JP2023522295A

JP2023522295A - 粘膜及び損傷した表皮の完全性を維持及び／又は回復するように設計された局所組成物

Info

Publication number: JP2023522295A
Application number: JP2022550124A
Authority: JP
Inventors: ロベルトセリーニ、
Original assignee: Ricerfarma Srl
Current assignee: Ricerfarma Srl
Priority date: 2020-02-27
Filing date: 2021-02-25
Publication date: 2023-05-30
Also published as: EP4110288A1; ZA202210572B; HUE066958T2; RS65451B1; CO2022010763A2; PT4110288T; KR20220146582A; DK4110288T3; CL2022002324A1; IT202000004069A1; WO2021171215A1; IL295822A; AU2021225476A1; MX2022010645A; PE20221833A1; CA3169514A1; US20240024352A1; BR112022016597A2; PL4110288T3; FI4110288T3

Abstract

ヒアルロン酸若しくはその塩、アルフォスセリン酸コリン、０．０５０％ｗ／ｗ～０．０００４％ｗ／ｗの範囲の濃度のアスコルビン酸エステル、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤又は担体を含む局所粘膜付着性組成物が開示される。

Description

本発明は、損傷した粘膜及び表皮の完全性（integrity）の維持及び／又は回復のための局所組成物に関する。

皮膚組織及び粘膜の完全性は、ビタミン欠乏、不適切な食事（incorrect diet）、不衛生、細菌、ウイルス若しくは真菌感染、腸内環境異常症（intestinal dysbiosis）、粘膜微生物叢の変化（alterations of the mucosal microbial flora）、内分泌不均衡（endocrine imbalances）、消耗性疾患（ debilitating diseases）、遺伝因子、機械的、物理的、化学的及び外傷的因子、放射線など、様々な外因性及び内因性の原因によって影響を受ける可能性がある。

特許文献１（ＥＰ２６４６０３６）は、アルフォスセリン酸コリン及びヒアルロン酸を含む粘膜及び表皮の完全性の維持及び回復に役立つ組成物を開示する。
アルフォスセリン酸コリンは、脳細胞の栄養を改善し(血液供給と細胞の代謝を活性化する)、その結果、知的機能を改善することができる向精神物質（nootropic substance）として知られている。

特許文献２（ＷＯ９３／１９７３０）は、保湿、エモリエント（emollient）、伸縮（elasticising）、修復、ボリュームアップ作用（volume-enhancing action）を有する、アルフォスセリン酸コリンの、皮膚及び毛髪への使用を開示している。

特許文献２（ＷＯ９３／１９７３０）に開示されているように、アルフォスセリン酸コリンは実質的に全身毒性がなく、著しい局所忍容性（topical tolerability）を有する。
医薬品分野では、認知機能の変化（alterations of the cognitive functions）を治療するための注射用組成物及び経口組成物における使用、並びに成長ホルモン分泌因子としての可能性が知られています。

ヒアルロン酸は、ヒトや動物の様々な体組織に広く存在し、高い粘弾性とヒアルロン酸の重量の１０００倍もの水分を保持する能力を有しています。
主にヒアルロン酸ナトリウムの形で、粘膜付着性（mucoadhesive）、抗炎症性、修復性のために、化粧品及び医薬品の製剤に広く使用されています。

ビタミンＣの脂溶性（liposolubile）型であるパルミチン酸アスコルビル（ＡＰ）は、過酸化から脂質を保護するのに有効であり、アンチエイジング治療における抗酸化及び抗ラジカル目的のために１．０～０．１％ｗ／ｗの範囲の濃度で主に化粧品に使用される。
パルミチン酸アスコルビルは、脂質と同様に、皮膚や粘膜に容易に浸透し、抗酸化作用を発揮し、細胞の老化やコラーゲン変性を防ぐ。
また、パルミチン酸アスコルビルは、鉄分の吸収を促進し、血液循環を助け、コラーゲン生成を促進することで、関節痛やリウマチの発症を防ぐことを目的として、栄養補助食品の形で販売されています。
また、パルミチン酸アスコルビルは、抗酸化を目的とした食品添加物（Ｅ３０４）としても使用されています。
また、アスコルビン酸及びそのエステル、特にＬ－パルミチン酸アスコルビルは、ヒアルロン酸の分解を担う酵素であるヒアルロニダーゼ（hyaluronidases）に対して有意な阻害活性を有することが知られている。

