KR102159163B1 - 유전자삽입 동물에서 인간 항체의 제조를 위한 복합 염색체 조작 - Google Patents
유전자삽입 동물에서 인간 항체의 제조를 위한 복합 염색체 조작 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 인간 IgG1 서브클래스 우세를 가지며 혈청 중 >10g/L까지의 완전 인간 IgG의 고생산성 유전자삽입 동물에 의한 인간 항체의 대규모 제조에 관한 것이다. 본 발명은 또한 비-쥐과 포유류종에서 복잡한 유전적 연구를 위한 복합 염색체 조작의 타당성을 뒷받침한다.
Description
본 출원은 2012. 8. 3.에 출원된 U.S. 특허 가출원 일련 번호 61/679,288을 우선권으로 주장하며, 그 내용이 참조로 포함된다.
본건과 함께 제출되는 서열 목록은 그 전문이 참조로 포함된다.
특정 항원의 면역화를 이용하거나 이용하지 않고 공여 인간 혈장에서 수득되는, 정맥내 면역글로불린(IVIG)으로도 알려져 있는 인간 항체는 수년간 치료적으로 이용되어 왔다. 그러나 주로 제어할 수 없는 인간 모집단으로부터의 기증의 자발적인 성질로 인해, 인간 혈장 유래 IVIG는 또한 상당한 어려움과 제약을 수반하였다. 특히, 인간에서의 면역 관용으로 인해, 암 세포와 같은 인간 기원 항원에 대한 인간 혈장 유래 IVIG를 강력히 생성하기 어렵다. 따라서 인간 항체를 수득하기 위한 개선된 시스템이 필요하다.
하나의 측면에서, 본 발명은
(a) 하나 이상의 인간 항체 중쇄(여기서, 항체 중쇄를 인코딩하는 각각의 유전자는 클래스 전환 조절 요소에 작동가능하게 연결됨);
(b) 하나 이상의 인간 항체 경쇄; 및
(c) 하나 이상의 인간 항체 대리 경쇄, 및/또는 유제류-유래 IgM 중쇄 불변 영역을 인코딩하는 유전자를 포함하는 인간 인공 염색체(HAC) 벡터를 제공하며, 여기서 상기 하나 이상의 인간 항체 중쇄를 인코딩하는 유전자의 적어도 하나의 클래스 전환 조절 요소는 유제류-유래 클래스 전환 조절 요소로 대체된다.
하나의 구현예에서, 하나 이상의 인간 항체 중쇄는 인간 IgG 항체 중쇄를 포함한다. 또 다른 구현예에서, IgG 중쇄는 IgG1 항체 중쇄를 포함한다. 추가 구현예에서, 하나 이상의 인간 항체 중쇄는 인간 IgA 항체 중쇄를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 인간 항체 중쇄는 인간 IgM 항체 중쇄를 포함한다. 추가 구현예에서, 하나 이상의 인간 항체 중쇄는 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, IgE 및 IgD 인간 항체 중쇄를 포함한다.
하나의 구현예에서, HAC 벡터는 유제류-유래 IgM 중쇄 불변 영역을 인코딩하는 유전자를 포함하며, 여기서 유제류-유래 IgM 중쇄 불변 영역은 인간 IgM 중쇄 가변 영역과의 키메라로 발현된다. 또 다른 구현예에서, 유제류-유래 IgM 중쇄 불변 영역은 소-유래 IgM 중쇄 불변 영역이다.
추가 구현예에서, 하나 이상의 인간 항체 중쇄는 인간 IgG 항체 중쇄를 포함하며, 여기서 인간 IgG 항체 중쇄의 불변 영역의 막통과 도메인 및 세포내 도메인은 유제류-유래 IgG 항체 중쇄 불변 영역의 막통과 도메인 및 세포내 도메인으로 대체된다. 또 다른 구현예에서, 인간 IgG 항체 중쇄는 인간 IgG1 항체 중쇄를 포함한다. 추가 구현예에서, 유제류-유래 IgG 항체 중쇄 불변 영역은 소-유래 IgG 항체 중쇄 불변 영역을 포함한다.
하나의 구현예에서, 유제류-유래 클래스 전환 조절 요소는 I-S 클래스 전환 조절 요소를 포함한다. 또 다른 구현예에서, I-S 클래스 전환 조절 요소는 I 1-S 1을 포함한다. 추가 구현예에서, 하나 이상의 인간 항체 중쇄를 인코딩하는 유전자의 각각의 클래스 전환 조절 요소는 유제류-유래 클래스 전환 조절 요소로 대체된다. 또 다른 구현예에서, 유제류-유래 클래스 전환 조절 요소(들)는 소-유래 클래스 전환 조절 요소이다.
하나의 구현예에서, HAC 벡터는 VpreB1, VpreB3 및 λ5 인간 항체 대리 경쇄로 이루어진 군에서 선택되는 인간 항체 대리 경쇄를 인코딩하는 하나 이상의 유전자를 포함한다.
또 다른 구현예에서, HAC는 하나 이상의 인간 항체 중쇄를 인코딩하는 하나 이상의 유전자에 작동가능하게 연결된 유제류-유래 인핸서를 추가로 포함한다. 하나의 구현예에서, 인핸서는 3'Eα 인핸서를 포함한다.
두 번째 측면에서, 본 발명은 본 발명의 첫 번째 측면의 임의의 구현예 또는 구현예들의 조합에 따른 HAC 벡터를 포함하는 유전자삽입 유제류를 제공한다. 하나의 구현예에서, 유전자삽입 유제류는 유전자삽입 소이다.
세 번째 측면에서, 본 발명은
(a) 하나 이상의 인간 항체 중쇄(여기서 항체 중쇄를 인코딩하는 각각의 유전자는 클래스 전환 조절 요소에 작동가능하게 연결됨);
(b) 하나 이상의 인간 항체 경쇄; 및
(c) 하나 이상의 인간 항체 대리 경쇄, 및/또는 유제류-유래 IgM 중쇄 불변 영역을 인코딩하는 그의 게놈 내로 통합된 유전자를 포함하는 유전자삽입 유제류를 제공하며, 여기서 하나 이상의 인간 항체 중쇄를 인코딩하는 유전자의 적어도 하나의 클래스 전환 조절 요소는 유제류-유래 클래스 전환 조절 요소로 대체된다.
본 발명의 이러한 세 번째 측면의 유전자삽입 유제류는 본 발명의 첫 번째 측면의 HAC에 대해 기재된 바와 같은 유전자, 클래스 전환 조절 요소, 및/또는 인핸서의 임의의 구현예 또는 구현예들의 조합을 포함할 수 있지만, 유전자, 클래스 전환 조절 요소, 및/또는 인핸서는 그의 게놈 내로 통합된다.
네 번째 측면에서, 본 발명은
(a) 유제류의 혈청 또는 혈장 중 표적 항원에 특이적인 인간 항체를 제조하고 축적하기 위해 본 발명의 두 번째 및 세 번째 측면의 임의의 구현예 또는 구현예들의 조합의 유전자삽입 유제류에 대해 표적 항원을 투여하고,
(b) 유제류의 혈청 또는 혈장에서 표적 항원에 특이적인 인간 항체를 회수하는 것을 포함하는, 인간 항체의 제조 방법을 제공한다.
하나의 구현예에서, 회수는
(i) 유전자삽입 유제류에서 림프구를 단리하고,
(ii) 림프구에서 인간 모노클로날 항체 제조 하이브리도마를 생성하고,
(iii) 하이브리도마에서 표적 항원에 특이적인 인간 모노클로날 항체를 회수하는 것을 포함한다.
추가 구현예에서, 유전자삽입 유제류로부터의 림프구는 유전자삽입 유제류의 림프절에서 단리된다. 추가 구현예에서, 유전자삽입 유제류는 표적 항원으로 과면역화된다.
다섯 번째 측면에서, 본 발명은 본 발명의 네 번째 측면의 임의의 구현예 또는 구현예들의 조합의 방법에 의해 제조되는 인간 항체를 포함하는 조성물을 제공한다.
도 1은 소 IGLJ - IGLC 유전자 클러스터의 구조 및 그 클러스터 결실 전략을 나타낸다. (A) 소 IGLJ - IGLC 유전자 클러스터의 게놈 구조. (B) 표적화 벡터의 구조 및 클러스터 결실 전략. 플라스미드 pCλ1CAGzeoPuroloxPDT는 각각 긴 팔 및 짧은 팔로서 9.9kb 및 3.1kb 게놈 DNA, loxP 서열, CAG 프로모터-유도 제오신-내성 유전자(zeo), DT-A 및 프로모터-없는 퓨로마이신-내성 유전자(puro)로 이루어진 IGLJ1 유전자의 5' 밖에 loxP 부위를 배치하기 위한 첫 번째 녹아웃(KO) 벡터였다. 플라스미드 pCλ5CAGloxPneoDT는 각각 긴 팔 및 짧은 팔로서 8.7kb 및 1.5kb 게놈 DNA, loxP 서열, 닭 β-액틴 프로모터-유도 네오마이신-내성 유전자(neo), DT -A, SV40 폴리A 및 CAG 프로모터로 이루어진 IGLC5 유전자의 3' 밖에 또 다른 loxP 부위를 배치하기 위한 두 번째 KO 벡터였다. 두 번째 KO 벡터를 Cre-발현 플라스미드와 공-전달감염시켜 클러스터 결실을 일으켰으며, 이는 CAG 프로모터-유도 puro 유전자를 재구성한다.
도 2는 웅성 및 자성 소 IGHM -/- IGHML1 -/- IGL -/- (삼중 녹아웃, "TKO") 세포주의 생성을 나타낸다. (A) TKO 세포주를 구축하기 위한 교배 혈통. 웅성 세포주 6939 및 자성 세포주 3427을 순차적으로 표적화하여 첫 번째 교배 라운드를 위해 각각 IGHM -/+ IGHML1 -/- 및 IGHM -/- 동물을 수득하여, 웅성 및 자성 IGHM -/- IGHML1 -/+ 세포주를 모두 생성하였다. 이들 세포주를 클러스터 결실시켜 두 번째 교배 라운드를 위해 IGHM -/- IGHML1 -/+ IGL -/+ 동물을 생성하였고, 이는 웅성 및 자성 TKO 세포주의 구축으로 이어졌다. (B) 웅성 및 자성 IGHM -/- IGHML1 -/+ 세포주의 생성. 세포주 6939에서 유래된 웅성 세포주 IGHM -/+ IGHML1 -/-에서, 표적화 벡터 pBCμΔNKOneo, pBCμΔKOpuro 및 pbCμAYKObsr 각각에 의해 두 IGHML1 대립유전자 U 및 u, 그리고 하나의 IGHM 대립유전자 AY를 녹아웃시켰다. 세포주 3427 유래의 자성 세포주 IGHM -/-에서, 표적화 벡터 pbCμAYKObsr 및 pbCμ7AYJKOhyg 각각에 의해 두 IGHM 대립유전자 10AY 및 7AYJ를 녹아웃시켰다. 웅성 IGHM -/+ IGHML1 -/- 및 자성 IGHM -/- 동물 간의 교배 후, 각각의 태아를 게놈 PCR(AYKObsr-F2R2, ayKOhyg-F2R2, Neo-F2R2 또는 Puro-F2R2)하여 유전형 IGHM -/- IGHML1 -/+를 확인하고, 웅성 및 자성 세포주 J481 및 H412를 각각 구축하였다. H412에 대해 AYKObsr-F2R2를 이용한 게놈 PCR에서, 서열 분석을 수행하여 두 대립유전자 AY 및 10AY가 손상되었음을 확인하였다. (C) 세포주 J481에서 표적화 벡터 pCλ1CAGzeoPuroloxPDT에 의한 IGLJ1 유전자의 5' 밖 loxP 서열의 통합. 상동성 재조합의 발생을 양성 PCR로 게놈 PCR, CL1puro-F2F2에 의해 확인하였다. 또한, 야생형 대립유전자로부터만 증폭될 수 있으므로, 음성 PCR, R-F2 x R-R1을 수행하여 상동성 재조합을 이중 확인하였다; J481은 이를 대립유전자 A 및 D 모두에서 증폭시켜 이중 피크(대립유전자 A에 대해 T 및 대립유전자 D에 대해 G)를 나타내었다. 콜로니 27은 "G"만을 나타내어 대립유전자 A가 특이적으로 녹아웃되었음을 나타낸 반면, 콜로니 22는 "T"만을 나타내어 대립유전자 D가 특이적으로 녹아웃되었음을 나타내었다. 콜로니 27에서, 태아 세포주 K655-1이 구축되었으며, 이는 CL1puro-F2R2에 양성이었다. (D) 세포주 K655-1에서 표적화 벡터 pCλ5(A)CAGloxPneoDT에 의한 IGLC5 유전자의 3' 밖 loxP 서열의 통합. 상동성 재조합의 발생을 양성 PCR로 게놈 PCR, CL5CAG-F2F2에 의해 확인하였다. 또한, 클러스터 결실에 의해 유도된 CAG 프로모터-유도 puro 유전자의 재구성도 게놈 PCR, CAGpuro-F3R3으로 확인하였다. 세포주 G054를 이용하여 교배용 송아지를 생성하였다. (E) 웅성 및 자성 IGHM -/- IGHML1 -/- IGL -/- (TKO) 세포주의 생성. 웅성 및 자성 IGHM -/- IGHML1 -/+ IGL -/+ 동물을 두 번째 교배 라운드를 거쳤다. 각각의 태아를 일련의 게놈 PCR, L001-F1 x L002 x R2(IGLC 유전자를 증폭하기 위해), BCμ-f2r2(IGHM 또는 IGHML1 불변 영역 유전자를 증폭하기 위해), 클러스터 결실-특이적 CAGpuro-F3R3 및 BCμKO-F14R14(표적화된 IGHM 또는 IGHML1 유전자를 증폭하기 위해)로 검사하였다. 5가지 태아 세포주 E024A-2, A596A-1, A332A, C970 및 A114A를 표에 나타낸 바와 같이 유전형 분석하여 IGHM -/- IGHML1 -/- IGL -/- 임을 증명하였다.
도 3은 KcHACΔ 및 cKSL-HACΔ 벡터의 개념 및 구축을 나타낸다. (A) KcHACΔ 및 cKSL-HACΔ 벡터의 구조. KcHACΔ 벡터는 hIGHM 유전자 불변 영역의 일부인 CH1 내지 TM 도메인이 소-기원 서열로 소화된(bovinized) 원 κHAC의 유도체이다. 상기 개질로 인해, KcHACΔ 벡터는 전-B/B 세포 표면 상에 소화된 키메라 IgM{cIgM(CH1)} 단백질을 발현한다. 소화 CH1 도메인을 통해, cIgM(CH1)은 소 대리 경쇄(bSLC)/경쇄(bLC)과 더 잘 페어링한다. 또한, 소화 TM1-TM2 도메인은 더 우수한 전-BCR/BCR 신호전달을 위해 소 Ig-α/β 복합체(bIg-α/β)와 더 효율적으로 상호작용한다. cKSL-HACΔ 벡터는 전체 인간 IGL 및 대리 경쇄(hVPREB1 및 hIGLL1) 유전자위를 함유하는 세 상이한 인간 염색체(hChr) 단편 hChr14(14D), hChr2 및 hChr22로 이루어진다. 상기 벡터에서, hIGHM 유전자 불변 영역의 일부인 CH2 내지 TM 도메인이 소화되어 cIgM(CH2) 단백질을 발현한다. 전-B 세포 단계에서, 상기 cIgM(CH2)은 인간 대리 경쇄(hSLC, hVPREB1/hIGLL1)과 우선적으로 페어링하여 인간 전-BCR을 모사할 수 있지만, 소화 TM1-TM2 도메인이 전-BCR 신호 전달을 위해 bIg-α/β와 더 우수하게 상호작용한다. (B) 닭 DT40 세포에서 cKSL-HACΔ 벡터의 구축. hChr22 단편이 hChr2 단편으로 전위된 SLKH 단편을 함유하는 DT40 클론 SLKH18이 cIgM(CH2)-소화 14D 벡터를 보유하는 또 다른 DT40 클론 CH2D4와 융합되어 DT40 하이브리드 클론 cKSLD22를 생성하였다. 두 hChr 단편의 존재를 인간 COT1 DNA 형광 원 위치 혼성화(FISH)에 의해 확인하였다. Cre-발현 플라스미드를 도입함으로써, 두 hChr 단편 간 염색체 전위를 유도하여 cKSL-HACΔ 벡터를 생성하였다. 3색-FISH는 cKSL-HACΔ 벡터 상 hIGH, hIGK 및 hIGL 유전자위의 존재를 시사한다. (C) 닭 DT40 세포에서 KcHACΔ 벡터의 구축.
도 4는 κHAC, cKSL-HACΔ 및 KcHAC IGHM -/- IGHML1 -/- 이중 녹아웃(DKO) 송아지의 특징분석을 나타낸다. (A) 신생아 단계에 일련의 HAC/DKO 송아지로부터의 말초 혈액 단핵구(PBMCs)의 대표적인 유세포측정 분석. IgM 검출을 위해, 항-hIgM 또는 항-bIgM 항체를 κHAC 및 cKSL-HACΔ/DKO 송아지에 대해 또는 KcHAC/DKO 송아지에 대해 각각 이용하였다. 좌측부터 우측 패널은 PBMC가 IgM 단독, IgM/bCD21, IgM/bIgλ, IgM/bIgκ 및 IgM/hIgκ로 염색되었다. 각각의 진한 숫자는 Q1(IgM 단독) 또는 Q2(IgM/bCD21, IgM/bIgλ, IgM/bIgκ 및 IgM/hIgκ)인 세포의 백분율을 나타낸다. NA; 해당되지 않음(당시에 항-bIgκ 항체를 이용할 수 없었기 때문). (B,C) 일련의 5-6월령 HAC/DKO 송아지에서 (B) 총 hIgG(㎍/ml) 및 (C) 완전 hIgG/hIgκ(㎍/ml)의 혈청 농도. n, 각 유전형에 대해 분석된 동물의 수. 각각의 유전형에 대해, 최소, 제1 사분위, 중앙값, 제3 사분위 및 최대 값을 계산하고, 각각의 그래프에 도시하였다. 소 468의 값은 단속 원으로 나타내었다. (D,E) 일련의 5-6월령 HAC/DKO 송아지에서 혈청의 (D) 완전 hIgG/hIgκ(%)/총 hIgG 및 (E) hIgG1/hIgG2 비. n, 각 유전형에 대해 분석된 동물의 수. 각각의 유전형에 대해, 최소, 제1 사분위, 중앙값, 제3 사분위 및 최대 값을 계산하고, 왼쪽 그래프에 도시하였다.
도 5는 isHAC(isKcHACΔ) 및 istHAC의 구축을 나타낸다. cKSL-HACΔ 또는 KcHACΔ 벡터에서, hIγ1-hSγ1 클래스 전환 조절 요소가 소화되어 isHAC 또는 isKcHACΔ 벡터를 각각 구축하였다. istHAC 벡터는 hIGHG1 유전자 막통과/세포질 도메인도 소화된 isHAC 벡터의 유도체이다.
도 6은 isHAC/TKO, istHAC/TKO 및 isKcHACΔ/TKO 송아지의 특징분석을 나타낸다. (A) HAC/TKO 송아지에서 bIGL 발현의 부재. 신생아 단계의 5마리 KcHACΔ/TKO 송아지(소 1-5)의 PBMC를 RT-PCR하여 bIGL 발현의 부재를 확인하였다. 프라이머 페어 bIgL-Ld-F1 x bIgL-C-R 및 L003-F2 x L004-R2는 각각 VJ-재배열 bIGL 및 불변 영역 IGLC(bCλ) 유전자를 증폭한다. 프라이머 페어 bIgκ-FR은 VJ-재배열 bIGK 유전자를 증폭한다. N, 음성 대조군; P, 양성 대조군. (B) 신생아 단계에 일련의 HAC/TKO 송아지의 PBMC의 대표적 유세포측정 분석. IgM 검출을 위해, 항-hIgM 또는 항-bIgM 항체를 각각 isHAC, istHAC 및 cKSL-HACΔ/TKO 송아지에 대해 또는 isKcHACΔ 및 KcHACΔ/TKO 송아지에 대해 이용하였다. 왼쪽부터 오른쪽 패널에서, PBMC는 IgM 단독, IgM/bCD21, IgM/bIgλ, IgM/bIgκ 및 IgM/hIgκ에 대해 염색되었다. 각각의 진한 숫자는 Q1(IgM 단독) 또는 Q2(IgM/bCD21, IgM/bIgλ, IgM/bIgκ 및 IgM/hIgκ)의 세포 백분율을 나타낸다. (C) 일련의 5-6월령 HAC/TKO 및 HAC/DKO 송아지에서 총 hIgG(g/l)의 혈청 농도의 Box-whisker 그래프. A, cKSL-HACΔ/TKO(n = 8); B, isHAC/TKO(n = 12); C, istHAC/TKO(n = 8); D, KcHACΔ/TKO(n = 8); E, isKcHACΔ/TKO(n = 12); F, cKSL-HACΔ/DKO(n = 33); G, KcHAC/DKO(n = 12); H, κHAC/DKO(n = 8). 점은 범위 밖을 나타낸다. 소 468의 값은 화살표로 나타내었다. 각각의 유전형에 대해, 최소, 제1 사분위, 중앙값, 제3 사분위 및 최대 값을 계산하고 각각의 그래프에 도시하였다. (D) 패널은 각각의 페어 비교에서 95% 가계형 신뢰도 수준을 나타낸다. (E) 일련의 5-6월령 HAC/TKO 및 HAC/DKO 송아지에서 완전 hIgG/hIgκ(g/l)의 혈청 농도의 Box-whisker 그래프. A, cKSL-HACΔ/TKO(n = 8); B, isHAC/TKO(n = 12); C, istHAC/TKO(n = 8); D, KcHACΔ/TKO(n = 8); E, isKcHACΔ/TKO(n = 12); F, cKSL-HACΔ/DKO(n = 33); G, KcHAC/DKO(n = 12); H, κHAC/DKO(n = 8). 점은 범위 밖을 나타낸다. 소 468의 값은 화살표로 나타내었다. 각각의 유전형에 대해, 최소, 제1 사분위, 중앙값, 제3 사분위 및 최대 값을 계산하고 각각의 그래프에 도시하였다. (F) 패널은 각각의 페어 비교에서 95% 가계형 신뢰도 수준을 나타낸다. (G) 일련의 5-6월령 HAC/TKO 및 HAC/DKO 송아지에서 혈청 완전 hIgG/hIgκ(%)/총 hIgG의 Box-whisker 그래프. 점은 범위 밖을 나타낸다. 소 468의 값은 화살표로 나타내었다. 각각의 유전형에 대해, 최소, 제1 사분위, 중앙값, 제3 사분위 및 최대 값을 계산하고 각각의 그래프에 도시하였다. (H) 패널은 각각의 페어 비교에서 95% 가계형 신뢰도 수준을 나타낸다. n, 각 유전형에 대해 분석된 동물의 수. (I) 일련의 5-6월령 HAC/TKO 및 HAC/DKO 송아지에서 hIgG1/hIgG2 비의 Box-whisker 그래프.점은 범위 밖을 나타낸다 A, cKSL-HACΔ/TKO(n = 8); B, isHAC/TKO(n = 12); C, istHAC/TKO(n = 8); D, KcHACΔ/TKO(n = 8); E, isKcHACΔ/TKO(n = 12); F, cKSL-HACΔ/DKO(n = 33); G, KcHAC/DKO(n = 12); H, κHAC/DKO(n = 8). 각각의 유전형에 대해, 최소, 제1 사분위, 중앙값, 제3 사분위 및 최대 값을 계산하고 왼쪽 그래프에 도시하였다. (J) 패널은 hIgG1-우세 비율 차이에서의 각각의 페어 비교에서 95% 가계형 신뢰도 수준을 나타낸다. (K) 표는 각각의 유전형에 대한 실제 값을 나타낸다. (L) 인간 구강 편평상피세포 암종의 2회 백신접종(V2) 후 일련의 HAC/TKO 및 HAC/DKO 송아지의 항-인간 암종 hIgG/hIgκ 반응. 진한 직사각형 영역의 백분율은 V2 후 9-10일에 각 동물의 혈청에서 유래된 hIgG 및 hIgκ에 이중 양성인 인간 암종 세포의 백분율을 나타내며, 여기서 혈청 희석율은 1:1280이다. "V1D0"으로 표지된 별도의 패널은 V1 후 0일(V1D0)에 istHAC/TKO 소 2의 혈청으로 염색된 인간 암종 세포의 유세포 측정 결과이며, 여기서 혈청 희석율은 1:1280이다.
도 7은 κHAC/IGHM -/- IGHML1 -/- (DKO) 태아 및 소 468 유래 섬유아세포에 대한 비교 게놈 혼성화(CGH) 분석을 나타낸다. 소 468을 생성한 세포주에 존재하는 κHAC 벡터 상의 CGH 분석을 이용한 소 468의 보다 광범위한 분석은 일부 특징적인 구조적 변경을 나타내었다. A254-2는 소 468을 생성한 태아 섬유아세포 세포주이다. A254-2, G827-1, K439-1 및 K439-2가 CHO 세포주 κC1-1에서 DKO 세포주까지 κHAC 벡터의 독립적인 MMCT 이벤트를 통해 생성되었다. 태아 세포주 K439-1의 DNA를 기준으로 이용하였다. A254-2 및 소 468만이 hChr14 상의 3'Eα2 영역 주위에 특징적인 CGH 패턴을 나타내었다(단속 원).
도 8은 소 IGLJ2-IGLC2 및 IGLJ3-IGLC3 유전자 간 DNA 서열 정렬을 나타낸다. (A) 소 IGLJ2-IGLC2 및 IGLJ3-IGLC3 유전자 간 인트론 DNA 서열 정렬. "JL2-CL2"(서열목록 번호 147) 및 "JL3-CL3"(서열목록 번호 148)은 각각 IGLJ2-IGLC2 및 IGLJ3-IGLC3 유전자의 인트론 서열에 해당한다. (B) 소 IGLC2 및 IGLC3 유전자 간 3'UTR DNA 서열 정렬. "bCL2"(서열목록 번호 149) 및 "bCL3"(서열목록 번호 150)은 각각 IGLC2 및 IGLC3 유전자의 3'UTR 서열에 해당한다.
도 9는 bChr21 상 소 IGH 유전자 클러스터의 추정 구조를 나타낸다. BAC 클론 227-A16은 IGH 가변 영역의 일부 및 IGHML1 내지 Cγ1 영역을 함유하는 것으로 보인다. BAC 클론 517-B22는 IGHM 내지 Cα 영역을 커버하는 것으로 보인다. BAC 클론 382-F19는 Cγ2 내지 3'Eα 영역을 포함하는 것으로 보인다. 인접한 세 BAC 클론의 크기는 약 380kb 길이로 추산된다.
도 10은 IGHM -/- IGHML1 -/- IGL -/- (TKO) 세포주의 유전형 분석을 나타낸다. KO 카세트의 존재는 증폭을 저해하므로, IGHM -/- IGHML1 -/- (DKO) 유전형을 확인하기 위해 음성 PCR, BCμ-f2r2를 수행하였다. 양성 PCR로, BCμKO-F14R14를 실시하였다. IGL -/- 유전형에 있어서, 음성 PCR, L001-F x L002-R을 수행하여 IGLC 유전자의 부재를 확인하였다. 동시에 클러스터 결실에 특이적인 양성 PCR, CAGpuro-F3R3을 수행하였다.
도 11은 인간, 소 및 마우스 가운데 인간, 소 및 마우스 (A) IgM(인간 서열목록 번호 151, 소 서열목록 번호 152 및 마우스 서열목록 번호 153); (B) VpreB1(인간 서열목록 번호 154, 소 서열목록 번호 155 및 마우스 서열목록 번호 156); (C) λ5(인간 서열목록 번호 157, 소 서열목록 번호 158 및 마우스 서열목록 번호 159), (D) Ig-α(인간 서열목록 번호 160, 소 서열목록 번호 161 및 마우스 서열목록 번호 162) 및 (E) Ig-β(인간 서열목록 번호 163, 소 서열목록 번호 164 및 마우스 서열목록 번호 165)의 아미노산 서열 정렬을 나타낸다. 각각의 백분율은 상동성을 나타낸다. h, 인간, b, 소, m; 마우스. 색조 표시된 아미노산은 인간에서와 상이한 것을 나타낸다.
도 12는 cKSL-HACΔ 및 KcHACΔ 벡터의 유전형 분석, 및 cKSL-HACΔ/DKO 송아지의 특징분석을 나타낸다. (A) cKSL-HACΔ 벡터의 유전형 분석을 위한 광범위 게놈 PCR. 각각의 게놈 PCR 프라이머 페어의 위치를 cKSL-HACΔ 벡터 구조에 대해 나타낸다. (B) KcHACΔ 벡터의 유전형 분석을 위한 광범위 게놈 PCR. 각각의 게놈 PCR 프라이머 페어의 위치를 KcHACΔ 벡터 구조에 대해 나타낸다. (C) cKSL-HACΔ, KcHACΔ 또는 KcHAC 벡터를 함유하는 CHO 클론에 대한 CGH 분석. 상부 패널에서, cKSL-HACΔ를 함유 CHO 클론(cKSLDC6, 15, 23)을 κHAC를 함유하는 kC1-1 및 KcHAC 벡터를 함유하는 KCF4와 비교하였다. SC20-기반 HACs, κHAC 및 KcHAC에 독특한 3'Eα2 영역(단속 원) 주위 DNA의 가능한 일부 증폭을 제외하고는 모든 HAC 간에 뚜렷한 구조적 차이는 없었다. cKSLDC15의 DNA를 기준으로 이용하였다. 하부 패널은 KcHACΔ 벡터를 함유하는 세 상이한 CHO 클론 간의 CGH 패턴을 나타내며, 여기서 KCDC1의 DNA를 기준으로 이용하였다. 세 세포주 간에 KcHACΔ의 뚜렷한 구조적 차이는 없었다. (D) cKSL-HACΔ/DKO 송아지에서 인간 IGL, VPREB1 및 IGLL1 유전자의 전사. 신생아 단계의 세 cKSL-HACΔ/DKO 송아지(소 1-3)의 PBMC를 RT-PCR하여 인간 IGL, VPREB1 및 IGLL1 유전자의 발현을 확인하였다. N, 음성 대조군; P, 양성 대조군.
도 13은 소 및 인간 간의 IgG1 클래스 전환 조절 및 분비에 관한 서열의 정렬을 나타낸다. (A) 인간 및 소 간 Iγ1(인간 I감마1 서열목록 번호 166, 소 I감마1 서열목록 번호 167), Iγ2(인간 I감마 2 서열목록 번호 168, 소 I감마2 서열목록 번호 169) 및 Iγ3(인간 I감마 3 서열목록 번호 170, 소 I감마3 서열목록 번호 171) ECS(진화상 보존된 서열) 요소의 DNA 서열 정렬. 색조 표시한 뉴클레오티드 염기는 인간 Iγ1 서열에서와 상이한 것을 나타낸다. KB3(카파 B3), KB4(카파 B4), KB5(카파 B5), ISRE(인터페론 자극 반응 요소), C-EBP(CCAAT-인핸서 결합 단백질), BSAP(B-세포 계통 특이적 활성화제 단백질) 및 GAS(감마 인터페론 활성화 부위)의 결합 부위를 선 사각형으로 나타낸다. (B) 인간 및 소 Sγ1 서열 간 도트 그래프 정렬. (C) 인간(서열목록 번호 172) 및 소(서열목록 번호 173) 간 IgG1 막통과/세포질 도메인의 아미노산 서열 정렬. 색조 표시한 아미노산은 인간에서와 상이한 것을 나타낸다.
도 14는 일련의 5-6월령 HAC/TKO 송아지의 완전 hIgG/hIgκ(g/L)의 혈청 농도를 나타낸다. n, 각 유전형에 대해 분석된 동물의 수. 각각의 유전형에 대해, 이용된 TKO 세포주에 근거하여 개별 값을 도식화하였다.
도 15는 일련의 5-6월령 HAC/TKO 및 HAC/DKO 송아지의 혈청 완전 hIgG/bIgκ(%)/총 hIgG를 나타낸다. n, 각 유전형에 대해 분석된 동물의 수. 각각의 유전형에 대해, 최소, 제1 사분위, 중앙값, 제3 사분위 및 최대 값을 계산하고 왼쪽 그래프에 도시하였다.
도 16은 인간 구강 편평상피세포 암종의 2회 백신접종(V2) 이후 일련의 HAC/TKO 및 HAC/DKO 송아지의 항-인간 암종 hIgG/hIgκ 반응을 나타낸다. hIgG/hIgκ-이중 양성 인간 암종 세포의 백분율을 나타낸 혈청 희석율에서 V2 후 9-10일에 면역화된 각 동물로부터 도식화하였다.
도 17은 14D 벡터의 구축을 나타낸다. (A) 14D 벡터 구축의 순서도. 첫 번째 lox511이 온전한 hChr14 상의 AL512355에 통합되어 I355-2를 생성하였다. 이어서, 두 번째 lox511이 AL391156에 놓여 I156-10을 생성하였다. Cre 도입은 염색체 상에 큰 DNA 결실을 일으켜서 D8을 생성하였다. 14D1은 RNR2 유전자위 상에 loxP 통합에 의해 구축되었다. 이어서 cIgM(CH1) 또는 cIgM(CH2) 소화로 CH1D2 또는 CH2D4를 생성하였고, 이를 각각 KcHACΔ 또는 cKSL-HACΔ 벡터 구축을 위해 이용하였다. (B) 14D 벡터 구축의 상세 전략. 표적화 벡터 pSC355CAGlox511hisDDT는 각각 긴 팔 및 짧은 팔로서 8.2kb 및 2.0kb 게놈 DNA, CAG 프로모터, lox511, SV40 폴리A 신호, 닭 β-액틴 프로모터-유도 hisD 유전자 및 DT-A 유전자로 구성되며, 이를 이용하여 IGHA2 유전자위에 대해 ~300kb 중심절인 AL512355에 lox511 서열을 통합하였다. 또 다른 표적화 벡터 p14CEN(FR)hygpurolox511DT는 각각 긴 팔 및 짧은 팔로서 8.2kb 및 1.8kb 게놈 DNA, 프로모터-없는 puro 유전자, lox511, 닭 β-액틴 프로모터-유도 hyg 유전자 및 DT-A 유전자로 이루어지며, 이를 이용하여 AL391156에 lox511 서열을 통합하였다. Cre 도입은 두 lox511 부위 간에 큰 DNA 결실(~85Mb)을 유도하여 14D를 생성하였다. 큰 결실의 결과, CAG 프로모터-유도 puro 유전자가 재구성되고 퓨로마이신에 의해 선택되었다. 퓨로마이신-내성 세포를 게놈 PCR, CAGpuro-F3R3을 수행하여 분자 수준에서 결실을 확인하였다. 세포는 또한 결실로 인해 히그로마이신 B 또는 히스티디놀에도 감수성이었다. (C) CH1D 및 CH2D에 대한 IgM 소화. 소화 벡터 pCH1CAGzeo(R)DT(F)는 각각 긴 팔 및 짧은 팔로서 7.4kb 및 1.7kb 인간 게놈 DNA, floxed, CAG 프로모터-유도 zeo 유전자 카세트가 CH4 와 TM1 인트론 간에 통합된 CH1 내지 TM2 도메인을 커버하는 6kb의 소 IGHM 불변 영역 게놈 DNA, 및 DT-A 유전자를 포함한다. 상동성 재조합 후, 일부 hIGHM 불변 영역, CH1 내지 TM2 도메인이 CH1D 상에 소화되었다. 또 다른 소화 벡터 pCH2CAGzeoDT(F)는 각각 긴 팔 및 짧은 팔로서 7.2kb 및 1.7kb 인간 게놈 DNA, floxed, CAG 프로모터-유도 zeo 유전자 카세트가 CH4 와 TM1 인트론 간에 통합된 CH2 내지 TM2 도메인을 커버하는 5.4kb의 소 IGHM 불변 영역 게놈 DNA, 및 DT-A 유전자를 함유한다. 상동성 재조합 후, 일부 hIGHM 불변 영역, CH2 내지 TM2 도메인이 CH2D 상에 소화되었다. (D) 각각의 표적화 이벤트의 유전형 분석. AL512355에서, SC355KO-F2R2를 상동성 재조합에 특이적인 양성 PCR로, 이와 함께 KO 카세트의 존재에 의해 저해되는 음성 PCR로, 355N-FR을 이용하였다. AL391156에서, 14CENKO-F3R3을 상동성 재조합에 특이적인 양성 PCR로, 이와 함께 KO 카세트의 존재에 의해 저해되는 음성 PCR로, 14CEN(N)-F2R2를 이용하였다. CH1D 개질{예로, cIgM(CH1) 소화}에 대해, cHAC-F3F3을 상동성 재조합에 특이적인 양성 PCR로, 이와 함께 인간 및 소 서열 간 접합부 서열을 확인하기 위해 CH1 5' FR 및 cHAC 3' FR을 이용하였다. 유사하게, CH2D 개질{예로, cIgM(CH2) 소화}에 대해, cHAC-F3F3을 상동성 재조합에 특이적인 양성 PCR로서 이용하였으며, 이와 함께 인간과 소 서열 간 접합부 서열을 확인하기 위해 CH2 5' FR 및 cHAC 3' FR을 이용하였다. (E) 온전한 hChr14 및 단축된 hChr14 단편 간 인간 COT-1 FISH.
도 18은 hChr2 단편의 개질을 나타낸다. (A) 클론 κZ7의 생성. 클론 κTL1을 표적화 벡터 pTELCAGzeoCD8A로 전달감염시켜 puro 카세트를 zeo 카세트로 대체하였다. 표적화 이벤트를 게놈 PCR, CD8AKO-F2R2로 확인하였다. (B) 클론 K53을 생성하기 위한 hChr2 단편의 절단. 클론 κTL1을 상동성 팔로 7.4kb의 게놈 DNA, 프로모터-없는 puro 유전자, lox2272, 닭 β-액틴 프로모터-유도 hisD 유전자 및 인간 말단소체 반복 서열(TEL)로 이루어진 표적화 벡터 pTEL'hisDpurolox2272F9R9로 전달감염시켜, hChr2 단편을 절단하고 lox2272를 AC104134에 통합하였다.
도 19는 hChr22 단편의 개질을 나타낸다. (A) 클론 STL54의 생성. 클론 52-18에 보유된 온전한 hChr22를 표적화 절단 벡터 pTELCAGzeoSLFR에 의해 AP000350에서 절단하여 ST13을 생성하였다. 이어서, 표적화 벡터 p553CAGlox2272bsrDT에 의해 lox2272 서열을 AP000553에 통합하여 STL54를 생성하였다. (B) AP000350에서 hChr22의 절단. 유전자위 AP000350은 hVPREB3 유전자위에 대해 ~70kb 말단부위에 위치한다. 절단 벡터 pTELCAGzeoSLFR은 상동성 팔로서 7.4kb 게놈 DNA, CAG 프로모터-유도 zeo 유전자 및 인간 말단소체 반복 서열(TEL)로 구성된다. 상동성 재조합 후, hChr22를 AP000350에서 절단하였다. (C) AP000553에서 lox2272 부위의 통합. 표적화 벡터 p553CAGlox2272bsrDT는 긴 팔 및 짧은 팔로서 6.9kb 및 2.8kb 게놈 DNA, CAG 프로모터, lox2272, SV40 폴리A 신호, 닭 β-액틴 프로모터-유도 bsr 유전자 및 DT-A 유전자를 포함한다. 553KO-F3R3을 상동성 재조합에 특이적인 양성 PCR로, 이와 함께 KO 카세트의 존재에 의해 저해되는 음성 PCR로, 553-F4R4를 이용하였다.
도 20은 SLKH 단편의 구축을 나타낸다. (A) SLKH 단편의 생성 순서도. 두 DT40 클론 K53 및 STL54를 전세포 융합시켜 DT40 하이브리드 클론 SLK2를 생성하였다. 이어서, Cre 재조합효소를 도입하여 SLKH 단편을 구축하는 두 hChr 단편 간 염색체 전위를 유도하였다. 염색체 전위 결과, CAG 프로모터-유도 puro 유전자가 재구성되고 퓨로마이신에 의해 선택되었다. 또한, 전위의 발생을 게놈 PCR, CAGpuro-F3R3으로 확인하였다. DT40 하이브리드 클론 SLKH6에서, SLKH 단편을 MMCT에 의해 단순 DT40 세포로 전달감염하여 SLKD18을 생성하였다. (B) SLK2, SLKH6 및 SLKD18 상의 다색 FISH. SLK2를 인간 COT-1 탐침으로 단순 염색하여 더 긴 hChr2 단편 및 더 짧은 hChr22 단편의 존재를 확인하였다. SLKH6 및 SLKD18에 대해, 2색 FISH를 실시하였다. SLKH6에서, 2개의 상호 전위된 단편이 나타났다; 더 긴 것이 SLKH 단편이었다. SLKD18에서는 단 하나의 SLKH 단편이 존재하였다.
도 21은 CH2D 상 염색체 역전의 발생을 나타낸다. RNR2 유전자위의 loxp 및 결실 접합부 부위 AP391156/AP512355의 lox511 간의 누출 재조합은 CAG 프로모터-유도 GFP 유전자를 또한 재구성하는 역전을 야기하여 cKSL-HACΔ 벡터의 PGK 프로모터-유도 GFP 유전자보다 더 높은 GFP 발현으로 이어졌다. 역전은 게놈 PCR, STOPpuro-F2R2 및 GFP2 x CAGpuro-F3으로 확인하였다.
