KR20220146582A

KR20220146582A - 점막 및 손상된 표피의 완전성을 유지 및/또는 회복시키기 위해 고안된 국소용 조성물

Info

Publication number: KR20220146582A
Application number: KR1020227033288A
Authority: KR
Inventors: 로베르토 체리니
Original assignee: 리체르파르마 에스. 알. 엘.
Priority date: 2020-02-27
Filing date: 2021-02-25
Publication date: 2022-11-01
Also published as: RS65451B1; PE20221833A1; LT4110288T; MA58793B1; WO2021171215A1; US20240024352A1; CL2022002324A1; PT4110288T; BR112022016597A2; FI4110288T3; MX2022010645A; EP4110288A1; CO2022010763A2; CA3169514A1; ZA202210572B; IL295822A; IT202000004069A1; EP4110288B1; AU2021225476A1; JP2023522295A

Abstract

히알루론산(hyaluronic acid) 또는 이의 염, 콜린 알포세레이트(choline alfoscerate), 0.050% w/w 내지 0.0004% w/w 농도의 아스코르브산 에스테르 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 국소용 점막부착성 조성물에 대해 개시한다.

Description

점막 및 손상된 표피의 완전성을 유지 및/또는 회복시키기 위해 고안된 국소용 조성물

본 발명은 손상된 점막 및 표피의 완전성을 유지 및/또는 회복시키기 위한 국소용 조성물에 관한 것이다.

피부 조직 및 점막의 완전성은 비타민 결핍, 옳지 않은 식이 요법, 불량한 위생, 박테리아, 바이러스 또는 진균 감염, 장내 세균 불균형(intestinal dysbiosis), 점막 미생물총(mucosal microbial flora)의 변화, 내분비 불균형, 쇠약성 질환, 유전적 요인, 기계적, 신체적, 화학적 및 외상적 요인, 방사선 등과 같은 다양한 외인성 및 내인성 원인에 의해 영향을 받을 수 있다.

EP2646036은 콜린 알포세레이트 및 히알루론산을 포함하는 점막 및 표피의 완전성을 유지하고 회복시키는데 유용한 조성물을 개시한다.

콜린 알포세레이트는 (혈액 공급 및 세포 대사작용을 활성화시킴으로써) 뇌 세포의 영양성을 향상시키고, 그 결과 지적 기능을 향상시킬 수 있는 뇌보약성(nootropic) 물질로서 알려져 있다. WO93/19730은 피부 및 모발에 대해 보습, 진정, 탄력강화(elasticising), 회복, 볼륨-강화 작용을 갖는 그의 용도를 개시한다.

WO93/19730에 개시된 바와 같이, 콜린 알포세레이트는 실제로 전신 독성이 없으며, 현저한 국소적 내약성(tolerability)을 갖는다. 이는 제약 분야에서, 주사용 조성물 및 경구용 조성물에서의 인지 기능 변화의 치료 용도, 및 가능성 있는 성장 호르몬 분비 인자로서 알려져 있다.

다양한 사람 및 동물 신체 조직에 널리 존재하는 히알루론산은 높은 점탄성, 및 물에서 그 중량의 1000배까지 함유할 수 있는 능력을 갖는다. 이는 그 점막부착성, 항-염증 및 회복 특성으로 인해, 화장품 및 약학적 제형에서 주로 소듐 히알루로네이트의 형태로 널리 사용된다.

비타민 C의 지용성 형태인 아스코르빌 팔미테이트(AP)는 과산화로부터 지질을 보호하는데 유용하며, 주로 화장품에서 1.0 내지 0.1% w/w 농도로, 항노화 치료에서 항산화 및 항라디칼 목적으로 사용된다. 이는 지질과 유사하게, 피부 및 점막에 쉽게 침투하여 항산화 작용을 발휘하며, 세포 노화 및 콜라겐 변성을 방지한다. 아스코르빌 팔미테이트는 또한 철분 흡수를 촉진하고, 혈액 순환을 도우며 콜라겐 형성을 향상시킴으로써 관절 통증 및 류마티즘의 발병을 피하는데 도움을 주기 위한 다이어트 보충제의 형태로도 판매된다. 이는 또한 항산화 목적을 위해 식품 첨가물(E304)로서도 이용된다. 또한, 아스코르브산 및 이의 에스테르, 특히 L-아스코르빌 팔미테이트는 히알루론산의 분해를 담당하는 효소인 히알루로니다제에 대한 상당한 억제 활성을 갖는 것으로 알려져 있다.

