KR20220129023A - C-p 결합의 모듈식 거울상이성질체발산 합성을 위한 시약 및 그의 용도 - Google Patents

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나탈리아 엠. 파디알
빈 젱
줄리엔 씨. 반토로트
마이클 에이. 슈미트
마틴 디. 이스트게이트
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Abstract

본 개시내용은 키랄 P(V)-기반 시약, 및 키랄 포스핀, 포스핀 옥시드 및 특정 올리고뉴클레오티드의 모듈, 확장가능한 및 입체특이적 합성을 위한 그의 용도를 기재한다.

Description

C-P 결합의 모듈식 거울상이성질체발산 합성을 위한 시약 및 그의 용도
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 1월 16일에 출원된 미국 가출원 번호 62/962,066을 우선권 주장한다.
P-중심 입체화학의 제어는 다양한 분야에서 그 자체로 나타나는 자주 직면하는 도전과제이다. 문헌 [Corbridge, D. E. C. Phosphorus: Chemistry, Biochemistry and Technology, 6th ed.; Taylor & Francis, 2013]을 참조한다. 한 최근의 예는 포스포로티오에이트 연결에서 P-입체생성 중심의 정밀한 제어가 효능 및 물리적 특성에 영향을 미칠 수 있는 안티센스 올리고뉴클레오티드 (ASO) 치료제의 출현으로부터 유래한다. 문헌 [Bohr, H. G.; et al., "Electronic Structures of LNA Phosphorothioate Oligonucleotides." Mol. Ther. Nucleic Acids 2017, 8, 428-441]을 참조하고; 또한 문헌 [Iwamoto, N.; "Control of Phosphorothioate Stereochemistry Substantially Increases the Efficacy of Antisense Oligonucleotides." Nat. Biotechnol. 2017, 35 (9), 845-851]을 참조한다. 미국 특허 출원 공개 2019/0322694는 저렴한 리모넨 스캐폴드 상에 구축된 P(V)-기반 시약 (인-황 혼입 또는 줄여서 ψ)을 사용하여 이러한 시스템의 입체화학적 결과를 정밀하게 제어하는 방법을 기재하였다. 이러한 접근법의 이점은, 전형적 포스포르아미다이트 P(III)-기반 시약과 달리, ψ-가능 ASO 합성이 산화환원-경제적이고 공기 및 수분 내성 빌딩 블록을 수반한다는 것이다.
점점 주목받고 있는 또 다른 P-기반 키랄 연결은 메틸-포스포네이트 올리고뉴클레오티드 또는 MPO에서 발견된다. 문헌 [Pritchard, C. E.; et al., "Methylphosphonate mapping of phosphate contacts critical for RNA recognition by the human immunodeficiency virus tat and rev proteins," Nucleic Acids Res. 1994, 22 (13), 2592-2600]을 참조하고; 또한 문헌 [Koch, M.; et al., Role of a ribosomal RNA phosphate oxygen during the EF-G-triggered GTP hydrolysis, Proc. Natl. Acad. Sci. 2015, 112 (20), E2561; Hamma, T.; et al., "Interactions of Hairpin Oligo-2'-O-Methylribonucleotides Containing Methylphosphonate Linkages with HIV TAR RNA," Antisense and Nucleic Acid Drug Dev. 2003, 13 (1), 19-30]을 참조한다. 이러한 구조는 포스포디에스테라제 분해에 고도로 저항성이기 때문에 우수한 안정성을 가질 것으로 예상된다. 문헌 [Agrawal, S.; et al., "Oligodeoxynucleoside Methylphosphonates: Synthesis and Enzymic Degradation," Tetrahedron Lett. 1987, 28 (31), 3539-3542; Reynolds, M. A.; et al., "Synthesis and Thermodynamics of Oligonucleotides Containing Chirally Pure R P Methylphosphonate Linkages," Nucleic Acids Res. 1996, 24 (22), 4584-4591]을 참조한다. 비가교 산소 원자의 부재는 백본을 전하-중성으로 만들고, H-결합을 불가능하게 한다. 이는 DNA-RNA 듀플렉스를 형성할 때 안정화 또는 탈안정화 효과를 유도할 수 있다. 포스포로티오에이트-기반 ASO와 같이, MPO는 인에서 키랄성을 도입하고, 이에 따라 SP 및 RP 이성질체는 상이한 결합 친화도 및 생물학적 활성을 갖는다. 실제로, 최초의 ASO 유사체 중 하나는 MPO 연결을 사용하였다. 현재, MPO-기반 빌딩 블록의 제조는 부분입체이성질체의 지루한 분리를 필요로 하는 P(III)-기반 전략에 통합된다. 문헌 [Miller, P. S.; et al., Nonionic nucleic acid analogs. Synthesis and characterization of dideoxyribonucleoside methylphosphonates. Biochemistry 1979, 18 (23), 5134-5143; Engels, J.; et al., Eine neue Synthese von Nukleosidmethylphosphonaten. Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 1982, 21 (S12), 2010-2015; Lebedev, A. V.; et al., "A new DMAP-catalyzed phosphonamidite coupling reaction for synthesis of oligonucleotide methylphosphonate derivatives," Tetrahedron Lett. 1990, 31 (6), 851-854; Helinski, J.; et al., "N,N-diisopropyl-O-P-nitrophenyl-P-methylphosphonoamidite: Novel Difunctional PIII Reagent in Oligonucleoside Methylphosphonate Synthesis Containing 4-Nitrophenoxy Group," Tetrahedron Lett. 1991, 32 (37), 4981-4984]을 참조한다. 이들 한계는 현대 치료 용도를 위한 이러한 연결의 광범위한 탐구를 확실히 방해하였다.
또한, 인에서 키랄인 입체생성 P-기반 시스템은 공지된 가장 중요한 리간드 중 일부를 대표한다. 문헌 [Vineyard, B. D.; et al., Asymmetric Hydrogenation: Rhodium Chiral Bisphosphine Catalyst, J. Am. Chem. Soc. 1977, 99 (18), 5946-5952]을 참조하고; 또한 문헌 [Knowles, W. S., "Asymmetric Hydrogenations (Nobel Lecture 2001)," Adv. Synth. Catal. 2003, 345 (1-2), 3-13]을 참조한다. 예를 들어, DIPAMP는 비대칭 수소화에 사용되는 최초의 키랄 포스핀 중 하나였으며, 이는 전설적인 L-도파 방법에서 중심 부분으로 작용한다. 그 이후로, 거의 완벽한 제어 하에 새로운 입체생성 탄소 중심을 설치하는 듀안포스(DuanPhos) 및 BIBOP와 같은 유용한 다수의 리간드 스캐폴드가 출현하였다. 이들의 큰 유용성에도 불구하고, P-키랄 포스핀의 간단한 모듈 합성은 미충족 도전과제로 남아있다.
따라서, 올리고뉴클레오티드 화학 및 비대칭 합성을 포함한 적용분야에서 P-기반 입체화학을 제어하기 위한 효율적이고 간단한 접근법에 대한 필요가 존재한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다:
Figure pct00001
여기서, R1, R4, R5, R7, 및 n은 하기 정의된다.
한 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (Ia)의 화합물, 그의 염, 그의 거울상이성질체 또는 그의 조합물에 관한 것이다:
Figure pct00002
한 측면에서, 본 개시내용은
탄소음이온 시약을 하기 화학식 (Ia)의 화합물, 그의 염, 그의 거울상이성질체 또는 그의 조합물과 반응시켜:
Figure pct00003
(여기서, R1은 하기 정의됨);
티오포스핀산을 형성하는 것
을 포함하는, 티오포스핀산을 제조하는 방법에 관한 것이다.
한 측면에서, 상기 방법에서 형성된 티오포스핀산은 하기 화학식 (II)에 의해 나타내어진다:
Figure pct00004
여기서, R1 및 R2는 하기 정의된다.
한 측면에서, 방법은 티오포스핀산을 알킬화 시약과 반응시켜 티오포스핀산 에스테르를 형성하는 것을 추가로 포함한다.
한 측면에서, 상기 방법에서 형성된 티오포스핀산 에스테르는 하기 화학식 (III)에 의해 나타내어진다:
Figure pct00005
여기서, R1, R2, 및 R'은 하기 정의된다.
한 측면에서, 방법은 티오포스핀산 에스테르를 알콕시드 작용제와 반응시켜 오르가노포스피네이트를 형성하는 것을 추가로 포함한다.
한 측면에서, 상기 방법에서 형성된 오르가노포스피네이트는 하기 화학식 (IV)에 의해 나타내어진다:
Figure pct00006
여기서, R1, R2, 및 R'은 하기 정의된다.
한 측면에서, 방법은 오르가노포스피네이트를 탄소음이온 시약과 반응시켜 포스핀 옥시드를 형성하는 것을 추가로 포함한다.
한 측면에서, 상기 방법에서 형성된 포스핀 옥시드는 하기 화학식 (V)에 의해 나타내어진다:
Figure pct00007
여기서, R1, R2, 및 R3은 하기 정의된다.
한 측면에서, 방법은 포스핀 옥시드를 환원제와 반응시켜 포스핀을 형성하는 것을 추가로 포함한다.
한 측면에서, 상기 방법에서 형성된 포스핀은 하기 화학식 (VI)에 의해 나타내어진다:
Figure pct00008
여기서, R1, R2, 및 R3은 하기 정의된다.
한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 거울상이성질체를 뉴클레오시드와 반응시키는 것을 포함하는, 뉴클레오시드-로딩된 유기인 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
한 측면에서, 상기 방법에서 형성된 뉴클레오시드-로딩된 유기인 화합물은 하기 화학식 (VII) 또는 (VIIa) 또는 그의 부분입체이성질체에 의해 나타내어진다:
Figure pct00009
여기서, R1, R', 또는 Nu1은 하기 정의된다.
한 측면에서, 방법은 뉴클레오시드-로딩된 유기인 화합물을 제2 뉴클레오시드와 반응시켜 디뉴클레오티드를 형성하는 것을 추가로 포함한다.
한 측면에서, 상기 방법에서 형성된 디뉴클레오티드는 하기 화학식 (VIII) 또는 (VIIIa)로 나타내어진다:
Figure pct00010
여기서, R1, Nu1, 또는 Nu2는 하기 정의된다.
한 측면에서, 방법은
a) 디뉴클레오티드를 화학식 (Ia)의 화합물과 반응시켜 로딩된 디뉴클레오티드를 형성하는 단계;
b) 단계 (a)에서 형성된 로딩된 디뉴클레오티드를 제3 뉴클레오시드와 반응시켜 트리뉴클레오티드를 형성하는 단계;
c) 단계 (a) 및 (b)를 1회 이상 반복하여 목적하는 수의 뉴클레오티드를 갖는 올리고뉴클레오티드를 형성하는 단계
를 추가로 포함한다.
한 측면에서, 방법은
a) 디뉴클레오티드를 하기 화학식 C의 화합물 또는 그의 거울상이성질체와 반응시켜 로딩된 키메라 디뉴클레오티드를 형성하는 단계:
Figure pct00011
; 및
b) 단계 (a)에서 형성된 로딩된 키메라 디뉴클레오시드를 제3 뉴클레오시드와 반응시켜, 포스포네이트 연결 및 포스포로티오에이트 연결을 보유하는 키메라 트리뉴클레오티드를 형성하는 단계
를 추가로 포함한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (IIIa)의 화합물 또는 그의 거울상이성질체에 관한 것이다:
Figure pct00012
여기서, R1 및 R2는 하기 정의된다.
한 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (IVa)의 화합물 또는 그의 거울상이성질체에 관한 것이다:
Figure pct00013
여기서, R1 및 R2는 하기 정의된다.
한 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (VII)의 화합물 또는 그의 거울상이성질체에 관한 것이다:
Figure pct00014
여기서, R1, R', 및 Nu1은 하기 정의된다.
한 측면에서, 본 개시내용은
탄소음이온 시약을 하기 화학식 A의 화합물 또는 그의 거울상이성질체와 반응시켜:
Figure pct00015
,
화학식 (Ia)의 화합물을 형성하는 것
을 포함하는 하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 거울상이성질체를 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00016
여기서, R1은 하기 정의된다.
본 개시내용의 시약
본 개시내용의 시약 및 화합물은 C-P 결합의 모듈식 거울상이성질체발산(enantiodivergent) 합성을 위한 P(V) 기반 화합물이다.
a. 포스포노디티오에이트 시약
한 측면에서, 포스포노디티오에이트 시약은 하기 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 염이다:
Figure pct00017
여기서:
R1은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 또는 C-부착 헤테로아릴이고, 여기서 R1은 1개 이상의 동일하거나 상이한 Ra 기로 임의로 치환되고;
Ra는 중수소, CD3, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, CF3, C1-6 알콕시, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴 또는 C-부착 헤테로아릴이고;
R4는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐이고;
R5는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐이고;
R7은 수소를 치환하는 치환기이며, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, 또는 C6-10 아릴 중 하나이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다.
한 측면에서, 포스포노디티오에이트 시약은 하기 화학식 (Ia)의 화합물, 그의 염, 그의 거울상이성질체, 또는 그의 조합물이다:
Figure pct00018
여기서, R1은 상기 정의되어 있다.
한 측면에서, R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00019
여기서,
Figure pct00020
은 R1과 화학식 (I)의 인 사이의 결합이다.
한 측면에서, R1은 -CH3이다. 또 다른 측면에서, R1은 페닐이다.
한 측면에서, 포스포노디티오에이트 시약은 표 1에 열거된 화합물 중 임의의 1종 이상이다.
표 1
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
한 측면에서, 본 개시내용의 포스포노디티오에이트 시약은 적어도 50% (즉, 적어도 75%의 하나의 거울상이성질체 및 최대 25%의 다른 거울상이성질체), 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 광학 순도 또는 거울상이성질체 과잉률 (관련 기술분야의 표준 방법에 의해 결정됨)을 갖는다.
b. 티오포스핀산 에스테르 시약
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (IIIa) 또는 그의 거울상이성질체로 나타내어진 티오포스핀산 에스테르 시약을 제공한다:
Figure pct00024
여기서,
각각의 R1 및 R2는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 또는 C-부착 헤테로아릴이고;
여기서 각각의 R1 및 R2는 1개 이상의 동일하거나 상이한 Ra 기로 임의로 치환되고;
Ra는 중수소, CD3, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, CF3, C1-6 알콕시, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴 또는 C-부착 헤테로아릴이다.
한 측면에서, 티오포스핀산 에스테르 시약은 표 2에 열거된 화합물 중 임의의 1종 이상이다.
표 2
Figure pct00025
Figure pct00026
한 측면에서, 본 개시내용의 티오포스핀산 에스테르 시약은 적어도 50% (즉, 적어도 75%의 하나의 거울상이성질체 및 최대 25%의 다른 거울상이성질체), 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 광학 순도 또는 거울상이성질체 과잉률 (관련 기술분야의 표준 방법에 의해 결정됨)을 갖는다.
c. 오르가노포스피네이트 시약
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (IVa) 또는 그의 거울상이성질체에 의해 나타내어진 오르가노포스피네이트 시약을 제공한다:
Figure pct00027
여기서,
각각의 R1 및 R2는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 또는 C-부착 헤테로아릴이고;
여기서 각각의 R1 및 R2는 1개 이상의 동일하거나 상이한 Ra 기로 임의로 치환되고;
Ra는 중수소, CD3, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, CF3, C1-6 알콕시, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴 또는 C-부착 헤테로아릴이다.
한 측면에서, 오르가노포스피네이트 시약은 표 3에 열거된 화합물 중 임의의 1종 이상이다.
표 3
Figure pct00028
한 측면에서, 본 개시내용의 오르가노포스피네이트 시약은 적어도 50% (즉, 적어도 75%의 하나의 거울상이성질체 및 최대 25%의 다른 거울상이성질체), 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 광학 순도 또는 거울상이성질체 과잉률 (관련 기술분야의 표준 방법에 의해 결정됨)을 갖는다.
d. 뉴클레오시드-로딩된 유기인 시약
한 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (VII) 또는 (VIIa) 또는 그의 부분입체이성질체에 의해 나타내어진 뉴클레오시드-로딩된 유기인 시약을 제공한다:
Figure pct00029
여기서, R1은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐이고;
R'은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐이고;
Nu1은 뉴클레오시드이고,
여기서 Nu1은 서로 독립적으로 1개 이상의 동일하거나 상이한 변형 또는 1개 이상의 동일하거나 상이한 보호기를 임의로 포함한다.
한 측면에서, 각각의 R1 및 R'은 -CH3이다.
한 측면에서, Nu1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오시드이다:
Figure pct00030
여기서,
T는
Figure pct00031
이고;
ABz는
Figure pct00032
이고;
GiBu는
Figure pct00033
이고;
CBz는
Figure pct00034
이다.
한 측면에서, 뉴클레오시드-로딩된 유기인 시약은 표 4에 열거된 화합물 중 임의의 1종 이상이다.
표 4
Figure pct00035
한 측면에서, 본 개시내용의 뉴클레오시드-로딩된 유기인 시약은 적어도 5:1, 적어도 10:1, 적어도 15:1, 적어도 20:1, 적어도 25:1, 적어도 30:1, 적어도 35:1, 적어도 40:1, 적어도 45:1, 적어도 50:1, 적어도 55:1, 적어도 60:1, 적어도 65:1, 적어도 70:1, 적어도 75:1, 적어도 80:1, 적어도 85:1, 적어도 90:1, 적어도 95:1, 또는 적어도 99:1의 부분입체이성질체 비 (관련 기술분야의 표준 방법에 의해 결정된 바와 같은 "d.r.")를 갖는다.
한 측면에서, 뉴클레오시드는 리보뉴클레오시드이다. 또 다른 측면에서, 뉴클레오시드는 데옥시리보뉴클레오시드이다.
뉴클레오시드는 자연 발생 뉴클레오시드, 또는 비-자연 발생 뉴클레오시드 유사체일 수 있다. 본원에 사용된 "뉴클레오시드 유사체"는 당 및/또는 염기 모이어티에서의 변형에 의한 천연 뉴클레오시드, 예컨대 DNA 또는 RNA 뉴클레오시드의 변이체이다. 유사체는 원칙적으로 올리고뉴클레오티드와 관련하여 천연 뉴클레오시드에 대해 단지 "침묵" 또는 "등가"일 수 있으며, 이는 올리고뉴클레오티드가 작동하는 방식에 대해 기능적 효과를 갖지 않는다. 그럼에도 불구하고, 이러한 "등가" 유사체는, 예를 들어 제조가 보다 용이하거나 저렴하거나, 또는 저장 또는 제조 조건에 대해 보다 안정하거나, 또는 태그 또는 표지를 나타내는 경우에 유용할 수 있다. 그러나, 일부 측면에서, 유사체는 예를 들어 표적에 대한 증가된 결합 친화도 및/또는 세포내 뉴클레아제에 대한 증가된 저항성 및/또는 세포 내로의 증가된 수송 용이성을 생성함으로써 올리고뉴클레오티드가 기능하는 방식에 대해 기능적 효과를 가질 것이다.
본원에 사용된 유용한 뉴클레오시드는 또한 변형된 당을 포함할 수 있다. 2'-당 변형은 플루오로, O-알킬, O-알킬아미노, O-알킬알콕시, 보호된 O-알킬아미노, O-알킬아미노알킬, O-알킬 이미다졸, 및 화학식 (O-알킬)m (여기서, m은 1 내지 약 10임)의 폴리에테르를 포함한다. 이들 폴리에테르 중 바람직한 것은 선형 및 시클릭 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 및 PEG-함유 기, 예컨대 크라운 에테르 및 문헌 [Ouchi et al., Drug Design and Discovery 1992, 9, 93; Ravasio et al., J. Org. Chem. 1991, 56, 4329; and Delgardo et al., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 1992, 9, 249] (이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 것들이다. 당 변형을 구현하는 추가의 뉴클레오시드는 문헌 [Cook, Anti-Cancer Drug Design, 1991, 6, 585-607] 및 미국 공개 번호 2016/237427 (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시되어 있다. 플루오로, O-알킬, O-알킬아미노, O-알킬 이미다졸, O-알킬아미노알킬 및 알킬 아미노 치환은 미국 특허 번호 6,166,197 (발명의 명칭: "2' 및 5' 치환을 갖는 피리미딘 뉴클레오티드(들)를 갖는 올리고머 화합물", 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있다.
2'-당 변형을 갖는 추가의 유용한 뉴클레오시드는 2'-SR 및 2'-NR2 기를 포함하며, 여기서 각각의 R은 독립적으로 수소, 보호기 또는 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐이다. 2'-SR 뉴클레오시드는 미국 특허 번호 5,670,633 (1997년 9월 23일에 허여됨, 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시되어 있다.
유용한 뉴클레오시드는 또한 셀레늄 (Se)으로 유도체화된 뉴클레오시드를 포함한다. Se-유도체화된 뉴클레오시드의 예는 당의 위치 2', 및/또는 5'에서의 O-원자가 Se로 대체된 뉴클레오시드를 포함한다. 다른 예는 푸라노스 고리, 핵염기 및 비-가교 포스페이트에서 Se로의 산소 대체를 포함한다. 이러한 핵산은, 예를 들어 문헌 [Pallan et al., Nat. Protoc., 2(3):647-51 (2007), and Nat. Protoc., 2(3);640-646 (2007)] (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있다.
적합한 뉴클레오시드의 다른 예는 붕소 함유 뉴클레오시드, 예컨대 문헌 [Schinazi et al., Nucleosides and Nucleotides, 17(635-647 (1998); Biochem., 35(18):5741-5746 (1996); J. Org. Chem., 79(8):3465-3472 (2014)] (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것들이다.