도 22는 isHAC 및 isKcHACΔ 벡터의 구축을 나타낸다. (A) isHAC 및 isKcHACΔ 벡터 구축의 순서도. 소화 벡터 pCC1BAC-isHAC는 BAC-기반의 벡터로(골격이 pCC1BAC 벡터임), 각각 긴 팔 및 짧은 팔로서 10.5kb 및 2kb의 게놈 DNA, Iγ1-Sγ1 영역의 인간 대응부 6.8kb를 대체하는 소 Iγ1-Sγ1 및 그 주변 영역을 커버하는 9.7kb의 소 게놈 DNA, FRT 서열에 인접한 닭 β-액틴 프로모터-유도 neo 유전자 및 DT-A 유전자로 구성된다. 표적화된 소화 후, FLP 도입에 의해 neo 카세트가 제거된다. (B) 표적화 벡터 pCC1BAC-isHAC의 상세 정보. 짧은 팔 및 긴 팔에 대한 2kb의 Afe I-Bam HI 단편 및 10.5kb의 Apa I-Hpa I 단편을 인간 Iγ1-Sγ1 영역 주위 탐침을 이용한 스크리닝에 의해 κHAC을 함유하는 CHO 세포에서 구축된 λ 파지 게놈 라이브러리에서 유래된 클론 h10 및 클론 h18/h20에서 각각 수득하였다. 9.7kb 단편(Bsu36 I를 통한 5' 말단)을 λ 파지 소 게놈 라이브러리에서 유래된 클론 b42에서 수득하였다. (C) 소화 Iγ1-Sγ1 영역의 유전형 분석. 기본적으로, 나타낸 바와 같이 5세트의 게놈 PCR을 실시하였다. iscont1-F1/R1은 상동성 재조합에 특이적인 양성 PCR이다. iscont1-F1 x hIgG1-R10은 neo 카세트의 존재에 의해 저해되는 음성 PCR이다. isHAC-Sw-dig-F5/R3 및 isHAC-TM-dig-F3/R2는 각각 Bam HI + Pvu II 및 Age I, Sma I 또는 Pvu II에 의해 절제되는 이들의 대응 영역의 구조적 온전성 확인을 위한 것이다. bNeo 5' R x bIgG1-5'-seq-R6은 FRT 서열의 존재를 확인하기 위한 것이다. (D) neo 카세트의 FLP-FRT 결실 후 유전형 분석. (E) isHAC 벡터의 유전형 분석을 위한 광범위 게놈 PCR. 각각의 게놈 PCR 프라이머 페어의 위치를 isHAC 벡터 구조에 대해 나타낸다. (F) isHAC 벡터를 함유하는 세 상이한 CHO 클론 간의 CGH 분석. isC1-133의 DNA를 기준으로 이용하였다. 세 세포주 간에 isHAC의 뚜렷한 구조적 차이는 없었다. (G) isKcHACΔ 벡터의 유전형 분석을 위한 광범위 게놈 PCR. 각각의 게놈 PCR 프라이머 페어의 위치를 isKcHACΔ 벡터 구조에 대해 나타낸다. (H) isKcHACΔ 벡터를 함유하는 세 상이한 CHO 클론 간 CGH 분석. isKCDC15-8의 DNA를 기준으로 이용하였다. 세 세포주 간 isKcHACΔ의 뚜렷한 구조적 차이는 없었다.
도 23은 istHAC 벡터의 구축을 나타낸다. (A) istHAC 벡터 구축의 순서도. attP 서열은 hIγ1 엑손 1의 5' 측 및 hIGHG1 TM2의 3' 측에 각각 표적화 벡터 phIγ1FRTCAGattPhisDDT 및 phγ1TMNeoattPDT에 의해 통합된다. 이어서, 대체 벡터 pBAC-istHAC가 φC31 재조합효소를 이용해서 도입되어 attP/attB 재조합을 일으켜서 인접 영역을 대체한다. 성공적인 대체는 CAG 프로모터-유도 DsRed 유전자의 재구성을 유도하여 정렬을 위해 빨간색 형광을 제공한다. 마지막으로, DsRed 카세트가 FLP 발현에 의해 제거된다. (B) hIGHG1 TM2의 3' 측에서 attP 서열의 통합. 표적화 벡터 phγ1TMNeoattPDT는 긴 팔 및 짧은 팔로서 6.3kb 및 1.2kb의 게놈 DNA, 닭 β-액틴 프로모터-유도 neo 유전자, attP 및 DT-A 유전자로 구성된다. hglTMneoattP-F1/R1을 상동성 재조합에 특이적인 양성 PCR로, 이와 함께 KO 카세트의 존재에 의해 저해되는 음성 PCR로, hIgG1-F25/R23 및 hγ1TMneg-F3/R3을 이용하였다. hIgG1TM-dig-F1/R2를 채용하여 Sma I 또는 Age I 절제 후 대응 영역의 구조적 온전성을 확인하였다. (C) hIγ1 엑손 1의 5' 측에서 attP 서열의 통합. 표적화 벡터 phIγ1FRTCAGattPhisDDT는 긴 팔 및 짧은 팔로서 9.6kb 및 1.8kb의 게놈 DNA, 닭 β-액틴 프로모터-유도 hisD 유전자, attP, CAG 프로모터, FRT 및 DT-A 유전자를 포함한다. hglFRTCAGattPhisD-F1/R1을 상동성 재조합에 특이적인 양성 PCR로, 이와 함께 KO 카세트의 존재에 의해 저해되는 음성 PCR로, iscont1-F1 x hIgG1-R10을 이용하였다. (D) attP-attB 재조합에 의해 매개되는 큰 DNA 대체. 대체 벡터 pBACistHAC는 18.1kb의 키메라 게놈 DNA( bIγ1-bSγ1 + hIGHG1 CH1 내지 CH3 + bIGHG1 TM1-TM2), 프로모터-없는 DsRed, FRT 및 두 인접 attB 서열로 제조된다. φC31 발현에 의한 DNA 대체를 DsRed 발현 및 게놈 PCR, CAGDsRed-F2/R2 및 bIgG1-3'-seqF3 x hIgG1-R15로 확인하여 각각 attR 및 attL의 생성을 확인하였다. (E) DsRed 카세트의 FLP-FRT 결실 후 유전형 분석. (F) istHAC 벡터의 유전형 분석을 위한 광범위 게놈 PCR. 각각의 게놈 PCR 프라이머 페어의 위치를 istHAC 벡터 구조에 대해 나타낸다. (G) istHAC 벡터를 함유하는 세 상이한 CHO 클론 간 CGH 분석. istC1-6의 DNA를 기준으로 이용하였다. 세 세포주 간에 istHAC의 뚜렷한 구조적 차이는 없었다.
도 24는 추정 cKSL-HACΔ 벡터 서열에 기반한 CGH에 대한 탐침 설계를 나타낸다. hChr14, hChr2 및 hChr22 단편 서열에 대해, 각각 AB019437 내지 AL512355, AC113612 내지 AC104134, 및 AP000553 내지 AP000350을 조립하고 인공 "NNN...N"에 연결하여 추정 cKSL-HACΔ 벡터 서열로서 4,932,030bp DNA 서열을 생성하였다.
도 25는 Tc 소 B 세포에서 두 수준의 종간 부적합 모델을 나타낸다. 하나는 단백질-단백질 상호작용, 예컨대 전-BCR/BCR 구조(예로 인간 IgM 및 소 대리/정통 경쇄 간 페어링, 인간 IgM/IgG1 및 소 Ig-α/β 간 상호작용)이다. 또 다른 것은 DNA-단백질 상호작용, 예컨대 인간 I1-S1 DNA 서열 및 소 시토카인/활성화제-유도 소 DNA 결합 단백질 간이다. 전자는 KcHAC(Δ) 및 cKSL-HACΔ(또한 isHAC, istHAC 및 isKcHACΔ)로 불린다. 후자는 isHAC, istHAC 및 isKcHACΔ로 불린다.
도 26은 소(서열목록 번호 182), 말(서열목록 번호 185) 및 돼지(서열목록 번호 186)의 I1-S1 영역의 분석을 나타낸다. (A) 소 및 돼지 I1-S1 간 비교는 소 와 돼지 I1 영역(타원) 간에 일부 상동성을 나타내며, 가능한 ECS를 (B)에서 원으로 나타낸다. (C) 소 및 말 I1-S1 간 비교는 소 와 말 I1 영역(타원) 간에 일부 상동성을 나타낸다. (D) 말 및 돼지 I1-S1 간 비교는 말 과 돼지 I1 영역(타원) 간에 일부 상동성을 나타낸다.
도 27은 I1 영역의 ECS가 잘 보존됨을 나타낸다. (A) 인간(서열목록 번호 166), 소(서열목록 번호 187), 돼지(서열목록 번호 189) 및 말(서열목록 번호 188)에서 I1의 ECS의 다중 서열 정렬. (B) 유제류에서 I1의 ECS의 다중 서열 정렬.
도 28은 유제류에서 IgM의 다중 서열 정렬을 나타낸다. 양(서열목록 번호 174), 소(서열목록 번호 152), 돼지(서열목록 번호 175) 및 말(서열목록 번호 176).
도 29는 소 Ig 중쇄 3' 인핸서를 이용한 HAC의 소화를 나타낸다. (A) 인간, 소 및 마우스 3'E-알파 인핸서 간 구조의 보존. (B) HAC 상 3'E알파1의 소화를 위해 이용된 소 3'E를 함유하는 영역을 나타낸다. (C) HAC 상 3' 알파1의 소화를 위해 이용된 소 게놈 단편. (D) mu-HAC의 구축을 나타낸다. (E) HAC의 구조적 온전성을 attP/attB 재조합 후 확인하였다.
도 30은 유제류 및 인간에서 IgG1 아미노산 서열의 다중 서열 정렬을 나타낸다. 소(서열목록 번호 196), 말(서열목록 번호 197), 돼지(서열목록 번호 198) 및 인간(서열목록 번호 199).
도 31은 인간-소 키메라 IgM(CH2-TM2 소화 IgM) - cIgM(CH2) 서열(서열목록 번호 200)을 나타낸다.
도 2는 웅성 및 자성 소 IGHM -/- IGHML1 -/- IGL -/- (삼중 녹아웃, "TKO") 세포주의 생성을 나타낸다. (A) TKO 세포주를 구축하기 위한 교배 혈통. 웅성 세포주 6939 및 자성 세포주 3427을 순차적으로 표적화하여 첫 번째 교배 라운드를 위해 각각 IGHM -/+ IGHML1 -/- 및 IGHM -/- 동물을 수득하여, 웅성 및 자성 IGHM -/- IGHML1 -/+ 세포주를 모두 생성하였다. 이들 세포주를 클러스터 결실시켜 두 번째 교배 라운드를 위해 IGHM -/- IGHML1 -/+ IGL -/+ 동물을 생성하였고, 이는 웅성 및 자성 TKO 세포주의 구축으로 이어졌다. (B) 웅성 및 자성 IGHM -/- IGHML1 -/+ 세포주의 생성. 세포주 6939에서 유래된 웅성 세포주 IGHM -/+ IGHML1 -/-에서, 표적화 벡터 pBCμΔNKOneo, pBCμΔKOpuro 및 pbCμAYKObsr 각각에 의해 두 IGHML1 대립유전자 U 및 u, 그리고 하나의 IGHM 대립유전자 AY를 녹아웃시켰다. 세포주 3427 유래의 자성 세포주 IGHM -/-에서, 표적화 벡터 pbCμAYKObsr 및 pbCμ7AYJKOhyg 각각에 의해 두 IGHM 대립유전자 10AY 및 7AYJ를 녹아웃시켰다. 웅성 IGHM -/+ IGHML1 -/- 및 자성 IGHM -/- 동물 간의 교배 후, 각각의 태아를 게놈 PCR(AYKObsr-F2R2, ayKOhyg-F2R2, Neo-F2R2 또는 Puro-F2R2)하여 유전형 IGHM -/- IGHML1 -/+를 확인하고, 웅성 및 자성 세포주 J481 및 H412를 각각 구축하였다. H412에 대해 AYKObsr-F2R2를 이용한 게놈 PCR에서, 서열 분석을 수행하여 두 대립유전자 AY 및 10AY가 손상되었음을 확인하였다. (C) 세포주 J481에서 표적화 벡터 pCλ1CAGzeoPuroloxPDT에 의한 IGLJ1 유전자의 5' 밖 loxP 서열의 통합. 상동성 재조합의 발생을 양성 PCR로 게놈 PCR, CL1puro-F2F2에 의해 확인하였다. 또한, 야생형 대립유전자로부터만 증폭될 수 있으므로, 음성 PCR, R-F2 x R-R1을 수행하여 상동성 재조합을 이중 확인하였다; J481은 이를 대립유전자 A 및 D 모두에서 증폭시켜 이중 피크(대립유전자 A에 대해 T 및 대립유전자 D에 대해 G)를 나타내었다. 콜로니 27은 "G"만을 나타내어 대립유전자 A가 특이적으로 녹아웃되었음을 나타낸 반면, 콜로니 22는 "T"만을 나타내어 대립유전자 D가 특이적으로 녹아웃되었음을 나타내었다. 콜로니 27에서, 태아 세포주 K655-1이 구축되었으며, 이는 CL1puro-F2R2에 양성이었다. (D) 세포주 K655-1에서 표적화 벡터 pCλ5(A)CAGloxPneoDT에 의한 IGLC5 유전자의 3' 밖 loxP 서열의 통합. 상동성 재조합의 발생을 양성 PCR로 게놈 PCR, CL5CAG-F2F2에 의해 확인하였다. 또한, 클러스터 결실에 의해 유도된 CAG 프로모터-유도 puro 유전자의 재구성도 게놈 PCR, CAGpuro-F3R3으로 확인하였다. 세포주 G054를 이용하여 교배용 송아지를 생성하였다. (E) 웅성 및 자성 IGHM -/- IGHML1 -/- IGL -/- (TKO) 세포주의 생성. 웅성 및 자성 IGHM -/- IGHML1 -/+ IGL -/+ 동물을 두 번째 교배 라운드를 거쳤다. 각각의 태아를 일련의 게놈 PCR, L001-F1 x L002 x R2(IGLC 유전자를 증폭하기 위해), BCμ-f2r2(IGHM 또는 IGHML1 불변 영역 유전자를 증폭하기 위해), 클러스터 결실-특이적 CAGpuro-F3R3 및 BCμKO-F14R14(표적화된 IGHM 또는 IGHML1 유전자를 증폭하기 위해)로 검사하였다. 5가지 태아 세포주 E024A-2, A596A-1, A332A, C970 및 A114A를 표에 나타낸 바와 같이 유전형 분석하여 IGHM -/- IGHML1 -/- IGL -/- 임을 증명하였다.
도 3은 KcHACΔ 및 cKSL-HACΔ 벡터의 개념 및 구축을 나타낸다. (A) KcHACΔ 및 cKSL-HACΔ 벡터의 구조. KcHACΔ 벡터는 hIGHM 유전자 불변 영역의 일부인 CH1 내지 TM 도메인이 소-기원 서열로 소화된(bovinized) 원 κHAC의 유도체이다. 상기 개질로 인해, KcHACΔ 벡터는 전-B/B 세포 표면 상에 소화된 키메라 IgM{cIgM(CH1)} 단백질을 발현한다. 소화 CH1 도메인을 통해, cIgM(CH1)은 소 대리 경쇄(bSLC)/경쇄(bLC)과 더 잘 페어링한다. 또한, 소화 TM1-TM2 도메인은 더 우수한 전-BCR/BCR 신호전달을 위해 소 Ig-α/β 복합체(bIg-α/β)와 더 효율적으로 상호작용한다. cKSL-HACΔ 벡터는 전체 인간 IGL 및 대리 경쇄(hVPREB1 및 hIGLL1) 유전자위를 함유하는 세 상이한 인간 염색체(hChr) 단편 hChr14(14D), hChr2 및 hChr22로 이루어진다. 상기 벡터에서, hIGHM 유전자 불변 영역의 일부인 CH2 내지 TM 도메인이 소화되어 cIgM(CH2) 단백질을 발현한다. 전-B 세포 단계에서, 상기 cIgM(CH2)은 인간 대리 경쇄(hSLC, hVPREB1/hIGLL1)과 우선적으로 페어링하여 인간 전-BCR을 모사할 수 있지만, 소화 TM1-TM2 도메인이 전-BCR 신호 전달을 위해 bIg-α/β와 더 우수하게 상호작용한다. (B) 닭 DT40 세포에서 cKSL-HACΔ 벡터의 구축. hChr22 단편이 hChr2 단편으로 전위된 SLKH 단편을 함유하는 DT40 클론 SLKH18이 cIgM(CH2)-소화 14D 벡터를 보유하는 또 다른 DT40 클론 CH2D4와 융합되어 DT40 하이브리드 클론 cKSLD22를 생성하였다. 두 hChr 단편의 존재를 인간 COT1 DNA 형광 원 위치 혼성화(FISH)에 의해 확인하였다. Cre-발현 플라스미드를 도입함으로써, 두 hChr 단편 간 염색체 전위를 유도하여 cKSL-HACΔ 벡터를 생성하였다. 3색-FISH는 cKSL-HACΔ 벡터 상 hIGH, hIGK 및 hIGL 유전자위의 존재를 시사한다. (C) 닭 DT40 세포에서 KcHACΔ 벡터의 구축.
도 4는 κHAC, cKSL-HACΔ 및 KcHAC IGHM -/- IGHML1 -/- 이중 녹아웃(DKO) 송아지의 특징분석을 나타낸다. (A) 신생아 단계에 일련의 HAC/DKO 송아지로부터의 말초 혈액 단핵구(PBMCs)의 대표적인 유세포측정 분석. IgM 검출을 위해, 항-hIgM 또는 항-bIgM 항체를 κHAC 및 cKSL-HACΔ/DKO 송아지에 대해 또는 KcHAC/DKO 송아지에 대해 각각 이용하였다. 좌측부터 우측 패널은 PBMC가 IgM 단독, IgM/bCD21, IgM/bIgλ, IgM/bIgκ 및 IgM/hIgκ로 염색되었다. 각각의 진한 숫자는 Q1(IgM 단독) 또는 Q2(IgM/bCD21, IgM/bIgλ, IgM/bIgκ 및 IgM/hIgκ)인 세포의 백분율을 나타낸다. NA; 해당되지 않음(당시에 항-bIgκ 항체를 이용할 수 없었기 때문). (B,C) 일련의 5-6월령 HAC/DKO 송아지에서 (B) 총 hIgG(㎍/ml) 및 (C) 완전 hIgG/hIgκ(㎍/ml)의 혈청 농도. n, 각 유전형에 대해 분석된 동물의 수. 각각의 유전형에 대해, 최소, 제1 사분위, 중앙값, 제3 사분위 및 최대 값을 계산하고, 각각의 그래프에 도시하였다. 소 468의 값은 단속 원으로 나타내었다. (D,E) 일련의 5-6월령 HAC/DKO 송아지에서 혈청의 (D) 완전 hIgG/hIgκ(%)/총 hIgG 및 (E) hIgG1/hIgG2 비. n, 각 유전형에 대해 분석된 동물의 수. 각각의 유전형에 대해, 최소, 제1 사분위, 중앙값, 제3 사분위 및 최대 값을 계산하고, 왼쪽 그래프에 도시하였다.
도 5는 isHAC(isKcHACΔ) 및 istHAC의 구축을 나타낸다. cKSL-HACΔ 또는 KcHACΔ 벡터에서, hIγ1-hSγ1 클래스 전환 조절 요소가 소화되어 isHAC 또는 isKcHACΔ 벡터를 각각 구축하였다. istHAC 벡터는 hIGHG1 유전자 막통과/세포질 도메인도 소화된 isHAC 벡터의 유도체이다.
도 6은 isHAC/TKO, istHAC/TKO 및 isKcHACΔ/TKO 송아지의 특징분석을 나타낸다. (A) HAC/TKO 송아지에서 bIGL 발현의 부재. 신생아 단계의 5마리 KcHACΔ/TKO 송아지(소 1-5)의 PBMC를 RT-PCR하여 bIGL 발현의 부재를 확인하였다. 프라이머 페어 bIgL-Ld-F1 x bIgL-C-R 및 L003-F2 x L004-R2는 각각 VJ-재배열 bIGL 및 불변 영역 IGLC(bCλ) 유전자를 증폭한다. 프라이머 페어 bIgκ-FR은 VJ-재배열 bIGK 유전자를 증폭한다. N, 음성 대조군; P, 양성 대조군. (B) 신생아 단계에 일련의 HAC/TKO 송아지의 PBMC의 대표적 유세포측정 분석. IgM 검출을 위해, 항-hIgM 또는 항-bIgM 항체를 각각 isHAC, istHAC 및 cKSL-HACΔ/TKO 송아지에 대해 또는 isKcHACΔ 및 KcHACΔ/TKO 송아지에 대해 이용하였다. 왼쪽부터 오른쪽 패널에서, PBMC는 IgM 단독, IgM/bCD21, IgM/bIgλ, IgM/bIgκ 및 IgM/hIgκ에 대해 염색되었다. 각각의 진한 숫자는 Q1(IgM 단독) 또는 Q2(IgM/bCD21, IgM/bIgλ, IgM/bIgκ 및 IgM/hIgκ)의 세포 백분율을 나타낸다. (C) 일련의 5-6월령 HAC/TKO 및 HAC/DKO 송아지에서 총 hIgG(g/l)의 혈청 농도의 Box-whisker 그래프. A, cKSL-HACΔ/TKO(n = 8); B, isHAC/TKO(n = 12); C, istHAC/TKO(n = 8); D, KcHACΔ/TKO(n = 8); E, isKcHACΔ/TKO(n = 12); F, cKSL-HACΔ/DKO(n = 33); G, KcHAC/DKO(n = 12); H, κHAC/DKO(n = 8). 점은 범위 밖을 나타낸다. 소 468의 값은 화살표로 나타내었다. 각각의 유전형에 대해, 최소, 제1 사분위, 중앙값, 제3 사분위 및 최대 값을 계산하고 각각의 그래프에 도시하였다. (D) 패널은 각각의 페어 비교에서 95% 가계형 신뢰도 수준을 나타낸다. (E) 일련의 5-6월령 HAC/TKO 및 HAC/DKO 송아지에서 완전 hIgG/hIgκ(g/l)의 혈청 농도의 Box-whisker 그래프. A, cKSL-HACΔ/TKO(n = 8); B, isHAC/TKO(n = 12); C, istHAC/TKO(n = 8); D, KcHACΔ/TKO(n = 8); E, isKcHACΔ/TKO(n = 12); F, cKSL-HACΔ/DKO(n = 33); G, KcHAC/DKO(n = 12); H, κHAC/DKO(n = 8). 점은 범위 밖을 나타낸다. 소 468의 값은 화살표로 나타내었다. 각각의 유전형에 대해, 최소, 제1 사분위, 중앙값, 제3 사분위 및 최대 값을 계산하고 각각의 그래프에 도시하였다. (F) 패널은 각각의 페어 비교에서 95% 가계형 신뢰도 수준을 나타낸다. (G) 일련의 5-6월령 HAC/TKO 및 HAC/DKO 송아지에서 혈청 완전 hIgG/hIgκ(%)/총 hIgG의 Box-whisker 그래프. 점은 범위 밖을 나타낸다. 소 468의 값은 화살표로 나타내었다. 각각의 유전형에 대해, 최소, 제1 사분위, 중앙값, 제3 사분위 및 최대 값을 계산하고 각각의 그래프에 도시하였다. (H) 패널은 각각의 페어 비교에서 95% 가계형 신뢰도 수준을 나타낸다. n, 각 유전형에 대해 분석된 동물의 수. (I) 일련의 5-6월령 HAC/TKO 및 HAC/DKO 송아지에서 hIgG1/hIgG2 비의 Box-whisker 그래프.점은 범위 밖을 나타낸다 A, cKSL-HACΔ/TKO(n = 8); B, isHAC/TKO(n = 12); C, istHAC/TKO(n = 8); D, KcHACΔ/TKO(n = 8); E, isKcHACΔ/TKO(n = 12); F, cKSL-HACΔ/DKO(n = 33); G, KcHAC/DKO(n = 12); H, κHAC/DKO(n = 8). 각각의 유전형에 대해, 최소, 제1 사분위, 중앙값, 제3 사분위 및 최대 값을 계산하고 왼쪽 그래프에 도시하였다. (J) 패널은 hIgG1-우세 비율 차이에서의 각각의 페어 비교에서 95% 가계형 신뢰도 수준을 나타낸다. (K) 표는 각각의 유전형에 대한 실제 값을 나타낸다. (L) 인간 구강 편평상피세포 암종의 2회 백신접종(V2) 후 일련의 HAC/TKO 및 HAC/DKO 송아지의 항-인간 암종 hIgG/hIgκ 반응. 진한 직사각형 영역의 백분율은 V2 후 9-10일에 각 동물의 혈청에서 유래된 hIgG 및 hIgκ에 이중 양성인 인간 암종 세포의 백분율을 나타내며, 여기서 혈청 희석율은 1:1280이다. "V1D0"으로 표지된 별도의 패널은 V1 후 0일(V1D0)에 istHAC/TKO 소 2의 혈청으로 염색된 인간 암종 세포의 유세포 측정 결과이며, 여기서 혈청 희석율은 1:1280이다.
도 7은 κHAC/IGHM -/- IGHML1 -/- (DKO) 태아 및 소 468 유래 섬유아세포에 대한 비교 게놈 혼성화(CGH) 분석을 나타낸다. 소 468을 생성한 세포주에 존재하는 κHAC 벡터 상의 CGH 분석을 이용한 소 468의 보다 광범위한 분석은 일부 특징적인 구조적 변경을 나타내었다. A254-2는 소 468을 생성한 태아 섬유아세포 세포주이다. A254-2, G827-1, K439-1 및 K439-2가 CHO 세포주 κC1-1에서 DKO 세포주까지 κHAC 벡터의 독립적인 MMCT 이벤트를 통해 생성되었다. 태아 세포주 K439-1의 DNA를 기준으로 이용하였다. A254-2 및 소 468만이 hChr14 상의 3'Eα2 영역 주위에 특징적인 CGH 패턴을 나타내었다(단속 원).
도 8은 소 IGLJ2-IGLC2 및 IGLJ3-IGLC3 유전자 간 DNA 서열 정렬을 나타낸다. (A) 소 IGLJ2-IGLC2 및 IGLJ3-IGLC3 유전자 간 인트론 DNA 서열 정렬. "JL2-CL2"(서열목록 번호 147) 및 "JL3-CL3"(서열목록 번호 148)은 각각 IGLJ2-IGLC2 및 IGLJ3-IGLC3 유전자의 인트론 서열에 해당한다. (B) 소 IGLC2 및 IGLC3 유전자 간 3'UTR DNA 서열 정렬. "bCL2"(서열목록 번호 149) 및 "bCL3"(서열목록 번호 150)은 각각 IGLC2 및 IGLC3 유전자의 3'UTR 서열에 해당한다.
도 9는 bChr21 상 소 IGH 유전자 클러스터의 추정 구조를 나타낸다. BAC 클론 227-A16은 IGH 가변 영역의 일부 및 IGHML1 내지 Cγ1 영역을 함유하는 것으로 보인다. BAC 클론 517-B22는 IGHM 내지 Cα 영역을 커버하는 것으로 보인다. BAC 클론 382-F19는 Cγ2 내지 3'Eα 영역을 포함하는 것으로 보인다. 인접한 세 BAC 클론의 크기는 약 380kb 길이로 추산된다.
도 10은 IGHM -/- IGHML1 -/- IGL -/- (TKO) 세포주의 유전형 분석을 나타낸다. KO 카세트의 존재는 증폭을 저해하므로, IGHM -/- IGHML1 -/- (DKO) 유전형을 확인하기 위해 음성 PCR, BCμ-f2r2를 수행하였다. 양성 PCR로, BCμKO-F14R14를 실시하였다. IGL -/- 유전형에 있어서, 음성 PCR, L001-F x L002-R을 수행하여 IGLC 유전자의 부재를 확인하였다. 동시에 클러스터 결실에 특이적인 양성 PCR, CAGpuro-F3R3을 수행하였다.
도 11은 인간, 소 및 마우스 가운데 인간, 소 및 마우스 (A) IgM(인간 서열목록 번호 151, 소 서열목록 번호 152 및 마우스 서열목록 번호 153); (B) VpreB1(인간 서열목록 번호 154, 소 서열목록 번호 155 및 마우스 서열목록 번호 156); (C) λ5(인간 서열목록 번호 157, 소 서열목록 번호 158 및 마우스 서열목록 번호 159), (D) Ig-α(인간 서열목록 번호 160, 소 서열목록 번호 161 및 마우스 서열목록 번호 162) 및 (E) Ig-β(인간 서열목록 번호 163, 소 서열목록 번호 164 및 마우스 서열목록 번호 165)의 아미노산 서열 정렬을 나타낸다. 각각의 백분율은 상동성을 나타낸다. h, 인간, b, 소, m; 마우스. 색조 표시된 아미노산은 인간에서와 상이한 것을 나타낸다.
도 12는 cKSL-HACΔ 및 KcHACΔ 벡터의 유전형 분석, 및 cKSL-HACΔ/DKO 송아지의 특징분석을 나타낸다. (A) cKSL-HACΔ 벡터의 유전형 분석을 위한 광범위 게놈 PCR. 각각의 게놈 PCR 프라이머 페어의 위치를 cKSL-HACΔ 벡터 구조에 대해 나타낸다. (B) KcHACΔ 벡터의 유전형 분석을 위한 광범위 게놈 PCR. 각각의 게놈 PCR 프라이머 페어의 위치를 KcHACΔ 벡터 구조에 대해 나타낸다. (C) cKSL-HACΔ, KcHACΔ 또는 KcHAC 벡터를 함유하는 CHO 클론에 대한 CGH 분석. 상부 패널에서, cKSL-HACΔ를 함유 CHO 클론(cKSLDC6, 15, 23)을 κHAC를 함유하는 kC1-1 및 KcHAC 벡터를 함유하는 KCF4와 비교하였다. SC20-기반 HACs, κHAC 및 KcHAC에 독특한 3'Eα2 영역(단속 원) 주위 DNA의 가능한 일부 증폭을 제외하고는 모든 HAC 간에 뚜렷한 구조적 차이는 없었다. cKSLDC15의 DNA를 기준으로 이용하였다. 하부 패널은 KcHACΔ 벡터를 함유하는 세 상이한 CHO 클론 간의 CGH 패턴을 나타내며, 여기서 KCDC1의 DNA를 기준으로 이용하였다. 세 세포주 간에 KcHACΔ의 뚜렷한 구조적 차이는 없었다. (D) cKSL-HACΔ/DKO 송아지에서 인간 IGL, VPREB1 및 IGLL1 유전자의 전사. 신생아 단계의 세 cKSL-HACΔ/DKO 송아지(소 1-3)의 PBMC를 RT-PCR하여 인간 IGL, VPREB1 및 IGLL1 유전자의 발현을 확인하였다. N, 음성 대조군; P, 양성 대조군.
도 13은 소 및 인간 간의 IgG1 클래스 전환 조절 및 분비에 관한 서열의 정렬을 나타낸다. (A) 인간 및 소 간 Iγ1(인간 I감마1 서열목록 번호 166, 소 I감마1 서열목록 번호 167), Iγ2(인간 I감마 2 서열목록 번호 168, 소 I감마2 서열목록 번호 169) 및 Iγ3(인간 I감마 3 서열목록 번호 170, 소 I감마3 서열목록 번호 171) ECS(진화상 보존된 서열) 요소의 DNA 서열 정렬. 색조 표시한 뉴클레오티드 염기는 인간 Iγ1 서열에서와 상이한 것을 나타낸다. KB3(카파 B3), KB4(카파 B4), KB5(카파 B5), ISRE(인터페론 자극 반응 요소), C-EBP(CCAAT-인핸서 결합 단백질), BSAP(B-세포 계통 특이적 활성화제 단백질) 및 GAS(감마 인터페론 활성화 부위)의 결합 부위를 선 사각형으로 나타낸다. (B) 인간 및 소 Sγ1 서열 간 도트 그래프 정렬. (C) 인간(서열목록 번호 172) 및 소(서열목록 번호 173) 간 IgG1 막통과/세포질 도메인의 아미노산 서열 정렬. 색조 표시한 아미노산은 인간에서와 상이한 것을 나타낸다.
도 14는 일련의 5-6월령 HAC/TKO 송아지의 완전 hIgG/hIgκ(g/L)의 혈청 농도를 나타낸다. n, 각 유전형에 대해 분석된 동물의 수. 각각의 유전형에 대해, 이용된 TKO 세포주에 근거하여 개별 값을 도식화하였다.
도 15는 일련의 5-6월령 HAC/TKO 및 HAC/DKO 송아지의 혈청 완전 hIgG/bIgκ(%)/총 hIgG를 나타낸다. n, 각 유전형에 대해 분석된 동물의 수. 각각의 유전형에 대해, 최소, 제1 사분위, 중앙값, 제3 사분위 및 최대 값을 계산하고 왼쪽 그래프에 도시하였다.
도 16은 인간 구강 편평상피세포 암종의 2회 백신접종(V2) 이후 일련의 HAC/TKO 및 HAC/DKO 송아지의 항-인간 암종 hIgG/hIgκ 반응을 나타낸다. hIgG/hIgκ-이중 양성 인간 암종 세포의 백분율을 나타낸 혈청 희석율에서 V2 후 9-10일에 면역화된 각 동물로부터 도식화하였다.
도 17은 14D 벡터의 구축을 나타낸다. (A) 14D 벡터 구축의 순서도. 첫 번째 lox511이 온전한 hChr14 상의 AL512355에 통합되어 I355-2를 생성하였다. 이어서, 두 번째 lox511이 AL391156에 놓여 I156-10을 생성하였다. Cre 도입은 염색체 상에 큰 DNA 결실을 일으켜서 D8을 생성하였다. 14D1은 RNR2 유전자위 상에 loxP 통합에 의해 구축되었다. 이어서 cIgM(CH1) 또는 cIgM(CH2) 소화로 CH1D2 또는 CH2D4를 생성하였고, 이를 각각 KcHACΔ 또는 cKSL-HACΔ 벡터 구축을 위해 이용하였다. (B) 14D 벡터 구축의 상세 전략. 표적화 벡터 pSC355CAGlox511hisDDT는 각각 긴 팔 및 짧은 팔로서 8.2kb 및 2.0kb 게놈 DNA, CAG 프로모터, lox511, SV40 폴리A 신호, 닭 β-액틴 프로모터-유도 hisD 유전자 및 DT-A 유전자로 구성되며, 이를 이용하여 IGHA2 유전자위에 대해 ~300kb 중심절인 AL512355에 lox511 서열을 통합하였다. 또 다른 표적화 벡터 p14CEN(FR)hygpurolox511DT는 각각 긴 팔 및 짧은 팔로서 8.2kb 및 1.8kb 게놈 DNA, 프로모터-없는 puro 유전자, lox511, 닭 β-액틴 프로모터-유도 hyg 유전자 및 DT-A 유전자로 이루어지며, 이를 이용하여 AL391156에 lox511 서열을 통합하였다. Cre 도입은 두 lox511 부위 간에 큰 DNA 결실(~85Mb)을 유도하여 14D를 생성하였다. 큰 결실의 결과, CAG 프로모터-유도 puro 유전자가 재구성되고 퓨로마이신에 의해 선택되었다. 퓨로마이신-내성 세포를 게놈 PCR, CAGpuro-F3R3을 수행하여 분자 수준에서 결실을 확인하였다. 세포는 또한 결실로 인해 히그로마이신 B 또는 히스티디놀에도 감수성이었다. (C) CH1D 및 CH2D에 대한 IgM 소화. 소화 벡터 pCH1CAGzeo(R)DT(F)는 각각 긴 팔 및 짧은 팔로서 7.4kb 및 1.7kb 인간 게놈 DNA, floxed, CAG 프로모터-유도 zeo 유전자 카세트가 CH4 와 TM1 인트론 간에 통합된 CH1 내지 TM2 도메인을 커버하는 6kb의 소 IGHM 불변 영역 게놈 DNA, 및 DT-A 유전자를 포함한다. 상동성 재조합 후, 일부 hIGHM 불변 영역, CH1 내지 TM2 도메인이 CH1D 상에 소화되었다. 또 다른 소화 벡터 pCH2CAGzeoDT(F)는 각각 긴 팔 및 짧은 팔로서 7.2kb 및 1.7kb 인간 게놈 DNA, floxed, CAG 프로모터-유도 zeo 유전자 카세트가 CH4 와 TM1 인트론 간에 통합된 CH2 내지 TM2 도메인을 커버하는 5.4kb의 소 IGHM 불변 영역 게놈 DNA, 및 DT-A 유전자를 함유한다. 상동성 재조합 후, 일부 hIGHM 불변 영역, CH2 내지 TM2 도메인이 CH2D 상에 소화되었다. (D) 각각의 표적화 이벤트의 유전형 분석. AL512355에서, SC355KO-F2R2를 상동성 재조합에 특이적인 양성 PCR로, 이와 함께 KO 카세트의 존재에 의해 저해되는 음성 PCR로, 355N-FR을 이용하였다. AL391156에서, 14CENKO-F3R3을 상동성 재조합에 특이적인 양성 PCR로, 이와 함께 KO 카세트의 존재에 의해 저해되는 음성 PCR로, 14CEN(N)-F2R2를 이용하였다. CH1D 개질{예로, cIgM(CH1) 소화}에 대해, cHAC-F3F3을 상동성 재조합에 특이적인 양성 PCR로, 이와 함께 인간 및 소 서열 간 접합부 서열을 확인하기 위해 CH1 5' FR 및 cHAC 3' FR을 이용하였다. 유사하게, CH2D 개질{예로, cIgM(CH2) 소화}에 대해, cHAC-F3F3을 상동성 재조합에 특이적인 양성 PCR로서 이용하였으며, 이와 함께 인간과 소 서열 간 접합부 서열을 확인하기 위해 CH2 5' FR 및 cHAC 3' FR을 이용하였다. (E) 온전한 hChr14 및 단축된 hChr14 단편 간 인간 COT-1 FISH.
도 18은 hChr2 단편의 개질을 나타낸다. (A) 클론 κZ7의 생성. 클론 κTL1을 표적화 벡터 pTELCAGzeoCD8A로 전달감염시켜 puro 카세트를 zeo 카세트로 대체하였다. 표적화 이벤트를 게놈 PCR, CD8AKO-F2R2로 확인하였다. (B) 클론 K53을 생성하기 위한 hChr2 단편의 절단. 클론 κTL1을 상동성 팔로 7.4kb의 게놈 DNA, 프로모터-없는 puro 유전자, lox2272, 닭 β-액틴 프로모터-유도 hisD 유전자 및 인간 말단소체 반복 서열(TEL)로 이루어진 표적화 벡터 pTEL'hisDpurolox2272F9R9로 전달감염시켜, hChr2 단편을 절단하고 lox2272를 AC104134에 통합하였다.
도 19는 hChr22 단편의 개질을 나타낸다. (A) 클론 STL54의 생성. 클론 52-18에 보유된 온전한 hChr22를 표적화 절단 벡터 pTELCAGzeoSLFR에 의해 AP000350에서 절단하여 ST13을 생성하였다. 이어서, 표적화 벡터 p553CAGlox2272bsrDT에 의해 lox2272 서열을 AP000553에 통합하여 STL54를 생성하였다. (B) AP000350에서 hChr22의 절단. 유전자위 AP000350은 hVPREB3 유전자위에 대해 ~70kb 말단부위에 위치한다. 절단 벡터 pTELCAGzeoSLFR은 상동성 팔로서 7.4kb 게놈 DNA, CAG 프로모터-유도 zeo 유전자 및 인간 말단소체 반복 서열(TEL)로 구성된다. 상동성 재조합 후, hChr22를 AP000350에서 절단하였다. (C) AP000553에서 lox2272 부위의 통합. 표적화 벡터 p553CAGlox2272bsrDT는 긴 팔 및 짧은 팔로서 6.9kb 및 2.8kb 게놈 DNA, CAG 프로모터, lox2272, SV40 폴리A 신호, 닭 β-액틴 프로모터-유도 bsr 유전자 및 DT-A 유전자를 포함한다. 553KO-F3R3을 상동성 재조합에 특이적인 양성 PCR로, 이와 함께 KO 카세트의 존재에 의해 저해되는 음성 PCR로, 553-F4R4를 이용하였다.
도 20은 SLKH 단편의 구축을 나타낸다. (A) SLKH 단편의 생성 순서도. 두 DT40 클론 K53 및 STL54를 전세포 융합시켜 DT40 하이브리드 클론 SLK2를 생성하였다. 이어서, Cre 재조합효소를 도입하여 SLKH 단편을 구축하는 두 hChr 단편 간 염색체 전위를 유도하였다. 염색체 전위 결과, CAG 프로모터-유도 puro 유전자가 재구성되고 퓨로마이신에 의해 선택되었다. 또한, 전위의 발생을 게놈 PCR, CAGpuro-F3R3으로 확인하였다. DT40 하이브리드 클론 SLKH6에서, SLKH 단편을 MMCT에 의해 단순 DT40 세포로 전달감염하여 SLKD18을 생성하였다. (B) SLK2, SLKH6 및 SLKD18 상의 다색 FISH. SLK2를 인간 COT-1 탐침으로 단순 염색하여 더 긴 hChr2 단편 및 더 짧은 hChr22 단편의 존재를 확인하였다. SLKH6 및 SLKD18에 대해, 2색 FISH를 실시하였다. SLKH6에서, 2개의 상호 전위된 단편이 나타났다; 더 긴 것이 SLKH 단편이었다. SLKD18에서는 단 하나의 SLKH 단편이 존재하였다.
도 21은 CH2D 상 염색체 역전의 발생을 나타낸다. RNR2 유전자위의 loxp 및 결실 접합부 부위 AP391156/AP512355의 lox511 간의 누출 재조합은 CAG 프로모터-유도 GFP 유전자를 또한 재구성하는 역전을 야기하여 cKSL-HACΔ 벡터의 PGK 프로모터-유도 GFP 유전자보다 더 높은 GFP 발현으로 이어졌다. 역전은 게놈 PCR, STOPpuro-F2R2 및 GFP2 x CAGpuro-F3으로 확인하였다.
