KR20220140800A - 항-흉선세포 글로불린 - Google Patents
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Abstract
사람 항-흉선세포 글로불린 (ATG) 생성물, 및 이의 제조 및 사용 방법이 제공된다. 특히, 본 발명은 완전한 사람 또는 실질적으로 사람 면역글로불린의 집단을 포함하는 유제류-유래된 다클론성 면역글로불린을 제공한다. 완전한 사람 또는 실질적으로 사람은 면역글로불린의 집단은 사람 흉선세포, T 세포, B 세포, 및/또는 단핵구에 특이적으로 결합한다. 이러한 조성물은, 사람 흉선세포에 의해, 사람 Ig 유전자좌를 갖는 유전자이식 동물의 면역화에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법은 수율, 순도 및 항원 특이성을 갖는 다클론성 면역글로불린을 생성하여, 의료 분야에서 상기 제품을 사용할 수 있게 한다.
Description
관련 특허에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 2월 12일자로 출원된 미국 특허 62/975,649의 우선권을 주장하며, 이의 전체 내용은 인용에 의해 본원 명세서에 포함된다.
서열 목록의 참조에 의한 통합
본 출원은 전자 형식의 서열 목록으로 제출되고 있다. 서열 목록은 2021년 9월 8일에 생성된 A2BI_001_01WO_SeqList.txt 파일로 제공되며 크기는 70킬로바이트이다. 서열 목록의 전자 형식 정보는 전체가 인용에 의해 포함된다.
기술분야
본 발명은 일반적으로 생물의학 분야를 위한 항-흉선세포 글로불린의 제조 방법에 관한 것이다.
ATG (항-흉선세포 글로불린)는 장기 이식에서 사용하기 위한 FDA-승인된 다클론성 면역글로불린이다. ATG는 이식편-대-숙주 질환 및 1형 당뇨병 (T1D) 치료를 위해 사용되거나 임상 시험에서도 사용된다. T1D에서, ATG는 β 세포 기능을 보존하기 위한 단독요법으로서 그리고 비골수파괴성 조혈모세포 이식을 위한 면역억제제로 사용된다.
현재 ATG 생성물은, 다클론성 생체이물성(xenobiotic) 면역글로불린을 생성하기 위해 토끼 또는 말의 면역화에 의해 생성된다. ATG 요법은, 수용자의 면역계가 ATG의 생체이물성 면역글로불린에 반응하기 때문에, 환자를 혈청병의 위험에 처하게 한다. ATG에 대한 면역 반응은 또한 재투여를 문제시한다. 또한, 글루코코르티코이드는 환자의 β 세포의 기능을 손상시키기 때문에, T1D의 혈청병은 글루코코르티코이드로 관리될 수 없다.
따라서, 관련 조성물 및 사용 방법과 함께, ATG를 생성하는 개선된 방법이 당업계에서는 여전히 필요하다.
본 개시내용은 완전한 사람 (또는 적어도 부분적으로 사람) 면역글로불린 유전자좌(locus)를 갖는 유전자이식(transgenic) 동물에서 생성되는 항-흉선세포 글로불린 (ATG)에 관한 것이다. 생성된 조성물은 완전한 사람 (또는 실질적으로 사람) 면역글로불린을 포함한다. 놀랍게도, 사람 흉선세포로 인한 유전자이식 동물의 면역화는 기준 ATG 생성물보다 크거나 그만큼 큰 효능을 갖는 ATG를 생성한다. 따라서, 본원 명세서에 개시된 방법은, 생체이물성 면역글로불린으로 인한 혈청병 문제를 해결하는 사람 ATG 생성물의 제조를 허용하기에 충분한 수율 및 효능으로, ATG를 생성시킨다.
하나의 측면에서, 본 개시내용은 완전한 사람 또는 실질적으로 사람 면역글로불린의 집단을 포함하는 유제류 다클론성 면역글로불린 조성물을 제공한다. 완전한 사람 또는 실질적으로 사람 면역글로불린의 집단은 사람 흉선세포, T 세포, B 세포, 및/또는 단핵구에 특이적으로 결합한다.
다른 측면에서, 본 개시내용은 유전자이식 유제류를 사람 흉선세포로 면역화함으로써 생성된 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 완전한 사람 또는 실질적으로 사람 면역글로불린의 집단을 포함한다. 완전한 사람 또는 실질적으로 사람 면역글로불린의 집단은 사람 흉선세포, T 세포, B 세포, 및/또는 단핵구에 특이적으로 결합한다.
다른 측면에서, 본 개시내용은 사람 흉선세포를 유전자이식 유제류에게 투여함을 포함하는, 항-흉선세포 글로불린 (ATG)의 생성 방법을 제공한다. 유전자이식 유제류의 게놈은 사람 면역글로불린 유전자좌를 포함한다. 유전자이식 유제류는 항-흉선세포 글로불린 (ATG)을 포함하는 다클론성 면역글로불린을 생성시킨다.
추가의 측면에서, 본 개시내용은 항-흉선세포 글로불린 (ATG) 치료를 필요로 하는 피험자에게 항-흉선세포 글로불린 (ATG) 치료를 제공하는 방법으로서, i) 본 개시내용에 따른 다클론성 면역글로불린 조성물; ii) 본 개시내용에 따른 조성물; 또는 iii) 본 개시내용에 따라 생성된 다클론성 면역글로불린 조성물을 피험자에게 투여함을 포함하는, 방법을 제공한다. 상기 방법은 유효량의 항-흉선세포 글로불린 (ATG)을 피험자에게 제공한다.
추가의 측면에서, 본 개시내용은 완전한 사람 또는 실질적으로 사람 면역글로불린의 집단, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 완전한 사람 또는 실질적으로 사람 면역글로불린의 집단은 사람 흉선세포, T 세포, B 세포, 및/또는 단핵구에 특이적으로 결합한다.
본 발명의 추가적인 양태, 특징, 및 이점은 이하의 본 발명의 상세한 설명 및 실시를 통해 명백해질 것이다.
도 1a 내지 도 1h는 isHAC 및 isKcHACΔ 벡터의 구성을 보여준다.
도 1a는 isHAC 및 isKcHACΔ 벡터 구성의 흐름(flow)을 나타낸다. 소화(bovinization) 벡터 pCC1BAC-isHAC는 BAC 기반의 것이며 (백본은 pCC1BAC 벡터이다), 이는, 장완(long arm) 및 단완(short arm)으로서의 각각의 10.5kb 및 2kb의 게놈 DNA, 및, 6.8kb의 Iγ1-Sγ1 영역, FRT 서열 및 DT-A 유전자 옆에 있는 닭 β-액틴 프로모터-구동 네오(neo) 유전자인 6.8kb의 Iγ1-Sγ1 영역에 상응하는 사람을 대체하기 위해 소 Iγ1-Sγ1 및 이의 주변 영역을 커버하는 9.7kb의 소 게놈 DNA로 이루어진다. 표적 소화 후, FLP 도입에 의해 네오 카세트(neo cassette)를 제거한다.
도 1b는 표적 벡터 pCC1BAC-isHAC에 대한 상세 정보를 나타낸다. 단완 및 장완을 위한 2kb의 Afe I-Bam HI 단편 및 10.5kb의 Apa I-Hpa I 단편은, 각각, 사람 Iγ1-Sγ1 영역 주변의 프로브를 사용하여 스크리닝함으로써,
HAC를 함유하는 CHO 세포로부터 구성된 λ 파지 게놈 라이브러리로부터 유래된 클론 h10 및 클론 h18/h20로부터 얻었다. 9.7kb 단편 (Bsu36 I를 통한 5' 말단)은 λ 파지 소 게놈 라이브러리로부터 유래된 클론 b42로부터 얻었다.
도 1c는 소화된 Iγ1-Sγ1 영역의 세노타이핑(senotyping)을 나타낸다. 표시된 바와 같이, 5개 세트의 게놈 PCR이 구현되었다. iscont1-F1/R1은 상동 재조합에 특이적인 양성 PCR이다. iscont1-F1ХhIgG1-R10은 네오 카세트의 존재로 인해 금지된 음성 PCR이다. isHAC-Sw-dig-F5/R3 및 isHAC-TM-dig-F3/R2는, 각각, Bam HI+Pvu II 및 Age I, Sma I 또는 Pvu II에 의해 소화된 이들의 해당 영역의 구조적 무결성 검사를 위한 것이다. bNeo 5'-RХbIgG1-5'-seq-R6은 FRT 서열의 존재를 확인하기 위한 것이다.
도 1d는 네오 카세트의 FLP-FRT 결실 후 유전형분석(genotyping)을 나타낸다.
도 1e는 isHAC 벡터의 유전형분석을 위한 광범위한 게놈 PCR을 나타낸다. 각각의 게놈 PCR 프라이머 쌍의 위치는 isHAC 벡터 구조와 관련하여 표시된다.
도 1f는 isHAC 벡터를 함유하는 3개의 상이한 CHO 클론 간의 CGH 분석을 나타낸다. isC1-133로부터의 DNA를 기준품으로 사용하였다. 3개의 세포주간의 isHAC의 명백한 구조적 차이는 없었다.
도 1g는 isKcHACΔ 벡터의 유전형분석을 위한 광범위한 게놈 PCR을 보여준다. 각각의 게놈 PCR 프라이머 쌍의 위치는 isKcHACΔ 벡터 구조와 관련하여 표시된다.
도 1h는 isKcHACΔ 벡터를 함유하는 3개의 상이한 CHO 클론 간의 CGH 분석을 나타낸다. isKCDC15-8로부터의 DNA를 기준품으로 사용하였다. 3개의 세포주간의 isKcHACΔ의 명백한 구조적 차이는 없었다.
도 2는 사람 PBMC에 대한 TcB-유래된 ATG 생성물의 결합에 대한 유세포 분석 평가를 나타낸다.
도 3a 내지 도 3b는 말 (Ho-ATG), 토끼 (Rb-ATG), 또는 TcB (SAB-ATG) 생성물로 처리된 조절 T (Treg) 세포의 수준을 나타낸다. 도 3a는 CD4+ CD25+ Foxp3+ 세포의 퍼센티지를 나타낸다. 도 3b는 면역글로불린 G의 양에 대한 CD4+ CD25+ Foxp3+ 세포의 퍼센티지를 나타낸다. (**는 양측-검정(two-tailed) p-값 0.001 미만을 나타낸다).
도 4a 내지 도 4b는 말 (Ho-ATG), 토끼 (Rb-ATG), 또는 TcB (SAB-ATG) 생성물로 처리된 활성화된 종래의 T (Tconv) 세포의 수준을 나타낸다. 도 4a는 CD4+ CD25+ Foxp3- 세포의 퍼센티지를 나타낸다. 도 4b는 면역글로불린 G의 양에 대한 CD4+ CD25+ Foxp3- 세포의 퍼센티지를 나타낸다. (양측-검정 p-값: ** = 0.05 미만; ** = 0.001 미만; *** = 0.0001 미만).
도 5a 내지 도 5b는 말 (Ho-ATG), 토끼 (Rb-ATG), 또는 TcB (SAB-ATG) 생성물로 처리된 순수한(naive) 종래의 T (Tconv)의 수준을 나타낸다. 도 5a는 CD4+ CD25- Foxp3- 세포의 퍼센티지를 나타낸다. 도 5b는 면역글로불린 G의 양에 대한 CD4+ CD25- Foxp3- 세포의 퍼센티지를 나타낸다. (양측-검정 p-값: ** = 0.05 미만; ** = 0.001 미만; *** = 0.0001 미만).
도 1a는 isHAC 및 isKcHACΔ 벡터 구성의 흐름(flow)을 나타낸다. 소화(bovinization) 벡터 pCC1BAC-isHAC는 BAC 기반의 것이며 (백본은 pCC1BAC 벡터이다), 이는, 장완(long arm) 및 단완(short arm)으로서의 각각의 10.5kb 및 2kb의 게놈 DNA, 및, 6.8kb의 Iγ1-Sγ1 영역, FRT 서열 및 DT-A 유전자 옆에 있는 닭 β-액틴 프로모터-구동 네오(neo) 유전자인 6.8kb의 Iγ1-Sγ1 영역에 상응하는 사람을 대체하기 위해 소 Iγ1-Sγ1 및 이의 주변 영역을 커버하는 9.7kb의 소 게놈 DNA로 이루어진다. 표적 소화 후, FLP 도입에 의해 네오 카세트(neo cassette)를 제거한다.
도 1b는 표적 벡터 pCC1BAC-isHAC에 대한 상세 정보를 나타낸다. 단완 및 장완을 위한 2kb의 Afe I-Bam HI 단편 및 10.5kb의 Apa I-Hpa I 단편은, 각각, 사람 Iγ1-Sγ1 영역 주변의 프로브를 사용하여 스크리닝함으로써,
도 1c는 소화된 Iγ1-Sγ1 영역의 세노타이핑(senotyping)을 나타낸다. 표시된 바와 같이, 5개 세트의 게놈 PCR이 구현되었다. iscont1-F1/R1은 상동 재조합에 특이적인 양성 PCR이다. iscont1-F1ХhIgG1-R10은 네오 카세트의 존재로 인해 금지된 음성 PCR이다. isHAC-Sw-dig-F5/R3 및 isHAC-TM-dig-F3/R2는, 각각, Bam HI+Pvu II 및 Age I, Sma I 또는 Pvu II에 의해 소화된 이들의 해당 영역의 구조적 무결성 검사를 위한 것이다. bNeo 5'-RХbIgG1-5'-seq-R6은 FRT 서열의 존재를 확인하기 위한 것이다.
도 1d는 네오 카세트의 FLP-FRT 결실 후 유전형분석(genotyping)을 나타낸다.
도 1e는 isHAC 벡터의 유전형분석을 위한 광범위한 게놈 PCR을 나타낸다. 각각의 게놈 PCR 프라이머 쌍의 위치는 isHAC 벡터 구조와 관련하여 표시된다.
도 1f는 isHAC 벡터를 함유하는 3개의 상이한 CHO 클론 간의 CGH 분석을 나타낸다. isC1-133로부터의 DNA를 기준품으로 사용하였다. 3개의 세포주간의 isHAC의 명백한 구조적 차이는 없었다.
도 1g는 isKcHACΔ 벡터의 유전형분석을 위한 광범위한 게놈 PCR을 보여준다. 각각의 게놈 PCR 프라이머 쌍의 위치는 isKcHACΔ 벡터 구조와 관련하여 표시된다.
도 1h는 isKcHACΔ 벡터를 함유하는 3개의 상이한 CHO 클론 간의 CGH 분석을 나타낸다. isKCDC15-8로부터의 DNA를 기준품으로 사용하였다. 3개의 세포주간의 isKcHACΔ의 명백한 구조적 차이는 없었다.
도 2는 사람 PBMC에 대한 TcB-유래된 ATG 생성물의 결합에 대한 유세포 분석 평가를 나타낸다.
도 3a 내지 도 3b는 말 (Ho-ATG), 토끼 (Rb-ATG), 또는 TcB (SAB-ATG) 생성물로 처리된 조절 T (Treg) 세포의 수준을 나타낸다. 도 3a는 CD4+ CD25+ Foxp3+ 세포의 퍼센티지를 나타낸다. 도 3b는 면역글로불린 G의 양에 대한 CD4+ CD25+ Foxp3+ 세포의 퍼센티지를 나타낸다. (**는 양측-검정(two-tailed) p-값 0.001 미만을 나타낸다).
도 4a 내지 도 4b는 말 (Ho-ATG), 토끼 (Rb-ATG), 또는 TcB (SAB-ATG) 생성물로 처리된 활성화된 종래의 T (Tconv) 세포의 수준을 나타낸다. 도 4a는 CD4+ CD25+ Foxp3- 세포의 퍼센티지를 나타낸다. 도 4b는 면역글로불린 G의 양에 대한 CD4+ CD25+ Foxp3- 세포의 퍼센티지를 나타낸다. (양측-검정 p-값: ** = 0.05 미만; ** = 0.001 미만; *** = 0.0001 미만).
도 5a 내지 도 5b는 말 (Ho-ATG), 토끼 (Rb-ATG), 또는 TcB (SAB-ATG) 생성물로 처리된 순수한(naive) 종래의 T (Tconv)의 수준을 나타낸다. 도 5a는 CD4+ CD25- Foxp3- 세포의 퍼센티지를 나타낸다. 도 5b는 면역글로불린 G의 양에 대한 CD4+ CD25- Foxp3- 세포의 퍼센티지를 나타낸다. (양측-검정 p-값: ** = 0.05 미만; ** = 0.001 미만; *** = 0.0001 미만).
본 발명자는 동물 ATG의 한계를 극복한 사람 ATG 생성물을 개발하였다. 사람 Ig 유전자좌를 암호화(encoding)하는 사람 인공 염색체에 의해 대체된 내인성 Ig 유전자좌를 갖는 유전자이식 동물은 완전한 사람 다클론성 항체를 발현한다. 사람 흉선세포로 이러한 유전자이식 동물을 면역화하면, 수율, 순도 및 항원 특이성을 갖는 다클론성 면역글로불린을 생성하여, 의료 분야에서 상기 제품을 사용할 수 있게 한다. 본 발명의 다양한 양태는 후술되는 설명에서 제공된다.
정의
인용된 모든 참고 문헌은 그 전체가 참고로 본원 명세서에 포함된다. 본 출원에서, 달리 명시되지 않는 한, 사용되는 기술은 다음과 같은 잘 알려진 여러 참고 문헌에서 찾을 수 있다 [Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Sambrook, et al., 1989, Cold Spring Harbor Laboratory Press), Gene Expression Technology (Methods in Enzymology, Vol. 185, edited by D. Goeddel, 1991. Academic Press, San Diego, Calif.), "Guide to Protein Purification" in Methods in Enzymology (M. P. Deutshcer, ed., (1990) Academic Press, Inc.); PCR Protocols: A Guide to Methods and Applications (Innis, et al. 1990. Academic Press, San Diego, Calif.), Culture of Animal Cells: A Manual of Basic Technique, 2nd Ed. (R. I. Freshney. 1987. Liss, Inc. New York, N.Y.), Gene Transfer and Expression Protocols, pp. 109-128, ed. E. J. Murray, The Humana Press Inc., Clifton, N.J.), and the Ambion 1998 Catalog (Ambion, Austin, Tex.)].
본원에서 사용되는 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥에서 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 본원에서 사용되는 "및"은 달리 명시적으로 언급되지 않는 한 "또는"과 상호교환적으로 사용된다.
본 발명의 임의의 측면의 모든 양태는 문맥에서 명백하게 달리 지시하지 않는 한 조합하여 사용될 수 있다.
문맥상 명백히 달리 요구하지 않는 한, 설명 및 청구범위 전체에 걸쳐, '포함하다', '포함하는' 등의 단어는 배타적이거나 완전한 의미가 아닌, 즉, "포함하지만 이에 한정되지 않는" 의미인, 포괄적인 의미로 해석되어야 한다. 단수 또는 복수를 사용하는 단어에는 각각 복수 및 단수가 포함된다. 또한, "본원", "위", "아래"라는 단어 및 이와 유사한 의미를 지닌 단어는, 본 출원에서 사용될 때, 출원의 특정 부분이 아닌 출원 전체를 나타낸다.
용어 "유제류"는 소(소), 돼지, 말, 당나귀, 얼룩말, 사슴, 황소(oxen), 염소, 양 및 영양을 포함하지만 이에 한정되지 않는 모든 적합한 유제류를 지칭한다.
