KR20220157975A - 사이토카인 발현을 감소시키기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

사이토카인 발현을 감소시키기 위한 조성물 및 방법 Download PDF

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KR20220157975A
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데이비드 엡스타인
던컨 맥헤일
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에벨로 바이오사이언시즈, 인크.
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Abstract

IL-8, IL-6, IL-1β, 및/또는 TNFα 발현의 감소 및/또는 바이러스 감염의 치료를 위한 프레보텔라 박테리아와 관련된 방법 및 조성물이 본원에 제공된다.

Description

사이토카인 발현을 감소시키기 위한 조성물 및 방법
관련 출원
본 출원은 2020년 9월 3일에 출원된 미국 가출원 63/074,429호, 2020년 7월 20일에 출원된 미국 가출원 63/053,916호, 2020년 5월 7일에 출원된 미국 가출원 63/021,224호, 2020년 3월 26일에 출원된 미국 가출원 63/000,201호, 2020년 2월 28일에 출원된 미국 가출원 62/983,091호, 및 2020년 2월 26일에 출원된 62/981,867호에 대한 우선권 이익을 주장하며, 이들 각각의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
염증은 침입하는 병원체, 손상된 세포, 독성 화합물, 또는 암세포와 같은 유해한 자극에 대한 보호 반응일 수 있다. 그러나 그러한 자극에 대한 과도한 염증 반응은 조직 손상 및 심지어는 사망을 비롯한, 심각한 부작용을 초래할 수 있다. 예를 들어, 다수의 바이러스 감염에 대한 반응으로 인터루킨-8(IL-8), 인터루킨-6(IL-6), 인터루킨-1 베타(IL-1β), 및 종양 괴사 인자 알파(TNFα)와 같은 염증촉진성 사이토카인이 생성되는 것은 감염과 관련된 이상 증상(일부 경우, 사망 포함)의 주요 원인 중 하나이다. 예를 들어, 염증성 사이토카인의 방출은 코로나바이러스(예를 들어, 코로나바이러스 질환 2019(COVID-19)를 유발하는 바이러스인 SARS-CoV-2), 인플루엔자 바이러스, 및 호흡기 세포융합 바이러스를 비롯한 다수의 바이러스에 의한 감염으로 초래된 질환 중증도와 관련이 있다. 예를 들어, 중증 COVID-19 환자는 종종 폐에서 염증성 사이토카인 수치의 상승을 보이고, 이는 COVID-19 환자에게 폐 손상을 유발한다.
따라서, 특히 호흡기 바이러스에 감염된 적이 있고/있거나 호흡기 바이러스에 감염될 위험이 증가한 대상체에서 염증성 사이토카인 발현을 감소시키기 위한 새로운 조성물 및 방법이 절실히 필요한 실정이다.
염증성 사이토카인 발현(예를 들어, IL-8, IL-6, IL-1β, 및/또는 TNFα 발현)을 감소시키고/시키거나 박테리아 패혈성 쇼크, 사이토카인 폭풍, 및/또는 바이러스 감염을 치료하기 위한 프레보텔라 히스티콜라(Prevotella histicola)의 특정 균주의 용도와 관련된 방법 및 조성물이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법 및 조성물은 염증성 사이토카인 발현(예를 들어, IL-8, IL-6, IL-1β, 및/또는 TNFα 발현)을 감소시키고/시키거나 바이러스 감염, 예컨대 호흡기 바이러스 감염, 예컨대 코로나바이러스 감염(예를 들어, MERS(중동 호흡기 증후군) 감염, SARS-CoV-2 감염과 같은 중증 급성 호흡기 증후군(SARS) 감염), 인플루엔자 감염, 및/또는 호흡기 세포융합 바이러스 감염을 치료하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법 및 조성물은 코로나바이러스 감염(예를 들어, MERS 감염, SARS-CoV-2 감염과 같은 중증 급성 호흡기 증후군(SARS) 감염)의 치료를 위한 것이다. 일부 구현예에서, COVID-19을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법 및 조성물은 인플루엔자 바이러스 감염의 치료를 위한 것이다.
특정 양태에서, 염증성 사이토카인 발현의 감소를 필요로 하는 대상체에서 염증성 사이토카인 발현을 감소(예를 들어, IL-8, IL-6, IL-1β, 및/또는 TNFα 발현 수준의 감소)시키는 방법으로서, 프레보텔라 히스티콜라 균주 B(NRRL 수탁번호 B 50329)의 뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 99%의 게놈, 16S 및/또는 CRISPR 서열 동일성을 포함하는 프레보텔라 히스티콜라 균주를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 프레보텔라 히스티콜라 균주는 약학적 조성물 및/또는 고체 투약 형태로 투여된다. 일부 구현예에서, 프레보텔라 히스티콜라 균주는 프레보텔라 히스티콜라 균주 B(NRRL 수탁 번호 B 50329)이다. 특정 양태에서, IL-8 발현 수준을 감소시키는 방법이 본원에 제공된다. 특정 양태에서, IL-6 발현 수준을 감소시키는 방법이 본원에 제공된다. 특정 양태에서, IL-1β 발현 수준을 감소시키는 방법이 본원에 제공된다. 특정 양태에서, TNFα 발현 수준을 감소시키는 방법이 본원에 제공된다. 특정 양태에서, IL-8 및 IL-6 발현 수준을 감소시키는 방법이 본원에 제공된다. 특정 양태에서, IL-8, IL-6, 및 TNFα 발현 수준을 감소시키는 방법이 본원에 제공된다.
특정 양태에서, 염증성 사이토카인 발현의 감소를 필요로 하는 대상체에서 염증성 사이토카인 발현을 감소(예를 들어, IL-8, IL-6, IL-1β, 및/또는 TNFα 발현 수준의 감소)시키는 방법으로서, 프레보텔라 히스티콜라 균주 B(NRRL 수탁번호 B 50329)의 뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 99%의 게놈, 16S 및/또는 CRISPR 서열 동일성을 포함하는 프레보텔라 히스티콜라 균주를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 유형 1 인터페론 반응은, 예를 들어 IFNα 및/또는 IFNβ 수준에 의해 결정된 바와 같이, 감소되지 않는(예를 들어, 염증성 사이토카인 발현이 감소되는 것과 동일한 수준으로 감소되지 않음), 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 프레보텔라 히스티콜라 균주는 약학적 조성물 및/또는 고체 투약 형태로 투여된다. 일부 구현예에서, 프레보텔라 히스티콜라 균주는 프레보텔라 히스티콜라 균주 B(NRRL 수탁 번호 B 50329)이다.
특정 양태에서, 대상체에서 바이러스 감염을 치료하는 방법으로서, 프레보텔라 히스티콜라 균주 B(NRRL 수탁번호 B 50329)의 뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 99%의 게놈, 16S 및/또는 CRISPR 서열 동일성을 포함하는 프레보텔라 히스티콜라 균주를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 프레보텔라 히스티콜라 균주는 약학적 조성물 및/또는 고체 투약 형태로 투여된다. 일부 구현예에서, 프레보텔라 히스티콜라 균주는 프레보텔라 히스티콜라 균주 B(NRRL 수탁 번호 B 50329)이다. 일부 구현예에서, 바이러스 감염은 코로나바이러스 감염, 인플루엔자 감염, 및/또는 호흡기 세포융합 바이러스 감염이다. 일부 구현예에서, 바이러스 감염은 SARS-CoV-2 감염이다.
특정 양태에서, 대상체에서 COVID-19을 치료하는 방법으로서, 프레보텔라 히스티콜라 균주 B(NRRL 수탁번호 B 50329)의 뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 99%의 게놈, 16S 및/또는 CRISPR 서열 동일성을 포함하는 프레보텔라 히스티콜라 균주를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 프레보텔라 히스티콜라 균주는 약학적 조성물 및/또는 고체 투약 형태로 투여된다. 일부 구현예에서, 프레보텔라 히스티콜라 균주는 프레보텔라 히스티콜라 균주 B(NRRL 수탁 번호 B 50329)이다.
특정 양태에서, 대상체에서 사이토카인 폭풍 증후군(사이토카인 방출 증후군)(예를 들어, SARS-CoV-2 감염과 같은 바이러스 감염으로 인한 사이토카인 폭풍)을 치료하는 방법으로서, 프레보텔라 히스티콜라 균주 B(NRRL 수탁번호 B 50329)의 뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 99%의 게놈, 16S 및/또는 CRISPR 서열 동일성을 포함하는 프레보텔라 히스티콜라 균주를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 프레보텔라 히스티콜라 균주는 약학적 조성물 및/또는 고체 투약 형태로 투여된다. 일부 구현예에서, 프레보텔라 히스티콜라 균주는 프레보텔라 히스티콜라 균주 B(NRRL 수탁 번호 B 50329)이다.
본원에 제공된 방법의 일부 구현예에서, 해당 방법은 산소 포화도(SpO2)/흡입산소분율(FiO2) [S/F] 비율의 변화로 측정된 바와 같이, 예를 들어 본원에 기술된 1~14일에 측정된 기준선으로부터 최저 S/F 비율로의 변화로 측정된 바와 같이, 대상체의 폐 기능을 향상시킨다.
본원에 제공된 방법의 일부 구현예에서, 해당 방법은 대상체의 임상 평가변수, 예를 들어, 본원에 기술된 평가변수, 예를 들어, 표 1에 제공된 평가변수를 향상시킨다.
본원에 제공된 방법의 일부 구현예에서, 해당 방법은 예를 들어 본원에 기술된 바와 같이 COVID-19 감염의 합병증의 발병을 감소시킨다.
본원에 제공된 방법의 일부 구현예에서, 해당 방법은 예를 들어 본원에 기술된 바와 같이 COVID-19 감염의 합병증의 중증도를 감소시킨다.
본원에 제공된 방법의 일부 구현예에서, 해당 방법은 예를 들어 본원에 기술된 바와 같이 평가된, 대상체에서 WHO OSCI 점수를 향상시킨다.
본원에 제공된 방법의 일부 구현예에서, 해당 방법은 예를 들어 본원에 기술된 바와 같이 COVID-19 대상체의 입원 기간을 단축시킨다.
본원에 제공된 방법의 일부 구현예에서, 해당 방법은 예를 들어 본원에 기술된 바와 같이 COVID-19 대상체의 회복 기간을 단축시킨다.
본원에 제공된 방법의 일부 구현예에서, 해당 방법은 예를 들어 본원에 기술된 바와 같이, 예를 들어 4일차 및/또는 7일차에 사이토카인 수준의 기준선으로부터의 변화 및/또는 4일차 및/또는 7일차에 염증 반응의 기준선으로부터의 변화에 의해 결정된 바와 같이, COVID-19 감염에 대한 과장된 숙주 사이토카인 반응을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 해당 방법은 예를 들어 본원에 기술된 바와 같이, 예를 들어 4일차 및/또는 7일차에 IL-6 수준의 기준선으로부터의 변화에 의해 결정된 바와 같이, COVID-19 감염에 대한 과장된 숙주 사이토카인 반응을 감소시킨다.
본원에 제공된 방법의 일부 구현예에서, 해당 방법은 예를 들어 4일차 및 7일차에 바이오마커의 기준선으로부터의 변화에 의해 결정된 바와 같이, 바이오마커(예를 들어, 본원에 기재된 바이오마커)의 변화를 야기한다. 바이오마커는 예를 들어 다음 중 하나 이상일 수 있다: 백혈구 백분율, 호중구 대 림프구 비율, CRP, IL-6, IL-8, 페리틴, D-이량체, 트로포닌, 에오탁신, 에오탁신-3, GM-CSF, IFN-γ, IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-7, IL-8(HA), IL-10, IL-12/IL-23p40, IL-12p70, IL-13, IL-15, IL-16, IL-17A, IP-10, MCP-1, MCP-4, MDC, MIP-1α, MIP-1β, TARC, TNF-α, TNF-β, 및/또는 VEGF-A 수준(예를 들어, 단백질 또는 mRNA 수준).
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 전체 프레보텔라 히스티콜라 박테리아(예를 들어, 살아있는 박테리아, 사멸된 박테리아, 약독화된 박테리아)를 포함한다.
본원에 제공된 방법의 특정 구현예에서, 4 x 1010개 이상 세포의 프레보텔라 히스티콜라 균주가 대상체에게 매일 투여된다. 일부 구현예에서, 4 x 1010개, 5 x 1010개, 6 x 1010개, 7 x 1010개, 8 x 1010개, 9 x 1010개, 1.0 x 1011개, 1.1 x 1011개, 1.2 x 1011개, 1.3 x 1011개, 1.4 x 1011개, 1.5 x 1011개, 1.6 x 1011개, 1.7 x 1011개, 1.8 x 1011개, 1.9 x 1011개, 2.0 x 1011개, 2.1 x 1011개, 2.2 x 1011개, 2.3 x 1011개, 2.4 x 1011개, 2.5 x 1011개, 2.6 x 1011개, 2.7 x 1011개, 2.8 x 1011개, 2.9 x 1011개, 3.0 x 1011개, 3.1 x 1011개, 3.2 x 1011개, 3.3 x 1011개, 3.4 x 1011개, 3.5 x 1011개, 3.6 x 1011개, 3.7 x 1011개, 3.8 x 1011개, 3.9 x 1011개, 4.0 x 1011개, 4.1 x 1011개, 4.2 x 1011개, 4.3 x 1011개, 4.4 x 1011개, 4.5 x 1011개, 4.6 x 1011개, 4.7 x 1011개, 4.8 x 1011개, 4.9 x 1011개, 5.0 x 1011개, 5.1 x 1011개, 5.2 x 1011개, 5.3 x 1011개, 5.4 x 1011개, 5.5 x 1011개, 5.6 x 1011개, 5.7 x 1011개, 5.8 x 1011개, 5.9 x 1011개, 6.0 x 1011개, 6.1 x 1011개, 6.2 x 1011개, 6.3 x 1011개, 6.4 x 1011개, 6.5 x 1011개, 6.6 x 1011개, 6.7 x 1011개, 6.8 x 1011개, 6.9 x 1011개, 7.0 x 1011개, 7.1 x 1011개, 7.2 x 1011개, 7.3 x 1011개, 7.4 x 1011개, 7.5 x 1011개, 7.6 x 1011개, 7.7 x 1011개, 7.8 x 1011개, 7.9 x 1011개, 또는 8.0 x 1011개 이상 세포의 프레보텔라 히스티콜라 균주가 대상체에게 매일 투여된다. 일부 구현예에서, 4 x 1010 내지 1.6 x 1012개 세포의 프레보텔라 히스티콜라 균주가 대상체에게 매일 투여된다. 특정 구현예에서, 4 x 1010 내지 8 x 1011개 세포의 프레보텔라 히스티콜라 균주가 대상체에게 매일 투여된다. 특정 구현예에서, 1.6 x 1010 내지 16 x 1011개 세포의 프레보텔라 히스티콜라 균주가 대상체에게 매일 투여된다. 특정 구현예에서, 8 x 1011 내지 16 x 1011개 세포의 프레보텔라 히스티콜라 균주가 대상체에게 매일 투여된다. 일부 구현예에서, 8 x 1010 내지 8 x 1011개 세포의 프레보텔라 히스티콜라 균주가 대상체에게 매일 투여된다. 일부 구현예에서, 8 x 1010 내지 1.6 x 1011개 세포의 프레보텔라 히스티콜라 균주가 대상체에게 매일 투여된다. 특정 구현예에서, 1.6 x 1011 내지 8 x 1011개 세포의 프레보텔라 히스티콜라 균주가 대상체에게 매일 투여된다. 일부 구현예에서, 약 8 x 1010개 세포의 프레보텔라 히스티콜라 균주가 대상체에게 매일 투여된다. 일부 구현예에서, 약 1.6 x 1011개 세포의 프레보텔라 히스티콜라 균주가 대상체에게 매일 투여된다. 일부 구현예에서, 약 3.2 x 1011개 세포의 프레보텔라 히스티콜라 균주가 대상체에게 매일 투여된다. 일부 구현예에서, 약 8 x 1011개 세포의 프레보텔라 히스티콜라 균주가 대상체에게 매일 투여된다. 일부 구현예에서, 약 1.6 x 1011개 세포의 프레보텔라 히스티콜라 균주가 대상체에게 매일 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 약 1.6 x 1011개 세포의 프레보텔라 히스티콜라 균주가 대상체에게 매일 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 약 1.6 x 1011개 세포의 프레보텔라 히스티콜라 균주가 대상체에게 매일 2회 투여되고(예를 들어, 1~7일, 3일, 7일, 10일, 또는 14일 동안), 이어서 약 1.6 x 1011개 세포의 프레보텔라 히스티콜라 균주가 예를 들어 치료 기간(예를 들어, 최대 14일의 총 치료 기간) 동안 대상체에게 매일 1회 투여된다.
일부 구현예에서, 약 9.6 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 균주가 대상체에게 매일 투여된다.
일부 구현예에서, 약 12.8 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 균주가 대상체에게 매일 투여된다.
일부 구현예에서, 약 16 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 균주가 대상체에게 매일 투여된다.
일부 구현예에서, 약 9.6 x 1011 내지 약 16 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 균주가 대상체에게 매일 투여된다.
일부 구현예에서, 약 9.6 x 1011 내지 약 12.8 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 균주가 대상체에게 매일 투여된다.
일부 구현예에서, 약 12.8 x 1011 내지 약 16 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 균주가 대상체에게 매일 투여된다.
일부 구현예에서, 프레보텔라 히스티콜라 균주의 총 세포는 약학적 조성물로서 투여된다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 박테리아의 한 균주를 포함하고, 박테리아의 한 균주는 프레보텔라 히스티콜라 균주 B 50329(NRRL 수탁번호 B 50329)의 뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 99%의 서열 동일성을 포함하는 균주이다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 박테리아의 한 균주를 포함하고, 박테리아의 한 균주는 프레보텔라 히스티콜라 균주 B 50329(NRRL 수탁번호 B 50329)이다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 1.6 x 1010개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라, 예를 들어, 프레보텔라 균주 B 50329를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 8 x 1010개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라, 예를 들어, 프레보텔라 균주 B 50329를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 1.6 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라, 예를 들어, 프레보텔라 균주 B 50329를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 3.2 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라, 예를 들어, 프레보텔라 균주 B 50329를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 8 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라, 예를 들어, 프레보텔라 균주 B 50329를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 1.6 x 1010 내지 약 8 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라, 예를 들어, 프레보텔라 균주 B 50329를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 1.6 x 1010 내지 약 16 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라, 예를 들어, 프레보텔라 균주 B 50329를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 1.6 x 1010 내지 약 1.6 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라, 예를 들어, 프레보텔라 균주 B 50329를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 1.6 x 1011 내지 약 8 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라, 예를 들어, 프레보텔라 균주 B 50329를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 8 x 1010 내지 약 8 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라, 예를 들어, 프레보텔라 균주 B 50329를 포함한다.
특정 구현예에서, 약학적 조성물(예를 들어, 투여되는(예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여되는) 총 용량의 조성물)은 1 x 1010개 이상 총 세포(예를 들어, 1 x 1010개 이상 총 세포, 2 x 1010개 이상 총 세포, 3 x 1010개 이상 총 세포, 4 x 1010개 이상 총 세포, 5 x 1010개 이상 총 세포, 6 x 1010개 이상 총 세포, 7 x 1010개 이상 총 세포, 8 x 1010개 이상 총 세포, 9 x 1010개 이상 총 세포, 1 x 1011개 이상 총 세포)의 프레보텔라 박테리아를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 9 x 1011개 이하 총 세포(예를 들어, 1 x 1010개 이하 총 세포, 2 x 1010개 이하 총 세포, 3 x 1010개 이하 총 세포, 4 x 1010개 이하 총 세포, 5 x 1010개 이하 총 세포, 6 x 1010개 이하 총 세포, 7 x 1010개 이하 총 세포, 8 x 1010개 이하 총 세포, 9 x 1010개 이하 총 세포, 1 x 1011개 이하 총 세포, 2 x 1011개 이하 총 세포, 3 x 1011개 이하 총 세포, 4 x 1011개 이하 총 세포, 5 x 1011개 이하 총 세포, 6 x 1011개 이하 총 세포, 7 x 1011개 이하 총 세포, 8 x 1011개 이하 총 세포)의 프레보텔라 박테리아를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 6 x 109개 총 세포의 프레보텔라 박테리아를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 1.6 x 1010개 총 세포의 프레보텔라 박테리아를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 8 x 1010개 총 세포의 프레보텔라 박테리아를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 1.6 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 박테리아를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 3.2 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 박테리아를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 8 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 박테리아를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 1.6 x 1010 내지 약 8 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 박테리아를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 1.6 x 1010 내지 약 1.6 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 박테리아를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 1.6 x 1010 내지 약 16 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 박테리아를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 8 x 1010 내지 약 8 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 박테리아를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 1.6 x 1011 내지 약 8 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 박테리아를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 9.6 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 박테리아를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 12.8 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 박테리아를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 16 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 박테리아를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 9.6 x 1011 내지 약 16 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 박테리아를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 9.6 x 1011 내지 약 12.8 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 박테리아를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 12.8 x 1011 내지 약 16 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 박테리아를 포함한다.
특정 구현예에서, 약학적 조성물은 고체 투약 형태(또한 고체 용량 형태로도 지칭됨)로서 제공된다. 일부 구현예에서, 프레보텔라 박테리아를 포함하는 고체 투약 형태가 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 고체 투약 형태는 장용 코팅(예를 들어, HPMC 코팅)을 포함한다.
일부 구현예에서, 고체 투약 형태는 캡슐을 포함한다. 일부 구현예에서, 캡슐은 장용 코팅된 캡슐이다. 일부 구현예에서, 장용 코팅은 HPMC를 포함한다. 일부 구현예에서, 장용 코팅은 폴리메타크릴레이트계 공중합체를 포함한다. 일부 구현예에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1)를 포함한다. 일부 구현예에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1)(예컨대, Kollicoat MAE 100P)를 포함한다.
일부 구현예에서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 캡슐이 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다.
일부 구현예에서, 캡슐 내의 프레보텔라 박테리아는 (예를 들어, 분말로) 동결건조된다. 일부 구현예에서, 캡슐 내의 프레보텔라 박테리아는 분말로 동결건조되고, 분말은 만니톨, 마그네슘 스테아레이트, 및/또는 콜로이드 이산화규소를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 각각의 캡슐은 약 1.6 x 1010개 총 세포의 프레보텔라 박테리아를 포함한다. 일부 구현예에서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 캡슐이 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 1개 캡슐(예를 들어, 약 1.6 x 1010개 총 세포 포함)이 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 2개 캡슐(예를 들어, 각각 약 1.6 x 1010개 총 세포 포함)이 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 4개 캡슐(예를 들어, 각각 약 1.6 x 1010개 총 세포 포함)이 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 5개 캡슐(예를 들어, 각각 약 1.6 x 1010개 총 세포 포함)이 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 10개 캡슐(예를 들어, 각각 약 1.6 x 1010개 총 세포 포함)이 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다.
일부 구현예에서, 각각의 캡슐은 약 8 x 1010개 총 세포의 프레보텔라 박테리아를 포함한다. 일부 구현예에서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 캡슐이 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 1개 캡슐(예를 들어, 약 8 x 1010개 총 세포 포함)이 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 2개 캡슐(예를 들어, 각각 약 8 x 1010개 총 세포 포함)이 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 4개 캡슐(예를 들어, 각각 약 8 x 1010개 총 세포 포함)이 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 5개 캡슐(예를 들어, 각각 약 8 x 1010개 총 세포 포함)이 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 10개 캡슐(예를 들어, 각각 약 8 x 1010개 총 세포 포함)이 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다.
일부 구현예에서, 각각의 캡슐은 약 1.6 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 박테리아를 포함한다. 일부 구현예에서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 캡슐이 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 1개 캡슐(예를 들어, 약 1.6 x 1011개 총 세포 포함)이 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 2개 캡슐(예를 들어, 각각 약 1.6 x 1011개 총 세포 포함)이 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 4개 캡슐(예를 들어, 각각 약 1.6 x 1011개 총 세포 포함)이 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 5개 캡슐(예를 들어, 각각 약 1.6 x 1011개 총 세포 포함)이 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 10개 캡슐(예를 들어, 각각 약 1.6 x 1011개 총 세포 포함)이 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다.
일부 구현예에서, 각각의 캡슐은 약 3.2 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 박테리아를 포함한다. 일부 구현예에서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 캡슐이 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 1개 캡슐(예를 들어, 약 3.2 x 1011개 총 세포 포함)이 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 2개 캡슐(예를 들어, 각각 약 3.2 x 1011개 총 세포 포함)이 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 5개 캡슐(예를 들어, 각각 약 3.2 x 1011개 총 세포 포함)이 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 10개 캡슐(예를 들어, 각각 약 3.2 x 1011개 총 세포 포함)이 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다.
일부 구현예에서, 고체 투약 형태는 정제를 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 장용 코팅된 정제이다. 일부 구현예에서, 정제의 직경은 5 mm 내지 18 mm이다. 일부 구현예에서, 장용 코팅은 HPMC를 포함한다. 일부 구현예에서, 장용 코팅은 폴리메타크릴레이트계 공중합체를 포함한다. 일부 구현예에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1)를 포함한다. 일부 구현예에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1)(예컨대, Kollicoat MAE 100P)를 포함한다.
일부 구현예에서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 정제가 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다.
일부 구현예에서, 정제 내의 프레보텔라 박테리아는 동결건조된다. 일부 구현예에서, 정제 내의 프레보텔라 박테리아는 (예를 들어, 분말로) 동결건조된다. 일부 구현예에서, 정제 내의 프레보텔라 박테리아는 분말로 동결건조되고, 분말은 만니톨, 마그네슘 스테아레이트, 및/또는 콜로이드 이산화규소를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 정제는 약 8 x 1010개 총 세포의 프레보텔라 박테리아(예를 들어, 1개 정제 또는 복수의 정제의 총 용량)를 포함한다.
일부 구현예에서, 정제는 약 1.6 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 박테리아(예를 들어, 1개 정제 또는 복수의 정제의 총 용량)를 포함한다.
일부 구현예에서, 정제는 약 3.2 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 박테리아(예를 들어, 1개 정제 또는 복수의 정제의 총 용량)를 포함한다.
일부 구현예에서, 정제는 약 8 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 박테리아(예를 들어, 1개 정제 또는 복수의 정제의 총 용량)를 포함한다.
일부 구현예에서, 정제는 약 9.6 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 박테리아(예를 들어, 1개 정제 또는 복수의 정제의 총 용량)를 포함한다.
일부 구현예에서, 정제는 약 12.8 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 박테리아(예를 들어, 1개 정제 또는 복수의 정제의 총 용량)를 포함한다.
일부 구현예에서, 정제는 약 16 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 박테리아(예를 들어, 1개 정제 또는 복수의 정제의 총 용량)를 포함한다.
일부 구현예에서, 각각의 정제는 약 8 x 1010개 총 세포의 프레보텔라 박테리아를 포함한다. 일부 구현예에서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 정제가 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 1개 정제(예를 들어, 약 8 x 1010개 총 세포 포함)가 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 2개 정제(예를 들어, 각각 약 8 x 1010개 총 세포 포함)가 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 4개 정제(예를 들어, 각각 약 8 x 1010개 총 세포 포함)가 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 5개 정제(예를 들어, 각각 약 8 x 1010개 총 세포 포함)가 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 10개 정제(예를 들어, 각각 약 8 x 1010개 총 세포 포함)가 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다.
일부 구현예에서, 각각의 정제는 약 1.6 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 박테리아를 포함한다. 일부 구현예에서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 정제가 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 1개 정제(예를 들어, 약 1.6 x 1011개 총 세포 포함)가 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 2개 정제(예를 들어, 각각 약 1.6 x 1011개 총 세포 포함)가 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 4개 정제(예를 들어, 각각 약 1.6 x 1011개 총 세포 포함)가 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 5개 정제(예를 들어, 각각 약 1.6 x 1011개 총 세포 포함)가 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 10개 정제(예를 들어, 각각 약 1.6 x 1011개 총 세포 포함)가 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다.
일부 구현예에서, 각각의 정제는 약 3.2 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 박테리아를 포함한다. 일부 구현예에서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 정제가 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 1개 정제(예를 들어, 약 3.2 x 1011개 총 세포 포함)가 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 2개 정제(예를 들어, 각각 약 3.2 x 1011개 총 세포 포함)가 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 4개 정제(예를 들어, 각각 약 3.2 x 1011개 총 세포 포함)가 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 5개 정제(예를 들어, 각각 약 3.2 x 1011개 총 세포 포함)가 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 10개 정제(예를 들어, 각각 약 3.2 x 1011개 총 세포 포함)가 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다.
일부 구현예에서, 고체 투약 형태는 미니 정제를 포함한다. 일부 구현예에서, 미니 정제는 장용 코팅된다. 일부 구현예에서, 미니 정제의 직경은 1 mm 내지 4 mm이다. 일부 구현예에서, 미니 정제(예를 들어, 장용 코팅된 미니 정제)는 1 mm 미니 정제, 1.5 mm 미니 정제, 2 mm 미니 정제, 3 mm 미니 정제, 또는 4 mm 미니 정제이다. 일부 구현예에서, 고체 투약 형태는 약 8 x 1010개 총 세포의 프레보텔라 박테리아(예를 들어, 복수의 미니 정제의 총 용량)를 포함하는 미니 정제를 포함한다. 일부 구현예에서, 고체 투약 형태는 약 1.6 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 박테리아(예를 들어, 복수의 미니 정제의 총 용량)를 포함하는 미니 정제를 포함한다. 일부 구현예에서, 고체 투약 형태는 약 3.2 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 박테리아(예를 들어, 복수의 미니 정제의 총 용량)를 포함하는 미니 정제를 포함한다. 일부 구현예에서, 고체 투약 형태는 약 8 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 박테리아(예를 들어, 복수의 미니 정제의 총 용량)를 포함하는 미니 정제를 포함한다. 일부 구현예에서, 고체 투약 형태는 약 9.6 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 박테리아(예를 들어, 복수의 미니 정제의 총 용량)를 포함하는 미니 정제를 포함한다. 일부 구현예에서, 고체 투약 형태는 약 12.8 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 박테리아(예를 들어, 복수의 미니 정제의 총 용량)를 포함하는 미니 정제를 포함한다. 일부 구현예에서, 고체 투약 형태는 약 16 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 박테리아(예를 들어, 복수의 미니 정제의 총 용량)를 포함하는 미니 정제를 포함한다. 일부 구현예에서, 미니 정제 내의 프레보텔라 박테리아는 동결건조된다.