추가의 유용한 뉴클레오시드 유사체는 잠금 핵산 (LNA); 2'-O-알킬-RNA; 2'-아미노-DNA; 2'-플루오로-DNA; 아라비노 핵산 (ANA); 2'-플루오로-ANA, 헥시톨 핵산 (HNA), 삽입 핵산 (INA), 구속성 에틸 뉴클레오시드 (cEt), 2'-O-메틸 핵산 (2'-OMe), 2'-O-메톡시에틸 핵산 (2'-MOE), 또는 그의 임의의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"헥시톨 핵산" 또는 "HNA"는 2-[S]-위치에 위치한 핵염기를 갖는 인산화 2,3-디데옥시-D-아라비노-헥시톨 단위로 구성된다.
"cEt" 또는 "구속성 에틸"은 4'-탄소 및 2'-탄소를 연결하는 가교를 포함하는 당 모이어티를 갖는 비시클릭 뉴클레오시드를 의미하며, 여기서 가교는 화학식: 4'-CH(CH3)-0-2'를 갖는다.
"2'-O-메톡시에틸" (또한 2'-MOE 및 2'-O(CH2)2-OCH3 및 MOE)은 푸라노실 고리의 2' 위치에서의 O-메톡시-에틸 변형을 지칭한다. 2'-O-메톡시에틸 변형된 당은 변형된 당이다.
"2'-F"는 플루오로 기를 포함하는 푸라노실 당 고리의 2' 위치의 변형을 지칭한다.
본원에 사용된 "2'-OMe" 또는 "2'-OCH3" 또는 "2'-O-메틸"은 각각 -OCH3 기를 포함하는 푸라노실 당 고리의 2' 위치에서의 변형을 지칭한다.
적합한 뉴클레오티드 유사체의 예는 WO2007/031091에 의해 제공되며, 이는 그 전문이 참조로 포함되거나 또는 그 안에 참조된다.
올리고머, 예컨대 LNA 또는 2'-치환된 당에서의 친화도-증진 뉴클레오티드 유사체의 혼입은 특이적 결합 올리고머의 크기를 감소시킬 수 있고, 또한 비-특이적 또는 이상 결합이 일어나기 전에 올리고머의 크기에 대한 상한을 감소시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 뉴클레오시드는 비시클릭 당을 포함하는 뉴클레오시드 유사체이다. 비시클릭 당의 비제한적 예는 cEt, 2',4'-구속성 2'-O-메톡시에틸 (cMOE), LNA, α-LNA, β-LNA, 2'-O,4'-C-에틸렌-가교된 핵산 (ENA), 아미노-LNA, 옥시-LNA 또는 티오-LNA를 포함한다.
용어 "LNA"는 "잠금 핵산"으로 공지된 비시클릭 뉴클레오시드 유사체를 지칭한다. 이는 LNA 단량체를 지칭할 수 있거나, 또는 "LNA 올리고뉴클레오티드"와 관련하여 사용되는 경우, LNA는 1개 이상의 이러한 비시클릭 뉴클레오티드 유사체를 함유하는 올리고뉴클레오티드를 지칭한다. LNA 뉴클레오시드는 리보스 당 고리의 C2'와 C4' 사이의 링커 기 (예컨대, 가교)의 존재를 특징으로 한다. 이 가교는 -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, -CH2-N(CH3)-, -CH2-CH2-O-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-CH2-S-, -CH2-CH2-NH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-CH(CH3)-, -CH=CH-CH2-, -CH2-O-CH2-O-, -CH2-NH-O-, -CH2-N(CH3)-O-, -CH2-O-CH2-, -CH(CH3)-O-, 및 -CH(CH2-O-CH3)-O-, 및/또는 -CH2-CH2-, 및 -CH=CH-로부터 선택되는 비라디칼 (2가 기)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 모든 키랄 중심에 대해, 비대칭 기는 R 또는 S 배향으로 발견될 수 있다.
일부 실시양태에서, 비라디칼은 -C(RaRb)-O-C(RcRd)-O-일 수 있고, 여기서 Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 치환된 C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 또는 치환된 C2-6 알키닐, C1-6 알콕실, 치환된 C1-6 알콕실, 아실, 치환된 아실, C1-6아미노알킬 또는 치환된 C1-6아미노알킬, 예컨대 수소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
적합한 비시클릭 뉴클레오시드는 WO 2007/134181, WO2008/154401, WO2008/150729, WO2009/067647 (알파-L-비시클릭 핵산 유사체) 및 WO2009006478A에 개시되어 있으며, 이들 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
추가의 비시클릭 뉴클레오시드 유사체 및 안티센스 올리고뉴클레오티드에서의 그의 용도는 WO2011/115818, WO2011/085102, WO2011/017521, WO2009/100320, WO2010/036698, WO2009/124295 및 WO2009/006478에 개시되어 있으며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
용어 "티오-LNA"는 하기 화학식 III에서의 Y가 S 또는 -CH2-S-로부터 선택되는 잠금 뉴클레오시드를 포함한다. 티오-LNA는 베타-D 및 알파-L-배위 둘 다로 존재할 수 있다.
용어 "아미노-LNA"는 하기 화학식 III에서의 Y가 -N(H)-, N(R)-, CH2-N(H)-, 및 -CH2-N(R)- (여기서, R은 수소 및 C1-4-알킬로부터 선택됨)로부터 선택되는 잠금 뉴클레오시드를 포함한다. 아미노-LNA는 베타-D 및 알파-L-배위 둘 다로 존재할 수 있다.
용어 "옥시-LNA"는 하기 화학식 III에서의 Y가 -O-를 나타내는 잠금 뉴클레오시드를 포함한다. Oxy-LNA는 베타-D 및 알파-L-배위 둘 다로 존재할 수 있다.
용어 "ENA"는 하기 화학식 III에서의 Y가 -CH2-O- (여기서, -CH2-O-의 산소 원자는 염기 B에 대해 2'-위치에 부착됨)인 잠금 뉴클레오시드를 포함한다. Re는 수소 또는 메틸이다.
일부 예시적인 실시양태에서, LNA는 베타-D-옥시-LNA, 알파-L-옥시-LNA, 베타-D-아미노-LNA 및 베타-D-티오-LNA로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 뉴클레오시드 유사체는 예를 들어 2'-O-알킬-RNA 단위, 2'-아미노-DNA 단위, 2'-플루오로-DNA 단위, LNA 단위, 아라비노 핵산 (ANA) 단위, 2'-플루오로-ANA 단위, HNA 단위, INA (삽입 핵산 - 문헌 [Christensen, 2002. Nucl. Acids. Res. 2002 30: 4918-4925], 본원에 참조로 포함됨) 단위 및 2'-MOE 단위일 수 있다.
용어 "핵염기"는 뉴클레오티드의 염기 모이어티를 지칭하고, 자연 발생뿐만 아니라 비-자연 발생 변이체 둘 다를 포괄한다. 따라서, "핵염기"는 공지된 퓨린 및 피리미딘 헤테로사이클뿐만 아니라 그의 헤테로시클릭 유사체 및 호변이성질체를 포괄한다.
전형적인 핵염기는 아데닌, 구아닌, 시토신, 티미딘, 우라실, 크산틴, 하이포크산틴, 5-메틸시토신, 이소시토신, 슈도이소시토신, 5-브로모우라실, 5-프로피닐우라실, 6-아미노퓨린, 2-아미노퓨린, 이노신, 디아미노퓨린, 및 2-클로로-6-아미노퓨린을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 뉴클레오시드는 자연 발생 핵염기, 예컨대 아데닌, 구아닌, 시토신, 우리딘, 티민, 5-메틸 시토신 등을 포함한다. 다른 실시양태에서, 뉴클레오시드는 다른 천연 핵염기, 및 또한 변형된 핵염기, 예컨대 크산틴, 하이포크산틴, 2-아미노아데닌, 아데닌 및 구아닌의 6-메틸 및 다른 알킬 유도체, 아데닌 및 구아닌의 2-프로필 및 다른 알킬 유도체, 5-할로 우라실 및 시토신, 6-아조 우라실, 시토신 및 티민, 5-우라실 (슈도 우라실), 4-티오우라실, 8-할로, 옥사, 아미노, 티올, 티오알킬, 히드록실 및 다른 8-치환된 아데닌 및 구아닌, 5-트리플루오로메틸 및 다른 5-치환된 우라실 및 시토신, 7-메틸구아닌을 포함한다. 추가의 자연 및 비-자연 발생 핵염기는 미국 특허 번호 3,687,808 (Merigan et al.); 문헌 [Sanghvi, in Antisense Research and Application, Chapter 15, S. T. Crooke and B. Lebleu, Eds., CRC Press, 1993]; [Englisch et al., Angewandte Chemie, International Edition, 1991, 30, 613-722 (particularly, pages 622 and 623)]; [Concise Encyclopedia of Polymer Science and Engineering, J. I. Kroschwitz, Ed., John Wiley & Sons, 1990, pages 858-859]; [Zhang, et al., Nature, 2017, 551, 644-647 (hydrophobic bases)]; [Feldman and Romesberg, Acc. Chem. Res. 2018, 51, 394-403]; 및 [Cook, Anti-Cancer Drug Design, 1991, 6, 585-607] (이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 것들을 포함한다.
본원에 기재된 뉴클레오시드 및 핵염기의 변형의 다른 예는 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 2-메틸티오-N6-(시스-히드록시이소펜테닐)아데노신; 2-메틸티오-N6-메틸아데노신; 2-메틸티오-N6-트레오닐 카르바모일아데노신; N6-글리시닐카르바모일아데노신; N6-이소펜테닐아데노신; N6-메틸아데노신; N6-트레오닐카르바모일아데노신; 1,2'-O-디메틸아데노신; 1-메틸아데노신; 2'-O-메틸아데노신; 2'-O-리보실아데노신 (포스페이트); 2-메틸아데노신; 2-메틸티오-N6이소펜테닐아데노신; 2-메틸티오-N6-히드록시노르발릴 카르바모일아데노신; 2'-O-메틸아데노신; 2'-O-리보실아데노신 (포스페이트); 이소펜테닐아데노신; N6-(시스-히드록시이소펜테닐)아데노신; N6,2'-O-디메틸아데노신; N6,2'-O-디메틸아데노신; N6,N6,2'-O-트리메틸아데노신; N6,N6-디메틸아데노신; N6-아세틸아데노신; N6-히드록시노르발릴카르바모일아데노신; N6-메틸-N6-트레오닐카르바모일아데노신; 2-메틸티오-N6-이소펜테닐아데노신; 7-데아자-아데노신; N1-메틸-아데노신; N6, N6 (디메틸)아데닌; N6-시스-히드록시-이소펜테닐-아데노신; α-티오-아데노신; 2 (아미노)아데닌; 2 (아미노프로필)아데닌; 2 (메틸티오) N6 (이소펜테닐)아데닌; 2-(알킬)아데닌; 2-(아미노알킬)아데닌; 2-(아미노프로필)아데닌; 2-(할로)아데닌; 2-(프로필)아데닌; 2'-아미노-2'-데옥시-아데노신 트리포스페이트; 2'-아지도-2'-데옥시-아데노신 트리포스페이트; 2'-데옥시-2'-a-아미노아데노신 트리포스페이트; 2'-데옥시-2'-a-아지도아데노신 트리포스페이트; 6-(알킬)아데닌; 6-(메틸)아데닌; 7 (데아자)아데닌; 8 (알키닐)아데닌; 8-(알케닐)아데닌; 8-(알킬)아데닌; 8-(알키닐)아데닌; 8-(아미노)아데닌; 8-(할로)아데닌; 8-(히드록실)아데닌; 8-(티오알킬)아데닌; 8-(티올)아데닌; 8-아지도-아데노신; 아자 아데닌; 데아자 아데닌; N6 (메틸)아데닌; N6-(이소펜틸)아데닌; 7-데아자-8-아자-아데노신; 7-메틸아데닌; 1-데아자아데노신 트리포스페이트; 2'-플루오로-N6-Bz-데옥시아데노신 트리포스페이트; 2'-메톡시-2-아미노-아데노신 트리포스페이트; 2'O-메틸-N6-Bz-데옥시아데노신 트리포스페이트; 2'-a-에티닐아데노신 트리포스페이트; 2-아미노아데닌; 2-아미노아데노신 트리포스페이트; 2-아미노-아데노신 트리포스페이트; 2'-a-트리플루오로메틸아데노신 트리포스페이트; 2-아지도아데노신 트리포스페이트; 2'-b-에티닐아데노신 트리포스페이트; 2-브로모아데노신 트리포스페이트; 2'-b-트리플루오로메틸아데노신 트리포스페이트; 2-클로로아데노신 트리포스페이트; 2'-데옥시-2',2'-디플루오로아데노신 트리포스페이트; 2'-데옥시-2'-a-메르캅토아데노신 트리포스페이트; 2'-데옥시-2'-a-티오메톡시아데노신 트리포스페이트; 2'-데옥시-2'-b-아미노아데노신 트리포스페이트; 2'-데옥시-2'-b-아지도아데노신 트리포스페이트; 2'-데옥시-2'-b-브로모아데노신 트리포스페이트; 2'-데옥시-2'-b-클로로아데노신 트리포스페이트; 2'-데옥시-2'-b-플루오로아데노신 트리포스페이트; 2'-데옥시-2'-b-아이오도아데노신 트리포스페이트; 2'-데옥시-2'-b-메르캅토아데노신 트리포스페이트; 2'-데옥시-2'-b-티오메톡시아데노신 트리포스페이트; 2-플루오로아데노신 트리포스페이트; 2-아이오도아데노신 트리포스페이트; 2-메르캅토아데노신 트리포스페이트; 2-메톡시-아데닌; 2-메틸티오-아데닌; 2-트리플루오로메틸아데노신 트리포스페이트; 3-데아자-3-브로모아데노신 트리포스페이트; 3-데아자-3-클로로아데노신 트리포스페이트; 3-데아자-3-플루오로아데노신 트리포스페이트; 3-데아자-3-아이오도아데노신 트리포스페이트; 3-데아자아데노신 트리포스페이트; 4'-아지도아데노신 트리포스페이트; 4'-카르보시클릭 아데노신 트리포스페이트; 4'-에티닐아데노신 트리포스페이트; 5'-호모-아데노신 트리포스페이트; 8-아자-아데노신 트리포스페이트; 8-브로모-아데노신 트리포스페이트; 8-트리플루오로메틸아데노신 트리포스페이트; 9-데아자아데노신 트리포스페이트; 2-아미노퓨린; 7-데아자-2,6-디아미노퓨린; 7-데아자-8-아자-2,6-디아미노퓨린; 7-데아자-8-아자-2-아미노퓨린; 2,6-디아미노퓨린; 7-데아자-8-아자-아데닌, 7-데아자-2-아미노퓨린; 2-티오시티딘; 3-메틸시티딘; 5-포르밀시티딘; 5-히드록시메틸시티딘; 5-메틸시티딘; N4-아세틸시티딘; 2'-O-메틸시티딘; 5,2'-O-디메틸시티딘; 5-포르밀-2'-O-메틸시티딘; 리시딘; N4,2'-O-디메틸시티딘; N4-아세틸-2'-O-메틸시티딘; N4-메틸시티딘; N4,N4-디메틸-2'-OMe-시티딘 TP; 4-메틸시티딘; 5-아자-시티딘; 슈도-이소-시티딘; 피롤로-시티딘; α-티오-시티딘; 2-(티오)시토신; 2'-아미노-2'-데옥시-시티딘 트리포스페이트; 2'-아지도-2'-데옥시-시티딘 트리포스페이트; 2'-데옥시-2'-a-아미노시티딘 트리포스페이트; 2'-데옥시-2'-a-아지도시티딘 트리포스페이트; 3 (데아자) 5 (아자)시토신; 3 (메틸)시토신; 3-(알킬)시토신; 3-(데아자) 5 (아자)시토신; 3-(메틸)시티딘; 4,2'-O-디메틸시티딘; 5 (할로)시토신; 5 (메틸)시토신; 5 (프로피닐)시토신; 5 (트리플루오로메틸)시토신; 5-(알킬)시토신; 5-(알키닐)시토신; 5-(할로)시토신; 5-(프로피닐)시토신; 5-(트리플루오로메틸)시토신; 5-브로모-시티딘; 5-아이오도-시티딘; 5-프로피닐 시토신; 6-(아조)시토신; 6-아자-시티딘; 아자 시토신; 데아자 시토신; N4 (아세틸)시토신; 1-메틸-1-데아자-슈도이소시티딘; 1-메틸-슈도이소시티딘; 2-메톡시-5-메틸-시티딘; 2-메톡시-시티딘; 2-티오-5-메틸-시티딘; 4-메톡시-1-메틸-슈도이소시티딘; 4-메톡시-슈도이소시티딘; 4-티오-1-메틸-1-데아자-슈도이소시티딘; 4-티오-1-메틸-슈도이소시티딘; 4-티오-슈도이소시티딘; 5-아자-제불라린; 5-메틸-제불라린; 피롤로-슈도이소시티딘; 제불라린; (E)-5-(2-브로모-비닐)시티딘 트리포스페이트; 2,2'-안히드로-시티딘 트리포스페이트 히드로클로라이드; 2'플루오르-N4-Bz-시티딘 트리포스페이트; 2'플루오로-N4-아세틸-시티딘 트리포스페이트; 2'-O-메틸-N4-아세틸-시티딘 트리포스페이트; 2'O-메틸-N4-Bz-시티딘 트리포스페이트; 2'-a-에티닐시티딘 트리포스페이트; 2'-a-트리플루오로메틸시티딘 트리포스페이트; 2'-b-에티닐시티딘 트리포스페이트; 2'-b-트리플루오로메틸시티딘 트리포스페이트; 2'-데옥시-2',2'-디플루오로시티딘 트리포스페이트; 2'-데옥시-2'-a-메르캅토시티딘 트리포스페이트; 2'-데옥시-2'-a-티오메톡시시티딘 트리포스페이트; 2'-데옥시-2'-b-아미노시티딘 트리포스페이트; 2'-데옥시-2'-b-아지도시티딘 트리포스페이트; 2'-데옥시-2'-b-브로모시티딘 트리포스페이트; 2'-데옥시-2'-b-클로로시티딘 트리포스페이트; 2'-데옥시-2'-b-플루오로시티딘 트리포스페이트; 2'-데옥시-2'-b-아이오도시티딘 트리포스페이트; 2'-데옥시-2'-b-메르캅토시티딘 트리포스페이트; 2'-데옥시-2'-b-티오메톡시시티딘 트리포스페이트; 2'-O-메틸-5-(1-프로피닐)시티딘 트리포스페이트; 3'-에티닐시티딘 트리포스페이트; 4'-아지도시티딘 트리포스페이트; 4'-카르보시클릭 시티딘 트리포스페이트; 4'-에티닐시티딘 트리포스페이트; 5-(1-프로피닐)아라-시티딘 트리포스페이트; 5-(2-클로로-페닐)-2-티오시티딘 트리포스페이트; 5-(4-아미노-페닐)-2-티오시티딘 트리포스페이트; 5-아미노알릴-시티딘 트리포스페이트; 5-시아노시티딘 트리포스페이트; 5-에티닐아라-시티딘 트리포스페이트; 5-에티닐시티딘 트리포스페이트; 5'-호모-시티딘 트리포스페이트; 5-메톡시시티딘 트리포스페이트; 5-트리플루오로메틸-시티딘 트리포스페이트; N4-아미노-시티딘 트리포스페이트; N4-벤조일 -시티딘 트리포스페이트; 슈도이소시티딘; 7-메틸구아노신; N2,2'-O-디메틸구아노신; N2-메틸구아노신; 와이오신; 1,2'-O-디메틸구아노신; 1-메틸구아노신; 2'-O-메틸구아노신; 2'-O-리보실구아노신 (포스페이트); 2'-O-메틸구아노신; 2'-O-리보실구아노신 (포스페이트); 7-아미노메틸-7-데아자구아노신; 7-시아노-7-데아자구아노신; 아르카에오신; 메틸위오신; N2,7-디메틸구아노신; N2,N2,2'-O-트리메틸구아노신; N2,N2,7-트리메틸구아노신; N2,N2-디메틸구아노신; N2,7,2'-O-트리메틸구아노신; 6-티오-구아노신; 7-데아자-구아노신; 8-옥소-구아노신; N1-메틸-구아노신; α-티오-구아노신; 2 (프로필)구아닌; 2-(알킬)구아닌; 2'-아미노-2'-데옥시-구아노신 트리포스페이트; 2'-아지도-2'-데옥시-구아노신 트리포스페이트; 2'-데옥시-2'-a-아미노구아노신 트리포스페이트; 2'-데옥시-2'-a-아지도구아노신 트리포스페이트; 6-(알킬)구아닌; 6-메틸-구아노신; 7-(알킬)구아닌; 7-(데아자)구아닌; 7-(메틸)구아닌; 8-(알케닐)구아닌; 8-(알킬)구아닌; 8-(알키닐)구아닌; 8-(아미노)구아닌; 8-(할로)구아닌; 8-(히드록실)구아닌; 8-(티오알킬)구아닌; 8-(티올)구아닌; 아자 구아닌; 데아자 구아닌; N-(메틸)구아닌; 1-메틸-6-티오-구아노신; 6-메톡시-구아노신; 6-티오-7-데아자-8-아자-구아노신; 6-티오-7-데아자-구아노신; 6-티오-7-메틸-구아노신; 7-데아자-8-아자-구아노신; 7-메틸-8-옥소-구아노신; N2,N2-디메틸-6-티오-구아노신; N2-메틸-6-티오-구아노신; 1-me-구아노신 트리포스페이트; 2'플루오로-N2-이소부틸-구아노신 트리포스페이트; 2'O-메틸-N2-이소부틸-구아노신 트리포스페이트; 2'-a-에티닐구아노신 트리포스페이트; 2'-a-트리플루오로메틸구아노신 트리포스페이트; 2'-b-에티닐구아노신 트리포스페이트; 2'-b-트리플루오로메틸구아노신 트리포스페이트; 2'-데옥시-2',2'-디플루오로구아노신 트리포스페이트; 2'-데옥시-2'-a-메르캅토구아노신 트리포스페이트; 2'-데옥시-2'-a-티오메톡시구아노신 트리포스페이트; 2'-데옥시-2'-b-아미노구아노신 트리포스페이트; 2'-데옥시-2'-b-아지도구아노신 트리포스페이트; 2'-데옥시-2'-b-브로모구아노신 트리포스페이트; 2'-데옥시-2'-b-클로로구아노신 트리포스페이트; 2'-데옥시-2'-b-플루오로구아노신 트리포스페이트; 2'-데옥시-2'-b-아이오도구아노신 트리포스페이트; 2'-데옥시-2'-b-메르캅토구아노신 트리포스페이트; 2'-데옥시-2'-b-티오메톡시구아노신 트리포스페이트; 4'-아지도구아노신 트리포스페이트; 4'-카르보시클릭 구아노신 트리포스페이트; 4'-에티닐구아노신 트리포스페이트; 5'-호모-구아노신 트리포스페이트; 8-브로모-구아노신 트리포스페이트; 9-데아자구아노신 트리포스페이트; N2-이소부틸-구아노신 트리포스페이트; 1-메틸이노신; 이노신; 1,2'-O-디메틸이노신; 7-메틸이노신; 2'-O-메틸이노신; 에폭시쿠에오신; 갈락토실-쿠에오신; 만노실쿠에오신; 쿠에오신; 알릴아미노-티미딘; 아자 티미딘; 데아자 티미딘; 데옥시-티미딘; 2-티오우리딘; 3-메틸우리딘; 5-카르복시메틸우리딘; 5-히드록시우리딘; 5-메틸우리딘; 5-타우리노메틸-2-티오우리딘; 5-타우리노메틸우리딘; 디히드로우리딘; 슈도우리딘; 1-메틸-3-(3-아미노-5-카르복시프로필)슈도우리딘; 1-메틸슈도우리딘; 1-에틸-슈도우리딘; 2'-O-메틸우리딘; 2'-O-메틸슈도우리딘; 2'-O-메틸우리딘; 2-티오-2'-O-메틸우리딘; 3-(3-아미노-3-카르복시프로필)우리딘; 3,2'-O-디메틸우리딘; 3-메틸-슈도우리딘 트리포스페이트; 4-티오우리딘; 5-(카르복시히드록시메틸)우리딘; 5-(카르복시히드록시메틸)우리딘 메틸 에스테르; 5,2'-O-디메틸우리딘; 5,6-디히드로-우리딘; 5-아미노메틸-2-티오우리딘; 5-카르바모일메틸-2'-O-메틸우리딘; 5-카르바모일메틸우리딘; 5-카르복시히드록시메틸우리딘; 5-카르복시히드록시메틸우리딘 메틸 에스테르; 5-카르복시메틸아미노메틸-2'-O-메틸우리딘; 5-카르복시메틸아미노메틸-2-티오우리딘; 5-카르복시메틸아미노메틸우리딘; 5-카르바모일메틸우리딘 트리포스페이트; 5-메톡시카르보닐메틸-2'-O-메틸우리딘; 5-메톡시카르보닐메틸-2-티오우리딘; 5-메톡시카르보닐메틸우리딘; 5-메톡시우리딘; 5-메틸-2-티오우리딘; 5-메틸아미노메틸-2-셀레노우리딘; 5-메틸아미노메틸-2-티오우리딘; 5-메틸아미노메틸우리딘; 5-메틸디히드로우리딘; 5-옥시아세트산-우리딘 트리포스페이트; 5-옥시아세트산-메틸 에스테르-우리딘 트리포스페이트; N1-메틸-슈도-우라실; N1-에틸-슈도-우라실; 우리딘 5-옥시아세트산; 우리딘 5-옥시아세트산 메틸 에스테르; 3-(3-아미노-3-카르복시프로필)-우리딘 트리포스페이트; 5-(이소-펜테닐아미노메틸)-2-티오우리딘 트리포스페이트; 5-(이소-펜테닐아미노메틸)-2'-O-메틸우리딘 트리포스페이트; 5-(이소-펜테닐아미노메틸)우리딘 트리포스페이트; 5-프로피닐 우라실; α-티오-우리딘; 1-(아미노알킬아미노-카르보닐에틸레닐)-2 (티오)-슈도우라실; 1-(아미노알킬아미노카르보닐에틸레닐)-2,4-(디티오)슈도우라실; 1-(아미노알킬아미노카르보닐에틸레닐)-4 (티오)슈도우라실; 1-(아미노알킬아미노카르보닐에틸레닐)-슈도우라실; 1-(아미노카르보닐에틸레닐)-2 (티오)-슈도우라실; 1-(아미노카르보닐에틸레닐)-2,4-(디티오)슈도우라실; 1-(아미노카르보닐에틸레닐)-4 (티오)슈도우라실; 1-(아미노카르보닐에틸레닐)-슈도우라실; 1 치환된 2 (티오)-슈도우라실; 1 치환된 2,4-(디티오)슈도우라실; 1 치환된 4 (티오)슈도우라실; 1 치환된 슈도우라실; 1-(아미노알킬아미노-카르보닐에틸레닐)-2-(티오)-슈도우라실; 1-메틸-3-(3-아미노-3-카르복시프로필) 슈도우리딘 트리포스페이트; 1-메틸-3-(3-아미노-3-카르복시프로필)슈도우리딘 트리포스페이트; 1-메틸-슈도우리딘 트리포스페이트; 1-에틸-슈도우리딘 트리포스페이트; 2 (티오)슈도우라실; 2' 데옥시 