및 겜시타빈을 포함한다.
적합한 화학요법제 또는 다른 항암제는, 예를 들어, 특정 천연 생성물 및 그의 유도체 (예를 들어, 빈카 알칼로이드, 항종양 항생제, 효소, 림포카인 및 에피포도필로톡신), 예컨대 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, ara-C, 파클리탁셀 (탁솔(Taxol)), 미트라마이신, 데옥시코-포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 인터페론 (특히 IFN-a), 에토포시드, 및 테니포시드를 추가로 포함한다.
다른 세포독성제는 나벨벤, CPT-11, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 렐록사핀 및 드롤록사핀이 포함한다.
세포독성제, 예컨대 에피도필로톡신; 항신생물성 효소; 토포이소머라제 억제제; 프로카르바진; 미톡산트론; 백금 배위 착물, 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 생물학적 반응 조절제; 성장 억제제; 항호르몬 치료제; 류코보린; 테가푸르 및 조혈 성장 인자가 또한 적합하다.
다른 항암제(들)는 항체 치료제, 예컨대 트라스투주맙 (헤르셉틴(HERCEPTIN)®), 공동자극 분자, 예컨대 CTLA-4, 4-1BB 및 PD-1에 대한 항체, 또는 시토카인 (IL-1O 또는 TGF-β)에 대한 항체를 포함한다.
다른 항암제는 또한 면역 세포 이동을 막는 것, 예컨대 CCR2 및 CCR4를 비롯한 케모카인 수용체에 대한 길항제를 포함한다.
다른 항암제는 또한 면역계를 증강시키는 것, 예컨대 아주반트 또는 입양 T 세포 전달제를 포함한다.
항암 백신은 수지상 세포, 합성 펩티드, DNA 백신 및 재조합 바이러스를 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 적어도 하나의 신호 전달 억제제 (STI)를 임의로 포함할 수 있다. "신호 전달 억제제"는 암 세포의 정상 기능에서의 신호 경로에서 하나 이상의 필수적인 단계를 선택적으로 억제함으로써, 아폽토시스에 이르게 하는 작용제이다. 적합한 STI는 (i) bcr/abl 키나제 억제제, 예컨대 예를 들어 STI 571 (글리벡(GLEEVEC)®); (ii) 표피 성장 인자 (EGF) 수용체 억제제, 예컨대 예를 들어 키나제 억제제 (이레사(IRESSA)®, SSI-774) 및 항체 (임클론: C225 [Goldstein et al., Clin. Cancer Res., 1:1311-1318 (1995)], 및 아브게닉스(Abgenix): ABX-EGF); (iii) her-2/neu 수용체 억제제, 예컨대 파르네실 트랜스퍼라제 억제제 (FTI), 예컨대 예를 들어 L-744,832 (Kohl et al., Nat. Med., 1(8):792-797 (1995)); (iv) Akt 패밀리 키나제 또는 Akt 경로의 억제제, 예컨대 예를 들어 라파마이신 (예를 들어, 문헌 [Sekulic et al., Cancer Res., 60:3504-3513 (2000)] 참조); (v) 세포 주기 키나제 억제제, 예컨대 예를 들어 플라보피리돌 및 UCN-O1 (예를 들어, 문헌 [Sausville, Curr. Med. Chem. Anti-Canc. Agents, 3:47-56 (2003)] 참조); 및 (vi) 포스파티딜 이노시톨 키나제 억제제, 예컨대 예를 들어 LY294002 (예를 들어, 문헌 [Vlahos et al., J. Biol. Chem., 269:5241-5248 (1994)] 참조)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 대안적으로, 적어도 1종의 STI 및 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물이 개별 제약 조성물에 존재할 수 있다. 본 발명의 구체적 실시양태에서, 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및 적어도 1종의 STI는 환자에게 공동으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 다시 말해서, 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물이 먼저 투여될 수 있거나, 또는 적어도 1종의 STI가 먼저 투여될 수 있거나, 또는 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및 적어도 1종의 STI가 동시에 투여될 수 있다. 추가적으로, 화학식 (I)의 1종 초과의 화합물 및 또는 STI가 사용되는 경우에, 화합물은 임의의 순서로 투여될 수 있다.
본 발명은 제약상 허용되는 담체 중에 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물, 임의로 적어도 1종의 화학요법 약물, 및 임의로 적어도 1종의 항바이러스제를 포함하는, 환자에서 만성 바이러스 감염을 치료하기 위한 제약 조성물을 추가로 제공한다.
또한, 유효량의 상기 제약 조성물을 투여함으로써 환자에서 만성 바이러스 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 구체적 실시양태에서, 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및 적어도 1종의 화학요법제는 환자에게 공동으로 또는 순차적으로 투여된다. 다시 말해서, 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물이 먼저 투여될 수 있거나, 적어도 1종의 화학요법제가 먼저 투여될 수 있거나, 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및 적어도 1종의 STI가 동시에 투여될 수 있다. 추가적으로, 1종 초과의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 화학요법제가 사용되는 경우에, 화합물은 임의의 순서로 투여될 수 있다. 유사하게, 임의의 항바이러스제 또는 STI는 또한 화학식 (I)의 화합물의 투여와 비교하여 임의의 시점에 투여될 수 있다.
본 발명의 조합 치료를 사용하여 치료될 수 있는 만성 바이러스 감염은 C형 간염 바이러스 (HCV), 인유두종 바이러스 (HPV), 거대세포바이러스 (CMV), 단순 포진 바이러스 (HSV), 엡스타인-바르(Epstein-Barr) 바이러스 (EBV), 수두 대상포진 바이러스, 콕사키 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)에 의해 유발된 질환을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
화학식 (I)의 화합물과 조합하여 사용하기 위해 고려되는 적합한 항바이러스제는 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 리버스 트랜스크립타제 억제제 (NRTI), 비-뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 억제제 (NNRTI), 프로테아제 억제제 및 다른 항바이러스 약물을 포함할 수 있다.
적합한 NRTI의 예는 지도부딘 (AZT); 디다노신 (ddl); 잘시타빈 (ddC); 스타부딘 (d4T); 라미부딘 (3TC); 아바카비르 (1592U89); 아데포비르 디피복실 [비스(POM)-PMEA]; 로부카비르 (BMS-180194); BCH-I0652; 엠트리시타빈 [(-)-FTC]; 베타-L-FD4 (베타-L-D4C로 또한 불리고, 베타-L-2',3'-디클레옥시-5-플루오로-시티덴으로 명명됨); DAPD, ((-)-베타-D-2,6-디아미노-퓨린 디옥솔란); 및 아이오데노신 (FddA)을 포함한다. 전형적인 적합한 NNRTI는 네비라핀 (BI-RG-587); 델라비라딘 (BHAP, U-90152); 에파비렌즈 (DMP-266); PNU-142721; AG-1549; MKC-442 (1-(에톡시-메틸)-5-(1-메틸에틸)-6-(페닐메틸)-(2,4(1H,3H)-피리미딘디온); 및 (+)-칼라놀리드 A (NSC-675451) 및 B를 포함한다. 전형적인 적합한 프로테아제 억제제는 사퀴나비르 (Ro 31-8959); 리토나비르 (ABT-538); 인디나비르 (MK-639); 넬프나비르 (AG-1343); 암프레나비르 (141W94); 라시나비르 (BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; ABT-378; 및 AG-1549를 포함한다. 다른 항바이러스제는 히드록시우레아, 리바비린, IL-2, IL-12, 펜타푸시드 및 이숨 프로젝트 넘버(Yissum Project No.) 11607이 포함된다.
조합 요법은 이들 치료제를 순차적인 방식으로 투여하는 것, 즉 각각의 치료제를 상이한 시간에 투여하는 것, 뿐만 아니라 이들 치료제의 투여 또는 이들 치료제 중 적어도 2종을 실질적으로 동시에 투여하는 것을 포함하는 것을 의도한다. 실질적으로 동시에 투여하는 것은 예를 들어, 고정 비율의 각각의 치료제를 갖는 단일 투여 형태를 대상체에게 투여하거나, 또는 치료제 각각에 대한 단일 투여 형태를 여러 번 투여함으로써 달성될 수 있다. 각각의 치료제를 순차적으로 투여하는 것 또는 실질적으로 동시에 투여하는 것은 경구 경로, 정맥 경로, 근육내 경로 및 점막 조직을 통한 직접 흡수가 포함되지만, 이에 제한되지 않는 임의의 적절한 경로에 의해서 수행될 수 있다. 치료제들은 동일한 경로에 의해서 또는 상이한 경로에 의해서 투여될 수 있다. 예를 들어, 선택된 조합물의 제1 치료제는 정맥 주사에 의해서 투여될 수 있지만, 그 조합물의 다른 치료제는 경구 투여될 수 있다. 대안적으로, 예를 들어, 모든 치료제들이 경구 투여될 수 있거나 또는 모든 치료제들이 정맥 주사에 의해서 투여될 수 있다. 조합 요법은 또한 다른 생물학적 활성 성분 및 비-약물 요법 (예를 들어, 수술 또는 방사선 치료)과 추가로 조합된 상기 기재된 바와 같은 치료제의 투여를 포괄할 수 있다. 조합 요법이 비-약물 치료를 추가로 포함하는 경우, 비-약물 치료는 치료제와 비-약물 치료의 조합의 공동 작용으로부터 이로운 효과가 성취되는 한 임의의 적합한 시간에 수행될 수 있다. 예를 들어, 적절한 경우, 비-약물 치료가 아마도 수 일 또는 심지어는 수 주까지 치료제의 투여로부터 일시적으로 제거되는 경우에도 이로운 효과가 여전히 달성된다.
제약 조성물
본 발명은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 (첨가제) 및/또는 희석제, 및 임의로 상기 기재된 1종 이상의 추가의 치료제와 함께 제제화된, 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 중 1종 이상을 포함하는 제약 조성물을 또한 제공한다.
화학식 (I)의 화합물은 임의의 적합한 경로, 바람직하게는 이러한 경로에 적합화된 제약 조성물의 형태로 및 의도된 치료에 대해 효과적인 용량으로 투여될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 화합물 및 조성물은 임의의 적합한 수단, 예를 들어 경구로, 예컨대 정제, 캡슐 (이들 각각은 지속 방출 또는 지연 방출 제제를 포함함), 환제, 분말, 과립, 엘릭시르, 팅크제, 현탁액 (나노현탁액, 마이크로현탁액, 분무-건조 분산액 포함), 시럽 및 에멀젼에 의해; 설하로; 협측으로; 비경구로, 예컨대 피하, 정맥내, 근육내 또는 흉골내 주사 또는 주입 기술에 의해 (예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액으로서); 코 점막으로의 투여를 비롯하여 비강으로, 예컨대 흡입 스프레이에 의해; 국소로, 예컨대 크림 또는 연고 형태로; 또는 직장으로, 예컨대 좌제 형태로 본원에 기재된 임의의 용도를 위해 투여될 수 있다. 이들은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로는 선택된 투여 경로 및 표준 제약 절차를 기반으로 선택된 제약 담체와 함께 투여될 것이다.
경구 투여를 위해, 제약 조성물은, 예를 들어 정제, 캡슐, 액체 캡슐, 현탁액 또는 액체의 형태일 수 있다. 제약 조성물은 바람직하게는 특정한 양의 활성 성분을 함유하는 투여 단위 형태로 제조된다. 예를 들어, 제약 조성물은 약 0.1 내지 1000 mg, 바람직하게는 약 0.25 내지 250 mg, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 100 mg 범위 양의 활성 성분을 포함하는 정제 또는 캡슐로서 제공될 수 있다. 인간 또는 다른 포유동물에 적합한 1일 용량은 환자의 상태 및 다른 인자에 따라 광범위하게 달라질 수 있지만, 상용 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
본원에서 고려되는 임의의 제약 조성물은, 예를 들어 임의의 허용되고 적합한 경구 제제를 통해 경구로 전달될 수 있다. 예시적인 경구 제제는, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 및 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 및 연질 캡슐, 액체 캡슐, 시럽 및 엘릭시르를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 경구 투여를 위해 의도되는 제약 조성물은 경구 투여를 위해 의도되는 제약 조성물을 제조하는 것에 대한 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다. 제약상 맛우수한 제제를 제공하기 위해, 본 발명에 따른 제약 조성물은 감미제, 향미제, 착색제, 완화제, 항산화제 및 보존제로부터 선택된 적어도 1종의 작용제를 함유할 수 있다.
정제는, 예를 들어 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염을 정제의 제조에 적합한 적어도 1종의 비-독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 예시적인 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 예를 들어 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 및 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 소듐 크로스카르멜로스, 옥수수 전분 및 알긴산; 결합제, 예컨대 예를 들어 전분, 젤라틴, 폴리비닐-피롤리돈 및 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 및 활석을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 추가적으로, 정제는 비코팅되거나, 또는 불쾌한 맛의 약물의 나쁜 맛을 차폐하거나 또는 위장관에서 활성 성분의 붕해 및 흡수를 지연시켜 이에 의해 활성 성분의 효과를 더 장기간 동안 지속시키기 위해 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예시적인 수용성 맛 차폐 물질은 히드록시프로필-메틸셀룰로스 및 히드록시프로필-셀룰로스를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 시간 지연 물질은 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트 부티레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
경질 젤라틴 캡슐은, 예를 들어 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 염을 적어도 1종의 불활성 고체 희석제, 예컨대 예를 들어, 탄산칼슘; 인산칼슘; 및 카올린과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐은, 예를 들어 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염을 적어도 1종의 수용성 담체, 예컨대 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜; 및 적어도 1종의 오일 매질, 예컨대 예를 들어, 땅콩 오일, 액상 파라핀 및 올리브 오일과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
수성 현탁액은, 예를 들어 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염을 수성 현탁액의 제조에 적합한 적어도 1종의 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액의 제조에 적합한 예시적인 부형제는, 예를 들어 현탁화제, 예컨대 예를 들어, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필-메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 알긴산, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 분산화제 또는 습윤화제, 예컨대 예를 들어, 자연-발생 포스파티드, 예를 들어, 레시틴; 알킬렌 옥시드와 지방산과의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트; 알콜 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜과의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 헵타데카에틸렌-옥시세탄올; 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드와의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트; 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드와의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 수성 현탁액은 또한 적어도 1종의 보존제, 예컨대 예를 들어, 에틸 및 n-프로필 p-히드록시벤조에이트; 적어도 1종의 착색제; 적어도 1종의 향미제; 및/또는 적어도 1종의 감미제, 예컨대 비제한적으로 예를 들어 수크로스, 사카린 및 아스파르탐을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은, 예를 들어 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그이 적어도 1종의 제약상 허용되는 염을 식물성 오일, 예컨대 예를 들어, 아라키스 오일; 올리브 오일; 참깨 오일; 및 코코넛 오일 중에; 또는 미네랄 오일, 예컨대 예를 들어, 액상 파라핀 중에 현탁화시킴으로써 제조될 수 있다. 유성 현탁액은 또한 적어도 1종의 증점제, 예컨대 예를 들어, 밀랍; 경질 파라핀; 및 세틸 알콜을 포함할 수 있다. 맛우수한 유성 현탁액을 제공하기 위해, 상기 이미 기재된 적어도 1종의 감미제 및/또는 적어도 1종의 향미제가 유성 현탁액에 첨가될 수 있다. 유성 현탁액은 적어도 1종의 보존제, 예컨대 비제한적으로 예를 들어, 항산화제, 예컨대 예를 들어, 부틸화 히드록시아니솔 및 알파-토코페롤을 추가로 함유할 수 있다.
분산성 분말 및 과립은, 예를 들어 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염을 적어도 1종의 분산화제 및/또는 습윤화제; 적어도 1종의 현탁화제; 및/또는 적어도 1종의 보존제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 적합한 분산화제, 습윤화제 및 현탁화제는 상기 이미 기재된 바와 같다. 예시적인 보존제는, 예를 들어 항산화제, 예를 들어, 아스코르브산을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 또한, 분산성 분말 및 과립은 또한 적어도 1종의 부형제, 예컨대 비제한적으로 예를 들어, 감미제; 향미제; 및 착색제를 함유할 수 있다.
화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염의 에멀젼은, 예를 들어 수중유 에멀젼으로서 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 에멀젼의 유성 상은 공지된 성분으로부터 공지된 방식으로 구성될 수 있다. 유성 상은 비제한적으로 예를 들어, 식물성 오일, 예컨대 예를 들어, 올리브 오일 및 아라키스 오일; 미네랄 오일, 예컨대 예를 들어, 액상 파라핀; 및 그의 혼합물에 의해 제공될 수 있다. 상이 단지 유화제만을 포함할 수 있는 경우에, 이는 적어도 1종의 유화제와 지방 또는 오일과의 또는 지방 및 오일 둘 다와의 혼합물을 포함할 수 있다. 적합한 유화제는, 예를 들어 자연-발생 포스파티드, 예를 들어, 대두 레시틴; 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대 예를 들어, 소르비탄 모노올레에이트; 및 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드와의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 친수성 유화제는 안정제로서 작용하는 친유성 유화제와 함께 포함된다. 오일 및 지방 둘 다를 포함하는 것이 또한 바람직하다. 동시에, 유화제(들)는 안정화제(들)와 함께 또는 이들 없이 소위 유화 왁스를 형성하고, 왁스는 오일 및 지방과 함께 소위 유화 연고 베이스를 제조하며 이는 크림 제제의 유성 분산 상을 형성한다. 에멀젼은 또한 감미제, 향미제, 보존제 및/또는 항산화제를 함유할 수 있다. 본 발명의 제제에 사용하기 위해 적합한 유화제 및 에멀젼 안정화제는 트윈(Tween) 60, 스팬(Span) 80, 세토스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 나트륨 라우릴 술페이트, 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로, 또는 왁스 또는 관련 기술분야에 널리 공지된 다른 물질과 함께 포함한다.
화학식 (I)의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 정맥내로, 피하로 및/또는 근육내로 임의의 제약상 허용되는 및 적합한 주사가능한 형태를 통해 또한 전달될 수 있다. 예시적인 주사가능한 형태는, 예를 들어 허용되는 비히클 및 용매, 예컨대 예를 들어, 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액을 포함하는 멸균 수용액; 멸균 수중유 마이크로에멀젼; 및 수성 또는 유성 현탁액을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
비경구 투여용 제제는 수성 또는 비-수성 등장성 멸균 주사 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 이들 용액 및 현탁액은 경구 투여용 제제에서의 사용을 위해 언급된 담체 또는 희석제 중 하나 이상을 사용하거나, 또는 다른 적합한 분산화제 또는 습윤화제 및 현탁화제를 사용함으로써 멸균 분말 또는 과립으로부터 제조될 수 있다. 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 벤질 알콜, 염화나트륨, 트라가칸트 검 및/또는 다양한 완충제 중에 용해될 수 있다. 다른 보조제 및 투여 방식은 제약 기술분야에 널리 광범위하게 공지되어 있다. 활성 성분은 또한 식염수, 덱스트로스 또는 물을 비롯한 적합한 담체, 또는 시클로덱스트린 (즉, 캅티솔(Captisol)), 공 용매 가용화제 (즉, 프로필렌 글리콜) 또는 미셀 가용화제 (즉, 트윈 80)와의 조성물로서 주사 투여될 수 있다.
멸균 주사가능한 제제는 또한 비-독성 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 이들 중 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 멸균 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 본원의 목적을 위해, 임의의 무자극성(bland) 고정 오일이 사용될 수 있으며, 이는 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사가능한 제제의 제조에 사용된다.
멸균 주사가능한 수중유 마이크로에멀젼은, 예를 들어 1) 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물을 유성 상, 예컨대 예를 들어, 대두 오일 및 레시틴의 혼합물 중에 용해시키고; 2) 화학식 (I) 함유 유성 상을 물 및 글리세롤 혼합물과 조합하고; 3) 조합물을 처리하여 마이크로에멀젼을 형성함으로써 제조될 수 있다.
멸균 수성 또는 유성 현탁액은 관련 기술분야에 이미 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 멸균 수용액 또는 현탁액은 비-독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매, 예컨대 예를 들어, 1,3-부탄 디올과 함께 제조될 수 있고; 멸균 유성 현탁액은 멸균 비-독성의 허용가능한 용매 또는 현탁 매질, 예컨대 예를 들어, 멸균 고정 오일, 예를 들어, 합성 모노- 또는 디글리세리드; 및 지방산, 예컨대 예를 들어, 올레산과 함께 제조될 수 있다.
제약상 허용되는 담체는 통상의 기술자의 이해 범위 내에서 다수의 인자에 따라서 제제화된다. 이들은 제제화될 활성제의 유형 및 성질; 작용제-함유 조성물이 투여될 대상체; 조성물의 의도되는 투여 경로; 및 표적 치료 적응증을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 담체는 수성 및 비-수성 액체 매질 둘 다, 뿐만 아니라 다양한 고체 및 반고체 투여 형태를 포함한다. 이러한 담체는 활성제 이외에 다수의 상이한 성분 및 첨가제를 포함할 수 있고, 이러한 추가 성분은 통상의 기술자에게 널리 공지된 다양한 목적, 예를 들어 활성제, 결합제 등의 안정화를 위해서 제제에 포함된다. 적합한 제약상 허용되는 담체 및 그의 선택에 포함되는 인자의 설명은 용이하게 입수가능한 다양한 문헌, 예를 들어 문헌 [Allen, L. V. Jr. et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22nd Edition (2012), Pharmaceutical Press]에서 찾을 수 있다.
본 발명의 제약 조성물에 사용될 수 있는 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클은 이온 교환체, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 자기-유화 약물 전달 시스템 (SEDDS), 예컨대 d-알파-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트, 제약 투여 형태에 사용되는 계면활성제, 예컨대 트윈, 폴리에톡실화 피마자 오일, 예컨대 크레모포르(CREMOPHOR) 계면활성제 (바스프(BASF)), 또는 다른 유사한 중합체 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충제 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산, 물, 염 또는 전해질의 부분 글리세리드 혼합물, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-기재 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 시클로덱스트린, 예컨대 알파-, 베타- 및 감마-시클로덱스트린, 또는 화학적으로 개질된 유도체, 예컨대 히드록시알킬시클로덱스트린, 예컨대 2- 및 3-히드록시프로필-시클로덱스트린, 또는 다른 가용화된 유도체가 또한 본원에 기재된 화학식의 화합물의 전달을 증진시키는 데 유리하게 사용될 수 있다.
본 발명의 제약 활성 화합물을 제약학의 통상의 방법에 따라 가공하여 인간 및 다른 포유동물을 비롯한 환자에게 투여하기 위한 의약을 제조할 수 있다. 제약 조성물은 통상적인 제약 작업, 예컨대 멸균에 적용될 수 있고/거나 통상적인 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤화제, 유화제, 완충제 등을 함유할 수 있다. 정제 및 환제는 추가적으로 장용 코팅을 갖도록 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 습윤화제, 감미제, 향미제 및 방향제를 포함할 수 있다.
치료 목적을 위해, 본 발명의 활성 화합물은 지시된 투여 경로에 적절한 1종 이상의 아주반트와 통상적으로 조합된다. 경구로 투여되는 경우에, 화합물은 락토스, 수크로스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 알킬 에스테르, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 산화마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 젤라틴, 아카시아 검, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 폴리비닐 알콜과 혼합한 다음, 편리한 투여를 위해 정제화 또는 캡슐화될 수 있다. 이러한 캡슐 또는 정제는 히드록시프로필메틸 셀룰로스 중 활성 화합물의 분산액에 제공될 수 있는 바와 같은 제어-방출 제제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 조성물로 질환 상태를 치료하기 위해 투여되는 화합물의 양 및 투여 요법은 대상체의 연령, 체중, 성별, 의학적 상태, 질환의 유형, 질환의 중증도, 투여 경로 및 빈도, 및 사용된 특정한 화합물을 비롯한 다양한 인자에 따라 좌우된다. 따라서, 투여 요법은 광범위하게 달라질 수 있으나, 표준 방법을 사용하여 통상적으로 결정될 수 있다. 약 0.001 내지 100 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.0025 내지 약 50 mg/kg 체중, 가장 바람직하게는 약 0.005 내지 10 mg/kg 체중의 1일 용량이 적절할 수 있다. 1일 용량은 1일에 1 내지 4회 용량으로 투여될 수 있다. 다른 투여 스케줄은 1주에 1회 용량 및 2일에 1회 용량의 주기를 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염, 및 임의로 임의의 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클로부터 선택된 추가의 작용제를 포함한다. 본 발명의 대안적 조성물은 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 전구약물, 및 제약상 허용되는 담체, 아주반트 또는 비히클을 포함한다.
본 발명은 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 함유하는 1개 이상의 용기를 포함하는, 예를 들어 헬리오스 단백질-연관 질환 또는 장애, 및 본원에 언급된 다른 질환의 치료 또는 예방에 유용한 제약 키트를 또한 포함한다. 이러한 키트는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 자명할 바와 같이, 바람직한 경우 다양한 통상적인 제약 키트 성분 중 1종 이상, 예컨대 예를 들어 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 갖는 용기로서의 추가 용기를 추가로 포함할 수 있다. 투여될 성분의 양, 투여를 위한 지침, 및/또는 성분 혼합을 위한 지침을 기재한, 삽입지 또는 레이블로서의 지시사항이 또한 키트에 포함될 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여 요법은 물론 공지된 인자, 예컨대 특정 작용제의 약역학 특징 및 그의 투여 모드 및 경로; 수용자의 종, 연령, 성별, 건강, 의학적 상태 및 체중; 증상의 특성 및 정도; 병행 치료의 종류; 치료의 빈도; 투여 경로, 환자의 신장 및 간 기능, 및 목적하는 효과에 따라서 다를 것이다.
일반적인 복용법으로서, 지시된 효과를 위해서 사용되는 경우, 각각의 활성 성분의 1일 경구 투여량은 1일 당 약 0.001 내지 약 5000 mg, 바람직하게는 1일 당 약 0.01 내지 약 1000 mg, 가장 바람직하게는 1일 당 약 0.1 내지 약 250 mg일 것이다. 정맥 투여에서, 가장 바람직한 용량은 일정한 속도의 주입 동안 약 0.01 내지 약 10 mg/kg/분 범위일 것이다. 화학식 (I)의 화합물은 단일 1일 용량으로 투여될 수 있거나 또는 총 1일 용량이 하루 2회, 3회 또는 4회의 분할된 용량으로 투여될 수 있다.
화합물은 전형적으로는 의도된 투여 형태, 예를 들어, 경구 정제, 캡슐, 엘릭시르 및 시럽과 관련하여 적합하게 선택되고, 통상적인 제약 절차와 일치하는 적합한 제약 희석제, 부형제 또는 담체 (집합적으로 본 명세서에서 제약 담체로서 지칭함)와의 혼합물로 투여된다.
투여에 적합한 투여 형태 (제약 조성물)는 투여 단위당 약 1 밀리그램 내지 약 200 밀리그램의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이러한 제약 조성물에서, 활성 성분은 통상적으로 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.1 내지 95 중량%의 양으로 존재할 것이다.
경구 투여를 위한 전형적인 캡슐은 화학식 (I) 중 적어도 1종의 화합물 (250 mg), 락토스 (75 mg), 및 마그네슘 스테아레이트 (15 mg)를 함유한다. 혼합물은 60 메시 체에 통과되고, No. 1 젤라틴 캡슐 내에 포장된다.
전형적인 주사가능한 제제는 화학식 (I) 중 적어도 1종의 화합물 (250 mg)를 바이알에 넣고, 무균 하에서 동결 건조하고, 밀봉함으로써 제조된다. 사용을 위해서, 바이알의 내용물을 생리 식염수 2 mL와 혼합하여 주사가능한 제제를 제조한다.
본 발명은 활성 성분으로서 치료 유효량의 화학식 (I) 중 적어도 1종의 화합물을 단독으로 또는 제약 담체와 조합하여 포함하는 제약 조성물을 그의 범주 내에 포함한다. 임의로, 화학식 (I)의 화합물은 단독으로, 화학식 (I)의 다른 화합물과 조합되어, 또는 1종 이상의 다른 치료제(들), 예를 들어, 항암제 또는 다른 제약 활성 물질과 조합하여 사용할 수 있다.
선택된 투여 경로와 관계없이, 적합한 수화 형태로 사용될 수 있는 화학식 (I)의 화합물 및/또는 본 발명의 제약 조성물은 통상의 기술자에게 공지된 종래의 방법에 의해서 제약상 허용되는 투여 형태로 제제화된다.
본 발명의 제약 조성물 중의 활성 성분의 실제 투여 수준은 환자에게 유독성이 아니면서, 특정 환자, 조성물 및 투여 모드에 대해 치료 효과를 성취하기에 효과적인 활성 성분의 양을 수득하도록 달라질 수 있다.
선택된 투여 수준은 사용된 화학식 (I)의 특정 화합물, 또는 그의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시기, 사용될 특정 화합물의 배설 또는 대사 속도, 흡수 속도 및 정도, 치료 기간, 사용된 특정 화합물과 조합되어 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료될 환자의 연령, 성별, 몸무게, 상태, 일반적인 건강 및 이전 병력 및 의료 분야에 널리 공지된 유사한 인자를 비롯한 다양한 인자에 좌우될 것이다.
관련 기술분야의 숙련된 의사 또는 수의사는 요구되는 제약 조성물의 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 제약 조성물에서 사용되는 화학식 (I)의 화합물의 용량을, 치료 효과를 달성하기 위해서 요구되는 것보다 적은 수준에서 출발하여, 효과가 달성될 때까지 투여량을 점점 증가시킬 수 있다.
일반적으로, 화학식 (I)의 화합물의 적합한 1일 용량은 치료 효과를 제공하기에 효과적인 최저 용량인 화합물의 양일 것이다. 이러한 유효 용량은 일반적으로 상기 기재된 인자에 의존할 것이다. 일반적으로, 환자에 대한 화학식 (I)의 화합물의 경구, 정맥내, 뇌실내 및 피하 용량은, 1일에 체중 킬로그램당 약 0.01 내지 약 50 mg 범위일 것이다.
바람직한 경우, 활성 화합물의 유효 1일 용량은 임의로 단위 투여 형태로 하루에 걸쳐 적절한 간격으로 개별적으로 투여되는 2, 3, 4, 5, 6 또는 초과의 하위-용량으로서 투여될 수 있다. 본 발명의 특정 측면에서, 투여는 1일 1회 투여이다.
화학식 (I)의 화합물을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 제약 제제 (조성물)로서 화합물을 투여하는 것이 바람직하다.
상기 다른 치료제는, 화학식 (I)의 화합물과 조합되어 사용되는 경우에, 예를 들어, 문헌 [Physicians' Desk Reference (PDR)]에 지시되거나 또는 달리 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된 바와 같은 양으로 사용될 수 있다. 본 발명의 방법에서, 이러한 다른 치료제(들)는 본 발명의 화합물의 투여 전, 그와 동시, 또는 그 후에 투여될 수 있다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 기술분야에 공지된 합성 방법과 함께 하기 기재된 방법, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같은 그에 대한 변형을 사용하여 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 인용된 모든 참고문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 화합물은 이 섹션에 기재된 반응 및 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 반응은 사용된 시약 및 물질에 적절한 용매 중에서 수행되며, 변형이 이루어지기에 적합하다. 또한, 하기 기재된 합성 방법의 설명에서, 용매, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 지속기간 및 후처리 절차의 선택을 포함한 모든 제안된 반응 조건은, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 인식되는 그 반응에 대해 표준인 조건이도록 선택되는 것으로 이해되어야 한다. 유기 합성의 통상의 기술자는, 분자의 다양한 부분에 존재하는 관능기가 제안된 시약 및 반응과 상용성이어야 한다는 것을 이해한다. 반응 조건과 상용성인 치환기에 대한 이러한 제한은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이며, 이후 대안적 방법이 사용되어야 한다. 이는 때때로 본 발명의 화합물을 수득하기 위해 합성 단계의 순서를 변형하거나, 또는 하나의 특정한 공정 반응식을 또 다른 공정 반응식에 대신에 선택하는 것에 대한 판단을 필요로 할 것이다. 또한, 본원 분야의 임의의 합성 경로의 계획 시 또 다른 주요 고려사항은 본 발명에 기재된 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보호에 사용되는 보호기의 신중한 선택임이 인식될 것이다. 숙련된 진료의에게 많은 대안을 설명하는 권위있는 설명은 문헌 [Greene and Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley and Sons, 2007)]에 있다.
화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식에 예시된 방법을 참조하여 제조될 수 있다. 여기에 나타낸 바와 같이, 최종 생성물은 화학식 (I)과 동일한 구조 화학식을 갖는 화합물이다. 화학식 (I)의 임의의 화합물은 적절한 치환을 갖는 시약의 적합한 선택에 의해 반응식에 의해 제조될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 용매, 온도, 압력 및 다른 반응 조건은 통상의 기술자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 제조된다. 화합물의 구성성분은 본원 또는 명세서의 다른 곳에 정의된 바와 같다.