일부 구현예에서, 미니 정제(예를 들어, 장용 코팅된 미니 정제)는 캡슐에 함유된다. 일부 구현예에서, 캡슐은 크기 00, 크기 0, 크기 1, 크기 2, 크기 3, 크기 4, 또는 크기 5 캡슐이다. 일부 구현예에서, 캡슐은 비-장용 코팅(예를 들어, 젤라틴 또는 HPMC)을 포함한다(예를 들어, 비-장용 코팅으로 코팅됨). 일부 구현예에서, 캡슐은 비-장용 코팅을 포함한다. 일부 구현예에서, 캡슐은 젤라틴을 포함한다. 일부 구현예에서, 캡슐은 HPMC를 포함한다.
일부 구현예에서, 약 8 x 1010개 총 세포의 프레보텔라 박테리아를 포함하는 미니 정제(예를 들어, 장용 코팅된 미니 정제)가 캡슐(들)에 함유된다.
일부 구현예에서, 약 1.6 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 박테리아를 포함하는 미니 정제(예를 들어, 장용 코팅된 미니 정제)가 캡슐(들)에 함유된다.
일부 구현예에서, 약 3.2 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 박테리아를 포함하는 미니 정제(예를 들어, 장용 코팅된 미니 정제)가 캡슐(들)에 함유된다.
일부 구현예에서, 약 8 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 박테리아를 포함하는 미니 정제(예를 들어, 장용 코팅된 미니 정제)가 캡슐(들)에 함유된다.
일부 구현예에서, 약 9.6 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 박테리아를 포함하는 미니 정제(예를 들어, 장용 코팅된 미니 정제)가 캡슐(들)에 함유된다.
일부 구현예에서, 약 12.8 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 박테리아를 포함하는 미니 정제(예를 들어, 장용 코팅된 미니 정제)가 캡슐(들)에 함유된다.
일부 구현예에서, 약 16 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 박테리아를 포함하는 미니 정제(예를 들어, 장용 코팅된 미니 정제)가 캡슐(들)에 함유된다.
일부 구현예에서, 프레보텔라 박테리아를 포함하는 약학적 조성물은 (예를 들어, 재현탁을 위해서 또는 고체 용량 형태(예컨대, 캡슐)로 사용하기 위해서) 분말로서 또는 고체 용량 형태, 예컨대, 정제, 미니 정제, 캡슐, 환제(pill), 또는 분말로서; 또는 이들 형태의 조합(예를 들어, 캡슐에 포함된 미니 정제)으로 제조된다. 분말은 동결건조된 박테리아를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 분말은 만니톨, 마그네슘 스테아레이트, 및/또는 콜로이드 이산화규소를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물(예를 들어, 투여되는(예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여되는) 총 용량의 조성물)은 약 8 x 1010개 총 세포의 프레보텔라 박테리아를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물(예를 들어, 투여되는(예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여되는) 총 용량의 조성물)은 약 1.6 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 박테리아를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물(예를 들어, 투여되는(예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여되는) 총 용량의 조성물)은 약 3.2 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 박테리아를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물(예를 들어, 투여되는(예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여되는) 총 용량의 조성물)은 약 8 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 박테리아를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물(예를 들어, 투여되는(예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여되는) 총 용량의 조성물)은 약 1.6 x 1010 내지 약 8 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 박테리아를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물(예를 들어, 투여되는(예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여되는) 총 용량의 조성물)은 약 1.6 x 1010 내지 약 1.6 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 박테리아를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물(예를 들어, 투여되는(예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여되는) 총 용량의 조성물)은 약 1.6 x 1010 내지 약 16 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 박테리아를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물(예를 들어, 투여되는(예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여되는) 총 용량의 조성물)은 약 8 x 1010 내지 8 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 박테리아를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물(예를 들어, 투여되는(예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여되는) 총 용량의 조성물)은 약 1.6 x 1011 내지 약 8 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 박테리아를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물(예를 들어, 투여되는(예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여되는) 총 용량의 조성물)은 약 9.6 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라(예를 들어, 프레보텔라 균주 B 50329)를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물(예를 들어, 투여되는(예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여되는) 총 용량의 조성물)은 약 12.8 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라(예를 들어, 프레보텔라 균주 B 50329)를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물(예를 들어, 투여되는(예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여되는) 총 용량의 조성물)은 약 16 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라(예를 들어, 프레보텔라 균주 B 50329)를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물(예를 들어, 투여되는(예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여되는) 총 용량의 조성물)은 약 9.6 x 1011 내지 약 16 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라(예를 들어, 프레보텔라 균주 B 50329)를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물(예를 들어, 투여되는(예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여되는) 총 용량의 조성물)은 약 9.6 x 1011 내지 약 12.8 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라(예를 들어, 프레보텔라 균주 B 50329)를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물(예를 들어, 투여되는(예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여되는) 총 용량의 조성물)은 약 12.8 x 1011 내지 약 16 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라(예를 들어, 프레보텔라 균주 B 50329)를 포함한다.
일부 구현예에서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 고형 투약 형태가 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다.
일부 구현예에서, 하루에 1개의 고체 투약 형태(예를 들어, 정제 또는 캡슐)가 투여되고(예를 들어, 투여용임), 고체 투약 형태는 약 8 x 1010개 총 세포의 박테리아 용량을 포함한다. 일부 구현예에서, 하루에 2개의 고체 투약 형태(예를 들어, 정제 또는 캡슐)가 투여되고(예를 들어, 투여용임), 고체 투약 형태(예를 들어, 각각의 고체 투약 형태)는 약 8 x 1010개 총 세포의 박테리아 용량을 포함한다. 일부 구현예에서, 하루에 3개의 고체 투약 형태(예를 들어, 정제 또는 캡슐)가 투여되고(예를 들어, 투여용임), 고체 투약 형태는 약 8 x 1010개 총 세포의 박테리아 용량을 포함한다. 일부 구현예에서, 하루에 4개의 고체 투약 형태(예를 들어, 정제 또는 캡슐)가 투여되고(예를 들어, 투여용임), 고체 투약 형태는 약 8 x 1010개 총 세포의 박테리아 용량을 포함한다. 일부 구현예에서, 하루에 5개의 고체 투약 형태(예를 들어, 정제 또는 캡슐)가 투여되고(예를 들어, 투여용임), 고체 투약 형태는 약 8 x 1010개 총 세포의 박테리아 용량을 포함한다. 일부 구현예에서, 하루에 6개의 고체 투약 형태(예를 들어, 정제 또는 캡슐)가 투여되고(예를 들어, 투여용임), 고체 투약 형태는 약 8 x 1010개 총 세포의 박테리아 용량을 포함한다. 일부 구현예에서, 하루에 8개의 고체 투약 형태(예를 들어, 정제 또는 캡슐)가 투여되고(예를 들어, 투여용임), 고체 투약 형태는 약 8 x 1010개 총 세포의 박테리아 용량을 포함한다. 일부 구현예에서, 하루에 10개의 고체 투약 형태(예를 들어, 정제 또는 캡슐)가 투여되고(예를 들어, 투여용임), 고체 투약 형태는 약 8 x 1010개 총 세포의 박테리아 용량을 포함한다.
일부 구현예에서, 하루에 1개의 고체 투약 형태(예를 들어, 정제 또는 캡슐)가 투여되고(예를 들어, 투여용임), 고체 투약 형태는 약 1.6 x 1011개 총 세포의 박테리아 용량을 포함한다. 일부 구현예에서, 하루에 2개의 고체 투약 형태(예를 들어, 정제 또는 캡슐)가 투여되고(예를 들어, 투여용임), 고체 투약 형태(예를 들어, 각각의 고체 투약 형태)는 약 1.6 x 1011개 총 세포의 박테리아 용량을 포함한다. 일부 구현예에서, 하루에 3개의 고체 투약 형태(예를 들어, 정제 또는 캡슐)가 투여되고(예를 들어, 투여용임), 고체 투약 형태는 약 1.6 x 1011개 총 세포의 박테리아 용량을 포함한다. 일부 구현예에서, 하루에 4개의 고체 투약 형태(예를 들어, 정제 또는 캡슐)가 투여되고(예를 들어, 투여용임), 고체 투약 형태는 약 1.6 x 1011개 총 세포의 박테리아 용량을 포함한다. 일부 구현예에서, 하루에 5개의 고체 투약 형태(예를 들어, 정제 또는 캡슐)가 투여되고(예를 들어, 투여용임), 고체 투약 형태는 약 1.6 x 1011개 총 세포의 박테리아 용량을 포함한다. 일부 구현예에서, 하루에 6개의 고체 투약 형태(예를 들어, 정제 또는 캡슐)가 투여되고(예를 들어, 투여용임), 고체 투약 형태는 약 1.6 x 1011개 총 세포의 박테리아 용량을 포함한다. 일부 구현예에서, 하루에 8개의 고체 투약 형태(예를 들어, 정제 또는 캡슐)가 투여되고(예를 들어, 투여용임), 고체 투약 형태는 약 1.6 x 1011개 총 세포의 박테리아 용량을 포함한다. 일부 구현예에서, 하루에 10개의 고체 투약 형태(예를 들어, 정제 또는 캡슐)가 투여되고(예를 들어, 투여용임), 고체 투약 형태는 약 1.6 x 1011개 총 세포의 박테리아 용량을 포함한다.
일부 구현예에서, 하루에 1개의 고체 투약 형태(예를 들어, 정제 또는 캡슐)가 투여되고(예를 들어, 투여용임), 고체 투약 형태는 약 3.2 x 1011개 총 세포의 박테리아 용량을 포함한다. 일부 구현예에서, 하루에 2개의 고체 투약 형태(예를 들어, 정제 또는 캡슐)가 투여되고(예를 들어, 투여용임), 고체 투약 형태(예를 들어, 각각의 고체 투약 형태)는 약 3.2 x 1011개 총 세포의 박테리아 용량을 포함한다. 일부 구현예에서, 하루에 3개의 고체 투약 형태(예를 들어, 정제 또는 캡슐)가 투여되고(예를 들어, 투여용임), 고체 투약 형태는 약 3.2 x 1011개 총 세포의 박테리아 용량을 포함한다. 일부 구현예에서, 하루에 4개의 고체 투약 형태(예를 들어, 정제 또는 캡슐)가 투여되고(예를 들어, 투여용임), 고체 투약 형태는 약 3.2 x 1011개 총 세포의 박테리아 용량을 포함한다. 일부 구현예에서, 하루에 5개의 고체 투약 형태(예를 들어, 정제 또는 캡슐)가 투여되고(예를 들어, 투여용임), 고체 투약 형태는 약 3.2 x 1011개 총 세포의 박테리아 용량을 포함한다. 일부 구현예에서, 하루에 6개의 고체 투약 형태(예를 들어, 정제 또는 캡슐)가 투여되고(예를 들어, 투여용임), 고체 투약 형태는 약 3.2 x 1011개 총 세포의 박테리아 용량을 포함한다. 일부 구현예에서, 하루에 8개의 고체 투약 형태(예를 들어, 정제 또는 캡슐)가 투여되고(예를 들어, 투여용임), 고체 투약 형태는 약 3.2 x 1011개 총 세포의 박테리아 용량을 포함한다. 일부 구현예에서, 하루에 10개의 고체 투약 형태(예를 들어, 정제 또는 캡슐)가 투여되고(예를 들어, 투여용임), 고체 투약 형태는 약 3.2 x 1011개 총 세포의 박테리아 용량을 포함한다. 명확성을 위해, 약 3.2 x 1011개 총 세포는 3.2 x 1011개 총 세포(예를 들어, 3.35 x 1011개 총 세포)의 ±5% 이내의 총 세포 수가 포함된다.
일부 구현예에서, 하루에 약 1.6 x 1010 내지 약 1.6 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아 용량이 투여된다(예를 들어, 투여용임).
일부 구현예에서, 하루에 약 1.6 x 1010 내지 약 16 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아 용량이 투여된다(예를 들어, 투여용임).
일부 구현예에서, 하루에 약 8 x 1010 내지 약 8 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아 용량이 투여된다(예를 들어, 투여용임).
일부 구현예에서, 하루에 약 1.6 x 1011 내지 약 8 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아 용량이 투여된다(예를 들어, 투여용임).
일부 구현예에서, 하루에 약 9.6 x 1011 내지 약 16 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아 용량이 투여된다(예를 들어, 투여용임).
일부 구현예에서, 하루에 약 9.6 x 1011 내지 약 12.8 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아 용량이 투여된다(예를 들어, 투여용임).
일부 구현예에서, 하루에 약 12.8 x 1011 내지 약 16 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아 용량이 투여된다(예를 들어, 투여용임).
일부 구현예에서, 하루에 약 1.6 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아 용량이 투여된다(예를 들어, 투여용임).
일부 구현예에서, 하루에 약 3.2 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아 용량이 투여된다(예를 들어, 투여용임).
일부 구현예에서, 하루에 약 8 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아 용량이 투여된다(예를 들어, 투여용임).
일부 구현예에서, 하루에 약 9.6 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아 용량이 투여된다(예를 들어, 투여용임).
일부 구현예에서, 하루에 약 12.8 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아 용량이 투여된다(예를 들어, 투여용임).
일부 구현예에서, 하루에 약 16 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아 용량이 투여된다(예를 들어, 투여용임).
일부 구현예에서, 고체 투약 형태는 정제이다. 일부 구현예에서, 정제는 장용 코팅된 정제이다. 일부 구현예에서, 장용 코팅된 정제의 직경은 5 mm 내지 18 mm이다. 일부 구현예에서, 정제는 약 8 x 1010개 총 세포의 프레보텔라 박테리아를 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 약 1.6 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 박테리아를 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 약 3.2 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 박테리아를 포함한다. 일부 구현예에서, 정제 내의 프레보텔라 박테리아는 동결건조된다.
일부 구현예에서, 고체 투약 형태는 캡슐이다. 일부 구현예에서, 캡슐은 장용 코팅된 캡슐이다. 일부 구현예에서, 장용 코팅된 캡슐은 크기 00, 크기 0, 크기 1, 크기 2, 크기 3, 크기 4, 또는 크기 5 캡슐이다. 일부 구현예에서, 캡슐은 크기 0 캡슐이다. 일부 구현예에서, 캡슐은 약 8 x 1010개 총 세포의 프레보텔라 박테리아를 포함한다. 일부 구현예에서, 캡슐은 약 1.6 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 박테리아를 포함한다. 일부 구현예에서, 캡슐은 약 3.2 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 박테리아를 포함한다. 일부 구현예에서, 캡슐 내의 프레보텔라 박테리아는 동결건조된다.
특정 구현예에서, 프레보텔라 박테리아를 포함하는 고체 투약 형태가 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 고체 투약 형태는 정제, 예를 들어, 장용 코팅된 정제이다. 일부 구현예에서, 고체 투약 형태는 미니 정제, 예를 들어, 장용 코팅된 미니 정제이다. 일부 구현예에서, 고체 투약 형태는 캡슐, 예를 들어, 장용 코팅된 캡슐이다. 일부 구현예에서, 장용 코팅은 폴리메타크릴레이트계 공중합체를 포함한다. 일부 구현예에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1)를 포함한다. 일부 구현예에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1)(예컨대, Kollicoat MAE 100P 100P 또는 Eudragit L30-D55)를 포함한다.
일부 구현예에서, 프레보텔라 박테리아를 포함하는 약학적 조성물은 분말로 제조된다. 분말은 동결건조된 박테리아를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 분말은 만니톨, 마그네슘 스테아레이트, 및/또는 콜로이드 이산화규소를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 프레보텔라 박테리아를 포함하는 분말을 포함한다. 일부 구현예에서, 프레보텔라 박테리아를 포함하는 분말(예를 들어, 본원에 제공된 용량)은 예를 들어 본원에 제공된 방법에 사용하기 위해 (예를 들어, 용액, 완충제, 물 또는 기타 음료, 또는 식품과 같은 액체에) 재현탁된다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 경구 투여된다.
일부 구현예에서, 대상체에게 매일 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일, 28일, 29일, 30일, 31일, 32일, 33일, 34일, 35일, 36일, 37일, 38일, 39일, 40일, 41일, 또는 42일 동안 매일 1회 투여된다.
일부 구현예에서, 대상체에게 매일 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일, 28일, 29일, 30일, 31일, 32일, 33일, 34일, 35일, 36일, 37일, 38일, 39일, 40일, 41일, 또는 42일 동안 매일 2회 투여된다.
일부 구현예에서, 프레보텔라 히스티콜라 균주는 약학적 조성물(예를 들어, 본원에 제공된 약학적 조성물)로 투여된다. 특정 구현예에서, 약학적 조성물은 본원에 제공된 고체 투약 형태이다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 프레보텔라 히스티콜라의 동결건조 분말 및 부형제(예를 들어, 본원에 제공된 프레보텔라 히스티콜라 균주의 캡슐화된 동결건조 분말 및 부형제)의 블렌드를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 캡슐 내에 동결건조된(freeze-dried)(예를 들어, 동결건조된(lyophilized)) 박테리아의 분말을 포함한다. 일부 구현예에서, 캡슐은 장용 코팅된다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 장용 코팅된 하이드록실프로필 메틸셀룰로스(HPMC) 경질 캡슐을 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 프레보텔라 히스티콜라의 동결건조 분말 및 부형제를 포함하는 프레보텔라 히스티콜라 균주 B의 제형을 포함한다. 일부 구현예에서, 부형제는 만니톨, 마그네슘 스테아레이트, 및 콜로이드 이산화규소를 포함한다. 일부 구현예에서, 각 캡슐은 본원에 제공된 약 8.0 × 1010개 세포의 프레보텔라 히스티콜라 균주(예를 들어, 프레보텔라 히스티콜라 균주 B)를 함유한다. 일부 구현예에서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 분말 함유 캡슐이 대상체에게 매일 투여된다. 일부 구현예에서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 분말 함유 캡슐(예를 들어, 각각은 본원에 제공된 약 8.0 × 1010개 세포의 프레보텔라 히스티콜라 균주를 함유함(예를 들어, 프레보텔라 히스티콜라 균주 B))이 대상체에게 매일 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 분말 함유 캡슐(예를 들어, 각각은 본원에 제공된 약 8.0 × 1010개 세포의 프레보텔라 히스티콜라 균주를 함유함(예를 들어, 프레보텔라 히스티콜라 균주 B))이 대상체에게 매일 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 2개의 분말 함유 캡슐이 대상체에게 매일 투여된다. 일부 구현예에서, 1개의 분말 함유 캡슐이 대상체에게 매일 투여된다. 일부 구현예에서, 각 분말 함유 캡슐은 본원에 제공된 약 8.0 × 1010개 세포의 프레보텔라 히스티콜라 균주(예를 들어, 프레보텔라 히스티콜라 균주 B)를 함유한다. 일부 구현예에서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 분말 함유 캡슐이 대상체에게 매일 투여된다. 일부 구현예에서, 2개의 분말 함유 장용 코팅된 캡슐(예를 들어, 각각은 본원에 제공된 약 8.0 × 1010개 세포의 프레보텔라 히스티콜라 균주를 함유함(예를 들어, 프레보텔라 히스티콜라 균주 B))이 대상체에게 매일 투여된다. 일부 구현예에서, 4개의 분말 함유 장용 코팅된 캡슐(예를 들어, 각각은 본원에 제공된 약 8.0 × 1010개 세포의 프레보텔라 히스티콜라 균주를 함유함(예를 들어, 프레보텔라 히스티콜라 균주 B))이 대상체에게 매일 투여된다. 일부 구현예에서, 2개의 분말 함유 장용 코팅된 캡슐(예를 들어, 각각은 본원에 제공된 약 8.0 × 1010개 세포의 프레보텔라 히스티콜라 균주를 함유함(예를 들어, 프레보텔라 히스티콜라 균주 B))이 대상체에게 매일 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 2개의 분말 함유 장용 코팅된 캡슐(예를 들어, 각각은 본원에 제공된 약 8.0 × 1010개 세포의 프레보텔라 히스티콜라 균주를 함유함(예를 들어, 프레보텔라 히스티콜라 균주 B))이 대상체에게 매일 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 2개의 분말 함유 장용 코팅된 캡슐(예를 들어, 각각은 본원에 제공된 약 8.0 × 1010개 세포의 프레보텔라 히스티콜라 균주를 함유함(예를 들어, 프레보텔라 히스티콜라 균주 B))이 대상체에게 매일 2회(예를 들어, 1~7일, 3일, 7일, 10일, 또는 14일 동안) 투여되고, 이어서 2개의 분말 함유 장용 코팅된 캡슐(예를 들어, 각각은 본원에 제공된 약 8.0 × 1010개 세포의 프레보텔라 히스티콜라 균주를 함유함(예를 들어, 프레보텔라 히스티콜라 균주 B))이 대상체에게 매일 1회(예를 들어, 치료기간(예를 들어, 최대 14일의 총 치료기간) 동안) 투여된다. 일부 구현예에서, 1개의 분말 함유 장용 코팅된 캡슐(예를 들어, 본원에 제공된 약 8.0 × 1010개 세포의 프레보텔라 히스티콜라 균주를 함유함(예를 들어, 프레보텔라 히스티콜라 균주 B))이 대상체에게 매일 투여된다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 캡슐에 채워진 프레보텔라 히스티콜라 약물 제품의 다중 장용 코팅된 미니 정제로 제형화된다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 캡슐에 채워진 프레보텔라 히스티콜라 약물 제품의 다중 장용 코팅된 미니 정제(예를 들어, HPMC 캡슐(MIC))로 제형화된다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 부형제(예를 들어, 약학적으로 허용가능한 부형제)를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 만니톨, 콜로이드 이산화규소, 하이드록시프로필 셀룰로스, 크로스포비돈, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 각 캡슐은 본원에 제공된 약 8.0 × 1010개 세포의 프레보텔라 히스티콜라 균주(예를 들어, 프레보텔라 히스티콜라 균주 B)를 함유한다. 일부 구현예에서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 캡슐이 대상체에게 매일 투여된다. 일부 구현예에서, 2개의 캡슐이 대상체에게 매일 투여된다. 일부 구현예에서, 1개의 캡슐이 대상체에게 매일 투여된다. 일부 구현예에서, 각 MIC는 본원에 제공된 약 8.0 × 1010개 세포의 프레보텔라 히스티콜라 균주(예를 들어, 프레보텔라 히스티콜라 균주 B)를 함유한다. 일부 구현예에서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 MIC가 대상체에게 매일 투여된다. 일부 구현예에서, 2개의 MIC가 대상체에게 매일 투여된다. 일부 구현예에서, 1개의 MIC가 대상체에게 매일 투여된다. 일부 구현예에서, 각 캡슐은 본원에 제공된 약 8.0 × 1010개 세포의 프레보텔라 히스티콜라 균주(예를 들어, 프레보텔라 히스티콜라 균주 B)를 함유한다. 일부 구현예에서, 각 MIC는 본원에 제공된 약 1.6 × 1011개 세포의 프레보텔라 히스티콜라 균주(예를 들어, 프레보텔라 히스티콜라 균주 B)를 함유한다. 일부 구현예에서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 MIC가 대상체에게 매일 투여된다. 일부 구현예에서, 2개의 MIC가 대상체에게 매일 투여된다. 일부 구현예에서, 1개의 MIC가 대상체에게 매일 투여된다. 일부 구현예에서, 각 캡슐은 본원에 제공된 약 1.6 × 1011개 세포의 프레보텔라 히스티콜라 균주(예를 들어, 프레보텔라 히스티콜라 균주 B)를 함유한다. 일부 구현예에서, 각 MIC는 본원에 제공된 약 3.2 × 1011개 세포의 프레보텔라 히스티콜라 균주(예를 들어, 프레보텔라 히스티콜라 균주 B)를 함유한다. 일부 구현예에서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 MIC가 대상체에게 매일 투여된다. 일부 구현예에서, 2개의 MIC가 대상체에게 매일 투여된다. 일부 구현예에서, 1개의 MIC가 대상체에게 매일 투여된다. 일부 구현예에서, 각 캡슐은 본원에 제공된 약 3.2 × 1011개 세포의 프레보텔라 히스티콜라 균주(예를 들어, 프레보텔라 히스티콜라 균주 B)를 함유한다.