도 22는 isHAC 및 isKcHACΔ 벡터의 구축을 나타낸다. (A) isHAC 및 isKcHACΔ 벡터 구축의 순서도. 소화 벡터 pCC1BAC-isHAC는 BAC-기반의 벡터로(골격이 pCC1BAC 벡터임), 각각 긴 팔 및 짧은 팔로서 10.5kb 및 2kb의 게놈 DNA, Iγ1-Sγ1 영역의 인간 대응부 6.8kb를 대체하는 소 Iγ1-Sγ1 및 그 주변 영역을 커버하는 9.7kb의 소 게놈 DNA, FRT 서열에 인접한 닭 β-액틴 프로모터-유도 neo 유전자 및 DT-A 유전자로 구성된다. 표적화된 소화 후, FLP 도입에 의해 neo 카세트가 제거된다. (B) 표적화 벡터 pCC1BAC-isHAC의 상세 정보. 짧은 팔 및 긴 팔에 대한 2kb의 Afe I-Bam HI 단편 및 10.5kb의 Apa I-Hpa I 단편을 인간 Iγ1-Sγ1 영역 주위 탐침을 이용한 스크리닝에 의해 κHAC을 함유하는 CHO 세포에서 구축된 λ 파지 게놈 라이브러리에서 유래된 클론 h10 및 클론 h18/h20에서 각각 수득하였다. 9.7kb 단편(Bsu36 I를 통한 5' 말단)을 λ 파지 소 게놈 라이브러리에서 유래된 클론 b42에서 수득하였다. (C) 소화 Iγ1-Sγ1 영역의 유전형 분석. 기본적으로, 나타낸 바와 같이 5세트의 게놈 PCR을 실시하였다. iscont1-F1/R1은 상동성 재조합에 특이적인 양성 PCR이다. iscont1-F1 x hIgG1-R10은 neo 카세트의 존재에 의해 저해되는 음성 PCR이다. isHAC-Sw-dig-F5/R3 및 isHAC-TM-dig-F3/R2는 각각 Bam HI + Pvu II 및 Age I, Sma I 또는 Pvu II에 의해 절제되는 이들의 대응 영역의 구조적 온전성 확인을 위한 것이다. bNeo 5' R x bIgG1-5'-seq-R6은 FRT 서열의 존재를 확인하기 위한 것이다. (D) neo 카세트의 FLP-FRT 결실 후 유전형 분석. (E) isHAC 벡터의 유전형 분석을 위한 광범위 게놈 PCR. 각각의 게놈 PCR 프라이머 페어의 위치를 isHAC 벡터 구조에 대해 나타낸다. (F) isHAC 벡터를 함유하는 세 상이한 CHO 클론 간의 CGH 분석. isC1-133의 DNA를 기준으로 이용하였다. 세 세포주 간에 isHAC의 뚜렷한 구조적 차이는 없었다. (G) isKcHACΔ 벡터의 유전형 분석을 위한 광범위 게놈 PCR. 각각의 게놈 PCR 프라이머 페어의 위치를 isKcHACΔ 벡터 구조에 대해 나타낸다. (H) isKcHACΔ 벡터를 함유하는 세 상이한 CHO 클론 간 CGH 분석. isKCDC15-8의 DNA를 기준으로 이용하였다. 세 세포주 간 isKcHACΔ의 뚜렷한 구조적 차이는 없었다.
도 23은 istHAC 벡터의 구축을 나타낸다. (A) istHAC 벡터 구축의 순서도. attP 서열은 hIγ1 엑손 1의 5' 측 및 hIGHG1 TM2의 3' 측에 각각 표적화 벡터 phIγ1FRTCAGattPhisDDT 및 phγ1TMNeoattPDT에 의해 통합된다. 이어서, 대체 벡터 pBAC-istHAC가 φC31 재조합효소를 이용해서 도입되어 attP/attB 재조합을 일으켜서 인접 영역을 대체한다. 성공적인 대체는 CAG 프로모터-유도 DsRed 유전자의 재구성을 유도하여 정렬을 위해 빨간색 형광을 제공한다. 마지막으로, DsRed 카세트가 FLP 발현에 의해 제거된다. (B) hIGHG1 TM2의 3' 측에서 attP 서열의 통합. 표적화 벡터 phγ1TMNeoattPDT는 긴 팔 및 짧은 팔로서 6.3kb 및 1.2kb의 게놈 DNA, 닭 β-액틴 프로모터-유도 neo 유전자, attP 및 DT-A 유전자로 구성된다. hglTMneoattP-F1/R1을 상동성 재조합에 특이적인 양성 PCR로, 이와 함께 KO 카세트의 존재에 의해 저해되는 음성 PCR로, hIgG1-F25/R23 및 hγ1TMneg-F3/R3을 이용하였다. hIgG1TM-dig-F1/R2를 채용하여 Sma I 또는 Age I 절제 후 대응 영역의 구조적 온전성을 확인하였다. (C) hIγ1 엑손 1의 5' 측에서 attP 서열의 통합. 표적화 벡터 phIγ1FRTCAGattPhisDDT는 긴 팔 및 짧은 팔로서 9.6kb 및 1.8kb의 게놈 DNA, 닭 β-액틴 프로모터-유도 hisD 유전자, attP, CAG 프로모터, FRT 및 DT-A 유전자를 포함한다. hglFRTCAGattPhisD-F1/R1을 상동성 재조합에 특이적인 양성 PCR로, 이와 함께 KO 카세트의 존재에 의해 저해되는 음성 PCR로, iscont1-F1 x hIgG1-R10을 이용하였다. (D) attP-attB 재조합에 의해 매개되는 큰 DNA 대체. 대체 벡터 pBACistHAC는 18.1kb의 키메라 게놈 DNA( bIγ1-bSγ1 + hIGHG1 CH1 내지 CH3 + bIGHG1 TM1-TM2), 프로모터-없는 DsRed, FRT 및 두 인접 attB 서열로 제조된다. φC31 발현에 의한 DNA 대체를 DsRed 발현 및 게놈 PCR, CAGDsRed-F2/R2 및 bIgG1-3'-seqF3 x hIgG1-R15로 확인하여 각각 attR 및 attL의 생성을 확인하였다. (E) DsRed 카세트의 FLP-FRT 결실 후 유전형 분석. (F) istHAC 벡터의 유전형 분석을 위한 광범위 게놈 PCR. 각각의 게놈 PCR 프라이머 페어의 위치를 istHAC 벡터 구조에 대해 나타낸다. (G) istHAC 벡터를 함유하는 세 상이한 CHO 클론 간 CGH 분석. istC1-6의 DNA를 기준으로 이용하였다. 세 세포주 간에 istHAC의 뚜렷한 구조적 차이는 없었다.
도 24는 추정 cKSL-HACΔ 벡터 서열에 기반한 CGH에 대한 탐침 설계를 나타낸다. hChr14, hChr2 및 hChr22 단편 서열에 대해, 각각 AB019437 내지 AL512355, AC113612 내지 AC104134, 및 AP000553 내지 AP000350을 조립하고 인공 "NNN...N"에 연결하여 추정 cKSL-HACΔ 벡터 서열로서 4,932,030bp DNA 서열을 생성하였다.
도 25는 Tc 소 B 세포에서 두 수준의 종간 부적합 모델을 나타낸다. 하나는 단백질-단백질 상호작용, 예컨대 전-BCR/BCR 구조(예로 인간 IgM 및 소 대리/정통 경쇄 간 페어링, 인간 IgM/IgG1 및 소 Ig-α/β 간 상호작용)이다. 또 다른 것은 DNA-단백질 상호작용, 예컨대 인간 I1-S1 DNA 서열 및 소 시토카인/활성화제-유도 소 DNA 결합 단백질 간이다. 전자는 KcHAC(Δ) 및 cKSL-HACΔ(또한 isHAC, istHAC 및 isKcHACΔ)로 불린다. 후자는 isHAC, istHAC 및 isKcHACΔ로 불린다.
도 26은 소(서열목록 번호 182), 말(서열목록 번호 185) 및 돼지(서열목록 번호 186)의 I1-S1 영역의 분석을 나타낸다. (A) 소 및 돼지 I1-S1 간 비교는 소 와 돼지 I1 영역(타원) 간에 일부 상동성을 나타내며, 가능한 ECS를 (B)에서 원으로 나타낸다. (C) 소 및 말 I1-S1 간 비교는 소 와 말 I1 영역(타원) 간에 일부 상동성을 나타낸다. (D) 말 및 돼지 I1-S1 간 비교는 말 과 돼지 I1 영역(타원) 간에 일부 상동성을 나타낸다.
도 27은 I1 영역의 ECS가 잘 보존됨을 나타낸다. (A) 인간(서열목록 번호 166), 소(서열목록 번호 187), 돼지(서열목록 번호 189) 및 말(서열목록 번호 188)에서 I1의 ECS의 다중 서열 정렬. (B) 유제류에서 I1의 ECS의 다중 서열 정렬.
도 28은 유제류에서 IgM의 다중 서열 정렬을 나타낸다. 양(서열목록 번호 174), 소(서열목록 번호 152), 돼지(서열목록 번호 175) 및 말(서열목록 번호 176).
도 29는 소 Ig 중쇄 3' 인핸서를 이용한 HAC의 소화를 나타낸다. (A) 인간, 소 및 마우스 3'E-알파 인핸서 간 구조의 보존. (B) HAC 상 3'E알파1의 소화를 위해 이용된 소 3'E를 함유하는 영역을 나타낸다. (C) HAC 상 3' 알파1의 소화를 위해 이용된 소 게놈 단편. (D) mu-HAC의 구축을 나타낸다. (E) HAC의 구조적 온전성을 attP/attB 재조합 후 확인하였다.
도 30은 유제류 및 인간에서 IgG1 아미노산 서열의 다중 서열 정렬을 나타낸다. 소(서열목록 번호 196), 말(서열목록 번호 197), 돼지(서열목록 번호 198) 및 인간(서열목록 번호 199).
도 31은 인간-소 키메라 IgM(CH2-TM2 소화 IgM) - cIgM(CH2) 서열(서열목록 번호 200)을 나타낸다.
본원에 언급된 모든 참고문헌은 이들의 전문이 참조로 도입된다. 본 출원 내에서 달리 언급되지 않는 한, 이용되는 기법은 하기와 같은 임의의 몇몇 널리 공지된 참고문헌에서 확인될 수 있다: Molecular Cloning: A Laboratory Manual(Sambrook, 등, 1989, Cold Spring Harbor Laboratory Press), Gene Expression Technology(Methods in Enzymology, Vol. 185, edited by D. Goeddel, 1991. Academic Press, San Diego, CA), "Guide to Protein Purification" in Methods in Enzymology(M.P. Deutshcer, ed.,(1990) Academic Press, Inc.); PCR Protocols: A Guide to Methods and Applications(Innis 등, 1990. Academic Press, San Diego, CA), Culture of Animal Cells: A Manual of Basic Technique, 2 nd Ed.(R.I. Freshney. 1987. Liss, Inc. New York, NY), Gene Transfer and Expression Protocols, pp. 109-128, ed. E.J. Murray, The Humana Press Inc., Clifton, N.J.), 및 the Ambion 1998 카탈로그(Ambion, Austin, TX).
본원에서 이용되는 단수 형태에는 문맥 상 명확히 달리 나타내지 않는 한, 복수의 참조물이 포함된다. 본원에서 이용되는 "및"은 명시적으로 달리 나타내지 않는 한 "또는"과 상호 교환적으로 이용된다.
본 발명의 임의 측면의 모든 구현예는 문맥 상 명확히 달리 나타내지 않는 한 조합되어 이용될 수 있다.
문맥 상 명확히 달리 요구되지 않는 한, 명세서 및 특허청구범위에 걸쳐 '포함한다', '포함하는' 등의 단어는 배타적이거나 완전한 개념과 배치되는 포괄적 개념으로 해석되어야 한다; 즉, "비제한적으로 포함하는"의 개념이다. 단수 또는 복수의 수를 이용하는 단어에는 또한 각각 복수 및 단수의 수가 포함된다. 또한 본 출원에서 이용되는 경우, 단어 "본원에서", "상기", "하기" 및 유사한 의미의 단어는 본 출원을 전체로서 나타내며 출원의 임의 특정 부분을 나타내지 않는다.
본 개시의 구현예의 설명은 개시된 정확한 형태로 개시를 전체화하거나 제한하려는 것이 아니다. 본 개시의 특정 구현예 및 이에 대한 실시예가 예시적 목적으로 본원에 기재되지만, 당분야 숙련자가 인지할 바와 같이 본 개시의 범위 내에서 다양한 균등 개질이 가능하다.
하나의 측면에서, 본 발명은
(a) 하나 이상의 인간 항체 중쇄(여기서, 항체 중쇄를 인코딩하는 각각의 유전자는 클래스 전환 조절 요소에 작동가능하게 연결됨);
(b) 하나 이상의 인간 항체 경쇄; 및
(c) 하나 이상의 인간 항체 대리 경쇄, 및/또는 유제류-유래 IgM 중쇄 불변 영역을 인코딩하는 유전자를 포함하는 인간 인공 염색체(HAC) 벡터를 제공하며, 여기서 상기 하나 이상의 인간 항체 중쇄를 인코딩하는 유전자의 적어도 하나의 클래스 전환 조절 요소는 유제류-유래 클래스 전환 조절 요소로 대체된다.
본 발명의 HAC 벡터는, 예를 들어 본 발명의 방법에 대해 기재된 바와 같이 유전자삽입 동물에 의해 완전 인간 항체의 대규모 제조를 위해 이용될 수 있다. 뒤따르는 실시예에 나타낸 바와 같이, HAC 벡터는 이전 HAC에 비해 유제류에서 예상치 못하게 고수준의 항원-특이적 폴리클로날 항체를 제조하는데 이용될 수 있다.
본 발명에서, "HAC 벡터"라는 용어는 적어도 인간 염색체-유래 중심절 서열, 말단소체 서열, 및 복제 기원을 포함하는 벡터를 의미하며, 주어진 용도에 대해 필요한 바에 따라 임의의 다른 서열을 함유할 수 있다. 숙주 세포에 존재하는 경우, HAC 벡터는 핵의 숙주 세포 염색체에서 독립적으로 존재한다. 후술되는 실시예에 기재된 것들을 비제한적으로 포함하여, HAC 벡터를 제조하고 관심 핵산을 HAC 내로 삽입하기 위해 임의의 적합한 방법이 이용될 수 있다. HAC 벡터는 당분야 숙련자에게 공지된 바와 같은 이중쇄 DNA 벡터이다.
본 발명의 HAC 벡터는 인간 항체 중쇄를 인코딩하는 하나 이상의 유전자를 포함한다. 임의의 인간 항체 중쇄 또는 인간 항체 중쇄들의 조합은 HAC 상에서 하나 이상의 핵산에 의해 인코딩될 수 있다. 다양한 구현예에서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 모든 9개 인간 항체 중쇄 IgM, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, IgE 및 IgD가 하나 이상의 사본으로 HAC 상에서 인코딩될 수 있다. 하나의 구현예에서, HAC는 단독으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 다른 8개 인간 항체 사슬 인코딩 유전자와의 조합으로 인간 IgM 항체 중쇄 인코딩 유전자를 포함한다. 하나의 바람직한 구현예에서, HAC는 적어도 인간 IgG1 항체 중쇄를 인코딩하는 유전자를 포함한다; 상기 바람직한 구현예에서, HAC가 인간 IgM 항체 중쇄를 인코딩하는 유전자 또는 유제류-유래 IgM 중쇄 불변 영역(예컨대 소 중쇄 불변 영역)을 인코딩하도록 키메라화된 인간 IgM 항체 중쇄를 인코딩하는 유전자를 포함하는 것이 또한 바람직하다. 또 다른 구현예에서, HAC는 적어도 인간 IgA 항체 중쇄를 인코딩하는 유전자를 포함한다; 상기 구현예에서, HAC가 인간 IgM 항체 중쇄를 인코딩하는 유전자 또는 유제류-유래 IgM 중쇄 불변 영역(예컨대 소 중쇄 불변 영역)을 인코딩하도록 키메라화된 인간 IgM 항체 중쇄를 인코딩하는 유전자를 포함하는 것이 또한 바람직하다. 또 다른 바람직한 구현예에서, HAC는 모든 9개 항체 중쇄를 인코딩하는 유전자를 포함하며, 보다 바람직하게는 인간 IgM 항체 중쇄를 인코딩하는 유전자가 키메라화되어 유제류-유래 IgM 중쇄 불변 영역을 인코딩한다. 또 다른 구현예에서, HAC는 인간 항체 중쇄를 인코딩하는 일부 인간 염색체 14를 포함할 수 있다. 인간 항체 중쇄의 가변 영역 유전자 및 불변 영역 유전자는 클러스터를 형성하며 인간 중쇄 유전자위는 인간 염색체 14 상 14q32에 위치한다. 하나의 구현예에서, HAC에 삽입된 인간 염색체 14의 영역은 인간 염색체 14의 14q32 영역으로부터의 인간 항체 중쇄의 가변 영역 및 불변 영역을 포함한다.
본 발명의 HAC 벡터에서, 인간 항체 중쇄를 인코딩하는 핵산의 적어도 하나의 클래스 전환 조절 요소는 유제류-유래 클래스 전환 조절 요소로 대체된다. 클래스 전환 조절 요소는 항체 중쇄 불변 영역에 대해 5'인 핵산을 나타낸다. 각각의 중쇄 불변 영역 유전자는 그 고유 전환 영역과 작동가능하게 연결되며(즉, 그 조절 하에 있으며), 이는 또한 그 고유한 I-엑손과 연관된다. 클래스 전환 조절 요소는 클래스 전환 재조합을 조절하며 Ig 중쇄 이소형을 결정한다. 각각의 중쇄 이소형의 생식계열 전사는 I-엑손의 바로 5'에 위치한 프로모터/인핸서 요소에 의해 유도되며, 이들 요소는 시토카인 또는 다른 활성화제-반응성이다. 클래스 전환의 단순 모델에서, 특정 활성화제 및/또는 시토카인은 그 클래스 전환 조절 요소(즉, 활성화제/시토카인-반응성 프로모터 및/또는 인핸서)에서 각각의 중쇄 이소형 생식계열 전사를 유도한다. 클래스 전환에는 각각의 Ig 중쇄(IGH) 유전자위-연관 전환 영역으로부터의 I-엑손의 전사가 선행된다. 각각의 중쇄 불변 영역 유전자는 그 고유한 전환 영역과 연관된다.
임의의 적합한 유제류-유래 클래스 전환 조절 요소가 이용될 수 있다. 본원에서 이용되는 "유제류"는 비제한적으로 소, 돼지, 말, 당나귀, 얼룩말, 사슴, 황소, 염소, 양 및 영양을 포함하는 임의의 적합한 유제류일 수 있다. 예를 들어, 하기에 기재된 인간 중쇄 유전자 이소형은 다음과 같은 클래스 전환 조절 요소를 갖는다:
IgM: Iμ-Sμ,
IgA1: Iα1-Sα1,
IgA2: Iα2-Sα2, 및
IgE: Iε-Sε.
다양한 구현예에서, HAC 상의 하나의, 둘 이상의, 또는 모든 인간 항체 중쇄 유전자는 비제한적으로 유제류 Iμ-Sμ, I-S, Iα-Sα 또는 Iε-Sε 클래스 전환 조절 요소를 포함하는 유제류-유래 클래스 전환 조절 요소로 대체된 이들의 클래스 전환 조절 요소를 갖는다. 하나의 구현예에서, HAC 상에 인간 IgG1 중쇄 인코딩 핵산(예컨대 서열목록 번호 183)에 대한 I1-S1 인간 클래스 전환 조절 요소는 유제류 I1-S1 클래스 전환 조절 요소로 대체된다. 예시적인 유제류 I1-S1 클래스 조절 전환 요소에는 소 IgG1 I1-S1 클래스 전환 조절 요소(서열목록 번호 182), 말 I1-S1 클래스 전환 조절 요소(서열목록 번호 185), 및 돼지 I1-S1 클래스 전환 조절 요소(서열목록 번호 186)가 포함된다. 그러나 인간 클래스 전환 조절 요소를 대응 중쇄 이소형의 유제류 클래스 전환 조절 요소로 대체할 필요는 없다. 따라서, 예를 들어 HAC 상의 인간 IgG3 중쇄 인코딩 핵산에 대한 I3-S3 인간 클래스 전환 조절 요소는 유제류 I1-S1 클래스 전환 조절 요소로 대체될 수 있다. 본원의 교시에 근거하여 당분야 숙련자에게 자명할 바와 같이, 임의의 이러한 조합이 본 발명의 HAC에서 이용될 수 있다.
또 다른 구현예에서, HAC는 HAC 상의 하나 이상의 인간 항체 중쇄 불변 영역 인코딩 핵산과 연관된 인핸서 요소를 대체하기 위한 적어도 하나의 유제류 인핸서 요소를 포함한다. 인간 항체 중쇄 유전자와 연관된 두 3' 인핸서 영역(알파 1 및 알파 2)이 존재한다. 인핸서 요소는 중쇄 불변 영역에 대해 3'이며, 또한 클래스 전환의 조절을 돕는다. 비제한적으로 3'Eα 인핸서를 포함하는 임의의 적합한 유제류 인핸서가 이용될 수 있다. 이용될 수 있는 3'Eα 인핸서의 비제한적인 예에는 3'Eα, 3'Eα1, 및 3'Eα2가 포함된다. HAC에서 이용될 수 있고 인간 인핸서를 대체할 수 있는 소 유래의 예시적인 3'Eα 인핸서 요소에는 비제한적으로 소 HS3 인핸서(서열목록 번호 190), 소 HS12 인핸서(서열목록 번호 191), 및 소 인핸서 HS4가 포함된다. 상기 구현예는 HAC가 인간 염색체 14의 14q32 영역에서의 인간 항체 중쇄의 가변 영역 및 불변 영역을 포함하는 구현예에서 특히 바람직하다.
본 발명의 HAC 벡터는 인간 항체 경쇄를 인코딩하는 하나 이상의 유전자를 포함할 수 있다. 임의의 적합한 인간 항체 경쇄-인코딩 유전자는 본 발명의 HAC 벡터에서 이용될 수 있다. 인간 항체 경쇄에는 두 유형의 유전자, 즉 카파/κ사슬 유전자 및 람다/λ 사슬 유전자가 포함된다. 하나의 구현예에서, HAC는 하나 이상의 사본으로 카파 및 람다를 모두 인코딩하는 유전자를 포함한다. 카파 사슬의 가변 영역 및 불변 영역은 인간 염색체 2의 2p11.2-2p12에 위치하며, 람다 사슬은 인간 염색체 22의 22q11.2에 위치한 클러스터를 형성한다. 따라서 하나의 구현예에서, 본 발명의 HAC 벡터는 2p11.2-2p12 영역의 카파 사슬 유전자 클러스터를 함유하는 인간 염색체 2 단편을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 HAC 벡터는 22q11.2 영역의 람다 사슬 유전자 클러스터를 함유하는 인간 염색체 22 단편을 포함한다.
또 다른 구현예에서, HAC 벡터는 인간 항체 대리 경쇄를 인코딩하는 적어도 하나의 유전자를 포함한다. 인간 항체 대리 경쇄를 인코딩하는 유전자는 전-B 세포 수용체(preBCR)를 구성하기 위해 인간 전-B 세포에서 유전자 재구성에 의해 생성되는 항체 중쇄와 연관된 가상의 항체 경쇄를 인코딩하는 유전자를 나타낸다. 비제한적으로 VpreB1(서열목록 번호 154), VpreB3(서열목록 번호 178) 및 λ5(IgLL1로도 알려져 있음, 서열목록 번호 157) 인간 항체 대리 경쇄, 및 이들의 조합을 포함하는 임의의 적합한 인간 항체 대리 경쇄를 인코딩하는 유전자가 이용될 수 있다. VpreB 유전자 및 λ5 유전자는 인간 염색체 22의 22q11.2에서 인간 항체 람다 사슬 유전자의 유전자위 내에 위치한다. 따라서 하나의 구현예에서, HAC는 VpreB 유전자 및 λ5 유전자를 함유하는 인간 염색체 22의 22q11.2 영역을 포함할 수 있다. 본 발명의 인간 VpreB 유전자는 VpreB1 유전자(서열목록 번호 154) 및 VpreB3(서열목록 번호 178) 유전자 중 어느 하나 또는 둘 다를 제공하며, 하나의 구현예에서 VpreB1 유전자 및 VpreB3 유전자 둘 다를 제공한다.
또 다른 구현예에서, HAC 벡터는 유제류-유래 IgM 중쇄 불변 영역을 인코딩하는 유전자를 포함한다. 상기 구현예에서, IgM 중쇄 불변 영역은 인간 IgM 항체 중쇄 가변 영역과의 키메라로 발현된다. 비제한적으로 소 IgM,(서열목록 번호 152), 말 IgM,(서열목록 번호 176), 양 IgM,(서열목록 번호 174), 및 돼지 IgM(서열목록 번호 175)을 포함하는 임의의 적합한 유제류 IgM 중쇄 항체 불변 영역을 인코딩하는 핵산이 이용될 수 있다. 하나의 구현예에서, 키메라 IgM은 서열목록 번호 200의 서열을 포함한다. IgM 중쇄 분자를 통한 전-BCR/BCR 신호전달은 B 세포막 분자 Ig-알파/Ig-베타와의 상호작용에 의해 세포에서 신호 전달을 유도함으로써 B 세포의 증식 및 발생을 촉진한다. IgM의 막통과 영역 및/또는 다른 불변 영역은 신호 전달을 위해 Ig-알파/Ig-베타와의 상호작용에서 중요한 역할을 갖는 것으로 여겨진다. IgM 중쇄 불변 영역의 예에는 불변 영역 도메인, 예컨대 CH1, CH2, CH3, 및 CH4, 및 B-세포 막통과 및 세포질 도메인, 예컨대 TM1 및 TM2을 인코딩하는 핵산이 포함된다. 본 발명의 인간 인공 염색체 벡터로 이루어진 유제류-유래 IgM 중쇄 불변 영역을 인코딩하는 핵산은 상기 영역이 상술된 IgM 중쇄 불변 영역에서 B-세포 수용체의 신호 또는 B-세포 증식/발생을 충분히 유도할 수 있는 범위인 한, 특별히 제한되지 않는다. 하나의 구현예에서, 유제류-유래 IgM 중쇄 불변 영역을 인코딩하는 핵산은 유제류 유래 막통과 및 세포질 TM1 도메인 및 TM2 도메인을 제공하며, 다른 구현예에서 유제류-유래 CH2 도메인, CH3 도메인, CH4 도메인, TM1 도메인, 및 TM2 도메인 또는 유제류-유래 CH1 도메인, CH2 도메인, CH3 도메인, CH4 도메인, TM1 도메인, 및 TM2 도메인을 인코딩한다.
하나의 구현예에서, 소의 IgM 중쇄 불변 영역을 인코딩하는 유전자는 소의 내인성 IgM 중쇄 유전자가 위치하는 IGHM 영역에 포함되는 소 IgM 중쇄 불변 영역을 인코딩하는 유전자(IGHM 유래) 또는 IGHML1 영역에서 소 IgM 중쇄 불변 영역을 인코딩하는 유전자(IGHML1 유래)이다. 또 다른 구현예에서, 소 IgM 중쇄 불변 영역을 인코딩하는 유전자가 IGHM 영역에 포함된다.
추가 구현예에서, HAC는 인간 항체 중쇄를 인코딩하는 유전자를 포함하며, 인간 중쇄(예를 들어, 인간 IgG 중쇄, 예컨대 IgG1 중쇄)를 인코딩하는 유전자를 포함하고, 인간 중쇄 유전자의 불변 영역의 막통과 도메인 및 세포내 도메인은 유제류-유래 중쇄(예를 들어, 유제류 IgG 중쇄, 예컨대 IgG1 중쇄) 불변 영역 유전자의 막통과 도메인 및 세포내 도메인으로 대체된다. 하나의 구현예에서, 유제류-유래(예컨대 소) IgG(예컨대 IgG1) 중쇄 불변 영역의 막통과 도메인 및 세포내 도메인을 인코딩하는 유전자가 이용되어 인간 IgG 중쇄 유전자의 대응 영역을 대체한다. 또 다른 구현예에서, 유제류-유래(예컨대 소) IgG(예컨대 IgG1) 중쇄 불변 영역의 TM1 및 TM2 도메인을 인코딩하는 유전자가 이용되어 인간 IgG 중쇄 유전자의 대응 영역을 대체한다. 또 다른 구현예에서, 유제류-유래(예컨대 소) IgG(예컨대 IgG1) 중쇄 불변 영역의 하나 이상의 CH1-CH4 도메인 및/또는 TM1 및 TM2 도메인을 인코딩하는 유전자가 이용되어 인간 IgG 중쇄 유전자를 대체한다.
두 번째 측면에서, 본 발명은 본 발명의 첫 번째 측면의 임의의 구현예 또는 구현예들의 조합에 따른 HAC 벡터를 포함하는 유전자삽입 유제류를 제공한다. 본 발명의 HAC 벡터를 포함하는 유전자삽입 유제류는 본 발명의 인간 인공 염색체 벡터가 도입되는 동물을 나타낸다. 본 발명의 HAC를 갖는 유전자삽입 유제류는 동물에서 인간 인공 염색체 단편이 이들의 세포 내로 도입될 수 있는 유전자삽입 유제류인 한 특별히 제한되지 않으며, 임의의 비인간 동물, 예를 들어, 유제류, 예컨대 소, 말, 염소, 양, 및 돼지 등이 이용될 수 있다. 하나의 측면에서, 유전자삽입 유제류는 소이다. 본 발명의 HAC 벡터를 갖는 유전자삽입 유제류는, 예를 들어 본 발명의 HAC 벡터를 임의의 적합한 기법, 예컨대 본원에 기재된 것을 이용하여 숙주 동물의 난모세포 내로 도입하여 구축될 수 있다. 본 발명의 HAC 벡터는, 예를 들어 미세세포 융합 방법에 의해 숙주 유제류에서 유래된 체세포 내로 도입될 수 있다. 이후, HAC 벡터를 갖는 동물은 세포의 핵 또는 염색질 덩어리를 난모세포 내로 이식하고 난모세포 또는 난모세포에서 형성되는 배아를 숙주 동물의 자궁 내로 이식하여 출생시킴으로써 구축될 수 있다. 상기 방법에 의해 구축된 동물이 본 발명의 인간 인공 염색체 벡터를 갖는지 여부는 Kuroiwa 등의 방법(Kuroiwa 등, Nature Biotechnology, 18, 1086-1090, 2000 및 Kuroiwa 등, Nature Biotechnology, 20, 889-894)에 의해 확인될 수 있다.
세 번째 측면에서, 본 발명은
(a) 하나 이상의 인간 항체 중쇄(여기서, 항체 중쇄를 인코딩하는 각각의 유전자는 클래스 전환 조절 요소에 작동가능하게 연결됨);
(b) 하나 이상의 인간 항체 경쇄; 및
(c) 하나 이상의 인간 항체 대리 경쇄, 및/또는 유제류-유래 IgM 중쇄 불변 영역을 인코딩하는 그 게놈 내로 통합된 유전자를 포함하는 유전자삽입 유제류를 제공하며, 여기서 상기 하나 이상의 인간 항체 중쇄를 인코딩하는 유전자의 적어도 하나의 클래스 전환 조절 요소는 유제류-유래 클래스 전환 조절 요소로 대체된다.
세 번째 측면에서, 유전자삽입 유제류는 HAC에 대해 본원에 기재된 바와 같은 핵산의 임의의 구현예 또는 구현예들의 조합을 포함할 수 있지만, 이들은 HAC에 존재하기보다는 유제류의 염색체 내로 통합된다.
네 번째 측면에서, 본 발명은 (a) 본 발명의 임의의 구현예 또는 구현예들의 조합의 유전자삽입 유제류에 표적 항원을 투여하여 유제류의 혈청 또는 혈장 중 표적 항원에 특이적인 인간 항체를 제조하고 축적하는 단계; 및 (b) 유제류의 혈청 또는 혈장에서 표적 항원에 특이적인 인간 항체를 회수하는 단계를 포함하는 인간 항체의 제조 방법을 제공한다. 하나의 구현예에서, 항체의 회수 단계는 (i) 유전자삽입 유제류에서 림프구를 단리하는 단계; (ii) 림프구에서 인간 모노클로날 항체 제조 하이브리도마를 생성하는 단계; 및 (iii) 하이브리도마에서 표적 항원에 특이적인 인간 모노클로날 항체를 회수하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 유전자삽입 유제류의 림프구는 유전자삽입 유제류의 림프절에서 단리된다. 추가 구현예에서, 유전자삽입 유제류는 표적 항원으로 과면역화된다.
표적 항원-특이적 인간 항체는 본 발명의 HAC 벡터를 갖는 유전자삽입 유제류를 원하는 표적 항원으로 면역화하여 유전자삽입 유제류의 혈청 중 표적 항원-특이적 인간 항체를 제조하고, 유전자삽입 유제류의 혈청에서 표적 항원-특이적 인간 항체를 회수하여 제조될 수 있다. 본 발명의 HAC 벡터를 갖는 유전자삽입 유제류를 면역화하기 위한 표적 항원은 특별히 제한되지 않으며, 예에는 종양 연관 항원, 알러지 또는 염증에 연관된 항원, 심혈관 질환에 연관된 항원, 자가면역 질환에 연관된 항원, 신경퇴화 질환에 연관된 항원, 및 바이러스 또는 박테리아 감염에 연관된 항원이 포함된다.
종양 연관 항원의 예에는 CD1a, CD2, CD3, CD4, CD5, CD6, CD7, CD9, CD10, CD13, CD19, CD20, CD21, CD22, CD25, CD28, CD30, CD32, CD33, CD38, CD40, CD40 리간드(CD40L), CD44, CD45, CD46, CD47, CD52, CD54, CD55, CD55, CD59, CD63, CD64, CD66b, CD69, CD70, CD74, CD80, CD89, CD95, CD98, CD105, CD134, CD137, CD138, CD147, CD158, CD160, CD162, CD164, CD200, CD227, 아드레노메둘린, 안지오포이에틴 관련 단백질 4(ARP4), 오로라, B7-H1, B7-DC, 인테글린, 골수 기질 항원 2(BST2), CA125, CA19.9, 탄산 탈수소효소 9(CA9), 카드헤린, cc-케모카인 수용체(CCR) 4, CCR7, 암배아 항원(CEA), 시스테인 풍부 섬유아세포 성장 인자 수용체-1(CFR-1), c-Met, c-Myc, 콜라겐, CTA, 연결 조직 성장 인자(CTGF), CTLA-4, 시토케라틴-18, DF3, E-카테린, 표피 성장 인자 수용체(EGFR), EGFRvIII, EGFR2(HER2), EGFR3(HER3), EGFR4(HER4), 엔도글린, 상피 세포 접착 분자(EpCAM), 내피 단백질 C 수용체(EPCR), 에프린, 에프린 수용체(Eph), EphA2, 엔도텔리아제-2(ET2), FAM3D, 섬유아세포 활성화 단백질(FAP), Fc 수용체 동족체 1(FcRH1), 페리틴, 섬유아세포 성장 인자-8(FGF-8), FGF8 수용체, 염기성 FGF(bFGF), bFGF 수용체, FGF 수용체(FGFR)3, FGFR4, FLT1, FLT3, 폴레이트 수용체, Frizzled 동족체 10(FZD10), frizzled 수용체 4(FZD-4), G250, G-CSF 수용체, 갱글리오시드(GD2, GD3, GM2, GM3 등), 글로보 H, gp75, gp88, GPR-9-6, 헤파라나아제 I, 간세포 성장 인자(HGF), HGF 수용체, HLA 항원(HLA-DR 등), HM1.24, 인간 유지방 구체(HMFG), hRS7, 열 쇼크 단백질 90(hsp90), 개별특이형 에피토프, 인슐린 유사 성장 인자(IGF), IGF 수용체(IGFR), 인터류킨(IL-6, IL-15 등), 인터류킨 수용체(IL-6R, IL-15R 등), 인테그린, 면역 수용체 전위 연관-4(IRTA-4), 칼리크레인 1, KDR, KIR2DL1, KIR2DL2/3, KS1/4, 램프-1, 램프-2, 라미닌-5, Lewis y, 시알릴 Lewis x, 림프독소-베타 수용체(LTBR), LUNX, 흑색종 연관 콘드로이틴 설페이트 프로테오글리칸(MCSP), 메소텔린, MICA, Mullerian 저해 물질 II형 수용체(MISIIR), 뮤신, 신경 세포 접착 분자(NCAM), Necl-5, Notch1, 오스테오폰틴, 혈소판-유래 성장 인자(PDGF), PDGF 수용체, 혈소판 인자-4(PF-4), 포스파티딜세린, 전립선 특이적 항원(PSA), 전립선 줄기 세포 항원(PSCA), 전립선 특이적 막 항원(PSMA), 부갑상샘 호르몬 관련 단백질/펩티드(PTHrP), NF-카파B 리간드의 수용체 활성화제(RANKL), 히알루론산 매개 이동성을 위한 수용체(RHAMM), ROBO1, SART3, 세마포린 4B(SEMA4B), 분비성 백혈구 프로테아제 저해제(SLPI), SM5-1, 스핑고신-1-포스페이트, 종양 연관 당단백질-72(TAG-72), 트랜스페린 수용체(TfR), TGF-베타, Thy-1, Tie-1, Tie2 수용체, T 세포 면역글로불린 도메인 및 뮤신 도메인 1(TIM-1), 인간 조직 인자(hTF), Tn 항원, 종양 괴사 인자(TNF), Thomsen-Friedenreich 항원(TF 항원), TNF 수용체, 종양 괴사 인자 관련 아폽토시스 유도 리간드(TRAIL), TRAIL 수용체(DR4, DRS 등), 전신 ASC 아미노산 전달체 2(ASCT2), trkC, TROP-2, TWEAK 수용체 Fn14, IV형 콜라게나아제, 유로키나아제 수용체, 혈관 내피 성장 인자(VEGF), VEGF 수용체(VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3 등), 비멘틴, VLA-4 등이 포함된다.
알러지 또는 발적에 연관된 항원의 예에는 IL-6, IL-6R, IL-5, IL-5R, IL-4, IL-4R, TNF, TNF 수용체, CCR4, 케모카인, 케모카인 수용체 등이 포함된다. 심혈관 질환에 연관된 항원의 예에는 GPIIb/IIIa, PDGF, PDGF 수용체, 혈액 응고 인자, IgE 등이 포함된다. 바이러스 또는 박테리아 감염에 연관된 항원의 예에는 gp120, CD4, CCR5, 베로톡신, 탄저병 보호 항원, 메티실린 내성 스타필로코커스 아우레우스(MRSA) 항원, B형 간염 바이러스(HBV) 항원, 사이토메갈로바이러스(CMV) 항원, 광견병 항원, 바리셀라 조스터 항원 등이 포함된다. 이들의 다른 예에는 T 세포 표면 막 단백질 혼합물, Rh(D) 항원, 크로탈리드 독, 디곡신 등이 포함된다.
면역화는 표적 항원을, 예를 들어 완전 프로인트 보강제 또는 적절한 보강제, 예컨대 알루미늄 히드록시드 겔 및 백일해 박테리아 백신과 함께 유전자삽입 유제류 내로 피하, 정맥내 또는 복강내 투여하여 수행된다. 하나의 구현예에서, 면역화는 과면역화를 포함하며, 이는 동물에게 항원에 대한 보호 역가를 바로 넘게 하는 면역화를 나타낸다. 예를 들어 보호 역가가 1:120인 경우, 이들 역가를 면역성의 수동 전달에서의 보호 역가를 제공하기 위해 생체치료제의 제조 시 희석할 수 있도록 동물을 1:10,240으로 과면역화할 수 있다. 본 발명의 HAC 벡터를 갖는 유전자삽입 유제류 내로의 표적 항원의 투여 형태의 예에는 펩티드, 단백질, 박테리아, 바이러스, 세포, 생물학적 조직 절편 등이 포함된다. 표적 항원이 부분 펩티드인 경우, 담체 단백질, 예컨대 소 혈청 알부민(BSA), 열쇠구멍 삿갓조개 헤모시아닌(KLH) 등과의 콘쥬게이트가 제조되고 면역원으로 이용된다. 표적 항원은 최초 투여 후 매 1-4주마다 1 내지 10회 투여된다. 각 투여의 1-14일 후, 동물에서 채혈하여 혈청의 항체가를 측정한다.
혈청에 포함된 표적 항원-특이적 인간 항체의 검출 및 측정 방법의 예에는 효소 연관 면역흡착 분석 등에 의한 결합 분석이 포함된다. 혈청 중 인간 항체의 결합량은 인간 항체를 포함하는 혈청을 항원 발현 세포와 인큐베이션한 뒤 인간 항체를 특이적으로 인식하는 항체를 이용하여 측정될 수 있다.
또한 이들 방법에 부가하여, 항체는 당분야에 공지된 방법에 따라 항체의 표적 항원을 확인하여 선택될 수 있다. 혈청으로부터의 인간 항체의 회수 방법의 예에는 단백질 A 담체, 단백질 G 담체, 또는 인간 면역글로불린 특이적 항체가 지지된 담체 상에 인간 항체를 흡착시키는 정제 방법이 포함된다. 단백질 정제에 이용되는 방법, 예컨대 겔 여과, 이온 교환 크로마토그래피, 및 초여과가 조합될 수 있다.
상기 방법에 의해 제조된 인간 항체는 폴리클로날 항체 또는 모노클로날 항체일 수 있다. 다양한 유형의 항체의 제조 및 이용 방법은 당분야 숙련자에게 널리 공지되어 있으며, 본 발명의 실시에 적합할 것이다(예를 들어, Harlow 등, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, 1988; Kohler and Milstein, Nature, 256:495(1975) 참고). 하이브리도마의 제조 방법의 예는 하기 단계를 포함한다: (1) 유전자삽입 유제류를 표적 항원으로 면역화하는 단계; (2) 항체-제조 세포를 유전자삽입 유제류(즉 림프절)에서 수집하는 단계; (3) 항체-제조 세포를 골수종 세포와 융합하는 단계; (4) 상기 단계에서 수득된 융합 세포에서 표적 항원과 반응하는 모노클로날 항체를 제조하는 하이브리도마를 선택하는 단계; 및 (5) 선택된 하이브리도마에서 표적 항원과 반응하는 모노클로날 항체를 제조하는 하이브리도마를 선택하는 단계.
실시예
방법
모든 동물 절차는 Hematech의 가이드라인에 부합하여 수행되었으며, 프로토콜은 기관 동물 관리 및 이용 위원회에 의해 승인을 받았다.