본 발명에 기재된 화합물로의 일반적 경로는 반응식 1-5에 예시되며, 여기서 R1 및 A 치환기는 본문에서 이전에 정의되거나 또는 최종 치환기로 전환될 수 있는 관능기이다. 치환기 L은 이탈기 예컨대 할라이드 (바람직하게는 I, Br 또는 Cl) 또는 트리플레이트이다. 치환기 M은 적합한 커플링 파트너, 예컨대 보론산, 보론산 에스테르 또는 스탄난이다. 치환기 R은 카르복실산 보호기, 예컨대 tert-부틸, 메틸, 에틸 또는 벤질이다. 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물의 제조를 위한 일반적 절차는 적합하게 치환된 이소인돌리논 1로 출발하는 것을 포함한다. 1의 이탈기 L을 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 조건 또는 본원에 기재된 방법을 사용하여 적합한 커플링 파트너 M으로 전환시켜 중간체 2를 수득할 수 있다. M이 보론산 또는 보로네이트 에스테르인 경우에, 2를 적합한 염기 (예를 들어 탄산세슘, 인산칼륨 또는 중탄산나트륨)의 존재 하에 적합한 팔라듐 촉매 (예를 들어 Pd(PPh3)4 또는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II))를 사용하는 스즈키-미야우라 커플링 반응에서 적합하게 치환된 헤테로사이클 3과 결합시켜 4를 수득할 수 있다. M이 스탄난인 경우에, 2를 적합한 촉매 시스템 (예를 들어 Pd(PPh3)4 또는 비스(트리페닐포스핀)디클로로팔라듐(II)/CuI)을 사용하는 스틸 커플링 반응에서 적합하게 치환된 헤테로사이클 3과 결합시켜 4를 수득할 수 있다. 중간체 4를 양성자성 산 예컨대 벤젠술폰산으로 처리하여 5로 전환시킬 수 있다. 대안적으로, 일부 경우에, 4를 염기 (예를 들어 K2CO3, K3PO4, 또는 LiHMDS)로 처리하여 5로 전환시킬 수 있다. 일부 경우에, 중간체 4를 이를 제조하는 데 사용된 스즈키-미야우라 커플링 또는 스틸 커플링 조건 하에 5로 자발적으로 고리화할 수 있다.
반응식 1
Figure pct00028
일부 경우에, 헤테로사이클 A를 합성 순서에서 보다 먼저 커플링시키는 것이 유리할 수 있다. 이러한 경우에, 6의 이탈기 L을 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 조건 또는 본원에 기재된 방법을 사용하여 적합한 커플링 파트너 M으로 전환시켜 중간체 7을 수득할 수 있다. M이 보론산 또는 보로네이트 에스테르인 경우에, 7을 적합한 염기 (예를 들어 탄산세슘, 인산칼륨 또는 중탄산나트륨)의 존재 하에 적합한 팔라듐 촉매 (예를 들어 Pd(PPh3)4 또는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II))를 사용하는 스즈키-미야우라 커플링 반응에서 적합하게 치환된 헤테로사이클 3과 결합시켜 8을 수득할 수 있다. M이 스탄난인 경우에, 7을 적합한 촉매 시스템 (예를 들어 Pd(PPh3)4 또는 비스(트리페닐포스핀)디클로로팔라듐(II)/CuI)을 사용하는 스틸 커플링 반응에서 적합하게 치환된 헤테로사이클 3과 결합시켜 8을 수득할 수 있다. 벤질 메틸 기를 라디칼 개시제 예컨대 광 또는 AIBN의 존재 하에 NBS의 작용을 통해 브로민화하여 브로마이드 9를 수득할 수 있다. 브로마이드 9를 염기 (예를 들어 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민)의 존재 하에 3-아미노피페리딘-2,6-디온 (10)과 축합시켜 5를 수득할 수 있다.
반응식 2
Figure pct00029
대안적으로, 브로마이드 9를 반응식 3에 나타낸 바와 같이 염기 (예를 들어 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민)의 존재 하에 11 (여기서 R = tert-부틸, 메틸, 에틸 또는 벤질임)과 축합시켜 중간체 12를 수득할 수 있다. R = tert-부틸인 경우에, 중간체 12는 반응식 1에 기재된 방법에 의해 화합물 5로 추가로 정교화될 수 있다.
반응식 3
Figure pct00030
중간체 12에서의 산 보호기 R의 구체적 선택에 따라, 이를 화합물 5로 전환시키기 위해 상이한 조건이 요구될 수 있다 (반응식 4). 예를 들어 R = 메틸, 에틸 또는 벤질인 경우에, 12의 염기-유도된 고리화는 적합한 용매 (예를 들어 테트라히드로푸란) 중에서 적합한 염기 (예를 들어 LiHMDS)를 사용하는 12에서 5로의 직접 전환에 바람직할 수 있다. R = tert-부틸인 경우에, 12의 산-유도된 고리화는 적합한 용매 (예를 들어 아세토니트릴) 중에서 적합한 산 (예를 들어 벤젠술폰산)을 사용하는 12의 5로의 직접 전환에 바람직할 수 있다. 일부 경우에, 먼저 특정 산 보호기 R에 적절한 조건을 사용하여 유리 카르복실산 13을 유리시키는 2단계 절차를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 방법은 유기 합성 분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 예를 들어 R=tert-부틸인 경우에, 적합한 산 (예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 염산)을 사용하는 산 가수분해가 바람직할 수 있다. R=메틸, 에틸 또는 벤질인 경우, 적합한 염기 (예를 들어 LiOH)를 사용하는 염기성 가수분해가 바람직할 수 있다. 다른 경우에, R=벤질인 경우, 팔라듐-촉매된 가수소분해의 작용에 의해 탈보호하는 것이 유리할 수 있다. 유리되면, 13의 카르복실산을 티오닐 클로라이드/디메틸포름아미드 또는 카르보닐디이미다졸/디메틸아미노피리딘의 작용에 의해 펜던트 1급 아미드에 의한 분자내 공격에 대해 활성화시켜 5를 수득할 수 있다.
반응식 4
Figure pct00031
상기 반응식에 나타낸 바와 같이, 적합한 이탈기 L로 치환된 이소인돌리논은 화학식 (I)의 화합물의 합성에 유용한 중간체이다. 이들은 반응식 5에 약술된 바와 같이 제조될 수 있으며, 여기서 L은 이탈기 예컨대 할라이드이다. 시작하기 위해, 중간체 6의 벤질 메틸 기를 라디칼 개시제 예컨대 광 또는 AIBN의 존재 하에 NBS의 작용을 통해 브로민화시켜 브로마이드 14를 수득할 수 있다. 브로마이드 14를 염기 (예를 들어 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민)의 존재 하에 3-아미노피페리딘-2,6-디온 (10)과 축합시켜 15를 수득할 수 있다. 일부 경우에, 1에서 4로의 전환 (반응식 1)과 유사한 방법에 의해 중간체 15를 5로 전환시키는 것이 가능할 수 있다. 다른 경우에, 브로마이드 14를 중간체 11과 축합시켜 16을 수득하는 것이 바람직할 수 있다. 중간체 16을 반응식 1 및 반응식 4에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 5로 전환시킬 수 있다.
반응식 5
Figure pct00032
실시예
하기 실시예는 본 발명의 특정한 실시양태를 예시하며, 본 발명의 범주를 제한하지 않는다. 화학적 약어 및 기호뿐만 아니라 과학적 약어 및 기호는 달리 명시되지 않는 한 그의 통상적이고 관습적인 의미를 갖는다. 실시예 및 본원의 다른 곳에서 사용된 추가의 약어는 상기 정의되어 있다. 공통 중간체는 일반적으로 하나 초과의 실시예의 제조에 유용하다. 실시예의 화합물은 이들이 제조된 실시예 및 단계에 의해 (예를 들어, "1-A"는 실시예 1, 단계 A를 나타냄), 또는 화합물이 실시예의 표제 화합물인 경우에만 실시예에 의해 (예를 들어, "1"은 실시예 1의 표제 화합물을 나타냄) 확인된다. 일부 경우에 중간체 또는 실시예의 대안적 제조가 기재된다. 빈번하게, 합성 분야의 숙련된 화학자는 1개 이상의 고려사항 예컨대 보다 짧은 반응 시간, 보다 저렴한 출발 물질, 작업 또는 단리의 용이성, 개선된 수율, 촉매작용에 적용가능한 것, 독성 시약의 회피, 전문화된 기기의 접근성, 및 감소된 선형 단계의 수 등을 기반으로 하여 바람직할 수 있는 대안적 제조를 고안할 수 있다. 대안적 제조를 기재하는 의도는 본 발명의 실시예의 제조를 추가로 가능하게 하는 것이다. 일부 경우에, 약술된 실시예 및 청구범위에서의 일부 관능기는 관련 기술분야에 널리 공지된 생동배체 대체, 예를 들어 카르복실산 기를 테트라졸 또는 포스페이트 모이어티로 대체하여 대체될 수 있다.
약어
AcOH 아세트산
ACN 아세토니트릴
AIBN 2,2-아조비스이소부티로니트릴
BuLi n-부틸 리튬
DCE 디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DIEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMF 디메틸포름아미드
DMPU N,N'-디메틸프로필렌우레아
DMSO 디메틸 술폭시드
dppf 비스(디페닐포스피노)페로센
EtOH 에탄올
EtOAc 에틸 아세테이트
Hex 헥산
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
휘니그 염기 N,N-디이소프로필에틸아민
LDA 리튬 디이소프로필아미드
LiHMDS 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
m-CPBA 3-클로로퍼벤조산
MeCN 아세토니트릴
min 분
mL 밀리리터
NaBH(OAc)3 소듐 트리아세톡시보로히드라이드
NBS n-브로모숙신이미드
PdCl2(dppf)2 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
PdCl2(dtbpf) [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
Pd2(dba)3 트리스-(디벤질리덴아세톤)디팔라듐
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐
PhSO3H 벤젠 술폰산
TEA 트리에틸아민
THF 테트라히드로푸란
TPGS D-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트
XantPhos 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9 디메틸크산텐
XPhos Pd G2 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)
HPLC 조건:
분석용 HPLC 방법 1: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.50분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm).
분석용 HPLC 방법 2: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.50분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm).
정제용 HPLC 방법 1: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 15% B에서 0-분 유지, 25분에 걸쳐 15-50% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 신호에 의해 개시하였다.
정제용 HPLC 방법 2: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 0% B에서 0-분 유지, 24분에 걸쳐 0-40% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 신호에 의해 개시하였다.
정제용 HPLC 방법 3: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 0% B에서 5-분 유지, 28분에 걸쳐 0-25% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 신호에 의해 개시하였다.
정제용 HPLC 방법 4: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 0% B에서 3-분 유지, 30분에 걸쳐 0-35% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 신호에 의해 개시하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다.
물질을 추가로 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 0% B에서 0-분 유지, 28분에 걸쳐 0-40% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 신호에 의해 개시하였다.
정제용 HPLC 방법 5: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 4% B에서 0-분 유지, 23분에 걸쳐 4-44% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 신호에 의해 개시하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다.
물질을 추가로 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 26% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 26-66% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 신호에 의해 개시하였다.
정제용 HPLC 방법 6: 페노메넥스 루나 악시 C18, 100 mm x 30 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20% B에서 2-분 유지, 11분에 걸쳐 20-100% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 25 mL/분; 분획 수집을 UV 신호에 의해 개시하였다.
정제용 HPLC 방법 7: 페노메넥스 루나 악시 C18, 100 mm x 30 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 7% B에서 2-분 유지, 10분에 걸쳐 7-100% B, 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 30 mL/분; 분획 수집을 UV 신호에 의해 개시하였다.
정제용 HPLC 방법 8: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 5% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 5-55% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 신호에 의해 개시하였다.
정제용 HPLC 방법 9: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 아세트산암모늄 포함; 구배: 0% B에서 0-분 유지, 23분에 걸쳐 0-30% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 신호에 의해 개시하였다.
정제용 HPLC 방법 10: 페노메넥스 루나 악시 C18, 100 mm x 30 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 40% B에서 3분 유지, 4.5분에 걸쳐 40-100% B, 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 30 mL/분; 분획 수집을 UV 신호에 의해 개시하였다.
실시예 1
3-(1-옥소-5-(퀴놀린-2-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00033
제조예 1A: tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
0℃에서 아세토니트릴 (231 mL) 중 tert-부틸 (S)-4,5-디아미노-5-옥소펜타노에이트 히드로클로라이드 (14.46 g, 60.6 mmol)의 현탁액에 DIEA (20.2 mL, 115 mmol)를 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 고체로서 메틸 4-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트 (22 g, 57.7 mmol)로 여러 부분으로 5분에 걸쳐 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 오일 조에서 환류 응축기 하에 60℃로 가온하고, 그 온도에서 밤새 유지하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 실온으로 냉각시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전물이 형성되었다. 플라스크를 교반하면서 0℃ 조에 넣었다. 30분 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 최소량의 차가운 아세토니트릴로 헹구고, 공기 건조시켜 20.13 g (88% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 키랄 분석용 HPLC 분석은 물질이 > 98% ee임을 나타냈다. MS (ES): m/z = 397.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76-7.71 (m, 1H), 7.68-7.62 (m, 2H), 6.22 (br s, 1H), 5.31 (br s, 1H), 4.91 (dd, J=8.7, 6.3 Hz, 1H), 4.62-4.53 (m, 1H), 4.51-4.40 (m, 1H), 2.47-2.10 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).
제조예 1B: tert-부틸 (S)-5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일)펜타노에이트
건조 플라스크에 제조예 1A (10.0 g, 25.2 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (7.67 g, 30.2 mmol), 및 아세트산칼륨 (7.41 g, 76 mmol)을 채우고, 질소로 플러싱하였다. 고체를 디옥산 (100 mL) 중에 현탁시키고, 교반하면서 5분 동안 질소의 스트림으로 탈기하였다. 반응 혼합물을 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (0.737 g, 1.007 mmol)으로 처리하고, 5분 동안 탈기하고, 밀봉하고, 60℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 추가의 EtOAc로 헹구었다. 여과물을 농축시키고, 이스코 (0% 20% B/DCM, 여기서 B= 15% EtOH/EtOAc+0.1% TEA)에 의해 220 그램 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 제조예 1B 9.9 g (89% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES): m/z = 445.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99-7.90 (m, 2H), 7.88-7.83 (m, 1H), 6.32 (br s, 1H), 5.36 (br s, 1H), 4.97-4.88 (m, 1H), 4.58-4.41 (m, 2H), 2.48-2.13 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.39 (s, 12H).
실시예 1: 3-(1-옥소-5-(퀴놀린-2-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
바이알에 제조예 1B (30 mg, 0.068 mmol) 및 2-클로로퀴놀린 (16.57 mg, 0.101 mmol)을 채우고, 질소로 플러싱하였다. 고체를 디옥산 (540 μL) 중에 현탁시키고, 탄산세슘 (물 중 2M, 101 μL, 0.203 mmol)으로 처리하고, 질소의 스트림으로 5분 동안 교반하면서 탈기하였다. 반응 혼합물을 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (4.94 mg, 6.75 μmol)으로 처리하고, 5분 동안 탈기하고, 밀봉하고, 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 처리하고, EtOAc로 희석하고, 여과하고, 농축시켰다. 반응 혼합물을 테플론-라이닝된 스크류 캡 바이알에서 2개의 동등한 부분으로 나누었다. 이들 바이알 중 하나에 아세토니트릴 (0.3 mL) 및 벤젠술폰산 (10.7 mg, 0.068 mmol)을 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 예열된 90℃ 조에 넣고, 그 온도에서 1.25시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 질소의 스트림 하에 농축시키고, DMF를 사용하여 2 mL로 희석하고, 정제용 HPLC 방법 1에 의해 정제하여 실시예 1 7.1 mg (28% 수율)을 수득하였다. 광학 순도는 결정하지 않았다. MS (ES): m/z = 372.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 8.58-8.49 (m, 2H), 8.44 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 8.25 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.83 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.71-7.61 (m, 1H), 5.17 (br dd, J=13.2, 4.5 Hz, 1H), 4.68-4.42 (m, 2H), 3.00-2.89 (m, 1H), 2.64 (br d, J=18.3 Hz, 1H), 2.49-2.39 (m, 1H), 2.12-2.01 (m, 1H).
실시예 2
3-(5-(4-아미노이소퀴놀린-3-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00034
제조예 1B (20.9 mg, 0.047 mmol), 3-브로모이소퀴놀린-4-아민 (10 mg, 0.045 mmol), 및 PdCl2(dppf)2 (3.28 mg, 4.48 μmol)을 바이알에 첨가한 다음, 이어서 디옥산 (0.5 mL)을 첨가하였다. 여기에 탄산세슘 (2M 수용액, 67 μL, 0.134 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 공기를 질소로 대체하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 통해 140℃에서 15분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 여기에 벤젠술폰산 (20 mL ACN 중 0.72 그램)의 용액 1 mL를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브를 통해 140℃에서 8분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DMSO 1 mL로 희석하고, 정제용 HPLC 방법 2에 의해 정제하여 실시예 2 8.8 mg (49% 수율)을 수득하였다. 광학 순도는 결정하지 않았다. MS (ES): m/z = 387.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.43 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 8.16 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 8.00-7.83 (m, 4H), 7.81-7.74 (m, 1H), 7.17 (s, 2H), 5.17 (br dd, J=13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.61-4.41 (m, 2H), 2.93 (br d, J=11.8 Hz, 1H), 2.64 (br d, J=15.7 Hz, 1H), 2.46 (br dd, J=13.6, 4.1 Hz, 1H), 2.06 (br dd, J=10.4, 5.2 Hz, 1H).
실시예 3-45
표 1 내의 화합물을 적절한 아릴 브로마이드 또는 아릴 클로라이드를 사용하여 실시예 2에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00035
표 1
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
a분석용 HPLC 방법 1을 사용한 HPLC 체류 시간. NA = 이용가능하지 않음.
실시예 46
3-{5-[5-아미노-1-(2,2-디메틸프로필)-4-옥소-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일}피페리딘-2,6-디온
Figure pct00049
바이알에 제조예 1B (25 mg, 0.056 mmol) 및 벤젠술폰산의 용액 (아세토니트릴 중 2M 용액, 0.268 mL, 0.536 mmol)을 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 125℃에서 7분 동안 마이크로웨이브를 통해 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 여기에 5-아미노-7-클로로-1-네오펜틸-1,6-나프티리딘-4(1H)-온 (14.24 mg, 0.054 mmol), Pd(PPh3)4 (6.19 mg, 5.36 μmol), 및 K2CO3 (89 mg, 0.643 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 DMF (1 mL)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 공기를 질소로 대체하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 통해 150℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0.8 mL DMSO로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC 방법 2에 의해 정제하여 실시예 46 5.9 mg (22% 수율)을 수득하였다. MS (ES): m/z = 474.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.24 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=9.6, 8.1 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.18 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.13 (br dd, J=13.0, 4.5 Hz, 1H), 4.61-4.53 (m, 1H), 4.48-4.39 (m, 1H), 4.15 (br s, 2H), 2.98-2.86 (m, 1H), 2.69-2.59 (m, 1H), 2.48-2.36 (m, 1H), 2.12-2.00 (m, 1H), 0.97 (s, 9H).
실시예 47
3-[5-(5-아미노-4-옥소-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure pct00050
바이알에 제조예 1B (25 mg, 0.056 mmol) 및 벤젠술폰산의 용액 (아세토니트릴 중 2 M 용액, 0.281 mL, 0.563 mmol)을 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 125℃에서 7분 동안 마이크로웨이브를 통해 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 여기에 5-아미노-7-클로로-1,6-나프티리딘-4(1H)-온 (11.01 mg, 0.056 mmol), Pd(PPh3)4 (6.50 mg, 5.63 μmol), 및 K2CO3 (93 mg, 0.675 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 DMF (1 mL)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 공기를 질소로 대체하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 통해 150℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0.8 mL DMSO로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC 방법 3에 의해 정제하여 실시예 47 2.5 mg (11% 수율)을 수득하였다. MS (ES): m/z = 403.9 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.90-7.79 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.15 (br d, J=6.6 Hz, 1H), 5.14 (br dd, J=12.3, 5.1 Hz, 1H), 4.57 (br d, J=17.5 Hz, 1H), 4.48-4.39 (m, 1H), 2.98-2.85 (m, 1H), 2.69-2.59 (m, 1H), 2.48-2.36 (m, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H).
실시예 48
N-{3-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]이소퀴놀린-1-일}아세트아미드
Figure pct00051
제조예 48A: N-(3-클로로이소퀴놀린-1-일)아세트아미드
10 mL 바이알에 3-클로로이소퀴놀린-1-아민 (30 mg, 0.168 mmol), 5 mL DCM, 및 아세틸 클로라이드 (65.9 mg, 0.840 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 휘니그 염기 (0.044 mL, 0.252 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올 (1 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 반응물을 농축시켰다. 조 생성물을 정제 없이 사용하였다. MS (ES): m/z = 221.0 [M+H]+.
제조예 48B: N-{3-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]이소퀴놀린-1-일}아세트아미드
바이알에 제조예 48A (21.85 mg, 0.099 mmol), 제조예 1B (44 mg, 0.099 mmol), Pd(PPh3)4 (11.44 mg, 9.90 μmol), 및 디옥산 (1 mL)을 채웠다. 여기에 NaHCO3 (0.5M 수용액, 0.594 mL, 0.297 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 공기를 질소로 대체하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 통해 150℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 2 mL의 벤젠술폰산 용액 (20 mL ACN 중 0.72 그램)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브를 통해 130℃에서 7분 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 2 mL DMSO 중에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC 방법 4에 의해 정제하여 실시예 48 4.8 mg (11% 수율)을 수득하였다. MS (ES): m/z = 430.3 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.37 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.82 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.68 (t, J=7.7 Hz, 1H), 5.16 (dd, J=13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.59 (d, J=17.4 Hz, 1H), 4.50-4.42 (m, 1H), 2.99-2.88 (m, 1H), 2.64 (br dd, J=16.5, 2.7 Hz, 1H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.10-2.01 (m, 1H).
실시예 49
3-{5-[1-(디메틸아미노)이소퀴놀린-3-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일} 피페리딘-2,6-디온
Figure pct00052
제조예 49A: 3-클로로-N,N-디메틸이소퀴놀린-1-아민
바이알에 3-클로로이소퀴놀린-1-아민 (25 mg, 0.140 mmol), THF (2 mL), 및 아이오도메탄 (49.7 mg, 0.350 mmol)을 채운 다음, 이어서 NaH (56.0 mg, 1.400 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올 (1 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 조 제조예 49A (39 mg, 정량적)를 정제 없이 사용하였다.
MS (ES): m/z = 207.1 [M+H]+.
실시예 49:
제조예 49A (20.5 mg, 0.099 mmol), tert-부틸 (S)-5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일)펜타노에이트 (55.1 mg, 0.124 mmol), Pd(PPh3)4 (11.46 mg, 9.92 μmol) 및 디옥산 (1 mL)을 바이알에 첨가한 다음, 이어서 NaHCO3 (0.5 M 수용액, 0.595 mL, 0.298 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 공기를 질소로 대체하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 통해 140℃에서 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 벤젠술폰산 용액 (20 mL ACN 중 0.72 그램) 2 mL로 처리하고, 130℃에서 7분 동안 마이크로웨이브를 통해 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 2 mL DMSO 중에 용해시키고, 여과하고, 정제용 HPLC 방법 5에 의해 정제하여 실시예 49 15.4 mg (38% 수율)을 수득하였다. MS (ES): m/z = 415.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.38 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.71 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J=7.6 Hz, 1H), 5.15 (dd, J=13.4, 5.2 Hz, 1H), 4.62-4.53 (m, 1H), 4.49-4.41 (m, 1H), 3.17 (s, 6H), 2.98-2.87 (m, 1H), 2.64 (br d, J=17.7 Hz, 1H), 2.44 (qd, J=13.2, 4.4 Hz, 1H), 2.12-2.00 (m, 1H).
실시예 50
3-{5-[1-(메틸아미노)이소퀴놀린-3-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일}피페리딘-2,6-디온
Figure pct00053
제조예 50A: 3-클로로-N-메틸이소퀴놀린-1-아민
바이알에 3-클로로이소퀴놀린-1-아민 (60 mg, 0.336 mmol), THF (2 mL), 및 아이오도메탄 (52.4 mg, 0.370 mmol)을 채운 다음, 이어서 NaH (67.2 mg, 1.680 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올 (1 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 물질을 정제용 HPLC 방법 6에 의해 정제하여 제조예 50A 23 mg (36% 수율)을 수득하였다. MS (ES): m/z = 193.1 [M+H]+.
실시예 50:
이 화합물을 3-{5-[1-(디메틸아미노)이소퀴놀린-3-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일}피페리딘-2,6-디온을 제조하는 데 사용된 일반적 방법에 따라 제조예 50A를 사용하여 제조하였다. MS (ES): m/z = 401.3 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.38 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 8.22 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.86-7.79 (m, 2H), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.52 (br t, J=7.5 Hz, 1H), 5.16 (br dd, J=13.0, 4.5 Hz, 1H), 4.62-4.53 (m, 1H), 4.48-4.37 (m, 1H), 3.13 (br d, J=2.5 Hz, 3H), 2.93 (br dd, J=12.8, 4.2 Hz, 1H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 1H).
실시예 51
3-{5-[5-(메틸아미노)-1,6-나프티리딘-7-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일} 피페리딘-2,6-디온
Figure pct00054
제조예 51A: 7-클로로-N-메틸-1,6-나프티리딘-5-아민
바이알에 5,7-디클로로-1,6-나프티리딘 (250 mg, 1.256 mmol) 및 메탄아민 (물 중 40%, 2 mL)을 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 40℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 정제용 HPLC 방법 7에 의해 정제하여 제조예 51A 121 mg (50% 수율)을 수득하였다. MS (ES): m/z = 194.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (dd, J=4.2, 1.3 Hz, 1H), 8.67 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.28 (br d, J=3.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.4, 4.3 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 2.96 (d, J=4.5 Hz, 3H).
실시예 51: 3-{5-[5-(메틸아미노)-1,6-나프티리딘-7-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일}피페리딘-2,6-디온
바이알에 제조예 1B (40 mg, 0.090 mmol), 제조예 51A (14.53 mg, 0.075 mmol), Pd(PPh3)4 (8.67 mg, 7.50 μmol) 및 디옥산 (0.5 mL)을 채운 다음, 이어서 NaHCO3 (0.5 M 수용액, 0.450 mL, 0.225 mmol)을 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 공기를 질소로 대체하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 통해 130℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 염수로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 벤젠술폰산 용액 (20 mL ACN 중 0.72 그램) 1 mL 중에 용해시키고, 마이크로웨이브를 통해 130℃에서 10분 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 2 mL DMSO 중에 용해시키고, 여과하고, 정제용 HPLC 방법 8에 의해 정제하여 실시예 51 9.0 mg (30% 수율)을 수득하였다. MS (ES): m/z = 402.3 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 9.00-8.94 (m, 1H), 8.68 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.40 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55 (dd, J=8.3, 4.4 Hz, 1H), 5.16 (br dd, J=13.3, 4.9 Hz, 1H), 4.58 (d, J=17.3 Hz, 1H), 4.49-4.39 (m, 1H), 3.14 (br s, 3H), 2.99-2.87 (m, 1H), 2.69-2.59 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.12-2.00 (m, 1H).
실시예 52
N-{3-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]이소퀴놀린-1-일}-N-메틸아세트아미드
Figure pct00055
제조예 52A: N-(3-클로로이소퀴놀린-1-일)-N-메틸아세트아미드
바이알에 3-클로로-N-메틸이소퀴놀린-1-아민 (13 mg, 0.067 mmol), DCM (5 mL), 및 아세트산 무수물 (344 mg, 3.37 mmol)을 채운 다음, 이어서 휘니그 염기 (0.018 mL, 0.101 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 제조예 52A를 정제 없이 사용하였다.
실시예 52: N-{3-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]이소퀴놀린-1-일}-N-메틸아세트아미드
바이알에 제조예 1B (35 mg, 0.079 mmol), 제조예 52A (12.0 mg, 0.051 mmol), Pd(PPh3)4 (7.59 mg, 6.56 μmol), 및 디옥산 (0.5 mL)을 채운 다음, 이어서 NaHCO3 (0.5 M 수용액, 0.394 mL, 0.197 mmol)을 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 공기를 질소로 대체하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 15분 동안 마이크로웨이브를 통해 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 염수로 희석하였다. 유기부를 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 벤젠술폰산 용액 (20 mL ACN 중 0.72 그램) 1 mL 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 130℃에서 10분 동안 마이크로웨이브에 이어서 155℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 2 mL DMSO 중에 용해시키고, 여과하고, 정제용 HPLC 방법 8에 의해 정제하여 실시예 52 6.5 mg (22% 수율)을 수득하였다. MS (ES): m/z = 442.9 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.10-10.99 (m, 1H), 8.68 (br d, J=0.9 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.36 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 8.20 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 8.03 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 7.96-7.86 (m, 2H), 7.85-7.76 (m, 1H), 5.16 (br dd, J=13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.63-4.55 (m, 1H), 4.51-4.42 (m, 1H), 3.47 (br s, 3H), 2.93 (br d, J=3.5 Hz, 1H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.76 (br s, 3H).
실시예 53
3-[5-(6-아미노-1,7-나프티리딘-8-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure pct00056
제조예 53A: 8-브로모-1,7-나프티리딘-6-아민
바이알에 아세트산 (0.1 mL) 및 브로민화수소 (아세트산 중 30%, 170 mg, 0.629 mmol)를 채우고, 0℃로 냉각시켰다. 여기에 3-(시아노메틸)피콜리노니트릴 (30 mg, 0.210 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 1시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3를 첨가하여 켄칭하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 농축시켜 제조예 53A 33 mg (70% 수율)을 수득하였다. MS (ES): m/z = 224.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (dd, J=4.0, 1.5 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.5, 4.0 Hz, 1H), 7.26-6.83 (br, 2H), 6.61 (s, 1H).
실시예 53: 3-[5-(6-아미노-1,7-나프티리딘-8-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일] 피페리딘-2,6-디온
바이알에 제조예 1B (44.1 mg, 0.099 mmol), 제조예 53A (18.5 mg, 0.083 mmol), Pd(PPh3)4 (9.56 mg, 8.27 μmol), 및 디옥산 (0.5 mL)을 채운 다음, 이어서 NaHCO3 (0.5 M 수용액, 0.496 mL, 0.248 mmol)를 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 공기를 질소로 대체하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 15분 동안 마이크로웨이브를 통해 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 염수로 희석하였다. 유기부를 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 벤젠술폰산 용액 (20 mL ACN 중 0.72 그램) 1 mL 중에 용해시키고, 마이크로웨이브를 통해 130℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 2 mL DMSO 중에 용해시키고, 여과하고, 정제용 HPLC 방법 9에 의해 정제하여 실시예 53 12.2 mg (38% 수율)을 수득하였다. MS (ES): m/z = 388.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.57 (dd, J=3.9, 1.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.06 (dd, J=8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=8.5, 3.9 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.17 (dd, J=13.4, 5.0 Hz, 1H), 4.57 (d, J=17.3 Hz, 1H), 4.47-4.38 (m, 1H), 2.99-2.88 (m, 1H), 2.68-2.59 (m, 1H), 2.49-2.39 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 1H).
실시예 54
3-[5-(3-아미노-5-메톡시이소퀴놀린-1-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일] 피페리딘-2,6-디온
Figure pct00057
제조예 54A: 1-브로모-2-(브로모메틸)-3-메톡시벤젠
바이알에 1-브로모-3-메톡시-2-메틸벤젠 (800 mg, 3.98 mmol), N-브로모숙신이미드 (744 mg, 4.18 mmol), 및 CCl4 (10 mL)를 채운 다음, 이어서 AIBN (16.33 mg, 0.099 mmol)을 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 75℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 피펫으로 액체를 제거하고 진공 하에 미량의 용매를 제거함으로써 단리하여 생성물을 수득하였으며, 이는 숙신이미드에 의해 오염되었다. 조 제조예 54A를 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22-7.14 (m, 2H), 6.85 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 0.04-0.03 (m, 1H).
제조예 54B: 2-(2-브로모-6-메톡시페닐)아세토니트릴
바이알에 제조예 54A (1150 mg, 4.11 mmol), 시안화칼륨 (401 mg, 6.16 mmol), 및 EtOH (10 mL)를 채운 다음, 이어서 물 (3 mL)을 채웠다. 반응 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3로 켄칭하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 농축시키고, 40 그램 칼럼을 사용하고 1-35% EtOAc/Hex로 용리시키면서 이스코에 의해 정제하여 제조예 54B 799 mg (86% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.18 (m, 2H), 6.89 (dd, J=7.2, 2.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.91 (s, 2H).