일부 구현예에서, 프레보텔라 히스티콜라 균주는 프레보텔라 히스티콜라 균주 B(NRRL 수탁번호 B 50329)의 뉴클레오티드 서열(예를 들어, 게놈 서열, 16S 서열, CRISPR 서열)에 대해 적어도 99%의 서열 동일성(예를 들어, 적어도 99.5%의 서열 동일성, 적어도 99.6%의 서열 동일성, 적어도 99.7%의 서열 동일성, 적어도 99.8%의 서열 동일성, 적어도 99.9%의 서열 동일성)을 포함하는 균주이다. 일부 구현예에서, 프레보텔라 히스티콜라 균주는 프레보텔라 균주 B(NRRL 수탁 번호 B 50329)이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 본원에 제공된 치료 방법의 수행을 위한 약제의 제조를 위한 (예를 들어, 본원에 기술된 양으로) 본원에 제공된 프레보텔라 히스티콜라 균주 및/또는 본원에 기술된 약학적 조성물(예를 들어, 약학적 조성물 및/또는 고체 투약 형태)의 용도를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시는 본원에 제공된 치료 방법의 수행에 사용하기 위한 (예를 들어, 본원에 기술된 양으로) 본원에 제공된 프레보텔라 히스티콜라 균주 및/또는 본원에 기술된 약학적 조성물(예를 들어, 약학적 조성물 및/또는 고체 투약 형태)을 제공한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료받는 대상체는 IL-8 매개 질환 또는 병태가 있다. 특정 구현예에서, IL-8 매개 질환 또는 병태는 중증 급성 호흡기 증후군(SARS), 인플루엔자, 호흡기 세포융합 바이러스 감염, 동맥경화증, 흑색종, 난소암, 폐암, 전립선암, 위 암종, 유방암, 두경부암, 결장암, 대장염-연관 암, 신장암, 췌장암, 크론병(CD), 궤양성 대장염(UC), 허혈-재관류 손상(IRI), 급성 폐 손상, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 낭포성 섬유증(CF), 폐 섬유증, 다발성 경화증, 건선, 아토피 피부염, 류마티스 관절염, 반월상 사구체신염, IgA 신병증, 막증식성 사구체신염, 루푸스 신염, 막성 신병증, 알코올성 간염, 또는 HIV 관련 신경인지 장애를 포함한다. 특정 구현예에서, IL-8 매개 질환 또는 병태는 중증 급성 호흡기 증후군(SARS), 인플루엔자, 또는 호흡기 세포융합 바이러스 감염을 포함한다. 특정 구현예에서, IL-8 매개 질환 또는 병태는 코로나바이러스 감염(예를 들어, MERS, SARS(예를 들어, SARS-CoV-2))을 포함한다. 특정 구현예에서, IL-8 매개 질환 또는 병태는 SARS-CoV-2 감염을 포함한다. 특정 구현예에서, IL-8 매개 질환 또는 병태는 COVID-19이다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료받는 대상체는 IL-6 매개 질환 또는 병태가 있다. 특정 구현예에서, IL-6 매개 질환 또는 병태는 중증 급성 호흡기 증후군(SARS), 인플루엔자, 호흡기 세포융합 바이러스 감염, 감마글로불린혈증, 아밀로이드증, 강직성 척추염, 항GBM/항TBM 신염, 항인지질 증후군, 자가면역 간염, 자가면역 내이 질환, 아토피 피부염, 천식, 캐슬만병, 체강 질환, 샤가스병, 만성 재발성 다초점 골수염, 코간증후군, 한랭응집소병, CREST 증후군, 크론병, 피부근염, 데빅병(시신경척수염), 원판형 루푸스, 자궁내막증, 호산구성 식도염, 호산구성 근막염, 에반 증후군, 섬유근육통, 거대세포동맥염, 거대세포심근염, 사구체신염, 굿파스처 증후군, 다발혈관염을 동반한 육아종증, 그레이브스병, 길랑-바레 증후군, 하시모토갑상선염, 용혈성빈혈, 헤노흐-쇤라인 자반병, 저감마글로불린혈증, 저증식성 빈혈, IgA 신병증, 봉입체 근염, 간질성 방광염, 염증성 장질환, 소아 관절염, 소아/1형 당뇨병, 소아 근염, 가와사키 증후군(가와사키병(및/또는 예를 들어, 가와사키병 쇼크 증후군(KDSS))), 편평 태선, 태선 경화증, 루푸스(SLE), 메니에르병, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 현미경적 다발동맥염, 시신경염, 천포창, 결절성 다발동맥염, 류마티스성 다발근통, 다발성 근염, 원발성 담즙성 간경변증, 원발성 경화성 담관염, 건선, 건선 관절염, 류마티스열, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 쇼그렌 증후군, 측두 동맥염/거대 세포 동맥염, 횡단 척수염, 궤양성 대장염, 포도막염, 혈관염, 백반증, 바이러스성 심근염, 또는 베게너 육아종증(다발혈관염을 동반한 육아종증(GPA))을 포함한다. 특정 구현예에서, IL-6 매개 질환 또는 병태는 중증 급성 호흡기 증후군(SARS), 인플루엔자, 또는 호흡기 세포융합 바이러스 감염을 포함한다. 특정 구현예에서, IL-6 매개 질환 또는 병태는 코로나바이러스 감염(예를 들어, MERS, SARS(예를 들어, SARS-CoV-2))을 포함한다. 특정 구현예에서, IL-6 매개 질환 또는 병태는 SARS-CoV-2 감염을 포함한다. 특정 구현예에서, IL-6 매개 질환 또는 병태는 COVID-19이다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료받는 대상체는 IL-1β 매개 질환 또는 병태가 있다. 특정 구현예에서, IL-1β 매개 질환 또는 병태는 중증 급성 호흡기 증후군(SARS), 인플루엔자, 호흡기 세포융합 바이러스 감염, 감마글로불린혈증, 아밀로이드증, 강직성 척추염, 항GBM/항TBM 신염, 항인지질 증후군, 자가면역 간염, 자가면역 내이 질환, 아토피 피부염, 천식, 캐슬만병, 체강 질환, 샤가스병, 만성 재발성 다초점 골수염, 코간증후군, 한랭응집소병, CREST 증후군, 크론병, 피부근염, 데빅병(시신경척수염), 원판형 루푸스, 자궁내막증, 호산구성 식도염, 호산구성 근막염, 에반 증후군, 섬유근육통, 거대세포동맥염, 거대세포심근염, 사구체신염, 굿파스처 증후군, 다발혈관염을 동반한 육아종증, 그레이브스병, 길랑-바레 증후군, 하시모토갑상선염, 용혈성빈혈, 헤노흐-쇤라인 자반병, 저감마글로불린혈증, 저증식성 빈혈, IgA 신병증, 봉입체 근염, 간질성 방광염, 염증성 장질환, 소아 관절염, 소아/1형 당뇨병, 소아 근염, 가와사키 증후군(가와사키병(및/또는 예를 들어, 가와사키병 쇼크 증후군(KDSS))), 편평 태선, 태선 경화증, 루푸스(SLE), 메니에르병, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 현미경적 다발동맥염, 시신경염, 천포창, 결절성 다발동맥염, 류마티스성 다발근통, 다발성 근염, 원발성 담즙성 간경변증, 원발성 경화성 담관염, 건선, 건선 관절염, 류마티스열, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 쇼그렌 증후군, 측두 동맥염/거대 세포 동맥염, 횡단 척수염, 궤양성 대장염, 포도막염, 혈관염, 백반증, 바이러스성 심근염, 또는 베게너 육아종증(다발혈관염을 동반한 육아종증(GPA))을 포함한다. 특정 구현예에서, IL-1β 매개 질환 또는 병태는 중증 급성 호흡기 증후군(SARS), 인플루엔자, 또는 호흡기 세포융합 바이러스 감염을 포함한다. 특정 구현예에서, IL-1β 매개 질환 또는 병태는 코로나바이러스(예를 들어, SARS-CoV-2)를 포함한다. 특정 구현예에서, IL-1β 매개 질환 또는 병태는 SARS-CoV-2 감염을 포함한다. 특정 구현예에서, IL-1β 매개 질환 또는 병태는 COVID-19이다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료받는 대상체는 TNFα 매개 질환 또는 병태가 있다. 일부 구현예에서, TNFα 매개 질환 또는 병태는 중증 급성 호흡기 증후군(SARS), 인플루엔자, 호흡기 세포융합 바이러스 감염, 류마티스 관절염, 소아 만성 관절염, 크론병(CD), 궤양성 대장염(UC), 강직성 척추염, 건선, 다발성 경화증, 죽상동맥경화증, 심근경색, 심부전, 심근염, 심장 동종이식 거부반응, 천식, 허혈성 신장 손상, 신장 이식 거부반응, 사구체신염, 또는 염증성 안 질환을 포함한다. 일부 구현예에서, TNFα 매개 질환 또는 병태는 중증 급성 호흡기 증후군(SARS), 인플루엔자, 또는 호흡기 세포융합 바이러스 감염이다. 특정 구현예에서, TNFα 매개 질환 또는 병태는 코로나바이러스 감염(예를 들어, MERS, SARS(예를 들어, SARS-CoV-2))을 포함한다. 특정 구현예에서, TNFα 매개 질환 또는 병태는 SARS-CoV-2 감염을 포함한다. 특정 구현예에서, TNFα 매개 질환 또는 병태는 COVID-19이다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료받는 대상체는 이차성 혈구포식성 림프조직구증(sHLH)이 있다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료받는 대상체는 코로나 관련 합병증(CRC)이 있다. 일부 구현예에서, CRC는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 부정맥, 쇼크, 급성 신장 손상, 급성 심장 손상, 간 기능 장애, 및/또는 이차 감염을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료받는 대상체는 ARDS가 있다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법은 대상체에게 추가 요법을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 추가 요법은 치료 중인 질환(예를 들어, MERS 또는 SARS(예를 들어, SARS-CoV-2) 감염과 같은 코로나바이러스 감염)에 대한 표준 치료를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법은 대상체에게 항바이러스 약물을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법은 대상체에게 리바비린, 뉴라미니다제 억제제, 프로테아제 억제제, 재조합 인터페론, 항체, 오셀타미비르, 자나미비르, 페라미비르, 또는 발록사비르 마르복실과 같은 항바이러스 약물을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 해당 방법은 대상체에게 하이드록시클로로퀸 및/또는 클로로퀸을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 해당 방법은 대상체에게 렘데시비르를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 해당 방법은 대상체에게 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 해당 방법은 대상체에게 안지오텐신 전환 효소 2(ACE2) 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 해당 방법은 대상체를 감염시키는 동일한 바이러스에 의한 감염으로부터 회복된 대상체의 혈장(예를 들어, SARS-CoV-2 감염으로부터 회복된 대상체의 혈장)을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다(예를 들어, 회복기 혈장 요법). 일부 구현예에서, 해당 방법은 대상체에게 NSAID 또는 항염증 스테로이드와 같은 항염증제를 투여(예를 들어, 경구 투여)하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 해당 방법은 대상체에게 덱사메타손, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 또는 하이드로코르티손과 같은 코르티코스테로이드를 투여(예를 들어, 경구 또는 정맥내 투여)하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 해당 방법은 대상체에게 덱사메타손을 투여(예를 들어, 경구 또는 정맥내 투여)하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 해당 방법은 대상체에게 IFN-β1a를 (예를 들어, 흡입에 의해) 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 해당 방법은 대상체에게 SNG001(분무치료용 IFN-β1a)을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 해당 방법은 대상체에게 IL-6 및/또는 IL-6 수용체에 특이적인 항체를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 해당 방법은 대상체에게 토실리주맙(Actemra®)을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 해당 방법은 대상체에게 사릴루맙(Kevzara®)을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 해당 방법은 대상체에게 단일클론 항체 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 해당 방법은 대상체에게 밤라니비맙, 카시리비맙, 또는 임데비맙, 또는 이들의 조합(예를 들어, 카시리비맙과 임데비맙의 조합)과 같은 단일클론 항체 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 추가 요법은 밤라니비맙, 카시리비맙, 또는 임데비맙, 또는 이들의 조합(예를 들어, 카시리비맙과 임데비맙의 조합)과 같은 단일클론 항체 치료제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 해당 방법은 대상체에게 밤라니비맙 또는 에테세비맙, 또는 밤라니비맙 또는 에테세비맙의 조합과 같은 단일클론 항체 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 추가 요법은 부데소나이드, 예를 들어 흡입 부데소나이드를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 해당 방법은 대상체에게 바리시티닙을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 해당 방법은 대상체에게 렘데시비르와 조합된 바리시티닙을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 해당 방법은 대상체에게 헤파린 또는 에녹사파린과 같은 항응고 약물(예를 들어, 이의 저용량)을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 해당 방법은 대상체에게 비타민 D를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 해당 방법은 대상체에게 플리티뎁신(데하이드로디뎀닌 B로도 지칭됨)(예를 들어, 아플리딘으로 시판됨)을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 해당 방법은 대상체에게 이버멕틴을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
특정 양태에서, 질환 또는 병태의 중증도 증가(예를 들어, 바이러스 감염과 관련된 증상 중증도 증가 및/또는 IL8, IL-6, IL-1β, 및/또는 TNFα 매개 질환 또는 병태와 관련된 증상 중증도 증가) 위험이 있는 대상체를 식별하는 방법으로서, 대상체의 샘플(예를 들면, LPS와 접촉된 혈액 샘플)에서 IL-8, IL-6, IL-1β, 및/또는 TNFα의 발현 수준을 확인하는 단계를 포함하고, IL-8, IL-6, IL-1β, 및/또는 TNFα의 발현 증가는 대상체에게 질환 또는 병태의 중증도 증가에 대한 위험이 있음을 나타내는 것인, 방법이 본원에 제공된다. 발현은 건강한 대상체 코호트나 바이러스 감염 또는 병력 수준으로 진단된 적 없는 대상체 코호트에서 사이토카인 발현의 평균 또는 중앙값 수준과 같은 표준 대비 증가할 수 있다. 일부 구현예에서, 해당 방법은 (예를 들어, 본원에 제공된 방법을 사용하여) 질환 또는 병태에 대해 대상체를 치료하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 질환 또는 병태는 사이토카인 폭풍 증후군(사이토카인 방출 증후군)(예를 들어, SARS-CoV-2 감염과 같은 바이러스 감염으로 인한 사이토카인 폭풍)을 포함한다. 일부 구현예에서, 질환 또는 병태는 중증 급성 호흡기 증후군(SARS), 인플루엔자, 또는 호흡기 세포융합 바이러스 감염을 포함한다. 특정 구현예에서, 질환 또는 병태는 코로나바이러스 감염(예를 들어, MERS, SARS(예를 들어, SARS-CoV-2))을 포함한다. 특정 구현예에서, 질환 또는 병태는 SARS-CoV-2 감염을 포함한다. 일부 구현예에서, 질환 또는 병태는 COVID-19이다.
도 1은 프레보텔라 히스티콜라 균주 B(오른쪽) 또는 위약(왼쪽)으로 치료한 지 28일 후 대상체에 대한 IL-8 발현의 백분율 변화를 보여주는 폭포형 플롯을 나타낸다.
도 2는 프레보텔라 히스티콜라 균주 B(오른쪽) 또는 위약(왼쪽)으로 치료한 지 28일 후 대상체에 대한 IL-6 발현의 백분율 변화를 보여주는 폭포형 플롯을 나타낸다.
도 3은 프레보텔라 히스티콜라 균주 B(오른쪽) 또는 위약(왼쪽)으로 치료한 지 28일 후 대상체에 대한 TNFα 발현의 백분율 변화를 보여주는 폭포형 플롯을 나타낸다.
도 4는 프레보텔라 히스티콜라 균주 B(오른쪽) 또는 위약(왼쪽)으로 치료한 지 28일 후 대상체에 대한 IL-1β 발현의 백분율 변화를 보여주는 폭포형 플롯을 나타낸다.
도 5는 프레보텔라 히스티콜라 균주 B("균주 B") 또는 덱사메타손 또는 이들의 조합으로 치료받은 동물로부터 제거된 비장 세포에서 IFNα(좌측 패널) 및 IFNβ(우측 패널) 수준을 보여주는 2개의 패널이다. 이러한 인터페론의 바이러스 유도 생성에 대한 치료 효과는 세포를 폴리(I:C)로 처리하여 모방되었다.
도 6은 프레보텔라 히스티콜라 균주 B("균주 B") 또는 덱사메타손 또는 이들의 조합으로 치료받은 동물로부터 제거된 비장 세포에서 IL6(좌측 패널) 및 TNFα(우측 패널) 수준을 보여주는 2개의 패널이다.
도 7은 KLH DTH 모델에서 귀 염증에 대한 프레보텔라 히스티콜라 균주 B("균주 B") 또는 덱사메타손 또는 이들의 조합의 효과를 보여주는 그래프이다.
일반사항
특정 양태에서, IL-8, IL-6, IL-1β, 및/또는 TNFα 발현 수준의 감소를 필요로 하는 대상체에서 이를 감소시키는 방법으로서, 프레보텔라 히스티콜라 균주 B(NRRL 수탁번호 B 50329)의 뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 99%의 게놈, 16S 및/또는 CRISPR 서열 동일성을 포함하는 프레보텔라 히스티콜라 균주를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 프레보텔라 히스티콜라 균주는 약학적 조성물 및/또는 고체 투약 형태로 투여된다. 일부 구현예에서, 프레보텔라 히스티콜라 균주는 프레보텔라 히스티콜라 균주 B(NRRL 수탁 번호 B 50329)이다.
특정 양태에서, 대상체에서 바이러스 감염을 치료하는 방법으로서, 프레보텔라 히스티콜라 균주 B(NRRL 수탁번호 B 50329)의 뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 99%의 게놈, 16S 및/또는 CRISPR 서열 동일성을 포함하는 프레보텔라 히스티콜라 균주를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 프레보텔라 히스티콜라 균주는 약학적 조성물 및/또는 고체 투약 형태로 투여된다. 일부 구현예에서, 프레보텔라 히스티콜라 균주는 프레보텔라 히스티콜라 균주 B(NRRL 수탁 번호 B 50329)이다. 일부 구현예에서, 바이러스 감염은 코로나바이러스 감염, 인플루엔자 감염, 및/또는 호흡기 세포융합 바이러스 감염이다. 일부 구현예에서, 바이러스 감염은 SARS-CoV-2 감염이다.
특정 양태에서, 대상체에서 COVID-19을 치료하는 방법으로서, 프레보텔라 히스티콜라 균주 B(NRRL 수탁번호 B 50329)의 뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 99%의 게놈, 16S 및/또는 CRISPR 서열 동일성을 포함하는 프레보텔라 히스티콜라 균주를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 프레보텔라 히스티콜라 균주는 약학적 조성물 및/또는 고체 투약 형태로 투여된다. 일부 구현예에서, 프레보텔라 히스티콜라 균주는 프레보텔라 히스티콜라 균주 B(NRRL 수탁 번호 B 50329)이다.
특정 양태에서, 대상체에서 사이토카인 폭풍 증후군(사이토카인 방출 증후군)(예를 들어, SARS-CoV-2 감염과 같은 바이러스 감염으로 인한 사이토카인 폭풍)을 치료하고/하거나 이의 중증도를 감소시키는 방법으로서, 프레보텔라 히스티콜라 균주 B(NRRL 수탁번호 B 50329)의 뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 99%의 게놈, 16S 및/또는 CRISPR 서열 동일성을 포함하는 프레보텔라 히스티콜라 균주를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 프레보텔라 히스티콜라 균주는 약학적 조성물 및/또는 고체 투약 형태로 투여된다. 일부 구현예에서, 프레보텔라 히스티콜라 균주는 프레보텔라 히스티콜라 균주 B(NRRL 수탁 번호 B 50329)이다.
특정 구현예에서, 이러한 경구 전달된 약물의 치료 효과는 소장 내벽 면역 세포 상의 패턴 인식 수용체에 대한 작용에서 비롯된다. 이러한 세포는 따라서 전신을 순환하는 면역 세포를 조절한다. 약물은 미생물이지만 미생물군을 표적으로 하지 않는다. 일부 구현예에서, 미생물은 장내에 군락을 이루거나 지속적이지 않으며 결장 미생물군을 변형시키지 않는다. 일부 구현예에서, 이들은 장 제한적이다.
프레보텔라 히스티콜라 균주 B(NRRL 수탁번호 B 50329)는 최근 인간 지원자와 건선 환자를 대상으로 한 1b상 연구에서 일련의 코호트를 완성했다.
1차 평가변수는 안전성 및 내약성이었다. 프레보텔라 히스티콜라 균주 B(NRRL 수탁번호 B 50329)는 전신 흡수의 결여와 일치하는, 위약-유사 프로파일을 가지고 있다. 28일의 일일 투약 기간을 초과하는 지속성이 없고 환자 대변 샘플의 16S RNA 시퀀싱에 의한 결장 미생물군유전체의 변형이 없었다.
경증 내지 중등도 건선 환자의 2개 코호트를 28일 동안 매일 저용량 및 고용량의 프레보텔라 히스티콜라 균주 B(NRRL 수탁번호 B 50329)로 치료했다. 더 낮은 용량은 마우스 염증 모델에서 적정 최대 유효량의 알로메트릭 스케일링으로 추정하였다. 고용량은 5배 더 높았다. 이 코호트에는 각각 12명과 18명의 환자가 있었다. 활성:위약을 2:1로 무작위 배정하여 내부 위약 대조군과 함께 독립적으로 및 순차적으로 코호트를 모집했다.
전신 염증의 임상 증상 및 바이오마커는 약력학적 평가변수였다.
두 용량 모두 PASI 및 병변 중증도 점수로 측정된 명확한 임상 반응을 보였다. 치료기간이 짧고 대상체의 수가 적었음에도 불구하고 명확하고 재현 가능한 치료 효과를 보였다.
전신 염증의 바이오마커는 기준선에서 그리고 치료 28일 후에 채취한 전혈 샘플의 지질다당류(LPS)로 생체외 자극하여 확인하였다. LPS는, 특히 인간 세포에서, 선천성 면역 및 염증의 골수 구획의 강력한 활성제이다. 이러한 배양물에서 염증성 사이토카인 및 케모카인의 생성 감소는 전신 염증 활성화 상태의 척도이다.
건선 환자의 두 코호트 모두에서 염증성 바이오마커가 전반적으로 감소했다. 이는, 두드러진 효과가 여러 염증 경로의 조정된 하향 조절인 전임상 모델의 생체외 분석과 일치한다. TH1, TH2, 및 TH17 반응과 관련된 사이토카인 및 케모카인은 모두 유익한 영향을 받는다.
본원에 개시된 바와 같이, 소장과 신체의 나머지 부분 간의 이러한 면역 연결은 독감 및 SARS-CoV-2를 비롯한 바이러스 감염과 관련된 박테리아 패혈성 쇼크, 이환율, 및 사망률과 같이 숙주 염증 반응이 압도적이 되는 질환에 대한 가능한 치료적 접근을 제시한다.
이는 프레보텔라 히스티콜라 균주 B(NRRL 수탁번호 B 50329)로 치료받은 인간 대상체의 전혈에 대한 LPS 자극에 반응하여 환자(예를 들어, 대상체)에서 인터루킨-8(IL-8 또는 IL8) 및 인터루킨-6(IL-6 또는 IL6)의 생성이 현저하게 하향 조절되었음을 보여주는 전신 염증성 바이오마커의 상세한 분석으로 뒷받침되었다. TNFa(TNFα) 및 IL1b(IL-1β 또는 IL1β)에 대해 유사한 방향의 효과가 있었다.
이러한 사이토카인 및 케모카인은 바이러스 감염 및 중증 급성 호흡기 증후군을 비롯한 다양한 감염성 질환에서 숙주 병리학의 핵심 역할을 한다. 프레보텔라 히스티콜라 B 균주(NRRL 수탁번호 B 50329)의 이러한 인간 다중-사이토카인 약리학은, 임상 안전성 프로파일과 더불어, 감염에 대한 숙주 반응을 제어하기 위한 중요한 실험 동인이 된다.
특정 구현예에서, 프레보텔라 히스티콜라 균주 B(NRRL 수탁번호 B 50329)는 다음과 같은 몇 가지 이유로 항염증제로서의 특이성이 있다: (a) 소장에서의 신규 메커니즘; (b) 광범위한 항염 효과; (c) 임상 안전성 및 내약성 프로파일; (d) 경구 투여의 용이성; 및/또는 (e) 대규모 제조 가능성 및 원료의약품의 합리적인 비용.
본원에 개시된 바와 같이, 프레보텔라 히스티콜라 균주 B(NRRL 수탁번호 B 50329)는 바이러스 감염에 대한 숙주 반응의 하향 조절에 유용하다.
정의
용어 "약"은, 수치 값 앞에 사용될 때, 해당 값이 기재된 값의 ±10%, ±5%, 또는 ±1% 내에서와 같이 합당한 범위 내에서 변할 수 있음을 나타낸다.
"투여"는 대상체에 대한 조성물의 투여 경로를 광범위하게 지칭한다. 투여 경로의 예는 경구 투여, 직장 투여, 국소 투여, 흡입(비강), 또는 주사를 포함한다. 주사 투여는 정맥내(IV), 근육내(IM), 종양내(IT), 및 피하(SC) 투여를 포함한다. 본원에 기술된 약학적 조성물은 경구, 비경구, 장내, 정맥내, 복강내, 국소, 경피(예를 들어, 임의의 표준 패치 사용), 피내, 안과, 비강(내), 국소, 비구강, 예컨대 에어로졸, 흡입, 피하, 근육내, 협측, 설하, (경)직장, 질, 동맥내 및 척추강내, 경점막(예를 들어, 설하, 설측, (경)협측, (경)요도, 질(예를 들어, 경질 및 질주위)), 방광내, 폐내, 십이지장내, 위내, 및 기관지내를 포함하는(이에 한정되지 않음) 임의의 효과적인 경로에 의해 임의의 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 본원에 기술된 약학적 조성물은 경구, 직장, 종양내, 국소, 방광내, 배수 림프절 내로 또는 이에 인접하여 주사에 의해, 정맥내, 흡입 또는 에어로졸에 의해, 또는 피하 투여된다. 바람직한 구현예에서, 본원에 기술된 약학적 조성물 또는 고체 투약 형태는 경구 투여된다.
용어 "감소" 또는 "고갈"은 치료 전 상태와 비교할 때 치료 후 차이가 상황에 따라 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 1/100, 1/1000, 1/10,000, 1/100,000, 1/1,000,000이거나 검출할 수 없게 되는 변화를 의미한다. 감소될 수 있는 특성은 면역세포(예를 들어, 특정 면역 세포 유형), 박테리아 세포, 기질세포, 골수 유래 억제자 세포, 섬유모세포, 대사산물의 수, 및 사이토카인의 수준(예를 들어, 염증촉진성 사이토카인)을 포함한다.
용어 "증가"는 치료 전 상태와 비교할 때 치료 후 차이가 상황에 따라 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 2배, 4배, 10배, 100배, 10^3배, 10^4배, 10^5배, 10^6배, 및/또는 10^7배 더 크게 되는 변화를 의미한다. 증가될 수 있는 특성은 면역세포(예를 들어, 특정 면역 세포 유형), 박테리아 세포, 기질세포, 골수 유래 억제자 세포, 섬유모세포, 대사산물의 수, 및 사이토카인의 수준(예를 들어, 염증촉진성 사이토카인)을 포함한다.
용어 "대상체" 또는 "환자"는 임의의 동물을 지칭한다. "필요로 하는"으로 기술된 대상체 또는 환자는 질환에 대한 치료를 필요로 하는 대상체 또는 환자를 지칭한다. 포유류(즉, 포유류 동물)에는 인간, 실험 동물(예를 들어, 영장류, 래트, 마우스), 가축(예를 들어, 소, 양, 염소, 돼지), 및 가정용 애완동물(예를 들어, 개, 고양이, 설치류)이 포함된다. 예를 들어, 대상체는 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 당나귀, 염소, 낙타, 마우스, 래트, 기니피그, 양, 라마, 원숭이, 고릴라, 또는 침팬지를 포함하는(이에 한정되지 않음) 인간 외 포유류일 수 있다. 대상체 또는 환자는 건강하거나, 임의의 발달 단계에서 면역 장애를 앓고 있거나(또는 발병 위험이 증가할 수 있음) 감염이 있을 수 있다(또는 발병 위험이 증가할 수 있음). 바람직한 구현예에서, 대상체는 인간이다. 예를 들어, "이를 필요로 하는 대상체"는, 예를 들어 4일차 및/또는 7일차에 사이토카인 수준의 기준선으로부터의 변화에 의해 결정된 바와 같이, 예를 들어, 바이러스 감염으로 진단되고/되거나 바이러스 감염(예를 들어, 본원에 기술된 바이러스 감염, 박테리아 감염)의 증상을 보이는 대상체, 및/또는 사이토카인 방출 증후군의 증상을 보이는 대상체, 및/또는 과장된 숙주 사이토카인 반응이 있는 대상체일 수 있다.
"균주"는 동일한 박테리아 종의 밀접하게 관련된 구성원과 구별될 수 있도록 유전적 특징을 갖는 박테리아 종의 구성원을 지칭한다. 유전적 특징은 적어도 하나의 유전자의 전부 또는 일부의 부재, 적어도 조절 영역(예를 들어, 프로모터, 종결자, 리보스위치, 리보솜 결합 부위)의 전부 또는 일부의 부재, 적어도 하나의 천연 플라스미드의 부재("경화"), 적어도 하나의 재조합 유전자의 존재, 적어도 하나의 돌연변이 유전자의 존재, 적어도 하나의 외래 유전자(다른 종으로부터 유래된 유전자)의 존재, 적어도 하나의 돌연변이 조절 영역(예를 들어, 프로모터, 종결자, 리보스위치, 리보솜 결합 부위)의 존재, 적어도 하나의 비천연 플라스미드의 존재, 적어도 하나의 항생제 내성 카세트의 존재, 또는 이들의 조합일 수 있다. 상이한 균주들 사이의 유전적 특징은 PCR 증폭에 의해 확인될 수 있고, 임의로 관심 게놈 영역(들) 또는 전체 게놈의 DNA 시퀀싱이 뒤따른다. (동일 종의 다른 균주와 비교하여) 한 균주가 항생제 내성을 얻거나 잃었거나 생합성 능력을 얻거나 잃은 경우(예컨대, 영양요구성 균주), 균주는 항생제 또는 영양소/대사산물을 각각 사용하는 선택 또는 역선택에 의해 구별될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 대상체의 질환을 "치료하는" 또는 질환이 있거나 의심되는 대상체를 "치료하는"이라는 용어는 대상체에게 약학적 치료제를 제공하는 것, 예를 들어 질환의 적어도 하나의 증상이 감소되도록 또는 악화되지 않도록 하나 이상의 제제를 투여하는 것을 지칭한다. 예를 들어, "치료하는"은, 예를 들어 치료 전의 수준과 비교하여, 대상체에서 IL-8, IL-6, IL-1β, 및/또는 TNFα의 수준을 감소시킬 수 있고; "치료하는"은, 예를 들어 치료 전의 수준과 비교하여, 표준에 비해, 대상체에서 IL-8, IL-6, IL-1β, 및/또는 TNFα 수준의 증가를 방지(또는 감소를 유발할 수 있음)할 수 있고; "치료하는"은, 예를 들어 치료를 받지 않은 대상체 코호트의 시간 또는 기간과 비교하여, 표준에 비해, 인공호흡기 사용 시간 또는 입원 기간과 같은 임상 요인을 감소시킬 수 있다.
박테리아
프레보텔라 히스티콜라(Prevotella histicola). 특정 양태에서, 바이러스 감염(또는 박테리아 패혈성 쇼크)을 치료하는 방법, 및 본원에 제공된 프레보텔라 히스티콜라 균주를 포함하는 약학적 조성물(예를 들어, 고체 투약 형태) 및 이러한 프레보텔라 히스티콜라 균주를 사용하여 IL-8, IL-6, IL-1β, 및/또는 TNFα-매개 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 프레보텔라 균주는 프레보텔라 히스티콜라 균주이다. 일부 구현예에서, 프레보텔라 균주는 프레보텔라 히스티콜라 균주 B(NRRL 수탁 번호 B 50329)이다. 일부 구현예에서, 프레보텔라 균주는 프레보텔라 히스티콜라 균주 B(NRRL 수탁번호 B 50329)의 뉴클레오티드 서열(예를 들어, 게놈, 16S 또는 CRISPR 뉴클레오티드 서열)에 대해 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성(예를 들어, 적어도 99.5%의 서열 동일성, 적어도 99.6%의 서열 동일성, 적어도 99.7%의 서열 동일성, 적어도 99.8%의 서열 동일성, 적어도 99.9%의 서열 동일성)을 포함하는 균주이다. 일부 구현예에서, 프레보텔라 균주는 프레보텔라 히스티콜라 균주 B(NRRL 수탁 번호 B 50329)이다.
특정 양태에서, 대상체에서 IL-8, IL-6, IL-1β, 및/또는 TNFα 수준을 감소시키는 방법 및 본원에 제공된 프레보텔라 히스티콜라 균주를 포함하는 약학적 조성물(예를 들어, 고체 투약 형태)이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 프레보텔라 균주는 프레보텔라 히스티콜라 균주이다. 일부 구현예에서, 프레보텔라 균주는 프레보텔라 히스티콜라 균주 B(NRRL 수탁 번호 B 50329)이다. 일부 구현예에서, 프레보텔라 균주는 프레보텔라 히스티콜라 균주 B(NRRL 수탁번호 B 50329)의 뉴클레오티드 서열(예를 들어, 게놈, 16S 또는 CRISPR 뉴클레오티드 서열)에 대해 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성(예를 들어, 적어도 99.5%의 서열 동일성, 적어도 99.6%의 서열 동일성, 적어도 99.7%의 서열 동일성, 적어도 99.8%의 서열 동일성, 적어도 99.9%의 서열 동일성)을 포함하는 균주이다. 일부 구현예에서, 프레보텔라 균주는 프레보텔라 히스티콜라 균주 B(NRRL 수탁 번호 B 50329)이다.
출원인은 ATCC가 특허가 허가되는 경우에 기탁의 영속성을 제공하고 공개적으로 이에 대한 접근성을 제공하는 기탁임을 주장한다. 기탁된 물질의 공중에 의한 이용가능성에 대한 모든 제한은 특허의 허가 시 취소할 수 없게 제거될 것이다. 37 CFR 1.14 및 35 U.S.C. 122에 따라 특허 출원이 진행되는 동안 특허국장이 권한이 있다고 결정한 자는 해당 물질을 이용할 수 있을 것이다. 기탁된 물질은 기탁된 플라스미드 샘플의 가장 최근의 제공 요청 후 적어도 5년의 기간 동안 및 기탁일 이후 적어도 30년의 기간 또는 특허의 유효 기간 중 더 긴 기간 동안 임의의 경우에 생존 및 오염되지 않음을 유지하기 위해 필요한 모든 주의를 기울여 유지될 것이다. 출원인은 기탁 조건으로 인해 요청받을 때 기탁소가 샘플을 제공할 수 없는 경우 기탁을 교체할 의무를 인정한다.