점막의 완전성을 유지하고 회복시키는데 유용하며, 상이한 적용 부위를 위한 다양한 유형의 제형으로 할 수 있고, 성분들간의 상승 효과 및 히알루로니다제에 대한 개선된 안정성을 갖는 조성물에 대한 필요성이 특히 느껴진다.

본원에서는, 생체/점막부착성 매트릭스(bio/mucoadhesive matrix) 내 고분자량의 히알루론산, 0.05% w/w 이하 농도의 아스코르브산 에스테르, 바람직하게는 아스코르빌 팔미테이트, 및 콜린 알포세레이트의 조합의 손상된 점막 및 표피에 대한 국소적 사용이, 알려진 제형의 경우보다 우수한 적용 효능 및 유연성으로 점막 및 표피 조직의 완전성을 유지하고 회복시킨다는 것이 밝혀졌다.

본 발명의 조합은 손상된 점막 및 표피의 자극/염증 상태 (화상, 궤양, 열 발진, 피부염 등)의 치료에 특히 유용하다.

따라서, 본 발명은 히알루론산 또는 이의 염, 콜린 알포세레이트, 0.050% w/w 내지 0.0004% w/w 농도의 아스코르브산 에스테르 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 국소용 점막부착성 조성물을 제공한다.

본 발명의 제형에서 아스코르브산 에스테르, 바람직하게는 아스코르빌 팔미테이트는 종래의 화장품 및 피부과 제형에서 일반적으로 항산화제 및 항라디칼제 용도로서 사용되는 농도(0.500-0.100% w/w)보다 낮은 농도로 존재한다.

제형의 항-히알루로니다제 효능과 점막부착성 특성 간 최상의 균형이 제시된 아스코르브산 에스테르의 농도에서 이루어지는 것으로 보인다.

히알루론산의 평균 분자량은 바람직하게는 800,000 내지 4,000,000 Da이다. 히알루론산은 20.000% w/w 내지 0.0005% w/w 농도로 소듐 염의 형태로 제형 내에 존재할 수 있다.

콜린 알포세레이트는 0.0005 내지 10.000% w/w 농도로 존재하며, 바람직하게는 0.001% 내지 1.000% w/w이다.

본 발명의 조성물은 또한 베타-글루칸, 소듐 카복시메틸 베타-글루칸, 키토산, 카복시메틸 키토산, 카복시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 카보머, PVA(폴리비닐 알코올), PVP (폴리비닐피롤리돈), 폴리카르보필(디비닐 글리콜과 가교된 폴리아크릴산), PVM/MA 공중합체 (메틸 비닐 에테르 및 말레산 무수물의 공중합체) 및 VP/에이코센(VP/eicosene) 공중합체 (1-비닐-2-피롤리디논-1-에이코센(1:1))으로부터 선택되는 하나 이상의 점막부착제를 함유한다.

추가의 양상에 따르면, 본 발명의 조성물은 또한, 점막의 국소적 치료에 유용한 추가적인 활성 성분, 예를 들어 Martindale, The Complete Drug Reference, 34th Edition에 기술된 바와 같은 것들을 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물은, 예를 들어 Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition에 기술된 바와 같은 잘 알려진 종래의 방법에 따라 국소적 적용에 적절한 방법으로 제형화될 수 있다.

Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th Edition, Pharmaceutical Press에 기술된 것과 같은, 알려진 부형제 또는 담체, 예를 들어 필름-형성제 또한 상기 조성물의 특정 용도를 최적화하기 위해 부가될 수 있다.

바람직한 제형의 예로서는 겔, 수중유 (o/w) 및 유중수 (w/o) 에멀젼, 크림, 연고, 스프레이, 분말, 로션 및 폼(foam)이 있다.