우리딘; 2' 플루오로우리딘; 2-(티오)우라실; 2,4-(디티오)슈도우라실; 2' 메틸, 2'아미노, 2'아지도, 2'플루오로-구아노신; 2'-아미노-2'-데옥시-우리딘 트리포스페이트; 2'-아지도-2'-데옥시-우리딘 트리포스페이트; 2'-아지도-데옥시우리딘 트리포스페이트; 2' 데옥시 우리딘; 2' 플루오로우리딘; 2'-데옥시-2'-a-아미노우리딘 트리포스페이트; 2'-데옥시-2'-a-아지도우리딘 트리포스페이트; 2-메틸슈도우리딘; 3 (3 아미노-3 카르복시프로필)우라실; 4-(티오)슈도우라실; 4-티오우라실; 5 (1,3-디아졸-1-알킬)우라실; 5 (2-아미노프로필)우라실; 5 (아미노알킬)우라실; 5 (디메틸아미노알킬)우라실; 5 (구아니디늄알킬)우라실; 5 (메톡시카르보닐메틸)-2-(티오)우라실; 5 (메톡시카르보닐-메틸)우라실; 5 (메틸) 2 (티오)우라실; 5 (메틸) 2,4 (디티오)우라실; 5 (메틸) 4 (티오)우라실; 5 (메틸아미노메틸)-2 (티오)우라실; 5 (메틸아미노메틸)-2,4 (디티오)우라실; 5 (메틸아미노메틸)-4 (티오)우라실; 5 (프로피닐)우라실; 5 (트리플루오로메틸)우라실; 5-(2-아미노프로필)우라실; 5-(알킬)-2-(티오)슈도우라실; 5-(알킬)-2,4 (디티오)슈도우라실; 5-(알킬)-4 (티오)슈도우라실; 5-(알킬)슈도우라실; 5-(알킬)우라실; 5-(알키닐)우라실; 5-(알릴아미노)우라실; 5-(시아노알킬)우라실; 5-(디알킬아미노알킬)우라실; 5-(디메틸아미노알킬)우라실; 5-(구아니디늄알킬)우라실; 5-(할로)우라실; 5-(1,3-디아졸-1-알킬)우라실; 5-(메톡시)우라실; 5-(메톡시카르보닐메틸)-2-(티오)우라실; 5-(메톡시카르보닐-메틸)우라실; 5-(메틸) 2 (티오)우라실; 5-(메틸) 2,4 (디티오)우라실; 5-(메틸) 4 (티오)우라실; 5-(메틸)-2-(티오)슈도우라실; 5-(메틸)-2,4 (디티오)슈도우라실; 5-(메틸)-4 (티오)슈도우라실; 5-(메틸)슈도우라실; 5-(메틸아미노메틸)-2 (티오)우라실; 5-(메틸아미노메틸)-2,4 (디티오)우라실; 5-(메틸아미노메틸)-4-(티오)우라실; 5-(프로피닐)우라실; 5-(트리플루오로메틸)우라실; 5-아미노알릴-우리딘; 5-브로모-우리딘; 5-아이오도-우리딘; 5-우라실; 6-(아조)우라실; 6-아자-우리딘; 알릴아미노-우라실; 아자 우라실; 데아자 우라실; N3 (메틸)우라실; 슈도-우리딘 트리포스페이트-1-2-에탄산; 슈도우라실; 4-티오-슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-카르복시메틸-슈도우리딘; 1-메틸-1-데아자-슈도우리딘; 1-프로피닐-우리딘; 1-타우리노메틸-1-메틸-우리딘; 1-타우리노메틸-4-티오-우리딘; 1-타우리노메틸-슈도우리딘; 2-메톡시-4-티오-슈도우리딘; 2-티오-1-메틸-1-데아자-슈도우리딘; 2-티오-1-메틸-슈도우리딘; 2-티오-5-아자-우리딘; 2-티오-디히드로슈도우리딘; 2-티오-디히드로우리딘; 2-티오-슈도우리딘; 4-메톡시-2-티오-슈도우리딘; 4-메톡시-슈도우리딘; 4-티오-1-메틸-슈도우리딘; 4-티오-슈도우리딘; 5-아자-우리딘; 디히드로슈도우리딘; (±)1-(2-히드록시프로필)슈도우리딘 트리포스페이트; (2R)-1-(2-히드록시프로필)슈도우리딘 트리포스페이트; (2S)-1-(2-히드록시프로필)슈도우리딘 트리포스페이트; (E)-5-(2-브로모-비닐)아라-우리딘 트리포스페이트; (E)-5-(2-브로모-비닐)우리딘 트리포스페이트; (Z)-5-(2-브로모-비닐)아라-우리딘 트리포스페이트; (Z)-5-(2-브로모-비닐)우리딘 트리포스페이트; 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)슈도우리딘 트리포스페이트; 1-(2,2-디에톡시에틸)슈도우리딘 트리포스페이트; 1-(2,4,6-트리메틸벤질)슈도우리딘 트리포스페이트; 1-(2,4,6-트리메틸-벤질)슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-(2,4,6-트리메틸-페닐)슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-(2-스미노-2-카르복시에틸)슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-(2-아미노-에틸)슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-(2-히드록시에틸)슈도우리딘 트리포스페이트; 1-(2-메톡시에틸)슈도우리딘 트리포스페이트; 1-(3,4-비스-트리플루오로메톡시벤질)슈도우리딘 트리포스페이트; 1-(3,4-디메톡시벤질)슈도우리딘 트리포스페이트; 1-(3-아미노-3-카르복시프로필)슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-(3-아미노-프로필)슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-(3-시클로프로필-프로프-2-이닐)슈도우리딘트리포스페이트; 1-(4-아미노-4-카르복시부틸)슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-(4-아미노-벤질)슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-(4-아미노-부틸)슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-(4-아미노-페닐)슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-(4-아지도벤질)슈도우리딘 트리포스페이트; 1-(4-브로모벤질)슈도우리딘 트리포스페이트; 1-(4-클로로벤질)슈도우리딘 트리포스페이트; 1-(4-플루오로벤질)슈도우리딘 트리포스페이트; 1-(4-아이오도벤질)슈도우리딘 트리포스페이트; 1-(4-메탄술포닐벤질)슈도우리딘 트리포스페이트; 1-(4-메톡시벤질)슈도우리딘 트리포스페이트; 1-(4-메톡시-벤질)슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-(4-메톡시-페닐)슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-(4-메틸-벤질)슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-(4-니트로-벤질)슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-(4-니트로-페닐)슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-(4-티오메톡시벤질)슈도우리딘 트리포스페이트; 1-(4-트리플루오로메톡시벤질)슈도우리딘 트리포스페이트; 1-(4-트리플루오로메틸벤질)슈도우리딘 트리포스페이트; 1-(5-아미노-펜틸)슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-(6-아미노-헥실)슈도-우리딘 트리포스페이트; 1,6-디메틸-슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-[3-(2-{2-[2-(2-아미노에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-프로피오닐]슈도우리딘 트리포스페이트; 1-{3-[2-(2-아미노에톡시)-에톡시]-프로피오닐} 슈도우리딘 트리포스페이트; 1-아세틸슈도우리딘 트리포스페이트; 1-알킬-6-(1-프로피닐)-슈도우리딘 트리포스페이트; 1-알킬-6-(2-프로피닐)-슈도우리딘 트리포스페이트; 1-알킬-6-알릴-슈도우리딘 트리포스페이트; 1-알킬-6-에티닐-슈도우리딘 트리포스페이트; 1-알킬-6-호모알릴-슈도우리딘 트리포스페이트; 1-알킬-6-비닐-슈도우리딘 트리포스페이트; 1-알릴슈도우리딘 트리포스페이트; 1-아미노메틸-슈도우리딘 트리포스페이트; 1-벤조일슈도우리딘 트리포스페이트; 1-벤질옥시메틸슈도우리딘 트리포스페이트; 1-벤질-슈도우리딘 트리포스페이트; 1-비오티닐-PEG2-슈도우리딘 트리포스페이트; 1-비오티닐슈도우리딘 트리포스페이트; 1-부틸-슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-시아노메틸슈도우리딘 트리포스페이트; 1-시클로부틸메틸-슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-시클로부틸-슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-시클로헵틸메틸-슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-시클로헵틸-슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-시클로헥실메틸-슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-시클로헥실-슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-시클로옥틸메틸-슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-시클로옥틸-슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-시클로펜틸메틸-슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-시클로펜틸-슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-시클로프로필메틸-슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-시클로프로필-슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-헥실-슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-호모알릴슈도우리딘 트리포스페이트; 1-히드록시메틸슈도우리딘 트리포스페이트; 1-이소-프로필-슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-me-2-티오-슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-me-4-티오-슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-me-알파-티오-슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-메탄술포닐메틸슈도우리딘 트리포스페이트; 1-메톡시메틸슈도우리딘 트리포스페이트; 1-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에틸)슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-메틸-6-(4-모르폴리노)-슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-메틸-6-(4-티오모르폴리노)-슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-메틸-6-(치환된 페닐)슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-메틸-6-아미노-슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-메틸-6-아지도-슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-메틸-6-브로모-슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-메틸-6-부틸-슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-메틸-6-클로로-슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-메틸-6-시아노-슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-메틸-6-디메틸아미노-슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-메틸-6-에톡시-슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-메틸-6-에틸카르복실레이트-슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-메틸-6-에틸-슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-메틸-6-플루오로-슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-메틸-6-포르밀-슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-메틸-6-히드록시아미노-슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-메틸-6-히드록시-슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-메틸-6-아이오도-슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-메틸-6-이소-프로필-슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-메틸-6-메톡시-슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-메틸-6-메틸아미노-슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-메틸-6-페닐-슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-메틸-6-프로필-슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-메틸-6-tert-부틸-슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-메틸-6-트리플루오로메톡시-슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-메틸-6-트리플루오로메틸-슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-모르폴리노메틸슈도우리딘 트리포스페이트; 1-펜틸-슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-페닐-슈도-우리딘 트리포스페이트; 1-피발로일슈도우리딘 트리포스페이트; 1-프로파르길슈도우리딘 트리포스페이트; 1-프로필-슈도우리딘 트리포스페이트; 1-프로피닐-슈도우리딘; 1-p-톨릴-슈도우리딘 트리포스페이트; 1-tert-부틸-슈도우리딘 트리포스페이트; 1-티오메톡시메틸슈도우리딘 트리포스페이트; 1-티오모르폴리노메틸슈도우리딘 트리포스페이트; 1-트리플루오로아세틸슈도우리딘 트리포스페이트; 1-트리플루오로메틸-슈도우리딘 트리포스페이트; 1-비닐슈도우리딘 트리포스페이트; 2,2'-안히드로-우리딘 트리포스페이트; 2'-브로모-데옥시우리딘 트리포스페이트; 2'-F-5-메틸-2'-데옥시-우리딘 트리포스페이트; 2'-메톡시-5-메틸-우리딘 트리포스페이트; 2'-메톡시-슈도우리딘 트리포스페이트; 2'-a-에티닐우리딘 트리포스페이트; 2'-a-트리플루오로메틸우리딘 트리포스페이트; 2'-b-에티닐우리딘 트리포스페이트; 2'-b-트리플루오로메틸우리딘 트리포스페이트; 2'-데옥시-2',2'-디플루오로우리딘트리포스페이트; 2'-데옥시-2'-a-메르캅토우리딘 트리포스페이트; 2'-데옥시-2'-a-티오메톡시우리딘 트리포스페이트; 2'-데옥시-2'-b-아미노우리딘 트리포스페이트; 2'-데옥시-2'-b-아지도우리딘 트리포스페이트; 2'-데옥시-2'-b-브로모우리딘 트리포스페이트; 2'-데옥시-2'-b-클로로우리딘 트리포스페이트; 2'-데옥시-2'-b-플루오로우리딘 트리포스페이트; 2'-데옥시-2'-b-아이오도우리딘 트리포스페이트; 2'-데옥시-2'-b-메르캅토우리딘 트리포스페이트; 2'-데옥시-2'-b-티오메톡시우리딘 트리포스페이트; 2-메톡시-4-티오-우리딘; 2-메톡시우리딘; 2'-O-메틸-5-(1-프로피닐)우리딘 트리포스페이트; 3-알킬-슈도-우리딘 트리포스페이트; 4'-아지도우리딘 트리포스페이트; 4'-카르보시클릭 우리딘트리포스페이트; 4'-에티닐우리딘 트리포스페이트; 5-(1-프로피닐)아라-우리딘 트리포스페이트; 5-(2-우라닐)우리딘 트리포스페이트; 5-시아노우리딘 트리포스페이트; 5-디메틸아미노우리딘 트리포스페이트; 5'-호모-우리딘 트리포스페이트; 5-아이오도-2'-플루오로-데옥시우리딘 트리포스페이트; 5-페닐에티닐우리딘 트리포스페이트; 5-트리듀테로메틸-6-듀테로우리딘 트리포스페이트; 5-트리플루오로메틸-우리딘 트리포스페이트; 5-비닐아라우리딘 트리포스페이트; 6-(2,2,2-트리플루오로에틸)-슈도-우리딘 트리포스페이트; 6-(4-모르폴리노)-슈도-우리딘 트리포스페이트; 6-(4-티오모르폴리노)-슈도-우리딘 트리포스페이트; 6-(치환된-페닐)-슈도-우리딘 트리포스페이트; 6-아미노-슈도-우리딘 트리포스페이트; 6-아지도-슈도-우리딘 트리포스페이트; 6-브로모-슈도-우리딘 트리포스페이트; 6-부틸-슈도-우리딘 트리포스페이트; 6-클로로-슈도-우리딘 트리포스페이트; 6-시아노-슈도-우리딘 트리포스페이트; 6-디메틸아미노-슈도-우리딘 트리포스페이트; 6-에톡시-슈도-우리딘 트리포스페이트; 6-에틸카르복실레이트-슈도-우리딘 트리포스페이트; 6-에틸-슈도-우리딘 트리포스페이트; 6-플루오로-슈도-우리딘 트리포스페이트; 6-포르밀-슈도-우리딘 트리포스페이트; 6-히드록시아미노-슈도-우리딘 트리포스페이트; 6-히드록시-슈도-우리딘 트리포스페이트; 6-아이오도-슈도-우리딘 트리포스페이트; 6-이소-프로필-슈도-우리딘 트리포스페이트; 6-메톡시-슈도-우리딘 트리포스페이트; 6-메틸아미노-슈도-우리딘 트리포스페이트; 6-메틸-슈도-우리딘 트리포스페이트; 6-페닐-슈도-우리딘 트리포스페이트; 6-프로필-슈도-우리딘 트리포스페이트; 6-tert-부틸-슈도-우리딘 트리포스페이트; 6-트리플루오로메톡시-슈도-우리딘 트리포스페이트; 6-트리플루오로메틸-슈도-우리딘 트리포스페이트; 알파-티오-슈도-우리딘 트리포스페이트; 슈도우리딘 1-(4-메틸벤젠술폰산) 트리포스페이트; 슈도우리딘 1-(4-메틸벤조산) 트리포스페이트; 슈도우리딘 트리포스페이트 1-[3-(2-에톡시)]프로피온산; 슈도우리딘 트리포스페이트 1-[3-{2-(2-[2-(2-에톡시)-에톡시]-에톡시)-에톡시}]프로피온산; 슈도우리딘 트리포스페이트 1-[3-{2-(2-[2-{2(2-에톡시)-에톡시}-에톡시]-에톡시)-에톡시}]프로피온산; 슈도우리딘 트리포스페이트 1-[3-{2-(2-[2-에톡시]-에톡시)-에톡시}]프로피온산; 슈도우리딘 트리포스페이트 1-[3-{2-(2-에톡시)-에톡시}]프로피온산; 슈도우리딘 트리포스페이트 1-메틸포스폰산; 슈도우리딘 트리포스페이트 1-메틸포스폰산 디에틸 에스테르; 슈도-우리딘 트리포스페이트-N1-3-프로피온산; 슈도-우리딘 트리포스페이트-N1-4-부탄산; 슈도-우리딘 트리포스페이트-N1-5-펜탄산; 슈도-우리딘 트리포스페이트-N1-6-헥산산; 슈도-우리딘 트리포스페이트-N1-7-헵탄산; 슈도-우리딘 트리포스페이트-N1-메틸-p-벤조산; 슈도-우리딘 트리포스페이트-N1-p-벤조산; 와이부토신; 히드록시와이부토신; 이소와이오신; 퍼옥시와이부토신; 과소변형된 히드록시와이부토신; 4-데메틸와이오신; 2,6-(디아미노)퓨린; 1-(아자)-2-(티오)-3-(아자)-페녹사진-1-일: 1,3-(디아자)-2-(옥소)-펜티아진-1-일; 1,3-(디아자)-2-(옥소)-페녹사진-1-일; 1,3,5-(트리아자)-2,6-(디옥사)-나프탈렌; 2 (아미노)퓨린; 2,4,5-(트리메틸)페닐; 2' 메틸, 2'아미노, 2'아지도, 2'플루오로-시티딘; 2' 메틸, 2'아미노, 2'아지도, 2'플루오로-아데닌; 2'메틸,2'아미노,2'아지도,2'플루오로-우리딘; 2'-아미노-2'-데옥시리보스; 2-아미노-6-클로로-퓨린; 2-아자-이노시닐; 2'-아지도-2'-데옥시리보스; 2'-플루오로-2'-데옥시리보스; 2'-플루오로-변형된 염기; 2'-O-메틸-리보스; 2-옥소-7-아미노피리도피리미딘-3-일; 2-옥소-피리도피리미딘-3-일; 2-피리디논; 3-니트로피롤; 3-(메틸)-7-(프로피닐)이소카르보스티릴릴; 3-(메틸)이소카르보스티릴릴; 4-(플루오로)-6-(메틸)벤즈이미다졸; 4-(메틸)벤즈이미다졸; 4-(메틸)인돌릴; 4,6-(디메틸)인돌릴; 5-니트로인돌; 5-치환된 피리미딘; 5-(메틸)이소카르보스티릴릴; 5-니트로인돌; 6-(아자)피리미딘; 6-(아조)티민; 6-(메틸)-7-(아자)인돌릴; 6-클로로-퓨린; 6-페닐-피롤로-피리미딘-2-온-3-일; 7-(아미노알킬히드록시)-1-(아자)-2-(티오)-3-(아자)-펜티아진-1-일; 7-(아미노알킬히드록시)-1-(아자)-2-(티오)-3-(아자)-페녹사진-1-일; 7-(아미노알킬히드록시)-1,3-(디아자)-2-(옥소)-페녹사진-1-일; 7-(아미노알킬히드록시)-1,3-(디아자)-2-(옥소)-펜티아진-1-일; 7-(아미노알킬히드록시)-1,3-(디아자)-2-(옥소)-페녹사진-1-일; 7-(아자)인돌릴; 7-(구아니디늄알킬히드록시)-1-(아자)-2-(티오)-3-(아자)-페녹사진-1-일; 7-(구아니디늄알킬히드록시)-1-(아자)-2-(티오)-3-(아자)-펜티아진-1-일; 7-(구아니디늄알킬히드록시)-1-(아자)-2-(티오)-3-(아자)-페녹사진-1-일; 7-(구아니디늄알킬히드록시)-1,3-(디아자)-2-(옥소)-페녹사진-1-일; 7-(구아니디늄알킬-히드록시)-1,3-(디아자)-2-(옥소)-펜티아진-1-일; 7-(구아니디늄알킬히드록시)-1,3-(디아자)-2-(옥소)-페녹사진-1-일; 7-(프로피닐)이소카르보스티릴릴; 7-(프로피닐)이소카르보스티릴릴, 7-데아자-이노시닐; 7-치환된 1-(아자)-2-(티오)-3-(아자)-페녹사진-1-일; 7-치환된 1,3-(디아자)-2-(옥소)-페녹사진-1-일; 9-(메틸)-이미디조피리디닐; 아미노인돌릴; 안트라세닐; 비스-오르토-(아미노알킬히드록시)-6-페닐-피롤로-피리미딘-2-온-3-일; 비스-오르토-치환된-6-페닐-피롤로-피리미딘-2-온-3-일; 디플루오로톨릴; 하이포크산틴; 이미디조피리디닐; 이노시닐; 이소카르보스티릴릴; 이소구아니신; N2-치환된 퓨린; N6-메틸-2-아미노-퓨린; N6-치환된 퓨린; N-알킬화된 유도체; 나프탈레닐; 니트로벤즈이미다졸릴; 니트로이미다졸릴; 니트로인다졸릴; 니트로피라졸릴; 누불라린; O6-치환된 퓨린; O-알킬화된 유도체; 오르토-(아미노알킬히드록시)-6-페닐-피롤로-피리미딘-2-온-3-일; 오르토-치환된-6-페닐-피롤로-피리미딘-2-온-3-일; 옥소포르마이신 트리포스페이트; 파라-(아미노알킬히드록시)-6-페닐-피롤로-피리미딘-2-온-3-일; 파라-치환된-6-페닐-피롤로-피리미딘-2-온-3-일; 펜타세닐; 페난트라세닐; 페닐; 피레닐; 피리도피리미딘-3-일; 2-옥소-7-아미노-피리도피리미딘-3-일; 피롤로-피리미딘-2-온-3-일; 피롤로피리미디닐; 피롤로피리지닐; 스틸벤질; 치환된 1,2,4-트리아졸; 테트라세닐; 투베르시딘; 크산틴; 크산토신-5'-트리포스페이트; 2-티오-제불라린; 5-아자-2-티오-제불라린; 7-데아자-2-아미노-퓨린; 피리딘-4-온 리보뉴클레오시드; 2-아미노-리보시드-트리포스페이트; 포르마이신 A 트리포스페이트; 포르마이신 B 트리포스페이트; 피롤로신 트리포스페이트; 2'-히드록실-아라-아데노신 트리포스페이트; 2'-히드록실-아라-시티딘 트리포스페이트; 2'-히드록실-아라-우리딘 트리포스페이트; 2'-히드록실-아라-구아노신 트리포스페이트; 5-(2-카르보메톡시비닐)우리딘 트리포스페이트; 및 N6-(19-아미노-펜타옥사노나데실)아데노신 트리포스페이트.