용어 "유전자이식"은 유제류의 세포가 외인성 유전자(들) (예를 들면, 면역글로불린 유전자좌)를 암호화하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함함을 의미한다. 폴리뉴클레오티드와 같은 것은 인공 염색체의 일부일 수 있다. 대안적으로, 또는 인공 염색체에 추가하여, 외인성 유전자(들)를 암호화하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드는 유제류 세포의 게놈 내로 통합될 수 있다.
용어 "다클론" 또는 "다클론성 혈청" 또는 "다클론성 혈장" 또는 "다클론성 면역글로불린"은 불변부를 공유하지만 다양한 가변부를 갖는 면역글로불린의 집단을 지칭한다. 그러나, 다클론성이라는 용어는 우성 면역 반응이 생성되는 경우와 같이 단일 B 세포 전구체 또는 단일 재조합 이벤트로부터 유래된 면역글로불린을 배제하지 않는다. 다클론성 혈청 또는 혈장은 면역글로불린 집단의 가용성 형태 (예를 들면, IgG)를 포함한다. 용어 "정제된 다클론성 면역글로불린"은 혈청 또는 혈장에 의해 정제된 다클론성 면역글로불린을 지칭한다. 다클론성 면역글로불린을 정제하는 방법은 카프릴산 분획화 및 적혈구(RBC)를 사용한 흡착을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
면역글로불린의 "집단"은 단일 면역글로불린의 다중 카피를 갖는 샘플과는 대조적으로 다양한 서열을 갖는 면역글로불린을 지칭한다. 유사하게 언급된 바와 같이, 집단이라는 용어는, 단일 B 세포, 형질 세포, 또는 배양 중인 하이브리도마로부터, 또는 단일 쌍의 중쇄 및 경쇄 면역글로불린 서열을 암호화하는 재조합 폴리뉴클레오티드(들)로 형질도입되거나 형질전환된 숙주 세포로부터 분비되는 면역글로불린을 제외한다.
용어 "면역글로불린"은, 다섯 가지 부류의 면역글로불린 IgM, IgG, IgA, IgD, IgE 중 임의의 것을 포함하여 적어도 2개의 중쇄 및 적어도 2개의 경쇄가 1:1 비율로 존재하는 단백질 복합체를 지칭한다. 변형태에서, 면역글로불린은 당업계에 공지된 임의의 다양한 방식으로 조작되거나 전향적으로 발견되며, 이는 글리코실화 패턴을 변경하고/하거나 보체 의존성 세포독성(complement dependent cytoxocity)을 증가 또는 감소시키는 돌연변이를 비제한적으로 포함한다.
면역글로불린은 면역글로불린의 단백질 서열이 천연 사람 면역글로불린의 서열과 충분히 유사한 경우에 "완전한 사람 또는 실질적으로 사람"이며, 피험자에게 투여시, 면역글로불린은 천연 사람 면역글로불린에 대한 면역 반응과 유사하거나 현저하게 더 나쁘지 않은 항-면역글로불린 면역 반응을 생성한다. 완전한 사람 면역글로불린은 면역글로불린 서열의 재조합, 선택 및 친화도 성숙과 일치하는 가변부의 결실에 대한 하나 이상의 치환, 삽입을 포함할 것이다. 변형태에서, 완전한 사람 또는 실질적으로 사람 면역글로불린은 당업계에 공지된 임의의 다양한 방식으로 조작되거나 전향적으로 발견되며, 이는 글리코실화 패턴을 변경하고/하거나 보체 의존성 세포독성을 증가 또는 감소시키는 돌연변이를 비제한적으로 포함한다.
용어 "흉선세포", "T 세포", "B 세포", 및 "단핵구"는 당업계에서 통상적인 의미로 주어진다. 흉선세포는 흉선에 존재하는 조혈 전구 세포(progenitor cell)이다. 본 개시내용의 방법에서, (사람) 흉선 세포를 투여하는 것은, 일부 양태에서, 흉선세포를 포함하는 세포의 혼합 집단을 투여하는 것을 지칭할 수 있으며, 제공된 흉선세포는 유전자이식 유제류에서 항-흉선 세포 면역 반응을 생성하기에 충분한 양 및 순도로 존재한다. 본 개시내용의 방법의 변형태에서, 예를 들면 비-사람 영장류의 흉선세포와 같은 비-사람 흉선세포가 사용된다.
"전체 면역글로불린의 질량을 기준으로 하는" 면역글로불린 (예를 들면, 사람 흉선세포에 특이적으로 결합하는 면역글로불린)의 퍼센티지는, 표적 면역글로불린 집단의 농도를 샘플 내의 전체 면역글로불린의 농도로 나누고 100을 곱한 값을 나타낸다. 표적 면역글로불린의 농도는, 예를 들면, 표적 면역글로불린의 친화성 정제 (예를 들면, 흉선세포 또는 흉선세포 세포막을 포함하는 친화성 컬럼 상에서) 및 이어서 농도 측정에 의해 판정될 수 있다.
용어 "약" 또는 "대략"은 당업자에 의해 판정된 특정 값에 대해 허용 가능한 오차 범위 내를 의미하며, 이는 값이 측정되거나 판정되는 방식. 예를 들면 측정 시스템의 한계에 부분적으로 의존할 것이다. 예를 들면, "약"은 1 표준 편차 이내 또는 1 이상을 의미할 수 있다. 대안적으로, "약"은 최대 20%, 최대 10%, 또는 최대 5%의 플러스 또는 마이너스 범위를 의미할 수 있다.
용어 "면역화" 및 "면역화하는"은, 하나 이상의 투여 단계 후에 원하는 면역 반응 (예를 들면, 흉선세포에 특이적인 다클론성 면역글로불린 반응)을 끌어내기에 충분한 양으로 조성물이 피험자 (예를 들면, 유전자이식 유제류)에게 투여됨을 지칭한다. 투여는 근육내 주사, 정맥내 주사, 복강내 주사, 또는 임의의 다른 적합한 경로에 의해 이루어질 수 있다. 면역화는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 그 이상의 투여와 같은 조성물의 1회 내지 10회, 또는 그 이상의 투여 (예를 들면, 주사)를 포함할 수 있다. 일반적으로 각각의 하위 순서 투여가 이전 투여에 의해 생성된 면역 반응을 촉발시키기 때문에 첫 번째 투여는 검출 가능한 면역 반응을 이끌어내지 못할 수 있다.
용어 "표적 항원"은 원하는 면역 반응을 유도하기 위해 사용되는 임의의 항원을 지칭한다. ATG 생성물을 생성하는 데 사용되는 표적 항원은 흉선세포 세포, 흉선세포와 하나 이상의 내인성 단백질 마커를 공유하는 세포, 하나 이상의 흉선세포 단백질을 재조합적으로 발현하는 세포, 재조합 흉선세포 단백질, 또는 흉선세포 단백질을 암호화하는 핵산 (예를 들면, RNA, 선형 DNA, 또는 플라스미드 DNA)일 수 있다.
용어 "정제"는, 조성물에 존재하는 다른 물질들로부터 표적 세포 또는 분자 (예를 들면, 면역글로불린, 흉선세포 집단)를 분리하는 것을 의미한다. 면역글로불린은 혈장 분획화, 친화도 (예를 들면, 단백질 A 또는 단백질 G 결합, 또는 기타 포획 분자), 전하 (예를 들면, 이온 교환 크로마토그래피), 크기 (예를 들면, 크기 배제 크로마토그래피) 또는 기타 방법으로 정제될 수 있다. 면역글로불린 집단의 정제는, 면역글로불린 집단을 포함하는 조성물을 산, 염기, 염, 효소, 열, 냉기, 응고 인자, 또는 기타 적합한 제제 중 하나 이상으로 처리하는 것을 포함할 수 있다. 정제는, 표적 세포 또는 분자 및 불순물을 포함하는 조성물을 비표적 세포 또는 분자 (예를 들면, 적혈구)에 흡착시켜 불순물을 부분적으로 또는 완전히 제거하는 것을 추가로 포함한다. 정제는 혈청 또는 혈장의 전처리, 예를 들면, 카프릴산 분획화를 추가로 포함할 수 있다.
용어 "치료하는" 및 "치료"는 피험자의 병태의 적어도 하나의 증상을 경감, 완화, 지연, 감소, 역전, 개선 또는 관리하는 것 중 하나 이상을 지칭한다. "치료하는"이라는 용어는 또한 발병 정지, 발병 지연 (즉, 병태의 임상적 징후 이전의 기간) 또는 병태가 발병하거나 악화되는 위험성을 줄이는 것 중 하나 이상을 의미할 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는"은 동물 또는 사람의 생체내 사용에 생물학적 또는 약리학적으로 상용성임을 의미하며, 동물, 특히 사람에게 사용하기 위해 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나 미국 약전 또는 기타 일반적으로 인정되는 약전에 등재되어 있음을 의미할 수 있다.
용어 "과면역화된(hyperimmunized)"은, 피험자에 의해 생성된 면역글로불린의 희석 후에 원하는 역가 (예를 들면, 결합 역가)를 생성하는 데 필요한 것보다 더 큰, 피험자에 대한 면역 반응을 생성하는 면역화 요법을 지칭한다. 예를 들면, 원하는 역가가 1:100인 경우, 피험자에서 1:1,000 역가 또는 더 큰 역가를 생성하기 위해 1차 면역화 후 1, 2, 3회 또는 그 이상의 부스트 면역화에 의해 동물을 과면역화할 수 있어, 피험자에 의해 생성된 면역글로불린은 생물치료제에서 원하는 역가를 제공하기 위해 생물치료제 제조시 희석될 수 있다.
면역글로불린은 표적 (예를 들면, 흉선세포 또는 흉선세포 항원)에 "특이적"이거나 "특이적으로 결합"하며 (본원에서 상호교환적으로 사용됨) 이는 당업계에 잘 이해되어 있는 용어이고, 이러한 특이적 또는 우선적 결합을 결정하는 방법 또한 당업계에 잘 알려져 있다. 분자가 대체 세포 또는 물질보다 특정 세포 또는 물질과 더 긴 지속 기간 및/또는 더 큰 친화도로 더 자주 더 빠르게 반응하거나 연합하는 경우 상기 분자는 "특이적 결합" 또는 "우선적 결합"을 나타낸다고 한다. 면역글로불린은, 이것이 대체 특정 세포 또는 물질에 결합하는 것보다 더 큰 친화력, 결합력(avidity), 더 용이하게 및/또는 더 긴 지속 기간으로 결합하는 경우, 특정 세포 또는 물질에 "특이적으로 결합"한다. 예를 들면, 흉선세포에 특이적으로 또는 우선적으로 결합하는 면역글로불린은, 다른 세포에 결합하는 것보다 더 큰 친화력, 결합력, 더 용이하게 및/또는 더 긴 지속 기간으로 흉선세포에 결합하는 면역글로불린이다. 제1 세포 또는 물질에 특이적으로 결합하는 면역글로불린은 제2 세포 또는 물질에 특이적으로 또는 우선적으로 결합할 수 있거나 결합하지 않을 수 있다. 따라서, "특이적 결합"은 배타적 결합을 포함할 수 있지만 반드시 필요한 것은 아니다. 일반적으로, 결합에 대한 참조는 특이적 결합을 의미하지만 반드시 그러한 것은 아니다.
용어 "HAC 벡터(vector)"는 적어도 사람 염색체-유래된 동원체(centromere) 서열, 말단소체(telomere) 서열, 및 복제 원점을 포함하는 벡터를 의미하며, 주어진 분야에 필요한 임의의 다른 서열을 포함할 수 있다. 숙주 세포에 존재할 때, HAC 벡터는 숙주 세포 염색체 핵과는 독립적으로 존재한다. 이어지는 실시예에 기재된 방법을 포함하지만 이에 한정되지 않는, HAC 벡터를 제조하고 관심 핵산을 HAC에 삽입하기 위한 임의의 적합한 방법이 사용될 수 있다. HAC 벡터는 당업자에게 공지된 바와 같이 이중 가닥 DNA 벡터이다.
양태
사람 흉선세포를 유전자이식 유제류에게 투여함을 포함하는, 항-흉선세포 글로불린 (ATG)의 생성 방법이 제공된다. 흉선세포는 흉선에 존재하는 조혈 전구 세포이다. 이는, 흉선 조직이 환자로부터 제거되어야 하고 통상 폐기되어야 하는 소아 및 젊은 성인의 심장 수술을 포함하는 다양한 출처로부터 입수 가능하다. 살아있는 사람 흉선세포가 표면 항원의 형태를 더 잘 보존하기 때문에, 상기 흉선세포는 살아있는 사람 흉선세포일 수 있다. 일부 양태에서, 상기 방법은 유효량의 사람 흉선세포를 투여함을 포함한다. 양태에서, 유효량은 적어도 약 1×108, 적어도 약 5×108, 적어도 약 1×109, 적어도 약 5×109, 적어도 약 1×1010, 또는 적어도 약 5×1011개의 흉선세포이다.
변형태에서, 비-사람 흉선세포 (예를 들면, 개, 고양이, 양 등과 같은 가축의 흉선세포)가 사용된다. 유전자이식 유제류는 이러한 경우에 상기 종의 항체가 생성되도록 비-사람 종의 Ig 유전자좌를 암호화하는 인공 염색체를 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 흉선세포는 하나 이상의 보조제의 투여 전에, 투여 과정에서 또는 투여 후에 투여된다. 일부 양태에서, 흉선세포 및 하나 이상의 보조제는 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 단일 조성물로 함께 투여된다.
예시적인 보조제는 알루미늄 염 보조제, 수중유 에멀젼 (예를 들면, 스쿠알렌을 포함하는 수중유 에멀젼, 예를 들면 MF59 또는 AS03), TLR7 작용제 (예를 들면, 이미다조퀴놀린 또는 이미퀴모드), 또는 이들의 조합을 포함한다. 적합한 알루미늄 염은 수산화물 (예를 들면, 옥시하이드록사이드), 포스페이트 (예를 들면, 하이드록시포스페이트, 오르토포스페이트) (예를 들면, 문헌[chapters 8 & 9 of Vaccine Design. (1995) eds. Powell & Newman. ISBN: 030644867X. Plenum] 참조), 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 추가의 예시적인 보조제는 Adju-Phos, 애쥬머릴름 (Adjumerlm), 알부민-헤파린 마이크로입자, 조류 글루칸(Algal Glucan), 알감뮬린(Algammulin), 알룸(Alum), 항원 제형, AS-2 보조제, 자가 수지상 세포, 자가 PBMC, Avridine™, B7-2, BAK, BAY R1005, 부피바카인, 부피바카인-HCl, BWZL, 칼시트리올, 인산화칼슘 겔, CCR5 펩티드, CFA, 콜레라 홀로톡신 (Cholera holotoxin) (CT) 및 콜레라 독소 B 서브유닛 (CHolera toxin B subunit) (CTB), 콜레라 독소 A1-서브유닛-단백질 A D-단편 융합 단백질 (Cholera toxin A1-subunit-Protein A D-fragment fusion protein), CpG, CRL1005, 사이토카인-함유 리포솜, D-무라팔미틴 (D-Murapalmitine), DDA, DHEA, 디프테리아 톡소이드, DL-PGL, DMPC, DMPG, DOC/알룸 착물, 계두(Fowlpox), 프로인트 완전 보조제, 감마 이눌린, 게르부 보조제, GM-CSF, GMDP, hGM-CSF, hIL-12 (N222L), hTNF-알파, IFA, pcDNA3 중의 IFN-감마, IL-12 DNA, IL-12 플라스미드, IL-12/GMCSF 플라스미드 (Sykes), pcDNA3 중의 IL-2, IL-2/Ig 플라스미드, IL-2/Ig 단백질, IL-4, pcDNA3 중의 IL-4, 이미퀴모드, ImmTher™, 공동자극 분자에 대한 항체를 함유하는 면역리포좀, 인터페론-감마, 인터루킨-1 베타, 인터루킨-12, 인터루킨-2, 인터루킨-7, ISCOM(s)™, Iscoprep 7.0.3™, MONTANIDE™ ISA-25, 키홀-림펫 헤모사이아닌 (Keyhole Limpet Hemocyanin), 지질-기반 보조제, 리포솜, 록소리빈, LT(R192G), LT-OA 또는 LT 경구 보조제, LT-R192G, LTK63, LTK72, MF59, MONTANIDE ISA 51, MONTANIDE ISA 720, MPL.TM., MPL-SE, MTP-PE, MTP-PE 리포솜, 무라메티드, 무라팔미틴, NAGO, nCT 천연 콜레라 독소, 비이온성 계면활성제 소포, 콜레라 독소 mCT-E112K의 비독성 돌연변이 E1 12K, p-하이드록시벤조산 메틸 에스테르, pCIL-10, pCIL12, pCMVmCAT1, pCMVN, Peptomer-NP, Pleuran, PLG, PLGA, PGA, 및 PLA, Pluronic L121, PMMA, PODDS™, 폴리 rA: 폴리 rU, 폴리소르베이트 80, 단백질 코킬레이트, QS-21, Quadri A 사포닌, Quil-A, ISA-25/Quil-A, Rehydragel HPA, Rehydragel LV, RIBI, 리비라이크(Ribilike) 보조제 시스템 (MPL, TMD, CWS), S-28463, SAB-adj-1, SAB-adj-2, SAF-1, Sclavo 펩티드, 센다이(Sendai) 프로테오리포좀, 센다이-함유 지질 매트릭스, Span 85, Specol, 스쿠알렌 1, 스쿠알렌 2, 스테아릴 티로신, 파상풍 톡소이드 (TT), Theramide™, 트레오닐 무라밀 디펩티드 (TMDP), Ty 입자, 및 월터 리드(Walter Reed) 리포좀을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
면역화는, 예를 들면, 완전한 프로인트 보조제 또는 수산화알루미늄 겔과 같은 적절한 보조제, 및 백일해 박테리아 백신과 함께 사람 흉선세포를 유전자이식 유제류에게 피하, 정맥내 또는 복강내 투여함으로써 수행될 수 있다. 일양태에서, 면역화는 과면역화를 포함한다. 다양한 양태에서, 사람 흉선세포는 최초 투여 후 1 내지 4주마다 1 내지 10회 투여된다. 각각의 투여로부터 1 내지 14일 후, 동물로부터 혈액을 채취하여 혈청의 항체가를 측정한다.
일부 양태에서, 사람 흉선세포는 3회, 4회, 5회, 6회, 또는 그 이상 투여된다. 사람 흉선세포의 투여는, 예를 들면, 1-2주, 2-3주, 3-4주, 4-5주, 5-6주, 또는 6-7주마다, 또는 더 긴 간격, 예를 들면, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주 또는 6주마다 수행될 수 있다. 각각의 면역화 후, 혈청 및/또는 혈장은 유전자이식 유제류로부터 1회 이상 수확될 수 있다. 예를 들면, 상기 방법은 약 7-14일의 간격으로 2 또는 3회 출혈 제어를 수행하는 것을 포함할 수 있다.
일부 양태에서, ATG 생성물을 생성하는데 사용되는 항원은 흉선세포와 하나 이상의 내인성 단백질 마커를 공유하는 흉선세포-세포, 하나 이상의 흉선세포 단백질을 재조합적으로 발현하는 세포, 재조합 흉선세포 단백질, 또는 흉선세포 단백질을 암호화하는 핵산 (예를 들면, RNA, 선형 DNA, 또는 플라스미드 DNA)일 수 있다.