프레보텔라 히스티콜라 균주 B는 당업계에 알려진 방법에 따라 배양될 수 있다. 예를 들어, 프레보텔라 히스티콜라는 예를 들어, 본원에 전체가 참조로 포함되는 문헌[Caballero et al., 2017. “Cooperating Commensals Restore Colonization Resistance to Vancomycin-Resistant Enterococcus faecium” Cell Host & Microbe 21:592-602]에 개시된 방법들을 사용하여 ATCC 배지 2722, ATCC 배지 1490, 또는 기타 배지에서 성장할 수 있다.
비피도박테리움 브레베(Bifidobacterium breve). 본 발명의 특정 양태에서, 비피도박테리움 브레베 균주는 예를 들어, 본원에 기술된 약학적 조성물, 방법, 및 용도에서 프레보텔라 히스티콜라 균주 대신에 사용된다. 일부 구현예에서, 비피도박테리움 브레베는 "MRx004" 및 "MRx4DP0004"라고도 지칭되는, 수탁번호 NCIMB 42380으로 기탁된 비피도박테리움 브레베 균주이다. 또한, 문헌[미국 특허 공보 2019-0099458호(본원에 전체가 참조로 포함됨)] 참조. 일부 구현예에서, 비피도박테리움 브레베 균주는 수탁번호 NCIMB 42380으로 기탁된 비피도박테리움 브레베 균주의 뉴클레오티드 서열(예를 들어, 게놈 서열, 16S 서열, CRISPR 서열)과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성(예를 들어, 적어도 99.5% 서열 동일성, 적어도 99.6% 서열 동일성, 적어도 99.7% 서열 동일성, 적어도 99.8% 서열 동일성, 적어도 99.9% 서열 동일성)을 포함하는 균주이다. 일부 구현예에서, 비피도박테리움 브레베는 동결건조된다. 일부 구현예에서, 비피도박테리움 브레베는 살아있는 박테리아를 포함한다. 일부 구현예에서, 비피도박테리움 브레베의 일일 용량은 4 x 109 내지 4 x1010개의 집락 형성 단위(CFU)이다. 일부 구현예에서, 비피도박테리움 브레베는 14일 동안 1일 2회, 2개의 캡슐로 복용된다.
약학적 조성물
특정 구현예에서, 본원에 제공된 프레보텔라 히스티콜라 박테리아를 포함하는 약학적 조성물(예를 들어, 고체 투약 형태)이 본원에 제공된다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 전체 프레보텔라 히스티콜라 박테리아(예를 들어, 살아있는 박테리아, 사멸된 박테리아, 약독화된 박테리아)를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 생 프레보텔라 히스티콜라 박테리아를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 생존 프레보텔라 히스티콜라 박테리아를 포함한다.
특정 구현예에서, 약학적 조성물은 비-생존 프레보텔라 히스티콜라 박테리아를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 단 하나의 박테리아 균주, 예를 들어 프레보텔라 히스티콜라, 예를 들어 프레보텔라 균주 B 50329를 포함한다.
일부 구현예에서, 프레보텔라 히스티콜라는 프레보텔라 히스티콜라 균주 B(NRRL 수탁 번호 B 50329)이다. 일부 구현예에서, 프레보텔라 히스티콜라 균주는 프레보텔라 히스티콜라 균주 B의 뉴클레오티드 서열(예를 들어, 게놈 서열, 16S 서열, CRISPR 서열)과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성(예를 들어, 적어도 99.5% 서열 동일성, 적어도 99.6% 서열 동일성, 적어도 99.7% 서열 동일성, 적어도 99.8% 서열 동일성, 적어도 99.9% 서열 동일성)을 포함하는 균주이다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 캡슐 또는 정제로서 제형화된다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 장용 코팅 또는 마이크로 캡슐화를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 캡슐로 제조된다. 일부 구현예에서, 캡슐은 장용 코팅된 캡슐이다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 정제로 제조된다. 일부 구현예에서, 정제는 장용 코팅된 정제이다. 일부 구현예에서, 장용 코팅은 약학적 조성물이 소장에서, 예를 들어, 상부 소장에서, 예를 들어, 십이지장에서 방출되는 것을 허용한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 50 mg 내지 약 3 g의 프레보텔라 히스티콜라, 예를 들어, 프레보텔라 균주 B 50329를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 55 mg, 약 550 mg, 또는 약 2.76 g의 프레보텔라 히스티콜라, 예를 들어, 프레보텔라 균주 B 50329를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 2x1010, 2.1x1010, 2.2x1010, 2.3x1010, 2.4x1010, 2.5x1010, 2.6x1010, 2.7x1010, 2.8x1010, 2.9x1010, 3x1010, 3.1x1010, 3.2x1010, 3.3x1010, 3.4x1010, 3.5x1010, 3.6x1010, 3.7x1010, 3.8x1010, 3.9x1010, 4x1010, 5x1010, 6x1010, 7x1010, 8x1010, 9x1010, 1x1011, 1.1x1011, 1.2x1011, 1.3x1011, 1.4x1011, 1.5x1011, 1.6x1011, 1.7x1011, 1.8x1011, 1.9x1011, 2x1011, 2.1x1011, 2.2x1011, 2.3x1011, 2.4x1011, 2.5x1011, 2.6x1011, 2.7x1011, 2.8x1011, 2.9x1011, 3x1011, 3.1x1011, 3.2x1011, 3.3x1011, 3.4x1011, 3.5x1011, 3.6x1011, 3.7x1011, 3.8x1011, 3.9x1011, 4x1011 5x1011, 6x1011, 7x1011, 8x1011, 9x1011, 1x1012, 1.5x1012개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라, 예를 들어, 프레보텔라 균주 B 50329를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 8x1010개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라, 예를 들어, 프레보텔라 균주 B 50329를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 1.6x1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라, 예를 들어, 프레보텔라 균주 B 50329를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 3.2x1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라, 예를 들어, 프레보텔라 균주 B 50329를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 8x1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라, 예를 들어, 프레보텔라 균주 B 50329를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 9.6x1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라, 예를 들어, 프레보텔라 균주 B 50329를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 12.8x1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라, 예를 들어, 프레보텔라 균주 B 50329를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 16x1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라, 예를 들어, 프레보텔라 균주 B 50329를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 1.6 x 1010 내지 약 1.6 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라, 예를 들어, 프레보텔라 균주 B 50329를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 1.6 x 1010 내지 약 16 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라, 예를 들어, 프레보텔라 균주 B 50329를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 8 x 1010 내지 약 8 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라, 예를 들어, 프레보텔라 균주 B 50329를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 8 x 1010 내지 약 1.6 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라, 예를 들어, 프레보텔라 균주 B 50329를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 1.6 x 1011 내지 약 8 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라, 예를 들어, 프레보텔라 균주 B 50329를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 9.6 x 1011 내지 약 16 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라, 예를 들어, 프레보텔라 균주 B 50329를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 9.6 x 1011 내지 약 12.8 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라, 예를 들어, 프레보텔라 균주 B 50329를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 12.8 x 1011 내지 약 16 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라, 예를 들어, 프레보텔라 균주 B 50329를 포함한다. 본원에서, 총 세포는 총 세포 수에 의해 결정된다(예를 들어, Coulter 카운터에 의해 결정됨).
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 1.6 x 1010개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라, 예를 들어, 프레보텔라 균주 B 50329를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 8 x 1010개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라, 예를 들어, 프레보텔라 균주 B 50329를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 1.6 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라, 예를 들어, 프레보텔라 균주 B 50329를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 3.2 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라, 예를 들어, 프레보텔라 균주 B 50329를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 8 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라, 예를 들어, 프레보텔라 균주 B 50329를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 1.6 x 1010 내지 약 8 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라, 예를 들어, 프레보텔라 균주 B 50329를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 1.6 x 1010 내지 약 1.6 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라, 예를 들어, 프레보텔라 균주 B 50329를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 1.6 x 1011 내지 약 8 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라, 예를 들어, 프레보텔라 균주 B 50329를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 8 x 1010 내지 약 8 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라, 예를 들어, 프레보텔라 균주 B 50329를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물(예를 들어, 투여되는(예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여되는) 총 용량의 약학적 조성물)은 약 9.6 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 박테리아(예를 들어, 프레보텔라 균주 B 50329)를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물(예를 들어, 투여되는(예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여되는) 총 용량의 약학적 조성물)은 약 12.8 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 박테리아(예를 들어, 프레보텔라 균주 B 50329)를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물(예를 들어, 투여되는(예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여되는) 총 용량의 약학적 조성물)은 약 16 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 박테리아(예를 들어, 프레보텔라 균주 B 50329)를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물(예를 들어, 투여되는(예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여되는) 총 용량의 약학적 조성물)은 약 9.6 x 1011 내지 약 16 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 박테리아(예를 들어, 프레보텔라 균주 B 50329)를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물(예를 들어, 투여되는(예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여되는) 총 용량의 약학적 조성물)은 약 9.6 x 1011 내지 약 12.8 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 박테리아(예를 들어, 프레보텔라 균주 B 50329)를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물(예를 들어, 투여되는(예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여되는) 총 용량의 약학적 조성물)은 약 12.8 x 1011 내지 약 16 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 박테리아(예를 들어, 프레보텔라 균주 B 50329)를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 고체 투약 형태로 제조된다. 특정 구현예에서, 프레보텔라 히스티콜라 박테리아를 포함하는 고체 투약 형태가 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 고체 투약 형태는 장용 코팅을 포함한다. 일부 구현예에서, 고체 투약 형태는 정제, 예를 들어, 장용 코팅된 정제이다. 일부 구현예에서, 각각의 정제는 약 3.2 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아를 포함한다. 일부 구현예에서, 고체 투약 형태는 캡슐, 예를 들어, 장용 코팅된 캡슐이다. 일부 구현예에서, 각각의 캡슐은 약 3.2 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아를 포함한다.
일부 구현예에서, 하루에 1개의 고체 투약 형태(예를 들어, 정제 또는 캡슐)가 투여되고(예를 들어, 투여용임), 고체 투약 형태는 약 3.2 x 1011개 총 세포의 박테리아 용량을 포함한다. 일부 구현예에서, 하루에 2개의 고체 투약 형태(예를 들어, 정제 또는 캡슐)가 투여되고(예를 들어, 투여용임), 고체 투약 형태는 약 3.2 x 1011개 총 세포의 박테리아 용량을 포함한다. 일부 구현예에서, 하루에 3개의 고체 투약 형태(예를 들어, 정제 또는 캡슐)가 투여되고(예를 들어, 투여용임), 고체 투약 형태는 약 3.2 x 1011개 총 세포의 박테리아 용량을 포함한다. 일부 구현예에서, 하루에 4개의 고체 투약 형태(예를 들어, 정제 또는 캡슐)가 투여되고(예를 들어, 투여용임), 고체 투약 형태는 약 3.2 x 1011개 총 세포의 박테리아 용량을 포함한다. 일부 구현예에서, 하루에 5개의 고체 투약 형태(예를 들어, 정제 또는 캡슐)가 투여되고(예를 들어, 투여용임), 고체 투약 형태는 약 3.2 x 1011개 총 세포의 박테리아 용량을 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물, 예를 들어 약학적 조성물은 분말이다. 분말은 예를 들어, 대상체에게 투여하기 위해 (예를 들어, 용액, 완충액, 물 또는 기타 음료, 또는 식품과 같은 액체에) 재현탁될 수 있다.
일부 구현예에서, 하루에 약 9.6 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아 용량이 투여된다(예를 들어, 투여용임).
일부 구현예에서, 하루에 약 12.8 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아 용량이 투여된다(예를 들어, 투여용임).
일부 구현예에서, 하루에 약 16 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아 용량이 투여된다(예를 들어, 투여용임).
일부 구현예에서, 고체 투약 형태는 정제이다. 일부 구현예에서, 정제는 장용 코팅된 정제이다. 일부 구현예에서, 장용 코팅된 정제의 직경은 5 mm 내지 18 mm(크기는 장용 코팅 적용 전의 크기를 나타냄)이다. 일부 구현예에서, 정제는 약 3.2 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 박테리아를 포함한다. 일부 구현예에서, 정제 내의 프레보텔라 박테리아는 동결건조된다.
일부 구현예에서, 고체 투약 형태는 캡슐이다. 일부 구현예에서, 캡슐은 장용 코팅된 캡슐이다. 일부 구현예에서, 장용 코팅된 캡슐은 크기 00, 크기 0, 크기 1, 크기 2, 크기 3, 크기 4, 또는 크기 5 캡슐이다. 일부 구현예에서, 캡슐은 크기 0 캡슐이다. 일부 구현예에서, 캡슐은 약 3.2 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 박테리아를 포함한다. 일부 구현예에서, 캡슐 내의 프레보텔라 박테리아는 동결건조된다.
특정 구현예에서, 프레보텔라 박테리아를 포함하는 고체 투약 형태가 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 고체 투약 형태는 정제, 예를 들어, 장용 코팅된 정제이다. 일부 구현예에서, 고체 투약 형태는 캡슐, 예를 들어, 장용 코팅된 캡슐이다. 일부 구현예에서, 장용 코팅은 폴리메타크릴레이트계 공중합체를 포함한다. 일부 구현예에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1)를 포함한다. 일부 구현예에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1)(예컨대, Kollicoat MAE 100P 100P 또는 Eudragit L30-D55)를 포함한다.
일부 구현예에서, 각각의 정제는 약 3.2 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 박테리아를 포함한다. 일부 구현예에서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 정제가 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 1개 정제(예를 들어, 약 3.2 x 1011개 총 세포 포함)가 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 2개 정제(예를 들어, 각각 약 3.2 x 1011개 총 세포 포함)가 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 3개 정제(예를 들어, 각각 약 3.2 x 1011개 총 세포 포함)가 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 4개 정제(예를 들어, 각각 약 3.2 x 1011개 총 세포 포함)가 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 6개 정제(예를 들어, 각각 약 3.2 x 1011개 총 세포 포함)가 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 8개 정제(예를 들어, 각각 약 3.2 x 1011개 총 세포 포함)가 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 10개 정제(예를 들어, 각각 약 3.2 x 1011개 총 세포 포함)가 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 정제 내의 프레보텔라 박테리아는 (예를 들어, 분말로) 동결건조된다. 일부 구현예에서, 정제 내의 프레보텔라 박테리아는 분말로 동결건조되고, 분말은 만니톨, 마그네슘 스테아레이트, 및/또는 콜로이드 이산화규소를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 각각의 캡슐은 약 3.2 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 박테리아를 포함한다. 일부 구현예에서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 캡슐이 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 1개 캡슐(예를 들어, 약 3.2 x 1011개 총 세포 포함)이 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 2개 캡슐(예를 들어, 각각 약 3.2 x 1011개 총 세포 포함)이 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 3개 캡슐(예를 들어, 각각 약 3.2 x 1011개 총 세포 포함)이 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 4개 캡슐(예를 들어, 각각 약 3.2 x 1011개 총 세포 포함)이 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 6개 캡슐(예를 들어, 각각 약 3.2 x 1011개 총 세포 포함)이 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 8개 캡슐(예를 들어, 각각 약 3.2 x 1011개 총 세포 포함)이 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 10개 캡슐(예를 들어, 각각 약 3.2 x 1011개 총 세포 포함)이 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 캡슐 내의 프레보텔라 박테리아는 (예를 들어, 분말로) 동결건조된다. 일부 구현예에서, 캡슐 내의 프레보텔라 박테리아는 분말로 동결건조되고, 분말은 만니톨, 마그네슘 스테아레이트, 및/또는 콜로이드 이산화규소를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 2x1010, 2.1x1010, 2.2x1010, 2.3x1010, 2.4x1010, 2.5x1010, 2.6x1010, 2.7x1010, 2.8x1010, 2.9x1010, 3x1010, 3.1x1010, 3.2x1010, 3.3x1010, 3.4x1010, 3.5x1010, 3.6x1010, 3.7x1010, 3.8x1010, 3.9x1010, 4x1010, 5x1010, 6x1010, 7x1010, 8x1010, 9x1010, 1x1011, 1.1x1011, 1.2x1011, 1.3x1011, 1.4x1011, 1.5x1011, 1.6x1011, 1.7x1011, 1.8x1011, 1.9x1011, 2x1011, 2.1x1011, 2.2x1011, 2.3x1011, 2.4x1011, 2.5x1011, 2.6x1011, 2.7x1011, 2.8x1011, 2.9x1011, 3x1011, 3.1x1011, 3.2x1011, 3.3x1011, 3.4x1011, 3.5x1011, 3.6x1011, 3.7x1011, 3.8x1011, 3.9x1011, 4x1011 5x1011, 6x1011, 7x1011, 8x1011, 9x1011, 1x1012, 1.5x1012개 이상 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 최대 약 2x1010, 2.1x1010, 2.2x1010, 2.3x1010, 2.4x1010, 2.5x1010, 2.6x1010, 2.7x1010, 2.8x1010, 2.9x1010, 3x1010, 3.1x1010, 3.2x1010, 3.3x1010, 3.4x1010, 3.5x1010, 3.6x1010, 3.7x1010, 3.8x1010, 3.9x1010, 4x1010, 5x1010, 6x1010, 7x1010, 8x1010, 9x1010, 1x1011, 1.1x1011, 1.2x1011, 1.3x1011, 1.4x1011, 1.5x1011, 1.6x1011, 1.7x1011, 1.8x1011, 1.9x1011, 2x1011, 2.1x1011, 2.2x1011, 2.3x1011, 2.4x1011, 2.5x1011, 2.6x1011, 2.7x1011, 2.8x1011, 2.9x1011, 3x1011, 3.1x1011, 3.2x1011, 3.3x1011, 3.4x1011, 3.5x1011, 3.6x1011, 3.7x1011, 3.8x1011, 3.9x1011, 4x1011 5x1011, 6x1011, 7x1011, 8x1011, 9x1011, 1x1012, 1.5x1012개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라를 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물 중 박테리아의 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 이상이 프레보텔라 균주이다. 조성물 중 박테리아의 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%가 프레보텔라 균주이다. 일부 구현예에서, 조성물 중 박테리아의 99% 이상이 프레보텔라 균주이다. 일부 구현예에서, 조성물 중 박테리아는 본질적으로(예를 들어, 약 100%) 프레보텔라 균주이다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물 중 단백질의 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%가 프레보텔라 균주 박테리아 단백질이다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 캡슐 또는 정제 또는 미니 정제로서 제형화된다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 장용 코팅 또는 마이크로 캡슐화를 포함한다. 일부 구현예에서, 캡슐은 장용 코팅된 캡슐이다. 일부 구현예에서, 정제는 장용 코팅된 정제이다. 일부 구현예에서, 미니 정제는 장용 코팅된 미니 정제이다.
일부 구현예에서, 박테리아 샘플에 존재하는 프레보텔라 히스티콜라 박테리아의 수를 정량화하기 위해, 전자 현미경(예를 들어, 초박형 동결 절편의 EM)을 사용하여 박테리아를 시각화하고, 이들의 상대적인 수를 계수할 수 있다. 대안적으로, 나노입자 추적 분석(NTA), Coulter 계수, 및 동적 광 산란(DLS)의 조합 또는 이러한 기술의 조합이 사용될 수 있다. NTA와 Coulter 계수기는 입자를 계수하고 입자 크기를 보여준다. DLS는 입자의 크기 분포를 제공하지만 농도는 제공하지 않는다. 박테리아는 흔히 직경이 1~2 um이다. 전체 범위는 0.2~20 um이다. Coulter 계수와 NTA의 조합된 결과로부터 소정 샘플 중의 박테리아의 수를 알 수 있다. Coulter 계수는 직경이 0.7~10 um인 입자의 수를 나타낸다. NTA는 직경이 50~1400 um인 입자의 수를 나타낸다. 대부분의 박테리아 샘플의 경우, Coulter 계수기만으로 샘플 중의 박테리아 수를 알 수 있다. 일부 구현예에서, 총 세포(총 세포 수)는 Coulter 계수에 의해 결정된다. 일부 구현예에서, 프레보텔라 박테리아는 총 세포, 예를 들어, 총 세포 수(total cell count: TCC)(예를 들어, Coulter 계수기에 의해 결정됨)에 기반하여 정량화된다.
특정 양태에서, 대상체에 투여하기 위한 약학적 조성물이 제공된다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 단일 투여 단위 또는 다중-용량 형식일 수 있는 최종 생성물을 생성하기 위해 추가의 활성 및/또는 비활성 물질과 조합된다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 면역보조제(예를 들어, STING 작용제, TLR 작용제, NOD 작용제)와 같은 보조제와 조합된다.
일부 구현예에서, 조성물은 적어도 하나의 탄수화물을 포함한다. "탄수화물"은 당 또는 당의 중합체를 지칭한다. 용어 "당류", "다당류", "탄수화물", 및 "올리고당류"는 상호교환적으로 사용될 수 있다. 대부분의 탄수화물은 많은 하이드록실기(일반적으로 분자의 각 탄소 원자에 하나씩)를 가진 알데하이드 또는 케톤이다. 탄수화물은 일반적으로 CnH2nOn의 분자식을 갖는다. 탄수화물은 단당류, 이당류, 삼당류, 올리고당류, 또는 다당류일 수 있다. 가장 기본적인 탄수화물은 글루코스, 수크로스, 갈락토스, 만노스, 리보스, 아라비노스, 자일로스, 및 프룩토스와 같은 단당류이다. 이당류는 결합된 2개의 단당류이다. 예시적인 이당류는 수크로스, 말토스, 셀로비오스, 및 락토스를 포함한다. 일반적으로, 올리고당류는 3 내지 6개의 단당류 단위를 포함하고(예를 들어, 라피노스, 스타키오스), 다당류는 6개 이상의 단당류 단위를 포함한다. 예시적인 다당류는 전분, 글리코겐, 및 셀룰로스를 포함한다. 탄수화물은 하이드록실기가 제거된 2'-데옥시리보스, 하이드록실기가 불소로 대체된 2'-플루오로리보스, 또는 글루코스(예를 들어, 2'-플루오로리보스, 데옥시리보스, 및 헥소스)의 질소-함유 형태인 N-아세틸글루코사민과 같은 변형된 당류 단위를 함유할 수 있다. 탄수화물은 많은 다른 형태, 예를 들어 이형태체, 환형 형태, 비환형 형태, 입체이성체, 호변이성체, 아노머, 및 이성체로 존재할 수 있다.
일부 구현예에서, 조성물은 적어도 하나의 지질을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "지질"은 지방, 오일, 트리글리세리드, 콜레스테롤, 인지질, 유리 지방산을 포함하는 임의의 형태의 지방산을 포함한다. 지방, 오일, 및 지방산은 포화, 불포화(시스 또는 트랜스), 또는 부분 불포화(시스 또는 트랜스)일 수 있다. 일부 구현예에서, 지질은 라우르산(12:0), 미리스트산(14:0), 팔미트산(16:0), 팔미톨레산(16:1), 마르가르산(17:0), 헵타데센산(17:1), 스테아르산(18:0), 올레산(18:1), 리놀레산(18:2), 리놀렌산(18:3), 옥타데카테트라엔산(18:4), 아라키드산(20:0), 에이코센산(20:1), 에이코사디엔산(20:2), 에이코사테트라엔산(20:4), 에이코사펜타엔산(20:5)(EPA), 도코산산(22:0), 도코센산(22:1), 도코사펜타엔산(22:5), 도코사헥사엔산(22:6)(DHA), 및 테트라코산산(24:0)으로부터 선택되는 적어도 하나의 지방산을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 적어도 하나의 변형된 지질, 예를 들어 제조에 의해 변형된 지질을 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 적어도 하나의 보충 미네랄 또는 미네랄 공급원을 포함한다. 미네랄의 예는 염화물, 나트륨, 칼슘, 철, 크롬, 구리, 아이오딘, 아연, 마그네슘, 망간, 몰리브덴, 인, 포타슘, 및 셀레늄을 제한 없이 포함한다. 상기 임의의 미네랄의 적합한 형태는 가용성 미네랄 염, 난용성 미네랄 염, 불용성 미네랄 염, 킬레이트화된 미네랄, 미네랄 복합체, 비반응성 미네랄, 예컨대 카보닐 미네랄, 및 환원된 미네랄, 및 이들의 조합을 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 적어도 하나의 보충 비타민을 포함한다. 적어도 하나의 비타민은 지용성 또는 수용성 비타민일 수 있다. 적합한 비타민은 비타민 C, 비타민 A, 비타민 E, 비타민 B12, 비타민 K, 리보플라빈, 니아신, 비타민 D, 비타민 B6, 엽산, 피리독신, 티아민, 판토텐산, 및 비오틴을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 상기 임의의 것의 적합한 형태는 비타민의 염, 비타민의 유도체, 비타민과 동일하거나 유사한 활성을 갖는 화합물, 및 비타민의 대사산물이다.
일부 구현예에서, 조성물은 부형제를 포함한다. 적합한 부형제의 비제한적 예는 완충제, 보존제, 안정화제, 결합제, 압축제, 윤활제, 분산 강화제, 붕해제, 착향제, 감미제, 및 착색제를 포함한다.
일부 구현예에서, 부형제는 완충제이다. 적합한 완충제의 비제한적 예는 시트르산 나트륨, 탄산 마그네슘, 중탄산 마그네슘, 탄산 칼슘, 및 중탄산 칼슘을 포함한다.
일부 구현예에서, 부형제는 보존제를 포함한다. 적합한 보존제의 비제한적 예는 항산화제, 예컨대 알파-토코페롤 및 아스코르베이트, 및 항균제, 예컨대 파라벤, 클로로부탄올, 및 페놀을 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 부형제로서 바인더를 포함한다. 적합한 결합제의 비제한적 예는 전분, 전호화 전분, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐옥소아졸리돈, 폴리비닐 알코올, C12~C18 지방산 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리올, 당류, 올리고당류, 및 이들의 조합을 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 부형제로서 윤활제를 포함한다. 적합한 윤활제의 비제한적 예는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 수소화된 식물성 오일, 스테로텍스, 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트, 활석, 폴리에틸렌글리콜, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트, 및 경질 미네랄 오일을 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 부형제로서 분산 증강제를 포함한다. 적합한 분산제의 비제한적 예는 전분, 알긴산, 폴리비닐피롤리돈, 구아 검, 카올린, 벤토나이트, 정제된 우드 셀룰로스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 이소형 실리케이트, 및 고 HLB 유화제 계면활성제로서의 미정질 셀룰로스를 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 부형제로서 붕해제를 포함한다. 일부 구현예에서, 붕해제는 비-발포성 붕해제이다. 적합한 비-발포성 붕해제의 비제한적 예는 전분, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 이의 전호화 및 변성 전분, 감미료, 클레이, 예컨대 벤토나이트, 미세결정질 셀룰로스, 알기네이트, 나트륨 전분 글리콜레이트, 검, 예컨대 한천, 구아, 로커스트 빈, 카라야, 펙틴, 및 트라가칸트를 포함한다. 일부 구현예에서, 붕해제는 발포성 붕해제이다. 적합한 발포성 붕해제의 비제한적 예는 시트르산과 조합된 중탄산 나트륨, 및 타르타르산과 조합된 중탄산 나트륨을 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 식품(예를 들어, 음식 또는 음료), 예컨대 건강 식품 또는 음료, 유아용 음식 또는 음료, 임산부, 운동 선수, 노인 또는 기타 특정용 음식 또는 음료, 기능성 식품, 음료, 특정 건강 용도를 위한 식품 또는 음료, 식이 보충제, 환자용 음식 또는 음료, 또는 동물 사료이다. 음식 및 음료의 구체적인 예는 다양한 음료, 예컨대 주스, 청량 음료, 차 음료, 드링크 제제, 젤리 음료, 및 기능성 음료; 알코올 음료, 예컨대 맥주; 탄수화물-함유 식품, 예컨대 쌀 식품, 국수, 빵, 및 파스타; 페이스트 제품, 예컨대 생선 햄, 소시지, 해산물 페이스트 제품; 레토르트 파우치 제품, 예컨대 카레, 걸쭉한 전분 소스를 곁들인 음식, 및 중화 수프; 수프; 유제품, 예컨대 우유, 유제품 음료, 아이스크림, 치즈, 및 요구르트; 발효 식품, 예컨대 된장, 요구르트, 발효 음료, 및 피클; 콩 제품; 비스킷, 쿠키 등을 포함한 다양한 제과 제품, 사탕, 츄잉 껌, 구미, 젤리를 포함한 차가운 디저트, 크림 카라멜 및 냉동 디저트; 인스턴트 식품, 예컨대 인스턴트 수프 및 인스턴트 콩 수프; 전자레인지용 식품; 등을 포함한다. 또한, 예로서 분말, 과립, 정제, 캡슐제, 액상제, 페이스트, 및 젤리 형태로 제조된 건강식품 및 음료도 포함된다.
일부 구현예에서, 조성물은 인간을 포함한 동물용 식품이다. 인간 이외의 동물은 특별히 제한되지 않으며, 상기 조성물은 다양한 가축, 가금류, 애완동물, 실험 동물 등에 사용될 수 있다. 동물의 구체적인 예는 돼지, 소, 말, 양, 염소, 닭, 들오리, 타조, 집오리, 개, 고양이, 토끼, 햄스터, 마우스, 래트, 원숭이 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
고체 투약 형태 조성물
특정 구현예에서, 프레보텔라 균주 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 고체 투약 형태(고체 용량 형태)가 본원에 제공된다.
일부 구현예에서, 프레보텔라 히스티콜라 박테리아를 포함하는 약학적 조성물은 (예를 들어, 재현탁을 위해서 또는 고체 투약 형태(예컨대, 캡슐)로 사용하기 위해서) 분말로서 또는 고체 투약 형태, 예컨대, 정제, 미니 정제, 또는 캡슐; 또는 이들 형태의 조합(예를 들어, 캡슐에 포함된 미니 정제)으로 제조된다. 분말은 동결건조된 박테리아를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 분말은 만니톨, 마그네슘 스테아레이트, 및/또는 콜로이드 이산화규소를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 프레보텔라 히스티콜라 박테리아는 감마선 조사된다.
일부 구현예에서, 고체 투약 형태는 전체 프레보텔라 히스티콜라 박테리아(예를 들어, 살아있는 박테리아, 사멸된 박테리아, 약독화된 박테리아)를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 생 프레보텔라 히스티콜라 박테리아를 포함한다.
