TW202120109A - 使用普雷沃菌屬治療th2介導的病症之組成物及方法 - Google Patents

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安德烈 義塔諾
霍莉 波尼奇特拉
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Abstract

本文提供了與普雷沃菌屬細菌有關的組成物及方法,其可用作治療劑,例如用於治療TH 2介導之病症,比如特應性皮炎和/或食物過敏。

Description

使用普雷沃菌屬治療TH2介導的病症之組成物及方法
輔助性T(TH )細胞(也稱為CD4+ T細胞)藉由分泌影響其他免疫細胞(包括B細胞、其他T細胞、嗜酸性球、嗜鹼性球、肥胖細胞和巨噬細胞)活性的細胞介素來協調適應性免疫反應。
當幼稚TH 細胞被激活時,它會分化為各種TH 細胞亞群中的一個,每個亞群負責藉由分泌一組特定的細胞介素來協調免疫反應的一個方面。例如,TH 1細胞分泌IFN-γ,並負責增強細胞介導的針對病毒和細胞內細菌之免疫反應。另一方面,TH 2細胞分泌IL-4、IL-5、IL-9、IL-10、IL-13和IL-25,尤其負責增強針對細胞外寄生蟲(如蠕蟲)之體液免疫反應。TH 17細胞分泌IL-17並介導炎症反應,如對真菌(以及其他病原體)的反應。
TH 細胞在激活後分化為的TH 亞群部分取決於某些極化細胞介素的存在。例如,如果幼稚TH 細胞在IFN-γ存在下被激活,它將可能分化為TH 1細胞。另一方面,如果幼稚的TH細胞在IL-4存在下被激活,它將可能分化為TH 2細胞。因此,激活的TH 1細胞分泌的IFN-γ可導致其他TH 細胞極化為TH 1亞群,而激活的TH 2細胞分泌的IL-4可導致其他TH 細胞極化為TH 2亞群。由於這種級聯效應,TH 細胞分化會對人的整體免疫反應產生廣泛之影響。實際上,許多疾病和障礙已與TH 2免疫反應相關,包括(但不限於)過敏症(例如食物過敏、昆蟲誘導的過敏、藥物過敏或過敏性鼻炎)、氣喘和異位性皮炎。
因此,需要用於促進TH 1免疫反應和/或抑制TH 2免疫反應以治療這種TH 2介導的病症的新的組成物及方法。
如本文所揭露的,包含普雷沃菌屬(Prevotella )細菌的藥物組成物具有治療作用,並且可用於治療和/或預防(即,用於治療、預防、或者用於治療和預防)一種或多種TH 2介導的病症。此類TH 2介導的病症包括但不限於過敏性鼻炎、氣喘、異位性皮炎、蕁麻疹、血管性水腫、過敏(如食物過敏、昆蟲誘導的過敏、藥物過敏)、過敏性反應和嗜酸性球增多症。
在一些方面,本文提供了用於治療和/或預防受試者的TH 2介導的病症之方法。在某些實施方式中,該方法包括向受試者投與治療有效量之藥物組成物,該藥物組成物包括普雷沃菌屬細菌(Prevotella)。
在某些方面,本文提供了包括普雷沃菌屬細菌之藥物組成物,該藥物組成物可用於治療或預防一種或多種TH 2介導的病症。因此,在某些方面,本文提供了包括普雷沃菌屬細菌之藥物組成物,用於治療或預防TH 2介導的病症。
在某些方面,本文提供了包括普雷沃菌屬細菌之藥物組成物在製備用於治療或預防TH 2介導的病症之藥物中之用途。
在某些實施方式中,該TH 2介導的病症係過敏、異位性皮炎、氣喘、蕁麻疹、血管性水腫、過敏性反應、嗜酸性球增多症或其組合。
在一些實施方式中,TH 2介導的病症係過敏。在某些實施方式中,該過敏係過敏性鼻炎、食物過敏、昆蟲誘導的過敏或藥物過敏。在一些實施方式中,該過敏係食物過敏。在一些實施方式中,該食物過敏可包括對蛋、奶、花生、堅果(例如核桃)、魚、貝類、小麥、大豆或其組合之過敏。
在該等方面中的任何一個的一些實施方式中,該受試者係人類。在一些實施方式中,該受試者係非人類動物。
在一些實施方式中,該藥物組成物的總微生物內容物之至少50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%係普雷沃菌屬細菌,或者是衍生自普雷沃菌屬細菌之生物材料。
在本文揭露的任何一個方面的某些實施方式中,該普雷沃菌屬細菌包括至少一種具有選自SEQ ID NO: 1至41之胺基酸序列之蛋白質。另外地或單獨地,在一些實施方式中,該等普雷沃菌屬細菌基本上不含至少一種或多種具有選自SEQ ID NO: 42至69之胺基酸序列之各種蛋白質。
在本文揭露的任何一個方面的一些實施方式中,該等普雷沃菌屬細菌包括以下物種之細菌:阿爾伯普雷沃菌(Prevotella albensis )、羊水普雷沃菌(Prevotella amnii )、貝根普雷沃菌(Prevotella bergensis )、二路普雷沃菌(Prevotella bivia )、短普雷沃菌(Prevotella brevis )、布氏普雷沃菌(Prevotella bryantii )、頰普雷沃菌(Prevotella buccae )、口頰普雷沃菌(Prevotella buccalis )、糞便普雷沃菌(Prevotella copri )、牙普雷沃菌(Prevotella dentalis )、棲牙普雷沃菌(Prevotella denticola )、解糖腖普雷沃菌(Prevotella disiens )、棲組織普雷沃菌(Prevotella histicola )、中間普雷沃菌(Prevotella intermedia )、小斑點普雷沃菌(Prevotella maculosa )、馬斯普雷沃菌(Prevotella marshii )、產黑普雷沃菌(Prevotella melaninogenica )、彩虹普雷沃菌(Prevotella micans )、多形普雷沃菌(Prevotella multiformis )、變黑普雷沃菌(Prevotella nigrescens )、口腔普雷沃菌(Prevotella oralis )、口普雷沃菌(Prevotella oris )、齦炎普雷沃菌(Prevotella oulorum )、蒼白普雷沃菌(Prevotella pallens )、唾液普雷沃菌(Prevotella salivae )、斯特塞拉普雷沃菌(Prevotella stercorea )、坦納普雷沃菌(Prevotella tannerae )、蒂莫普雷沃菌(Prevotella timonensis )、空腸普雷沃菌(Prevotella jejuni )、橙色普雷沃菌(Prevotella aurantiaca )、保氏普雷沃菌(Prevotella baroniae )、著色普雷沃菌(Prevotella colorans )、人體普雷沃菌(Prevotella corporis )、丹塔普雷沃菌(Prevotella dentasini )、棲居普雷沃菌(Prevotella enoeca )、斐氏普雷沃菌(Prevotella falsenii )、深黑色普雷沃菌(Prevotella fusca )、解肝素普雷沃菌(Prevotella heparinolytica )、洛氏普雷沃菌(Prevotella loescheii )、嗜糖普雷沃菌(Prevotella multisaccharivorax )、南錫普雷沃菌(Prevotella nanceiensis )、稻普雷沃菌(Prevotella oryzae )、沼澤普雷沃菌(Prevotella paludivivens )、胸膜炎普雷沃菌(Prevotella pleuritidis )、棲瘤胃普雷沃菌(Prevotella ruminicola )、解糖普雷沃菌(Prevotella saccharolytica )、靶心普雷沃菌(Prevotella scopos )、賽赫普雷沃菌(Prevotella shahii )、動膠普雷沃菌(Prevotella zoogleoformans )、真空腔普雷沃菌(Prevotella veroralis )或其組合。在一些實施方式中,該等普雷沃菌屬細菌可以包括棲組織普雷沃菌物種之細菌。
在一些實施方式中,該等普雷沃菌屬細菌可以包括基因組、16S核糖體核糖核酸和/或成簇的規則間隔的短回文重複序列與棲組織普雷沃菌菌株B 50329(NRRL登錄號:B 50329)具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%(例如,至少99.1%、至少99.2%、至少99.3%、至少99.4%、至少99.5%、至少99.6%、至少99.7%、至少99.8%、至少99.9%或100%)同一性之菌株。在一些實施方式中,普雷沃菌屬細菌包括棲組織普雷沃菌菌株B 50329(NRRL登錄號:B 50329)。
在一些實施方式中,該普雷沃菌屬細菌係包含表1中所列的蛋白質和/或編碼表1中所列的蛋白質的基因之普雷沃菌屬細菌的菌株。在一些實施方式中,該普雷沃菌屬細菌係不含或基本上不含表2中所列的蛋白質和/或編碼表2中所列的蛋白質的基因之普雷沃菌屬細菌的菌株。在一些實施方式中,該棲組織普雷沃菌細菌係包含表1中所列的蛋白質和/或編碼表1中所列的蛋白質的基因之棲組織普雷沃菌細菌的菌株。在一些實施方式中,該棲組織普雷沃菌細菌係不含或基本上不含表2中所列的蛋白質和/或編碼表2中所列的蛋白質的基因之棲組織普雷沃菌細菌的菌株。
在某些實施方式中,該藥物組成物包含普雷沃菌屬細菌之單一物種。在一些實施方式中,該藥物組成物包含普雷沃菌屬細菌之多個物種(例如2、3、4、5個物種)。在某些實施方式中,該藥物組成物包含普雷沃菌屬細菌之單個菌株。在一些實施方式中,該藥物組成物包含普雷沃菌屬細菌之多個菌株(例如2、3、4、5個菌株)。在某些實施方式中,該藥物組成物包含棲組織普雷沃菌屬細菌之單個菌株。在一些實施方式中,該藥物組成物包含棲組織普雷沃菌屬細菌之多個菌株(例如2、3、4、5個菌株)。
在一些實施方式中,該藥物組成物之普雷沃菌屬細菌包括活的、殺死的或減毒的細菌。在一些實施方式中,該藥物組成物之普雷沃菌屬細菌包括活細菌。在一些實施方式中,該藥物組成物包括經γ照射、UV照射、熱滅活(例如,在50°C下兩小時,在90°C下兩小時)、酸處理或氧噴射(例如在0.1 vvm下進行兩小時)的細菌。在某些實施方式中,該藥物組成物之普雷沃菌屬細菌包括凍乾細菌。在一些實施方式中,該藥物組成物還包含藥學上可接受的賦形劑。
在本文揭露的任何一個方面的一些實施方式中,向受試者投與該藥物組成物可以引起受試者中(例如在其腸系膜淋巴結或頸淋巴結中)的TH 2-蛋白和/或編碼TH 2-蛋白的mRNA之水平降低。例如,在某些實施方式中,與投與該藥物組成物之前的TH 2-蛋白和/或編碼TH 2-蛋白的mRNA的水平相比,在投與該藥物組成物後,受試者中的TH 2-蛋白和/或編碼TH 2-蛋白的mRNA之水平變得更低。在某些實施方式中,該TH 2-蛋白係介白素-4(IL-4)、介白素-5、介白素-13、介白素-19、介白素-21、介白素31、介白素33、胸腺基質淋巴細胞生成素、免疫球蛋白G1、免疫球蛋白E、免疫球蛋白A或其組合。在某些實施方式中,該TH 2-蛋白係IL-4、IL-13、IL-5、IL-31、IL-33或其組合。在某些實施方式中,該TH 2-蛋白係IL-13、IL-5、IL-31或其組合。在某些實施方式中,該TH 2-蛋白係IL-13。在某些實施方式中,該TH 2-蛋白係IL-31。在某些實施方式中,該TH 2-mRNA係Il4 Il5 IL31 Il33 Tslp Ccl9 Ccr4 或其組合。在某些實施方式中,該TH 2-mRNA係Il4 Il5 Il33 Il17a Il1b Tslp 或其組合。在某些實施方式中,該TH 2-mRNA係Il4 Il5 Tslp Ccr4 Il19 或其組合。在某些實施方式中,該TH 2-mRNA係Il5、Il31和Ccr4或其組合。在某些實施方式中,該TH 2-mRNA係Il5
在本文揭露的任何一個方面的一些實施方式中,向受試者投與該藥物組成物可以引起受試者中(例如在其空腸中)肥胖細胞相關蛋白和/或編碼肥胖細胞相關蛋白的mRNA之水平降低。在某些實施方式中,該肥胖細胞mRNA係Mcpt1 。例如,在某些實施方式中,與投與該藥物組成物之前的肥胖細胞相關蛋白和/或編碼肥胖細胞相關蛋白的mRNA的水平相比,在投與該藥物組成物後,受試者中的肥胖細胞相關蛋白和/或編碼肥胖細胞相關蛋白的mRNA之水平變得更低。
在本文揭露的任何一個方面的一些實施方式中,向受試者投與該藥物組成物可以引起受試者中(例如其脾臟或腸系膜淋巴結中)IL-10水平增加。例如,在某些實施方式中,與投與該藥物組成物之前的IL-10和/或編碼IL-10的mRNA的水平相比,在投與該藥物組成物後,受試者中(例如其脾臟或腸系膜淋巴結中)的IL-10和/或編碼IL-10的mRNA之水平變得更高。
在本文揭露的任何一個方面的一些實施方式中,將另外的治療劑投與於受試者。在一些實施方式中,該另外的藥劑為抗炎劑。在某些實施方式中,該另外的治療劑係皮質類固醇、抗組織胺藥、肥胖細胞穩定劑、去充血劑、白三烯受體拮抗劑、抗體或其組合。例如,該另外的治療劑可以為阿伐西汀、沙丁胺醇、阿利馬𠯤、ANB020和貝那利珠單抗、安他唑啉、AS1517499、AS1810722、阿司咪唑、硫唑嘌呤、AZD1981、氮卓斯汀、倍氯米松、倍他司汀、貝皮質醇、BI671800、比拉斯汀、溴馬秦、溴苯那敏、布地奈德、布地奈德-福莫特羅、卡比沙明、西替利𠯤、氯環𠯤、氯吡拉敏、氯苯那敏、環索奈德、環孢素、西咪替丁、克立馬丁、可體松、克立硼羅、色甘酸、賽克利𠯤、賽庚啶、CYT003、二胺苯碸、地氯雷他定、地塞米松(dexamethasone)、右溴苯那敏、右旋氯苯吡胺、茶苯海明、二甲茚定、苯海拉明、多西拉敏、度匹魯單抗、依巴斯汀、麻黃鹼、腎上腺素、法莫替丁、非索非那定、氟尼縮松、氟替卡松、糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松、氟替卡松-沙美特羅、福莫特羅、福莫特羅-莫美他松、GSK3772847、羥氯喹、羧乙基、咪喹莫特、干擾素γ-1b、異丙托銨、酮替芬、樂瑞吉珠單抗、左旋沙丁胺醇、左卡巴司汀、左西替利𠯤、左甲苯丙胺、氯雷他定、氯苯甲𠯤、甲氯芬那酸鈉、美泊利珠單抗、美吡拉敏、胺甲喋呤、甲基普賴蘇穠、咪唑斯汀、MK-886、莫美他松、孟魯司特、麥考酚酯、黴酚酸𠰌啉乙酯、萘甲唑林、OC000459、奧洛他定、奧馬珠單抗、鄰甲苯海明、羥甲唑啉、非尼拉敏、苯腎上腺素、苯丙醇胺、吡美莫司、普賴蘇穠、強體松、異丙𠯤、環己丙甲胺、偽麻黃鹼、奎非那定、雷尼替丁、雷西莫特、瑞利珠單抗、RG6149/AMG282、盧帕他定、沙美特羅、SB010、西羅莫司、柳氮磺胺吡啶、辛弗林、他克莫司、特非那定、四氫唑啉、茶鹼、硫氫可體松、曲洛單抗、曲馬唑啉、曲安奈德、醋酸曲安奈德、曲吡那敏、曲普利定、維生素D、丁苄唑啉、YM-341619、紮魯司特、齊留通或其組合。在某些實施方式中,該另外的治療劑可以作為藥物組成物的一部分被包括在內或者可以為分開的。
在一些實施方式中,該藥物組成物藉由口服、靜脈內、皮下、皮內或腹膜內投與來投與。在一些實施方式中,該藥物組成物藉由口服投與來投與。
在某些實施方式中,該藥物組成物可以包括至少5 mg(例如,至少10 mg、20 mg、30 mg、40 mg、50 mg、60 mg、70 mg、80 mg、90 mg、100 mg、110 mg、120 mg、130 mg、140 mg、150 mg、160 mg、170 mg、180 mg、190 mg、200 mg、210 mg、220 mg、230 mg、240 mg、250 mg、260 mg、270 mg、280 mg、290 mg、300 mg、310 mg、320 mg、330 mg、340 mg、350 mg、360 mg、370 mg、380 mg、390 mg、400 mg、410 mg、420 mg、430 mg、440 mg、450 mg、460 mg、470 mg、480 mg、490 mg、500 mg、510 mg、520 mg、530 mg、540 mg、550 mg、560 mg、570 mg、580 mg、590 mg、600 mg、610 mg、620 mg、630 mg、640 mg、650 mg、660 mg、670 mg、680 mg、690 mg、700 mg、710 mg、720 mg、730 mg、740 mg、750 mg、760 mg、770 mg、780 mg、790 mg、800 mg、810 mg、820 mg、830 mg、840 mg、850 mg、860 mg、870 mg、880 mg、890 mg或900 mg)且不超過900 mg(例如,不超過890 mg、880 mg、870 mg、860 mg、850 mg、840 mg、830 mg、820 mg、810 mg、800 mg、790 mg、780 mg、770 mg、760 mg、750 mg、740 mg、730 mg、720 mg、710 mg、700 mg、690 mg、680 mg、670 mg、660 mg、650 mg、640 mg、630 mg、620 mg、610 mg、600 mg、590 mg、580 mg、570 mg、560 mg、550 mg、540 mg、530 mg、520 mg、510 mg、500 mg、490 mg、480 mg、470 mg、460 mg、450 mg、440 mg、430 mg、420 mg、410 mg、400 mg、390 mg、380 mg、370 mg、360 mg、350 mg、340 mg、330 mg、320 mg、310 mg、300 mg、290 mg、280 mg、270 mg、260 mg、250 mg、240 mg、230 mg、220 mg、210 mg、200 mg、190 mg、180 mg、170 mg、160 mg、150 mg、140 mg、130 mg、120 mg、110 mg、100 mg、90 mg、80 mg、70 mg、60 mg、50 mg、40 mg、30 mg、20 mg或10 mg)之總蛋白量(例如,如藉由布拉德福德(Bradford)測定所確定的,如藉由BCA測定所確定的)。在某些實施方式中,該藥物組成物可包括約10 mg、約20 mg、約30 mg、約40 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約310 mg、約320 mg、約330 mg、約340 mg、約350 mg、約360 mg、約370 mg、約380 mg、約390 mg、約400 mg、約410 mg、約420 mg、約430 mg、約440 mg、約450 mg、約460 mg、約470 mg、約480 mg、約490 mg、約500 mg、約510 mg、約520 mg、約530 mg、約540 mg、約550 mg、約560 mg、約570 mg、約580 mg、約590 mg、約600 mg、約610 mg、約620 mg、約630 mg、約640 mg、約650 mg、約660 mg、約670 mg、約680 mg、約690 mg、約700 mg、約710 mg、約720 mg、約730 mg、約740 mg、約750 mg、約760 mg、約770 mg、約780 mg約790 mg、約800 mg、約810 mg、約820 mg、約830 mg、約840 mg、約850 mg、約860 mg、約870 mg、約880 mg、約890 mg或約900 mg之總蛋白量(例如,如藉由布拉德福德測定所確定的,或如藉由BCA測定所確定的)。
在一些實施方式中,該藥物組成物可以包括總量為至少5 mg(例如,至少6 mg、至少7 mg、至少8 mg、至少9 mg、至少10 mg、至少11 mg、至少12 mg、至少13 mg、至少14 mg、至少15 mg、至少16 mg、至少17 mg、至少18 mg、至少19 mg或至少20 mg mg)且不超過20 mg(例如,不超過19 mg、不超過18 mg、不超過17 mg、不超過16 mg、不超過15 mg、不超過14 mg、不超過13 mg、不超過12 mg、不超過11 mg、不超過10 mg、不超過9 mg、不超過8 mg、不超過7 mg、不超過6 mg、不超過5 mg)之普雷沃菌屬細菌(例如,如藉由布拉德福德測定所確定的,或如藉由BCA測定所確定的)。在一些實施方式中,該藥物組成物可以包括總量約5 mg、約6 mg、約7 mg、約8 mg、約9 mg、約10 mg、約11mg、約12 mg、約13 mg、約14 mg、約15 mg、約16 mg、約17 mg、約18 mg、約19 mg或約20 mg之普雷沃菌屬細菌(例如,如藉由布拉德福德測定所確定的,或如藉由BCA測定所確定的)。
在某些實施方式中,該藥物組成物(例如,每天一次或兩次投與的總劑量的組成物)包含至少1 x 1010 個總細胞(例如,至少1 x 1010 個總細胞、至少2 x 1010 個總細胞、至少3 x 1010 個總細胞、至少4 x 1010 個總細胞、至少5 x 1010 個總細胞、至少6 x 1010 個總細胞、至少7 x 1010 個總細胞、至少8 x 1010 個總細胞、至少9 x 1010 個總細胞、至少1 x 1011 個總細胞)之普雷沃菌屬細菌。在一些實施方式中,該藥物組成物包含不超過9 x 1011 個總細胞(例如,不超過1 x 1010 個總細胞、不超過2 x 1010 個總細胞、不超過3 x 1010 個總細胞、不超過4 x 1010 個總細胞、不超過5 x 1010 個總細胞、不超過6 x 1010 個總細胞、不超過7 x 1010 個總細胞、不超過8 x 1010 個總細胞、不超過9 x 1010 個總細胞、不超過1 x 1011 個總細胞、不超過2 x 1011 個總細胞、不超過3 x 1011 個總細胞、不超過4 x 1011 個總細胞、不超過5 x 1011 個總細胞、不超過6 x 1011 個總細胞、不超過7 x 1011 個總細胞、不超過8 x 1011 個總細胞)之普雷沃菌屬細菌。在一些實施方式中,該藥物組成物包含約6 x 109 個總細胞之普雷沃菌屬細菌。在一些實施方式中,該藥物組成物包含約1.6 x 1010 個總細胞之普雷沃菌屬細菌。在一些實施方式中,該藥物組成物包含約8 x 1010 個總細胞之普雷沃菌屬細菌。在一些實施方式中,該藥物組成物包含約1.6 x 1011 個總細胞之普雷沃菌屬細菌。在一些實施方式中,該藥物組成物包含約3.2 x 1011 個總細胞之普雷沃菌屬細菌。在一些實施方式中,該藥物組成物包含約8 x 1011 個總細胞之普雷沃菌屬細菌。在一些實施方式中,該藥物組成物包含約1.6 x 1010 至約8 x 1011 個總細胞之普雷沃菌屬細菌。在一些實施方式中,該藥物組成物包含約1.6 x 1010 至約1.6 x 1011 個總細胞之普雷沃菌屬細菌。在一些實施方式中,該藥物組成物包含約8 x 1010 至約8 x 1011 個總細胞之普雷沃菌屬細菌。在一些實施方式中,該藥物組成物包含約1.6 x 1011 至約8 x 1011 個總細胞之普雷沃菌屬細菌。
在某些實施方式中,本文提供了包含普雷沃菌屬細菌之固體劑型。在一些實施方式中,該固體劑型包含腸溶衣。在一些實施方式中,該固體劑型為膠囊,例如腸溶膠囊。在一些實施方式中,每個膠囊包含約8 x 1010 個總細胞之普雷沃菌屬細菌。在一些實施方式中,向受試者投與1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個膠囊,例如每天一次或兩次。在一些實施方式中,向受試者投與1個膠囊(例如,包含約8 x 1010 個總細胞),例如每天一次或兩次。在一些實施方式中,向受試者投與2個膠囊(例如,每個膠囊包含約8 x 1010 個總細胞),例如每天一次或兩次。在一些實施方式中,向受試者投與4個膠囊(例如,每個膠囊包含約8 x 1010 個總細胞),例如每天一次或兩次。在一些實施方式中,向受試者投與10個膠囊(例如,每個膠囊包含約8 x 1010 個總細胞),例如每天一次或兩次。在一些實施方式中,將膠囊中之普雷沃菌屬細菌凍乾(例如,以粉劑形式)。
在一些實施方式中,該固體劑型包含膠囊。在一些實施方式中,該膠囊係腸溶衣片劑。在一些實施方式中,該膠囊包含約8 x 1010 個總細胞之普雷沃菌屬細菌(例如,一個膠囊或多個膠囊之總劑量)。在一些實施方式中,該膠囊包含約1.6 x 1011 個總細胞之普雷沃菌屬細菌(例如,一個膠囊或多個膠囊之總劑量)。在一些實施方式中,該膠囊包含約3.2 x 1011 個總細胞之普雷沃菌屬細菌(例如,一個膠囊或多個膠囊之總劑量)。在一些實施方式中,該膠囊包含約8 x 1011 個總細胞之普雷沃菌屬細菌(例如,一個膠囊或多個膠囊之總劑量)。在一些實施方式中,將膠囊中的普雷沃菌屬細菌凍乾(例如,以粉劑形式)。
在一些實施方式中,該固體劑型包含片劑。在一些實施方式中,該片劑為腸溶衣片劑。在一些實施方式中,該腸溶片劑之直徑為5 mm至17 mm。在一些實施方式中,該片劑包含約8 x 1010 個總細胞之普雷沃菌屬細菌(例如,一個片劑或多個片劑之總劑量)。在一些實施方式中,該片劑包含約1.6 x 1011 個總細胞之普雷沃菌屬細菌(例如,一個片劑或多個片劑之總劑量)。在一些實施方式中,該片劑包含約3.2 x 1011 個總細胞之普雷沃菌屬細菌(例如,一個片劑或多個片劑之總劑量)。在一些實施方式中,該片劑包含約8 x 1011 個總細胞之普雷沃菌屬細菌(例如,一個片劑或多個片劑之總劑量)。在一些實施方式中,將該片劑中的普雷沃菌屬細菌凍乾。
在一些實施方式中,該固體劑型包含微型片劑。在一些實施方式中,該微型片劑為腸溶衣包衣的。在一些實施方式中,該微型片劑之直徑為1 mm至4 mm。在一些實施方式中,該微型片劑(例如,腸溶包衣的微型片劑)係1 mm之微型片劑、1.5 mm之微型片劑、2 mm之微型片劑、3 mm之微型片劑或4 mm之微型片劑。在一些實施方式中,該固體劑型包含微型片劑,該微型片劑包含約8 x 1010 個總細胞之普雷沃菌屬細菌(例如,多個微型片劑之總劑量)。在一些實施方式中,該固體劑型包含微型片劑,該微型片劑包含約1.6 x 1011 個總細胞之普雷沃菌屬細菌(例如,多個微型片劑之總劑量)。在一些實施方式中,該固體劑型包含微型片劑,該微型片劑包含約3.2 x 1011 個總細胞之普雷沃菌屬細菌(例如,多個微型片劑之總劑量)。在一些實施方式中,該固體劑型包含微型片劑,該微型片劑包含約8 x 1011 個總細胞之普雷沃菌屬細菌(例如,多個微型片劑之總劑量)。在一些實施方式中,將該微型片劑中的普雷沃菌屬細菌凍乾。
在一些實施方式中,該微型片劑(例如,腸溶包衣的微型片劑)包含在膠囊中。在一些實施方式中,該膠囊為00號、0號、1號、2號、3號、4號或5號膠囊。在一些實施方式中,該膠囊包含非腸溶衣(例如,HPMC(羥丙基甲基纖維素)或明膠)(例如,用非腸溶衣包衣的)。在一些實施方式中,該膠囊包含非腸溶衣。在一些實施方式中,該膠囊包含羥丙基甲基纖維素(HPMC)。在一些實施方式中,該膠囊包含明膠。在一些實施方式中,該包含約8 x 1011 個總細胞的普雷沃菌屬細菌的微型片劑(例如,腸溶包衣的微型片劑)包含在一個或多個膠囊中,其中視需要,該膠囊包含HPMC。
在一些實施方式中,將包含普雷沃菌屬細菌之藥物組成物製備成粉劑(例如,用於重懸或用於以固體劑型(如膠囊)使用)或固體劑型,如片劑、微型片劑、膠囊、丸劑或粉劑;或該等形式的組合(例如,膠囊中包含的微型片劑)。在某些實施方式中,該粉劑可包含凍乾細菌。
在本文揭露的任何一個方面的某些實施方式中,該藥物組成物被配製成固體劑型。在一些實施方式中,該藥物組成物具有選自片劑、膠囊、微型片劑、粉劑或其組合之劑型。在一些實施方式中,該藥物組成物被配製成懸浮液(例如在PBS中)。在一些實施方式中,藥物組成物被配製用於口服、靜脈內、皮下、皮內和/或腹膜內投與。在一些實施方式中,藥物組成物被配製用於口服投與。
在一些實施方式中,該藥物組成物包含凍乾的普雷沃菌屬細菌。在某些實施方式中 將凍乾的普雷沃菌屬細菌配製成固體劑型,如片劑、微型片劑、膠囊、丸劑或粉劑。在一些實施方式中,該凍乾的普雷沃菌屬細菌包含在膠囊中。在一些實施方式中,該凍乾的普雷沃菌屬細菌重懸於溶液中。
在某些實施方式中,本文提供治療患有TH 2介導的病症的受試者之方法,該方法包括向受試者投與本文描述的藥物組成物。
在某些實施方式中,本文提供治療患有異位性皮炎的受試者之方法,該方法包括向受試者投與本文描述的藥物組成物。
在某些實施方式中,本文提供治療患有食物過敏的受試者之方法,該方法包括向受試者投與本文描述的藥物組成物。
在一些實施方式中,本文提供之方法進一步包括向受試者投與抗生素。在一些實施方式中,該方法進一步包括向受試者投與該病症的一種或多種其他療法。在一些實施方式中,該方法進一步包括投與另一種治療性細菌。
如本文所公開的,包含普雷沃菌屬(Prevotella )細菌的藥物組成物具有治療作用,並且可用於治療或預防(即,用於治療、預防、或者用於治療和預防)一種或多種TH 2介導的病症。此類TH 2介導的病症包括但不限於過敏性鼻炎、氣喘、異位性皮炎、蕁麻疹、血管性水腫、過敏(例如食物過敏、昆蟲誘導的過敏、或藥物過敏)、過敏性反應和嗜酸性球增多症。該藥物組成物可以包括棲組織普雷沃菌屬細菌。定義
「佐劑」或「輔助療法」在廣義上係指影響受試者(例如人類)中的免疫學或生理學反應之藥劑。例如,佐劑可增加抗原隨時間或在目的區域中的存在,説明吸收抗原呈現細胞抗原,激活巨噬細胞及淋巴細胞並且支持細胞介素的產生。藉由改變免疫反應,佐劑可允許使用較小劑量的免疫相互作用劑以增加特定劑量的免疫相互作用劑的有效性或安全性。例如,佐劑可預防T細胞耗竭且由此增加特定免疫相互作用劑的有效性或安全性。
「投與」在廣義上係指組成物(例如藥物組成物)在受試者中的投與途徑。投與途徑的實例包含口服投與、直腸投與、局部投與、吸入(經鼻)或注射。注射投與包括靜脈內(IV)、肌內(IM)及皮下(SC)投與。本文所述之藥物組成物可以任一形式藉由任一有效途徑來投與,該等途徑包括但不限於:口服、腸胃外、腸內、靜脈內、腹膜內、局部、經皮(例如使用任一標準貼劑)、真皮內、眼部、經鼻(內)、局部、非經口(如氣溶膠、吸入、皮下、肌內、經頰、舌下、(經)直腸、陰道、動脈內及鞘內)、經黏膜(例如舌下、經舌、(經)頰、(經)尿道、陰道(例如經陰道及經陰道周圍)、膀胱內、肺內、十二指腸內、胃內及支氣管內。在較佳的實施方式中,藉由以下形式投與本文所述之藥物組成物:經口、經直腸、經局部、經膀胱內、藉由注射至引流淋巴結中或毗鄰引流淋巴結處、經靜脈內、藉由吸入或氣溶膠或經皮下。在另一個較佳的實施方式中,本文所述之藥物組成物經口服或靜脈內投與。
如本文所用,術語「抗體」可指完整抗體及其抗原結合片段二者。完整抗體係包含由二硫鍵相互連接的至少兩條重(H)鏈及兩條輕(L)鏈的糖蛋白。每條重鏈包含重鏈可變區(在本文中縮寫為VH )及重鏈恒定區。每條輕鏈包含輕鏈可變區(在本文中縮寫為VL )及輕鏈恒定區。VH 及VL 區可進一步細分成超變區(稱為互補決定區(CDR))及更保守區(稱為框架區(FR)),二者散佈排列。每個VH 及VL 由三個CDR及四個FR構成,其自胺基-末端至羧基-末端按下列順序排列:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重鏈及輕鏈的可變區含有與抗原相互作用的結合結構域。術語「抗體」包含例如單株抗體、多株抗體、嵌合抗體、人源化抗體、人類抗體、多特異性抗體(例如雙特異性抗體)、單鏈抗體及抗原結合抗體片段。
如本文所用,術語抗體的「抗原結合片段」及「抗原結合部分」係指抗體中保留結合抗原的能力的一個或多個片段。術語抗體的「抗原結合片段」內所涵蓋結合片段的實例包含Fab、Fab'、F(ab')2 、Fv、scFv、二硫化物連接的Fv、Fd、雙抗體、單鏈抗體、NANOBODIES®、經分離CDRH3及其他保留完整抗體的至少一部分可變區的抗體片段。該等抗體片段可使用常規重組和/或酶促技術來獲得且可以與完整抗體相同的方式針對抗原結合進行篩選。
「碳水化合物」係指糖或糖聚合物。術語「糖」、「多糖」、「碳水化合物」及「寡糖」可互換使用。大部分碳水化合物係具有許多羥基的醛或酮,通常在分子的每一碳原子上具有一個羥基。碳水化合物通常具有分子式Cn H2n On 。碳水化合物可為單糖、二糖、三糖、寡糖或多糖。最基本的碳水化合物係單糖,例如葡萄糖、蔗糖、半乳糖、甘露糖、核糖、阿拉伯糖、木糖及果糖。二糖係兩個接合的單糖。示例性二糖包含蔗糖、麥芽糖、纖維二糖及乳糖。通常,寡糖包含三至六個單糖單元(例如棉子糖、水蘇糖),且多糖包含六個或更多個單糖單元。示例性多糖包含澱粉、糖原及纖維素。碳水化合物可含有經修飾糖單元,例如2’-去氧核糖,其中去除羥基,2’-氟核糖,其中羥基經氟代替;或N-乙醯基葡萄糖胺,其為葡萄糖的含氮形式(例如2’-氟核糖、去氧核糖及己糖)。碳水化合物可以許多不同形式存在,例如構象異構物、環狀形式、非環狀形式、立體異構物、互變異構物、端基差向異構物及異構物。