제조예 54C: 2-(시아노메틸)-3-메톡시벤조니트릴
바이알에 제조예 54B (250 mg, 1.106 mmol), 디시아노아연 (78 mg, 0.664 mmol), Xantphos (19.20 mg, 0.033 mmol), 및 Pd2(dba)3 (30.4 mg, 0.033 mmol)을 채운 다음, 이어서 DMF (5 mL)를 채웠다. 공기를 질소로 대체하고, 반응 혼합물을 130℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 수성 LiCl로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 농축시키고, 정제용 HPLC 방법 10에 의해 정제하여 제조예 54C 115 mg (60% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.91 (s, 2H).
제조예 54D: 1-브로모-5-메톡시이소퀴놀린-3-아민
바이알에 아세트산 (0.2 mL) 및 브로민화수소 (아세트산 중 30%, 329 mg, 1.22 mmol)를 채우고, 0℃로 냉각시켰다. 여기에 제조예 54C (35 mg, 0.203 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 1시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3의 첨가에 의해 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 농축시켜 48 mg (84% 수율) 제조예 54D를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.23 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J=0.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.51 (br s, 2H), 3.99 (s, 3H).
실시예 54: 3-[5-(3-아미노-5-메톡시이소퀴놀린-1-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온
바이알에 제조예 1B (39.5 mg, 0.089 mmol), 제조예 54D (18 mg, 0.071 mmol), Pd(PPh3)4 (8.22 mg, 7.11 μmol) 및 디옥산 (0.5 mL)을 채운 다음, 이어서 NaHCO3 (0.5M 수용액, 0.427 mL, 0.213 mmol)을 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 공기를 질소로 대체하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 15분 동안 마이크로웨이브를 통해 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 염수로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 벤젠술폰산 용액 (20 mL ACN 중 0.72 그램) 2 mL 중에 용해시키고, 마이크로웨이브를 통해 130℃에서 15분 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 2 mL DMSO 중에 용해시키고, 여과하고, 정제용 HPLC 방법 8에 의해 정제하여 실시예 54 5.1 mg (17% 수율)을 수득하였다. MS (ES): m/z = 417.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.72 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.05 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.94 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.17 (br dd, J=13.1, 4.9 Hz, 1H), 4.63-4.54 (m, 1H), 4.49-4.41 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.98-2.93 (m, 1H), 2.65 (br dd, J=16.3, 2.0 Hz, 1H), 2.47-2.39 (m, 1H), 2.12-2.04 (m, 1H).
실시예 55-67
표 2 내의 화합물을 적절한 아릴 브로마이드 또는 아릴 클로라이드를 사용하여 실시예 54 (단계 5)에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00058
표 3
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
a분석용 HPLC 방법 1을 사용한 HPLC 체류 시간. NA = 이용가능하지 않음.
실시예 70-76
표 3 내의 화합물을 적절한 아릴 브로마이드 또는 아릴 클로라이드를 사용하여 실시예 2에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00065
표 4
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
a분석용 HPLC 방법 1을 사용한 HPLC 체류 시간.
실시예 77 및 실시예 78
6-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]피리다진-3-카르보니트릴 (77) 및 6-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일] 피리다진-3-카르복스아미드 (78)
Figure pct00069
표제 화합물을 실시예 2에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 6-클로로피리다진-3-카르보니트릴을 사용하여 제조하였다. 생성물 둘 다를 정제용 HPLC에 의해 반응 혼합물로부터 단리하였다.
실시예 77: MS (ES): m/z = 348.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 8.51 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.38 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.32 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.10 (br dd, J=13.1, 4.6 Hz, 1H), 4.66-4.56 (m, 1H), 4.53-4.42 (m, 1H), 2.94-2.82 (m, 1H), 2.65 (br d, J=16.2 Hz, 1H), 2.43 (br dd, J=12.7, 4.4 Hz, 1H), 2.14-2.01 (m, 1H).
실시예 78: MS (ES): m/z = 366.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.62 (br s, 1H), 8.48 (dt, J=8.8, 1.8 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.38-8.27 (m, 2H), 7.95 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.18-5.07 (m, 1H), 4.66-4.56 (m, 1H), 4.53-4.44 (m, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.65 (br d, J=16.3 Hz, 1H), 2.44 (br dd, J=13.9, 4.1 Hz, 1H), 2.14-2.01 (m, 1H).
실시예 79
3-[5-(6-아미노-3-니트로피리딘-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure pct00070
바이알에 제조예 1B (25 mg, 0.056 mmol), 6-클로로-5-니트로피리딘-2-아민 (9.30 mg, 0.054 mmol), 및 PdCl2(dppf)2 (3.92 mg, 5.36 μmol)을 채웠다. 바이알을 질소로 플러싱하였다. 여기에 디옥산 (1 mL) 및 NaHCO3 (0.5 M 수용액, 0.214 mL, 0.107 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 질소로 플러싱하고, 마이크로웨이브를 통해 125℃에서 11분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 (20 mL ACN 중 0.72 그램) 중 벤젠술폰산 용액 1 mL 중에 용해시키고, 120℃에서 7분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 생성된 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 79 4.3 mg (21% 수율)을 수득하였다. MS (ES): m/z = 382.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 8.18 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.51 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.43 (br s, 2H), 6.57 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.11 (dd, J=13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.55-4.46 (m, 1H), 4.42-4.32 (m, 1H), 2.97-2.83 (m, 1H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.41 (td, J=13.1, 8.5 Hz, 1H), 2.10-2.01 (m, 1H).
실시예 80 및 81
4-아미노-2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]피리미딘-5-카르보니트릴 (80) 및 4-아미노-2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드 (81)
Figure pct00071
표제 화합물을 실시예 79에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 4-아미노-2-클로로피리미딘-5-카르보니트릴을 사용하여 제조하였다. 생성물 둘 다를 정제용 HPLC에 의해 반응 혼합물로부터 단리하였다.
실시예 80: MS (ES): m/z = 363.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.46 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.14-7.90 (m, 2H), 7.86 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 5.08 (br dd, J=13.1, 5.2 Hz, 1H), 4.63-4.51 (m, 1H), 4.46-4.38 (m, 1H), 2.93-2.82 (m, 1H), 2.63 (br dd, J=14.8, 2.3 Hz, 1H), 2.46-2.32 (m, 1H), 2.04 (br dd, J=12.1, 5.6 Hz, 1H).
실시예 81: MS (ES): m/z = 381.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.50 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.18 (br s, 1H), 7.86 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.56 (br s, 1H), 5.20-5.12 (m, 1H), 4.57 (br d, J=17.3 Hz, 1H), 4.50-4.38 (m, 1H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.69-2.59 (m, 1H), 2.47-2.36 (m, 1H), 2.12-2.00 (m, 1H).
실시예 82
(3S)-3-[5-(1-아미노이소퀴놀린-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure pct00072
제조예 82A: tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
아세토니트릴 (54.1 mL) 중 tert-부틸 (S)-4,5-디아미노-5-옥소펜타노에이트 히드로클로라이드 (4.16 g, 17.43 mmol)의 현탁액에 DIEA (6.09 mL, 34.9 mmol)를 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 소량씩 고체로서 메틸 4-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트 (5.78 g, 15.16 mmol)로 처리하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 오일 조에서 환류 응축기 하에 밤새 70℃로 가온하였다. LCMS는 생성물로의 깨끗하고 완전한 전환을 나타냈다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 1 M HCl (2X)에 이어서 1.5M K2HPO4 (2X)에 이어서 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (50-100% EtOAc/Hex)에 의해 정제하여 제조예 82A (82% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.76-7.71 (m, 1H), 7.68-7.62 (m, 2H), 6.22 (br s, 1H), 5.31 (br s, 1H), 4.91 (dd, J=8.7, 6.3 Hz, 1H), 4.62-4.53 (m, 1H), 4.51-4.40 (m, 1H), 2.47-2.10 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).
제조예 82B: tert-부틸 (S)-5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일)펜타노에이트
건조 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (9.07 g, 22.83 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (6.96 g, 27.4 mmol), 및 아세트산칼륨 (6.72 g, 68.5 mmol)을 채우고, 질소로 플러싱하였다. 고체를 디옥산 (90 mL) 중에 현탁시키고, 교반하면서 5분 동안 질소의 스트림으로 탈기하였다. 반응 혼합물을 Pd(dppf)Cl2 (0.668 g, 0.913 mmol)로 처리하고, 5분 동안 탈기하고, 밀봉하고, 질소 하에 60℃로 18시간 동안 가열하였다. LCMS는 깨끗하고 완전한 전환을 나타냈다 (LCMS는 에스테르 및 산 둘 다를 나타냄). 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과물을 농축시키고, 이스코 (0-20% B/DCM, 여기서 B= 15% EtOH/EtOAc+0.1% TEA)에 의해 220 그램 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 제조예 82B (7.7 g, 17.33 mmol, 76% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR은 생성물과 일치하였다.
제조예 82C: tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(1-아미노이소퀴놀린-3-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
제조예 82B (7.47 g, 16.81 mmol), 3-브로모이소퀴놀린-1-아민 (3 g, 13.45 mmol), PdCl2(dtbpf) (0.263 g, 0.403 mmol) 및 TEA (9.37 mL, 67.2 mmol)를 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가한 다음, 이어서 물 중 2% TPGS (40 mL)를 첨가하였다. 플라스크를 밀봉하고, 공기를 질소로 대체하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 밤새 가열하였다. LCMS는 고리화되지 않은 생성물을 주요 피크로서 나타냈다. 반응 혼합물을 5% EtOH/EtOAc로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 슬림한 케이크를 5%EtOH/EtOAc로 완전히 세척한 다음, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 220 그램 실리카 겔 칼럼 (10% DCM/헥산으로 평형화됨)을 사용하여 0-80% B/DCM (B = 15% EtOH/EtOAc+ 0.1% TEA)으로 용리시키면서 정제하여 제조예 82C를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.21 (s, 1H), 8.14 (dd, J=13.4, 8.2 Hz, 2H), 7.86 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.67 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.57-7.49 (m, 2H), 5.05-4.96 (m, 1H), 4.75 (d, J=17.4 Hz, 1H), 4.63 (d, J=17.5 Hz, 1H), 4.12 (q, J=7.2 Hz, 1H), 2.38-2.19 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 0.92 (d, J=6.7 Hz, 1H).
실시예 82:
제조예 82C (2.71 g, 5.88 mmol), 및 벤젠술폰산 (1.862 g, 11.77 mmol) 및 아세트산 (75 mL)을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 밀봉하고, 반응 혼합물을 100℃에서 가열하였다. 6.5시간 후, 플라스크를 실온에서 물에 넣었다. 약 5분 후, 침전물을 여과하고, 80 mL 실온 아세트산으로 세척한 다음, 이어서 40 mL 실온 MeCN 세척, 이어서 또 다른 40 mL MeCN으로 세척하였다. 고체를 공기 건조시켜 1.9 그램의 실시예 82 (79% 수율)를 수득하였다. 거울상이성질체 순도 시험은 키랄 순도가 > 99% e.e임을 나타냈다. MS (ES): m/z = 387.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 8.50 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.01-7.96 (m, 1H), 7.96-7.91 (m, 2H), 7.78-7.70 (m, 2H), 5.16 (br dd, J=13.0, 4.1 Hz, 1H), 4.62-4.54 (m, 1H), 4.51-4.42 (m, 1H), 3.00-2.87 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 1H), 2.49-2.36 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 1H).
실시예 83
(3R)-3-[5-(1-아미노이소퀴놀린-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure pct00073
실시예 83을 tert-부틸 (R)-4,5-디아미노-5-옥소펜타노에이트를 사용하여 실시예 82의 합성에 대해 요약된 일반적 절차에 따라 제조하였다. MS (ES): m/z = 387.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 8.50 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.01-7.96 (m, 1H), 7.96-7.90 (m, 2H), 7.76-7.70 (m, 2H), 5.16 (br dd, J=13.0, 4.1 Hz, 1H), 4.62-4.55 (m, 1H), 4.49-4.43 (m, 1H), 3.00-2.88 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.50-2.36 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 1H).
실시예 84
(3S)-3-[5-(1-아미노-4-에톡시이소퀴놀린-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일] 피페리딘-2,6-디온
Figure pct00074
제조예 84A: 4-에톡시이소퀴놀린
DMPU (30 mL) 중 4-브로모이소퀴놀린 (2.3 g, 11.05 mmol)의 용액에 포타슘 에탄올레이트 (1.023 g, 12.16 mmol)를 첨가하였다. 반응 플라스크를 105℃ (예열)의 핫 플레이트 상에 20분 동안 두었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하였다. 생성물을 에테르에 의해 추출하고 (다중 추출), 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기 층을 농축시키고, 80 그램 실리카 겔 칼럼을 사용하고 0-100%에테르/헥산으로 용리시키면서 이스코에 의해 정제하여 제조예 84A를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.91 (s, 1H), 8.26 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.71 (ddd, J=8.3, 7.0, 1.3 Hz, 1H), 7.67-7.60 (m, 1H), 4.32 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.59 (t, J=7.0 Hz, 3H).
제조예 84B: 3-브로모-4-에톡시이소퀴놀린
둥근 바닥 플라스크에 들은 제조예 84A (385 mg, 2.223 mmol) 및 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (475 mg, 2.67 mmol)의 혼합물에 DCE (30 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하였다. 16시간 후, 단지 미량의 출발 물질이 남아있었다. 추가의 NBS 47.5 mg을 첨가하고, 반응이 추가 1시간 동안 진행되도록 하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 이스코에 의해 24 그램 실리카 겔 칼럼을 사용하고, 0-100%에테르/헥산으로 용리시키면서 정제하여 제조예 84B 560 mg (77%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.86 (s, 1H), 8.13 (dd, J=8.5, 0.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J=8.3, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.70-7.63 (m, 1H), 4.27 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.60 (t, J=7.1 Hz, 3H).
제조예 84C: 3-브로모-4-에톡시이소퀴놀린 2-옥시드
실온에서 DCM (20 mL) 중에 용해시킨 제조예 84B (400 mg, 1.587 mmol)의 혼합물에 3-클로로벤조퍼옥시산 (412 mg, 1.840 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축 건조시켜 제조예 84C (437 mg)를 수득하였다. MS (ES): m/z = 268.1 [M+H]+ 및 270.1 [M+H]+.
제조예 84D: 3-브로모-1-클로로-4-에톡시이소퀴놀린
제조예 84C (200 mg, 0.746 mmol)에 포스포릴 트리클로라이드 (3.49 mL, 37.3 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 3일 후, LCMS는 생성물을 주요 피크로서 나타냈다. 반응 혼합물을 농축시키고, 이스코에 의해 24 그램 실리카 겔 칼럼을 사용하여 2-100% DCM/헥산으로 용리시키면서 정제하여 제조예 84D를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.31 (dt, J=8.4, 0.9 Hz, 1H), 8.18-8.12 (m, 1H), 7.83 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.74 (t, J=7.6 Hz, 1H), 4.31-4.23 (m, 2H), 1.65-1.58 (m, 3H).
제조예 84E: 3-브로모-4-에톡시이소퀴놀린-1-아민
제조예 84D (40 mg, 0.140 mmol) 및 28% 수성 NH3 (1.942 mL, 13.96 mmol)를 밀봉된 튜브에 첨가한 다음, 이어서 MeOH (0.5 mL)를 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 140℃로 2시간 동안 가열하였다. LCMS는 생성물을 나타냈지만, 반응은 완결되지 않았다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC 방법 1에 의해 정제하여 제조예 84E 13 mg을 수득하였다.
실시예 84:
제조예 84E (23.95 mg, 0.054 mmol), 3-브로모-4-에톡시이소퀴놀린-1-아민 (12 mg, 0.045 mmol), PdCl2(dtbpf) (1.464 mg, 2.246 μmol) 및 1,4-디옥산 (1 mL)을 바이알에 첨가한 다음, 이어서 Cs2CO3 (1 M 수용액) (0.135 mL, 0.135 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 공기를 질소로 대체하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 가열하였다. LCMS는 고리화되지 않은 생성물을 주요 피크로서 나타냈다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 유기 층을 분리하고, 농축시켰다. 조 물질을 0.5 mL AcOH 중에 용해시키고, 2 당량의 PhSO3H를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 10분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 DMSO 1.8 mL 중에 용해시키고, 정제용 HPLC 방법 1에 의해 정제하여 실시예 84를 1.9 mg 수득하였다 (10% 수율). MS (ES): m/z = 431.3 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.29-8.20 (m, 3H), 8.05-7.98 (m, J=8.2 Hz, 1H), 7.85-7.79 (m, J=8.1 Hz, 1H), 7.76 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.75 (br s, 2H), 5.14 (br dd, J=13.5, 4.4 Hz, 1H), 4.56 (d, J=17.3 Hz, 1H), 4.45-4.39 (m, 1H), 3.73-3.58 (m, 2H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.49-2.36 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.24 (t, J=6.9 Hz, 3H).
표 5의 화합물을 하기 일반적 절차에 따라 제조하였다. 사용된 아릴 할라이드는 상업적 공급원으로부터, 또는 하기 선행 문헌 절차에 의해 수득하였다. 광회전은 측정하지 않았다.
일반적 절차 1: 2 mL 마이크로웨이브 바이알에 1.0 당량의 아릴 할라이드, 1.25 당량의 제조예 1B, 3 mol% PdCl2(dtbpf), 1 mL 디옥산, 및 5 당량의 3 M 수성 K3PO4를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 공기를 질소로 대체하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 10분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 염수로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 또 다른 2 mL 마이크로웨이브 바이알로 옮기고, 2 당량의 PhSO3H 및 MeCN 1 mL를 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 10분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DMSO 1.8 mL 중에 용해시키고, 정제용 HPLC 방법 1에 의해 정제하였다.
표 5
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
a분석용 HPLC 방법 1을 사용한 HPLC 체류 시간.
일반적 절차 2: 고리화 반응을 위해 아세토니트릴 대신에 아세트산을 사용한 것을 제외하고는 일반적 절차 1과 동일함.
일반적 절차 3: PdCl2(dppf)2를 PdCl2(dtbpf) 대신에 촉매로서 사용한 것을 제외하고는 일반적 절차 1과 동일함.
실시예 122
(3S)-3-[5-(1,8-나프티리딘-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure pct00088
실시예 122를 일반적 절차 2에 따라 제조하였다. MS (ES): m/z= 373.3 [M+H]+. HPLCa TRet = 0.99분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (br s, 1H), 9.15 (br d, J=2.3 Hz, 1H), 8.64 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.54 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 8.49 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 8.39 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.1, 4.2 Hz, 1H), 5.18 (br dd, J=13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.66-4.60 (m, 1H), 4.54-4.47 (m, 1H), 3.01-2.90 (m, 1H), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.12-2.04 (m, 1H).
실시예 123
(S)-3-(5-(3-아미노이소퀴놀린-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00089
실시예 123을 일반적 절차 2에 따라 제조하였다. MS (ES): m/z = 387.2 [M+H]+. HPLCa TRet = 0.87분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75-7.67 (m, 2H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.12 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.10-5.97 (m, 2H), 5.17 (br dd, J=13.3, 4.8 Hz, 1H), 4.61-4.55 (m, 1H), 4.49-4.42 (m, 1H), 3.00-2.88 (m, 1H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.49-2.36 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 1H).
실시예 124
(S)-N-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아미드
Figure pct00090
실시예 124는 실시예 123의 제조에서 최종 합성 단계 (용매로서 AcOH를 사용한 고리화) 동안 수득된 부산물이었다. MS (ES): m/z = 429.2 [M+H]+. HPLCa TRet = 1.21분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.96-7.89 (m, 3H), 7.81 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.73 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.5 Hz, 1H), 5.20-5.13 (m, 1H), 4.63-4.56 (m, 1H), 4.50-4.43 (m, 1H), 2.98-2.89 (m, 1H), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.08 (br dd, J=10.1, 5.5 Hz, 1H).
실시예 125
3-{2-[(3S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}이소퀴놀린-1-카르보니트릴
Figure pct00091
실시예 125를 일반적 절차 2에 따라 제조하였다. MS (ES): m/z = 397.2 [M+H]+. HPLCa TRet = 1.40분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 8.82-8.74 (m, 1H), 8.31-8.24 (m, 1H), 8.19-8.12 (m, 1H), 8.05 (br t, J=7.0 Hz, 1H), 8.01-7.89 (m, 3H), 7.89-7.83 (m, 1H), 5.27-5.18 (m, 1H), 4.68-4.60 (m, 1H), 4.57-4.48 (m, 1H), 3.04-2.91 (m, 1H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.51-2.42 (m, 1H), 2.15-2.06 (m, 1H).
실시예 126
3-{2-[(3S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}이소퀴놀린-1-카르복스아미드
Figure pct00092
실시예 126은 실시예 125의 제조에서 최종 합성 단계 (용매로서 AcOH를 사용한 고리화) 동안 수득된 부산물이었다. MS (ES): m/z = 415.2 [M+H]+. HPLCa TRet = 1.29분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.26 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.14 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 8.03 (br t, J=7.5 Hz, 1H), 7.97-7.88 (m, 3H), 7.84-7.79 (m, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.24 (br s, 1H), 4.86-4.81 (m, 1H), 4.80-4.74 (m, 1H), 4.66-4.60 (m, 1H), 2.57-2.55 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.10-2.01 (m, 1H).
실시예 127
(4S)-7-{2-[(3S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-2H,3H,4H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일 아세테이트
Figure pct00093
실시예 127을 일반적 절차 2에 따라 아릴 할라이드로서 (S)-7-클로로-3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-올을 사용하여 제조하였다. 알콜을 최종 합성 단계 (용매로서 AcOH를 사용한 고리화) 동안 아세틸화하였다. MS (ES): m/z = 436.2 [M+H]+. HPLCa TRet = 1.29분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.94 (t, J=4.0 Hz, 1H), 5.13 (br dd, J=13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.58-4.52 (m, 1H), 4.51-4.40 (m, 2H), 4.38-4.32 (m, 1H), 2.96-2.87 (m, 1H), 2.63 (br d, J=17.7 Hz, 1H), 2.49-2.37 (m, 1H), 2.27-2.18 (m, 1H), 2.08 (s, 3H).
실시예 128
(4R)-7-{2-[(3S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-2H,3H,4H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일 아세테이트
Figure pct00094
실시예 128을 일반적 절차 2에 따라 아릴 할라이드로서 (R)-7-클로로-3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-올을 사용하여 제조하였다. 알콜을 최종 합성 단계 (용매로서 AcOH를 사용한 고리화) 동안 아세틸화하였다. MS (ES): m/z = 436.2 [M+H]+. HPLCa TRet = 1.30분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 8.17 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.93 (br t, J=4.0 Hz, 1H), 5.13 (br dd, J=13.1, 5.2 Hz, 1H), 4.58-4.52 (m, 1H), 4.50-4.40 (m, 2H), 4.38-4.31 (m, 1H), 2.96-2.87 (m, 1H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.48-2.36 (m, 1H), 2.28-2.15 (m, 1H), 2.08 (s, 3H).
실시예 129
3-{5-[7-클로로-4-(디메틸아미노)이소퀴놀린-1-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일} 피페리딘-2,6-디온
Figure pct00095
제조예 129A: 1,7-디클로로이소퀴놀린-4-아민
-78℃에서 THF (40 mL) 중 4-브로모-1,7-디클로로이소퀴놀린 (2.15 g, 7.76 mmol)의 슬러리에 BuLi (12.13 mL, 19.41 mmol)를 적가하였다. 암갈색 용액이 형성되었다. 30분 후, 디페닐 포스포릴 아지드 (1.678 mL, 7.76 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 비트리드(Vitride)™ (9.47 mL, 31.1 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 반응 병을 0℃로 가온하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 빙수 (10 mL)로 켄칭하고, 여과하였다. 케이크를 물에 이어서 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 수성 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 제조예 129A를 적색 고체 (210 mg)로서 수득하였다.
제조예 129B: 1,7-디클로로-N,N-디메틸이소퀴놀린-4-아민
제조예 128A (450 mg, 2.1 mmol)를 0℃에서 DMF (10 mL) 중에 용해시켰다. 수소화나트륨 (152 mg, 6.34 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 아이오도메탄 (0.224 mL, 3.59 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 수성 포화 NaCl로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 생성물을 이스코에 의해 실리카 겔 칼럼을 사용하여 1-2% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 제조예 129B를 79% 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.20 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.61 (dd, J=9.1, 2.0 Hz, 1H), 2.87 (s, 6H).
실시예 129
스즈키 커플링 및 고리화를 일반적 절차 1에 따라 제조예 129B 및 제조예 1B를 사용하여 달성하였다. MS (ES): m/z = 449.2 [M+H]+. HPLCa TRet = 1.31분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.25 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.96-7.89 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.83 (dd, J=9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.19 (t, J=1.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J=1.0 Hz, 1H), 4.47 (d, J=1.0 Hz, 1H), 3.02-2.91 (m, 7H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.50-2.39 (m, 1H), 2.14-2.03 (m, 1H).
실시예 130
1-아미노-3-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-N,N-디메틸이소퀴놀린-4-카르복스아미드
Figure pct00096
제조예 130A: 메틸 1,3-디클로로이소퀴놀린-4-카르복실레이트
-78℃에서 THF (40 mL) 중 1,3-디클로로이소퀴놀린 (2 g, 10.10 mmol)의 용액에 LDA (5.55 mL, 11.11 mmol)를 적가하였다. 이 온도에서 30분 동안 교반한 후, 메틸 카르보노클로리데이트 (1.017 mL, 13.13 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 천천히 가온하였다. 반응물을 빙수로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 80 그램 실리카 겔 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 5-100% DCM/헥산으로 용리시키면서 정제하여 제조예 130A (2.34 g, 9.14 mmol, 90% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.41 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.90-7.82 (m, 2H), 7.79-7.74 (m, 1H), 4.11 (s, 3H).
제조예 130B: 1-아미노-3-클로로이소퀴놀린-4-카르복실산
제조예 130A (1.00 g, 3.90 mmol) 및 28% 수성 NH3 (10.86 mL, 78 mmol)를 밀봉된 튜브에 첨가한 다음, MeOH (0.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 140℃로 4시간 동안 가열하고, 냉각시켰다. 혼합물을 회전증발시켜 대부분의 메탄올을 제거하고, 빙수로 희석하였다. 침전물 (생성물)을 여과하고, 공기 건조시켰다. 고체 잔류물을 정제용 HPLC 방법 2를 사용하여 정제하여 제조예 130B를 50% 수율로 수득하였다.
제조예 130C: 1-아미노-3-클로로-N,N-디메틸이소퀴놀린-4-카르복스아미드
제조예 130B (30 mg, 0.135 mmol), HATU (64.0 mg, 0.168 mmol) 및 DMF (1 mL)를 밀봉된 튜브에 첨가한 다음, 이어서 트리에틸아민 (0.038 mL, 0.270 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 디메틸아민 (6.68 mg, 0.148 mmol)을 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 50℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 15% EtOH/EtOAc로 희석하고, 10% 수성 LiCl로 세척하였다. 유기 층을 농축시키고, 정제용 HPLC 방법 2를 사용하여 정제하여 제조예 130C 14 mg (42% 수율)을 수득하였다.
실시예 130:
스즈키 커플링 및 고리화를 일반적 절차 1에 따라 제조예 130C 및 제조예 1B를 사용하여 달성하였다. MS (ES): m/z = 458.1 [M+H]+. HPLCa TRet = 0.92분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H), 8.58 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.90 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.83-7.77 (m, 2H), 7.66 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.20-5.14 (m, 1H), 4.62-4.52 (m, 1H), 4.48-4.39 (m, 1H), 3.00-2.93 (m, 1H), 2.92 (d, J=5.5 Hz, 3H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.59 (d, J=1.8 Hz, 3H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.12-2.03 (m, 1H).
실시예 131
3-[5-(1-아미노-4-메틸이소퀴놀린-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure pct00097
제조예 131A: 3-클로로-4-메틸이소퀴놀린-1-아민
THF (10 mL) 중 1-아미노-3-클로로이소퀴놀린-4-카르복실산 (40 mg, 0.180 mmol)의 용액을 빙수조에 넣고, 보란-THF (0.359 mL, 0.359 mmol)를 적가하였다. 90분 후, 유의한 부산물 (히드록시 기의 손실)이 존재하는 것으로 관찰되었다. 반응물을 여러 방울의 포름알데히드의 첨가에 의해 켄칭하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 물질을 정제용 HPLC 방법 2를 사용하여 정제하여 제조예 131A를 2:1 비의 1-아미노-3-클로로이소퀴놀린-4-일)메탄올 및 3-클로로-4-메틸이소퀴놀린-1-아민의 혼합물로서 수득하였다.
실시예 131:
스즈키 커플링 및 고리화를 일반적 절차 1에 따라 제조예 131A 및 제조예 1B를 사용하여 달성하여 실시예 131을 수득하였다. MS (ES): m/z = 401.3 [M+H]+. HPLCa TRet = 1.24분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.65 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.55 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 5.17 (dd, J=13.5, 5.2 Hz, 1H), 4.54 (d, J=17.5 Hz, 1H), 4.41 (d, J=17.1 Hz, 1H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.67-2.60 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.10-2.02 (m, 1H).
실시예 132
3-[5-(6-아미노-3-시클로프로필피리딘-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일] 피페리딘-2,6-디온
Figure pct00098
제조예 132A: tert-부틸 5-아미노-4-(5-(6-아미노-3-브로모피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
메탄올 (1 mL) 및 톨루엔 (10 mL)의 혼합물 중 5,6-디브로모피리딘-2-아민 (135 mg, 0.536 mmol)의 교반 용액에 제조예 1B (250 mg, 0.563 mmol)를 첨가한 다음, 이어서 수성 Na2CO3 (2.143 mL, 1.072 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징한 다음, Pd(PPh3)4 (18.58 mg, 0.016 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 2일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL)로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc (3 X 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 X 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 2-80% B/DCM [여기서 B = 15% EtOH/EtOAc, 0.1% TEA 포함]을 사용하여 정제하여 제조예 132A 69 mg을 수득하였다. MS (ES): m/z = 489.1 [M+H]+.
실시예 132:
2 mL 마이크로웨이브 바이알에 시클로프로필보론산 (3.95 mg, 0.046 mmol), 제조예 132A (15 mg, 0.031 mmol), PdCl2(dtbpf) (0.599 mg, 0.920 μmol), 1,4-디옥산 (1 mL) 및 수성 K2CO3 (0.092 mL, 0.092 mmol)을 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 공기를 질소로 대체하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 10분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 유기 층을 분리하고, 농축시켰다. 조 생성물을 MeCN 중 PhSO3H 용액 (0.228 M) 0.5 mL 중에 용해시키고, 첨가하고, 120℃에서 10분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 정제용 HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여 실시예 132를 수득하였다. MS (ES): m/z = 377.0 [M+H]+. HPLCa TRet = 1.05분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.15 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.45 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.89-5.78 (m, 2H), 5.16 (br dd, J=13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J=1.0 Hz, 1H), 4.41 (d, J=1.0 Hz, 1H), 2.99-2.89 (m, 1H), 2.67-2.60 (m, 1H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.84-1.77 (m, 1H), 0.79-0.72 (m, 2H), 0.56-0.47 (m, 2H).
실시예 133
3-[5-(6-아미노이소퀴놀린-1-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure pct00099
제조예 1B (44.4 mg, 0.100 mmol), 1-클로로이소퀴놀린-6-아민 (17 mg, 0.095 mmol), PdCl2(dtbpf) (6.96 mg, 9.52 μmol) 및 디옥산 (1 mL)을 바이알에 첨가한 다음, 이어서 수성 K2CO3 (0.190 mL, 0.190 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 공기를 질소로 대체하였다. 반응 혼합물을 125℃에서 11분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 유기 층을 분리하고, 농축시켰다. 조 물질을 2개의 동일한 샘플로 나누었다. 조 중간체의 한 샘플을 MeCN (0.228 M) 중 PhSO3H의 1 mL 용액 중에 현탁시키고, 130℃에서 10분 동안 마이크로웨이브로 처리하고, 농축 건조시키고, 잔류물을 DMSO 1.8 mL 중에 용해시키고, 정제용 HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여 실시예 133을 수득하였다. MS (ES): m/z = 387.1 [M+H]+. HPLCa TRet = 0.62분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 8.23 (d, J=6.4 Hz, 1H), 8.03-7.95 (m, 2H), 7.86 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.78 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.25-7.18 (m, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 5.21 (dd, J=13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.62 (d, J=1.0 Hz, 1H), 4.51 (d, J=1.0 Hz, 1H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.65 (d, J=1.0 Hz, 1H), 2.50-2.37 (m, 1H), 2.13-2.04 (m, 1H).
조 중간체의 제2 샘플을 AcOH (0.228 M) 중 PhSO3H의 1 mL 용액 중에 현탁시키고, 120℃에서 10분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 샘플을 농축 건조시키고, 잔류물을 DMSO 1.8 mL 중에 용해시키고, 정제용 HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여 실시예 134를 수득하였다.