게놈 라이브러리. 게놈 DNA를 κHAC 벡터(kC1-1)를 함유하는 CHO 세포 또는 소 섬유아세포 세포주, 6939 및 3427에서 추출하여 각각 κHAC 또는 소 게놈 라이브러리를 구축하였다. 맞춤 라이브러리 구축 서비스(Lofstrand Labs Ltd.)를 통해 λFIX II 벡터를 이용하여 각각의 λ 파지-기반 게놈 라이브러리를 구축하였다. 라이브러리 스크리닝 및 λ 파지 DNA 추출/정제를 전술된 바와 같이 수행하였다5. 소 게놈 BAC 라이브러리(CHORI-240)를 오클랜드 연구소 어린이 병원(Children's Hospital Oakland Research Institute)에서 구매하고 이들의 지시에 따라 스크리닝을 수행하였다.
표적화 벡터의 구축. 각각의 벡터 구축을 하기 기재된 일부 개질을 포함하여, 전술된 바와 같이 수행하였다5, 12, 20, 21.
pTEL'hisDpuro lox2272 F9R9; 상동성 팔에 대한 게놈 DNA 단편을 98℃에서 10초 및 68℃에서 9분의 40 사이클로 PCR 프라이머 페어, kD-F9 및 kD-R9를 이용하여 증폭하였다. 상기 PCR 산물을 하기와 같이 구축한 플라스미드 pTEL'hisDpurolox2272의 Bam HI 부위 내로 서브클로닝하였다. 개질된 lox2272-함유 올리고 DNA(올리고 DNA 페어 1; 하기 표 1 참고)를 어닐링 후 플라스미드 pPUR(BD Bioscience Clontech)의 Hin dIII 부위 내로 클로닝하여 플라스미드 pPURlox2272를 생성하였다. 다른 한편, puro 유전자가 hisD 유전자로 대체되고, Eco RI 부위가 Srf I로 대체되고 Spe I 부위가 Pme I 부위로 전환된 이전 플라스미드 pTELpuro의 개질에 의해 또 다른 플라스미드 pTEL'hisDPm을 구축하였다. 이어서 pPURlox2272의 Bam HI 단편을 클로닝하고, 블런트 처리 후 pTEL'hisDPm의 Pme I 부위로 클로닝하여 pTEL'hisDpurolox2272F9R9를 생성하였다.
pTELCAGzeoSLF2R2; Eco RI 부위를 Srf I로, 이어서 Pme I로 전환하고 puro 유전자를 CAGzeo 유전자로 대체하여 플라스미드 pTELpuro를 추가 개질하였다{pTELCAGzeo(Sr)Pm}. 다른 한 편, 상동성 팔에 대한 게놈 DNA 단편을 98℃에서 10초 및 68℃에서 9분의 40 사이클로 PCR 프라이머 페어, SL-F2 및 SL-R2를 이용하여 증폭하였다. 상기 PCR 산물을 플라스미드 pTELCAGzeo(Sr)Pm의 Bam HI 부위 내로 서브클로닝하여, pTELCAGzeoSLF2R2를 생성하였다.
p553CAG lox2272 BsrDT; HCF2 유전자의 상동성 팔 서열을 AP000553로 대체하여 이전 표적화 벡터 pHCF2loxPHyg를 개질하고, 이를 98℃에서 10초 및 68℃에서 15분의 40 사이클로 PCR 프라이머 페어, 553-F3 및 553-R3을 이용하여 증폭하여 p553loxPHyg(F)를 생성하였다. 상기 플라스미드를 Not I-절제 및 자가 결찰시킨 뒤 Srf I 부위 내로 DT-A 단편을 클로닝하였다. 다른 한 편, pDRIVE-CAG(InvivoGen)를 하기와 같이 개질하였다. lacZ 단편(Bsr GI-Eco RI)을 어닐링 후 loxP-함유 올리고 DNA(올리고 DNA 페어 2; 하기 표 1 참고)로 대체한 뒤 Sda I-Swa I 단편을 Pst I/Sma I-절제 pBluescript SK-(Stratagene) 내로 클로닝하여 pCAGloxP를 생성하였다. loxP 서열을 두 올리고 DNA(올리고 DNA 페어 3; 하기 표 1 참고)의 어닐링 후 생성된 lox2272-함유 서열로 추가 대체하였다. 이어서, bsr 유전자를 Spe I 부위에 추가하여 pCAGloxP2272bsr을 생성하였다. 마지막으로 Not I-Kpn I 단편(CAG-lox2272-폴리A-bsr)을 Not I 부위 내로 클로닝하여 p553CAGlox2272BsrDT를 완성하였다.
pSC355CAG lox511 hisDDT; 상동성 팔에 대한 게놈 DNA 단편을 98℃에서 10초 및 68℃에서 15분의 40 사이클로 PCR 프라이머 페어, SC355-F3 및 SC355-R3을 이용하여 증폭하였다. 상기 PCR 산물을 Kpn I 부위가 Srf I 부위로 전환된 플라스미드 pBluescript의 Spe I 부위 내로 서브클로닝하여 pSC355F3R3을 생성하였다. loxP 서열을 두 올리고 DNA(올리고 DNA 페어 4; 하기 표 1 참고)의 어닐링 후 생성된 lox511-함유 서열로 추가 대체하여 pCAGloxP 플라스미드를 유사하게 개질하였다. 이어서 hisD 유전자를 Spe I 부위에 첨가하여 pCAGlox511hisD를 생성하였다. Not I-Kpn I 단편(CAG-lox511-폴리A-hisD)을 pSC355F3R3의 Eco RV 부위 내로 클로닝하였다. 마지막으로, DT-A 카세트를 Not I 내로 서브클로닝하여 pSC355CAGlox511hisDDT를 완성하였다.
p14CEN(FR)hygpuro lox511 DT; 상동성 팔에 대한 게놈 DNA 단편을 98℃에서 10초 및 68℃에서 15분의 40 사이클로 PCR 프라이머 페어, 14CEN-F 및 14CEN-R을 이용하여 증폭하였다. 상기 PCR 산물을 Kpn I 부위가 Pme I 부위로 전환된 플라스미드 pBluescript의 Bam HI 부위 내로 서브클로닝하여 p14CEN(FR)을 생성하였다. 개질된 lox511-함유 올리고 DNA(올리고 DNA 페어 5; 하기 표 1 참고)를 어닐링 후 플라스미드 pPUR(BD Bioscience Clontech)의 Hind III 부위 내로 클로닝하여 플라스미드 pPURlox511을 생성하였다. pPURlox511의 Bam HI 단편을 pBluescript SK-(Stratagene)의 Bam HI 부위로 클로닝한 뒤 hyg 유전자를 Eco RV로 클로닝하여 pHygPurolox511을 생성하였다. Not I-Kpn I 단편(puro-lox511-hyg)을 p14CEN(FR)의 Hpa I 부위 내로 클로닝하였다. 마지막으로, DT-A 카세트를 Pme I 내로 서브클로닝하여 p14CEN(FR)hygpurolox511DT를 완성하였다.
pRNR2 loxP bsrDT; DT-A 카세트를 단순히 첨가함으로써 이전 벡터 pRNR2loxPbsr(Ref. 20)을 개질하여 pRNR2loxPbsrDT를 구축하였다.
pCH1CAGzeo(R)DT(F); 맞춤 라이브러리 구축 서비스(Lofstrand)를 통해 λFIX II 벡터를 이용하여 κHAC를 함유하는 CHO 세포로부터 게놈 λ 파지 라이브러리를 구축하였다. 증폭된 PCR 페어, hCμ-FR에 의한 PCR 산물인 탐침을 이용하여 hIGHM 불변 영역에 대해 게놈 라이브러리를 스크리닝한 뒤, 클론 #1, #4 및 #7을 단리하였다. 클론 #4에서, 1.7kb의 Pml I 단편을 pBluescript의 Sma I 부위 내로 서브클로닝하여 pCH1S(F)를 생성하였다. Sal I-소 IGHM 게놈 단편이 pBluescript 내로 클로닝된 플라스미드 pBCμAY37-95로부터의 1kb의 Sac I-Pml I 단편을 pCH1S(F)의 Pst I 부위 내로 서브클로닝하여 pCH1SSP(F)를 생성하였다. 상기 클론 #1로부터의 7.4kb의 Sma I-Eco RI 단편을 Eco RV/Eco RI-절제 pCH1SSP(F) 내로 클로닝하여 pCH1SL을 생성하였다. 다른 한 편, 플라스미드 pBCμAY37-95로부터 3.5kb의 Sac I 단편을 pBluescript 내로 서브클로닝한 뒤 floxed CAGzeo{CAGzeo 단편을 pBS246(Gibco)의 Eco RV 부위 내로 서브클로닝함}의 Xho I 단편을 Van91 I 부위 내로 클로닝하여 pmAYSazeo(F)를 생성하였다. pmAYSazeo(F)로부터의 Sac I 단편을 pCH1SL의 블런트 처리된 Eco RI 부위 내로 추가로 서브클로닝하여 pCH1zeo(F)를 생성하였다. 마지막 단계로 DT-A 카세트를 pCH1zeo(F)의 Not I 부위 내로 서브클로닝하여 pCH1CAGzeo(R)DT(F)를 완성하였다.
pCH2CAGzeoDT; 어닐링된 올리고 DNA 페어, SeSp를 pBluescript의 블런트 처리된 Pst I 부위 내로 클로닝하였다. pBCμAY37-95로부터 2kb의 Sph I-Bam HI 단편을 Sph I-Bam HI 부위 내로 서브클로닝하여, pmAYSpB를 생성하였다. 유사하게, pBCμAY37-95의 2kb의 Bam HI-Pml I 단편을 Bam HI-Pme I 부위(원 Spe I 부위를 전환함) 내로 서브클로닝하여, pmAYSpBPml을 생성하였다. 상기 클론 #1로부터의 0.6kb의 Eco RI-Sex AI 단편을 pmAYSpBPml의 Eco RI-Sex AI 부위 내로 서브클로닝하여, pRISe를 생성하였다. 이어서 floxed CAGzeo를 pRISe의 Van91 I 부위 내로 서브클로닝하여 pRISeCAGzeo(R)를 생성하고, 그 Not I 부위를 Eco RI 부위로 전환하여 pRISeCAGzeoE를 생성하였다. 한편, 상기 클론 #4로부터의 1.7kb의 Pml I 단편을 그 Eco RV 부위가 Mlu I 부위로 전환된 pBluescript의 Sma I 부위 내로 서브클로닝하여 pCH2S(F)를 생성하였다. 상기 클론 #1로부터의 6.6kb의 Mlu I-Eco RI 단편을 pCH2S(F)의 Mlu I-Eco RI 내로 클로닝하여 pCH2LS를 생성하였다. 이어서, pRISeCAGzeoE로부터의 Eco RI 단편을 pCH2LS의 Eco RI 부위 내로 서브클로닝하여, pCH2CAGzeo(F)를 생성하였다. 마지막 단계로, DT-A 카세트를 pCH2CAGzeo(F)의 Not I 부위 내로 서브클로닝하여 pCH2CAGzeoDT를 완성하였다.
pCC1BAC-isHAC; κHAC를 함유하는 CHO 세포로 구축된 게놈 λ 파지 라이브러리를 스크리닝하여 PCR 페어, g1(g2)-FR로 증폭된 PCR 산물인 탐침을 이용하여 hIGHG1 불변 영역이 뒤따르고 인간 Iγ1-Sγ1 영역을 커버하는 게놈 DNA 단편을 단리한 뒤 클론 #h10 및 #h18/h20을 확인하였다. 클론 #h10에서, 짧은 팔로 이용될 2kb의 Afe I-Bam HI 단편을 얻고 긴 팔에 대해서는 클론 #h18/h20으로부터 10.5kb의 Apa I-Hpa I 단편을 수득하였다. 다른 한 편, 소 게놈 λ 파지 라이브러리를 스크리닝하여 PCR 페어, bIgG1-FR로 증폭된 PCR 산물인 탐침을 이용하여 bIGHG1 불변 영역이 뒤따르고 소 Iγ1-Sγ1 영역을 커버하는 게놈 DNA 단편을 단리한 뒤 클론 #b42를 확인하고, 여기서 9.7kb 단편(5' 말단 내지 Bsu36 I)을 조립하여 6.8kb의 인간 Iγ1-Sγ1 영역을 대체하였다. Bsu36 I-Apa I 링커를 이용하여 소 Iγ1-Sγ1 영역의 3' 말단 및 hIGHG1 불변 영역의 5' 말단을 연결하였다. FRT 및 DT-A 유전자가 인접한 neo 유전자를 도 22b에 나타낸 바와 같이 삽입하였다. 상기 모든 조립은 BAC-기반 골격 벡터 pCC1BAC(EPICENTRE) 상에서 수행하였다.
phI γ1 FRTCAGattPhisDDT; 클론 h10으로부터의 11.4kb의 Kpn I-Not I 게놈 단편을 클론 #h10에서 단리하고 pBluescript SK(-) 벡터 내로 서브클로닝하였다. 이어서, FRT-CAG 프로모터-attP-폴리A-hisD 카세트를 Kpn I 부위에서 1.8kb 하류에 있는 5' Bam HI 부위 내로 삽입하였다. 마지막으로 DT-A 유전자를 Not I 부위 내로 클로닝하였다.
ph γ1 TMNeoattPDT; 클론 h20으로부터의 7.5kb의 Sac II 게놈 단편을 pBluescript SK(-) 벡터 내로 서브클로닝하였다. 다음으로, neo-attP 카세트를 Hind III 부위 내로 삽입한 뒤, DT-A 유전자를 Not I 부위 내로 클로닝하였다.
pBAC-istHAC; 소 TM1/TM2 도메인을 함유하는 7.3kb의 Bmg BI-Sph I 소 게놈 단편을 클론 #b66에서 수득하고, 그 5' 부분을 9.5kb의 소 Iγ1-Sγ1 단편(#b42 유래)의 3'과, 이어서 isHAC으로부터의 1.6kb의 hIGHG1 유전자(#h10 유래)와 링커 pNsiI-bG1-hG1-BmgBI로 연결하였다. attB-DsRed-FRT 카세트를 9.5kb의 소 Iγ1-Sγ1 단편(#b42 유래)의 5'측에 삽입하고, 또 다른 attB 서열을 클론 #b66에서 수득한 소 TM1/TM2 도메인을 함유하는 7.3kb의 Bmg BI-Sph I 소 게놈 단편의 3' 측에 두었다. 상기 모든 조립은 BAC-기반 골격 벡터 pCC1BAC(EPICENTRE) 상에서 수행하였다.
pC λ1 CAGzeoPuro loxP DT; 프라이머 페어, bCLR-FR로 증폭된 탐침으로 IGLJ1-IGLC1 유전자의 5'측을 커버하는 몇몇 λ 파지 클론을 확인하였다. 13kb Nde I-Hind dIII 게놈 단편을 pBluescript SK(-) 벡터 내로 서브클로닝하고 CAGzeo/loxP/프로모터-없는 puro 카세트를 게놈 단편에 존재하는 Afe I 부위에 삽입하였다. 마지막으로 DT-A 유전자를 Not I 부위에 삽입하였다. 상기 벡터는 대립유전자 A 및 B로부터 구축하였다.
pC λ5 CAG loxP neoDT; 프라이머 페어, bCLL-FR로 증폭된 탐침으로 IGLJ5-IGLC5 유전자의 3'측을 커버하는 몇몇 λ 파지 클론을 확인하였다. 10kb Sac II-Nsi I 게놈 단편을 pBluescript SK(-) 벡터 내로 서브클로닝하고 CAG 프로모터/loxP/폴리 A/neo 카세트를 게놈 단편에 존재하는 Hind III 부위에 삽입하였다. 마지막으로 DT-A 유전자를 Not I 부위에 삽입하였다. 상기 벡터는 대립유전자 A 및 B로부터 구축하였다.
닭 DT40 세포에서 인간 염색체 14 단편의 개질. 구조 정의된 hChr14 벡터를 이용하고 가능한 많은 미관련 인간 유전자를 제거하기 위한 목적으로, 온전한 hChr14를 개질한 뒤 IgM 소화하였다(도 17a). 온전한 hChr14를 보유하는 닭 DT40 세포를 표적화 벡터 pSC355CAGlox511hisDDT와 함께 전기천공하여 hIGH 유전자위에 대해 약 300kb 중심절에 있는 유전자위 AL512355에 lox511 및 CAG 프로모터를 통합하였다. 콜로니를 히스티디놀로 선택하고 게놈 PCR 스크리닝하여 양성 PCR로 프라이머, SC355KO-F2/R2를 그리고 또한 음성 PCR로 프라이머, 355N-F/R을 이용하여 상동성 재조합의 발생을 확인하였다(도 17d). 클론 I355-2를 성공적으로 표적화된 클론으로 확인하였다.
I355-2를 표적화 벡터 p14CEN(FR)hygpurolox511DT로 추가 전달감염시켜 AL512355에 대해 약 85Mb 중심절에 있는 유전자위 AL391156에서 또 다른 lox511 및 프로모터-없는 puro 유전자를 통합하였다. 콜로니를 히그로마이신 B로 선택하고 PCR 스크리닝하여 양성 PCR로 프라이머, 14CENKO-F3/R3(하기 표 1 참고)를 그리고 또한 음성 PCR로 프라이머, 14CEN(N)-F2/R2(하기 표 1 참고)를 이용하여 상동성 재조합의 발생을 확인하였다(도 17d). 클론 I156-10을 성공적으로 표적화된 클론으로 확인하였다.
I156-10을 Cre 발현 플라스미드로 전달감염시켜 하나는 유전자위 AL512355에 있고, 또 다른 하나는 AL391156에 있는 두 lox511 부위 간 부위-특이적 재조합을 매개하여 이들 사이의 약 85Mb 서열을 결실시켜 hChr14을 106Mb에서 약 21Mb로 단축하였다. 퓨로마이신 내성이 재조합 부위에서 재구성된 CAG 프로모터-lox511-puro 카세트에 의해 부여되므로, 큰 결실이 일어난 세포를 퓨로마이신으로 선택하였다. 상기 카세트 재구성을 bIGL 클러스터 결실 부분에 기재된 바와 같은 프라이머, CAGpuro-F3/R3(하기 표 1 참고)를 이용한 PCR로 확인하였다. 또한, hisD 및 hyg 카세트 모두가 상기 85Mb 결실 결과 제거되므로 히스티디놀 및 히그로마이신 B 감수성을 확인하였다(도 17b). 마지막으로, 인간 COT-1 DNA를 탐침으로 이용한 형광 원 위치 혼성화(FISH)로 hChr14의 단축을 확인하였다(도 17e). 클론 D8을 성공적으로 단축된 클론으로 확인하였다. 이어서 클론 D8을 표적화 벡터 pRNR2loxPbsrDT로 개질하여 전술된 바와 같이20, 21, RNR2 유전자위에 loxP 서열 및 GFP 유전자를 통합하였다. 클론 14D1을 최종 IgM 소화 단계(CH1D 및 CH2D)를 위해 선택하였다.
클론 14D1을 표적화 벡터 pCH1CAGzeo(R)DT(F)로 마지막으로 소화하여 hIGHM 유전자의 CH1 도메인 내지 TM2 도메인을 소의 것으로 대체하여 cIgM(CH1) 단백질을 생성하였다. 콜로니를 제오신으로 선택하고 게놈 PCR 스크리닝을 수행하여 양성 PCR로 프라이머(하기 표 1 참고), cHAC-F3/R3을, 그리고 또한 프라이머, CH1 5'-F/R 및 cHAC 3' F/R을 이용하여 상동성 재조합의 발생을 확인하고, 인간 및 소 간 접합부 서열이 정확한지 확인하였다(도 17d). 클론 CH1D2를 KcHACΔ 구축을 위해 CH1D 단편을 보유한 양성 클론으로 확인하였다. 유사하게, 클론 14D1을 표적화 벡터 pCH2CAGzeoDT(F)로 소화하여 hIGHM 유전자의 CH2 도메인 내지 TM2 도메인을 소의 것으로 대체하여 cIgM(CH2) 단백질을 생성한 뒤 클론 CH2D4를 cKSL-HACΔ 구축을 위해 선택하였다.
닭 DT40 세포에서 인간 염색체 2 단편의 개질 . κTL1은 hIGK 유전자위를 커버하는 hChr2 단편을 함유하는 DT40 클론이다. 제오신 선택이 보통 후기 단계에 소 섬유아세포에서 더 작 작용하므로, 상기 세포주를 벡터 pTELCAGzeoCD8A로 전달감염시켜 PGKpuro 카세트를 CAGzeo로 단순히 대체하였다. 제오신 선택 후, 상동성 재조합에 특이적인 게놈 PCR, CD8AKO-F2R2(도 18a)로 클론 κZ7을 확인하고, 그에 대한 퓨로마이신 감수성을 확인한 뒤 CH1D2와 함께 KcHACΔ 구축을 위해 이용하였다.
다른 한 편, κTL1을 또한 표적화 벡터 pTEL'hisDpurolox2272F9R9로 전기천공하여 hChr2 단편을 절단하고 hIGK 불변 영역 Cκ 유전자, IGKC에 대해 약 300kb 말단부위에 있는 유전자위 AC104134에서 lox2272 및 프로모터-없는 puro 유전자를 통합하였다. 성공적인 절단은 CD8A 유전자위에서 puro 카세트의 상실을 일으키므로, 콜로니를 히스티디놀로 선택한 뒤 퓨로마이신 감수성을 확인하였다. 게놈 DNA를 퓨로마이신 감수성 콜로니에서 추출하고 κTL1에 존재하지만 표적화된 클론에는 없는 FABP1 유전자위를 증폭하는 프라이머, FABP1-F로 PCR 스크리닝하였다(도 18b). 클론 K53을 확인하고 cKSL-HACΔ 구축을 위해 이용하였다.
닭 DT40 세포에서 인간 염색체 22 단편의 개질. 개요를 도 19a에 나타낸다. 온전한 hChr22를 보유한 DT40 세포주인 52-18를 표적화 벡터 pTELCAGzeoSLFR로 전기천공하여 hChr22가 ΔΔHAC 벡터에 대해 절단되는 AP000344 유전자위에 대해 약 450kb 말단부위에 있는 AP000350 유전자위에서 hChr22를 절단하였다(도 19b). 콜로니를 제오신으로 선택하고 이들의 게놈 DNA를 52-18에 존재하지만 표적화된 클론에는 없는 AP000350 유전자위를 증폭하는 프라이머(하기 표 1 참고), 350T-FR로 PCR 스크리닝하였다. 클론 ST13을 성공적인 절단 클론으로 확인하였다.
ST13을 표적화 벡터 p553CAGlox2272bsrDT로 개질하여 유전자위 AP000553에서 lox2272 및 CAG 프로모터를 통합하였다. 콜로니를 블라스티시딘 S로 선택하고 PCR 스크리닝하여 양성 PCR로 프라이머, 553KO-FR을, 또한 음성 PCR로 프라이머, 553-F4R4를 이용하여 상동성 재조합의 발생을 확인하였다(도 19c). 클론 STL54를 성공적으로 표적화된 클론으로 확인하였다.
닭 DT40 세포에서 SLKH 단편을 생성하기 위한 인간 염색체 22 단편의 인간 염색체 2 단편으로의 전위. SLKH 단편을 염색체 클로닝 시스템을 이용하여 DT40 하이브리드 세포에서 구축하였다(도 20a). hyg 카세트를 갖는 hChr2 단편을 보유한 클론 K53 및 bsr 카세트를 갖는 hChr22 단편을 보유한 클론 STL54를 융합하여(전세포 융합, WCF) DT40 하이브리드 세포를 생성하였다. 콜로니를 히그로마이신 B 및 블라스티시딘 S 중에 유지하여 두 hChr 단편을 모두 보유하는 세포를 선택하고, hChr2 단편에 대해 하기 프라이머(하기 표 1 참고), IGKC-F/R, IGKV-F/R, RPIA-F/R, EIF2AK3-F/R 및 cos138KO-F/R, 및 hChr22 단편에 대해 또 다른 프라이머 세트, 553P-F/R, hVpreB1-F/R, hVpreB3-F/R, IgL-F/R, 344-F/R, hL5-F/R, 350P-F/R 및 553KO-F/R을 이용한 게놈 PCR로 확인하였다. 탐침으로 인간 COT-1 DNA를 이용한 FISH로 두 인간 염색체 단편의 존재를 확인하였다(도 20b). 클론 SLK2를 양성 클론으로 확인하였다. SLK2를 Cre 발현 플라스미드로 전달감염시켜 하나는 hChr2 단편 상 유전자위 AC104134, 및 다른 하나는 hChr22 단편 상 유전자위 AP000553의 두 lox2272 부위 간 부위-특이적 재조합을 매개하였다. 퓨로마이신 내성은 전위 부위에서 CAG 프로모터-lox2272-puro 카세트의 재구성에 의해 부여되므로, 재조합체를 퓨로마이신에 의해 선택하였다. 이를 또한 게놈 PCR, CAGpuro-F3R3에 의해, 이어서 PCR 산물의 직접적 서열분석에 의해 확인하였다. SLKH6을 SLKH 단편을 함유한 성공적인 전위 클론으로 확인하였다(도 20a, 20b).
SLKH 단편을 MMCT에 의해 DT40 하이브리드 세포주 SLKH6에서 단순 DT40 세포로 옮겼다. SLKH 단편의 DT40 세포 내로의 성공적인 전달은 bsr 카세트의 상실을 일으켜야 하므로, 퓨로마이신으로 선택한 뒤 콜로니를 블라스티시딘 S 감수성에 대해 조사하였다(도 20a). 블라스티시딘 S-감수성 및 퓨로마이신-내성 콜로니로부터 게놈 DNA를 추출하고, SLKH 단편 보유를 PCR 프라이머(하기 표 1 참고), IGKC-F/R, IGKV-F/R, RPIA-F/R, EIF2AK3-F/R, cos138KO-F/R, CAGpuro-F3/R3, 553P-F/R, hVpreB1-F/R, hVpreB3-F/R, IgL-F/R, 344-F/R, hL5-F/R, 350P-F/R, 및 553KO-F/R로 확인하였다. 로다민으로 직접 표지된 hChr2 염색 탐침 및 플루오레신으로 직접 표지된 hChr22 염색 탐침을 이용한 2색 FISH로 SLKH 단편의 존재를 확인하였다(도 20b). SLKD18을 양성 클론으로 확인하였다.
닭 DT40 세포에서 cKSL-HACΔ 및 KcHACΔ 벡터의 구축. cKSL-HACΔ 벡터를 염색체 클로닝 시스템을 이용하여 도 3b에 나타낸 바와 같이 DT40 하이브리드 세포에서 구축하였다. hyg 카세트를 보유한 hChr22 단편으로 전위된 hChr2 단편을 함유하는 SLKD18, 및 bsr 카세트 및 cIgM(CH2)-소화 hIGH 유전자위를 갖는 hChr14 단편(14D)을 함유하는 CH2D4를 융합하여 DT40 하이브리드 클론 cKSLD22를 생성하고, 히그로마이신 B 및 블라스티시딘 S로 선택하였다. 광범위 게놈 PCR을 hChr22에 대해 첫 번째 세트의 PCR 프라이머(하기 표 1 참고), 553P-F/R, hVpreB1-F/R, hVpreB3-F/R, IgL-F/R, 344-F/R, hL5-F/R, 350P-F/R, 및 553KO-F/R, hChr2에 대해 두 번째 세트의 프라이머, IGKC-F/R, IGKV-F/R, RPIA-F/R, EIF2AK3-F/R, cos138KO-F/R, CAGpuro-F3/R3(hChr2 및 hChr22 간 접합부), 및 hChr14에 대해 세 번째 세트의 프라이머(하기 표 1 참고), RNR2-1 x STOP-3, VH3-F/R, g1(g2)-F/R, 14CENKO-F3/R3, CH2 5'-F/R, cHAC-F3/R3 및 SC355F3R3KO-F/2R2로 수행하였다. 또한, 인간 COT-1 DNA를 이용한 FISH로 두 인간 염색체 단편의 존재도 확인하였다.
cKSLD22를 Cre 발현 플라스미드로 전기천공하여 하나는 SLKH 단편의 cos138 유전자위에, 다른 하나는 CH2D 단편의 RNR2 유전자위에 있는 두 loxP 부위 간 부위-특이적 재조합을 매개하고, 또한 cIgM(CH2) 도메인 내 floxed CAG 프로모터-zeo 카세트를 결실시켰다. GFP 발현은 전위 부위에서 PGK 프로모터-loxP-GFP 카세트의 재구성에 의해 부여되므로, 재조합체를 GFP 양성 세포의 정렬에 의해 농축시켰다. 상이한 발현 수준을 갖는 두 특징적인 GFP 양성 모집단을 생성하는 정렬을 2회 수행하였다. 더 적은 GFP 모집단은 PCR 프라이머(하기 표 1 참고), PGK2 x GFP2, 및 PCR 프라이머, CreCAGzeo-F3/R3에 의해 결정되는 성공적으로 전위된 cKSL-HACΔ을 함유하였고, cIgM(CH2) 부위에서 CAG 프로모터-zeo 카세트 결실을 확인하였다. 더 많은 GFP 모집단은 누출 Cre-매개 재조합에 의해 RNR2 유전자위의 loxP 및 유전자위 AL512355/AL391156의 lox511 간에 역전된 CH2D 단편을 함유하였고, 이를 PCR 프라이머(하기 표 1 참고), CAGpuro-F3 x GFP2 및 STOPpuro-F2 x STOPpuro-R에 이어 직접적 서열분석(도 21)으로 확인하였다. cKSLDH22(2L)는 마지막으로 cKSL-HACΔ를 보유하는 DT40 하이브리드 세포주로 확인되었으며, 광범위 게놈 PCR 및 3색-FISH를 거쳤다(도 12a). KcHACΔ 벡터를 도 3c에 요약된 바와 같이 DT40 세포에서 유사하게 구축하였다. 클론 KCDH1을 광범위 게놈 PCR 및 2색-FISH(도 12b)를 거쳤다. 마찬가지로, hChr2 단편(κTL1)이 소화 cIgM(CH1)을 보유한 SC20 단편으로 전위된 KcHAC도 구축하였다.
닭 DT40 세포에서 isHAC 및 isKcHACΔ 벡터의 구축. isHAC(isKcHACΔ) 구축의 개요를 도 22a에 나타낸다. 표적화 벡터 pCC1BAC-isHAC를 구축하고(도 22b) 이용하여 cKSL-HACΔ 또는 KcHACΔ 상 Iγ1-Sγ1 영역을 소화하였다. cKSLDH22(2L)에서 MMCT에 의해 수득된 cKSL-HACΔ를 보유한 닭 DT40 세포주, 클론 cKSLDD1을 표적화 벡터 pCC1BAC-isHAC로 전기천공하였다. 콜로니를 G418로 선택하고, 이들의 게놈 DNA를 프라이머, iscont1-F1R1로 PCR 스크리닝하여 상동성 재조합의 발생을 확인하였다. 또한, 추가적인 진단 PCR도 수행하여 구조적 온전성을 확인하였다(도 22c). 하나의 클론 is1-11을 FLP-발현 플라스미드의 도입에 의한 후속 neo 카세트 결실에 대해 선택하였다. is1-11을 FLP-발현 플라스미드 및 DsRed-발현 플라스미드로 공-전달감염시켰다. DsRed-양성 세포를 정렬하고 단일 콜로니 단리를 거쳤다. neo 카세트가 FRT-FLP 재조합에 의해 결실된 G418-감수성 콜로니를 iscont1-F3/R6(하기 표 1 참고)을 포함하는 게놈 PCR에 대해 시험하였다(도 22d). 마지막으로, isH11-S2 및 isH9-3을 선택한 뒤 이들을 CHO 세포로 옮겨서 마스터 세포 은행 isC1-133, isC10-2 및 isC10-18을 각각 확립하고, 이에 대해 광범위한 게놈 PCR 및 CGH을 수행하여 구조적 온전성을 확인하였다(도 22e, 22f). isKcHACΔ를 isHAC와 유사하게 DT40 세포에서 구축하고, 두 클론, isKCDH17, isKCDH30을 선택한 뒤 CHO 세포로 옮겨서 마스터 세포 은행 isKCDC8 및 isKCDC38을 각각 확립하고, 이에 대해 광범위 게놈 PCR 및 CGH를 수행하여 구조적 온전성을 확인하였다(도 22g, 22h).
닭 DT40 세포에서 istHAC 벡터의 구축. istHAC의 구축 모식도를 도 23a에 나타낸다. 클론 cKSLDD1을 두 표적화 벡터 phγ1TMNeoattPDT(도 23b) 및 phIγ1FRTCAGattPhisDDT(도 23c)로 순차적으로 표적화하여 각각 hIGHG1 TM2 도메인의 3'측 및 인간 Iγ1 영역의 5'측에 attP 서열을 통합하여 두 클론 ist1-5 및 ist1-21을 생성하였다. 이들을 pBAC-istHAC 및 φC31-발현 벡터와 함께 공-전기천공하여 큰 DNA 대체를 일으켰다. 도 23d에 나타낸 바와 같이, attP 와 attB 간에 예측되는 재조합은 CAG 프로모터-DsRed 유전자 발현의 재구성을 일으켜야 하며, 이는 유세포 측정으로 검출될 수 있다. 이에 따라 DsRed-양성 세포를 정렬하였다. DsRed-양성 세포의 순도가 >95%에 도달할 때까지 상기 정렬 절차를 2-3회 반복하였다. 이어서 세포를 단일 콜로니 단리를 거쳐 세 진단 게놈 PCR(하기 표 1 참고), CAGDsRed-F2/R2(양성), bIgG1-3'-seqF3 x hIgG1-R15(양성) 및 bIgG1-3'-seqF3 x attPPuro-R3(음성)으로 검사하였다. 그 결과, ist1-5로부터의 istH5-S16 및 ist1-21로부터의 istH21H-S10을 선택하였다.
두 클론, istH5-S16 및 istH21H-S10을 마지막으로 FLP-발현 벡터로 형질감염시켰다. 도 23e에 나타낸 바와 같이, FLP 발현은 CAG-DsRed 유전자 발현의 제거를 유도해야 하며, 이는 유세포 측정으로 검출될 수 있다. 이에 따라 DsRed-음성 세포를 정렬하고, >95% 순도의 DsRed-음성 세포를 얻었다. 이어서, 세포를 단일 콜로니 단리를 거치고 세 진단 게놈 PCR(하기 표 1 참고), CAGDsRed-F2/R2(음성), bIgG1-3'-seqF3 x hIgG1-R15(양성) 및 hIgG1-F10 x bIgG1-5'-seq-R10(양성)으로 검사하였다. 이에 따라 istH5-S16으로부터의 istHD16L 및 istH21H-S10으로부터의 istHD10L를 선택한 뒤 CHO 세포로 옮겨서 마스터 세포 은행, istC1-49 및 istC1-6을 각각 확립하고, 이에 대해 광범위 게놈 PCR 및 CGH를 수행하여 구조적 온전성을 확인하였다(도 23f, 23g).
HAC 벡터 구축을 위한 닭 DT40 세포의 전달감염. HAC 벡터 구축을 전술된 바와 같이 수행하였다5, 20, 21. 간략하게, 각각의 hChr 단편을 함유하는 DT40 세포를 ~25㎍의 각 표적화 벡터로 전기천공하였다(550V, 25μF). 콜로니를 2주 동안 하기 각각의 약물로 선택하고, 이들의 DNA를 나타낸 바와 같이 PCR 스크리닝하였다; G418(2mg/ml), 퓨로마이신(0.5㎍/ml), 히그로마이신 B(1.5mg/ml), 블라스티시딘 S(15㎍/ml), 히스티디놀(0.5mg/ml) 또는 제오신(1mg/ml).
소 IGLJ-IGLC 유전자 클러스터 결실 및 미세세포-매개 염색체 전달(MMCT)을 위한 소 섬유아세포의 전달감염. 소 태아 섬유아세포를 배양하고, 전술된 바와 같이 전달감염시켰다5, 12, 21. 간략하게, 섬유아세포를 550V 및 50μF에서 ~30㎍의 각 표적화 벡터로 전기천공하였다. 48시간 후, 세포를 2주 동안 하기 적절한 약물 하에 선택하고, 내성 콜로니를 골라 복제 플레이트로 옮겼다; 제오신(0.4mg/ml) 또는 퓨로마이신(1㎍/ml); 하나는 게놈 DNA 추출을 위한 것이고, 다른 하나는 배아 클로닝을 위한 것이었다. 전술된 바와 같이 각 HAC 벡터로 MMCT를 수행하였다5, 20, 21.
게놈 PCR 및 RT-PCR 분석. 이들 분석을 전술된 바와 같이 실시하였다5, 12, 20, 21. 모든 PCR 산물을 0.8% 아가로오스 겔에 걸었다. 프라이머 서열을 하기 표 1에서 확인할 수 있다.