「細胞增強」廣泛地指細胞的流入或細胞在環境中的擴增,該等細胞在投與組成物(例如藥物組成物)之前基本上不存在於該環境中且不存在於該組成物本身中。增強環境的細胞包括免疫細胞、基質細胞、細菌及真菌細胞。
「進化枝」指系統發育樹的OTU或成員,它們係系統發育樹中的統計有效節點之下游。進化枝包含系統發育樹中的一組末端葉,其係不同的單系進化單元且在某種程度上共用序列相似性。
來自兩個或更多個微生物菌株的微生物(例如細菌)的「組合」包括在相同材料或產品中或在物理連接的產品中獲得該等微生物的物理共存,及兩個或多個菌株的時間共投與或共定位。在一些實施方式中,該菌株之一來自普雷沃菌屬細菌,例如,棲組織普雷沃菌細菌。
術語「降低」或「消耗」意指變化,從而取決於治療後狀態與治療前狀態相比的差異為至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、1/100、1/1000、1/10,000、1/100,000、1/1,000,000或不可檢測。可降低的性質包含免疫細胞、細菌細胞、基質細胞、髓源性抑制細胞、成纖維細胞、代謝物之數量;細胞介素之水平;或另一物理參數(如耳厚度(例如,在DTH動物模型中)或腫瘤的大小(例如,在動物腫瘤模型中))。
術語「生態聚生體(ecological consortium)」係交換代謝物且彼此正性共調控的一組細菌,這與經由激活互補宿主通路來誘導宿主協同作用以改進功效的兩種細菌形成對比。
如本文所用,「工程細菌」係藉由人類活動已在遺傳上自天然狀態改變的任何細菌及任何這類細菌的後代。工程改造的細菌包括例如靶向遺傳修飾的產物、隨機誘變篩選的產物及定向演化的產物。
術語「表位」意指可特異性結合至抗體或T細胞受體的蛋白質決定子。表位通常由如胺基酸或糖側鏈等分子的化學活性表面分組組成。某些表位可藉由抗體能夠結合的胺基酸的特定序列來定義。
術語「基因」在廣義上用於指與生物功能有關的任一核酸。術語「基因」適用於特定基因組序列以及由該基因組序列編碼的cDNA或mRNA。
兩種核酸分子的核酸序列之間「同一性」可使用已知電腦演算法(例如「FASTA」程式)使用例如Pearson等人 (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA [美國國家科學院院刊] 85: 2444中的預設參數測定為同一性百分比(其他套裝程式含GCG套裝程式(Devereux, J.等人, Nucleic Acids Research [核酸研究] 12 (I): 387 (1984))、BLASTP、BLASTN、FASTA Atschul, S. F.等人, J Molec Biol [分子生物學雜誌] 215: 403 (1990);Guide to Huge Computers [巨型電腦指南], Mrtin J. Bishop編輯, Academic Press [學術出版社], San Diego [聖地牙哥], 1994及Carillo等人 (1988) SIAM J Applied Math [工業和應用數學學會應用數學雜誌] 48: 1073)。例如,可使用國家生物技術資訊中心資料庫(National Center for Biotechnology Information database)之BLAST功能來測定同一性。其他可商業或公開獲得的套裝程式含DNAStar「MegAlign」程式(威斯康辛州麥迪森市(Madison, Wis.))及威斯康辛大學遺傳學電腦集團(University of Wisconsin Genetics Computer Group)(UWG)「Gap」程式(威斯康辛州麥迪森市(Madison, Wis.))。
「免疫療法」係使用受試者的免疫系統以治療疾病(例如,免疫疾病、炎性疾病、代謝疾病、癌症)的治療且包括例如檢查點抑制劑、癌症疫苗、細胞介素、細胞療法、CAR-T細胞及樹突細胞療法。
術語「增加」意指變化,從而取決於治療後狀態大於治療前狀態至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、2倍、4倍、10倍、100倍、10^3倍、10^4倍、10^5倍、10^6倍和/或10^7倍的差別。可增加的性質包含免疫細胞、細菌細胞、基質細胞、髓源性抑制細胞、成纖維細胞、代謝物之數量;細胞介素之水平;或另一物理參數(如耳厚度(例如,在DTH動物模型中)或腫瘤的大小(例如,在動物腫瘤模型中))。
「先天免疫促效劑」或「免疫佐劑」係特異性靶向先天免疫受體(包括Toll樣受體(TLR)、NOD受體、RLR、C型凝集素受體、STING-cGAS通路組分、發炎體複合物)的小分子、蛋白質或其他藥劑。例如,LPS係細菌源的或合成的TLR-4促效劑且可使用鋁作為免疫刺激佐劑。免疫佐劑係特定種類的較寬泛佐劑或輔助療法。STING促效劑之實例包括但不限於2'3'-cGAMP、3'3'-cGAMP、c-di-AMP、c-di-GMP、2'2'-cGAMP及2'3'-cGAM(PS)2(Rp/Sp)(2'3'-cGAMP的雙硫代磷酸酯類似物的Rp、Sp異構物)。TLR促效劑之實例包括但不限於TLRl、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10和TLRI l。NOD促效劑之實例包括但不限於N-乙醯基胞壁醯基-L-丙胺醯基-D-異麩醯胺酸(胞壁醯二肽(MDP))、γ-D-麩胺醯基-內消旋-二胺基庚二酸(iE-DAP)及去胞壁醯肽(desmuramylpeptide;DMP)。
「內轉錄間隔區」或「ITS」係位於通常用於識別真核物種(特別地,真菌)的共同先質轉錄本上的結構核糖體RNA(rRNA)之間的一段非功能性RNA。形成核糖體的核的真菌的rRNA經轉錄為訊號基因且由8S、5.8S及28S區域及分別在8S與5.8S之間及5.8S與28S區域之間的ITS4及5組成。如先前描述,在18S與5.8S之間及5.8S與28S區域之間的這類兩個雙譯基因嵌段(intercistronic segment)藉由剪接移除且出於條碼的目的在物種之間含有顯著變化(Schoch等人, Nuclear ribosomal internal transcribed spacer (ITS) region as a universal DNA barcode marker for Fungi. [核糖體內轉錄間隔區(ITS)係真菌的通用DNA條碼標記] PNAS 109: 6241-6246. 2012)。18S rDNA傳統上用於系統發育重建,然而ITS可發揮此功能,因為其通常是高度保守的,但含有高變區,該等高變區具有足夠的核苷酸多樣性來區分大多數真菌的屬及物種。
術語「經分離」或「經富集」包含微生物或其他實體或物質已經(1)與最初產生(無論在自然中或在實驗環境中)時與的相關聯的至少一些組分分離,和/或(2)由人工產生、製備、純化和/或製造。經分離微生物可與至少約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%或更多的其最初締合的其他組分分離。在一些實施方式中,經分離微生物係大於約80%、約85%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或大於約99%純的,例如,基本上不含其他組分。術語「純化(purify、purifying及purified)」係指已與在最初產生或生成(例如不論在自然界中或在實驗環境中)時或在其初始產生之後的任一時間期間與其締合的至少一些組分分離的微生物或其他材料。如果在產生時或在產生之後諸如自含有微生物或微生物群體的材料或環境分離,則該微生物或微生物群體可視為經純化,且經純化微生物或微生物群體可含有最高約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%或高於約90%的其他材料且仍視為「經分離」。在一些實施方式中,經純化微生物或微生物群體係大於約80%、約85%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或大於約99%純的。在本文所提供微生物組成物的情況下,存在於該組成物中的一種或多種微生物類型可與獨立於一種或多種產生和/或存在於含有該微生物類型的材料或環境中的其他微生物來純化。通常自殘餘生境產物來純化微生物組成物及其微生物組分。
如本文所用,「脂質」包括脂肪、油、三酸甘油酯、膽固醇、磷脂質、任何形式的脂肪酸(包括游離脂肪酸)。脂肪、油及脂肪酸可為飽和、不飽和(順式或反式)或部分不飽和(順式或反式)。
術語「LPS突變體或脂多糖突變體」廣泛地是指包括LPS損失的所選細菌。LPS的丟失可能是由於參與脂質A生物合成的基因(如lpxA lpxClpxD )的突變或破壞引起的。包含LPS突變體的細菌可能對胺基糖苷類和多黏菌素(多黏菌素B和黏菌素)具有抗性。
如本文所用的「代謝物」係指在任何細胞或微生物代謝反應中用作底物或作為產物化合物、組成物、分子、離子、輔助因子、催化劑或營養素產生自任何細胞或微生物代謝反應的任何及所有分子化合物、組成物、分子、離子、輔助因子、催化劑或營養素。
「微生物」係指表徵為古生菌、寄生蟲、細菌、真菌、微觀藻類、原生動物及與該生物體相關的發育階段或生命週期階段(例如,植物、孢子(包括孢子形成、休眠及發芽)、潛伏、生物膜)的任何天然或經改造的生物體。在一些實施方式中,該等微生物係細菌。腸道微生物的實例包括:葛氏放線菌(Actinomyces graevenitzii )、齲齒放線菌(Actinomyces odontolyticus )、嗜黏蛋白阿克曼氏菌(Akkermansia muciniphila )、糞擬桿菌(Bacteroides caccae 、脆弱擬桿菌(Bacteroides fragilis )、腐敗擬桿菌(Bacteroides putredinis )、多形擬桿菌(Bacteroides thetaiotaomicron )、普通擬桿菌(Bacteroides vultagus )、青春雙歧桿菌(Bifidobacterium adolescentis )、兩歧雙歧桿菌(Bifidobacterium bifidum )、對沃氏嗜膽菌(Bilophila wadsworthia )、布勞特氏菌屬(Blautia )、丁酸弧菌屬(Butyrivibrio )、纖細彎曲桿菌(Campylobacter gracilis )、梭菌群III(Clostridia cluster III )、梭菌群IV(Clostridia cluster IV )、梭菌群IX(Clostridia cluster IX )(胺基酸球菌科群(Acidaminococcaceae group ))、梭菌群XI(Clostridia cluster XI )、梭菌群XIII(Clostridia cluster XIII )(消化鏈球菌群(Peptostreptococcus group ))、梭菌群XIV(Clostridia cluster XIV )、梭菌群XV(Clostridia cluster XV )、產氣柯林斯菌(Collinsella aerofaciens )、糞球菌屬(Coprococcus )、桑氏棒狀桿菌(Corynebacterium sunsvallense )、豬脫硫單胞菌(Desulfomonas pigra )、產甲酸多爾氏菌(Dorea formicigenerans )、長鏈多爾氏菌(Dorea longicatena )、大腸桿菌(Escherichia coli )、龐大真桿菌(Eubacterium hadrum )、直腸真桿菌(Eubacterium rectale )、普拉梭菌(Faecalibacteria prausnitzii )、孿生球菌屬(Gemella )、乳球菌屬(Lactococcus )、蘭氏螺菌屬(Lanchnospira )、柔膜細菌群XVI(Mollicutes cluster XVI )、柔膜細菌群XVIII(Mollicutes cluster XVIII )、普雷沃菌屬(Prevotella )、黏滑羅氏菌(Rothia mucilaginosa )、伶俐瘤胃球菌(Ruminococcus callidus )、活潑瘤胃球菌(Ruminococcus gnavus )、扭鏈瘤胃球菌(Ruminococcus torques )及鏈球菌屬(Streptococcus )。
「微生物群系」廣泛地指棲居於受試者或患者的身體部位上或中的微生物。微生物群系中的微生物可包括細菌、病毒、真核微生物和/或病毒。微生物群系中的個別微生物可為代謝活性、休眠、潛伏或作為孢子存在,可以浮游形式存在或存在於生物膜中,或可以可持續或短暫的方式存在於該微生物群系中。該微生物群系可為共生或健康狀態微生物群系或疾病狀態微生物群系。該微生物組對受試者或患者而言可為天然的,或該微生物組的組分可因健康狀態或處理條件(例如,抗生素治療、暴露於不同微生物)之變化而經調整、引入或消耗。在一些方面,該微生物群系出現於黏膜表面。在一些方面,該微生物群系係腸道微生物群系。
組織或樣本的「微生物群系概況(microbiome profile)」或「微生物群系簽名(microbiome signature)」係指微生物群系的細菌組成的至少部分表徵。在一些實施方式中,微生物群系概況指示是否至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100或更多個細菌菌株存在於微生物群系中或不存在於微生物群系中。
關於細菌的「經修飾」廣泛地指自野生型形式已經變化的細菌。細菌工程化可以導致細菌修飾。細菌修飾的實例包括遺傳修飾、基因表現修飾、表現型修飾、配製修飾、化學修飾及劑量或濃度。經改善的性質的實例描述於整個說明書中且包括例如減毒、營養缺陷、歸巢或抗原性。表現型修飾可包括(以實例說明的)細菌於修飾細菌的表現型的培養基中生長使得其增加或降低毒力。
「運算分類單元」及「OTU」係指系統發生樹中的末端葉且藉由核酸序列(例如整個基因組或特定基因序列及所有與此核酸序列在物種層面共用序列同一性之序列)來定義。在一些實施方式中,特定基因序列可為16S序列或16S序列的一部分。在其他實施方式中,對兩種實體的整個基因組進行定序並進行比較。在另一個實施方式中,可以基因方式比較所選區域(例如多基因座序列標籤(MLST)、特定基因或基因集)。對於16S而言,整個16S或一些16S可變區中共有 ≥ 97%平均核苷酸同一性之OTU可視為相同OTU。參見,例如,Claesson MJ, Wang Q, O’Sullivan O, Greene-Diniz R, Cole JR, Ross RP及O’Toole PW. 2010. Comparison of two next-generation sequencing technologies for resolving highly complex microbiota composition using tandem variable 16S rRNA gene regions [使用串聯可變16S rRNA基因區解析高度複雜的微生物群組成的兩種下一代定序技術的比較]. Nucleic Acids Res [核酸研究] 38: e200. Konstantinidis KT, Ramette A及Tiedje JM. 2006. The bacterial species definition in the genomic era [基因組時代的細菌物種類定義]. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci [倫敦皇家學會B輯:生物科學哲學學報] 361: 1929-1940。對於完整基因組、MLST、特定基因(除16S外)或基因集而言,共有 ≥ 95%平均核苷酸同一性之OTU可視為相同OTU。例如參見Achtman M及Wagner M. 2008. Microbial diversity and the genetic nature of microbial species [微生物多樣性和微生物物種的遺傳性質]. Nat. Rev. Microbiol. [微生物自然評論] 6: 431-440. Konstantinidis KT, Ramette A及Tiedje JM. 2006. The bacterial species definition in the genomic era [基因組時代的細菌物種類定義]. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci [倫敦皇家學會B輯:生物科學哲學學報] 361: 1929-1940。通常藉由比較生物體之間的序列來定義OTU。通常,具有小於95%序列同一性之序列並不視為形成相同OTU的一部分。還可藉由核苷酸標誌或基因、尤其高度保守基因(例如「管家」基因)或其組合的任一組合來表徵OTU。本文提供可分配例如屬、物種及系統發育進化枝的運算分類單元(OTU)。
如本文所用,如果基因在至少一些條件下在工程細菌中的表現水平高於相同物種的野生型細菌在相同條件下的表現水平,則該基因在細菌中「過度表現」。類似地,如果基因在至少一些條件下在工程改造的細菌中的表現水平低於相同物種的野生型細菌在相同條件下的表現水平,則該基因在細菌中「表現不足」。
術語「多核苷酸」及「核酸」可互換使用。它們係指任何長度的核苷酸的聚合形式(去氧核糖核苷酸或核糖核苷酸)或其類似物。多核苷酸可具有任何三維結構,且可實施任何功能。多核苷酸之非限制性實例如下:基因或基因片段的編碼或非編碼區域、定義自連鎖分析的基因座(loci)(基因座(locus))、外顯子、內含子、信使RNA(mRNA)、微小RNA(miRNA)、緘默RNA(siRNA)、轉移RNA、核糖體RNA、核糖酶、cDNA、重組多核苷酸、分支多核苷酸、質體、載體、任何序列的經分離的DNA、任何序列的經分離的RNA、核酸探針及引子。多核苷酸可包括經修飾核苷酸,例如甲基化核苷酸及核苷酸類似物。如果存在,則可在組裝聚合物之前或之後賦予對核苷酸結構的修飾。多核苷酸可藉由如與標記組分軛合而經進一步修飾。在本文提供的所有核酸序列中,U核苷酸可與T核苷酸互換。
如本文所用,「生物標誌物」包括由於TH 2介導的途徑而使其水平增加或降低的分子(例如,mRNA或蛋白質)。例如,在TH 2介導的病症中一種或多種此類生物標誌物的水平相比健康受試者中的水平可能會增加。此類蛋白質生物標誌物之一些實例包括介白素4、介白素5、介白素13、介白素19、介白素21、介白素31、介白素33、胸腺基質淋巴細胞生成素、免疫球蛋白G1、免疫球蛋白E、免疫球蛋白A及其組合。此類mRNA生物標誌物之一些實例包括介白素 4 、介白素 5 、介白素 13 、介白素 19 、介白素 21 、介白素 31 、介白素 33 、胸腺基質淋巴細胞生成素 及其組合。
如本文所用,物質基本上不含其他組分時為「純的」。術語「純化(purify或purifying)」及「經純化」係指普雷沃菌屬細菌或其他材料已與最初產生或形成(例如,無論在自然中或在實驗環境中)時或在初始產生後的任何時間期間與的相關的至少一些組分分離。若普雷沃菌屬細菌製劑或組成物在產生時或產生後與如一種或多種其他細菌組分分離,則該EV可被視為經純化,及經純化的微生物或微生物群體可含有其他材料多達約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%或超過約90%且仍被視為「經純化」。在一些實施方式中,經純化的普雷沃菌屬細菌超過約80%、約85%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或超過約99%純。普雷沃菌屬細菌組成物或製劑為,例如,從殘餘生境產物中純化的。
如本文所用,術語「經純化的普雷沃菌屬細菌」或「普雷沃菌屬細菌組成物」係指包括普雷沃菌屬細菌的製劑,其中該普雷沃菌屬細菌已與源材料或在用以產生該製劑的任何方法中與普雷沃菌屬細菌相關的任何材料中發現的至少一種相關物質分離(例如,與至少一種其他細菌菌株分離)。它還指已經顯著富集或濃縮的組成物。在一些實施方式中,該等普雷沃菌屬細菌經濃縮2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、100倍、1000倍、10,000倍或超過10,000倍。在某些實施方式中,該普雷沃菌屬細菌組成物可以為藥物組成物。
「殘餘生境產物」係指自受試者內或受試者上的微生物群生境衍生的材料。例如,微生物的發酵培養物可以包含污染物,例如其他微生物菌株或形式(例如,細菌、病毒、菌質體和/或真菌)。例如,微生物生存於胃腸道的糞便中、皮膚本身上、唾液中、呼吸道的黏液中或泌尿生殖道的分泌物中(即,與微生物群落相關聯的生物物質)。基本上不含殘餘生境產物意指該微生物組成物不再含有與人類或動物受試者上或培養物中或人類或動物受試者中的微生物環境相關聯的生物物質且是100%不含、99%不含、98%不含、97%不含、96%不含或95%不含與該微生物群落相關聯的任何污染生物物質。殘餘生境產物可包括非生物材料(包括未經消化的食物)或其可包括非所需的微生物。基本上不含殘餘生境產物亦可意指該微生物組成物不含有來自培養物污染物或人類或動物的可檢測細胞且意指僅微生物細胞是可檢測的。在一項實施方式中,基本上不含殘餘生境產物亦可意指該微生物組成物不含有可檢測的病毒(包括細菌、病毒(例如,噬菌體))、真菌、菌質體污染物。在另一個實施方式中,這意味著與微生物細胞相比,該微生物組成物中少於1x10-2 %、1x10-3 %、1x10-4 %、1x10-5 %、1x10-6 %、1x10-7 %、1x10-8 %的有活力細胞係人或動物細胞。達到此純度的方法有很多,該等方法中無任何一者係限制性的。因此,污染物可經由藉由在固體培養基上對單菌落進行多個畫線步驟,直至來自系列性單菌落的複製(諸如但不限於兩個)畫線已顯示僅單一菌落形態來分離所需成分而減少。可替代地,污染物的減少可藉由多輪連續稀釋至單一所需細胞(例如,10-8 或10-9 的稀釋),諸如藉由多個10倍連續稀釋完成。此可藉由顯示多個經分離的菌落具有相似細胞形狀及革蘭氏染色行為進一步證實。用於證實足夠的純度之其他方法包括遺傳分析(例如,PCR、DNA定序)、血清學及抗原分析、酶及代謝分析及使用儀器之方法,諸如使用自污染物區分所需成分的試劑的流式細胞分析技術。
如本文所用,「特異性結合」係指抗體能夠結合至預定抗原或多肽能夠結合至其預定結合配偶體。通常,抗體或多肽以對應於約10-7 M或更小KD 的親和力特異性結合至其預定抗原或結合配偶體,且以相對於結合至非特異性及不相關抗原/結合配偶體(例如BSA、酪蛋白)小至少10倍、小至少100倍或小至少1000倍的其親和力的親和力(如藉由KD 所表示)結合至預定抗原/結合配偶體。可替代地,特異性結合更廣泛地適用於二組分系統,其中一種組分係蛋白質、脂質或碳水化合物或其組合且與是蛋白質、脂質、碳水化合物或其組合的第二組分以特定方式接合。
「菌株」係指具有基因簽名的細菌物種之成員,從而其可與相同細菌物種的密切相關成員區分開來。基因簽名可為不存在至少一種基因的全部或一部分、不存在至少一個調控區(例如啟動子、終止子、核糖開關、核糖體結合位點)的全部或一部分、不存在(「消除」)至少一種天然質體、存在至少一種重組基因、存在至少一種突變基因、存在至少一種外來基因(衍生自另一物種的基因)、存在至少一種突變調控區(例如啟動子、終止子、核糖開關、核糖體結合位點)、存在至少一種非天然質體、存在至少一種抗生素抗性盒或其組合。可藉由PCR擴增且視需要隨後進行一個或多個目的基因組區域或全基因組的DNA定序來鑒別不同菌株之間的基因簽名。如果一種菌株(與相同物種的另一種菌株相比)已獲得或失去抗生素抗性或獲得或失去生物合成能力(例如營養缺陷型菌株),則可藉由選擇或反選擇分別使用抗生素或營養物/代謝物來區分菌株。
術語「受試者」或「患者」係指任何哺乳動物。描述為「有需要」之受試者或患者係指需要治療(或預防)疾病之人。哺乳動物(即哺乳類動物)包括人類、實驗室動物(例如靈長類動物、大鼠、小鼠)、家畜(例如牛、綿羊、山羊、豬)及家庭寵物(例如狗、貓、囓齒類動物)。該受試者可以為人類。該受試者可為非人類哺乳動物,包括但不限於:狗、貓、牛、馬、豬、驢、山羊、駱駝、小鼠、大鼠、天竺鼠、綿羊、駱馬、猴、大猩猩或黑猩猩。該受試者可為健康的受試者,或可患有任一發展階段的病症,其中任一階段由病症相關或致病病原體引起或伺機性地支持該病原體,或受試者可處於發生病症或向其他受試者傳播病症相關或病症致病病原體的風險中。在一些實施方式中,受試者患有TH 2介導的病症。在一些實施方式中,受試者患有異位性皮炎。在一些實施方式中,受試者患有氣喘。在一些實施方式中,受試者患有食物過敏。在一些實施方式中,該受試者已接受對其病症的治療。
如本文所用,術語「治療」受試者的疾病或「治療」患有或懷疑患有病症之受試者係指對受試者實施藥物治療(例如藥物組成物),例如投與一種或多種藥劑(例如藥物組成物),從而減輕該病症之至少一種症狀或預防其惡化。因此,在一個實施方式中,「治療」尤其是指延遲進展、促進緩解、誘導緩解、增大緩解、加速恢復、增加功效或降低替代治療的抗性,或其組合。細菌
在某些方面,本文提供了細菌組成物,如藥物組成物,包括某些細菌以及使用此類細菌組成物(如藥物組成物)來治療和/或預防TH 2介導的病症之方法。
在某些實施方式中,本文提供的藥物組成物包含普雷沃菌屬細菌。在一些實施方式中,該等普雷沃菌屬細菌係以下物種:阿爾伯普雷沃菌、羊水普雷沃菌、貝根普雷沃菌、二路普雷沃菌、短普雷沃菌、布氏普雷沃菌、頰普雷沃菌、口頰普雷沃菌、糞便普雷沃菌、牙普雷沃菌、棲牙普雷沃菌、解糖腖普雷沃菌、棲組織普雷沃菌、產黑色素普雷沃菌、中間普雷沃菌、小斑點普雷沃菌、馬斯普雷沃菌、產黑普雷沃菌、彩虹普雷沃菌、多形普雷沃菌、變黑普雷沃菌、口腔普雷沃菌、口普雷沃菌、齦炎普雷沃菌、蒼白普雷沃菌、唾液普雷沃菌、斯特塞拉普雷沃菌、坦納普雷沃菌、蒂莫普雷沃菌、空腸普雷沃菌、橙色普雷沃菌、保氏普雷沃菌、著色普雷沃菌、人體普雷沃菌、丹塔普雷沃菌、棲居普雷沃菌、斐氏普雷沃菌、深黑色普雷沃菌、解肝素普雷沃菌、洛氏普雷沃菌、嗜糖普雷沃菌、南錫普雷沃菌、稻普雷沃菌、沼澤普雷沃菌、胸膜炎普雷沃菌、棲瘤胃普雷沃菌、解糖普雷沃菌、靶心普雷沃菌、賽赫普雷沃菌、動膠普雷沃菌、真空腔普雷沃菌和/或其組合。
在一些實施方式中,該普雷沃菌屬細菌係物種棲組織普雷沃菌。
在一些實施方式中,該普雷沃菌屬細菌係包含與普雷沃菌菌株B 50329之核苷酸序列(例如基因組序列、16S序列和/或CRISPR序列)具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列同一性(例如,至少99.1%序列同一性、至少99.2%序列同一性、至少99.3%序列同一性、至少99.4%序列同一性、至少99.5%序列同一性、至少99.6%序列同一性、至少99.7%序列同一性、至少99.8%序列同一性、至少99.9%序列同一性)之菌株。在一些實施方式中,該普雷沃菌屬細菌係普雷沃菌菌株B 50329(NRRL登錄號B 50329)。如本文所用,術語「普雷沃菌菌株B 50329」既包括以NRRL登錄號B 50329保藏之菌株,也包括從該保藏菌株選殖和/或衍生的菌株。
可以根據本領域已知的方法培養棲組織普雷沃菌菌株B。例如,可以使用例如在Caballero等人, 2017中公開的方法,在ATCC培養基2722、ATCC培養基1490或其他培養基中培養棲組織普雷沃菌。「合作共生生物可恢復對耐萬古黴素的糞腸球菌的定植抗性」 Cell Host & Microbe [細胞宿主與微生物] 21:592-602,將其藉由引用以其整體併入本文。
在一些實施方式中,普雷沃菌屬細菌為包含一種或多種(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或更多種)表1中所列的蛋白質和/或一種或多種(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或更多種)編碼表1中所列的蛋白質的基因之普雷沃菌屬細菌的菌株。在一些實施方式中,普雷沃菌屬細菌包含表1中所列的所有蛋白質和/或編碼表1中所列的蛋白質的所有基因。 [表1]:示例性普雷沃菌蛋白
Seq. ID. No. 名稱 Uniprot ID 胺基酸序列
1 聚類:未表徵的蛋白質 G6ADE1 MNLKTFTKTVLCFALFAVSAITAKAADHLAIVGEAVWGGWDLVKATAMVKSPNNPDVFMATVHLNAGKGFKFLTEREWGKLEYRSGASDVVLKSGIRYKLYASIGASEDGKFKVSESANYEIICDLARKTVEVKKVAYQAKEIRYAALWMIGDATAGDWDYNNGVLLSQDSGNPTCYTATVELKEGEFKFTTNKQWGYDHSVYIFRDVNDQNKIVFGGEDNKWRITEDGMYNVTVDVPTKTISIKQIDDPAGHKPQFGNDVILVGDATIAGWNLDNAIYLEHTGQAGRVFKTTTYLEAGKGFKFLSMLSYDDIDYRPANNTVLNPGVPGTFVPSLPSSTDTKFSVERSGNYDIVCNMNNRTVVVTLSENQVLVNYPALWLIGSATSAGWNPGKAVELKRSEADPAVYTARVQLKKGEFKILTSKNVGFDQPTYYRDSTNEHRIVFGVDGDEVAKKDCKWTLSENAEGTYDVTVDIEAMTIFCDKVNMDEPSVESTDKELILIGDATYSAWDLPKSIVMTPVGPTTFKAVTHLEAGKEFKFLTELAWKRYEYRAESLRKELQEGSMSMLVPYRYTNDKDDKDHDFKFVVKESGNYEIVCDLYIPALIIRKVRYQDTPVTYSSLWIVGSATPGGWTIERGIKMTQDENYPTKFTAKANLVPGELKFATNKFADFTQDFFFRGKDDYTAVLGGNDNKWNITEAGTYSVTIDVASKRVTITKPARNAPTGISTVDSSDEAPAEYFTLNGIKVTTPSSGIYIKRQGGRTTKVVMK
2 菸鹼醯胺_核糖苷_轉運子_PnuC P24520 MDTYQILDIIGCIVGLIYIYQEYKASIWLWMTGIIMPVIYMFVYYEAGLYADFGMQIYYTLAAIYGYLYWKLGKKKGTEDKEIPITHFPRRYIIPAIIVFFVLWIALYYILICFTNSTVPVLDSFGNALSFIGLWALAKKYLEQWWIWIVVDAELSALYIYKGIPFTAMLYALYTVIAVAGYFKWRRYIKQQK
3 果膠酸_三醣-裂解酶 Q8GCB2 MRVRLYKNILLFLFLWVNTLACVSADTSRTVESQPIENGLIITESKGWLETIYAKWKPVAEADGYYVYVKGGQYADYSKVDSELIRVYNGYVRVDIPGLKAGTYSLKIVAVKGGKETQSSEVTGLKVLNYVREGFAHKNYSGVGAYNDDGTLKSGAVVIYVNKDNAKTVSAHLGKTTFIGLQAILNAYQKGNITTPLSVRILGLLRNGDTDTFGSSTEGIQIKGKQADSEMNITIEGIGEDASIYGFGFLVRNAKSVEFRNLGIMRAMDDGVSLDTNNSNIWIHHMDLFYGKASGGDHIKGDGSIDVKTDSKYVTIDNCHFWDTGKTSMCGMKKETGPNYITYHHNWFDHSDSRHARVRTMSVHLWNNYYDGCAKYGIGATMGCSVFSENNYFRATKNPILISKQGSDAKGTGKFSGEPGGMVKEYGSLFTEKGAESTYTPISYADNNSSFDFYHAISRNEKVPASVKTLNGGNIYNNFDTDAALMYSYTPDATALVPSQVTGFYGAGRLNHGSLQFKFNNAVEDTNSTPIPALEALIDAYSGK
4 糖基轉移酶_Gtf1 Q9AET5 MKYNIAYCIEGFYNHGGMERILSVCANLLSDIYSITIIVANQRGREHAYNLAQNVNVVDLGVSCKNYKEEYKKSLTRYLQDHQFSVVISLAGLELFFLPQIKDGSKKVMWFHFAFDVSKMFLSERFHGWKLNLLYYIHTIRRIYFAKKFDTIVVLSKSDCDSWSRFCNNVKYIYNPITIDRKVISNLSEESVIAVGRLGWQKGFDFLIDSWVLVDDKHPDWHLDIFGEGPDRLELQHQIDRKGLHDKVRLCGVTKQIEEEYGKHSIYVMSSRAEGFPLALLEASSCGLPMISFNCHQGPNEIIQEGENGFLVDKVGDIYTLSDRICKLIEDNNLRNMMGKKALDSSFRFEGEVIKKDWISLLKQLI