粘膜の完全性を維持及び回復するのに有用であり、異なる適用部位のための様々なタイプの製剤に適応可能であり、かつ、成分間の相乗効果及びヒアルロニダーゼに対する安定性の改善を有する組成物の必要性が特に感じられる。

ＥＰ２６４６０３６ＷＯ９３／１９７３０

現在では、高分子ヒアルロン酸、アスコルビン酸、好ましくはパルミチン酸アスコルビルの０．０５％ｗ／ｗ以下の濃度、及び生体/粘膜付着性（bio/mucoadhesive）マトリックス中のアルフォスセリン酸コリンの組合せの損傷粘膜及び表皮への局所使用は、既知の製剤よりも優れた適用の有効性（efficacy）及び柔軟性（flexibility）で、粘膜及び表皮組織の完全性を維持及び回復することが見出されている。

本発明の組合せは、損傷粘膜及び表皮の刺激/炎症状態（irritative/inflammatory conditions） (火傷、潰瘍、熱発疹、皮膚炎など)の治療に特に有用である。
したがって、本発明は、ヒアルロン酸若しくはその塩、アルフォスセリン酸コリン、０．０５０％ｗ／ｗ～０．０００４％ｗ／ｗの範囲の濃度のアスコルビン酸エステル、及び少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤又は担体を含む局所粘膜付着性組成物を提供する。

アスコルビン酸エステル、好ましくは、パルミチン酸アスコルビルは、本発明の製剤中に、通常、抗酸化剤及び抗ラジカル剤（０．５００～０．１００％ｗ／ｗ）として従来の化粧品及び皮膚用製剤に使用されるものよりも低い濃度で存在する。

製剤の抗ヒアルロニダーゼ効果と粘膜付着性の間の最良のバランスは、アスコルビン酸エステルの表示された濃度で達成されると考えられる。

ヒアルロン酸の平均分子量は好ましくは８０００００～４００００００Ｄａである。

ヒアルロン酸は２０．０００％ｗ／ｗ～０．０００５％ｗ／ｗの範囲の濃度でナトリウム塩の形で製剤中に存在することができる。

アルフォスセリン酸コリンは０．０００５～１０．０００％ｗ／ｗの範囲の濃度、好ましくは０．００１％～１．０００％ｗ／ｗで存在する。

本発明の組成物は、β－グルカン、ナトリウムカルボキシメチルβ－グルカン、キトサン、カルボキシメチルキトサン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボマー（carbomer）、ＰＶＡ（ポリビニルアルコール）、ＰＶＰ（ポリビニルピロリドン）、ポリカルボフィル（ジビニルグリコールで架橋したポリアクリル酸）、ＰＶＭ／ＭＡコポリマー（メチルビニルエーテル及び無水マレイン酸のコポリマー）、並びにＶＰ／エイコセンコポリマー（１－ビニル－２－ピロリジノン－１－エイコセン（１：１））から選択される１つ以上の粘膜付着剤（mucoadhesive agents）を含む。

さらなる態様によれば、本発明の組成物はまた、Martindale, The Complete Drug Reference, 34th Editionに記載されているもののような、粘膜の局所治療に有用なさらなる活性成分を含むことができる。

本発明の組成物は、Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Editionに記載されているような周知の従来法に従った局所投与に適した方法で処方することができる。

既知の賦形剤又は担体、例えばフィルム形成剤、Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th Edition, Pharmaceutical Pressに記載されているものは、組成物の特定の使用を最適化するために添加することもできる。

好ましい製剤の例は、ゲル、水中油（ｏ／ｗ）及び油中水（ｗ／ｏ）エマルジョン、クリーム、軟膏、スプレー、粉末、ローション並びに泡である。

特に好ましい組成物は、水性ゲル形態（ヒドロゲル）であり、これは、かなりの量の水を吸収することができる薬学的に許容されるポリマーを用いることにより得ることができ、したがって粘膜に付着する（粘膜付着（mucoadhesion））。

本発明の組成物の粘膜付着は、例えば口腔粘膜の場合に、活性成分の滞留時間を減少させ得る物理的及び機械的要因の浸出作用（leaching action）を受ける、粘膜上の充分な滞留時間を保証する。