실시예 134
N-{1-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]이소퀴놀린-6-일} 아세트아미드
Figure pct00100
이를 실시예 133에 기재된 바와 같이 제조하였다 (상기 제조예 참조). MS (ES): m/z = 429.2 [M+H]+. HPLCa TRet = 0.98분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 8.52 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.65 (dd, J=9.3, 1.7 Hz, 1H), 5.18 (dd, J=13.1, 5.2 Hz, 1H), 4.60 (d, J=1.0 Hz, 1H), 4.48 (d, J=1.0 Hz, 1H), 3.01-2.90 (m, 1H), 2.65 (br d, J=17.1 Hz, 1H), 2.50-2.38 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.12-2.05 (m, 1H).
실시예 135
3-{5-[6-아미노-4-(클로로메틸)피리딘-2-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일}피페리딘-2,6-디온
Figure pct00101
제조예 135A: tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-4-(히드록시메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
20 mL 마이크로웨이브 바이알에 (2-아미노-6-클로로피리딘-4-일) 메탄올 (211 mg, 1.331 mmol), 제조예 1B (739 mg, 1.663 mmol), PdCl2(dtbpf) (43.4 mg, 0.067 mmol), 디옥산 (10 mL) 및 수성 K3PO4 (2.218 mL, 6.65 mmol)를 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 공기를 질소로 대체하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 130℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 유기 층을 분리하고, 농축시켰다. 조 물질을 40 그램 칼럼을 사용하여 이스코에 의해 0-100% B/DCM; [여기서 B = 15% EtOH/EtOAc, 0.1% TEA 포함]으로 용리시키면서 정제하여 제조예 135A 267 mg을 수득하였다.
제조예 135B: tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-4-(클로로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
제조예 135A (140 mg, 0.318 mmol)를 DCM (15 mL) 중에 용해시키고, 빙수조에서 냉각시킨 다음, 이어서 티오닐 클로라이드 (0.461 mL, 6.36 mmol)를 적가하였다. 5분 후, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 농축 건조시켜 제조예 135B (100% 수율)를 수득하였다.
실시예 135:
2 mL 마이크로웨이브 바이알에 제조예 136B 30 mg 및 아세토니트릴 중 PhSO3H 용액 (0.228 M) 1 mL를 채웠다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여 실시예 135를 수득하였다. MS (ES): m/z = 385.0 [M+H]+. HPLCa TRet = 1.02분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 8.20-8.15 (m, 1H), 8.09 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.85 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H), 6.73-6.68 (m, 1H), 5.15-5.09 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.59-4.53 (m, 1H), 4.47-4.40 (m, 1H), 2.95-2.87 (m, 1H), 2.68-2.63 (m, 1H), 2.49-2.37 (m, 1H), 2.09-2.02 (m, 1H).
실시예 136
3-(1-옥소-5-{5H,6H,7H,8H,9H-피리도[2,3-b]아제핀-2-일}-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일) 피페리딘-2,6-디온
Figure pct00102
실시예 136을 아릴 할라이드로서 상업적으로 입수가능한 tert-부틸 2-클로로-5,6,7,8-테트라히드로-9H-피리도[2,3-b]아제핀-9-카르복실레이트 및 제조예 1B를 사용하여 일반적 절차 1에 따라 제조하였다. Boc-보호기를 고리화 단계 동안 제거하였다. MS (ES): m/z = 391.0 [M+H]+. HPLCa TRet = 1.10분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.17 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.50 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.02 (br s, 1H), 5.15 (br dd, J=13.1, 4.9 Hz, 1H), 4.53 (d, J=1.0 Hz, 1H), 4.41 (d, J=1.0 Hz, 1H), 3.20-3.08 (m, 2H), 2.99-2.89 (m, 1H), 2.75-2.69 (m, 2H), 2.64 (d, J=1.0 Hz, 1H), 2.50-2.38 (m, 1H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 4H).
실시예 137
3-[1-옥소-5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일] 피페리딘-2,6-디온
Figure pct00103
실시예 137을 아릴 할라이드로서 상업적으로 입수가능한 tert-부틸 7-클로로-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 및 제조예 1B를 사용하여 일반적 절차 1에 따라 제조하였다. Boc-보호기를 고리화 단계 동안 제거하였다. MS (ES): m/z = 377.2 [M+H]+. HPLCa TRet = 0.97분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.14-5.06 (m, 1H), 4.55 (d, J=17.6 Hz, 1H), 4.43 (d, J=17.6 Hz, 1H), 3.43 (br t, J=5.3 Hz, 2H), 2.95-2.85 (m, J=5007.1 Hz, 1H), 2.79 (br t, J=6.1 Hz, 2H), 2.64 (br dd, J=15.7, 1.7 Hz, 1H), 2.50-2.35 (m, 1H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 2H).
실시예 138
3-{5-[6-(2,2-디메틸히드라진-1-일)피리딘-2-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일}피페리딘-2,6-디온
Figure pct00104
제조예 138A: 2-클로로-6-(2,2-디메틸히드라지닐)피리딘
DCE (10 mL) 중 파라포름알데히드 (50.0 mg, 1.666 mmol) 및 2-클로로-6-히드라지닐피리딘-HCl 염 (50 mg, 0.278 mmol)의 교반 용액에 AcOH 0.3 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 60℃로 10분 동안 가열하였다. 다음에, NaBH(OAc)3 (177 mg, 0.833 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 N KOH 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC 방법 2에 의해 정제하여 제조예 138A 16 mg (34% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.61 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.95 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.12-3.07 (m, 6H)
실시예 138:
실시예 138을 일반적 절차 1에 따라 아릴 할라이드로서 2-클로로-6-(2,2-디메틸히드라지닐)피리딘을 사용하여 제조하였다. MS (ES): m/z = 380.3 [M+H]+. HPLCa TRet = 1.05분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.24 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.86-7.78 (m, 2H), 7.49 (br d, J=7.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.15 (br dd, J=13.4, 5.1 Hz, 1H), 4.54 (d, J=17.2 Hz, 1H), 4.42 (d, J=17.1 Hz, 1H), 3.00-2.92 (m, 1H), 2.68-2.59 (m, 1H), 2.57-2.53 (m, 6H), 2.49-2.39 (m, 1H), 2.09-2.01 (m, J=10.9, 5.2 Hz, 1H).
실시예 139
3-(5-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00105
바이알에 제조예 1B (53.9 mg, 0.121 mmol), 5-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (16 mg, 0.081 mmol), Pd(PPh3)4 (9.34 mg, 8.08 μmol) 및 NaHCO3 (0.5 M 수용액) (0.485 mL, 0.242 mmol)을 채운 다음, 이어서 디옥산 (0.5 mL)을 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 배기시키고, N2로 재충전하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 아세토니트릴 중 벤젠술폰산 용액 1 mL (40 mL ACN 중 1.44 그램)를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 155℃에서 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 아세트산암모늄 포함; 구배: 0% B에서 5-분 유지, 28분에 걸쳐 0-22% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 추가로 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.05% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.05% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 0% B에서 0-분 유지, 28분에 걸쳐 0-20% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 139 (0.6 mg, 2%)를 수득하였다. ESI MS (M+H)+ = 362.2. HPLC 피크 tr = 0.68분 (분석용 HPLC 방법 2). 순도 = 100%.
실시예 140
3-(5-(6-아미노-4-메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00106
바이알에 제조예 1B (74.8 mg, 0.168 mmol), 6-클로로-4-메틸피리딘-2-아민 (16 mg, 0.112 mmol), Pd(PPh3)4 (12.97 mg, 0.011 mmol) 및 NaHCO3 (0.5 M 수용액) (0.673 mL, 0.337 mmol)을 채운 다음, 이어서 디옥산 (0.5 mL)을 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 배기시키고, N2로 재충전하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 아세토니트릴 중 벤젠술폰산 용액 1 mL (40 mL ACN 중 1.44 그램)를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 10분 동안 155℃에서 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 0% B에서 5-분 유지, 28분에 걸쳐 0-18% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 추가로 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 0% B에서 0-분 유지, 25분에 걸쳐 0-30% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 140 (0.9 mg, 2%)을 수득하였다. ESI MS (M+H)+ = 351.3. HPLC 피크 tr = 1.04분 (분석용 HPLC 방법 2). 순도 = 100%.
실시예 141
3-(5-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00107
바이알에 제조예 1B (62.5 mg, 0.141 mmol), 6-클로로-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진 (16 mg, 0.094 mmol), Pd(PPh3)4 (10.84 mg, 9.38 μmol) 및 NaHCO3 (0.5 M 수용액) (0.563 mL, 0.281 mmol)을 채운 다음, 이어서 디옥산 (0.5 mL)을 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 배기시키고, N2로 재충전하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (2X)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 농축시킨 다음, AcOH (0.5 mL) 중에 용해시키고, 벤젠술폰산 (14.83 mg, 0.094 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 155℃에서 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 아세트산암모늄 포함; 구배: 6% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 6-46% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 141 (2.1 mg, 6%)을 수득하였다. ESI MS (M+H)+ = 379.3. HPLC 피크 tr = 1.28분 (분석용 HPLC 방법 2). 순도 = 99%.
실시예 142
3-(5-(6-아미노피라진-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00108
바이알에 제조예 1B (53.1 mg, 0.120 mmol), 6-브로모피라진-2-아민 (16 mg, 0.092 mmol), Pd(PPh3)4 (10.63 mg, 9.20 μmol) 및 NaHCO3 (0.5 M 수용액) (0.552 mL, 0.276 mmol)을 채운 다음, 이어서 디옥산 (0.5 mL)을 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 배기시키고, N2로 재충전하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (2X)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 농축시키고, 고진공 하에 건조시킨 다음, AcOH (0.5 mL) 중에 용해시키고, 벤젠술폰산 (14.54 mg, 0.092 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 155℃에서 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 아세트산암모늄 포함; 구배: 0% B에서 0-분 유지, 23분에 걸쳐 0-55% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 신호에 의해 개시하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 추가로 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 0% B에서 0-분 유지, 25분에 걸쳐 0-30% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 142 (1.7 mg, 5%)를 수득하였다. ESI MS (M+H)+ = 338.2. HPLC 피크 tr = 0.98분 (분석용 HPLC 방법 2). 순도 = 97%.
실시예 143
3-(5-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00109
바이알에 제조예 1B (61.4 mg, 0.138 mmol), 4-브로모-6-메틸피리미딘-2-아민 (20 mg, 0.106 mmol), Pd(PPh3)4 (12.29 mg, 10.64 μmol) 및 NaHCO3 (0.5 M 수용액) (0.638 mL, 0.319 mmol)을 채운 다음, 이어서 디옥산 (0.5 mL)을 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 배기시키고, N2로 재충전하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (2X)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 농축시키고, 고진공 하에 건조시킨 다음, AcOH (0.5 mL) 중에 용해시키고, 벤젠술폰산 (16.82 mg, 0.106 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 155℃에서 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 아세트산암모늄 포함; 구배: 0% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 0-40% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 신호에 의해 개시하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 추가로 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.05% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.05% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 0% B에서 5-분 유지, 28분에 걸쳐 0-28% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 143 (4.5 mg, 12%)을 수득하였다. ESI MS (M+H)+ = 352.1. HPLC 피크 tr = 1.06분 (분석용 HPLC 방법 2). 순도 = 100%.
실시예 144
3-(5-(4,6-디메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00110
바이알에 제조예 1B (75 mg, 0.169 mmol), 2-브로모-4,6-디메틸피리딘 (0.021 mL, 0.161 mmol), Pd(PPh3)4 (18.63 mg, 0.016 mmol) 및 NaHCO3 (0.5 M 수용액) (0.967 mL, 0.484 mmol)을 채운 다음, 이어서 디옥산 (0.5 mL)을 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 배기시키고, N2로 재충전하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (2X)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 농축시키고, 고진공 하에 건조시킨 다음, AcOH (0.5 mL) 중에 용해시키고, 벤젠술폰산 (25.5 mg, 0.161 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 155℃에서 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 아세트산암모늄 포함; 구배: 11% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 11-51% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 144 (4.8 mg, 9%)를 수득하였다. ESI MS (M+H)+ = 350.2. HPLC 피크 tr = 1.43분 (분석용 HPLC 방법 2). 순도 = 100%.
실시예 145
3-(5-(5-클로로-3-히드록시이소퀴놀린-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00111
바이알에 제조예 1B (45.7 mg, 0.103 mmol), 1,5-디클로로이소퀴놀린-3-올 (20 mg, 0.093 mmol), Pd(PPh3)4 (10.80 mg, 9.34 μmol) 및 NaHCO3 (0.5 M 수용액) (0.561 mL, 0.280 mmol)을 채운 다음, 이어서 디옥산 (0.5 mL)을 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 배기시키고, N2로 재충전하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (2X)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 농축시키고, 고진공 하에 건조시킨 다음, AcOH (0.5 mL) 중에 용해시키고, 벤젠술폰산 (16.26 mg, 0.103 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 155℃에서 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.05% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.05% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 10% B에서 0-분 유지, 27분에 걸쳐 10-55% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 신호에 의해 개시하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 145 (5.6 mg, 14%)를 수득하였다. ESI MS (M+H)+ = 422.2. HPLC 피크 tr = 1.43분. 순도 = 98%. (분석용 HPLC 방법 2)
실시예 146
3-(5-(6-메톡시-4-메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00112
바이알에 제조예 1B (62.0 mg, 0.140 mmol), 2-클로로-6-메톡시-4-메틸피리딘 (0.017 mL, 0.127 mmol), Pd(PPh3)4 (14.67 mg, 0.013 mmol) 및 NaHCO3 (0.5 M 수용액) (0.761 mL, 0.381 mmol)을 채운 다음, 이어서 디옥산 (0.5 mL)을 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 배기시키고, N2로 재충전하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (2X)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 농축시키고, 고진공 하에 건조시킨 다음, AcOH (0.5 mL) 중에 용해시키고, 벤젠술폰산 (22.08 mg, 0.140 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 155℃에서 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 아세트산암모늄 포함; 구배: 18% B에서 0-분 유지, 25분에 걸쳐 18-58% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 및 UV 신호에 의해 개시하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 추가로 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.05% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.05% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 16% B에서 0-분 유지, 25분에 걸쳐 16-56% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 146 (4.9 mg, 10%)을 수득하였다. ESI MS (M+H)+ = 366.2. HPLC 피크 tr = 1.61분. 순도 = 99%. (분석용 HPLC 방법 2).
실시예 147
3-(5-(6-히드록시-4-메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00113
MeCN (827 μL) 중 실시예 145 및 아이오딘화나트륨 (37.2 mg, 0.248 mmol)의 현탁액에 질소 분위기 하에 트리메틸클로로실란 (31.7 μL, 0.248 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 아세트산암모늄 포함; 구배: 0% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 0-40% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 신호에 의해 개시하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 147 (3.6 mg, 24%)을 수득하였다. ESI MS (M+H)+ = 352.2. HPLC 피크 tr = 1.05분. 순도 = 95%. (분석용 HPLC 방법 2)
실시예 148
2-아미노-6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-4-메틸니코티노니트릴
Figure pct00114
바이알에 제조예 1B (58.3 mg, 0.131 mmol), 2-아미노-6-클로로-4-메틸니코티노니트릴 (20 mg, 0.119 mmol), Pd(PPh3)4 (13.79 mg, 0.012 mmol) 및 NaHCO3 (0.5 M 수용액) (0.716 mL, 0.358 mmol)을 채운 다음, 이어서 디옥산 (0.5 mL)을 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 배기시키고, N2로 재충전하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (2X)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 농축시키고, 고진공 하에 건조시킨 다음, AcOH (0.5 mL) 중에 용해시키고, 벤젠술폰산 (20.76 mg, 0.131 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 155℃에서 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 아세트산암모늄 포함; 구배: 5% B에서 0-분 유지, 25분에 걸쳐 5-45% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 신호에 의해 개시하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 148 (3.7 mg, 8%)을 수득하였다. ESI MS (M+H)+ = 376.2. HPLC 피크 tr = 1.25분. 순도 = 97%. (분석용 HPLC 방법 2).
실시예 149
2-아미노-6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)이소니코티노니트릴
Figure pct00115
바이알에 제조예 1B (37.0 mg, 0.083 mmol), 2-아미노-6-브로모이소니코티노니트릴 (15 mg, 0.076 mmol), Pd(PPh3)4 (8.75 mg, 7.57 μmol) 및 NaHCO3 (0.5 M 수용액) (0.454 mL, 0.227 mmol)을 채운 다음, 이어서 디옥산 (0.5 mL)을 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 배기시키고, N2로 재충전하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (2X)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 농축시키고, 고진공 하에 건조시킨 다음, AcOH (0.5 mL) 중에 용해시키고, 벤젠술폰산 (13.18 mg, 0.083 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 155℃에서 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 아세트산암모늄 포함; 구배: 0% B에서 3-분 유지, 20분에 걸쳐 0-37% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 신호에 의해 개시하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 149 (0.3 mg, 1%)를 수득하였다. ESI MS (M+H)+ = 362.3. HPLC 피크 tr = 1.20분. 순도 = 98%. (분석용 HPLC 방법 2).
실시예 150
3-(5-(1-아미노-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-3-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00116
제조예 150A. 2-(5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)이소인돌린-1,3-디온
AcOH (5060 μL) 중 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-1-아민 (150 mg, 1.012 mmol) 및 이소벤조푸란-1,3-디온 (150 mg, 1.012 mmol)의 용액을 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 포화 수성으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 최소량의 CH2Cl2 중에 용해시키고, 크로마토그래피하였다. 이스코 기계 (40 g 칼럼, 40 mL/분, 14분에 걸쳐 헥산 중 0-100% EtOAc, tr = 11분)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 제조예 150A (23.4 mg, 0.084 mmol, 8.31% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI MS (M+H)+ = 279.3.
제조예 150B. 1-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린 2-옥시드
CH2Cl2 (420 μL) 중 제조예 150A (23.4 mg, 0.084 mmol)의 용액에 m-CPBA (29.0 mg, 0.168 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 추가의 m-CPBA (29.0 mg, 0.168 mmol) 및 DCM (1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응물을 포화 수성 Na2S2O3으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 CH2Cl2 (3X)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 제조예 150B (25 mg, 100%)를 회백색 고체로서 수득하였다. ESI MS (M+H)+ = 295.1.
제조예 150C. 2-(3-클로로-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)이소인돌린-1,3-디온
POCl3 (1722 μL, 18.47 mmol) 중 제조예 150B (37.3 mg, 0.134 mmol)의 용액에 Et3N (18.66 μL, 0.134 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3의 빙냉 용액에 조심스럽게 부는 다음, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 조 물질을 최소량의 CH2Cl2 중에 용해시키고, 크로마토그래피하였다. 이스코 기계 (12 g 칼럼, 30 mL/분, 14분에 걸쳐 헥산 중 0-100% EtOAc, tr = 9분)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 제조예 150C (3.8 mg, 10.94 μmol, 8.17% 수율)를 백색 필름으로서 수득하였다. ESI MS (M+H)+ = 313.2.
제조예 150D. 3-클로로-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-1-아민
EtOH (536 μL) 중 제조예 150C (33.5 mg, 0.107 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (16.42 μL, 0.118 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 히드라진 (3.70 μL, 0.118 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 조 물질을 최소량의 CH2Cl2 중에 용해시키고, 크로마토그래피하였다. 이스코 기계 (12 g 칼럼, 30 mL/분, 15분에 걸쳐 헥산 중 0-100% EtOAc, tr = 9분)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 제조예 150D (9.7 mg, 0.050 mmol, 47.1% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI MS (M+H)+ = 183.1.
실시예 152:
바이알에 제조예 150D (26.0 mg, 0.058 mmol), 3-클로로-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-1-아민 (9.7 mg, 0.053 mmol), Pd(PPh3)4 (6.14 mg, 5.31 μmol) 및 NaHCO3 (0.5 M 수용액) (0.319 mL, 0.159 mmol)을 채운 다음, 이어서 디옥산 (0.5 mL)을 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 배기시키고, N2로 재충전하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (2X)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 농축시키고, 고진공 하에 건조시킨 다음, AcOH (0.5 mL) 중에 용해시키고, 벤젠술폰산 (9.24 mg, 0.058 mmol)을 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 155℃에서 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.05% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.05% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 0% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 0-50% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 150 (1.3 mg, 6%)을 수득하였다. ESI MS (M+H)+ = 391.3. HPLC 피크 tr = 1.50분. 순도 = 100%. (분석용 HPLC 방법 2).
실시예 151
3-(5-(6-아미노-4,5-디메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00117
제조예 151A. 2-(3,4-디메틸피리딘-2-일)이소인돌린-1,3-디온
AcOH (6139 μL) 중 3,4-디메틸피리딘-2-아민 (150 mg, 1.228 mmol) 및 이소벤조푸란-1,3-디온 (182 mg, 1.228 mmol)의 용액을 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 최소량의 CH2Cl2 중에 용해시키고, 크로마토그래피하였다. 이스코 기계 (40 g 칼럼, 40 mL/분, 21분에 걸쳐 헥산 중 0-100% EtOAc, tr = 11분)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 제조예 153A (63.8 mg, 0.253 mmol, 20.60% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI MS (M+H)+ = 253.2.
제조예 151B. 2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3,4-디메틸피리딘 1-옥시드
CH2Cl2 (1265 μL) 중 제조예 151A (63.8 mg, 0.253 mmol)의 용액에 m-CPBA (87 mg, 0.506 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응물을 포화 수성 Na2S2O3으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 CH2Cl2 (3X)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 제조예 151B (68 mg, 100%)를 회백색 고체로서 수득하였다. ESI MS (M+H)+ = 269.3.
제조예 151C. 2-(6-클로로-3,4-디메틸피리딘-2-일)이소인돌린-1,3-디온
POCl3 (3251 μL, 34.9 mmol) 중 제조예 151B (67.8 mg, 0.253 mmol)의 용액에 TEA (35.2 μL, 0.253 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3의 빙냉 용액에 조심스럽게 부는 다음, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 조 물질을 최소량의 CH2Cl2 중에 용해시키고, 크로마토그래피하였다. 이스코 기계 (24 g 칼럼, 35 mL/분, 15분에 걸쳐 헥산 중 0-100% EtOAc, tr = 9분)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 제조예 151C (31 mg, 0.108 mmol, 42.8% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI MS (M+H)+ = 287.1.
제조예 151D. 6-클로로-3,4-디메틸피리딘-2-아민
EtOH (541 μL) 중 제조예 151C (31 mg, 0.108 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (16.58 μL, 0.119 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 히드라진 (3.73 μL, 0.119 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 조 물질을 최소량의 CH2Cl2 중에 용해시키고, 크로마토그래피하였다. 이스코 기계 (12 g 칼럼, 30 mL/분, 14분에 걸쳐 헥산 중 0-100% EtOAc, tr = 9.5분)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 제조예 151D (5.8 mg, 0.035 mmol, 32.5% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI MS (M+H)+ = 156.9.
실시예 151:
바이알에 tert-부틸 5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일)펜타노에이트 (61.8 mg, 0.139 mmol), 제조예 151D (21.8 mg, 0.139 mmol), Pd(PPh3)4 (161 mg, 0.139 mmol) 및 NaHCO3 (0.5 M 수용액) (0.835 mL, 0.418 mmol)을 채운 다음, 이어서 디옥산 (0.5 mL)을 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 배기시키고, N2로 재충전하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (2X)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 농축시키고, 고진공 하에 건조시킨 다음, AcOH (0.5 mL) 중에 용해시키고, 벤젠술폰산 (22.02 mg, 0.139 mmol)을 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 155℃에서 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 아세트산암모늄 포함; 구배: 8% B에서 2-분 유지, 20분에 걸쳐 8-48% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 151 (2.2 mg, 4%)을 수득하였다. ESI MS (M+H)+ = 365.2. HPLC 피크 tr = 1.35분. 순도 = 100%. (분석용 HPLC 방법 2)
실시예 152
6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-4-메틸니코티노니트릴
Figure pct00118
바이알에 제조예 1B (96 mg, 0.216 mmol), 6-클로로-4-메틸니코티노니트릴 (30 mg, 0.197 mmol), Pd(PPh3)4 (22.72 mg, 0.020 mmol) 및 NaHCO3 (0.5 M 수용액) (1.180 mL, 0.590 mmol)을 채운 다음, 이어서 디옥산 (0.5 mL)을 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 배기시키고, N2로 재충전하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (2X)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 농축시키고, 고진공 하에 건조시킨 다음, AcOH (0.5 mL) 중에 용해시키고, 벤젠술폰산 (34.2 mg, 0.216 mmol)을 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 155℃에서 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 물질을 하기 조건을 사용하여 정제용 LC/MS를 통해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 아세트산암모늄 포함; 구배: 8% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 8-48% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 154 (7.3 mg, 10%)를 수득하였다. ESI MS (M+H)+ = 361.2. HPLC 피크 tr = 1.28분. 순도 = 96%. (분석용 HPLC 방법 2)
실시예 153
3-(5-(6-아미노-5-메톡시-4-메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00119
제조예 153A. 2-(3-메톡시-4-메틸피리딘-2-일)이소인돌린-1,3-디온
AcOH (5.730 mL) 중 3-메톡시-4-메틸피리딘-2-아민 (350 mg, 2.53 mmol) 및 이소벤조푸란-1,3-디온 (375 mg, 2.53 mmol)의 용액을 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 최소량의 CH2Cl2 중에 용해시키고, 크로마토그래피하였다. 이스코 기계 (40 g 칼럼, 40 mL/분, 22분에 걸쳐 헥산 중 0-100% EtOAc, tr = 12분)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 제조예 153A (243 mg, 0.861 mmol, 34.0% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI MS (M+H)+ = 269.4.
제조예 153B. 2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-메톡시-4-메틸피리딘 1-옥시드
CH2Cl2 (4529 μL) 중 제조예 153A (243 mg, 0.906 mmol)의 용액에 m-CPBA (313 mg, 1.812 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응물을 포화 수성 Na2S2O3으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 CH2Cl2 (3X)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 제조예 153B (257 mg, 100%)를 회백색 고체로서 수득하였다. ESI MS (M+H)+ = 285.3.
제조예 153C. 2-(6-클로로-3-메톡시-4-메틸피리딘-2-일)이소인돌린-1,3-디온
POCl3 (11.628 mL, 125 mmol) 중 제조예 153B (243 mg, 0.904 mmol)의 용액에 TEA (0.126 mL, 0.904 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3의 빙냉 용액에 조심스럽게 부는 다음, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 조 물질을 최소량의 CH2Cl2 중에 용해시키고, 크로마토그래피하였다. 이스코 기계 (40 g 칼럼, 40 mL/분, 15분에 걸쳐 헥산 중 0-100% EtOAc, tr = 9분)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 제조예 153C (217 mg, 0.717 mmol, 79% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI MS (M+H)+ = 303.1.
제조예 153D. 6-클로로-3-메톡시-4-메틸피리딘-2-아민
EtOH (3584 μL) 중 제조예 153C (217 mg, 0.717 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (110 μL, 0.789 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 히드라진 (24.75 μL, 0.789 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 조 물질을 최소량의 CH2Cl2 중에 용해시키고, 크로마토그래피하였다. 이스코 기계 (40 g 칼럼, 40 mL/분, 15분에 걸쳐 헥산 중 0-100% EtOAc, tr = 9.5분)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 제조예 153D (85.1 mg, 0.493 mmol, 68.8% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI MS (M+H)+ = 173.0.
실시예 153:
바이알에 제조예 1B (122 mg, 0.274 mmol), 제조예 153D (43 mg, 0.249 mmol), Pd(PPh3)4 (28.8 mg, 0.025 mmol) 및 NaHCO3 (0.5 M 수용액) (1495 μL, 0.747 mmol)을 채운 다음, 이어서 디옥산 (1246 μL)을 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 배기시키고, N2로 재충전하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 오렌지색 잔류물을 수득하였으며, 이를 고진공 하에 추가로 건조시켰다. 조 물질을 1.6 mL AcOH 중에 용해시키고, 벤젠술폰산 (43.3 mg, 0.274 mmol)을 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 155℃에서 10분 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 아세트산암모늄 포함; 구배: 7% B에서 0-분 유지, 30분에 걸쳐 7-43% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 153 (4.9 mg, 5%)을 수득하였다. ESI MS (M+H)+ = 381.2. HPLC 피크 tr = 1.22분. 순도 = 100%. (분석용 HPLC 방법 2).
실시예 154
3-(5-(6-아미노-5-메톡시-4-메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00120
제조예 154A. 2-클로로-4-(클로로메틸)피리딘
DMF (1.393 mL) 중 (2-클로로피리딘-4-일)메탄올 (0.100 g, 0.697 mmol), 메탄술포닐 클로라이드 (0.109 mL, 1.393 mmol), 및 트리에틸아민 (0.204 mL, 1.463 mmol)의 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용액이 탁해졌고, 고체가 침전되었다. 반응물을 물로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2X)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 최소량의 CH2Cl2 중에 용해시키고, 크로마토그래피하였다. 이스코 기계 (24 g 칼럼, 35 mL/분, 15분에 걸쳐 헥산 중 0-100% EtOAc, tr = 8분)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 제조예 154A (65.6 mg, 0.405 mmol, 58.1% 수율)를 무색 액체로서 수득하였다. ESI MS (M+H)+ = 161.9.
제조예 154B. 4-((벤질옥시)메틸)-2-클로로피리딘
DMF (966 μL) 중 페닐메탄올 (100 μL, 0.966 mmol)의 용액에 NaH (39.4 mg, 0.985 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반되도록 한 다음, 제조예 156A (31.3 mg, 0.193 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후, 반응물을 물로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2X)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 최소량의 CH2Cl2 중에 용해시키고, 크로마토그래피하였다. 이스코 기계 (12 g 칼럼, 30 mL/분, 19분에 걸쳐 헥산 중 0-100% EtOAc, tr = 8.5분)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 제조예 154B (26.3 mg, 0.113 mmol, 58.3% 수율)를 수득하였다. ESI MS (M+H)+ = 234.4.
실시예 154:
바이알에 tert-부틸 5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일)펜타노에이트 (54.4 mg, 0.122 mmol), 제조예 154B (26 mg, 0.111 mmol), Pd(PPh3)4 (12.86 mg, 0.011 mmol) 및 NaHCO3 (0.5 M 수용액) (668 μL, 0.334 mmol)을 채운 다음, 이어서 디옥산 (556 μL)을 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 배기시키고, N2로 재충전하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 오렌지색 잔류물을 수득하였으며, 이를 고진공 하에 추가로 건조시켰다. 조 물질을 1.6 mL AcOH 중에 용해시키고, 벤젠술폰산 (19.36 mg, 0.122 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 155℃에서 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.05% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.05% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 8% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 8-48% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 154 (1.2 mg, 2%)를 수득하였다. ESI MS (M+H)+ = 442.2. HPLC 피크 tr = 1.76분. 순도 = 99%. (분석용 HPLC 방법 2).
실시예 155
3-[5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure pct00121
제조예 155A: 메틸 4-아이오도-2-메틸벤조에이트
실온에서 DMSO (75 mL) 중 메틸 4-아미노-2-메틸벤조에이트 (4.5 g, 27.2 mmol)의 용액에 고체 아질산나트륨 (3.76 g, 54.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 오일 조에서 40℃로 가온하였다. 여기에 DMSO (38 mL) 중 아이오딘화수소 (물 중 55%, 25.3 g, 109 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 40℃에서 15분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물/에테르 (300 mL/300 mL)에 부었다. 여기에 티오황산나트륨을 혼합물이 탈색되고 층이 분리될 때까지 교반하면서 천천히 첨가하였다. 수성 층을 다시 에테르로 추출하였다. 합한 유기부를 물 중 티오황산나트륨의 묽은 용액 (100 mL 물 중~2 g)에 이어서 물 (100 mL)에 이어서 염수로 다시 세척하였다. 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 반응을 동일한 규모로 반복하고, 동일한 프로토콜 하에 후처리하였다. 둘 다의 실행으로부터의 조 생성물을 합하고, 이스코 (330g 칼럼, 5% EtOAc/Hex; 등용매)에 의해 정제하여 제조예 155A, 13.44 g (89% 수율)을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69-7.66 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.57 (s, 3H).