5 聚類:蛋白TonB A0A096B759 MKRLFFMFLFLGTITMNSLAQEEKPIKYETKNFSLPDKMPLYPGGDGALRAFLSLNLHYPEKAQAFGVEGRSLMKFCVSSDGSIKDISAVDCKITNYNRTEFNKLPLSKQESLKKECAKAFAKEAARVIRLMPKWEPAELNGKKMNVYYSLPFTFKLR
6 聚類:未表徵的蛋白質 G6AEN6 MNYPLFIARKIYNGGDRTRKVSKPAIRIATIGVAIGLAVMIISVGVVLGFKHTIRNKVVGFGSDITVANFLTLQSSEQYPIQITDSLVKSLQITPGIKHVQRYDYTQGILKTDNDFLGVLLKGVGPDFDSTFIHENMVEGSLPHFHDNESQQKIVISKTIADKLNLKVGQRIFAYFINKQGVRTRKFTITGIYATNMKQFDSQICFTDIYTTNKLNGWEPDQYSGAELQVDNFSQLTPISMRVLNKVKNTVDHYGGTYSSENIIEQNPQIFSWLDLMDMNVWIILALMISVAGVTMISGLLIIILERTQMIGILKALGSRNRQIRHIFLWFATFIIGKGLLWGNIIGLGCILFQSWTGLVKLDPQTYYVNTVPVEINIPLIIALNMVTMLVCLVILIAPSYLISHIHPAKSMHYE
7 雙官能_(p)ppGpp_合成酶/水解酶_RelA P9WHG9 MEDKFIYTDKERKLSYQILDELKDTLDKSFLENDLPMLQVQLKDSVAKNTIHRNVFGLNPILCSLQTAAIAVKDIGLKRDSVIAILLHQSVQDGYITLEDIDNRFGKSVAKIIHGLIRIQTLYQKNPIIESENFRNLLLSFAEDMRVILIMIADRVNLMRQIRDAEDKEAQHKVAEEASYLYAPLAHKLGLYQLKRELEDLSLKYLEHDAYYLIKDKLNATKASRDAYINQFIAPVRERLTAGGLRFHIKGRTKSIHSIWQKMKKQKCGFEGIYDLFAIRIILDAPLEKEKIQCWQAYSIVTDMYQPNPKRLRDWLSVPKSNGYECLHITVLGPEKKWVEVQIRTERMDEIAEHGLAAHWRYKGIKEEGGLDDWLASIRAALEAGDNLEVMDQFKSDLYEKEIYVFTPKGDLLKFPKGATILDFAYHIHSKVGNQCVGGKINAKNVSLRTELHSGDTVEILTSATQKPKAEWLKIVKSSRAKAKIRLALKETQIKDGLYAKELLERRFKNKKIEIEESTMGHLLRKLGFKEVSEFYKQVADEKLDPNYIIEEYQKVYNHDHNLNQPKETESAENFEFENPTNEFLKKNDDVLVIDKNLKGLDFSLAKCCHPIYGDPVFGFVTVNGGIKIHRTDCPNAPEMRKRFGYRIVKARWSGKGSSQYAITLRVIGNDDIGIVSNITNVISKDEKIVMRSINIDSHDGLFSGNLVVLLDDNSKLNMLIKKLRTVKGVKQVTRI
8 維生素_B12_輸入_系統_透過酶_蛋白_BtuC P06609 MKRRIFLFVALSVSIVILFGLNLIIGSVHIPLSDILTILSGSFTGKESWRFIIWDSRLPQALTAMLCGSSLAVCGLMLQTAFRNPLAGPDVFGISSGASLGVALVMLLLGGTVETSMFTASGFLAILIVAFAGAILVTAFILFLSSVVRNSVLLLIVGIMVGYVASSAVTLLNFFSSEDGVKGYIVWGMGNFGGVSMSHIPLFAFLCLAGIIASFLLVKPLNILLLGPQYAESLGISIRRIRNILLVVVGILTAVTTAFCGPISFIGLAAPHVARLLFRTENHQKLLPGTLLVGTVVALLCNLICFLPRESGMIPLNAVTPLIGAPIIIYVIMKRH
9 NADH-醌_氧化還原酶_亞基_C/D P33599 MKLENKEFGFDSFATEMARLKNEKHFDYLVTVVGEDFGTEEGLGCIYILENTSTHERCSVKQLAKKVGEEFVIPSVIKLWADADLLEREVYDFYGIKFLGHPDMRRLFLRNDFKGYPLRKDYDMDPAKNMYTTEDDVELDTTTEWNLDKNGELVGTQHALFTDDNFVVNIGPQHPSTHGVLRLQTVLDGETVTNIYPHLGYIHRGIEKLCEQFTYPQTLALTDRMNYLSAMMNRHALVGVIEEGMGIELSERILYIRTIMDELQRIDNHLLYTACCAQDLGALTAFLYGMRDREHVLNVMEETTGGRLIQNYYRIGGLQADIDPNFVSNVKELCKYLRPMIQEYVDVFGDNVITHQRFEGVGVMDEKDCISYGVTGPAGRASGWKNDVRKYHPYAMYDKVNFEEITLTNGDSMDRYFCHIKEIYQSLNIIEQLIDNIPEGEFYIKQKPIIKVPEGQWYFSVEGASGEFGAYLDSRGDKTAYRLKFRPMGLTLVGAMDKMLRGQKIADLVTTGAALDFVIPDIDR
10 FKBP型_肽基-脯胺醯基_順-反_異構酶 P45523 MRTSTQSKDMGKKQEYKLRNEEFLHNISKKDSIKTLPHGIFYEIIKEGSGEGTVQPRSIVICNYRGSLISGQVFDDSWQKPTPEAFRLNELITGLQIALCAMHKGDSWRIYIPYQEGYGSKRNADIPAFSTLIFDIELINIA
11 推定_乙醯乳酸_合成酶_小_亞基 P9WKJ3 MADNKIAKESVKREVIAGERLYTLLVYSENVAGVLNQIAAVFTRRQVNIESLNVSASSIEGIHKYTITAWSDAATIEKITKQVEKKIDVIKADYYEDSDLFIHEVGLYKIATPILLENAEVSRAIRKRNARMMEVNPTYSTVLLAGMTDEVTALYHDLKNFDCLLQYSRSGRVAVTRGFSEPVSDFLKSEEESSVL
12 絲胺酸/蘇胺酸_轉運子_SstT P0AGE4 MKKKVKIGLLPRVIIAILLGIFFGYFMPTPLARVFLTFNGIFSQFLGFMIPLIIIGLVTPAIADIGKGAGKLLLVTVIIAYVDTVVAGGLAYGTGLCLFPSMIASTGGAMPHIDKATELAPYFSINIPAMADVMSGLVFSFMLGLGIAYGGLTATKNIFNEFKYVIEKVIAKAIIPLLPLYIFGVFLNMAHNGQAQQILLVFSQIIIVILVLHVFILVYQFCIAGAIIRRNPFRLLWNMMPAYLTALGTSSSAATIPVTLEQTMKNGVGKEIAGFVVPLCATIHLSGSAMKITACALTICLLVGLPHDPALFIYFILMLSIIMVAAPGVPGGAIMAALAPLASILGFNSEAQALMIALYIAMDSFGTACNVTGDGAIALVVNKMFGKKER
13 聚類:未表徵的蛋白質 G6AJ07 MKKLLLLVCAAVMSLSASAQAGDKALGAQLVFGSETNSLGFGVKGQYYFTDHIRGEGSFDYFLKNKGISMWDINANVHYLFDVADKFKVYPLAGLGYTNWSYKYEYAGAPVVEGSDGRLAVNLGGGVEYELTKNLNVNAEAKYQIISNYNQLVLGVGVAYKF
114 異形細胞_分化_ATP-結合_蛋白 P22638 MHFYCTKSSLDTMSERYVKRMIAKLASQGKTVISIAHRFSTIMDAKHIILLAKGKVVAEGTHQELLKTSEDYRKLWSDQNDEID
15 UDP-2,3-二醯基葡萄胺糖_水解酶 Q9I2V0 MKNVYFLSDAHLGSLAIAHRRTQERRLVRFLDSIKHKASAVYLLGDMFDFWDEYKYVVPKGFTRFLGKVSELTDMGVEVHFFTGNHDLWTYGYLEEECGVILHRKPVTMEIYGKVFYLAHGDGLGDPDPMFQFLRKVFHNRVCQRLLNFFHPWWGMQLGLNWAKKSRLKRADGKEMPYLGEDKEYLVRYTKDYMRSHKDIDYYIYGHRHIELDLTLSGKVRMLILGDWIWQFTYAVFDGEHMFLEEYIEGESKP
16 厭氧_甘油-3-磷酸_脫氫酶 P0A9C0 MNSKQNDNYDVIIIGGGITGAGTARDCALRGLKVLLVEKFDFTNGATGRNHGLLHSGARYAVTDPESATECIKENMVLRRIAKHCIEETDGLFITLPEDDINYQKTFVEACARAGISANIISPEEALRLDPSVNPDLLGAVRVPDASVDPFHLTTANVLDARQHGADVLTYHEVVAILTSNGRVEGVRLRNNHTGEEIEKHAVLVINAAGIWGHDIAKMADIKINMFPAKGTLLVFGHRVNKMVINRCRKPANADILVPDDAVCVIGTTSDRVPYDTVDNLKITSEEVDTLIREGEKLAPSLATTRILRAYAGVRPLVAADNDPTGRSISRGIVCLDHEKRDGLTGMITITGGKMMTYRLMAEQATDLACKKLGINKTCETATTPLPGTAGKDSDNPHHTYSTAHKAAKGRQGNRVKEIDERTEDDRALICECEEVSVGEAKYAIEELHVHDLLNLRRRTRVGMGTCQGELCACRAAGVMCENGVKVDKAMTDLTKFINERWKGMRPVAWGSTLDEAQLTTIIYQGLCGLGI
17 厭氧_甘油-3-磷酸_脫氫酶 P13033 MRYDTIIIGGGLSGLTAGITLAKAGQKVCIVSAGQSSLHFHSGSFDLLGYDADGEVVTHPLQAIADLKAEHPYSKIGISNIEHLASQAKTLLCEAGISVMGNYEQNHYRVTPLGTLKPAWLTTEGYAMIDDPEILPWKKVELLNIQGFMDFPTQFIAENLRMMGVECQIKTFTTDELSTARQSPTEMRATNIAKVLANKDALSKVSERINAISGDPDALLLPAVLGFSNAESLDEMKQWIKKPVQYIATLPPSVSGVRTTILLKRLFAQAGGTLLIGDSATTGQFSGNHLVSITTDHLPDEKLYADHFILASGSFMSHGIRSNYAGVYEPVFKLDVDAAEKRDDWSVTNAFEAQPYMEFGVHTDKDFHATKDGKNIENLYAIGSVLSGHNSIKHADGTGVSLLTALYVAKKITGKG
18 厭氧_甘油-3-磷酸_脫氫酶 P0A996 MAEGIQLKNISGNNLEQCLKCSICTAYCPVSAVEPKYPGPKQSGPDQERYRLKDSKFFDEALKMCLNCKRCEVACPSGVRIADIIQASRITYSTHRPIPRDIMLANTDFVGTMANMVAPIVNATLGLKPVKAVLHGVMGIDKHRTFPAYSSQKFETWYKRMAAKKQDSYSKHVSYFHGCYVNYNFPQLGKDLVKIMNAVGYGVHLLEKEKCCGVALIANGLSGQARRQGKVNIRSIRKAAEQNRIVLTTSSTCTFTMRDEYEHLLDIKTDDVRENITLATRFLYRLIEKGDIKLAFRKDFKMRTAYHSACHMEKMGWIIYSTELLKMIPGLELIMLDSQCCGIAGTYGFKKENYQRSQEIGEGLFKQIKELNPDCVSTDCETCKWQIEMSTGYEVKNPISILADALDVEETIKLNQ
19 甘油_攝取_輔助_蛋白 P18156 MMIKNIVLSIPISLIIYLNHLIMEYSMTTQFLMELIGTLILVLFGDGVCACVTLNKSKGQKAGWVVITIAWGLAVCMGVLVAGPYTGAHLNPAVSIGLAVAGMFPWSSVPYYIVAQMIGGFLGGLLVWFFYKDHYDATDDEAAKLGTFCTSPAIRNYKMNFLSEVIATLVLVFIIISFSVDGNTGDAEHFKFGLAALGPIPVTLLIIALGMSLGGTTGYAMNPARDLSPRLAHAVCMKGDNDWSYSWIPVLGPIIGAIIAGFCGAALLLV
20 絲胺酸/蘇胺酸-蛋白_激酶_StkP Q97PA9 MSEKIIPSNEPAQAASEPIKASYTEYTVIPSQGYCQFVKCKKGDQPVVLKGLKEAYRERVLLRNALKREFKQCQRLNHPGIVRYQGLVDVEGYGLCIEEEYVDGRTLQAYLKESHTDDEKITIVNQIADALRYAHQQGVAHRNLKPSNILITKQGDHVKLIDFNVLSLDDVKPTADTTRFMAPELKDETMTADGTADIYSLGTIMKVMGLTLAYSEVIKRCCAFKRSDRYSDIDEFLADFNHDGSSFSMPKIGKGTVVIGFIAVVVIALAALAYNYGGALVDQVGKIDVTSIFKSDAETAPEDSAMVKSVEQNNNDSVADEAPATGKLAFMNTMKPALYKDLDRLFAKHSDDRAKLNRAIKVYYRGLIQANDTLDNEQRAELDRVFGNYVKQKKAALK
21 聚類:D-丙胺醯基-D-丙胺酸二肽酶 G6AHI1 MLVAQLFVGVLQAQKPVQNRRQAVGQSMERQGLVNVKAVVPSIKVALMYARTDNFCHRMALS
22 厭氧_C4-二甲酸_轉運子_DcuA P0ABN5 MITGLVIIQLLIVLALIFIGARVGGIGLGIYGMIGVFILVYGFGLAPGSAPIDVMMIIVAVITAASALQASGGLEYLVGVAAKFLQKHPDHITYFGPITCWLFCVVAGTAHTSYSLMPIIAEIAQTNKIRPERPLSLSVIAASLGITCSPVSAATAALISQDLLGAKGIELGTVLMICIPTAFISILVAAFVENHIGKELEDDPEYKRRVAAGLINPEAACEEVQKAENEHDPSAKHAVWAFLFGVALVILFGFLPQLRPEGVSMSQTIEMIMMSDAALILLVGKGKVGDAVNGNIFKAGMNAVVAIFGIAWMGNTFYVGNEKILDAALSSMISSTPILFAVALFLLSIMLFSQAATVTTLYPVGIALGINPLLLIAMFPACNGYFFLPNYPTEVAAIDFDRTGTTRVGKYVINHSFQIPGFITTIVSILLGVLMVQFFR
23 L-天冬醯胺酸酶_2 P00805 MRILKITFVTVLALVMSTVVFAQKPKIRIIATGGTIAGVSASATSSAYGAGQVGVQTLIDAVPQIKDIADVSGEQLVNIGSQDMNDEVWLKLAKRINDLLNKEGYDGVLITHGTDTMEETAYFLSLTVHTDKPVVMVGSMRPSTAISADGPANLYNGICTLVDPSSKGHGVMVCMNNELFEAKSVIKTHTTDVSTFKGGLYGEMGYVYNGKPYFLHKPVAKQGLTSEFNVDNLTSLPKVGIVYGYANCSPLPIQAFVNAKFDGIVLAGVGDGNFYKDVFDVALKAQNSGIQIVRSSRVPFGPTNLNGEVDDAKYHFVASLNLNPQKARVLLMLALTKTKDWQKIQQYFNEY
24 海藻糖_合成酶/澱粉酶_TreS P9WQ19 MALACAMTMSASAQMGTNPKWLGDAIFYQIYPSSYMDTDGNGIGDLPGITQKLDYIKSLGVNAIWLNPVFESGWFDGGYDVIDFYKIDPRFGTNTDMVNLVKEAHKRGIKVCLDLVAGHTSTKCPWFKESANGDRNSRYSDYFIWTDSISEADKKEIAERHKEANPASSTHGRYVEMNAKRGKYYEKNFFECQPALNYGFAKPDPNQPWEQPVTAPGPQAVRREMRNIMAFWFDKGVDGFRVDMASSLVKNDWGKKEVSKLWNEMREWKDKNYPECVLISEWSDPAVAIPAGFNIDFMIHFGIKGYPSLFFDRNTPWGKPWPGQDISKDYKFCYFDKAGKGEVKEFVDNFSEAYNATKNLGYIAIPSANHDYQRPNIGTRNTPEQLKVAMTFFLTMPGVPFIYYGDEIGMKYQMDLPSKEGSNERAGTRTPMQWTSGPTAGFSTCNPSQLYFPVDTEKGKLTVEAQQNDPRSLLNYTRELTRLRHSQPALRGNGEWILVSKESQPYPMVYKRTSGGETVVVAINPSDKKVSANIAHLGKAKSLIMTGKASYKTGKTEDAVELNGVSAAVFKIAE
25 核糖醇-5-磷酸_胞苷醯轉移酶 Q720Y7 MNIAVIFAGGSGLRMHTKSRPKQFLDLNGKPIIIYTLELFDNHPGIDAIVVACIESWIPFLEKQLRKFEINKVVKIVPGGESGQASIYNGLCAAEAYIKSKNVASEDTTVLIHDGVRPLITEETITDNINKVAEVGSCITCIPATETLVVKQHDGSLEIPSRADSLIARAPQSFLLSDILTAHRRAIDEKKNDFIDSCTMMSHYGYRLGTIIGPMENIKITTPTDFFVLRAMVKVHEDQQIFGL
26 UDP-Glc: α-D-GlcNAc-二磷酸十一萜醇 B5L3F2 MTEKKSVSIVLCTYNGTKYLQEQLDSILAQTYPLHEIIIQDDGSTDNTWQILEKYEEKYPLIHIYHNEGTHGVNANFLSAMHRTTGDFIAIADQDDIWETDKIANQMTTIGNKLLCSGLTRPFSSDGSFAYFDNRPRNVSIFRMMFLGLPGHTMLFRRELLRMMPPVTHSFFNVSLYDAALSILAASHDSIAFCNKVLVNFRRHADATTYNDYSRSLPSWQNGLYELLWGLRHYHQARSIALPIYRGKLALMEGITTNYHDFIEAKAIMRLETQKGLWAFLRLQYLLTKNHQRLFQTSGGSFIKMIRAWLYPVMQLYMYHHALRRCK
27 UDP-N-乙醯葡萄胺糖 P33038 MESFIIEGGHRLSGTIAPQGAKNEALEVICATLLTTEEVIIRNIPNILDVNNLIKLLQDIGVKVKKLGANDFSFQADEVKLDYLESIDFVKKCSSLRGSVLMIGPLLGRFGKATIAKPGGDKIGRRRLDTHFLGFKNLGARFVRIEDRDVYEIQADKLVGDYMLLDEASVTGTANIIMSAVMAEGTTTIYNAACEPYIQQLCHLLNAMGAKITGIASNLITIEGVTSLHGAEHRILPDMIEVGSFIGMAAMVGDGVRIKDVSIPNLGLILDTFRRLGVQIIEDEDDLIIPRQDHYVIDSFIDGTIMTISDAPWPGLTPDLISVLLVVATQAQGSVLFHQKMFESRLFFVDKLIDMGAQIILCDPHRAVVVGHDHAKKLRAGRMSSPDIRAGIALLIAALTAEGTSRIDNIAQIDRGYENIEGRLNALGAKVQRVEIC
28 感測_蛋白_EvgS P30855 MERSGNFYKAIRLGYILISILIGCMAYNSLYEWQEIEALELGNKKIDELRKEINNINIQMIKFSLLGETILEWNDKDIEHYHARRMAMDSMLCRFKATYPAERIDSVRHLLEDKERQMCQIVQILEQQQAINDKITSQVPVIVQKSVQEQPKKSKRKGFLGIFGKKEEAKPTVTTTMHRSFNRNMRTEQQAQSRRLSVHADSLAARNAELNRQLQGLVVQIDGKVQTDLQKREAEITAMRERSFIQIGGLTGFVILLLVISYIIIHRNANRIKRYKQETADLIERLQQMAKRNEALITSRKKAVHTITHELRTPLTAITGYAGLIQKNFNADKTGMYIRNIQQSSDRMREMLNTLLSFFRLDDGKEQPNFSTCRISSIAHTLESEFMPIAINKGLALTVTNHTDAVVLTDKERILQIGNNLLSNAIKFTENGAVSLTMGYDNGMLKLIVKDTGSGMTEEEQQRVFGAFERLSNAAAKDGFGLGLSIVQRIVTMLGGTIQLKSEKGKGSRFTVEIPMQSAEELPERINKTQIHHNRTLHDIVAIDNDKVLLLMLKEMYAQEGIHCDTCTNAAELMEMIRRKEYSLLLTDLNMPDINGFELLELLRTSNVGNSRIIPIIVTTASGSCNREELLERGFSDCLLKPFSISELMEVSDKCAMKGKQNEKPDFSSLLSYGNESVMLDKLIAETEKEMQSVRDGEQRKDFQELDALTHHLRSSWEILRADQPLRELYKQLHGSAVPDYEALNNAVTAVLDKGSEIIRLAKEERRKYENG
29 磷酸結合_蛋白_PstS Q7A5Q2 MKRSRFYITVGLILSLTLLMSACGQKKAKDGRTDTPTSGTIKFASDESFSPIVEELLQNYQFRYPQAHLLPIYTDDNTGMKLLLDQKVNLFITSHAMTKGEDAILRGKGPIPEVFPIGYDGIAFIVNRSNPDSCITVDDVKKILQGKIAKWNQLNPKNNRGSIEVVFDNKASATLHYVVDSILGGKNIKSENIVAAKNSKSVIDYVNKTPNAIGVIGSNWLNDHRDTTNTTFKKDVTVASISKATVASPSNSWQPYQAYLLDGRYPFVRTIYALLADPHKALPYAFANYIANPIGQMIIFKAGLLPYRGNINIREVEVKNQ
30 雙官能_嘌呤_生物合成_蛋白_PurH P9WHM7 MAGTKRIKTALISVFHKDGLDDLLKKLDEEGVQFLSTGGTQQFIESLGYECQKVEDVTSYPSILGGRVKTLHPKIFGGILARRDNEEDQKQMVEYTIPAIDLVIVDLYPFEQTVASGASAQDIIEKIDIGGISLIRAGAKNFKDVVIVPSKAEYPVLLQLLNTKGAETEIEDRKMFAERAFGVSSHYDTAIHSWFAAE
31 多藥_流出_泵_亞基_AcrA P0AE06 MEEEKGGRIGQRPYILKIITERNYIIIIDMKKAKILLFVTALVAVLTSCGGGQKGLPTSDEYPVITIGASNAQLKTTYPATIKGVQDVEVRPKVSGFITKLNIHEGEYVHAGQVLFVIDNSTYQAAVRQAQAQVNSAQSAVAQAKANVVQANASLNSANAQAATSRLTYNNSQNLYNNKVIGDYELQSAKNTYETAQASVRQAQSGIASAQAAVKQAEAGVRQAQAMLSTAKDNLGFCYVKSPASGYVGSLPFKEDALVSASSAQPVTTISNTSTIEVYFSMTEADVLKLSRTDDGLSNAIKKFPAVSLLLADGSTYNHEGAIVKTSGMIDATTGTINVIARFPNPEHLLKSGGSGKIVIAKNNNRALLIPQEAVTQVQNKMFVYKVDAKDKVHYSEITVDPQNDGINYIVTSGLKMGERIVSKGVSSLEDGAKIKALTPAEYEEAIKKAEKLGENQSSASGFLKTMKGDSK
32 細胞_分裂_蛋白_FtsX Q81X30 MAKRRNKARSHHSLQVVTLCISTAMVLILIGMVVLTVFTSRNLSSYVKENLTVTMILQPDMSTEESAALCQRIRSLHYINSLNFISKEQALKEGTRELGANPAEFAGQNPFTGEIELQLKANYANNDSIKNIERELRTYRGVSDITYPQNLVESVNHTLGKISLVLLVIAILLTIVSFSLMNNTIRLSIYARRFSIHTMKLVGASWGFIRAPFLRRAVMEGLVSALLAIAVLGVGLCLLYDYEPDITKVLSWDVLVITAGVMLAFGVLIATFCSWLSVNKFLRMKAGDLYKI
33 Fe(2+)_轉運子_FeoB Q9PMQ9 MKLSDLKTGETGVIVKVLGHGGFRKRIIEMGFIQGKQVEVLLNAPLRDPVKYKIMGYEVSLRHSEADQIEVISAEEARQLEQAKADNEPQQGALSNNIPDESDHALTPFELTDAANRKSKVINVALVGNPNCGKTSLFNFASGAHERVGNYSGVTVDAKVGRANYEGYEFHLVDLPGTYSLSAYSPEELYVRKQLVEKTPDVVINVIDASNLERNLYLTTQLIDMHVRMVCALNMFDETEQRGDNIDYQKISELFGIPMVPTVFTNGRGVKELFHQVIAVYEGKEDETSQFRHIHINHGHELEGGIKNIQEHLRAYPDICQRYSTRYLAIKLLEHDKDVEELIKPLKDSDEIFKHRDIAAQRVKEETGNESETAIMDAKYGFIHGALEEADYSTGQKKDTYQTTHFIDQILTNKYFGFPIFFLILFIMFTATFVIGQYPMDWIDGGVSWLGDFISSNMPDGPVKDMLVDGIIGGVGAVIVFLPQILILYFFISYMEDSGYMARAAFIMDKLMHKMGLHGKSFIPLIMGFGCNVPAVMATRTIESRRSRLVTMLILPLMSCSARLPIYVMITGSFFALKYRSLAMLSLYVIGILMSVIMSRVFSRFLVKGEDTPFVMELPPYRFPTWKAIGRHTWEKGKQYLKKMGGIILVASIIVWALGYFPLPDKPDMGQQERQEHSFIGQIGHAVEPVFRPQGFNWKLDVGLLAGVGAKEIVASTMGVLYSNDDSFKDDNSFSSEGGKYVKLHKQITQDVANLHGVSYNEAEPIATLTAFCFLLFVLLYFPCIATIAAIKGETGSWGWALFAAGYTTLLAWVVSAIVFQVGMLFIG
34 肺炎鏈球菌溶血素 Q04IN8 MKKNLLKAVLPASLALFAVTFGSCSQDGQLTGTKEDTGERVLDNTREIQNYLRTLPLAPMMSRASDPVPSDDGTTVPVDEGTSKTEEKGVLNGIPGSWVKTTRRYKMTQAFDESFLFDPTSDIVYPGCVLKGGTIANGTYAIITSHETGDVTFSINLSPANPQEARETSATVHNIRKSEYQEVWNKWANMQWKESPITTIESVEKINSQEELATKLGVAVNSPVANGSLNFGFNFNKKKNHILARLIQKYFSVSTDAPKKGNIFESIDKEALDGYQPVYISNINYGRIIYLSVESDEDEKVVDEAINFAMNQIKGVDVSVSADQSLHYRKVLANCDIRITVLGGGQTIQKEVLKGDIDSFQRFLNADIPMEQMSPISFSLRYAVDNSQARVVTSNEFTVTQRDFVPEFKKVRMQLQVLGFSGTNTGPFPNLDREAGLWGSISLSLNGQDNELVKISQSNPFFFNYREKKETMHPIGFGGIVTVEFDKDPNESLEDFVDHQKMTFVSDLHSTRSIYNYNFGRTTFTHTLGTLYTKYKGDDPIFVLESNNKNVKIHTYVKVLDMKFFN
35 聚類:未表徵的蛋白質 G6AG77 MTKFIYAMSLFLLAAISIKAQPIQKTSGCLLHGSVVSSTDATAIAGATVRLYQLKKLVGGTVSDASGNFDVKCPSSGSLQLRITAVGFKEVDTTLNVPTVTPLSIYMRAGKHAMDEVTVTASEKRGMTSTTVIGQTAMEHLQPSSFADLLALLPGGMTKIPALGSANVITLREAGPPSSQYATSSLGTKFVIDGQAIGTDANMQYIAGSFQGDADNSRNHVSYGVDMREIPTDNIEKVEVVRGIPSVKYGELTSGLINITRKRSQSPLLLRLKADEYGKLVSVGKGFLLSGKWNLNVDGGLLDARKEPRNRFETYRRLTFSARLRRKWNLGERYVLEWSGATDYSLNIDNVKTDPEIQIHREDSYRSSYLKMGMNHRLLLRRKALVGLQSVSLAYSASLASDRIHQTEAVALQRDYVVPLAYEGGEYDGLFLPMQYLCDYRVEGKPFYSTLRGETEWLARTSFISHHITAGGEFLLNKNYGRGQIFDITKPLHASTARRPRSYKDIPATDILSFYAEDKATMPIGKHQLTVMAGLRTTQMLNIPASYAVHGKLFTDTRVNVQWDFPSFLGFKSFVSGGLGMMTKMPTVLDLYPDYVYKDITEMNYWDIRPAYKRIHIRTYKLNQVNPDLRPARNKKWEIRLGMDKGAHHFSVTYFHEDMKDGFRSTTTMRPFIYKRYDTSVINPSALTGPPSLASLPVVTDTLLDGYGRTENGSRITKQGIEFQYSSPRIPVIQTRITVNGAWFRTLYENSIPLFRSAPNVVVGTVAIADRYAGYYMSTDKYDKQIFTSNFIFDSYVDKLGLILSATAECFWMSNTKRPATSSTPMGYMDITGTVHPYVEADQSDPYLRWLVLTGTAGQDMDYRERSYMLVNFKATKRFGRHLSLSFFADRVFYVAPDYEVNGFIVRRTFSPYFGMEIGLKI
36 細胞_分裂_ATP-結合_蛋白_FtsE P0A9R7 MLIDFKKVNIYQDERLILKDIDFQATEGEFIYLIGRVGSGKSSLLKTFYGELDIDQEDAEKAEVLGESVLDIKQKRIPALRRQMGIIFQDFQLLHDRSVAKNLKFVLQATGWKDKEKIKQRIKEVLEQVGMIDKAAKMPSELSGGEQQRIAIARAFLNNPKIILADEPTGNLDPETASNIVSILKDTCKNGTTVIMSTHNINLLSQFPGKVYRCMEQALVPVTNEAQTKDLEEDSTSVEPLIEPVLEEEAQAEDSKE
37 二肽/三肽_轉運子 P0C2U3 MFENQPKALYALALANTGERFGYYTMIAVFALFLRANFGLEPGTAGLIYSIFLGLVYFLPLIGGIMADKFGYGKMVTIGIIVMFAGYLFLSVPLGGGTVAFGAMLAALLLISFGTGLFKGNLQVMVGNLYDTPELASKRDSAFSIFYMAINIGALFAPTAAVKIKEWAETSLGYAGNDAYHFSFAVACVSLIVSMGIYYAFRSTFKHVEGGTKKTEKAAAAAVEELTPQQTKERIVALCLVFAVVIFFWMAFHQNGLTLTYFADEFVSPTSTGVQSMAFDVVNLVMIVFIVYSIMALFQSKTTKAKGIACAVILAAIAVLAYKYMNVNGQVEVSAPIFQQFNPFYVVALTPISMAIFGSLAAKGKEPSAPRKIAYGMIVAGCAYLLMVLASQGLLTPHEQKLAKAAGETVPFASANWLIGTYLVLTFGELLLSPMGISFVSKVAPPKYKGAMMGGWFVATAIGNILVSVGGYLWGDLSLTVVWTVFIVLCLVSASFMFLMMKRLEKVA
38 鈣轉運_ATP酶 Q47910 MKKILIFVAGLCMSLAASAQIQRPKLVVGLVVDQMRWDYLYYYYNEYGTDGLRRLVDNGFSFENTHINYAPTVTAIGHSSVYTGSVPAITGIAGNYFFQDDKNVYCCEDPNVKSVGSDSKEGQMSPHRLLASTIGDELQISNDFRSKVIGVALKDRASILPAGHAADAAYWWDTSAGHFVTSTFYTDHLPQWVIDFNEKNHTAPNFNIKTSTQGVTMTFKMAEAALKNENLGKGKETDMLAVSISSTDAIGHVYSTRGKENHDVYMQLDKDLAHFLKTLDEQVGKGNYLLFLTADHGAAHNYNYMKEHRIPAGGWDYRQSVKDLNGYLQGKFGIAPVMAEDDYQFFLNDSLIAASGLKKQQIIDESVEYLKKDPRYLYVFDEERISEVTMPQWIKERMINGYFRGRSGEIGVVTRPQVFGAKDSPTYKGTQHGQPFPYDTHIPFLLYGWNVKHGATTQQTYIVDIAPTVCAMLHIQMPNGCIGTARNMALGN