특히 바람직한 조성물은 수성 겔(하이드로겔) 형태이며, 이는 상당한 양의 물을 흡수하여 따라서 점막에 부착될 수 있는(점막부착성) 약학적으로 허용 가능한 중합체를 사용하여 얻어질 수 있다.

본 발명의 조성물의 점막부착성은, 활성 성분의 체류 시간을 감소시킬 수 있는 물리적 및 기계적 요인의 침출 작용을 받는 점막 상, 예를 들어 구강 점막 상의 적절한 체류 시간 (residence time)을 보장한다.

사람용 또는 수의과용으로서 적절한 본 발명에 따른 조성물은, 히알루론산의 항-염증 및 조직 회복 작용을 콜린 알포세레이트를 함유하는 생체/점막부착성 제형 매트릭스의 필름-형성 및 보호 작용, 및 낮은 농도의 아스코르빌 팔미테이트의 항-히알루로니다제 작용과 결합시킨다.

바람직한 구체예에서, 히알루론산 및 아스코르브산 에스테르, 바람직하게는 아스코르빌 팔미테이트는, (히알루론산의 이당류 단위에 대해) 60:1 내지 1:1 범위의 몰 비를 갖는다. 더욱 바람직하게는, 히알루론산 및 아스코르브산 에스테르는 20:1 내지 1:1 범위의 몰 비를 갖는다; 최상의 항-히알루로니다제 활성은 상기 비율에서 얻어진다.

실제로, 히알루로니다제의 존재 하, 히알루론산은 단지 5시간 이후에 95-97%까지 빠르게 분해된다. 하기 실시예에서 나타내는 바와 같이, 아스코르빌 팔미테이트는 효소적 동역학(kinetics)을 늦추고 결과적으로 히알루론산의 바람직하지 않은 분해를 감소시키는데 현저히 효과적인 것으로 밝혀졌다. 실제로, 5시간 이후, 아스코르빌 팔미테이트 함유 조성물은 히알루론산이 단독으로 또는 콜린 알포세레이트와 결합되어 사용된 샘플에서 관찰된 것 보다 최대 50%의 적은 HA 분해를 나타내었다. 24시간 이후, 아스코르빌 팔미테이트 함유 조성물은 히알루론산이 단독으로 또는 콜린 알포세레이트와 결합되어 사용된 샘플에서 관찰된 것 보다 최대 27%의 적은 HA 분해를 나타내었다.

아스코르빌 팔미테이트의 항-히알루로니다제 활성은 조직에 대해 내인성이든 외인성이든 히알루론산의 작용과 상승 작용을 한다. 항-히알루로니다제 작용은 히알루론산의 항-염증 및 조직 회복 효능을 증가시키는데 매우 중요하며, 이는 히알루론산을 내인성 및 박테리아의 히알루로니다제 효소 작용으로부터 보호하고, 오랜 기능적 원위치 체류를 보증하고, 따라서 더욱 우수한 생체이용율 및 구조 완전성과 결합된 더 큰 효능을 보증한다.

또한, 항-히알루로니다제 작용은 또한 항박테리아/항-염증 작용을 수행한다; 실제로, 많은 박테리아는 조직 군락화(tissue colonisation)을 촉진하는 특정 히알루로니다제를 생산하여 염증 작용을 수행하며, 따라서 국소 수준의 박테리아 감염/오염의 발생 및 확산을 촉진한다.

상기 제시된 고려사항들에 기초하여, HA의 항-염증/조직 회복 작용은, 항-히알루로니다제 작용, 및 조직 보호 및 회복(상처-치료)에 유리한 환경 형성이 가능한 필름-형성 및 생체/점막부착성 매트릭스의 존재로 인해 보호되고 강력히 향상된다.

본 발명의 조성물은 외부 점막, 예를 들어 일반적으로 입 및 구강 점막, 비강 점막, 안구 점막, 귀 점막, 생식기 점막, 항문 및 직장 점막에 적용될 수 있다.

본 발명의 조성물은 염증 질환 및/또는 구강 점막 손상과 관련된 염증 질환의 예방 및 치료, 손상 및/또는 염증이 생긴 잇몸의 예방 및/또는 치료, 및 방사선-유도 점막염의 치료에 유용하다.