제조예 155B: 메틸 2-(브로모메틸)-4-아이오도벤조에이트
이소프로필 아세테이트 (211 mL) 중 제조예 155A (17.85 g, 64.7 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (14.96 g, 84 mmol) 및 AIBN (0.265 g, 1.616 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 예열된 70℃ 조에 넣었다. 질소의 매우 느린 유동을 반응 혼합물 상에서 (시린지를 통해, 또 다른 시린지를 통해 버블러 내로) 유지하여 브로민의 제거를 보조하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 생성된 고체를 에테르 하에 교반하고, 여과하여 고체를 제거하고, 에테르로 헹구었다. 고체를 버렸다. 에테르성 물질을 물 (400 mL) 중 아황산나트륨 (5 g)의 용액으로 세척하고, 2회 세척 사이에 분할한 다음, 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 물질을 이스코 (2% EtOAc/Hex, 5분 유지, 이어서 7% 등용매로의 경사)에 의해 정제하여 불순한 생성물을 점착성 고체로서 수득하였다. 물질을 최소량의 헥산 중에 현탁시켰다. 생성된 고체를 부흐너 깔때기에 수집하여 13.3 g (58% 수율)의 제조예 155B를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.78-7.73 (m, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.96 (s, 3H).
제조예 155C: 3-(5-아이오도-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
아세토니트릴 (95 mL) 중 3-아미노피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드 (5.15 g, 31.3 mmol)의 현탁액에 휘니그 염기 (10.9 mL, 62.5 mmol)를 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 고체로서 제조예 157B (10.09 g, 28.4 mmol)로 5분에 걸쳐 조금씩 처리하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 용기에 환류 응축기를 장착하고, 오일 조에서 70℃로 천천히 가온하고, 그 온도에서 2일 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 생성된 침전물을 추가의 아세토니트릴로 헹구면서 부흐너 깔때기에 수집하였다. 고체를 공기 건조시켜 8.9 g (85% 수율)의 제조예 155C를 백색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.89 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.11 (dd, J=13.4, 5.2 Hz, 1H), 4.49-4.41 (m, 1H), 4.36-4.28 (m, 1H), 2.98-2.84 (m, 1H), 2.70-2.56 (m, 1H), 2.43-2.29 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 1H).
실시예 155:
DMF (500 μL) (탈기됨) 중 제조예 155C (18.5 mg, 50 μmol), 2-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (23.5 mg, 100 μmol), 및 XPhos Pd G2 (2.0 mg, 2.5 μmol)의 현탁액을 함유하는 질소-플러싱된 바이알에 인산삼칼륨 (21.2 mg, 100 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 90℃에서 교반하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, EtOAc (5 mL)로 희석하고, 포화 수성 염화암모늄 (2 mL)으로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc (5 mL)로 역추출하고, 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 아세트산암모늄 포함; 구배: 13% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 13-53% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃)에 의해 정제하여 실시예 155 4.9 mg (28% 수율)을 수득하였다. LCMS (분석용 HPLC 방법 1): TRet = 1.44분; m/z = 352.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.26 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.89-7.78 (m, 2H), 7.67 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.14 (br dd, J=13.2, 4.9 Hz, 1H), 4.55 (d, J=17.4 Hz, 1H), 4.42 (d, J=17.1 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.98-2.86 (m, 1H), 2.67-2.58 (m, 1H), 2.48-2.37 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 1H).
실시예 156 및 157
3-[5-(1-메톡시이소퀴놀린-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (156) 및 3-[1-옥소-5-(1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (156)
Figure pct00122
제조예 156A: 3-브로모-1-메톡시이소퀴놀린
톨루엔 (3.0 mL) 중 1,3-디브로모이소퀴놀린 (215 mg, 750 μmol) 및 소듐 메톡시드 (40.5 mg, 750 μmol)의 현탁액을 110℃ 가열 블록에서 교반하였다. 추가 부분의 소듐 메톡시드 (203 mg, 3750 μmol)를 1.5시간 및 5시간에 첨가하였다. 총 20.5시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 물 (0.1 mL)로 켄칭하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 소량의 DCM 중에 용해시키고, SiO2의 플러그 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 40 g 칼럼, 1% EtOAc/헥산, 등용매, 40 mL/분)에 의해 정제하여 160 mg (90% 수율) 제조예 156A를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES): m/z = 238.1, 240.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.19 (dd, J=8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.53 (ddd, J=8.3, 5.9, 2.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J=0.8 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H).
실시예 156 및 157:
1,4-디옥산 (0.50 mL) 중 제조예 156A (40.0 mg, 0.168 mmol) 및 제조예 1B (149 mg, 0.336 mmol)의 용액에 물 (336 μL) 중 탄산칼륨 (46.4 mg, 0.336 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 용기를 배기시키고, 질소로 3회 재충전한 다음, PdCl2(dppf) (6.2 mg, 8.4 μmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 45분 후, 반응 혼합물을 여과하고, EtOAc (5 mL)로 희석하고, 포화 수성 염화암모늄 (2 mL)으로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc (5 mL)로 역추출하고, 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 조 중간체를 아세토니트릴 (840 μL) 중에 현탁시킨 다음, 벤젠술폰산 (26.6 mg, 168 μmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 교반하였다. 3시간 후, 벤젠술폰산 (26.6 mg, 168 μmol)의 제2 부분을 첨가하고, 교반을 90℃에서 재개하였다. 4.5시간의 총 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 아세트산암모늄 포함; 구배: 7% B에서 0-분 유지, 30분에 걸쳐 7-69% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃)에 의해 정제하여 실시예 156 (14.8 mg, 22% 수율)을 수득하였다. LCMS (분석용 HPLC 방법 1): TRet = 1.9분; m/z = 402.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.40 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 8.20 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.80 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.65 (t, J=7.9 Hz, 1H), 5.15 (br dd, J=13.5, 4.7 Hz, 1H), 4.58 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.44 (d, J=16.9 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.47-2.39 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 1H).
제2 생성물을 동일한 제조로부터 단리하였다: 실시예 157 (14.3 mg, 22% 수율). LCMS (분석용 HPLC 방법 1): TRet = 1.26분; m/z = 388.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (br s, 1H), 11.03 (s, 1H), 8.23 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.80-7.72 (m, 2H), 7.54 (ddd, J=8.1, 5.1, 3.1 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.13 (br dd, J=13.4, 4.7 Hz, 1H), 4.54 (d, J=17.5 Hz, 1H), 4.42 (d, J=17.6 Hz, 1H), 2.97-2.85 (m, 1H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.49-2.39 (m, 1H), 2.11-2.00 (m, 1H).
실시예 158
3-(5-{1-벤질-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일}-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일) 피페리딘-2,6-디온
Figure pct00123
제조예 158A: 1-벤질-6-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
아세토니트릴 (5.0 mL) 중 6-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (76 mg, 500 μmol) 및 탄산칼륨 (138 mg, 1.00 mmol)의 현탁액에 벤질 브로마이드 (65 μL, 550 μmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 20시간 후, 벤질 브로마이드의 제2 부분 (24 μL, 200 μmol)을 첨가한 다음, 교반을 80℃에서 재개하였다. 총 24시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.05% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.05% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 13% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 13-53% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 추가로 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 아세트산암모늄 포함; 구배: 28% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 28-68% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃)에 의해 정제하여 제조예 158A 20.1 mg (17% 수율)을 수득하였다. MS (ES): m/z = 243.3 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.68 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.37-7.29 (m, 3H), 7.22 (t, J=0.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.12-7.07 (m, 2H), 6.63 (dd, J=3.3, 0.9 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H).
실시예 158:
1,4-디옥산 (0.50 mL) 중 제조예 158A (20.1 mg, 0.083 mmol) 및 제조예 1B (55.2 mg, 0.124 mmol)의 용액에 물 (0.33 mL) 중 탄산칼륨 (22.9 mg, 0.166 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 용기를 배기시키고, 질소로 3x 재충전한 다음, XPhos Pd G2 (3.3 mg, 4.14 μmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 4.5시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, EtOAc (5 mL)로 희석하고, 포화 수성 염화암모늄 (2 mL)으로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc (5 mL)로 역추출하고, 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 아세토니트릴 (1.0 mL) 중에 현탁시킨 다음, 벤젠술폰산 (26.2 mg, 0.166 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 교반하였다. 15시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.05% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.05% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 4% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 4-44% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃)를 사용하여 정제하여 실시예 158 15.9 mg (40% 수율)을 수득하였다. LCMS (분석용 HPLC 방법 1): TRet = 1.25분; m/z = 451.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.14 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.99-7.91 (m, 2H), 7.40-7.23 (m, 5H), 7.02 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.15 (dd, J=13.1, 5.1 Hz, 1H), 4.59 (d, J=17.9 Hz, 1H), 4.47 (d, J=17.3 Hz, 1H), 2.98-2.86 (m, 1H), 2.69-2.58 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 1H).
실시예 159-161
표 6 내의 화합물을 적절한 아릴 클로라이드를 사용하여 실시예 157에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00124
표 6
Figure pct00125
a분석용 HPLC 방법 1을 사용한 HPLC 체류 시간.
실시예 162-166
표 7 내의 화합물을 적절한 아릴 브로마이드를 사용하여 실시예 144에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00126
표 7
Figure pct00127
Figure pct00128
a분석용 HPLC 방법 1을 사용한 HPLC 체류 시간.
실시예 167
N-(6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-3,4-디메틸피리딘-2-일) 아세트아미드
Figure pct00129
DCM (3 mL) 중에 용해시킨 실시예 151 (20 mg, 0.046 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드 (5.37 mg, 0.068 mmol)를 첨가한 다음, 이어서 휘니그 염기 (0.016 mL, 0.091 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 AcOH 중 PhSO3H의 2 M 용액 1.5 mL 중에 용해시키고, 130℃에서 0.5시간 동안 마이크로웨이브로 처리한 다음, 정제용 HPLC 방법 1에 의해 정제하여 표제 생성물을 49% 수율로 수득하였다.
정제용 HPLC 방법: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 15% B에서 0분 유지, 25분에 걸쳐 15-50% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃.
MS (ES): m/z = 407.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.01-10.09 (m, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 8.21 (br d, J=7.96 Hz, 1 H) 7.79-7.85 (m, 2 H) 5.10-5.17 (m, 1 H) 4.51-4.58 (m, 1 H) 4.38-4.46 (m, 1 H) 2.88-2.99 (m, 1 H) 2.63 (br d, J=18.66 Hz, 1 H) 2.41-2.46 (m, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 2.10-2.10 (m, 1 H) 2.10 (br s, 2 H) 2.09 (s, 3 H) 2.00-2.07 (m, 1 H).
실시예 168
2-아미노-6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피리딘-3,5-디카르보니트릴
Figure pct00130
제조예 168A. tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-3,5-디시아노피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
실온에서 밀봉된 튜브에 들은 1,4-디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 (S)-5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일)펜타노에이트 (750 mg, 1.688 mmol)의 교반 용액에 물 (1 mL) 중 2-아미노-6-클로로피리딘-3,5-디카르보니트릴 (271 mg, 1.519 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 탄산칼륨 (583 mg, 4.22 mmol))을 첨가하였다. 반응 혼합물을 대기압에서 (질소 하에) 15분 동안 탈기하였다. 이 반응 혼합물에, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (68.9 mg, 0.084 mmol)을 실온에서 질소 하에 첨가하고, 다시 5분 동안 탈기하였다. 튜브를 밀봉하고, 100℃로 가열하고, 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 부흐너 깔때기에서 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 물질 950 mg을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (이솔레라)에 의해 용리액으로서 50-80% EtOAc-헥산을 사용하여 정제하여 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-3,5-디시아노피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (500 mg, 1.003 mmol, 59.4%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
실시예 168:
마이크로웨이브에서 아세토니트릴 (5 mL) 중 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-3,5-디시아노피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (500 mg, 1.086 mmol)의 교반 용액에, 벤젠술폰산 (172 mg, 1.086 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 30분 동안 조사하였다. 반응이 완결된 후 (LCMS에 의해 모니터링함), 실온으로 냉각시 고체가 침전되었다. 고체를 부흐너 깔때기를 통해 여과하고, 진공 하에 건조시켜 2-아미노-6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피리딘-3,5-디카르보니트릴 (195 mg, 0.484 mmol, 44.6%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: 칼럼: 키네텍스 XB-C18 (75 x 30) mm, 2.6 μm; 이동상 A: 5 mM 포름산암모늄. 이동상 B: ACN. 유량: 1.0 mL/분; 순도 = 96.95% (RT = 1.07분).
HPLC: 칼럼: 키네텍스 비페닐 (100 X 4.6) mm, 2.6 μm, 이동상 A: 물 중 0.05% TFA. 이동상 B: ACN, 유량: 1.0 mL/분; 순도 = 95.9% (RT = 5.95분).
1H- NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.10 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (d, J = 1.20 Hz, 2H), 5.17 (dd, J = 5.20, 13.20 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 17.60 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 17.60 Hz, 1H), 2.89-2.98 (m, 1H), 2.53-2.68 (m, 1H), 2.41-2.50 (m, 1H), 2.03-2.08 (m, 1H).
실시예 169
2-아미노-6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-5-플루오로니코티노니트릴
Figure pct00131
제조예 169A: tert-부틸 (S)-5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일)펜타노에이트
1,4-디옥산 (80 mL) 중 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (5g, 12.59 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 아세트산칼륨 (3.71 g, 37.8 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (4.79 g, 18.88 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 기체로 10분 동안 탈기한 다음, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (1.028 g, 1.259 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 EtOAc (450mL) 및 물 (200mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질 (15 g)을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (이솔레라)에 의해 용리액으로서 50-60% EtOAc-헥산을 사용하여 정제하여 tert-부틸 (S)-5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일)펜타노에이트 (4.6 g, 8.38 mmol, 66.6%)를 적색빛 고체로서 수득하였다.
제조예 169B. tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
실온에서 밀봉된 튜브에 들은 1,4-디옥산 (4 mL) 중 tert-부틸 (S)-5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일)펜타노에이트 (500 mg, 1.125 mmol)의 교반 용액에 물 (0.8 mL) 중 2-아미노-6-클로로-5-플루오로니코티노니트릴 (174 mg, 1.013 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 탄산칼륨 (389 mg, 2.81 mmol))을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소를 사용하여 15분 동안 탈기하였다. 이 반응 혼합물에, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (45.9 mg, 0.056 mmol)을 실온에서 질소 하에 첨가하고, 다시 5분 동안 탈기하였다. 튜브를 밀봉하고, 100℃로 가열하고, 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 물질 650 mg을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (이솔레라)에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 50-80% EtOAc를 사용하여 정제하여 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (300 mg, 0.604 mmol, 53.6%)를 황색빛 고체로서 수득하였다.
실시예 169:
마이크로웨이브 바이알에 들은 아세토니트릴 (3 mL) 중 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-5-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (300 mg, 0.662 mmol)의 교반 용액에 벤젠술폰산 (105 mg, 0.662 mmol)을 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 30분 동안 조사하였다. 반응의 진행을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 물질 400 mg을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2-아미노-6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-5-플루오로니코티노니트릴, 포름산 염 (56 mg, 0.127 mmol, 19.20% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
정제용 HPLC 방법 세부사항: 칼럼: YMC C18 (250 X 20) mm, 5 μm, 이동상 A: 물 중 0.1% 포름산, 이동상 B: 아세토니트릴, 유량:15 mL/분.
분석 데이터: HPLC: 칼럼: 키네텍스 비페닐 (100 X 4.6) mm, 2.6 μm, 이동상 A: 물 중 0.05% TFA, 이동상 B: ACN, 유량: 1.0 mL/분. RT = 7.243분. 순도 = 96.46%. LCMS: 칼럼: 키네텍스 XB-C18 (75 x 30) mm, 2.6 μm; 이동상 A: 5 mM 포름산암모늄, 이동상 B: ACN, 유량: 1.0 mL/분; RT= 1.11분, 순도 = 98.01%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H), 8.01 (d, J = 10.80 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (t, J = 9.60 Hz, 2H), 5.16 (dd, J = 5.20, 13.20 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 17.60 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 17.60 Hz, 1H), 2.89-2.98 (m, 1H), 2.60-2.68 (m, 1H), 2.41-2.50 (m, 1H), 2.03-2.08 (m, 1H).
실시예 170
3-(5-(6-아미노-4-페닐피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00132
제조예 170A. tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-4-페닐피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
tert-부틸 (S)-5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일)펜타노에이트 (0.5g, 1.125 mmol), 6-클로로-4-페닐피리딘-2-아민 (0.184 g, 0.900 mmol) 및 탄산칼륨 (0.389 g, 2.81 mmol)의 혼합물을 밀봉 튜브에서 이전에 탈기된 1,4-디옥산 (16 mL) 및 물 (4 mL) (4:1)로 처리하였다. 반응 혼합물을 N2로 10분 동안 퍼징한 다음, 이어서 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.046 g, 0.056 mmol)을 첨가하였다. 튜브를 즉시 밀봉하고, 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 용기를 주위 온도로 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 셀라이트 층을 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 수득된 조 생성물을 실리카 겔 (230-400 메쉬) 상에서 칼럼 크로마토그래피 (그레이스, 25 g 스냅, 건조 팩)에 의해 석유 에테르 중 0-20% 에틸 아세테이트로 용리시킴으로써 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-4-페닐피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.291g, 0.549 mmol, 48.8%)를 연갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 170:
마이크로웨이브 바이알에 들은 아세토니트릴 (1.6 mL) 중 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-4-페닐피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 1 (125 mg, 0.257 mmol)의 교반 용액에 벤젠술폰산 (40.6 mg, 0.257 mmol)을 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 30분 동안 조사하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 물질 350 mg을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-(5-(6-아미노-4-페닐피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (13 mg, 0.030 mmol, 11.8%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
정제용 정제 방법 세부사항: 칼럼: YMC C18 (250 X 20) mm, 5 μm, 이동상 A: 물 중 0.1% 포름산, 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 15 mL/분.
분석 데이터: HPLC: 칼럼: 키네텍스 비페닐 (100 X 4.6) mm, 2.6 μm, 이동상 A: 물 중 0.05% TFA, 이동상 B: ACN, 유량:1.0 mL/분. RT = 5.248분. 순도 = 96.4%. LCMS: 칼럼: 키네텍스 XB-C18 (75 x 30) mm, 2.6 μm; 이동상 A: 5 mM 포름산암모늄, 이동상 B: ACN, 유량: 1.0 mL/분; RT = 1.10분, 순도 = 92.45%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.79-7.84 (m, 3H), 7.51-7.56 (m, 4H), 6.84 (s, 1H), 6.45 (bs, 2H), 5.15 (dd, J = 5.20, 13.20 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 17.60 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 17.60 Hz, 1H), 2.88-2.96 (m, 1H), 2.65-2.69 (m, 1H), 2.39-2.43 (m, 1H), 2.02-2.05 (m, 1H).
실시예 171
6-아미노-2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-4-(트리플루오로메틸)니코틴-니트릴
Figure pct00133
제조예 171A 및 171B: 2-아미노-6-클로로-4-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴 및 6-아미노-2-클로로-4-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴
Figure pct00134
50 mL 타이니클레이브에서 에탄올 (10 mL) 중 2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴 (650 mg, 2.70 mmol) 및 수산화암모늄 (1.050 mL, 27.0 mmol)의 잘 교반된 용액을 50℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 용매를 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이를 플래쉬 실리카-겔 (230-400 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 10-30% EtOAc를 사용하여 정제하여 2-아미노-6-클로로-4-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴 - 171A (30 mg, 0.126 mmol, 4.67%)를 백색 고체로서 수득하였다. 제2 화합물을 석유 에테르 중 40%의 EtOAc로 용리시켜 6-아미노-2-클로로-4-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴 - 171B (301 mg, 1.267 mmol, 47.0%)를 백색 고체로서 수득하였다.
제조예 171C. tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-3-시아노-4-(트리플루오로메틸) 피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
tert-부틸 (S)-5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일) 펜타노에이트 (600 mg, 1.350 mmol) 및 6-아미노-2-클로로-4-(트리플루오로메틸) 니코티노니트릴-171B (299 mg, 1.350 mmol)의 잘 교반된 용액을 함유하는 30 mL 마이크로웨이브 바이알에 주위 온도에서 수성 중탄산나트륨 (284 mg, 3.38 mmol, 2 M, 1 mL)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 질소 기체를 반응 혼합물에 10분 동안 버블링함으로써 탈기시켰다. 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (46.8 mg, 0.041 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (30 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지, 석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트로 용리시킴)에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-3-시아노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (401 mg, 0.755 mmol, 55.9%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 171
무수 아세토니트릴 (4.0 mL) 중 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-3-시아노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (400 mg, 0.794 mmol)의 잘 교반된 용액을 함유하는 30 mL 마이크로웨이브 바이알에 질소 분위기 하에 주위 온도에서 벤젠술폰산 (126 mg, 0.794 mmol)을 첨가하였다. 내용물을 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 과량의 용매를 반응 혼합물로부터 감압 하에 제거하여 조 화합물을 수득하였다. 정제용 HPLC를 사용하여 정제를 수행하여 6-아미노-2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-4-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴 (177.94 mg, 0.413 mmol, 52.0%)을 백색 고체로서 수득하였다.
정제용 HPLC 방법 세부사항: 칼럼: 엑스브리지 C18 (150 x 19) mm, 5 μm, 이동상 A: 물 중 0.1%TFA, 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 15 mL/분.
분석 데이터: LCMS: 칼럼 - 엑스브리지 C8 (50 x 4.6 mm) 5 μm, 파장: 220 nm; 이동상 - 물 및 아세토니트릴 중 0.1% TFA. RT=1.96분. MS (ES): m/z= 430.0 (M+H)+. 순도 99.42%. HPLC: 키네텍스 EVO C18 (100 x 4.6) mm, 2.6 μm. 이동상 A: 물 중 0.05% TFA; 이동상 B: ACN; 유량: 1.0 mL/분. RT = 7.14분, 순도: 99.69%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 7.97-7.84 (m, 5H), 6.96 (s, 1H), 5.17 (dd, J = 4.80, 13.40 Hz, 1H), 4.58-4.41 (m, 2H), 2.97-2.89 (m, 1H), 2.52-2.61 (m, 1H), 2.43-2.42 (m, 1H), 2.08-2.05 (m, 1H).
실시예 172
2-아미노-6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-4-프로필니코티노니트릴
Figure pct00135
제조예 172A. 6-히드록시-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-카르보니트릴
밀봉된 튜브에서, KOH (3.55 g, 63.2 mmol)를 에탄올 (100 mL) 중 에틸 3-옥소헥사노에이트 (10 g, 63.2 mmol) 및 2-시아노아세트아미드 (5.31 g, 63.2 mmol)의 교반 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 온수 (100 mL) 중에 가용성이 되게 하였다. 용액을 4 N HCl 40 mL를 사용하여 산성화시켜 회백색 잔류물을 수득하였으며, 이를 여과하고, 물 및 차가운 디에틸 에테르로 세척하였다. 고체 잔류물을 진공 하에 건조시켜 6-히드록시-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-카르보니트릴 (7.5 g, 41.8 mmol, 66.2%)을 회백색 분말로서 수득하였다.
제조예 172B. 2,6-디클로로-4-프로필니코티노니트릴
포스포릴 클로라이드 (10 mL)를 밀봉된 튜브 내에서 6-히드록시-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-카르보니트릴 (3 g, 16.84 mmol) 및 테트라메틸암모늄 클로라이드 (3.69 g, 33.7 mmol)의 혼합물에 질소 분위기 하에 실온에서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 145℃에서 20시간 동안 가열하였다. 20시간 후, TLC 분석은 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 분쇄된 얼음에 붓고, 2시간 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (150 mL)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 2,6-디클로로-4-프로필니코티노니트릴 (2.6 g, 12.07 mmol, 71.7%)을 농후한 시럽으로서 수득하였다.
제조예 172C 및 172D. 2-아미노-6-클로로-4-프로필니코티노니트릴 및 6-아미노-2-클로로-4-프로필니코티노니트릴
에탄올 (25 mL) 중 2,6-디클로로-4-프로필니코티노니트릴 (2.0 g, 9.30 mmol)의 잘-교반된 용액을 함유하는 50 mL 타이니클레이브 플라스크에 수성 NH3 (15 mL)를 주위 온도에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 용매를 감압 하에 농축시켜 생성물을 위치이성질체 혼합물로서 수득하였다. 조 물질을 플래쉬 실리카-겔 (230-400 메쉬) 칼럼에 의해 석유 에테르 중 10-15% EtOAc를 사용하여 정제하여 2-아미노-6-클로로-4-프로필니코티노니트릴 - 171C (170 mg, 0.864 mmol, 9.29% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 제2 이성질체를 30%의 EtOAc 농도에서 용리시켜 6-아미노-2-클로로-4-프로필니코티노니트릴 - 171D (340 mg, 1.732 mmol, 18.62% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
제조예 172E. tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-5-시아노-4-프로필피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
1,4-디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 (S)-5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일) 펜타노에이트 (250 mg, 0.562 mmol) 및 2-아미노-6-클로로-4-프로필니코티노니트릴 (100 mg, 0.511 mmol)의 잘 교반된 용액을 함유하는 10 mL 마이크로웨이브 바이알에 질소 분위기 하에 주위 온도에서 물 (1 mL) 중 탄산수소나트륨 (129 mg, 1.533 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 10분 동안 반응 혼합물 내로 질소 기체로 버블링함으로써 탈기시켰다. 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (59.1 mg, 0.051 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 MW 반응기에서 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (20 mL)로 세척하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 플래쉬 실리카-겔 (230-400 메쉬) 칼럼에 의해 석유 에테르 중 50-60% EtOAc를 사용하여 정제하여 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-5-시아노-4-프로필피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (130 mg, 0.152 mmol, 29.8%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 172
N2 분위기 하에 마이크로웨이브 바이알에서 무수 아세토니트릴 (4.0 mL) 중 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-5-시아노-4-프로필피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (75 mg, 0.157 mmol)의 교반 용액에 벤젠술폰산 (24.84 mg, 0.157 mmol)을 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 1시간 동안 조사하였다. 반응이 완결된 후, 반응물을 농축시켜 조 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여 2-아미노-6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-4-프로필니코티노니트릴, TFA (55 mg, 0.106 mmol, 67.5% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
정제용 HPLC 방법 세부사항: 칼럼: 엑스셀렉트 C18 (150 x 19) mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.1% TFA, 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 15 mL/분.
분석 데이터: LCMS: 칼럼: 키네텍스 XB-C18 (75 x 3.0) mm, 2.6 μm; 이동상 A: 5 mM 포름산암모늄. 이동상 B: ACN, 유량: 1.0 mL/분; RT = 1.826, MS (ES): m/z = 404.2 [M+H]+. HPLC 순도: 칼럼: 키네텍스 EVO C18 (100 X 4.6) mm, 2.6 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% TFA; 이동상 B: ACN. 유량: 1.0 mL/분; RT= 6.927분; HPLC 순도: 99.68%. 1H NMR: 400 MHZ (DMSO): δ 11.01 (s, 1H), 8.28-8.21 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.93 (br s, 1H), 5.15 (dd, J = 5.20, 13.20 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 5.20, 13.20 Hz, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.70-2.50 (m, 3H), 2.46-2.33 (m, 3H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.74-1.68 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.60 Hz, 3H). 19F NMR: 400 MHZ (DMSO): δ -74.52.
실시예 173
6-아미노-2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-4-프로필니코티노니트릴
Figure pct00136
제조예 173A. tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-3-시아노-4-프로필피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
1,4-디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 (S)-5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일) 펜타노에이트 (250 mg, 0.562 mmol) 및 6-아미노-2-클로로-4-프로필니코티노니트릴- 172D (100 mg, 0.511 mmol)의 잘 교반된 용액을 함유하는 30 mL 마이크로웨이브 바이알에 질소 분위기 하에 주위 온도에서 물 (1 mL) 중 탄산수소나트륨 (129 mg, 1.533 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 10분 동안 반응 혼합물 내로 질소 기체로 버블링함으로써 탈기시켰다. 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (59.1 mg, 0.051 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 MW 반응기에서 마이크로웨이브 조사 하에 120℃로 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (30 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (20 mL)로 세척하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 플래쉬 실리카-겔 (230-400 메쉬) 칼럼에 의해 석유 에테르 중 50-60% EtOAc를 사용하여 정제하여 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-3-시아노-4-프로필피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (205 mg, 0.388 mmol, 76%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 173
N2 분위기 하에 마이크로웨이브 바이알에서 무수 아세토니트릴 (4.0 mL) 중 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-3-시아노-4-프로필피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (200 mg, 0.419 mmol)의 교반 용액에 벤젠술폰산 (66.2 mg, 0.419 mmol)을 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 130℃에서 1시간 동안 조사하였다. 반응이 완결된 후, 반응물을 농축시켜 조 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여 6-아미노-2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-4-프로필니코티노니트릴.TFA (49 mg, 0.093 mmol, 22.3%)를 백색 고체로서 수득하였다.
정제용 HPLC 방법 세부사항: 칼럼: 엑스셀렉트 C18 (150 x 19) mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.1% TFA; 이동상 B: 아세토니트릴; 유량: 15 mL/분.
분석 데이터: LCMS: 칼럼: 키네텍스 XB-C18 (75 x 3.0) mm, 2.6 μm; 이동상 A: 5 mM 포름산암모늄; 이동상 B: ACN; 유량: 1.0 mL/분; RT = 1.340, MS (ES): m/z = 404.2 [M+H]+. HPLC 순도: 칼럼: 엑스브리지 C8 (50 x 4.6) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% TFA; 이동상 B: 아세토니트릴; 유량: 2.0 mL/분; RT= 2.788분. 순도: 99.83%. 1H NMR: 400 MHz (DMSO): δ 11.03 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.12 (br s, 2H), 6.44 (s, 1H), 5.16 (dd, J = 4.80, 13.40 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 17.20, 52.80 Hz, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.60-2.66 (m, 3H), 2.50 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.66 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 0.97 (t, J = 7.20 Hz, 3H). 19F NMR: 400 MHZ (DMSO): δ -74.73.
실시예 174
6-아미노-4-(디플루오로메틸)-2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일) 니코티노니트릴
Figure pct00137
제조예 174A. tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-3-시아노-4-(디플루오로메틸) 피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
1,4-디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 (S)-5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일) 펜타노에이트 (300 mg, 0.614 mmol) 및 6-아미노-2-클로로-4-(디플루오로메틸) 니코티노니트릴 (125 mg, 0.675 mmol)의 잘 교반된 용액을 함유하는 30 mL 마이크로웨이브 바이알에 주위 온도에서 물 (1 mL) 중 탄산수소나트륨 (155 mg, 1.842 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 10분 동안 반응 혼합물 내로 질소 기체로 버블링함으로써 탈기시켰다. 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (71.0 mg, 0.061 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 MW 반응기에서 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (30 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (20 mL)로 세척하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 플래쉬 실리카-겔 (230-400 메쉬) 칼럼에 의해 석유 에테르 중 40-50% EtOAc를 사용하여 정제하여 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-3-시아노-4-(디플루오로메틸) 피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (195 mg, 0.367 mmol, 59.7%)를 농후한 갈색 시럽으로서 수득하였다.
실시예 174
N2 분위기 하에 마이크로웨이브 바이알에서 무수 아세토니트릴 (4.0 mL) 중 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-5-시아노-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (200 mg, 0.412 mmol)의 교반 용액에 벤젠술폰산 (65.2 mg, 0.412 mmol)을 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 130℃에서 1시간 동안 조사하였다. 반응이 완결된 후, 반응물을 농축시켜 조 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여 6-아미노-4-(디플루오로메틸)-2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)니코티노니트릴 (55 mg, 0.133 mmol, 32.4%)을 백색 고체로서 수득하였다.
정제용 HPLC 방법 세부사항: 칼럼: 엑스브리지 C18 (250 x 19) mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.1% 포름산; 이동상 B: 아세토니트릴; 유량: 15 mL/분.
분석 데이터: LCMS: 칼럼: 키네텍스 XB-C18 (75 x 3.0) mm, 2.6 μm; 이동상 A: 5 mm 포름산암모늄; 이동상 B: ACN: 유량: 1.0 mL/분; RT = 1.153, MS (ES): m/z = 412.2 [M+H] + . HPLC 순도: 칼럼: 키네텍스 EVO C18 (100 x 4.6) mm, 2.6 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% TFA; 이동상 B: ACN; 유량:1.0 mL/분; RT= 5.230분. 순도: 99.85%. 1H NMR: 400 MHz (DMSO): δ 11.02 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90-7.83 (m, 2H), 7.64 (s, 2H), 7.15 (t, J = 53.60 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.17 (dd, J = 5.20, 13.20 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 17.60, 52.00 Hz, 2H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.09-2.03 (m, 1H).
실시예 175
2-아미노-6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)니코틴니트릴
Figure pct00138
제조예 175A 및 175B. 2-아미노-6-클로로-5-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴 및 6-아미노-2-클로로-5-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴
에탄올 (15 mL) 중 2,6-디클로로-5-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴 (800 mg, 3.32 mmol)의 교반 용액에 수산화암모늄 (10 mL, 257 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 압력 용기에서 50℃에서 가열하였다. 48시간 후, 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 물질 1 g을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (이솔레라)에 의해 용리액으로서 10-20% EtOAc- 헥산을 사용하여 정제하여 2-아미노-6-클로로-5-(트리플루오로메틸) 니코티노니트릴 및 6-아미노-2-클로로-5-(트리플루오로메틸)니코틴-니트릴의 위치이성질체 혼합물 (250 mg, 71.0%)을 백색 고체로서 수득하였다.