표 1 - 프라이머 서열
올리고 DNA의 명칭 | 서열(5'→3') | 서열 번호 |
kD-F9 | TCGAGGATCCGCCAGGGAGACAGATGCCAAGTACGGTTTAG | 1 |
kD-R9 | TCGAGGATCCAGGATCTTTGGGGGACTGAATGGGGTGTGCT | 2 |
올리고 DNA 페어 1-F | AGCTTGGATCCATAACTTCGTATAGGATACTTTATACGAAGTTATA | 3 |
올리고 DNA 페어 1-R | AGCTTATAACTTCGTATAAAGTATCCTATACGAAGTTATGGATCCA | 4 |
SL-F2 | TCGAGGATCCGGCCTCCCAAAGGATTATAGACGTGAGCCACTGT | 5 |
SL-R2 | TCGAGGATCCAAAGAAGGGGCCCGCCTCTGCCTCTAAATCCTGAC | 6 |
553-F3 | TGTAGCTGACTTTAGCCACCCACAAGTAC | 7 |
553-R3 | CTTGCTGATTATACCTCATCTCCTTCCCTC | 8 |
올리고 DNA 페어 2-F | GTACAATAACTTCGTATAGCATACATTATACGAAGTTATAGATCTG | 9 |
올리고 DNA 페어 2-R | AATTCAGATCTATAACTTCGTATAATGTATGCTATACGAAGTTATT | 10 |
올리고 DNA 페어 3-F | GATCTATAACTTCGTATAGGATACTTTATACGAAGTTATG | 11 |
올리고 DNA 페어 3-R | CTAGCATAACTTCGTATAAAGTATCCTATACGAAGTTATA | 12 |
SC355-F3 | GTACAATCTTGGATCACTACAACCTCTGCCTACCA | 13 |
SC355-R3 | TGCTGTGTCTAATCAGGTGTTGAACCCATCTACTA | 14 |
올리고 DNA 페어 4-F | GATCTATAACTTCGTATAGTATACATTATACGAAGTTATG | 15 |
올리고 DNA 페어 4-R | CTAGCATAACTTCGTATAATGTATACTATACGAAGTTATA | 16 |
14CEN-F | TCGAGGATCCTTCGCCACCCCAAAGATGATTACAGATTAC | 17 |
14CEN-R | TCGAGGATCCTACACTAGAAGCACAAACCCCACCATTACACAT | 18 |
올리고 DNA 페어 5-F | AGCTTGGATCCATAACTTCGTATAGTATACATTATACGAAGTTATA | 19 |
올리고 DNA 페어 5-R | AGCTTATAACTTCGTATAATGTATACTATACGAAGTTATGGATCCA | 20 |
hCm-F | CAGTCCCCGGCAGATTCAGGTGTCC | 21 |
hCm-R | GAAAGTGGCATTGGGGTGGCTCTCG | 22 |
SeSp-F | GGACCAGGTGGAGACTGTGCAGTCCTCACCCATAACTTTCAGGGCCTACAGCATGCTG | 23 |
SeSp-R | CAGCATGCTGTAGGCCCTGAAAGTTATGGGTGAGGACTGCACAGTCTCCACCTGGTCC | 24 |
g1(g2)-F | ACCCCAAAGGCCAAACTCTCCACTC | 25 |
g1(g2)-R | CACTTGTACTCCTTGCCATTCAGC | 26 |
bIgG1-F | TCAACAGCACCTACCGCGTGGTCAG | 27 |
bIgG1-R | GCGGGGTCGTGCCGTACTTGTCCTC | 28 |
pNsiI-bG1-hG1-BmgBI-F | ATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGAGCCTCACGTC | 29 |
pNsiI-bG1-hG1-BmgBI-R | GACGTGAGGCTCATTTACCCGGAGACAGGGAGAGGCTCTTCTGTGTGTAGTGGTTGTGCAGAGCCTCATGCAT | 30 |
bCLR-F | TCTGTCTGTCCAACAGTGGC | 31 |
bCLR-R | ATTATGGGATGAGTCCAGGC | 32 |
bCLL-F | TTAACTGCGGTACAAGGTGC | 33 |
bCLL-R | CAACCTCTCCAGGATTCTGG | 34 |
R-F2 | GACAAGCGTGCTAGGGTCATG | 35 |
R-R1 | GGGATGGGACCTTGTTAGACTTG | 36 |
CL1puro-F2 | CGCGCATGGCCGAGTTGAGCGGTTCC | 37 |
CL1puro-R2 | CAGGCTCCCGGCTGGCGCTGGTAAGTCC | 38 |
CL5CAG-F2 | GCCCGGCCCCAGATGGAACCCGAGACAGG | 39 |
CL5CAG-R2 | ATGCCAGGCGGGCCATTTACCGTCATTGA | 40 |
CAGpuro-F3 | GCGGCGCCGGCAGGAAGGAAATG | 41 |
CAGpuro-R3 | CGAGGCGCACCGTGGGCTTGTA | 42 |
L001-F1 | ACCCTCGGTCACCCTGTT | 43 |
L002-R2 | TGAGAAGGTCTTTATTCAGGAG | 44 |
BCm-f2 | TCTCTGGTGACGGCAATAG | 45 |
BCm-r2 | CTTCGTGAGGAAGATGTCGG | 46 |
BCmKO-F14 | CCACAAAGGAAAAAGCTGCACTGCTATAC | 47 |
BCmKO-R14 | TGTGGGATCAGGAGGTCAGATAGACATC | 48 |
bIgL-Ld-F1 | GTGGGGCCACAGAAGGCAGGAC | 49 |
bIgL-C-R | ACCCGGGTAGAAGTCGCTGATGAGA | 50 |
L003-F2 | CCCTCGGTCACCCTGTTCCC | 51 |
L004-R2 | CTGGTGTGAGGCGACCTGGG | 52 |
bIgK-F | CAGCTCCTGGGGCTCCTCCTG | 53 |
bIgK-R | TGCAATAGGGGTTGATCTGTGGACA | 54 |
335N-F | GGGCAACATAGCAAGACACCATTC | 55 |
335N-R | TCCTCTCACCTCAGCCTCCATAGTA | 56 |
SC335KO-F2 | ACGGCG TGAGGACCAAGGAGCGAAACC | 57 |
SC335KO-R2 | TGAGCGACGAATTAAAAC AGGCGATGAC | 58 |
14CEN(N)-F2 | AACAGTTGAATTTATGGGGAGTC | 59 |
14CEN(N)-R2 | TCAGGCTTTAAACACAGTATCACAG | 60 |
14CENKO-F3 | ACTGAAATATTTTAAATGTTTGCCCTTCCCACTCC | 61 |
14CENKO-R3 | AGACCTCCGCGCCCCGCAACCTCCCCTTCTAC | 62 |
cHAC 3'-F | CAAGCATGGAGCCCGCAGTAATAG | 63 |
cHAC 3'-R | AAGGTGACCCGGGCAGTTGTAGG | 64 |
CH1 5'-F | CCGACAGGCAGGGCACGAGGAG | 65 |
CH1 5'-R | TGCGAGGCGGGACAAAGACAC | 66 |
cHAC-F3 | TGCAGGTGAAGTGACGGCCAGCCAAGAACA | 67 |
cHAC-R3 | TGGCAGCAGGGTGACAGGGAAGGCAGGGAAAAG | 68 |
CH2 5'-F | CAGCACCCCAACGGCAACAAAGAAA | 69 |
CH2 5'-R | CCCCAGGGCTGCACTCACCAACAT | 70 |
CD8AKO-F2 | AAGGCCCCCAAGCTGATTTCCGTGAGACTAAG | 71 |
CD8AKO-R2 | GCCTGGACGAGCTGTACGCCGAGTGGT | 72 |
553-F4 | GCTAAGGCACTTCGGTTCTCTTTGTGTTC | 73 |
553-R4 | GGTTGTCTTTAAAAGCAGGGATAAGGATG | 74 |
553KO-F | GTCAGCCAGGCGGGCCATTTACCGTAAGTTATGTA | 75 |
553KO-R | AGGGCTGGGTTAGATGGCACCAAATGAAAGGAGAA | 76 |
STOPpuro-F2 | ACTCCACACAGGCATAGAGTGTC | 77 |
STOPpuro-R | GTGGGCTTGTACTCGGTCAT | 78 |
GFP2 | TGAAGGTAGTGACCAGTGTTGG | 79 |
350P-F | ACCAGCGCGTCATCATCAAG | 80 |
350P-R | ATCGCCAGCCTCACCATTTC | 81 |
hVpreB3-F | CACTGCCTGCCCGCTGCTGGTA | 82 |
hVpreB3-R | GGGCGGGGAAGTGGGGGAGAG | 83 |
hl5-F | AGCCCCAAGAACCCAGCCGATGTGA | 84 |
hl5-R | GGCAGAGGGAGTGTGGGGTGTTGTG | 85 |
344-F | ATCATCTGCTCGCTCTCTCC | 86 |
344-R | CACATCTGTAGTGGCTGTGG | 87 |
IgL-F | GGAGACCACCAAACCCTCCAAA | 88 |
IgL-R | GAGAGTTGCAGAAGGGGTGACT | 89 |
hVpreB1-F | TGTCCTGGGCTCCTGTCCTGCTCAT | 90 |
hVpreB1-R | GGCGGCGGCTCCACCCTCTT | 91 |
553P-F | AGATCTCTTGAGCCCAGCAGTTTGA | 92 |
553P-R | TGAAGTTAGCCGGGGATACAGACG | 93 |
FABP1-F | TATCAAGGGGGTGTCGGAAATCGTG | 94 |
FABP1-R | ACTGGGCCTGGGAGAACCTGAGACT | 95 |
EIF2AK3-F | AGGTGCTGCTGGGTGGTCAAGT | 96 |
EIF2AK3-R | GCTCCTGCAAATGTCTCCTGTCA | 97 |
RPIA-F | CTTACCCAGGCTCCAGGCTCTATT | 98 |
RPIA-R | CTCTACCTCCCTACCCCATCATCAC | 99 |
IGKC-F | TGGAAGGTGGATAACGCCCT | 100 |
IGKC-R | TCATTCTCCTCCAACATTAGCA | 101 |
IGKV-F | AGTCAGGGCATTAGCAGTGC | 102 |
IGKV-R | GCTGCTGATGGTGAGAGTGA | 103 |
cos138KO-F | TCTTTCTCTCACCTAATTGTCCTGGC | 104 |
cos138KO-R | AGGACTGGCACTCTTGTCGATACC | 105 |
SC355F3R3KO-F2 | GCCATTGTCGAGCAGGTAGT | 106 |
SC355F3R3KO-R2 | TCCCTCATCAGCCATCCTAA | 107 |
MTA1-F3 | AGCACTTTACGCATCCCAGCATGT | 108 |
MTA1-R3 | CCAAGAGAGTAGTCGTGCCCCTCA | 109 |
ELK2P2-F | CCCACTTTACCGTGCTCATT | 110 |
ELK2P2-R | ATGAAGGTCCGTGACTTTGG | 111 |
CreCAGzeo-F3 | GCCCTCACCTTGCAGACCACCTCCATCAT | 112 |
CreCAGzeo-R3 | CCTCTCCTGCTCAGTCCCCTTCCTTCCATC | 113 |
VH3-F | AGTGAGATAAGCAGTGGATG | 114 |
VH3-R | CTTGTGCTACTCCCATCACT | 115 |
iscont1-F1 | TTGCAAAGGGGCCTGGTGGAATA | 116 |
hIgG1-R10 | GCAGGGAACGGGATGAGGATAGAGG | 117 |
bNeo 5'-R | GGGAGAGTGAAGCAGAACGT | 118 |
bIgG1-5'-seq-R6 | TTGCTGACAAAGGTCCGTCTA | 119 |
iscont1-R1 | GCTTGGCGGCGAATGGGCTGAC | 120 |
isHAC-TM-dig-F3 | AGAGAAGATGGGGCCCAAGAGCGCAGCTGTCCAGA | 121 |
isHAC-TM-dig-R2 | GTTCACGCTGTTCTCCTGCCGCACTCCCCGTATGG | 122 |
isHAC-Sw-dig-F5 | TTTCTCAGGAGGCAGTTAATGTGGTCTGGTATTCC | 123 |
isHAC-Sw-dig-R3 | GCAGGGCTGCCAGGGGTTAGTGCCGTGGGGGTAGAT | 124 |
hIgG1-F10 | CCAGGGCCACAGTTAACGGATACGA | 125 |
bIgG1-5'-seq-R10 | GGGTCACTTTCTCGGTCCTGGTCT | 126 |
iscont1-F3 | GGCCCCTCCATTTGTACTTTCTAT | 127 |
iscont1-R6 | GGGGCAGGAGGAGAAGGGGACGAC | 128 |
hIgG1-F25 | CCTGGTCCTCACATGGCCATACCTC | 129 |
hIgG1-R23 | GGTCCGGGCTCTGGGGATTTCAT | 130 |
hg1TMneg-F3 | CCTCCCTGGTCCTCACATGGCCATA | 131 |
hg1TMneg-R3 | CATGGCACGGCAGGGTCCGGGC | 132 |
hIgG1TM-dig-F1 | CTCTGCAGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCA | 133 |
hIgG1TM-dig-R2 | CCCCCGGGCTGCAGGAATTCGATATCAAGCTTAGGAC | 134 |
hg1TMneoattP-F1 | AAGCGGGAAGGGACTGGCTGCTATTGGGCGAAGTG | 135 |
hg1TMneoattP-R1 | GGAGCCCGGCACCGTCCTGGGTTTCCTTTCCTTAT | 136 |
hg1FRTCAGattPhisD-F1 | ATGGACGGGATGACCTGGGAGATCGTGGCAAGTTT | 137 |
hg1FRTCAGattPhisD-R1 | GGGGGCCCGGTACCGAAGTTCCTATTCCGAAGTTC | 138 |
bIgG1-3'-seqF3 | CACTGGTCAGTGAGAAGGAC | 139 |
attPpuro-R3 | CACCCCAGGCTTTACACTTTATGCTTCC | 140 |
hIgG1-R15 | GCTCCCCCTACCACCTCCCTTTAC | 141 |
CAGDsRed-F2 | GGCGGGGTTCGGCTTCTGGCGTGTGAC | 142 |
CAGDsRed-R2 | CTTGGCCATGTAGATTGACTTGAACTCC | 143 |
bIgG1-dig-F1 | GGCGCCGCTTAAACCACCCCACCAACCCACAA | 144 |
hIgG1-dig-R1 | ACCTGGGCACGGTGGGCATGTGTGAGTTTTGTC | 145 |
bIgG1TM-R4 | AGACAGCAAAGAGAAAGAACAGGCCCCCACATTAG | 146 |
CGH 분석. CGH 분석을 위한 어레이 탐침을 cKSL-HACΔ 벡터의 추정 서열에 근거하여 Roche NimbleGen에서 설계하였다(도 24 참고). 실험 및 데이터 분석은 Roche NIMBLEGEN™에서 수행하였다.
FISH 분석. 인간 COT-1 FISH 및 hChr-특이적 다색 FISH를 전술된 바와 같이 수행하였다5, 20, 21. hIGH, hIGK 및 hIGL 유전자위를 특이적으로 염색하기 위해, 각각 BAC 클론 RP11-417P24, RP11-316G9 및 RP11-22M5에서 유래된 DNA로부터 탐침을 합성하였다.
유세포측정 분석. 신생아 유전자삽입(Tc) 송아지의 B 세포 발생에 대한 유세포측정 분석을 하기 개질을 포함하여 전술된 바와 같이 수행하였다5. Tc 소 B 세포 상의 표면 hIgG를 검출하기 위해, AF 488로 직접 표지된 염소 항-hIgG(Life Technologies)를 이용하였다. Tc 소 B 세포 상에 표면 hIgκ 또는 hIgλ를 표지하기 위해, PE로 직접 표지된 마우스 항-hIgκ 항체(Biolegend) 또는 PE로 직접 표지된 마우스 항-hIgλ 항체(Southern Biotech)를 이용하였다. B 세포 상의 표면 bIGλ 또는 bIgκ를 표지하기 위해, 마우스 모노클로날 항-bIgλ(내부 클론 132D7) 또는 마우스 모노클로날 항-bIgκ(내부 클론 132B10)에 이어 Zenon 마우스 IgG1PE 표지화(Life Technologies)를 이용하였다. 염색을 표준 프로토콜에 의해 수행한 뒤 FACSARIA™ 유세포 측정기(BD Biosciences)로 분석하였다.
ELISA. 총 hIgG ELISA 분석을 전술된 바와 같이 수행하였다5. 완전 hIgG/hIgκ 또는 hIgG/hlgλ 검출을 위해, 포획 항체로서 염소 항-hIgκ 친화도 정제 또는 염소 항-hlgλ 친화도 정제(Bethyl) 및 검출 항체로서 염소 항-hIgG Fc-HRP(Bethyl)를 이용하였다. hIgG/bIgκ 검출을 위해, 포획 항체로서 마우스 모노클로날 항-bIgκ(내부 클론 132B10) 및 검출 항체로서 마우스 항-hIgG Fc-HRP(Jackson)를 이용하였다. hIgG1 또는 hIgG2의 검출을 위해, 포획 항체로서 마우스 항-hIgG1 Fc 또는 마우스 항-hIgG2 Fc(Hybridoma Reagent Laboratory) 및 검출 항체로서 마우스 항-hIgG HRP(Southern Biotech)를 이용하였다.
HAC/TKO 및 HAC/DKO 송아지에 대한 인간 구강 편평상피세포 암종의 면역화. HAC/TKO 및 HAC/DKO 송아지를 유중수 에멀젼으로 Montanide ISA 25 보강제(Seppic) + 면역 자극제로서 Quil A(Accurate Chemical & Scientific Corp)로 제형화된 2 x108 세포/용량의 X-선 조사 인간 구강 편평상피세포 암종(DSMZ) 항원으로 면역화하였다. Tc 송아지를 3주 간격으로 2회 면역화하였다(일차 면역화 3주 후에 추가접종). 백신을 목 영역에 근육내 주사로 투여하였다. 혈청 표본을 항체 역가 분석을 위해 각각의 면역화(V1 및 V2) 이전에 및 각각의 면역화 후 10일 및 14일에 전술된 바와 같이 수집하였다5. 항-인간 구강 편평상피세포 암종 항체 역가를 유세포 측정 분석으로 결정하였다.
유세포 측정에 의한 Tc 동물 혈청 중 항-인간 암종 세포 hIgG/hIgκ 역가의 측정. 인간 암종 세포로 면역화된 Tc 송아지에서 수집된 혈청을 일차 항체로 이용하여 인간 암종 세포를 염색하였다. 면역화 전 Tc 소 혈청(V1D0)을 음성 대조군으로 이용하였다. 1:80 희석율의 AF488-콘주게이트 염소 항-hIgG Fc(Invitrogen) 및 1:8 희석율의 PE-콘주게이트 마우스 항-hIgκ(BioLegend)를 이용하여 결합 hIgG/hIgκ 항체를 검출하였다. 분석을 4% 말 혈청, 0.1% 나트륨 아지드 및 2mM EDTA가 보강된 PBS 중에서 수행하였다. 결과를 FACSARIA™ 유세포 측정기(BD Biosciences)에 의해 측정되는 평균 형광 강도(MFI) 및 염색된 인간 암종 세포%로 표현하였다.
체세포 핵 전달. 클로닝된 태아 및 송아지를 전술된 바와 같은 염색질 전달 절차를 이용해서 생성하였다5, 12, 20, 21.
결과
실시예 1. 소
IGL
유전자 클러스터 결실
bIgH 손상에 부가하여 소 Ig 경쇄의 불활성화가 소에서 완전 인간 IgG의 고생산성을 지지할 것이라는 것이 하나의 가설이다. 왜냐하면 인간 및 마우스와는 달리, 소는 주로 Igκ에 비해 Igλ 경쇄를 발현하므로, bIGL 유전자가 불활성화되었다. 그러나 본 발명자들이 본 연구를 시작했을 때, 소 게놈에서의 bIGL 유전자 구조에 대한 공개 정보가 거의 없었으므로, 그 주변 영역을 포함하는 bIGL 유전자 서열을 결정하였다. 그 목적을 위해, 소 BAC(박테리아 인공 염색체) 게놈 라이브러리를 스크리닝한 뒤 하나의 BAC 클론을 샷건 접근으로 전체 서열분석하였다. 5개 IGLJ-IGLC 유전자(IGLJ1-IGLC1 내지 IGLJ5-IGLC5)로 이루어진 유전자 클러스터를 확인하고, 그 중 3개(IGLJ2-IGLC2 내지 IGLJ4-IGLC4)가 그 추정 아미노산 서열(도 1a)에서 판단할 때 기능적인 것으로 나타났다. IGLJ1-IGLC1 및 IGLJ5-IGLC5 유전자는 모두 미성숙 정지 코돈 돌연변이를 함유하여, 위(pseudo)유전자일 수 있음을 시사한다. IGLJ5-IGLC5 유전자의 약 13kb 하류에서 잠재적 인핸서 요소인 3'Eλ가 발견되었으며, 이는 인간 3'Eλ(HSS-3) 인핸서 서열과 ~60% DNA 서열 상동성을 나타내었다. Chen, L 등은 소에서 4개의 IGLJ-IGLC 유전자가 확인되었다고 보고하였다. 본 발명자들의 분석에서, IGLJ2-IGLC2 및 IGLJ3-IGLC3 엑손 서열은 동일하였으나, 이들의 주변 서열, 예컨대 인트론 및 3' 미번역 영역(UTR)이 약간 상이하여, IGLJ2-IGLC2 및 IGLJ3-IGLC3은 별도 유전자라는 결론으로 이어졌다(도 8a, 8b).
bIGL 유전자는 단일 유전자 구조 대신 유전자 클러스터를 형성하므로, Cre/loxP-매개 부위-특이적 재조합을 이용하여 전체 IGLJ-IGLC 유전자 클러스터의 결실을 위해 체세포에서 신규 시스템을 개발하는 것이 전략이었다(도 1b). 상동성 재조합에 의해, 각각 표적화 벡터 pCλ1CAGzeoPuroloxPDT에 의해 IGLJ1 유전자의 5' 바깥쪽 및 또 다른 표적화 벡터 pCλ5CAGloxPneoDT에 의해 IGLC5 유전자의 3' 바깥쪽에 각각의 loxP 서열을 통합한 뒤 Cre를 도입하였다. 상기 단계는 반접합체 클러스터 결실만을 위해 3회의 전달감염 및 체세포 핵 전달(SCNT)을 필요로 하였으며, 이는 축적된 후성적 오류로 인해 동물 발생을 손상시킬 수 있었다. 따라서, Cre 발현 및 2차 녹아웃(KO) 벡터를 함께 공-전달감염하여 전달감염 및 SCNT의 횟수를 감소시키는 것이 전략이었다; 2회의 전달감염(1차 KO, 이어서 2차 KO + Cre)으로 클러스터 결실을 완료할 수 있었다. 본 발명자들의 지식에 따르면, 이처럼 큰 DNA 결실(27kb 길이의 결실)은 체세포에서 달성된 바 없었고, 그 타당성이 불확실하였다. 따라서, 클러스터 결실이 일어난 경우에만 퓨로마이신-내성 유전자(puro)가 재구성될 수 있는 방식으로 결실에 대해 강력한 양성 선택을 이용하여 세포 배양 중 퓨로마이신의 존재 하에 선택을 허용할 수 있었다. 상기 클러스터 결실은 실용적 효율성으로 2단계로 일어날 수 있다; 감염된 5 x 106 체세포 중 21개 콜로니가 모두 예상되는 결실을 나타내었으며, 소 섬유아세포에서 상동성 재조합의 두 번째 이벤트(2차 KO)와 함께 예상치 못하게도 높은 효율의 Cre/loxP-매개된 큰 DNA 결실(상기 작업에서 27kb)을 시사하였다. 중요하게는 체세포에서 2단계의 큰 DNA 결실의 실시로 세포가 가임의 건강한 클론 동물을 만들 능력을 지지하였다. 본 발명자들의 지식에 따르면, 이는 ES 세포를 이용하지 않고 체세포에서 다중 유전자의 부위-특이적인 큰 DNA 결실의 최초 보고이며, 따라서 신체 섬유아세포를 이용할 수 있는 비-쥐과 종에서 1대1의 단일 유전자 개질뿐 아니라 보다 역동적인 게놈 조작의 타당성을 지지한다.
실시예 2. 웅성 및 자성 소
IGHM
-/-
IGHML1
-/-
IGL
-/-
세포주의 확립
체세포에서 다회의 유전적 개질에 뒤이은 SCNT는 잠재적으로 축적되고 비가역적인 후성적 오류로 인해 동물 발생을 손상시킬 수 있다. SCNT 횟수를 감소시키기 위해, 도 2a에 요약된 바와 같이, 순차적인 유전자 표적화를 동물 교배와 조합하였다.
IGHML1 유전자위가 bChr11에 맵핑된다는 것이 이전에 보고되었고, 본원에서의 데이터는 IGHM 및 IGHML1 유전자위가 모두 예상치 못하게도 소 Chr21에 위치함을 시사하였다(도 9). 따라서 본 연구는 이러한 새롭고 놀라운 사실에 근거하여 실시되었다. IGHM 및 IGHML1 대립유전자가 각각 AY/ay 및 U/u로 명명된 웅성 일차 홀스타인(Holstein) 섬유아세포주 6939로 시작하여(도 2b), IGHM 및 IGHML1 유전자위를 각각 대립유전자 U, u 및 AY에 대해 표적화 벡터, pBCμΔNKOneo, pBCμΔKOpuro 및 pbCμAYKObsr을 이용하여 대립유전자-특이적 방식으로 순차적으로 녹아웃시켜 IGHM -/+ IGHML1 -/- 세포주를 확립하였다. IGHM 및 IGHML1 대립유전자가 각각 10AY/7AYJ 및 8U/5u로 명명된 자성 일차 홀스타인 x 저지(Jersey) 교차-교배(HoJo) 섬유아세포주 3427(도 2b)을 이용하여 각각 대립유전자 10AY 및 7AYJ에 대해 표적화 벡터, pbCμAYKObsr 및 pbCμ7AYJKOhyg를 이용하여 IGHM -/- 세포주를 생성하였다. 각각의 웅성 IGHM -/+ IGHML1 -/- 및 자성 IGHM -/- 세포주로부터 클론 소를 생성한 뒤 이들을 각각 약 18-20월령에 서로 교배하였다. 임신 약 40일 후, 18마리의 태아를 수집하여 유전형 분석하였다. 7마리의 태아(39%)가 IGHM -/- IGHML1 -/+ 유전형이었다. 모든 7마리 태아에서, U에 neo KO 카세트 및 AY에 bsr이 항상 연관되어 있어, IGHM 및 IGHML1 유전자위가 모두 예상치 못하게도 소 Chr21 상에 위치한다는 데이터를 뒷받침하였다. 하나의 웅성 및 자성 세포주, J481 및 H412를 각각 bIGL 유전자 클러스터 결실에 대해 선택하였다(도 2b).
본 발명자들이 bIGL 대립유전자를 A 및 D로 명명한 웅성 세포주 J481(IGHM -/- IGHML1 -/+)를 대립유전자 A에 특이적인 pCλ1(A)CAGzeoPuroloxPDT 벡터로 전달감염시키고, 제오신 하에 선택한 뒤 도 2c에 나타낸 바와 같이 프라이머 페어, CL1puro-F2R2를 이용한 게놈 PCR에 의해 상동성 재조합의 발생에 대해 스크리닝하였다. PCR 산물의 서열분석으로 양성 콜로니(18%)를 확인하였고, 이들 중 일부에 PCR 페어, R-R1 x R-F2를 이용한 또 다른 게놈 PCR를 추가 수행한 뒤 서열분석하였다(도 2c). 세포주 J481은 bIGL 유전자위에 대해 대립유전자 A 및 D를 함유하며, 상기 PCR은 두 대립유전자; 대립유전자 A에 대해 T 및 대립유전자 D에 대해 G 간에 하나의 다형성 부위를 증폭시킨다. 예를 들어, 콜로니 27에서는 G만이 검출되어, R-R1 및 R-F2 프라이머 어닐링 부위 간 CAGzeo/loxP/프로모터-없는 puro 카세트의 삽입으로 인해 대립유전자 A가 손상되었음을 나타내었다. 콜로니 27을 SCNT를 위해 이용하여 세포주 K655-1 IGHM -/- IGHML1 -/+ IGL1 -/+가 확립된 40일령 태아를 생성하였다.
이어서, 세포주 K655-1을 대립유전자 A에 특이적인 pCλ5(A)CAGloxPneoDT 벡터 및 Cre-발현 플라스미드로 공-전달감염시켜 클러스터 결실을 일으키고 퓨로마이신에 의해 선택하였다. 21개의 퓨로마이신-내성 콜로니를 수득하고, 도 2d에 나타낸 바와 같이 2종의 게놈 PCR, CL5CAG-F2R2 및 CAGpuro-F3R3을 수행하였다. 전자는 IGLC5 유전자의 3'측 상동성 재조합의 발생을 확인하기 위한 것이며, 후자는 클러스터 결실의 발생을 검출하기 위한 것이었다. 모든 PCR 산물이 서열분석에 의해 정확한 것으로 확인되었다. 이중 양성 콜로니를 클로닝에 이용하여 세포주 G054 IGHM -/- IGHML1 -/+ IGL -/+ 을 확립하고, 이를 추가로 이용하여 송아지를 생성하였다. 유사하게, 본 발명자들이 bIGL 대립유전자를 B 및 C로 명명한 자성 세포주 H412(IGHM -/- IGHML1 -/+)를 대립유전자 B에 대한 2단계 클러스터 결실을 거쳐 송아지를 생성하였다. 마지막으로, 웅성 및 자성 IGHM -/- IGHML1 -/+ IGL -/+ 동물을 약 18-20월령에 서로 교배하였다. 임신 40일 경에 58마리 태아를 수집하고 유전형을 분석하였다. 5마리 태아(8.62%)가 IGHM -/- IGHML1 -/- IGL -/- 유전형이었고, 5개의 IGHM -/- IGHML1 -/- IGL -/- 삼중 녹아웃(TKO) 세포주를 확립하였다(도 2e 및 도 10).
실시예 3. cKSL-HACΔ 및 KcHACΔ 벡터 구축
소에서 완전 hIgG의 고생산성을 방해할 수 있는 인간 및 소 간의 일부 종-부적합이 존재할 수 있다. 이러한 종-부적합의 하나로서, IgM-기반 전-BCR/BCR 기능이 알려져 있다. 면역글로불린 중쇄(IgH) 클래스 중, IgM 중쇄는 첫 번째로 발현되며 궁극적으로 IgG의 분비로 이어지는 B 세포 발생을 위해 중요하다. Tc 소 조건에서, hIgM은 소 B 세포 표면 상에 발현되어 소 대리 경쇄, 이어서 정통 소 경쇄와, 후속 B 세포 발생을 위해 필수적인 전-BCR/BCR-매개 신호전달을 위한 소 Ig-α/Ig-β 분자와 상호작용한다. 종-특이적 서열 차이로 인해, 소 대리 경쇄, 정통 경쇄 및 Ig-α/Ig-β 분자와 상호작용하는 hIgM 단백질에 종-부적합이 존재할 수 있다(도 11a-11d). 이러한 가설을 해결하기 위해, 두 HAC 벡터, KcHACΔ 및 cKSL-HACΔ를 구축하였다(도 3a). KcHACΔ에서, hIGHM 불변 영역 유전자의 일부(CH1 내지 TM2 도메인)를 키메라 IgM{cIgM(CH1)} 단백질이 더 우수한 전-BCR/BCR 신호전달을 위해 소 대리 경쇄, 정통 경쇄 및 Ig-α/Ig-β 분자와 상호작용할 수 있도록 소화하였다. cKSL-HACΔ에서, hIGHM 불변 영역 유전자의 일부(CH2 내지 TM2 도메인)를 상이하게 소화하고, 부가적으로 인간 대리 경쇄 hVPREB1 및 hIGLL1(마우스에서는 λ5) 유전자를 키메라 IgM('cIgM(CH2)'; 서열목록 번호 200) 단백질이 더 우수한 전-BCR/BCR 신호전달을 위해 인간 대리 경쇄와 페어링할 수 있고 소 Ig-α/Ig-β 분자와도 상호작용할 수 있도록 hChr22 단편과 함께 도입하였다. hIgM, cIgM(CH1) 및 cIgM(CH2) 단백질의 가변 영역 및 불변 영역의 종-특이적인 특징적 서열로 인해, 각각의 HAC 벡터(예로, 각각 κHAC, KcHACΔ, cKSL-HACΔ)에서의 전-BCR/BCR 기능/신호전달은 B 세포 발생 운명, 궁극적으로 hIgG 제조 프로필에 상이하게 영향을 미칠 수 있다.
부위-특이적 염색체 전위에 의해 정의된 인간 염색체 영역이 클로닝될 수 있는(염색체 클로닝) 출발 HAC 벡터로서, hChr14 단편 SC20을 이용하였다. SC20은 미세세포-매개 염색체 전달(MMCT) 동안 천연 생성되는 단편이므로, 그 구조가 정의되어 있지 않았다. 구조-정의된 hChr14 벡터를 이용하고 가능한 많은 미관련 인간 유전자를 제거하기 위한 목적으로, 온전한 hChr14를 개질한 뒤 IgM 소화하여 각각 KcHACΔ 및 cKSL-HACΔ 벡터 구축을 위한 새로운 hChr14-기반 벡터, CH1D2 및 CH2D4를 생성하였다.
cKSL-HACΔ 벡터를 도 3b(또한 방법 참고)에 나타낸 바와 같이 닭 DT40 세포에서 구축하였다. 전체 hIGL 및 대리 경쇄 hVPREB1/hIGLL1 유전자위를 커버하는 hChr22 단편을 hIGK 유전자위를 갖는 hChr2 단편으로 전위시켜 SLKH 단편을 함유하는 클론 SLKD18을 생성하였고, cIgM(CH2)-소화 hIGH 유전자위를 갖는 hChr14 단편(14D)을 함유하는 클론 CH2D4를 융합하여 DT40 하이브리드 클론 cKSLD22를 생성하였다. Cre 발현 플라스미드를 도입하여 하나는 SLKH 단편 상 cos138 유전자위에 그리고 다른 하나는 CH2D 단편 상 RNR2 유전자위에 있는 두 loxP 부위 간 부위-특이적 재조합을 매개하고, 또한 cIgM(CH2) 도메인 내 floxed CAG 프로모터-zeo 카세트를 결실시켰다. GFP 발현은 전위 부위에서 PGK 프로모터-loxP-GFP 카세트의 재구성에 의해 부여되므로, GFP 양성 세포를 정렬함으로써 재조합체를 농축하였다. 이는 구조적으로 정의된 3개의 상이한 염색체 단편(예로, hChr2, hChr14 및 hChr22)으로 이루어진 인공 염색체 구축의 최초 보고이다.
KcHACΔ 벡터를 도 3c(또한 방법 참고)에 나타낸 바와 같이 DT40 세포에서 유사하게 구축하였다. 마찬가지로, hChr2 단편(κTL1)이 소화 IgM{cIgM(CH1)} 서열을 보유하는 SC20 단편으로 전위된 KcHAC 벡터를 구축하였다.
실시예 4. 일련의 HAC/
IGHM
-/-
IGHML1
-/-
(DKO) 소에서의 인간 IgG 제조
cKSL-HACΔ, KcHACΔ 및 KcHAC 벡터를 MMCT에 의해 중국 햄스터 난소(CHO) 세포로 옮겨서 CHO-기반 마스터 세포 은행, cKSLDC6, 15, 23, KCDC15 및 CKF4를 각각 확립하고, 이를 광범위 게놈 PCR 및 CGH로 확인하였다(도 12a-12c). 이어서 세 HAC 벡터, cKSL-HACΔ, KcHAC 및 κHAC를 CHO 세포주에서 교배로 수득한 IGHM -/- IGHML1 -/-(DKO) 세포주로 옮겨서 cKSL-HACΔ/DKO, KcHAC/DKO 및 κHAC/DKO 송아지를 생성하였다. cKSL-HACΔ 및 KcHAC 벡터의 목적은 B 세포 발생을 위한 IgM-매개 전-BCR/BCR 기능에서 인간 및 소 간의 종-부적합을 해결하기 위한 것이었으며, 따라서 신생아 단계에 이들 동물의 말초 혈액 단핵구(PBMCs)에서의 B 세포 발생 프로필을 조사하였다(도 4a). KcHAC/DKO 동물에서 IgM 검출을 위해, 항-hIgM 항체는 여전히 cKSL-HACΔ 벡터로부터 cIgM(CH2) 단백질을 인식할 수 있지만 그 소화 CH1 도메인으로 인해 항-bIgM 항체를 이용하였다. κHAC/DKO 동물과 대조적으로, cKSL-HACΔ/DKO 및 KcHAC/DKO 송아지는 모두 더 높은 백분율의 IgM-단일 양성 및 IgM/CD21-이중 양성 B 세포를 나타내었다. 놀랍게도, IgM/bIgλ, IgM/bIgκ 및 심지어 IgM/hIgκ-이중 양성 B 세포는 KcHAC/DKO 동물에서만 검출되었다. cKSL-HACΔ/DKO 송아지에서는 증가된 백분율의 hIgM/CD21-이중 양성 B 세포에도 불구하고 hIgM/bIgλ, hIgM/bIgκ, hIgM/hIgκ 또는 hIgM/hIgλ-이중 양성 B 세포를 검출할 수 없었지만, 이들의 전사는 RT-PCR에 의해 검출되었다(도 12d).
5-6월령 경에, hIgκ/λ 또는 bIgλ/k와 페어링하여 혈청 총 hIgG의 농도 및 완전 hIgG/hIgκ를 측정하였다(도 4b). 소 468을 제외한 κHAC/DKO 동물과 비교하여, 특히 cKSL-HACΔ 벡터의 총 hIgG의 혈청 농도가 극적으로 증가하였으며 hIgG1이 우세한 반면(hIgG1/hIgG2 비 >1) KcHAC/DKO 동물은 상당히 높은 hIgG2 우세를 나타내었다(도 4c). cKSL-HACΔ/DKO 송아지는 KcHAC/DKO 송아지에 비해 실질적으로 더 많은 양의 총 hIgG를 생성한 반면, 완전 hIgG/hIgκ의 백분율은 더 낮은 것으로 나타났고(도 4b, 4c), 완전 hIgG/hIgλ는 완전 hIgG/hIgκ의 5-10%였다.
이들 데이터는 IgM 전-BCR/BCR 기능에서 잠재적인 종-부적합을 제시하여, 인간 대리 경쇄를 갖는 또는 갖지 않는 상이하게 소화된 cIgM(CH1) 및 cIgM(CH2) 단백질 간 B 세포 발생 및 hIgG 제조 프로필에서 상당한 차이로 이어진다. 이는 궁극적으로 완전 hIgG 제조 프로필에 영향을 미치는 IgM 전-BCR/BCR 기능에서의 종-부적합의 새로운 증거이다.
실시예 5. isHAC, istHAC 및 isKcHACΔ 벡터 구축
다음 전략은 cKSL-HACΔ 및 KcHACΔ 벡터 상에서 hIGHG1 유전자 클래스 전환 조절 요소의 직접적 소화에 의해 hIgG, 특히 hIgG1로의 클래스 전환 효율을 직접 변경하는 것이었다. hIGHG1 유전자의 막통과 및 세포질 도메인을 또한 소 환경 하에 잠재적으로 더 우수한 hIgG1 BCR-매개 신호전달을 위해 소화하였다.
생식계열 전사체로 불리는 각각의 면역글로불린 중쇄(IGH) 유전자위-연관 전환 영역(SH)으로부터의 전사가 IgG 서브클래스 클래스 전환 재조합의 결정을 선행한다. 각각의 IGH 불변 영역(CH) 유전자는 또한 그 고유한 IH 엑손에 관련된 그 고유한 SH 영역에 연관된다. 생식계열 전사체 IH-SH-CH(궁극적으로 성숙 IH-CH로 스플라이스됨)는 IH 엑손의 바로 5'에 위치한 프로모터/인핸서 요소에 의해 유도되며, 이들 요소는 시토카인 또는 다른 활성화제-반응성이다. 클래스 전환의 단순 모델에서, 특정 활성화제 및/또는 시토카인은 그 활성화제/시토카인-반응성 IH 프로모터/인핸서로부터 생식계열 전사체를 유도한다. 3'Eα 요소는 IH-SH-CH 서열의 전사를 추가로 증강시킨다. 상기 전사는 전환 영역을 이완시켜 또 다른 SH 영역과의 융합을 유도하는 효소, 활성화 유도 시티딘 탈아민효소(AID)에 의해 표적화될 수 있도록 하여 클래스 전환을 야기한다. 하나의 가설은, 예를 들어 hIGHG1 유전자에 연관된 hIγ1-hSγ1 조절 요소(인간 IgG1 유래)가 종-특이적 서열 차이로 인해 hIgG1로의 클래스 전환을 효율적으로 유도하기에는 이러한 소 활성화제/시토카인 유도 단백질과 다소 부적합하다는 것이었다(도 13a, 13b). 이는 많은 Tc 소가 hIgG2-우세를 나타내는 반면 인간에서는 hIgG1이 주요 서브클래스인 이유가 될 수 있다.
상기 가설에 근거하여, hIγ1-hSγ1 클래스 전환 조절 요소를 bIGHG1 유전자의 클래스 전환 조절 요소로 소화하여 cKSL-HACΔ 벡터 상에 hCγ1(인간 중쇄 IgG1) 영역 상류의 bIγ1-bSγ1 서열을 갖는 isHAC 벡터를 구축하였다(도 5, 또한 방법 참고). 또한, 종-특이적 서열 차이를 고려하여(도 13c), isHAC 상 hIGHG1 유전자의 막통과 및 세포질 도메인을 bIGHG1 유전자 막통과 및 세포질 도메인으로 추가 소화하여 istHAC를 생성하였다(도 5, 또한 방법 참고). DKO 배경에서 나타난 바와 같이 cKSL-HACΔ 및 KcHACΔ 벡터가 잠재적으로 기능적 차이를 가질 수 있고 이들 두 HAC가 bIGL 발현이 없는 TKO 배경에서 어떻게 거동할지 불확실하였으므로, KcHACΔ 벡터를 또한 소화하여 KcHACΔ 상 hCγ1 영역 상류에 bIγ1-bSγ1 서열을 갖는 isKcHACΔ 벡터를 구축하였다(도 5, 또한 방법 참고).
실시예 6. 일련의 HAC/
IGHM
-/-
IGHML1
-/-
IGL
-/-
(TKO) 소에서의 인간 IgG 제조
isHAC, istHAC, isKcHACΔ, KcHACΔ 및 cKSL-HACΔ 벡터를 MMCT에 의해 CHO 마스터 세포 은행에서 IGHM -/- IGHML1 -/- IGL -/- (TKO) 세포주로 옮겨서 일련의 HAC/TKO 송아지를 생성하였다. 임신 270일의 분만 효율은 착상 수신자 중 약 7%였고, 그 60-70%가 출생 후 적어도 5-6개월까지 생존하였다(표 2). 우선 bIGL 발현의 부재를 신생아 단계에 RT-PCR로 확인하였다(도 6a). 이어서 B 세포 발생에 대한 bIGL 발현 부재의 영향을 확인하기 위해, 신생아 단계에 5가지 유전형의 HAC/TKO 송아지에 대해 유세포 측정을 수행하였다(도 6b). DKO 배경과 비교하여, cKSL-HACΔ 시리즈(예로, isHAC, istHAC 및 cKSL-HACΔ 자체)에서 hIgM/hIgκ(또는 hIgM/bIgκ)-이중 양성 B 세포의 백분율이 증가한 것을 제외하고 hIgM-단일 양성 및 hIgM/CD21-이중 양성 B 세포의 백분율은 낮은 것으로 나타났고, hIgG/hIgλ-이중 양성 B 세포는 검출할 수 없었다. 대조적으로, KcHACΔ 시리즈(예로, isKcHACΔ 및 KcHACΔ 자체)에서 bIgM-단일 양성 및 bIgM/CD21-이중 양성 B 세포의 백분율은 DKO 배경에서와 상당히 유사하게 나타나며, bIgM/hIgκ(또는 bIgM/bIgκ)-이중 양성 B 세포의 백분율이 상당히 증가하였다.
표 2 - 유전적으로 개질된 섬유아세포 세포주로부터의 클론 송아지의 제조
TKO 세포주 ID | 유전형 | 수신체 | 임신체(%)a | 5-6개월까지 생존한 송아지(%)a | |||
40d | 120d | 180d | 270d | ||||
E024A-2 | KcHACΔ/ TKO |
85 | 36(42) | 17(20) | 17(20) | 6(7) | 5(6) |
A596A-1 | 85 | 22(26) | 11(13) | 10(12) | 5(6) | 1(1) | |
A332A | 80 | 28(35) | 9(11) | 9(11) | 4(5) | 2(3) | |
소계 | 250 | 86(34) | 37(15) | 36(14) | 15(6) | 8(3.2) | |
E024A-2 | cKSL-HACΔ/TKO | 139 | 52(37) | 27(19) | 25(18) | 13(9) | 8(6) |
E024A-2 | isHAC/TKO | 81 | 19(23) | 4(5) | 4(5) | 3(4) | 3(4) |
A596A-1 | 80 | 24(30) | 10(13) | 9(11) | 3(4) | 2(3) | |
A332A | 68 | 21(31) | 13(19) | 12(18) | 6(9) | 6(9) | |
A114A | 48 | 18(38) | 8(17) | 7(15) | 2(4) | 1(2) | |
소계 | 277 | 82(30) | 35(13) | 32(12) | 14(5.1) | 12(4.3) | |
E024A-2 | istHAC/TKO | 80 | 29(36) | 18(23) | 16(20) | 8(10) | 5(6) |
C970 | 46 | 20(43) | 11(24) | 9(20) | 3(7) | 3(7) | |
소계 | 126 | 49(39) | 29(23) | 25(20) | 11(8.7) | 8(6.3) | |
E024A-2 | isKcHACΔ/ TKO |
80 | 33(41) | 24(30) | 24(30) | 11(14) | 9(11) |
A596A-1 | 80 | 41(51) | 21(26) | 19(24) | 6(8) | 3(4) | |
소계 | 160 | 74(46) | 45(28) | 43(27) | 17(11) | 12(7.5) | |
총계 | 952 | 343(36) | 173(18) | 161(17) | 70(7.4) | 48(5) |
a 백분율은 태아 또는 송아지의 수를 착상 수신체의 수로 나누어 계산하였음.
표 3 - 유전형 간 총 hIgG 혈청 농도의 비교를 위한 p값
A | B | C | D | E | F | G | H | |
A | 0.8096 | 0.1742 | 0.5559 | 0.9495 | 0.9818 | 0.0832 | 0.0205 | |
B | 0.6456 | <0.001 | 1.0000 | 0.0013 | <0.001 | <0.001 | ||
C | <0.001 | 0.8141 | 0.0018 | <0.001 | <0.001 | |||
D | 0.0328 | 0.0039 | <0.001 | <0.001 | ||||
E | 0.2741 | 0.0018 | <0.001 | |||||
F | <0.001 | <0.001 | ||||||
G | 0.1111 |
A, cKSL-HACΔ/TKO(n = 8); B, isHAC/TKO(n = 12); C, istHAC/TKO(n = 8); D, KcHACΔ/TKO(n = 8); E, isKcHACΔ/TKO(n = 12); F, cKSL-HACΔ/DKO(n = 33); G, KcHAC/DKO(n = 12); H, κHAC/DKO(n = 8)
색조 표시는 유의차를 나타낸다(p <0.05).