일부 실시양태에서, 뉴클레오시드의 핵염기 또는 변형된 핵염기는 보호기를 포함한다. 적합한 보호기는 상기 기재되어 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 보호기의 선택이 핵염기 또는 변형된 핵염기의 성질에 의해 좌우될 것임을 알 것이다. 예를 들어, 아민은 Ac, iBu, Bn 또는 Bz에 의해 보호될 수 있다.
P-키랄 포스핀의 제조 방법
본 개시내용은 P-키랄 포스핀의 제조 방법을 제공한다. 합성 방법은 하기 반응식 1에 도시된다.
반응식 1
Figure pct00036
반응식 1은 어셈블리 라인 방식: 로딩 (R1을 설치하기 위함), 커플링 (R2를 설치하기 위함), 치환 (이탈기 설치에 이어서 R3 설치), 및 환원으로 일어나는 TLO-Psi 시약 (1)에 의해 가능한 모듈 포스핀 합성을 예시한다. X선 결정학에 의해 확인된 바와 같이, P에서의 순 입체체류(net stereoretention)가 이 순서의 모든 단계 동안 관찰된다.
명확성을 보장하기 위해, (-)- 또는 (+)-TLO-Psi로부터 유래하는 화합물을 접미사 a 및 b [(-)에 대해 a 및 (+)에 대해 b]로 나타낸다. 그러나, 단지 1종의 시약만 다루는 경우, 이러한 모듈 전략에서 첨가 순서를 단순히 변화시키는 것으로 커플링 또는 치환 생성물의 어느 한 쪽 거울상이성질체를 유도할 수 있다 (그 반대의 경우도 마찬가지임).
키랄 포스핀의 제조 방법에서, 트랜스-리모넨 옥시드로부터 유래된 P(V) 시약 ("TLO-Psi")이 시스-리모넨 옥시드로부터 유래된 P(V) 시약 ("CLO-Psi")보다 우수한 반응성 프로파일을 갖는다는 것을 발견한 것은 놀라운 일이다. 반응식 2는 TLO-Psi로부터 유도된 시약 8a가 탄소음이온 시약과 원활하게 반응하여 티오포스핀산 9a 및 후속적으로 티오포스핀산 에스테르 11a를 생성할 수 있는 반면에, CLO-Psi로부터 유도된 시약 3은 이러한 반응성을 갖지 않음을 나타낸다.
반응식 2
Figure pct00037
한 측면에서, 본 개시내용은
탄소음이온 시약을 하기 화학식 (Ia)의 화합물, 그의 염, 그의 거울상이성질체 또는 그의 조합물과 반응시켜:
Figure pct00038
(여기서,
R1은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 또는 C-부착 헤테로아릴이고, 여기서 R1은 1개 이상의 동일하거나 상이한 Ra 기로 임의로 치환되고;
Ra는 중수소, CD3, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, CF3, C1-6 알콕시, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴 또는 C-부착 헤테로아릴임);
티오포스핀산을 형성하는 것
을 포함하는, 티오포스핀산을 제조하는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 상기 방법에서 형성된 티오포스핀산은 하기 화학식 (II)에 의해 나타내어진다:
Figure pct00039
여기서, 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 또는 C-부착 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 R1 및 R2는 1개 이상의 동일하거나 상이한 Ra 기로 임의로 치환되고;
Ra는 중수소, CD3, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, CF3, C1-6 알콕시, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴 또는 C-부착 헤테로아릴이다.
한 측면에서, 탄소음이온 시약은 유기리튬 시약 R2Li이고, 여기서 R2는 상기 정의된 바와 같다.
한 측면에서, 상기 방법에서 형성된 티오포스핀산은 하기 화학식 (IIa) 또는 그의 거울상이성질체에 의해 나타내어진다:
Figure pct00040
여기서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
한 측면에서, 티오포스핀산의 제조 방법은 유기 용매 중에서 수행된다. 한 측면에서, 유기 용매는 에테르, THF, 헥산 및 디옥산을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
한 측면에서, 티오포스핀산의 제조 방법은 실온에서 약 2 내지 약 12시간, 약 2 내지 약 10시간, 약 2 내지 약 8시간, 또는 약 2 내지 약 6시간 동안 수행된다.
한 측면에서, 방법은 티오포스핀산을 알킬화 시약과 반응시켜 티오포스핀산 에스테르를 형성하는 것을 추가로 포함한다.
한 측면에서, 티오포스핀산 에스테르는 하기 화학식 (III)으로 나타내어진다:
Figure pct00041
여기서,
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 또는 C-부착 헤테로아릴이고;
여기서 각각의 R1 및 R2는 1개 이상의 동일하거나 상이한 Ra 기로 임의로 치환되고;
Ra는 중수소, CD3, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, CF3, C1-6 알콕시, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴 또는 C-부착 헤테로아릴이고;
R'은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐이다.
한 측면에서, 티오포스핀산 에스테르는 하기 화학식 (IIIa)를 갖는 화합물 또는 그의 거울상이성질체이다:
Figure pct00042
여기서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
한 측면에서, 티오포스핀산 에스테르는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00043
한 측면에서, 알킬화 시약은 메틸 아이오다이드, 에틸 아이오다이드 및 프로필 아이오다이드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
한 측면에서, 티오포스핀산 에스테르의 제조 방법은 실온에서 염기의 존재 하에 유기 용매 중에서 수행된다. 한 측면에서, 유기 용매는 에테르, THF, 헥산 및 디옥산을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 측면에서, 유기 용매는 THF이다. 한 측면에서, 염기는 트리에틸아민, DIPEA, 피리딘, 2,6-루티딘 및 이미다졸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
한 측면에서, 방법은 티오포스핀산 에스테르를 알콕시드 작용제와 반응시켜 오르가노포스피네이트를 형성하는 것을 추가로 포함한다.
한 측면에서, 오르가노포스피네이트는 하기 화학식 (IV)를 갖는다:
Figure pct00044
여기서,
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 또는 C-부착 헤테로아릴이고;
여기서 각각의 R1 및 R2는 1개 이상의 동일하거나 상이한 Ra 기로 임의로 치환되고;
Ra는 중수소, CD3, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, CF3, C1-6 알콕시, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴 또는 C-부착 헤테로아릴이고;
R'은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐이다.
한 측면에서, 오르가노포스피네이트는 하기 화학식 (IVa)를 갖는 화합물 또는 그의 거울상이성질체이다.
Figure pct00045
한 측면에서, 오르가노포스피네이트는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00046
한 측면에서, 포스핀 옥시드의 제조 방법은 유기 용매 중에서 수행된다. 한 측면에서, 유기 용매는 알콜, 에테르, THF, 헥산 및 디옥산을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 측면에서, 방법은 알콜 중에서 수행된다. 한 측면에서, 방법은 실온에서 약 4시간 동안 수행된다.
한 측면에서, 방법은 오르가노포스피네이트를 탄소음이온 시약과 함께 사용하여 포스핀 옥시드를 형성하는 것을 추가로 포함한다.
한 측면에서, 포스핀 옥시드는 하기 화학식 (V)를 갖는 화합물이다:
Figure pct00047
여기서, 각각의 R1, R2, 및 R3은 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 또는 C-부착 헤테로아릴이고;
여기서 각각의 R1, R2, 및 R3은 1개 이상의 동일하거나 상이한 Ra 기로 임의로 치환되고;
Ra는 중수소, CD3, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, CF3, C1-6 알콕시, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴 또는 C-부착 헤테로아릴이다.
한 측면에서, 포스핀 옥시드는 하기 화학식 (Va)를 갖는 화합물 또는 그의 거울상이성질체이다:
Figure pct00048
한 측면에서, 탄소음이온 시약은 그리냐르 시약 R3MgBr이며, 여기서 R3은 상기 정의되어 있다.
한 측면에서, 그리냐르 시약은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00049
한 측면에서, 포스핀 옥시드는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00050
거울상이성질체적으로-순수한 티오포스핀산 [R1R2P(O)SH]이 제조되는 경우, 최종 치환 반응 동안 최적의 이탈기에 대한 조사가 수행된다. 하기 표 5는 클로로포스핀 술피드 (항목 1)가 친핵성 공격에 대해 활성이 아닌 반면에, 클로로포스핀 옥시드 (항목 2)는 용이하게 반응하지만 감소된 거울상이성질체 비 ("e.r.")를 제공함을 나타낸다. 대조적으로, 티오포스핀산 에스테르 (유리 SH의 알킬화)는 적격 이탈기로서 기능한다. 이탈기가 메톡시인 경우 반응성이 높게 유지되면서 치환 반응의 e.r.이 98:2로 부스팅되는 것을 발견한 것은 놀라운 일이다.
표 5
Figure pct00051
한 측면에서, 포스핀 옥시드의 제조 방법은 유기 용매 중에서 수행된다. 한 측면에서, 유기 용매는 에테르, THF, 헥산 및 디옥산을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 측면에서, 방법은 THF 중에서 수행된다. 한 측면에서, 방법은 -78℃에서 약 2 내지 약 12시간, 2 내지 약 10시간, 2 내지 약 8시간, 2 내지 약 6시간, 또는 2 내지 약 4시간 동안 수행된다.
한 측면에서, 방법은 포스핀 옥시드를 환원제와 반응시켜 포스핀을 형성하는 것을 추가로 포함한다.
한 측면에서, 포스핀은 하기 화학식 (VI)을 갖는 화합물이다:
Figure pct00052
여기서, R1, R2, 및 R3은 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 또는 C-부착 헤테로아릴이고;
여기서 각각의 R1, R2, 및 R3은 1개 이상의 동일하거나 상이한 Ra 기로 임의로 치환되고;
Ra는 중수소, CD3, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, CF3, C1-6 알콕시, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 또는 C-부착 헤테로아릴이다.
한 측면에서, 포스핀은 하기 화학식 (VIa)를 갖는 화합물 또는 그의 거울상이성질체이다:
Figure pct00053
한 측면에서, 환원제는 HSiCl3 (Et3N이 있거나 없음), 희생 PPh3이 있는 HSiCl3, 폴리메틸히드로실록산 (PMHS) 및 Ti(OiPr)4, 및 MeOTf/메르바인 염 및 NaBH4를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
한 측면에서, 포스핀의 제조 방법은 유기 용매 중에서 수행된다. 한 측면에서, 유기 용매는 디클로로메탄, 에테르, THF, 헥산 및 디옥산을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 측면에서, 방법은 디클로로메탄 중에서 수행된다. 한 측면에서, 방법은 50℃에서 약 2 내지 약 4시간 동안 수행된다.
상기 반응 조건은 예시적이며, 제한적인 것으로 의도되지 않는다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 반응 조건, 예컨대 반응 시간 및 온도, 용매의 정체 및 양 등이 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 달라질 수 있음을 알 것이다.
올리고뉴클레오티드의 제조 방법
본 개시내용은 올리고뉴클레오티드의 제조 방법을 제공한다. 합성 과정은 하기 반응식 3에 도시된다.
반응식 3은 메틸 포스포네이트 연결을 갖는 디뉴클레오티드를 생성하기 위한 효율적인 작업흐름을 예시한다. 메틸이 시약 TLO-Psi 상에 도입된 후, 화합물 12a 또는 12b는 뉴클레오시드와 반응하여 뉴클레오시드-로딩된 유기인 화합물 (Rp)-12 또는 (Sp)-12를 제공한다. 이어서, 각각의 화합물은 제2 뉴클레오시드와 커플링되어 높은 입체특이성을 갖는 디뉴클레오티드를 제공한다.
반응식 3
Figure pct00054
상기 디뉴클레오티드를 제조하는 개발에서, 트랜스-리모넨 옥시드로부터 유래된 P(V) 시약 ("TLO-Psi")이 또한 시스-리모넨 옥시드로부터 유래된 P(V) 시약 ("CLO-Psi")보다 우수한 반응성 프로파일을 갖는다는 것을 발견한 것은 놀라운 일이다. 반응식 4는 화합물 12a가 1-아다만틸메탄올 (Ad-CH2-OH)과 용이하게 반응하여 화합물 (Sp)-6을 생성할 수 있는 반면에, 화합물 5는 이러한 반응성을 갖지 않음을 나타낸다.
반응식 4
Figure pct00055
한 측면에서, 본 개시내용은
뉴클레오시드를 하기 화학식 (Ia)의 화합물, 그의 염, 그의 거울상이성질체 또는 그의 조합물과 반응시켜:
Figure pct00056
(여기서,
R1은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 또는 C-부착 헤테로아릴이고, 여기서 R1은 1개 이상의 동일하거나 상이한 Ra 기로 임의로 치환되고;
Ra는 중수소, CD3, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, CF3, C1-6 알콕시, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴 또는 C-부착 헤테로아릴임);
뉴클레오시드-로딩된 유기인 화합물을 형성하는 것
을 포함하는, 뉴클레오시드-로딩된 유기인 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 뉴클레오시드-로딩된 유기인 화합물은 하기 화학식 (VII) 또는 (VIIa)를 갖는 화합물 또는 그의 부분입체이성질체이다:
Figure pct00057
여기서, R1은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐이고;
R'은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐이고;
Nu1은 뉴클레오시드이고,
여기서 Nu1은 서로 독립적으로 1개 이상의 동일하거나 상이한 변형 또는 1개 이상의 동일하거나 상이한 보호기를 임의로 포함한다.
한 측면에서, 각각의 R1 및 R'은 -CH3이다.
한 측면에서, Nu1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오시드이다:
Figure pct00058
여기서,
T는
Figure pct00059
이고;
ABz는
Figure pct00060
이고;
GiBu는
Figure pct00061
이고;
CBz는
Figure pct00062
이다.
한 측면에서, 뉴클레오시드-로딩된 유기인 화합물을 제조하는 방법은 유기 용매 중에서 수행된다. 한 측면에서, 유기 용매는 에테르, THF, 헥산 및 디옥산을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
한 측면에서, 뉴클레오시드-로딩된 유기인 화합물을 제조하는 방법은 실온에서 약 2 내지 약 12시간, 약 2 내지 약 10시간, 약 2 내지 약 8시간, 또는 약 2 내지 약 6시간 동안 수행된다.
한 측면에서, 뉴클레오시드-로딩된 유기인 화합물을 제조하는 방법은 염기의 존재 하에 수행된다. 한 측면에서, 염기는 DBU, 트리에틸아민, DIPEA, 피리딘, 2,6-루티딘, 및 이미다졸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
한 측면에서, 방법은 뉴클레오시드-로딩된 유기인 화합물을 제2 뉴클레오시드와 반응시켜 디뉴클레오티드를 형성하는 것을 추가로 포함한다.
한 측면에서, 디뉴클레오티드는 하기 화학식 (VIII) 또는 (VIIIa)를 갖는 화합물이다:
Figure pct00063
여기서, R1은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐이고;
각각의 Nu1 및 Nu2는 뉴클레오시드이고;
여기서 Nu1 및 Nu2 중 하나 또는 둘 다는 서로 독립적으로 1개 이상의 동일하거나 상이한 변형 또는 1개 이상의 동일하거나 상이한 보호기를 임의로 포함한다.
한 측면에서, R1은 -CH3이고; 각각의 Nu1 및 Nu2는 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오시드이다:
Figure pct00064
여기서,
T는
Figure pct00065
이고;
ABz는
Figure pct00066
이고;
GiBu는
Figure pct00067
이고;
CBz는
Figure pct00068
이다.