제조예 175C 및 175C. tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-5-시아노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 및 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-3-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
실온에서 1,4-디옥산 (2 mL) 중 tert-부틸 (S)-5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일)펜타노에이트 (400 mg, 0.900 mmol)의 교반 용액에 물 (0.5 mL) 중 2-아미노-6-클로로-5-(트리플루오로메틸) 니코티노니트릴 (180 mg, 0.810 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 탄산칼륨 (311 mg, 2.251 mmol))을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소를 사용하여 15분 동안 탈기하였다. 이 반응 혼합물에, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (36.8 mg, 0.045 mmol)을 질소 하에 첨가하고, 다시 5분 동안 탈기하였다. 튜브를 밀봉하고, 100℃로 가열하고, 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 물질 850 mg을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (이솔레라)에 의해 용리액으로서 60-70% EtOAc-석유 에테르를 사용하여 정제하여 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-5-시아노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트의 혼합물 (150 mg, 0.281 mmol, 31.2%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 175
마이크로웨이브 바이알에 들은 아세토니트릴 (3 mL) 중 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-5-시아노-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 및 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-3-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (150 mg, 0.397 mmol)의 교반 용액에 벤젠술폰산 (62.8 mg, 0.397 mmol)을 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 1시간 동안 조사하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 물질 250 mg을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 위치이성질체 둘 상이할 수득하였다.
정제용 HPLC 방법 세부사항: 칼럼: 선파이어 C18 (150 x 19) mm, 5 μm, 이동상 A: 물 중 0.1% TFA, 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 15 mL/분.
위치 이성질체 1에 대한 분석 데이터: 담황색 고체로서 2-아미노-6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-5-(트리플루오로-메틸)니코티노니트릴 (7 mg, 0.016 mmol, 4.0%)을 담황색 고체로서 수득하였다. HPLC: 칼럼: 키네텍스 비페닐 (100 x 4.6) mm, 2.6 μm, 이동상 A: 물 중 0.05% TFA, 이동상 B: ACN, 유량: 1.0 mL/분. RT = 6.891분. 순도 = 97.63%. LCMS: 칼럼: 키네텍스 XB-C18 (75 x 30) mm, 2.6 μm; 이동상 A: 5 mM 포름산암모늄, 이동상 B: ACN, 유량: 1.0 mL/분; RT= 1.51분, 순도 = 99.47%. 1H- NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.74 (bs, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 4.80, 13.40 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 17.60 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 17.60 Hz, 1H), 2.85-2.93 (m, 1H), 2.61-2.65 (m, 1H), 2.40-2.43 (m, 1H), 2.06-2.07 (m, 1H).
실시예 176
2-아미노-4-(디플루오로메틸)-6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일) 니코티노니트릴
Figure pct00139
제조예 176A. tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-5-시아노-4-(디플루오로메틸) 피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
무수 1,4-디옥산 (9.0 mL) 중 tert-부틸 (S)-5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일) 펜타노에이트 (475 mg, 1.069 mmol) 및 2-아미노-6-클로로-4-(디플루오로메틸)니코티노니트릴 (218 mg, 1.069 mmol)의 잘 교반된 용액을 함유하는 30 mL 마이크로웨이브 바이알에 질소 분위기 하에 물 (1.0 mL) 중 2.0 M 중탄산나트륨 (225 mg, 2.67 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 10분 동안 반응 혼합물에 질소 기체를 버블링함으로써 탈기시켰다. 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (37.1 mg, 0.032 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 이를 이전 배치 조 물질 (102 mg)과 혼합하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지)에 의해 석유 에테르 중 0-100% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-5-시아노-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (301 mg, 0.447 mmol, 41.8%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 176
무수 아세토니트릴 (3.0 mL) 중 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-5-시아노-4-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (300 mg, 0.618 mmol)의 잘 교반된 용액을 함유하는 30 mL 마이크로웨이브 바이알에 질소 분위기 하에 주위 온도에서 벤젠술폰산 (98 mg, 0.618 mmol)을 첨가하였다. 내용물을 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 과량의 용매를 반응 혼합물로부터 감압 하에 제거하여 조 화합물을 수득하였다. 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여 2-아미노-4-(디플루오로메틸)-6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일) 니코티노니트릴 (101.20 mg, 0.244 mmol, 39.5%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
정제용 정제 방법 세부사항: 칼럼: 엑스브리지 C18 (250 x 19) mm, 5 μm, 이동상 A: 물 중 0.1%TFA, 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 15 mL/분.
분석 데이터: LCMS: 칼럼: 키네텍스 XB-C18 (75 x 30) mm, 2.6 μm; 이동상 A: 5 mM 포름산암모늄, 이동상 B: ACN, 유량: 1.0 mL/분; RT= 1.49분, 순도 = 92.25%. MS (ES): m/z= 412.2 (M+H)+. HPLC: 키네텍스 EVO C18 (100 x 4.6) mm, 2.6μm. 이동상 A: 물 중 0.05% TFA; 이동상 B: ACN; 유량: 1.0 mL/분. RT = 7.14분, 순도: 99.29%. 1H- NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 1.20, 8.00 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.17 (t, J = 54.00 Hz, 1H), 5.18-5.14 (m, 1H), 4.56 (d, J = 17.60 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 17.20 Hz, 1H), 2.98-2.89 (m, 1H), 2.68-2.64 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.08-2.05 (m, 1H).
실시예 177
2-아미노-6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-4-(트리플루오로메틸)니코틴-니트릴
Figure pct00140
제조예 177A. 2-아미노-6-클로로-4-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴
50 mL 타이니클레이브에서 에탄올 (20 mL) 중 2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴 (2.0 g, 8.30 mmol) 및 수산화암모늄 (1.616 mL, 41.5 mmol)의 잘 교반된 용액을 50℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 용매를 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이를 플래쉬 실리카-겔 (230-400 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 10-30% EtOAc를 사용하여 정제하여 2-아미노-6-클로로-4-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴 - 177A (61 mg, 0.265 mmol, 3.20%)를 백색 고체로서 수득하였다.
제조예 177B. tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-5-시아노-4-(트리플루오로메틸) 피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
2-아미노-6-클로로-4-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴 (90 mg, 0.406 mmol) 및 tert-부틸 (S)-5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일) 펜타노에이트 (180 mg, 0.406 mmol)의 잘 교반된 용액을 함유하는 30 mL 마이크로웨이브 바이알에 질소 분위기 하에 주위 온도에서 물 (0.2 mL) 중 2.0 M 중탄산나트륨 (85 mg, 1.015 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 10분 동안 반응 혼합물에 질소 기체를 버블링함으로써 탈기시켰다. 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (14.08 mg, 0.012 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (30 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지, 석유 에테르 중 90% 에틸 아세테이트로 용리시킴)에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-5-시아노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (130 mg, 0.167 mmol, 41.1%)를 연갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 177
무수 아세토니트릴 (2.0 mL) 중 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-5-시아노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (130 mg, 0.258 mmol)의 잘 교반된 용액을 함유하는 30 mL 마이크로웨이브 바이알에 질소 분위기 하에 주위 온도에서 벤젠술폰산 (40.8 mg, 0.258 mmol)을 첨가하였다. 내용물을 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. LCMS에 의해 나타난 바와 같이 반응이 완결된 후, 과량의 용매를 반응 혼합물로부터 감압 하에 제거하여 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여 2-아미노-6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-4-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴 (45 mg, 0.101 mmol, 39.0%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
정제용 HPLC 방법 세부사항: 칼럼: 선파이어 C18 (150 x 19) mm, 5 μm, 이동상 A: 물 중 0.1% TFA, 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 15 mL/분.
분석 데이터: LCMS: 칼럼 - 키네텍스 XB-C18 (75 x 3.0) mm, 2.6 μm, 이동상 A: 5 mM 포름산암모늄 및 이동상 B: ACN. RT=1.96분. MS (ES): m/z= 428.2 (M-H)+. LCMS 순도 99.91%. HPLC: 키네텍스 EVO C18 (100 x 4.6) mm, 2.6 μm. 이동상 A: 물 중 0.05% TFA; 이동상 B: ACN; 유량: 1.0 mL/분. RT = 7.14분, 순도: 96.11%. 1H- NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.02 (s, 1H), 8.33-8.30 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 10.40 Hz, 3H), 5.18-5.14 (m, 1H), 4.58-4.42 (m, 2H), 2.97-2.89 (m, 1H), 2.65-2.53 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.07-2.02 (m, 1H).
실시예 178
2-아미노-6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-4-이소프로필니코티노니트릴
Figure pct00141
제조예 178A 및 178B. 2-아미노-6-클로로-4-이소프로필니코티노니트릴 및 6-아미노-2-클로로-4-이소프로필니코티노니트릴
에탄올 (10 mL) 중 2,6-디클로로-4-이소프로필니코티노니트릴 (1.0g, 4.65 mmol)의 잘 교반된 용액을 함유하는 50 mL 타이니클레이브 플라스크에 주위 온도에서 수성 수산화암모늄 (40 mL, 1027 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 용매를 감압 하에 농축시켜 조 물질을 위치이성질체 혼합물로서 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지, 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트로 용리시킴)에 의해 정제하여 2-아미노-6-클로로-4-이소프로필니코티노니트릴 - 178A (0.1 g, 0.504 mmol, 10.8%) 및 6-아미노-2-클로로-4-이소프로필니코티노니트릴 - 178B (0.24 g, 1.173 mmol, 25.2%)를 백색 고체로서 수득하였다.
제조예 178C. tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-5-시아노-4-이소프로필피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
1,4-디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 (S)-5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일) 펜타노에이트 (0.2 g, 0.45 mmol), 2-아미노-6-클로로-4-이소프로필니코티노니트릴 (0.088 g, 0.45 mmol) 및 2-아미노-6-클로로-4-프로필니코티노니트릴 (100 mg, 0.511 mmol)의 잘 교반된 용액을 함유하는 10 mL 마이크로웨이브 바이알에 질소 분위기 하에 주위 온도에서 물 (1 mL) 중 중탄산나트륨 (0.095 g, 1.13 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 질소 기체로 반응 혼합물 내로 10분 동안 버블링함으로써 탈기시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.052 g, 0.045 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 MW 하에 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고, EtOAc (2 X 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 플래쉬 실리카-겔 (230-400 메쉬) 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지, 석유 에테르 중 50-60% 에틸 아세테이트로 용리시킴)에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-5-시아노-4-이소프로필피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.12g, 0.174 mmol, 38.7%)를 연갈색 액체로서 수득하였다.
실시예 178
N2 분위기 하에 마이크로웨이브 바이알에서 무수 아세토니트릴 (4.0 mL) 중 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-5-시아노-4-이소프로필피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.12 g, 0.251 mmol)의 교반 용액에 벤젠술폰산 (0.040 g, 0.251 mmol)을 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 130℃에서 1시간 동안 조사하였다. 반응이 완결된 후, 반응물을 농축시켜 조 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 분획을 동결건조시켜 2-아미노-6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-4-이소프로필니코티노니트릴.TFA (35 mg, 0.062 mmol, 24.87% 수율)를 수득하였다.
정제용 HPLC 방법 세부사항: 칼럼: 엑스브리지 C-18 (150 x 19) mm 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.1% TFA, 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 15 mL/분.
분석 데이터: LCMS: RT=1.78분 ACN/H2O, 포름산암모늄 포함, 키네텍스 XB-C18 (75 x 3.0) mm, 2.6 μm, (파장 = 220 nm); MS (ES): m/z= 404.2 [M+1]+. HPLC: 이동상 A: 물 중 0.05% TFA; 이동상 B: ACN; 유량: 1.0 mL/분. 키네텍스 EVO C18 (100 x 4.6) mm, 2.6 μm, RT = 6.75분, 순도: 95.55%. 키네텍스 비페닐 (100 x 4.6) mm, 2.6 μm, RT = 7.20분, 순도: 92.39%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.25 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.94 (bs, 2H), 5.14-5.18 (m, 1H), 4.53-4.57 (m, 1H), 4.40-4.44 (m, 1H), 3.10-3.17 (m, 1H), 2.89-2.97 (m, 1H), 2.60-2.68 (m, 1H), 2.34-2.43 (m, 1H), 2.03-2.10 (m, 1H), 1.30 (d, J = 1.60 Hz, 6H).
실시예 179
6-아미노-2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-4-이소프로필니코티노니트릴
Figure pct00142
제조예 179A. tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-3-시아노-4-이소프로필피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
1,4-디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 (S)-5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일) 펜타노에이트 (0.2g, 0.450 mmol) 및 6-아미노-2-클로로-4-이소프로필니코티노니트릴 (0.088 g, 0.450 mmol)의 잘 교반된 용액을 함유하는 30 mL 마이크로웨이브 바이알에 질소 분위기 하에 주위 온도에서 탈기수 (2 mL) 중 중탄산나트륨 (0.095 g, 1.125 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 질소 기체로 반응 혼합물 내로 10분 동안 버블링함으로써 추가로 탈기시켰다. 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.052 g, 0.045 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 MW 조사 하에 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (30 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 플래쉬 실리카-겔 (230-400 메쉬) 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지, 석유 에테르 중 50-60% 에틸 아세테이트로 용리시킴)에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-3-시아노-4-이소프로필피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.13g, 0.220 mmol, 48.9%)를 연갈색 액체로서 수득하였다.
실시예 179
N2 분위기 하에 마이크로웨이브 바이알에서 무수 아세토니트릴 (4.0 mL) 중 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-3-시아노-4-이소프로필피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.13 g, 0.272 mmol)의 교반 용액에 벤젠술폰산 (0.043 g, 0.272 mmol)을 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, MW 조사 하에 130℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 반응물을 농축시켜 조 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. 정제를 정제용 HPLC를 사용하여 수행하고, 순수한 분획을 동결건조시켜 6-아미노-2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-4-이소프로필니코티노니트릴 (23 mg, 0.056 mmol, 20.43% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
정제용 HPLC 방법 세부사항: 칼럼: 엑스브리지 C-18 (150 x19) mm 5 μm. 이동상 A: 물 중 0.1% 포름산, 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 15 mL/분.
분석 데이터: LCMS: 칼럼 - 키네텍스 XB-C18 (75 x 3.0) mm, 2.6 μm, 파장 = 220 nm; 이동상: 물 및 아세토니트릴 중 5 mM 포름산암모늄. RT=1.43분. MS (ES): m/z= 404.2 [M+1]+. HPLC: 이동상 A: 물 중 0.05% TFA; 이동상 B: ACN: 물 중 0.05%TFA; 유량: 1.0 mL/분. 키네텍스 EVO C18 (100 x 4.6) mm, 2.6 μm, RT = 5.14분, 순도: 95.55%. 키네텍스 비페닐 (100 x 4.6) mm, 2.6 μm, RT = 5.78분, 순도: 92.39%. 1H NMR 400 MHZ (DMSO) δ 11.02 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.12 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 5.15-5.17 (m, 1H), 4.52-4.56 (m, 1H), 4.39-4.43 (m, 1H), 3.07-3.12 (m, 1H), 2.97-2.98 (m, 1H), 2.64- 2.68 (m, 1H), 2.51-2.60 (m, 1H), 2.04-2.07 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.40 Hz, 6H).
실시예 180
6-아미노-2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-5-메틸니코티노니트릴
Figure pct00143
제조예 180A. 2-클로로-5-시아노-3-메틸피리딘 1-옥시드
건조 디클로로메탄 (20 mL) 중 6-클로로-5-메틸니코티노니트릴 (2.0g, 13.11 mmol)의 잘-교반된 용액이 들은 100 mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 0℃에서 질소 분위기 하에 트리플루오로아세트산 무수물 (1.851 mL, 13.11 mmol) 및 우레아 과산화수소 (1.233 g, 13.11 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, 반응물을 10% 포화 중탄산염 용액 (50 mL)으로 켄칭하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지, 석유 에테르 중 60% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 2-클로로-5-시아노-3-메틸피리딘 1-옥시드 (1.01 g, 5.32 mmol, 40.6%)를 황색 고체로서 수득하였다.
제조예 180B. 2,6-디클로로-5-메틸니코티노니트릴
POCl3 (5.53 mL, 59.3 mmol) 중 2-클로로-5-시아노-3-메틸피리딘 1-옥시드 (1.0 g, 5.93 mmol)의 용액을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 과량의 POCl3을 제거하였다. 잔류물을 분쇄 얼음 (50 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨 용액 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지, 석유 에테르 중 20% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 2,6-디클로로-5-메틸니코티노니트릴 (0.890 g, 4.03 mmol, 67.9%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
제조예 180B. 6-아미노-2-클로로-5-메틸니코티노니트릴
50 mL 타이니클레이브에서 에탄올 (20 mL) 중 2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴 (2.0 g, 8.30 mmol) 및 수산화암모늄 (1.616 mL, 41.5 mmol)의 잘 교반된 용액을 50℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 용매를 감압 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 이를 플래쉬 실리카-겔 (230-400 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 10-30% EtOAc를 사용하여 정제하여 6-아미노-2-클로로-5-메틸니코티노니트릴 (135 mg, 0.746 mmol, 15.5%) 및 2-아미노-6-클로로-5-메틸니코티노니트릴-181B (25 mg, 0.115 mmol, 2.4%)를 백색 고체로서 수득하였다.
제조예 180C. tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-3-시아노-5-메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
6-아미노-2-클로로-5-메틸니코티노니트릴 - 180B (130 mg, 0.776 mmol) 및 tert-부틸 (S)-5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일) 펜타노에이트 (345 mg, 0.776 mmol)의 잘 교반된 용액을 함유하는 30 mL 마이크로웨이브 바이알에 질소 분위기 하에 물 (0.3 mL) 중 2.0 M 중탄산나트륨 (163 mg, 1.939 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 질소 기체를 반응 혼합물 내로 10분 동안 버블링함으로써 탈기시켰다. 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (26.9 mg, 0.023 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지, 석유 에테르 중 90% 에틸 아세테이트로 용리시킴)에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-3-시아노-5-메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (302 mg, 0.629 mmol, 81%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 180
무수 아세토니트릴 (3.0 mL) 중 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-3-시아노-5-메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (300 mg, 0.667 mmol)의 잘 교반된 용액을 함유하는 30 mL 마이크로웨이브 바이알에 질소 분위기 하에 주위 온도에서 벤젠술폰산 (106 mg, 0.667 mmol)을 첨가하였다. 내용물을 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. LCMS에 의해 나타난 바와 같이 반응이 완결된 후, 과량의 용매를 반응 혼합물로부터 감압 하에 제거하여 조 화합물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 6-아미노-2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-5-메틸니코티노니트릴.TFA (121 mg, 0.244 mmol, 36.5%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
정제용 HPLC 방법 세부사항: 칼럼: 엑스셀렉트 C18 (150 x 19) mm, 5 μm, 이동상 A: 물 중 0.1% TFA, 이동상 B: 아세토니트릴, 유량:15 mL/분.
분석 데이터: LCMS: 칼럼 - 엑스브리지 C8 (50 x 4.6 mm) 3.5 μm, 이동상 A: 물 중 0.1% TFA 이동상 B: ACN 중 0.1% TFA. RT=1.38분. MS (ES): m/z= 376.1 (M+H)+. LCMS 순도 93.53%. HPLC: 키네텍스 비페닐 (100 x 4.6) mm, 2.6 μm. 이동상 A: 물 중 0.05% TFA; 이동상 B: ACN 중 0.05% TFA; 유량: 1.0 mL/분. RT- 4.88분, 순도 - 98.65%. 1H- NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (bs, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89-7.84 (m, 2H), 7.74 (d, J = 0.80 Hz, 1H), 7.03 (s, 2H), 5.16 (dd, J = 5.20, 13.20 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 17.60 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 17.60 Hz, 1H), 2.98-2.89 (m, 1H), 2.68-2.67 (m, 1H), 2.51-2.34 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.08-2.03 (m, 1H).
실시예 181
2-아미노-6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-5-메톡시니코티노니트릴
Figure pct00144
제조예 181A. 2-아미노-6-클로로-5-메톡시니코티노니트릴
에탄올 (10 mL) 중 2,6-디클로로-5-메톡시니코티노니트릴 (500 mg, 2.463 mmol)의 교반 용액에 수산화암모늄 (5 mL, 128 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 압력 용기에서 50℃에서 가열하였다. 48시간 후, 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 물질 620 mg을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (이솔레라)에 의해 용리액으로서 헥산 중 5-10% EtOAc를 사용하여 정제하여 2-아미노-6-클로로-5-메톡시니코티노니트릴 (100 mg, 0.426 mmol, 17.3%) 및 6-아미노-2-클로로-5-메톡시니코티노니트릴 (80 mg, 0.42 mmol, 17.2%)을 백색 고체로서 수득하였다.
제조예 181B. tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-5-시아노-3-메톡시피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
실온에서 1,4-디옥산 (2 mL) 중 tert-부틸 (S)-5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일)펜타노에이트 (250 mg, 0.563 mmol)의 교반 용액에 물 (0.5 mL) 중 2-아미노-6-클로로-5-메톡시니코티노니트릴 (93 mg, 0.506 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 탄산칼륨 (194 mg, 1.407 mmol))을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소를 사용하여 15분 동안 탈기하였다. 이 반응 혼합물에 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (22.97 mg, 0.028 mmol)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 100℃로 가열하고, 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (이솔레라)에 의해 용리액으로서 60-70% EtOAc- 헥산을 사용하여 정제하여 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-5-시아노-3-메톡시피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (80 mg, 0.079 mmol, 14.0%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 181.
마이크로웨이브 바이알에 들은 무수 아세토니트릴 (3mL) 중 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-5-시아노-3-메톡시피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (80 mg, 0.172 mmol)의 교반 용액에 벤젠술폰산 (27.2 mg, 0.172 mmol)을 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 1시간 동안 조사하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 물질 150 mg을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2-아미노-6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-5-메톡시니코티노니트릴.TFA (14 mg, 0.027 mmol, 15.9%)를 백색 고체로서 수득하였다.
정제용 HPLC 방법 세부사항: 칼럼: 선파이어 C18 (150 x 19) mm, 5 μm, 이동상 A: 물 중 0.1% TFA, 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 15 mL/분.
분석 데이터: HPLC: 칼럼: 키네텍스 비페닐 (100 x 4.6) mm, 2.6 μm, 이동상 A: 물 중 0.05% TFA, 이동상 B: ACN, 유량: 1.0 mL/분. RT = 4.98분. 순도 = 98.58%. LCMS: 칼럼: 키네텍스 XB-C18 (75 x 30) mm, 2.6 μm; 이동상 A: 5 mM 포름산암모늄, 이동상 B: ACN, 유량:1.0 mL/분; RT= 2.597분, MS (ES): m/z = 392.0 [M+1] + . 순도 = 98.98%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.51 (bs, 2H), 5.16 (dd, J = 5.20, 13.40 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 17.60 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 17.60 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.90-2.94 (m, 1H), 2.60-2.68 (m, 1H), 2.41-2.45 (m, 1H), 2.03-2.06 (m, 1H).
실시예 182
6-아미노-5-시클로프로필-2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일) 니코티노니트릴
Figure pct00145
제조예 182A 및 182B. 2-아미노-6-클로로-5-시클로프로필니코티노니트릴 및 6-아미노-2-클로로-5-시클로프로필니코티노니트릴
에탄올 (12 mL) 중 2,6-디클로로-5-시클로프로필니코티노니트릴 (500 mg, 2.347 mmol)의 잘 교반된 용액을 함유하는 100 mL 타이니클레이브 플라스크에 수성 NH3 (8 mL)를 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 48시간 동안 가열하였다. 출발 물질의 완결 후, 용매를 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 위치 이성질체 혼합물로서 수득하였다. 조 물질을 실리카-겔 (230-400 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 5-30% EtOAc를 사용하여 정제하여 2-아미노-6-클로로-5-시클로프로필니코티노니트릴-182A (35 mg, 0.175 mmol, 7.47%) 및 6-아미노-2-클로로-5-시클로프로필니코티노니트릴 - 182B (195 mg, 1.003 mmol, 42.7%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
제조예 182C. tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-3-시아노-5-시클로프로필피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
1,4-디옥산 (8 mL) 중 tert-부틸 (S)-5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일)펜타노에이트 (252 mg, 0.568 mmol) 및 6-아미노-2-클로로-5-시클로프로필니코티노니트릴-182B (100 mg, 0.516 mmol)의 잘 교반된 용액을 함유하는 30 mL 마이크로웨이브 바이알에 주위 온도에서 물 (2 mL) 중 탄산수소나트륨 (130 mg, 1.549 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 10분 동안 반응 혼합물 내로 질소 기체로 버블링함으로써 탈기시켰다. 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (59.7 mg, 0.052 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 MW 반응기에서 마이크로웨이브 조사 하에 120℃로 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (25 mL)로 희석하고, 셀라이트의 층에 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 물질을 플래쉬 실리카-겔 (230-400 메쉬) 칼럼에 의해 석유 에테르 중 80-90% EtOAc를 사용하여 정제하여 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-3-시아노-5-시클로프로필피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (195 mg, 0.373 mmol, 72.3% 수율)를 담갈색빛 고체로서 수득하였다.
실시예 182
N2 분위기 하에 마이크로웨이브 바이알에서 무수 아세토니트릴 (7.0 mL) 중 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-3-시아노-5-시클로프로필피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (190 mg, 0.400 mmol)의 교반 용액에 벤젠술폰산 (63.2 mg, 0.400 mmol)을 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 130℃에서 90분 동안 조사하였다. 반응이 완결된 후, 반응물을 농축시켜 조 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여 6-아미노-5-시클로프로필-2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)니코티노니트릴.TFA (107 mg, 0.207 mmol, 51.7%)를 백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: LCMS: 칼럼: 키네텍스 XB-C18 (75 x 3.0) mm, 2.6 μm; 이동상 A: 물 중 5 mM 포름산암모늄; 이동상 B: ACN; 유량:1.0 mL/분; RT = 1.595, MS (ES): m/z = 402.0 [M+H]+. HPLC: 칼럼: 키네텍스 EVO C18 (100 x 4.6) mm, 2.6 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% TFA; 이동상 B: ACN; 유량:1.0 mL/분; RT= 5.598분; 순도: 99.51%. 1H NMR: 400 MHZ (DMSO) δ 11.02 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90-7.83 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.15 (br s, 2H), 5.16 (dd, J = 4.80, 13.40 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 17.60 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 17.60 Hz, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 0.92 (m, 2H), 0.67 (m, 2H). 19F NMR: 400 MHZ (DMSO): δ -74.49.
실시예 183
2-아미노-5-시클로프로필-6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일) 니코티노니트릴
Figure pct00146
제조예 183A. tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-5-시아노-3-시클로프로필피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
1,4-디옥산 (4 mL) 중 tert-부틸 (S)-5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일) 펜타노에이트 (126 mg, 0.284 mmol) 및 2-아미노-6-클로로-5-시클로프로필니코티노니트릴 - 182A (50 mg, 0.258 mmol)의 잘 교반된 용액을 함유하는 10 mL 마이크로웨이브 바이알에 질소 분위기 하에 주위 온도에서 물 (1 mL) 중 탄산수소나트륨 (65.1 mg, 0.775 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 10분 동안 반응 혼합물 내로 질소 기체로 버블링함으로써 탈기시켰다. 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (29.8 mg, 0.026 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 MW 반응기에서 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 90분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 물질을 플래쉬 실리카-겔 (230-400 메쉬) 칼럼에 의해 석유 에테르 중 80-90% EtOAc를 사용하여 정제하여 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-5-시아노-3-시클로프로필리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (65 mg, 0.112 mmol, 43.2%)를 담갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 183
N2 분위기 하에 마이크로웨이브 바이알에서 무수 아세토니트릴 (3.0 mL) 중 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-5-시아노-3-시클로프로필피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (60 mg, 0.126 mmol)의 교반 용액에 벤젠술폰산 (19.96 mg, 0.126 mmol)을 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 90분 동안 130℃에서 조사하였다. 반응이 완결된 후, 반응물을 농축시켜 조 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여 2-아미노-5-시클로프로필-6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)니코티노니트릴.TFA (31 mg, 0.060 mmol, 47.5%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
정제용 HPLC 방법 세부사항: 칼럼: 엑스셀렉트 C18 (150 x 19) mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.1% TFA; 이동상 B: 아세토니트릴; 유량: 15 mL/분.
분석 데이터: (LCMS: 칼럼: 키네텍스 XB-C18 (75 x 3.0) mm, 2.6 μm; 이동상 A: 물 중 5 mM 포름산암모늄; 이동상 B: ACN; 유량: 1.0 mL/분; RT = 1.420, MS (ES): m/z = 404.2 [M+H]+. HPLC 순도: 칼럼: 키네텍스 EVO C18 (100 X 4.6) mm, 2.6 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% TFA; 이동상 B: ACN; 유량: 1.0 mL/분; RT= 6.09분; 순도: 99.63%. 1H NMR: 400 MHZ (DMSO): δ 11.02 (s, 1H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.74 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.82 (br s, 2H), 5.16 (dd, J = 4.80, 13.40 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 17.60 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 17.60 Hz, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 0.78 (m, 2H), 0.62 (m, 2H). 19F NMR: 400 MHZ (DMSO): δ -74.48.
실시예 184
3-(5-(6-아미노-4-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00147
제조예 184A. 6-클로로-4-아이오도-N-(4메톡시벤질)피리딘-2-아민
바이오타지 마이크로웨이브 바이알에 들은 NMP (10 mL) 중 2,6-디클로로-4-아이오도피리딘 (5.0 g, 18.26 mmol)의 용액에 DIPEA (9.57 mL, 54.8 mmol) 및 4-메톡시벤질아민 (2.62 mL, 20.08 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙냉수 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (50 mL), 포화 염수 용액 (50 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 수득된 조 생성물을 실리카 겔 (230-400 메쉬) 상에서 칼럼 크로마토그래피 (그레이스, 100 g 스냅, 건조 팩)에 의해 석유 에테르 중 5-30% 에틸 아세테이트로 용리시킴으로써 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 6-클로로-4-아이오도-N-(4메톡시벤질) 피리딘-2-아민 (3.0 g, 7.86 mmol, 43.1%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
제조예 184B. 4-(4-벤질피페라진-1-일)-6-클로로-N-(4-메톡시벤질) 피리딘-2-아민
6-클로로-4-아이오도-N-(4-메톡시벤질)피리딘-2-아민 (0.5 g, 1.335 mmol), 탄산세슘 (1.305 g, 4.00 mmol) 및 1-벤질피페라진 (0.235 g, 1.335 mmol)을 탈기된 1,4-디옥산 (15.0mL)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 N2로 10분 동안 퍼징한 다음, 이어서 XPhos Pd G4 (0.053 g, 0.067 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용기를 주위 온도로 냉각되도록 하고, 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석하고, 셀라이트 층을 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 (230-400 메쉬) 상에서 칼럼 크로마토그래피 (그레이스, 25 g 스냅, 건조 팩)에 의해 석유 에테르 중 50-100% 에틸 아세테이트로 용리시킴으로써 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 4-(4-벤질피페라진-1-일)-6-클로로-N-(4-메톡시벤질) 피리딘-2-아민 (0.4 g, 0.801 mmol, 60.0%)을 연갈색 고체로서 수득하였다.
제조예 184C. 4-(4-벤질피페라진-1-일)-6-클로로피리딘-2-아민
디클로로메탄 (10.0 mL) 중 4-(4-벤질피페라진-1-일)-6-클로로-N-(4-메톡시벤질) 피리딘-2-아민 (0.4 g, 0.946 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 TFA (3.0 mL, 38.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 수득된 조 생성물을 실리카 겔 (230-400 메쉬) 상에서 칼럼 크로마토그래피 (그레이스, 25 g 스냅, 건조 팩)에 의해 디클로로메탄 중 5-20% 메탄올로 용리시킴으로써 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 4-(4-벤질피페라진-1-일)-6-클로로피리딘-2-아민.TFA (0.350 g, 1.089 mmol, 11%)를 연갈색 고체로서 수득하였다.
제조예 184C. tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-4-(4-벤질피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
tert-부틸 (S)-5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일)펜타노에이트 (0.323 g, 0.727 mmol), 4-(4-벤질피페라진-1-일)-6-클로로피리딘-2-아민 (0.2 g, 0.660 mmol), 삼염기성 인산칼륨 (1.761 mL, 5.28 mmol)을 이전에 탈기된 1,4-디옥산 (10.0 mL) 및 물 (0.5 mL)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 N2로 10분 동안 퍼징한 다음, 이어서 XPhos Pd G4 (0.026 g, 0.033 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용기를 주위 온도로 냉각되도록 하고, 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석하고, 셀라이트 층을 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 수득된 조 생성물을 실리카 겔 (230-400 메쉬) 상에서 칼럼 크로마토그래피 (그레이스, 25 g 스냅, 건조 팩)에 의해 디클로로메탄 중 5-20% 메탄올로 용리시킴으로써 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-4-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.13 g, 0.155 mmol, 23.5%)를 연갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 184
아세토니트릴 (2.0 mL) 중 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-4-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.12 g, 0.205 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TFA (1.0 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 반응물을 농축시켜 조 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. 정제용 HPLC를 사용하여 정제한 다음, 이어서 순수한 분획을 동결건조시켜 3-(5-(6-아미노-4-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온.TFA (35 mg, 0.062 mmol, 24.9%)를 백색 고체로서 수득하였다.