일부 구현예에서, 고체 투약 형태는 생존 프레보텔라 히스티콜라 박테리아를 포함한다.
특정 구현예에서, 고체 투약 형태는 비-생존 프레보텔라 히스티콜라 박테리아를 포함한다.
일부 구현예에서, 고체 투약 형태는 단 하나의 박테리아 균주, 예를 들어 프레보텔라 히스티콜라, 예를 들어 프레보텔라 균주 B 50329를 포함한다.
고체 투약 형태(본원에서 고체 용량 형태로도 지칭됨)는 하나 이상의 부형제, 예를 들어 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 고체 투약 형태의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아는 단리된 프레보텔라 히스티콜라 박테리아일 수 있다. 임의로, 고체 투약 형태의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아는 동결건조될 수 있다. 임의로, 고체 투약 형태의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아는 생존 불가능하다. 임의로, 고체 투약 형태의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아는 감마선 조사된다. 고체 투약 형태는 정제를 포함할 수 있다. 고체 투약 형태는 캡슐을 포함할 수 있다. 고체 투약 형태는 정제, 미니 정제, 캡슐, 또는 분말; 또는 이들 형태의 조합(예를 들어, 캡슐에 포함된 미니 정제)을 포함할 수 있다.
고체 투약 형태의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아는 분말로 존재할 수 있다(예를 들어, 분말이 동결건조된 프레보텔라 히스티콜라 박테리아를 포함한다). 일부 구현예에서, 분말은 만니톨, 마그네슘 스테아레이트, 및/또는 콜로이드 이산화규소를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 분말은 만니톨, 마그네슘 스테아레이트, 및 콜로이드 이산화규소를 추가로 포함한다. 임의로, 분말의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아는 동결건조될 수 있다. 임의로, 분말의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아는 살아 있다. 임의로, 분말의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아는 감마선 조사된다.
일부 구현예에서, 동결건조된 프레보텔라 히스티콜라 박테리아(예를 들어, 분말)은 예를 들어, 대상체에게 투여하기 위해 (예를 들어, 용액, 완충액, 물 또는 기타 음료, 또는 식품과 같은 액체에) 재현탁될 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 약학적 조성물(예를 들어, 약학적 조성물)은 프레보텔라 히스티콜라 박테리아 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 고체 투약 형태로 제조된다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 약학적 조성물(예를 들어, 약학적 조성물)은 프레보텔라 히스티콜라 박테리아 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 고체 투약 형태로 제조된다. 고체 투약 형태는 정제, 미니 정제, 캡슐, 환제, 또는 분말; 또는 이들 형태의 조합(예를 들어, 캡슐에 포함된 미니 정제)을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 고체 투약 형태는 캡슐, 예를 들어, 장용 코팅된 캡슐일 수 있다. 일부 구현예에서, 캡슐은, 예를 들어 pH 5.5에서 십이지장 방출을 위해, 장용 코팅된다. 캡슐은 예를 들어, 크기 00, 크기 0, 크기 1, 크기 2, 크기 3, 크기 4, 또는 크기 5 캡슐일 수 있다. 일부 구현예에서, 캡슐은 크기 0 캡슐이다. 일부 구현예에서, 캡슐은 프레보텔라 균주를 포함하는 동결 건조 분말을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 고체 투약 형태는 예를 들어, 정제 또는 미니 정제일 수 있다. 일부 구현예에서, 복수의 미니 정제가 캡슐 내에 존재할 수 있다(예를 들어, 내부에 로딩될 수 있음).
일부 구현예에서, 고체 투약 형태는 정제(4 mm 초과)(예를 들어, 5 mm 내지 17 mm)를 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는, 예를 들어 pH 5.5에서 십이지장 방출을 위해, 장용 코팅된다. 예를 들어, 정제는 5 mm, 6 mm, 7 mm, 8 mm, 9 mm, 10 mm, 11 mm, 12 mm, 13 mm, 14 mm, 15 mm, 16 mm, 17 mm, 또는 18 mm 정제이다.
일부 구현예에서, 고체 투약 형태는 미니 정제를 포함한다. 일부 구현예에서, 미니 정제는, 예를 들어 pH 5.5에서 십이지장 방출을 위해, 장용 코팅된다. 미니 정제의 크기는 1 mm 내지 4 mm 범위일 수 있다. 예를 들어, 미니 정제는 1 mm 미니 정제, 1.5 mm 미니 정제, 2 mm 미니 정제, 3 mm 미니 정제, 또는 4 mm 미니 정제일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 정제, 미니 정제, 또는 캡슐의 크기는 장용 코팅 적용 전의 정제, 미니 정제, 또는 캡슐의 크기를 나타낸다.
일부 구현예에서, 고체 투약 형태는 미니 정제를 포함한다. 미니 정제의 크기는 1 mm 내지 4 mm 범위일 수 있다. 예를 들어, 미니 정제는 1 mm 미니 정제, 1.5 mm 미니 정제, 2 mm 미니 정제, 3 mm 미니 정제, 또는 4 mm 미니 정제일 수 있다. 크기는 당업계에 알려진 바와 같이 미니 정제의 직경을 나타낸다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 미니 정제의 크기는 장용 코팅 적용 전의 미니 정제의 크기를 나타낸다.
미니 정제는 캡슐 내에 존재할 수 있다. 캡슐은 크기 00, 크기 0, 크기 1, 크기 2, 크기 3, 크기 4, 또는 크기 5 캡슐일 수 있다. 미니 정제를 함유하는 캡슐은 단층 코팅, 예를 들어, 비-장용 코팅, 예컨대, 젤라틴 또는 HPMC을 포함할 수 있다. 미니 정제는 캡슐 내에 존재할 수 있다. 캡슐 안에 있는 미니 정제의 수는 캡슐의 크기와 미니 정제의 크기에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 크기 0 캡슐은 31~35개(평균 33개)의 3 mm 미니 정제를 함유할 수 있다.
본원에 기술된 고체 투약 형태(예를 들어, 정제, 미니 정제 또는 캡슐)는 장용 코팅될 수 있다. 일부 구현예에서, 장용 코팅은 폴리메타크릴레이트계 공중합체를 포함한다. 일부 구현예에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1)를 포함한다. 일부 구현예에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1)(예컨대, Kollicoat MAE 100P)를 포함한다.
고체 투약 형태는 코팅을 포함할 수 있다. 고체 투약 형태는 단층 코팅, 예를 들어, 장용 코팅, 예를 들어, Eudragit-기반 코팅, 예를 들어, EUDRAGIT L30 D-55, 트리에틸시트레이트, 및 탈크를 포함할 수 있다. 고체 투약 형태는 2개의 코팅 층을 포함할 수 있다. 예를 들어, 내부 코팅은 예를 들어, EUDRAGIT L30 D-55, 트리에틸시트레이트, 탈크, 시트르산 무수물, 및 수산화나트륨을 포함할 수 있고, 외부 코팅은 예를 들어, EUDRAGIT L30 D-55, 트리에틸시트레이트, 및 탈크를 포함할 수 있다. EUDRAGIT는 광범위한 폴리메타크릴레이트계 공중합체의 브랜드명이다. 여기에는 메타크릴산 및 메타크릴/아크릴 에스테르 또는 이의 유도체를 기반으로 하는 음이온성, 양이온성, 및 중성 공중합체가 포함된다. Eudragit은 9 내지 > 150℃의 유리 전이 온도를 갖는 비정질 중합체이다. Eudragit은 비-생분해성, 비흡수성, 및 비독성이다. 음이온성 Eudragit L은 6 초과의 pH에서 용해되고 장용 코팅을 위해 사용되는 반면, 7 초과의 pH에서 가용성인 Eudragit S는 결장 표적화를 위해 사용된다. 4차 암모늄 기를 갖는 Eudragit RL 및 RS는 수불용성이지만, 지속 방출 필름 코팅 적용에 적합한 팽윤성/투과성 중합체이다. 5 이상의 pH에서 불용성인 양이온성 Eudragit E는 타액에서 약물 방출을 방지할 수 있다.
고체 투약 형태(예를 들어, 캡슐)는 단층 코팅, 예를 들어, 비-장용 코팅, 예컨대, 젤라틴 또는 HPMC을 포함할 수 있다. 예를 들어, 장용 코팅된 미니 정제는 젤라틴 또는 HPMC 캡슐 내에 존재할 수 있다.
프레보텔라 히스티콜라 박테리아를 포함하는 약학적 조성물은 예를 들어 경구 투여 또는 주사용 현탁액으로 제형화될 수 있다. 주사 투여는 정맥내(IV), 근육내(IM), 및 피하(SC) 투여를 포함한다. 현탁액의 경우, 프레보텔라 히스티콜라 박테리아는 완충제, 예를 들어 약학적으로 허용가능한 완충제, 예를 들어 염수 또는 PBS에 있을 수 있다. 현탁액은 1종 이상의 부형제, 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 현탁액은 예를 들어, 수크로스 또는 글루코스를 포함할 수 있다. 현탁액의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아는 단리된 프레보텔라 히스티콜라 박테리아일 수 있다. 임의로, 현탁액의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아는 동결건조될 수 있다. 임의로, 고체 용량 형태의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아는 살아 있다. 임의로, 현탁액의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아는 감마선 조사될 수 있다.
투약량
인간 대상체에 대한 경구 투여의 경우, 프레보텔라 히스티콜라 박테리아의 용량은 예를 들어, 약 2x106 내지 약 2x1016개 입자일 수 있다. 용량은 예를 들어, 약 1x107 내지 약 1x1015, 약 1x108 내지 약 1x1014, 약 1x109 내지 약 1x1013, 약 1x1010 내지 약 1x1014, 또는 약 1x108 내지 약 1x1012개 입자일 수 있다. 용량은 예를 들어, 약 2x106, 약 2x107, 약 2x108, 약 2x109, 약 1x1010, 약 2x1010, 약 2x1011, 약 2x1012, 약 2x1013, 약 2x1014, 또는 약 1x1015개 입자일 수 있다. 용량은 예를 들어, 약 2x1014개 입자일 수 있다. 용량은 예를 들어, 약 2x1012개 입자일 수 있다. 용량은 예를 들어, 약 2x1010개 입자일 수 있다. 용량은 예를 들어, 약 1x1010개 입자일 수 있다. 입자 수는 예를 들어, NTA에 의해서 결정될 수 있다.
인간 대상체에 대한 경구 투여의 경우, 프레보텔라 히스티콜라 박테리아의 용량은 예를 들어 총 단백질을 기준으로 할 수 있다. 용량은 예를 들어, 약 5 mg 내지 약 900 mg의 총 단백질일 수 있다. 용량은 예를 들어, 약 20 mg 내지 약 800 mg, 약 50 mg 내지 약 700 mg, 약 75 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 250 mg 내지 약 750 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 500 mg의 총 단백질일 수 있다. 용량은 예를 들어, 약 10 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 또는 약 750 mg의 총 단백질일 수 있다. 용량은 예를 들어, 약 10 mg의 총 단백질일 수 있다. 총 단백질은 예를 들어, 브래드포드 검정 또는 BCA 검정에 의해서 결정될 수 있다.
인간 대상체에 대한 주사 투여(예를 들어, 정맥내 투여)의 경우, 프레보텔라 히스티콜라 박테리아의 용량은 예를 들어, 약 1x106 내지 약 1x1016개 입자일 수 있다. 용량은 예를 들어, 약 1x107 내지 약 1x1015, 약 1x108 내지 약 1x1014, 약 1x109 내지 약 1x1013, 약 1x1010 내지 약 1x1014, 또는 약 1x108 내지 약 1x1012개 입자일 수 있다. 용량은 예를 들어, 약 2x106, 약 2x107, 약 2x108, 약 2x109, 약 1x1010, 약 2x1010, 약 2x1011, 약 2x1012, 약 2x1013, 약 2x1014, 또는 약 1x1015개 입자일 수 있다. 용량은 예를 들어, 약 1x1015개 입자일 수 있다. 용량은 예를 들어, 약 2x1014개 입자일 수 있다. 용량은 예를 들어, 약 2x1013개 입자일 수 있다. 입자 수는 예를 들어, NTA에 의해서 결정될 수 있다.
주사에 의한 투여(예를 들어, 정맥내 투여)의 경우, 프레보텔라 히스티콜라 박테리아의 용량은 예를 들어, 약 5 mg 내지 약 900 mg의 총 단백질일 수 있다. 용량은 예를 들어, 약 20 mg 내지 약 800 mg, 약 50 mg 내지 약 700 mg, 약 75 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 250 mg 내지 약 750 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 500 mg의 총 단백질일 수 있다. 용량은 예를 들어, 약 10 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 또는 약 750 mg의 총 단백질일 수 있다. 용량은 예를 들어, 약 700 mg의 총 단백질일 수 있다. 용량은 예를 들어, 약 350 mg의 총 단백질일 수 있다. 용량은 예를 들어, 약 175 mg의 총 단백질일 수 있다. 총 단백질은 예를 들어, 브래드포드 검정 또는 BCA 검정에 의해서 결정될 수 있다.
특정 구현예에서, 약학적 조성물(예를 들어, 투여되는(예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여되는) 총 용량의 조성물)은 1 x 1010개 이상 총 세포(예를 들어, 1 x 1010개 이상 총 세포, 2 x 1010개 이상 총 세포, 3 x 1010개 이상 총 세포, 4 x 1010개 이상 총 세포, 5 x 1010개 이상 총 세포, 6 x 1010개 이상 총 세포, 7 x 1010개 이상 총 세포, 8 x 1010개 이상 총 세포, 9 x 1010개 이상 총 세포, 1 x 1011개 이상 총 세포)의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 20 x 1011개 이하 총 세포(예를 들어, 1 x 1010개 이하 총 세포, 2 x 1010개 이하 총 세포, 3 x 1010개 이하 총 세포, 4 x 1010개 이하 총 세포, 5 x 1010개 이하 총 세포, 6 x 1010개 이하 총 세포, 7 x 1010개 이하 총 세포, 8 x 1010개 이하 총 세포, 9 x 1010개 이하 총 세포, 1 x 1011개 이하 총 세포, 2 x 1011개 이하 총 세포, 3 x 1011개 이하 총 세포, 4 x 1011개 이하 총 세포, 5 x 1011개 이하 총 세포, 6 x 1011개 이하 총 세포, 7 x 1011개 이하 총 세포, 8 x 1011개 이하 총 세포, 9 x 1011개 이하 총 세포, 10 x 1011개 이하 총 세포, 11 x 1011개 이하 총 세포, 12 x 1011개 이하 총 세포, 13 x 1011개 이하 총 세포, 14 x 1011개 이하 총 세포, 15 x 1011개 이하 총 세포, 16 x 1011개 이하 총 세포, 17 x 1011개 이하 총 세포, 18 x 1011개 이하 총 세포, 19 x 1011개 이하 총 세포)의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 6 x 109개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 1.6 x 1010개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 8 x 1010개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 1.6 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 3.2 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 8 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 9.6 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 12.8 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 16 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 1.6 x 1010 내지 약 8 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 1.6 x 1010 내지 약 1.6 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 1.6 x 1010 내지 약 16 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 8 x 1010 내지 약 8 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 9.6 x 1011 내지 약 16 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 9.6 x 1011 내지 약 12.8 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 12.8 x 1011 내지 약 16 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물(예를 들어, 투여되는(예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여되는) 총 용량의 조성물)은 약 8 x 1010 내지 약 8 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라(예를 들어, 프레보텔라 균주 B 50329)를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물(예를 들어, 투여되는(예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여되는) 총 용량의 조성물)은 약 1.6 x 1010 내지 약 1.6 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라(예를 들어, 프레보텔라 균주 B 50329)를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물(예를 들어, 투여되는(예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여되는) 총 용량의 조성물)은 약 1.6 x 1010 내지 약 16 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라(예를 들어, 프레보텔라 균주 B 50329)를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물(예를 들어, 투여되는(예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여되는) 총 용량의 조성물)은 약 8 x 1010개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라(예를 들어, 프레보텔라 균주 B 50329)를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물(예를 들어, 투여되는(예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여되는) 총 용량의 조성물)은 약 1.6 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라(예를 들어, 프레보텔라 균주 B 50329)를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물(예를 들어, 투여되는(예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여되는) 총 용량의 조성물)은 약 3.2 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라(예를 들어, 프레보텔라 균주 B 50329)를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물(예를 들어, 투여되는(예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여되는) 총 용량의 조성물)은 약 8 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라(예를 들어, 프레보텔라 균주 B 50329)를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물(예를 들어, 투여되는(예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여되는) 총 용량의 조성물)은 약 9.6 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라(예를 들어, 프레보텔라 균주 B 50329)를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물(예를 들어, 투여되는(예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여되는) 총 용량의 조성물)은 약 12.8 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라(예를 들어, 프레보텔라 균주 B 50329)를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물(예를 들어, 투여되는(예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여되는) 총 용량의 조성물)은 약 16 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라(예를 들어, 프레보텔라 균주 B 50329)를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물(예를 들어, 투여되는(예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여되는) 총 용량의 조성물)은 약 9.6 x 1011 내지 약 16 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라(예를 들어, 프레보텔라 균주 B 50329)를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물(예를 들어, 투여되는(예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여되는) 총 용량의 조성물)은 약 9.6 x 1011 내지 약 12.8 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라(예를 들어, 프레보텔라 균주 B 50329)를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물(예를 들어, 투여되는(예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여되는) 총 용량의 조성물)은 약 12.8 x 1011 내지 약 16 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라(예를 들어, 프레보텔라 균주 B 50329)를 포함한다.
일부 구현예에서, 프레보텔라 히스티콜라 박테리아는 총 세포, 예를 들어, 총 세포 수(total cell count: TCC)(예를 들어, Coulter 계수기에 의해 결정됨)에 기반하여 정량화될 수 있다.
특정 구현예에서, 프레보텔라 히스티콜라 박테리아를 포함하는 고체 투약 형태가 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 고체 투약 형태는 장용 코팅을 포함한다.
일부 구현예에서, 고체 투약 형태는 캡슐, 예를 들어, 장용 코팅된 캡슐이다. 일부 구현예에서, 각각의 캡슐은 약 8 x 1010개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아를 포함한다. 일부 구현예에서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 캡슐이 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 1개 캡슐(예를 들어, 약 8 x 1010개 총 세포 포함)이 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 2개 캡슐(예를 들어, 각각 약 8 x 1010개 총 세포 포함)이 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 4개 캡슐(예를 들어, 각각 약 8 x 1010개 총 세포 포함)이 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 5개 캡슐(예를 들어, 각각 약 8 x 1010개 총 세포 포함)이 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 10개 캡슐(예를 들어, 각각 약 8 x 1010개 총 세포 포함)이 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 각각의 캡슐은 약 1.6 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아를 포함한다. 일부 구현예에서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 캡슐이 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 1개 캡슐(예를 들어, 약 1.6 x 1011개 총 세포 포함)이 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 2개 캡슐(예를 들어, 각각 약 1.6 x 1011개 총 세포 포함)이 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 4개 캡슐(예를 들어, 각각 약 1.6 x 1011개 총 세포 포함)이 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 5개 캡슐(예를 들어, 각각 약 1.6 x 1011개 총 세포 포함)이 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 10개 캡슐(예를 들어, 각각 약 1.6 x 1011개 총 세포 포함)이 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 각각의 캡슐은 약 3.2 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아를 포함한다. 일부 구현예에서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 캡슐이 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 1개 캡슐(예를 들어, 약 3.2 x 1011개 총 세포 포함)이 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 2개 캡슐(예를 들어, 각각 약 3.2 x 1011개 총 세포 포함)이 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 4개 캡슐(예를 들어, 각각 약 3.2 x 1011개 총 세포 포함)이 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 5개 캡슐(예를 들어, 각각 약 3.2 x 1011개 총 세포 포함)이 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 10개 캡슐(예를 들어, 각각 약 3.2 x 1011개 총 세포 포함)이 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 캡슐 내의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아는 (예를 들어, 분말로) 동결건조된다. 일부 구현예에서, 캡슐 내의 프레보텔라 박테리아는 분말로 동결건조되고, 분말은 만니톨, 마그네슘 스테아레이트, 및/또는 콜로이드 이산화규소를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 고체 투약 형태는 캡슐을 포함한다. 일부 구현예에서, 캡슐은 장용 코팅된 캡슐이다. 일부 구현예에서, 캡슐은 약 8 x 1010개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아(예를 들어, 1개 캡슐 또는 복수의 캡슐의 총 용량)를 포함한다. 일부 구현예에서, 캡슐은 약 1.6 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아(예를 들어, 1개 캡슐 또는 복수의 캡슐의 총 용량)를 포함한다. 일부 구현예에서, 캡슐은 약 3.2 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아(예를 들어, 1개 캡슐 또는 복수의 캡슐의 총 용량)를 포함한다. 일부 구현예에서, 캡슐은 약 8 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아(예를 들어, 1개 캡슐 또는 복수의 캡슐의 총 용량)를 포함한다. 일부 구현예에서, 캡슐은 약 9.6 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아(예를 들어, 1개 캡슐 또는 복수의 캡슐의 총 용량)를 포함한다. 일부 구현예에서, 캡슐은 약 12.8 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아(예를 들어, 1개 캡슐 또는 복수의 캡슐의 총 용량)를 포함한다. 일부 구현예에서, 캡슐은 약 16 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아(예를 들어, 1개 캡슐 또는 복수의 캡슐의 총 용량)를 포함한다. 일부 구현예에서, 캡슐 내의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아는 (예를 들어, 분말로) 동결건조된다. 일부 구현예에서, 캡슐 내의 프레보텔라 박테리아는 분말로 동결건조되고, 분말은 만니톨, 마그네슘 스테아레이트, 및/또는 콜로이드 이산화규소를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 고체 투약 형태는 정제를 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 장용 코팅된 정제이다. 일부 구현예에서, 장용 코팅된 정제의 직경은 5 mm 내지 18 mm이다. 일부 구현예에서, 정제는 약 8 x 1010개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아(예를 들어, 1개 정제 또는 복수의 정제의 총 용량)를 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 약 1.6 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아(예를 들어, 1개 정제 또는 복수의 정제의 총 용량)를 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 약 3.2 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아(예를 들어, 1개 정제 또는 복수의 정제의 총 용량)를 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 약 8 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아(예를 들어, 1개 정제 또는 복수의 정제의 총 용량)를 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 약 9.6 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아(예를 들어, 1개 정제 또는 복수의 정제의 총 용량)를 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 약 12.8 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아(예를 들어, 1개 정제 또는 복수의 정제의 총 용량)를 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 약 16 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아(예를 들어, 1개 정제 또는 복수의 정제의 총 용량)를 포함한다. 일부 구현예에서, 정제 내의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아는 (예를 들어, 분말로) 동결건조된다.
일부 구현예에서, 고체 투약 형태는 미니 정제를 포함한다. 일부 구현예에서, 미니 정제는 장용 코팅된다. 일부 구현예에서, 미니 정제의 직경은 1 mm 내지 4 mm이다. 일부 구현예에서, 미니 정제(예를 들어, 장용 코팅된 미니 정제)는 1 mm 미니 정제, 1.5 mm 미니 정제, 2 mm 미니 정제, 3 mm 미니 정제, 또는 4 mm 미니 정제이다. 일부 구현예에서, 고체 투약 형태는 약 8 x 1010개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아(예를 들어, 복수의 미니 정제의 총 용량)를 포함하는 미니 정제를 포함한다. 일부 구현예에서, 고체 투약 형태는 약 1.6 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아(예를 들어, 복수의 미니 정제의 총 용량)를 포함하는 미니 정제를 포함한다. 일부 구현예에서, 고체 투약 형태는 약 3.2 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아(예를 들어, 복수의 미니 정제의 총 용량)를 포함하는 미니 정제를 포함한다. 일부 구현예에서, 고체 투약 형태는 약 8 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아(예를 들어, 복수의 미니 정제의 총 용량)를 포함하는 미니 정제를 포함한다. 일부 구현예에서, 고체 투약 형태는 약 9.6 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아(예를 들어, 복수의 미니 정제의 총 용량)를 포함하는 미니 정제를 포함한다. 일부 구현예에서, 고체 투약 형태는 약 12.8 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아(예를 들어, 복수의 미니 정제의 총 용량)를 포함하는 미니 정제를 포함한다. 일부 구현예에서, 고체 투약 형태는 약 16 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아(예를 들어, 복수의 미니 정제의 총 용량)를 포함하는 미니 정제를 포함한다. 일부 구현예에서, 미니 정제 내의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아는 (예를 들어, 분말로) 동결건조된다. 일부 구현예에서, 미니 정제(예를 들어, 장용 코팅된 미니 정제)는 캡슐에 함유된다. 일부 구현예에서, 캡슐은 크기 00, 크기 0, 크기 1, 크기 2, 크기 3, 크기 4, 또는 크기 5 캡슐이다. 일부 구현예에서, 캡슐은 비-장용 코팅(예를 들어, 젤라틴 또는 HMPC)을 포함한다(예를 들어, 비-장용 코팅으로 코팅됨). 일부 구현예에서, 캡슐은 비-장용 코팅을 포함한다. 일부 구현예에서, 캡슐은 젤라틴을 포함한다. 일부 구현예에서, 캡슐은 HPMC를 포함한다. 일부 구현예에서, 약 8 x 1010개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아를 포함하는 미니 정제(예를 들어, 장용 코팅된 미니 정제)가 캡슐(들)에 함유되며, 임의로 캡슐은 젤라틴 또는 HPMC을 포함한다. 일부 구현예에서, 약 1.6 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아를 포함하는 미니 정제(예를 들어, 장용 코팅된 미니 정제)가 캡슐(들)에 함유되며, 임의로 캡슐은 젤라틴 또는 HPMC을 포함한다. 일부 구현예에서, 약 8 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아를 포함하는 미니 정제(예를 들어, 장용 코팅된 미니 정제)가 캡슐(들)에 함유되며, 임의로 캡슐은 젤라틴 또는 HPMC을 포함한다. 일부 구현예에서, 약 9.6 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아를 포함하는 미니 정제(예를 들어, 장용 코팅된 미니 정제)가 캡슐(들)에 함유되며, 임의로 캡슐은 젤라틴 또는 HPMC을 포함한다. 일부 구현예에서, 약 12.88 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아를 포함하는 미니 정제(예를 들어, 장용 코팅된 미니 정제)가 캡슐(들)에 함유되며, 임의로 캡슐은 젤라틴 또는 HPMC을 포함한다. 일부 구현예에서, 약 16 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아를 포함하는 미니 정제(예를 들어, 장용 코팅된 미니 정제)가 캡슐(들)에 함유되며, 임의로 캡슐은 젤라틴 또는 HPMC을 포함한다.
특정 구현예에서, 프레보텔라 히스티콜라 박테리아를 포함하는 고체 투약 형태가 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 고체 투약 형태는 장용 코팅을 포함한다. 일부 구현예에서, 고체 투약 형태는 정제, 예를 들어, 장용 코팅된 정제이다. 일부 구현예에서, 각각의 정제는 약 3.2 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아를 포함한다. 일부 구현예에서, 고체 투약 형태는 미니 정제, 예를 들어, 장용 코팅된 미니 정제이다. 일부 구현예에서, 복수의 미니 정제(예를 들어, 캡슐에 함유된 미니 정제)의 총 용량은 약 3.2 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아를 포함한다. 일부 구현예에서, 고체 투약 형태는 캡슐, 예를 들어, 장용 코팅된 캡슐이다. 일부 구현예에서, 각각의 캡슐은 약 3.2 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아를 포함한다.
일부 구현예에서, 미니 정제(예를 들어, 장용 코팅된 미니 정제)는 캡슐에 함유된다. 일부 구현예에서, 캡슐은 크기 00, 크기 0, 크기 1, 크기 2, 크기 3, 크기 4, 또는 크기 5 캡슐이다. 일부 구현예에서, 캡슐은 비-장용 코팅(예를 들어, 젤라틴 또는 HPMC)을 포함한다(예를 들어, 비-장용 코팅으로 코팅됨). 일부 구현예에서, 캡슐은 비-장용 코팅을 포함한다. 일부 구현예에서, 캡슐은 젤라틴을 포함한다. 일부 구현예에서, 캡슐은 HPMC를 포함한다. 일부 구현예에서, 복수의 미니 정제(예를 들어, 캡슐에 함유된 미니 정제(예를 들어, 비-장용 코팅된 캡슐의 장용 코팅된 미니 정제))의 총 용량은 약 3.2 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아를 포함한다.
일부 구현예에서, 하루에 1개의 고체 투약 형태(예를 들어, 정제 또는 캡슐)가 투여되고(예를 들어, 투여용임), 고체 투약 형태는 약 3.2 x 1011개 총 세포의 박테리아 용량을 포함한다. 일부 구현예에서, 하루에 2개의 고체 투약 형태(예를 들어, 정제 또는 캡슐)가 투여되고(예를 들어, 투여용임), 고체 투약 형태(예를 들어, 각각의 고체 투약 형태)는 약 3.2 x 1011개 총 세포의 박테리아 용량을 포함한다. 일부 구현예에서, 하루에 3개의 고체 투약 형태(예를 들어, 정제 또는 캡슐)가 투여되고(예를 들어, 투여용임), 고체 투약 형태는 약 3.2 x 1011개 총 세포의 박테리아 용량을 포함한다. 일부 구현예에서, 하루에 4개의 고체 투약 형태(예를 들어, 정제 또는 캡슐)가 투여되고(예를 들어, 투여용임), 고체 투약 형태는 약 3.2 x 1011개 총 세포의 박테리아 용량을 포함한다. 일부 구현예에서, 하루에 5개의 고체 투약 형태(예를 들어, 정제 또는 캡슐)가 투여되고(예를 들어, 투여용임), 고체 투약 형태는 약 3.2 x 1011개 총 세포의 박테리아 용량을 포함한다. 일부 구현예에서, 하루에 6개의 고체 투약 형태(예를 들어, 정제 또는 캡슐)가 투여되고(예를 들어, 투여용임), 고체 투약 형태는 약 3.2 x 1011개 총 세포의 박테리아 용량을 포함한다. 일부 구현예에서, 하루에 8개의 고체 투약 형태(예를 들어, 정제 또는 캡슐)가 투여되고(예를 들어, 투여용임), 고체 투약 형태는 약 3.2 x 1011개 총 세포의 박테리아 용량을 포함한다. 일부 구현예에서, 하루에 10개의 고체 투약 형태(예를 들어, 정제 또는 캡슐)가 투여되고(예를 들어, 투여용임), 고체 투약 형태는 약 3.2 x 1011개 총 세포의 박테리아 용량을 포함한다.