표 4 - 유전형 간 완전 hIgG/hIgκ 혈청 농도의 비교를 위한 p값
A | B | C | D | E | F | G | H | |
A | 0.5011 | 0.0369 | 0.9092 | 0.2341 | 0.0438 | 0.0241 | 0.0170 | |
B | 0.4092 | <0.001 | 0.9202 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | ||
C | <0.001 | 0.9974 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | |||
D | 0.0055 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | ||||
E | <0.001 | <0.001 | <0.001 | |||||
F | 0.0039 | <0.001 | ||||||
G | 0.5162 |
A, cKSL-HACΔ/TKO(n = 8); B, isHAC/TKO(n = 12); C, istHAC/TKO(n = 8); D, KcHACΔ/TKO(n = 8); E, isKcHACΔ/TKO(n = 12); F, cKSL-HACΔ/DKO(n = 33); G, KcHAC/DKO(n = 12); H, κHAC/DKO(n = 8)
색조 표시는 유의차를 나타낸다(p <0.05).
표 5 - 유전형 간 혈청 완전 hIgG/hIgκ(%)/총 hIgG의 비교를 위한 p값
A | B | C | D | E | F | G | |
A | 0.5344 | 0.0914 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | |
B | 0.9248 | 0.0074 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | ||
C | 0.2155 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | |||
D | <0.0938 | <0.001 | <0.001 | ||||
E | <0.001 | <0.001 | |||||
F | <0.001 |
A, cKSL-HACΔ/TKO(n = 8); B, isHAC/TKO(n = 12); C, istHAC/TKO(n = 8); D, KcHACΔ/TKO(n = 8); E, isKcHACΔ/TKO(n = 12); F, cKSL-HACΔ/DKO(n = 33); G, KcHAC/DKO(n = 12)
색조 표시는 유의차를 나타낸다(p <0.05).
isHAC, istHAC 및 isKcHACΔ 벡터 구축에 대한 논리는 hIGHG1 유전자 클래스 전환 조절 요소의 소화에 의해 소의 생리적 조건 하에 hIgG, 특히 hIgG1로의 클래스 전환 효율을 직접 변경하기 위한 것이었으므로, 5-6월령경의 일련의 HAC/TKO 송아지에서 완전 hIgG/hIgκ의 혈청 농도 및 hIgG 서브클래스 분포를 측정하였다(도 6c-6h, 도 14). 전체적으로 5개의 HAC/TKO 유전형에서, 이전의 독특한 소 468을 포함하는 HAC/DKO 동물과 비교할 때 완전 hIgG/hIgκ의 농도 및 백분율이 모두 증가했으므로, bIGL 클러스터 결실이 완전 hIgG/hIgκ의 고생산성을 위해 놀랍게도 효과적인 것으로 증명되었다. 완전 hIgG/hIgλ은 hIgG/hIgκ의 ~5%였고, 나머지는 키메라 hIgG/bIgκ였다(도 15). 놀랍게도, isHAC/TKO, 특히 istHAC/TKO 송아지는 이들의 원 cKSL-HACΔ/DKO 및 심지어 cKSL-HACΔ/TKO 동물과 비교할 때 총 hIgG 및 완전 hIgG/hIgκ 제조를 모두 상당히 상승시켰다(도 6e 및 표 4). 특히 주지할 것은, hIgG1/hIgG2 비가 isHAC/TKO 및 istHAC/TKO 송아지 모두에서 크게 상승한 반면 cKSL-HACΔ/TKO 동물은 cKSL-HACΔ/DKO 동물에서의 hIgG1-우세에서 hIgG2-우세로 변했다는 것이다(도 6i). 상기 관찰은 isKcHACΔ/TKO, KcHACΔ/TKO 및 KcHAC/DKO 송아지 간 비교에서도 일관되게 나타나서(도 6c-6f), 완전 hIgG/hIgκ 제조가 실질적으로 증가하고 원 KcHACΔ/TKO 및 KcHAC/DKO 송아지에서의 hIgG2-우세에서 isKcHACΔ/TKO 동물에서의 hIgG1-우세로 전환되었다.
이들 데이터는 I1-S1 클래스 전환 조절 요소가 종-특이적 방식으로 제어됨을 나타내었다. 소화 Iγ1-Sγ1 서열의 효과는 특히 관심의 대상이다. 전사 개시의 지표인 실질적으로 모든 전사 인자-결합 위치 및 인간 간세포에서 hChr21로부터 관찰되는 결과적인 유전자 발현이 마우스 간세포 핵에서 전체 hChr21에 걸쳐 되풀이되었음이 보고된다. 이는 인간-특이적 유전자 발현 프로필이 비인간 종 환경 하에서조차 인간 DNA 일차 서열에 의해 단순히 제공될 수 있음을 시사한다. 이러한 관점을 Tc 소 상황에 적용하면, 비-소화 HAC가 소 조건에서 인간 유사 hIgG 발현 프로필, 예컨대 hIgG1-우세를 제공하기 충분했어야 하지만, 그렇지는 않았다. 따라서 hIγ1-hSγ1 서열의 소화가 놀랍게도 Tc 소 조건에서 hIgG2-우세로부터 hIgG1-우세로의 충분한 전환을 야기했다는 발견은 두 종 간의 IgG1 클래스 전환 조절에서의 종-부적합을 강력히 제시한다. 면역글로불린 유전자 구조 및 클래스 전환을 포함하는 다양화는 종 간에 다르게 진화된 것으로 여겨지므로, 이러한 종-부적합을 해결하는 것은 일반적으로 비인간-종에서 인간 항체의 발현에 유용할 것이다. 완전 hIgG 혈청 농도에 대한 종-특이적 효과는 상이하게 소화된 cIgM 단백질{cIgM(CH1) 대 cIgM(CH2)} 간에 상이한 것으로 보인다; cIgM(CH1) 배경에서 I1-S1 요소의 소화는 이를 크게 개선한 반면(즉 isKcHACΔ 대 KcHACΔ) cIgM(CH2) 배경에서는 그렇지 않았다(즉 isHAC 대 cKSL-HACΔ). cIgM(CH2) 배경에서, 완전 hIgG/hIgκ 제조를 크게 개선하기 위해서는 IgG1 막통과/세포질 도메인의 소화가 추가적으로 필요하였다(즉 istHAC 대 cKSL-HACΔ). cIgM(CH1) 및 cIgM(CH2) 배경에서는 모두 소화 I1-S1 서열이 hIgG1 서브클래스-우세를 크게 변경하였다.
마지막으로, 이러한 복합 염색체 조작을 거친 HAC/TKO 송아지가 항원 면역화에 반응하여 기능적으로 완전 hIgG/hIgκ 폴리클로날 항체를 생성함을 보이기 위해, 몇몇 HAC/TKO 동물을 인간 구강 편평상피세포 암종으로 과면역화하여 HAC/DKO 유전형, cKSL-HACΔ/DKO과 대조적으로 항원-특이적 완전 hIgG/hIgκ 면역 반응을 확인하였다. 면역화된 모든 HAC/TKO 송아지는 강력한 항-인간 암종 완전 hIgG/hIgκ 반응(hIgG 및 hIgκ 모두에 대해 28.45-80.36% 양성)을 일으킨 반면, 두 cKSL-HACΔ/DKO 동물은 hIgG 및 hIgκ 모두에 대해 단지 0.73-1.54% 양성이었고 hIgG-반응만을 나타내었다(도 6l, 도 16). 데이터는 HAC/TKO 유전형이 항원-특이적인 완전 hIgG/hIgκ 폴리클로날 항체의 고생산성을 위해 중요함을 시사하며, 이것은 소화 HAC 벡터, istHAC 및 isKcHACΔ에 의해 추가로 증강되었다.
본 발명은 대형 농장 동물종의 혈청에서 다량의 완전 hIgG/hIgκ(신규 유전형, 즉 isHAC/TKO, istHAC/TKO 및 isKcHACΔ/TKO에서 평균/중앙값 상 >5g/l)를 제조할 수 있다. 완전 hIgG/hIgκ의 상기 혈청 농도는 본 발명자들의 지식에 따르면 완전 hIgG를 제조하는 임의의 다른 유전자삽입 마우스 시스템(전형적으로 약 0.5g/l) 중 가장 높으며, 건강한 인간에서와 가장 가까운 수준이다. 또한, isHAC/TKO, istHAC/TKO 및 isKcHACΔ/TKO 송아지에서 제조되는 hIgG 서브클래스는 hIgG1-우성으로 조절될 수 있고, 이는 건강한 인간에서의 주요 서브클래스이며 또한 개발 중 및 시판 중인 치료적 hIgG 재조합 항체의 서브클래스이다. 중요하게는 시험된 모든 HAC/TKO 송아지가 면역화된 인간-기원 항원에 대해 기능적으로 완전 hIgG/hIgκ 폴리클로날 항체를 생성하였고, 이는 인간에서 면역 관용으로 인해 종래 인간 혈장-유래 IVIG에 의해서는 달성하기 어려웠을 것이다. 이는 복합 인간 염색체 조작뿐만 아니라 내인성 소 염색체 조작(부위-특이적, 큰 DNA 결실)을 통해 일부 주요 성분(전-BCR/BCR 기제 및 Iγ1-Sγ1 조절 요소)의 잠재적인 종-부적합을 해결하는 신규 전략을 이용하여 달성되었다. 이러한 새로운 개념의 종-부적합은 또한 일부 조절 요소의 DNA 서열이 인간과 상당히 상이한 경우, 유전자삽입 동물에서 복잡하게 조절되는 인간 유전자의 고발현을 위해 고려될 수 있다. 중요하게는, 이러한 복합 염색체 조작이 체세포에서 수행되어 ES 세포의 이용 필요성을 배제하였다.
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<211> 29
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 47
ccacaaagga aaaagctgca ctgctatac 29
<210> 48
<211> 28
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 48
tgtgggatca ggaggtcaga tagacatc 28
<210> 49
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 49
gtggggccac agaaggcagg ac 22
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 50
acccgggtag aagtcgctga tgaga 25
<210> 51
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 51
ccctcggtca ccctgttccc 20
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 52
ctggtgtgag gcgacctggg 20
<210> 53
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 53
cagctcctgg ggctcctcct g 21
<210> 54
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<400> 54
tgcaataggg gttgatctgt ggaca 25
<210> 55
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 55
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<210> 56
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<213> Artificial Sequence
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<400> 56
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<213> Artificial Sequence
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<400> 57
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<213> Artificial Sequence
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<400> 58
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<210> 59
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<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 59
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 60
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<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 61
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<210> 62
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 62
agacctccgc gccccgcaac ctccccttct ac 32
<210> 63
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 63
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<213> Artificial Sequence
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<223> Artificially synthesized oligonucleotide
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<212> DNA
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<223> Artificially synthesized oligonucleotide
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ccgacaggca gggcacgagg ag 22
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Artificially synthesized oligonucleotide
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<223> Artificially synthesized oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 68
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<213> Artificial Sequence
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<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 71
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<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 72
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<212> DNA
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<223> Artificially synthesized oligonucleotide
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<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 74
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<223> Artificially synthesized oligonucleotide
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<223> Artificially synthesized oligonucleotide
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<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 79
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<213> Artificial Sequence
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<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 80
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<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 81
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 82
cactgcctgc ccgctgctgg ta 22
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 83
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<213> Artificial Sequence
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<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 84
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 85
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 86
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<213> Artificial Sequence
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<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 87
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<213> Artificial Sequence
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<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 88
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 89
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 90
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 91
ggcggcggct ccaccctctt 20
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 92
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 93
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<210> 94
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 94
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<210> 95
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 95
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 96
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 97
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<210> 98
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 98
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 99
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 100
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<210> 101
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 101
tcattctcct ccaacattag ca 22
<210> 102
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 102
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<210> 103
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 103
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 104
tctttctctc acctaattgt cctggc 26
<210> 105
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 105
aggactggca ctcttgtcga tacc 24
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 106
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 107
tccctcatca gccatcctaa 20
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 108
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<210> 109
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 109
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 110
cccactttac cgtgctcatt 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 111
atgaaggtcc gtgactttgg 20
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 112
gccctcacct tgcagaccac ctccatcat 29
<210> 113
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 113
cctctcctgc tcagtcccct tccttccatc 30
<210> 114
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 114
agtgagataa gcagtggatg 20
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 115
cttgtgctac tcccatcact 20
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 116
ttgcaaaggg gcctggtgga ata 23
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 117
gcagggaacg ggatgaggat agagg 25
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 118
gggagagtga agcagaacgt 20
<210> 119
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 119
ttgctgacaa aggtccgtct a 21
<210> 120
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 120
gcttggcggc gaatgggctg ac 22
<210> 121
<211> 35
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 121
agagaagatg gggcccaaga gcgcagctgt ccaga 35
<210> 122
<211> 35
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 122
gttcacgctg ttctcctgcc gcactccccg tatgg 35
<210> 123
<211> 35
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 123
tttctcagga ggcagttaat gtggtctggt attcc 35
<210> 124
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 124
gcagggctgc caggggttag tgccgtgggg gtagat 36
<210> 125
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 125
ccagggccac agttaacgga tacga 25
<210> 126
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 126
gggtcacttt ctcggtcctg gtct 24
<210> 127
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 127
ggcccctcca tttgtacttt ctat 24
<210> 128
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 128
ggggcaggag gagaagggga cgac 24
<210> 129
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 129
cctggtcctc acatggccat acctc 25
<210> 130
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 130
ggtccgggct ctggggattt cat 23
<210> 131
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 131
cctccctggt cctcacatgg ccata 25
<210> 132
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 132
catggcacgg cagggtccgg gc 22
<210> 133
<211> 33
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 133
ctctgcagag cccaaatctt gtgacaaaac tca 33
<210> 134
<211> 37
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 134
cccccgggct gcaggaattc gatatcaagc ttaggac 37
<210> 135
<211> 35
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 135
aagcgggaag ggactggctg ctattgggcg aagtg 35
<210> 136
<211> 35
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 136
ggagcccggc accgtcctgg gtttcctttc cttat 35
<210> 137
<211> 35
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 137
atggacggga tgacctggga gatcgtggca agttt 35
<210> 138
<211> 35
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 138
gggggcccgg taccgaagtt cctattccga agttc 35
<210> 139
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 139
cactggtcag tgagaaggac 20
<210> 140
<211> 28
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 140
caccccaggc tttacacttt atgcttcc 28
<210> 141
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 141
gctcccccta ccacctccct ttac 24
<210> 142
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 142
ggcggggttc ggcttctggc gtgtgac 27
<210> 143
<211> 28
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 143
cttggccatg tagattgact tgaactcc 28
<210> 144
<211> 32
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 144
ggcgccgctt aaaccacccc accaacccac aa 32
<210> 145
<211> 33
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 145
acctgggcac ggtgggcatg tgtgagtttt gtc 33
<210> 146
<211> 35
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificially synthesized oligonucleotide
<400> 146
agacagcaaa gagaaagaac aggcccccac attag 35
<210> 147
<211> 1303
<212> DNA
<213> Bos taurus
<400> 147
gtgagtctcc ctcctccctt ctctccctct tctttccccc aggtttagac acttttctgt 60
cactttgctc ttttctgtgc ccagtgtcag cctgtggtca agccttcacc cgggacccac 120
ctctggggcc ctgacctctt ccctttccct gatcccaggc ttctcctact tggcactgag 180
gtcccaccag agcctcccct ctgaccccag aggcagggga atgagcaggc tgacctaagg 240
acttgtctgt ctggctcccg atcctcgctc tcctctgtgc ccccaacccc caatctgggc 300
tctatgctga cccagctttg tctctgaggg tcacttgggt tccccatctc atggggaaga 360
gggaactgga ctgcagatga ggaaacatgg ggagacatca gagggacaca gaaccctcag 420
ggctggggac cgaagtcata gggccaggac actctgggac cttgggtcta gggatccggg 480
tcagggactc ggcagaggtg gaggggctcc cccaggcctc catggggctg ccgtgaagat 540
cctgggccgg ccagggaccc agggaaagtg caaggggaag acgggggagg agaaggtgct 600
gaactcagaa ctggggaaag agataggagg tcaggatgca ggggacacgg actcctgagt 660
ctgcaggaca cactcctcag aagcaggagt ccctgaagaa gcagagagac aggtaccagg 720
gcaggaaacc tccagaccca agaagaatca gagaggaacc tgagctcaga tctgcggatg 780
gggggaccga ggacaggcag acaggctccc cctcgaccag cacagaggct ccaagggaca 840
cagacttgga gaccaacgga cgccttcggg caacggctcg aacacacatg tcagctcaaa 900
atatacctgg actgacccac aggaggccag ggaggccaca tcatccactc aggggacaga 960
cagacagact gccagcccca ggcagacccc ggtcaaccat cagacgggca ggcaaggaga 1020
gtgagggtca ggtgtctgtg tgggaaacca agagccaggg ggtctcagga cagcgctggc 1080
aggggtccag gctcaggctt tcccaggaag atggggaggt gcctgagaaa accccaccca 1140
ccttccctgg cacaggccct ctggctcaca gtggtgcctg gactcggggt cctgctgggc 1200
tctcaaagga tcctgtgtcc ccctgtgaca cagactcagg ggctctcatg acgggcacca 1260
gacctctgat tgagtgatat tcttcccctc gcccactttg cag 1303
<210> 148
<211> 1303
<212> DNA
<213> Bos taurus
<400> 148
gtgagtctcc ctcctccctt ctctccctct tctttccccc aggtttagac acttttctgt 60
cactttgctc ttttctgtgc ccagtgtcag cctgtggtca agccttcacc cgggacccac 120
ctctggggcc ctgacctctt ccctttccct gatcccaggc ttctcctact tggcactgag 180
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acttgtctgt ctggctcccg atcctcgctc tcctctgtgc ccccaacccc caatctgggc 300
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ccttccctgg cacaggccct ctggctcaca gtggtgcctg gactcggggt cctgctgggc 1200
tctcaaagga tcctgtgtcc ccctgtgaca cagactcagg ggctctcatg acgggcacca 1260
gacctctgat tgagtgatat tcttcccctc gcccactttg cag 1303
<210> 149
<211> 138
<212> DNA
<213> Bos taurus
<400> 149
ggccctggac ccccaccctc gggggccctc tggcccacac cccctccccc acctctccat 60
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<210> 150
<211> 137
<212> DNA
<213> Bos taurus
<400> 150
ggccctggac ccccaccctc gggggccctc tggcaacgcc ccctccccca gctctccatg 60
gacccctgag cccccgccca ggtcgcctca caccaggggc ctctcttccc tccctgttcc 120
tgcttctcct gaataaa 137
<210> 151
<211> 474
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 151
Gly Ser Ala Ser Ala Pro Thr Leu Phe Pro Leu Val Ser Cys Glu Asn
1 5 10 15
Ser Pro Ser Asp Thr Ser Ser Val Ala Val Gly Cys Leu Ala Gln Asp
20 25 30
Phe Leu Pro Asp Ser Ile Thr Phe Ser Trp Lys Tyr Lys Asn Asn Ser
35 40 45
Asp Ile Ser Ser Thr Arg Gly Phe Pro Ser Val Leu Arg Gly Gly Lys
50 55 60
Tyr Ala Ala Thr Ser Gln Val Leu Leu Pro Ser Lys Asp Val Met Gln
65 70 75 80
Gly Thr Asp Glu His Val Val Cys Lys Val Gln His Pro Asn Gly Asn
85 90 95
Lys Glu Lys Asn Val Pro Leu Pro Val Ile Ala Glu Leu Pro Pro Lys
100 105 110
Val Ser Val Phe Val Pro Pro Arg Asp Gly Phe Phe Gly Asn Pro Arg
115 120 125
Lys Ser Lys Leu Ile Cys Gln Ala Thr Gly Phe Ser Pro Arg Gln Ile
130 135 140
Gln Val Ser Trp Leu Arg Glu Gly Lys Gln Val Gly Ser Gly Val Thr
145 150 155 160
Thr Asp Gln Val Gln Ala Glu Ala Lys Glu Ser Gly Pro Thr Thr Tyr
165 170 175
Lys Val Thr Ser Thr Leu Thr Ile Lys Glu Ser Asp Trp Leu Ser Gln
180 185 190
Ser Met Phe Thr Cys Arg Val Asp His Arg Gly Leu Thr Phe Gln Gln
195 200 205
Asn Ala Ser Ser Met Cys Val Pro Asp Gln Asp Thr Ala Ile Arg Val
210 215 220
Phe Ala Ile Pro Pro Ser Phe Ala Ser Ile Phe Leu Thr Lys Ser Thr
225 230 235 240
Lys Leu Thr Cys Leu Val Thr Asp Leu Thr Thr Tyr Asp Ser Val Thr
245 250 255
Ile Ser Trp Thr Arg Gln Asn Gly Glu Ala Val Lys Thr His Thr Asn
260 265 270
Ile Ser Glu Ser His Pro Asn Ala Thr Phe Ser Ala Val Gly Glu Ala
275 280 285
Ser Ile Cys Glu Asp Asp Trp Asn Ser Gly Glu Arg Phe Thr Cys Thr
290 295 300
Val Thr His Thr Asp Leu Pro Ser Pro Leu Lys Gln Thr Ile Ser Arg
305 310 315 320
Pro Lys Gly Val Ala Leu His Arg Pro Asp Val Tyr Leu Leu Pro Pro
325 330 335
Ala Arg Glu Gln Leu Asn Leu Arg Glu Ser Ala Thr Ile Thr Cys Leu
340 345 350
Val Thr Gly Phe Ser Pro Ala Asp Val Phe Val Gln Trp Met Gln Arg
355 360 365
Gly Gln Pro Leu Ser Pro Glu Lys Tyr Val Thr Ser Ala Pro Met Pro
370 375 380
Glu Pro Gln Ala Pro Gly Arg Tyr Phe Ala His Ser Ile Leu Thr Val
385 390 395 400
Ser Glu Glu Glu Trp Asn Thr Gly Glu Thr Tyr Thr Cys Val Val Ala
405 410 415
His Glu Ala Leu Pro Asn Arg Val Thr Glu Arg Thr Val Asp Lys Ser
420 425 430
Thr Glu Gly Glu Val Ser Ala Asp Glu Glu Gly Phe Glu Asn Leu Trp
435 440 445
Ala Thr Ala Ser Thr Phe Ile Val Leu Phe Leu Leu Ser Leu Phe Tyr
450 455 460
Ser Thr Thr Val Thr Leu Phe Lys Val Lys
465 470
<210> 152
<211> 476
<212> PRT
<213> Bos taurus
<400> 152
Glu Gly Glu Ser His Pro Arg Val Phe Pro Leu Val Ser Cys Val Ser
1 5 10 15
Ser Pro Ser Asp Glu Ser Thr Val Ala Leu Gly Cys Leu Ala Arg Asp
20 25 30
Phe Val Pro Asn Ser Val Ser Phe Ser Trp Lys Phe Asn Asn Ser Thr
35 40 45
Val Ser Ser Glu Arg Phe Trp Thr Phe Pro Glu Val Leu Arg Asp Gly
50 55 60
Leu Trp Ser Ala Ser Ser Gln Val Val Leu Pro Ser Ser Ser Ala Phe
65 70 75 80
Gln Gly Pro Asp Asp Tyr Leu Val Cys Glu Val Gln His Pro Lys Gly
85 90 95
Gly Lys Thr Val Gly Thr Val Arg Val Ile Ala Thr Lys Ala Glu Val
100 105 110
Leu Ser Pro Val Val Ser Val Phe Val Pro Pro Arg Asn Ser Leu Ser
115 120 125
Gly Asp Gly Asn Ser Lys Ser Ser Leu Ile Cys Gln Ala Thr Asp Phe
130 135 140
Ser Pro Lys Gln Ile Ser Leu Ser Trp Phe Arg Asp Gly Lys Arg Ile
145 150 155 160
Val Ser Gly Ile Ser Glu Gly Gln Val Glu Thr Val Gln Ser Ser Pro
165 170 175
Ile Thr Phe Arg Ala Tyr Ser Met Leu Thr Ile Thr Glu Arg Asp Trp
180 185 190
Leu Ser Gln Asn Val Tyr Thr Cys Gln Val Glu His Asn Lys Glu Thr
195 200 205
Phe Gln Lys Asn Val Ser Ser Ser Cys Asp Val Ala Pro Pro Ser Pro
210 215 220
Ile Gly Val Phe Thr Ile Pro Pro Ser Phe Ala Asp Ile Phe Leu Thr
225 230 235 240
Lys Ser Ala Lys Leu Ser Cys Leu Val Thr Asn Leu Ala Ser Tyr Asp
245 250 255
Gly Leu Asn Ile Ser Trp Ser Arg Gln Asn Gly Lys Ala Leu Glu Thr
260 265 270
His Thr Tyr Phe Glu Arg His Leu Asn Asp Thr Phe Ser Ala Arg Gly
275 280 285
Glu Ala Ser Val Cys Ser Glu Asp Trp Glu Ser Gly Glu Glu Phe Thr
290 295 300
Cys Thr Val Ala His Ser Asp Leu Pro Phe Pro Glu Lys Asn Ala Val
305 310 315 320
Ser Lys Pro Lys Asp Val Ala Met Lys Pro Pro Ser Val Tyr Leu Leu
325 330 335
Pro Pro Thr Arg Glu Gln Leu Ser Leu Arg Glu Ser Ala Ser Val Thr
340 345 350
Cys Leu Val Lys Gly Phe Ala Pro Ala Asp Val Phe Val Gln Trp Leu
355 360 365
Gln Arg Gly Glu Pro Val Thr Lys Ser Lys Tyr Val Thr Ser Ser Pro
370 375 380
Ala Pro Glu Pro Gln Asp Pro Ser Val Tyr Phe Val His Ser Ile Leu
385 390 395 400
Thr Val Ala Glu Glu Asp Trp Ser Lys Gly Glu Thr Tyr Thr Cys Val
405 410 415
Val Gly His Glu Ala Leu Pro His Met Val Thr Glu Arg Thr Val Asp
420 425 430
Lys Ser Thr Glu Gly Glu Val Ser Ala Glu Glu Glu Gly Phe Glu Asn
435 440 445
Leu Asn Thr Met Ala Ser Thr Phe Ile Val Leu Phe Leu Leu Ser Leu
450 455 460
Phe Tyr Ser Thr Thr Val Thr Leu Phe Lys Val Lys
465 470 475
<210> 153
<211> 476
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 153
Glu Ser Gln Ser Phe Pro Asn Val Phe Pro Leu Val Ser Cys Glu Ser
1 5 10 15
Pro Leu Ser Asp Lys Asn Leu Val Ala Met Gly Cys Leu Ala Arg Asp
20 25 30
Phe Leu Pro Ser Thr Ile Ser Phe Thr Trp Asn Tyr Gln Asn Asn Thr
35 40 45
Glu Val Ile Gln Gly Ile Arg Thr Phe Pro Thr Leu Arg Thr Gly Gly
50 55 60
Lys Tyr Leu Ala Thr Ser Gln Val Leu Leu Ser Pro Lys Ser Ile Leu
65 70 75 80
Glu Gly Ser Asp Glu Tyr Leu Val Cys Lys Ile His Tyr Gly Gly Lys
85 90 95
Asn Arg Asp Leu His Val Pro Ile Pro Ala Val Ala Glu Met Asn Pro
100 105 110
Asn Val Asn Val Phe Val Pro Pro Arg Asp Gly Phe Ser Gly Pro Ala
115 120 125
Pro Arg Lys Ser Lys Leu Ile Cys Glu Ala Thr Asn Phe Thr Pro Lys
130 135 140
Pro Ile Thr Val Ser Trp Leu Lys Asp Gly Lys Leu Val Glu Ser Gly
145 150 155 160
Phe Thr Thr Asp Pro Val Thr Ile Glu Asn Lys Gly Ser Thr Pro Gln
165 170 175
Thr Tyr Lys Val Ile Ser Thr Leu Thr Ile Ser Glu Ile Asp Trp Leu
180 185 190
Asn Leu Asn Val Tyr Thr Cys Arg Val Asp His Arg Gly Leu Thr Phe
195 200 205
Leu Lys Asn Val Ser Ser Thr Cys Ala Ala Ser Pro Ser Thr Asp Ile
210 215 220
Leu Thr Phe Thr Ile Pro Pro Ser Phe Ala Asp Ile Phe Leu Ser Lys
225 230 235 240
Ser Ala Asn Leu Thr Cys Leu Val Ser Asn Leu Ala Thr Tyr Glu Thr
245 250 255
Leu Asn Ile Ser Trp Ala Ser Gln Ser Gly Glu Pro Leu Glu Thr Lys
260 265 270
Ile Lys Ile Met Glu Ser His Pro Asn Gly Thr Phe Ser Ala Lys Gly
275 280 285
Val Ala Ser Val Cys Val Glu Asp Trp Asn Asn Arg Lys Glu Phe Val
290 295 300
Cys Thr Val Thr His Arg Asp Leu Pro Ser Pro Gln Lys Lys Phe Ile
305 310 315 320
Ser Lys Pro Asn Glu Val His Lys His Pro Pro Ala Val Tyr Leu Leu
325 330 335
Pro Pro Ala Arg Glu Gln Leu Asn Leu Arg Glu Ser Ala Thr Val Thr
340 345 350
Cys Leu Val Lys Gly Phe Ser Pro Ala Asp Ile Ser Val Gln Trp Leu
355 360 365
Gln Arg Gly Gln Leu Leu Pro Gln Glu Lys Tyr Val Thr Ser Ala Pro
370 375 380
Met Pro Glu Pro Gly Ala Pro Gly Phe Tyr Phe Thr His Ser Ile Leu
385 390 395 400
Thr Val Thr Glu Glu Glu Trp Asn Ser Gly Glu Thr Tyr Thr Cys Val
405 410 415
Val Gly His Glu Ala Leu Pro His Leu Val Thr Glu Arg Thr Val Asp
420 425 430
Lys Ser Thr Glu Gly Glu Val Asn Ala Glu Glu Glu Gly Phe Glu Asn
435 440 445
Leu Trp Thr Thr Ala Ser Thr Phe Ile Val Leu Phe Leu Leu Ser Leu
450 455 460
Phe Tyr Ser Thr Thr Val Thr Leu Phe Lys Val Lys
465 470 475
<210> 154
<211> 145
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 154
Met Ser Trp Ala Pro Val Leu Leu Met Leu Phe Val Tyr Cys Thr Gly
1 5 10 15
Cys Gly Pro Gln Pro Val Leu His Gln Pro Pro Ala Met Ser Ser Ala
20 25 30
Leu Gly Thr Thr Ile Arg Leu Thr Cys Thr Leu Arg Asn Asp His Asp
35 40 45
Ile Gly Val Tyr Ser Val Tyr Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly His Pro
50 55 60
Pro Arg Phe Leu Leu Arg Tyr Phe Ser Gln Ser Asp Lys Ser Gln Gly
65 70 75 80
Pro Gln Val Pro Pro Arg Phe Ser Gly Ser Lys Asp Val Ala Arg Asn
85 90 95
Arg Gly Tyr Leu Ser Ile Ser Glu Leu Gln Pro Glu Asp Glu Ala Met
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Met Gly Ala Arg Ser Ser Glu Lys Glu Glu Arg Glu
115 120 125
Arg Glu Trp Glu Glu Glu Met Glu Pro Thr Ala Ala Arg Thr Arg Val
130 135 140
Pro
145
<210> 155
<211> 152
<212> PRT
<213> Bos taurus
<400> 155
Met Ser Trp Ala Leu Val Leu Leu Gly Leu Leu Leu His Arg Thr Gly
1 5 10 15
Cys Ser Pro Gln Pro Val Leu Ser Gln Pro Pro Ser Val Ala Ser Phe
20 25 30
Leu Gly Ala Thr Val Arg Leu Ala Cys Thr Leu Ser Ser Asp His Asp
35 40 45
Val Asn Leu His Ser Ile Tyr Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly His Arg
50 55 60
Pro Arg Phe Leu Leu Arg Tyr Phe Ser Pro Ser Asp Lys Arg Gln Gly
65 70 75 80
His Lys Val Pro Pro Arg Phe Ser Gly Ser Lys Asp Leu Ala Lys Asn
85 90 95
Thr Gly Tyr Leu Ser Ile Ala Glu Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Val
100 105 110
Tyr Phe Cys Ala Val Gly Thr Pro Val Met Gly Arg Arg Arg Lys Ile
115 120 125
Gln Arg Glu Arg Ala Glu Arg Glu Leu Ala Thr Leu Gly Ser Pro Gly
130 135 140
Pro Arg Ala Thr Leu Pro Leu His
145 150
<210> 156
<211> 142
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 156
Met Ala Trp Thr Ser Val Leu Leu Met Leu Leu Ala Tyr Leu Thr Gly
1 5 10 15
Cys Gly Pro Gln Pro Met Val His Gln Pro Pro Leu Ala Ser Ser Ser
20 25 30
Leu Gly Ala Thr Ile Arg Leu Ser Cys Thr Leu Ser Asn Asp His Asn
35 40 45
Ile Gly Ile Tyr Ser Ile Tyr Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly His Pro
50 55 60
Pro Arg Phe Leu Leu Arg Tyr Phe Ser His Ser Asp Lys His Gln Gly
65 70 75 80
Pro Asp Ile Pro Pro Arg Phe Ser Gly Ser Lys Asp Thr Thr Arg Asn
85 90 95
Leu Gly Tyr Leu Ser Ile Ser Glu Leu Gln Pro Glu Asp Glu Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Val Gly Leu Arg Ser Gln Glu Lys Lys Arg Met Glu
115 120 125
Arg Glu Trp Glu Gly Glu Lys Ser Tyr Thr Asp Leu Gly Ser
130 135 140
<210> 157
<211> 213
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 157
Met Arg Pro Gly Thr Gly Gln Gly Gly Leu Glu Ala Pro Gly Glu Pro
1 5 10 15
Gly Pro Asn Leu Arg Gln Arg Trp Pro Leu Leu Leu Leu Gly Leu Ala
20 25 30
Val Val Thr His Gly Leu Leu Arg Pro Thr Ala Ala Ser Gln Ser Arg
35 40 45
Ala Leu Gly Pro Gly Ala Pro Gly Gly Ser Ser Arg Ser Ser Leu Arg
50 55 60
Ser Arg Trp Gly Arg Phe Leu Leu Gln Arg Gly Ser Trp Thr Gly Pro
65 70 75 80
Arg Cys Trp Pro Arg Gly Phe Gln Ser Lys His Asn Ser Val Thr His
85 90 95
Val Phe Gly Ser Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu Ser Gln Pro Lys Ala
100 105 110
Thr Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln Ala
115 120 125
Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Met Asn Asp Phe Tyr Pro Gly Ile
130 135 140
Leu Thr Val Thr Trp Lys Ala Asp Gly Thr Pro Ile Thr Gln Gly Val
145 150 155 160
Glu Met Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser
165 170 175
Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Arg Ser Arg Arg Ser Tyr
180 185 190
Ser Cys Gln Val Met His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val Ala
195 200 205
Pro Ala Glu Cys Ser
210
<210> 158
<211> 213
<212> PRT
<213> Bos taurus
<400> 158
Met Arg Pro Arg Pro Gly Gln Gly Ala Arg Glu Ala Pro Arg Gly Gln
1 5 10 15
Arg Gly Val Pro Arg Gln Pro Trp Pro Leu Ile Leu Leu Gly Leu Ala
20 25 30
Val Gly Ala His Gly Leu Leu Pro Pro Thr Ala Ala Pro Gln Ser Thr
35 40 45
Ala Pro Arg Met Glu Ala Pro Ser Gly Lys Ser Pro Trp Ser Leu Arg
50 55 60
Ser Arg Pro Ser Arg Phe Pro Leu Arg Pro Gly Pro Arg Gly Pro Gly
65 70 75 80
Pro Arg Cys Trp Arg Gly Val Trp Pro Glu Gly Pro Ser Ala Trp Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Val Thr Ile Pro Asp Gln Pro Lys Phe
100 105 110
Pro Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Thr Glu Glu Leu Ser Thr
115 120 125
Tyr Thr Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Asn
130 135 140
Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Gly Ser Pro Val Thr Arg Gly Val
145 150 155 160
Val Thr Ser Gln Ala Ser Gln Gln Ser Ser Ser Lys Tyr Val Ala Ser
165 170 175
Ser Tyr Leu Thr Leu Thr Gly Ser Glu Trp Lys Pro Lys Ser Ser Tyr
180 185 190
Ser Cys Glu Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Thr Lys Thr Val Lys
195 200 205
Pro Ser Ala Cys Ser
210
<210> 159
<211> 209
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 159
Met Lys Leu Arg Val Gly Gln Thr Leu Gly Thr Ile Pro Arg Gln Cys
1 5 10 15
Glu Val Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Leu Val Asp Gly Val His
20 25 30
His Ile Leu Ser Pro Ser Ser Ala Glu Arg Ser Arg Ala Val Gly Pro
35 40 45
Gly Ala Ser Val Gly Ser Asn Arg Pro Ser Leu Trp Ala Leu Pro Gly
50 55 60
Arg Leu Leu Phe Gln Ile Ile Pro Arg Gly Ala Gly Pro Arg Cys Ser
65 70 75 80
Pro His Arg Leu Pro Ser Lys Pro Gln Phe Trp Tyr Val Phe Gly Gly
85 90 95
Gly Thr Gln Leu Thr Ile Leu Gly Gln Pro Lys Ser Asp Pro Leu Val
100 105 110
Thr Leu Phe Leu Pro Ser Leu Lys Asn Leu Gln Pro Thr Arg Pro His
115 120 125
Val Val Cys Leu Val Ser Glu Phe Tyr Pro Gly Thr Leu Val Val Asp
130 135 140