本発明に係る組成物は、ヒト又は獣医学的使用に適しており、ヒアルロン酸の抗炎症作用及び組織修復作用と、アルフォスセリン酸コリンを含むバイオ／粘膜付着性製剤マトリックスのフィルム形成及び保護作用と、並びに低濃度のパルミチン酸アスコルビルの抗ヒアルロニダーゼ作用とを組み合わせている。

好ましい態様において、ヒアルロン酸及び、アスコルビン酸エステル、好ましくは、パルミチン酸アスコルビルは、６０：１～１：１の範囲のモル比（ヒアルロン酸の二糖ユニットに対する）である。
より好ましくは、ヒアルロン酸及びアスコルビン酸エステルは、２０：１～１：１の範囲のモル比であり、最良の抗ヒアルロニダーゼ活性は、前記割合で得られる。

実際、ヒアルロニダーゼの存在下では、ヒアルロン酸はわずか５時間後に９５～９７％まで急速に分解する。

以下の実施例で見られるように、パルミチン酸アスコルビルは酵素反応速度を遅くし、結果的にヒアルロン酸の望ましくない分解を減らすのに著しく効果的であることが証明されている。

実際、５時間後に、パルミチン酸アスコルビルを含む組成物は、ヒアルロン酸単独又はアルフォスセリン酸コリンと組み合わせて使用したサンプルで観察されたよりも、最大５０％少ないＨＡ分解を示した。

２４時間後、パルミチン酸アスコルビルを含む組成物は、ヒアルロン酸単独又はアルフォスセリン酸コリンと組み合わせて使用したサンプルで観察されたよりも最大２７％少ないＨＡ分解を示した。

パルミチン酸アスコルビルの抗ヒアルロニダーゼ活性は、組織に内因性であれ外因性であれ、ヒアルロン酸の作用と相乗的に働く。

抗ヒアルロニダーゼ作用は、ヒアルロン酸の抗炎症効果及び組織修復効果を増大させ、内因性及び細菌性ヒアルロニダーゼの酵素作用からヒアルロン酸を保護し、in situでの長時間の機能的滞留（lengthy functional residence）を保証し、したがって、より大きなバイオアベイラビリティ及び構造的完全性（structural integrity）と共に、極めて重要である。

さらに、抗ヒアルロニダーゼ作用は抗細菌/抗炎症作用も行う。実際、多くの細菌は組織コロニー形成を促進する特定のヒアルロニダーゼを産生することによって炎症作用を行い、それによって局所レベルでの細菌感染/汚染の発症と拡大を促進する。

上記の考察に基づき、ＨＡの抗炎症／組織修復作用は、抗ヒアルロニダーゼ作用と、組織の保護と修復（創傷治癒）に好適な環境を形成することができるフィルム形成性及びバイオ／粘膜付着性マトリックスの存在とによって保護され、強力に増強される。

本発明の組成物は、口及び口腔の粘膜全般、鼻粘膜、眼粘膜、耳粘膜、生殖器粘膜、肛門及び直腸粘膜等の外粘膜に適用することができる。

本発明の組成物は、炎症性疾患及び/又は口腔粘膜の損傷を伴うものの予防及び治療、損傷した及び／又は炎症を起こした歯肉の予防及び/又は治療、並びに放射線誘発性粘膜炎の治療に有用である。