본 개시내용의 방법의 양태에서, 유전자이식 유제류의 게놈은 사람 면역글로불린 유전자좌를 포함한다. 예시적인 방법이 미국 특허 9,902,970; 미국 특허 9,315,824; 미국 특허 7,652,192; 및 미국 특허 7,429,690; 및 미국 특허 7,253,334에 제공되며, 이들의 개시내용은 모든 목적을 위해 본 명세서에 참고로 포함된다. 추가의 예시적인 방법은 문헌 [Kuroiwa, Y., et al. (2009) Nat Biotechnol. 27(2):173-81, and Matsushita et al. (2015) PLoS ONE 10(6):e0130699]에 제공된다.
본 개시내용은
(a) 하나 이상의 사람 항체 중쇄 (여기서 항체 중쇄를 암호화하는 각각의 유전자는 클래스 스위치 조절 요소(class switch regulatory element)에 작동 가능하게 연결된다);
(b) 하나 이상의 사람 항체 경쇄; 및
(c) 하나 이상의 사람 항체 대리 경쇄, 및/또는 유제류-유래된 IgM 중쇄 불변부
를 암호화하는 유전자를 포함하는 사람 인공 염색체 (HAC) 벡터를 제공하며,
여기서, 하나 이상의 사람 항체 중쇄를 암호화하는 유전자의 적어도 하나의 클래스 스위치 조절 요소는 유제류-유래된 클래스 스위치 조절 요소로 대체된다.
본 개시내용의 HAC 벡터는, 예를 들면, 본 발명의 방법에 대해 개시된 바와 같이, 유전자이식 동물에 의한 완전한 사람 항체의 대규모 생산에 사용될 수 있다. 본 개시내용의 HAC 벡터는 사람 항체 중쇄를 암호화하는 하나 이상의 유전자를 포함한다. 임의의 사람 항체 중쇄 또는 조합된 사람 항체 중쇄의 조합은 HAC 상의 하나 이상의 핵산에 의해 암호화될 수 있다. 다양한 양태에서, 사람 항체 중쇄 IgM, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, IgE 및 IgD 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8개 또는 9개 모두가, 하나 이상의 카피 중의 HAC 상에 암호화될 수 있다. 일양태에서, HAC는, 단독으로 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7개, 또는 나머지 8개의 사람 항체 쇄 암호화 유전자와 조합하여, 사람 IgM 항체 중쇄 암호화 유전자를 포함한다. 하나의 바람직한 양태에서, HAC는 적어도 사람 IgG1 항체 중쇄를 암호화하는 유전자를 포함하며; 이러한 양태에서, HAC는, 사람 IgM 항체 중쇄를 암호화하는 유전자를 포함하거나, 또는 유제류-유래된 IgM 중쇄 불변부 (예컨대 소 중쇄 불변부)를 암호화하도록 키메라화되어 있는 사람 IgM 항체 중쇄를 암호화하는 유전자를 포함하는 것이 추가로 바람직하다. 다른 양태에서, HAC는 적어도 사람 IgA 항체 중쇄를 암호화하는 유전자를 포함하며; 이러한 양태에서, HAC는, 사람 IgM 항체 중쇄를 암호화하는 유전자를 포함하거나, 또는 유제류-유래된 IgM 중쇄 불변부 (예컨대 소 중쇄 불변부)를 암호화하도록 키메라화되어 있는 사람 IgM 항체 중쇄를 암호화하는 유전자를 포함하는 것이 추가로 바람직하다. 또 다른 바람직한 양태에서, HAC는, 보다 바람직하게는, 사람 IgM 항체 중쇄를 암호화하는 유전자가, IgM 중쇄 불변 영역을 암호화하도록 키메라화되어 있는 경우에, 9개의 항체 중쇄 모두를 암호화하는 유전자를 포함한다. 다른 양태에서, HAC는 사람 항체 중쇄를 암호화하는 사람 염색체 14의 일부를 포함할 수 있다. 사람 항체 중쇄의 가변부 유전자 및 불변부 유전자는 클러스터를 형성하며 사람 중쇄 유전자좌는 사람 염색체 14의 14q32에 위치한다. 일양태에서, HAC에 삽입된 사람 염색체 14의 영역은 사람 염색체 14의 14q32 영역으로부터의 사람 항체 중쇄의 가변부 및 불변부를 포함한다.
본 개시내용의 HAC 벡터의 일부 양태에서, 핵산을 암호화하는 사람 항체 중쇄의 적어도 하나의 클래스 스위치 조절 요소는 유제류-유래된 클래스 스위치 조절 요소로 대체된다. 클래스 스위치 조절 요소는 항체 중쇄 불변부에 대해 5'인 핵산을 지칭한다. 각각의 중쇄 불변부 유전자는 이의 자체 I-엑손과도 관련된 이의 자체 스위치 영역과 작동 가능하게 연결되어 있다 (즉, 제어하에 있다). 클래스 스위치 조절 요소는 클래스 스위치 재조합을 조절하고 Ig 중쇄 이소형(isotype)을 결정한다. 각각의 중쇄 이소형의 생식선 전사(germline transcription)는 I-엑손의 5'에 위치한 프로모터(promoter)/인핸서(enhancer) 요소에 의해 구동되며 이러한 요소는 사이토카인 또는 기타 활성화제 반응성이다. 클래스 스위치의 간단한 모델에서, 특정 활성제 및/또는 사이토카인은, 이의 클래스 스위치 조절 요소 (즉, 활성제/사이토카인 반응성 프로모터 및/또는 인핸서)로부터 각각의 중쇄 이소형 생식선 전사(germline transcription)를 유도한다. 클래스 스위치는 각각의 Ig 중쇄 (IGH) 유전자좌-관련 스위치 영역으로부터의 I-엑손의 전사가 선행된다. 각각의 중쇄 불변부 유전자는 이의 자체 스위치 영역과 연결되어 있다.
임의의 적합한 유제류-유래된 클래스 스위치 조절 요소가 사용될 수 있다. 예를 들면, 아래 나열된 사람 중쇄 유전자 이소형으로는 다음과 같은 클래스 스위치 조절 요소가 있다:
IgM: Iμ-Sμ,
IgG1: Iγ1-Sγ1,
IgG2: Iγ2-Sγ2,
IgG3: Iγ3-Sγ3,
IgG4: Iγ4-Sγ4,
IgA1: Iα1-Sα1,
IgA2: Iα2-Sα2, 및
IgE: Iε-Sε
다양한 양태에서, HAC 상의 사람 항체 중쇄 유전자의 1개, 1개 초과 또는 모두는, 유제류 Iμ-Sμ, Iγ-Sγ, Iα-Sα, 또는 Iε-Sε, 클래스 스위치 조절 요소를 포함하지만 이에 한정되지 않는, 유제류-유래된 클래스 스위치 조절 요소로 대체된 이의 클래스 스위치 조절 요소를 갖는다. 일양태에서, HAC 상의 사람 IgG1 중쇄 암호화 핵산에 대한 Iγ1-Sγ1 사람 클래스 스위치 조절 요소 (예컨대 SEQ ID NO: 1의 것)는 유제류 Iγ1-Sγ1 클래스 스위치 조절 요소로 대체된다. 예시적인 유제류 Iγ1-Sγ1 클래스 조절 스위치 요소는 소 IgG1 Iγ1-Sγ1 클래스 스위치 조절 요소 (SEQ ID NO: 2), 말 Iγ1-Sγ1 클래스 스위치 조절 요소 (SEQ ID NO: 3), 및 돼지 Iγ1-Sγ1 클래스 스위치 조절 요소 (SEQ ID: 4)를 포함한다. 그러나, 사람 클래스 스위치 조절 요소를 상응하는 중쇄 이소형으로부터의 유제류 클래스 스위치 조절 요소로 대체할 필요는 없다. 따라서, 예를 들면, HAC 상의 사람 IgG3 중쇄 암호화 핵산에 대한 Iγ3-Sγ3 사람 클래스 스위치 조절 요소는 유제류 Iγ1-Sγ1 클래스 스위치 조절 요소로 대체될 수 있다. 본원의 교시에 근거하여 당업자에게 명백한 바와 같이, 임의의 이러한 조합이 본 개시내용의 HAC에서 사용될 수 있다.
다른 양태에서, HAC는, HAC 상의 핵산을 암호화하는 하나 이상의 사람 항체 중쇄 불변부와 연관된 인핸서 요소(enhancer element)를 대체하기 위한 적어도 하나의 유제류 인핸서 요소를 포함한다. 사람 항체 중쇄 유전자와 연관된 2개의 3' 인핸서 영역 (알파 1 및 알파 2)이 존재한다. 인핸서 요소는 중쇄 불변부에 대해 3'이고 또한 클래스 전환을 조절하는 데 도움이 된다. 3'Eα 인핸서를 포함하지만 이에 한정되지 않는 임의의 적합한 유제류 인핸서가 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 3'Eα 인핸서의 비제한적인 예는 3'Eα, 3'Eα1, 및 3'Eα2를 포함한다. HAC에서 사용될 수 있고 사람 인핸서를 대체할 수 있는 소 유래의 예시적인 3'Eα 인핸서 요소는 소 HS3 인핸서 (SEQ ID NO: 5), 소 HS12 인핸서 (SEQ ID NO: 6), 및 소 인핸서 HS4를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 이러한 양태는, HAC가 사람 염색체 14의 14q32 영역으로부터의 사람 항체 중쇄의 가변부 및 불변부를 포함하는 양태에서 특히 바람직하다.
본 개시내용의 HAC 벡터는 사람 항체 경쇄를 암호화하는 하나 이상의 유전자를 포함할 수 있다. 임의의 적합한 사람 항체 경쇄-암호화 유전자가 본 발명의 HAC 벡터에서 사용될 수 있다. 사람 항체 경쇄는 두 가지 유형의 유전자, 즉, 카파/K 쇄 유전자 및 람다/L 쇄 유전자를 포함한다. 일양태에서, HAC는 하나 이상의 카피에서 카파 및 람다 둘 다를 암호화하는 유전자를 포함한다. 카파 쇄의 가변부 및 불변부는 사람 염색체 2의 2p11.2-2p12에 위치하며, 람다 쇄는 사람 염색체 22의 22q11.2에 위치하는 클러스터를 형성한다. 따라서, 일양태에서, 본 발명의 HAC 벡터는 2p11.2-2p12 영역의 카파 쇄 유전자 클러스터를 함유하는 사람 염색체 2 단편을 포함한다. 다른 양태에서, 본 발명의 HAC 벡터는 22q11.2 영역의 람다 쇄 유전자 클러스터를 함유하는 사람 염색체 22 단편을 포함한다.
다른 양태에서, HAC 벡터는 사람 항체 대리 경쇄를 암호화하는 적어도 하나의 유전자를 포함한다. 사람 항체 대리 경쇄를 암호화하는 유전자는, 사람 pro-B 세포에서 유전자 재구성에 의해 생성된 항체 중쇄와 연관되어 pre-B 세포 수용체 (preBCR)를 구성하는 일시적 항체 경쇄를 암호화하는 유전자를 지칭한다. VpreB1 (SEQ ID NO: 7), VpreB3 (SEQ ID NO: 8) 및 λ5 (IgLL1로도 알려짐, SEQ ID NO: 9) 사람 항체 대리 경쇄, 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 한정되지 않는 임의의 적합한 사람 항체 대리 경쇄 암호화 유전자가 사용될 수 있다. VpreB 유전자 및 λ5 유전자는 사람 염색체 22의 22q11.2에서 사람 항체 람다 쇄 유전자 유전자좌 내에 위치한다. 따라서, 일양태에서, HAC는 VpreB 유전자 및 λ5 유전자를 함유하는 사람 염색체 22의22q11.2 영역을 포함할 수 있다. 본 발명의 사람 VpreB 유전자는 VpreB1 유전자 (SEQ ID NO: 7) 및 VpreB3 (SEQ ID NO: 8) 유전자 중 하나 또는 둘 다를 제공하며, 일양태에서 VpreB1 유전자 및 VpreB3 유전자를 둘 다 제공한다.
다른 양태에서, HAC 벡터는 유제류-유래된 IgM 중쇄 불변부를 암호화하는 유전자를 포함한다. 이러한 양태에서, IgM 중쇄 불변부는 사람 IgM 항체 중쇄 가변부에 의해 키메라로서 발현된다. 소 IgM, (SEQ ID NO: 10), 말 IgM, (SEQ ID NO: 11), 양 IgM, (SEQ ID NO: 12), 및 돼지 IgM (SEQ ID NO: 13)를 포함하지만 이에 한정되지 않는, 임의의 적합한 유제류 IgM 중쇄 항체 불변부 암호화 핵산이 사용될 수 있다. 일양태에서, 키메라 IgM은 SEQ ID NO: 14의 서열을 포함한다. IgM 중쇄 분자를 통한 Pre-BCR/BCR 신호화는 B 세포막 분자 Ig-알파/Ig-베타와 상호작용함으로써 B 세포의 증식 및 발달을 촉진하여, 세포의 신호 전달(transduction)을 일으킨다. IgM의 막횡단 영역 및/또는 다른 불변부는 신호 전달을 위한 Ig-알파/Ig-베타와의 상호작용에서 중요한 역할을 하는 것으로 간주된다. IgM 중쇄 불변부의 예는, CH1, CH2, CH3, 및 CH4와 같은 불변부 도메인, 및 B-세포 막횡단 및 TM1 및 TM2와 같은 세포질 도메인을 암호화하는 핵산을 포함한다. 본 발명의 사람 인공 염색체 벡터에 포함되는 유제류-유래된 IgM 중쇄 불변부를 암호화하는 핵산은, 해당 영역이 B-세포 수용체의 신호를 또는 또는 전술된 IgM 중쇄 불변부에서의 B-세포 증식/발달을 충분히 유도할 수 있는 영역이면 특별히 한정되지 않는다. 일양태에서, 유제류-유래된 IgM 중쇄 불변부를 암호화하는 핵산은, 유제류로부터 유래된 막횡단 및 세포질 TM1 도메인 및 TM2 도메인을 제공하며, 다른 양태에서, 이는 유제류-유래된 CH2 도메인, CH3 도메인, CH4 도메인, TM1 도메인, 및 TM2 도메인 또는 유제류-유래된 CH1 도메인, CH2 도메인, CH3 도메인, CH4 도메인, TM1 도메인, 및 TM2 도메인를 암호화한다.
일양태에서, 소의 IgM 중쇄 불변부를 암호화하는 유전자는 소 내인성 IgM 중쇄 유전자가 위치하는 IGHM 영역에 포함된 소 IgM 중쇄 불변부를 암호화하는 유전자 (IGHM로부터 유래됨) 또는 IGHML1 영역에서 소 IgM 중쇄 불변부를 암호화하는 유전자 (IGHML1로부터 유래됨)이다. 다른 양태에서, 소 IgM 중쇄 불변부를 암호화하는 유전자는 IGHM 영역 내에 포함된다.
추가의 양태에서, HAC는 사람 항체 중쇄를 암호화하는 유전자를 포함하고, 사람 중쇄 (예를 들면, 사람 IgG 중쇄, 예컨대 IgG1 중쇄)를 암호화하는 유전자를 포함하며, 여기서, 사람 중쇄 유전자의 불변부의 막횡단 도메인 및 세포내 도메인은, 유제류-유래된 중쇄 (예를 들면, 유제류 IgG 중쇄, 예컨대 IgG1 중쇄), 불변부 유전자의 막횡단 도메인 및 세포내 도메인으로 대체된다. 일양태에서, 유제류-유래된 (예컨대 소) IgG (예컨대 IgG1) 중쇄 불변부의 막횡단 도메인 및 세포내 도메인을 암호화하는 유전자는 사람 IgG 중쇄 유전자의 상응하는 영역을 대체하는데 사용된다. 다른 양태에서, 유제류-유래된 (예컨대 소) IgG (예컨대 IgG1) 중쇄 불변부의 TM1 및 TM2 도메인을 암호화하는 유전자는 사람 IgG 중쇄 유전자의 상응하는 영역을 대체하는데 사용된다. 다른 양태에서, 유제류-유래된 (예컨대 소) IgG (예컨대 IgG1) 중쇄 불변부의 CH1-CH4 도메인 및/또는 TM1 및 TM2 도메인 중 하나 이상을 암호화하는 유전자는 사람 IgG 중쇄 유전자의 상응하는 영역을 대체하는데 사용된다.
본 개시내용은 본 개시내용의 임의의 양태 또는 양태들의 조합에 따른 HAC 벡터를 포함하는 유전자이식 유제류를 추가로 제공한다. 본 발명의 HAC 벡터를 포함하는 유전자이식 유제류는 본 발명의 사람 인공 염색체 벡터가 도입된 동물을 지칭한다. 본 발명의 HAC를 갖는 유전자이식 유제류는, 동물이 사람 인공 염색체 단편이 이의 세포에 도입될 수 있는 유전자이식 유제류이며 임의의 사람이 아닌 동물, 예를 들면, 젖소, 말, 염소, 양, 및 돼지 등과 같은 유제류가 사용될 수 있는 한 특별히 한정되지 않는다. 일측면에서, 유전자이식 유제류는 소이다. 본 발명의 HAC 벡터를 갖는 유전자이식 유제류는, 예를 들면, 본원에 기재된 바와 같은 임의의 적합한 기술을 사용하여 본 개시내용의 HAC 벡터를 숙주 동물의 난모세포에 도입함으로써 작제될 수 있다. 본 발명의 HAC 벡터는, 예를 들면, 마이크로셀 융합법에 의해 숙주 유제류로부터 유래된 체세포에 도입될 수 있다. 이후, 세포의 핵 또는 염색질 덩어리를 난모세포에 이식하고, 난모세포 또는 난모세포로부터 형성될 배아를 숙주 동물의 자궁에 이식하여 출산하게 함으로써, HAC 벡터를 갖는 동물을 구축할 수 있다. 이는 문헌 (Kuroiwa et al., Nature Biotechnology, 18, 1086-1090, 2000, and Kuroiwa et al., Nature Biotechnology, 20, 889-894)의 방법에 의해 상기 방법으로 작제된 동물이 사람 인공 염색체 벡터를 갖는지의 여부로 확인될 수 있다.
본 개시내용은,
하나 이상의 사람 항체 중쇄로서, 여기서, 항체 중쇄를 암호화하는 각각의 유전자는 클래스 스위치 조절 요소에 작동 가능하게 연결되는, 사람 항체 중쇄;
하나 이상의 사람 항체 경쇄; 및
하나 이상의 사람 항체 대리 경쇄, 및/또는 유제류-유래된 IgM 중쇄 불변부
를 암호화하는 게놈 내로 통합된 유전자를 포함하는 유전자이식 유제류를 추가로 제공하며; 여기서, 하나 이상의 사람 항체 중쇄를 암호화하는 유전자의 적어도 하나의 클래스 스위치 조절 요소는 유제류-유래된 클래스 스위치 조절 요소로 대체된다.
이러한 양태에서, 유전자이식 유제류는 HAC에 대해 본원에 기재된 바와 같은 핵산의 임의의 양태 또는 양태들의 조합을 포함할 수 있지만, 이들은 HAC에 존재하기보다는 상기 유제류의 염색체에 통합된다.