구강 점막의 염증 및 병변은 예를 들어, 치은염, 점막염(재발성 구강 궤양을 포함하는 구강 궤양), 구내염, 설염 등을 의미한다. 이러한 질환들은 다양한 병인을 가질 수 있다; 예를 들어, 이들 질환들은 기계적, 화학적 또는 병리학적 원인 (감염, 구강 내 세균 불균형, 또는 장내 세균 불균형)을 가질 수 있다.

하기 실시예는 발명을 추가적으로 설명한다. 백분율은 조성물의 총 부피의 중량부(w/w)로서 표현된다.

실시예 16. 글리세로포스포콜린 및 아스코르빌 팔미테이트 함유 제형 내에서의 히알루론산의 효소적 분해 연구

이 연구의 목적은, 상이한 성분을 함유하는 제형 내에서의 2개의 다른 배치(batch)의 히알루론산(HA)의, 이러한 다당류의 분해를 촉매하는 효소 군인 히알루로니다제에 의해 수행되는 효소적 분해의 평가이다. 분해된 산의 분자량 분포는 Triple Detector Array 와 결합된 High Performance Size Exclusion Chromatography(HP-SEC-TDA)를 사용하여 분석한다.

사용된 시약 및 재료는 하기 나열된 바와 같다:

- 히알루론산 (분자량 1.348.000 Da), Contipro a.s. (체코 공화국)

- 히알루론산 (분자량 1.450.000 Da), Lehvoss Italia S.r.l. (이탈리아)

- 글리세로포스포콜린

- 아스코르빌 팔미테이트

- 시트르산 1수화물, Sigma Aldrich

- Culligan 장치로 수득한 탈이온화 H2O

- 소 고환 유래 히알루로니다제 I-S 타입. 400-1000 units/mg. Sigma Aldrich;

- NaNO3. Sigma Aldrich;

- NaN3. Sigma Aldrich;

- Snap-it 유리병 0.3 ml, 11.6 x 32 mm. Thermo Scientific;

- Snap-it 뚜껑 11 mm, Thermo Scientific;

- 시트르산 나트륨 2수화물(Sodium citrate diidrate), Sigma Aldrich.

제조 및 시험 샘플:

HA Contipro (용액 A): 약 50mg의 HA 샘플을 50ml의 시트르산염 완충제(pH=6.06)에 용해시키고, 38°C에서 16시간동안 교반하였다; 히알루론산 용액의 농도는 약 1mg/ml이다. 용액 10 ml를 가수분해하였다.

HA Levhoss (용액 B): 약 50mg의 HA 샘플을 50ml의 시트르산염 완충제(pH=6.06)에 용해시키고, 38°C에서 16시간동안 교반하였다; 히알루론산 용액의 농도는 약 1mg/ml이다. 용액 10 ml를 가수분해하였다.

HA Contipro + GPC (용액 C): 7.5mg의 글리세로포스포콜린을 10ml의 용액 A에 부가하였다.

HA Levhoss + GPC (용액 D): 7.5mg의 글리세로포스포콜린을 10ml의 용액 B에 부가하였다.

HA Contipro + GPC + AP (용액 E): 5mg의 아스코르빌 팔미테이트 및 7.5mg의 글리세로포스포콜린을 10ml의 용액 A에 부가하였다.

HA Levhoss + GPC + AP (용액 F): 5mg의 아스코르빌 팔미테이트 및 7.5mg의 글리세로포스포콜린을 10mㅣ의 용액 B에 부가하였다.

완충 용액 제조:

용액 1: 420mg의 시트르산 1수화물을 100ml의 탈이온수에 실온에서 30' 동안 용해시켰다.

용액 2: 9.212 g의 시트르산 나트륨 2수화물을 100ml의 탈이온수에 실온에서 30'동안 용해시켰다.

완충 용액: 용액 1을 용액 2에 부가하고 실온에서 30'동안 교반시켰다. 결과 pH = 6.06.

효소 용액 제조:

히알루로니다제: 약 10mg의 히알루로니다제를 1ml의 H₂O에 용해시키고 실온에서 3시간동안 교반시켰다 (10mg/ml).