口腔粘膜の炎症及び病変とは、例えば、歯肉炎、粘膜炎(口腔潰瘍、再発性口腔潰瘍を含む)、口内炎、舌炎等を意味する。

これらの疾患は異なる病因を有する可能性があり、例えば、機械的、化学的又は病理学的原因(感染症、口腔の発育不全又は腸の発育不全)を有する可能性がある。

以下の実施例は、本発明をさらに説明するものである。パーセンテージは、組成物の総量に対する重量部（ｗ／ｗ）として表される。

実施例１－口腔粘膜用液体組成物

実施例２－口腔潰瘍治療用ゲル組成物

実施例３－口腔粘膜炎治療用ゲル組成物

実施例４－口腔粘膜炎治療用液体組成物

実施例５－鼻粘膜に使用するゲル組成物

実施例６－眼粘膜に使用する液体組成物

実施例７－耳（aural）粘膜に使用する液体組成物

実施例８－膣及び外陰粘膜に使用する液体組成物

実施例９－膣及び外陰粘膜に使用するゲル組成物

実施例１０－男性性器粘膜に使用するゲル組成物

実施例１１－肛門直腸粘膜に使用するゲル組成物

実施例１２－炎症性歯肉の治療用ゲル組成物

実施例１３－損傷した歯肉の治療用ゲル組成物

実施例１４－膣ペッサリー

実施例１５－肛門用浣腸組成物

実施例１６グリセロホスホコリンとパルミチン酸アスコルビルを含む製剤中のヒアルロン酸酵素分解の研究
本研究の目的は、この多糖類の分解を触媒する酵素ファミリーであるヒアルロニダーゼによって操作される２つの異なるバッチのヒアルロン酸（ＨＡ）の、異なる材料を含む製剤中での酵素分解の評価であった。
分解酸の分子量分布は、Triple Detector Array （ＨＰ‐ＳＥＣ‐ＴＤＡ）と結合した高速サイズ排除クロマトグラフィーを用いて解析する。

使用した試薬及び材料は、以下の通りである。
ヒアルロン酸 (Ｍｗ１３４８０００Ｄａ)、Contipro a.s. (チェコ共和国)
ヒアルロン酸（Ｍｗ１４５００００Ｄａ）、Lehvoss Italia S.r.l. (イタリア)
グリセロホスホコリン
パルミチン酸アスコルビル
クエン酸一水和物、Sigma Aldrich
Culligan apparatusで得られた脱イオンＨ₂Ｏ
牛精巣Ｉ－Ｓ型由来のヒアルロニダーゼ４００－１０００ユニット／ｍｇ、Sigma Aldrich
ＮａＮＯ₃、Sigma Aldrich
ＮａＮ₃、Sigma Aldrich
Snap-it vial ０．３ｍｌ、１１．６ｘ３２ｍｍ、 Thermo Scientific
Snap-it cap １１ｍｍ、Thermo Scientific
クエン酸二水素ナトリウム、Sigma Aldrich

調製し試験したサンプル
ＨＡＣｏｎｔｉｐｒｏ（溶液Ａ）：約５０ｍｇのＨＡサンプルを５０ｍｌのクエン酸緩衝液（ｐＨ＝６．０６）に溶解し、３８℃で１６時間撹拌した。
ヒアルロン酸溶液の濃度は約１ｍｇ／ｍｌである。
溶液１０ｍｌを加水分解した。
ＨＡＬｅｖｈｏｓｓ（溶液Ｂ）：約５０ｍｇのＨＡサンプルを５０ｍｌのクエン酸緩衝液（ｐＨ＝６．０６）に溶解し、３８℃で１６時間撹拌した。
ヒアルロン酸溶液の濃度は約１ｍｇ／ｍｌである。
溶液１０ｍｌを加水分解した。
ＨＡＣｏｎｔｉｐｒｏ＋ＧＰＣ（溶液Ｃ）：１０ｍｌの溶液Ａに７．５ｍｇのグリセロホスホコリンを加えた。
ＨＡＬｅｖｈｏｓｓ＋ＧＰＣ（溶液Ｄ）：１０ｍｌの溶液Ｂに７．５ｍｇのグリセロホスホコリンを加えた。
ＨＡＣｏｎｔｉｐｒｏ＋ＧＰＣ＋ＡＰ（溶液Ｅ）：１０ｍｌの溶液Ａに５ｍｇのパルミチン酸アスコルビル及び７．５ｍｇのグリセロホスホコリンを加えた。
ＨＡＬｅｖｈｏｓｓ＋ＧＰＣ＋ＡＰ（溶液Ｆ）：１０ｍｌの溶液Ｂに５ｍｇのパルミチン酸アスコルビル及び７．５ｍｇのグリセロホスホコリンを加えた。

緩衝溶液の調製
溶液１：４２０ｍｇのクエン酸一水和物を室温で１００ｍｌの脱イオン水に３０分（for 30'）溶解した。
溶液２：９．２１２ｇのクエン酸ナトリウム二水和物を室温で１００ｍｌの脱イオン水に３０分（for 30'）溶解した。
緩衝液：溶液１を溶液２に加え、室温で３０分（for 30'）撹拌した。
結果、ｐＨ＝６．０６となる。