본 개시내용은 사람 항체의 생성 방법으로서, (a) 사람 흉선세포, 또는 본 개시내용의 다른 표적 항원을 본 개시내용의 임의의 양태 또는 양태들의 조합의 유전자이식 유제류에 투여하여, 유제류의 혈청 또는 혈장에서 사람 흉선세포 (또는 T 세포, B 세포 및/또는 단핵구)에 특이적인 사람 면역글로불린 집단을 생성하여 축적하는 단계; 및 임의로 (b) 유제류의 혈청 또는 혈장으로부터 사람 흉선세포 (또는 T 세포, B 세포 및/또는 단핵구)에 특이적인 사람 면역글로불린 집단을 단리, 회수 및/또는 정제하는 단계를 포함하는, 방법을 추가로 제공한다.
다클론성 혈청 또는 혈장, 또는 다클론성 혈청 또는 혈장으로부터 정제된 사람 면역글로불린은 ATG 생성물로 사용될 수 있다.
변형태에서, 본 개시내용은 사람 항체의 단백질 서열을 회수하는 방법으로서, (i) 유전자이식 유제류로부터 림프구를 단리하는 단계; (ii) 림프구로부터 하이브리도마를 제조하는 사람 단클론성 항체를 생성하는 단계; 및 (iii) 사람 흉선세포에 특이적인 사람 단클론성 항체를 하이브리도마로부터 회수하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다. 다른 양태에서, 유전자이식 유제류로부터의 림프구는 유전자이식 유제류의 림프절로부터 단리된다. 추가의 양태에서 유전자이식 유제류는 본 개시내용의 사람 흉선세포 또는 다른 표적 항원으로 과면역된다.
흉선세포-특이적 사람 면역글로불린은, HAC 벡터를 갖는 유전자이식 유제류를 사람 흉선세포 또는 본 개시내용의 다른 표적 항원으로 면역화하여, 유전자이식 유제류의 혈청 또는 혈장 내에 흉선세포-특이적 사람 면역글로불린을 생성시키고, 흉선세포-특이적 사람 면역글로불린을 유전자이식 유제류의 혈청 또는 혈장으로부터 회수함으로써 생성될 수 있다.
조성물 중의 흉선세포-특이적 사람 면역글로불린을 검출하고 측정하는 방법의 예로는 효소-결합 면역흡착 검정에 의한 결합 검정법 등이 포함된다. 사람 면역글로불린의 결합량은, 사람 면역글로불린을 포함하는 조성물을 세포 (예를 들면, 흉선세포, T 세포, B 세포 및/또는 단핵구, 또는 재조합 단백질 항원(들))로 항온처리한 후 항체를 사용하여 사람 면역글로불린을 특이적으로 인식함으로써 측정될 수 있다.
변형태에서, 본 개시내용의 방법은 단클론성 항체의 생성에 사용된다. 다양한 유형의 항체를 제조하고 활용하는 방법은 당업자에게 잘 알려져 있으며 본 발명을 실시하는 데 적합할 것이다 (예를 들면, 문헌[Harlow, et al. Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, 1988; Kohler and Milstein, Nature 256:495 (1975)] 참조). 하이브리도마의 제조 방법의 예는 하기 단계를 포함한다: (1) 유전자이식 유제류를 흉선세포로 면역화하는 단계; (2) 항체-생성 세포를 유전자이식 유제류 (즉, 림프절)로부터 수집하는 단계; (3) 항체-생성 세포를 골수종 세포와 융합시키는 단계; (4) 상기 단계에서 얻어진 융합 세포로부터 흉선세포에 특이적인 단클론성 항체를 생성시키는 하이브리도마를 선별하는 단계; 및 임의로 (5) 상기 선택된 하이브리도마로부터 흉선세포에 특이적인 단클론성 항체를 생성하는 하이브리도마를 선택하는 단계.
본 개시내용의 항-흉선세포 글로불린 (ATG)을 생성하는 방법의 양태에서, 유전자이식 유제류는 사람 항-흉선세포 글로불린 (ATG)을 생성시킨다. 상기 방법은 다클론성 혈청 및/또는 다클론성 혈장을 유전자이식 유제류로부터 수집하는 것을 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 유제류는 소이다. 일부 양태에서, 다클론성 면역글로불린 조성물은 완전한 사람 면역글로불린, 또는 실질적으로 사람 사람 면역글로불린의 집단을 포함한다.
본 개시내용의 방법, 및 관련 조성물의 일부 양태는, 흉선세포-특이적 면역글로불린은 고수율, 고순도, 및/또는 유전자이식 유제류의 혈청 또는 혈장에 존재하는 전체 면역글로불린의 높은 퍼센티지로 생성된다는 놀라운 이점을 갖는다. 일부 양태에서, 유제류는 소이다.
본 개시내용의 방법 및 조성물의 일부 양태에서, 다클론성 혈청 또는 다클론성 혈장은, 상기 다클론성 혈청 또는 다클론성 혈장 내의 전체 면역글로불린의 질량을 기준으로 적어도 0.1%, 적어도 0.2%, 적어도 0.3%, 적어도 0.4%, 적어도 0.5%, 적어도 0.6%, 적어도 0.7%, 적어도 0.8%, 적어도 0.9%, 적어도 1%, 적어도 1.1%, 적어도 1.2%, 적어도 1.3%, 적어도 1.4%, 적어도 1.5%, 적어도 1.6%, 적어도 1.7%, 적어도 1.8%, 적어도 1.9%, 적어도 2%, 적어도 2.1%, 적어도 2.2%, 적어도 2.3%, 적어도 2.4%, 적어도 2.5%, 적어도 2.6%, 적어도 2.7%, 적어도 2.8%, 적어도 2.9%, 적어도 3%, 적어도 3.1%, 적어도 3.2%, 적어도 3.3%, 적어도 3.4%, 적어도 3.5%, 적어도 3.6%, 적어도 3.7%, 적어도 3.8%, 적어도 3.9%, 적어도 4%, 적어도 4.1%, 적어도 4.2%, 적어도 4.3%, 적어도 4.4%, 적어도 4.5%, 적어도 4.6%, 적어도 4.7%, 적어도 4.8%, 적어도 4.9%, 적어도 5%, 적어도 5.1%, 적어도 5.2%, 적어도 5.3%, 적어도 5.4%, 적어도 5.5%, 적어도 5.6%, 적어도 5.7%, 적어도 5.8%, 적어도 5.9%, 적어도 5.9%, 적어도 6.0%, 적어도 6.1%, 적어도 6.2%, 적어도 6.3%, 적어도 6.4%, 적어도 6.5%, 적어도 6.6%, 적어도 6.7%, 적어도 6.8%, 적어도 6.9%, 적어도 7.0%, 적어도 7.1%, 적어도 7.2%, 적어도 7.3%, 적어도 7.4%, 적어도 7.5%, 적어도 7.6%, 적어도 7.7%, 적어도 7.8%, 적어도 7.9%, 적어도 8.0%, 적어도 8.1%, 적어도 8.2%, 적어도 8.3%, 적어도 8.4%, 적어도 8.5%, 적어도 8.6%, 적어도 8.7%, 적어도 8.8%, 적어도 8.8%, 적어도 9.0%, 적어도 9.1%, 적어도 9.2%, 적어도 9.3%, 적어도 9.4%, 적어도 9.5%, 적어도 9.6%, 적어도 9.7%, 적어도 9.8%, 적어도 9.8%, 적어도 9.9%, 또는 적어도 10%의 완전한 사람 (또는 실질적으로 사람) 면역글로불린을 포함한다.
본 개시내용의 방법 및 조성물의 일부 양태에서, 다클론성 혈청 또는 다클론성 혈장은, 상기 다클론성 혈청 또는 다클론성 혈장 내의 전체 면역글로불린의 질량을 기준으로 0.1-0.6%, 0.2-0.7%, 0.3-0.8%, 0.4-0.9%, 0.5-1%, 0.6-1.1%, 0.7-1.2%, 0.8-1.3%, 0.9-1.4%, 1-1.5%, 1.1-1.6%, 1.2-1.7%, 1.3-1.8%, 1.4-1.9%, 1.5-2%, 1.6-2.1%, 1.7-2.2%, 1.8-2.3%, 1.9-2.4%, 2-2.5%, 2.1-2.6%, 2.2-2.7%, 2.3-2.8%, 2.4-2.9%, 2.5-3%, 2.6-3.1%, 2.7-3.2%, 2.8-3.3%, 2.9-3.4%, 3-3.5%, 3.1-3.6%, 3.2-3.7%, 3.3-3.8%, 3.4-3.9%, 3.5-4%, 3.6-4.1%, 3.7-4.2%, 3.8-4.3%, 3.9-4.4%, 4-4.5%, 4.1-4.6%, 4.2-4.7%, 4.3-4.8%, 4.4-4.9%, 4.5-5%, 4.6-5.1%, 4.7-5.2%, 4.8-5.3%, 4.9-5.4%, 5-5.5%, 5.1-5.6%, 5.2-5.7%, 5.3-5.8%, 5.4-5.9%, 5.5-6%, 5.6-6.1%, 5.7-6.2%, 5.8-6.3%, 또는 5.9-6.4%의 완전한 사람 (또는 실질적으로 사람) 면역글로불린을 포함한다.
본 개시내용의 방법 및 조성물의 일부 양태에서, 다클론성 혈청 또는 다클론성 혈장은, 상기 다클론성 혈청 또는 다클론성 혈장 내의 전체 면역글로불린의 질량을 기준으로 0-0.5%, 0.5-1%, 1-1.5%, 1.5-2%, 2-2.5%, 2.5-3%, 3-3.5%, 3.5-4%, 4-4.5%, 4.5-5%, 5-5.5%, 5.5-6%, 6-6.5%, 6.5-7%, 7-7.5%, 7.5-8%, 8-8.5%, 8.5-9%, 9-9.5%, 9.5-10% 또는 그 이상의 완전한 사람 (또는 실질적으로 사람) 면역글로불린을 포함한다.
본 개시내용의 방법 및 조성물의 일부 양태에서, 다클론성 혈청 또는 다클론성 혈장은, 상기 다클론성 혈청 또는 다클론성 혈장 내의 전체 면역글로불린의 질량을 기준으로 0-1%, 1-2%, 2-3%, 3-4%, 4-5%, 5-6%, 6-7%, 7-8%, 8-9%, 9-10%, 또는 그 이상의 완전한 사람 (또는 실질적으로 사람) 면역글로불린을 포함한다.
본 개시내용의 방법 및 조성물의 일부 양태에서, 다클론성 혈청 또는 다클론성 혈장은, 상기 다클론성 혈청 또는 다클론성 혈장 내의 전체 면역글로불린의 질량을 기준으로 0-5%, 5-10%, 10-15%, 15-20%, 20-25%, 25-30%, 30-35%, 35-40%, 또는 그 이상의 완전한 사람 (또는 실질적으로 사람) 면역글로불린을 포함한다.
본 개시내용의 방법 및 조성물의 일부 양태에서, 다클론성 혈청 또는 다클론성 혈장은, 상기 다클론성 혈청 또는 다클론성 혈장 내의 전체 면역글로불린의 질량을 기준으로 0-5%, 5-10%, 10-15%, 15-20%, 20-25%, 25-30%, 30-35%, 35-40%, 또는 그 이상의 완전한 사람 (또는 실질적으로 사람) 면역글로불린을 포함한다.
본 개시내용의 방법 및 조성물의 일부 양태에서, 다클론성 혈청 또는 다클론성 혈장은, 상기 다클론성 혈청 또는 다클론성 혈장 내의 전체 면역글로불린의 질량을 기준으로 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 또는 적어도 10%의 완전한 사람 (또는 실질적으로 사람) 면역글로불린을 포함한다.
본 개시내용의 방법 및 조성물의 일부 양태에서, 다클론성 혈청 또는 다클론성 혈장은, 상기 다클론성 혈청 또는 다클론성 혈장 내의 전체 면역글로불린의 질량을 기준으로 1-4%, 2-5%, 3-6%, 4-7%, 5-8%, 6-9%, 또는 7-10%의 완전한 사람 (또는 실질적으로 사람) 면역글로불린을 포함한다.
본 개시내용의 방법 및 조성물의 일부 양태에서, 다클론성 면역글로불린은, 상기 다클론성 면역글로불린 내의 전체 면역글로불린의 질량을 기준으로 적어도 0.1%, 적어도 0.2%, 적어도 0.3%, 적어도 0.4%, 적어도 0.5%, 적어도 0.6%, 적어도 0.7%, 적어도 0.8%, 적어도 0.9%, 적어도 1%, 적어도 1.1%, 적어도 1.2%, 적어도 1.3%, 적어도 1.4%, 적어도 1.5%, 적어도 1.6%, 적어도 1.7%, 적어도 1.8%, 적어도 1.9%, 적어도 2%, 적어도 2.1%, 적어도 2.2%, 적어도 2.3%, 적어도 2.4%, 적어도 2.5%, 적어도 2.6%, 적어도 2.7%, 적어도 2.8%, 적어도 2.9%, 적어도 3%, 적어도 3.1%, 적어도 3.2%, 적어도 3.3%, 적어도 3.4%, 적어도 3.5%, 적어도 3.6%, 적어도 3.7%, 적어도 3.8%, 적어도 3.9%, 적어도 4%, 적어도 4.1%, 적어도 4.2%, 적어도 4.3%, 적어도 4.4%, 적어도 4.5%, 적어도 4.6%, 적어도 4.7%, 적어도 4.8%, 적어도 4.9%, 적어도 5%, 적어도 5.1%, 적어도 5.2%, 적어도 5.3%, 적어도 5.4%, 적어도 5.5%, 적어도 5.6%, 적어도 5.7%, 적어도 5.8%, 적어도 5.9%, 적어도 5.9%, 적어도 6.0%, 적어도 6.1%, 적어도 6.2%, 적어도 6.3%, 적어도 6.4%, 적어도 6.5%, 적어도 6.6%, 적어도 6.7%, 적어도 6.8%, 적어도 6.9%, 적어도 7.0%, 적어도 7.1%, 적어도 7.2%, 적어도 7.3%, 적어도 7.4%, 적어도 7.5%, 적어도 7.6%, 적어도 7.7%, 적어도 7.8%, 적어도 7.9%, 적어도 8.0%, 적어도 8.1%, 적어도 8.2%, 적어도 8.3%, 적어도 8.4%, 적어도 8.5%, 적어도 8.6%, 적어도 8.7%, 적어도 8.8%, 적어도 8.8%, 적어도 9.0%, 적어도 9.1%, 적어도 9.2%, 적어도 9.3%, 적어도 9.4%, 적어도 9.5%, 적어도 9.6%, 적어도 9.7%, 적어도 9.8%, 적어도 9.8%, 적어도 9.9%, 또는 적어도 10%의 완전한 사람 (또는 실질적으로 사람) 면역글로불린을 포함한다.
본 개시내용의 방법 및 조성물의 일부 양태에서, 다클론성 면역글로불린은, 상기 다클론성 면역글로불린 내의 전체 면역글로불린의 질량을 기준으로 0.1-0.6%, 0.2-0.7%, 0.3-0.8%, 0.4-0.9%, 0.5-1%, 0.6-1.1%, 0.7-1.2%, 0.8-1.3%, 0.9-1.4%, 1-1.5%, 1.1-1.6%, 1.2-1.7%, 1.3-1.8%, 1.4-1.9%, 1.5-2%, 1.6-2.1%, 1.7-2.2%, 1.8-2.3%, 1.9-2.4%, 2-2.5%, 2.1-2.6%, 2.2-2.7%, 2.3-2.8%, 2.4-2.9%, 2.5-3%, 2.6-3.1%, 2.7-3.2%, 2.8-3.3%, 2.9-3.4%, 3-3.5%, 3.1-3.6%, 3.2-3.7%, 3.3-3.8%, 3.4-3.9%, 3.5-4%, 3.6-4.1%, 3.7-4.2%, 3.8-4.3%, 3.9-4.4%, 4-4.5%, 4.1-4.6%, 4.2-4.7%, 4.3-4.8%, 4.4-4.9%, 4.5-5%, 4.6-5.1%, 4.7-5.2%, 4.8-5.3%, 4.9-5.4%, 5-5.5%, 5.1-5.6%, 5.2-5.7%, 5.3-5.8%, 5.4-5.9%, 5.5-6%, 5.6-6.1%, 5.7-6.2%, 5.8-6.3%, 또는 5.9-6.4%의 완전한 사람 (또는 실질적으로 사람) 면역글로불린을 포함한다.
본 개시내용의 방법 및 조성물의 일부 양태에서, 다클론성 면역글로불린은, 상기 다클론성 면역글로불린 내의 전체 면역글로불린의 질량을 기준으로 0-0.5%, 0.5-1%, 1-1.5%, 1.5-2%, 2-2.5%, 2.5-3%, 3-3.5%, 3.5-4%, 4-4.5%, 4.5-5%, 5-5.5%, 5.5-6%, 6-6.5%, 6.5-7%, 7-7.5%, 7.5-8%, 8-8.5%, 8.5-9%, 9-9.5%, 9.5-10% 또는 그 이상의 완전한 사람 (또는 실질적으로 사람) 면역글로불린을 포함한다.
본 개시내용의 방법 및 조성물의 일부 양태에서, 다클론성 면역글로불린은, 상기 다클론성 면역글로불린 내의 전체 면역글로불린의 질량을 기준으로 0-1%, 1-2%, 2-3%, 3-4%, 4-5%, 5-6%, 6-7%, 7-8%, 8-9%, 9-10%, 또는 그 이상의 완전한 사람 (또는 실질적으로 사람) 면역글로불린을 포함한다.
본 개시내용의 방법 및 조성물의 일부 양태에서, 다클론성 면역글로불린은, 상기 다클론성 면역글로불린 내의 전체 면역글로불린의 질량을 기준으로 0-5%, 5-10%, 10-15%, 15-20%, 20-25%, 25-30%, 30-35%, 35-40%, 또는 그 이상의 완전한 사람 (또는 실질적으로 사람) 면역글로불린을 포함한다.
본 개시내용의 방법 및 조성물의 일부 양태에서, 다클론성 면역글로불린은, 상기 다클론성 면역글로불린 내의 전체 면역글로불린의 질량을 기준으로 0-5%, 5-10%, 10-15%, 15-20%, 20-25%, 25-30%, 30-35%, 35-40%, 또는 그 이상의 완전한 사람 (또는 실질적으로 사람) 면역글로불린을 포함한다.
본 개시내용의 방법 및 조성물의 일부 양태에서, 다클론성 면역글로불린은, 상기 다클론성 면역글로불린 내의 전체 면역글로불린의 질량을 기준으로 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 또는 적어도 10%의 완전한 사람 (또는 실질적으로 사람) 면역글로불린을 포함한다.
본 개시내용의 방법 및 조성물의 일부 양태에서, 다클론성 면역글로불린은, 상기 다클론성 면역글로불린 내의 전체 면역글로불린의 질량을 기준으로 1-4%, 2-5%, 3-6%, 4-7%, 5-8%, 6-9%, 또는 7-10%의 완전한 사람 (또는 실질적으로 사람) 면역글로불린을 포함한다.
본 개시내용의 방법 및 조성물의 일부 양태에서, 다클론성 면역글로불린은, 상기 다클론성 면역글로불린 내의 전체 면역글로불린의 질량을 기준으로 적어도 5% 완전한 사람 면역글로불린을 포함한다.