한 측면에서, 디뉴클레오티드를 제조하는 방법은 유기 용매 중에서 수행된다. 한 측면에서, 유기 용매는 에테르, THF, 헥산 및 디옥산을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
한 측면에서, 디뉴클레오티드를 제조하는 방법은 실온에서 약 2 내지 약 16시간, 약 2 내지 약 14시간, 약 2 내지 약 12시간, 또는 약 2 내지 약 10시간 동안 수행된다.
한 측면에서, 디뉴클레오티드를 제조하는 방법은 염기의 존재 하에 수행된다. 한 측면에서, 염기는 DBU, 트리에틸아민, DIPEA, 피리딘, 2,6-루티딘 및 이미다졸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
한 측면에서, 방법은
a) 디뉴클레오티드를 화학식 (Ia)의 화합물과 반응시켜 로딩된 디뉴클레오티드를 형성하는 단계;
b) 단계 (a)에서 형성된 로딩된 디뉴클레오티드를 제3 뉴클레오시드와 반응시켜 트리뉴클레오티드를 형성하는 단계;
c) 단계 (a) 및 (b)를 1회 이상 반복하여 목적하는 수의 뉴클레오티드를 갖는 올리고뉴클레오티드를 형성하는 단계
를 추가로 포함한다.
한 측면에서, 올리고뉴클레오티드의 제조 방법의 단계 a)의 반응 조건은 뉴클레오시드-로딩된 유기인 화합물의 제조 방법에서의 것과 동일하다. 한 측면에서, 올리고뉴클레오티드의 제조 방법의 단계 b)의 반응 조건은 디뉴클레오티드의 제조 방법에서의 것과 동일하다.
한 측면에서, 디뉴클레오티드는 하기 화학식 (VIII) 또는 (VIIIa)를 갖는 화합물 또는 그의 거울상이성질체이다:
Figure pct00069
여기서, R1은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐이고;
각각의 Nu1 및 Nu2는 뉴클레오시드이고;
여기서 Nu1 및 Nu2 중 하나 또는 둘 다는 서로 독립적으로 1개 이상의 동일하거나 상이한 변형 또는 1개 이상의 동일하거나 상이한 보호기를 임의로 포함한다.
한 측면에서, 디뉴클레오티드를 형성하는 방법은
a) 디뉴클레오티드를 하기 화학식 C의 화합물 또는 그의 거울상이성질체와 반응시켜 로딩된 키메라 디뉴클레오티드를 형성하는 단계:
Figure pct00070
; 및
b) 단계 (a)에서 형성된 로딩된 키메라 디뉴클레오시드를 제3 뉴클레오시드와 반응시켜, 포스포네이트 연결 및 포스포로티오에이트 연결을 보유하는 키메라 트리뉴클레오티드를 형성하는 단계
를 추가로 포함한다.
한 측면에서, 키메라 트리뉴클레오티드를 형성하는 방법의 단계 a)는 유기 용매 중에서 수행된다. 한 측면에서, 유기 용매는 ACN, 에테르, THF, 헥산 및 디옥산을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
한 측면에서, 뉴클레오시드-로딩된 유기인 화합물을 제조하는 방법은 실온에서 약 2 내지 약 12시간, 약 2 내지 약 10시간, 약 2 내지 약 8시간, 또는 약 2 내지 약 6시간 동안 수행된다.
한 측면에서, 뉴클레오시드-로딩된 유기인 화합물을 제조하는 방법은 염기의 존재 하에 수행된다. 한 측면에서, 염기는 DBU, 트리에틸아민, DIPEA, 피리딘, 2,6-루티딘 및 이미다졸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
상기 반응 조건은 예시적이며, 제한적인 것으로 의도되지 않는다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 반응 조건, 예컨대 반응 시간 및 온도, 용매의 정체 및 양 등이 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 달라질 수 있음을 알 것이다.
화학식 (Ia)의 화합물의 제조 방법
한 측면에서, 본 개시내용은
탄소음이온 시약을 하기 화학식 A의 화합물 또는 그의 거울상이성질체와 반응시켜:
Figure pct00071
,
화학식 (Ia)의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 거울상이성질체를 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00072
여기서, R1은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 또는 C-부착 헤테로아릴이고;
여기서, R1은 1개 이상의 동일하거나 상이한 Ra 기로 임의로 치환되고;
Ra는 중수소, CD3, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, CF3, C1-6 알콕시, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴 또는 C-부착 헤테로아릴이다.
한 측면에서, 탄소음이온 시약은 그리냐르 시약이다. 한 측면에서, 그리냐르 시약은 R1MgBr이며, 여기서 R1은 상기 정의되어 있다.
한 측면에서, 그리냐르 시약은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00073
한 측면에서, 화학식 (Ia)의 화합물을 제조하는 방법은 실온에서 약 2 내지 약 12시간, 약 2 내지 약 10시간, 약 2 내지 약 8시간, 또는 약 2 내지 약 6시간 동안 수행된다.
한 측면에서, 화학식 (Ia)의 화합물의 제조 방법은 유기 용매 중에서 수행된다. 한 측면에서, 유기 용매는 에테르, THF, 헥산 및 디옥산을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
상기 반응 조건은 예시적이며, 제한적인 것으로 의도되지 않는다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 반응 조건, 예컨대 반응 시간 및 온도, 용매의 정체 및 양 등이 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 달라질 수 있음을 알 것이다.
정의
달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 청구범위를 비롯한 본 출원에 사용된 다음 용어는 아래에 주어진 정의를 갖는다. 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다는 것을 유의해야 한다. 달리 나타내지 않는 한, 질량 분광분석법, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학의 통상적인 방법이 사용된다. 본 출원에서, "또는" 또는 "및"의 사용은 달리 언급되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 또한, 용어 "포함하는" 뿐만 아니라 다른 형태, 예컨대 "포함하다", "포함한다" 및 "포함된"의 사용은 제한적이지 않다.
단위, 접두어, 및 부호는 시스템 인터내셔날 드 유나이츠(Systeme International de Unites; SI)에 의해 용인된 형태로 나타낸다. 수치 범위는 범위를 규정하는 숫자를 포함한다. 값의 범위가 열거된 경우, 그 범위의 열거된 상한 및 하한 사이에 개재된 각각의 정수 값 및 그의 각각의 분수가 또한 그러한 값 사이의 각각의 하위범위와 함께 구체적으로 개시된 것으로 이해되어야 한다. 임의의 범위의 상한 및 하한은 독립적으로 범위에 포함되거나 또는 배제될 수 있으며, 한계 중 어느 하나 또는 둘 다가 포함되거나 둘 다가 포함되지 않는 각각의 범위도 또한 본 발명 내에 포괄된다. 값이 명백히 열거되는 경우, 그 열거된 값과 거의 동일한 수량 또는 양인 값들 역시 발명의 범주 내에 있는 것으로 이해되어야 한다. 조합이 개시되는 경우, 그 조합의 요소들의 각각의 하위조합이 또한 구체적으로 개시되고, 본 발명의 범주 내에 있다. 반대로, 상이한 요소 또는 요소 군들이 개별적으로 개시되는 경우, 그의 조합이 또한 개시된다. 발명의 어떠한 요소가 복수의 대안을 갖는 것으로 개시된 경우, 각각의 대안이 단독으로 또는 다른 대안과의 임의의 조합으로 배제되는 본 발명의 예가 또한 본원에 개시되며; 발명의 하나 초과의 요소가 이러한 배제를 가질 수 있고, 이러한 배제를 갖는 요소들의 모든 조합이 본원에 개시된다.
본 개시내용은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 수소의 동위원소는 1H (수소), 2H (중수소) 및 3H (삼중수소)로 나타낼 수 있다. 이들은 또한 통상적으로 중수소에 대해 D 및 삼중수소에 대해 T로 나타낸다. 본 출원에서, CD3은 모든 수소 원자가 중수소인 메틸 기를 나타낸다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것과 유사한 방법에 의해, 달리 사용되는 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
본 개시내용에서, 용어 "입체이성질체"는 그 자체로 화합물이 보유할 수 있는 모든 가능한 상이한 이성질체 형태뿐만 아니라 입체형태적 형태 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물), 특히 기본 분자 구조의 모든 가능한 입체화학적 및 형태 이성질체 형태, 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및/또는 이형태체를 지칭한다. 본 개시내용의 일부 화합물은 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 후자 모두는 본 개시내용의 범주 내에 포함된다.
본 개시내용에서, 용어 "거울상이성질체"는 본 개시내용의 화합물의 각각의 개별 광학 활성 형태를 의미한다.
본 개시내용에서, 용어 "부분입체이성질체"는 서로 거울상이 아니고 서로 비-중첩가능한 입체이성질체를 의미한다.
본 개시내용에서, 용어 "핵산"은 폴리- 또는 올리고-리보뉴클레오티드 (RNA) 및 폴리- 또는 올리고-데옥시리보뉴클레오티드 (DNA); 핵염기 및/또는 변형된 핵염기의 N-글리코시드 또는 C-글리코시드로부터 유래된 RNA 또는 DNA; 당 및/또는 변형된 당으로부터 유래된 핵산; 및 포스페이트 가교 및/또는 변형된 인-원자 가교로부터 유래된 핵산을 포괄한다. 상기 용어는 핵염기, 변형된 핵염기, 당, 변형된 당, 포스페이트 가교 또는 변형된 인 원자 가교의 임의의 조합을 함유하는 핵산을 포괄한다. 예는 리보스 모이어티를 함유하는 핵산, 데옥시리보스 모이어티를 함유하는 핵산, 리보스 및 데옥시리보스 모이어티 둘 다를 함유하는 핵산, 리보스 및 변형된 리보스 모이어티를 함유하는 핵산을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 접두어 "폴리-"는 약 1 내지 약 10,000개의 뉴클레오티드 단량체 단위를 함유하는 핵산을 지칭하고, 접두어 "올리고-"는 약 1 내지 약 200개의 뉴클레오티드 단량체 단위를 함유하는 핵산을 지칭한다. 용어 "핵산"은 또한 CDN을 포괄할 수 있다.
본 개시내용에서, 상호교환가능하게 사용된 용어 "핵염기" 및 "뉴클레오시드 염기 모이어티"는 하나의 핵산 가닥을 상보적 가닥에 서열-특이적 방식으로 결합시키는 수소-결합에 수반되는 핵산의 부분을 지칭한다. 가장 흔한 자연 발생 핵염기는 아데닌 (A), 구아닌 (G), 우라실 (U), 시토신 (C), 및 티민 (T)이다.
본 개시내용에서, 핵염기는 약어 A, G, U, C, T, Hyp로 나타내어질 수 있다. 약어 A는 아데닌을 지칭하고; G는 구아닌을 지칭하고; U는 우라실을 지칭하고; C는 시토신을 지칭하고; T는 티민을 지칭하고; Hyp는 하이포크산틴을 지칭한다.
본 개시내용에서, 상호교환가능하게 사용된 용어 "변형된 핵염기" 및 "변형된 뉴클레오시드 염기 모이어티"는 핵염기를 대체할 수 있는 모이어티를 지칭한다. 변형된 핵염기는 핵염기의 공간 배열, 전자적 특성, 또는 일부 다른 물리화학적 특성을 모방하고, 하나의 핵산 가닥을 또 다른 것에 서열-특이적 방식으로 결합시키는 수소-결합의 특성을 보유한다. 변형된 핵염기는 일반적으로 용융 거동, 세포내 효소에 의한 인식 또는 올리고뉴클레오티드 듀플렉스의 활성에 실질적으로 영향을 미치지 않으면서 자연 발생 염기 (예를 들어, 우라실, 티민, 아데닌, 시토신, 구아닌)와 쌍형성할 수 있다. 상호교환가능하게 사용된 용어 "변형된 핵염기" 및 "변형된 뉴클레오시드 염기 모이어티"는, 가장 전형적인 의미에서는 뉴클레오시드 염기가 아니지만 뉴클레오시드 염기로서 작용하는 특정 '범용 염기'를 비롯한, 뉴클레오시드 염기로서 작용할 수 있는 헤테로시클릭 화합물을 포함하는 것으로 추가로 의도된다. 특히 범용 염기로서 3-니트로피롤이 언급된다.
본 개시내용에서, 용어 "뉴클레오시드"는 핵염기 (질소성 염기, 예컨대 아데닌, 구아닌, 티민, 우라실, 5-메틸우라실 등) 또는 변형된 핵염기가 5-탄당 (리보스 또는 데옥시리보스) 또는 변형된 당에 공유 결합된 화합물인 글리코실아민을 지칭한다.
본 개시내용에서, 용어 "당"은 폐쇄 및/또는 개방 형태의 모노사카라이드를 지칭한다. 당은 리보스, 데옥시리보스, 펜토푸라노스, 펜토피라노스, 모르폴리노, 카르보시클릭 유사체, 헥소피라노스 모이어티 및 비시클릭 당, 예컨대 잠금 핵산에서 발견되는 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 잠금 핵산의 예는 WO2016/079181에 개시된 것을 비제한적으로 포함한다.
본 개시내용에서, 용어 "변형된 당"은 당을 대체할 수 있는 모이어티를 지칭한다. 변형된 당은 당의 공간 배열, 전자 특성, 또는 일부 다른 물리화학적 특성을 모방한다.
본 개시내용에서, 용어 "뉴클레오티드"는 핵염기 또는 변형된 핵염기가 당 또는 변형된 당에 공유 연결되고, 당 또는 변형된 당이 포스페이트 기 또는 변형된 인-원자 모이어티, 예컨대 티오포스페이트 기에 공유 연결된 모이어티를 지칭한다.
본 개시내용에서, 용어 "펩티드"는 펩티드 결합에 의해 연결된 아미노산 단량체의 쇄를 지칭한다. 일반적으로, 펩티드는 약 50개 이하의 아미노산을 가질 것이다. 용어 "펩티드"는 자연 및 비-자연 발생 아미노산 둘 다를 포괄한다. 펩티드는 선형 또는 시클릭일 수 있다.
본 개시내용에서, 용어 "단백질"은 생물학적-기능적 방식으로 배열된 하나 이상의 폴리펩티드를 포함한다. 생물학적-기능적 단백질의 예는 효소, 항체, 시토카인, 호르몬, 막횡단 단백질 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 개시내용에서, 용어 "모이어티"는 분자의 특정 세그먼트 또는 관능기를 지칭한다. 화학적 모이어티는 종종 분자에 포매되거나 또는 그에 부가된 인정된 화학 물질이다.
본 개시내용에서, 본원에서 상호교환가능하게 사용되는 용어 "고체-지지체" 또는 "수지"는 핵산 및/또는 펩티드의 합성 대량 생산을 가능하게 하고 필요에 따라 재활용될 수 있는 임의의 지지체를 지칭한다. 본원에 사용된 상기 용어는 핵산 및/또는 펩티드를 합성하기 위해 수행되는 반응 단계에서 사용되는 배지에 불용성이며 반응성 기를 포함하도록 유도체화된 인 중합체를 지칭한다.
본 개시내용에서, 용어 "연결 모이어티"는 말단 뉴클레오시드와 고체 지지체 사이에 또는 말단 뉴클레오시드와 또 다른 뉴클레오시드, 뉴클레오티드 또는 핵산 사이에 임의로 위치하는 임의의 모이어티를 지칭한다.
본 개시내용에서, 핵산과 관련하여 사용될 때 용어 "정제된"은 적어도 하나의 오염물로부터 분리된 것을 지칭한다. 본원에 사용된 "오염물"은 또 다른 부적합하거나, 불순하거나, 또는 열등하게 만드는 임의의 물질이다. 따라서, 정제된 올리고뉴클레오티드는 이를 정제 방법에 적용하기 전에 존재하는 것과 상이한 형태 또는 설정으로 존재한다.
본 개시내용에서, 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자, 즉 C1-12 알킬, 또는 예를 들어 C1 알킬, 예컨대 메틸, C2 알킬, 예컨대 에틸, C3 알킬, 예컨대 프로필 또는 이소프로필 등으로 지정된 탄소 원자의 수를 함유하는 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소를 지칭한다. 한 측면에서, 알킬 기는 C1-10 알킬이다. 또 다른 측면에서, 알킬 기는 C1-6 알킬이다. 또 다른 측면에서, 알킬 기는 C1-4 알킬이다. 비제한적 예시적인 C1-10 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소-부틸, 3-펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실을 포함한다. 비제한적 예시적인 C1-6 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소-부틸 및 헥실을 포함한다. 비제한적 예시적인 C1-4 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸 및 이소-부틸을 포함한다.
본 개시내용에서, 용어 "임의로 치환된 알킬"은 1개 이상의 Ra 기를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기이다.
본 개시내용에서, 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "시클로알킬"은, 예를 들어 1 또는 2개의 이중 결합을 함유하는 비치환된 포화 및 부분 불포화, 3 내지 12개의 탄소 원자, 즉 C3-12 시클로알킬, 또는 지정된 탄소의 수를 갖는 1 내지 3개의 고리를 함유하는 시클릭 지방족 탄화수소를 지칭한다. 한 측면에서, 시클로알킬 기는 2개의 고리를 갖는다. 한 측면에서, 시클로알킬 기는 1개의 고리를 갖는다. 또 다른 측면에서, 시클로알킬은 포화이다. 또 다른 측면에서, 시클로알킬은 불포화이다. 또 다른 측면에서, 시클로알킬 기는 C3-8 시클로알킬 기이다. 또 다른 측면에서, 시클로알킬 기는 C3-7 시클로알킬 기이다. 또 다른 측면에서, 시클로알킬 기는 C5-7 시클로알킬 기이다. 또 다른 측면에서, 시클로알킬 기는 C3-6 시클로알킬 기이다. 용어 "시클로알킬"은 고리 -CH2-가 -C(=O)-로 대체된 기를 포함한다. 비제한적 예시적인 시클로알킬 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 노르보르닐, 데칼린, 아다만틸, 시클로헥세닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 및 시클로펜타논을 포함한다.
본 개시내용에서, 용어 "임의로 치환된 시클로알킬"은 1개 이상의 Ra 기를 갖는 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬 기이다.
용어 임의로 치환된 시클로알킬은 융합된 임의로 치환된 아릴, 예를 들어 페닐, 또는 융합된 임의로 치환된 헤테로아릴, 예를 들어 피리딜을 갖는 시클로알킬 기를 포함한다. 융합된 임의로 치환된 아릴 또는 융합된 임의로 치환된 헤테로아릴 기를 갖는 임의로 치환된 시클로알킬은 시클로알킬 고리 상의 임의의 이용가능한 탄소 원자에서 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 한 측면에서, 임의로 치환된 시클로알킬 기는 융합된 페닐 기를 갖는 5-, 6-, 또는 7-원 시클로알킬 기이고, 여기서 페닐은 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
본 개시내용에서, 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "알케닐"은 1, 2 또는 3개의 탄소-대-탄소 이중 결합을 함유하는 알킬을 지칭한다. 한 측면에서, 알케닐 기는 C2-6 알케닐 기이다. 또 다른 측면에서, 알케닐 기는 C2-4 알케닐 기이다. 비제한적 예시적인 알케닐 기는 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, sec-부테닐, 펜테닐 및 헥세닐을 포함한다.
본 개시내용에서, 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 용어 "임의로 치환된 알케닐"은 비치환되거나 또는 1개 이상의 Ra 치환기로 치환된 알케닐을 지칭한다.
본 개시내용에서, 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "알키닐"은 1 내지 3개의 탄소-대-탄소 삼중 결합을 함유하는 알킬을 지칭한다. 한 측면에서, 알키닐은 1개의 탄소-대-탄소 삼중 결합을 갖는다. 한 측면에서, 알키닐 기는 C2-6 알키닐 기이다. 또 다른 측면에서, 알키닐 기는 C2-4 알키닐 기이다. 비제한적 예시적인 알키닐 기는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 2-부티닐, 펜티닐 및 헥시닐 기를 포함한다.
본 개시내용에서, 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 용어 "임의로 치환된 알키닐"은 비치환되거나 또는 1개 이상의 Ra로 치환된 알키닐을 지칭한다.
본 개시내용에서, 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "아릴"은 비치환된 방향족 고리계를 포함하는 기를 지칭한다. 한 측면에서, 아릴 기는 5 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 고리를 가지며, 즉 C5-14 아릴, C6-12 아릴, C6-10 아릴, 또는 C6-8 아릴이다. 비제한적 예시적인 아릴 기는 페닐 ("Ph"로 약칭됨), 나프틸, 페난트릴, 안트라실, 인데닐, 아줄레닐, 비페닐, 비페닐레닐 및 플루오레닐 기를 포함한다. 한 측면에서, 아릴 기는 페닐 또는 나프틸이다. 한 측면에서, 아릴 기는 방향족 고리가 금속 원자와 결합하는 유기금속 기를 포함한다. 비제한적 예시적인 아릴 기는 페로센 및 코발토센을 포함한다. 라디칼 또는 부착 지점은 방향족 고리 상에 있다.
본 개시내용에서, 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 용어 "임의로 치환된 아릴"은 비치환되거나 또는 1개 이상의 Ra 치환기로 치환된 아릴을 지칭한다.