39 聚-β-1,6-N-乙醯基-D-葡萄胺糖_合成酶 Q5HKQ0 MDRQVFQTDSRQRWNRFKWTLRVLITIAILLGVVFVAMFALEGSPQMPFRHDYRSVVSASEPLLKDNKRAEVYKSFRDFFKEQKMHSNYAKVAARQHRFVGHTDNVTQKYIKEWTDPRMGIRSAWYVNWDKHAYISLKNNLKNLNMVLPEWYFINPKTDRIEARIDQRALKLMRRAHIPVLPMLTNNYNSAFRPEAIGRIMRDSTKRMGMINELVAACKHNGFAGINLDLEELNINDNALLVTLVKDFARVFHANGLYVTQAVAPFNEDYDMQELAKYDDYLFLMAYDEYNAGSQAGPVSSQRWVEKATDWAAKNVPNDKIVLGMATYGYNWAQGQGGTTMSFDQTMATALNAGAKVNFNDDTYNLNFSYQDEDDGTLHQVFFPDAVTTFNIMRFGATYHLAGFGLWRLGTEDSRIWKYYGKDLSWESAARMPIAKIMQLSGTDDVNFVGSGEVLNVTSEPHAGRIGIVLDKDNQLIIEERYLSLPATYTVQRLGKCKEKQLVLTFDDGPDSRWTPKVLSILKHYKVPAAFFMVGLQIEKNIPIVKDVFNQGCTIGNHTFTHHNMIENSDRRSFAELKLTRMLIESITGQSTILFRAPYNADADPTDHEEIWPMIIASRRNYLFVGESIDPNDWQQGVTADQIYKRVLDGVHQEYGHIILLHDAGGDTREPTVTALPRIIETLQREGYQFISLEKYLGMSRQTLMPPIKKGKEYYAMQANLSLAELIYHISDFLTALFLVFLVLGFMRLVFMYVLMIREKRAENRRNYAPIDPLTAPAVSIIVPAYNEEVNIVRTISNLKEQDYPSLKIYLVDDGSKDNTLQRVREVFENDDKVVIISKKNGGKASALNYGIAACSTDYIVCVDADTQLYKDAVSKLMKHFIADKTGKLGAVAGNVKVGNQRNMLTYWQAIEYTTSQNFDRMAYSNINAITVIPGAIGAFRKDVLEAVGGFTTDTLAEDCDLTMSINEHGYLIENENYAVAMTEAPESLRQFIKQRIRWCFGVMQTFWKHRASLFAPSKGGFGMWAMPNMLIFQYIIPTFSPIADVLMLFGLFSGNASQIFIYYLIFLLVDASVSIMAYIFEHESLWVLLWIIPQRFFYRWIMYYVLFKSYLKAIKGELQTWGVLKRTGHVKGAQTIS
40 ATP_合成酶_亞基_β,_鈉_離子_特異性 P29707 MSQINGRISQIIGPVIDVYFDTKGENPEKVLPNIYDALRVKKADGQDLIIEVQQQIGEDTVRCVAMDNTDGLQRGLEVVPTGSPIVMPAGEQIKGRMMNVIGQPIDGMSALQMEGAYPIHREAPKFEDLSTHKEMLQTGIKVIDLLEPYMKGGKIGLFGGAGVGKTVLIMELINNIAKGHNGYSVFAGVGERTREGNDLIRDMLESGVIRYGEKFRKAMDEGKWDLSLVDSEELQKSQATLVYGQMNEPPGARASVALSGLTVAEEFRDHGGKNGEAADIMFFIDNIFRFTQAGSEVSALLGRMPSAVGYQPTLASEMGAMQERITSTKHGSITSVQAVYVPADDLTDPAPATTFTHLDATTELSRKITELGIYPAVDPLGSTSRILDPLIVGKEHYDCAQRVKQLLQKYNELQDIIAILGMDELSDDDKLVVNRARRVQRFLSQPFTVAEQFTGVKGVMVPIEETIKGFNAILNGEVDDLPEQAFLNVGTIEDVKEKAKQLLEATKA
41 聚類:未表徵的蛋白質 G6AGX5 MNPIYKIITSILFCVLSINTMAQDLTGHVTSKADDKPIAYATVTLKENRLYAFTDEKGNYTIKNVPKGKYTVVFSCMGYASQTVVVMVNAGGATQNVRLAEDNLQLDEVQVVAHRKKDEITTSYTIDRKTLDNQQIMTLSDIAQLLPGGKSVNPSLMNDSKLTLRSGTLERGNASFGTAVEVDGIRLSNNAAMGETAGVSTRSVSASNIESVEVVPGIASVEYGDLTNGVVKVKTRRGSSPFIVEGSINQHTRQIALHKGVDLGGNVGLLNFSIEHARSFLDAASPYTAYQRNVLSLRYMNVFMKKSLPLTLEVGLNGSIGGYNSKADPDRSLDDYNKVKDNNVGGNIHLGWLLNKRWITNVDLTAAFTYADRLSESYTNESSNATQPYIHTLTEGYNIAEDYDRNPSANIILGPTGYWYLRGFNDSKPLNYSLKMKANWSKAFGKFRNRLLVGGEWTSSMNRGRGTYYADMRYAPSWREYRYDALPSLNNIAIYAEDKLSMDVNERQNAELTAGIREDITSIPGSEYGSVGSFSPRMNARYVFRFGQNSWLNSMTLHAGWGRSVKIPSFQVLYPSPSYRDMLAFASTSDADNRSYYAYYTYPSMARYNANLKWQRADQWDLGVEWRTKIADVSLSFFRSKVSNPYMATDVYTPFTYKYTSPAMLQRSGIAVADRRFSIDPQTGIVTVSDASGVKSPVTLGYEERNTYVTNTRYVNADALQRYGLEWIVDFKQIKTLRTQVRLDGKYYHYKAQDETLFADVPVGLNTRQSDGRLYQYVGYYRGGAATTTNYTANASASNGSVSGQVDLNATITTHIPKIRLIVALRLESSLYAFSRATSSRGYVVSSGNEYFGVPYDDKTENQTVIVYPEYYSTWDAPDVLIPFAEKLRWAETNDRGLFNDLAQLVVRTNYPYTLNPNRLSAYWSANLSVTKEIGRHVSVSFYANNFFNTLSQVHSTQTGLETSLFGSGYVPSFYYGLSLRLKI
在一些實施方式中,普雷沃菌屬細菌係不含或基本上不含一種或多種(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或更多種)表2中所列的蛋白質和/或一種或多種(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或更多種)編碼表2中所列的蛋白質的基因之普雷沃菌屬細菌的菌株。在一些實施方式中,普雷沃菌屬細菌不含表2中所列的所有蛋白質和/或編碼表2中所列的蛋白質的所有基因。 [表2]:其他普雷沃菌蛋白
Seq. ID. No. 名稱 Uniprot ID 胺基酸序列
42 UDP-Gal: α-D-GlcNAc-二磷酸十一萜醇 Q03084 MERIDISVLMAVYKKDNPAFLRESLESIFSQTVEAAEVVLLEDGPLTDALYDVIKSYEAIYSTLKVVSYPENRGLGKTLNDGLLLCKYNLVARMDADDICKPNRLEMEYNWLKSHEDYDVIGSWVDEFTDNKTRVKSIRKVPEAYDEIKNYAQYRCPINHPTAMYRKAAVLAVGGYLTEYFPEDYFLWLRMLNNGSKFYNIQESLLWFRYSEETVAKRGGWAYACDEVRILVRMLKMGYIPFHVFCQSVVIRFTTRVMPLPIRQRLYNLIRKT
43 ATP_合成酶_亞基_β A1B8P0 MSQINGRISQIIGPVIDVYFDTKGENPEKVLPKIHDALRVKRANGQDLIIEVQQHIGEDTVRCVAMDNTDGLQRNLEVVPTGSPIVMPAGDQIKGRMMNVIGQPIDGMEALSMEGAYPIHREAPKFEDLSTHKEMLQTGIKVIDLLEPYMKGGKIGLFGGAGVGKTVLIMELINNIAKGHNGYSVFAGVGERTREGNDLIRDMLESGVIRYGEKFRKAMDEGKWDLSLVDQEELQKSQATLVYGQMNEPPGARASVALSGLTVAEEFRDHGGKNGEAADIMFFIDNIFRFTQAGSEVSALLGRMPSAVGYQPTLASEMGTMQERITSTKHGSITSVQAVYVPADDLTDPAPATTFTHLDATTELSRKITELGIYPAVDPLGSTSRILDPLIVGKDHYECAQRVKQLLQHYNELQDIIAILGMDELSDEDKLVVNRARRVQRFLSQPFTVAEQFTGVKGVMVPIEETIKGFNAILNGEVDDLPEQAFLNVGTIEDVKEKAKRLLEATK
44 細胞_分裂_ATP-結合_蛋白_FtsE O05779 MPIGNGQKYQLTIINHTEIIMLIDYKKVNIYQDERLILKDVDFQAETGEFIYLIGRVGSGKSSLLKTIYGELDIDSEDAEKAVVLDESMPNIKRSRIPALRKQMGIIFQDFQLLHDRSVAKNLKFVLQATGWTSKQKIERRIEEVLAQVGMTDKKNKMPSELSGGEQQRIAIARALLNTPKIIIADEPTGNLDPETAANIVSILKDSCQAGTTVIMSTHNINLIDQFPGKVYRCHEGELHQLTDKKEVSELAEETAPVETIDEPEQND
45 氯化血紅素_轉運_系統_透過酶_蛋白_HmuU Q56992 MKRNILLFICLATSILLLFGLNLTTGSVQIPFADILDILCGRFIGKESWEYIILENRLPQTLTAILCGASLSVCGLMLQTAFRNPLAGPDVFGISSGAGLGVALVMLLLGGTVSTSIFTVSGFLAILTAAFVGAIAVTALILFLSTLVRNSVLLLIVGIMVGYVSSSAVSLLNFFASEEGVKSYMVWGMGNFGAVSMNHIPLFSILCLIGIIASFLLVKPLNILLLGPQYAESLGISTRQIRNILLVVVGLLTAITTAFCGPISFIGLAIPHIARLLFRTENHQILLPGIVLSGAAIALLCNFICYLPGESGIIPLNAVTPLIGAPIIIYVIIQRR
46 己糖醛酸_轉運子 O34456 MKKYYPWVLVALLWFVALLNYMDRQMLSTMQEAMKVDIAELNHAEAFGALMAVFLWIYGIVSPFAGIIADRVNRKWLVVGSIFVWSAVTYLMGYAESFDQLYWLRAFMGISEALYIPAALSLIADWHEGKSRSLAIGIHMTGLYVGQAVGGFGATLAAMFSWHAAFHWFGIIGIVYSLVLLLFLKENPKHGQKSVLQGETKPSKNPFRGLSIVFSTWAFWVILFYFAVPSLPGWATKNWLPTLFANSLDIPMSSAGPMSTITIAVSSFIGVIMGGVISDRWVQRNLRGRVYTSAIGLGLTVPALMLLGFGHSLVSVVGAGLCFGIGYGMFDANNMPILCQFISSKYRSTAYGIMNMTGVFAGAAVTQVLGKWTDGGNLGNGFAILGGIVVLALVLQLSCLKPTTDNME
47 1,4-α-葡聚糖_分枝_酶_GlgB P9WN45 MVTKKTTTKKAPVKKTSAKTTKVKEPSHIGLVKNDAYLAPYEDAIRGRHEHALWKMNQLTQNGKLTLSDFANGHNYYGLHQTADGWVFREWAPNATEIYLVGDFNGWNEQEAYQCHRIEGTGNWELTLPHDAMQHGQYYKMRVHWEGGEGERIPAWTQRVVQDEASKIFSAQVWAPAEPYVWEKKTFKPQTSPLLIYECHIGMAQDEEKVGTYNEFREKVLPRIIKDGYNAIQIMAIQEHPYYGSFGYHVSSFFAASSRFGTPEELKALIDEAHKNGIAVIMDIVHSHAVKNEVEGLGNLAGDPNQYFYPGERHEHPAWDSLCFDYGKDEVLHFLLSNCKYWLEEYHFDGFRFDGVTSMLYYSHGLGEAFCNYADYFNGHQDDNAICYLTLANCLIHEVNKNAVTIAEEVSGMPGLAAKFKDGGYGFDYRMAMNIPDYWIKTIKELPDEAWKPSSIFWEIKNRRSDEKTISYCESHDQALVGDKTIIFRLVDADMYWHFRKGDETEMTHRGIALHKMIRLATIAAINGGYLNFMGNEFGHPEWIDFPREGNGWSHKYARRQWNLVDNEELCYHLLGDFDRKMLEVITSEKKFNETPIQEIWHNDGDQILAFSRGELVFVFNFSPSHSYSDYGFLVPEGSYNVVLNTDAREFGGFGFADDTVEHFTNSDPLYEKDHKGWLKLYIPARSAVVLRKK
48 聚類:YihY家族蛋白質 D9RW24 MKIDIERIKYFLTVGMFMKTEHSSKRRNMLIRQFQKFYLTVKFFFVRDHAASTAQLSFSTIMAIVPIASMIFAIANGFGFGQFLEKQFREMLSAQPEAATWLLKLTQSYLVHAKTGLFIGIGLMIMLYSVFSLIRTVETTFDNIWQVKDSRPISRIVIDYTALMFLVPISIIILSGLSIYFYSFVENLNGLRFLGTIASFSLRYLVPWAILTLMFIVLYVFMPNAKVKITKTVAPAMIASIAMLCLQAVYIHGQIFLTSYNAIYGSFAALPLFMLWILASWYICLFCAELCYFNQNLEYYECLIDTEDICHNDLLILCATVLSHICQRFANDQKPQTALQIKTETHIPIRVMTDILYRLKEVNLISENFSPTSDEVTYTPTHDTNNITVGEMIARLESTPASDFALLGFSPKKAWNHDIYDRVGSIREIYLNELKSINIKELISYSEN
49 莢膜_生物合成_蛋白_CapA P19579 MMKRPSIARVVKVIICLLTPILLSFSGIGDNDIDKKKSTSKEVDDTLRIVITGDLLLDRGVRQKIDMAGVDALFSPTIDSLFHSSNYVIANLECPVTKIRERVFKRFIFRGEPEWLPTLRRHGITHLNLANNHSIDQGRNGLLDTQEQIKKAGMIPIGAGKNMEEAAEPVLISTSPRHVWVISSLRLPLENFLYLPQKPCVSQESIDSLIMRVKRLRATDKNCYILLILHWGWEHHFRATPQQREDAHKLIDAGADAIVGHHSHTLQTIETYRGKPIYYGIGNFIFDQRKPMNSRACLVELSITAEKCKAKALPIEIKNCTPYLSK
50 肽聚醣_脫乙醯基酶 B5ZA76 MILLSFDTEEFDVPREHGVDFSLEEGMKVSIEGTNRILDILKANNVCATFFCTGNFAELAPEVMERIKNEGHEVACHGVDHWQPKPEDVFRSKEIIERVTGVKVAGYRQPRMFPVSDEDIEKAGYLYNSSLNPAFIPGRYMHLTTSRTWFMQGKVMQIPASVSPHLRIPLFWLSMHNFPEWFYLRLVRQVLRHDGYFVTYFHPWEFYDLKSHPEFKMPFIIKNHSGHELEQRLDRFIKAMKADKQEFITYVDFVNRQKK
51 反丁烯二酸_還原酶_鐵-硫_亞基 P0AC47 MAKNISFTIKYWKQNGPQDQGHFDTHEMKNIPDDTSFLEMLDILNEELIAAGDEPFVFDHDCREGICGMCSLYINGTPHGKTERGATTCQLYMRRFNDGDVITVEPWRSAGFPVIKDCMVDRTAFDKIIQAGGYTTIRTGQAQDANAILISKDNADEAMDCATCIGCGACVAACKNGSAMLFVSSKVSQLALLPQGKPEAAKRAKAMVAKMDEVGFGNCTNTRACEAVCPKNEKIANIARLNREFIKAKFAD
52 絲胺酸/蘇胺酸-蛋白_激酶_PknH P9WI71 MSENKLSTNEQAQTADAPVKASYTEYKVIPSQGYCMIVKCRKGDQTVVLKTLKEEYRERVLLRNALKREFKQCQRLNHSGIVRYQGLVEVDGYGLCIEEEYVEGRTLQAYLKENHTDDEKIAIINQIADALRYAHQQGVIHRNLKPSNVLVTTQGDYVKLIDFSVLSPEDVKPTAETTRFMAPEMKDETLTADATADIYSLGTIMKVMGLTLAYSEVIKRCCAFKRSDRYSNVDELLADLNNEGSSFSMPKIGKGTVVLGLIIAVVIGIGALLYNYGGALIDQVGKIDVSSVFSSDAETAPEDTVKVNTAEQSDSLSTEAEAPAIGKLAFMNRMKPALYKDLDNIFEKNSADKAKLTKAIKTYYRGLIQANDTLDNEQRAEVDRVFGDYVKQKKAALN
53 羧基-末端_加工_蛋白酶_CtpA O34666 MRKYICLLLFYLFTFLPLSAQQGNDSPLRKLQLAEMAIKNFYVDSVNEQKLVEDGIRGMLEKLDPHSTYTDAKETKAMNEPLQGDFEGIGVQFNMIEDTLVVIQPVVNGPSQKVGILAGDRIVSVNDSTIAGVKMARIDIMKMLRGKKGTKVKLGVVRRGVKGVLTFVVTRAKIPVHTINASYMIRPNVGYIRIESFGMKTHDEFMSAVDSLKKKGMKTLLLDLQDNGGGYLQSAVQISNEFLKNNDMIVYTEGRRARRQNFKAIGNGRLQDVKVYVLVNELSASAAEIVTGAIQDNDRGTVVGRRTFGKGLVQRPFDLPDGSMIRLTIAHYYTPSGRCIQKPYTKGDLKDYEMDIEKRFKHGELTNPDSIQFSDSLKYYTIRKHRVVYGGGGIMPDNFVPLDTTKFTRYHRMLAAKSIIINAYLKYADANRQALKAQYSSFDAFNKGYVVPQSLLDEIVAEGKKEKIEPKDAAELKATLPNIALQIKALTARDIWDMNEYFRVWNTQSDIVNKAVALATGK
54 聚類:未表徵的蛋白質 D9RRG3 MKLTEQRSSMLHGVLLITLFACAAFYIGDMGWVKALSLSPMVVGIILGMLYANSLRNNLPDTWVPGIAFCGKRVLRFGIILYGFRLTFQDVVAVGFPAIIVDAIIVSGTILLGVLVGRLLKMDRSIALLTACGSGICGAAAVLGVDGAIRPKPYKTAVAVATVVIFGTLSMFLYPILYRAGIFDLSPDAMGIFAGSTIHEVAHVVGAGNAMGAAVSNSAIIVKMIRVMMLVPVLLVIAFFVAKNVAERDDEAGGSRKINIPWFAILFLVVIGFNSLNLLPKELVDFINTLDTFLLTMAMSALGAETSIDKFKKAGFKPFLLAAILWCWLIGGGYCLAKYLVPVLGVAC
55 聚類:Cna蛋白B型結構域蛋白 X6Q2J4 MNKQFLLAALWLSPLGLYAHKANGIGAVTWKNEAPKERMIRGIDEDKTHQRFTLSGYVKDRNGEPLINATIYDLTTRQGTMTNAYGHFSLTLGEGQHEIRCSYVGYKTLIETIDLSANQNHDIILQNEAQLDEVVVTTDLNSPLLKTQTGKLSLSQKDIKTEYALLSSPDVIKTLQRTSGVADGMELASGLYVHGGNGDENLFLLDGTPLYHTNHSLGLFSSFNADVVKNVDFYKSGFPARYGGRLSSVIDVRTADGDLYKTHGSYRIGLLDGAFHIGGPIRKGKTSYNFGLRRSWMDLLTRPAFAIMNHKSDNEDKLSMSYFFHDLNFKLTNIFNERSRMSLSVYSGEDRLDAKDEWHSNNSSGYNDVDIYVNRFHWGNFNAALDWNYQFSPKLFANFTAVYTHNRSTVSSSDEWRFTRPGEKEQLTLTSHGYRSSIDDIGYRAAFDFRPSPRHHIRFGQDYTYHRFQPQTYNRFDNYQTNSEAKADTIATHSYNKNVAHQLTFYAEDEMTLNEKWSLNGGVNADVFHISGKTFATLSPRLSMKFQPTERLSLKASYTLMSQFVHKIANSFLDLPTDYWVPTTARLHPMRSWQVAAGAYMKPNKHWLLSLEAYYKRSSHILQYSSWAGLEPPAANWDYMVMEGDGRSYGVELDADYNVSNLTLHGSYTLSWTQKKFDDFYDGWYYDKFDNRHKLTLTGRWNITKKIAAFAAWTFRTGNRMTIPTQYIGLPDVPAQEQGGLTFNSSDDNTLNFAYEKPNNVILPAYHRLDIGFDFHHTTKKGHERIWNLSFYNAYCHLNSLWVRVKIDSNNQMKIRNIAFIPVIPSFSYTFKF
56 聚-β-1,6-N-乙醯基-D-葡萄胺糖_合成酶 P75905 MSKQVFQTDSRQRWSYFKWTLRVILTILSLLGIVFLAMFALEGSPQMPFRHDYRNAVTAASPYTKDNKTAKLYKSFRDFFKEKKMHNNYAKATIKKQRFIGKADSVTQKYFREWDDPRIGVRSAWYVNWDKHAYISLKNNIKHLNMVLPEWFFINPKTDKVEYRIDKQALRLMRRTGIPVLPMLTNNYNSDFHPEAIGRIMRDEKKRMALINEMVRTCRHYGFAGINLDLEELNIQDNDLLVELLKDFSRVFHANGLYVTQAVAPFNEDYNMQELAKYNDYLFLMAYDEHNIESQPGAVSSQRWVEKATDWAAKNVPNDKIVLGMATYGYDWANGEGGTTVSFDQTMAIAQDADAKVKFDDDTYNVNFSYQNTDDGKIHHVFFTDAATTFNIMRFGAEYHLAGYGLWRLGTEDKRIWRFYGKDMSWENVARMSVAKLMQLNGTDDVNFVGSGEVLEVTTEPHPGDISIRIDKDNRLISEEYYRALPSTYTIQRLGKCKDKQLVITFDDGPDSRWTPTVLSTLKKYNVPAAFFMVGLQMEKNLPLVKQVYEDGHTIGNHTFTHHNMIENSDRRSYAELKLTRMLIESVTGHSTILFRAPYNADADPTEHEEIWPMIVASRRNYLFVGESIDPNDWEPNVTSDQIYQRVIDGVHHEDGHIILLHDAGGSSRKPTLDALPRIIETLQHEGYQFISLEQYLGMGKQTLMPEINKGKAYYAMQTNLWLAEMIYHVSDFLTALFLVFLALGMMRLIFMYVLMIREKRAENRRNYAPIDAATAPAVSIIVPGYNEEVNIVRTITTLKQQDYPNLHIYFVDDGSKDHTLERVHEAFDNDDTVTILAKKNGGKASALNYGIAACRSEYVVCIDADTQLKNDAVSRLMKHFIADTEKRVGAVAGNVKVGNQRNMLTYWQAIEYTSSQNFDRMAYSNINAITVVPGAIGAFRKEVIEAVGGFTTDTLAEDCDLTMSINEHGYIIENENYAVALTEAPETLRQFVKQRIRWCFGVMQAFWKHRSSLFAPSKKGFGLWAMPNMLIFQYIIPTFSPLADVLMLIGLFTGNALQIFFYYLIFLVIDASVSIMAYIFEGERLWVLLWVIPQRFFYRWIMYYVLFKSYLKAIKGELQTWGVLKRTGHVKG
57 細胞_分裂_蛋白_FtsX O34876 MAKKRNKARSRHSLQVVTLCISTAMVLMLIGIVVLTGFTSRNLSSYVKENLTITMILQPDMNTEESAALCERIRTLHYINSLNFISKEQALKDGTKELGANPAEFAGENPFTGEIEVQLKANYANNDSIRNIVQQLRTYRGVSDITYPQSLVESVNQTLGKISLVLLVIAVLLTIISFSLINNTIRLSIYAHRFSIHTMKLVGGSWSFIRAPFLRRAVLEGLVSALLAIAVLGIGICLLYEKEPEITKLLSWDALIITAIVMLAFGVIIATFCAWLSVNKFLRMKAGDLYKI
58 UDP-2,3-二醯基葡萄胺糖_水解酶 P44046 MKNIYFLSDAHLGSLAIDHRRTHERRLVRFLDSIKHKAAAVYLLGDMFDFWNEYKYVVPKGFTRFLGKISELTDMGVEVHFFTGNHDLWTYGYLEKECGVILHRKPITTEIYDKVFYLAHGDGLGDPDPMFRFLRKVFHNRFCQRLLNFFHPWWGMQLGLNWAKRSRLKRKDGKEVPYLGEDKEYLVQYTKEYMSTHKDIDYYIYGHRHIELDLTLSRKARLLILGDWIWQFTYAVFDGEHMFLEEYVEGESKP
59 聚-β-1,6-N-乙醯基-D-葡萄胺糖_合成酶 P75905 MVGLDVLCYFIHAKGREKECYFERIIYQITCHSRTKCYLCNIMKYSIIVPVFNRPDEVEELLESLLSQEEKDFEVVIVEDGSQIPCKEVCDKYADKLDLHYYSKENSGPGQSRNYGAERAKGEYLLILDSDVVLPKGYICAVSEELKREPADAFGGPDCAHESFTDTQKAISYSMTSFFTTGGIRGGKKKLDKFYPRSFNMGIRRDVYQELGGFSKMRFGEDIDFSIRIFKAGKRCRLFPEAWVWHKRRTDFRKFWKQVYNSGIARINLYKKYPESLKLVHLLPMVFTVGTALLVLMILFGLFLQLFPIINVFGSVFIMMGLMPLVLYSVIICVDSTMQNNSLNIGLLSIEAAFIQLTGYGCGFISAWWKRCVCGMDEFAAYEKNFYK
60 烯醇酶 Q8DTS9 MKIEKVHAREIMDSRGNPTVEVEVTLENGVMGRASVPSGASTGENEALELRDGDKNRFLGKGVLKAVENVNNLIAPALKGDCVLNQRAIDYKMLELDGTPTKSKLGANAILGVSLAVAQAAAKALNIPLYRYIGGANTYVLPVPMMNIINGGAHSDAPIAFQEFMIRPVGAPSEKEGIRMGAEVFHALAKLLKKRGLSTAVGDEGGFAPKFDGIEDALDSIIQAIKDAGYEPGKDVKIAMDCAASEFAVCEDGKWFYDYRQLKNGMPKDPNGKKLSADEQIAYLEHLITKYPIDSIEDGLDENDWENWVKLTSAIGDRCQLVGDDLFVTNVKFLEKGIKMGAANSILIKVNQIGSLTETLEAIEMAHRHGYTTVTSHRSGETEDTTIADIAVATNSGQIKTGSMSRTDRMAKYNQLIRIEEELGACAKYGYAKLK
61 外_膜_溢出_蛋白_BepC Q8G0Y6 MKKLFTIAMLLGVTLGIHAQEVYSLQKCRELALQNNRQLKVSRMTVDVAENTRKAAKTKYLPRVDALAGYQHFSREISLLSDDQKNAFSNLGTNTFGQLGGQIGQNLTSLAQQGILSPQMAQQLGQLFSNVATPLTQVGNNIGQSINDAFRSNTKNVYAGGIVVNQPIYMGGAIKAANDMAAIGEQVAQNNISLKRQLVLYGVDNAYWLAISLKKKEALAIRYRDLAQKLNEDVKKMIREGVATRADGLKVEVAVNTADMQIARIQSGVSLAKMALCELCGLELNGDIPLSDEGDADLPPTPSTQFDNYTVSSSDTTGLNEARPELRLLQNAVDLSIQNTKLIRSLYMPHVLLTAGYSVSNPNLFNGFQKRFTDLWNIGITVQVPVWNWGENKYKVRASKTATTIAQLEMDDVRKKIDLEIEQNRLRLKDANKQLATSQKNMAAAEENLRCANVGFKEGVMTVTEVMAAQTAWQTSRMAIIDAEISVKLAQTGLQKALGGL
62 磷酸乙醇胺_轉移酶_CptA Q7CPC0 MKRTFVTKMVKPIEENSLFFMFMLLVGAFTNVSHRNVFGYIELIADVYIICFLLSLCQRTIRQGLVIMLSSVIYVVAIIDTCCKTLFDTPITPTMLLLAQETTGREATEFFLQYLNLKLFFSAADIILFLAFCHIVMAVKKMKFSTSYLKQPFVAFVLMFTIFVGMALSIYDKVQLYTVKNLSGLEVAVTNGFAHLYHPVERIVYGLYSNHLIAKQVDGVIMANQQIKVDSCSFTSPTIVLVIGESANRHHSQLYGYPLPTTPYQLAMKNGKDSLAVFTNVVSPWNLTSKVFKQIFSLQSVDEKGDWSKYVLFPAVFKKAGYHVSFLSNQFPYGINYTPDWTNNLVGGFFLNHPQLNKQMFDYRNVTIHNYDEDLLNDYKEIISYKKPQLIIFHLLGQHFQYSLRCKSNMKKFGIKDYKRMDLTDKEKQTIADYDNATLYNDFVLNKIVEQFRNKDAIIVYLSDHGEDCYGKDVNMAGRLTEVEQINLKKYHEEFEIPFWIWCSPIYKQRHRKIFTETLMARNNKFMTDDLPHLLLYLAGIKTKDYCEERNVISPSFNNNRRRLVLKTIDYDKALYQ
63 二肽_及_三肽_透過酶_B P36837 MFKNHPKGLLQAAFSNMGERFGYYIMNAVLALFLCSKFGLSDETSGLIASLFLAAIYVMSLVGGVIADRTQNYQRTIESGLVVMALGYVALSIPVLATPENNSYLLAFTIFALVLIAVGNGLFKGNLQAIVGQMYDDFETEAAKVSPERLKWAQGQRDAGFQIFYVFINLGALAAPFIAPVLRSWWLGRNGLTYDAALPQLCHKYINGTIGDNLGNLQELATKVGGNSADLASFCPHYLDVFNTGVHYSFIASVVTMLISLIIFMSSKKLFPMPGKKEQIVNVEYTDEEKASMAKEIKQRMYALFAVLGISVFFWFSFHQNGQSLSFFARDFVNTDSVAPEIWQAVNPFFVISLTPLIMWVFAYFTKKGKPISTPRKIAYGMGIAGFAYLFLMGFSLVHNYPSAEQFTSLEPAVRATMKAGPMILILTYFFLTVAELFISPLGLSFVSKVAPKNLQGLCQGLWLGATAVGNGFLWIGPLMYNKWSIWTCWLVFAIVCFISMVVMFGMVKWLERVTKS
64 C4-二羧酸_轉運_蛋白_2 Q9I4F5 MQKKIKIGLLPRVIIAILLGLFLGYYLPDPAVRVFLTFNSIFSQFLGFMIPLIIIGLVTPAIAGIGKGAGKLLLATVAIAYVDTIVAGGLSYGTGTWLFPSMIASTGGAIPHIDKATELTPYFTINIPAMVDVMSSLVFSFIAGLGIAYGGLRTMENLFNEFKTVIEKVIEKAIIPLLPLYIFGVFLSMTHNGQARQVLLVFSQIIIVILVLHVLILIYEFCIAGAIVKHNPFRLLWNMLPAYLTALGTSSSAATIPVTLKQTVKNGVSEEVAGFVVPLCATIHLSGSAMKITACALTICMLTDLPHDPGLFIYFILMLAIIMVAAPGVPGGAIMAALAPLSSILGFNEEAQALMIALYIAMDSFGTACNVTGDGAIALAVNKFFGKKKETSILS