효소적 분해 공정:

67μl의 효소 용액(HA/히알루로니다제 15/1 w/w)을 부가하기 전에, 용액을 38°C의 오일배스(oil bath) 내에서 1시간동안 교반시켰다.

용액의 서로 다른 분액(aliquot)을 여러 타이밍(1h; 2h; 3h; 4h; 5h; 6h; 24h)에 수집하였고, 효소를 변성시키기 위해 thermoshaker를 사용하여 100°C에서 5' 동안 가열하였다. 용액을 여과시켜 침전된 효소를 제거하였다 (LLG-시린지 필터 CA 구멍 크기(pore size) 0.20 μm. Ø 13 mm). HP-SEC-TDA 분석 전에, 그 용액을 이동상을 이용하여 0.5mg/ml의 HA로 희석시켰다.

HP-SEC-TDA 분석

크로마토그래피 조건

두개의 동등한 HP-SEC-TDA 기구를 사용하였다:

1) 굴절률, 우측 및 저각 광 산란 및 점도계 검출기를 갖춘 Viscotek 시스템 모델 TDA305를 하기 조건 하에서 사용하였다:

칼럼: 2개의 칼럼 TSKGMPWXL 13 μm. 7 mm ID x 30 cm L. Tosoh Bioscience;

이동상: 0.1 M NaNO₃ + NaN₃ 0.05 %;

주입 용량: 100 μl;

온도: 40 °C;

전개율 (flow rate): 0.6 ml/min.

2) 굴절률, 우측 및 저각 광 산란 및 점도계 검출기를 갖춘 OmniSEC 멀티-검출기 시스템 (Malvern Instruments Ltd. UK)을 하기 조건 하에서 사용하였다:

칼럼: 2개의 칼럼 TSKGMPWXL 13 μm. 7 mm ID x 30 cm L. Tosoh Bioscience;

이동상: 0.1 M NaNO₃ + NaN₃ 0.05 %;

주입 용량: 100 μl;

온도: 40 °C;

전개율: 0.6 ml/min.

시스템을 분자량, 다분산지수(polydispersity index) 및 고유점도(intrinsic viscosity)가 인증된 풀루란 표준물질 (PolyCAL-PullulanSTD-Malvern Panalytical)로 교정(calibrate)하였다.

크로마토그램 정교화(elaboration)

TDA 305 유래 크로마토그램을 OmniSEC 소프트웨어 4.6.2. 버전을 통해 얻고 정교화하였고, 반면 OmniSEC 멀티-검출기 시스템 유래 크로마토그램은 OmniSEC 소프트웨어 10.10. 버전을 통해 얻고 정교화하였다.

결과

분자량 분포 평가

- 초기 샘플 제조

히알루론산 약 50 mg을 50ml의 시트르산염 완충제에 용해시키고, 16시간동안 교반하고, 이동상으로 0.5 mg/ml로 희석하고, 1 회 주입하였다. 히알루론산의 분자량 분포를 평가하기 위해, 문헌(ref. Theisen A. Johann C. Deacon MP. Harding SE. Refractive Increment Data-Book. Nottingham University Press. 2000)에 알려진 0.155 dn/dc 값을 사용하였다.

HA 샘플은 꽤 높은 다분산지수 값을 갖는 큰 벨-형태의 크로마토그래피 피크 지수와 함께 10 내지 15ml 사이에서 용리 시간(elution time)을 갖는다. HA 피크 이후, 이동상 프로필이 용리된다.

표 1에서 질량-평균 분자량 (Mw Da), 수-평균 분자량 (Mn. Da), 피크 분자량 (Mp. Da), 및 다분산 지수 (Mw/Mn); 더 나아가, TDA 기술 덕분에, 고유점도값([η], dl/g). 유체역학적 반경(Rh, nm) 및 회복 %에 대해 분석 결과를 기록하였다. 각각 Mark-Houwink 곡선의 기울기 및 절편 상수를 나타내는 a 및 logk 값 또한 기록하였다; 결과는 두개의 다른 분석 연구의 평균이며, Mn 및 Mw 값은 천단위 Da으로 반올림되었다.