정제용 HPLC 조건: 칼럼-엑스 브리지 C-18 (150 x 19) mm, 5 μm, 이동상 A: 물 중 0.1% TFA, 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 15 mL/분.
분석 데이터: LCMS: 칼럼 - 엑스브리지 C8 (50 x 4.6 mm) 5 μm, 파장 = 220 nm; 이동상 - 물 및 아세토니트릴 중 0.1% TFA. RT=1.30분. MS (ES): m/z= 511.2 [M+1]+. HPLC: 키네텍스 EVO C18 (100 x 4.6) mm, 2.6 μm. 이동상 A: 물 중 10 mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 아세토니트릴. RT = 4.59분, 순도: 99.70% (300 nm). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.03 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.13 (d, J = 1.20 Hz, 1H),7.74 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.34-7.36 (m, 4H), 7.26-7.30 (m, 1H), 6.82-6.83 (m, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.69(s, 1H), 5.13-5.15 (m, 1H), 4.48-4.52 (m, 2H), 4.35-4.39 (m, 1H), 2.67-2.68(m, 2H), 2.52-2.53 (m,1H), 2.40-2.45 (m, 1H), 2.33-2.34 (m, 2H), 1.98-2.02 (m,2H), 1.68-1.70 (m, 1H), 1.49-1.50 (m, 1H),1.38-1.25 (m, 3H), 0.84-0.86 (m, 1H).
실시예 185
3-(5-(6-아미노-4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온
Figure pct00148
제조예 185A. 6-클로로-N-(4-메톡시벤질)-4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일) 피리딘-2-아민
6-클로로-4-아이오도-N-(4-메톡시벤질)피리딘-2-아민 (0.5 g, 1.335 mmol), 6-클로로-4-아이오도-N-(4-메톡시벤질)피리딘-2-아민 (0.5 g, 1.335 mmol), 탄산세슘 (1.31 g, 4.00 mmol) 및 1-(메틸술포닐)피페라진 (0.263 g, 1.602 mmol)을 탈기된 1,4-디옥산 (10.0 mL)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 N2로 10분 동안 퍼징한 다음, 이어서 XPhos Pd G4 (0.053 g,0.067 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용기를 주위 온도로 냉각되도록 하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 셀라이트 층을 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 수득된 조 생성물을 실리카 겔 (230-400 메쉬) 상에서 칼럼 크로마토그래피 (그레이스, 25 g 스냅, 건조 팩)에 의해 50-100% 에틸 아세테이트 석유 에테르로 용리시킴으로써 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 6-클로로-N-(4-메톡시벤질)-4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-아민 (0.23 g, 0.514 mmol, 38.5%)을 연갈색 고체로서 수득하였다.
제조예 185B. tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(6-((4-메톡시벤질)아미노)-4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
1,4-디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 (S)-5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일)펜타노에이트 (0.274 g, 0.616 mmol), 및 6-클로로-N-(4-메톡시벤질)-4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-아민 (0.23 g, 0.560 mmol)의 잘 교반된 용액을 함유하는 10 mL 마이크로웨이브 바이알에 질소 분위기 하에 주위 온도에서 물 (1 mL) 중 삼염기성 인산칼륨 (1.493 mL, 4.48 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 10분 동안 반응 혼합물 내로 질소 기체로 버블링함으로써 탈기시켰다. 이어서, XPhos Pd G4 (0.022 g, 0.028 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지, 석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트로 용리시킴)에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(6-((4-메톡시벤질)아미노)-4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.320 g, 0.288 mmol, 51.4%)를 연갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 185
N2 분위기 하에 마이크로웨이브 바이알에서 무수 아세토니트릴 (4.0 mL) 중 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(6-((4-메톡시벤질) 아미노)-4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.30 g, 0.433mmol)의 교반 용액에 벤젠술폰산 (0.068 g, 0.433 mmol)을 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 1시간 동안 조사하였다. 반응이 완결된 후, 반응물을 농축시켜 회백색 고체를 수득하였다. 정제용 HPLC를 사용하여 정제를 수행하고, 분획을 동결건조시켜 3-(5-(6-아미노-4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (23.0 mg, 0.046 mmol, 10.6%)을 백색 고체로서 수득하였다.
정제용 HPLC 방법 세부사항: 칼럼: 엑스브리지 C18 (250 x 19)mm, 5 μm, 이동상 A: 물 중 5 mM 포름산암모늄, 이동상 B: 아세토니트릴, 유량:15 mL/분.
LCMS: 칼럼 - 엑스브리지 C8 (50 x 4.6mm) 5 μm, 파장 = 220 nm; 이동상 - 물 및 아세토니트릴 중 0.1% TFA. RT=1.33분. MS (ES): m/z=499.1[M+1]+.
HPLC: 키네텍스 비페닐 C18 (100 x 4.6) mm, 2.6 μm. 이동상 A: 물 중 0.05% TFA; 이동상 B: ACN; 유량:1.0 mL/분. RT = 4.59분, 순도:99.50% (300 nm). 1H NMR: 400 MHZ (DMSO): δ 11.03 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.14 (t, J = 4.00 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.00Hz, 1H), 6.90-6.90 (m, 1H), 5.90-5.95 (m, 3H), 5.13-5.17 (m, 1H), 4.50-4.54 (m, 1H), 4.37-4.41 (m,1H), 3.25-3.50 (m, 4H), 3.23-3.24 (m, 4H), 2.90-2.97 (m, 4H), 2.51-2.68(m, 1H), 2.43-2.46 (m, 1H), 2.02-2.05 (m, 1H).
실시예 186
3-(5-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-아미노피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00149
제조예 186A. 1-(4-(2-클로로-6-((4-메톡시벤질)아미노)피리딘-4-일)피페라진-1-일)에탄-1-온
6-클로로-4-아이오도-N-(4-메톡시벤질)피리딘-2-아민 (0.5 g, 1.335 mmol), 탄산세슘 (1.305 g, 4.00 mmol) 및 1-(피페라진-1-일)에탄-1-온 (0.205 g, 1.602 mmol)을 밀봉된 튜브에서 탈기된 1,4-디옥산 (10.0 mL)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 N2로 10분 동안 퍼징한 다음, 이어서 XPhos Pd G4 (0.053 g, 0.067 mmol)를 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 용기를 주위 온도로 냉각되도록 하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 셀라이트 층을 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 수득된 조 생성물을 실리카 겔 (230-400 메쉬) 상에서 칼럼 크로마토그래피 (그레이스, 25 g 스냅, 건조 팩)에 의해 50-100% 에틸 아세테이트 석유 에테르로 용리시킴으로써 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 1-(4-(2-클로로-6-((4-메톡시벤질)아미노)피리딘-4-일)피페라진-1-일)에탄-1-온 (0.17 g, 0.351 mmol, 26.3%)을 연갈색 고체로서 수득하였다.
제조예 186B. tert-부틸 (S)-4-(5-(4-(4-아세틸피페라진-일)-6-((4-메톡시벤질) 아미노)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-아미노-5-옥소펜타노에이트
1,4-디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 (S)-5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일)펜타노에이트 (0.22 g, 0.499 mmol), 1-(4-(2-클로로-6-((4-메톡시벤질)아미노)피리딘-4-일)피페라진-1-일)에탄-1-온 (0.17 g, 0.453 mmol)의 잘 교반된 용액을 함유하는 10 mL 마이크로웨이브 바이알에 질소 분위기 하에 주위 온도에서 물 (1 mL) 중 삼염기성 인산칼륨 (1.209 mL, 3.63 mmol))을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 여기에 질소 기체를 10분 동안 버블링하여 탈기하였다. 이어서, XPhos Pd G4 (0.018 g, 0.023 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지, 석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트로 용리시킴)에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-4-(5-(4-(4-아세틸피페라진-일)-6-((4-메톡시벤질)아미노)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-아미노-5-옥소펜타노에이트 (0.25 g,0.273 mmol, 60.2%)를 연갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 186
N2 분위기 하에 마이크로웨이브 바이알에서 무수 아세토니트릴 (4.0 mL) 중 tert-부틸 (S)-4-(5-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-((4-메톡시벤질)아미노)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-아미노-5-옥소펜타노에이트 (0.25 g, 0.381cmmol)의 교반 용액에 벤젠술폰산 (0.06 g, 0.381 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 130℃에서 1시간 동안 조사하였다. 반응이 완결된 후, 반응물을 농축시켜 조 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. 정제용 HPLC를 사용하여 정제를 수행하고, 분획을 동결건조시켜 3-(5-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-아미노피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (25.0 mg, 0.052 mmol, 13.6%)을 백색 고체로서 수득하였다.
정제용 HPLC 방법 세부사항: 칼럼: 엑스브리지 C18 (250 x 19) mm, 5 마이크로미터, 이동상 A: 물 중 5 mM 포름산암모늄, 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 15 mL/분.
LCMS: 칼럼 - 엑스브리지 C8 (50 x 4.6 mm) 5 마이크로미터, 파장 - 220 nm; 이동상 - 물 및 아세토니트릴 중 0.1% TFA. RT=1.21분. MS (ES): m/z = 499.1 [M+1]+.
HPLC: 키네텍스 비페닐 C18 (100 x 4.6) mm, 2.6 μm. 이동상 A: 물 중 0.05% TFA; 이동상 B: ACN; 유량:1.0 mL/분. RT = 7.14분, 순도: 95.69%.
1H NMR: 400 MHZ (DMSO): δ 11.03 (s, 1H), 8.15-8.22 (m, 3H), 7.75 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 6.86-6.87 (m, 1H), 5.90-5.92 (m, 1H), 5.72-5.74 (m, 2H),5.12-5.16 (m, 1H), 4.40-4.49 (m, 1H), 4.35 (d, J =8.40 Hz, 1H), 3.48-3.59 (m, 4H), 3.31-3.43 (m, 3H), 2.89-2.97 (m, 1H), 2.60-2.68 (m, 2H), 2.33-2.34(m, 1H), 2.01-2.06 (m, 4H).
분석용 LCMS 조건 (실시예 187-189)
방법 A: 액퀴티 UPLC® BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm; 이동상 A: 95:5 물:아세토니트릴, 2.5 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 5:95 물:아세토니트릴, 2.5 mM NH4OAc 포함; 온도: 40℃; 구배: 2분에 걸쳐 20%B에서 100%B; 유량: 0.7 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm).
방법 B: 칼럼: 엑스브리지 BEH XP C18 (50 x 2.1) mm, 2.5 μm; 이동상 A: 95:5 물:아세토니트릴, 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 5:95 물:아세토니트릴, 10 mM NH4OAc 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B; 유량: 1.1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm).
실시예 187
3-(5-(4-메틸-6-(메틸아미노)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00150
제조예 187A: 6-브로모-N,4-디메틸피리딘-2-아민
무수 THF (2 mL) 중 NaH (미네랄 오일 중 60%, 21.4 mg, 0.54 mmol)의 교반 현탁액에, 6-브로모-4-메틸피리딘-2-아민 (100 mg, 0.54 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 0℃로 냉각시켰다. 메틸 아이오다이드 (0.067 mL, 1.07 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc (5 mL x 4)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 12 g 칼럼, 0-30% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 6-브로모-N,4-디메틸피리딘-2-아민 (70 mg, 65% 수율)을 수득하였다. LCMS (방법 A): 체류 시간 1.04분, [M+H]+ 201.1; 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ = 6.60 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.69 (br s, 1H), 2.88 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 2.22 (s, 3H).
실시예 187
디옥산 (1.4 mL) 및 H2O (0.3 mL) 중 6-브로모-N,4-디메틸피리딘-2-아민 (70 mg, 0.35 mmol) 및 tert-부틸 (S)-5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일)펜타노에이트 (186 mg, 0.41 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (121 mg, 0.88 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물 (18 g, 0.022 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 염수 용액으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 12 g 칼럼, 0-100% EtOAc/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(4-메틸-6-(메틸아미노)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (70 mg)를 오렌지색 오일로서 수득하였다. 이를 아세토니트릴 (1.5 mL) 중에 용해시키고, p-TSA 1수화물 (46 mg, 0.24 mmol)을 첨가하고, 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 역상 정제용-LCMS (칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 150 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 20분에 걸쳐 10-40% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 15 mL/분)에 의해 정제하여 3-(5-(4-메틸-6-(메틸아미노)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (5.3 mg, 4% 수율)을 수득하였다. LCMS (방법 B): 체류 시간 0.78분, [M+H]+ 365.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.99 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.20-8.14 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.52-6.43 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.13 (dd, J = 5.1, 13.1 Hz, 1H), 4.58-4.47 (m, 1H), 4.44-4.32 (m, 1H), 2.98-2.83 (m, 5H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.42 (dd, J = 4.6, 13.1 Hz, 1H), 2.25 (s, 4H), 2.06-1.99 (m, 1H).
일반적 절차 I (실시예 188 및 189):
아릴 할라이드 (1 당량), tert-부틸 (S)-5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일)펜타노에이트 (1.2 당량), 탄산칼륨 (2 당량), 디옥산 (4 mL/mmol) 및 물 (0.4 mL/mmol)의 혼합물을 실온에서 5분 동안 아르곤으로 퍼징하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물 (0.05 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 단리된 생성물을 아세토니트릴 중에 용해시키고, pTSA·H2O (1.5 당량)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 188
3-(5-(6-(에틸아미노)-4-메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00151
제조예 188A. 6-브로모-N-에틸-4-메틸피리딘-2-아민
무수 THF (9 mL) 중 NaH (미네랄 오일 중 60%, 141 mg, 3.53 mmol)의 교반 현탁액에, 6-브로모-4-메틸피리딘-2-아민 (600 mg, 3.21 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 메틸 아이오다이드 (0.2 mL, 3.21 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc (10 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 24 g 칼럼, 0-30% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 6-브로모-N-에틸-4-메틸피리딘-2-아민 (550 mg, 80% 수율)을 수득하였다. LCMS (방법 A): 체류 시간 1.66분, [M+H]+ 215.1; 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 1.19-1.28 (m, 3 H) 2.20 (s, 3 H) 3.16-3.30 (m, 2 H) 4.56 (br s, 1 H) 6.08 (s, 1 H) 6.58 (s, 1 H).
실시예 188
3-(5-(6-(에틸아미노)-4-메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온을 6-브로모-N-에틸-4-메틸피리딘-2-아민으로부터 일반적 절차 I를 사용하여 합성하였다. 조 생성물을 정제용 LCMS (칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 150 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 20분에 걸쳐 10-40% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 15 mL/분)에 의해 정제하였다. LCMS (방법 B): 체류 시간 1.54분, [M+H]+ 379.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.99 (br s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.48 (br t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.14 (dd, J = 5.0, 13.6 Hz, 1H), 4.58-4.30 (m, 2H), 3.37 (br dd, J = 5.5, 7.0 Hz, 3H), 2.99-2.87 (m, 1H), 2.70-2.58 (m, 1H), 2.47-2.36 (m, 2H), 2.24 (s, 2H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.22-1.17 (m, 2H).
실시예 189
3-(5-(4,5-디메틸-6-(메틸아미노)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00152
제조예 189A. 6-클로로-N,3,4-트리메틸피리딘-2-아민
무수 THF (7 mL) 중 NaH (미네랄 오일 중 60%, 61 mg, 1.53 mmol)의 교반 현탁액에, 6-클로로-3,4-디메틸피리딘-2-아민 (200 mg, 1.28 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 메틸 아이오다이드 (0.18 mL, 2.81 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc (10 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 24 g 칼럼, 0-30% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 6-클로로-N,3,4-트리메틸피리딘-2-아민 (164 mg, 75% 수율)을 수득하였다. LCMS (방법 A): 체류 시간 1.47분, [M+H]+ 170.9; 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 6.45 (s, 1 H), 4.17-4.34 (m, 1 H), 3.02 (d, J = 4.91 Hz, 3 H), 2.14-2.23 (m, 3 H), 1.96 (s, 3 H).
실시예 189
3-(5-(4,5-디메틸-6-(메틸아미노)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온을 6-클로로-N,3,4-트리메틸피리딘-2-아민으로부터 일반적 절차 I에 따라 합성하였다. 조 생성물을 정제용-LCMS (칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 150 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 20분에 걸쳐 10-40% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 15 mL/분)에 의해 정제하였다. LCMS (방법 B): 체류 시간 0.62분, [M+H]+ 379.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (br s, 1 H), 8.16-8.33 (m, 2 H), 7.77 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 6.03 (br d, J = 4.52 Hz, 1 H), 5.14 (br dd, J = 13.55, 5.02 Hz, 1 H), 4.34-4.59 (m, 2 H), 2.96 (br d, J = 4.02 Hz, 4 H), 2.64 (br s, 1 H), 2.37-2.46 (m, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 1.96-2.06 (m, 4 H) .
생물학적 검정
본 발명의 화합물의 약리학적 특성은 다수의 생물학적 검정에 의해 확인될 수 있다. 하기 예시된 생물학적 검정은 본 발명의 화합물을 사용하여 수행하였다.
헬리오스 세포 분해 검정
Jurkat 세포를 384 웰 세포 배양 플레이트에서 40 μL RPMI + 10% FBS 중에 80,000개 세포/웰로 플레이팅한 후, 관심 화합물을 첨가하기 위해 음향 분배 기술을 사용하였다. 세포 배양물을 37℃ 및 5% CO2에서 72시간 동안 인큐베이션하였다. 분석을 용이하게 하기 위해, 세포 배양물을 200 rpm에서 5분 동안 스핀 다운시키고, 상청액을 폐기하였다. 플레이트를 진탕시켜 세포 펠릿을 제거한 후, 세포를 50 μL의 고정 완충제 (이바이오사이언스(eBioScience) FoxP3 완충제 세트 00-5523-00) 중에 실온에서 60분 동안 재현탁시켰다. 원심분리하고 상청액을 폐기한 후, 세포를 실온에서 10분 동안 50 μL의 투과화 완충제 (이바이오사이언스 FoxP3 완충제 세트 00-5523-00)로 투과화하였다. 투과화 후, 세포를 스핀 다운시키고, 상청액을 1x 투과화 완충제 (이카로스-알렉사488 [바이오레전드(Biolegend), Cat #368408, 1:50], 헬리오스-PE [CST, Cat #29360, 1:50], 아이올로스-알렉사647 [바이오레전드, Cat #371106 바이오레전드, 1:25]) 중 헬리오스, 이카로스 및 아이올로스에 대한 20 μL 형광 표지된 항체 또는 상응하는 이소형 대조군으로 대체하고, 염색 반응물을 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하고; 광으로부터 보호하였다. 후속적으로, 30 μL의 1x 투과화 완충제를 첨가한 후, 세포를 원심분리하고, 상청액을 폐기하였다. 염색된 세포를 25 μL의 유동 세포측정 염색 완충제 (PBS + 0.2%BSA) 중에 재현탁시키고, 인텔리시트 아이크 플러스 유동 세포측정기를 사용하여 분석하였다.
표 4
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
SEQUENCE LISTING <110> BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY <120> SUBSTITUTED OXOISOINDOLINE COMPOUNDS <130> 13397-WO-PCT <150> US62/993,144 <151> 2020-03-23 <160> 8 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 526 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Glu Thr Glu Ala Ile Asp Gly Tyr Ile Thr Cys Asp Asn Glu Leu 1 5 10 15 Ser Pro Glu Arg Glu His Ser Asn Met Ala Ile Asp Leu Thr Ser Ser 20 25 30 Thr Pro Asn Gly Gln His Ala Ser Pro Ser His Met Thr Ser Thr Asn 35 40 45 Ser Val Lys Leu Glu Met Gln Ser Asp Glu Glu Cys Asp Arg Lys Pro 50 55 60 Leu Ser Arg Glu Asp Glu Ile Arg Gly His Asp Glu Gly Ser Ser Leu 65 70 75 80 Glu Glu Pro Leu Ile Glu Ser Ser Glu Val Ala Asp Asn Arg Lys Val 85 90 95 Gln Glu Leu Gln Gly Glu Gly Gly Ile Arg Leu Pro Asn Gly Lys Leu 100 105 110 Lys Cys Asp Val Cys Gly Met Val Cys Ile Gly Pro Asn Val Leu Met 115 120 125 Val His Lys Arg Ser His Thr Gly Glu Arg Pro Phe His Cys Asn Gln 130 135 140 Cys Gly Ala Ser Phe Thr Gln Lys Gly Asn Leu Leu Arg His Ile Lys 145 150 155 160 Leu His Ser Gly Glu Lys Pro Phe Lys Cys Pro Phe Cys Ser Tyr Ala 165 170 175 Cys Arg Arg Arg Asp Ala Leu Thr Gly His Leu Arg Thr His Ser Val 180 185 190 Gly Lys Pro His Lys Cys Asn Tyr Cys Gly Arg Ser Tyr Lys Gln Arg 195 200 205 Ser Ser Leu Glu Glu His Lys Glu Arg Cys His Asn Tyr Leu Gln Asn 210 215 220 Val Ser Met Glu Ala Ala Gly Gln Val Met Ser His His Val Pro Pro 225 230 235 240 Met Glu Asp Cys Lys Glu Gln Glu Pro Ile Met Asp Asn Asn Ile Ser 245 250 255 Leu Val Pro Phe Glu Arg Pro Ala Val Ile Glu Lys Leu Thr Gly Asn 260 265 270 Met Gly Lys Arg Lys Ser Ser Thr Pro Gln Lys Phe Val Gly Glu Lys 275 280 285 Leu Met Arg Phe Ser Tyr Pro Asp Ile His Phe Asp Met Asn Leu Thr 290 295 300 Tyr Glu Lys Glu Ala Glu Leu Met Gln Ser His Met Met Asp Gln Ala 305 310 315 320 Ile Asn Asn Ala Ile Thr Tyr Leu Gly Ala Glu Ala Leu His Pro Leu 325 330 335 Met Gln His Pro Pro Ser Thr Ile Ala Glu Val Ala Pro Val Ile Ser 340 345 350 Ser Ala Tyr Ser Gln Val Tyr His Pro Asn Arg Ile Glu Arg Pro Ile 355 360 365 Ser Arg Glu Thr Ala Asp Ser His Glu Asn Asn Met Asp Gly Pro Ile 370 375 380 Ser Leu Ile Arg Pro Lys Ser Arg Pro Gln Glu Arg Glu Ala Ser Pro 385 390 395 400 Ser Asn Ser Cys Leu Asp Ser Thr Asp Ser Glu Ser Ser His Asp Asp 405 410 415 His Gln Ser Tyr Gln Gly His Pro Ala Leu Asn Pro Lys Arg Lys Gln 420 425 430 Ser Pro Ala Tyr Met Lys Glu Asp Val Lys Ala Leu Asp Thr Thr Lys 435 440 445 Ala Pro Lys Gly Ser Leu Lys Asp Ile Tyr Lys Val Phe Asn Gly Glu 450 455 460 Gly Glu Gln Ile Arg Ala Phe Lys Cys Glu His Cys Arg Val Leu Phe 465 470 475 480 Leu Asp His Val Met Tyr Thr Ile His Met Gly Cys His Gly Tyr Arg 485 490 495 Asp Pro Leu Glu Cys Asn Ile Cys Gly Tyr Arg Ser Gln Asp Arg Tyr 500 505 510 Glu Phe Ser Ser His Ile Val Arg Gly Glu His Thr Phe His 515 520 525 <210> 2 <211> 500 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Met Glu Thr Glu Ala Ile Asp Gly Tyr Ile Thr Cys Asp Asn Glu Leu 1 5 10 15 Ser Pro Glu Arg Glu His Ser Asn Met Ala Ile Asp Leu Thr Ser Ser 20 25 30 Thr Pro Asn Gly Gln His Ala Ser Pro Ser His Met Thr Ser Thr Asn 35 40 45 Ser Val Lys Leu Glu Met Gln Ser Asp Glu Glu Cys Asp Arg Lys Pro 50 55 60 Leu Ser Arg Glu Asp Glu Ile Arg Gly His Asp Glu Gly Ser Ser Leu 65 70 75 80 Glu Glu Pro Leu Ile Glu Ser Ser Glu Val Ala Asp Asn Arg Lys Val 85 90 95 Gln Glu Leu Gln Gly Glu Gly Gly Ile Arg Leu Pro Asn Gly Glu Arg 100 105 110 Pro Phe His Cys Asn Gln Cys Gly Ala Ser Phe Thr Gln Lys Gly Asn 115 120 125 Leu Leu Arg His Ile Lys Leu His Ser Gly Glu Lys Pro Phe Lys Cys 130 135 140 Pro Phe Cys Ser Tyr Ala Cys Arg Arg Arg Asp Ala Leu Thr Gly His 145 150 155 160 Leu Arg Thr His Ser Val Gly Lys Pro His Lys Cys Asn Tyr Cys Gly 165 170 175 Arg Ser Tyr Lys Gln Arg Ser Ser Leu Glu Glu His Lys Glu Arg Cys 180 185 190 His Asn Tyr Leu Gln Asn Val Ser Met Glu Ala Ala Gly Gln Val Met 195 200 205 Ser His His Val Pro Pro Met Glu Asp Cys Lys Glu Gln Glu Pro Ile 210 215 220 Met Asp Asn Asn Ile Ser Leu Val Pro Phe Glu Arg Pro Ala Val Ile 225 230 235 240 Glu Lys Leu Thr Gly Asn Met Gly Lys Arg Lys Ser Ser Thr Pro Gln 245 250 255 Lys Phe Val Gly Glu Lys Leu Met Arg Phe Ser Tyr Pro Asp Ile His 260 265 270 Phe Asp Met Asn Leu Thr Tyr Glu Lys Glu Ala Glu Leu Met Gln Ser 275 280 285 His Met Met Asp Gln Ala Ile Asn Asn Ala Ile Thr Tyr Leu Gly Ala 290 295 300 Glu Ala Leu His Pro Leu Met Gln His Pro Pro Ser Thr Ile Ala Glu 305 310 315 320 Val Ala Pro Val Ile Ser Ser Ala Tyr Ser Gln Val Tyr His Pro Asn 325 330 335 Arg Ile Glu Arg Pro Ile Ser Arg Glu Thr Ala Asp Ser His Glu Asn 340 345 350 Asn Met Asp Gly Pro Ile Ser Leu Ile Arg Pro Lys Ser Arg Pro Gln 355 360 365 Glu Arg Glu Ala Ser Pro Ser Asn Ser Cys Leu Asp Ser Thr Asp Ser 370 375 380 Glu Ser Ser His Asp Asp His Gln Ser Tyr Gln Gly His Pro Ala Leu 385 390 395 400 Asn Pro Lys Arg Lys Gln Ser Pro Ala Tyr Met Lys Glu Asp Val Lys 405 410 415 Ala Leu Asp Thr Thr Lys Ala Pro Lys Gly Ser Leu Lys Asp Ile Tyr 420 425 430 Lys Val Phe Asn Gly Glu Gly Glu Gln Ile Arg Ala Phe Lys Cys Glu 435 440 445 His Cys Arg Val Leu Phe Leu Asp His Val Met Tyr Thr Ile His Met 450 455 460 Gly Cys His Gly Tyr Arg Asp Pro Leu Glu Cys Asn Ile Cys Gly Tyr 465 470 475 480 Arg Ser Gln Asp Arg Tyr Glu Phe Ser Ser His Ile Val Arg Gly Glu 485 490 495 His Thr Phe His 500 <210> 3 <211> 452 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Met Glu Thr Glu Ala Ile Asp Gly Tyr Ile Thr Cys Asp Asn Glu Leu 1 5 10 15 Ser Pro Glu Arg Glu His Ser Asn Met Ala Ile Asp Leu Thr Ser Ser 20 25 30 Thr Pro Asn Gly Gln His Ala Ser Pro Ser His Met Thr Ser Thr Asn 35 40 45 Ser Val Lys Leu Glu Met Gln Ser Asp Glu Glu Cys Asp Arg Lys Pro 50 55 60 Leu Ser Arg Glu Asp Glu Ile Arg Gly His Asp Glu Gly Ser Ser Leu 65 70 75 80 Glu Glu Pro Leu Ile Glu Ser Ser Glu Val Ala Asp Asn Arg Lys Val 85 90 95 Gln Glu Leu Gln Gly Glu Gly Gly Ile Arg Leu Pro Asn Gly Glu Arg 100 105 110 Pro Phe His Cys Asn Gln Cys Gly Ala Ser Phe Thr Gln Lys Gly Asn 115 120 125 Leu Leu Arg His Ile Lys Leu His Ser Gly Glu Lys Pro Phe Lys Cys 130 135 140 Pro Phe Cys Ser Tyr Ala Cys Arg Arg Arg Asp Ala Leu Thr Gly His 145 150 155 160 Leu Arg Thr His Ser Val Gly Lys Pro His Lys Cys Asn Tyr Cys Gly 165 170 175 Arg Ser Tyr Lys Gln Arg Ser Ser Leu Glu Glu His Lys Glu Arg Cys 180 185 190 His Asn Tyr Leu Gln Asn Val Ser Met Glu Ala Ala Gly Gln Val Met 195 200 205 Ser His His Gly Glu Lys Leu Met Arg Phe Ser Tyr Pro Asp Ile His 210 215 220 Phe Asp Met Asn Leu Thr Tyr Glu Lys Glu Ala Glu Leu Met Gln Ser 225 230 235 240 His Met Met Asp Gln Ala Ile Asn Asn Ala Ile Thr Tyr Leu Gly Ala 245 250 255 Glu Ala Leu His Pro Leu Met Gln His Pro Pro Ser Thr Ile Ala Glu 260 265 270 Val Ala Pro Val Ile Ser Ser Ala Tyr Ser Gln Val Tyr His Pro Asn 275 280 285 Arg Ile Glu Arg Pro Ile Ser Arg Glu Thr Ala Asp Ser His Glu Asn 290 295 300 Asn Met Asp Gly Pro Ile Ser Leu Ile Arg Pro Lys Ser Arg Pro Gln 305 310 315 320 Glu Arg Glu Ala Ser Pro Ser Asn Ser Cys Leu Asp Ser Thr Asp Ser 325 330 335 Glu Ser Ser His Asp Asp His Gln Ser Tyr Gln Gly His Pro Ala Leu 340 345 350 Asn Pro Lys Arg Lys Gln Ser Pro Ala Tyr Met Lys Glu Asp Val Lys 355 360 365 Ala Leu Asp Thr Thr Lys Ala Pro Lys Gly Ser Leu Lys Asp Ile Tyr 370 375 380 Lys Val Phe Asn Gly Glu Gly Glu Gln Ile Arg Ala Phe Lys Cys Glu 385 390 395 400 His Cys Arg Val Leu Phe Leu Asp His Val Met Tyr Thr Ile His Met 405 410 415 Gly Cys His Gly Tyr Arg Asp Pro Leu Glu Cys Asn Ile Cys Gly Tyr 420 425 430 Arg Ser Gln Asp Arg Tyr Glu Phe Ser Ser His Ile Val Arg Gly Glu 435 440 445 His Thr Phe His 450 <210> 4 <211> 239 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Met Glu Thr Glu Ala Ile Asp Gly Tyr Ile Thr Cys Asp Asn Glu Leu 1 5 10 15 Ser Pro Glu Arg Glu His Ser Asn Met Ala Ile Asp Leu Thr Ser Ser 20 25 30 Thr Pro Asn Gly Gln His Ala Ser Pro Ser His Met Thr Ser Thr Asn 35 40 45 Ser Val Lys Leu Glu Met Gln Ser Asp Glu Glu Cys Asp Arg Lys Pro 50 55 60 Leu Ser Arg Glu Asp Glu Ile Arg Gly His Asp Glu Gly Ser Ser Leu 65 70 75 80 Glu Glu Pro Leu Ile Glu Ser Ser Glu Val Ala Asp Asn Arg Lys Val 85 90 95 Gln Glu Leu Gln Gly Glu Gly Gly Ile Arg Leu Pro Asn Gly Lys Leu 100 105 110 Lys Cys Asp Val Cys Gly Met Val Cys Ile Gly Pro Asn Val Leu Met 115 120 125 Val His Lys Arg Ser His Thr Gly Glu Arg Pro Phe His Cys Asn Gln 130 135 140 Cys Gly Ala Ser Phe Thr Gln Lys Gly Asn Leu Leu Arg His Ile Lys 145 150 155 160 Leu His Ser Gly Glu Lys Pro Phe Lys Cys Pro Phe Cys Ser Tyr Ala 165 170 175 Cys Arg Arg Arg Asp Ala Leu Thr Gly His Leu Arg Thr His Ser Val 180 185 190 Gly Lys Pro His Lys Cys Asn Tyr Cys Gly Arg Ser Tyr Lys Gln Arg 195 200 205 Ser Ser Leu Glu Glu His Lys Glu Arg Cys His Asn Tyr Leu Gln Asn 210 215 220 Val Ser Met Glu Ala Ala Gly Gln Val Met Ser His His Asp Ser 225 230 235 <210> 5 <211> 454 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 5 Met Glu Thr Glu Ala Ile Asp Gly Tyr Ile Thr Cys Asp Asn Glu Leu 1 5 10 15 Ser Pro Glu Arg Glu His Ser Asn Met Ala Ile Asp Leu Thr Ser Ser 20 25 30 Thr Pro Asn Gly Gln His Ala Ser Pro Ser His Met Thr Ser Thr Asn 35 40 45 Ser Val Lys Leu Glu Met Gln Ser Asp Glu Glu Cys Asp Arg Lys Pro 50 55 60 Leu Ser Arg Glu Asp Glu Ile Arg Gly His Asp Glu Gly Ser Ser Leu 65 70 75 80 Glu Glu Pro Leu Ile Glu Ser Ser Glu Val Ala Asp Asn Arg Lys Val 85 90 95 Gln Glu Leu Gln Gly Glu Gly Gly Ile Arg Leu Pro Asn Gly Glu Arg 100 105 110 Pro Phe His Cys Asn Gln Cys Gly Ala Ser Phe Thr Gln Lys Gly Asn 115 120 125 Leu Leu Arg His Ile Lys Leu His Ser Gly Glu Lys Pro Phe Lys Cys 130 135 140 Pro Phe Cys Ser Tyr Ala Cys Arg Arg Arg Asp Ala Leu Thr Gly His 145 150 155 160 Leu Arg Thr His Ser Val Pro Pro Met Glu Asp Cys Lys Glu Gln Glu 165 170 175 Pro Ile Met Asp Asn Asn Ile Ser Leu Val Pro Phe Glu Arg Pro Ala 180 185 190 Val Ile Glu Lys Leu Thr Gly Asn Met Gly Lys Arg Lys Ser Ser Thr 195 200 205 Pro Gln Lys Phe Val Gly Glu Lys Leu Met Arg Phe Ser Tyr Pro Asp 210 215 220 Ile His Phe Asp Met Asn Leu Thr Tyr Glu Lys Glu Ala Glu Leu Met 225 230 235 240 Gln Ser His Met Met Asp Gln Ala Ile Asn Asn Ala Ile Thr Tyr Leu 245 250 255 Gly Ala Glu Ala Leu His Pro Leu Met Gln His Pro Pro Ser Thr Ile 260 265 270 Ala Glu Val Ala Pro Val Ile Ser Ser Ala Tyr Ser Gln Val Tyr His 275 280 285 Pro Asn Arg Ile Glu Arg Pro Ile Ser Arg Glu Thr Ala Asp Ser His 290 295 300 Glu Asn Asn Met Asp Gly Pro Ile Ser Leu Ile Arg Pro Lys Ser Arg 305 310 315 320 Pro Gln Glu Arg Glu Ala Ser Pro Ser Asn Ser Cys Leu Asp Ser Thr 325 330 335 Asp Ser Glu Ser Ser His Asp Asp His Gln Ser Tyr Gln Gly His Pro 340 345 350 Ala Leu Asn Pro Lys Arg Lys Gln Ser Pro Ala Tyr Met Lys Glu Asp 355 360 365 Val Lys Ala Leu Asp Thr Thr Lys Ala Pro Lys Gly Ser Leu Lys Asp 370 375 380 Ile Tyr Lys Val Phe Asn Gly Glu Gly Glu Gln Ile Arg Ala Phe Lys 385 390 395 400 Cys Glu His Cys Arg Val Leu Phe Leu Asp His Val Met Tyr Thr Ile 405 410 415 His Met Gly Cys His Gly Tyr Arg Asp Pro Leu Glu Cys Asn Ile Cys 420 425 430 Gly Tyr Arg Ser Gln Asp Arg Tyr Glu Phe Ser Ser His Ile Val Arg 435 440 445 Gly Glu His Thr Phe His 450 <210> 6 <211> 23 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6 Phe His Cys Asn Gln Cys Gly Ala Ser Phe Thr Gln Lys Gly Asn Leu 1 5 10 15 Leu Arg His Ile Lys Leu His 20 <210> 7 <211> 585 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 7 Met His Thr Pro Pro Ala Leu Pro Arg Arg Phe Gln Gly Gly Gly Arg 1 5 10 15 Val Arg Thr Pro Gly Ser His Arg Gln Gly Lys Asp Asn Leu Glu Arg 20 25 30 Asp Pro Ser Gly Gly Cys Val Pro Asp Phe Leu Pro Gln Ala Gln Asp 35 40 45 Ser Asn His Phe Ile Met Glu Ser Leu Phe Cys Glu Ser Ser Gly Asp 50 