65 內_膜_蛋白_YnbA P76090 MISVYSIKPQFQRVLTPILELLHRAKVTANQITLWACVLSLVIGILFWFAGDVGTWLYLCLPVGLLIRMALNALDGMMARRYNQITRKGELLNEVGDVVSDTIIYFPLLKYHPESLYFIVAFIALSIINEYAGVMGKVLSAERRYDGPMGKSDRAFVLGLYGVVCLFGINLSGYSVYIFGVIDLLLVLSTWIRIKKTLKVTRNSQTPE
66 2',3'-環-核苷酸 P08331 MKLSTILLSIMLGLSSSTMAQQKDVTIKLIETTDVHGSFFPYDFITRKPKSGSMARVYTLVEELRKKDGKDNVYLLDNGDILQGQPISYYYNYVAPEKTNIAASVLNYMGYDVATVGNHDIETGHKVYDKWFKELKFPILGANIIDTKTNKPYILPYYTIKKKNGIKVCVIGMLTPAIPNWLKESIWSGLRFEEMVSCAKRTMAEVKTQEKPDVIVGLFHSGWDGGIKTPEYDEDASKKVAKEVPGFDIVFFGHDHTPHSSIEKNIVGKDVICLDPANNAQRVAIATLTLRPKTVKGKRQYTVTKATGELVDVKELKADDAFIQHFQPEIDAVKAWSDQVIGRFENTIYSKDSYFGNSAFNDLILNLELEITKADIAFNAPLLFNASIKAGPITVADMFNLYKYENNLCTMRLTGKEIRKHLEMSYDLWCNTMKSPEDHLLLLSSTQNDAQRLGFKNFSFNFDSAAGIDYEVDVTKPDGQKVRILRMSNGEPFDENKWYTVAVNSYRANGGGELLTKGAGIPRDSLKSRIIWESPKDQRHYLMEEIKKAGVMNPQPNHNWKFIPETWTVPAAARDRKLLFGE
67 Fe(2+)_轉運子_FeoB P33650 MKLSELKTGETGVIVKVSGHGGFRKRIIEMGFIKGKTVEVLLNAPLQDPVKYKIMGYEVSLRHSEADQIEVLSDVKTHSVGNEEEQEDNQLEMDSTTYDSTDKELTPEKQSDAVRRKNHTINVALVGNPNCGKTSLFNFASGAHERVGNYSGVTVDAKVGRAEFDGYVFNLVDLPGTYSLSAYSPEELYVRKQLVDKTPDVVINVIDSSNLERNLYLTTQLIDMHIRMVCALNMFDETEQRGDHIDAQKLSELFGVPMIPTVFTNGRGVKELFRQIIAVYEGKEDESLQFRHIHINHGHEIENGIKEMQEHLKKYPELCHRYSTRYLAIKLLEHDKDVEQLVSPLGDSIEIFNHRDTAAARVKEETGNDSETAIMDAKYGFINGALKEANFSTGDKKDTYQTTHVIDHVLTNKYFGFPIFFLVLLVMFTATFVIGQYPMDWIEAGVGWLGEFISKNMPAGPVKDMIVDGIIGGVGAVIVFLPQILILYFFISYMEDCGYMSRAAFIMDRLMHKMGLHGKSFIPLIMGFGCNVPAVMATRTIESRRSRLITMLILPLMSCSARLPIYVMITGSFFALKYRSLAMLSLYIIGVLMAVAMSRLFSAFVVKGEDTPFVMELPPYRFPTWKAIGRHTWEKGKQYLKKMGGIILVASIIVWALGYFPLPDDPNMDNQARQEQSYIGRIGKAVEPVFRPQGFNWKLDVGLLSGMGAKEIVASTMGVLYSNDGSFSDDNGYSSETGKYSKLHNLITKDVATMHHISYEEAEPIATLTAFSFLLFVLLYFPCVATIAAIKGETGSWGWALFAAGYTTALAWIVSAVVFQVGMLFM
68 UDP-N-乙醯葡萄胺糖 P9WJM1 MESFIIEGGHQLSGTIAPQGAKNEALEVICATLLTSEEVIIRNVPDILDVNNLIKLLQDIGVKVKKLAPNEFSFQADEVNLDYLESSDFVKKCSSLRGSVLMIGPLLGRFGKATIAKPGGDKIGRRRLDTHFLGFKNLGAHFGRVEDRDVYEIQADKLVGTYMLLDEASITGTANIIMAAVLAEGTTTIYNAACEPYIQQLCKMLNAMGAKISGIASNLITIEGVKELHSADHRILPDMIEVGSFIGIAAMIGDGVRIKDVSVPNLGLILDTFHRLGVQIIVDNDDLIIPRQDHYVIDSFIDGTIMTISDAPWPGLTPDLISVLLVVATQAQGSVLFHQKMFESRLFFVDKLIDMGAQIILCDPHRAVVVGHDNAKKLRAGRMSSPDIRAGIALLIAALTAQGTSRIDNIVQIDRGYENIEGRLNALGAKIQRAEVC
69 核糖醇-5-磷酸_胞苷醯轉移酶 Q8RKI9 MNIAVIFAGGSGLRMHTKSRPKQFLDLNGKPIIIYTLELFDNHPNIDAIVVACIESWIPFLEKQLRKFEINKVVKIIPGGKSGQESIYKGLCAAEEYAQSKGVSNEETTVLIHDGVRPLITEETITDNIKKVEEVGSCITCIPATETLIVKQADDALEIPSRADSFIARAPQSFRLIDIITAHRRSLAEGKADFIDSCTMMSHYGYKLGTIIGPMENIKITTPTDFFVLRAMVKVHEDQQIFGL
在一些實施方式中,該等普雷沃菌屬細菌來自包含表1中所列的蛋白質中的一種或多種且不含或基本上不含表2中所列的一種或多種蛋白質的普雷沃菌屬細菌之菌株。在一些實施方式中,該等普雷沃菌屬細菌來自包含表1中所列的所有蛋白質和/或編碼表1中所列的蛋白質的所有基因,且不含表2中所列的所有蛋白質和/或編碼表2中所列的蛋白質的所有基因的普雷沃菌屬細菌之菌株。藥物組成物
在某些實施方式中,本文提供了包含普雷沃菌屬細菌(例如本文所述之普雷沃菌屬細菌)之藥物組成物,例如用於治療或預防TH 2介導的病症(例如異位性皮炎、氣喘和/或過敏)之方法之藥物組成物。在一些實施方式中,該普雷沃菌屬細菌組成物包含普雷沃菌屬細菌和/或本文所述之細菌菌株與藥學上可接受的載體之組合。在一些實施方式中,該普雷沃菌屬細菌組成物包含本文所述之單個普雷沃菌屬細菌菌株和藥學上可接受之載體。
在一些實施方式中,該藥物組成物包含普雷沃菌屬細菌和一種或多種(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多種)細菌菌株或物種,例如除普雷沃菌屬以外的菌株或物種。在一些實施方式中,該藥物組成物包含普雷沃菌屬細菌。在一些實施方式中,該藥物組成物包含凍乾的普雷沃菌屬細菌。在一些實施方式中,該藥物組成物包含γ照射的普雷沃菌屬細菌。在一些實施方式中,該藥物組成物包含活的普雷沃菌屬細菌。
在一些實施方式中,為定量細菌樣本中存在的普雷沃菌屬細菌之數量,可使用電子顯微術(例如,超薄冷凍切片的EM)以觀測細菌並計數它們的相對數量。可替代地,可使用奈米顆粒跟蹤分析(NTA)、庫爾特計數或動態光散射(DLS)或該等技術之組合。NTA及庫爾特計數器計數顆粒並顯示它們的尺寸。DLS給出顆粒的粒度分佈,而非濃度。細菌通常具有1至2 um(微米)的直徑。完整範圍係0.2至20 um。來自庫爾特計數及NTA的組合結果可揭示給定樣本中的細菌數量。庫爾特計數揭示具有0.7至10 um的直徑的顆粒的數量。就大多數細菌樣本而言,庫爾特計數器單獨可揭示細菌數量。對於NTA而言,可以從瑪律文帕納科公司(Malvern Panalytical)獲得Nanosight儀器。例如,NS300可以觀測並測量尺寸在10-2000 nm範圍內的懸浮顆粒。NTA允許對例如直徑為50-1000 nm的顆粒的數量進行計數。DLS揭示具有於1 nm - 3 um的近似範圍內的不同直徑的顆粒之分佈。
在一些實施方式中,可以基於顆粒計數來定量普雷沃菌屬細菌。例如,可以使用NTA測量普雷沃菌屬細菌的總顆粒含量。
在一些實施方式中,可以基於總細胞計數(TCC)(例如,由庫爾特計數器確定)對普雷沃菌屬細菌進行定量。
在一些實施方式中,可以使用平板計數測定(例如,藉由產生細菌的連續稀釋液,使它們在合適的培養基上生長,然後計數菌落數量)對普雷沃菌屬細菌進行定量。
在一些實施方式中,可以基於蛋白質、脂質或碳水化合物的量來對普雷沃菌屬細菌進行定量。例如,可以使用布拉德福德測定或BCA測定來測量普雷沃菌屬細菌製劑之總蛋白含量。
在一些實施方式中,將普雷沃菌屬細菌與(例如源培養物的)一種或多種其他細菌組分進行分離。在一些實施方式中,該藥物組成物進一步包含其他細菌組分或菌株。
在某些方面,提供了用於向受試者(例如,人類受試者)投與的藥物組成物。在一些實施方式中,該等藥物組成物與另外的活性和/或非活性材料組合以產生最終產品,其可呈單劑量單位或以多劑量形式。
在一些實施方式中,該藥物組成物包括至少一種碳水化合物。
在一些實施方式中,該藥物組成物包括至少一種脂質。在一些實施方式中,脂質包括至少一種選自以下的脂肪酸:月桂酸(12:0)、肉豆蔻酸(14:0)、棕櫚酸(16:0)、棕櫚油酸(16:1)、十七酸(17:0)、十七碳烯酸(17:1)、硬脂酸(18:0)、油酸(18:1)、亞油酸(18:2)、亞麻酸(18:3)、十八碳四烯酸(18:4)、花生酸(20:0)、二十碳烯酸(20:1)、二十碳二烯酸(20:2)、二十碳四烯酸(20:4)、二十碳五烯酸(20:5)(EPA)、二十二烷酸(22:0)、二十二碳烯酸(22:1)、二十二碳五烯酸(22:5)、二十二碳六烯酸(22:6)(DHA)及二十四烷酸(24:0)。
在一些實施方式中,該藥物組成物包括至少一種補充礦物質或礦物質源。礦物質之實例包括但不限於:氯化物、鈉、鈣、鐵、鉻、銅、碘、鋅、鎂、錳、鉬、磷、鉀及硒。任一前述礦物質的合適形式包含可溶性礦物質鹽、微溶性礦物質鹽、不溶性礦物質鹽、螯合礦物質、礦物質複合物、非反應性礦物質(例如羰基礦物質及經還原礦物質)及其組合。
在一些實施方式中,該藥物組成物包括至少一種補充維生素。至少一種維生素可為脂肪可溶性或水可溶性維生素。合適維生素包括但不限於維生素C、維生素A、維生素E、維生素B12、維生素K、核黃素、菸酸(niacin)、維生素D、維生素B6、葉酸、吡哆醇(pyridoxine)、硫胺素、泛酸及生物素。任一前述物質的合適形式係維生素鹽、維生素衍生物、與維生素具有相同或類似活性的化合物及維生素代謝物。
在一些實施方式中,該藥物組成物包括賦形劑。合適賦形劑的非限制性實例包含緩衝劑、防腐劑、穩定劑、黏合劑、壓實劑、潤滑劑、分散增強劑、崩散劑、矯味劑、甜味劑及著色劑。
在一些實施方式中,賦形劑為緩衝劑。合適緩衝劑之非限制性實例包含檸檬酸鈉、碳酸鎂、碳酸氫鎂、碳酸鈣及碳酸氫鈣。
在一些實施方式中,賦形劑包括防腐劑。合適防腐劑之非限制性實例包含抗氧化劑(例如α-生育酚及抗壞血酸鹽)及抗微生物劑(例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇及苯酚)。
在一些實施方式中,該藥物組成物包含作為賦形劑之黏合劑。合適黏合劑的非限制性實例包含澱粉、預膠凝澱粉、明膠、聚乙烯基吡咯啶酮、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、聚丙烯醯胺、聚乙烯基㗁唑啶酮、聚乙烯醇、C12 -C18 脂肪酸醇、聚乙二醇、多元醇、糖、寡糖及其組合。
在一些實施方式中,該藥物組成物包含作為賦形劑之潤滑劑。合適潤滑劑之非限制性實例包含硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、氫化植物油、sterotex(氫化蓖麻油)、聚氧乙烯單硬脂酸酯、滑石粉、聚乙二醇、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂及輕質礦物油。
在一些實施方式中,該藥物組成物包括分散增強劑作為賦形劑。合適分散劑之非限制性實例包含澱粉、海藻酸、聚乙烯基吡咯啶酮、瓜爾膠、高嶺土、膨潤土、經純化木質纖維素、羥乙酸澱粉鈉、同晶型矽酸鹽及微晶纖維素(作為高HLB乳化劑表面活性劑)。
在一些實施方式中,該藥物組成物包含作為賦形劑之崩散劑。在一些實施方式中,崩散劑係非泡騰崩散劑。合適非泡騰崩散劑之非限制性實例包含澱粉(例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、其預膠凝及改性澱粉)、甜味劑、黏土(例如膨潤土)、微晶纖維素、海藻酸鹽、羥乙酸澱粉鈉、樹膠(例如瓊脂、瓜爾膠、刺槐豆膠、刺梧桐膠、果膠及黃蓍膠)。在一些實施方式中,崩散劑係泡騰崩散劑。合適泡騰崩散劑之非限制性實例包含碳酸氫鈉與檸檬酸之組合,以及碳酸氫鈉與酒石酸之組合。
在一些實施方式中,該藥物組成物係食品(例如食物或飲料),例如健康食物或飲料、嬰兒用食物或飲料、用於孕婦、運動員、老年人或其他特定人群的食物或飲料、功能食物、飲料、用於指定健康應用的食物或飲料、膳食補充劑、患者用食物或飲料或動物飼料。食物及飲料的具體實例包含多種飲料,例如果汁、清涼飲料、茶飲料、飲料製劑、果凍飲料及功能飲料;酒精性飲料,例如啤酒;含有碳水化合物的食物,例如大米食品、麵條、麵包及麵團;膏產品,例如魚火腿、香腸、海鮮膏產品;蒸煮袋產品,例如咖喱、敷有厚澱粉醬的食品及中國燉湯;湯;乳製產品,例如乳液、乳製飲料、冰淇淋、乳酪及酸乳;發酵產品,例如發酵豆瓣醬膏、酸乳、發酵飲料及泡菜;豆產品;多種糖果產品,包含餅乾、曲奇等;冰糖、口香糖、軟糖;冷甜點,包含果膠、焦糖布丁及速凍點心;速熟食物,例如即溶湯料及即溶大豆湯料;可微波食物;等等。另外,實例還包含以粉劑、粒劑、錠劑、膠囊、液體、膏及果膠的形式製得的健康食物及飲料。
在一些實施方式中,該藥物組成物係用於動物(包括人類)的食品。除人類外的動物無特定限制,且該組成物可用於各種牲畜、家禽、寵物、實驗動物,及類似物。動物的具體實例包括豬、牛、馬、綿羊、山羊、雞、野鴨、鴕鳥、家鴨、狗、貓、兔、倉鼠、小鼠、大鼠、猴,及類似物,但該等動物不限於此。劑型
本文還提供了包含普雷沃菌屬細菌之劑型,例如,用於治療或預防TH 2介導的病症(例如異位性皮炎和/或食物過敏)之方法。可以將包含普雷沃菌屬細菌的藥物組成物配製成固體劑型,例如用於口服投與。該固體劑型可包含一種或多種賦形劑,例如藥學上可接受的賦形劑。該固體劑型的普雷沃菌屬細菌可以為分離的普雷沃菌屬細菌。視需要,該固體劑型的普雷沃菌屬細菌可以為凍乾的細菌。視需要,該固體劑型的普雷沃菌屬細菌係活的細菌。視需要,該固體劑型的普雷沃菌屬細菌係γ照射的細菌。該固體劑型可以包含片劑、微型片劑、膠囊、丸劑或粉劑;或該等形式的組合(例如,膠囊中包含的微型片劑)。
在某些實施方式中,本文提供的藥物組成物被製備為包含普雷沃菌屬細菌和藥學上可接受的載體之固體劑型。
在一些實施方式中,該固體劑型包含膠囊。該膠囊可以包含腸溶衣。該膠囊可以為00號、0號、1號、2號、3號、4號或5號膠囊。該膠囊可包含普雷沃菌屬細菌粉劑(例如凍乾的普雷沃菌屬細菌)。
在一些實施方式中,本文所述之固體劑型可以為,例如片劑或微型片劑。在一些實施方式中,多個小片劑可以在膠囊中(例如,裝入其中)。
在一些實施方式中,該固體劑型包含片劑(> 4 mm)(例如5 mm-17 mm)。例如,該片劑係5 mm、6 mm、7 mm、8 mm、9 mm、10 mm、11 mm、12 mm、13 mm、14 mm、15 mm、16 mm或17 mm片劑。如本領域中已知的,該尺寸係指片劑之直徑。如本文所用,該片劑之尺寸係指在應用腸溶衣之前的片劑之尺寸。
在一些實施方式中,該固體劑型包含微型片劑。該微型片劑之尺寸範圍為1 mm-4 mm。例如,該微型片劑可以為1 mm微型片劑、1.5 mm米微型片劑、2 mm微型片劑、3 mm微型片劑或4 mm微型片劑。如本領域中已知的,該尺寸係指微型片劑之直徑。如本文所用,該微型片劑之尺寸係指在應用腸溶衣之前的微型片劑之尺寸。
該微型片劑可為在膠囊中。該膠囊可以為00號、0號、1號、2號、3號、4號或5號膠囊。包含微型片劑的膠囊可以包含單層包衣,例如非腸溶衣,如HPMC(羥丙基甲基纖維素)或明膠。該微型片劑可以放在膠囊內:膠囊內的微型片劑的數量將取決於膠囊的尺寸和微型片劑的尺寸。例如,0號膠囊可容納31-35(平均33)個3 mm的微型片劑。
本文所述之固體劑型(例如片劑或微型片劑)可以為腸溶包衣的。
該固體劑型可以包含包衣。該固體劑型可以包含單層包衣,例如腸溶衣,例如基於Eudragit的包衣,例如EUDRAGIT L30 D-55、檸檬酸三乙酯和滑石粉。該固體劑型可包含兩層包衣。例如,內包衣可以包含例如EUDRAGIT L30 D-55、檸檬酸三乙酯、滑石粉、無水檸檬酸和氫氧化鈉,而外包衣可以包含例如EUDRAGIT L30 D-55、檸檬酸三乙酯和滑石粉。EUDRAGIT係各種基於聚甲基丙烯酸酯的共聚物之商標名稱。它包括基於甲基丙烯酸和甲基丙烯酸/丙烯酸酯或其衍生物的陰離子、陽離子和中性共聚物。Eudragit係玻璃化轉變溫度在9°C至 > 150°C之間的非晶態聚合物。Eudragit係不可生物降解、不可吸收和無毒的。陰離子Eudragit L在pH > 6時溶解並用於腸溶衣,而在pH > 7時可溶解的Eudragit S用於結腸靶向。具有季銨基團的Eudragit RL和RS為不溶於水但可膨脹/可滲透的聚合物,適用於緩釋膜包衣應用。在pH ≥ 5時不溶的陽離子Eudragit E可防止藥物在唾液中釋放。
固體劑型(例如膠囊)可包含單層包衣,例如非腸溶衣,如HPMC(羥丙基甲基纖維素)或明膠。
可以將包含普雷沃菌屬細菌的藥物組成物配製成懸浮液,例如用於口服投與或注射。注射投與包括靜脈內(IV)、肌內(IM)及皮下(SC)投與。對於懸浮液 普雷沃菌屬細菌可以在緩衝液中,例如藥學上可接受的緩衝液,例如鹽水或PBS中。該懸浮液可包含一種或多種賦形劑,例如藥學上可接受的賦形劑。該懸浮液可包含,例如蔗糖或葡萄糖。該懸浮液中的普雷沃菌屬細菌可以為分離的普雷沃菌屬細菌。視需要 該懸浮液中的普雷沃菌屬細菌可以為凍乾的細菌。視需要,該固體劑型的普雷沃菌屬細菌係活的細菌。視需要 該懸浮液中的普雷沃菌屬細菌可以經γ照射。劑量
對於向人類受試者口服投與,普雷沃菌屬細菌的劑量可為,例如約2 x 106 至約2 x 1016 個顆粒。該劑量可為,例如約1 x 107 至約1 x 1015 、約1 x 108 至約1 x 1014 、約1 x 109 至約1 x 1013 、約1 x 1010 至約1 x 1014 或約1 x 108 至約1 x 1012 個顆粒。該劑量可為,例如約2 x 106 、約2 x 107 、約2 x 108 、約2 x 109 、約1 x 1010 、約2 x 1010 、約2 x 1011 、約2 x 1012 、約2 x 1013 、約2 x 1014 或約1 x 1015 個顆粒。該劑量可為例如約2 x 1014 個顆粒。該劑量可為例如約2 x 1012 個顆粒。該劑量可為例如約2 x 1010 個顆粒。該劑量可為例如約1 x 1010 個顆粒。顆粒計數可以,例如藉由NTA確定。
對於向人類受試者口服投與,普雷沃菌屬細菌的劑量可以,例如基於總蛋白。該劑量可為例如約5 mg至約900 mg總蛋白。該劑量可為例如約20 mg至約800 mg、約50 mg至約700 mg、約75 mg至約600 mg、約100 mg至約500 mg、約250 mg至約750 mg或約200 mg至約500 mg總蛋白。該劑量可為,例如約10 mg、約25mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg或約750 mg之總蛋白。該劑量可為,例如約10 mg總蛋白。總蛋白可以,例如藉由布拉德福德測定或藉由BCA測定來確定。
對於藉由注射(例如靜脈內投與)向人類受試者投與,普雷沃菌屬細菌的劑量可為,例如約1 x 106 至約1 x 1016 個顆粒。該劑量可為,例如約1 x 107 至約1 x 1015 、約1 x 108 至約1 x 1014 、約1 x 109 至約1 x 1013 、約1 x 1010 至約1 x 1014 或約1 x 108 至約1 x 1012 個顆粒。該劑量可為,例如約2 x 106 、約2 x 107 、約2 x 108 、約2 x 109 、約1 x 1010 、約2 x 1010 、約2 x 1011 、約2 x 1012 、約2 x 1013 、約2 x 1014 或約1 x 1015 個顆粒。該劑量可為例如約1 x 1015 個顆粒。該劑量可為例如約2 x 1014 個顆粒。該劑量可為例如約2 x 1013 個顆粒。顆粒計數可以,例如藉由NTA確定。
對於藉由注射投與(例如靜脈內投與),普雷沃菌屬細菌的劑量可為,例如約5 mg至約900 mg總蛋白。該劑量可為例如約20 mg至約800 mg、約50 mg至約700 mg、約75 mg至約600 mg、約100 mg至約500 mg、約250 mg至約750 mg或約200 mg至約500 mg總蛋白。該劑量可為,例如約10 mg、約25mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg或約750 mg之總蛋白。該劑量可為,例如約700 mg總蛋白。該劑量可為,例如約350 mg總蛋白。該劑量可為,例如約175 mg總蛋白。總蛋白可以,例如藉由布拉德福德測定或藉由BCA測定來確定。
在某些實施方式中,該藥物組成物(例如,每天一次或兩次投與的總劑量的組成物)包含至少1 x 1010 個總細胞(例如,至少1 x 1010 個總細胞、至少2 x 1010 個總細胞、至少3 x 1010 個總細胞、至少4 x 1010 個總細胞、至少5 x 1010 個總細胞、至少6 x 1010 個總細胞、至少7 x 1010 個總細胞、至少8 x 1010 個總細胞、至少9 x 1010 個總細胞、至少1 x 1011 個總細胞)之普雷沃菌屬細菌。在一些實施方式中,該藥物組成物包含不超過9 x 1011 個總細胞(例如,不超過1 x 1010 個總細胞、不超過2 x 1010 個總細胞、不超過3 x 1010 個總細胞、不超過4 x 1010 個總細胞、不超過5 x 1010 個總細胞、不超過6 x 1010 個總細胞、不超過7 x 1010 個總細胞、不超過8 x 1010 個總細胞、不超過9 x 1010 個總細胞、不超過1 x 1011 個總細胞、不超過2 x 1011 個總細胞、不超過3 x 1011 個總細胞、不超過4 x 1011 個總細胞、不超過5 x 1011 個總細胞、不超過6 x 1011 個總細胞、不超過7 x 1011 個總細胞、不超過8 x 1011 個總細胞)之普雷沃菌屬細菌。在一些實施方式中,該藥物組成物包含約6 x 109 個總細胞的普雷沃菌屬細菌。在一些實施方式中,該藥物組成物包含約1.6 x 1010 個總細胞的普雷沃菌屬細菌。在一些實施方式中,該藥物組成物包含約8 x 1010 個總細胞的普雷沃菌屬細菌。在一些實施方式中,該藥物組成物包含約1.6 x 1011 個總細胞的普雷沃菌屬細菌。在一些實施方式中,該藥物組成物包含約3.2 x 1011 個總細胞的普雷沃菌屬細菌。在一些實施方式中,該藥物組成物包含約8 x 1011 個總細胞的普雷沃菌屬細菌。在一些實施方式中,該藥物組成物包含約1.6 x 1010 至約8 x 1011 個總細胞的普雷沃菌屬細菌。在一些實施方式中,該藥物組成物包含約1.6 x 1010 至約1.6 x 1011 個總細胞的普雷沃菌屬細菌。在一些實施方式中,該藥物組成物包含約8 x 1010 至約8 x 1011 個總細胞的普雷沃菌屬細菌。在一些實施方式中,該藥物組成物包含約1.6 x 1011 至約8 x 1011 個總細胞的普雷沃菌屬細菌。
在某些實施方式中,本文提供了包含普雷沃菌屬細菌的固體劑型。在一些實施方式中,該固體劑型包含腸溶衣。在一些實施方式中,該固體劑型係膠囊,例如腸溶膠囊。在一些實施方式中,每個膠囊包含約8 x 1010 個總細胞的普雷沃菌屬細菌。在一些實施方式中,向受試者投與1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個膠囊,例如每天一次或兩次。在一些實施方式中,向受試者投與1個膠囊(例如,包含約8 x 1010 個總細胞),例如每天一次或兩次。在一些實施方式中,向受試者投與2個膠囊(例如,每個膠囊包含約8 x 1010 個總細胞),例如每天一次或兩次。在一些實施方式中,向受試者投與4個膠囊(例如,每個膠囊包含約8 x 1010 個總細胞),例如每天一次或兩次。在一些實施方式中,向受試者投與10個膠囊(例如,每個膠囊包含約8 x 1010 個總細胞),例如每天一次或兩次。在一些實施方式中,將膠囊中的普雷沃菌屬細菌凍乾(例如,以粉劑形式)。
在一些實施方式中,該固體劑型包含膠囊。在一些實施方式中,該膠囊係腸溶衣片劑。在一些實施方式中,該膠囊包含約8 x 1010 個總細胞的普雷沃菌屬細菌(例如,一個膠囊或多個膠囊的總劑量)。在一些實施方式中,該膠囊包含約1.6 x 1011 個總細胞的普雷沃菌屬細菌(例如,一個膠囊或多個膠囊的總劑量)。在一些實施方式中,該膠囊包含約3.2 x 1011 個總細胞的普雷沃菌屬細菌(例如,一個膠囊或多個膠囊的總劑量)。在一些實施方式中,該膠囊包含約8 x 1011 個總細胞的普雷沃菌屬細菌(例如,一個膠囊或多個膠囊的總劑量)。在一些實施方式中,將膠囊中的普雷沃菌屬細菌凍乾(例如,以粉劑形式)。
在一些實施方式中,該固體劑型包含片劑。在一些實施方式中,該片劑係腸溶衣片劑。在一些實施方式中,該腸溶片劑的直徑為5 mm至17 mm。在一些實施方式中,該片劑包含約8 x 1010 個總細胞的普雷沃菌屬細菌(例如,一個片劑或多個片劑的總劑量)。在一些實施方式中,該片劑包含約1.6 x 1011 個總細胞的普雷沃菌屬細菌(例如,一個片劑或多個片劑的總劑量)。在一些實施方式中,該片劑包含約3.2 x 1011 個總細胞的普雷沃菌屬細菌(例如,一個片劑或多個片劑的總劑量)。在一些實施方式中,該片劑包含約8 x 1011 個總細胞的普雷沃菌屬細菌(例如,一個片劑或多個片劑的總劑量)。在一些實施方式中,將該片劑中的普雷沃菌屬細菌凍乾。
在一些實施方式中,該固體劑型包含微型片劑。在一些實施方式中,該微型片劑為腸溶衣包衣的。在一些實施方式中,該微型片劑的直徑為1 mm至4 mm。在一些實施方式中,該微型片劑(例如,腸溶包衣的微型片劑)係1 mm之微型片劑、1.5 mm之微型片劑、2 mm之微型片劑、3 mm之微型片劑或4 mm之微型片劑。在一些實施方式中,該固體劑型包含微型片劑,該微型片劑包含約8 x 1010 個總細胞的普雷沃菌屬細菌(例如,多個微型片劑的總劑量)。在一些實施方式中,該固體劑型包含微型片劑,該微型片劑包含約1.6 x 1011 個總細胞的普雷沃菌屬細菌(例如,多個微型片劑的總劑量)。在一些實施方式中,該固體劑型包含微型片劑,該微型片劑包含約3.2 x 1011 個總細胞的普雷沃菌屬細菌(例如,多個微型片劑的總劑量)。在一些實施方式中,該固體劑型包含微型片劑,該微型片劑包含約8 x 1011 個總細胞的普雷沃菌屬細菌(例如,多個微型片劑的總劑量)。在一些實施方式中,將該微型片劑中的普雷沃菌屬細菌凍乾。在一些實施方式中,該微型片劑(例如,腸溶包衣的微型片劑)包含在膠囊中。在一些實施方式中,該膠囊為00號、0號、1號、2號、3號、4號或5號膠囊。在一些實施方式中,該膠囊包含非腸溶衣(例如,HPMC(羥丙基甲基纖維素)或明膠)(例如,用非腸溶衣包衣的)。在一些實施方式中,該膠囊包含非腸溶衣。在一些實施方式中,該膠囊包含羥丙基甲基纖維素(HPMC)。在一些實施方式中,該膠囊包含明膠。在一些實施方式中,該包含約8 x 1011 個總細胞的普雷沃菌屬細菌的微型片劑(例如,腸溶包衣的微型片劑)包含在一個或多個膠囊中,其中視需要,該膠囊包含HPMC。γ- 照射
粉劑(例如普雷沃菌屬細菌的粉劑)可以在環境溫度下以17.5 kGy輻射單位進行γ照射。
冷凍生物量(例如普雷沃菌屬細菌的冷凍生物量)可以在乾冰存在下以25 kGy輻射單位進行γ照射。Th2 介導的病症
可以藉由普雷沃菌屬細菌(例如,其藥物組成物)治療和/或預防的TH 2(2型)介導的病症包括關於介白素(IL)-4、IL-5、IL-13、IL-19、IL-21、IL-31、IL-33和/或TSLP(胸腺基質淋巴細胞生成素)水平(例如,mRNA或蛋白質水平)增加的病症,例如在該疾病發作期間或病程中。
普雷沃菌屬細菌(例如其藥物組成物)可以降低介白素(IL)-4、IL-5、IL-13、IL-19、IL-21、IL-31、IL-33和/或TSLP(胸腺基質淋巴細胞生成素)水平(例如,mRNA或蛋白質水平),例如,普雷沃菌屬細菌(例如其藥物組成物)造成與不投與(或投與之前)普雷沃菌屬細菌(例如其藥物組成物)的情況下的水平相比的降低。該藥物組成物可將該等水平降低,例如降低約20%、降低約30%、降低約40%、降低約50%、降低約60%、降低約70%、降低約80%或降低約90%。
可以藉由普雷沃菌屬細菌(例如,其藥物組成物)治療和/或預防的TH 2介導的病症包括關於IgG1、IgE和/或IgA水平(例如,mRNA或蛋白質水平)增加的病症,例如,在該疾病發作期間或病程中。
普雷沃菌屬細菌(例如其藥物組成物)可以降低介白素IgG1、IgE和/或IgA水平(例如,mRNA或蛋白質水平),例如,普雷沃菌屬細菌(例如其藥物組成物)造成與不投與(或投與之前)普雷沃菌屬細菌(例如其藥物組成物)的情況下的水平相比的降低。該藥物組成物可將該等水平降低,例如降低約20%、降低約30%、降低約40%、降低約50%、降低約60%、降低約70%、降低約80%或降低約90%。
TH 2介導的病症可包括氣喘、異位性皮炎、嗜酸性球性疾病或過敏(例如季節性過敏、寵物過敏或食物過敏)。該過敏可包括食物過敏、季節性過敏性鼻炎或寵物過敏。該食物過敏可包括花生過敏。該食物過敏可包括牛奶、雞蛋、魚、甲殼類水生動物、堅果、小麥或大豆過敏。該食物過敏可包括對食物抗原的過敏。該食物抗原可包括花生抗原。該食物過敏可包括對食物抗原的過敏,該食物抗原可包括牛奶、雞蛋、魚、甲殼類水生動物、堅果、小麥或大豆抗原。
一些特定的TH 2介導的病症在下文進一步詳述。 過敏性鼻炎
在一些實施方式中,該TH 2介導的病症包括過敏性鼻炎(即花粉熱)。過敏性鼻炎發生在當過敏原引起鼻子炎症時。潛在的過敏原類型單獨地或組合地包括花粉、寵物毛、皮屑、塵蟎、黴菌、煙和香水。過敏性鼻炎的症狀可單獨地或組合地包括流鼻涕或鼻塞;眼睛、口腔、喉嚨或皮膚發癢;打噴嚏;咳嗽;以及疲勞。 氣喘
在一些實施方式中,該TH 2介導的病症包括氣喘(例如過敏性氣喘)。氣喘發生在當氣道(例如肺部)發炎時。與本文公開內容有關的病症中包括的一種類型的氣喘為異位性氣喘。氣喘的症狀可單獨地或組合地包括咳嗽、喘息、呼吸急促和胸悶。 異位性皮炎
在一些實施方式中,該TH 2介導的病症包括異位性皮炎(即濕疹)。異位性皮炎發生在當皮膚發炎時。它可以與過敏性鼻炎和/或氣喘一起發生。其症狀可單獨地或組合地包括皮膚乾燥、發紅、瘙癢、皮疹和長瘡。 蕁麻疹
在一些實施方式中,該TH 2介導的病症包括蕁麻疹(即麻疹)。蕁麻疹發生在當皮膚出現紅腫傷痕時。該病症可能是由歸因於組胺的血漿滲漏出血管(例如由於過敏反應)引起的。蕁麻疹的症狀可單獨地或組合地包括成批的傷痕、瘙癢和腫脹。 血管性水腫
在一些實施方式中,該TH 2介導的病症包括血管性水腫(即,深部組織腫脹)。當腫脹在皮膚下時,其他方面與蕁麻疹相似的病症可以歸類為血管性水腫。該病症可能是由歸因於組胺的血漿滲漏出血管(例如由於過敏反應)引起的。血管性水腫的症狀可單獨地或組合地包括眼睛、口腔、手、腳或喉嚨的腫脹;呼吸有困難;和胃痙攣。 食物過敏
在一些實施方式中,該TH 2介導的病症包括食物過敏。食物過敏發生在當食物(例如其過敏原)引起異常的免疫反應時。可能引起反應的典型食物類型包括蛋、奶、花生、堅果(例如核桃)、魚、甲殼類水生動物、小麥和大豆。另外,種子(例如芝麻、芥末)、水果和大米也可能引起食物過敏。症狀可單獨地或組合地包括口腔瘙癢;麻疹;身體部位如面部腫脹;呼吸困難;腹部不適;和頭暈。 昆蟲誘導的過敏
在一些實施方式中,該TH 2介導的病症包括昆蟲誘導的過敏。由昆蟲誘導的過敏發生在當免疫系統對昆蟲的刺痛或叮咬作出反應時。可能引起這種反應的昆蟲的典型類型包括黃蜂、蜜蜂、大黃蜂、胡蜂、螞蟻、蚊子、臭蟲、跳蚤和壁虱。 藥物過敏
在一些實施方式中,該TH 2介導的病症包括藥物過敏。藥物過敏係作為暴露於藥物後的不良反應發生。可能引起這種反應的一些類型的藥物包括青黴素、磺胺劑、抗驚厥藥、阿司匹靈和化學治療藥物。藥物過敏症狀可單獨地或組合地包括發熱、瘙癢、蕁麻疹、皮疹、腫脹和呼吸急促。 過敏性反應
在一些實施方式中,該TH 2介導的病症包括過敏性反應。過敏性反應發生在對食物、昆蟲毒液或藥物的反應嚴重時。它會影響整個身體,並且會改變呼吸、血壓和心率。 嗜酸性球增多症