한 측면에서, 임의로 치환된 아릴은 임의로 치환된 페닐이다. 한 측면에서, 임의로 치환된 페닐은 4개의 치환기를 갖는다. 또 다른 측면에서, 임의로 치환된 페닐은 3개의 치환기를 갖는다. 또 다른 측면에서, 임의로 치환된 페닐은 2개의 치환기를 갖는다. 또 다른 측면에서, 임의로 치환된 페닐은 1개의 치환기를 갖는다. 비제한적 예시적인 치환된 아릴 기는 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 2,6-디-플루오로페닐, 2,6-디-클로로페닐, 2-메틸, 3-메톡시페닐, 2-에틸, 3-메톡시페닐, 3,4-디-메톡시페닐, 3,5-디-플루오로페닐 3,5-디-메틸페닐, 3,5-디메톡시, 4-메틸페닐, 2-플루오로-3-클로로페닐 및 3-클로로-4-플루오로페닐을 포함한다. 용어 임의로 치환된 아릴은 융합된 임의로 치환된 시클로알킬 및 융합된 임의로 치환된 헤테로시클로 고리를 갖는 페닐 기를 포함한다. 융합된 임의로 치환된 시클로알킬 및 융합된 임의로 치환된 헤테로사이클을 갖는 임의로 치환된 아릴은 아릴 고리 상의 임의의 이용가능한 탄소 원자에서 분자의 나머지에 부착된다. 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00074
본 개시내용에서, 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "아릴옥시"는 말단 산소 원자에 부착된 임의로 치환된 아릴을 지칭한다. 비제한적 예시적인 아릴옥시 기는 PhO-이다.
본 개시내용에서, 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 기"는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화이고, 탄소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 안정한 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13- 또는 14-원 폴리시클릭 헤테로시클릭 고리를 의미하는 것으로 의도되며; 임의의 상기 정의된 헤테로시클릭 고리가 벤젠 고리에 융합된 임의의 폴리시클릭 기를 포함한다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p는 0, 1 또는 2임). 질소 원자는 치환 또는 비치환될 수 있다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H 또는 정의된 경우에 또 다른 치환기임). 헤테로시클릭 고리는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있고, 이것은 안정한 구조를 유발한다. 본원에 기재된 헤테로시클릭 고리는 생성된 화합물이 안정한 경우에 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클 내의 질소는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총 수가 1을 초과하는 경우, 이들 헤테로원자는 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총 수가 1 이하인 것이 바람직하다. 용어 "헤테로사이클"이 사용되는 경우, 이는 헤테로아릴을 포함하는 것으로 의도된다.
헤테로사이클의 예는 아크리디닐, 아제티디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤족사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 이미다졸로피리디닐, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이사티노일, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸로피리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸로피리디닐, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸리디닐페리미디닐, 옥스인돌릴, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸로피리디닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2-피롤리도닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라졸릴, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티아졸로피리디닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 또한, 예를 들어 상기 헤테로사이클을 함유하는 융합된 고리 및 스피로 화합물이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "비시클릭 헤테로사이클" 또는 "비시클릭 헤테로시클릭 기"는, 2개의 융합된 고리를 함유하고, 탄소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 9- 또는 10-원 헤테로시클릭 고리계를 의미하는 것으로 의도된다. 2개의 융합된 고리 중, 1개의 고리는 각각 제2 고리에 융합된 5-원 헤테로아릴 고리, 6-원 헤테로아릴 고리 또는 벤조 고리를 포함하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 고리이다. 제2 고리는, 포화, 부분 불포화 또는 불포화되고, 5-원의 헤테로사이클, 6-원의 헤테로사이클 또는 카르보사이클 (단, 제2 고리가 카르보사이클인 경우, 제1 고리는 벤조가 아님)을 포함하는 5-원 또는 6-원의 모노시클릭 고리이다.
비시클릭 헤테로시클릭 기는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있고, 이것은 안정한 구조를 유발한다. 본원에 기재된 비시클릭 헤테로시클릭 기는 생성된 화합물이 안정한 경우에 탄소 상에서 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총 수가 1을 초과하는 경우, 이들 헤테로원자는 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총 수가 1 이하인 것이 바람직하다.
비시클릭 헤테로시클릭 기의 예는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀리닐, 2,3-디히드로-벤조푸라닐, 크로마닐, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴녹살리닐 및 1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸리닐이나, 이에 제한되지는 않는다.
가교된 고리가 또한 헤테로사이클의 정의에 포함된다. 가교된 고리는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 원자 (즉, C, O, N 또는 S)가 2개의 비-인접 탄소 또는 질소 원자를 연결하는 경우에 발생한다. 가교된 고리의 예는 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 1개의 질소 원자, 2개의 질소 원자 및 탄소-질소 기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 전환시킨다는 점에 유의한다. 고리가 가교된 경우, 고리에 대해 언급된 치환기가 또한 가교 상에 존재할 수 있다.
용어 "헤테로시클릴알킬"은 화합물의 코어에 연결된 알킬 기에 결합된 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "방향족 헤테로시클릭 기" 또는 "헤테로아릴"은 적어도 1개의 헤테로원자 고리원, 예컨대 황, 산소 또는 질소를 포함하는 안정한 모노시클릭 및 폴리시클릭 방향족 탄화수소를 의미하는 것으로 의도된다. 헤테로아릴 기는 비제한적으로 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 퓨리닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐, 벤조디옥솔라닐 및 벤조디옥산을 포함한다. 헤테로아릴 기는 치환 또는 비치환된다. 질소 원자는 치환 또는 비치환된다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H 또는 정의된 경우에 또 다른 치환기임). 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p는 0, 1 또는 2임).
한 측면에서, 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 5 내지 14개의 고리 원자를 갖는 비치환된 모노시클릭 및 비시클릭 방향족 고리계, 즉 5- 내지 14-원 헤테로아릴을 지칭하며, 여기서 고리 중 하나의 적어도 1개의 탄소 원자는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자로 대체된다. 한 측면에서, 헤테로아릴은 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유한다. 한 측면에서, 헤테로아릴은 3개의 헤테로원자를 갖는다. 또 다른 측면에서, 헤테로아릴은 2개의 헤테로원자를 갖는다. 또 다른 측면에서, 헤테로아릴은 1개의 헤테로원자를 갖는다. 또 다른 측면에서, 헤테로아릴은 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 또 다른 측면에서, 헤테로아릴은 5- 또는 6-원 헤테로아릴이다. 또 다른 측면에서, 헤테로아릴은 5개의 고리 원자를 가지며, 예를 들어 티에닐, 4개의 탄소 원자 및 1개의 황 원자를 갖는 5-원 헤테로아릴이다. 또 다른 측면에서, 헤테로아릴은 6개의 고리 원자를 가지며, 예를 들어 피리딜, 5개의 탄소 원자 및 1개의 질소 원자를 갖는 6-원 헤테로아릴이다. 비제한적 예시적인 헤테로아릴 기는 티에닐, 벤조[b]티에닐, 나프토 [2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 푸릴, 벤조푸릴, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조옥사조닐, 크로메닐, 크산테닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 프테리디닐, 4aH-카르바졸릴, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 페노티아졸릴, 이속사졸릴, 푸라자닐 및 페녹사지닐을 포함한다. 한 측면에서, 헤테로아릴은 티에닐 (예를 들어, 티엔-2-일 및 티엔-3-일), 푸릴 (예를 들어, 2-푸릴 및 3-푸릴), 피롤릴 (예를 들어, 1H-피롤-2-일 및 1H-피롤-3-일), 이미다졸릴 (예를 들어, 2H-이미다졸-2-일 및 2H-이미다졸-4-일), 피라졸릴 (예를 들어, 1H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-4-일 및 1H-피라졸-5-일), 피리딜 (예를 들어, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일), 피리미디닐 (예를 들어, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일 및 피리미딘-5-일), 티아졸릴 (예를 들어, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일 및 티아졸-5-일), 이소티아졸릴 (예를 들어, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일 및 이소티아졸-5-일), 옥사졸릴 (예를 들어, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일 및 옥사졸-5-일), 이속사졸릴 (예를 들어, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일 및 이속사졸-5-일) 또는 인다졸릴 (예를 들어, 1H-인다졸-3-일)이다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 가능한 N-옥시드를 포함한다. 비제한적 예시적인 N-옥시드는 피리딜 N-옥시드이다.
한 측면에서, 헤테로아릴은 5- 또는 6-원 헤테로아릴이다. 한 측면에서, 헤테로아릴은 5-원 헤테로아릴이고, 즉, 헤테로아릴은 고리의 적어도 1개의 탄소 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자로 대체된 5개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 방향족 고리계이다. 비제한적 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 이속사졸릴을 포함한다.
또 다른 측면에서, 헤테로아릴은 6-원 헤테로아릴이고, 예를 들어 헤테로아릴은 고리의 적어도 1개의 탄소 원자가 질소 원자로 대체된, 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 방향족 고리계이다. 비제한적 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리다지닐을 포함한다.
한 측면에서, 헤테로아릴의 라디칼 또는 부착 지점은 탄소 원자 또는 헤테로원자일 수 있는 방향족 고리 상에 있다.
본 개시내용에서, 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "C-부착된 헤테로아릴" 또는 "탄소-부착된 헤테로아릴"은 헤테로아릴 고리 상의 임의의 이용가능한 탄소 원자에서 분자의 나머지에 부착되는 헤테로아릴을 지칭한다.
본 개시내용에서, 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "임의로 치환된 헤테로아릴"은 비치환되거나 또는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카르복스아미도, 술폰아미도, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 카르복시, 카르복시알킬, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, (알콕시)알킬, (아미노)알킬, (카르복스아미도)알킬, 메르캅토알킬 및 (헤테로시클로)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기, 예를 들어 1 또는 2개의 치환기로 치환된 헤테로아릴을 지칭한다. 한 측면에서, 임의로 치환된 헤테로아릴은 1개의 치환기를 갖는다. 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자는 치환될 수 있다. 비제한적 예시적인 치환된 헤테로아릴 기는 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다:
Figure pct00075
용어 "임의로 치환된 헤테로아릴"은 융합된 임의로 치환된 시클로알킬 또는 융합된 임의로 치환된 헤테로시클로 기를 갖는 헤테로아릴 기를 포함한다. 융합된 임의로 치환된 시클로알킬 또는 융합된 임의로 치환된 헤테로시클로 기를 갖는 임의로 치환된 헤테로아릴은 헤테로아릴 고리 상의 임의의 이용가능한 탄소 원자에서 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00076
본 개시내용에서, 용어 "할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘을 포함하는 것으로 의도된다.
본 개시내용에서, 용어 "뉴클레오시드간 연결"은 올리고뉴클레오티드 또는 CDN 내의 2개의 인접한 뉴클레오시드 사이의 자연 발생 또는 변형된 연결을 지칭한다. 자연 발생 RNA 및 DNA는 포스포로디에스테르 뉴클레오시드간 연결을 함유한다. 변형된 뉴클레오시드간 연결의 예는 포스포로티오에이트 연결이다.
본 개시내용에서, 용어 "키메라 핵산" 또는 "키메라 서열"은 상이한 뉴클레오시드간 연결을 갖는 핵산을 지칭한다. 한 측면에서, 키메라 핵산은 포스포로티오에이트 연결 및 포스포네이트 연결의 조합을 갖는다.
본 개시내용에서, 용어 "헤테로키랄 핵산"은 상이한 입체화학적 배위의 인 원자를 함유하는 뉴클레오시드간 연결을 포함하는 핵산을 지칭한다. 유사하게, 용어 "호모키랄 핵산"은 동일한 입체화학적 배위로 인 원자를 함유하는 뉴클레오시드간 연결을 포함하는 핵산을 지칭한다.
본 개시내용에서, 용어 "보호기"는 관능기, 예컨대 알콜, 아민, 카르보닐, 카르복실산, 포스페이트, 말단 알킨 등을 원치않는 화학 반응으로부터 보호하는 기를 지칭한다. 일부 측면에서, 관능기는 친핵체이다. 알콜 보호기의 예는 아세틸 (Ac), 벤조일 (Bz), 벤질 (Bn), β-메톡시에톡시메틸 에테르 (MEM), 디메톡시트리틸 (DMT), 메톡시메틸 에테르 (MOM), 메톡시트리틸 (MMT), p-메톡시벤질 에테르 (PMB), 트리메틸실릴 (TMS), tert-부틸디메틸실릴 (TBS), tert-부틸디페닐실릴 에테르 (TBDPS), 트리-이소-프로필실릴옥시메틸 (TOM), 트리틸 (트리페닐 메틸, Tr), 피발로일 (Piv) 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 측면에서, 보호기는 4,4'-디메톡시트리틸이다. 아민 보호기의 예는 카르보벤질옥시 (Cbz), 이소부티릴 (iBu), p-메톡시벤질 카르보닐 (MOZ), tert-부틸카르보닐 (Boc), 아세틸 (Ac), 벤조일 (Bz), 벤질 (Bn), p-메톡시벤질 (PMB), p-메톡시페닐 (PMP), 토실 (Ts) 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 카르보닐 보호기의 예는 아세탈 및 케탈, 아실알, 디티안 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 카르복실산 보호기의 예는 메틸 에스테르, 벤질 에스테르, tert-부틸 에스테르, 실릴 에스테르, 오르토에스테르, 옥사졸린 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 포스페이트 보호기의 예는 2-시아노에틸, 메틸 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 말단 알킨 보호기의 예는 프로파르길 및 실릴 기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 측면에서, 보호기는 본 개시내용의 방법에 사용되는 뉴클레오시드의 5'-히드록시 기를 보호하는 데 사용된다. 한 측면에서, 보호기는 DMT이다. 또 다른 측면에서, 보호기는 본 개시내용의 방법에 사용되는 뉴클레오시드의 핵염기를 보호하는 데 사용된다. 일부 측면에서, 보호기는 아민 보호기이다. 한 측면에서, 보호기는 Ac이다. 또 다른 측면에서, 보호기는 Bz이다. 또 다른 측면에서, 보호기는 iBu이다.
실시예
본 개시내용의 화합물/시약 및 방법의 유용한 실시양태는 하기 실시예에 제공된다. 실시예는 단지 예시로서 제공되는 것으로 이해되어야 한다.
일반적 실험
테트라히드로푸란 (THF), N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디클로로메탄 (DCM), 아세토니트릴 (MeCN) 및 메탄올 (MeOH)을, 이전에 탈기된 용매를 활성화 알루미나 칼럼에 통과시킴으로써 수득하였다. DBU는 켐-임펙스로부터 구입하였다. 통상적인 핵염기 보호 (T = 없음, A = 벤조일, G = 이소부티릴, C = 벤조일)를 보유하는 모든 5'-DMTr 보호된 뉴클레오시드를 켐-임펙스로부터 구입하였다. 모든 시약은 가장 높은 상업적 품질로 구입하였고, 달리 언급되지 않는 한 추가 정제 없이 사용하였다. 수율은, 달리 언급되지 않는 한, 크로마토그래피적으로 및 분광학적으로 (1H NMR) 균질한 물질을 지칭한다. 반응을 박층 크로마토그래피 (TLC), GC/MS, GC/FID, 또는 LC/MS에 의해 모니터링하였다. TLC는 0.25 mm 이. 머크(E. Merck) 실리카 플레이트 (60F-254)를 사용하고, 가시화제로서 단파 UV 광, 및 현상제로서 포스포몰리브데넘산, p-아니스알데히드, 또는 KMnO4 및 열을 사용하여 수행하였다. NMR 스펙트럼은 브루커(Bruker) DRX-600, DRX-500, 및 AMX-400 기기 상에서 기록하였고, 잔류 비중수소화 용매 (1H NMR의 경우, 각각 7.26, 5.32, 2.50, 3.31 및 2.05 ppm의 CHCl3, CH2Cl2, DMSO, MeOH, 아세톤, 및 13C NMR의 경우 각각 77.16, 53.84, 39.52, 49.00 및 29.84 ppm)를 사용하여 보정하였다. 하기 약어를 사용하여 다중도를 설명하였다: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선, br = 넓음. 칼럼 크로마토그래피는 이. 머크 실리카 겔 (60, 입자 크기 0.043-0.063 mm)을 사용하여 수행하고, 정제용 TLC (pTLC)는 머크 실리카 플레이트 (60F-254) 상에서 수행하였다. 고해상도 질량 스펙트럼 (HRMS)은 전기분무 이온화 비행 시간 리플렉트론 실험에 의해 애질런트 LC/MSD TOF 질량 분광계 상에서 기록하였다. 융점은 피셔-존스(Fisher-Johns) 12-144 융점 장치 상에서 기록하였고, 보정하지 않았다. 거울상이성질체 비는 포토다이오드 어레이 검출기 또는 애질런트 테크놀로지스 1220 인피니티 II LC HPLC가 장착된 워터스 UPC2 SFC로 결정하였다. 광회전 데이터를 안톤 파르(Anton Paar) 100 모듈 원형 편광계 상에서 기록하였다.
실시예 1
PI 시약의 합성
Figure pct00077
a. SI-1 및 SI-2의 합성
화합물 SI-1 및 SI-2 (둘 다 거울상이성질체)를 공개된 절차에 따라 합성하였다. 문헌 [Knouse, et al., Unlocking P(V): Reagents for chiral phosphorothioate synthesis, Science 2018, 361, 1234]을 참조한다.
Figure pct00078
b. (-)-Π (1a)의 합성:
Figure pct00079
(-)-Π의 합성은 Ψ 시약의 이전에 보고된 합성과 유사한 절차에 따르며, 여기서 상세한 그림 지침을 찾을 수 있다. 문헌 [Knouse, et al., Unlocking P(V): Reagents for chiral phosphorothioate synthesis, Science 2018, 361, 1234]을 참조한다. 디클로로메탄 (5.0 mL) 중 SI-1 (1.00 g, 1.68 mmol, 1.0 당량) 및 트랜스-(+)-리모넨 옥시드 SI-2 (0.383 g, 2.52 mmol, 1.5 당량)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.19 mL, 2.52 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응물을 35℃로 가온하고, 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 헥산 (10 mL)을 배치에 첨가하여 2상 혼합물을 형성하였다. 스트림을 물 (5 mL), 포화 NaHCO3 (10 mL), 및 KH2PO4 (10% 수성, 3 mL)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 패드를 통해 여과하고, ~3 mL로 농축시켰다. 메탄올 (5 mL)을 첨가하고, 배치를 ~3 mL로 농축시키고; 이 절차를 2회 반복하였다. 혼합물을 5-10℃로 냉각시키고, 5분 동안 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 반응기 및 케이크를 차가운 메탄올 (1 mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 진공 하에 건조시켜 1a [(-)-Π]를 결정질 백색 고체 (0.56 g, 75% 수율, >20:1 d.r., >98:2 e.r.)로서 수득하였다.
물리적 상태: 백색 결정질 고체; m.p. = 104-106℃; [α]25 D = -125° (CHCl3에서 c = 1.00); Rf = 0.50 (헥산:톨루엔 = 1:1).
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 4.96 (s, 1H), 4.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 13.4, 2.9 Hz, 1H), 2.42 (s, 1H), 2.10 (ddp, J = 13.7, 6.4, 2.2 Hz, 2H), 2.02 (ddd, J = 12.5, 4.3, 2.7 Hz, 1H), 1.77 - 1.66 (m, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.52 (td, J = 13.3, 4.2 Hz, 1H).
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 148.86, 147.19, 144.69, 144.02, 142.28, 138.75, 137.05, 111.83, 104.30, 93.64, 93.60, 58.65, 58.64, 38.81, 34.21, 34.13, 28.39, 28.32, 24.89, 22.18, 18.74.
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -128.54 (dd, J = 20.7, 4.6 Hz, 2F), -146.87 (ddd, J = 25.5, 14.7, 6.0 Hz, 1F), -159.16 - -160.51 (m, 2F).
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 102.08.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C16H17F5OPS3 [M+H]+: 447.0094, 실측치: 447.0093.
c. (+)-Π (1b)의 합성:
Figure pct00080
1b의 합성은 1a에 대해 요약된 동일한 절차를 따랐다. 광회전, [α]25 D = +124° (CHCl3에서 c = 1.00)를 제외하고는 모든 특징화 데이터가 동일하였다.
실시예 2
아다만틸메탄올 로딩된 포스포노티오에이트의 합성
Figure pct00081
아르곤 하에 화염-건조된 배양 튜브에 1-아다만탄메탄올 (16.6 mg, 0.1 mmol, 1.0 당량), 12a (52.5 mg, 0.2 mmol, 2.0 당량), 및 MeCN (1 mL)을 충전하였다. DBU (0.05 mL, 3.0 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 1X PBS 용액 2 mL를 첨가하고, 혼합물을 DCM (3 x 3 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (1 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 조 오일을 THF (1 mL) 중에 용해시켰다. Et3N (2 당량) 및 BnBr (2 당량)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 1 mL로 켄칭하고, EtOAc (3 x 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 5:2)에 의해 정제하여 24.0 mg (69%)의 표제 화합물 SI-3을 수득하였다.
물리적 상태: 무색 오일; Rf = 0.40 (헥산/EtOAc = 5:2).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.22 (m, 5H), 4.14-3.97 (m, 2H), 3.65 (dd, J = 9.6, 6.5 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 9.7, 6.8 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.77-1.57 (m, 9H), 1.50 (d, J = 2.9 Hz, 6H).
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 138.13, 138.11, 129.05, 128.82, 127.64, 74.81, 74.76, 39.02, 37.03, 34.68, 34.65, 33.68, 33.63, 28.10, 20.35, 19.62.
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 53.64.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C19H28O2PS [M+H]+: 351.1548, 실측치: 351.1546.
실시예 3
그리냐르 및 유기리튬 시약의 합성
a. 그리냐르 시약의 합성
모든 그리냐르 시약은 아릴 브로마이드로부터 LiCl의 존재 하에 Mg 삽입을 통해 제조하거나 상업적 공급원으로부터 구입하였다.