본 개시내용의 방법 및 조성물의 일부 양태에서, 다클론성 면역글로불린은, 상기 다클론성 면역글로불린 내의 전체 면역글로불린의 질량을 기준으로 2% 내지 5% 완전한 사람 면역글로불린을 포함한다.
일부 양태에서, 유제류-유래된 다클론성 면역글로불린은, 사람 중쇄 및 유제류 카파 경쇄 ("cIgG"로 지칭됨)를 갖는 "키메라" 사람 면역글로불린을 포함한다. 일부 양태에서, 다클론성 면역글로불린은, 전체 단백질 농도의 백분율로서 약 0.5% 미만, 약 0.75% 미만, 약 1.0% 미만, 약 1.25% 미만, 약 1.5% 미만, 약 1.75% 미만, 약 2.0% 미만, 약 2.25% 미만, 약 2.5% 미만, 약 2.75% 미만, 약 3.0% 미만, 약 3.25% 미만, 약 3.5% 미만, 약 3.75% 미만, 또는 약 4.0% 미만의 cIgG를 포함한다. 일부 양태에서, 다클론성 면역글로불린은, 전체 단백질 농도의 백분율로서 약 0.5% 내지 약 1.0%, 약 1.0% 내지 약 1.5%, 약 1.5% 내지 약 2.0%, 약 1.5% 내지 약 2.0%, 약 2.0% 내지 약 2.5%, 또는 약 2.5% 내지 약 3.0%의 cIgG를 포함한다. 일부 양태에서, 다클론성 면역글로불린은, 전체 단백질 농도의 백분율로서 약 0.5% 내지 약 1.0%, 약 1.0% 내지 약 2.0%, 또는 약 1.0 내지 약 3.0%의 cIgG를 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 다클론성 면역글로불린은 보체-의존성 세포독성 (CDC) 검정에서 기준품 (예를 들면, 티모글로불린 또는 ATGAM)보다 더 효능이 있다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 다클론성 면역글로불린은 보체-의존성 세포독성 (CDC) 검정에서 기준품 (예를 들면, 티모글로불린 또는 ATGAM)보다 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 25%, 적어도 약 50%, 적어도 약 100%, 적어도 약 150%, 또는 적어도 약 200% 더 효능이 있다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 다클론성 면역글로불린은 기준품 (예를 들면, 티모글로불린 또는 ATGAM)보다 CD8+ 세포에 대해 더 높은 독성을 생성한다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 다클론성 면역글로불린은 CD8+ 세포 사멸 검정에서 기준품 (예를 들면, 티모글로불린 또는 ATGAM)보다 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 25%, 적어도 약 50%, 적어도 약 100%, 적어도 약 150%, 또는 적어도 약 200% 더 효능이 있다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 다클론성 면역글로불린은 기준품 (예를 들면, 티모글로불린 또는 ATGAM)보다 CD4+ T 세포 세포자멸사의 더 낮은 속도를 생성시킨다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 다클론성 면역글로불린은 CD4+ 세포 세포자멸사 검정에서 기준품 (예를 들면, 티모글로불린 또는 ATGAM)보다 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 25%, 적어도 약 50%, 적어도 약 100%, 적어도 약 150%, 또는 적어도 약 200% 덜 독성이다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 다클론성 면역글로불린은 기준품 (예를 들면, 티모글로불린 또는 ATGAM)보다 Treg를 종래의 T 세포 배급량(rations)에 대해 더 잘 보존한다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 다클론성 면역글로불린은 Treg 세포에 대해 기준품 (예를 들면, 티모글로불린 또는 ATGAM)보다 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 25%, 적어도 약 50%, 적어도 약 100%, 적어도 약 150%, 또는 적어도 약 200% 덜 독성이다.
본 개시내용의 방법 및 조성물의 일부 양태에서, 완전한 사람 면역글로불린 (또는 실질적으로 사람)의 집단은 사람 흉선세포, T 세포, B 세포, 및/또는 단핵구에 특이적으로 결합한다. 일부 양태에서, 완전한 사람 (또는 실질적으로 사람) 면역글로불린의 집단은 사람 흉선세포에 특이적으로 결합한다.
본 개시내용은 유전자이식 유제류를 사람 흉선세포로 면역화함으로써 생성된 조성물을 추가로 제공하며, 상기 조성물은 완전한 사람 또는 실질적으로 사람 면역글로불린의 집단을 포함하며 상기 완전한 사람 또는 실질적으로 사람 면역글로불린의 집단은 사람 흉선세포, T 세포, B 세포, 및/또는 단핵구에 특이적으로 결합한다.
일부 양태에서, 유전자이식 유제류의 게놈은 사람 면역글로불린 유전자좌를 포함한다.
일부 양태에서, 유전자이식 유제류는 3회, 4회, 5회 또는 그 이상 면역화된다.
일부 양태에서, 완전한 사람 또는 실질적으로 사람 면역글로불린의 집단은 면역화 후에 유전자이식 유제류의 혈청으로부터 정제된다.
본 개시내용은 항-흉선세포 글로불린 (ATG) 치료를 필요로 하는 피험자에게 항-흉선세포 글로불린 (ATG) 치료를 제공하는 방법으로서, 본 개시내용에 따른 다클론성 면역글로불린을 상기 피험자에게 투여함을 포함하는, 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 상기 방법은 유효량의 항-흉선세포 글로불린 (ATG)을 피험자에게 제공한다. 일부 양태에서, 피험자는 1형 당뇨병을 앓고 있다. 일부 양태에서, 피험자는 장기 이식 수용자이다. 일부 양태에서, 피험자는 이식편-대-숙주 질환을 앓고 있거나 이식편-대-숙주 질환의 위험이 있다. 일부 양태에서, 피험자는 줄기 세포 이식 수용자이다.
본 개시내용은 항-흉선세포 글로불린 (ATG) 치료를 필요로 하는 피험자에게 항-흉선세포 글로불린 (ATG) 치료를 제공하는 방법으로서, 유전자이식 유제류를 사람 흉선세포로 면역화함으로써 생성된 조성물을 상기 피험자에게 투여함을 포함하는, 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 상기 방법은 유효량의 항-흉선세포 글로불린 (ATG)을 피험자에게 제공한다. 일부 양태에서, 피험자는 1형 당뇨병을 앓고 있다. 일부 양태에서, 피험자는 장기 이식 수용자이다. 일부 양태에서, 피험자는 이식편-대-숙주 질환을 앓고 있거나 이식편-대-숙주 질환의 위험이 있다. 일부 양태에서, 피험자는 줄기 세포 이식 수용자이다.
본 개시내용은 항-흉선세포 글로불린 (ATG) 치료를 필요로 하는 피험자에게 항-흉선세포 글로불린 (ATG) 치료를 제공하는 방법으로서, 본 개시내용에 따라 생성된 다클론성 면역글로불린을 상기 피험자에게 투여함을 포함하는, 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 상기 방법은 유효량의 항-흉선세포 글로불린 (ATG)을 피험자에게 제공한다. 일부 양태에서, 피험자는 1형 당뇨병을 앓고 있다. 일부 양태에서, 피험자는 장기 이식 수용자이다. 일부 양태에서, 피험자는 이식편-대-숙주 질환을 앓고 있거나 이식편-대-숙주 질환의 위험이 있다. 일부 양태에서, 피험자는 줄기 세포 이식 수용자이다.
ATG로 처리하는 예시적인 방법은 예를 들면 다음 참고 문헌에 제공된다:
Voltarelli, J.C., et al. (2007) Autologous nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation in newly diagnosed type 1 diabetes mellitus. JAMA. 297(14):1568-76.
Couri, C.E., et al. (2009) C-peptide levels and insulin independence following autologous nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation in newly diagnosed type 1 diabetes mellitus. JAMA. 301(15):1573-9.
Haller, M.J., et al., (2015) Anti-thymocyte globulin/G-CSF treatment preserves beta cell function in patients with established type 1 diabetes. J Clin Invest. 125(1):448-55.
Haller, M.J., et al., (2018) Low-Dose Anti-Thymocyte Globulin (ATG) Preserves beta-Cell Function and Improves HbA1c in New-Onset Type 1 Diabetes. Diabetes Care. 41(9):1917-1925.
본 개시내용은 추가로 완전한 사람 또는 실질적으로 사람 면역글로불린의 집단, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 완전한 사람 또는 실질적으로 사람 면역글로불린의 집단은 사람 흉선세포, T 세포, B 세포, 및/또는 단핵구에 특이적으로 결합한다.
일부 양태에서, 약제학적 조성물은 적어도 약 1mg/mL, 적어도 약 50mg/mL, 적어도 약 100mg/mL, 또는 적어도 약 1,000mg/mL의 완전한 사람 또는 실질적으로 사람 면역글로불린을 포함한다. 일부 양태에서, 약제학적 조성물은 적어도 약 100㎍/mL, 적어도 약 250㎍/mL, 적어도 약 500㎍/mL, 적어도 약 750㎍/mL, 또는 적어도 약 1,000㎍/mL의 완전한 사람 또는 실질적으로 사람 면역글로불린을 포함한다.
일부 양태에서, 완전한 사람 또는 실질적으로 사람 면역글로불린은 유제류에서 생성된다. 일부 양태에서, 유제류는 소이다.
일부 양태에서, 약제학적 조성물은 완전한 사람 면역글로불린을 상기 약제학적 조성물 내의 전체 면역글로불린의 질량을 기준으로 적어도 5% 포함한다.
일부 양태에서, 약제학적 조성물은 완전한 사람 면역글로불린을 상기 약제학적 조성물 내의 전체 면역글로불린의 질량을 기준으로 2% 내지 5% 포함한다.
실시예
다음의 특정 예는 예시적인 것으로만 해석되어야 하며, 어떤 방식으로든 본 개시내용의 나머지 부분을 제한하지 않는다.
실시예 1
트랜스염색체 소 (TcB) 시스템에서의 사람 다클론성 ATG의 생성
동물 ATG에 관해 공지되어 있는 한계를 극복하는 신규 사람 다클론성 ATG 생성물 (본원에서는 "TcB 생성물"이라고 함)의 개발이 보고되어 있다. 사람 인공 염색체에 의해 대체된 소 Ig 유전자좌를 갖는 젖소가 완전한 사람 다클론성 항체를 발현하는 트랜스염색체 소(transchromosomic bovine) (TcB) 시스템인 diversitAb™ 플랫폼 기술을 활용하였다.
TcB 피험자는 3 내지 5주 간격으로 사람 흉선세포 및 보조제에 의해 면역화되었다. 3 내지 5차 백신접종 (V3 내지 V5) 후에 과면역 혈장을 수집하였다. 면역화 연구 설계는 표 1에 요약되어 있다. 백신 접종 5 (V5) 이후 7일차, 11일차 및 14일차에 피험 동물로부터 수집된 과면역 혈장의 양은 동물 중량 (BW) 기준 혈장의 2.1%이었다.
보체-의존성 세포독성
보체-의존성 세포독성 (CDC)은 V3/V4에서부터 V5까지의 SAB-ATG 효능 증가와 함께 ATGAM 및 티모글로불린과 유사하였다. 각 샘플의 면역글로불린 농도는, 파장 260nm에서 전체 단백질을 측정하는 NanoDrop™ 분광광도계로 측정하였다.
CDC 검정은, 혈청, 혈장, 공정 과정의 또는 정제된 항체 생성물을 사람 PBMC와 함께 항온배양한 후 토끼 보체와 함께 항온배양하는 세포측정-기반 검정이다. 사람 림프구에 특이적인 항체는 세포에 결합하고, 이어서 보체는 차례로 면역글로불린과 세포 모두에 결합한다. 보체는, 세포에 결합하면 결국 세포 용해로 이어지는 단백질 캐스케이드이다. 세포 사멸은 ViaCount Reagent®와 같은 세포 생존력 염료를 사용하여 측정된다. 유세포 분석기(flow cytometer)에서 샘플을 판독하여 생존 세포의 비율을 계산한다. 항체 농도에 대한 세포 생존율을 플롯팅하여 LT25 값을 계산할 수 있다. 이 값은 세포의 25%를 사멸시키는 데 필요한 항체의 양을 나타낸다. 값이 낮을수록 ATG 효능 또는 활성이 높아진다. 이 값은 원하는 경우 CF25를 사용하여 표준화할 수 있다.
토끼 보체를 사용한 CDC 검정 결과는 표 2에 나타나 있다. 토끼 보체의 경우 TcB 생성물은 토끼-유래된 티모글로불린®과 유사한 CDC 효능을 나타내었다.
추가의 CDC 검정에서, 백신 접종 3 (V3) 또는 백신 접종 5 (V5) 이후의 과면역 혈장이 사람 적혈구 (RBC)에 흡수되었다. CDC 효능은 토끼 보체를 사용하여 결정되었다. 토끼 보체를 사용한 CDC 검정 결과는 표 3에 나와 있다. 값이 낮을수록 효능이 더 높음을 나타낸다.
사람 보체의 경우, TcB 생성물은 토끼-유래된 티모글로불린®과 유사한 CDC 효능을 보였다 (데이터는 표시되지 않음).
생화학적 특성화
사람 면역 글로불린의 농도를 판정하고 혈장 샘플에서 소 면역 글로불린의 부재를 확인하기 위해, 생성물의 일부를 사람 적혈구 (RBC)에 흡수시켰다.
크기 배제 크로마토그래피 및 SDS-PAGE는, 동일한 것이 주로 잘 폴딩되고 응집되지 않은 쌍을 이루는 중쇄 및 경쇄 IgG 분자를 함유함을 확인하였다. 전체 단백질의 약 5.6%(=(62.1-58.6)/62.1)만이 RBC에 흡착되었으며, 이는, RBC에 대한 흡착에 의한 정제 없이도 면역글로불린의 극소량만이 RBC와 교차 반응함을 보여준다.
사람 PBMC에 대한 결합
사람 PBMC: pan-T 세포, CD4+ 및 CD8+ 종래의 T 세포, Tregs, NK T 세포, B 세포, 및 호중구에 대한 결합의 유세포 분석 평가 (도 2)는, TcB 생성물가 말-유래된 (ATGAM) 및 토끼-유래된 (티모글로불린) ATG와 동일한 T 세포, B 세포, 및/또는 단핵구에 대해 특이성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 단일-양성 세포 및 매우 유사한 평균 형광 강도 (MFI)가 관찰되지 않았다. TcB 생성물에 의해 염색된 드문(rare) (~0.4%) RBC는 또한 ATGAM 및 티모글로불린에 의해 염색되어, TcB 생성물에 사람의 사용을 금할 수 있는 고유한 RBC 특이성이 없음을 확인하였다.
T 세포 사멸
ATG 생성물은 부분적으로 T 세포를 사멸시킴으로써 이의 의학적 효과를 달성한다. 따라서, 시험관내 T 세포 사멸은 ATG 생성물의 생체내 효능에 대해 일반적으로 사용되는 대리법이다.
비-활성화 조건에서, TcB 생성물은, 놀랍게도, 티모글로불린에 비해 CD8+ 세포에 대해 훨씬 더 높은 독성을 보인 반면 ATGAM은 가장 덜 강력하였다. TcB-생성물 처리는, 다시 놀랍게도, 더 낮은 속도의 CD4+ T 세포 세포자멸사를 유도하여, 티모글로불린보다 더 많은 CD4+ 세포를 보존하고, 종래의 T 세포에 비해 Treg의 보존을 증가시켰다. 활성화되지 않은 T 세포를 사용한 결과는 표 4에 나타나 있다 (표시된 세포 집단의 백분율, +/- 표준 편차).
세포 활성화 후, TcB 생성물은 CD8+ 및 CD4+ 세포 모두에 대해 (CD4+ 세포에서는 더욱) 세포독성을 나타내었다. 놀랍게도, TcB 생성물은 다른 ATG의 효능이 더 컸다. 이례적으로, 세포자멸사 CD8+ 및 CD4+ 세포는 다른 ATG보다 더 높은 농도의 TcB 생성물에서 더 적었고, 이는 TcB 생성물-매개 세포독성이 더 빠르며 추가적인 생화학적 경로를 포함함을 시사한다. PHA-활성화 T 세포에 대한 결과는 표 5에 나타나 있다 (표시된 세포 집단의 백분율, +/- 표준 편차).
요약하면, SAB-ATG는 시판용 ATG 생성물과 유사하거나 더 우수한 결합 및 시험관내 세포독성을 나타낸다.
T 세포 생존
조절 T (Treg) 세포 생존에 대한 TcB 생성물의 효과를 티모글로불린® 및 ATGAM®과 비교하였다. 도 3a 내지 도 3b는 말 (Ho-ATG), 토끼 (Rb-ATG), 또는 TcB (SAB-ATG) 생성물로 처리된 조절 T (Treg) 세포의 수준을 보여준다. TcB 생성물은 티모글로불린®과 유사한 수준으로 Treg 세포를 보존하였다.
유사한 분석을 종래의 T(Tconv) 세포에 대해 수행하였다. 활성화된 및 순수한 Tconv 세포에 대한 결과가 도 4a 내지 도 4b 및 도 5a 내지 도 5b에 각각 나타나 있다. TcB 생성물은 티모글로불린®과 유사한 수준에서 T 세포의 활성화를 유도하였다. TcB 생성물은 티모글로불린®과 유사한 수준에서 순수한 T 세포를 감소시켰다.
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본 발명의 양태가 본원에 도시되고 설명되어 있지만, 당업자는 이들 양태가 단지 예로서 제공됨을 이해할 것이다. 다수의 변형, 변경, 및 대체가 본 발명을 벗어나지 않고도 당업자에 의해 발생할 것이다. 본원 명세서에 개시된 본 발명의 양태에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실시하는데 이용될 수 있음을 이해해야 한다. 청구범위는 본 발명의 범주를 규정하며 이들 청구범위 및 이의 균등물의 범위 내의 방법 및 구조는 이들에 의해 포함되는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING
<110> SAB, LLC.