在一些實施方式中,該TH 2介導的病症包括嗜酸性球增多症(例如原發性嗜酸性球增多症)。嗜酸性球增多症發生在當嗜酸性球計數在特定部位或周邊血液中超過一定閾值時。
對於該等TH 2介導的病症中的每一種,本文所述之用於治療或預防此類病症之方法可導致所治療的特定TH 2介導的病症的症狀減輕、穩定或另一種改善,該等症狀包括本文所述之那些。另外的治療劑
在某些方面,本文提供之方法包括單獨或與另一種治療劑組合向受試者投與本文所述之細菌和/或細菌組成物(例如,含有普雷沃菌屬細菌的藥物組成物),例如用於治療或預防TH 2介導的病症(如異位性皮炎和/或食物過敏)。該包含普雷沃菌屬細菌的藥物組成物可以,例如與抗炎劑組合投與。該抗炎劑可以為抗組織胺藥(例如西替利𠯤、非索非那定或苯海拉明)、腎上腺素、皮質類固醇(口服或局部用)(戊酸貝皮質醇強體松、氫化可體松或)、鈣調神經磷酸酶抑制劑(例如他克莫司或吡美莫司)、環孢素、干擾素γ-1b或度匹魯單抗。可以使用的局部用皮質類固醇包括:二丙酸阿氯米松、二丙酸貝皮質醇、戊酸貝皮質醇、丙酸氯倍他索、地奈德、去羥米松、醋酸氟輕鬆、氟輕鬆、丙酸氟替卡松、丙酸烏倍他索、氫化可體松、丁酸氫化可體松、戊酸氫化可體松、糠酸莫美他松、醋酸曲安奈德和二醋酸曲安奈德。
在一些實施方式中,可以以任何順序將含普雷沃菌屬細菌的藥物組成物和其他療法投與於受試者。在一些實施方式中,含普雷沃菌屬細菌的藥物組成物和其他療法聯合投與。
在一些實施方式中,在投與另外的治療劑之前(例如之前至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小時或之前至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30天之前)向受試者投與含普雷沃菌屬細菌之藥物組成物。在一些實施方式中,在投與另外的治療劑之後(例如之前至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小時或之後至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30天之後)向受試者投與含普雷沃菌屬細菌之藥物組成物。在一些實施方式中,向受試者同時或幾乎同時(例如投與在彼此一小時內進行)投與含普雷沃菌屬細菌之藥物組成物和該另外的治療劑。在一些實施方式中,在投與含普雷沃菌屬細菌之藥物組成物之前(例如,至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小時之前或至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30天之前)向受試者投與抗生素。在一些實施方式中,在投與含普雷沃菌屬細菌之藥物組成物之後(例如,至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小時之後或至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30天之後)向受試者投與抗生素。在一些實施方式中,向受試者同時或幾乎同時(例如投與在彼此一小時內進行)投與含普雷沃菌屬細菌之藥物組成物和抗生素。
在某些實施方式中,受試者可經受手術。手術類型包括但不限於預防性手術、診斷性或分期性手術、治癒性手術及姑息性手術。
在一些實施方式中,額外治療劑係抗生素。「抗生素」在廣義上係指能夠抑制或預防細菌感染的化合物。抗生素可以諸多方式(包含根據其用於特定感染之用途、其作用機制、其生物可用性或其靶微生物範圍(例如革蘭氏陰性細菌對革蘭氏陽性細菌、好氧細菌對厭氧細菌等))進行分類且可使用該等方式來殺死宿主的特定區域(「生態位」)中的特定細菌(Leekha等人, 2011. General Principles of Antimicrobial Therapy [抗微生物療法之一般原則]. Mayo Clin Proc. [梅歐醫院院刊] 86 (2): 156-167)。在某些實施方式中,可使用抗生素來選擇性靶向特定生態位之細菌。在一些實施方式中,在細菌治療之後投與抗生素。在一些實施方式中,在細菌治療之後投與抗生素以去除植入。
在一些方面,可基於殺細菌或細菌抑制性質來選擇抗生素。殺細菌抗生素包含破壞細胞壁(例如β-內醯胺)、細胞膜(例如達托黴素(daptomycin))或細菌DNA(例如氟喹啉酮(fluoroquinolone))之作用機制。細菌抑制劑抑制細菌複製且包含磺胺劑、四環素(tetracycline)及巨環內酯並藉由抑制蛋白質合成來發揮作用。另外,儘管一些藥物可在某些生物體中具有殺細菌性且在其他生物體中具有細菌抑制性,但知曉靶生物體使得本領域技術者可選擇具有適當性質的抗生素。在某些治療條件中,細菌抑制抗生素抑制殺細菌抗生素的活性。因此,在某些實施方式中,並不組合殺細菌抗生素及細菌抑制抗生素。
抗生素包括但不限於胺基糖苷、安莎黴素(ansamycin)、碳頭孢烯(carbacephem)、碳青黴烯(carbapenem)、頭孢菌素(cephalosporin)、糖肽、林可醯胺(lincosamide)、脂肽、巨環內酯、單醯胺菌素(monobactam)、硝基呋喃、㗁唑啶酮、青黴素(penicillin)、多肽抗生素、喹啉酮(quinolone)、氟喹啉酮、磺胺劑、四環素及抗分枝桿菌化合物及其組合。
胺基糖苷包括但不限於阿米卡星(Amikacin)、建它黴素(Gentamicin)、康黴素(Kanamycin)、新黴素(Neomycin)、奈替米星(Netilmicin)、妥布黴素(Tobramycin)、巴龍黴素(Paromomycin)及大觀黴素(Spectinomycin)。胺基糖苷可有效抵抗例如革蘭氏陰性細菌(例如大腸桿菌、克雷伯氏菌屬(Klebsiella)、銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)及土倫病法蘭西斯氏菌(Francisella tularensis))且抵抗某些好氧細菌,但對於專性/兼性厭氧菌具有較小有效性。據信,胺基糖苷結合至細菌30S或50S核糖體亞基,由此抑制細菌蛋白合成。
安莎黴素包括但不限於格爾德黴素(Geldanamycin)、除莠黴素(Herbimycin)、利福黴素(Rifamycin)及曲張鏈菌素(Streptovaricin)。據信,格爾德黴素及除莠黴素抑制或改變熱休克蛋白90的功能。
碳頭孢烯包括但不限於氯碳頭孢(Loracarbef)。據信,碳頭孢烯抑制細菌細胞壁合成。
碳青黴烯包括但不限於厄他培南(Ertapenem)、多尼培南(Doripenem)、亞胺培南(Imipenem)/西司他丁(Cilastatin)及美羅培南(Meropenem)。碳青黴烯作為寬譜抗生素對革蘭氏陽性細菌及革蘭氏陰性細菌均具有殺細菌性。據信,碳青黴烯抑制細菌細胞壁合成。
頭孢菌素包括但不限於頭孢卓西(Cefadroxil)、頭孢唑啉(Cefazolin)、頭孢噻吩(Cefalotin)、頭孢金素(Cefalothin)、頭孢胺苄(Cefalexin)、頭孢克洛(Cefaclor)、頭孢孟多(Cefamandole)、頭孢西丁(Cefoxitin)、頭孢丙烯(Cefprozil)、頭孢呋辛(Cefuroxime)、頭孢克肟(Cefixime)、頭孢地尼(Cefdinir)、頭孢托侖(Cefditoren)、頭孢哌酮(Cefoperazone)、頭孢噻肟(Cefotaxime)、頭孢泊肟(Cefpodoxime)、頭孢他啶(Ceftazidime)、頭孢布烯(Ceftibuten)、頭孢唑肟(Ceftizoxime)、頭孢曲松(Ceftriaxone)、頭孢吡肟(Cefepime)、頭孢他洛林酯(Ceftaroline fosamil)及頭孢比普(Ceftobiprole)。所選頭孢菌素可效抵抗例如革蘭氏陰性細菌及革蘭氏陽性細菌(包含假單胞菌(Pseudomonas)),某些頭孢菌素可有效抵抗甲氧西林(methicillin)抗性金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)。據信,頭孢菌素藉由破壞細菌細胞壁的肽聚糖層之合成來抑制細菌細胞壁合成。
糖肽包括但不限於替考拉寧(Teicoplanin)、萬古黴素(Vancomycin)及特拉萬星(Telavancin)。糖肽可有效抵抗例如好氧及厭氧革蘭氏陽性細菌,包擴MRSA和艱難梭菌(Clostridium difficile)。據信,糖肽藉由破壞細菌細胞壁的肽聚糖層的合成來抑制細菌細胞壁合成。
林可醯胺包括但不限於克林達黴素(Clindamycin)及林可黴素(Lincomycin)。林可醯胺可有效抵抗例如厭氧細菌以及葡萄球菌屬(Staphylococcus)及鏈球菌屬(Streptococcus)。據信,林可醯胺結合至細菌50S核糖體亞基,由此抑制細菌蛋白合成。
脂肽包括但不限於達托黴素。脂肽可有效抵抗例如革蘭氏陽性細菌。據信,脂肽結合至細菌膜並引起快速去極化。
巨環內酯包括但不限於阿奇黴素(Azithromycin)、克拉黴素(Clarithromycin)、地紅黴素(Dirithromycin)、紅黴素(Erythromycin)、羅紅黴素(Roxithromycin)、醋竹桃黴素(Troleandomycin)、泰利黴素(Telithromycin)及螺旋黴素(Spiramycin)。巨環內酯可有效抵抗例如鏈球菌屬及菌質體屬(Mycoplasma)。據信,巨環內酯結合至細菌或50S核糖體亞基,由此抑制細菌蛋白合成。
單醯胺菌素包括但不限於胺曲南(Aztreonam)。單醯胺菌素可有效抵抗例如革蘭氏陰性細菌。據信,單醯胺菌素藉由破壞細菌細胞壁的肽聚糖層之合成來抑制細菌細胞壁合成。
硝基呋喃包括但不限於呋喃唑酮(Furazolidone)及呋喃妥因(Nitrofurantoin)。
㗁唑啶酮包括但不限於利奈唑胺(Linezolid)、潑斯唑來(Posizolid)、雷得唑來(Radezolid)及特地唑胺(Torezolid)。據信,㗁唑啶酮係蛋白質合成抑制劑。
青黴素包括但不限於阿莫西林(Amoxicillin)、安比西林(Ampicillin)、阿洛西林(Azlocillin)、羧苄青黴素(Carbenicillin)、氯噻青黴素(Cloxacillin)、二氯噻青黴素(Dicloxacillin)、氟氯西林(Flucloxacillin)、美洛西林(Mezlocillin)、甲氧西林、萘夫西林(Nafcillin)、苯唑西林(Oxacillin)、青黴素G、青黴素V、哌拉西林(Piperacillin)、替莫西林(Temocillin)及替凱西林(Ticarcillin)。青黴素可有效抵抗例如革蘭氏陽性細菌、兼性厭氧菌(例如鏈球菌屬、包柔氏螺旋體屬(Borrelia)及密螺旋體屬(Treponema))。據信,青黴素藉由破壞細菌細胞壁的肽聚糖層之合成來抑制細菌細胞壁合成。
青黴素組合包括但不限於阿莫西林/克拉維酸鹽(clavulanate)、安比西林/舒巴坦(sulbactam)、哌拉西林/三唑巴坦(tazobactam)及替凱西林/克拉維酸鹽。
多肽抗生素包括但不限於桿菌肽(Bacitracin)、黏菌素(Colistin)及多黏菌素(Polymyxin)B及E。多肽抗生素可有效抵抗例如革蘭氏陰性細菌。據信,某些多肽抗生素抑制關於細菌細胞壁的肽聚糖層的合成的焦磷酸異戊二烯基酯,而其他多肽抗生素藉由置換細菌相對離子來去穩定細菌外膜。
喹啉酮及氟喹啉酮包括但不限於環丙沙星(Ciprofloxacin)、依諾沙星(Enoxacin)、加替沙星(Gatifloxacin)、吉米沙星(Gemifloxacin)、左氧氟沙星(Levofloxacin)、洛美沙星(Lomefloxacin)、莫西沙星(Moxifloxacin)、萘啶酮酸(Nalidixic acid)、諾氟沙星(Norfloxacin)、氧氟沙星(Ofloxacin)、曲伐沙星(Trovafloxacin)、格帕沙星(Grepafloxacin)、司帕沙星(Sparfloxacin)及替馬沙星(Temafloxacin)。喹啉酮/氟喹啉酮可有效抵抗例如鏈球菌屬及奈瑟菌屬(Neisseria )。據信,喹啉酮/氟喹啉酮抑制細菌DNA旋轉酶或拓撲異構酶IV,由此抑制DNA複製及轉錄。
磺胺劑包括但不限於磺胺米隆(Mafenide)、磺胺醋醯(Sulfacetamide)、磺胺嘧啶(Sulfadiazine)、磺胺嘧啶銀、磺胺地索辛(Sulfadimethoxine)、磺胺甲噻二唑(Sulfamethizole)、磺胺甲㗁唑(Sulfamethoxazole)、磺胺亞胺基(Sulfanilimide)、柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine)、磺胺異㗁唑(Sulfisoxazole)、甲氧苄啶-磺胺甲㗁唑(Trimethoprim-Sulfamethoxazole)(複方磺胺甲㗁唑(Co-trimoxazole))及磺胺劑基柯衣汀(Sulfonamidochrysoidine)。據信,磺胺劑藉由競爭性抑制二氫蝶酸合成酶來抑制葉酸合成,由此抑制核酸合成。
四環素類包括但不限於地美環素(Demeclocycline)、強力黴素(Doxycycline)、米諾環素(Minocycline)、土黴素(Oxytetracycline)及四環素。四環素可有效抵抗例如革蘭氏陰性細菌。據信,四環素結合至細菌30S核糖體亞基,由此抑制細菌蛋白合成。
抗分枝桿菌化合物包括但不限於氯法齊明(Clofazimine)、胺苯碸(Dapsone)、卷麯黴素(Capreomycin)、環絲胺酸(Cycloserine)、乙胺丁醇(Ethambutol)、乙硫異煙醯胺(Ethionamide)、異菸酸肼(Isoniazid)、吡𠯤醯胺(Pyrazinamide)、利福平(Rifampicin)、利福布汀(Rifabutin)、利福噴丁(Rifapentine)及鏈黴素(Streptomycin)。
合適的抗生素還包含胂凡納明(arsphenamine)、氯黴素(chloramphenicol)、磷黴素(fosfomycin)、夫西地酸(fusidic acid)、甲硝唑(metronidazole)、莫匹羅星(mupirocin)、平板黴素(platensimycin)、奎奴普汀(quinupristin)/達福普汀(dalfopristin)、替吉環素(tigecycline)、替硝唑(tinidazole)、甲氧苄啶-阿莫西林(trimethoprim amoxicillin)/克拉維酸鹽、安比西林/舒巴坦、安福黴素-利托菌素(amphomycin ristocetin)、阿奇黴素、桿菌肽、卜福林(buforin)II、卡波黴素(carbomycin)、殺菌肽(cecropin)Pl、克拉黴素、紅黴素、呋喃唑酮、夫西地酸、夫西地鈉、短桿菌素(gramicidin)、亞胺培南、吲哚菌素(indolicidin)、交沙黴素(josamycin)、馬蓋納尼(magainan)II、甲硝唑(metronidazole)、硝基咪唑、米卡黴素(mikamycin)、變鏈素(mutacin)B-Ny266、變鏈素B-JHl 140、變鏈素J-T8、乳鏈球菌素(nisin)、乳鏈球菌素A、新生黴素(novobiocin)、竹桃黴素(oleandomycin)、奧斯立星(ostreogrycin)、哌拉西林/三唑巴坦、普那黴素(pristinamycin)、雷莫拉寧(ramoplanin)、牛蛙皮膚抗菌肽(ranalexin)、羅伊氏素(reuterin)、利福昔明(rifaximin)、薔薇黴素(rosamicin)、羅沙米星(rosaramicin)、大觀黴素、螺旋黴素、葡萄黴素(staphylomycin)、鏈黴殺陽素(streptogramin)、鏈黴殺陽素A、協同菌素(synergistin)、牛磺羅定(taurolidine)、替考拉寧、泰利黴素、替凱西林/克拉維酸(clavulanic acid)、三乙醯基竹桃黴素(triacetyloleandomycin)、泰洛星(tylosin)、短桿菌酪肽(tyrocidin)、短桿菌素(tyrothricin)、萬古黴素、維馬黴素(vemamycin)及維吉黴素(virginiamycin)。
在一些實施方式中,該另外的療法包括向受試者投與治療性細菌(例如普雷沃菌屬細菌)和/或治療性細菌組合,從而可在受試者中重構健康微生物群系。在一些實施方式中,治療性細菌係益生菌細菌。
下面將進一步詳細介紹一些特定的另外的療法。 過敏性鼻炎
在一些實施方式中,該TH 2介導的病症包括過敏性鼻炎,並且該另外的療法包括可用於治療過敏性鼻炎的藥劑。此類藥劑單獨地或組合地包括皮質類固醇(例如強體松、甲基普賴蘇穠、醋酸曲安奈德、貝皮質醇)、抗組織胺藥(例如阿伐西汀、阿利馬𠯤、安他唑啉、阿司咪唑、氮卓斯汀、貝托斯汀、比拉斯汀、溴馬秦、溴苯那敏、卡比沙明、西替利𠯤、氯環𠯤、氯吡拉敏、氯苯那敏、克立馬丁、賽克利𠯤、賽庚啶、地氯雷他定、右溴苯那敏、右旋氯苯吡胺、茶苯海明、二甲茚定、苯海拉明、多西拉敏、依巴斯汀、非索非那定、羧乙基、酮替芬、左旋沙丁胺醇、左卡巴司汀、氯雷他定、氯苯甲𠯤、美吡拉敏、咪唑斯汀、奧洛他定、鄰甲苯海明、非尼拉敏、異丙𠯤、奎非那定、盧帕他定、特非那定、曲吡那敏、曲普利定)、肥胖細胞穩定劑(例如克羅莫林)、去充血劑(例如倍氯米松、布地奈德、環索奈德、地塞米松、麻黃素、氟尼松、氟替卡松、糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松、左甲苯丙胺、莫美他松、萘甲唑林、羥甲唑啉、苯腎上腺素、苯丙醇胺、普賴蘇穠、環己丙甲胺、偽麻黃鹼、辛弗林、四氫唑啉、硫氫可體松、曲馬唑啉、曲安西龍、醋酸曲安西龍、丁苄唑啉)、白三烯受體拮抗劑(例如孟魯司特、紮魯司特、齊留通、MK-886、甲氯芬那酸鈉)以及免疫治療劑(例如含有過敏原本身的形式,含有抗體形式,如奧馬珠單抗)。該等試劑通常也可以用於其他類型的過敏,該等過敏可以作為單一類型的過敏發生,或者可以與其他類型的過敏組合發生。 氣喘
在一些實施方式中,該TH 2介導的病症包括氣喘(例如過敏性氣喘),並且該另外的療法包括可用於治療氣喘之藥劑。該等試劑單獨地或組合地包括皮質類固醇、去充血劑(其中一些也是皮質類固醇)、肥胖細胞穩定劑、白三烯修飾劑和本文提供的用於治療過敏性鼻炎的免疫治療劑。此外,對於氣喘,該等藥劑還單獨地或組合地包括β-促效劑(例如沙美特羅、福莫特羅、沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇)、某些皮質酮 & β-促效劑組合(例如氟替卡松-沙美特羅、布地奈德-福莫特羅、福莫特羅-莫美他松)、另外的免疫治療劑(例如美泊利單抗、度匹魯單抗、瑞利珠單抗和貝那利珠單抗)和某些其他藥物(例如茶鹼、異丙托銨)。該等試劑可以藉由使用吸入器,作為注射劑(例如用於抗體形式)或作為藥丸(例如作為用於過敏原免疫療法的舌下片劑)來提供。 異位性皮炎
在一些實施方式中,該TH 2介導的病症包括異位性皮炎,並且該另外的療法包括可用於治療異位性皮炎的藥劑。此類藥劑單獨地或組合地包括本文提供的用於治療過敏性鼻炎或氣喘的皮質類固醇(例如,強體松)和免疫治療劑(例如,度匹魯單抗)。此外,對於異位性皮炎,該等藥劑還包括鈣調神經磷酸酶抑制劑(例如他克莫司、吡美莫司)、某些補充劑(例如維生素D)、免疫抑制劑(例如環孢素、胺甲喋呤、干擾素γ-1b、嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤)和其他藥物(例如,沙丁胺醇)。 蕁麻疹
在一些實施方式中,該TH 2介導的病症包括蕁麻疹,並且該另外的療法包括可用於治療蕁麻疹之藥劑。此類藥劑單獨地或組合地包括本文提供的用於治療過敏性鼻炎或氣喘的抗組織胺藥(例如苯海拉明、氯雷他定、非索非那定、西替利𠯤、地氯雷他定)、皮質類固醇(例如強體松)、白三烯受體拮抗劑和免疫治療劑(例如奧馬珠單抗)。此外,對於蕁麻疹,該等藥物還可以包括其他抗組織胺藥(例如雷尼替丁、西咪替丁、法莫替丁)、免疫抑制劑(例如環孢素、他克莫司、西羅莫司、麥考酚酯)、消炎藥(例如二胺苯碸、柳氮磺胺吡啶、羥氯喹)、皮質類固醇(例如可體松)和激素(例如腎上腺素)。 血管性水腫
在一些實施方式中,該TH 2介導的病症包括血管性水腫,並且另外的療法包括可用於治療血管性水腫的藥劑。此類藥劑單獨地或組合地包括本文提供的用於治療過敏性鼻炎或氣喘的抗組織胺藥(例如苯海拉明、氯雷他定、非索非那定、西替利𠯤、地氯雷他定)、皮質類固醇(例如強體松)、白三烯受體拮抗劑和免疫治療劑(例如奧馬珠單抗)。此外,對於血管性水腫,該等藥物還可以包括其他抗組織胺藥(例如雷尼替丁、西咪替丁、法莫替丁)、免疫抑制劑(例如環孢素、他克莫司、西羅莫司、麥考酚酯)、消炎藥(例如二胺苯碸、柳氮磺胺吡啶、羥氯喹)、皮質類固醇(例如可體松)和激素(例如腎上腺素)。 食物過敏
在一些實施方式中,該TH 2介導的病症包括食物過敏,並且該另外的療法包括可用於治療食物過敏之藥劑。此類藥劑單獨地或組合地包括腎上腺素、抗組織胺藥、糖皮質激素類固醇、免疫治療劑(例如含有過敏原本身的形式,含有抗體形式,如奧馬珠單抗)。 昆蟲誘導的過敏
在一些實施方式中,該TH 2介導的病症包括昆蟲誘導的過敏,並且該另外的療法包括可用於治療昆蟲誘導的過敏之藥劑。此類試劑包括抗組織胺藥。 藥物過敏
在一些實施方式中,該TH 2介導的病症包括藥物過敏,並且該另外的療法包括可用於治療藥物過敏之藥劑。此類藥劑單獨地或組合地包括抗組織胺藥(例如苯海拉明)和皮質類固醇。 過敏性反應
在一些實施方式中,該TH 2介導的病症包括過敏性反應,並且另外的療法包括可用於治療過敏性反應的藥劑。此類試劑包括可用於治療因食物、昆蟲毒液引起的過敏的相同試劑,或可用於治療過敏性反應的藥物(例如腎上腺素)。 嗜酸性球增多症
在一些實施方式中,該TH 2介導的病症包括嗜酸性球增多症(例如原發性嗜酸性球增多症),並且該另外的療法包括可用於治療嗜酸性球增多症的藥劑。此類藥劑包括皮質類固醇(例如,強體松)。
對於該等TH 2介導的病症中的每一種,在一些實施方式中,除了該等提供的另外的療法中的一種或多種之外,還可以投與所公開的藥物組成物。例如,可以將該藥物組成物和另外的療法的藥劑共投與。
在下調關於TH 2細胞激活的途徑中可能有用的另外的藥劑包括美泊利單抗、樂瑞吉珠單抗、曲妥珠單抗、GSK3772847、RG6149/AMG282、ANB020、OC000459、BI 671800、AZD1981、AS1517499、YM-341619、AS1810722、SB010、雷西莫特、咪喹莫特和CYT003。投與
在某些方面中,本文提供向受試者遞送本文描述的含有普雷沃菌屬細菌的藥物組成物之方法。在本文提供之方法的一些實施方式中,該組成物與另外的治療劑(例如,抗炎劑)的投與結合投與。在一些實施方式中,將普雷沃菌屬細菌與另外的治療劑共配製於藥物組成物中。在一些實施方式中,將普雷沃菌屬細菌(例如,其藥物組成物)與另外的治療劑共投與。在一些實施方式中,在投與普雷沃菌屬細菌(例如,其藥物組成物)之前(例如約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50或55分鐘之前,約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23小時之前,或約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天之前),向受試者投與另外的治療劑。在一些實施方式中,在投與普雷沃菌屬細菌(例如,其藥物組成物)之後(例如約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50或55分鐘之後,約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23小時之後,或約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天之後),向受試者投與另外的治療劑。在一些實施方式中,使用相同遞送模式來遞送普雷沃菌屬細菌(例如,其藥物組成物)和另外的治療劑。在一些實施方式中,使用不同遞送模式來投與普雷沃菌屬細菌(例如,其藥物組成物)和另外的治療劑。例如,在一些實施方式中,普雷沃菌屬細菌(例如,其藥物組成物)經口投與,而另外的治療劑經由注射投與(例如,靜脈內和/或肌內注射)。
在某些實施方式中,本文所述之藥物組成物和劑型可以與任何其他常規治療結合投與。該等治療可在需要和/或指示時應用且可發生於投與本文所述之藥物組成物和劑型之前、同時或之後。
劑量協定可為各種方法及量中的任一者,且可藉由本領域技術者根據已知臨床因素來確定。如醫學技術中已知,任一患者的劑量可取決於許多因素,包含受試者物種、大小、體表面積、年齡、性別、免疫活性及總體健康狀況、有待投與的特定微生物、持續時間及投與途徑、疾病種類及階段及其他化合物(例如同時投與的藥物)。除上述因素外,該等水平可受微生物感染性及微生物性質影響,如可由本領域技術者所測定。可根據劑型、投與途徑、病症之程度或階段等來適當地設定或調節本文所述藥物組成物之劑量。例如,藥劑的一般有效劑量範圍可為0.01 mg/kg體重/天至1000 mg/kg體重/天、0.1 mg/kg體重/天至1000 mg/kg體重/天、0.5 mg/kg體重/天至500 mg/kg體重/天、1 mg/kg體重/天至100 mg/kg體重/天或5 mg/kg體重/天至50 mg/kg體重/天。有效劑量可為0.01、0.05、0.1、0.5、1、2、3、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500或1000 mg/kg體重/天或更高,但劑量並不限於此。
在一些實施方式中,投與於受試者的劑量足以預防病症、延遲其發作、或減慢或停止其進展或預防病症的復發。本領域技術者將認識到,劑量將取決於多種因素,包含所採用特定化合物之強度以及受試者之年齡、物種、病症及體重。還根據以下因素來確定劑量大小:投與途徑、時機及頻率以及可伴隨投與特定化合物的任何不良副作用的存在、性質及程度及期望的生理學效果。
可藉由本領域技術者已知的常規範圍探測技術來確定合適的劑量及劑量協定。通常,以較小劑量開始治療,該劑量小於化合物的最佳劑量。然後,以小增量增加劑量直至達到該狀況下的最佳效果為止。有效劑量及治療協定可藉由常規及常規方式來確定,例如,其中在實驗室動物中以低劑量開始且然後增加劑量,同時監測效果,且還系統地改變劑量協定。通常使用動物研究來測定每公斤重量的生物活性藥劑的最大可耐受劑量(「MTD」)。本領域技術者通常在其他物種(包含人類)中外推劑量以達到功效,同時避免毒性。
根據上文,在治療應用中,與影響所選劑量的其他因素相比,用於本發明的活性劑的劑量尤其取決於以下因素有所變化:活性劑、年齡、體重及接受患者的臨床狀況及投與療法的臨床醫師或從業人員的經歷及判斷。通常,該劑量應足以導致病症進展減慢,並較佳地引起病症之消退。
分開投與可包含兩次或更多次投與(例如劑量)中的任一數量,包含2、3、4、5或6次投與。根據監測治療方法技術中已知的方法及本文提供的其他監測方法,本領域技術者可易於確定有待實施的投與數量或實施一個或多個額外投與的需求性。在一些實施方式中,該等劑量可相隔至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30天或1、2、3、或4週。因此,本文提供之方法包含向受試者提供一個或多個細菌投與的方法,其中可藉由監測受試者且基於監測結果測定是否提供一個或多個額外投與來測定投與數量。可基於各種監測結果來決定是否提供一個或多個額外投與,包括但不限於受試者的抗細菌抗體效價受試者的整體健康狀況和/或受試者體重。
投與間的時間段可為各個時間段中的任一者。投與間的時間段可隨各種因素中的任一者而變化,包含監測步驟(如關於投與數量所描述)、受試者建立免疫反應的時間段和/或受試者自正常組織或自腸道清除細菌的時間段。在一個實例中,時間段可隨受試者建立免疫反應的時間段而變化;例如,時間段可大於受試者建立免疫反應的時間段,例如大於約一週、大於約10天、大於約兩週或大於約一個月;在另一個實例中,時間段可小於受試者建立免疫反應的時間段,例如小於約一週、小於約十天、小於約兩週或小於約一個月。在另一個實例中,時間段可隨受試者自正常組織或自腸道清除細菌的時間段而變化;例如,時間段可大於受試者自正常組織或自腸道清除細菌的時間段,例如大於約一天、大於約兩天、大於約三天、大於約五天或大於約一週。
在一些實施方式中,另外的治療劑與本文描述的普雷沃菌屬細菌(例如其藥物組成物)的組合遞送減少了該另外的治療劑的不良反應和/或改善該另外的治療劑的功效。
本文描述的額外治療劑的有效劑量係針對特定患者(例如受試者)、組成物及投與模式有效達成所需治療劑反應且對患者的毒性最小的治療劑的量。可使用本文所述之方法來鑒別有效劑量水平且將取決於多種藥物動力學因素,包含所投與特定組成物之活性、投與途徑、投與時間、所採用特定化合物的排泄速率、治療持續時間、與所採用特定組成物組合使用的其他藥物、化合物和/或材料、所治療患者的年齡、性別、體重、病症、總體健康狀況及先前醫學史以及醫學技術中熟知的類似因素。一般而言,另外的療法的有效劑量將為治療劑的量,其為有效產生治療效應的最低劑量。通常這樣的有效劑量將取決於上文所述之該等因素。
額外治療的毒性係受試者在治療期間及治療之後經受的不利效應之水平。與治療毒性相關的不良事件包括但不限於:腹痛、酸消化不良、酸回流、過敏反應、毛髮脫落、全身性過敏性反應、貧血、焦慮、食欲不振、關節痛、乏力、運動失調、氮質血症、失去平衡、骨痛、出血、血凝塊、低血壓、血壓升高、呼吸困難、支氣管炎、淤血、白血球計數降低、紅血球計數降低、血小板計數降低、心臟毒性、膀胱炎、出血性膀胱炎、心律不整、心瓣膜疾病、心肌病、冠狀動脈疾病、白內障、中樞神經毒性、認知障礙、意識模糊、結膜炎、便秘、咳嗽、痙攣、膀胱炎、深層靜脈栓塞、脫水、抑鬱、腹瀉、眩暈、口乾、皮膚乾燥、消化不良、呼吸困難(dyspnea)、水腫、電解質不平衡、食道炎、疲乏、生育力喪失、發燒、胃腸積氣、面紅、胃逆流、胃食道逆流病、生殖器疼痛、粒細胞減少症、男子女乳症、青光眼、脫髮、手足綜合症、頭痛、聽覺損失、心臟衰竭、心悸、胃灼熱、血腫、出血性膀胱炎、肝毒性、高澱粉酶血症、高鈣血症、高氯血症、高糖血症、高鉀血症、高脂血症、高鎂血症、高鈉血症、高磷酸鹽血症、色素過多、高三酸甘油酯血症、高尿酸血症、低白蛋白血症、低鈣血症、低氯血症、低血糖症、低鉀血症、低鎂血症、低鈉血症、低磷酸鹽血症、陽萎、感染、注射部位反應、失眠、缺鐵、瘙癢、關節痛、腎衰竭、白血球減少症、肝功能障礙、失憶、閉經、口瘡、黏膜炎、肌肉痛、肌痛、骨髓抑制、心肌炎、嗜中性白血球減少性發熱、噁心、腎毒性、嗜中性白血球減少症、流鼻血、麻木、耳毒性、疼痛、手足綜合症(palmar-plantar erythrodysesthesia)、全部血球減少症、心包炎、周邊神經病變、咽炎、畏光、光敏感、肺炎(pneumonia)、局限性肺炎(pneumonitis)、蛋白尿、肺血栓、肺性纖維化、肺毒性、皮疹、心跳加快、直腸出血、坐立不安、鼻炎、癲癇、呼吸短促、鼻竇炎、血小板減少症、耳鳴、泌尿道感染、陰道出血、陰道乾燥、眩暈、水滯留(water retention)、無力、體重減輕、體重增加及口乾症(xerostomia)。一般而言,如果經由療法所達到的受試者益處勝過受試者因療法所經歷的不良事件,則毒性係可接受的。
在一些實施方式中,普雷沃菌屬細菌(例如,其藥物組成物)之投與治療該病症。
如本文所述,待治療的病症可以包括TH 2介導的病症,如異位性皮炎和/或食物過敏。實例 實例 1 :棲組織普雷沃菌在 FITC 驅動的接觸性超敏反應模型中的效果。
皮膚暴露於抗原會隨時間導致對該抗原的過敏反應,例如以皮膚過敏之形式(例如皮炎或異位性皮炎或濕疹)和/或食物過敏之形式(參見例如Han等人, The atopic march: current insights into skin barrier dysfunction and epithelial cell-derived cytokines [異位性進展:皮膚障壁功能障礙與上皮細胞源性細胞介素的當前視角]. Immunol. Rev. [免疫學評論] 2017年7月; 278 (1): 116-130. Doi: 10.1111/imr. 12546; Kawasaki等人, Skin inflammation exacerbates food allergy symptoms in epicutaneously sensitized mice [皮膚炎症加劇了皮膚致敏小鼠之食物過敏症狀]. Allergy [過敏]. 2018年6月; 73 (6): 1313-1321. Doi: 10.1111/all. 13404;Martel等人, Translational animal models of atopic dermatitis for preclinical studies [用於臨床前研究的異位性皮炎轉化動物模型]. Yale J. Biol. Med. [耶魯大學生物醫學雜誌] 2017年9月; 90 (3): 389-402;Jin等人, Animal models of atopic dermatitis [異位性皮炎的動物模型]. J. Invest. Dermatol [皮膚病學研究雜誌]. 2009年1月: 129 (1): 31-40. Doi 10.1038/jid. 2008. 106)。