1. Mg 삽입에 대한 일반적 절차:
LiCl (0.530 g, 12.5 mmol, 1.25 당량)을 진공 하에 화염-건조시켰다. 냉각 후, 플라스크를 Ar 분위기 하에 두고, Mg 터닝물 (0.608 g, 25 mmol, 2.5 당량), 아이오딘 (몇몇 입자) 및 THF (2 mL)를 첨가하였다. Ar 분위기 하의 개별 플라스크에서, THF (8 mL) 중 아릴 브로마이드 (10 mmol, 1.0 당량)의 용액을 제조하였다. THF 중 몇 방울의 아릴 브로마이드 용액을 Mg를 함유하는 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 용액 색이 갈색에서 무색으로 변할 때까지 열선총으로 서서히 가열하였다. 이어서, 나머지 아릴 브로마이드 용액을 천천히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 오일 조 (55℃)에 넣고, 1-2시간 동안 가열하였다. 그리냐르를 크노헬(Knochel)의 공개된 절차에 따라 사용하기 전에 아이오딘/LiCl에 대해 적정하였다.
하기 그리냐르 시약을 상기 절차를 사용하여 합성하였다:
Figure pct00082
하기 그리냐르 시약을 시그마-알드리치로부터 직접 구입하였다:
Figure pct00083
b. 그리냐르 시약의 합성
달리 언급되지 않는 한, 모든 유기리튬 시약은 아릴 브로마이드의 리튬-할로겐 교환에 의해, 말단 알킨의 직접 탈양성자화를 통해 새로 제조되거나, 또는 상업적 공급원으로부터 구입하였다. FcLi를 공개된 절차에 따라 제조하였다. 문헌 [Han, Z. S.; et al., Efficient Asymmetric Synthesis of P-Chiral Phosphine Oxides via Properly Designed and Activated Benzoxazaphosphinine-2-oxide Agents. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 2474-2477]을 참조한다.
1. 리튬-할로겐 교환에 대한 일반적 절차:
아르곤 분위기 하에 화염 건조된 둥근 바닥 플라스크에 아릴 브로마이드 (11 mmol, 1.1 당량) 및 THF (40 mL)를 충전하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, nBuLi 용액 (10 mmol, 1.0 당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반되도록 하고, 직접 사용하였다.
하기 유기리튬 시약을 상기 방법을 사용하여 합성하였다:
Figure pct00084
말단 알킨의 직접 탈양성자화는 리튬-할로겐 교환과 동일한 절차를 따른다. 하기 유기리튬 시약을 직접 탈양성자화에 의해 합성하였다:
Figure pct00085
2. FcLi의 합성:
Figure pct00086
아르곤 분위기 하에 화염 건조된 둥근 바닥 플라스크에 페로센 (186 mg, 1 mmol, 1.0 당량), tBuOK (0.15 mL, 1.0 M, 0.15 mmol, 0.15 당량) 및 THF (8 mL)를 충전하였다. 반응물을 -78℃로 냉각시키고, tBuLi (1.18 mL, 1.7 M, 2 mmol, 2.0 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반되도록 하고, 30분 동안 0℃가 되도록 한 다음, 직접 사용하였다.
하기 유기리튬 시약은 시그마-알드리치로부터 구입하였다:
Figure pct00087
실시예 4
P-키랄 포스핀의 합성
a. 로딩
Figure pct00088
1. 일반적 절차 A
화염-건조된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 1 (4.46 g, 10 mmol, 1 당량)을 충전하였다. 플라스크를 배기시키고, 아르곤으로 재충전한 후, 무수 THF (100 mL, 0.1 M)를 시린지를 통해 도입하였다. 이어서, 그리냐르 시약 (20 mmol, 2 당량)을 적가하고, 31P NMR이 출발 물질의 완전한 소모를 나타낼 때까지 생성된 용액을 실온에서 교반되도록 하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액 (20 mL)의 느린 첨가로 켄칭하고, 물 (80 mL) 및 EtOAc (150 mL)로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2 X 80 mL)로 2회 세척하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 용액 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
2. 화합물 8a:
Figure pct00089
10 mmol 규모로 1a 및 그리냐르 시약 SI-10을 사용하여 일반적 절차 A에 따름. 반응 시간 2시간. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/톨루엔 = 2:1 내지 1:2)에 의해 정제하여 1.93 g (60%, >20:1 d.r.)의 표제 화합물 8a를 수득하였다. 50 mmol 규모에서, 정제 후 9.20 g (57%, >20:1 d.r.)의 8a를 수득하였다.
물리적 상태: 백색 고체; m.p. = 108-110℃; [α]25 D = -27.3° (CHCl3에서 c = 1.00); Rf = 0.35 (헥산/톨루엔 = 1:2).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (ddd, J = 15.2, 8.1, 1.5 Hz, 2H), 7.56 - 7.40 (m, 3H), 4.98 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 3.86 (dd, J = 13.2, 3.1 Hz, 1H), 2.50 (s, 1H), 2.26 - 2.09 (m, 3H), 2.08 - 1.84 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.73 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 145.45, 138.93, 138.02, 132.21, 132.19, 130.30, 130.20, 128.70, 128.58, 111.94, 92.62, 92.59, 57.25, 57.24, 39.00, 34.91, 34.82, 29.05, 28.98, 25.36, 22.83, 19.33.
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 97.21.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C16H22OPS2 [M+H]+: 325.0850, 실측치: 325.0849.
3. 화합물 8b:
Figure pct00090
10 mmol 규모로 1b 및 그리냐르 시약 SI-10을 사용하여 일반적 절차 A에 따름. 반응 시간 2시간. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/톨루엔 = 2:1 내지 1:2)에 의해 정제하여 2.11 g (65%, >20:1 d.r.)의 표제 화합물 8b를 수득하였다. 광회전: [α]25 D = +31.6° (CHCl3에서 c = 1.00)를 제외하고는 모든 물리적 및 분광학적 특성이 8a와 동일하다.
4. 화합물 12a:
Figure pct00091
10 mmol 규모로 1a 및 그리냐르 시약 SI-11을 사용하여 일반적 절차 A에 따름. 반응 시간 2시간. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/톨루엔/EtOAc = 1:1:0에서 1:2:0에서 1:2:0.05)에 의해 정제하여 1.73 g (66%, >20:1 d.r.)의 표제 화합물 12a를 수득하였다.
물리적 상태: 백색 고체; m.p. = 102-105℃; [α]25 D = +136.4° (CHCl3에서 c = 0.50); Rf = 0.20 (헥산/톨루엔 = 1:2).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.01 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 3.74 (dd, J = 13.3, 3.1 Hz, 1H), 2.48 (s, 1H), 2.23 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.17 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.11 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.80 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.68 (s, 3H).
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 145.25, 112.07, 92.26, 92.23, 56.99, 56.97, 38.93, 35.16, 35.08, 31.27, 30.74, 28.99, 28.93, 25.21, 22.78, 18.85.
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 106.19.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C11H20OPS2 [M+H]+: 263.0693, 실측치: 263.0697.
5. 화합물 12b:
Figure pct00092
5 mmol 규모로 1b 및 그리냐르 시약 SI-11을 사용하여 일반적 절차 A에 따름. 반응 시간 2시간. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/톨루엔/EtOAc = 1:1:0에서 1:2:0에서 1:2:0.05)에 의해 정제하여 923 mg (70%, >20:1 d.r.)의 표제 화합물 12b를 수득하였다. 25 mmol 규모에서, 정제 후 3.41 g (52%, >20:1 d.r.)의 12b를 수득하였다. [α]25 D = -130.2° (CHCl3에서 c = 0.50)를 제외하고는 모든 물리적 및 분광학적 특성이 8a와 동일하다.
6. 화합물 13a:
Figure pct00093
0.5 mmol 규모로 1a 및 그리냐르 시약 SI-5를 사용하여 일반적 절차 A에 따름. 반응 시간 12시간. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/톨루엔 = 2:1에서 1:2)에 의해 정제하여 60 mg (33%, >20:1 d.r.)의 표제 화합물 13a를 수득하였다.
물리적 상태: 무색 겔; [α]25 D = -25.0° (CHCl3에서 c = 0.70); Rf = 0.41 (헥산/EtOAc = 92:8).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (dd, J = 15.2, 1.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.09 (m, 2H), 4.85 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 3.55 (ddd, J = 13.3, 3.2, 1.6 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.44 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.23 - 2.06 (m, 3H), 2.02 - 1.81 (m, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.66 (s, 3H).
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 145.29, 137.41, 136.73, 136.68, 136.63, 135.04, 134.95, 132.36, 132.34, 132.29, 132.19, 129.44, 129.38, 111.88, 92.48, 92.44, 77.37, 77.16, 77.08, 76.95, 56.19, 56.17, 38.89, 34.78, 34.71, 28.96, 28.89, 25.35, 22.78, 21.56, 21.53, 21.13, 19.69.
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 94.99.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C18H26OPS2 [M+H]+: 353.1163, 실측치: 353.1168.
7. 화합물 13b:
Figure pct00094
0.5 mmol 규모로 1b 및 그리냐르 시약 SI-5를 사용하여 일반적 절차 A에 따름. 반응 시간 12시간. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/톨루엔 = 2:1에서 1:2)에 의해 정제하여 58 mg (32%, >20:1 d.r.)의 표제 화합물 13b를 수득하였다. 광회전: [α]25 D = +31° (CHCl3에서 c = 0.60)를 제외하고는 모든 물리적 및 분광학적 특성이 13a와 동일하다.
8. 화합물 14a:
Figure pct00095
1 mmol 규모로 1a 및 그리냐르 시약 SI-6을 사용하여 일반적 절차 A에 따름. 반응 시간 12시간. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/톨루엔 = 2:1에서 1:2)에 의해 정제하여 292 mg (77%, >20:1 d.r.)의 표제 화합물 14a를 수득하였다.
물리적 상태: 담황색 고체; m.p. = 114-116℃;
[α]25 D = -121.8° (CHCl3에서 c = 1.00);
Rf = 0.24 (헥산/Et2O = 9:1).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.84 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 8.03 - 7.83 (m, 3H), 7.65 (ddd, J = 8.5, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 8.1, 7.3, 3.6 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.57 (ddd, J = 13.3, 3.2, 1.6 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.22 (ddd, J = 12.4, 4.4, 2.8 Hz, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 2H), 2.02 - 1.78 (m, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.62 (d, J = 1.3 Hz, 3H).
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 163.86, 163.74, 159.73, 159.72, 145.52, 145.34, 145.15, 136.41, 136.32, 134.58, 133.59, 131.03, 130.99, 129.45, 129.43, 129.17, 129.08, 128.80, 127.79, 114.09, 114.07, 114.03, 97.12, 87.93, 87.76, 87.69, 86.90, 86.86, 85.92, 85.89, 75.87, 75.84, 72.60, 65.22, 65.18, 63.37, 55.55, 42.11, 40.79, 40.77, 26.16, 18.50, 12.25, 11.30, -4.52, -4.65.
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 92.77.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C20H24OPS2 [M+H]+: 375.1006, 실측치: 375.1006.
9. 화합물 14b:
Figure pct00096
0.5 mmol 규모로 1b 및 그리냐르 시약 SI-6을 사용하여 일반적 절차 A에 따름. 반응 시간 12시간. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/톨루엔 = 2:1 내지 1:2)에 의해 정제하여 152 mg (80%, >20:1 d.r.)의 표제 화합물 14b를 수득하였다. 광회전: [α]25 D = +125.1° (DCM 중 c = 0.35)를 제외하고는 모든 물리적 및 분광학적 특성이 14a와 동일하다.
10. 화합물 15a:
Figure pct00097
0.5 mmol 규모로 1a 및 그리냐르 시약 SI-4를 사용하여 일반적 절차 A에 따름. 반응 시간 12시간. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/톨루엔= 2:1에서 1:2)에 의해 정제하여 74 mg (37%, >20:1 d.r.)의 표제 화합물 15a를 수득하였다.
물리적 상태: 담황색 겔
[α]25 D = -83.8° (DCM에서 c = 0.22)
Rf = 0.31 (헥산/Et2O= 9:1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 8H), 4.95 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.89 - 4.82 (m, 1H), 3.74 (ddd, J = 13.3, 3.2, 1.6 Hz, 1H), 2.50 (s, 1H), 2.25 - 2.10 (m, 3H), 1.97 - 1.77 (m, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.74 - 1.71 (m, 3H).
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 145.07, 143.68, 140.20, 131.89, 131.05, 129.01, 128.55, 128.41, 128.25, 127.68, 112.31, 93.62, 93.59, 56.99, 56.97, 38.84, 34.76, 34.68, 28.76, 28.69, 25.31, 22.78, 19.60.
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 77.83.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C22H26OPS2 [M+H]+: 401.1163, 실측치: 401.1157.
11. 화합물 15b:
Figure pct00098
4 mmol 규모로 1b 및 그리냐르 시약 SI-4를 사용하여 일반적 절차 A에 따름. 반응 시간 2시간. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/톨루엔 = 2:1에서 1:2)에 의해 정제하여 882 mg (55%, >20:1 d.r.)의 표제 화합물 15b를 수득하였다. 광회전: [α]25 D = +95.7° (CHCl3에서 c = 1.00)를 제외하고는 모든 물리적 및 분광학적 특성이 15a와 동일하다.
12. 화합물 16a:
Figure pct00099
0.5 mmol 규모로 1a 및 그리냐르 시약 SI-7을 사용하여 일반적 절차 A에 따름. 반응 시간 12시간. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/톨루엔 = 2:1)에 의해 정제하여 126 mg (68%, >20:1 d.r.)의 표제 화합물 16a를 수득하였다.
물리적 상태: 담황색 겔
[α]25 D = -48.8° (CHCl3에서 c = 0.50)
Rf = 0.2 (헥산/톨루엔 = 2:1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 7.95 - 7.81 (m, 4H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 4.99 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 3.95 (dd, J = 13.3, 3.1 Hz, 1H), 2.51 (s, 1H), 2.26 - 2.15 (m, 3H), 2.09 (td, J = 13.3, 12.6, 4.1 Hz, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.73 (s, 3H).
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 144.93, 135.15, 134.39, 134.31, 134.29, 131.82, 131.71, 131.46, 131.38, 128.80, 128.20, 128.10, 127.93, 127.29, 126.61, 124.81, 124.72, 111.35, 92.14, 92.11, 56.73, 56.72, 38.47, 34.38, 34.31, 28.49, 28.43, 24.82, 22.26, 18.84.
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 97.21.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C20H24OPS2 [M+H]+: 375.1006, 실측치: 375.0999.
13. 화합물 16b:
Figure pct00100
0.5 mmol 규모로 1b 및 그리냐르 시약 SI-7을 사용하여 일반적 절차 A에 따름. 반응 시간 12시간. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/톨루엔 = 2:1)에 의해 정제하여 137 mg (72%, >20:1 d.r.)의 표제 화합물 16b를 수득하였다. 광회전: [α]25 D = +40.1° (DCM에서 c = 0.21)를 제외하고는 모든 물리적 및 분광학적 특성이 16a와 동일하다.
14. 화합물 17a:
Figure pct00101
2 mmol 규모로 1a 및 그리냐르 시약 SI-13을 사용하여 일반적 절차 A에 따름. 반응 시간 12시간. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/톨루엔/EtOAc = 2:1:0에서 1:1:0에서 1:1:0.05)에 의해 정제하여 420 mg (59%, >20:1 d.r.)의 표제 화합물 17a를 수득하였다.
물리적 상태: 무색 오일
[α]25 D = -38.2° (DCM에서 c = 0.50)
Rf = 0.22 (헥산/Et2O = 9:1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (ddd, J = 17.3, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 1H), 7.01 (tdd, J = 7.6, 3.4, 1.0 Hz, 1H), 6.95 (ddd, J = 8.2, 7.1, 0.9 Hz, 1H), 4.95 (q, J = 1.4 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 3.98 (ddd, J = 13.5, 3.1, 0.7 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.48 (s, 1H), 2.25 - 2.07 (m, 3H), 2.00 - 1.84 (m, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.73 (dt, J = 1.4, 0.7 Hz, 3H).
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 159.92, 159.89, 145.68, 134.24, 134.22, 134.07, 134.01, 125.12, 124.37, 120.49, 120.39, 111.99, 111.94, 111.88, 92.25, 92.22, 56.65, 56.64, 55.93, 39.05, 34.93, 34.85, 28.82, 28.76, 25.26, 22.78, 19.49.
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 93.72.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C17H24O2PS2 [M+H]+: 355.0955, 실측치: 355.0951.
15. 화합물 17b:
Figure pct00102
2.5 mmol 규모로 1b 및 그리냐르 시약 SI-13을 사용하여 일반적 절차 A에 따름. 반응 시간 12시간. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/톨루엔/EtOAc = 2:1:0에서 1:1:0에서 1:1:0.05)에 의해 정제하여 525 mg (59%, >20:1 d.r.)의 표제 화합물 17b를 수득하였다. 광회전: [α]25 D = +50.8° (CHCl3에서 c = 1.00)를 제외하고는 모든 물리적 및 분광학적 특성이 17a와 동일하다.
16. 화합물 18a:
Figure pct00103
1 mmol 규모로 1a 및 그리냐르 시약 SI-15를 사용하여 일반적 절차 A에 따름. 반응 시간 0.5시간. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/톨루엔 = 2:1에서 1:1)에 의해 정제하여 146 mg (54%, >20:1 d.r.)의 표제 화합물 18a를 수득하였다.
물리적 상태: 무색 오일
[α]25 D = +12.5° (CHCl3에서 c = 0.28)
Rf = 0.41 (헥산/Et2O = 9:1)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.38 (ddd, J = 29.8, 17.7, 11.4 Hz, 1H), 6.20 (ddd, J = 29.4, 17.7, 1.3 Hz, 1H), 5.98 (ddd, J = 57.5, 11.4, 1.3 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 3.74 (dd, J = 13.3, 3.2 Hz, 1H), 2.48 (s, 1H), 2.22 (dd, J = 13.8, 1.8 Hz, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 2.06 (dd, J = 7.3, 4.7 Hz, 1H), 1.92 - 1.77 (m, 3H), 1.75 (dt, J = 1.5, 0.8 Hz, 3H), 1.72 (s, 3H).
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 163.86, 163.74, 159.73, 159.72, 145.52, 145.34, 145.15, 136.41, 136.32, 134.58, 133.59, 131.03, 130.99, 129.45, 129.43, 129.17, 129.08, 128.80, 127.79, 114.09, 114.07, 114.03, 97.12, 87.93, 87.76, 87.69, 86.90, 86.86, 85.92, 85.89, 75.87, 75.84, 72.60, 65.22, 65.18, 63.37, 55.55, 42.11, 40.79, 40.77, 26.16, 18.50, 12.25, 11.30, -4.52, -4.65.
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 93.96.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C12H20OPS2 [M+H]+: 275.0693, 실측치: 275.0695.
17. 화합물 18b:
Figure pct00104
0.5 mmol 규모로 1b 및 그리냐르 시약 SI-15를 사용하여 일반적 절차 A에 따름. 반응 시간 0.5시간. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/톨루엔 = 2:1에서 1:1)에 의해 정제하여 85 mg (63%, >20:1 d.r.)의 표제 화합물 18b를 수득하였다. 광회전: [α]25 D = -7.96° (DCM에서 c = 0.21)를 제외하고는 모든 물리적 및 분광학적 특성이 18a와 동일하다.
18. 화합물 19a:
Figure pct00105
1 mmol 규모로 1a 및 그리냐르 시약 SI-14를 사용하여 일반적 절차 A에 따름. 반응 시간 1시간. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/톨루엔 = 2:1에서 1:2)에 의해 정제하여 232 mg (67%, >20:1 d.r.)의 표제 화합물 19a를 수득하였다.
물리적 상태: 담황색 고체
m.p. = 107-110℃
[α]25 D = +115.3° (DCM에서 c = 0.22).
Rf = 0.24 (헥산/Et2O = 9:1)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 5.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.14 (dt, J = 13.2, 2.7 Hz, 1H), 2.51 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.29 (ddd, J = 13.8, 3.4, 1.7 Hz, 1H), 2.15 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.10 (ddd, J = 12.5, 4.4, 2.9 Hz, 1H), 2.03 - 1.86 (m, 2H), 1.85 - 1.79 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.67 (s, 3H).
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 145.31, 132.66, 132.65, 130.72, 128.62, 120.06, 120.03, 112.15, 99.29, 99.03, 93.04, 93.01, 87.23, 85.86, 57.13, 57.10, 39.01, 35.14, 35.06, 29.03, 28.96, 25.49, 22.86, 19.79.
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 60.28.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C18H22OPS2 [M+H]+: 349.0850, 실측치: 349.0841.