캡슐은 예를 들어 프레보텔라 히스티콜라 박테리아(예를 들어, 이의 분말)를 포함하는 캡슐(예를 들어, 장용 코팅 캡슐)일 수 있다. 캡슐은 예를 들어 프레보텔라 히스티콜라 박테리아를 포함하는 미니 정제(예를 들어, 장용 코팅된 미니 정제)를 함유하는 캡슐(비-장용 코팅됨)일 수 있다.
일부 구현예에서, 하루에 약 9.6 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아 용량이 투여된다(예를 들어, 투여용임).
일부 구현예에서, 하루에 약 12.8 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아 용량이 투여된다(예를 들어, 투여용임).
일부 구현예에서, 하루에 약 16 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 박테리아 용량이 투여된다(예를 들어, 투여용임).
일부 구현예에서, 고체 투약 형태는 정제이다. 일부 구현예에서, 정제는 장용 코팅된 정제이다. 일부 구현예에서, 장용 코팅된 정제의 직경은 5 mm 내지 18 mm이다. 일부 구현예에서, 정제는 약 3.2 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 박테리아를 포함한다. 일부 구현예에서, 정제 내의 프레보텔라 박테리아는 동결건조된다.
일부 구현예에서, 고체 투약 형태는 캡슐이다. 일부 구현예에서, 캡슐은 장용 코팅된 캡슐이다. 일부 구현예에서, 장용 코팅된 캡슐은 크기 00, 크기 0, 크기 1, 크기 2, 크기 3, 크기 4, 또는 크기 5 캡슐이다. 일부 구현예에서, 캡슐은 크기 0 캡슐이다. 일부 구현예에서, 캡슐은 약 3.2 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 박테리아를 포함한다. 일부 구현예에서, 캡슐 내의 프레보텔라 박테리아는 동결건조된다.
특정 구현예에서, 프레보텔라 박테리아를 포함하는 고체 투약 형태가 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 고체 투약 형태는 정제, 예를 들어, 장용 코팅된 정제이다. 일부 구현예에서, 고체 투약 형태는 미니 정제, 예를 들어, 장용 코팅된 미니 정제이다. 일부 구현예에서, 고체 투약 형태는 캡슐, 예를 들어, 장용 코팅된 캡슐이다. 일부 구현예에서, 장용 코팅은 폴리메타크릴레이트계 공중합체를 포함한다. 일부 구현예에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1)를 포함한다. 일부 구현예에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸 아크릴레이트(MAE) 공중합체(1:1)(예컨대, Kollicoat MAE 100P 100P 또는 Eudragit L30-D55)를 포함한다.
일부 구현예에서, 각각의 정제는 약 3.2 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 박테리아를 포함한다. 일부 구현예에서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 정제가 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 1개 정제(예를 들어, 약 3.2 x 1011개 총 세포 포함)가 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 2개 정제(예를 들어, 각각 약 3.2 x 1011개 총 세포 포함)가 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 3개 정제(예를 들어, 각각 약 3.2 x 1011개 총 세포 포함)가 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 4개 정제(예를 들어, 각각 약 3.2 x 1011개 총 세포 포함)가 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 6개 정제(예를 들어, 각각 약 3.2 x 1011개 총 세포 포함)가 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 8개 정제(예를 들어, 각각 약 3.2 x 1011개 총 세포 포함)가 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 10개 정제(예를 들어, 각각 약 3.2 x 1011개 총 세포 포함)가 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 정제 내의 프레보텔라 박테리아는 (예를 들어, 분말로) 동결건조된다. 일부 구현예에서, 정제 내의 프레보텔라 박테리아는 분말로 동결건조되고, 분말은 만니톨, 마그네슘 스테아레이트, 및/또는 콜로이드 이산화규소를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 각각의 캡슐은 약 3.2 x 1011개 총 세포의 프레보텔라 박테리아를 포함한다. 일부 구현예에서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 캡슐이 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 1개 캡슐(예를 들어, 약 3.2 x 1011개 총 세포 포함)이 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 2개 캡슐(예를 들어, 각각 약 3.2 x 1011개 총 세포 포함)이 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 3개 캡슐(예를 들어, 각각 약 3.2 x 1011개 총 세포 포함)이 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 4개 캡슐(예를 들어, 각각 약 3.2 x 1011개 총 세포 포함)이 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 6개 캡슐(예를 들어, 각각 약 3.2 x 1011개 총 세포 포함)이 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 8개 캡슐(예를 들어, 각각 약 3.2 x 1011개 총 세포 포함)이 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 10개 캡슐(예를 들어, 각각 약 3.2 x 1011개 총 세포 포함)이 대상체에게 예를 들어, 매일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 캡슐 내의 프레보텔라 박테리아는 (예를 들어, 분말로) 동결건조된다. 일부 구현예에서, 캡슐 내의 프레보텔라 박테리아는 분말로 동결건조되고, 분말은 만니톨, 마그네슘 스테아레이트, 및/또는 콜로이드 이산화규소를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 프레보텔라 히스티콜라 박테리아는 총 세포, 예를 들어, 총 세포 수(total cell count: TCC)(예를 들어, Coulter 계수기에 의해 결정됨)에 기반하여 정량화된다.
감마선 조사
분말(예를 들어, 프레보텔라 히스티콜라 박테리아의 분말)은 주위 온도에서 17.5 kGy 방사선 단위로 감마선 조사될 수 있다.
동결된 바이오매스(예를 들어, 프레보텔라 히스티콜라 박테리아의 동결된 바이오매스)는 드라이아이스의 존재하에 25 kGy 방사선 단위로 감마선 조사될 수 있다.
추가 요법
일부 구현예에서, 추가 요법이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 추가 요법은 항바이러스 약물을 포함한다. 일부 구현예에서, 추가 요법은 리바비린, 뉴라미니다제 억제제, 프로테아제 억제제, 재조합 인터페론, 항체, 오셀타미비르, 자나미비르, 페라미비르, 또는 발록사비르 마르복실과 같은 항바이러스 약물을 포함한다. 일부 구현예에서, 추가 요법은 하이드록시클로로퀸 및/또는 클로로퀸을 포함한다. 일부 구현예에서, 추가 요법은 렘데시비르를 포함한다. 일부 구현예에서, 추가 요법은 대상체를 감염시키는 동일한 바이러스에 의한 감염으로부터 회복된 대상체의 혈장(예를 들어, SARS-CoV-2 감염으로부터 회복된 대상체의 혈장)을 포함한다(예를 들어, 회복기 혈장 요법).
일부 구현예에서, 추가 요법은 NSAID 또는 항염증 스테로이드와 같은 항염증제를 포함한다. 일부 구현예에서, 추가 요법은 덱사메타손, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 또는 하이드로코르티손과 같은 코르티코스테로이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 추가 요법은 덱사메타손을 포함한다.
일부 구현예에서, 추가 요법은 IL-6 및/또는 IL-6 수용체에 특이적인 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 추가 요법은 토실리주맙(Actemra®)을 포함한다. 일부 구현예에서, 추가 요법은 사릴루맙(Kevzara®)을 포함한다.
일부 구현예에서, 추가 요법은 항바이러스 요법을 포함할 수 있다. 예를 들어, 항바이러스 요법은 렘데시비르, 갈리데시비르, 또는 클레부딘과 같은 뉴클레오티드 유사체; 파비피라비르 또는 갈리데시비르와 같은 바이러스 RNA 중합효소 억제제; 리토나비르, 다루나비르, 또는 다노프레비르와 같은 프로테아제 억제제; 우미페노비르와 같은 바이러스 막 융합 억제제; 및/또는 항-SARS-CoV-2 혈장을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 추가 요법은 항염증 요법을 포함할 수 있다. 예를 들어, 항염증 요법은 코르티코스테로이드; 시롤리무스; 아나킨라; 필라모드; 또는 항체를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 항체는 렌질루맙 또는 김실루맙과 같은 GMSF 억제제; 카나키누맙과 같은 항-IL1 베타 억제제; 토실리주맙 또는 실툭시맙과 같은 IL-6 억제제; 사릴루맙과 같은 IL-6R 억제제; 및/또는 레론리맙과 같은 CCR5 길항제를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 추가 요법은 바리시티닙, 룩소리티닙, 토파시티닙, 및/또는 파크리티닙과 같은 JAK 억제제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 추가 요법은 바리시티닙을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 추가 요법은 렘데시비르와 조합된 바리시티닙을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 추가 요법은 이미퀴모드 또는 레이스퀴모드와 같은 TLR7 작용제를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 추가 요법은 세포 기반 요법을 포함할 수 있다. 예를 들어, 세포 기반 요법은 Remestemcel-L; MultiStem 또는 Bm-Allo-MSC와 같은 골수 줄기 세포 요법; 중간엽 기질 세포; 및/또는 AstroStem과 같은 지방 유래 중간엽 줄기 세포를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 추가 요법은 ACE 수용체 억제제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 추가 요법은 안지오텐신-전환 효소(ACE) 억제제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 추가 요법은 안지오텐신-전환 효소 2(ACE2) 억제제를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 추가 요법은 시그마 1 및/또는 시그마 2 수용체의 조절인자를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 추가 요법은 (예를 들어, 흡입에 의한) IFN-β1a를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 추가 요법은 SNG001(분무치료용 IFN-β1a)을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 추가 요법은 단일클론 항체 치료제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 추가 요법은 밤라니비맙, 카시리비맙, 또는 임데비맙, 또는 이들의 조합(예를 들어, 카시리비맙과 임데비맙의 조합)과 같은 단일클론 항체 치료제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 추가 요법은 밤라니비맙 또는 에테세비맙, 또는 밤라니비맙 또는 에테세비맙의 조합과 같은 단일클론 항체 치료제를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 추가 요법은 부데소나이드, 예를 들어 흡입 부데소나이드를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 추가 요법은 헤파린 또는 에녹사파린과 같은 항응고 약물(예를 들어, 이의 저용량)을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 추가 요법은 비타민 D를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 추가 요법은 플리티뎁신(데하이드로디뎀닌 B로도 지칭됨)(예를 들어, 아플리딘으로 시판됨)을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 추가 요법은 이버멕틴을 포함할 수 있다.
투여
특정 양태에서, 본원에 기술된 약학적 조성물을 대상체에게 전달하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 대상체는 포유류이다. 일부 구현예에서, 대상체는 인간이다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 경구 투여된다. 일부 구현예에서, 하루 동안 대상체에게 투여 후 다음 용량 전에 휴약 기간을 둔다. 일부 구현예에서, 휴약 기간은 적어도 12시간, 24시간, 36시간, 50시간, 60시간, 또는 72시간이다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 휴약 기간 후 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일, 또는 28일 동안 매일 1회 투여된다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 휴약 기간 후 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일, 또는 28일 동안 매일 2회 투여된다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일, 또는 28일 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 14일 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 21일 동안 투여된다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일, 28일, 29일, 30일, 31일, 32일, 33일, 34일, 35일, 36일, 37일, 38일, 39일, 40일, 41일, 또는 42일 동안 매일 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 14일 동안 매일 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 21일 동안 매일 2회 투여된다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일, 28일, 29일, 30일, 31일, 32일, 33일, 34일, 35일, 36일, 37일, 38일, 39일, 40일, 41일, 또는 42일 동안 매일 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 14일 동안 매일 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 21일 동안 매일 1회 투여된다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 3일 동안 매일 2회 투여되고, 이어서 나머지 치료 기간 동안(예를 들어, 14일차까지) 매일 1회 투여된다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 캡슐(예를 들어, 미니 정제 또는 분말 함유) 또는 정제로 제형화된다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 장용 코팅 또는 마이크로 캡슐화를 포함한다. 일부 구현예에서, 캡슐은 장용 코팅된 캡슐이다. 일부 구현예에서, 캡슐은, 예를 들어 추가로 장용 코팅된, HPMC 캡슐이다. 일부 구현예에서, 캡슐은, 예를 들어 추가로 장용 코팅된, 젤라틴 캡슐이다.
본원에 제공된 방법의 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 추가 치료제의 투여와 함께 투여된다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 추가 치료제와 함께 공동-제형화된 프레보텔라 히스티콜라 박테리아를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 추가 치료제와 함께 공동-투여된다. 일부 구현예에서, 추가 치료제는 약학적 조성물의 투여 전(예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 또는 55분 전, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 또는 23시간 전, 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14일 전)에 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 추가 치료제는 약학적 조성물의 투여 후(예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 또는 55분 후, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 또는 23시간 후, 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14일 후)에 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물 및 추가 치료제 둘 모두를 전달하기 위해 동일한 전달 방식이 사용된다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물 및 추가 치료제를 투여하기 위해 상이한 전달 방식이 사용된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 경구로 투여되는 반면, 추가 치료제는 주사(예를 들어, 정맥내 및/또는 근육내 주사)를 통해 투여된다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 경구 투여된다. 일부 구현예에서, 하루 동안 대상체에게 투여 후 다음 용량 전에 인터벌 기간을 둔다. 일부 구현예에서, 인터벌 기간은 적어도 3일, 4일, 5일, 6일, 또는 7일이다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 인터벌 기간 후 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일, 또는 28일 동안 매일 1회 투여된다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 캡슐 또는 정제로서 제형화된다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 장용 코팅 또는 마이크로 캡슐화를 포함한다. 일부 구현예에서, 캡슐은 장용 코팅된 캡슐이다.
일부 구현예에서, 대상체는 포유류이다. 일부 구현예에서, 대상체는 인간이다.
특정 구현예에서, 본원에 기술된 약학적 조성물 및 투약 형태는 임의의 다른 통상적인 치료와 함께 투여될 수 있다. 이러한 치료는 필요에 따라 및/또는 지시된 바와 같이 적용될 수 있으며, 본원에 기술된 약학적 조성물, 투약 형태, 및 키트의 투여 전에, 투여와 동시에, 또는 투여 후에 수행될 수 있다.
투여 요법은 다양한 방법 및 양 중 임의의 것일 수 있고, 공지된 임상 인자에 따라 당업자에 의해 결정될 수 있다. 의학 분야에서 알려진 바와 같이, 한 환자에 대한 투약량은 대상체의 종, 크기, 체표면적, 연령, 성별, 면역능력 및 일반적인 건강, 투여할 특정 미생물, 투여 기간 및 경로, 질환의 종류 및 병기, 및 동시에 투여되는 약물과 같은 다른 화합물을 비롯한 많은 인자에 따라 달라질 수 있다. 상기 인자뿐만 아니라, 이러한 수준은 당업자에 의해 결정될 수 있는 바와 같이 미생물의 감염성 및 미생물의 성질에 의해 영향을 받을 수 있다. 본 방법에서, 미생물의 적절한 최소 투약량 수준은 미생물이 생존, 성장, 및 복제하기에 충분한 수준일 수 있다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 용량은 투약 형태, 투여 경로, 표적 질환의 정도 또는 병기 등에 따라 적절하게 설정 또는 조정될 수 있다. 예를 들어, 제제의 일반적인 유효 용량은 0.01 mg/kg 체중/일 내지 1000 mg/kg 체중/일, 0.1 mg/kg 체중/일 내지 1000 mg/kg 체중/일, 0.5 mg/kg 체중/일 내지 500 mg/kg 체중/일, 1 mg/kg 체중/일 내지 100 mg/kg 체중/일, 또는 5 mg/kg 체중/일 내지 50 mg/kg 체중/일의 범위일 수 있다. 유효 용량은 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1, 2, 3, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 500, 또는 1000 mg/kg 체중/일 이상일 수 있지만, 용량은 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 대상체에게 투여되는 용량은 발병을 지연시키거나, 진행을 늦추거나 중단시키기에 충분하다. 당업자는 투여량이 대상체의 연령, 종, 상태 및 체중뿐만 아니라 사용된 특정 화합물의 강도를 비롯한 다양한 인자에 따라 달라짐을 인식할 것이다. 용량의 규모는 또한 투여 경로, 시기, 및 빈도뿐만 아니라 특정 화합물의 투여에 수반될 수 있는 부작용의 존재, 성질 및 정도, 및 목적하는 생리학적 효과에 의해 결정될 것이다.
적합한 용량 및 투약 요법은 당업자에게 알려진 통상적인 범위결정 기술에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 용량 미만인 더 적은 투여량으로 시작된다. 그 후에, 해당 상황에서 최적의 효과에 도달할 때까지 투약량을 조금씩 증량한다. 효과적인 투약량 및 치료 프로토콜은 예를 들어 실험 동물에서 낮은 용량으로 시작한 다음, 효과를 모니터링하면서 투약량을 늘리고, 투약 요법을 체계적으로 변경하는 등 일상적이고 통상적인 수단에 의해 결정될 수 있다. 동물 연구는 일반적으로 킬로그램 중량당 생물활성제의 최대 허용 용량("MTD")을 결정하는 데 사용된다. 당업자는 인간을 포함한 다른 종에서 독성을 피하면서 효능에 대한 용량을 정기적으로 추정한다.
상기에 따르면, 치료적 적용에서, 본 발명에 따라 사용되는 활성제의 투약량은 선택된 투약량에 영향을 미치는 인자들 중 특히, 활성제, 수혜 환자의 연령, 체중 및 임상 상태, 및 치료하는 임상의 또는 의사의 경험과 판단에 따라 달라진다.
개별 투여는 2, 3, 4, 5, 또는 6회의 투여를 포함하는 2회 이상 임의의 횟수의 투여를 포함할 수 있다. 치료 방법을 모니터링하기 위한 당업계에 알려진 방법 및 본원에 제공된 다른 모니터링 방법에 따라 당업자는 수행할 투여 횟수 또는 1회 이상의 추가 투여를 수행하는 것이 바람직한지 여부를 쉽게 결정할 수 있다. 따라서, 본원에 제공된 방법은 대상체에게 약학적 조성물의 1회 이상의 투여를 제공하는 방법을 포함하며, 투여 횟수는 대상체를 모니터링하고 모니터링 결과에 기초하여 1회 이상의 추가 투여를 제공할지 여부를 결정함으로써 결정될 수 있다. 1회 이상의 추가 투여를 제공할지 여부는 다양한 모니터링 결과에 기초하여 결정될 수 있다.
투여 간격은 다양한 기간 중 임의의 것일 수 있다. 투여 간격은 투여 횟수와 관련하여 설명된 바와 같은 모니터링 단계, 대상체가 면역 반응을 일으키는 기간, 및/또는 대상체가 정상 조직에서 박테리아를 제거하는 기간을 비롯한 다양한 인자의 함수일 수 있다. 일례로, 간격은 대상체가 면역 반응을 일으키는 기간의 함수일 수 있으며; 예를 들어, 간격은 대상체가 면역 반응을 일으키는 기간보다 길 수 있고(예컨대, 약 1주 초과, 약 10일 초과, 약 2주 초과, 또는 약 1개월 초과); 또 다른 예에서, 간격은 대상체가 면역 반응을 일으키는 기간보다 짧을 수 있다(예컨대, 약 1주 미만, 약 10일 미만, 약 2주 미만, 또는 약 1개월 미만). 또 다른 예에서, 간격은 대상체가 정상 조직에서 박테리아를 제거하는 기간의 함수일 수 있으며; 예를 들어, 간격은 대상체가 정상 조직에서 박테리아를 제거하는 기간보다 길 수 있다(예컨대, 약 1일 초과, 약 2일 초과, 약 3일 초과, 약 5일 초과, 또는 약 1주일 초과).
일부 구현예에서, 본원에 기술된 약학적 조성물과 조합하여 추가 치료제를 전달하면 부작용이 감소되고/되거나 추가 치료제의 효능이 개선된다.
본원에 기재된 추가 치료제의 유효 용량은 환자에 대한 독성이 가장 적으면서 특정 환자, 조성물, 및 투여 방식에 대해 목적하는 치료 반응을 달성하는 데 효과적인 추가 치료제의 양이다. 유효 투약량 수준은 본원에 기술된 방법을 사용하여 확인될 수 있으며, 투여된 특정 조성물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용 중인 특정 화합물의 배출 속도, 치료 기간, 사용된 특정 조성물과 조합하여 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료받는 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 일반적 건강 및 이전 병력, 및 의학계에 잘 알려져 있는 유사 인자를 비롯한 다양한 약동학적 인자에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 추가 요법의 유효 용량은 치료 효과를 생성하는 데 효과적인 가장 낮은 용량인 치료제의 양일 것이다. 이러한 유효 용량은 일반적으로 상기 인자들에 따라 달라질 것이다.
추가 요법의 독성은 치료 중 및 치료 후에 대상체가 경험하는 부작용의 수준이다. 추가적인 치료 독성과 관련된 이상 사례는 복통, 위산성 소화불량, 위산 역류, 알레르기 반응, 탈모증, 아나필락시스, 빈혈, 불안, 식욕 부진, 관절통, 무력증, 운동 실조, 질소 혈증, 균형 소실, 뼈 통증, 출혈, 혈전, 저혈압, 혈압 상승, 호흡곤란, 기관지염, 멍, 낮은 백혈구 수, 낮은 적혈구 수, 낮은 혈소판 수, 심장 독성, 방광염, 출혈성 방광염, 부정맥, 심장판막질환, 심근병증, 관상동맥질환, 백내장, 중추신경독성, 인지장애, 혼돈, 결막염, 변비, 기침, 경련, 방광염, 심부정맥혈전증, 탈수, 우울증, 설사, 현기증, 구강건조, 피부건조, 소화불량, 호흡장애, 부종, 전해질 불균형, 식도염, 피로, 생식능력 상실, 발열, 고창, 홍조, 위역류, 위식도역류질환, 생식기 통증, 과립구감소증, 여성형유방증, 녹내장, 탈모, 수족증후군, 두통, 난청, 심부전, 심계항진, 속쓰림, 혈종, 출혈성 방광염, 간독성, 고아밀라아제혈증, 고칼슘혈증, 고염소혈증, 고혈당, 고칼륨혈증, 고리파제혈증, 고마그네슘혈증, 고나트륨혈증, 고인산혈증, 과색소침착, 고중성지방혈증, 고요산혈증, 저알부민혈증, 저칼슘혈증, 저염소혈증, 저혈당, 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증, 저나트륨혈증, 저인산혈증, 발기부전, 감염, 주사부위 반응, 불면증, 철결핍, 가려움증, 관절통, 신부전, 백혈구감소증, 간기능 장애, 기억상실, 갱년기, 구강염, 점막염, 근육통, 근통, 골수억제, 심근염, 호중구감소성 발열, 메스꺼움, 신독성, 호중구감소증, 코피, 저림, 이독성, 통증, 손바닥-족저 홍반감각이상, 범혈구감소증, 심낭염, 말초신경병증, 인두염, 광공포증, 광과민증, 폐렴, 간질성 폐렴, 단백뇨, 폐색전증, 폐섬유증, 폐독성, 발진, 빠른 심장박동, 직장 출혈, 초조, 비염, 발작, 숨가쁨, 부비동염, 혈소판 감소증, 이명, 요로 감염, 질 출혈, 질 건조, 현기증, 체액저류, 쇠약, 체중 감소, 체중 증가, 및 구강건조증을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일반적으로, 독성은 치료를 통해 얻는 대상체에 대한 이점이 치료로 인해 대상체가 경험하는 이상 사례보다 더 큰 경우에 허용된다.
특정 구현예에서, 이러한 경구 전달된 약물(예를 들어, 약학적 조성물)의 치료 효과는 소장 내벽 면역 세포 상의 패턴 인식 수용체에 대한 작용에서 비롯된다. 이러한 세포는 따라서 전신을 순환하는 면역 세포를 조절한다. 약물은 미생물이지만 미생물군을 표적으로 하지 않는다. 일부 구현예에서, 미생물은 장내에 군락을 이루거나 지속적이지 않으며 결장 미생물군을 변형시키지 않는다. 일부 구현예에서, 이들은 장 제한적이다. 일부 구현예에서, 이러한 경구 전달된 약물의 치료 효과는, 감염에 대한 숙주(인간)의 반응(즉, 사이토카인 반응, T 세포 및 T 세포 비율)을 측정하는 바이오마커; 감염 자체에 대한 영향(예를 들어, 가래 또는 면봉에서 바이러스 측정); 또는 임상 평가변수(예를 들어, 사망률 또는 흉부 x-선, 바이러스 제거)을 조사하여 결정될 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 방법은, 대상체가 치료 전 및/또는 치료 시작 시와 비교하여 설정된 시간 간격 동안 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 후, 혈청 및/또는 하나 이상의 사이토카인(또는 하나 이상의 세포 인자)의 발현 수준의 변화(예를 들어, 증가 또는 감소)를 가져온다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 사이토카인(또는 하나 이상의 세포 인자)은 TNF-α, IL-1β, IL-2, IL-6, IL-7, IL-10, IP10, MCP1, sIL-2R, IL-8, IL-1Ra, IL-2Ra, IL-18, HGF, MCP-1, MCP-3, MIG, M-CSF, GM-CSF, G-CSF, MIG-1a, 및/또는 대식세포 염증 단백질(MIP)-1알파(MIP1α)를 포함한다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 사이토카인은 TNF-α, IL-1β, IL-6, 및/또는 IL-8을 포함한다. 일부 구현예에서, 시간 간격은 최대 28일이다. 특정 구현예에서, 시간 간격은 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일, 약 8일, 약 9일, 약 10일, 약 11일, 약 12일, 약 13일, 약 14일, 약 15일, 약 16일, 약 17일, 약 18일, 약 19일, 약 20일, 약 21일, 약 22일, 약 23일, 약 24일, 약 25일, 약 26일, 약 27일, 및/또는 약 28일이다. 하나 이상의 사이토카인의 수준은, 예를 들어, 본원에 기술된 바와 같이, 예를 들어 대상체로부터 수득된 전혈 샘플의 생체외 LPS 자극에 의해 결정될 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 방법은, 대상체가 치료 전 및/또는 치료 시작 시와 비교하여 설정된 시간 간격 동안 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 후, 혈청 및/또는 C-반응성 단백질(CRP) 발현 수준의 변화(예를 들어, 증가 또는 감소)를 가져온다. 일부 구현예에서, 시간 간격은 최대 28일이다. 특정 구현예에서, 시간 간격은 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일, 약 8일, 약 9일, 약 10일, 약 11일, 약 12일, 약 13일, 약 14일, 약 15일, 약 16일, 약 17일, 약 18일, 약 19일, 약 20일, 약 21일, 약 22일, 약 23일, 약 24일, 약 25일, 약 26일, 약 27일, 및/또는 약 28일이다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 방법은, 대상체가 치료 전 및/또는 치료 시작 시와 비교하여 설정된 시간 간격 동안 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 후, 혈청 T 세포 수(예를 들어, CD4+ T 세포 수 및/또는 CD8+ T 세포 수)의 변화(예를 들어, 증가 또는 감소)를 가져온다. 일부 구현예에서, 시간 간격은 최대 28일이다. 특정 구현예에서, 시간 간격은 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일, 약 8일, 약 9일, 약 10일, 약 11일, 약 12일, 약 13일, 약 14일, 약 15일, 약 16일, 약 17일, 약 18일, 약 19일, 약 20일, 약 21일, 약 22일, 약 23일, 약 24일, 약 25일, 약 26일, 약 27일, 및/또는 약 28일이다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 방법은, 대상체가 치료 전 및/또는 치료 시작 시와 비교하여 설정된 시간 간격 동안 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 후, CD4+ CD3+ T 세포 대 CD8+ CD3+ T 세포의 비율의 변화(예를 들어, 증가 또는 감소)를 가져온다. 일부 구현예에서, 시간 간격은 최대 28일이다. 특정 구현예에서, 시간 간격은 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일, 약 8일, 약 9일, 약 10일, 약 11일, 약 12일, 약 13일, 약 14일, 약 15일, 약 16일, 약 17일, 약 18일, 약 19일, 약 20일, 약 21일, 약 22일, 약 23일, 약 24일, 약 25일, 약 26일, 약 27일, 및/또는 약 28일이다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 방법은 바이러스 제거율 증가(예를 들어, COVID-19에 걸린 대상체에서 SARS-CoV-2 제거 증가)를 가져온다. 일부 구현예에서, 바이러스 제거율은, 대상체가 치료 전 및/또는 치료 시작 시와 비교하여 설정된 시간 간격 동안 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 후, 치료 전과 비교하여 치료 후 치료받은 대상체에서 채취한 인후 면봉, 가래, 및/또는 하기도 분비물을 기반으로 결정된다. 일부 구현예에서, 시간 간격은 최대 28일이다. 특정 구현예에서, 시간 간격은 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일, 약 8일, 약 9일, 약 10일, 약 11일, 약 12일, 약 13일, 약 14일, 약 15일, 약 16일, 약 17일, 약 18일, 약 19일, 약 20일, 약 21일, 약 22일, 약 23일, 약 24일, 약 25일, 약 26일, 약 27일, 및/또는 약 28일이다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 방법은, 대상체가 치료 전 및/또는 치료 시작 시와 비교하여 설정된 시간 간격 동안 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 후, 치료 전과 비교하여 치료 후 대상체에 존재하는 바이러스 핵산 및/또는 단백질(예를 들어, SARS-CoV-2 핵산 및/또는 단백질)의 수준을 감소시키는 결과를 가져온다. 일부 구현예에서, 바이러스 핵산 수준은 RT-PCR을 사용하여 결정된다. 일부 구현예에서, 바이러스 단백질 수준은 ELISA 분석을 사용하여 결정된다. 일부 구현예에서, 시간 간격은 최대 28일이다. 특정 구현예에서, 시간 간격은 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일, 약 8일, 약 9일, 약 10일, 약 11일, 약 12일, 약 13일, 약 14일, 약 15일, 약 16일, 약 17일, 약 18일, 약 19일, 약 20일, 약 21일, 약 22일, 약 23일, 약 24일, 약 25일, 약 26일, 약 27일, 및/또는 약 28일이다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 방법은 치료받지 않은 대상체와 비교하여 치료받은 대상체가 중환자실(ICU)에 있는 시간을 감소시키는 결과를 가져온다. 특정 구현예에서, 치료받지 않은 대상체와 비교하여 치료받은 대상체가 ICU에 있는 시간이 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 또는 75% 감소된다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 방법은 치료받지 않은 대상체와 비교하여 치료받은 대상체의 인공호흡기 필요를 감소시키는 결과를 가져온다. 특정 구현예에서, 치료받지 않은 대상체와 비교하여 치료받은 대상체가 인공호흡기를 달고 있는 시간이 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 또는 75% 감소된다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 방법은 치료받지 않은 대상체와 비교하여 치료받은 대상체의 사망률을 감소시키는 결과를 가져온다. 특정 구현예에서, 치료받지 않은 대상체와 비교하여 치료받은 대상체의 사망률이 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 또는 75% 감소된다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 방법은 산소 포화도(SpO2)/흡입산소분율(FiO2)의 비율로 측정한, 산소 요법에 대한 필요를 감소시키는 결과를 가져온다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 방법은 감소된 증상 지속 기간, 질환 중증도의 WHO 척도에 따른 감소된 진행, 및/또는 감소된 사망률을 가져온다.