在異硫氰酸螢光素(FITC)驅動的接觸性超敏反應模型中研究了棲組織普雷沃菌菌株B 50329的效果(參見例如Li等人, T-helper type-2 contact hypersensitivity of Balb/c mice aggravated by dibutyl phthalate via long-term dermal exposure [經皮膚長期暴露於鄰苯二甲酸二丁酯加重Balb/c小鼠T輔助細胞2型接觸性超敏反應]. 2014年2月3日. https: //doi.org/10.1371/journal.pone.0087887;Imai等人, Effects of phthalate esters on the sensitization phase of contact hypersensitivity induced by fluorescein isothiocyanate [鄰苯二甲酸酯對異硫氰酸螢光素誘導的接觸性超敏反應的致敏階段之影響]. Clin Exp Allergy [臨床與實驗過敏]. 2006年11月; 36 (11): 1462-8;Dearman等人, Role of CD4+ T helper 2-type cells in cutaneous inflammatory responses induced by fluorescein isothiocynate [CD4 + T輔助細胞2型細胞在異硫氰酸螢光素誘導的皮膚炎症反應中的作用]. Immunology [免疫學]. 2000年12月; 101 (4): 442-451. Doi: 10.1046/j. 1365-2567. 2000. 01126.x)。
藉由經口管飼法投與棲組織普雷沃菌菌株B 50329,並使用各種讀出分析棲組織普雷沃菌對炎症之影響。
使用由粉劑(例如,凍乾形式)重構的微生物進行研究。使用蔗糖作為重構的媒介物。
每天管飼,從冰箱中收集一小瓶棲組織普雷沃菌菌株B 50329和一小瓶厭氧蔗糖。用厭氧蔗糖將適當的細菌稀釋液製備到無菌試管中。例如,將800 ul蔗糖添加到80 mg的棲組織普雷沃菌菌株B 50329中。為了確保適當地重懸,將重懸粉劑的小瓶渦旋,以使沒有粉劑黏附到小瓶上。渦旋後(在粉劑沈澱下來之前)立即用每隻小鼠100 μl的量的重懸粉劑給小鼠管飼,然後丟棄剩餘的粉劑混合物(每次必須使用新鮮製備的稀釋液)。每天對陰性對照小鼠經口管飼100 ul媒介物。 FITC驅動的超敏反應研究協定:
在實驗開始前,從泰康利(Taconic)購買小鼠並使其適應生態動物園至少1週。將小鼠以每個籠子5隻動物(或更少)圈養,每個籠子構成不同的治療組。
在第0天,用異氟烷麻醉小鼠(一次一隻)並剃光其背部。
在第1天,將0.5% FITC(w/v)的溶液溶於佐劑(鄰苯二甲酸二丁酯(DBP))和丙酮(1 : 1)中。為了製備0.5% FITC,將250 mg FITC溶於25 ml丙酮中。完全溶解後,加入25 ml的DBP並藉由渦旋混合。
在第1天和第2天,藉由用移液管施加μl 0.5% FITC溶液致敏小鼠背部。厭氧蔗糖用作陰性對照。地塞米松用作陽性對照(地塞米松儲備液藉由將25 mg地塞米松(西格瑪公司(Sigma))重懸於1.6 ml 96%乙醇中來製備)。
在第1-6天,根據以下研究設計對小鼠經口管飼媒介物(陰性對照,組1)或棲組織普雷沃菌菌株B 50329(組3),或腹膜內(ip)注射地塞米松(陽性對照,組2):
組    致敏 400 μL中0.5% FITC    激發 20 ul中0.5% FITC 測試物質口服(p.o.)(治療第1-6天)
1(n = 5) 第1、2天 第6天 媒介物(厭氧蔗糖)
2(n = 5) 第1、2天 第6天 地塞米松(1 mg/kg)
3(n = 5) 第1、2天 第6天 棲組織普雷沃菌菌株B 50329 DS(10 mg)
DS = 藥品(凍乾)
除了日常管飼(組1和3)和腹膜內注射(組2),小鼠在第6天進行如下激發:在第6天,用異氟烷麻醉每隻小鼠,並使用卡尺獲得基線左耳測量,然後將20 μl 0.5% FITC溶液應用於左耳(20 μl 0.5% FITC(w/v)DBP : 丙酮(1 : 1)(「耳部激發」或「FITC激發」)。
在第7天,使用卡尺獲得了耳激發後8小時測量。對小鼠施以安樂死,並按照製造商的說明使用TaqMan RNA-to-CT一步套組(kit)(應用生物系統公司(Applied Biosystems),賽默飛世爾科技公司(ThermoFisher Scientific)目錄號4392653)收集耳部以進行下游mRNA分析。
結果顯示於 1A 1B 中。
在FITC耳部激發後8小時,口服投與棲組織普雷沃菌菌株B 50329(在圖1A-1B中標記為「棲組織普雷沃菌」)顯著減少耳腫脹( 1A )。
與媒介物組相比 棲組織普雷沃菌菌株B 50329處理降低了耳部中IL-4、IL-5、IL-33、IL-17a和TSLP的基因表現( 1B )。實例 2 :棲組織普雷沃菌在 FITC 驅動的接觸性超敏反應模型中的效果。
測試了在FITC驅動的接觸性超敏反應模型中棲組織普雷沃菌菌株B 50329對兩種其他菌株(菌株1和2菌株)之影響,其中菌株1係除棲組織普雷沃菌以外的普雷沃菌屬物種的菌株,菌株2係菌株2,係與普雷沃菌屬不同屬之菌株。
如實例1中所述,在第0天,用異氟烷麻醉小鼠,並剃光其背部。在第1天和第2天,藉由用移液管施加400 μl 0.5% FITC溶液致敏小鼠背部。在1-6天,給小鼠經口管飼媒介物(蔗糖)或所測試的細菌菌株,或腹膜內(i.p.)注射地塞米糖(陽性對照)。
如實例1中所述,在第6天,用異氟烷麻醉每隻小鼠,並使用卡尺獲得基線左耳測量。然後,向小鼠左耳應用20 μl 0.5% FITC溶液進行FITC激發。
在第7天,激發後剛好八(8)小時,對小鼠實施安樂死,以使用卡尺獲得激發後的耳部測量。
結果顯示於 2 中。口服投與棲組織普雷沃菌菌株B 50329(在圖2中標記為「棲組織普雷沃菌」)顯著降低FITC激發後8小時的耳腫脹,而兩種其他細菌菌株(菌株1和2)則沒有( 2 )。棲組織普雷沃菌菌株B 50329和菌株1(普雷沃菌屬另一物種的菌株)之間的耳腫脹差異無統計學意義,而棲組織普雷沃菌菌株B 50329和菌株2(除普雷沃菌屬以外的另一屬的菌株)之間的耳腫脹差異有統計學意義。實例 3 :在皮炎相關食物過敏的 MC903 模型中棲組織普雷沃菌對蛋清蛋白卵白蛋白( OVA )之影響。
使用皮炎相關食物過敏的小鼠模型來評估細菌菌株在調節過敏反應中的功效。
維生素D3類似物MC903會誘導炎症,並已用於異位性皮炎模型中(參見例如Hussain等人, Basophil-derived IL-4 promotes epicutaneous antigen sensitization concomitant with the development of food allergy [嗜鹼性球衍生的IL-4會伴隨食物過敏的發展而促進表皮抗原致敏作用]. 2017年. American Academy of Allergy, Asthma & Immunol [美國過敏、氣喘和免疫學會]. http: //dx.doi.org/10.1016/j.jaci.2017.02.035;Moosbrugger-Martinz等人 A mouse model for atopic dermatitis using topical application of Vitamin D3 or of its analog MC903 [使用維生素D3或其類似物MC903局部應用的異位性皮炎小鼠模型]. Methods Mol. Biol. [分子生物學方法] 2017; 1559: 91-106;Li等人, Topical vitamin D3 and low-calcemic analogs induce thymic stromal lymphopoietin in mouse keratinocytes and trigger an atopic dermatitis [局部維生素D3和低鈣血症類似物誘導小鼠角質形成細胞中的胸腺基質淋巴細胞生成素並觸發異位性皮炎]. PNAS. 2006年8月1日.第103 (31) 卷: 11736-11741))。
MC903可用於使小鼠對目的抗原產生皮膚致敏作用,從而導致以TSLP和IL-4產生為典型代表的皮膚致敏作用(參見例如Noti等人, Exposure to food allergens through inflamed skin promotes intestinal food allergy via the TSLP-basophil axis [藉由發炎的皮膚暴露於食物過敏原會藉由TSLP-嗜鹼性球軸促進腸道食物過敏]. J. Allergy Clin. Immunol. [過敏臨床免疫雜誌] 2014年5月; 133 (5): 1390-1399.e6)。皮炎相關食物過敏的MC903模型的研究設計顯示於 3A 中。可以從諸如英傑公司(Invivogen)或西格瑪公司的供應商處獲得待測試的過敏原(例如OVA)。 材料及方法
雌性BALB/c小鼠(6-8週齡)從泰康利農場(Taconic Farms)購買。將動物以無特定病原體的條件圈養在生態動物園中(每個籠子5隻小鼠或少於5隻小鼠),並且所有實驗均在機構動物護理和使用委員會(IACUC)批准的協定和指南下進行。在實驗開始之前,讓小鼠適應生態動物園一週。提供PicoLab Rodent Diet 20,並藉由吸管瓶提供高壓滅菌水,隨意飲用並每天檢查。
為了誘導模仿雞蛋食物過敏的小鼠模型,將小鼠連續14天(第1-14天)每天暴露於MC903(托克瑞斯公司(Tocris))和100 μg卵白蛋白(OVA)。用移液管將20 μL 100%乙醇中的45 μM MC903應用到一隻耳部上,耳部乾燥後,應用100 μg的PBS中的OVA。將20 μL乙醇應用於媒介物對照組的耳部上。
對於日常的經口管飼治療(第1-17天),陰性對照小鼠接受媒介物(冷凍蔗糖),並且陽性對照小鼠接受託法替尼(100 ul/小鼠,0.5%甲基纖維素(口服)中20 mg/kg;托克瑞斯公司)。一組小鼠每天接受10 mg的棲組織普雷沃菌菌株B 50329(3.13E + 09 TCC/劑),而其他組接受10 mg的菌株A(1.23E + 10 TCC/劑)或菌株B(7.83E + 09 TCC/劑)(非棲組織普雷沃菌菌株B 50329的細菌菌株——菌株A係除普雷沃菌屬以外的另一屬之菌株,並且菌株B係棲組織普雷沃菌之另一個菌株)。在第15天,藉由經口管飼法(口服,也稱為胃內(i.g.))用50 mg的OVA激發小鼠。
在第17.5天,用50 mg的OVA第二次對小鼠進行口服激發。在第二次激發後,用卡尺測量耳部炎症。
3B 顯示了第18天的耳部炎症(第二次OVA激發後12小時)。與陰性對照組相比,用棲組織普雷沃菌菌株B 50329(在圖3B-3D中標記為「棲組織普雷沃菌」)治療顯著減少了耳部炎症。
在第18天,在第二次OVA激發後12小時,對小鼠施以安樂死。收集血液(用於獲得血清)和組織(例如脾臟、引流頸淋巴結、腸系膜淋巴結和耳部)進行離體處理。
使用春德雷克斯公司(Chondrex)小鼠抗OVA IgG1抗體測定套組(目錄號3013)和小鼠抗OVA IgE抗體測定套組(目錄號3010)藉由ELISA分析血清中的抗OVA IgG1和抗OVA IgE。結果顯示於 3C 中。
將耳部進行均質處理以用於細胞介素檢測。在體外PMA刺激和上清液收集之後,分析脾臟、腸系膜淋巴結(mLN)和頸部淋巴結(cLN)的細胞介素表現。按照製造商的說明,準備組織的單細胞懸液,計數並以200,000個細胞/孔接種,並用PMA/離子黴素(電子生物科學公司(eBiosciences)細胞刺激混合液目錄號00-4975)重新刺激48小時。收集上清液,並使用Meso Scale Discovery(MSD)套組(目錄號K15068L-2)將其用於下游多重ELISA,以確定細胞介素水平。另外,將耳部在含有Halt蛋白酶(賽默科技公司目錄號78444)的250 ul T-PER緩衝液(賽默科技公司目錄號78510)中解離,並使用BCA套組(賽默科技公司目錄號23227)對蛋白質濃度進行定量。使用MSD套組(目錄號K15068L-2),將100 ug蛋白質用於定量細胞介素水平。結果顯示於 3D 中。實例 4 MC903 模型中棲組織普雷沃菌對 OVA 2 型( Th2 )免疫反應及對完整花生蛋白( CPE )食物過敏之影響。
為了誘導模仿雞蛋食物過敏和花生過敏的小鼠模型,如實例3中所述和 4A 所描繪使小鼠對食物過敏原產生致敏作用。
按所示將MC903在EtOH中製備,每天應用(第1天到第14天)。
將一些小鼠連續14天每天暴露於MC903和100 ug的PBS中的OVA。將其他小鼠連續14天每天暴露於MC903和100 ug完整花生蛋白(CPE)。除應用抗原(例如OVA或CPE)外,還對小鼠管飼蔗糖媒介物(陰性對照)、托法替尼(陽性對照)、細菌菌株A(10 mg/劑)或棲組織普雷沃菌菌株B 50329(10 mg/劑)。菌株A係除普雷沃菌屬以外的另一屬之菌株。
在第15天,藉由經口管飼法用50 mg OVA或50 mg花生粉激發小鼠。
在第17.5天,用50 mg OVA或50 mg完整花生粉(CPE)進行口服管飼法來第二次激發小鼠。
在第18天,最後一次抗原激發後12小時,測量了耳厚度。如實例3中所述對小鼠施以安樂死並收集血清和組織。
4B 中所示,在OVA和花生過敏(CPE)組中,與媒介物對照組相比,棲組織普雷沃菌菌株B 50329(在圖4B-4D中標記為「棲組織普雷沃菌」)顯著減少了耳部炎症。如實例3中所述進行抗體分析(抗OVA IgG1和抗OVA IgE),並且結果顯示於 4C 。如實例3中所述進行細胞介素分析,並在 4D 中顯示。如實例1中所述測量耳部RNA,結果顯示於 4E 中。實例 5 MC903 驅動的異位性皮炎和過敏性反應。
為了誘導模仿雞蛋食物過敏、花生過敏和/或其他目的過敏原的小鼠模型,如實例3中所述和 5 所描繪,使小鼠對食物過敏原產生致敏作用。
按所示將MC903在EtOH中製備,每天應用(第1天到第14天)。
將一些小鼠連續長達30天每天暴露於MC903和100 ug的PBS中的CPE。除了應用模型抗原(例如CPE)外,還對小鼠管飼蔗糖媒介物(陰性對照)、托法替尼(陽性對照;每天口服100 μl)、細菌菌株A(10 mg/劑)或棲組織普雷沃菌菌株B 50329(10 mg/劑)或200 μg/小鼠抗IL-4(第3、6、9和12天腹膜內;BioXcell)(第1-17天或長達1-30天)。
在第30天,用500 ug CPE腹膜內激發小鼠,並觀察過敏性反應。CPE激發後三十分鐘,使用直腸溫度計測量體溫。
在第31天,處死小鼠並測量耳部炎症。使用實例1和3中描述的方法分析脾臟、耳部和淋巴組織細胞介素。實例 6 :膠帶剝離花生過敏模型。
如上所述,存在用於研究食物過敏的各種動物模型。該等模型中的一些通過皮膚障壁缺陷誘導過敏原(例如抗原)的致敏作用(參見例如Ohsaki等人, Maternal IgG immune complexes induce food allergen-specific tolerance in offspring [母體IgG免疫複合物誘導後代對食物過敏原的特異性耐受]. J Exp Med [實驗醫學雜誌]. 2018. 215: 91-113;Kanagaratham等人, Experimental models for studying food allergy [研究食物過敏的實驗模型]. Cell Mol Gastroenterol Hepatol [細胞與分子胃腸病學與肝病學]. 2018. 6 (3): 356-369. e1. Doi: 10.1016/j.jcmgh.2018.05.010)。在一些模型中,藉由在剃毛後對皮膚進行重複膠帶剝離來誘導皮膚障壁缺陷,並將過敏原應用於因此而受損的皮膚上。在對過敏原的這種「皮膚致敏作用」之後,在某個時間點對過敏原進行胃內激發。例如,可以在第1、2和3天(耳部致敏)或第0、3和6天(背部致敏)用膠帶剝離並暴露於花生抗原來使小鼠在耳部或背部產生致敏作用,如 6A 所示。對於耳部致敏組,僅在第0天對小鼠進行膠帶剝離,而背部致敏組在第0、3和6天進行膠帶剝離。可在第21天對小鼠進行激發,此後不久,觀察和/或處死小鼠以獲得各種讀出,包括但不限於測量血清花生特異性IgE、IgG1和IgA以及總IgE、IgG1和IgA、體溫、過敏性反應得分、腹瀉得分和/或腸系膜淋巴結(MLN)離體再刺激以評估各種細胞介素(包括IL-4、IL-5和TSLP)。可替代地,可以在第35天收集血清(見 6B ),並且在其他情況下,研究可以持續長達65天(見 6C )。如表3和表4所示,可以分別對小鼠進行過敏性反應和腹瀉得分。 [ 3 ]:過敏性反應得分
得分 標準
0 無症狀
1 鼻子和嘴周圍刮傷/擦傷
2 眼睛和口腔周圍浮腫;腹瀉;毛髮直立(pilar erecti);活動減少,呼吸頻率增加
3 喘息/呼吸費力;口腔和尾巴周圍發紺。
4 刺激或震顫和抽搐後無活動
[ 4 ]:腹瀉得分
得分 描述
0 無變化
1 柔軟但形成良好
2 柔軟;未形成
3 液狀腹瀉發作一次
4 液狀腹瀉發作至少兩次
從泰康利農場購買雌性BALB/c小鼠,並在機構動物護理和使用委員會(IACUC)批准的協定和指南下進行所有實驗。
在實驗開始之前,讓小鼠適應生態動物園一週。將所有小鼠以每個籠子5隻或更少圈養,籠子單獨放在通風處並帶有標準墊料和豐容。提供PicoLab Rodent Diet 20,並藉由吸管瓶提供高壓滅菌水,隨意飲用並每天檢查。 實驗設計
按如下給動物分組(5隻小鼠/組):
1)幼稚小鼠(無致敏,未花生激發);
2)幼稚小鼠(無致敏,第21天花生激發);
3)耳部致敏(第1、2和3天致敏)(未激發);
4)耳部致敏(第1、2和3天致敏)(第21天花生激發);
5)耳部致敏(第1、2和3天致敏)(托法替尼20 mg/kg)(第21天花生激發);
6)耳部致敏(第1、2和3天致敏)(棲組織普雷沃菌10 mg)(第21天花生激發);
7)背部致敏(第0、3和6天致敏)(未激發);
8)背部致敏(第0、3和6天致敏)(第21天花生激發);
9)背部致敏(第0、3和6天致敏)(托法替尼20 mg/kg)(第21天花生激發);以及
10)背部致敏(第0、3和6天致敏)(棲組織普雷沃菌菌株B 50329 10 mg)(第21天花生激發)。
在第0天,用異氟烷逐一麻醉小鼠。對於耳部致敏組,每隻小鼠的耳部用玻璃紙膠帶反復進行膠帶剝離(約7-8次)。對於背部致敏組,將背部剃毛並用玻璃紙膠帶進行膠帶剝離(約7至8次)。
對於耳部致敏組,在第0天對小鼠進行膠帶剝離。在第1、2和3天,用棉簽將25 μl花生蛋白溶液(PBS中4 mg/ml花生蛋白)應用到兩隻耳部上。
對於背部致敏組,在第0、3和6天對小鼠進行膠帶剝離,並應用100 μg花生蛋白。每次用新的防水繃帶覆蓋致敏區域。
對於棲組織普雷沃菌菌株B 50329組,在第1至21天給小鼠經口管飼10 mg細菌。
在第21天,用管飼100 mg花生蛋白激發來自第2、4、5、6、8和9組的小鼠。花生蛋白激發後一小時,將所有組的小鼠臉頰放血,並針對總IgE、花生特異性IgE、總IgG1、花生特異性IgG1、總IgA和花生特異性IgA ELISA(春德雷克斯公司,根據製造商的說明)收集血液。
炎症結果顯示於 6D 中。對於耳部組和背部組,棲組織普雷沃菌菌株B 50329(在圖6D-6I中標記為「棲組織普雷沃菌」)減少了炎症。
自激發當天起的總的和花生特異性血清IgE和IgG1水平分別顯示於 6E 6F 中。
自激發後2週起的總的和花生特異性血清IgE、IgG1和IgA水平分別顯示於 6G 6H 6I 中。實例 7 FITC-CHS 模型。
7A 所示,在FITC-CHS模型中測試了棲組織普雷沃菌菌株B 50329。測試的劑量為4.69E + 09 TCC。
在第7天檢查了棲組織普雷沃菌菌株B 50329對TH2細胞介素(IL-13、IL-4、IL-5、IL-31和IL-33)之影響。如 7B 中所示,棲組織普雷沃菌菌株B 50329(在圖7B-7C中標記為「棲組織普雷沃菌」)顯著降低了腸引流腸系膜淋巴結中IL-13、IL-5和IL-31之水平。藉由MSD確定細胞介素水平,如實例3所述進行實驗。如 7C 所示,棲組織普雷沃菌菌株B 50329的治療顯著降低了耳引流頸部淋巴結中IL-13之水平。如實例3所述進行實驗。
該實例證明了棲組織普雷沃菌菌株B 50329的治療顯著降低了來自腸引流腸系膜淋巴結和耳引流頸部淋巴結的PMA/離子黴素離體再刺激細胞中的Th2細胞介素分泌。實例 8 MC903 驅動的異位性皮炎。
8A 中所示,在MC903驅動的異位性皮炎模型中測試了棲組織普雷沃菌菌株B 50329。
簡而言之,從泰康利實驗室(Taconic Labs)購買小鼠,並在實驗開始前使其於生態動物園中適應於1週。將小鼠以每個籠子5隻圈養,籠子單獨放在通風處並帶有標準墊料和豐容。隨意提供標準普瑞納囓齒動物飲食(5001)和高壓滅菌水,並每天檢查。
在第1天,麻醉小鼠,並進行基線耳部測量。在麻醉的同時,然後藉由將總計20 uL的溶液吸到耳部的背側和腹側,用45 nM卡泊三醇(MC903)致敏耳部。每天致敏耳部,持續14天。
從第1天到第14天,將小鼠每天以4.69E + 09 TCC劑量經口管飼棲組織普雷沃菌菌株B 50329或陽性對照(托法替尼),QD。
在整個研究過程中均進行了耳部測量,以追蹤隨時間和第14天的厚度變化,以確定耳厚度自基線的變化。
在第17天進行了離體實驗。
MC903製備協定:將10 mg卡泊三醇粉劑溶於10 mL 99%乙醇中,以製成1 mg/mL儲備液。將儲備液在99%乙醇中稀釋至0.01856 mg/mL。在-20°C下,將稀釋後的溶液等分到日常使用的遮光管中。
陽性對照 - 托法替尼製劑:托法替尼在0.5%(w/v)甲基纖維素中製備。將純化水放在攪拌/加熱板上煮沸。稱出適量的甲基纖維素粉劑。攪拌沸水,並添加甲基纖維素粉劑。繼續攪拌直至將粉劑摻入水中。使混合物在4°C冷卻過夜,同時在攪拌板上攪拌。將50 mg托法替尼儲備液重懸於0.5% MC中(混合物形成懸浮液)。將托法替尼口服投與,每隻小鼠100 uL。 結果:
8B 所示,棲組織普雷沃菌菌株B 50329(在圖8B-8E中標記為「棲組織普雷沃菌」)處理導致MC903驅動的異位性皮炎中耳部炎症減少,如藉由隨時間的耳部測量(左圖)和第14天的耳部炎症(右圖)所確定的。
在第17天檢查了棲組織普雷沃菌菌株B 50329對耳部組織中TH2細胞介素轉錄本水平(Tslp Il5 Il31 Il4 Ccl19Ccr4 )之影響。如 8C 所示,如藉由qPCR所確定的,棲組織普雷沃菌菌株B 50329處理顯著降低了耳組織中的Il5 Il31Ccr4 轉錄本水平。
在第17天檢查了棲組織普雷沃菌菌株B 50329對空腸中肥胖細胞相關基因轉錄本水平(Mcpt1 )之影響。 8D 中的結果證明,如藉由qPCR所確定的,在MC903驅動的異位性皮炎模型中,棲組織普雷沃菌菌株B 50329顯著降低了小鼠空腸中Mcpt1 轉錄本水平。
在第17天檢查了棲組織普雷沃菌菌株B 50329對腸系膜淋巴結和脾臟中IL-10水平之影響。如 8E 所示,如藉由MSD所確定的,在從MC903驅動的異位性皮炎模型分離的組織中,用PMA/離子黴素進行離體再刺激後,棲組織普雷沃菌菌株B 50329處理導致小鼠腸系膜淋巴結和脾臟IL-10水平顯著增加。如實例3所述進行實驗。
該實例中的結果證明,與媒介物處理的小鼠相比,棲組織普雷沃菌菌株B 50329處理顯著降低了MC903驅動的異位性皮炎中的耳部炎症。
棲組織普雷沃菌菌株B 50329處理顯示,耳組織中TH2細胞介素的轉錄本減少,空腸中肥胖細胞相關的轉錄本(Mcpt1 )減少。
在用PMA/離子黴素進行離體再刺激後,棲組織普雷沃菌菌株B 50329處理顯示腸引流腸系膜淋巴結和脾細胞中的IL-10水平增加。藉由引用併入
在本文中提及的所有出版物、專利申請都藉由引用以其全文特此併入,如同各個單獨的出版物或專利申請被確切地並且單獨地指明為藉由引用併入。如果出現衝突,則以本申請(包含本文的任何定義)為准。等效形式
本領域技術者僅使用常規實驗將認識到或能確定本文所述本發明的具體實例之許多等效形式。此類等效形式旨在為下列請求項所涵蓋。
[ 1A ]係如下之圖,其顯示在FITC驅動的接觸性超敏反應模型中,口服投與棲組織普雷沃菌顯著減少了FITC耳部激發後8小時的耳腫脹。(普通單因素ANOVA;地塞米松p < 0.001;棲組織普雷沃菌p: 0.0031。)
[ 1B ]係一系列圖,其顯示了棲組織普雷沃菌治療減少了雙耳中的Il4 Il5 Il33 Il17a Il1bTslp 之基因表現。
[ 2 ]係如下之圖,其顯示在FITC驅動的接觸性超敏反應模型中,口服投與棲組織普雷沃菌顯著減少了FITC耳部激發後8小時之耳腫脹。(普通單因素ANOVA;菌株1係普雷沃菌屬另一個物種之菌株;並且菌株2係與普雷沃菌屬不同屬之菌株。)
[ 3A ]顯示了異位性皮炎相關食物過敏模型之研究設計。
[ 3B ]係如下之圖,其顯示使用卵白蛋白(OVA)食物過敏原模型在異位性皮炎相關食物過敏模型中口服投與棲組織普雷沃菌顯著減少了耳部炎症。(普通單因素ANOVA;托法替尼(tofacitinib)p: 0.0009;棲組織普雷沃菌p < 0.0001;菌株B p: 0.0047;菌株A係與普雷沃菌屬不同屬之菌株;並且菌株B係棲組織普雷沃菌之另一個菌株。)
[ 3C ]係 對圖,其顯示了在使用卵白蛋白(OVA)食物過敏原的異位性皮炎相關食物過敏模型中,在投與媒介物、托法替尼、棲組織普雷沃菌或兩種其他細菌物種(「菌株A」和「菌株B」)的小鼠中IgG1和IgE之水平(菌株A係與普雷沃菌屬不同屬之菌株;並且菌株B係棲組織普雷沃菌之另一個菌株)。
[ 3D ]係一系列圖,其顯示了在使用卵白蛋白(OVA)食物過敏原的異位性皮炎相關食物過敏模型中,在投與媒介物、托法替尼、棲組織普雷沃菌或兩種其他細菌物種(「菌株A」和「菌株B」)的小鼠中IL-4、IL-5、IL-13、IL-10、IL-31和IL-33之水平(菌株A係與普雷沃菌屬不同屬之菌株;並且菌株B係棲組織普雷沃菌之另一個菌株)。
[ 4A ]顯示了小鼠模型的研究設計,使用卵白蛋白(OVA)或CPE(完整花生提取物)作為食物過敏原,測試了與異位性皮炎相關的食物過敏模型。
[ 4B ]係如下之圖,其顯示在OVA驅動的和花生過敏原(CPE)驅動的異位性皮炎相關的食物過敏模型中,口服投與棲組織普雷沃菌顯著減少了耳部炎症。(普通單因素ANOVA;托法替尼p: < 0.0001;抗IL-4 p: 0.0024;菌株A p: 0.0163;棲組織普雷沃菌(OVA組)p < 0.0001;CPE組p: < 0.0001(媒介物對比棲組織普雷沃菌);菌株A係與普雷沃菌屬不同屬之菌株。)
[ 4C ] 一對圖,其顯示了在使用卵白蛋白(OVA)食物過敏原的異位性皮炎相關食物過敏模型中,在投與媒介物、托法替尼、抗IL-4、棲組織普雷沃菌或另一細菌物種(「菌株A」)之小鼠中抗OVA IgG1和抗OVA IgE之水平(菌株A係與普雷沃菌屬不同屬之菌株)。
[ 4D ]係 系列圖,其顯示了在使用卵白蛋白(OVA)食物過敏原的異位性皮炎相關食物過敏模型中投與媒介物、托法替尼、抗IL-4、棲組織普雷沃菌或另一細菌物種(「菌株A」)之小鼠中和在花生過敏原(CPE)驅動之接觸性超敏反應模型中投與媒介物和棲組織普雷沃菌之小鼠中的IL-4、IL-5、IL-13、IL-10和IL-31之水平(菌株A係與普雷沃菌屬不同屬之菌株)。
[ 4E ]係一系列圖,其顯示了在使用卵白蛋白(OVA)食物過敏原的異位性皮炎相關食物過敏模型中投與媒介物、托法替尼、抗IL-4、棲組織普雷沃菌或另一細菌物種(「菌株A」)之小鼠中和在使用花生過敏原(CPE)作為食物過敏原之之異位性皮炎相關食物過敏模型中投與媒介物和棲組織普雷沃菌小鼠中的IL-4、IL-5、TSLP、CCR4和IL-19 RNA之水平(菌株A係與普雷沃菌屬不同屬之菌株)。
[ 5 ]顯示了2型皮膚炎症和食物過敏誘導的MC903模型。
[ 6A ]顯示了皮膚致敏花生過敏模型之研究設計。
[ 6B ]顯示了皮膚致敏花生過敏模型之研究設計。
[ 6C ]顯示了皮膚致敏花生過敏模型之研究設計。
[ 6D ]係如下的圖,其顯示在皮膚致敏花生過敏模型中口服投與棲組織普雷沃菌顯著減少了耳腫脹。
[ 6E ]係一對圖,其顯示了在皮膚致敏花生過敏模型中投與媒介物、托法替尼(「tofa」)或棲組織普雷沃菌之小鼠在激發當天的總IgE和抗花生IgE水平。
[ 6F ]係一對圖,其顯示了在皮膚致敏花生過敏模型中投與媒介物、托法替尼(「tofa」)或棲組織普雷沃菌之小鼠在激發當天的總IgG1和抗花生IgG1水平。
[ 6G ]係一對圖,其顯示了在皮膚致敏花生過敏模型中投與媒介物、托法替尼(「tofa」)或棲組織普雷沃菌之小鼠在激發後2週的總IgE和抗花生IgE水平。
[ 6H ]係一對圖,其顯示了在皮膚致敏花生過敏模型中投與媒介物、托法替尼(「tofa」)或棲組織普雷沃菌之小鼠在激發後2週的總IgG1和抗花生IgG1水平。
[ 6I ]係一對圖,其顯示了在皮膚致敏花生過敏模型中投與媒介物、托法替尼(「tofa」)或棲組織普雷沃菌之小鼠在激發後2週的總IgA和抗花生IgGA水平。
[ 7A ]係顯示FITC-CHS模型實驗設計之示意圖。
[ 7B ]係一系列圖,其顯示了來自FITC-CHS模型中投與媒介物、地塞米松或棲組織普雷沃菌的小鼠之離體再刺激腸系膜淋巴結(mLN)細胞中的IL-13、IL-4、IL-5、IL-31和IL-33水平。
[ 7C ]係一系列圖,其顯示了來自FITC-CHS模型中投與媒介物、地塞米松或棲組織普雷沃菌之小鼠的離體再刺激耳引流頸部淋巴結(cLN)細胞中的IL-13、IL-4、IL-5、IL-31和IL-33水平。
[ 8A ]係顯示MC903驅動的異位性皮炎模型實驗設計之示意圖。
[ 8B ]係一對圖,其顯示了在MC903驅動的異位性皮炎模型中,用媒介物、托法替尼或棲組織普雷沃菌治療之小鼠隨時間的耳部測量(左圖)和第14天的耳部炎症(右圖)。
[ 8C ]係一系列圖,其顯示了在MC903驅動的異位性皮炎模型中,用媒介物、托法替尼或棲組織普雷沃菌治療之小鼠的耳組織中的Tslp Il5 Il31 Il4 Ccl19Ccr4 轉錄本水平。
[ 8D ]係 系列圖,其顯示了在MC903驅動的異位性皮炎模型中,用媒介物、托法替尼或棲組織普雷沃菌治療之小鼠的耳組織中肥胖細胞相關基因(Mcpt1 )轉錄本水平。
[ 8E ]係一對圖,其顯示了在MC903驅動的異位性皮炎模型中,用媒介物、托法替尼或棲組織普雷沃菌治療之小鼠的腸系膜淋巴結(左圖)和脾臟(右圖)中之IL-10水平。
 
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Claims (235)

  1. 一種在受試者中治療或預防TH 2介導的病症之方法,該方法包括向該受試者投與包含治療有效量之普雷沃菌屬(Prevotella )細菌之藥物組成物。
  2. 如請求項1所述之方法,其中該受試者係人類受試者。
  3. 如請求項1或請求項2所述之方法,其中該藥物組成物之微生物衍生的內容物之至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%衍生自普雷沃菌屬細菌。
  4. 如請求項1至3中任一項所述之方法,其中該方法治療該TH 2介導的病症。
  5. 如請求項1至4中任一項所述之方法,其中該TH 2介導的病症係氣喘、異位性皮炎、嗜酸性球性疾病和/或過敏。
  6. 如請求項5所述之方法,其中該TH 2介導的病症係過敏,並且該過敏係食物過敏、季節性過敏性鼻炎和/或寵物過敏。
  7. 如請求項5所述之方法,其中該TH 2介導的病症係異位性皮炎。
  8. 如請求項5所述之方法,其中該TH 2介導的病症係食物過敏。
  9. 如請求項8所述之方法,其中該食物過敏係花生、牛奶、雞蛋、魚、甲殼類水生動物、堅果、小麥或大豆過敏。
  10. 如請求項8所述之方法,其中該食物過敏係花生過敏。
  11. 如請求項8所述之方法,其中食物過敏為對食物抗原的過敏。