Trp Lys Val Asp Gly Val Pro Val Thr Gln Gly Val Glu Thr Thr Gln
145 150 155 160
Pro Ser Lys Gln Thr Asn Asn Lys Tyr Met Val Ser Ser Tyr Leu Thr
165 170 175
Leu Ile Ser Asp Gln Trp Met Pro His Ser Arg Tyr Ser Cys Arg Val
180 185 190
Thr His Glu Gly Asn Thr Val Glu Lys Ser Val Ser Pro Ala Glu Cys
195 200 205
Ser
<210> 160
<211> 226
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 160
Met Pro Gly Gly Pro Gly Val Leu Gln Ala Leu Pro Ala Thr Ile Phe
1 5 10 15
Leu Leu Phe Leu Leu Ser Ala Val Tyr Leu Gly Pro Gly Cys Gln Ala
20 25 30
Leu Trp Met His Lys Val Pro Ala Ser Leu Met Val Ser Leu Gly Glu
35 40 45
Asp Ala His Phe Gln Cys Pro His Asn Ser Ser Asn Asn Ala Asn Val
50 55 60
Thr Trp Trp Arg Val Leu His Gly Asn Tyr Thr Trp Pro Pro Glu Phe
65 70 75 80
Leu Gly Pro Gly Glu Asp Pro Asn Gly Thr Leu Ile Ile Gln Asn Val
85 90 95
Asn Lys Ser His Gly Gly Ile Tyr Val Cys Arg Val Gln Glu Gly Asn
100 105 110
Glu Ser Tyr Gln Gln Ser Cys Gly Thr Tyr Leu Arg Val Arg Gln Pro
115 120 125
Pro Pro Arg Pro Phe Leu Asp Met Gly Glu Gly Thr Lys Asn Arg Ile
130 135 140
Ile Thr Ala Glu Gly Ile Ile Leu Leu Phe Cys Ala Val Val Pro Gly
145 150 155 160
Thr Leu Leu Leu Phe Arg Lys Arg Trp Gln Asn Glu Lys Leu Gly Leu
165 170 175
Asp Ala Gly Asp Glu Tyr Glu Asp Glu Asn Leu Tyr Glu Gly Leu Asn
180 185 190
Leu Asp Asp Cys Ser Met Tyr Glu Asp Ile Ser Arg Gly Leu Gln Gly
195 200 205
Thr Tyr Gln Asp Val Gly Ser Leu Asn Ile Gly Asp Val Gln Leu Glu
210 215 220
Lys Pro
225
<210> 161
<211> 223
<212> PRT
<213> Bos taurus
<400> 161
Met Pro Glu Gly Pro Gln Ala Leu Gln Ser Pro Pro Ala Thr Ile Phe
1 5 10 15
Leu Leu Leu Ile Ser Ala Ala Gly Leu Gly Pro Gly Cys Gln Ala Leu
20 25 30
Trp Val Glu Trp Gly Pro Pro Ser Val Thr Val Ser Val Gly Glu Glu
35 40 45
Val Arg Leu Gln Cys Thr His Asn Gly Ser Asn Thr Asn Val Thr Trp
50 55 60
Trp His Val Leu Gln Ser Asn Ser Ser Trp Pro Pro Val Met Tyr Arg
65 70 75 80
Gly Asp Val Gly Ala Gly Gly Glu Leu Ile Ile Lys Pro Val Asn Lys
85 90 95
Thr His Arg Gly Met Tyr Arg Cys Gln Val Ser Asp Gly Lys Lys Ile
100 105 110
Gln Arg Ser Cys Gly Thr Tyr Leu Arg Val Arg Asp Pro Leu Pro Arg
115 120 125
Pro Phe Leu Asp Met Gly Glu Gly Thr Lys Asn Asn Ile Ile Thr Ala
130 135 140
Glu Gly Ile Ile Leu Leu Ile Cys Ala Val Val Pro Gly Thr Leu Leu
145 150 155 160
Leu Phe Arg Lys Arg Trp Gln Asn Met Lys Phe Gly Ala Asp Ile Gln
165 170 175
Asp Asp Tyr Glu Asp Glu Asn Leu Tyr Glu Gly Leu Asn Leu Asp Asp
180 185 190
Cys Ser Met Tyr Glu Asp Ile Ser Arg Gly Leu Gln Gly Thr Tyr Gln
195 200 205
Asp Val Gly Ser Leu His Ile Gly Asp Ala Gln Leu Glu Lys Pro
210 215 220
<210> 162
<211> 220
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 162
Met Pro Gly Gly Leu Glu Ala Leu Arg Ala Leu Pro Leu Leu Leu Phe
1 5 10 15
Leu Ser Tyr Ala Cys Leu Gly Pro Gly Cys Gln Ala Leu Arg Val Glu
20 25 30
Gly Gly Pro Pro Ser Leu Thr Val Asn Leu Gly Glu Glu Ala Arg Leu
35 40 45
Thr Cys Glu Asn Asn Gly Arg Asn Pro Asn Ile Thr Trp Trp Phe Ser
50 55 60
Leu Gln Ser Asn Ile Thr Trp Pro Pro Val Pro Leu Gly Pro Gly Gln
65 70 75 80
Gly Thr Thr Gly Gln Leu Phe Phe Pro Glu Val Asn Lys Asn His Arg
85 90 95
Gly Leu Tyr Trp Cys Gln Val Ile Glu Asn Asn Ile Leu Lys Arg Ser
100 105 110
Cys Gly Thr Tyr Leu Arg Val Arg Asn Pro Val Pro Arg Pro Phe Leu
115 120 125
Asp Met Gly Glu Gly Thr Lys Asn Arg Ile Ile Thr Ala Glu Gly Ile
130 135 140
Ile Leu Leu Phe Cys Ala Val Val Pro Gly Thr Leu Leu Leu Phe Arg
145 150 155 160
Lys Arg Trp Gln Asn Glu Lys Phe Gly Val Asp Met Pro Asp Asp Tyr
165 170 175
Glu Asp Glu Asn Leu Tyr Glu Gly Leu Asn Leu Asp Asp Cys Ser Met
180 185 190
Tyr Glu Asp Ile Ser Arg Gly Leu Gln Gly Thr Tyr Gln Asp Val Gly
195 200 205
Asn Leu His Ile Gly Asp Ala Gln Leu Glu Lys Pro
210 215 220
<210> 163
<211> 229
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 163
Met Ala Arg Leu Ala Leu Ser Pro Val Pro Ser His Trp Met Val Ala
1 5 10 15
Leu Leu Leu Leu Leu Ser Ala Glu Pro Val Pro Ala Ala Arg Ser Glu
20 25 30
Asp Arg Tyr Arg Asn Pro Lys Gly Ser Ala Cys Ser Arg Ile Trp Gln
35 40 45
Ser Pro Arg Phe Ile Ala Arg Lys Arg Gly Phe Thr Val Lys Met His
50 55 60
Cys Tyr Met Asn Ser Ala Ser Gly Asn Val Ser Trp Leu Trp Lys Gln
65 70 75 80
Glu Met Asp Glu Asn Pro Gln Gln Leu Lys Leu Glu Lys Gly Arg Met
85 90 95
Glu Glu Ser Gln Asn Glu Ser Leu Ala Thr Leu Thr Ile Gln Gly Ile
100 105 110
Arg Phe Glu Asp Asn Gly Ile Tyr Phe Cys Gln Gln Lys Cys Asn Asn
115 120 125
Thr Ser Glu Val Tyr Gln Gly Cys Gly Thr Glu Leu Arg Val Met Gly
130 135 140
Phe Ser Thr Leu Ala Gln Leu Lys Gln Arg Asn Thr Leu Lys Asp Gly
145 150 155 160
Ile Ile Met Ile Gln Thr Leu Leu Ile Ile Leu Phe Ile Ile Val Pro
165 170 175
Ile Phe Leu Leu Leu Asp Lys Asp Asp Ser Lys Ala Gly Met Glu Glu
180 185 190
Asp His Thr Tyr Glu Gly Leu Asp Ile Asp Gln Thr Ala Thr Tyr Glu
195 200 205
Asp Ile Val Thr Leu Arg Thr Gly Glu Val Lys Trp Ser Val Gly Glu
210 215 220
His Pro Gly Gln Glu
225
<210> 164
<211> 229
<212> PRT
<213> Bos taurus
<400> 164
Met Ala Gly Ser Ala Leu Ile Pro Gly Leu Asn Asn Trp Leu Val Leu
1 5 10 15
Gly Leu Leu Leu Leu Ser Gly Glu Lys Val Leu Ala Asp Lys Thr Asp
20 25 30
Asp Leu Leu Arg Asp Pro Lys Gly Asn Thr Cys Ser Arg Ile Trp Gln
35 40 45
His Pro Arg Phe Val Ala Lys Lys Arg Gly Ser Thr Val Glu Ile Arg
50 55 60
Cys His Val Glu Asp Asp Gly Leu Val Ser Trp Phe Arg Lys Pro Lys
65 70 75 80
Pro Asp Ser Glu Pro Lys Thr Leu His Ala Glu Gln Gly Arg Ile Leu
85 90 95
Gln Ser His Asn Lys Ser Glu Ala Val Leu Thr Ile Leu Ser Val Gln
100 105 110
Phe Gln Asp Asn Gly Ile Tyr Phe Cys Lys Gln Glu Cys Ala Lys Gly
115 120 125
Thr Gln Arg Thr Glu His Gly Cys Gly Thr Glu Leu Arg Val Met Gly
130 135 140
Phe Ser Thr Leu Ala Gln Leu Lys Arg Arg Asn Thr Leu Lys Asp Gly
145 150 155 160
Ile Ile Met Ile Gln Thr Leu Leu Ile Ile Leu Phe Ile Ile Val Pro
165 170 175
Ile Phe Leu Leu Leu Asp Lys Asp Asp Ser Lys Ala Gly Met Glu Glu
180 185 190
Asp His Thr Tyr Glu Gly Leu Asp Ile Asp Gln Thr Ala Thr Tyr Glu
195 200 205
Asp Ile Val Thr Leu Arg Thr Gly Glu Val Lys Trp Ser Val Gly Glu
210 215 220
His Pro Gly Gln Glu
225
<210> 165
<211> 228
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 165
Met Ala Thr Leu Val Leu Ser Ser Met Pro Cys His Trp Leu Leu Phe
1 5 10 15
Leu Leu Leu Leu Phe Ser Gly Glu Pro Val Pro Ala Met Thr Ser Ser
20 25 30
Asp Leu Pro Leu Asn Phe Gln Gly Ser Pro Cys Ser Gln Ile Trp Gln
35 40 45
His Pro Arg Phe Ala Ala Lys Lys Arg Ser Ser Met Val Lys Phe His
50 55 60
Cys Tyr Thr Asn His Ser Gly Ala Leu Thr Trp Phe Arg Lys Arg Gly
65 70 75 80
Ser Gln Gln Pro Gln Glu Leu Val Ser Glu Glu Gly Arg Ile Val Gln
85 90 95
Thr Gln Asn Gly Ser Val Tyr Thr Leu Thr Ile Gln Asn Ile Gln Tyr
100 105 110
Glu Asp Asn Gly Ile Tyr Phe Cys Lys Gln Lys Cys Asp Ser Ala Asn
115 120 125
His Asn Val Thr Asp Ser Cys Gly Thr Glu Leu Leu Val Leu Gly Phe
130 135 140
Ser Thr Leu Asp Gln Leu Lys Arg Arg Asn Thr Leu Lys Asp Gly Ile
145 150 155 160
Ile Leu Ile Gln Thr Leu Leu Ile Ile Leu Phe Ile Ile Val Pro Ile
165 170 175
Phe Leu Leu Leu Asp Lys Asp Asp Gly Lys Ala Gly Met Glu Glu Asp
180 185 190
His Thr Tyr Glu Gly Leu Asn Ile Asp Gln Thr Ala Thr Tyr Glu Asp
195 200 205
Ile Val Thr Leu Arg Thr Gly Glu Val Lys Trp Ser Val Gly Glu His
210 215 220
Pro Gly Gln Glu
225
<210> 166
<211> 174
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 166
ggctgtgtct ggactccccc tcgccctctg acccagaaac caccagaaga aaagggaact 60
tcaggaagta agtggtgccg ccggtttcaa tcctgttctt agtctttgca gcgtggagtt 120
cacacacctg gggacctggg ggccgagctg tgatttccta ggaagacaaa tagc 174
<210> 167
<211> 177
<212> DNA
<213> Bos taurus
<400> 167
gtcacatctg gactccccca ggccctctga gacagaaaac actcagaaga aaagggaact 60
tcaggaagca agtcgcgtca ccaggtttca ttcctgttct tagtcttcac agcactgggg 120
gaagggccct cacgcctcct gggactggtg accaagtccc agggagcagg gctgcag 177
<210> 168
<211> 174
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 168
gctgtgtctg gactccccct taccctgtga cacagaaacc accagaagaa aagggaactt 60
caggaagtaa gcggtgccgc cggtttcaat cctgttctta gtctttgcag cgtggagttc 120
acacccctgg ggacctgagg gccgagctgt gatttcctag gaagacaaat agca 174
<210> 169
<211> 177
<212> DNA
<213> Bos taurus
<400> 169
gctgcatctg gactccccca ggccttctga ggcagaaacc acccagaaga aaagggaact 60
tcaggaagca agttgtgcca ccaggtttca atccacttct tagtgtttgg agacttgtgg 120
gcagggagtt cacacatcag gggactggtg accaagtgct agggagcagg gctgcag 177
<210> 170
<211> 177
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 170
cagctgtgtc tggactcccc ctcgccctct gacacagaaa ccaccagaag aaaagggaac 60
ttcaggaagt aagtggtgcc gccggtttca atcctgttct tagtgtttgc agcgtggagt 120
tcacacccct ggggacctgg gggccgagct gtgatttcct aggaagacaa gtggcag 177
<210> 171
<211> 176
<212> DNA
<213> Bos taurus
<400> 171
gctgcatctg gactccccca ggccctctga ggcagaaaac acccagaaga aaagggaact 60
tcaggaagca agttgtgcca ccaggtttca atccactttg caagtttgca ggactggggg 120
aagggagttc acacctctgg gggccaagtc acaagtgcta gggagcaggg ctgcag 176
<210> 172
<211> 70
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 172
Leu Gln Leu Glu Glu Ser Cys Ala Glu Ala Gln Asp Gly Glu Leu Asp
1 5 10 15
Gly Leu Trp Thr Thr Ile Thr Ile Phe Ile Thr Leu Phe Leu Leu Ser
20 25 30
Val Cys Tyr Ser Ala Thr Val Thr Phe Phe Lys Val Lys Trp Ile Phe
35 40 45
Ser Ser Val Val Asp Leu Lys Gln Thr Ile Ile Pro Asp Tyr Arg Asn
50 55 60
Met Ile Gly Gln Gly Ala
65 70
<210> 173
<211> 70
<212> PRT
<213> Bos taurus
<400> 173
Leu Leu Glu Glu Glu Ile Cys Ala Asp Ala Gln Asp Gly Glu Leu Asp
1 5 10 15
Gly Leu Trp Thr Thr Ile Ser Ile Phe Ile Thr Leu Phe Leu Leu Ser
20 25 30
Val Cys Tyr Ser Ala Thr Val Thr Leu Phe Lys Val Lys Trp Ile Phe
35 40 45
Ser Ser Val Val Glu Leu Lys Arg Thr Ile Val Pro Asp Tyr Arg Asn
50 55 60
Met Ile Gly Gln Gly Ala
65 70
<210> 174
<211> 476
<212> PRT
<213> Ovis aries
<400> 174
Glu Ser Glu Ser His Pro Lys Val Phe Pro Leu Val Ser Cys Val Ser
1 5 10 15
Ser Pro Ser Asp Glu Asn Thr Val Ala Leu Gly Cys Leu Ala Arg Asp
20 25 30
Phe Val Pro Asn Ser Val Ser Phe Ser Trp Lys Phe Asn Asn Ser Thr
35 40 45
Val Ser Ser Glu Arg Phe Trp Thr Phe Pro Glu Val Leu Arg Asp Gly
50 55 60
Leu Trp Ser Ala Ser Ser Gln Val Ala Leu His Ser Ser Ser Thr Phe
65 70 75 80
Gln Gly Thr Asp Gly Tyr Leu Val Cys Glu Val Gln His Pro Lys Gly
85 90 95
Gly Lys Thr Val Gly Thr Val Met Val Val Ala Pro Lys Val Glu Val
100 105 110
Leu Ser Pro Val Val Ser Val Phe Val Pro Pro Cys Asn Ser Leu Ser
115 120 125
Gly Asn Gly Asn Ser Lys Ser Ser Leu Ile Cys Gln Ala Thr Asp Phe
130 135 140
Ser Pro Lys Gln Ile Ser Leu Ser Trp Phe Arg Asp Gly Lys Arg Ile
145 150 155 160
Val Ser Asp Ile Ser Glu Gly Gln Val Glu Thr Val Gln Ser Ser Pro
165 170 175
Thr Thr Tyr Arg Ala Tyr Ser Val Leu Thr Ile Thr Glu Arg Glu Trp
180 185 190
Leu Ser Gln Ser Ala Tyr Thr Cys Gln Val Glu His Asn Lys Glu Thr
195 200 205
Phe Gln Lys Asn Ala Ser Ser Ser Cys Asp Ala Thr Pro Pro Ser Pro
210 215 220
Ile Gly Val Phe Thr Ile Pro Pro Ser Phe Ala Asp Ile Phe Leu Thr
225 230 235 240
Lys Ser Ala Lys Leu Ser Cys Leu Val Thr Asn Leu Ala Ser Tyr Asp
245 250 255
Gly Leu Asn Ile Ser Trp Ser His Gln Asn Gly Lys Ala Leu Glu Thr
260 265 270
His Thr Tyr Phe Glu Arg His Leu Asn Asp Thr Phe Ser Ala Arg Gly
275 280 285
Glu Ala Ser Val Cys Ser Glu Asp Trp Glu Ser Gly Glu Glu Tyr Thr
290 295 300
Cys Thr Val Ala His Leu Asp Leu Pro Phe Pro Glu Lys Ser Ala Ile
305 310 315 320
Ser Lys Pro Lys Asp Val Ala Met Lys Pro Pro Ser Val Tyr Val Leu
325 330 335
Pro Pro Thr Arg Glu Gln Leu Ser Leu Arg Glu Ser Ala Ser Val Thr
340 345 350
Cys Leu Val Lys Gly Phe Ala Pro Ala Asp Val Phe Val Gln Trp Leu
355 360 365
Gln Lys Gly Glu Pro Val Ala Lys Ser Lys Tyr Val Thr Ser Ser Pro
370 375 380
Ala Pro Glu Pro Gln Asp Pro Ser Ala Tyr Phe Val His Ser Ile Leu
385 390 395 400
Thr Val Thr Glu Glu Asp Trp Ser Lys Gly Glu Thr Tyr Thr Cys Val
405 410 415
Val Gly His Glu Ala Leu Pro His Met Val Thr Glu Arg Thr Val Asp
420 425 430
Lys Ser Thr Glu Gly Glu Val Ser Ala Glu Glu Glu Gly Phe Glu Asn
435 440 445
Leu Asn Thr Met Ala Ser Thr Phe Ile Val Leu Phe Leu Leu Ser Leu
450 455 460
Phe Tyr Ser Thr Thr Val Thr Leu Phe Lys Val Lys
465 470 475
<210> 175
<211> 477
<212> PRT
<213> Sus scrofa
<400> 175
Glu Ser Gln Ser Ala Pro Asn Leu Phe Pro Leu Val Ser Cys Val Ser
1 5 10 15
Pro Pro Ser Asp Glu Ser Leu Val Ala Leu Gly Cys Leu Ala Arg Asp
20 25 30
Phe Leu Pro Ser Ser Val Thr Phe Ser Trp Asn Tyr Lys Asn Ser Ser
35 40 45
Lys Val Ser Ser Gln Asn Ile Gln Asp Phe Pro Ser Val Leu Arg Gly
50 55 60
Gly Lys Tyr Leu Ala Ser Ser Arg Val Leu Leu Pro Ser Val Ser Ile
65 70 75 80
Pro Gln Asp Pro Glu Ala Phe Leu Val Cys Glu Val Gln His Pro Ser
85 90 95
Gly Thr Lys Ser Val Ser Ile Ser Gly Pro Val Val Glu Glu Gln Pro
100 105 110
Pro Val Leu Asn Ile Phe Val Pro Thr Arg Glu Ser Phe Ser Ser Thr
115 120 125
Pro Gln Arg Thr Ser Lys Leu Ile Cys Gln Ala Ser Asp Phe Ser Pro
130 135 140
Lys Gln Ile Ser Met Ala Trp Phe Arg Asp Gly Lys Arg Val Val Ser
145 150 155 160
Gly Val Ser Thr Gly Pro Val Glu Thr Leu Gln Ser Ser Pro Val Thr
165 170 175
Tyr Arg Leu His Ser Met Leu Thr Val Thr Glu Ser Glu Trp Leu Ser
180 185 190
Gln Ser Val Phe Thr Cys Gln Val Glu His Lys Gly Leu Asn Tyr Glu
195 200 205
Lys Asn Ala Ser Ser Leu Cys Thr Ser Asn Pro Asn Ser Pro Ile Thr
210 215 220
Val Phe Ala Ile Ala Pro Ser Phe Ala Gly Ile Phe Leu Thr Lys Ser
225 230 235 240
Ala Lys Leu Ser Cys Leu Val Thr Gly Leu Val Thr Arg Glu Ser Leu
245 250 255
Asn Ile Ser Trp Thr Arg Gln Asp Gly Glu Val Leu Lys Thr Ser Ile
260 265 270
Val Phe Ser Glu Ile Tyr Ala Asn Gly Thr Phe Gly Ala Arg Gly Glu
275 280 285
Ala Ser Val Cys Val Glu Asp Trp Glu Ser Gly Asp Arg Phe Thr Cys
290 295 300
Thr Val Thr His Thr Asp Leu Pro Ser Pro Leu Lys Gln Ser Val Ser
305 310 315 320
Lys Pro Arg Gly Ile Ala Arg His Met Pro Ser Val Tyr Val Leu Pro
325 330 335
Pro Ala Pro Glu Glu Leu Ser Leu Gln Glu Trp Ala Ser Val Thr Cys
340 345 350
Leu Val Lys Gly Phe Ser Pro Ala Asp Val Phe Val Gln Trp Leu Gln
355 360 365
Lys Gly Glu Pro Val Ser Ala Asp Lys Tyr Val Thr Ser Ala Pro Val
370 375 380
Pro Glu Pro Glu Pro Lys Ala Pro Ala Ser Tyr Phe Val Gln Ser Val
385 390 395 400
Leu Thr Val Ser Ala Lys Asp Trp Ser Asp Gly Glu Thr Tyr Thr Cys
405 410 415
Val Val Gly His Glu Ala Leu Pro His Thr Val Thr Glu Arg Thr Val
420 425 430
Asp Lys Ser Thr Glu Gly Glu Val Ser Ala Glu Glu Glu Gly Phe Glu
435 440 445
Asn Leu Asn Thr Met Ala Ser Thr Phe Ile Val Leu Phe Leu Leu Ser
450 455 460
Leu Phe Tyr Ser Thr Thr Val Thr Leu Phe Lys Val Lys
465 470 475
<210> 176
<211> 471
<212> PRT
<213> Equus caballus
<400> 176
Glu Ser Thr Lys Thr Pro Asp Leu Phe Pro Leu Val Ser Cys Gly Pro
1 5 10 15
Ser Leu Asp Glu Ser Leu Val Ala Val Gly Cys Leu Ala Arg Asp Phe
20 25 30
Leu Pro Asn Val Ile Thr Phe Ser Trp Asn Tyr Gln Asn Asn Thr Val
35 40 45
Val Arg Ser Gln Asp Ile Lys Asn Phe Pro Ser Val Leu Arg Glu Gly
50 55 60
Lys Tyr Thr Ala Ser Ser Gln Val Leu Leu Pro Ser Gly Asp Val Pro
65 70 75 80
Leu Val Cys Thr Val Asn His Ser Asn Gly Asn Lys Lys Val Glu Val
85 90 95
Arg Pro Gln Val Leu Ile Gln Asp Glu Ser Pro Asn Val Thr Val Phe
100 105 110
Ile Pro Pro Arg Asp Ala Phe Thr Gly Pro Gly Gln Arg Thr Ser Arg
115 120 125
Leu Val Cys Gln Ala Thr Gly Phe Ser Pro Lys Glu Ile Ser Val Ser
130 135 140
Trp Leu Arg Asp Gly Lys Pro Val Glu Ser Gly Phe Thr Thr Glu Glu
145 150 155 160
Val Gln Pro Gln Asn Lys Glu Ser Trp Pro Val Thr Tyr Lys Val Thr
165 170 175
Ser Met Leu Thr Ile Thr Glu Ser Asp Trp Leu Asn Gln Lys Val Phe
180 185 190
Thr Cys His Val Glu His Gln Gln Gly Val Phe Gln Lys Asn Val Ser
195 200 205
Ser Met Cys Ser Pro Asn Ser Pro Val Pro Ile Lys Ile Phe Ala Ile
210 215 220
Pro Pro Ser Phe Ala Gly Ile Phe Leu Thr Lys Ser Ala Lys Leu Ser
225 230 235 240
Cys Gln Val Thr Asn Leu Gly Thr Tyr Asp Ser Leu Ser Ile Ser Trp
245 250 255
Thr Arg Gln Asn Gly Glu Ile Leu Lys Thr His Thr Asn Ile Ser Glu
260 265 270
Ser His Pro Asn Gly Thr Phe Ser Ala Leu Gly Glu Ala Thr Ile Cys
275 280 285
Val Glu Asp Trp Glu Ser Gly Asp Asp Tyr Ile Cys Thr Val Thr His
290 295 300
Thr Asp Leu Pro Phe Pro Leu Lys Gln Ala Ile Ser Arg Pro Asp Ala
305 310 315 320
Val Ala Lys His Pro Pro Ser Val Tyr Val Leu Pro Pro Thr Arg Glu
325 330 335
Gln Leu Ser Leu Arg Glu Ser Ala Ser Val Thr Cys Leu Val Lys Gly
340 345 350
Phe Ser Pro Pro Asp Val Phe Val Gln Trp Leu Gln Lys Gly Gln Pro
355 360 365
Leu Ser Ser Asp Lys Tyr Val Thr Ser Ala Pro Met Pro Glu Pro Gln
370 375 380
Ala Pro Gly Leu Tyr Phe Val His Ser Ile Leu Thr Val Ser Glu Glu
385 390 395 400
Asp Trp Ser Ser Gly Glu Thr Tyr Thr Cys Val Val Gly His Glu Ala
405 410 415
Leu Pro His Val Val Thr Glu Arg Thr Val Asp Lys Ser Thr Glu Gly
420 425 430
Glu Val Ser Ala Glu Glu Glu Gly Phe Glu Asn Leu Ser Ala Met Ala
435 440 445
Ser Thr Phe Ile Val Leu Phe Leu Leu Ser Leu Phe Tyr Ser Thr Thr
450 455 460
Val Thr Leu Phe Lys Val Lys
465 470
<210> 177
<211> 213
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 177
Met Arg Pro Gly Thr Gly Gln Gly Gly Leu Glu Ala Pro Gly Glu Pro
1 5 10 15
Gly Pro Asn Leu Arg Gln Arg Trp Pro Leu Leu Leu Leu Gly Leu Ala
20 25 30
Val Val Thr His Gly Leu Leu Arg Pro Thr Ala Ala Ser Gln Ser Arg
35 40 45
Ala Leu Gly Pro Gly Ala Pro Gly Gly Ser Ser Arg Ser Ser Leu Arg
50 55 60
Ser Arg Trp Gly Arg Phe Leu Leu Gln Arg Gly Ser Trp Thr Gly Pro
65 70 75 80
Arg Cys Trp Pro Arg Gly Phe Gln Ser Lys His Asn Ser Val Thr His
85 90 95
Val Phe Gly Ser Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu Ser Gln Pro Lys Ala
100 105 110
Thr Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln Ala
115 120 125
Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Met Asn Asp Phe Tyr Pro Gly Ile
130 135 140
Leu Thr Val Thr Trp Lys Ala Asp Gly Thr Pro Ile Thr Gln Gly Val
145 150 155 160
Glu Met Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser
165 170 175
Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Arg Ser Arg Arg Ser Tyr
180 185 190
Ser Cys Gln Val Met His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val Ala
195 200 205
Pro Ala Glu Cys Ser
210
<210> 178
<211> 123
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 178
Met Ala Cys Arg Cys Leu Ser Phe Leu Leu Met Gly Thr Phe Leu Ser
1 5 10 15
Val Ser Gln Thr Val Leu Ala Gln Leu Asp Ala Leu Leu Val Phe Pro
20 25 30
Gly Gln Val Ala Gln Leu Ser Cys Thr Leu Ser Pro Gln His Val Thr
35 40 45
Ile Arg Asp Tyr Gly Val Ser Trp Tyr Gln Gln Arg Ala Gly Ser Ala
50 55 60
Pro Arg Tyr Leu Leu Tyr Tyr Arg Ser Glu Glu Asp His His Arg Pro
65 70 75 80
Ala Asp Ile Pro Asp Arg Phe Ser Ala Ala Lys Asp Glu Ala His Asn
85 90 95
Ala Cys Val Leu Thr Ile Ser Pro Val Gln Pro Glu Asp Asp Ala Asp
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ser Val Gly Tyr Gly Phe Ser Pro
115 120
<210> 179
<211> 400
<212> PRT
<213> Bos taurus
<400> 179
Ala Ser Thr Thr Ala Pro Lys Val Tyr Pro Leu Ser Ser Cys Cys Gly
1 5 10 15
Asp Lys Ser Ser Ser Thr Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Met Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ala Leu Lys Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Met Val Thr Val Pro Ala Ser Ser Ser Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Phe Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Ala Val Asp Pro Thr Cys Lys Pro Ser Pro Cys Asp Cys Cys Pro Pro
100 105 110
Pro Glu Leu Pro Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro
115 120 125
Lys Asp Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
130 135 140
Val Asp Val Gly His Asp Asp Pro Glu Val Lys Phe Ser Trp Phe Val
145 150 155 160
Asp Asp Val Glu Val Asn Thr Ala Thr Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
165 170 175
Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Ala Leu Arg Ile Gln His Gln
180 185 190
Asp Trp Thr Gly Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val His Asn Glu Gly
195 200 205
Leu Pro Ala Pro Ile Val Arg Thr Ile Ser Arg Thr Lys Gly Pro Ala
210 215 220
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Ala Pro Pro Gln Glu Glu Leu Ser
225 230 235 240
Lys Ser Thr Val Ser Leu Thr Cys Met Val Thr Ser Phe Tyr Pro Asp
245 250 255
Tyr Ile Ala Val Glu Trp Gln Arg Asn Gly Gln Pro Glu Ser Glu Asp
260 265 270
Lys Tyr Gly Thr Thr Pro Pro Gln Leu Asp Ala Asp Ser Ser Tyr Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Arg Val Asp Arg Asn Ser Trp Gln Glu Gly Asp
290 295 300
Thr Tyr Thr Cys Val Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Thr Ser Lys Ser Ala Asp Leu Leu Leu Glu Glu Glu Ile
325 330 335
Cys Ala Asp Ala Gln Asp Gly Glu Leu Asp Gly Leu Trp Thr Thr Ile
340 345 350
Ser Ile Phe Ile Thr Leu Phe Leu Leu Ser Val Cys Tyr Ser Ala Thr
355 360 365
Val Thr Leu Phe Lys Val Lys Trp Ile Phe Ser Ser Val Val Glu Leu
370 375 380
Lys Arg Thr Ile Val Pro Asp Tyr Arg Asn Met Ile Gly Gln Gly Ala
385 390 395 400
<210> 180
<211> 72
<212> PRT
<213> Bos taurus
<400> 180
Asp Leu Leu Leu Glu Glu Glu Ile Cys Ala Asp Ala Gln Asp Gly Glu
1 5 10 15
Leu Asp Gly Leu Trp Thr Thr Ile Ser Ile Phe Ile Thr Leu Phe Leu
20 25 30
Leu Ser Val Cys Tyr Ser Ala Thr Val Thr Leu Phe Lys Val Lys Trp
35 40 45
Ile Phe Ser Ser Val Val Glu Leu Lys Arg Thr Ile Val Pro Asp Tyr
50 55 60
Arg Asn Met Ile Gly Gln Gly Ala
65 70
<210> 181
<211> 396
<212> PRT
<213> Bos taurus
<400> 181
Ala Ser Thr Thr Ala Pro Lys Val Tyr Pro Leu Thr Ser Cys Cys Gly
1 5 10 15
Asp Lys Ser Ser Ser Arg Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Met Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ala Leu Lys Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Met Val Thr Val Pro Gly Ser Thr Ser Gly Gln Thr Phe
65 70 75 80
Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Ala
85 90 95
Val Gly Val Ser Ser Asp Cys Ser Lys Pro Asn Asn Gln His Cys Val
100 105 110
Arg Glu Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
115 120 125
Met Ile Thr Gly Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asn Val Gly
130 135 140
His Asp Asn Pro Glu Val Gln Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu
145 150 155 160
Val His Thr Ala Arg Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
165 170 175
Tyr Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Thr Gly
180 185 190
Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Ile Lys Gly Leu Ser Ala Ser
195 200 205
Ile Val Arg Ile Ile Ser Arg Ser Lys Gly Pro Ala Arg Glu Pro Gln
210 215 220
Val Tyr Val Leu Asp Pro Pro Lys Glu Glu Leu Ser Lys Ser Thr Val
225 230 235 240
Ser Val Thr Cys Met Val Ile Gly Phe Tyr Pro Glu Asp Val Asp Val
245 250 255
Glu Trp Gln Arg Asp Arg Gln Thr Glu Ser Glu Asp Lys Tyr Arg Thr
260 265 270
Thr Pro Pro Gln Leu Asp Ala Asp Arg Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys
275 280 285
Leu Arg Val Asp Arg Asn Ser Trp Gln Arg Gly Asp Thr Tyr Thr Cys
290 295 300
Val Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Met Gln Lys Ser Thr
305 310 315 320
Ser Lys Ser Ala Asp Leu Leu Leu Glu Glu Glu Ile Cys Ala Asp Ala
325 330 335
Gln Asp Gly Glu Leu Asp Gly Leu Trp Thr Thr Ile Ser Ile Phe Ile
340 345 350
Thr Leu Phe Leu Leu Ser Val Cys Tyr Ser Ala Thr Val Thr Leu Phe
355 360 365
Lys Val Lys Trp Ile Leu Ser Ser Val Val Glu Leu Lys Gln Ser Ile
370 375 380
Thr Pro Asn Tyr Arg Asn Met Ile Gly Gln Gly Ala
385 390 395
<210> 182
<211> 9483
<212> DNA
<213> Bos taurus
<400> 182
gatcaaacac tgtcaaacca acacaagaga gccccagtac cagatgtgag gctcccccca 60
gaccccagtc acagtgcagc ctgtagaggg aacaggccca gtcgggagac caggaccgag 120
aaagtgaccc ctgtcagtca gtccagctac tcagtcatgt ccgactcttt gcaaccccac 180
agactgcagc acgccaggcc tccctgccca tcaccaactc ccggagcttg ctcaaactca 240
agtccattga gtcggcgatg ccatccagcc atctcatcct ctgtcgtccc cttctcctcc 300
tgcccccaat ccctcccagc atcagagtct tttccaatga gtcaactctt cgcatgaggt 360
ggccaaagta ttggagtttc agcttcaacg tcagtccttc caatgaacac ccaggactga 420
tctcctttac aatggactga ttggatctca ttgtagtcca agggattctc aagagtcttt 480
tccaacagca cagttcaaaa gcattgattt tttactcagc tttctttatg gtccaactct 540
cacatccata catgactact ggaaaaacca tagctttgac tagacggacc tttgtcagca 600
aagtaatatc tctgctttct aatgtgctgt ctacgttggt catagctttt cttccaagga 660
acaagtgtct tttaatttca tggctgcagt caccatctgg agtgattttg gagcccaaga 720
aaatagtctg tcactgtttc cattgtttcc tcgtctattt tgccatgaat gccatgatct 780
tcatttttcg aatgttgagt tttaagccag ctttttcact ctcctctttc actttcatca 840
agagtctctc tagttcctct tcattttctg ccatgagagt ggtgtcatct gcatatctga 900
ggttattgct atttctcctg gtaatcttga ttccagcttg tgcttcctcc atccaggtat 960
gtcacatgat gtactctgca tagaagttaa ataagcaggg tcacaaaata caatcttgat 1020
gttctccttt tccaaatttt aaccagtccg ttgttcctta tctggttctg ttacttcttg 1080
acctgcatat aggtttctca ggaggcagtt aatgtggtct ggtattcccc tctctttaag 1140
aatgttccag tctgttgtga tccacccatt caaaggcttt agtgtagtca ataaagcaga 1200
agcagtaaaa tgctgccact ttctaggtgg agctcacata tggataccac acccaaacct 1260
tgaccaagcc agaacctcat gacaatcatg tgcagtgcta taaatgatct cagctgttac 1320
acagtcacta tttacaaaat gtggggcaag agagcctgaa catgccatct tggccaattt 1380
tctctctcct catgggttgt ttagcttttt ttcttttttt ttttttttaa ttaagctgta 1440
tgagttgctt gcacattttg gaagtttatt ctttagtggt cacgtgattt gcaaatatct 1500
tctctaattc tgcaggtagt cttgttttgt tgatggtttt ccatggtgta caaaagcctt 1560
ttagcttaat taggtcccat ttgtttattt ttctttttat ttctattact ctaggagatg 1620
gatggagaag gaaatggcag cccactccag tgttcttgcc tggagaatcc cagggacggg 1680
ggagcctggt gggctgccgt ctatggggtt gcactgagtc ggacatgact gaagtgatat 1740
agcattagca ttaggagata aatacaaaaa gacaccacct tgatttatgt caaagagtgt 1800
tctgcccatg tttccctctg ttttatagcc tcccatttca cacttttgtc tttaatccat 1860
tttgagttta tttttgccca tggcactaga gaatttataa tttcatttat taacaggtag 1920
caatccagtt tttccagaac ttattcaaga gactgtcttt tctccatctt acactcttgc 1980
ctcctgggtc atacatgaat tgatcatagg tgggtgggat tgttcctggg ctgtctatcc 2040
tgtctcactg atcactgatc tataattgtg gttttgtgcc agcaccatag tgttttgatg 2100
gccgtagctt tgcagtatgc tctgaagtct gggagcctga tgcctccagc tccacttttg 2160
tttcttgaga ttgctttgac tatttggggt ctttatgtct cccaacaaat tttcaaaagt 2220
tttgttctgg gtctgtggaa attgccattg gtcatttgat aggtgttaca ctgaacctgt 2280
agattgcttt cggtagaagt gtcattggca caatattgat tcttctgatt taagagtatc 2340
ttttctaaat agacatttct ccaaaaaaga catacagatg gctaacaaac acatgaaaag 2400
atgctcaaca tcactcatta tcagagaaat gcaaatcaaa accactatga ggtaccattt 2460
cacaccagtc agaatggctg cgatccaaaa gtctacaagc aataaatgct ggagagggtg 2520
tggagaaaag ggaaccctct tacactgttg gtgggaatgc aaactagtac agccactatg 2580
gagaacagtg tggagattcc ttaaaaaact ggaaatagaa ctgccttatg atccagcaac 2640
cccactgctg ggcatacaca ctgaggaaac cagaagggaa agagacacgt gtaccccaat 2700
gttcatcgca gcactgttta taatagccaa gacatggaag caacctagat gtccatcagc 2760
agatgaatgg ataagaaagc tgtggtacat atacacaatg gagtattact cagccattaa 2820
aaagaataca tttgaatcag ttctaatgag gtggatgaaa ctggagccta ttatacagag 2880
tgaagtaagc cagaaggaaa aacataaata cagtatacta acgcatatat atggaattta 2940
gaaagatggt aacaataacc cggtgtacga gacagcaaaa gagacactga tgtatagaac 3000
agtcttatgg actctgtggg agagggagag ggtgggaaga tttgggagaa tggcaatgaa 3060
acatgtaaaa tatcatgtag gaaacgagtt gccagtccag gttcgatgca cgatgctgga 3120
tgcttggggc tggtgcactg ggacggccca gagggatggt atggggaggg aggagggagg 3180
agggttcggg atggggaaca catgtatacc tgtggtggat tcattttgat atttggcaaa 3240
actaatacaa ttatgtaaag tttaaaaata aaataaaatt ggaagaataa aaaaaaaaaa 3300
agagtatctt ttcatctgtt tgtgtcacct taatttcttt catcagtgtc ttagagcttt 3360
cagagcagag gaattttgcc tcctagggaa ggtttattcc taggtatttt attctttttg 3420
atgggatggt aagtgggatt ctttccttaa attctcttta tggtatttca ttgctgccat 3480
acagaatgca acagattttt gtgtattaat tttgtatcca taaattttat ccaattcatt 3540
cctgagctct agggttttct gtaccttctt tagcattttg catgtgttaa atcatgtcac 3600
ctgcaaacag caggtgtttc ttacttggct tctggattcc ctgtgtccct ttctctcccc 3660
tgattcttac acttaggcct tcactgtgct gcactgtggg cccttgctgg ttacctacta 3720
tatacgcagt cgtgtggatg tattagcacc aaactcctaa tttatccctg ggatgtggtg 3780
ggtcaaccag gcgcagtgca tgaggaagag gaacaccgtg acggctagga ttcccactcc 3840
tcccctgggt gcaagggcgc cgcttaaacc accccaccaa cccacaagac atacctcagt 3900
cacatctgga ctcccccagg ccctctgaga cagaaaacac tcagaagaaa agggaacttc 3960
aggaagcaag tcgcgtcacc aggtttcatt cctgttctta gtcttcacag cactggggga 4020
agggccctca cacctcctgg gactggtgac caagtcccag ggagcagggc tgcagacaca 4080
gaacacaggg aacttcagga ggcagatgga gtcaccaggt ttcattcctg ttcttagtct 4140
tcacagcact gggggaaggg ccctcacgcc tcctgggact ggtgaccaag tcttagggag 4200
cagggctgca gaaacagcac gcagatccca ggagccacat gtgtctgtgg gccagagcag 4260
ggaaggggcc cggagcccca ggctgtgggg cagccccctc catggccccc accatgggtg 4320
agtggggacc ccgaggatga gcgcacaggg acaggaatga gagccctgga gggagaccgg 4380
cctcgggacg cccagagggg ctggagcagc cgagtgggcc caggggaggc agctgcccct 4440
ggtcacagtg caggacgagc gtgtggacag aacccagaca gggtgcacca caccaagagc 4500
actgctgccc agggctggag agctcagggg gctgtgggcc gtggaggagc aggatgggct 4560
tgggggcggg agggaaggga tgtgcatgac caggggctct ggaggccggg gctgggcagt 4620
catgaggacc agccaggacg gaaagagggt ctgacctgag gacgcaggga agggagagga 4680
ccccagagca gtgaagtctt ctggacaggc cagtggagcc agcgtcggtc ccagggcagg 4740
gccacatgca gggactgtgg gtcccgactg ggctggggcc gagggcagcg gcagacttgg 4800
gggcaaggct gcagggccag ccgggttcta tgtccacagc aggcaccacg gggctgaacc 4860
cacagccccc caggacacag ggggctgacc agagctcagg gcctgaggac cagcagtggg 4920
agccagagag aggcaggtga cccgaaaact ggaggcagca aggggccaga ggagggtgtg 4980
gatggaggga tagagaagag cagagagcaa aggcaggacc tctgccagga ggggcccggg 5040
tggacagagc tcctccaggg gagagttgcc tggaggccag tgggcacctg gcaagtccag 5100
ggatgagagc tgaacccagg aaataaagga gtgaggagtg gagatgggca ggggtgaggg 5160
cttccagagg ggccagaggg gcaagaaagg ctgagggggc ggcccaagga cagggggcag 5220
caaggctgca ggtgagcagg ggctgggagg gcaggggggc ccctagagat ctgggggagc 5280
aggcacagct tgtgggtgaa aaggggttag gagggcaggg ggcccctggt gtttggggga 5340
gcagatagag cttttgtagg tgagcaggga gctgggaggg cgggggagag ggtggcctgg 5400
tgctttgggg agcaggtaca gcctgtgagg gtgagcaggg gctgggaggg cagggggtgt 5460
tcctggtgtt tggggtagaa ggcacagctt atgggtgagc aggggctggg agggcagggg 5520
gagcccccgg tgctttgggg gagcaggtac tggttatgag ggtgagcaag ggctgggagg 5580
acggggggag cccccagtgc tttgggggaa caggtacagg ttatgagggt tgagcagggg 5640
gctgagagta aggaggtgag cctagtgctt tgggggagca tgtacagcct gtgaaggtga 5700
gcaagggcta ggaggacagt gggatcccct ggtgctttag gggagcaggt acagcttgtg 5760
agggtgagca agggactggg aggacaaggg gtgcccctgg tgtttggggg agcaggtact 5820
agttatgagg gtgagcaggg gctgggagga ctgggggagc ccctagtgct ttgggggagc 5880