대상체
특정 양태에서, 본원에 제공된 방법은 IL-8, IL-6, IL-1β, 및/또는 TNFα 발현 수준의 감소를 필요로 하는 대상체에서 이를 감소시킨다(예를 들어, 표준과 비교하여). 일부 구현예에서, 이를 필요로 하는 대상체는 IL-8, IL-6, IL-1β, 및/또는 TNFα 매개 질환 또는 병태가 있다. 일부 구현예에서, 이를 필요로 하는 대상체는 바이러스(예를 들어, 호흡기 바이러스)에 감염되었다. 특정 구현예에서, 바이러스는 코로나바이러스, 인플루엔자 바이러스, 및/또는 호흡기 세포융합 바이러스이다. 특정 구현예에서, 바이러스는 MERS, SARS(예를 들어, SARS-CoV-2)와 같은 코로나바이러스이다. 특정 구현예에서, 바이러스는 SARS 바이러스이다. 특정 구현예에서, 바이러스는 SARS-CoV-2이다. 일부 구현예에서, 대상체는 COVID-19이 있다.
특정 양태에서, 이를 필요로 하는 대상체에서 사이토카인 폭풍(사이토카인 방출 증후군)을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 사이토카인 폭풍은 IL-8, IL-6, IL-1β, 및/또는 TNFα 발현 수준의 상승으로 인한 것이다. 일부 구현예에서, 이를 필요로 하는 대상체는 바이러스(예를 들어, 호흡기 바이러스)에 감염되었다. 특정 구현예에서, 바이러스는 코로나바이러스, 인플루엔자 바이러스, 및/또는 호흡기 세포융합 바이러스이다. 특정 구현예에서, 바이러스는 MERS, SARS(예를 들어, SARS-CoV-2)와 같은 코로나바이러스이다. 특정 구현예에서, 바이러스는 SARS 바이러스이다. 특정 구현예에서, 바이러스는 SARS-CoV-2이다. 일부 구현예에서, 대상체는 COVID-19이 있다.
일부 구현예에서, 이를 필요로 하는 대상체는 바이러스 감염(예를 들어, 코로나바이러스 감염, 인플루엔자 바이러스 감염, 및/또는 호흡기 세포융합 바이러스 감염)이 유행하는 지역에 있고/있거나, 지역을 여행 중이고/중이거나, 지역에 있었던 적이 있다. 특정 구현예에서, 이를 필요로 하는 대상체는 SARS-CoV-2 감염이 유행하는 지역에 있고, 여행 중이고/있거나 있었던 적이 있다.
일부 구현예에서, 대상체는 코로나바이러스, 인플루엔자 바이러스, 및/또는 호흡기 세포융합 바이러스에 감염된 소스에 노출된 적이 있다. 특정 구현예에서, 대상체는 MERS, SARS(예를 들어, SARS-CoV-2)와 같은 코로나바이러스에 감염된 소스에 노출된 적이 있다. 특정 구현예에서, 대상체는 SAR-CoV-2에 감염된 소스에 노출된 적이 있다.
특정 구현예에서, 대상체는 심혈관 질환이 있고/있거나 이에 대한 위험이 증가하였다.
일부 구현예에서, 대상체는 당뇨병(예를 들어, 제2형 당뇨병)이 있고/있거나 이에 대한 위험이 증가하였다.
특정 양태에서, 바이러스 감염의 치료가 필요한 대상체에서 이를 치료하는 방법으로서, 프레보텔라 히스티콜라 균주 B(NRRL 수탁번호 B 50329)의 뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 99%의 게놈, 16S 및/또는 CRISPR 서열 동일성을 포함하는 프레보텔라 히스티콜라 균주를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, I형 인터페론 반응은, 예를 들어 IFNα 또는 IFNβ 수준에 의해 결정되는 바와 같이, 감소되지 않는, 방법이 본원에 제공된다.
특정 양태에서, 바이러스 감염의 치료가 필요한 대상체에서 바이러스 감염을 치료하는 방법으로서, 프레보텔라 히스티콜라 균주 B(NRRL 수탁번호 B 50329)의 뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 99%의 게놈, 16S 및/또는 CRISPR 서열 동일성을 포함하는 프레보텔라 히스티콜라 균주를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, IFNα 및/또는 IFNβ 수준은 감소되지 않는, 방법이 본원에 제공된다.
특정 양태에서, 염증성 사이토카인 발현의 감소를 필요로 하는 대상체에서 염증성 사이토카인 발현을 감소(예를 들어, IL-8, IL-6, IL-1β, 및/또는 TNFα 발현 수준의 감소)시키는 방법으로서, I형 인터페론 반응은, 예를 들어 IFNα 또는 IFNβ 수준에 의해 결정되는 바와 같이, 감소되지 않는, 방법이 본원에 제공된다.
특정 양태에서, 염증성 사이토카인 발현의 감소를 필요로 하는 대상체에서 염증성 사이토카인 발현을 감소(예를 들어, IL-8, IL-6, IL-1β, 및/또는 TNFα 발현 수준의 감소)시키는 방법으로서, IFNα 및/또는 IFNβ 수준은 감소되지 않는, 방법이 본원에 제공된다.
일부 구현예에서, 이를 필요로 하는 대상체는 아동(예를 들어, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1세 이하의 아동)이다. 특정 구현예에서, 대상체는 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1개월 이하의 유아이다.
특정 구현예에서, 대상체는 나이가 많은 성인이다. 특정 구현예에서, 대상체는 적어도 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 80, 또는 90세이다.
일부 구현예에서, 대상체는 임산부이다. 일부 구현예에서, 가임기 여성이다.
특정 구현예에서, 대상체가 면역이 손상되어 있다(예를 들어, 방사선 요법, 면역 요법을 받았거나, 이식을 받았거나, 항거부제를 복용 중이거나, 면역억제제를 복용 중이거나, HIV에 감염된 대상체 등).
일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료받는 대상체는 IL-8 매개 질환 또는 병태가 있다. 특정 구현예에서, IL-8 매개 질환 또는 병태는 중증 급성 호흡기 증후군(SARS), 인플루엔자, 호흡기 세포융합 바이러스 감염, 동맥경화증, 흑색종, 난소암, 폐암, 전립선암, 위 암종, 유방암, 두경부암, 결장암, 대장염-연관 암, 신장암, 췌장암, 크론병(CD), 궤양성 대장염(UC), 허혈-재관류 손상(IRI), 급성 폐 손상, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 낭포성 섬유증(CF), 폐 섬유증, 다발성 경화증, 건선, 아토피 피부염, 류마티스 관절염, 반월상 사구체신염, IgA 신병증, 막증식성 사구체신염, 루푸스 신염, 막성 신병증, 알코올성 간염, 또는 HIV 관련 신경인지 장애를 포함한다. 특정 구현예에서, IL-8 매개 질환 또는 병태는 코로나바이러스, 인플루엔자 바이러스, 및/또는 호흡기 세포융합 바이러스를 포함한다. 특정 구현예에서, IL-8 매개 질환 또는 병태는 MERS, SARS(예컨대, SARS-CoV-2)와 같은 코로나바이러스를 포함한다. 특정 구현예에서, 바이러스는 SARS 바이러스이다. 특정 구현예에서, 바이러스는 SARS-CoV-2이다. 일부 구현예에서, IL-8 매개 질환은 COVID-19이다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료받는 대상체는 IL-6 매개 질환 또는 병태가 있다. 특정 구현예에서, IL-6 매개 질환 또는 병태는 중증 급성 호흡기 증후군(SARS), 인플루엔자, 호흡기 세포융합 바이러스 감염, 감마글로불린혈증, 아밀로이드증, 강직성 척추염, 항GBM/항TBM 신염, 항인지질 증후군, 자가면역 간염, 자가면역 내이 질환, 아토피 피부염, 천식, 캐슬만병, 체강 질환, 샤가스병, 만성 재발성 다초점 골수염, 코간증후군, 한랭응집소병, CREST 증후군, 크론병, 피부근염, 데빅병(시신경척수염), 원판형 루푸스, 자궁내막증, 호산구성 식도염, 호산구성 근막염, 에반 증후군, 섬유근육통, 거대세포동맥염, 거대세포심근염, 사구체신염, 굿파스처 증후군, 다발혈관염을 동반한 육아종증, 그레이브스병, 길랑-바레 증후군, 하시모토갑상선염, 용혈성빈혈, 헤노흐-쇤라인 자반병, 저감마글로불린혈증, 저증식성 빈혈, IgA 신병증, 봉입체 근염, 간질성 방광염, 염증성 장질환, 소아 관절염, 소아/1형 당뇨병, 소아 근염, 가와사키 증후군(가와사키병(및/또는 예를 들어, 가와사키병 쇼크 증후군(KDSS))), 편평 태선, 태선 경화증, 루푸스(SLE), 메니에르병, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 현미경적 다발동맥염, 시신경염, 천포창, 결절성 다발동맥염, 류마티스성 다발근통, 다발성 근염, 원발성 담즙성 간경변증, 원발성 경화성 담관염, 건선, 건선 관절염, 류마티스열, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 쇼그렌 증후군, 측두 동맥염/거대 세포 동맥염, 횡단 척수염, 궤양성 대장염, 포도막염, 혈관염, 백반증, 바이러스성 심근염, 또는 베게너 육아종증(다발혈관염을 동반한 육아종증(GPA))을 포함한다. 특정 구현예에서, IL-6 매개 질환 또는 병태는 코로나바이러스, 인플루엔자 바이러스, 및/또는 호흡기 세포융합 바이러스를 포함한다. 특정 구현예에서, 바이러스는 SARS 바이러스이다. 특정 구현예에서, IL-6 매개 질환 또는 병태는 MERS, SARS(예컨대, SARS-CoV-2)와 같은 코로나바이러스를 포함한다. 특정 구현예에서, 바이러스는 SARS-CoV-2이다. 일부 구현예에서, IL-6 매개 질환은 COVID-19이다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료받는 대상체는 IL-1β 매개 질환 또는 병태가 있다. 특정 구현예에서, IL-1β 매개 질환 또는 병태는 중증 급성 호흡기 증후군(SARS), 인플루엔자, 호흡기 세포융합 바이러스 감염, 감마글로불린혈증, 아밀로이드증, 강직성 척추염, 항GBM/항TBM 신염, 항인지질 증후군, 자가면역 간염, 자가면역 내이 질환, 아토피 피부염, 천식, 캐슬만병, 체강 질환, 샤가스병, 만성 재발성 다초점 골수염, 코간증후군, 한랭응집소병, CREST 증후군, 크론병, 피부근염, 데빅병(시신경척수염), 원판형 루푸스, 자궁내막증, 호산구성 식도염, 호산구성 근막염, 에반 증후군, 섬유근육통, 거대세포동맥염, 거대세포심근염, 사구체신염, 굿파스처 증후군, 다발혈관염을 동반한 육아종증, 그레이브스병, 길랑-바레 증후군, 하시모토갑상선염, 용혈성빈혈, 헤노흐-쇤라인 자반병, 저감마글로불린혈증, 저증식성 빈혈, IgA 신병증, 봉입체 근염, 간질성 방광염, 염증성 장질환, 소아 관절염, 소아/1형 당뇨병, 소아 근염, 가와사키 증후군(가와사키병(및/또는 예를 들어, 가와사키병 쇼크 증후군(KDSS))), 편평 태선, 태선 경화증, 루푸스(SLE), 메니에르병, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 현미경적 다발동맥염, 시신경염, 천포창, 결절성 다발동맥염, 류마티스성 다발근통, 다발성 근염, 원발성 담즙성 간경변증, 원발성 경화성 담관염, 건선, 건선 관절염, 류마티스열, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 쇼그렌 증후군, 측두 동맥염/거대 세포 동맥염, 횡단 척수염, 궤양성 대장염, 포도막염, 혈관염, 백반증, 바이러스성 심근염, 또는 베게너 육아종증(다발혈관염을 동반한 육아종증(GPA))을 포함한다. 특정 구현예에서, IL-1β 매개 질환 또는 병태는 코로나바이러스, 인플루엔자 바이러스, 및/또는 호흡기 세포융합 바이러스를 포함한다. 특정 구현예에서, IL-1β 매개 질환 또는 병태는 MERS, SARS(예컨대, SARS-CoV-2)와 같은 코로나바이러스를 포함한다. 특정 구현예에서, 바이러스는 SARS 바이러스이다. 특정 구현예에서, 바이러스는 SARS-CoV-2이다. 일부 구현예에서, IL-1β 매개 질환은 COVID-19이다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료받는 대상체는 TNFα 매개 질환 또는 병태가 있다. 일부 구현예에서, TNFα 매개 질환 또는 병태는 중증 급성 호흡기 증후군(SARS), 인플루엔자, 호흡기 세포융합 바이러스 감염, 류마티스 관절염, 소아 만성 관절염, 크론병(CD), 궤양성 대장염(UC), 강직성 척추염, 건선, 다발성 경화증, 죽상동맥경화증, 심근경색, 심부전, 심근염, 심장 동종이식 거부반응, 천식, 허혈성 신장 손상, 신장 이식 거부반응, 사구체신염, 또는 염증성 안 질환을 포함한다. 특정 구현예에서, TNFα 매개 질환 또는 병태는 코로나바이러스, 인플루엔자 바이러스, 및/또는 호흡기 세포융합 바이러스를 포함한다. 특정 구현예에서, TNFα 매개 질환 또는 병태는 MERS, SARS(예컨대, SARS-CoV-2)와 같은 코로나바이러스를 포함한다. 특정 구현예에서, 바이러스는 SARS 바이러스이다. 특정 구현예에서, 바이러스는 SARS-CoV-2이다. 특정 구현예에서, 바이러스는 SARS-CoV-2이다. 일부 구현예에서, TNFα 매개 질환은 COVID-19이다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료받는 대상체는 자가항체, 예를 들어 I형 인터페론에 대한 자가항체(예를 들어, 표준보다 더 많은 양의 자가항체)를 갖는다. 일부 구현예에서, I형 인터페론은 I형 IFN-α2 및/또는 IFN-ω에 대한 자가항체이다. 일부 구현예에서, 대상체는 급성 COVID-19 감염 시 낮거나 검출 불가능한 혈청 IFN-α 수준을 갖는다. 문헌[Bastard et al., Science 370:423 (2020)] 참조.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료받는 대상체는 손상된 I형 인터페론(예를 들어, IFNα 또는 IFNβ) 생성 및/또는 활성이 있다(예를 들어, 표준과 비교하여). 일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료받는 대상체는 심하게 손상된 I형 인터페론(예를 들어, IFNα 또는 IFNβ) 생성 및/또는 활성이 있다(예를 들어, 표준과 비교하여). 일부 구현예에서, 대상체는 IFNβ가 없고 IFNα 생성 및/또는 활성이 낮다(예를 들어, 표준과 비교하여). 문헌[Hadjadj et al., Science 369:718-724 (2020)] 참조.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료받는 대상체는 STING 경로의 지연된 활성화 및/또는 과활성화로 이어지는 STING(TMEM173에 의해 암호화된 인터페론(IFN) 유전자의 자극제)에 다형성이 있다(예를 들어, 표준과 비교하여). 문헌[Berthelot and Liote, EBioMedicine 56 (2020)] 참조.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료받는 대상체는 IFNλ 생성의 감소 및/또는 지연이 있다(예를 들어, 표준과 비교하여). 일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료받는 대상체는 I형 인터페론 생성의 감소 및/또는 지연이 있다(예를 들어, 코호트 대조군 또는 참조 값, 예를 들어 표준과 비교하여). 문헌[Galani et al., Nature Immunology 22: 32-40 (2021)] 참조.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료받는 대상체는 I형 및 III형 인터페론 생성에서 SARS-CoV-2 M 단백질 매개 손상(예를 들어, 감소)가 있다(예를 들어, COVID-19 감염이 없는 경우, 예를 들어 표준에서의 생성 수준과 비교하여). 일부 구현예에서, 손상은 RIG-I/MDA-5 신호전달을 표적으로 하는 SARS-CoV-2 M 단백질로 인한 것이다. 문헌[Zheng et al., Signal Transduction and Targeted Therapy 5:299 (2020)] 참조.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료받는 대상체는 포스트 급성 COVID-19이 있다. 일부 구현예에서, 포스트 급성 COVID-19은 급성 증상이 시작된 후 4주에서 12주 사이에 여전히 증상이 있는 사람들에서 나타나는 진행 중인 증상이 있는 COVID-19을 포함한다. 일부 구현예에서, 포스트 급성 COVID-19은 대상체가 급성 증상이 시작된 후 12주를 초과하여 증상을 보이는 포스트 COVID-19 증후군을 포함한다. 문헌[Venkatesan, The Lancet 9:129 (2021)] 참조.
일부 구현예에서, 포스트 급성 COVID-19은 장내 세균불균형을 포함한다. 문헌[Yeoh et al., Gut 0:1-9 (2021)] 참조.
본원에서 사용되는 바와 같이, 비교되는 표준은 코호트 대조군 또는 참조 값 또는 기준 값일 수 있다(예를 들어, 나중 시점과 비교하여).
사이토카인 방출 증후군(CRS)
CRS는 B 세포, T 세포, 자연 살해 세포, 대식세포, 수지상 세포, 및 단핵구를 비롯한 많은 수의 백혈구가 활성화되고 염증성 사이토카인을 방출하여 병원성 염증의 양성 피드백 루프에서 더 많은 백혈구를 활성화할 때 발생한다. 또한, 문헌[Moore et al., Science, 01 May 2020: Vol. 368:6490, pp. 473-474] 참조.
CRS 또는 사이토카인 반응은 COVID-19(SARS-CoV-2), 기타 코로나바이러스(예를 들어, SARS-CoV, MERS-CoV), 에볼라 바이러스, 인플루엔자, 거대세포바이러스, 천연두, 및 A군 연쇄상구균에 의한 감염 관련 질환, 및 감염으로 인한 패혈증을 비롯한 여러 감염성 질환에서 발생할 수 있다.
CRS 또는 사이토카인 반응은 다발성 경화증, 췌장염, 이식편대숙주병(GVHD), 자가면역 질환, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 다발성 장기 기능 장애 증후군(전신 염증 반응(SIRS) 및 속발성 혈구탐식성 림프조직구증(sHLH))을 비롯한 여러 다른 질환에서 발생할 수 있다. CRS는 키메라 항원 수용체(CAR-T) T 세포 요법에서 관찰되었다.
또한, 문헌[Shimabukuro-Vornhagen et al., Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2018) 6:56] 참조.
일부 구현예에서, CRS 및/또는 이와 관련된 병태(예를 들어, 바이러스 감염)는 본원에 제공된 약학적 조성물 및/또는 고체 투약 형태 및/또는 방법으로 치료될 수 있다.
급성 폐 손상(ALI)은 폐포 환경에서 사이토카인 폭풍의 일반적인 결과일 수 있다. 일부 구현예에서, ALI는 본원에 제공된 약학적 조성물 및/또는 방법으로 치료될 수 있다.
추가 세포 인자
본원에 기술된 바와 같이, 본원에 제공된 약학적 조성물 및 방법은 대상체에서 염증성 사이토카인 발현(예를 들어, IL-8, IL-6, IL-1β, 및/또는 TNFα 발현)을 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 제공된 약학적 조성물 및/또는 고체 투약 형태 및/또는 방법은 이와 관련된 질환 및 병태를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본원에 제공된 약학적 조성물 및/또는 고체 투약 형태 및/또는 방법은 인터루킨, 케모카인, 집락 자극 인자, 및/또는 종양 괴사 인자(TNF)의 수준을 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, IL-8, IL-6, IL-1β, 및/또는 TNFα에 추가하여, 본원에 제공된 약학적 조성물 및 방법은 IL-1Ra, IL-2Ra, IL-7, IL-18, HGF, MCP-1, MCP-3, MIG, M-CSF, GM-CSF, G-CSF, MIG-1a, IP-10, MCP-1, 및/또는 대식세포 염증 단백질(MIP)-1 알파의 발현을 감소시키기 위해 사용될 수 있다.
본원에 제공된 약학적 조성물 및 방법은 TNF-α, IL-1β, IL-2, IL-6, IL-7, IL-10, GCSF, IP10, MCP1, MIP1α, sIL-2R, IL-6, 및/또는 IL-8의 수준을 바꾸기 위해 사용될 수 있다.
실시예
실시예 1: 건강한 참여자 및 경증 내지 중등도의 건선 또는 경증 내지 중등도의 아토피성 피부염이 있는 참여자에서 프레보텔라 히스티콜라 균주 B
프레보텔라 히스티콜라 균주 B(NRRL 수탁번호 B 50329)는 최근 인간 지원자와 건선 환자를 대상으로 한 1b상 연구에서 일련의 코호트를 완성했다.
1차 평가변수는 안전성 및 내약성이었다. 프레보텔라 히스티콜라 균주 B(NRRL 수탁번호 B 50329)는 전신 흡수의 결여와 일치하는, 위약-유사 프로파일을 가지고 있다. 28일의 일일 투약 기간을 초과하는 지속성이 없고 환자 대변 샘플의 16S RNA 시퀀싱에 의한 결장 미생물군유전체의 변형이 없었다.
경증 내지 중등도 건선 환자의 2개 코호트를 28일 동안 매일 저용량(1.6x1011개 세포/일) 및 고용량(8x1011개 세포/일)의 프레보텔라 히스티콜라 균주 B(NRRL 수탁번호 B 50329)로 치료했다. 더 낮은 용량은 마우스 염증 모델에서 적정 최대 유효량의 알로메트릭 스케일링으로 추정하였다. 고용량은 5배 더 높았다.
각 대상체로부터 전혈 샘플을 수득하였다. 전혈 자극 분석은 차선의 LPS 자극을 사용하여 수행하였다. 신선한 나트륨 헤파린 항응고 혈액을 12명의 대상체로부터 수집하고 주위 온도에서 운반하였다. 샘플을 받는 대로, 혈액을 사용하여 다음의 조건을 설정하였다: (a) 비자극 및 (b) 24시간에 LPS 자극(10 ng/ml).
인큐베이션 후, 혈장을 원심분리하여 단리하고 -80℃에서 보관하였다. 모든 저장된 샘플을 Luminex를 사용하여 IL-6, IL-1β, IL-8, TNFα, IL-10, 및 IFNγ에 대해 평가하였다. 총 4회의 Luminex 분석을 수행하였다. 단일 대상체의 모든 샘플을 동일한 Luminex 분석 플레이트에서 함께 실행하여 기준선과 최종 용량 샘플을 비교할 때 분석 간 변동을 방지했다. 프레보텔라 히스티콜라 B 균주(오른쪽) 또는 위약(왼쪽)으로 치료하고 28일 후 대상체에 의한 IL-6, IL-1β, IL-8, TNFα 사이토카인 발현의 백분율 변화를 보여주는 폭포형 플롯을 도 1 내지 4: 도 1 (IL-8); 도 2 (IL-6); 도 3 (TNFα); 도 4 (IL-1β)에 나타내었다. IL-10 또는 IFNγ에 대해서 유사한 결과를 보이지 않았다.
실시예 2: COVID-19의 폐 합병증 치료에서 프레보텔라 히스티콜라 B 균주를 조사하는 적응형 2상 이중 맹검 위약 대조 연구
근거
본원에 기술된 바와 같이, 프레보텔라 히스티콜라 균주 B는 IL-6, IL-8, 및 TNFα(TNFα)를 포함하는 다중 전신 사이토카인의 강력하고 내약성이 우수한 경구용 억제제이다. 이의 고유한 프로파일과 작용 메커니즘은 COVID-19 시험의 현행 범위에 반영되어 있지 않다. IL-6, IL-8, 및 TNFa는 감염에 대한 이상 숙주 반응에서 핵심 사이토카인이다. 임상 안전성과 내약성은 위약과 유사하다. 프레보텔라 히스티콜라 B 균주의 투여는 장내 집락화 또는 장내 미생물군유전체 변화를 유발하지 않는다.
건강한 참여자 및 COVID-19으로 인한 입원 시 폐 관련 증거가 있는 참여자를 대상으로 프레보텔라 히스티콜라 B 균주의 안전성과 효능을 평가하기 위한 적응형 2상 이중 맹검 위약 대조 임상 연구를 수행한다. 일일 용량은 0.5배 용량(8 x 1010개 세포), 1배 용량(1.6 x 1011개 세포), 또는 5배 용량(8 x 1011개 세포)을 포함하고, 각각을 위약으로 치료받은 환자와 비교한다. 대상체는 최대 21일 동안 또는 폐 증상이 해소되거나 기계환기로 진행될 때까지 매일 치료받는다. 탐색적 평가변수는 전신 면역계 및 잠재적인 임상적 이점에 대한 영향이 있는지 여부를 확인하기 위해 설계하였다.
성공적으로 스크리닝된 참여자를 1일차에 활성군(프레보텔라 히스티콜라 균주 B) 또는 위약군으로 무작위 배정하고, 투여를 개시한다. 모든 안전성 데이터를 책임 연구자(또는 대리인), Medical Monitor, 및 안전성 검토 위원회(safety review committee: SRC)가 지속적이고 누적된 방식으로 검토한다.
설계:
COVID-19로 인한 입원 시 폐 관련 증거가 있는 최대 500명의 대상체를 무작위 배정하여 프레보텔라 히스티콜라 균주 B 또는 위약+최상의 표준 치료로 치료한다. 대상체는 나이가 많은 성인 및/또는 심혈관 질환, 당뇨병, 및/또는 특정 다른 기존 질환이 있는 환자일 수 있다. 치료는 최대 21일 동안 또는 폐 증상이 해소되거나 기계환기로 진행될 때까지 지속된다. 20명의 환자가 치료를 받은 후 무익 또는 지속에 대한 중간 분석을 수행한다. 본 연구의 최종 수치는 중간 분석에서 추정한다. 치료는 1일 1회 8x1010개 세포(276 mg), 1.6x1011개 세포(550 mg), 또는 8x1011개 세포(2.76 g) 용량의 프레보텔라 히스티콜라 균주 B를 캡슐화된 동결건조 분말 또는 캡슐화된 장용 코팅 미니 정제(각각 8x1010개 세포(276 mg)의 프레보텔라 히스티콜라 균주 B를 함유)로 투여하는 것이다.
COVID-19에 걸린 대상체에서 프레보텔라 히스티콜라 균주 B의 효과를 확인한다. COVID-19 환자의 SARS-CoV-2 감염 수준은 RT-PCR로 확인할 수 있다. 판독 범주는 1) 감염에 대한 숙주(인간)의 반응, 즉 사이토카인 반응, T 세포, 및 T 세포 비율을 측정하는 바이오마커; 2) 가래 또는 면봉에서 바이러스 측정과 같은 감염 자체에 대한 영향; 및 3) 사망률 또는 흉부 x-선, 바이러스 제거와 같은 임상 평가변수를 포함한다.
감염, 면역학, 및 염증 마커를 테스트하기 위해 프레보텔라 히스티콜라 균주 B로 초기 치료 후 혈액 샘플, 인후 면봉, 가래, 및/또는 하기도 분비물을 다양한 시점에서 수집한다. 샘플은 기준선(0주)부터 치료 후 최대 12주까지 수집할 수 있다.
치료 후 TNF-α, IL-1β, IL-2, IL-6, IL-7, IL-10, GSCF, IP10, MCP1, MIP1α, sIL-2R, IL-6, IL-8, 또는 다른 사이토카인의 혈청 발현 수준의 변화를 치료 전과 비교한다. 사이토카인 수준은 상업적 ELISA 방법을 사용하여 평가할 수 있다. 또한 치료 전과 비교하여 C-반응성 단백질(CRP) 또는 프로칼시토닌의 발현 수준의 변화를 치료 후 검사한다.
또한 치료 전과 비교하여 림프구, CD4+ T 세포, 또는 CD8+ T 세포의 세포 수 변화를 치료 후 검사한다. CD4+ T 세포 및 CD8+ T 세포는 말초 전혈에 대한 유세포 분석을 통해 계수할 수 있다. 림프구 수는 일상적으로 사용되는 혈구 수 측정으로 평가할 수 있다. 또한 치료 전과 비교하여 CD8+ CD3+ T 세포에 대한 CD4+ CD3+ T 세포의 비율 변화를 치료 후 검사한다.
또한 치료 전과 비교하여 인후 면봉, 가래, 또는 하기도 분비물의 바이러스 제거율을 치료 후 검사한다. 예를 들어, 치료 전과 비교하여 SARS-CoV-2 핵산 수준의 변화를 치료 후 측정한다. SARS-CoV-2 핵산은 RT-PCR을 사용하여 정량할 수 있다.