  12. 如請求項11所述之方法,其中該食物抗原係花生抗原、牛奶抗原、雞蛋抗原、魚抗原、甲殼類水生動物抗原、樹堅果抗原、小麥抗原或大豆抗原。
  13. 如請求項11所述之方法,其中該食物抗原係花生抗原。
  14. 如請求項1至13中任一項所述之方法,其中該方法導致該受試者中的介白素(IL)-4水平降低。
  15. 如請求項14所述之方法,其中該IL-4水平係IL-4蛋白水平或IL-4 mRNA水平。
  16. 如請求項1至15中任一項所述之方法,其中該方法導致該受試者中的介白素(IL)-5水平降低。
  17. 如請求項16所述之方法,其中該IL-5水平係IL-5蛋白水平或IL-5 mRNA水平。
  18. 如請求項1至17中任一項所述之方法,其中該方法導致該受試者中的介白素(IL)-13水平降低。
  19. 如請求項18所述之方法,其中該IL-13水平係IL-13蛋白水平或IL-13 mRNA水平。
  20. 如請求項1至19中任一項所述之方法,其中該方法導致該受試者中的介白素(IL)-19水平降低。
  21. 如請求項20所述之方法,其中該IL-19水平係IL-19蛋白水平或IL-19 mRNA水平。
  22. 如請求項1至21中任一項所述之方法,其中該方法導致該受試者中的介白素(IL)-21水平降低。
  23. 如請求項22所述之方法,其中該IL-21水平係IL-21蛋白水平或IL-21 mRNA水平。
  24. 如請求項1至23中任一項所述之方法,其中該方法導致該受試者中的介白素(IL)-31水平降低。
  25. 如請求項24所述之方法,其中該IL-31水平係IL-31蛋白水平或IL-31 mRNA水平。
  26. 如請求項1至25中任一項所述之方法,其中該方法導致該受試者中的介白素(IL)-33水平降低。
  27. 如請求項26所述之方法,其中該IL-33水平係IL-33蛋白水平或IL-33 mRNA水平。
  28. 如請求項1至27中任一項所述之方法,其中該方法導致該受試者中的胸腺基質淋巴細胞生成素(TSLP)水平降低。
  29. 如請求項28所述之方法,其中該TSLP水平係TSLP蛋白水平或TSLP mRNA水平。
  30. 如請求項1至29中任一項所述之方法,其中該方法導致該受試者中的IgG1水平降低。
  31. 如請求項30所述之方法,其中該IgG1水平係IgG1蛋白水平或IgG1 mRNA水平。
  32. 如請求項1至31中任一項所述之方法,其中該方法導致該受試者中的IgE水平降低。
  33. 如請求項32所述之方法,其中該IgE水平係IgE蛋白水平或IgE mRNA水平。
  34. 如請求項1至33中任一項所述之方法,其中該方法導致該受試者中的IgA水平降低。
  35. 如請求項34所述之方法,其中該IgA水平係IgA蛋白水平或IgA mRNA水平。
  36. 如請求項1至35中任一項所述之方法,其中該等普雷沃菌屬細菌係阿爾伯普雷沃菌(Prevotella albensis )、羊水普雷沃菌(Prevotella amnii )、貝根普雷沃菌(Prevotella bergensis )、二路普雷沃菌(Prevotella bivia )、短普雷沃菌(Prevotella brevis )、布氏普雷沃菌(Prevotella bryantii )、頰普雷沃菌(Prevotella buccae )、口頰普雷沃菌(Prevotella buccalis )、糞便普雷沃菌(Prevotella copri )、牙普雷沃菌(Prevotella dentalis )、棲牙普雷沃菌(Prevotella denticola )、解糖腖普雷沃菌(Prevotella disiens )、棲組織普雷沃菌(Prevotella histicola )、中間普雷沃菌(Prevotella intermedia )、小斑點普雷沃菌(Prevotella maculosa )、馬斯普雷沃菌(Prevotella marshii )、產黑普雷沃菌(Prevotella melaninogenica )、彩虹普雷沃菌(Prevotella micans )、多形普雷沃菌(Prevotella multiformis )、變黑普雷沃菌(Prevotella nigrescens )、口腔普雷沃菌(Prevotella oralis )、口普雷沃菌(Prevotella oris )、齦炎普雷沃菌(Prevotella oulorum )、蒼白普雷沃菌(Prevotella pallens )、唾液普雷沃菌(Prevotella salivae )、斯特塞拉普雷沃菌(Prevotella stercorea )、坦納普雷沃菌(Prevotella tannerae )、蒂莫普雷沃菌(Prevotella timonensis )、空腸普雷沃菌(Prevotella jejuni )、橙色普雷沃菌(Prevotella aurantiaca )、保氏普雷沃菌(Prevotella baroniae )、著色普雷沃菌(Prevotella colorans )、人體普雷沃菌(Prevotella corporis )、丹塔普雷沃菌(Prevotella dentasini )、棲居普雷沃菌(Prevotella enoeca )、斐氏普雷沃菌(Prevotella falsenii )、深黑色普雷沃菌(Prevotella fusca )、解肝素普雷沃菌(Prevotella heparinolytica )、洛氏普雷沃菌(Prevotella loescheii )、嗜糖普雷沃菌(Prevotella multisaccharivorax )、南錫普雷沃菌(Prevotella nanceiensis )、稻普雷沃菌(Prevotella oryzae )、沼澤普雷沃菌(Prevotella paludivivens )、胸膜炎普雷沃菌(Prevotella pleuritidis )、棲瘤胃普雷沃菌(Prevotella ruminicola )、解糖普雷沃菌(Prevotella saccharolytica )、靶心普雷沃菌(Prevotella scopos )、賽赫普雷沃菌(Prevotella shahii )、動膠普雷沃菌(Prevotella zoogleoformans )和/或真空腔普雷沃菌(Prevotella veroralis )。
  37. 如請求項36所述之方法,其中該等普雷沃菌屬細菌係棲組織普雷沃菌。
  38. 如請求項1至37中任一項所述之方法,其中該等普雷沃菌屬細菌係包含與普雷沃菌屬菌株B 50329(NRRL登錄號B 50329)之核苷酸序列有至少95%基因組、16S和/或CRISPR序列同一性之菌株。
  39. 如請求項38所述之方法,其中該等普雷沃菌屬細菌係包含與該普雷沃菌屬菌株B 50329(NRRL登錄號B 50329)之核苷酸序列有至少99%基因組、16S和/或CRISPR序列同一性之菌株。
  40. 如請求項39所述之方法,其中該等普雷沃菌屬細菌係普雷沃菌屬菌株B 50329(NRRL登錄號B 50329)。
  41. 如請求項1至40中任一項所述之方法,其中該等普雷沃菌屬細菌係普雷沃菌屬細菌的菌株,該菌株包含一種或多種表1中所列的蛋白質。
  42. 如請求項1至41中任一項所述之方法,其中該等普雷沃菌屬細菌係基本上不含表2所列的蛋白質的普雷沃菌屬菌株。
  43. 如請求項1至42中任一項所述之方法,其中該藥物組成物包含活的、殺死的或減毒的細菌。
  44. 如請求項1至42中任一項所述之方法,其中該等普雷沃菌屬細菌經γ照射、UV照射、熱滅活、酸處理和/或氧噴射。
  45. 如請求項44所述之方法,其中該等普雷沃菌屬細菌在50°C加熱滅活兩小時或在90°C加熱滅活兩小時。
  46. 如請求項44所述之方法,其中該等普雷沃菌屬細菌在0.1 vvm下氧噴射兩小時。
  47. 如請求項1至46中任一項所述之方法,其中該等普雷沃菌屬細菌係凍乾的普雷沃菌屬細菌。
  48. 如請求項47所述之方法,其中該組成物進一步包含藥學上可接受的賦形劑。
  49. 如請求項1至48中任一項所述之方法,其中該藥物組成物中的普雷沃菌屬細菌來自同一物種。
  50. 如請求項1至48中任一項所述之方法,其中該藥物組成物中的普雷沃菌屬細菌來自同一菌株。
  51. 如請求項1至48中任一項所述之方法,其中該藥物組成物中的普雷沃菌屬細菌來自不同物種。
  52. 如請求項1至49中任一項所述之方法,其中該藥物組成物中的普雷沃菌屬細菌來自不同菌株。
  53. 如請求項1至52中任一項所述之方法,其中該藥物組成物與另外的治療劑組合投與。
  54. 如請求項53所述之方法,其中該另外的治療劑為抗炎劑。
  55. 如請求項1至54中任一項所述之方法,其中該藥物組成物被配製成固體劑型。
  56. 如請求項55所述之方法,其中該固體劑型為片劑、微型片劑、膠囊、丸劑、或粉劑或其組合。
  57. 如請求項55或56所述之方法,其中該固體劑型進一步包含藥學上可接受的賦形劑。
  58. 如請求項55至57中任一項所述之方法,其中該固體劑型包含腸溶衣。
  59. 如請求項55至58中任一項所述之方法,其中該固體劑型被配製用於口服投與。
  60. 如請求項1至54中任一項所述之方法,其中該藥物組成物被配製成懸浮液。
  61. 如請求項60所述之方法,其中該懸浮液被配製用於口服投與。
  62. 如請求項60或61所述之方法,其中該懸浮液包含PBS,以及視需要蔗糖或葡萄糖。
  63. 如請求項60所述之方法,其中該懸浮液被配製用於靜脈內投與。
  64. 如請求項60所述之方法,其中該懸浮液被配製用於腹膜內投與。
  65. 如請求項63或64所述之方法,其中該懸浮液包含PBS。
  66. 如請求項60所述之方法,其中該藥物組成物係靜脈內投與的。
  67. 如請求項60所述之方法,其中該藥物組成物係藉由注射,例如皮下、皮內或腹膜內注射投與的。
  68. 如請求項60至67中任一項所述之方法,其中該懸浮液進一步包含藥學上可接受的賦形劑。
  69. 如請求項60至68中任一項所述之方法,其中該懸浮液進一步包含緩衝液。
  70. 如請求項69所述之方法,其中該緩衝液為PBS。
  71. 如請求項1至70中任一項所述之方法,其中該藥物組成物進一步包含一種或多種另外的治療劑。
  72. 如請求項71所述之方法,其中該一種或多種其他治療劑為一種或多種抗炎劑。
  73. 如請求項1至62或68至72中任一項所述之方法,其中該藥物組成物為口服投與的。
  74. 如請求項1至73中任一項所述之方法,其中該藥物組成物包含如藉由布拉德福德測定或BCA測定所確定的約5 mg至約900 mg之總蛋白。
  75. 如請求項1至74中任一項所述之方法,其中該藥物組成物包含如藉由布拉德福德測定或BCA測定所確定的約10 mg之普雷沃菌屬細菌。
  76. 如請求項1至75中任一項所述之方法,該方法進一步包括向該受試者投與另外的治療劑。
  77. 如請求項76所述之方法,其中該另外的治療劑為抗炎劑。
  78. 如請求項76所述之方法,其中該另外的治療劑為皮質類固醇、抗組織胺藥、肥胖細胞穩定劑、去充血劑、白三烯受體拮抗劑、抗體、或其組合。
  79. 如請求項76或77所述之方法,其中該藥物組成物包含該另外的治療劑。
  80. 如請求項76所述之方法,其中該另外的治療劑為抗生素劑。
  81. 一種包含治療有效量之普雷沃菌屬細菌的藥物組成物,用於治療或預防受試者中的TH 2介導的病症。
  82. 如請求項81所述之藥物組成物,其中該受試者係人類受試者。
  83. 如請求項81或請求項82所述之藥物組成物,其中該藥物組成物的微生物衍生的內容物之至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%衍生自普雷沃菌屬細菌。
  84. 如請求項81至83中任一項所述之藥物組成物,其中該藥物組成物治療該TH 2介導的病症。
  85. 如請求項81至84中任一項所述之藥物組成物,其中該TH 2介導的病症係氣喘、異位性皮炎、嗜酸性球性疾病和/或過敏。
  86. 如請求項85所述之藥物組成物,其中該TH 2介導的病症係過敏,並且該過敏係食物過敏、季節性過敏性鼻炎和/或寵物過敏。
  87. 如請求項85所述之藥物組成物,其中該TH 2介導的病症係異位性皮炎。
  88. 如請求項85所述之藥物組成物,其中該TH 2介導的病症係食物過敏。
  89. 如請求項88所述之藥物組成物,其中該食物過敏為花生、牛奶、雞蛋、魚、甲殼類水生動物、堅果、小麥或大豆過敏。
  90. 如請求項88所述之藥物組成物,其中該食物過敏為花生過敏。
  91. 如請求項88所述之藥物組成物,其中食物過敏係對食物抗原的過敏。
  92. 如請求項91所述之藥物組成物,其中該食物抗原為花生抗原、牛奶抗原、雞蛋抗原、魚抗原、甲殼類水生動物抗原、樹堅果抗原、小麥抗原或大豆抗原。
  93. 如請求項91所述之藥物組成物,其中該食物抗原為花生抗原。
  94. 如請求項81至93中任一項所述之藥物組成物,其中該藥物組成物的投與導致該受試者中的介白素(IL)-4水平降低。
  95. 如請求項94所述之藥物組成物,其中該IL-4水平為IL-4蛋白水平或IL-4 mRNA水平。
  96. 如請求項81至95中任一項所述之藥物組成物,其中該藥物組成物的投與導致該受試者中的介白素(IL)-5水平降低。
  97. 如請求項96所述之藥物組成物,其中該IL-5水平為IL-5蛋白水平或IL-5 mRNA水平。
  98. 如請求項81至97中任一項所述之藥物組成物,其中該藥物組成物的投與導致該受試者中的介白素(IL)-13水平降低。
  99. 如請求項98所述之藥物組成物,其中該IL-13水平為IL-13蛋白水平或IL-13 mRNA水平。
  100. 如請求項81至99中任一項所述之藥物組成物,其中該藥物組成物的投與導致該受試者中的介白素(IL)-19水平降低。
  101. 如請求項100所述之藥物組成物,其中該IL-19水平為IL-19蛋白水平或IL-19 mRNA水平。
  102. 如請求項81至101中任一項所述之藥物組成物,其中該藥物組成物的投與導致該受試者中的介白素(IL)-21水平降低。
  103. 如請求項102所述之藥物組成物,其中該IL-21水平為IL-21蛋白水平或IL-21 mRNA水平。
  104. 如請求項81至103中任一項所述之藥物組成物,其中該藥物組成物的投與導致該受試者中的介白素(IL)-31水平降低。
  105. 如請求項104所述之藥物組成物,其中該IL-31水平係IL-31蛋白水平或IL-31 mRNA水平。
  106. 如請求項81至105中任一項所述之藥物組成物,其中該藥物組成物的投與導致該受試者中的介白素(IL)-33水平降低。
  107. 如請求項106所述之藥物組成物,其中該IL-33水平係IL-33蛋白水平或IL-4 mRNA水平。
  108. 如請求項81至107中任一項所述之藥物組成物,其中該藥物組成物的投與導致該受試者中的胸腺基質淋巴細胞生成素(TSLP)水平降低。
  109. 如請求項108所述之藥物組成物,其中該TSLP水平係TSLP蛋白水平或TSLP mRNA水平。
  110. 如請求項81至109中任一項所述之藥物組成物,其中該藥物組成物的投與導致該受試者中的IgG1水平降低。
  111. 如請求項110所述之藥物組成物,其中該IgG1水平係IgG1蛋白水平或IgG1 mRNA水平。
  112. 如請求項81至111中任一項所述之藥物組成物,其中該藥物組成物的投與導致該受試者中的IgE水平降低。
  113. 如請求項112所述之藥物組成物,其中該IgE水平係IgE蛋白水平或IgE mRNA水平。
  114. 如請求項81至113中任一項所述之藥物組成物,其中該藥物組成物的投與導致該受試者中的IgA水平降低。
  115. 如請求項114所述之藥物組成物,其中該IgA水平係IgA蛋白水平或IgA mRNA水平。
  116. 如請求項81至115中任一項所述之藥物組成物,其中該等普雷沃菌屬細菌係阿爾伯普雷沃菌、羊水普雷沃菌、貝根普雷沃菌、二路普雷沃菌、短普雷沃菌、布氏普雷沃菌、頰普雷沃菌、口頰普雷沃菌、糞便普雷沃菌、牙普雷沃菌、棲牙普雷沃菌、解糖腖普雷沃菌、棲組織普雷沃菌、中間普雷沃菌、小斑點普雷沃菌、馬斯普雷沃菌、產黑普雷沃菌、彩虹普雷沃菌、多形普雷沃菌、變黑普雷沃菌、口腔普雷沃菌、口普雷沃菌、齦炎普雷沃菌、蒼白普雷沃菌、唾液普雷沃菌、斯特塞拉普雷沃菌、坦納普雷沃菌、蒂莫普雷沃菌、空腸普雷沃菌、橙色普雷沃菌、保氏普雷沃菌、著色普雷沃菌、人體普雷沃菌、丹塔普雷沃菌、棲居普雷沃菌、斐氏普雷沃菌、深黑色普雷沃菌、解肝素普雷沃菌、洛氏普雷沃菌、嗜糖普雷沃菌、南錫普雷沃菌、稻普雷沃菌、沼澤普雷沃菌、胸膜炎普雷沃菌、棲瘤胃普雷沃菌、解糖普雷沃菌、靶心普雷沃菌、賽赫普雷沃菌、動膠普雷沃菌和/或真空腔普雷沃菌。
  117. 如請求項116所述之藥物組成物,其中該等普雷沃菌屬細菌係棲組織普雷沃菌。
  118. 如請求項81至117中任一項所述之藥物組成物,其中該等普雷沃菌屬細菌係包含與該普雷沃菌屬菌株B 50329(NRRL登錄號B 50329)的核苷酸序列有至少95%基因組、16S和/或CRISPR序列同一性之菌株。
  119. 如請求項118所述之藥物組成物,其中該等普雷沃菌屬細菌係包含與該普雷沃菌屬菌株B 50329(NRRL登錄號B 50329)的核苷酸序列有至少99%基因組、16S和/或CRISPR序列同一性之菌株。
  120. 如請求項119所述之藥物組成物,其中該等普雷沃菌屬細菌係普雷沃菌屬菌株B 50329(NRRL登錄號B 50329)。
  121. 如請求項81至120中任一項所述之藥物組成物,其中該等普雷沃菌屬細菌係普雷沃菌屬細菌的菌株,該菌株包含一種或多種表1中所列的蛋白質。
  122. 如請求項81至121中任一項所述之藥物組成物,其中該等普雷沃菌屬細菌係基本上不含表2所列的蛋白質的普雷沃菌屬菌株。
  123. 如請求項81至122中任一項所述之藥物組成物,其中該藥物組成物包含活的、殺死的或減毒的細菌。
  124. 如請求項81至122中任一項所述之藥物組成物,其中該等普雷沃菌屬細菌經γ照射、UV照射、熱滅活、酸處理和/或氧噴射。
  125. 如請求項124所述之藥物組成物,其中該等普雷沃菌屬細菌在50°C加熱滅活兩小時或在90°C加熱滅活兩小時。
  126. 如請求項124所述之藥物組成物,其中該等普雷沃菌屬細菌在0.1 vvm下氧噴射兩小時。
  127. 如請求項81至126中任一項所述之藥物組成物,其中該等普雷沃菌屬細菌係凍乾的普雷沃菌屬細菌。
  128. 如請求項127所述之藥物組成物,其中該藥物組成物進一步包含藥學上可接受的賦形劑。
  129. 如請求項81至128中任一項所述之藥物組成物,其中該藥物組成物中的普雷沃菌屬細菌來自同一物種。
  130. 如請求項81至128中任一項所述之藥物組成物,其中該藥物組成物中的普雷沃菌屬細菌來自同一菌株。
  131. 如請求項81至128中任一項所述之藥物組成物,其中該藥物組成物中的普雷沃菌屬細菌來自不同物種。
  132. 如請求項81至129中任一項所述之藥物組成物,其中該藥物組成物中的普雷沃菌屬細菌來自不同菌株。
  133. 如請求項81至132中任一項所述之藥物組成物,其中該藥物組成物為與另外的治療劑組合投與的。
  134. 如請求項133所述之藥物組成物,其中該另外的治療劑為抗炎劑。
  135. 如請求項81至134中任一項所述之藥物組成物,其中該藥物組成物被配製成固體劑型。
  136. 如請求項135所述之藥物組成物,其中該固體劑型係片劑、微型片劑、膠囊、丸劑、或粉劑或其組合。
  137. 如請求項135或136所述之藥物組成物,其中該固體劑型進一步包含藥學上可接受的賦形劑。
  138. 如請求項135至137中任一項所述之藥物組成物,其中該固體劑型包含腸溶衣。
  139. 如請求項135至138中任一項所述之藥物組成物,其中該固體劑型被配製用於口服投與。
  140. 如請求項81至134中任一項所述之藥物組成物,其中該藥物組成物被配製成懸浮液。
  141. 如請求項140所述之藥物組成物,其中該懸浮液被配製用於口服投與。
  142. 如請求項140或141所述之藥物組成物,其中該懸浮液包含PBS,以及視需要蔗糖或葡萄糖。
  143. 如請求項140所述之藥物組成物,其中該懸浮液被配製用於靜脈內投與。
  144. 如請求項140所述之藥物組成物,其中該懸浮液被配製用於腹膜內投與。
  145. 如請求項143或144所述之藥物組成物,其中該懸浮液包含PBS。
  146. 如請求項140所述之藥物組成物,其中該藥物組成物為靜脈內投與的。
  147. 如請求項140所述之藥物組成物,其中該藥物組成物係藉由注射,例如皮下、皮內或腹膜內注射投與的。
  148. 如請求項140至147中任一項所述之藥物組成物,其中該懸浮液進一步包含藥學上可接受的賦形劑。
  149. 如請求項140至148中任一項所述之藥物組成物,其中該懸浮液進一步包含緩衝液。
  150. 如請求項149所述之藥物組成物,其中該緩衝液為PBS。
  151. 如請求項81至150中任一項所述之藥物組成物,其中該藥物組成物進一步包含一種或多種另外的治療劑。
  152. 如請求項151所述之藥物組成物,其中該一種或多種其他治療劑為一種或多種抗炎劑。
  153. 如請求項81至142或148至152中任一項所述之藥物組成物,其中該藥物組成物係口服投與的。
  154. 如請求項81至153中任一項所述之藥物組成物,其中該藥物組成物包含如藉由布拉德福德測定或BCA測定所確定的約5 mg至約900 mg之總蛋白。
  155. 如請求項81至154中任一項所述之藥物組成物,其中該藥物組成物包含如藉由布拉德福德測定或BCA測定所確定的約10 mg之普雷沃菌屬細菌。
  156. 如請求項81至155中任一項所述之藥物組成物,其中將該藥物組成物與另外的治療劑一起投與於該受試者。
  157. 如請求項156所述之藥物組成物,其中該另外的治療劑為抗炎劑。
  158. 如請求項156所述之藥物組成物,其中該另外的治療劑為皮質類固醇、抗組織胺藥、肥胖細胞穩定劑、去充血劑、白三烯受體拮抗劑、抗體或其組合。
  159. 如請求項156或157所述之藥物組成物,其中該藥物組成物包含該另外的治療劑。
  160. 如請求項156所述之藥物組成物,其中該另外的治療劑為抗生素劑。
  161. 包含治療有效量之普雷沃菌屬細菌的藥物組成物在製造用於治療或預防受試者中的TH 2介導的病症的藥物中之用途。
  162. 如請求項161所述之用途,其中該受試者係人類受試者。
  163. 如請求項161或請求項162所述之用途,其中該藥物組成物的微生物衍生的內容物之至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%衍生自普雷沃菌屬細菌。
  164. 如請求項161至163中任一項所述之用途,其中該用途治療該TH 2介導的病症。
  165. 如請求項161至164中任一項所述之用途,其中該TH 2介導的病症係氣喘、異位性皮炎、嗜酸性球性疾病和/或過敏。
  166. 如請求項165所述之用途,其中該TH 2介導的病症係過敏,並且該過敏為食物過敏、季節性過敏性鼻炎和/或寵物過敏。
  167. 如請求項165所述之用途,其中該TH 2介導的病症係異位性皮炎。
  168. 如請求項165所述之用途,其中該TH 2介導的病症係食物過敏。
  169. 如請求項168所述之用途,其中該食物過敏為花生、牛奶、雞蛋、魚、甲殼類水生動物、堅果、小麥或大豆過敏。
  170. 如請求項168所述之用途,其中該食物過敏係花生過敏。
  171. 如請求項168所述之用途,其中食物過敏係對食物抗原的過敏。
  172. 如請求項171所述之用途,其中該食物抗原為花生抗原、牛奶抗原、雞蛋抗原、魚抗原、甲殼類水生動物抗原、樹堅果抗原、小麥抗原或大豆抗原。
  173. 如請求項171所述之用途,其中該食物抗原為花生抗原。
  174. 如請求項161至173中任一項所述之用途,其中該藥物組成物的投與導致該受試者中的介白素(IL)-4水平降低。
  175. 如請求項174所述之用途,其中該IL-4水平為IL-4蛋白水平或IL-4 mRNA水平。
  176. 如請求項161至175中任一項所述之用途,其中該藥物組成物之投與導致該受試者中的介白素(IL)-5水平降低。
  177. 如請求項176所述之用途,其中該IL-5水平係IL-5蛋白水平或IL-5 mRNA水平。
  178. 如請求項161至177中任一項所述之用途,其中該藥物組成物的投與導致該受試者中的介白素(IL)-13水平降低。
  179. 如請求項178所述之用途,其中該IL-13水平係IL-13蛋白水平或IL-13 mRNA水平。
  180. 如請求項161至179中任一項所述之用途,其中該藥物組成物的投與導致該受試者中的介白素(IL)-19水平降低。
  181. 如請求項180所述之用途,其中該IL-19水平係IL-19蛋白水平或IL-19 mRNA水平。
  182. 如請求項161至181中任一項所述之用途,其中該藥物組成物的投與導致該受試者中的介白素(IL)-21水平降低。
  183. 如請求項182所述之用途,其中該IL-21水平係IL-21蛋白水平或IL-21 mRNA水平。
  184. 如請求項161至183中任一項所述之用途,其中該藥物組成物的投與導致該受試者中的介白素(IL)-31水平降低。
  185. 如請求項184所述之用途,其中該IL-31水平係IL-31蛋白水平或IL-31 mRNA水平。
  186. 如請求項161至185中任一項所述之用途,其中該藥物組成物的投與導致該受試者中的介白素(IL)-33水平降低。
  187. 如請求項186所述之用途,其中該IL-33水平係IL-33蛋白水平或IL-4 mRNA水平。
  188. 如請求項161至187中任一項所述之用途,其中該藥物組成物的投與導致該受試者中的胸腺基質淋巴細胞生成素(TSLP)水平降低。
  189. 如請求項188所述之用途,其中該TSLP水平係TSLP蛋白水平或TSLP mRNA水平。
  190. 如請求項161至189中任一項所述之用途,其中該藥物組成物的投與導致該受試者中的IgG1水平降低。
  191. 如請求項190所述之用途,其中該IgG1水平係IgG1蛋白水平或IgG1 mRNA水平。
  192. 如請求項161至191中任一項所述之用途,其中該藥物組成物的投與導致該受試者中的IgE水平降低。
  193. 如請求項192所述之用途,其中該IgE水平係IgE蛋白水平或IgE mRNA水平。
  194. 如請求項161至193中任一項所述之用途,其中該藥物組成物的投與導致該受試者中的IgA水平降低。
  195. 如請求項194所述之用途,其中該IgA水平係IgA蛋白水平或IgA mRNA水平。
  196. 如請求項161至195中任一項所述之用途,其中該等普雷沃菌屬細菌係阿爾伯普雷沃菌、羊水普雷沃菌、貝根普雷沃菌、二路普雷沃菌、短普雷沃菌、布氏普雷沃菌、頰普雷沃菌、口頰普雷沃菌、糞便普雷沃菌、牙普雷沃菌、棲牙普雷沃菌、解糖腖普雷沃菌、棲組織普雷沃菌、中間普雷沃菌、小斑點普雷沃菌、馬斯普雷沃菌、產黑普雷沃菌、彩虹普雷沃菌、多形普雷沃菌、變黑普雷沃菌、口腔普雷沃菌、口普雷沃菌、齦炎普雷沃菌、蒼白普雷沃菌、唾液普雷沃菌、斯特塞拉普雷沃菌、坦納普雷沃菌、蒂莫普雷沃菌、空腸普雷沃菌、橙色普雷沃菌、保氏普雷沃菌、著色普雷沃菌、人體普雷沃菌、丹塔普雷沃菌、棲居普雷沃菌、斐氏普雷沃菌、深黑色普雷沃菌、解肝素普雷沃菌、洛氏普雷沃菌、嗜糖普雷沃菌、南錫普雷沃菌、稻普雷沃菌、沼澤普雷沃菌、胸膜炎普雷沃菌、棲瘤胃普雷沃菌、解糖普雷沃菌、靶心普雷沃菌、賽赫普雷沃菌、動膠普雷沃菌和/或真空腔普雷沃菌。
  197. 如請求項196所述之用途,其中該等普雷沃菌屬細菌係棲組織普雷沃菌。
  198. 如請求項161至197中任一項所述之用途,其中該等普雷沃菌屬細菌係包含與該普雷沃菌屬菌株B 50329(NRRL登錄號B 50329)之核苷酸序列有至少95%基因組、16S和/或CRISPR序列同一性之菌株。
  199. 如請求項198所述之用途,其中該等普雷沃菌屬細菌係包含與該普雷沃菌屬菌株B 50329(NRRL登錄號B 50329)之核苷酸序列有至少99%基因組、16S和/或CRISPR序列同一性之菌株。
  200. 如請求項199所述之用途,其中該等普雷沃菌屬細菌係普雷沃菌屬菌株B 50329(NRRL登錄號B 50329)。
  201. 如請求項161至200中任一項所述之用途,其中該等普雷沃菌屬細菌係普雷沃菌屬細菌的菌株,該菌株包含一種或多種表1中所列的蛋白質。
  202. 如請求項161至201中任一項所述之用途,其中該等普雷沃菌屬細菌係基本上不含表2所列的蛋白質的普雷沃菌屬菌株。
  203. 如請求項161至202中任一項所述之用途,其中該藥物組成物包含活的、殺死的或減毒的細菌。
  204. 如請求項161至202中任一項所述之用途,其中該等普雷沃菌屬細菌經γ照射、UV照射、熱滅活、酸處理和/或氧噴射。
  205. 如請求項204所述之用途,其中該等普雷沃菌屬細菌在50°C加熱滅活兩小時或在90°C加熱滅活兩小時。
  206. 如請求項204所述之用途,其中該等普雷沃菌屬細菌在0.1 vvm下氧噴射兩小時。
  207. 如請求項161至206中任一項所述之用途,其中該等普雷沃菌屬細菌係凍乾的普雷沃菌屬細菌。
  208. 如請求項207所述之用途,其中該組成物進一步包含藥學上可接受的賦形劑。
  209. 如請求項161至208中任一項所述之用途,其中該藥物組成物中的普雷沃菌屬細菌來自同一物種。
  210. 如請求項161至208中任一項所述之用途,其中該藥物組成物中的普雷沃菌屬細菌來自同一菌株。
  211. 如請求項161至208中任一項所述之用途,其中該藥物組成物中的普雷沃菌屬細菌來自不同物種。
  212. 如請求項161至209中任一項所述之用途,其中該藥物組成物中的普雷沃菌屬細菌來自不同菌株。
  213. 如請求項161至212中任一項所述之用途,其中該藥物組成物係與另外的治療劑組合投與的。
  214. 如請求項213所述之用途,其中該另外的治療劑為抗炎劑。
  215. 如請求項161至214中任一項所述之用途,其中該藥物組成物被配製成固體劑型。
  216. 如請求項215所述之用途,其中該固體劑型為片劑、微型片劑、膠囊、丸劑、或粉劑或其組合。
  217. 如請求項215或216所述之用途,其中該固體劑型進一步包含藥學上可接受的賦形劑。
  218. 如請求項215至217中任一項所述之用途,其中該固體劑型包含腸溶衣。
  219. 如請求項215至218中任一項所述之用途,其中該固體劑型被配製用於口服投與。
  220. 如請求項161至214中任一項所述之用途,其中該藥物組成物被配製成懸浮液。
  221. 如請求項220所述之用途,其中該懸浮液被配製用於口服投與。
  222. 如請求項220或221所述之用途,其中該懸浮液包含PBS,以及視需要蔗糖或葡萄糖。
  223. 如請求項220所述之用途,其中該懸浮液被配製用於靜脈內投與。
  224. 如請求項220所述之用途,其中該懸浮液被配製用於腹膜內投與。
  225. 如請求項223或224所述之用途,其中該懸浮液包含PBS。
  226. 如請求項220所述之用途,其中該藥物組成物係靜脈內投與的。
  227. 如請求項220所述之用途,其中該藥物組成物係藉由注射,例如皮下、皮內或腹膜內注射投與的。
  228. 如請求項220至227中任一項所述之用途,其中該懸浮液進一步包含藥學上可接受的賦形劑。
  229. 如請求項220至228中任一項所述之用途,其中該懸浮液進一步包含緩衝液。
  230. 如請求項229所述之用途,其中該緩衝液為PBS。
  231. 如請求項161至230中任一項所述之用途,其中該藥物組成物進一步包含一種或多種另外的治療劑。
  232. 如請求項231所述之用途,其中該一種或多種其他治療劑為一種或多種抗炎劑。
  233. 如請求項161至222或228至232中任一項所述之用途,其中該藥物組成物為口服投與的。
  234. 如請求項161至233中任一項所述之用途,其中該藥物組成物包含如藉由布拉德福德測定或BCA測定所確定的約5 mg至約900 mg之總蛋白。
  235. 如請求項161至234中任一項所述之用途,其中該藥物組成物包含如藉由布拉德福德測定或BCA測定所確定的約10 mg之普雷沃菌屬細菌。
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