<120> ANTI-THYMOCYTE GLOBULIN
<130> SABB-001/01WO 321962-2007
<150> US 62/975,649
<151> 2020-02-12
<160> 14
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 6802
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1
cagcagggtc acaagggcag gccgggtcct tgtggagagc acatttagtg ggagggacat 60
gatttccctt caaagtgccc attctggacg cttcccgttc catgctggac gcttcctctt 120
ccacgctgga tgcttcctgt tccacactgg atgcttcctg ttccacgctg gatgtttcct 180
gttacactct ggatgcttcc tgttccacac tggatgcttc ctgttccatc ctggatgctt 240
cctgttccat gctggacatt tcctgttcca ctctggatgc tccctgttcc atgctggatg 300
cttcctgttc catgctggat gcttcctgtt ccatgctgga catttcctgt tccactctgc 360
atgcttcctg ttccactctg gatgcttcct gttccatggt ggacgtttcc tgttccactc 420
tgcatgcttc ctgttccatg ctggatgctt ccttttccat tctggatgct tcctgttcca 480
tgttggatgt ttcttgttcc actctggatg cttcctattc cattctggat gcttcctgtt 540
ccatgctgga catttcctgt tccatgctgg atgctttctg ttacatcctg gatgcttcct 600
gttccatgct ggatgttttt tgtttgactc tggatgcttc cagttccatt ctggatgctt 660
cctgttccat gctggatgct tccttttcca ttccgcacaa ttcctattcc attctggaca 720
cttcctgtgc gacacctcct tgggttttct gtctgcccag tccctctatc ctcatcccgt 780
tccctgctac ctcccacctc cacaatcgtc cttgcccagc tcctccctct ctctagagct 840
tcggcctggc aaggtccctc ctgatctcag tccaggctcc cccagcacag gtaggagcct 900
agcacctgcc cttggacctc cccaccctgc atggtgccag catcccccgg tccccaggga 960
ggccccattt ctctctctgc ttgtagtcca gtggccctgg agtcccactg caactcgggt 1020
gtgcccctga cctctgagga agttaagtgt cctgtcccta gccaggctat cccgtctgct 1080
cagccccagg gccctgcccc caaccccttc ccctcacctg caccacaggc tctggccaac 1140
tctgcccagg ccctgaatgg gcccctctgg ctcccctctg ctgctacact gccctgcacc 1200
acctccactc agcttcagtg tgttcatcca cctgtcccaa gtcccctcgg cccccaggag 1260
cacagctggt ggccctggct cctggcagcc catcttgttc cttctggagc accagcctca 1320
gaggccttcc tgtgcagggt ccacttggcc agccctggga ccctcctggt ctcaagcaca 1380
cacgttctcc ctgcagccag acctgcccct gcctgtgagc tcagccctga gccttggaat 1440
gccttcccat ctccatccca gctcgccttt gccagctgct cagcaggatg aactcacact 1500
cccctccctg caccatgagt cagagccagc tggagacacg cccaggccaa agcagccacc 1560
agggcctagt gggggccaga agcttcagat gagaggccca ggtattgaga ggctgagatc 1620
acgggcagaa tggtcataat cgctgccagt atcagtccag ccccagggac tcagagacag 1680
agaaaagagc agcacacaag gtctgggctc cccaccttct cccgtgagta cgggggagta 1740
tgggggcagc caccaccccc atccccacac acccatgagg cagcctcggc tgtgtctgga 1800
ctccccctcg ccctctgacc cagaaaccac cagaagaaaa gggaacttca ggaagtaagt 1860
ggtgccgccg gtttcaatcc tgttcttagt ctttgcagcg tggagttcac acacctgggg 1920
acctgggggc cgagctgtga tttcctagga agacaaatag cggctgacgg caggggcggg 1980
gctgcccaca tgtacctcgc cagaacagga agggctgaga cccccacctc ggtgagtggg 2040
gtcagcacag ggcaggggca caggctcggg aggaggacag agcctggggg cagccgtggg 2100
cgctcctgga cctgagatgc tgaacaggct ccaagaggct ggggagacat ggggtcgagg 2160
ccggccccac atggaggccc aagcggagcc agcacggggg aggtgggcag ccttcaggca 2220
ccgatgccca cccagtgcga gacgacgggg accgtgggca ggggcttcca agccaacagg 2280
gcaggacaca ccagaggctg actgaggcct ccaggacgac cgggctggga gcacgaggaa 2340
catgactgga tgcggcagag ccggccgtgg ggtgatgcca ggatgggcac gaccgacctg 2400
agctcaggag gcagcagagc gagggaggag gagaggcccc aggtgaacgg aggggcttgt 2460
ccaggccggc agcatcaccg gagcccaggg cagggtcagc agtgctggcc gtggggccct 2520
cctctcagcc aggaccaagg acagcaggtg agccgggagc agagcaggga gggtgagtgt 2580
ggcagcagga caggagggtg gaagccaagg agcccagagg cagaggcagg gacaggggag 2640
gcacaggggc tgggctcaga gccagctgat ggggttgggg cacctgctgg cggggagcag 2700
ggctgtggtc agcagtggag aggaggggag agctgtgctg agtgcacggg cgggagaagg 2760
gaagagtcca gggaggccca gaaaggccca gagtgcagca ggcctggggc gaggggaagg 2820
gctgaggctc cgtgcgttca gggaactgac ccagcagagc agaggccact gaggagctga 2880
ggttccagag aggcttccag agcaggagca gtgcagggac aggaggatcc gggagctcat 2940
tcaggagggg cacatgggca agggcaaggg gctctgttgg ggagacctga ctggacactg 3000
gggctgctcc acagcatagg gaacacgcca agtgctgcaa aatcaaaaat gagggcagaa 3060
aaacagccca aacctggaca gagggtgcca ggacaggcag gggggcaaca gtgacctgag 3120
tgacattgct gcccgggttg agggagggca gagtgagcag ggagcaggca ttggagctca 3180
gggaccagga ccaagcagcc acaggtgagc agggcaggtg ggggcagaag gagcaggggg 3240
cacctcctgg agctcagggg accagggcag agcagcctca ggtgagcagg ggctggtggg 3300
cggcaggatg agcaggggga agaccctgga gctcagggga ccagggcaga gcatcagaag 3360
gtgagcatgg ctagtgggag atgggcaagc agggggcagc ccctggagct caggggacca 3420
ggacagagca tcaggaggtg agcatggcta gtgggaggtg ggcgagcagg gggcagcccc 3480
tggaactcag gggaccaggg cagagcagcc gcaggtgagc acgggctggt gggaggcggg 3540
aggaacaggg ggcagctcct ggacttcagg ggaccaggga gggcatctga aggtgaacag 3600
gggccagtgg ggggcaggat gagcaggggg aagctcctgg agctcaggga gccaaggcag 3660
agcagccgca ggtcagcagg ggcaggtggg aagcatgggg agcaggtggg cagcccctgg 3720
agctcagaga gccagggcag atcatccaca ggagagcagg ggctggtagg aagcaggagg 3780
agcaagtggg cagcttttgg agctcagagc accagggcag aagagcctca ggtgagaagg 3840
ggcaggtggg aggcagaata agcaggggac agcccctgga cctcaggaga ccagggcaga 3900
gcatcacaac gtcagcatgg ctggtgggag gtgggcgagc agggggcagc ccctggacct 3960
cagagagcca gggcagatct gcaggtgagc aggggcaggt gggaggcagg aagagcagga 4020
ggcagctcct ggagctcagg ggatcagggc agagcagcca caggtgagca ggggcaggta 4080
ggaagcagaa agatcagggg tcagcccctg gagctcaggg gacaagggga gagcatcaga 4140
aggtgagcag gactgaggct cagcctcagg gagccagggc agagcagctg caggtgagca 4200
gggccggtgg gaagcaggag gagcaggtgg gcagcccctg gagctcagag agccagggaa 4260
gatcatccgc aggtgagcag gggctggtgg gaagcaggag gagcaagggg cagctcctgg 4320
agctcagggg accagggcag agcagtcgca ggtgaacagg ggcaggtggg gggcaggagg 4380
agcaaggagc agctcctgga gctcagggga ccagggcaga gcagtcgcag gtgaacaggg 4440
gcaggaggag caaggggcag ctcctggagc tcaggggacc agggcagagc agccgcaggt 4500
gagcaggtgc aggtgggggg caggaggagc agggggcagc tcctggagct caggggacca 4560
gggcagagca gccgcaggtg agcaggggca ggtggggtgc aggaggagca gggggcaggc 4620
actggagctc aggggaccag ggcagagcag tcgcaggtga acaggggcag gtggggggca 4680
ggagtagcaa ggggcagctc ctggagctca ggggaccagg gcagagcagt cgcaggtgaa 4740
caggggcagg tggggggcag gaggagcagg gggcagctcc tggagctcag gggaccaggg 4800
cagagcagcc gcaggtgagc aggtgcaggt ggggggcagg aggagcaggg gtcaggcact 4860
ggagctcagg ggaccagggc agagcagccg caggtgagca ggggcaggtg gggggcagga 4920
ggagcagggg gcaggcactg gagctcaggg gaccagggca gagcagccgc aggtgagcag 4980
gggcaggtgg ggggcaggag gagcaggggg caggcactgg agctcagggg accagggcag 5040
agcagccgca ggtgagcagg ggcaggtggg gggcaggagg agcagggggc aggcactgga 5100
gctcagggga ccagggcaga gcagccgcag gtcagcaggg ccggtgggag gcaggacgag 5160
caggggacag gcactagagc tcagggcaag gcagccacag gtgagcaggg ctggtgggag 5220
gcatcactca gctcctagac tttggcagga gctgggtagt tgctggcaac agacagctga 5280
gggctggtga aagtgcagtg cagcctcctg gtgccgggaa gggagtgtga gtccatccca 5340
ctgagcagtt ggcaagggcg agctgggatg gagaagggaa ggcgttccag ggctcagggc 5400
tgagctctca ggcaggggca ggtgtggctg cagggggaac gtgtgcttga gaccaggagg 5460
gtcccacggc tggtcccagc ggaccctggg caggaaggcc tctgaggctg gcgccccaga 5520
aggagcaaga tgggctgcca ggagccaggg ccaccagcac aatgaagctg agtggaggtg 5580
gtgcagggca gtgtagcagc agagggcagc cagaggggcc cattcagggc ctgggcagag 5640
tcagccagag cctgtggtgc aggtgagggg aaggggtggt gagcggggcc ctggggctga 5700
gcagagggga tggcctggct gagggcaggg cgcttagcct cctcagaggt caggggcaca 5760
ccccacctgc agtgggactc cagggccact gggccagcgg cagagagaaa tggggcctcc 5820
ctgtggcctg ggggtcctgg caccatgcag ggtggggagg gccaagggca ggtgcaaggc 5880
tcctacctgt gctggggggc ctgggttgag cccagcaggg accttgccgg gggaagctct 5940
ggagagaggg aggaggtggg ctggtggccg agaaggccag gccagggctg ggagggtgac 6000
ggtgtggtga ctgagcctcc agaagtaatg caggacactg ggaggcaggg ggcatccagg 6060
cactcagggc cctgacctgg gctgctgcac actggggcta aggggaaagg aggggagagg 6120
ctgaggagga ggctccagga ggctattcca aggcaggggg ttccggggcc ctggggctga 6180
agggcgccga ccctatgcag tgtctggccc ctctgctgca cagaagaaaa gggccttgga 6240
gggcagaggg caggctatga ccagggccct gggcaagtca ggccaactca ctaggggagg 6300
gccacgctgg ggcggcaggg tcaggggctt cagggggctc gggggaccca cgagaagcca 6360
tctgagaaca gtgtccactg gtcaagccag gcacccataa aaggctggag tggggccaat 6420
gggcatgagc cgtccctgag gtggcaccga tggccagagc tgaggccaag ctagaggccc 6480
tggactgtgc tgactcccgg cagacacaga gcgctgacct ggctgccgag ccccgcctcc 6540
taggctgcag gggtgcctgc agaagggcac cacagggcca ccggtcctgc aagctttctg 6600
gggcaggccg ggcctgacct tggctttggg gcagggggtg ggctaaggtg acgcaggtgg 6660
cgccagccag gcgcacaccc aatgcccgtg agcccagaca ctggacgctg aacctcgcgg 6720
acagttaaga acccaggggc ctctgcgccc tgggcccagc tctgtcccac accgcggtca 6780
catggcacca cctctcttgc ag 6802
<210> 2
<211> 9483
<212> DNA
<213> Bos taurus
<400> 2
gatcaaacac tgtcaaacca acacaagaga gccccagtac cagatgtgag gctcccccca 60
gaccccagtc acagtgcagc ctgtagaggg aacaggccca gtcgggagac caggaccgag 120
aaagtgaccc ctgtcagtca gtccagctac tcagtcatgt ccgactcttt gcaaccccac 180
agactgcagc acgccaggcc tccctgccca tcaccaactc ccggagcttg ctcaaactca 240
agtccattga gtcggcgatg ccatccagcc atctcatcct ctgtcgtccc cttctcctcc 300
tgcccccaat ccctcccagc atcagagtct tttccaatga gtcaactctt cgcatgaggt 360
ggccaaagta ttggagtttc agcttcaacg tcagtccttc caatgaacac ccaggactga 420
tctcctttac aatggactga ttggatctca ttgtagtcca agggattctc aagagtcttt 480
tccaacagca cagttcaaaa gcattgattt tttactcagc tttctttatg gtccaactct 540
cacatccata catgactact ggaaaaacca tagctttgac tagacggacc tttgtcagca 600
aagtaatatc tctgctttct aatgtgctgt ctacgttggt catagctttt cttccaagga 660
acaagtgtct tttaatttca tggctgcagt caccatctgg agtgattttg gagcccaaga 720
aaatagtctg tcactgtttc cattgtttcc tcgtctattt tgccatgaat gccatgatct 780
tcatttttcg aatgttgagt tttaagccag ctttttcact ctcctctttc actttcatca 840
agagtctctc tagttcctct tcattttctg ccatgagagt ggtgtcatct gcatatctga 900
ggttattgct atttctcctg gtaatcttga ttccagcttg tgcttcctcc atccaggtat 960
gtcacatgat gtactctgca tagaagttaa ataagcaggg tcacaaaata caatcttgat 1020
gttctccttt tccaaatttt aaccagtccg ttgttcctta tctggttctg ttacttcttg 1080
acctgcatat aggtttctca ggaggcagtt aatgtggtct ggtattcccc tctctttaag 1140
aatgttccag tctgttgtga tccacccatt caaaggcttt agtgtagtca ataaagcaga 1200
agcagtaaaa tgctgccact ttctaggtgg agctcacata tggataccac acccaaacct 1260
tgaccaagcc agaacctcat gacaatcatg tgcagtgcta taaatgatct cagctgttac 1320
acagtcacta tttacaaaat gtggggcaag agagcctgaa catgccatct tggccaattt 1380
tctctctcct catgggttgt ttagcttttt ttcttttttt ttttttttaa ttaagctgta 1440
tgagttgctt gcacattttg gaagtttatt ctttagtggt cacgtgattt gcaaatatct 1500
tctctaattc tgcaggtagt cttgttttgt tgatggtttt ccatggtgta caaaagcctt 1560
ttagcttaat taggtcccat ttgtttattt ttctttttat ttctattact ctaggagatg 1620
gatggagaag gaaatggcag cccactccag tgttcttgcc tggagaatcc cagggacggg 1680
ggagcctggt gggctgccgt ctatggggtt gcactgagtc ggacatgact gaagtgatat 1740
agcattagca ttaggagata aatacaaaaa gacaccacct tgatttatgt caaagagtgt 1800
tctgcccatg tttccctctg ttttatagcc tcccatttca cacttttgtc tttaatccat 1860
tttgagttta tttttgccca tggcactaga gaatttataa tttcatttat taacaggtag 1920
caatccagtt tttccagaac ttattcaaga gactgtcttt tctccatctt acactcttgc 1980
ctcctgggtc atacatgaat tgatcatagg tgggtgggat tgttcctggg ctgtctatcc 2040
tgtctcactg atcactgatc tataattgtg gttttgtgcc agcaccatag tgttttgatg 2100
gccgtagctt tgcagtatgc tctgaagtct gggagcctga tgcctccagc tccacttttg 2160
tttcttgaga ttgctttgac tatttggggt ctttatgtct cccaacaaat tttcaaaagt 2220
tttgttctgg gtctgtggaa attgccattg gtcatttgat aggtgttaca ctgaacctgt 2280
agattgcttt cggtagaagt gtcattggca caatattgat tcttctgatt taagagtatc 2340
ttttctaaat agacatttct ccaaaaaaga catacagatg gctaacaaac acatgaaaag 2400
atgctcaaca tcactcatta tcagagaaat gcaaatcaaa accactatga ggtaccattt 2460
cacaccagtc agaatggctg cgatccaaaa gtctacaagc aataaatgct ggagagggtg 2520
tggagaaaag ggaaccctct tacactgttg gtgggaatgc aaactagtac agccactatg 2580
gagaacagtg tggagattcc ttaaaaaact ggaaatagaa ctgccttatg atccagcaac 2640
cccactgctg ggcatacaca ctgaggaaac cagaagggaa agagacacgt gtaccccaat 2700
gttcatcgca gcactgttta taatagccaa gacatggaag caacctagat gtccatcagc 2760
agatgaatgg ataagaaagc tgtggtacat atacacaatg gagtattact cagccattaa 2820
aaagaataca tttgaatcag ttctaatgag gtggatgaaa ctggagccta ttatacagag 2880
tgaagtaagc cagaaggaaa aacataaata cagtatacta acgcatatat atggaattta 2940
gaaagatggt aacaataacc cggtgtacga gacagcaaaa gagacactga tgtatagaac 3000
agtcttatgg actctgtggg agagggagag ggtgggaaga tttgggagaa tggcaatgaa 3060
acatgtaaaa tatcatgtag gaaacgagtt gccagtccag gttcgatgca cgatgctgga 3120
tgcttggggc tggtgcactg ggacggccca gagggatggt atggggaggg aggagggagg 3180
agggttcggg atggggaaca catgtatacc tgtggtggat tcattttgat atttggcaaa 3240
actaatacaa ttatgtaaag tttaaaaata aaataaaatt ggaagaataa aaaaaaaaaa 3300
agagtatctt ttcatctgtt tgtgtcacct taatttcttt catcagtgtc ttagagcttt 3360
cagagcagag gaattttgcc tcctagggaa ggtttattcc taggtatttt attctttttg 3420
atgggatggt aagtgggatt ctttccttaa attctcttta tggtatttca ttgctgccat 3480
acagaatgca acagattttt gtgtattaat tttgtatcca taaattttat ccaattcatt 3540
cctgagctct agggttttct gtaccttctt tagcattttg catgtgttaa atcatgtcac 3600
ctgcaaacag caggtgtttc ttacttggct tctggattcc ctgtgtccct ttctctcccc 3660
tgattcttac acttaggcct tcactgtgct gcactgtggg cccttgctgg ttacctacta 3720
tatacgcagt cgtgtggatg tattagcacc aaactcctaa tttatccctg ggatgtggtg 3780
ggtcaaccag gcgcagtgca tgaggaagag gaacaccgtg acggctagga ttcccactcc 3840
tcccctgggt gcaagggcgc cgcttaaacc accccaccaa cccacaagac atacctcagt 3900
cacatctgga ctcccccagg ccctctgaga cagaaaacac tcagaagaaa agggaacttc 3960
aggaagcaag tcgcgtcacc aggtttcatt cctgttctta gtcttcacag cactggggga 4020