또한 감염 중증도의 다른 임상 판독값을 측정한다. ICU에서의 시간, 입원 기간, 인공호흡기 필요, 및 사망률을 관찰하고 기록한다. 예를 들어, 1개월 사망률은 기준선에 등록된 환자 중 연구 시작 후 1개월 후에 생존할 환자의 비율로 정의된다. 또한, 동맥혈 가스 분석을 통해 PaO2(산소 분압)/FiO2(흡입산소분율, FiO2) 비율(또는 P/F 비율)을 계산할 수 있다. SOFA(순차적 기관 부전 평가)의 변화는 또한 각각 기관계(호흡기, 심혈관, 간, 응고, 신장, 및 신경계)를 나타내는 6개의 변수를 평가하기 위해 치료 후에 평가한다. 흉부 CT 스캔이나 흉부 X선과 같은 방사선학적 반응도 수행할 수 있다.
실시예 3: 전임상 모델에서 사이토카인 발현에 대한 프레보텔라 히스티콜라 균주 B의 효과
전임상 모델에서, 프레보텔라 히스티콜라 균주 B는 TNF, IL-4, IL-5, IL-6, IL-12p40, IL-13, 및 IL-17을 포함한 Th1, Th2, 및 Th17 경로에 영향을 미치는 것으로 관찰되었다. 이러한 사이토카인 중 일부는 COVID-19의 심각한 합병증과 관련된 사이토카인 폭풍과 관련이 있다. 이 모델에서는 항바이러스 반응에 중요한 1형 인터페론에 대한 활성이 관찰되지 않았다.
실시예 4: SARS-CoV-2 감염으로 입원한 환자의 치료에서 프레보텔라 히스티콜라 균주 B의 안전성과 효능을 조사하는 2상 이중 맹검 위약 대조 연구
배경
2020년 3월 11일 세계보건기구(WHO)가 선언한 COVID-19 팬데믹은 신종 코로나바이러스(SARS-Cov-2)에 의해 발생된 것이다. 최적의 의료 서비스가 제공될 경우 미국에서 약 50,000 내지 160,000명이 사망하고 환기 침대와 같은 의료 자원이 고갈될 경우 최대 220만 명이 사망할 것으로 추정된다(문헌[Cookson 2020]). 대다수의 입원, ICU 입원, 및 궁극적으로 사망을 초래하는 것은 바이러스 감염의 폐 합병증이다(문헌[Guan 2020; Huang 2020; Liu 2020; Wang 2020]). 코로나바이러스 관련 합병증(CRC)은 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 부정맥, 쇼크, 급성 신장 손상, 급성 심장 손상, 간 기능 장애, 및 2차 감염을 포함한다(문헌[Huang 2020; Maharaj 2020]). 효능이 입증된 백신, 예방제, 또는 치료제가 없다. 입원으로 이어지지 않는 심각한 증상도 흔하며, 입원조차 할 수 없어 심각한 질환을 초래한다.
조직 배양 및 동물 모델에서 코로나바이러스 감염에 대한 연구 및 역사적 SARS-코로나바이러스 발병에 대한 연구는 COVID-19 감염의 가능한 병태생리에 대한 통찰력을 제공한다(문헌[Guan 2020; Gralinski 2015]). SARS-Cov1 감염에 따른 대부분의 조직 손상은 후속적인 과장된 숙주 면역 반응에서 기인한 것으로 보인다(문헌[Gralinski 2015]). 숙주 항바이러스 반응은 바이러스 게놈의 전사 및 번역을 억제하고 자연 살해 세포의 활성화 임계값을 감소시키는 I형 인터페론의 유도에 의해 유도된다. I형 인터페론은 또한 보체계 및 응고 프로테아제의 조절자인 Serping1의 발현을 감소시킨다; 이는 보체 매개 조직 손상과 부혈전 경향을 유발할 수 있다. 기도 상피 세포에서, I형 IFN은 기도 상피 세포에서 ACE2의 발현을 상향 조절한다. ACE2는 급성 폐 손상 모델에서 방어적인 것으로 나타났지만, COVID-19의 스파이크 단백질에 대한 수용체이기도 하며 표적 세포 결합을 위해 바이러스에 의해 사용된다.
SARS-CoV-2 감염은 감염 후 최초 24시간 이내에 면역계의 감지를 피하는 반면, 증상 발병이 있고 7~14일 후에 숙주 면역계의 과장된 반응이 사람의 하위집단에서 발생한다. 이는 입원 및 산소 요법이 필요하게 되는 점진적인 폐 손상을 유발하고, 이러한 폐 손상은 환기를 필요로 하는 중증의 폐 합병증으로 진행될 수 있고 사망에까지도 이르게 할 수 있다. 확산성 폐포 손상(DAD)의 발병은 종종 고역가 바이러스 복제와 무관하다는 점에 주목할 필요가 있다(문헌[Peiris 2003]). 다른 말단 기관 손상도 숙주 면역 반응에 이차적으로 발생할 수 있다. 영향을 받은 폐에서 이러한 비정상적인 면역 및 염증 반응은 높은 수준의 IL-6, IL-8, TNFα, IL-1β 생성, 호중구 및 세포독성 T 세포의 유입을 포함한다. 대체 활성 대식세포로부터의 Th2(IL4, IL13) 반응 및 관련 섬유화성 표현형(TGF β 및 PDGFα 생성 증가 포함)은 폐 섬유증 및 만성 후유증을 유발할 수 있다(문헌[Ruan 2020]). 응고 캐스케이드의 활성화는 폐포에서 피브린 응고의 발생과 관련이 있다. IL-6 및 IL-8은 코로나바이러스 감염으로 입원한 대상체에서 증가한다(문헌[Mehta 2020]). IL-6, IL-8, 및 TNFα에 걸쳐 항염증 효과가 있는 치료제는 이러한 숙주 면역 매개 기관 손상을 예방할 수 있다. 숙주 면역 반응은 숙주의 초기 항바이러스 반응에 분명히 중요하다. 그러나 이들 사이토카인/케모카인에 의해 측정된 바에 따른 장기간의 과장된 면역 반응은 폐 합병증, 입원, 및 궁극적으로 사망과 관련이 있다. 초기 숙주 항바이러스 면역 반응을 중단시키지는 않지만 여러 경로를 통해 지연된 과도한 면역 반응을 조절하여 면역 항상성 상태를 회복시키는 치료제는 COVID-19 감염 대상체에게 유의한 임상적 이점을 제공할 수 있다.
근거: 프레보텔라 히스티콜라 균주 B는 소장 표적화, 전신 면역 조절, 단일클론 확장 공생 장내 세균의 단일 균주이다. 전임상 및 임상 데이터에 따르면 프레보텔라 히스티콜라 균주 B는 IL-6, TNFα, 및 IL-8의 수준을 감소시키면서 IL-10 및 FoxP3의 상피 발현을 증가시키는 것으로 나타났다. 동시에, 프레보텔라 히스티콜라 균주 B는 현재까지의 인간 실험에서 위약과의 전반적인 차이 없이 내약성이 우수하다. 이러한 프로파일은 COVID 관련 합병증(CRC) 치료와 관련하여 상당히 관련이 있을 수 있다.
과장된 숙주 면역 반응은 COVID-19 감염의 생명을 위협하는 합병증을 유발한다. 사이토카인 IL-6 및 케모카인 IL-8은 코로나바이러스 감염, 인플루엔자 A 감염, 및 2차 HLH로 입원한 대상체에서 증가하는 것으로 나타났으며, 이들의 과장된 수준은 ARDS와 같은 합병증을 발병시키는 병원성이다. 숙주 면역 반응은 숙주의 초기 항바이러스 반응에서 분명히 중요하며 특히 IL-6은 감염 초기 단계에서 중요한 것으로 나타났다. 그러나 장기간의 과장된 면역 반응은 폐 합병증, 입원, 및 궁극적으로 사망과 관련이 있다. 숙주 면역 반응을 완전히 중단시키지는 않지만 대신 여러 경로를 조절하여 면역 항상성 상태로 회복시키는 치료제는 코로나바이러스 감염 대상체에게 유의한 임상적 이점을 제공할 수 있다.
여러 주요 면역 경로를 완전히 차단하지 않고 조절하는 내약성이 우수한 경구 제제인 프레보텔라 히스티콜라 균주 B의 프로파일(면역 억제보다는 면역 정상화)은 COVID-19에 이차적으로 심각한 합병증이 발생할 위험이 있는 환자에게 유의한 임상적 이점을 제공할 수 있다.
[표 1]
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전체 설계:
이것은 COVID-19 감염으로 입원한 환자에서 프레보텔라 히스티콜라 균주 B의 안전성과 효능을 평가하기 위한 무작위, 위약 대조 임상 연구이다. 본 연구는 증상 해소까지의 기간 단축, COVID-19 증상의 진행 방지, 및 COVID-관련 합병증(CRC) 예방에 대한 프레보텔라 히스티콜라 균주 B의 효능을 평가하도록 설계된 것이다. 본 연구는 참여자, 연구자, 및 스폰서에 대해 완전 맹검될 것이다. 이것은 COVID-19 질환 진행 예방에서 프레보텔라 히스티콜라 균주 B의 잠재력을 조사하는 것을 주요 목표로 하는 파일럿 연구이다. 2차 목표는 임상적 관련성과 민감도에 대한 여러 평가변수를 평가하는 동시에 향후 연구를 위해 샘플 규모를 알려주기 위한 것이다. 가능한 경우 이 실용적인 연구에서 참여자의 일상적인 임상 치료의 일부로 수행된 평가에서 데이터를 가져올 것이다.
COVID-19 질환 확진자로 입원하여 본 연구에 적격한 것으로 확인된 참여자는 표준 치료에 추가하여 활성군(프레보텔라 히스티콜라 균주 B) 또는 위약군(1:1 무작위 배정)으로 무작위 배정된다. 투약은 처음 3일(6회 용량) 동안 매일 2회 요법으로 개시되고 나머지 11일 동안 매일 1회 진행될 것이다(총 치료 과정 14일). 시험 가설은 입원 환자에서 프레보텔라 히스티콜라 균주 B를 사용한 치료가 COVID-19에 대한 과장된 숙주 면역 반응을 정상화함으로써 산소 요구량을 감소시킨다는 것이다. 이것은 ARDS의 중증도에 대한 검증된 척도인 산소 포화도(SpO2)/흡입산소분율(FiO2)의 비율을 평가하여 측정한다.
참여자가 ICU에 입원하면 투약이 중단되고, 가능한 경우 활동 스케줄에 따라 효능 및 안전성 데이터를 지속적으로 수집할 것이다. 그러나 참여자가 해당 시점에서 다른 중재 시험에 적격한 경우 수석 연구자와 논의한 후 등록할 수 있으며 본 연구에서 철회할 수 있다. 동시적인 중재 연구 참여는 허용되지 않을 것이다. 본 연구와 병행하여 관찰 연구에 참여하는 것은 허용된다.
참여자 시험 지속기간:
본 연구는 14일의 치료 기간과 28일의 치료 후 추적관찰 방문으로 구성된다.
용량 정당화:
프레보텔라 히스티콜라 균주 B는 캡슐 제형의 장용 코팅 분말로 투여된다.
본 연구를 위한 치료 요법은 1.6x1011개 세포의 프레보텔라 히스티콜라 균주 B(2개 캡슐)을 3일 동안 1일 2회(6회 용량) 제공하고, 이어서 11일 동안 1일 1회 제공한다(총 14일 과정).
현재까지 인간에서 테스트된 프레보텔라 히스티콜라 균주 B의 용량(1.6x1011개 세포 내지 8.0x1011개 세포)은 전임상 생체내 실험 데이터의 알로메트릭 스케일링을 기반으로 하였다. 두 용량 모두 기준선에서 그리고 프레보텔라 히스티콜라 균주 B를 매일 투여한 후 채취한 전혈 샘플의 지질다당류(LPS) 자극을 기반으로 IL-6 및 IL-8에 명확히 영향을 미쳤다. 본 연구는 경증 내지 중등도의 건선 환자를 포함하였고, 피부 상태의 개선 또한 입증하였다. IL-6 및 IL-8에 대해 테스트한 2가지 용량 수준 간에 명확한 차이가 없었으므로 본 연구에서는 더 낮은 용량을 선택했다.
반응 속도를 최대화하기 위해 초기에 1일 2회(bd) 투약 요법을 선택하였다. 프레보텔라 히스티콜라 균주 B는 상부 소장 상피의 면역 세포와 직접적인 상호작용을 통해 작용한다. 1일 2회 요법은 24시간당 상부 소장의 면역 세포에 대한 미생물의 노출 기간을 두 배로 하고 반응 속도를 증가시킬 것이다.
연구 모집단:
이 프로토콜은 COVID-19 바이러스 감염이 확진된 참여자를 포함한다.
의약품:
프레보텔라 히스티콜라 균주 B 의약품은 흰색 내지 회백색의 장용 코팅된 하이드록실프로필 메틸셀룰로스(HPMC) 경질 캡슐로 제공된다. 프레보텔라 히스티콜라 균주 B의 제형은 P 히스티콜라의 동결건조 분말 및 부형제로 구성된다. 부형제는 만니톨, 마그네슘 스테아레이트, 및 콜로이드 이산화규소를 포함한다. 캡슐에 들어 있는 각각의 프레보텔라 히스티콜라 균주 B 분말(PIC)은 8.0x 1010개 세포의 P 히스티콜라를 함유한다.
프레보텔라 히스티콜라 균주 B 또는 위약을 사용한 치료는 6회 용량에 대해 매일 2회, 이어서 11회 용량에 대해 매일 1회이다(총 14일 과정). 매일 2회 투여 사이에는 최소 2시간의 간격이 있어야 한다. 14일 이내에 퇴원한 대상체의 경우 집에서 복용할 수 있도록 약을 분배할 것이다.
효능 평가:
산소 포화도: 산소 포화도는 주변 맥박 산소 측정기를 사용하여 측정하고 산소 흐름과의 비율(SpO2 /FiO2)로도 분석될 것이다. 측정은 대상체가 앉아서 10분 이상 휴식을 취한 상태에서 이상적으로 수행될 것이다.
대상체가 3 리터/분 이하의 산소 흐름을 유지하고 연구자가 그렇게 하는 것이 안전하다고 생각하는 경우, 연구자는 대상체가 앉아 있는 동안 산소 포화도를 지속적으로 모니터링하면서 10분 동안 대상체의 보충 산소를 제거할 것이다. 10분 후 산소 포화도 판독값을 취하여 실내 공기의 S/F 비율을 계산할 것이다. 이 과정에서 포화도가 4%를 초과하여 떨어지면 산소가 즉시 교체되고 산소에 대한 비율이 측정될 것이다.
WHO 서수 척도: WHO 서수 척도(표 2)는 연구 전반에 걸쳐 수집될 것이다. 이는 COVID-19 환자의 시험을 위해 특별히 개발된 인정된 수단이다.
[표 2]
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바이오마커:
바이오마커 샘플은 기준선, 4일차, 및 7일차에 수집될 것이다. 해당 시점에서 모든 대상체에 대해 소규모의 바이오마커 패널이 수행될 것이다. 추가 바이오마커는 시험 결과에 기반하여 측정될 수 있다.
모든 대상체에 대해 측정될 바이오마커:
특정 바이오마커는 COVID-19 감염 후 진행 및 좋지 않은 결과와 관련이 있다. 여기에는 차등 백혈구 수, 호중구 대 림프구 비율, CRP, IL-6, IL-8, 페리틴, D-이량체, 및 트로포닌 수준이 포함된다. 이는 기준선, 4일차, 및 7일차에 모든 대상체에서 측정될 것이다.
추가 혈장 바이오마커:
추가 혈장 바이오마커는 시험의 임상 데이터에 따라 분석될 수 있다. 이러한 바이오마커는 프레보텔라 히스티콜라 균주 B에 대한 반응 및/또는 COVID-19 질환의 진행을 이해하는 데 도움이 될 수 있다. 이러한 마커는 에오탁신, 에오탁신-3, GM-CSF, IFN-γ, IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-7, IL-8(HA), IL-10, IL-12/IL-23p40, IL-12p70, IL-13, IL-15, IL-16, IL-17A, IP-10, MCP-1, MCP-4, MDC, MIP-1α, MIP-1β, TARC, TNF-α, TNF-β, VEGF-A을 포함할 수 있다. 새로운 데이터가 약물 반응 및/또는 질환 진행을 이해하는 데 유용할 수 있음을 시사하는 경우 추가 혈장 바이오마커가 분석될 수 있다.
전사 분석:
RNA는 PBMC로부터 수집되며 시험의 임상 데이터에 따라 분석될 수 있다. 분석할 정확한 유전자는 본 연구의 전문가 하위그룹에 의해 정의될 것이지만 숙주 면역 반응과 관련된 유전자 및 질환 병리와 관련된 유전자도 포함될 것이다.
미생물군 연구
대변 샘플의 미생물군 구성은 기준선 및 7일차에 임의적 연구 테스트로 평가할 것이다. 프레보텔라 히스티콜라 균주 B는 미생물군의 구성을 변경하지 않을 것으로 예상되지만 미생물군은 별도의 연구 목적으로 평가될 것이다. 미생물군 분석은 질문에 따라 16s 리보솜 RNA 시퀀싱 및/또는 전체 게놈 미생물 시퀀싱을 통해 수행될 수 있다.
참고문헌:
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실시예 5: 프레보텔라 히스티콜라 균주 B는 전임상 모델에서 I형 인터페론 생성을 억제하지 않는다.
면역억제 결여에 대한 증거는 도 5에 나타난 바와 같이, 1형 인터페론에 대한 효과에서 도출된다. 프레보텔라 히스티콜라 균주 B 또는 덱사메타손으로 치료한 동물에서 비장 세포를 제거했다. 인터페론의 바이러스 유도 생성에 대한 치료 효과는 이중 가닥 RNA의 유사체인 폴리(I:C)로 세포를 처리하여 모방되었다. 프레보텔라 히스티콜라 균주 B는 IFNα 또는 β 둘 다를 억제하는 덱사메타손과 달리 이 치료적 용량 이하에서도 영향을 미치지 않았다. 주목할 만한 점은, 덱사메타손은 비장 세포 자극 분석에서 인터페론-알파 및 인터페론-베타의 생성을 유의하게 억제했지만(도 5), 프레보텔라 히스티콜라 균주 B 단일 요법은 이러한 1형 인터페론에 영향을 미치지 않았다는 것이었다. 이는 프레보텔라 히스티콜라 균주 B가 염증 및 염증촉진성 사이토카인을 선택적으로 억제하면서 방어적 1형 인터페론 반응을 보존할 수 있음을 나타낸다.
이 조합은 비장 세포에서 IL-6 및 TNFα의 생성을 유의하게 감소시켰다(도 6).
덱사메타손의 두 가지 용량 중 하나인 프레보텔라 히스티콜라 균주 B를 3일 동안 투약하고 프레보텔라 히스티콜라 균주 B와 덱사메토스를 조합한 경우 모두 귀 염증이 억제되었다(도 7). 용량-반응 관계는 덱사메타손에서 나타났으며, 프레보텔라 히스티콜라 균주 B와 더 낮은 0.1 mg/kg 용량의 덱사메타손의 조합은 프레보텔라 히스티콜라 균주 B 또는 0.1 mg/kg 덱사메타손의 단독 사용보다 더 효과적이었다. 이 결과는 프레보텔라 히스티콜라 균주 B가 더 낮은 용량의 코르티코스테로이드의 효능을 증가시켜 만성 스테로이드 사용과 관련된 바람직하지 않은 부작용을 감소시킨다는 것을 시사한다.
방법: 완전 프로인트 보조제로 유화된 KLH를 피하 주사하여 마우스를 면역화시켰다. 감작 후 6일차에, 마우스에 경구 프레보텔라 히스티콜라 균주 B, 덱사메타손(0.1 mg/kg 또는 0.4 mg/kg)을 복강 내로 투여하거나 프레보텔라 히스티콜라 균주 B와 덱사메타손의 조합을 3일 동안 투여했다. 8일차에, 마우스에 KLH를 피내 귀 주사하여 시험감염시켰다. 시험감염 24시간 후 DTH 반응을 평가하였다. 생체외 사이토카인 분석을 위해, 치료받은 마우스의 비장 세포를 시험관 내에서 48시간 동안 인큐베이션하고, 면역 세포로부터 인터페론-알파(IFNα 및 인터페론-베타(IFNβ)를 유도하는 Toll-유사 수용체 3에 대한 강력한 리간드인 LPS 또는 폴리이노신-폴리시티딜산(폴리 I:C)으로 자극하였다.
실시예 6: 정제
사용할 수 있는 정제의 예는 다음과 같다:
타정을 수행하고 제조된 배치는 Kollicoat MAE100P로 장용 방출을 위한 탑 코팅 전에 먼저 Opadry QX blue로 서브 코팅되었다.
[표 3]
Figure pct00004
상기 지칭된 프레보텔라 히스티콜라 균주는 프레보텔라 히스티콜라 균주 B(NRRL 수탁번호 B 50329)로 기탁되었다. 표 3의 용량 조성은 17.4 mm x 7.1 mm 정제로 제공되었다.
[표 4]
Figure pct00005
[표 5]
Figure pct00006
정제당 목표 중량은 650 mg(용량 강도 162.5 mg)이다.
다른 예로서, 표 6의 다음과 같은 제조법이 준비된다.
[표 6]
Figure pct00007
정제는 17.4 mm x 7.1 mm 정제로 제조된다. 정제는 장용 코팅된다. 정제는 3.2 x 1011개 TCC의 프레보텔라 히스티콜라 균주 B(NRRL 수탁번호 B 50329)를 함유한다. 상기 지칭된 프레보텔라 히스티콜라 균주는 프레보텔라 히스티콜라 균주 B(NRRL 수탁번호 B 50329)로 기탁되었다.
실시예 7: 캡슐
사용할 수 있는 캡슐의 예는 다음과 같다:
[표 7]
Figure pct00008
상기 지칭된 프레보텔라 히스티콜라 균주는 프레보텔라 히스티콜라 균주 B(NRRL 수탁번호 B 50329)로 기탁되었다. 캡슐은 HPMC계 밴딩 용액으로 밴딩되었다. 밴드형 캡슐을 폴리(메타크릴산-코-에틸 아크릴레이트) 공중합체로 장용 코팅하였다.
다른 예로서, 표 8의 하기 제조법에 따른 캡슐을 제조하였다:
[표 8]
Figure pct00009
상기 지칭된 프레보텔라 히스티콜라 균주는 프레보텔라 히스티콜라 균주 B(NRRL 수탁번호 B 50329)로 기탁되었다. 캡슐은 HPMC계 밴딩 용액으로 밴딩되었다. 밴드형 캡슐을 Eudragit L30-D55, 폴리(메타크릴산-코-에틸 아크릴레이트) 공중합체로 장용 코팅하였다.
참조에 의한 통합
본원에 언급된 모든 공보 및 특허 출원은 각각의 개별 공보 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 참조에 의해 통합된 것으로 표시된 것처럼 전문이 본원에 참조로 통합된다. 상충되는 경우, 본원에서의 임의의 정의를 포함하여 본 출원이 우선한다.
균등물
당업자는 본원에 기재된 본 발명의 특정 구현예에 대한 많은 균등물을 인식하거나 단지 통상적인 실험을 사용하여 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 하기 청구범위에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (46)

  1. IL-8, IL-6, IL-1β, 및/또는 TNFα 발현 수준의 감소를 필요로 하는 인간 대상체에서 이를 감소시키는 방법으로서, 프레보텔라(Prevotella) 균주 B 50329(NRRL 수탁번호 B 50329)의 뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 99%의 게놈, 16S 및/또는 CRISPR 서열 동일성을 포함하는 프레보텔라 히스티콜라 균주를 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  2. 대상체에서 바이러스 감염을 치료하는 방법으로서, 프레보텔라 균주 B 50329(NRRL 수탁번호 B 50329)의 뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 99%의 게놈, 16S 및/또는 CRISPR 서열 동일성을 포함하는 프레보텔라 히스티콜라 균주를 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  3. 대상체에서 COVID-19을 치료하는 방법으로서, 프레보텔라 균주 B 50329(NRRL 수탁번호 B 50329)의 뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 99%의 게놈, 16S 및/또는 CRISPR 서열 동일성을 포함하는 프레보텔라 히스티콜라 균주를 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 프레보텔라 히스티콜라 균주는 프레보텔라 균주 B(NRRL 수탁번호 B 50329)인, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 8 x 1010개 이상 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 균주를 투여받는, 방법.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 1.6 x 1011개 이상 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 균주를 투여받는, 방법.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 8 x 1011개 이상 총 세포의 프레보텔라 히스티콜라 균주를 투여받는, 방법.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 8 x 1010 내지 8 x 1011개 총 세포/일의 프레보텔라 히스티콜라 균주를 투여받는, 방법.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 1.6 x 1011 내지 8 x 1011개 총 세포/일의 프레보텔라 히스티콜라 균주를 투여받는, 방법.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 약 8 x 1010개 총 세포/일의 프레보텔라 히스티콜라 균주를 투여받는, 방법.
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 약 1.6 x 1011개 총 세포/일의 프레보텔라 히스티콜라 균주를 투여받는, 방법.
  12. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 약 8 x 1011개 총 세포/일의 프레보텔라 히스티콜라 균주를 투여받는, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 프레보텔라 히스티콜라 균주는 하나 이상의 장용 코팅된 캡슐 형태로 투여되는, 방법.
  14. 제13항에 있어서, 캡슐은, 캡슐의 내용물이 인간 대상체의 십이지장 및 공장으로 방출되도록 pH-민감성 장용 코팅을 포함하는, 방법.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 프레보텔라 히스티콜라 균주는 하나 이상의 장용 코팅된 정제 형태로 투여되는, 방법.
  16. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 프레보텔라 히스티콜라 균주는 하나 이상의 장용 코팅된 미니정제 형태로 투여되는, 방법.
  17. 제16항에 있어서, 하나 이상의 장용 코팅된 미니정제는 하나 이상의 비-장용 코팅된 캡슐로 투여되는, 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 복수 용량의 프레보텔라 히스티콜라 균주를 경구 투여받는, 방법.
  19. 제18항에 있어서, 인간 대상체는 적어도 7일 동안 매일 1일 용량의 프레보텔라 히스티콜라 균주를 투여받는, 방법.
  20. 제18항에 있어서, 인간 대상체는 적어도 14일 동안 매일 1일 용량의 프레보텔라 히스티콜라 균주를 투여받는, 방법.
  21. 제18항에 있어서, 인간 대상체는 적어도 28일 동안 매일 1일 용량의 프레보텔라 히스티콜라 균주를 투여받는, 방법.
  22. 제18항에 있어서, 인간 대상체는 1일 2회 용량의 프레보텔라 히스티콜라 균주를 투여받는, 방법.
  23. 제22항에 있어서, 인간 대상체는 적어도 7일 동안 매일 1일 2회 용량의 프레보텔라 히스티콜라 균주를 투여받는, 방법.
  24. 제22항에 있어서, 인간 대상체는 적어도 14일 동안 매일 1일 2회 용량의 프레보텔라 히스티콜라 균주를 투여받는, 방법.
  25. 제22항에 있어서, 인간 대상체는 적어도 28일 동안 매일 1일 2회 용량의 프레보텔라 히스티콜라 균주를 투여받는, 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 코로나바이러스, 인플루엔자 바이러스, 및/또는 호흡기 세포융합 바이러스에 감염된 적이 있는, 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 SARS-CoV-2에 감염된 적이 있는, 방법.
  28. 제27항에 있어서, 대상체는 COVID-19이 있는, 방법.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 SARS-CoV-2 감염이 유행하는 지역을 여행 중인, 방법.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 코로나바이러스, 인플루엔자 바이러스, 및/또는 호흡기 세포융합 바이러스에 감염된 소스에 노출된 적이 있는, 방법.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 SARS-CoV-2에 감염된 소스에 노출된 적이 있는, 방법.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 항바이러스 약물을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 항바이러스 약물은 리바비린, 뉴라미니다제 억제제, 프로테아제 억제제, 재조합 인터페론, 항체, 오셀타미비르, 자나미비르, 페라미비르, 또는 발록사비르 마르복실인, 방법.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 항염증제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  35. 제34항에 있어서, 항염증제는 NSAID 또는 항염증 스테로이드인, 방법.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 하이드록시클로로퀸, 클로로퀸, 렘데시비르, 토실리주맙, 및/또는 사릴루맙을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  37. 질환 또는 병태의 중증도가 증가할 위험이 있는 대상체를 식별하는 방법으로서, 대상체의 샘플에서 발현 수준 IL-8, IL-6, IL-1β, 및/또는 TNFα를 확인하는 단계를 포함하며, 샘플에서 IL-8, IL-6, IL-1β, 및/또는 TNFα의 상승된 발현 수준은 대상체의 질환 또는 병태의 중증도가 증가했음을 나타내는, 방법.
  38. 제37항에 있어서, 질환 또는 병태는 코로나바이러스 감염, 인플루엔자 바이러스 감염, 및/또는 호흡기 세포융합 바이러스 감염인, 방법.
  39. 제37항에 있어서, 질환 또는 병태는 SARS-CoV-2 감염인, 방법.
  40. 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 병태에 대해 대상체를 치료하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  41. 제40항에 있어서, 치료는 프레보텔라 균주 B 50329(NRRL 수탁번호 B 50329)의 뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 99%의 게놈, 16S 및/또는 CRISPR 서열 동일성을 포함하는 프레보텔라 히스티콜라 균주를 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  42. 제41항에 있어서, 프레보텔라 히스티콜라 균주는 프레보텔라 균주 B(NRRL 수탁번호 B 50329)인, 방법.
  43. 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 대상체에게 항바이러스 약물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  44. 제43항에 있어서, 항바이러스 약물은 리바비린, 뉴라미니다제 억제제, 프로테아제 억제제, 재조합 인터페론, 항체, 오셀타미비르, 자나미비르, 페라미비르, 또는 발록사비르 마르복실인, 방법.
  45. 제40항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 대상체에게 항염증제를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  46. 제45항에 있어서, 항염증제는 NSAID 또는 항염증 스테로이드인, 방법.
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