효소적 가수분해 샘플

히알루론산에 대한 히알루로니다제 작용은 널리 연구되고 보고되어 왔다; 제조된 샘플에 대한 히알루로니다제의 효소적 활성을 연구하기 위해, HP-SEC-TDA을 통해 가수분해의 동역학을 관찰하였다. 다당류 성분의 분자량(M_w에 대하여)의 백분율(percentual) 감소는 하기 공식에 따라 결정되었다:

((Mwt0 - Mwtn) * 100) / Mwt0

여기서, 0는 시간 0에서의 질량-평균 분자량(M_w)이며 M_wtn 은 시간 n에서의 M_w이다.

히알루로니다제에 의한 HP-SEC-TDA HA 분해

재현성을 확인하기 위해, 샘플을 두번 가수분해하였다. 하기 표에서, 두 실험의 분자량의 평균 값(백단위로 반올림 된) 및 상응하는 백분율 감소를 기록하였다.

결론

히알루로니다제의 존재 하에서, 이와 같이 두 히알루론산 샘플은 모두 5시간 내에 95-97%까지 빠르게 분해되었다. 24시간 이후의 Mw의 감소는 상당히 동일했지만, Lehvoss 히알루론산은 Contipro 히알루론산보다 약간 빠르게 분해되었다.

용액 C 및 D의 결과에서 보여진 바와 같이, 글리세로포스포콜린은 효소적 동역학(kinetics)에 어떤 방법으로든 기여하지 않는다.

반면, 아스코르빌 팔미테이트의 부가는 효소적 동역학을 낮추고 바람직하지 않은 HA 분해를 감소시키는데 상당히 효과적인 것으로 나타났다.

실제로, 5시간 이후, 용액 A 내지 D 모두는 97% 까지의 HA 분해를 나타낸 반면, 아스코르빌 팔미테이트를 특징으로 하는 용액 E 및 F는 각각 49%와 62%의 HA 분해를 나타냈다 (일관적으로 HA 생성물 그 자체 즉, 용액 A 및 용액 B에서와는 다른 분해 속도가 관찰됨). 이는 아스코르빌 팔미테이트가 없는 용액에 비해, 최대 50%의 개선을 의미한다.

24시간 이후, 아스코르빌 팔미테이트를 특징으로 하는 용액 E 및 F는 각각 72%와 77%의 HA 분해를 나타냈다. 이는 아스코르빌 팔미테이트가 없는 용액에 대해, 최대 27%의 개선을 의미한다.

Claims

히알루론산(hyaluronic acid) 또는 이의 염, 콜린 알포세레이트(choline alfoscerate), 0.050% w/w 내지 0.0004% w/w 농도의 아스코르브산 에스테르 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 국소용 점막부착성 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 아스코르브산 에스테르는 아스코르빌 팔미테이트(ascorbyl palmitate)인 것인, 조성물.
청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 히알루론산 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염의 분자량은 800,000 내지 4,000,000 Da 인 것인, 조성물.
청구항 3에 있어서, 상기 히알루론산은 20.000% w/w 내지 0.0005% w/w의 농도의 소듐 염의 형태인 것인, 조성물.
청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 콜린 알포세레이트의 농도는 0.0005% w/w 내지 10.000% w/w인 것인, 조성물.
청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체는 베타-글루칸, 소듐 카복시메틸 베타-글루칸, 키토산, 카복시메틸 키토산, 카복시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 카보머, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리카르보필, PVM/MA 공중합체 (메틸 비닐 에테르 및 말레산 무수물의 공중합체) 및 VP/에이코센(VP/eicosene) 공중합체 (1-비닐-2-피롤리디논 - 1-에이코센(1:1))으로부터 선택되는 것인, 조성물.
청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 하이드로겔, 리포겔, 무수겔, O/W 또는 W/O 에멀젼, 액제 또는 현탁제 형태인 것인 조성물.
청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 점막 및 피부의 완전성 유지 및 회복과 이에 영향을 미치는 염증성 질환을 예방 및 치료하기 위한 국소용인 것인, 조성물.
청구항 8에 있어서, 상기 점막은 구강, 잇몸, 비강, 안구, 귀, 질, 외음부, 항문직장(anorectal) 및 생식기 점막을 포함하는 것인, 조성물.