agggccctca cacctcctgg gactggtgac caagtcccag ggagcagggc tgcagacaca 4080
gaacacaggg aacttcagga ggcagatgga gtcaccaggt ttcattcctg ttcttagtct 4140
tcacagcact gggggaaggg ccctcacgcc tcctgggact ggtgaccaag tcttagggag 4200
cagggctgca gaaacagcac gcagatccca ggagccacat gtgtctgtgg gccagagcag 4260
ggaaggggcc cggagcccca ggctgtgggg cagccccctc catggccccc accatgggtg 4320
agtggggacc ccgaggatga gcgcacaggg acaggaatga gagccctgga gggagaccgg 4380
cctcgggacg cccagagggg ctggagcagc cgagtgggcc caggggaggc agctgcccct 4440
ggtcacagtg caggacgagc gtgtggacag aacccagaca gggtgcacca caccaagagc 4500
actgctgccc agggctggag agctcagggg gctgtgggcc gtggaggagc aggatgggct 4560
tgggggcggg agggaaggga tgtgcatgac caggggctct ggaggccggg gctgggcagt 4620
catgaggacc agccaggacg gaaagagggt ctgacctgag gacgcaggga agggagagga 4680
ccccagagca gtgaagtctt ctggacaggc cagtggagcc agcgtcggtc ccagggcagg 4740
gccacatgca gggactgtgg gtcccgactg ggctggggcc gagggcagcg gcagacttgg 4800
gggcaaggct gcagggccag ccgggttcta tgtccacagc aggcaccacg gggctgaacc 4860
cacagccccc caggacacag ggggctgacc agagctcagg gcctgaggac cagcagtggg 4920
agccagagag aggcaggtga cccgaaaact ggaggcagca aggggccaga ggagggtgtg 4980
gatggaggga tagagaagag cagagagcaa aggcaggacc tctgccagga ggggcccggg 5040
tggacagagc tcctccaggg gagagttgcc tggaggccag tgggcacctg gcaagtccag 5100
ggatgagagc tgaacccagg aaataaagga gtgaggagtg gagatgggca ggggtgaggg 5160
cttccagagg ggccagaggg gcaagaaagg ctgagggggc ggcccaagga cagggggcag 5220
caaggctgca ggtgagcagg ggctgggagg gcaggggggc ccctagagat ctgggggagc 5280
aggcacagct tgtgggtgaa aaggggttag gagggcaggg ggcccctggt gtttggggga 5340
gcagatagag cttttgtagg tgagcaggga gctgggaggg cgggggagag ggtggcctgg 5400
tgctttgggg agcaggtaca gcctgtgagg gtgagcaggg gctgggaggg cagggggtgt 5460
tcctggtgtt tggggtagaa ggcacagctt atgggtgagc aggggctggg agggcagggg 5520
gagcccccgg tgctttgggg gagcaggtac tggttatgag ggtgagcaag ggctgggagg 5580
acggggggag cccccagtgc tttgggggaa caggtacagg ttatgagggt tgagcagggg 5640
gctgagagta aggaggtgag cctagtgctt tgggggagca tgtacagcct gtgaaggtga 5700
gcaagggcta ggaggacagt gggatcccct ggtgctttag gggagcaggt acagcttgtg 5760
agggtgagca agggactggg aggacaaggg gtgcccctgg tgtttggggg agcaggtact 5820
agttatgagg gtgagcaggg gctgggagga ctgggggagc ccctagtgct ttgggggagc 5880
aggtacaggt tatgagggtg agcaggggct gggaggacag ggggtgttcc tggtgtttgg 5940
ggtagaaggc acagcttatg ggtgagcagg ggctgggagg acaggggggc ccctggagat 6000
atggggaagc aggtacagct tgttggtgag caggggctgg gaggacaggg ggagcccctg 6060
gtgctttggg ggaacaggta caggttatga gggtgagcag ggggctgaga gtaaggaggt 6120
gagcctagtg ctttggggga gcatgtacag cctgtgaagg tgagcaaggg ctaggaggac 6180
agtgggatcc cctggtgctt tgggggagca ggtacaggtt atgagggtga gcaaggggct 6240
gggaggacaa ggggtgcccc tggtgctttg ggggaacaag tacagcctgt gacggtgagc 6300
agggagctgg gagggcaggg ggtgcctctg gtgctttggg ggagcaggta cagcttgtga 6360
gtgtgagcaa gggctgggag aactgggggt gtccctggta tttgggggag caggtactgg 6420
ttatgagggt gagcaggggc tgggaggact gggggagccc ccagtgcttt gggggagcag 6480
gtacaagtta tgagggtgag cagggggctt agagtaaggg ggggtgcacc tggtgctttg 6540
gggagcgtta cagcctctga gggtgagcat gggctgggag gacagtggga tcccctggtg 6600
ctttggggga gcaggtacag cctgtgaggg tgagcagggg ctgggaggac agggggagcc 6660
cttggtgttt gggggagcgt gtacagcctg tgagggtgag caggggctgg gaggaaagtg 6720
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<213> Equus ferus
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<213> Sus scrofa
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agagaagaaa aggaatccaa atcggaaacg gagaagtaac actaccgctc tttacaggtg 960
acgtgctgcg atacctagag aatcctcaag gcactaccag aaacctctta gagctcgcca 1020
atgaatttgg tcaagctgca ggatacaaaa ttaacacaca gaaattggct gccttgctct 1080
acgttaacaa tgaaagagca gcgagagaaa ctagggaaac catcccactg agcagtgcct 1140
cgaaatgaat gaaatgccca ggaataaacc tacccaaaga cacaaagacc tggactctga 1200
aaaccataag gcactgctgg aagcaaccaa agacgacaca aaccggtgga aagctagacc 1260
atgctcctgc cctggaagaa ttaatactgg caaaagggcc ataccaccta aggccaccct 1320
cactctcagt gcaatccctc tcaaatctcc aatggcattt tccacagaac tagaacaaaa 1380
aacctcaaaa atttgcatgg aaacacaaat acctcactga cctgggctat actacaaagc 1440
tgcagtcatc aaaacggtat ggcactgaca ctccccccca aaaaagacat acatatcagt 1500
ggaacagaac agaaagccca gcaataaacc caagcaccta tgctcaatcc atccatgaca 1560
taggaggcaa gactattcaa cagagaaggg agagtcactt cactaagtgg tgctggggag 1620
ctggacagct ccatgtaaag aatgaaacca gaacactccc aaacgccaaa cacaccaaaa 1680
aaaaacaaaa aacaaaaaaa aaaaaataaa aaaaccctca aaacaaatga aactcctaaa 1740
cgtaagactg gatacctata actcacagag gaaaacaggc agaacgttct ttgacataaa 1800
tcacagcaac atcttatttg atccacctcc tggaataact acaataaaga caaaagtgga 1860
gttcccgtca cggctcagtg gtaaccaaat ctgactagga accatgaggt tgcgggttca 1920
atccctggcc ttgatcagtg ggttaaggat ccggcgttgc cgtcagctgt ggtgtaggtt 1980
gcagacgcgg ctcggatccc acgttgctgt ggctctggtg taggccgaca gctacagctc 2040
caattcgacc cctagcctgg gaacctccac atgccatggg tgcggccctg gaaaagacaa 2100
aaagacgggg aaaaaatgaa agaaagaaag aaggaaagaa ggaaaggagg aaagaagaaa 2160
gaaagaaaga aagaaagaaa gaaagaaaga aagaaagaca gacagacaaa agtaaaccaa 2220
tgagatctaa ttaaactcaa aagcttttga aaagcaaaag aaaccatttt aaaagagaaa 2280
aacaggagtt cccgtcctgg ctcaggggtt aacgaatctg actagcatcc atgaggaggc 2340
agatttgatc cctggcctca ctcagcaggt taaggatccg gcattgccat gagctgtgag 2400
ctgtggtgta ggccagcagc cgtagctcca attcaacccc tagcccggga acctccatat 2460
gccacaggtg gggccctaaa aaccaaaaaa gacaaaggaa aacaacccac agaatgggac 2520
aaaatctttg caaacaatgc agcccaccaa ggctcaatcc ccaaaatata caaacactct 2580
acaactcaac aacaacaaaa aacaaaccaa caaacaaccc aatcgataaa tgggcagaag 2640
acctaaatag acatttctcc aaagaagaca tacagatggc cagaagacac atgaaaaaat 2700
cctcaacagc actaattttt agggaaatgc aaatcaaaac tgcaatgagg caccacctca 2760
cactggtcag aatggccatc attaagagtc aactaacagc aaatgctgga gagggtgagg 2820
agaagaggga acccgccttc actgttggtg ggaatgcaac ttggtacaag cactgtggaa 2880
aacagtatgg aggaacctca gaaaactgaa cgtaaaacca cgattgaacc cagaaatctc 2940
acccctaggc ctgtatctcg atacgacttt cagtcaaaaa cttacatgca caactatgga 3000
ctttgcagaa gggttcaaaa tgggcaggac atgaaaacac tcaaacgccc atcaacagac 3060
gaacggatta agatgtggtt ctcacacaaa gtaagaacta cgtctcagcc gtaaaaaagg 3120
accaagtcac gccatttgca gcaacgtgga tggaactaga gactctcaca ctgagtgaag 3180
taagtcagaa agagaaagac agagaccaca tgataccact tatatgtgga atctaaaata 3240
cggcgcgatt gatcctgtgg acaaaacaga gacagagcat ggtcatggag agcagacttt 3300
gctttccagg gggagggaga gaagagattg acagggggtt tggagctggt agatgcaact 3360
gatcacattg aaaacgagta agtgatgggt cctactgggc agcacacgga acagtgcccg 3420
gcctcttgcg ttagaacgtg agagaggaag gagagtgtga aaagaaaaag aaggtaaatg 3480
tatgtacagc tgtacaaggg taattgaagg aacgttgtaa atcaactctg gttttaaaaa 3540
aaaaaaaaaa aatttaaaga aagaaaacgt tctccagagg cagaacgaga aggtggaacg 3600
gccgacaggt ctctgtcctg cagcggccgc tgacacgacc ccaggacagc ggaaatgaga 3660
cccaggctgc ctgtcgggca cacggcggcc gccccggcac cctggtgatc ctgtgcagca 3720
cgaggtgccc agtagagggg tgggcagggc agggcagggc agggcaggac ctggggacgc 3780
ggccgcagca ggtgggctcc agccaggaag gagccacgag tggggtgggg tctgctcgct 3840
gggctggagg cagggagggc acctcggctc caacatccca gccggggacc cggccagagg 3900
aaggggctgc gaggatgtct tccaagcatc tctttgctct tggaaccacg tggcgaagct 3960
ttctgaaagc agaccagact gcagcaccac ggtttctatt gtgaagggat ttttccagaa 4020
ggagtgggac cttgcgaacg gggatgtgga cacagggtgg cttctgatca agcccagggc 4080
cctgtgcagc caagtctcat ggtcacgccg tcccggccgg accagcctgc cccccacgcg 4140
gacccgggga aggcaggggt cccatgacca gcacgagaac gactgactcg ccttgacctc 4200
aagccacctc caggaccagg ggcagacggc ccggcaccac gaggaggagg cagagccccg 4260
ggcagggccc acttgccact tcacctcgcc agagagccgg gcagatggcg gcacgcgact 4320
cttggggcct gacggccccg agcccagacg ctctcggggc tttggccaga ctcgcagggc 4380
tgctgagcca agcagaggct acaaagctcc acgggcttcc aggcaaccgc tagagacacg 4440
tgggcacagc tcgcagagcc ggtgacccac gggccagatg ggaacctccc tcctgtgccc 4500
cctcaaggcg tctcccggaa cggtggcctc ccacggcgct ggacggggct cggggcaggc 4560
ccgaggcagc acggcgccca caccgtccac tggccgcttg gaaggattca gccaacacca 4620
ccccaggccc gctgcacagc cggggtgggg gctgagacgt ccctcagggg tccccagtcc 4680
cagcctgatg ctgaagttac aggacggccc aggggcgccc aggggacagg gggagctgcg 4740
gccctccacg aatgaggaca gagggtccct gacccccacg cacggccggc aggtctcggt 4800
ccacgcagag cagtgagcgg ctgcccgcca gcccgctctc ggccgggcac caccttcaca 4860
acccctggga actctgtccc cacgtgggca gcacgggcct gggtctgggc agcaggctgg 4920
gcccagccac acacgcgggg gtcacaagag gtgcccggtg gggtcgggca accaagggct 4980
cacactaggg gcctggcacc cgggctgcag taggccaggc ggcataatcc ccgtgggaca 5040
tagagaacca cgacgtcctg agttcccgca ccctccccac cgctcaccca ccccacacac 5100
ccacatgagc cgccagggca ctgtctggac tcccccaggc cctctgggac agaaagcaac 5160
cagaagaaaa gggaacttca ggaagcagcc gggccacccg gtttcaatcc cattcttagt 5220
gtgcagggct gtgggcagga aggtcgtgcc tccagggacc agacacccac ccgaggaagc 5280
agggctgcag gcacagagca cagacacaaa gagccacatg cacctggggc cagagcagga 5340
ggggcccgga gcccggggca gcaggggagc cacctcctcg gcccccacac tcggtgcgtg 5400
gggttcacga agaccagggg caggggcagc ggagggggga cgaggagggg agaccccaca 5460
gcagggctgc agccgaccca gcccagggaa cacagcctgc acgcgggtca tgtcgcccgc 5520
ccagcacagg gaccagggag ccctggcagg ggcacgccca cgccaacaga ggtggtgccc 5580
cagaggccag aggaggtcgg tggggccgcc aggcctctgc ggaacatgat gggctggggt 5640
cagaggcctg agggatctgc tcggccaggt tgctggaggc acagggctgg gcaggggctg 5700
aggacgaggc caggatggac aggtgggtct gggcggagga ctcagggaag agacggacac 5760
agcgcagggg acaaagaggt cacctggggt tgcagggtcc tgtcccggct gccggagccc 5820
gcttgagccc cagggcaggt atgaaagcag taactgtcgg gtcccgggga aggagccagg 5880
gccacgggca gcaggtgagc cgggagcaga gcaggcaggg cgggccgggc tcctgtgtgc 5940
ccagagctgg cagcacaggg actgagccta aagctccaca ggccgcagga gggctgacgg 6000
gagccagggg cctgagggca ggagcgggag ccaggggctg ggagctgggc gccagtgcag 6060
ctgagccagc aactagaggg agccagggac cagacaggct ccaagggtgg tcgcggcgag 6120
aagagggtga gctcagaagg gtcaggagcc cctccgggag gggaccaggt gggacagagg 6180
ctctgccagg gggacgctac ccagagaggg tgggcaccca gggctccggg aacaaaggcc 6240
agccctggga aagaaaggaa gccaggagtg gagctagaca aggctgaggg ttcgggggca 6300
ggaagagggg tggtgacact gaggcccagg agccccaggg aaaggggcag gtaggctgca 6360
ggtgagcagg gaaccgggag ggcggaaaag ctgtccttag agctgctggg aacacataga 6420
gctggtgcag gtgaggaggg gttgggaggg caagggggct gaacctgaag ctcctcggaa 6480
ctggtagagc ttgtgcagat gagcaggggc tgggagggca gggggcagcc ctgggaccac 6540
ctgagagctg tagatcttgg gcaggtgagc acaaactggt agggcagggg aagaacctgc 6600
agttcctggg agcaggagga gcttgtgcag gtgagcaggg gctggagggc agggggctaa 6660
acctggagct attgggaaga ggttaggctt gtgcaggcga gcagggggtg ggagggcgag 6720
ggtcagtcct gggagccctt tcgagccaat agagcccagg caggtgagca ggggcttggc 6780
gggcagggag catccctggg atgagtttgt gcaggtgagc agggggtggg agtgtaggga 6840
gcagtcctag caactcctgg gagctggtag agcttgggca ggtgaacagg ggctggaagt 6900
gcagggggca catctgggag gccctgggag caattagcgc tctggcaggt gagtaggggc 6960
tcggagggca gggagcagcc ctgggagctc cttggagcag gtagagcttg ggcaggtgag 7020
cagggggtgg gagggcaggg ggcagtccta gcaactcctg ggagcttgta gagcttgggc 7080
aggtgagaac gagctggtag ggcaggggaa tgaacctgga gttactgggt caggaggagc 7140
atgtgcaggt gagcaggggc tggagggcag ggggctaaac ctggagctat tgggaagagg 7200
ttaggcttgt gcaggcaagc agggggtggg agagcaaggg tcagtcctgg gagcccttgc 7260
gagccggtag agcccaggca ggtgagcagg ggctgggcgg gcagggagca gtcctagcaa 7320
ctcctgggag caggtagagc ttgtgcaggt gagcaggggg tgggagggta gggagcagtc 7380
ctgggaactc ctgcgagcag gtagagcttg tgcaggtggg caggggtggg agggcagggg 7440
gctgaacctg gagctcctca gaactggtag agcttgtgca gatgagcagt ggctgggagg 7500
gcagggggca gccctgggag caatagacct tgggcaggtg agaacgagct ggtagggcag 7560
tggaatgaac ctggagttac tgggtcaaga agagcttgtg caggcaagca ggggctgaag 7620
ggcagggggc taaacctgga gctattggga agaggttagg cttgtgcagg cgagcagggg 7680
gtgggagggc aagggtcagt cctgggagcc cttgcgagcc ggtagagccc aggcaggtga 7740
gcaggggctg ggagggcagg gagcatccct gggacctctt gggagcaggt agagcttgtg 7800
caggtgagca gggggtggga gggtagggag ccgtcctagc aactcctgaa tctggtagag 7860
cttgcggagg tgaacagggg ctgggagtgc agggggcagt cctgggagcc cctgggagta 7920
attagagctt gggcaggtga gcaggagctt ggagtctagg gggctaaact ggagctattg 7980
ggaagagttt aggcttgttc aggtgagcaa ggggtgggag tagagggggc attcctagga 8040
gctcccgcga gttggtcaat ctcgggcagg taagcagggg ctcagaggcc tggagcagcc 8100
ctgggaccat ctgggagcag ggcgagcttg ggcaggtgag ccgggccagg ggggatgcag 8160
gacagggcag gggcaacaga gtgggggtga gctcagggga gccccaggct cgagggaggg 8220
gccgatatag ggctagccag gctggaaagt gggctcctgg ggggaaggtc cccaggactg 8280
cgggggcagg ggcagggctg aacagacgcc atgggtcaca gggatcgggc caacgggcca 8340
taccctgttc cagcaaagtg agtggacatg ggacagagca gctggagtcc taagtgagaa 8400
cagcggcaca gggcagtgca catggtcggg gggtcgaggg gctcatctgg gcctgagctg 8460
gggaagcagg caatggctga acagaacagg ggggagagga ccggcccaac cgggcagggg 8520
cgcatggggt gctggcgccc cgtgggagag gaaggccagg ggcagggctc ggctgcagca 8580
gtgctgccag gcaggctggc agcgggaagg gcaggagcag agggagggct ctggcctcag 8640
caggcagctg ggaggcccag agctgggctg caggggccgg ggctctgggg aaagctgcct 8700
cgggtgagct cagggccaag ccaggagccc cggtggagga gggaccggtg ggcccagagg 8760
cccagatttg gagcctgggc cagggccgga gggatggcag gggaggggcc tcggaggaga 8820
ctacctgccc tcgcccaggg aaaggggcat gttggtgcca gggaccaacg cgcacgggcc 8880
ttgactgcag agctgaccca gaggaacggg gcctggagag caaacagcag gccaggacca 8940
ggggccagga gcagagcatg ggcagtgggt ggcagtgggt ggcagtgtcc ctgccaggct 9000
ggggaagcag gacggtggcc tcaggggacc agcagaagct ggccaggaac acaggccacc 9060