aggtacaggt tatgagggtg agcaggggct gggaggacag ggggtgttcc tggtgtttgg 5940
ggtagaaggc acagcttatg ggtgagcagg ggctgggagg acaggggggc ccctggagat 6000
atggggaagc aggtacagct tgttggtgag caggggctgg gaggacaggg ggagcccctg 6060
gtgctttggg ggaacaggta caggttatga gggtgagcag ggggctgaga gtaaggaggt 6120
gagcctagtg ctttggggga gcatgtacag cctgtgaagg tgagcaaggg ctaggaggac 6180
agtgggatcc cctggtgctt tgggggagca ggtacaggtt atgagggtga gcaaggggct 6240
gggaggacaa ggggtgcccc tggtgctttg ggggaacaag tacagcctgt gacggtgagc 6300
agggagctgg gagggcaggg ggtgcctctg gtgctttggg ggagcaggta cagcttgtga 6360
gtgtgagcaa gggctgggag aactgggggt gtccctggta tttgggggag caggtactgg 6420
ttatgagggt gagcaggggc tgggaggact gggggagccc ccagtgcttt gggggagcag 6480
gtacaagtta tgagggtgag cagggggctt agagtaaggg ggggtgcacc tggtgctttg 6540
gggagcgtta cagcctctga gggtgagcat gggctgggag gacagtggga tcccctggtg 6600
ctttggggga gcaggtacag cctgtgaggg tgagcagggg ctgggaggac agggggagcc 6660
cttggtgttt gggggagcgt gtacagcctg tgagggtgag caggggctgg gaggaaagtg 6720
ggagcccctg gtgtttgggg gagcaggtac agcctgtgag ggtgagcagg ggctgggagg 6780
aaagtgggag cccctggtgt ttgggggagc gtgtacagcc tgtgagggtg agcaggggct 6840
gggaggaaag taggagcccc tggtgtttgg gggagcgtgt acagcctgtg agggtgagca 6900
cgggctggga gggcaggggg agcccctggt gctttggggg agcaggtaca ggttatgagg 6960
gtgagcaagg ggctgggagg gcagggggag cccctggtgt ttgggggagc atgtacagcc 7020
tgtgagggtg agcaggggct gggagggcag ggggcgcccc tggtgttttg gggagcggta 7080
cagcttgaga gggtgaacag gggctgggag gacaggggga gcccctgatg ctttggggga 7140
gcaggtacag cttgtgagtg tgagcaaggg ctgggaaaac tgggggtgtc cctggtgttt 7200
gggggagcag gtactggtta tgagggtgag caggggctgg gaggactggg ggagcccgtg 7260
gtgctttggg ggagcaggta caggttatga gggtgagcag ggggctgaga gaaagggggg 7320
tgtgcctggt gctttgggga gcattacaat ctgtgagggt gagcaggggc tgggagggca 7380
gggggagccc ctggtgcttt gggagaacag gtacagcctg tgagggtgag caggggctgg 7440
gaggacaggg ggagcccctg gtgtttgggg gagtgtgtac agcctgtgag ggtgagcagg 7500
agctgggagg gcagggggag cccctggtgc tttgggggag caggtacagg ttatgagggt 7560
gagcaggggc tgggaggact gggggtgtgc ctgatgcttt gggggagcag gtacagcttg 7620
tgagggtgag cagggggccg ggaaagcagg gtgtatctca aaaactttag gggatcaggt 7680
agtgcttctg gggatgagca gaggtctggg aggacagggg gtgcccttgg agttggagag 7740
caggtacagt ctgtgaggtg agtagagggc tgggcaggca cagggagccc ctggtgcttt 7800
gggggaacag gtgcaggtcg tgagggtgag caggggctgg gaggacaggg agtgtccctg 7860
gtgtttgggg tagaaggcac agcttatggg tgagcagggc ctgggaggac agggggagcc 7920
cctgttgctt tgggggagca ggtacagctt gtgagggtga gctgggtctg ggaagacagg 7980
gggagcccct ggtgctttgg gggagcaggt acagcttgtg agggtgagct gggtctggga 8040
agacaggggg agcccctggt gtttgggaga gcagatacag cctgtgaggg ttagcagggg 8100
ctgggaggac agggggtgcc cttggagttg gagagcaggt acagtctgtg aggtgagtag 8160
agggctgggt gggcaggggg agcccctggt gctttggggg aacaggtaaa ggttatgagg 8220
gtgagcaggg ggctgagagt aagggcgtgt gcctgttgct ttggggaagc atgtacagcc 8280
tgtgagggtg agcaggagct gggagggcag gggggagccc ctggtgcttt gggggagcag 8340
gtacagcctg tgagggtatc cagggggctg ggaggacatg gggtgcccct ggagattttt 8400
ggaagcagta atagcttgtg ggtgagcagg aagctgcgag gacaggaggt gcccctgttg 8460
ctttgggtga acaggtacaa cttgggtgag caggggctgg gaggacaggg agtgcccttg 8520
gagatttggg ggagcaggtg cagcttctgg ggataagcag ggggctggga gttcagggta 8580
ttaggggagc agacaaagat cgcgcagctg agcaggcgct ggaatgtcac gcccctgccg 8640
acgacctcag ttgaccatgt gtgtgctgag cacatcggta cgaaagggtc cgagggtgca 8700
aggggccatt tgtgctgtgg gccagatgca gggacacagg gcagtgtgag ccctgcagag 8760
aagatggggc ccaagagcgc agctgtccag agctgagtcc agagggctga gaccagtggt 8820
gtgggtgctg gacgagggtg aagggctggc gtgagggagc aagggcacag ggctgggaga 8880
gctcaggcca cagctggtga agcagagggc tgagacaagg ggtgtaggcc acccctcaag 8940
acaatggggg tgctgtttgg tggagggtct gcatgaagaa caaagcaagg aggagcgaag 9000
acccgagagg aagggctctg gggctgcagg gaaggggcgc cctgagggca ccgggtgggc 9060
tgcacttctg ggccgagggt ctgcctgtcc cagcagcctg tgtggctcag gagccaaagt 9120
ggggccagac ctgggacgct gtgcttgata gggcggtgca aggggccagg agctacaggg 9180
cgcccactgg cagtcagtcg ggctgcaggc ccagggagct gaccaggctg ggggagcagg 9240
ggccatggga agggccaggc gcccacagga gggaaggggc cctgggctct gatccaggag 9300
gccacactca ccgacccaag ctgtgtccag acaccccaac tgcagtacag agagccgggt 9360
ggccaccatg ccggccggtc atcagaccct ggaagcaggt ggtggctggg ctcggaggtg 9420
ccccaggcct gggcacctga ggtcctgctg gaccccgcat tcacccagcc tcctctctca 9480
cag 9483
<210> 183
<211> 6802
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 183
cagcagggtc acaagggcag gccgggtcct tgtggagagc acatttagtg ggagggacat 60
gatttccctt caaagtgccc attctggacg cttcccgttc catgctggac gcttcctctt 120
ccacgctgga tgcttcctgt tccacactgg atgcttcctg ttccacgctg gatgtttcct 180
gttacactct ggatgcttcc tgttccacac tggatgcttc ctgttccatc ctggatgctt 240
cctgttccat gctggacatt tcctgttcca ctctggatgc tccctgttcc atgctggatg 300
cttcctgttc catgctggat gcttcctgtt ccatgctgga catttcctgt tccactctgc 360
atgcttcctg ttccactctg gatgcttcct gttccatggt ggacgtttcc tgttccactc 420
tgcatgcttc ctgttccatg ctggatgctt ccttttccat tctggatgct tcctgttcca 480
tgttggatgt ttcttgttcc actctggatg cttcctattc cattctggat gcttcctgtt 540
ccatgctgga catttcctgt tccatgctgg atgctttctg ttacatcctg gatgcttcct 600
gttccatgct ggatgttttt tgtttgactc tggatgcttc cagttccatt ctggatgctt 660
cctgttccat gctggatgct tccttttcca ttccgcacaa ttcctattcc attctggaca 720
cttcctgtgc gacacctcct tgggttttct gtctgcccag tccctctatc ctcatcccgt 780
tccctgctac ctcccacctc cacaatcgtc cttgcccagc tcctccctct ctctagagct 840
tcggcctggc aaggtccctc ctgatctcag tccaggctcc cccagcacag gtaggagcct 900
agcacctgcc cttggacctc cccaccctgc atggtgccag catcccccgg tccccaggga 960
ggccccattt ctctctctgc ttgtagtcca gtggccctgg agtcccactg caactcgggt 1020
gtgcccctga cctctgagga agttaagtgt cctgtcccta gccaggctat cccgtctgct 1080
cagccccagg gccctgcccc caaccccttc ccctcacctg caccacaggc tctggccaac 1140
tctgcccagg ccctgaatgg gcccctctgg ctcccctctg ctgctacact gccctgcacc 1200
acctccactc agcttcagtg tgttcatcca cctgtcccaa gtcccctcgg cccccaggag 1260
cacagctggt ggccctggct cctggcagcc catcttgttc cttctggagc accagcctca 1320
gaggccttcc tgtgcagggt ccacttggcc agccctggga ccctcctggt ctcaagcaca 1380
cacgttctcc ctgcagccag acctgcccct gcctgtgagc tcagccctga gccttggaat 1440
gccttcccat ctccatccca gctcgccttt gccagctgct cagcaggatg aactcacact 1500
cccctccctg caccatgagt cagagccagc tggagacacg cccaggccaa agcagccacc 1560
agggcctagt gggggccaga agcttcagat gagaggccca ggtattgaga ggctgagatc 1620
acgggcagaa tggtcataat cgctgccagt atcagtccag ccccagggac tcagagacag 1680
agaaaagagc agcacacaag gtctgggctc cccaccttct cccgtgagta cgggggagta 1740
tgggggcagc caccaccccc atccccacac acccatgagg cagcctcggc tgtgtctgga 1800
ctccccctcg ccctctgacc cagaaaccac cagaagaaaa gggaacttca ggaagtaagt 1860
ggtgccgccg gtttcaatcc tgttcttagt ctttgcagcg tggagttcac acacctgggg 1920
acctgggggc cgagctgtga tttcctagga agacaaatag cggctgacgg caggggcggg 1980
gctgcccaca tgtacctcgc cagaacagga agggctgaga cccccacctc ggtgagtggg 2040
gtcagcacag ggcaggggca caggctcggg aggaggacag agcctggggg cagccgtggg 2100
cgctcctgga cctgagatgc tgaacaggct ccaagaggct ggggagacat ggggtcgagg 2160
ccggccccac atggaggccc aagcggagcc agcacggggg aggtgggcag ccttcaggca 2220
ccgatgccca cccagtgcga gacgacgggg accgtgggca ggggcttcca agccaacagg 2280
gcaggacaca ccagaggctg actgaggcct ccaggacgac cgggctggga gcacgaggaa 2340
catgactgga tgcggcagag ccggccgtgg ggtgatgcca ggatgggcac gaccgacctg 2400
agctcaggag gcagcagagc gagggaggag gagaggcccc aggtgaacgg aggggcttgt 2460
ccaggccggc agcatcaccg gagcccaggg cagggtcagc agtgctggcc gtggggccct 2520
cctctcagcc aggaccaagg acagcaggtg agccgggagc agagcaggga gggtgagtgt 2580
ggcagcagga caggagggtg gaagccaagg agcccagagg cagaggcagg gacaggggag 2640
gcacaggggc tgggctcaga gccagctgat ggggttgggg cacctgctgg cggggagcag 2700
ggctgtggtc agcagtggag aggaggggag agctgtgctg agtgcacggg cgggagaagg 2760
gaagagtcca gggaggccca gaaaggccca gagtgcagca ggcctggggc gaggggaagg 2820
gctgaggctc cgtgcgttca gggaactgac ccagcagagc agaggccact gaggagctga 2880
ggttccagag aggcttccag agcaggagca gtgcagggac aggaggatcc gggagctcat 2940
tcaggagggg cacatgggca agggcaaggg gctctgttgg ggagacctga ctggacactg 3000
gggctgctcc acagcatagg gaacacgcca agtgctgcaa aatcaaaaat gagggcagaa 3060
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<210> 184
<211> 6299
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 184
ggcaggccgg gtccttgtgg agagcacatt tagtgggagg gacatgattt cccttcaaag 60
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<212> DNA
<213> Equus caballus
<220>
<221> misc_feature
<222> (6918)..(8037)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 185
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aacggttgca gagctacggg gagcccaggc acccagggac gactccgagg ggctcaagca 3900
gctgagccag cacgggggag ggcaggctgc ccacgagcca cggtgccaac cggacgcagg 3960
caccaggcag ccatgggcag ggcacgccca cgccaacaga gctggacaca ccagaggccc 4020
atgaaagtta accttgagga aattgatgac cttgaggcca gaagcctgag ggctgcattt 4080
ggccagctgt gctgagggca ggaccagcca ggagctgagc tgctgcagca cggacgccag 4140
gatgcacaga tgggtttgag cacagagagg gggctggctc agagcagggg aggaagagga 4200
cctccaggtg gcctaagggt cctgtccacg ccaatgagcc agctcaagcc ccagggcagg 4260
gtcagaggtg gccgccatgg tgtcctaggc tgtagccagg accgagggca gcaggtgagc 4320
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gggagaggca ggaggggcaa aggcagcccc gggcagaccc agcagcctgg ggctgagctt 4800
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tagtcagagc agctacaggt gagcaggtgc cagcgggagg gctggagggg cagggggctg 5880
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gctggagggg caggcggctg cccaggagct ccgggggagc aagcagagca gctataggtg 6000
agcaggggca ggtggggggg ctggaggggc agggcaatgc ccaggagctc cggcggggta 6060
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nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 7200
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 7260
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 7320
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 7380
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nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 7500
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 7560
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 7620
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 7680
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 7740
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 7800
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 7860
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 7920
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 7980
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnngtt 8040
ccagggaatc ttctacaggg agctagatag agaaagttta taggtaaagc aggtgccggt 8100
cgggagaagt tgaaggggca gggtcctgcc ccaggaagtt cccgggggga gccaggcaga 8160
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aggctcccag ggctcaggtc aggctggctg ggcagggagg agagttgagc tggttgagtt 9000
gccaggtgcc tgttgagttg gatggagggg ggcccctggg atggaaggag tctagggctg 9060
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ggcccaccac acctgaagag atgcccaatc gcccagggct gggccaggct ggggccacag 10020
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ggccccaggg ggctctaatc taggttctct gagcctgtgg ctgcagaggc accagccctg 10200
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gggcaggccc tggtggtcac acgcctcctc tcttgcag 10298
<210> 186
<211> 9313
<212> DNA
<213> Sus scrofa
<400> 186
ggtatatata cacactagaa taccactcgg ccgtaaaaac gaaccaaata atgccattgg 60
cagcaacacg gatggaacca gagactctca tactaagtga agtaagtcag aaagaccaat 120
accatacgct atcacgtaca tctggaatct aatatatggc acaaataaac ctttccacag 180
aaaagaaacc catggacttg gagaaaatac ttgtggtcgc caagggtgag gtagtggggt 240
agactgggag tttggggtta gtagatgcaa catattgcat ttggcataga taaactatga 300
gatcctgctg gagagcacag ggagctgtat ctagtccctt gtgatggaac atgttggagg 360
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gaatgactgg gtcactttgc cgtagagtag aaattgacag aacacagtaa atcaactata 480
acggaaaaaa ataaaaaaca ttaaaaaaaa aaaaacagat gctcatctcc atggattctg 540
aacacatttt tgacagaatt caacacccaa ctttttcttg atgattttta ttttttccac 600
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catatatata tgtagacatt ctttttctca cattatcctc catcatgccc catcataggt 720
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gtgggagggc aagggtcagt cctgggagcc cttgcgagcc ggtagagccc aggcaggtga 7740
gcaggggctg ggagggcagg gagcatccct gggacctctt gggagcaggt agagcttgtg 7800
caggtgagca gggggtggga gggtagggag ccgtcctagc aactcctgaa tctggtagag 7860
cttgcggagg tgaacagggg ctgggagtgc agggggcagt cctgggagcc cctgggagta 7920
attagagctt gggcaggtga gcaggagctt ggagtctagg gggctaaact ggagctattg 7980
ggaagagttt aggcttgttc aggtgagcaa ggggtgggag tagagggggc attcctagga 8040
gctcccgcga gttggtcaat ctcgggcagg taagcagggg ctcagaggcc tggagcagcc 8100
ctgggaccat ctgggagcag ggcgagcttg ggcaggtgag ccgggccagg ggggatgcag 8160
gacagggcag gggcaacaga gtgggggtga gctcagggga gccccaggct cgagggaggg 8220
gccgatatag ggctagccag gctggaaagt gggctcctgg ggggaaggtc cccaggactg 8280
cgggggcagg ggcagggctg aacagacgcc atgggtcaca gggatcgggc caacgggcca 8340
taccctgttc cagcaaagtg agtggacatg ggacagagca gctggagtcc taagtgagaa 8400
cagcggcaca gggcagtgca catggtcggg gggtcgaggg gctcatctgg gcctgagctg 8460
gggaagcagg caatggctga acagaacagg ggggagagga ccggcccaac cgggcagggg 8520
cgcatggggt gctggcgccc cgtgggagag gaaggccagg ggcagggctc ggctgcagca 8580
gtgctgccag gcaggctggc agcgggaagg gcaggagcag agggagggct ctggcctcag 8640
caggcagctg ggaggcccag agctgggctg caggggccgg ggctctgggg aaagctgcct 8700
cgggtgagct cagggccaag ccaggagccc cggtggagga gggaccggtg ggcccagagg 8760
cccagatttg gagcctgggc cagggccgga gggatggcag gggaggggcc tcggaggaga 8820
ctacctgccc tcgcccaggg aaaggggcat gttggtgcca gggaccaacg cgcacgggcc 8880
ttgactgcag agctgaccca gaggaacggg gcctggagag caaacagcag gccaggacca 8940
ggggccagga gcagagcatg ggcagtgggt ggcagtgggt ggcagtgtcc ctgccaggct 9000
ggggaagcag gacggtggcc tcaggggacc agcagaagct ggccaggaac acaggccacc 9060
cgctggtcgg gccaggcacc cacaggggct ctgggccctg gcgggctctc atccaggcgg 9120
tcacccagct ctgaccaggc agctgcgccc agaacctgca gctgcaatgg cagcgagctg 9180
ggcggctggt ctgccgactt tctggaagca agtgggtgct gggcgcagcg gccccgctgt 9240
tctgagggcc cgattcgctg cccgccccac aaggaacaag gccctggcgg tcacgcagcc 9300
tcctctcttc cag 9313
<210> 187
<211> 178
<212> DNA
<213> Bos taurus
<400> 187
cagtcacatc tggactcccc caggccctct gagacagaaa acactcagaa gaaaagggaa 60
cttcaggaag caagtcgcgt caccaggttt cattcctgtt cttagtcttc acagcactgg 120
gggaagggcc ctcacacctc ctgggactgg tgaccaagtc ccagggagca gggctgca 178
<210> 188
<211> 201
<212> DNA
<213> Equus caballus
<400> 188
gcctcacgtc tgtactcccc ccggctctct aagacagaaa ccacccagaa gaaaagggaa 60
cttcagggag caagcggtgc ccctgctttc agtcccgttc ttagtctttg cagggtcgtg 120
gagagtgggt tcccacctcc gggaaccagc taccacctcc gggaaccagc taccaactcc 180
taggaagcag ggcagagggc a 201
<210> 189
<211> 165
<212> DNA
<213> Sus scrofa
<400> 189
tggactcccc caggccctct gggacagaaa gcaaccagaa gaaaagggaa cttcaggaag 60
cagccgggcc acccggtttc aatcccattc ttagtgtgca gggctgtggg caggaaggtc 120
gtgcctccag ggaccagaca cccacccgag gaagcagggc tgcag 165
<210> 190
<211> 337
<212> DNA
<213> Bos taurus
<400> 190
tccactaggg tggccaggca cagtcaccag agggggaggg ctcgggtgca ggggtgcggg 60
agggtggggg aggcagcggt gtttgtgtcc tcttgttttt ctctttcttc tcaagccccc 120
tgcacctcat cacctgctga aacatccaaa atagctctag gtggctactg agtcattgcg 180
agcacagccc aacccaggtg tcccagccag gctgctcttc tgagaatcgg gccccaaaac 240
cgagacctgg ccaggtgggc ctggggcctg ggcccggggc caaagcccag gggagtccta 300
cgggggcagt gagttcccca aggcctggag agggccc 337
<210> 191
<211> 246
<212> DNA
<213> Bos taurus
<400> 191
ccccaccccc taggcaggtg cgaggccctc tcagtttccc ccaggttact catttggggc 60
acactcagcc ttgcagggca tgcaaatggc tgtttgttcc acactgaaaa acatgtctaa 120
gcctctgtgg ttatttccag aaatagccta cgcccacgcc ccacctgcag ccccagctct 180
gaccctccag agtgccaggc tggcctggag ctcaggattc gggggaccct gcaccccctg 240
ccccag 246
<210> 192
<211> 14
<212> DNA
<213> Bos taurus
<400> 192
tcctcagcgc tcac 14
<210> 193
<211> 27
<212> DNA
<213> Bos taurus
<400> 193
acgggatgct cctgctggtt accccaa 27
<210> 194
<211> 27
<212> DNA
<213> Bos taurus
<400> 194
acgggatgct cctgctggtt accccaa 27
<210> 195
<211> 27
<212> DNA
<213> Bos taurus
<400> 195
actggatgct cctgctggtt accccaa 27
<210> 196
<211> 400
<212> PRT
<213> Bos taurus
<400> 196
Ala Ser Thr Thr Ala Pro Lys Val Tyr Pro Leu Ser Ser Cys Cys Gly
1 5 10 15
Asp Lys Ser Ser Ser Thr Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Met Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ala Leu Lys Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Met Val Thr Val Pro Ala Ser Ser Ser Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Phe Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Ala Val Asp Pro Thr Cys Lys Pro Ser Pro Cys Asp Cys Cys Pro Pro
100 105 110
Pro Glu Leu Pro Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro
115 120 125
Lys Asp Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
130 135 140
Val Asp Val Gly His Asp Asp Pro Glu Val Lys Phe Ser Trp Phe Val
145 150 155 160
Asp Asp Val Glu Val Asn Thr Ala Thr Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
165 170 175
Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Ala Leu Arg Ile Gln His Gln
180 185 190
Asp Trp Thr Gly Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val His Asn Glu Gly
195 200 205
Leu Pro Ala Pro Ile Val Arg Thr Ile Ser Arg Thr Lys Gly Pro Ala
210 215 220
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Ala Pro Pro Gln Glu Glu Leu Ser
225 230 235 240
Lys Ser Thr Val Ser Leu Thr Cys Met Val Thr Ser Phe Tyr Pro Asp
245 250 255
Tyr Ile Ala Val Glu Trp Gln Arg Asn Gly Gln Pro Glu Ser Glu Asp
260 265 270
Lys Tyr Gly Thr Thr Pro Pro Gln Leu Asp Ala Asp Ser Ser Tyr Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Arg Val Asp Arg Asn Ser Trp Gln Glu Gly Asp
290 295 300
Thr Tyr Thr Cys Val Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Thr Ser Lys Ser Ala Asp Leu Leu Leu Glu Glu Glu Ile
325 330 335
Cys Ala Asp Ala Gln Asp Gly Glu Leu Asp Gly Leu Trp Thr Thr Ile
340 345 350
Ser Ile Phe Ile Thr Leu Phe Leu Leu Ser Val Cys Tyr Ser Ala Thr
355 360 365
Val Thr Leu Phe Lys Val Lys Trp Ile Phe Ser Ser Val Val Glu Leu
370 375 380
Lys Arg Thr Ile Val Pro Asp Tyr Arg Asn Met Ile Gly Gln Gly Ala
385 390 395 400
<210> 197
<211> 406
<212> PRT
<213> Equus caballus
<400> 197
Ala Ser Thr Thr Ala Pro Lys Val Phe Ala Leu Ala Pro Gly Cys Gly
1 5 10 15
Thr Thr Ser Asp Ser Thr Val Ala Leu Gly Cys Leu Val Ser Gly Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Lys Val Ser Trp Asn Ser Gly Ser Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ser Val Leu Gln Ser Ser Gly Phe Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Met Val Thr Val Pro Ala Ser Thr Trp Thr Ser Glu Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Val His Ala Ala Ser Asn Phe Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Ile Glu Pro Ile Pro Asn Asn His Gln Lys Val Cys Asp Met Ser
100 105 110
Lys Cys Pro Lys Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Ile Phe Pro Pro Asn Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Thr Arg Thr
130 135 140
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asn Pro Asp
145 150 155 160
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Met Asp Gly Val Glu Val Arg Thr Ala Thr
165 170 175
Thr Arg Pro Lys Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
180 185 190
Val Leu Arg Ile Gln His Gln Asp Trp Leu Ser Gly Lys Glu Phe Lys
195 200 205
Cys Lys Val Asn Asn Gln Ala Leu Pro Gln Pro Ile Glu Arg Thr Ile
210 215 220
Thr Lys Thr Lys Gly Arg Ser Gln Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Ala
225 230 235 240
Pro His Pro Asp Glu Leu Ser Lys Ser Lys Val Ser Val Thr Cys Leu
245 250 255
Val Lys Asp Phe Tyr Pro Pro Glu Ile Asn Ile Glu Trp Gln Ser Asn
260 265 270
Gly Gln Pro Glu Leu Glu Thr Lys Tyr Ser Thr Thr Gln Ala Gln Gln
275 280 285
Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Ser Val Asp Arg
290 295 300
Asn Arg Trp Gln Gln Gly Thr Thr Phe Thr Cys Gly Val Met His Glu
305 310 315 320
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Asn Val Ser Lys Asn Pro Glu
325 330 335
Met Val Leu Asp Glu Ser Cys Ala Glu Thr Gln Asp Gly Glu Leu Asp
340 345 350
Gly Leu Trp Thr Thr Ile Ser Ile Phe Ile Thr Leu Phe Leu Leu Ser
355 360 365
Val Cys Tyr Ser Ala Thr Val Thr Leu Phe Lys Val Lys Trp Ile Phe
370 375 380
Ser Ser Val Val Glu Leu Lys Arg Thr Ile Val Pro Asp Tyr Arg Asn
385 390 395 400
Met Ile Gly Gln Gly Ala
405
<210> 198
<211> 397
<212> PRT
<213> Sus scrofa
<400> 198
Ala Pro Lys Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Cys Gly Arg
1 5 10 15
Asp Thr Ser Gly Pro Asn Val Ala Leu Gly Cys Leu Ala Ser Ser Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Met Thr Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ser Val Leu Gln Pro Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Met Val Thr Val Pro Ala Ser Ser Leu Ser Ser Lys Ser
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asn His Pro Ala Thr Thr Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Gly Thr Lys Thr Lys Pro Pro Cys Pro Ile Cys Pro Gly Cys
100 105 110
Glu Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
115 120 125
Thr Leu Met Ile Ser Gln Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
130 135 140
Val Ser Lys Glu His Ala Glu Val Gln Phe Ser Trp Tyr Val Asp Gly
145 150 155 160
Val Glu Val His Thr Ala Glu Thr Arg Pro Lys Glu Glu Gln Phe Asn
165 170 175
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp
180 185 190
Leu Lys Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Val Asp Leu Pro
195 200 205
Ala Pro Ile Thr Arg Thr Ile Ser Lys Ala Ile Gly Gln Ser Arg Glu
210 215 220
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Pro Ala Glu Glu Leu Ser Arg Ser
225 230 235 240
Lys Val Thr Val Thr Cys Leu Val Ile Gly Phe Tyr Pro Pro Asp Ile
245 250 255
His Val Glu Trp Lys Ser Asn Gly Gln Pro Glu Pro Glu Gly Asn Tyr
260 265 270
Arg Thr Thr Pro Pro Gln Gln Asp Val Asp Gly Thr Phe Phe Leu Tyr
275 280 285
Ser Lys Leu Ala Val Asp Lys Ala Arg Trp Asp His Gly Glu Thr Phe
290 295 300
Glu Cys Ala Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
305 310 315 320
Ser Ile Ser Lys Thr Gln Glu Leu Leu Leu Glu Glu Ser Cys Ala Asp
325 330 335
Ala Gln Asp Gly Glu Leu Asp Gly Leu Trp Thr Thr Ile Ser Ile Phe
340 345 350
Ile Thr Leu Phe Leu Leu Ser Val Cys Tyr Ser Ala Thr Val Thr Leu
355 360 365
Phe Lys Val Lys Trp Ile Phe Ser Ser Val Val Glu Leu Lys Arg Thr
370 375 380
Ile Val Pro Asp Tyr Arg Asn Met Ile Gly Gln Gly Ala
385 390 395
<210> 199
<211> 399
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 199
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Glu Leu Gln Leu Glu Glu Ser Cys
325 330 335
Ala Glu Ala Gln Asp Gly Glu Leu Asp Gly Leu Trp Thr Thr Ile Thr
340 345 350
Ile Phe Ile Thr Leu Phe Leu Leu Ser Val Cys Tyr Ser Ala Thr Val
355 360 365
Thr Phe Phe Lys Val Lys Trp Ile Phe Ser Ser Val Val Asp Leu Lys
370 375 380
Gln Thr Ile Ile Pro Asp Tyr Arg Asn Met Ile Gly Gln Gly Ala
385 390 395
<210> 200
<211> 471
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human-Bovine Chimeric IgM
<400> 200
Gly Ser Ala Ser Ala Pro Thr Leu Phe Pro Leu Val Ser Cys Glu Asn
1 5 10 15
Ser Pro Ser Asp Thr Ser Ser Val Ala Val Gly Cys Leu Ala Gln Asp
20 25 30
Phe Leu Pro Asp Ser Ile Thr Phe Ser Trp Lys Tyr Lys Asn Asn Ser
35 40 45
Asp Ile Ser Ser Thr Arg Gly Phe Pro Ser Val Leu Arg Gly Gly Lys
50 55 60
Tyr Ala Ala Thr Ser Gln Val Leu Leu Pro Ser Lys Asp Val Met Gln
65 70 75 80
Gly Thr Asp Glu His Val Val Cys Lys Val Gln His Pro Asn Gly Asn
85 90 95
Lys Glu Lys Asn Val Pro Leu Pro Val Ile Ala Glu Leu Pro Pro Lys
100 105 110
Val Ser Val Phe Val Pro Pro Arg Asp Gly Phe Phe Gly Asn Pro Arg
115 120 125
Lys Ser Lys Leu Ile Cys Gln Ala Thr Gly Phe Ser Pro Arg Gln Ile
130 135 140
Gln Val Ser Trp Leu Arg Glu Gly Lys Gln Val Gly Ser Gly Val Thr
145 150 155 160
Thr Asp Gln Val Glu Thr Val Gln Ser Ser Pro Ile Thr Phe Arg Ala
165 170 175
Tyr Ser Met Leu Thr Ile Thr Glu Arg Asp Trp Leu Ser Gln Asn Val
180 185 190
Tyr Thr Cys Gln Val Glu His Asn Lys Glu Thr Phe Gln Lys Asn Val
195 200 205
Ser Ser Ser Cys Asp Val Ala Pro Pro Ser Pro Ile Gly Val Phe Thr
210 215 220
Ile Pro Pro Ser Phe Ala Asp Ile Phe Leu Thr Lys Ser Ala Lys Leu
225 230 235 240
Ser Cys Leu Val Thr Asn Leu Ala Ser Tyr Asp Gly Leu Asn Ile Ser
245 250 255
Trp Ser Arg Gln Asn Gly Lys Ala Leu Glu Thr His Thr Tyr Phe Glu
260 265 270
Arg His Leu Asn Asp Thr Phe Ser Ala Arg Gly Glu Ala Ser Val Cys
275 280 285
Ser Glu Asp Trp Glu Ser Gly Glu Glu Phe Thr Cys Thr Val Ala His
290 295 300
Ser Asp Leu Pro Phe Pro Glu Lys Asn Ala Val Ser Lys Pro Lys Asp
305 310 315 320
Val Ala Met Lys Pro Pro Ser Val Tyr Leu Leu Pro Pro Thr Arg Glu
325 330 335
Gln Leu Ser Leu Arg Glu Ser Ala Ser Val Thr Cys Leu Val Lys Gly
340 345 350
Phe Ala Pro Ala Asp Val Phe Val Gln Trp Leu Gln Arg Gly Glu Pro
355 360 365
Val Thr Lys Ser Lys Tyr Val Thr Ser Ser Pro Ala Pro Glu Pro Gln
370 375 380
Asp Pro Ser Val Tyr Phe Val His Ser Ile Leu Thr Val Ala Glu Glu
385 390 395 400
Asp Trp Ser Lys Gly Glu Thr Tyr Thr Cys Val Val Gly His Glu Ala
405 410 415
Leu Pro His Met Val Thr Glu Arg Thr Val Asp Lys Ser Thr Glu Gly
420 425 430
Glu Val Ser Ala Glu Glu Glu Gly Phe Glu Asn Leu Asn Thr Met Ala
435 440 445
Ser Thr Phe Ile Val Leu Phe Leu Leu Ser Leu Phe Tyr Ser Thr Thr
450 455 460
Val Thr Leu Phe Lys Val Lys
465 470
Claims (43)
- 다음을 인코딩하는 유전자들을 포함하는 인간 인공 염색체(HAC) 벡터로,
(a) 하나 이상의 인간 항체 중쇄들로, 여기서 항체 중쇄를 인코딩하는 각각의 유전자는 클래스 전환 조절 요소에 작동가능하게 연결되고;
(b) 하나 이상의 인간 항체 경쇄들; 및
(c) 하나 이상의 인간 항체 대리 경쇄들, 및 유제류-인간 키메라 IgM (μ)중쇄 불변 영역,
상기 하나 이상의 인간 항체 중쇄들을 인코딩하는 상기 유전자들의 적어도 하나의 클래스 전환 조절 요소가 유제류 클래스 전환 조절 요소로 대체된, 인간 인공 염색체(HAC) 벡터. - 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 인간 항체 중쇄들이 인간 IgG 항체 중쇄를 포함하는, 인간 인공 염색체 벡터.
- 제2항에 있어서, 상기 인간 IgG 항체 중쇄가 IgG1 항체 중쇄를 포함하는, 인간 인공 염색체 벡터.
- 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 인간 항체 중쇄들이 인간 IgA 항체 중쇄를 포함하는, 인간 인공 염색체 벡터.
- 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 인간 항체 중쇄들이 인간 IgM 항체 중쇄를 포함하는, 인간 인공 염색체 벡터.
- 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 인간 항체 중쇄들이 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, IgE 또는 IgD 인간 항체 중쇄들을 포함하는, 인간 인공 염색체 벡터.
- 제1항에 있어서, 상기 인간 인공 염색체 벡터가 상기 유제류-인간 키메라 IgM (μ) 중쇄 불변 영역을 인코딩하는 유전자를 포함하며, 상기 유제류-인간 키메라 IgM (μ) 중쇄 불변 영역은 (CH) 도메인들인 CH1, CH2, CH3 및 CH4와, 막통과 도메인들(TM)인 TM1 및 TM2를 인코딩하며, 상기 인코딩된 인간 CH4, TM1 및 TM2 도메인들은 유제류 IgM 중쇄 불변 영역 유전자의 인코딩된 CH4, TM1 및 TM2 도메인들로 전부 치환된, 인간 인공 염색체 벡터.
- 제7항에 있어서, 상기 유제류-인간 키메라 IgM (μ) 중쇄 불변 영역이 소-인간 키메라 IgM (μ) 중쇄 불변 영역인, 인간 인공 염색체 벡터.
- 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 인간 항체 중쇄들이 인간 IgG 항체 중쇄를 포함하며, 상기 인간 IgG 항체 중쇄의 불변 영역의 막통과 도메인 및 세포내 도메인은 유제류 IgG 항체 중쇄 불변 영역의 막통과 도메인 및 세포내 도메인으로 대체되는, 인간 인공 염색체 벡터.
- 제9항에 있어서, 상기 인간 IgG 항체 중쇄가 인간 IgG1 항체 중쇄를 포함하는, 인간 인공 염색체 벡터.
- 제9항에 있어서, 상기 유제류 IgG 항체 중쇄 불변 영역이 소 IgG 항체 중쇄 불변 영역을 포함하는, 인간 인공 염색체 벡터.
- 제1항에 있어서, 상기 유제류 클래스 전환 조절 요소가 Imu-Smu (Iμ-Sμ), Igamma-Sgamma(Iγ-Sγ), Ialpha-Salpha(Iα-Sα), 및 Iepsilon-Sepsilon(Iε-Sε) 유제류 클래스 전환 조절 요소로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 인간 인공 염색체 벡터.
- 제12항에 있어서, 상기 유제류 클래스 전환 조절 요소가 Iγ-Sγ 클래스 전환 조절 요소를 포함하는, 인간 인공 염색체 벡터.
- 제13항에 있어서, 상기 Iγ-Sγ 클래스 전환 조절 요소가 Iγ1-Sγ1 클래스 전환 조절 요소를 포함하는, 인간 인공 염색체 벡터.
- 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 인간 항체 중쇄들을 인코딩하는 상기 유전자들의 각각의 클래스 전환 조절 요소가 유제류 클래스 전환 조절 요소로 대체된, 인간 인공 염색체 벡터.
- 제1항에 있어서, 상기 유제류 클래스 전환 조절 요소가 소 클래스 전환 조절 요소인, 인간 인공 염색체 벡터.
- 제1항에 있어서, 상기 인간 인공 염색체 벡터가 VpreB1, VpreB3 및 λ5 인간 항체 대리 경쇄들로 이루어진 군에서 선택되는 인간 항체 대리 경쇄를 인코딩하는 하나 이상의 유전자들을 포함하는, 인간 인공 염색체 벡터.
- 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 인간 항체 중쇄들을 인코딩하는 하나 이상의 유전자들에 작동가능하게 연결된 유제류 인핸서를 추가로 포함하는, 인간 인공 염색체 벡터.
- 제18항에 있어서, 상기 인핸서가 3'Eα 인핸서를 포함하는, 인간 인공 염색체 벡터.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 인간 인공 염색체 벡터를 포함하는, 유전자삽입 유제류.
- 제20항에 있어서, 상기 유전자삽입 유제류가 유전자삽입 소인, 유접자 삽입 유제류.
- (a) 하나 이상의 인간 항체 중쇄들로, 여기서 항체 중쇄를 인코딩하는 각각의 유전자는 클래스 전환 조절 요소에 작동가능하게 연결되고;
(b) 하나 이상의 인간 항체 경쇄들; 및
(c) 하나 이상의 인간 항체 대리 경쇄들, 및 유제류-인간 키메라 IgM (μ)중쇄 불변 영역을 인코딩하는, 그의 게놈 내에 도입된 유전자들을 포함하는 유전자삽입 유제류로,
상기 하나 이상의 인간 항체 중쇄들을 인코딩하는 상기 유전자들의 적어도 하나의 클래스 전환 조절 요소가 유제류 클래스 전환 조절 요소로 대체된, 유전자삽입 유제류. - 제22항에 있어서, 상기 하나 이상의 인간 항체 중쇄들이 인간 IgG 항체 중쇄를 포함하는, 유전자삽입 유제류.
- 제23항에 있어서, 상기 인간 IgG 항체 중쇄가 IgG1 항체 중쇄를 포함하는, 유전자삽입 유제류.
- 제22항에 있어서, 상기 하나 이상의 인간 항체 중쇄들이 인간 IgA 항체 중쇄를 포함하는, 유전자삽입 유제류.
- 제22항에 있어서, 상기 하나 이상의 인간 항체 중쇄들이 인간 IgM 항체 중쇄를 포함하는, 유전자삽입 유제류.
- 제22항에 있어서, 상기 하나 이상의 인간 항체 중쇄들이 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, IgE 및 IgD 인간 항체 중쇄들을 포함하는, 유전자삽입 유제류.
- 제22항에 있어서, 상기 유제류-인간 키메라 IgM (μ) 중쇄 불변 영역은 (CH) 도메인들인 CH1, CH2, CH3 및 CH4와, 막통과 도메인들(TM)인 TM1 및 TM2를 인코딩하며, 상기 인코딩된 인간 CH4, TM1 및 TM2 도메인들은 유제류 IgM 중쇄 불변 영역 유전자의 인코딩된 CH4, TM1 및 TM2 도메인들로 전부 치환된, 유전자삽입 유제류.
- 제28항에 있어서, 상기 유제류 IgM 중쇄 불변 영역이 소 IgM 중쇄 불변 영역인, 유전자삽입 유제류.
- 제22항에 있어서, 상기 하나 이상의 인간 항체 중쇄들이 인간 IgG 항체 중쇄를 포함하고, 상기 인간 IgG 항체 중쇄 불변 영역의 막통과 도메인 및 세포내 도메인이 유제류 IgG 항체 중쇄 불변 영역의 막통과 도메인 및 세포내 도메인으로 대체된, 유전자삽입 유제류.
- 제30항에 있어서, 상기 인간 IgG 항체 중쇄가 인간 IgG1 항체 중쇄를 포함하는, 유전자삽입 유제류.
- 제30항에 있어서, 상기 유제류 IgG 항체 중쇄 불변 영역이 소 IgG 항체 중쇄 불변 영역을 포함하는, 유전자삽입 유제류.
- 제22항에 있어서, 상기 유제류 클래스 전환 조절 요소가 Iγ-Sγ 클래스 전환 조절 요소를 포함하는, 유전자삽입 유제류.
- 제33항에 있어서, 상기 Iγ-Sγ 클래스 전환 조절 요소가 Iγ1-Sγ1을 포함하는, 유전자삽입 유제류.
- 제22항에 있어서, 상기 하나 이상의 인간 항체 중쇄들을 인코딩하는 상기 유전자들의 각각의 클래스 전환 조절 요소가 유제류 클래스 전환 조절 요소로 대체된, 유전자삽입 유제류.
- 제22항에 있어서, 상기 유제류 클래스 전환 조절 요소가 소 클래스 전환 조절 요소인, 유전자삽입 유제류.
- 제22항에 있어서, 상기 하나 이상의 인간 항체 대리 경쇄들이 VpreB1, VpreB3 및 λ5 인간 항체 대리 경쇄들로 이루어진 군에서 선택된, 유전자삽입 유제류.
- 제22항에 있어서, 상기 하나 이상의 인간 항체 중쇄들을 인코딩하는 하나 이상의 유전자들에 작동가능하게 연결된 유제류 인핸서를 그의 게놈 내에 통합하는 것을 추가로 포함하는, 유전자삽입 유제류.
- 제38항에 있어서, 상기 인핸서가 3'Eα 인핸서를 포함하는, 유전자삽입 유제류.
- (a) 제22항 내지 제39항 중 어느 한 항의 유전자삽입 유제류에 표적 항원을 투여하여 상기 유제류의 혈청 또는 혈장 중 상기 표적 항원에 특이적인 인간 항체를 생성 및 축적하고,
(b) 상기 유제류의 혈청 또는 혈장에서 상기 표적 항원에 특이적인 상기 인간 항체를 회수하는 것을 포함하는, 인간 항체의 제조 방법. - 제40항에 있어서, 상기 회수가
(i) 상기 유전자삽입 유제류에서 림프구들을 단리하고,
(ii) 상기 림프구들에서 인간 모노클로날 항체 생산 하이브리도마를 생성하고,
(iii) 상기 하이브리도마에서 상기 표적 항원에 특이적인 인간 모노클로날 항체를 회수하는 것을 포함하는, 방법. - 제41항에 있어서, 상기 유전자삽입 유제류로부터의 상기 림프구들이 상기 유전자삽입 유제류의 림프절들에서 단리된, 방법.
- 제40항에 있어서, 상기 유전자삽입 유제류가 상기 표적 항원으로 과면역화된, 방법.
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