55 60 Ser Ser Leu Glu Lys Glu Phe Leu Gly Ala Pro Val Gly Pro Ser Val 65 70 75 80 Ser Thr Pro Asn Ser Gln His Ser Ser Pro Ser Arg Ser Leu Ser Ala 85 90 95 Asn Ser Ile Lys Val Glu Met Tyr Ser Asp Glu Glu Ser Ser Arg Leu 100 105 110 Leu Gly Pro Asp Glu Arg Leu Leu Glu Lys Asp Asp Ser Val Ile Val 115 120 125 Glu Asp Ser Leu Ser Glu Pro Leu Gly Tyr Cys Asp Gly Ser Gly Pro 130 135 140 Glu Pro His Ser Pro Gly Gly Ile Arg Leu Pro Asn Gly Lys Leu Lys 145 150 155 160 Cys Asp Val Cys Gly Met Val Cys Ile Gly Pro Asn Val Leu Met Val 165 170 175 His Lys Arg Ser His Thr Gly Glu Arg Pro Phe His Cys Asn Gln Cys 180 185 190 Gly Ala Ser Phe Thr Gln Lys Gly Asn Leu Leu Arg His Ile Lys Leu 195 200 205 His Ser Gly Glu Lys Pro Phe Lys Cys Pro Phe Cys Asn Tyr Ala Cys 210 215 220 Arg Arg Arg Asp Ala Leu Thr Gly His Leu Arg Thr His Ser Val Ser 225 230 235 240 Ser Pro Thr Val Gly Lys Pro Tyr Lys Cys Asn Tyr Cys Gly Arg Ser 245 250 255 Tyr Lys Gln Gln Ser Thr Leu Glu Glu His Lys Glu Arg Cys His Asn 260 265 270 Tyr Leu Gln Ser Leu Ser Thr Glu Ala Gln Ala Leu Ala Gly Gln Pro 275 280 285 Gly Asp Glu Ile Arg Asp Leu Glu Met Val Pro Asp Ser Met Leu His 290 295 300 Ser Ser Ser Glu Arg Pro Thr Phe Ile Asp Arg Leu Ala Asn Ser Leu 305 310 315 320 Thr Lys Arg Lys Arg Ser Thr Pro Gln Lys Phe Val Gly Glu Lys Gln 325 330 335 Met Arg Phe Ser Leu Ser Asp Leu Pro Tyr Asp Val Asn Ser Gly Gly 340 345 350 Tyr Glu Lys Asp Val Glu Leu Val Ala His His Ser Leu Glu Pro Gly 355 360 365 Phe Gly Ser Ser Leu Ala Phe Val Gly Ala Glu His Leu Arg Pro Leu 370 375 380 Arg Leu Pro Pro Thr Asn Cys Ile Ser Glu Leu Thr Pro Val Ile Ser 385 390 395 400 Ser Val Tyr Thr Gln Met Gln Pro Leu Pro Gly Arg Leu Glu Leu Pro 405 410 415 Gly Ser Arg Glu Ala Gly Glu Gly Pro Glu Asp Leu Ala Asp Gly Gly 420 425 430 Pro Leu Leu Tyr Arg Pro Arg Gly Pro Leu Thr Asp Pro Gly Ala Ser 435 440 445 Pro Ser Asn Gly Cys Gln Asp Ser Thr Asp Thr Glu Ser Asn His Glu 450 455 460 Asp Arg Val Ala Gly Val Val Ser Leu Pro Gln Gly Pro Pro Pro Gln 465 470 475 480 Pro Pro Pro Thr Ile Val Val Gly Arg His Ser Pro Ala Tyr Ala Lys 485 490 495 Glu Asp Pro Lys Pro Gln Glu Gly Leu Leu Arg Gly Thr Pro Gly Pro 500 505 510 Ser Lys Glu Val Leu Arg Val Val Gly Glu Ser Gly Glu Pro Val Lys 515 520 525 Ala Phe Lys Cys Glu His Cys Arg Ile Leu Phe Leu Asp His Val Met 530 535 540 Phe Thr Ile His Met Gly Cys His Gly Phe Arg Asp Pro Phe Glu Cys 545 550 555 560 Asn Ile Cys Gly Tyr His Ser Gln Asp Arg Tyr Glu Phe Ser Ser His 565 570 575 Ile Val Arg Gly Glu His Lys Val Gly 580 585 <210> 8 <211> 544 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 8 Met Asp Ser Arg Tyr Leu Gln Leu Gln Leu Tyr Leu Pro Ser Cys Ser 1 5 10 15 Leu Leu Gln Gly Ser Gly Asp Ser Ser Leu Glu Lys Glu Phe Leu Gly 20 25 30 Ala Pro Val Gly Pro Ser Val Ser Thr Pro Asn Ser Gln His Ser Ser 35 40 45 Pro Ser Arg Ser Leu Ser Ala Asn Ser Ile Lys Val Glu Met Tyr Ser 50 55 60 Asp Glu Glu Ser Ser Arg Leu Leu Gly Pro Asp Glu Arg Leu Leu Glu 65 70 75 80 Lys Asp Asp Ser Val Ile Val Glu Asp Ser Leu Ser Glu Pro Leu Gly 85 90 95 Tyr Cys Asp Gly Ser Gly Pro Glu Pro His Ser Pro Gly Gly Ile Arg 100 105 110 Leu Pro Asn Gly Lys Leu Lys Cys Asp Val Cys Gly Met Val Cys Ile 115 120 125 Gly Pro Asn Val Leu Met Val His Lys Arg Ser His Thr Gly Glu Arg 130 135 140 Pro Phe His Cys Asn Gln Cys Gly Ala Ser Phe Thr Gln Lys Gly Asn 145 150 155 160 Leu Leu Arg His Ile Lys Leu His Ser Gly Glu Lys Pro Phe Lys Cys 165 170 175 Pro Phe Cys Asn Tyr Ala Cys Arg Arg Arg Asp Ala Leu Thr Gly His 180 185 190 Leu Arg Thr His Ser Val Ser Ser Pro Thr Val Gly Lys Pro Tyr Lys 195 200 205 Cys Asn Tyr Cys Gly Arg Ser Tyr Lys Gln Gln Ser Thr Leu Glu Glu 210 215 220 His Lys Glu Arg Cys His Asn Tyr Leu Gln Ser Leu Ser Thr Glu Ala 225 230 235 240 Gln Ala Leu Ala Gly Gln Pro Gly Asp Glu Ile Arg Asp Leu Glu Met 245 250 255 Val Pro Asp Ser Met Leu His Ser Ser Ser Glu Arg Pro Thr Phe Ile 260 265 270 Asp Arg Leu Ala Asn Ser Leu Thr Lys Arg Lys Arg Ser Thr Pro Gln 275 280 285 Lys Phe Val Gly Glu Lys Gln Met Arg Phe Ser Leu Ser Asp Leu Pro 290 295 300 Tyr Asp Val Asn Ser Gly Gly Tyr Glu Lys Asp Val Glu Leu Val Ala 305 310 315 320 His His Ser Leu Glu Pro Gly Phe Gly Ser Ser Leu Ala Phe Val Gly 325 330 335 Ala Glu His Leu Arg Pro Leu Arg Leu Pro Pro Thr Asn Cys Ile Ser 340 345 350 Glu Leu Thr Pro Val Ile Ser Ser Val Tyr Thr Gln Met Gln Pro Leu 355 360 365 Pro Gly Arg Leu Glu Leu Pro Gly Ser Arg Glu Ala Gly Glu Gly Pro 370 375 380 Glu Asp Leu Ala Asp Gly Gly Pro Leu Leu Tyr Arg Pro Arg Gly Pro 385 390 395 400 Leu Thr Asp Pro Gly Ala Ser Pro Ser Asn Gly Cys Gln Asp Ser Thr 405 410 415 Asp Thr Glu Ser Asn His Glu Asp Arg Val Ala Gly Val Val Ser Leu 420 425 430 Pro Gln Gly Pro Pro Pro Gln Pro Pro Pro Thr Ile Val Val Gly Arg 435 440 445 His Ser Pro Ala Tyr Ala Lys Glu Asp Pro Lys Pro Gln Glu Gly Leu 450 455 460 Leu Arg Gly Thr Pro Gly Pro Ser Lys Glu Val Leu Arg Val Val Gly 465 470 475 480 Glu Ser Gly Glu Pro Val Lys Ala Phe Lys Cys Glu His Cys Arg Ile 485 490 495 Leu Phe Leu Asp His Val Met Phe Thr Ile His Met Gly Cys His Gly 500 505 510 Phe Arg Asp Pro Phe Glu Cys Asn Ile Cys Gly Tyr His Ser Gln Asp 515 520 525 Arg Tyr Glu Phe Ser Ser His Ile Val Arg Gly Glu His Lys Val Gly 530 535 540

Claims (18)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염.
    Figure pct00160

    여기서
    고리 A는
    Figure pct00161

    Figure pct00162

    이고;
    각각의 R1은 독립적으로 F, Cl, Br, -CN, -OH, -NO2, 0 내지 6개의 R1a로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 6개의 R1a로 치환된 C1-3 알콕시, -CRxRxOCRxRx(페닐), -NRyRy, -NRxC(O)H, -NRxC(O)(C1-2 알킬), -NRxC(O)NRxRx, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)O(C1-3 알킬), -C(O)NRxRx, -C(O)NRx(C3-6 시클로알킬), -OC(O)(C1-3 알킬), -SO2(C1-3 알킬), -NHN(C1-2 알킬)2, -CH2CH2Si(CH3)3, 또는 C3-6 시클로알킬, 페닐, 피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 및 디옥시도티오모르폴리닐로부터 선택된 시클릭 기이고, 여기서 상기 시클릭 기는 0 내지 4개의 R1b로 치환되고;
    각각의 R1a는 독립적으로 F, Cl, -CN, -OH, C1-2 알콕시, C1-2 플루오로알콕시, -SO2(C1-3 알킬), 또는 페닐이고;
    각각의 R1b는 독립적으로 F, Cl, C1-2 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-2 알콕시, C1-2 플루오로알콕시, -C(O)(C1-3 알킬), -SO2(C1-3 알킬), 또는 -CH2(페닐)이고;
    각각의 Rx는 독립적으로 H 또는 -CH3이고;
    각각의 Ry는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
  2. 제1항에 있어서,
    각각의 R1이 독립적으로 F, Cl, Br, -CN, -OH, -NO2, 0 내지 6개의 R1a로 치환된 C1-5 알킬, 0 내지 5개의 R1a로 치환된 C1-2 알콕시, -CRxRxOCH2(페닐), -NRyRy, -NRxC(O)CH3, -NRxC(O)NRxRx, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)O(C1-2 알킬), -C(O)NRxRx, -C(O)NRx(시클로프로필), -OC(O)(C1-2 알킬), -SO2(C1-2 알킬), -NHN(CH3)2, -CH2CH2Si(CH3)3, 또는 C3-6 시클로알킬, 페닐, 피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 및 디옥시도티오모르폴리닐로부터 선택된 시클릭 기이고, 여기서 상기 시클릭 기는 0 내지 3개의 R1b로 치환되고;
    각각의 R1b가 독립적으로 F, Cl, C1-2 알킬, -CH2F, -CHF2, -CF3, C1-2 알콕시, -OCF3, -C(O)(C1-2 알킬), 또는 -SO2(C1-2 알킬)이고;
    n이 0, 1, 2, 또는 3인
    화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    각각의 R1이 독립적으로 F, Cl, Br, -CN, -OH, -NO2, -CH3, -CH2CH3, -CHCH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CF3, -CH2Cl, -CH2CN, -CH2(페닐), -CH2OH, -CH2OCH2(페닐), -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2(페닐), -NH2, -NH(CH3), -NH(CH2CH3), -NH(CH(CH3)CH2CH3), -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -NHC(O)CH3, -N(CH3)C(O)CH3, -C(O)H, -C(O)OCH3, -C(O)NH(시클로프로필), -C(O)NH2, -C(O)N(CH3)2, -CH2CH2Si(CH3)3, -OC(O)CH3, -NHN(CH3)2, 시클로프로필, 페닐, 피리디닐, (벤질)모르폴리닐, (메틸술포닐)피페라지닐, 또는 아세틸피페라지닐이고;
    n이 0, 1, 2, 또는 3인
    화합물 또는 그의 염.
  4. 제1항에 있어서,
    고리 A가
    Figure pct00163

    인 화합물 또는 그의 염.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A가
    Figure pct00164

    인 화합물 또는 그의 염.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A가
    Figure pct00165

    인 화합물 또는 그의 염.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A가
    Figure pct00166
    이고;
    각각의 R1이 독립적으로 F, Cl, Br, -CN, -OH, -NO2, -CH3, -OCH3, -NH2, -NH(CH3), -NH(CH2CH3), -NHC(O)CH3, -NHN(CH3)2, 시클로프로필, 페닐, (벤질)모르폴리닐, (메틸술포닐)피페라지닐, 또는 아세틸피페라지닐이고;
    n이 0, 1, 2, 또는 3인
    화합물 또는 그의 염.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A가
    Figure pct00167
    이고;
    각각의 R1이 독립적으로 F, Cl, -CN, -OH, -CH3, -OCH3, -OCH2(페닐), -NH2, -N(CH3)2, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CF3, -CH2Cl, -CH2CN, -CH2(페닐), -CH2OH, -CH2OCH2(페닐), -OCH2CH3, -NH(CH3), -NH(CH2CH3), 또는 -NHC(O)CH3이고;
    n이 0, 1, 또는 2인
    화합물 또는 그의 염.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A가
    Figure pct00168
    이고;
    각각의 R1이 독립적으로 F, Cl, -OH, -CH3, -OCH3, -NH2, -C(O)OCH3, -C(O)NH(시클로프로필), 또는 페닐이고;
    n이 0, 1, 또는 2인
    화합물 또는 그의 염.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A가
    Figure pct00169
    이고;
    각각의 R1이 독립적으로 -CN, -NH2, -C(O)NH2, 페닐, 또는 피리디닐이고;
    n이 0, 1, 또는 2인
    화합물 또는 그의 염.
  11. 제1항에 있어서, 하기인 화합물 또는 그의 염:
    3-[1-옥소-5-(퀴놀린-2-일)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (1);
    3-[5-(4-아미노이소퀴놀린-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (2);
    3-(5-{8-옥사-3,5-디아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2,4,6,10,12-헥사엔-6-일}-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온 (3);
    3-[5-(1-아미노이소퀴놀린-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (4);
    3-[5-(3-아미노퀴녹살린-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (5);
    3-(1-옥소-5-{7H-피롤로[2,3-c]피리다진-3-일}-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (6);
    3-[1-옥소-5-(퀴녹살린-2-일)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (7);
    3-[5-(4-아미노퀴놀린-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (8);
    3-[1-옥소-5-(퀴나졸린-2-일)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (9);
    3-(5-{2-[(부탄-2-일)아미노]-[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일}-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온 (10);
    3-(5-{7-플루오로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일}-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (11);
    3-[5-(4-메톡시퀴놀린-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (12);
    3-[1-옥소-5-(4-페닐퀴놀린-2-일)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (13);
    N-시클로프로필-2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일] 퀴놀린-4-카르복스아미드 (14);
    3-{5-[6-클로로-4-(디에틸아미노)퀴나졸린-2-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일}피페리딘-2,6-디온 (15);
    3-[5-(4-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일] 피페리딘-2,6-디온 (16);
    3-[5-(6-메톡시이소퀴놀린-1-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (17);
    3-[5-(6-클로로퀴녹살린-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (18);
    3-[5-(7-플루오로이소퀴놀린-1-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (19);
    3-[5-(5-플루오로이소퀴놀린-1-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (20);
    3-[5-(1,5-나프티리딘-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (21);
    3-[5-(4-아미노퀴나졸린-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (22);
    3-[5-(6-메틸이소퀴놀린-1-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (23);
    3-[5-(4-메틸퀴놀린-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (24);
    3-[5-(3-아미노이소퀴놀린-1-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (25);
    3-[5-(6-플루오로퀴녹살린-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (26);
    3-[5-(6-클로로퀴놀린-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (27);
    3-[5-(7-클로로퀴놀린-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (28);
    3-[5-(6-메톡시퀴놀린-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (29);
    에틸 3-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]퀴녹살린-2-카르복실레이트 (30);
    메틸 2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]퀴놀린-6-카르복실레이트 (31);
    3-[5-(3-메틸퀴놀린-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (32);
    3-[5-(8-메톡시퀴놀린-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (33);
    3-[5-(8-클로로퀴놀린-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (34);
    3-[5-(6-플루오로퀴나졸린-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (35);
    3-[5-(3-클로로퀴놀린-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (36);
    3-[5-(4-히드록시퀴놀린-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (37);
    3-[5-(6-플루오로퀴놀린-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (38);
    3-[5-(6-메틸퀴놀린-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (39);
    3-[5-(6-히드록시퀴놀린-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (40);
    메틸 2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일] 퀴나졸린-7-카르복실레이트 (41);
    3-(5-{5-아미노-3-[2-(트리메틸실릴)에틸]-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일}-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온 (42);
    3-[5-(2-아미노-9H-퓨린-6-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (43);
    3-[5-(6-아미노-7H-퓨린-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (44);
    3-(5-{6-아미노-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온 (45);
    3-{5-[5-아미노-1-(2,2-디메틸프로필)-4-옥소-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일}피페리딘-2,6-디온 (46);
    3-[5-(5-아미노-4-옥소-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-7-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (47);
    N-{3-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]이소퀴놀린-1-일}아세트아미드 (48);
    3-{5-[1-(디메틸아미노)이소퀴놀린-3-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일} 피페리딘-2,6-디온 (49);
    3-{5-[1-(메틸아미노)이소퀴놀린-3-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일} 피페리딘-2,6-디온 (50);
    3-{5-[5-(메틸아미노)-1,6-나프티리딘-7-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일} 피페리딘-2,6-디온 (51);
    N-{3-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]이소퀴놀린-1-일}-N-메틸아세트아미드 (52);
    3-[5-(6-아미노-1,7-나프티리딘-8-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (53);
    3-[5-(3-아미노-5-메톡시이소퀴놀린-1-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일] 피페리딘-2,6-디온 (54);
    3-(5-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (55);
    3-(5-{4-브로모-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일}-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (56);
    3-[5-(5-아미노-1,6-나프티리딘-7-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (57);
    3-[5-(3,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (58);
    1-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]이소퀴놀린-3-카르보니트릴 (59);
    4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]티에노[3,2-c] 피리딘-2-카르브알데히드 (60);
    3-{5-[1-메틸-4-(메틸아미노)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일}피페리딘-2,6-디온 (61);
    3-(5-{2-메틸-4-옥소-4H-피라노[2,3-b]피리딘-7-일}-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온 (62);
    3-{5-[5,7-디클로로-3-(디메틸아미노)이소퀴놀린-1-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일}피페리딘-2,6-디온 (63);
    3-[5-(1,7-나프티리딘-8-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (64);
    3-(5-{2-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (65);
    3-[5-(이소퀴놀린-1-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (66);
    3-[5-(이소퀴놀린-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (67);
    3-(5-(2-아미노-6-메톡시피리미딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (68);
    3-(5-(6-아미노피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (69);
    3-(5-(2-아미노피리미딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (70);
    3-(1-옥소-5-(4-페닐피리미딘-2-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (71);
    3-(1-옥소-5-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (72);
    3-(5-(4-아미노-6-페닐-1,3,5-트리아진-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (73);
    3-(1-옥소-5-(4-페닐피리딘-2-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (74);
    3-(1-옥소-5-(4-(피리딘-2-일)피리미딘-2-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (75);
    3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피리다진-4-카르보니트릴 (76);
    6-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]피리다진-3-카르보니트릴 (77);
    6-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일] 피리다진-3-카르복스아미드 (78);
    3-[5-(6-아미노-3-니트로피리딘-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (79);
    4-아미노-2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일] 피리미딘-5-카르보니트릴 (80);
    4-아미노-2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일] 피리미딘-5-카르복스아미드 (81);
    (3S)-3-[5-(1-아미노이소퀴놀린-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (82);
    (3R)-3-[5-(1-아미노이소퀴놀린-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (83);
    (3S)-3-[5-(1-아미노-4-에톡시이소퀴놀린-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일] 피페리딘-2,6-디온 (84);
    3-(5-(4-에톡시이소퀴놀린-3-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (85);
    3-(5-(1-클로로-4-에톡시이소퀴놀린-3-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (86);
    3-(5-(2,3-디히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-7-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (87);
    3-(5-(1-메틸이소퀴놀린-3-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (88);
    3-(5-(1-시클로프로필이소퀴놀린-3-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (89);
    1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)이소퀴놀린-4-카르보니트릴 (90);
    3-(1-옥소-5-(퀴나졸린-4-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (91);
    3-(5-(6-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (92);
    3-(5-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (93);
    3-(5-(3-메톡시퀴녹살린-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (94);
    3-(5-(3-(에틸아미노)퀴녹살린-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (95);
    3-(5-(3-히드록시퀴녹살린-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (96);
    3-(5-(3-시클로프로필퀴녹살린-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (97);
    3-(5-(3-이소프로필퀴녹살린-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (98);
    3-(1-옥소-5-(3-페닐퀴녹살린-2-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (99);
    3-(5-(1,6-나프티리딘-5-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (100);
    3-(5-(6-아미노-3-브로모피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (101);
    3-(5-(6-아미노이소퀴놀린-3-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (102);
    3-(5-(4-메톡시이소퀴놀린-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (103);
    3-(5-(3-메톡시피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (104);
    3-(5-(4-(벤질옥시)이소퀴놀린-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (105);
    3-(5-(6-아미노-3-메톡시피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (106);
    3-(5-(3-(히드록시메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (107);
    3-(5-(4-(히드록시메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (108);
    3-(1-옥소-5-(피리딘-2-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (109);
    2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)이소니코티노니트릴 (110);
    2-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)아세토니트릴 (111);
    3-(5-(6-아미노-4-(히드록시메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (112);
    3-(5-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (113);
    3-(1-옥소-5-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (114);
    3-(1-옥소-5-(5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-3-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (115);
    3-(5-(6-아미노-5-메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (116);
    3-(5-(5,6-디아미노피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (117);
    3-(1-옥소-5-(1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진-6-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (118);
    3-(5-(5-아미노-4,6-디메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (119);
    3-(5-(6-아미노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (120);
    3-(5-(4,5-디메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (121);
    (3S)-3-[5-(1,8-나프티리딘-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (122);
    (S)-3-(5-(3-아미노이소퀴놀린-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (123);
    (S)-N-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)이소퀴놀린-3-일) 아세트아미드 (124);
    3-{2-[(3S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일} 이소퀴놀린-1-카르보니트릴 (125);
    3-{2-[(3S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일} 이소퀴놀린-1-카르복스아미드 (126);
    (4S)-7-{2-[(3S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-2H,3H,4H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일 아세테이트 (127);
    (4R)-7-{2-[(3S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-2H,3H,4H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일 아세테이트 (128);
    3-{5-[7-클로로-4-(디메틸아미노)이소퀴놀린-1-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일}피페리딘-2,6-디온 (129);
    1-아미노-3-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-N,N-디메틸이소퀴놀린-4-카르복스아미드 (130);
    3-[5-(1-아미노-4-메틸이소퀴놀린-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일] 피페리딘-2,6-디온 (131);
    3-[5-(6-아미노-3-시클로프로필피리딘-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일] 피페리딘-2,6-디온 (132);
    3-[5-(6-아미노이소퀴놀린-1-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (133);
    N-{1-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]이소퀴놀린-6-일}아세트아미드 (134);
    3-{5-[6-아미노-4-(클로로메틸)피리딘-2-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일} 피페리딘-2,6-디온 (135);
    3-(1-옥소-5-{5H,6H,7H,8H,9H-피리도[2,3-b]아제핀-2-일}-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온 (136);
    3-[1-옥소-5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일] 피페리딘-2,6-디온 (137);
    3-{5-[6-(2,2-디메틸히드라진-1-일)피리딘-2-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일}피페리딘-2,6-디온 (138);
    3-(5-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (139);
    3-(5-(6-아미노-4-메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (140);
    3-(5-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (141);
    3-(5-(6-아미노피라진-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (142);
    3-(5-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (143);
    3-(5-(4,6-디메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (144);
    3-(5-(5-클로로-3-히드록시이소퀴놀린-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (145);
    3-(5-(6-메톡시-4-메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (146);
    3-(5-(6-히드록시-4-메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (147);
    2-아미노-6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-4-메틸니코티노니트릴 (148);
    2-아미노-6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)이소니코티노니트릴 (149);
    3-(5-(1-아미노-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-3-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (150);
    3-(5-(6-아미노-4,5-디메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (151);
    6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-4-메틸니코티노니트릴 (152);
    3-(5-(6-아미노-5-메톡시-4-메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (153);
    3-(5-(6-아미노-5-메톡시-4-메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (154);
    3-[5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (155);
    3-[5-(1-메톡시이소퀴놀린-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 (156);
    3-[1-옥소-5-(1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일] 피페리딘-2,6-디온 (157);
    3-(5-{1-벤질-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일}-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (158);
    3-(1-옥소-5-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (159);
    3-(1-옥소-5-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (160);
    3-(5-(1-벤질-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (161);
    6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피콜리노니트릴 (162);
    3-(5-(6-아미노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (163);
    3-(5-(6-아미노-4-메톡시피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (164);
    3-(5-(6-아미노-4-클로로피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (165);
    2-아미노-6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)니코티노니트릴 (166);
    2-아미노-6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피리딘-3,5-디카르보니트릴 (168);
    2-아미노-6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-5-플루오로니코티노니트릴 (169);
    3-(5-(6-아미노-4-페닐피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (170);
    6-아미노-2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-4-(트리플루오로메틸) 니코틴-니트릴 (171);
    2-아미노-6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-4-프로필니코티노니트릴 (172);
    6-아미노-2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-4-프로필니코티노니트릴 (173);
    6-아미노-4-(디플루오로메틸)-2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일) 니코티노니트릴 (174);
    2-아미노-6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-5-(트리플루오로메틸) 니코틴-니트릴 (175);
    2-아미노-4-(디플루오로메틸)-6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일) 니코티노니트릴 (176);
    2-아미노-6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-4-(트리플루오로메틸) 니코틴-니트릴 (177);
    2-아미노-6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-4-이소프로필니코티노니트릴 (178);
    6-아미노-2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-4-이소프로필니코티노니트릴 (179);
    6-아미노-2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-5-메틸니코티노니트릴 (180);
    2-아미노-6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-5-메톡시니코티노니트릴 (181);
    6-아미노-5-시클로프로필-2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일) 니코티노니트릴 (182);
    2-아미노-5-시클로프로필-6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일) 니코티노니트릴 (183);
    3-(5-(6-아미노-4-(4-벤질피페라진-1-일) 피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (184);
    3-(5-(6-아미노-4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (185);
    3-(5-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-아미노피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (186);
    3-(5-(4-메틸-6-(메틸아미노)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (187);
    3-(5-(6-(에틸아미노)-4-메틸피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (188); 또는
    3-(5-(4,5-디메틸-6-(메틸아미노)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (189).
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  13. 암의 치료를 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  14. 제13항에 있어서, 상기 암이 결장암, 위암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 난소암, 자궁경부암, 신암, 두경부암, 림프종, 백혈병 및 흑색종으로부터 선택된 것인 용도.
  15. 헬리오스 단백질을 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 상기 헬리오스 단백질 수준, 헬리오스 활성 수준 또는 헬리오스 발현 수준을 감소시키는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 헬리오스 단백질이 서열식별번호: 1, 2, 3, 4, 또는 5에 의해 코딩되는 아미노산 서열인 방법.
  17. 에오스 단백질을 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 상기 에오스 단백질 수준, 에오스 활성 수준 또는 에오스 발현 수준을 감소시키는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 에오스 단백질이 서열식별번호: 7 또는 8에 의해 코딩되는 아미노산 서열인 방법.
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