酵素溶液の調製
ヒアルロニダーゼ：約１０ｍｇのヒアルロニダーゼを約１ｍｌのＨ₂Ｏに溶解し、室温で３時間撹拌した（１０ｍｇ／ｍｌ）。

酵素分解手順：
６７μｌの酵素溶液（ＨＡ／ヒアルロニダーゼ１５／１ｗ／ｗ）を添加する前に、溶液を油浴中３８℃で約１時間撹拌した。
異なるタイミング（１時間；２時間；３時間；４時間；５時間；６時間、２４時間）で溶液の異なるアリコート（aliquots）を採取し、熱振盪器を用いて１００℃で５分間（for 5'）加熱し、酵素を変性させた。
溶液をろ過し、沈殿した酵素（LLG-Syringe filter CA 孔径０．２０μｍ． Φ １３ｍｍ）を除去した。
ＨＰ－ＳＥＣ－ＴＤＡ分析の前に、溶液を移動相で０．５ｍｇ／ｍｌのＨＡに希釈した。

ＨＰ－ＳＥＣ－ＴＤＡ分析
クロマトグラフ条件
２種類の等価なＨＰ－ＳＥＣ－ＴＤＡ装置を使用した。
１）屈折率、右及び低角度光散乱（Right and Low Angle Light Scattering）並びに粘度計検出器を装備したViscotek system model ＴＤＡ３０５を、以下の条件で使用した。
カラム:ＴＳＫＧＭＰＷＸＬ１３μｍの２カラム。７ｍｍＩＤｘ３０ｃｍＬ。 Tosoh Bioscience;
移動相：０．１ＭＮａＮＯ₃＋ＮａＮ₃ ０．０５％；
注射量：１００μｌ；
温度：４０℃；
流量：０．６ｍｌ／分。
２）屈折率、右及び低角度光散乱並びに粘度計検出器を装備したOmniSEC Multi-detector System (Malvern Instruments Ltd. UK)を以下の条件で使用した。
カラム：ＴＳＫＧＭＰＷＸＬ１３μｍの２カラム。７ｍｍＩＤｘ３０ｃｍＬ Tosoh Bioscience;
移動相：０．１ＭＮａＮＯ₃＋ＮａＮ₃ ０．０５％；
注射量：１００μｌ；
温度：４０℃；
流量：０．６ｍｌ／分。
システムは、分子量、多分散性指数及び固有粘度認証(PolyCAL‐PullulanSTD‐Malvern Panalytical)でプルラン標準で校正した。

クロマトグラムの精緻化
ＴＤＡ３０５からのクロマトグラムは、OmniSECソフトウェアバージョン４．６．２を用いて取得し、精緻化したが、OmniSECマルチディテクタシステムからのクロマトグラムは、OmniSECソフトウェアバージョン１０．１０を用いて取得し、精緻化した。

結果
分子量分布評価
開始サンプル作製
約５０ｍｇのヒアルロン酸を５０ｍｌのクエン酸緩衝液に溶解し、１６時間撹拌し、移動相で０．５ｍｇ／ｍｌに希釈し、１回注入した。
ヒアルロン酸の分子量分布を評価するために、文献(Theisen A. Johann C. Deacon MP. Harding SE. Refractive Increment Data-Book. Nottingham University Press. 2000参照)で知られている０．１５５ｄｎ／ｄｃ値を用いた。
ＨＡサンプルは、１０～１５ｍｌの溶出時間を有し、ベル型のクロマトグラフピークが大きく、ポリ分散指数値（polydispersion index value）が非常に高い。
ＨＡピーク後、移動相プロファイルは溶出する。
表１では、重量平均分子量（ＭｗＤａ）、数平均分子量（ＭｎＤａ）、ピーク分子量（ＭｐＤａ）、及び多分散指数（Ｍｗ／Ｍｎ）に関して分析結果を報告し、さらにＴＤＡ技術により固有粘度値（［η］ｄｌ／ｇ）、流体力学半径（Ｒｈｎｍ）及び回収率％について報告した。
Ｍａｒｋ‐Ｈｏｕｗｉｎｋ曲線の傾きと切片定数をそれぞれ表すａとｌｏｇｋの値も報告した。結果は２つの異なる分析の平均であり、ＭｎとＭｗの値は数千Ｄａに丸められている。