cgctggtcgg gccaggcacc cacaggggct ctgggccctg gcgggctctc atccaggcgg 9120
tcacccagct ctgaccaggc agctgcgccc agaacctgca gctgcaatgg cagcgagctg 9180
ggcggctggt ctgccgactt tctggaagca agtgggtgct gggcgcagcg gccccgctgt 9240
tctgagggcc cgattcgctg cccgccccac aaggaacaag gccctggcgg tcacgcagcc 9300
tcctctcttc cag 9313
<210> 5
<211> 337
<212> DNA
<213> Bos taurus
<400> 5
tccactaggg tggccaggca cagtcaccag agggggaggg ctcgggtgca ggggtgcggg 60
agggtggggg aggcagcggt gtttgtgtcc tcttgttttt ctctttcttc tcaagccccc 120
tgcacctcat cacctgctga aacatccaaa atagctctag gtggctactg agtcattgcg 180
agcacagccc aacccaggtg tcccagccag gctgctcttc tgagaatcgg gccccaaaac 240
cgagacctgg ccaggtgggc ctggggcctg ggcccggggc caaagcccag gggagtccta 300
cgggggcagt gagttcccca aggcctggag agggccc 337
<210> 6
<211> 246
<212> DNA
<213> Bos taurus
<400> 6
ccccaccccc taggcaggtg cgaggccctc tcagtttccc ccaggttact catttggggc 60
acactcagcc ttgcagggca tgcaaatggc tgtttgttcc acactgaaaa acatgtctaa 120
gcctctgtgg ttatttccag aaatagccta cgcccacgcc ccacctgcag ccccagctct 180
gaccctccag agtgccaggc tggcctggag ctcaggattc gggggaccct gcaccccctg 240
ccccag 246
<210> 7
<211> 145
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 7
Met Ser Trp Ala Pro Val Leu Leu Met Leu Phe Val Tyr Cys Thr Gly
1 5 10 15
Cys Gly Pro Gln Pro Val Leu His Gln Pro Pro Ala Met Ser Ser Ala
20 25 30
Leu Gly Thr Thr Ile Arg Leu Thr Cys Thr Leu Arg Asn Asp His Asp
35 40 45
Ile Gly Val Tyr Ser Val Tyr Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly His Pro
50 55 60
Pro Arg Phe Leu Leu Arg Tyr Phe Ser Gln Ser Asp Lys Ser Gln Gly
65 70 75 80
Pro Gln Val Pro Pro Arg Phe Ser Gly Ser Lys Asp Val Ala Arg Asn
85 90 95
Arg Gly Tyr Leu Ser Ile Ser Glu Leu Gln Pro Glu Asp Glu Ala Met
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Met Gly Ala Arg Ser Ser Glu Lys Glu Glu Arg Glu
115 120 125
Arg Glu Trp Glu Glu Glu Met Glu Pro Thr Ala Ala Arg Thr Arg Val
130 135 140
Pro
145
<210> 8
<211> 123
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 8
Met Ala Cys Arg Cys Leu Ser Phe Leu Leu Met Gly Thr Phe Leu Ser
1 5 10 15
Val Ser Gln Thr Val Leu Ala Gln Leu Asp Ala Leu Leu Val Phe Pro
20 25 30
Gly Gln Val Ala Gln Leu Ser Cys Thr Leu Ser Pro Gln His Val Thr
35 40 45
Ile Arg Asp Tyr Gly Val Ser Trp Tyr Gln Gln Arg Ala Gly Ser Ala
50 55 60
Pro Arg Tyr Leu Leu Tyr Tyr Arg Ser Glu Glu Asp His His Arg Pro
65 70 75 80
Ala Asp Ile Pro Asp Arg Phe Ser Ala Ala Lys Asp Glu Ala His Asn
85 90 95
Ala Cys Val Leu Thr Ile Ser Pro Val Gln Pro Glu Asp Asp Ala Asp
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ser Val Gly Tyr Gly Phe Ser Pro
115 120
<210> 9
<211> 177
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 9
gtcacatctg gactccccca ggccctctga gacagaaaac actcagaaga aaagggaact 60
tcaggaagca agtcgcgtca ccaggtttca ttcctgttct tagtcttcac agcactgggg 120
gaagggccct cacgcctcct gggactggtg accaagtccc agggagcagg gctgcag 177
<210> 10
<211> 476
<212> PRT
<213> Bos taurus
<400> 10
Glu Gly Glu Ser His Pro Arg Val Phe Pro Leu Val Ser Cys Val Ser
1 5 10 15
Ser Pro Ser Asp Glu Ser Thr Val Ala Leu Gly Cys Leu Ala Arg Asp
20 25 30
Phe Val Pro Asn Ser Val Ser Phe Ser Trp Lys Phe Asn Asn Ser Thr
35 40 45
Val Ser Ser Glu Arg Phe Trp Thr Phe Pro Glu Val Leu Arg Asp Gly
50 55 60
Leu Trp Ser Ala Ser Ser Gln Val Val Leu Pro Ser Ser Ser Ala Phe
65 70 75 80
Gln Gly Pro Asp Asp Tyr Leu Val Cys Glu Val Gln His Pro Lys Gly
85 90 95
Gly Lys Thr Val Gly Thr Val Arg Val Ile Ala Thr Lys Ala Glu Val
100 105 110
Leu Ser Pro Val Val Ser Val Phe Val Pro Pro Arg Asn Ser Leu Ser
115 120 125
Gly Asp Gly Asn Ser Lys Ser Ser Leu Ile Cys Gln Ala Thr Asp Phe
130 135 140
Ser Pro Lys Gln Ile Ser Leu Ser Trp Phe Arg Asp Gly Lys Arg Ile
145 150 155 160
Val Ser Gly Ile Ser Glu Gly Gln Val Glu Thr Val Gln Ser Ser Pro
165 170 175
Ile Thr Phe Arg Ala Tyr Ser Met Leu Thr Ile Thr Glu Arg Asp Trp
180 185 190
Leu Ser Gln Asn Val Tyr Thr Cys Gln Val Glu His Asn Lys Glu Thr
195 200 205
Phe Gln Lys Asn Val Ser Ser Ser Cys Asp Val Ala Pro Pro Ser Pro
210 215 220
Ile Gly Val Phe Thr Ile Pro Pro Ser Phe Ala Asp Ile Phe Leu Thr
225 230 235 240
Lys Ser Ala Lys Leu Ser Cys Leu Val Thr Asn Leu Ala Ser Tyr Asp
245 250 255
Gly Leu Asn Ile Ser Trp Ser Arg Gln Asn Gly Lys Ala Leu Glu Thr
260 265 270
His Thr Tyr Phe Glu Arg His Leu Asn Asp Thr Phe Ser Ala Arg Gly
275 280 285
Glu Ala Ser Val Cys Ser Glu Asp Trp Glu Ser Gly Glu Glu Phe Thr
290 295 300
Cys Thr Val Ala His Ser Asp Leu Pro Phe Pro Glu Lys Asn Ala Val
305 310 315 320
Ser Lys Pro Lys Asp Val Ala Met Lys Pro Pro Ser Val Tyr Leu Leu
325 330 335
Pro Pro Thr Arg Glu Gln Leu Ser Leu Arg Glu Ser Ala Ser Val Thr
340 345 350
Cys Leu Val Lys Gly Phe Ala Pro Ala Asp Val Phe Val Gln Trp Leu
355 360 365
Gln Arg Gly Glu Pro Val Thr Lys Ser Lys Tyr Val Thr Ser Ser Pro
370 375 380
Ala Pro Glu Pro Gln Asp Pro Ser Val Tyr Phe Val His Ser Ile Leu
385 390 395 400
Thr Val Ala Glu Glu Asp Trp Ser Lys Gly Glu Thr Tyr Thr Cys Val
405 410 415
Val Gly His Glu Ala Leu Pro His Met Val Thr Glu Arg Thr Val Asp
420 425 430
Lys Ser Thr Glu Gly Glu Val Ser Ala Glu Glu Glu Gly Phe Glu Asn
435 440 445
Leu Asn Thr Met Ala Ser Thr Phe Ile Val Leu Phe Leu Leu Ser Leu
450 455 460
Phe Tyr Ser Thr Thr Val Thr Leu Phe Lys Val Lys
465 470 475
<210> 11
<211> 471
<212> PRT
<213> Equus ferus
<400> 11
Glu Ser Thr Lys Thr Pro Asp Leu Phe Pro Leu Val Ser Cys Gly Pro
1 5 10 15
Ser Leu Asp Glu Ser Leu Val Ala Val Gly Cys Leu Ala Arg Asp Phe
20 25 30
Leu Pro Asn Val Ile Thr Phe Ser Trp Asn Tyr Gln Asn Asn Thr Val
35 40 45
Val Arg Ser Gln Asp Ile Lys Asn Phe Pro Ser Val Leu Arg Glu Gly
50 55 60
Lys Tyr Thr Ala Ser Ser Gln Val Leu Leu Pro Ser Gly Asp Val Pro
65 70 75 80
Leu Val Cys Thr Val Asn His Ser Asn Gly Asn Lys Lys Val Glu Val
85 90 95
Arg Pro Gln Val Leu Ile Gln Asp Glu Ser Pro Asn Val Thr Val Phe
100 105 110
Ile Pro Pro Arg Asp Ala Phe Thr Gly Pro Gly Gln Arg Thr Ser Arg
115 120 125
Leu Val Cys Gln Ala Thr Gly Phe Ser Pro Lys Glu Ile Ser Val Ser
130 135 140
Trp Leu Arg Asp Gly Lys Pro Val Glu Ser Gly Phe Thr Thr Glu Glu
145 150 155 160
Val Gln Pro Gln Asn Lys Glu Ser Trp Pro Val Thr Tyr Lys Val Thr
165 170 175
Ser Met Leu Thr Ile Thr Glu Ser Asp Trp Leu Asn Gln Lys Val Phe
180 185 190
Thr Cys His Val Glu His Gln Gln Gly Val Phe Gln Lys Asn Val Ser
195 200 205
Ser Met Cys Ser Pro Asn Ser Pro Val Pro Ile Lys Ile Phe Ala Ile
210 215 220
Pro Pro Ser Phe Ala Gly Ile Phe Leu Thr Lys Ser Ala Lys Leu Ser
225 230 235 240
Cys Gln Val Thr Asn Leu Gly Thr Tyr Asp Ser Leu Ser Ile Ser Trp
245 250 255
Thr Arg Gln Asn Gly Glu Ile Leu Lys Thr His Thr Asn Ile Ser Glu
260 265 270
Ser His Pro Asn Gly Thr Phe Ser Ala Leu Gly Glu Ala Thr Ile Cys
275 280 285
Val Glu Asp Trp Glu Ser Gly Asp Asp Tyr Ile Cys Thr Val Thr His
290 295 300
Thr Asp Leu Pro Phe Pro Leu Lys Gln Ala Ile Ser Arg Pro Asp Ala
305 310 315 320
Val Ala Lys His Pro Pro Ser Val Tyr Val Leu Pro Pro Thr Arg Glu
325 330 335
Gln Leu Ser Leu Arg Glu Ser Ala Ser Val Thr Cys Leu Val Lys Gly
340 345 350
Phe Ser Pro Pro Asp Val Phe Val Gln Trp Leu Gln Lys Gly Gln Pro
355 360 365
Leu Ser Ser Asp Lys Tyr Val Thr Ser Ala Pro Met Pro Glu Pro Gln
370 375 380
Ala Pro Gly Leu Tyr Phe Val His Ser Ile Leu Thr Val Ser Glu Glu
385 390 395 400
Asp Trp Ser Ser Gly Glu Thr Tyr Thr Cys Val Val Gly His Glu Ala
405 410 415
Leu Pro His Val Val Thr Glu Arg Thr Val Asp Lys Ser Thr Glu Gly
420 425 430
Glu Val Ser Ala Glu Glu Glu Gly Phe Glu Asn Leu Ser Ala Met Ala
435 440 445
Ser Thr Phe Ile Val Leu Phe Leu Leu Ser Leu Phe Tyr Ser Thr Thr
450 455 460
Val Thr Leu Phe Lys Val Lys
465 470
<210> 12
<211> 476
<212> PRT
<213> Ovis aries
<400> 12
Glu Ser Glu Ser His Pro Lys Val Phe Pro Leu Val Ser Cys Val Ser
1 5 10 15
Ser Pro Ser Asp Glu Asn Thr Val Ala Leu Gly Cys Leu Ala Arg Asp
20 25 30
Phe Val Pro Asn Ser Val Ser Phe Ser Trp Lys Phe Asn Asn Ser Thr
35 40 45
Val Ser Ser Glu Arg Phe Trp Thr Phe Pro Glu Val Leu Arg Asp Gly
50 55 60
Leu Trp Ser Ala Ser Ser Gln Val Ala Leu His Ser Ser Ser Thr Phe
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Claims (47)
- 완전한 사람 또는 실질적으로 사람 면역글로불린의 집단을 포함하는 유제류-유래된 다클론성 면역글로불린 조성물로서,
상기 완전한 사람 또는 실질적으로 사람 면역글로불린의 집단은 사람 흉선세포, T 세포, B 세포, 및/또는 단핵구에 특이적으로 결합하는, 조성물. - 제1항에 있어서, 상기 조성물은 CDC 검정에서 적어도 대략 기준품만큼 효능이 있는, 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물은 CDC 검정에서 기준품보다 적어도 약 10% 더 효능이 있는, 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 CD8+ 세포 사멸 검정에서 기준품보다 적어도 약 10% 더 효능이 있는, 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 CD4+ 세포 세포자멸사 검정에서 기준품보다 적어도 약 10% 더 적은, 조성물.
- 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기준품은 토끼-유래된 ATG, 임의로 티모글로불린인, 조성물.
- 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기준품은 말-유래된 ATG, 임의로 ATGAM인, 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 상기 조성물 내의 전체 면역글로불린의 질량 기준으로 적어도 2%의 완전한 사람 또는 실질적으로 사람 면역글로불린을 포함하는, 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유제류는 소인, 조성물.
- 유전자이식 유제류를 사람 흉선세포로 면역화함으로써 생성된 조성물로서, 상기 조성물은 완전한 사람 또는 실질적으로 사람 면역글로불린의 집단을 포함하고, 상기 완전한 사람 또는 실질적으로 사람 면역글로불린의 집단은 사람 흉선세포, T 세포, B 세포, 및/또는 단핵구에 특이적으로 결합하는, 조성물.
- 제10항에 있어서, 상기 조성물은 CDC 검정에서 적어도 대략 기준품만큼 효능이 있는, 조성물.
- 제10항에 있어서, 상기 조성물은 CDC 검정에서 기준품보다 적어도 약 10% 더 효능이 있는, 조성물.
- 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 CD8+ 세포 사멸 검정에서 기준품보다 적어도 약 10% 더 효능이 있는, 조성물.
- 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 CD4+ 세포 세포자멸사 검정에서 기준품보다 적어도 약 10% 더 적은, 조성물.
- 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기준품은 토끼-유래된 ATG, 임의로 티모글로불린인, 조성물.
- 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기준품은 말-유래된 ATG, 임의로 ATGAM인, 조성물.
- 제10항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 상기 조성물 내의 전체 면역글로불린의 질량 기준으로 적어도 2%의 완전한 사람 또는 실질적으로 사람 면역글로불린을 포함하는, 조성물.
- 제10항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유제류는 소인, 조성물.
- 제10항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유전자이식 유제류의 게놈은 사람 면역글로불린 유전자좌를 포함하는, 조성물.
- 제10항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유전자이식 유제류는 3회, 4회, 5회 또는 그 이상 면역화되는, 조성물
- 제10항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 완전한 사람 또는 실질적으로 사람 면역글로불린의 집단은 면역화 후에 유전자이식 유제류의 혈청으로부터 정제되는, 조성물.
- 항-흉선세포 글로불린 (ATG)의 생성 방법으로서, 상기 방법은 사람 흉선세포를 유전자이식 유제류에 투여함을 포함하며, 상기 유전자이식 유제류는 사람 면역글로불린 유전자좌를 포함하는 게놈 또는 사람 면역글로불린 유전자좌를 포함하는 인공 염색체를 포함하며, 상기 유전자이식 유제류는 사람 항-흉선세포 글로불린 (ATG)을 생성하는, 방법.
- 제22항에 있어서, 상기 흉선세포를 3회, 4회, 5회, 또는 그 이상 투여함을 포함하는, 방법.
- 제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 유전자이식 유제류로부터 혈청 또는 혈장을 수집함을 포함하는, 방법.
- 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혈청 또는 혈장은 완전한 사람 면역글로불린의 집단을 포함하는, 방법.
- 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 완전한 사람 면역글로불린의 집단은 CDC 검정에서 기준품보다 적어도 약 10% 더 효능이 있는, 방법.
- 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 완전한 사람 면역글로불린의 집단은 CD8+ 세포 사멸 검정에서 기준품보다 적어도 약 10% 더 효능이 있는, 방법.
- 제22항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 완전한 사람 면역글로불린의 집단은 CD4+ 세포 세포자멸사 검정에서 기준품보다 적어도 약 10% 더 적은, 방법.
- 제25항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사람 다클론성 면역글로불린 사람 흉선세포, T 세포, B 세포, 및/또는 단핵구에 특이적으로 결합하는, 방법.
- 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기준품은 토끼-유래된 ATG, 임의로 티모글로불린인, 방법.
- 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기준품은 말-유래된 ATG, 임의로 ATGAM인, 방법.
- 항-흉선세포 글로불린 (ATG) 치료를 필요로 하는 피험자에게 항-흉선세포 글로불린 (ATG) 치료를 제공하는 방법으로서,
i) 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 조성물;
ii) 제10항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 조성물; 또는
iii) 제22항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따라 생성된 조성물
을 상기 피험자에게 투여함을 포함하며, 상기 방법은 유효량의 항-흉선세포 글로불린 (ATG)을 상기 피험자에게 제공하는, 방법. - 제32항에 있어서, 상기 피험자는 1형 당뇨병을 앓고 있는, 방법.
- 제32항에 있어서, 상기 피험자는 장기 이식 수용자인, 방법.
- 제32항에 있어서, 상기 피험자는 이식편-대-숙주 질환을 앓고 있거나 이식편-대-숙주 질환의 위험이 있는, 방법.
- 제32항에 있어서, 상기 피험자는 줄기 세포 이식 수용자인, 방법.
- 완전한 사람 또는 실질적으로 사람 면역글로불린의 집단, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물로서,
상기 완전한 사람 또는 실질적으로 사람 면역글로불린의 집단은 사람 흉선세포, T 세포, B 세포, 및/또는 단핵구에 특이적으로 결합하는, 약제학적 조성물. - 제37항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 CDC 검정에서 적어도 대략 기준품만큼 효능이 있는, 약제학적 조성물.
- 제37항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 CDC 검정에서 기준품보다 적어도 약 10% 더 효능이 있는, 약제학적 조성물.
- 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 CD8+ 세포 사멸 검정에서 기준품보다 적어도 약 10% 더 효능이 있는, 약제학적 조성물.
- 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 CD4+ 세포 세포자멸사 검정에서 기준품보다 적어도 약 10% 더 적은, 약제학적 조성물.
- 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기준품은 토끼-유래된 ATG, 임의로 티모글로불린인, 약제학적 조성물.
- 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기준품은 말-유래된 ATG, 임의로 ATGAM인, 약제학적 조성물.
- 제37항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은, 상기 약제학적 조성물 내의 전체 면역글로불린의 질량을 기준으로 적어도 2%의 완전한 사람 또는 실질적으로 사람 면역글로불린을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제35항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 적어도 약 0.5mg/mL, 적어도 약 1mg/mL, 적어도 약 50mg/mL, 적어도 약 100mg/mL, 또는 적어도 약 1,000mg/mL의 완전한 사람 또는 실질적으로 사람 면역글로불린을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제35항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 완전한 사람 또는 실질적으로 사람 면역글로불린은 유제류에서 생성되는, 약제학적 조성물.
- 제35항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유제류는 소인, 약제학적 조성물.
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