酵素加水分解試料
ヒアルロン酸に対するヒアルロニダーゼ作用は広く研究され報告されている。
調製したサンプルに対するヒアルロニダーゼの酵素活性を研究するために、加水分解の動力学をＨＰ‐ＳＥＣ‐ＴＤＡ法によりモニターした。
多糖類成分の分子量（Ｍｗ換算）のパーセンテージ減少は、以下の式を用いて求めた。

ここでＭｗｔ０は時間０における重量平均分子量（Ｍｗ）であり、Ｍｗｔｎは時間ｎにおけるＭｗである。

ヒアルロニダーゼによるＨＰ－ＳＥＣ－ＴＤＡＨＡ分解
サンプルを２回加水分解し、再現性を確認した。
以下の表では、両実験の、分子量の平均値（百分位数に四捨五入）と、それに対応する減少率を報告する。

結論
このようなヒアルロン酸サンプルは、ヒアルロニダーゼの存在下では、いずれも５時間で９５～９７％まで急速に分解される。
Ｌｅｈｖｏｓｓ製ヒアルロン酸は、たとえ２４時間後にＭｗの減少がまったく同じであっても、Ｃｏｎｔｉｐｒｏ製ヒアルロン酸よりわずかに速く分解される。
グリセロホスホコリンは、溶液Ｃと溶液Ｄの結果からわかるように、酵素反応速度にはまったく寄与しない。
逆に、パルミチン酸アスコルビルを加えると、酵素反応速度を遅くし、望ましくないＨＡ分解を減らすのに有意に効果的であることが示されている。
実際、５時間後には、溶液Ａ～Ｄの何れもＨＡ分解率が最大９７％であったが、パルミチン酸アスコルビルを特徴とする溶液Ｅ及びＦは、ＨＡ分解率がそれぞれ４９％及び６２％であった（溶液Ａ及びＢ等のＨＡ製剤で観察された分解率の違いと一致している）。
このことは、パルミチン酸アスコルビルなしの解決策に対する最高５０％までの改善を意味する。
２４時間後、パルミチン酸アスコルビルを特徴とする溶液Ｅ及びＦは、それぞれ７２％及び７７％のＨＡ分解を示した。
このことは、パルミチン酸アスコルビルなしの解決策に対する最高２７％までの改善を意味する。

Claims

ヒアルロン酸若しくはその塩、アルフォスセリン酸コリン、０．０５０％ｗ／ｗ～０．０００４％ｗ／ｗの範囲の濃度のアスコルビン酸エステル、及び少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤又は担体を含む局所粘膜付着性組成物。
前記アスコルビン酸エステルがパルミチン酸アスコルビルである、請求項１に記載の組成物。
前記ヒアルロン酸又はその医薬的に許容される塩が、８０００００～４００００００Ｄａの範囲の分子量を有する、請求項１又は２に記載の組成物。
前記ヒアルロン酸が、ナトリウム塩の形態であり、その濃度が２０．０００％ｗ／ｗ～０．０００５％ｗ／ｗの範囲である、請求項３に記載の組成物。
前記アルフォスセリン酸コリンの濃度が０．０００５％ｗ／ｗ～１０．０００％ｗ／ｗである、請求項１～４のいずれか一項記載の組成物。
前記薬学的に許容可能な賦形剤又は担体が、
β－グルカン、ナトリウムカルボキシメチルβ－グルカン、キトサン、カルボキシメチルキトサン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリカルボフィル、ＰＶＭ／ＭＡコポリマー（メチルビニルエーテル及び無水マレイン酸のコポリマー）、並びにＶＰ／エイコセンコポリマー（１－ビニル－２－ピロリジノン－１－エイコセン（１：１））から選択される、請求項１～５のいずれか一項記載の組成物。
ヒドロゲル、リポゲル、無水ゲル、Ｏ／Ｗ若しくはＷ／Ｏエマルジョン、溶液又は懸濁液の形態の請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。
粘膜及び皮膚の完全性の維持及び回復のための局所使用、並びにそれらに影響する炎症性疾患の予防及び治療のための請求項１～６の何れか１項に記載の組成物。
前記粘膜が、口腔、歯肉、鼻、眼、耳、膣、外陰部、肛門直腸及び生殖器の粘膜を含む、請求項８に記載の使用用組成物。