19. 화합물 19b:
Figure pct00106
0.5 mmol 규모로 1b 및 그리냐르 시약 SI-14를 사용하여 일반적 절차 A에 따름. 반응 시간 1시간. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/톨루엔 = 2:1에서 1:2)에 의해 정제하여 118 mg (68%, >20:1 d.r.)의 표제 화합물 19b를 수득하였다. 광회전: [α]25 D = -104.0° (DCM에서 c = 0.20)를 제외하고는 모든 물리적 및 분광학적 특성이 19a와 동일하다.
b. 커플링
1. 일반적 절차 B (원-포트 MeI 켄칭):
Figure pct00107
THF 14 mL 중 유기리튬 시약 (4.0 mmol, 2.0 당량, 실시예 3, 그리냐르 및 유기리튬 시약의 합성 참조)을 이미 -78℃가 아닌 경우 -78℃로 냉각시켰다. THF 6 mL 중 출발 물질 (2.0 mmol, 1.0 당량)의 용액을 아르곤 분위기 하에 화염-건조된 플라스크에서 제조한 다음, 이를 유기리튬 시약을 함유하는 플라스크에 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 유지하면서 3시간 동안 교반하였다. 작은 분취물의 31P NMR 분석이 출발 물질의 완전한 소모를 나타낸 후, 반응물을 과량의 메틸 아이오다이드 (8.0 mmol, 4.0 당량)로 켄칭하고, 실온으로 가온하고, 추가 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 포화 수성 NH4Cl 용액 (20 mL) 및 EtOAc (40 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2 x 20 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
2. 일반적 절차 C (단계적):
Figure pct00108
THF 14 mL 중 유기리튬 시약 (4.0 mmol, 2.0 당량, 실시예 3, 그리냐르 및 유기리튬 시약의 합성 참조)을 이미 -78℃가 아닌 경우 -78℃로 냉각시켰다. THF 6 mL 중 출발 물질 (2.0 mmol, 1.0 당량)의 용액을 아르곤 분위기 하에 화염-건조된 플라스크에서 제조한 다음, 이를 유기리튬 시약을 함유하는 플라스크에 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 유지하면서 3시간 동안 교반하였다. 작은 분취물의 31P NMR 분석이 출발 물질의 완전한 소모를 나타낸 후, 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액 (20 mL)의 느린 첨가로 조심스럽게 켄칭한 다음, 물 (10 mL) 및 DCM (40 mL)으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (2 x 20 mL)으로 세척하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 THF (10 mL) 중에 용해시키고, 여기에 Et3N (4.0 mmol, 2.0 당량) 및 MeI (4.0 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
3. 화합물 11a
4 mmol 규모로 8a 및 유기리튬 시약 SI-16을 사용하여 일반적 절차 B에 따름. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 2:1에서 1:2)에 의해 정제하여 916 mg (82%, >98:2 e.r.)의 표제 화합물 11a를 수득하였다. 20 mmol 규모에서, 정제 후 4.70 g (84%, >98:2 e.r.)의 11a를 수득하였다.
물리적 상태: 담황색 고체
m.p. = 89-92℃
[α]25 D = -13.1° (CHCl3에서 c = 1.00)
Rf = 0.42 (헥산/EtOAc = 1:2)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (dddd, J = 14.2, 7.6, 1.8, 0.4 Hz, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 2H), 7.55 - 7.40 (m, 4H), 7.08 (tdd, J = 7.5, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 6.89 (ddd, J = 8.3, 6.1, 0.9 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.27 (d, J = 12.3 Hz, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 160.45, 160.41, 134.73, 134.55, 134.53, 134.01, 133.95, 133.85, 131.89, 131.86, 131.53, 131.44, 128.36, 128.25, 121.66, 120.99, 120.89, 120.82, 111.66, 111.60, 55.57, 10.43, 10.41.
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 41.34.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C14H16O2PS [M+H]+: 279.0609, 실측치: 279.0612.
4. 화합물 11b
Figure pct00109
5 mmol 규모로 8b 및 유기리튬 시약 SI-16을 사용하여 일반적 절차 B에 따름. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 2:1에서 1:2)에 의해 정제하여 1.07 g (77%, >98:2 e.r.)의 표제 화합물 11b를 수득하였다. 광회전: [α]25 D = +15.6 (CHCl3에서 c = 1.00)을 제외하고는 모든 물리적 및 분광학적 특성이 11a와 동일하다.
5. 화합물 20a
Figure pct00110
0.5 mmol 규모로 8a 및 유기리튬 시약 SI-17을 사용하여 일반적 절차 B에 따름. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 3:1에서 1:1)에 의해 정제하여 72.0 mg (52%, >98:2 e.r.)의 표제 화합물 20a를 수득하였다.
물리적 상태: 백색 무정형 고체
[α]25 D = +15.5 (CHCl3에서 c = 0.40)
Rf = 0.45 (헥산/EtOAc = 1:2)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 - 7.76 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 14.8, 8.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.07 (ddd, J = 5.5, 1.6, 0.8 Hz, 2H), 2.49 (s, 1H), 2.35 (s, 4H), 2.27 (d, J = 11.9 Hz, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 143.15, 143.13, 142.59, 142.51, 134.02, 133.17, 133.14, 133.12, 133.04, 133.02, 132.22, 132.20, 131.68, 131.60, 128.81, 128.71, 127.83, 126.98, 126.46, 126.35, 21.65, 21.62, 21.50, 10.83, 10.81.
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 46.50.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C15H18OPS [M+H]+: 277.0816, 실측치: 277.0818.
6. 화합물 20b
Figure pct00111
1 mmol 규모로 8b 및 유기리튬 시약 SI-17을 사용하여 일반적 절차 B에 따름. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 3:1에서 1:1)에 의해 정제하여 176 mg (64%, >98:2 e.r.)의 표제 화합물 20b를 수득하였다. 광회전: [α]25 D = -15.1° (CHCl3에서 c = 0.40)를 제외하고는 모든 물리적 및 분광학적 특성이 20a와 동일하다.
7. 화합물 21a
Figure pct00112
0.2 mmol 규모로 8a 및 유기리튬 시약 SI-18을 사용하여 일반적 절차 C에 따름. pTLC (헥산/EtOAc = 1:1)에 의해 정제하여 47 mg (81%, 61:39 e.r.)의 표제 화합물 21a를 수득하였다.
물리적 상태: 무색 오일
[α]25 D = -4.9° (CHCl3에서 c = 0.45)
Rf = 0.45 (헥산/EtOAc = 1:2)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 - 7.73 (m, 2H), 7.53 - 7.39 (m, 3H), 6.89 (dd, J = 4.3, 0.6 Hz, 2H), 2.44 (s, 6H), 2.39 (d, J = 11.8 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H).
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 143.55, 143.48, 142.30, 142.28, 137.36, 136.66, 131.89, 131.87, 131.39, 131.31, 130.51, 130.44, 128.92, 128.83, 125.85, 125.16, 23.76, 23.74, 21.19, 21.18, 11.02, 11.00.
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 47.36.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C16H20OPS [M+H]+: 291.0972, 실측치: 291.0975.
8. 화합물 21b
Figure pct00113
0.2 mmol 규모로 8b 및 유기리튬 시약 SI-18을 사용하여 일반적 절차 C에 따름. pTLC (헥산/EtOAc = 1:1)에 의해 정제하여 48 mg (83%, 37:63 e.r.)의 표제 화합물 21b를 수득하였다. 광회전: [α]25 D = +3.5° (CHCl3에서 c = 1.00)를 제외하고는 모든 물리적 및 분광학적 특성이 21a와 동일하다.
9. 화합물 22a
Figure pct00114
2 mmol 규모로 8a 및 유기리튬 시약 SI-27을 사용하여 일반적 절차 B에 따름. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 2:1에서 1:2)에 의해 정제하여 364 mg (80%, >98:2 e.r.)의 표제 화합물 22a를 수득하였다.
물리적 상태: 백색 고체
m.p. = 80-82℃
[α]25 D = +142.5° (CHCl3에서 c = 1.00)
Rf = 0.56 (헥산:EtOAc = 1:2)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 - 7.85 (m, 2H), 7.56 - 7.44 (m, 3H), 2.12 (d, J = 10.5 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 16.9 Hz, 9H).
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 133.23, 133.17, 132.06, 132.04, 130.64, 130.03, 128.47, 128.39, 36.67, 36.20, 24.80, 9.61, 9.59.
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 68.92.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C11H18OPS [M+H]+: 229.0806, 실측치: 229.0818.
10. 화합물 22b
Figure pct00115
2 mmol 규모로 8b 및 유기리튬 시약 SI-27을 사용하여 일반적 절차 B에 따름. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 2:1에서 1:2)에 의해 정제하여 352 mg (77%, >98:2 e.r.)의 표제 화합물 22b를 수득하였다. 광회전: [α]25 D = -135.2° (CHCl3에서 c = 1.00)를 제외하고는 모든 물리적 및 분광학적 특성이 22a와 동일하다.
11. 화합물 23a
Figure pct00116
0.2 mmol 규모로 8a 및 유기리튬 시약 SI-19를 사용하여 일반적 절차 C에 따름. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 1:2에서 순수한 EtOAc)에 의해 정제하여 15.1 mg (30%, >98:2 e.r.)의 표제 화합물 23a를 수득하였다.
물리적 상태: 담황색 오일
[α]25 D = -21.6° (CHCl3에서 c = 0.38)
Rf = 0.34 (헥산/EtOAc = 1:4)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.16 (ddt, J = 7.7, 5.5, 1.1 Hz, 1H), 8.12 - 8.02 (m, 2H), 7.83 (tdd, J = 7.7, 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.40 (dddd, J = 7.6, 4.8, 2.7, 1.3 Hz, 1H), 2.23 (d, J = 12.2 Hz, 3H).
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 156.56, 155.64, 150.74, 150.60, 136.49, 136.42, 132.63, 132.61, 132.18, 132.14, 132.07, 131.48, 128.73, 128.66, 128.65, 128.15, 128.00, 125.92, 125.90, 10.21, 10.19.
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 40.29.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C12H13NOPS [M+H]+: 250.0455, 실측치: 250.0459.
12. 화합물 23b
Figure pct00117
0.2 mmol 규모로 8b 및 유기리튬 시약 SI-19를 사용하여 일반적 절차 C에 따름. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 1:2에서 순수한 EtOAc)에 의해 정제하여 15.9 mg (32%, 98:2 e.r.)의 표제 화합물 23b를 수득하였다. 광회전: [α]25 D = +24.1° (CHCl3에서 c = 0.80)을 제외하고는 모든 물리적 및 분광학적 특성이 23a와 동일하다.
13. 화합물 24a
Figure pct00118
0.05 mmol 규모로 8a 및 유기리튬 시약 SI-23을 사용하여 일반적 절차 C에 따름. pTLC (헥산/EtOAc = 1:1)에 의해 정제하여 8.6 mg (63%, >98:2 e.r.)의 표제 화합물 24a를 수득하였다.
물리적 상태: 백색 무정형 고체
[α]25 D = -10.5° (CHCl3에서 c = 0.43)
Rf = 0.50 (헥산/EtOAc = 1:2)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.01 (dd, J = 15.1, 8.4 Hz, 2H), 7.66 - 7.50 (m, 5H), 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.40 (d, J = 14.1 Hz, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 133.07, 133.04, 132.93, 132.76, 132.74, 131.90, 131.12, 131.03, 128.98, 128.86, 128.75, 119.75, 119.71, 104.97, 104.71, 83.08, 81.64, 11.56, 11.53.
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 18.40.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C15H14OPS [M+H]+: 273.0503, 실측치: 273.0508.
14. 화합물 24b
Figure pct00119
0.05 mmol 규모로 8b 및 유기리튬 시약 SI-23을 사용하여 일반적 절차 C에 따름. pTLC (헥산/EtOAc = 1:1)에 의해 정제하여 8.3 mg (61%, >98:2 e.r.)의 표제 화합물 24b를 수득하였다. 광회전: [α]25 D = +11.9° (CHCl3에서 c = 0.42)를 제외하고는 모든 물리적 및 분광학적 특성이 24a와 동일하다.
15. 화합물 25a
Figure pct00120
1 mmol 규모로 8a 및 유기리튬 시약 SI-20을 사용하여 일반적 절차 C에 따름. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 3:1에서 2:1)에 의해 정제하여 94 mg (32%, 96:4 e.r.)의 표제 화합물 25a를 수득하였다.
물리적 상태: 백색 무정형 고체
[α]25 D = -39.2° (CHCl3에서 c = 0.24)
Rf = 0.44 (헥산/EtOAc = 1:1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 - 8.72 (m, 1H), 8.08 - 7.98 (m, 2H), 7.94 - 7.84 (m, 3H), 7.60 - 7.44 (m, 6H), 2.34 (d, J = 12.1 Hz, 3H).
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 134.17, 134.10, 133.94, 133.92, 133.67, 133.47, 133.40, 133.26, 133.20, 132.96, 132.53, 132.51, 131.83, 131.76, 129.02, 129.01, 128.97, 128.88, 128.82, 128.13, 127.51, 127.12, 127.09, 126.72, 124.58, 124.48, 11.19, 11.17.
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 46.99.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C17H16OPS [M+H]+: 299.0659, 실측치: 299.0662.
16. 화합물 25b
Figure pct00121
1 mmol 규모로 8b 및 유기리튬 시약 SI-20을 사용하여 일반적 절차 C에 따름. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 3:1에서 2:1)에 의해 정제하여 68 mg (23%, 97:3 e.r.)의 표제 화합물 25b를 수득하였다. 광회전: [α]25 D = +37.5° (CHCl3에서 c = 1.00)를 제외하고는 모든 물리적 및 분광학적 특성이 25a와 동일하다.
c. 이탈기 설치
1. 일반적 절차 D
Figure pct00122
화염-건조된 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 출발 물질 (1.0 mmol, 1.0 당량)을 충전하였다. 플라스크를 배기시키고, 아르곤으로 재충전한 다음, 무수 메탄올 (8 mL)에 이어서 NaOMe (2.0 mL, MeOH 중 0.5 M 용액, 1.0 mmol, 1.0 당량)를 시린지를 통해 도입하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 포화 수성NH4Cl 용액 (10 mL) 및 EtOAc (20 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2 x 10 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. (주: 농축 후 백색 침전물이 관찰되는 경우 다시 여과함). 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
2. 화합물 SI-28a
Figure pct00123
1 mmol 규모로 11a를 사용하여 일반적 절차 D에 따름. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 1:1에서 1:4)에 의해 정제하여 186 mg (70%, 98:2 e.r.)의 표제 화합물 SI-28a를 수득하였다. 16 mmol 규모에서, 정제 후 3.24g (77%, 97:3 e.r.)의 SI-28a를 수득하였다.
물리적 상태: 무색 오일
[α]25 D = -16.5° (CHCl3에서 c = 0.84)
Rf = 0.25 (헥산/EtOAc = 1:3)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (ddd, J = 13.3, 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.88 - 7.80 (m, 2H), 7.50 (dddd, J = 9.6, 6.8, 2.1, 1.1 Hz, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.06 (tdd, J = 7.5, 2.6, 0.9 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 6.1, 2.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 11.4 Hz, 3H), 3.71 (s, 3H).
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 161.11, 161.08, 134.90, 134.86, 134.59, 134.57, 132.54, 131.93, 131.90, 131.87, 131.86, 131.59, 128.18, 128.10, 120.79, 120.71, 119.41, 118.51, 111.39, 111.34, 55.62, 51.53, 51.49.
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 31.78.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C14H16O3P [M+H]+: 263.0837, 실측치: 263.0842.
3. 화합물 SI-28b
Figure pct00124
0.9 mmol 규모로 유기리튬 시약 11b를 사용하여 일반적 절차 D에 따름. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 1:1에서 1:4)에 의해 정제하여 151 mg (64%, 98:2 e.r.)의 표제 화합물 SI-28b를 수득하였다. 광회전: [α]25 D = +19.2° (CHCl3에서 c = 0.91)를 제외하고는 모든 물리적 및 분광학적 특성이 SI-28a와 동일하다.
4. 화합물 SI-29a
Figure pct00125
0.30 mmol 규모로 유기리튬 시약 25a를 사용하여 일반적 절차 D에 따름. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:/EtOAc = 2:1에서 1:1)에 의해 정제하여 68.4 mg (80%, 92:8 e.r.)의 표제 화합물 SI-29a를 수득하였다.
물리적 상태: 백색 무정형 고체
[α]25 D = -18.6° (CHCl3에서 c = 0.65)
Rf = 0.33 (헥산/EtOAc = 1:1)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.55 - 8.48 (m, 1H), 8.21 (ddd, J = 14.8, 7.1, 1.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.56 (ddd, J = 8.3, 7.1, 2.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 3H), 7.42 (td, J = 7.5, 3.1 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 11.1 Hz, 3H).
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 134.31, 134.26, 133.84, 133.80, 133.78, 133.77, 133.07, 132.99, 132.40, 132.30, 132.28, 131.56, 131.49, 129.03, 129.02, 128.73, 128.64, 127.64, 127.21, 126.47, 126.43, 126.33, 124.80, 124.70, 51.75, 51.71.
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 34.77.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C17H16O2P [M+H]+: 283.0888, 실측치: 283.0890.
5. 화합물 SI-29b
Figure pct00126
0.22 mmol 규모로 유기리튬 시약 25b를 사용하여 일반적 절차 D에 따름. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 2:1에서 1:1)에 의해 정제하여 50.6 mg (81%, 92:8 e.r.)의 표제 화합물 SI-29b를 수득하였다. 광회전: [α]25 D = +14.3° (CHCl3에서 c = 0.59)를 제외하고는 모든 물리적 및 분광학적 특성이 SI-29a와 동일하다.
6. 화합물 SI-30a
Figure pct00127
0.66 mmol 규모로 유기리튬 시약 20a를 사용하여 일반적 절차 D에 따름. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 2:1에서 1:1)에 의해 정제하여 97 mg (56%, 97:3 e.r.)의 표제 화합물 SI-30a를 수득하였다.
물리적 상태: 무색 오일
[α]25 D = +16.1° (CHCl3에서 c = 0.80)
Rf = 0.30 (헥산/EtOAc = 1:2)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 - 7.68 (m, 3H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.10 (dt, J = 7.9, 2.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 11.1 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 143.07, 143.05, 142.03, 141.94, 133.66, 133.59, 132.53, 132.50, 132.43, 132.09, 132.07, 131.72, 131.64, 131.43, 128.63, 128.53, 126.47, 126.36, 125.26, 51.30, 51.25, 21.55, 21.26, 21.22.
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 34.34.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C15H18O2P [M+H]+: 261.1044, 실측치: 261.1050.
7. 화합물 SI-30b
Figure pct00128
0.59 mmol 규모로 유기리튬 시약 20b를 사용하여 일반적 절차 D에 따름. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 2:1에서 1:1)에 의해 정제하여 80 mg (52%, 98:2 e.r.)의 표제 화합물 SI-30b를 수득하였다. 광회전: [α]25 D = -16.9° (CHCl3에서 c = 0.80)를 제외하고는 모든 물리적 및 분광학적 특성이 SI-30a와 동일하다.
d. 치환
1. 일반적 절차 E:
Figure pct00129
아르곤 하에 화염-건조된 13 x 100 mm 배양 튜브에 THF (0.5 mL) 중 출발 물질 (0.05 mmol, 1.0 당량)을 충전하였다. 그리냐르 시약 (0.10 mmol, 달리 명시되지 않는 한 2.0 당량)을 적가하고, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl 용액 (1 mL) 및 EtOAc (2 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2 x 2 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 염수 (1 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 pTLC 또는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
2. 일반적 절차 F:
Figure pct00130
아르곤 하에 화염-건조된 13 x 100 mm 배양 튜브에 THF (0.5 mL) 중 출발 물질 (0.05 mmol, 1.0 당량)을 충전하고, -78℃로 냉각시켰다. 유기리튬 시약 (0.10 mmol, 달리 명시되지 않는 한 2.0 당량)을 적가하고, 반응물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl 용액 (1 mL) 및 EtOAc (2 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2 x. 2 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 염수 (1 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 pTLC 또는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
3. 일반적 절차 G:
Figure pct00131
THF 0.3 mL 중 유기리튬 시약 (0.10 mmol, 달리 명시되지 않는 한 2.0 당량)을 아르곤 하에 화염-건조된 13 x 100 mm 배양 튜브에서 제조하였다 (그리냐르 및 유기리튬 시약의 합성 참조). THF 0.2 mL 중 출발 물질 (0.05 mmol, 1.0 당량)을 적가하고, 반응물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl 용액 (1 mL) 및 EtOAc (2 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2 x 2 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 염수 (1 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 pTLC 또는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
4. 화합물 26a
Figure pct00132
0.05 mmol 규모로 SI-28a 및 그리냐르 시약 SI-11을 사용하여 일반적 절차 E에 따름. pTLC (EtOAc 중 5% MeOH)에 의해 정제하여 10.9 mg (89%, 98:2 e.r.)의 표제 화합물 26a를 수득하였다. 12 mmol 규모에서, 정제 후 2.54 g (84%, 97:3 e.r.)의 26a를 수득하였다.
물리적 상태: 백색 고체
m.p. = 81-83℃
[α]25 D = +30.4° (CHCl3에서 c = 0.55)
Rf = 0.43 (EtOAc 중 5% MeOH)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (ddd, J = 13.1, 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.68 (m, 2H), 7.55 - 7.37 (m, 4H), 7.10 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.3, 5.2 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.08 (d, J = 14.0 Hz, 3H).
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 160.04, 160.01, 135.34, 134.67, 134.06, 134.05, 134.03, 131.42, 131.40, 130.40, 130.34, 128.38, 128.30, 121.80, 121.22, 121.15, 111.03, 110.99, 55.42, 16.53, 16.03.
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 29.41.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C14H16O2P [M+H]+: 247.0888, 실측치: 247.0889.
5. 화합물 26b
Figure pct00133
0.05 mmol 규모로 SI-28b 및 그리냐르 시약 SI-11을 사용하여 일반적 절차 E에 따름. pTLC (EtOAc 중 5% MeOH)에 의해 정제하여 10.0 mg (81%, 98:2 e.r.)의 표제 화합물 26b를 수득하였다. 광회전: [α]25 D = -28.5° (CHCl3에서 c = 0.64)를 제외하고는 모든 물리적 및 분광학적 특성이 26a와 동일하다.
6. 화합물 27a
Figure pct00134
0.05 mmol 규모로 SI-28a 및 그리냐르 시약 SI-12를 사용하여 일반적 절차 E에 따름. pTLC (EtOAc 중 5% MeOH)에 의해 정제하여 11.4 mg (87%, 97:3 e.r.)의 표제 화합물 27a를 수득하였다.
7. 화합물 27b
Figure pct00135
0.03 mmol 규모로 SI-28b 및 그리냐르 시약 SI-12를 사용하여 일반적 절차 E에 따름. pTLC (EtOAc 중 5% MeOH)에 의해 정제하여 6.6 mg (85%, 97:3 e.r.)의 표제 화합물 27b를 수득하였다. 광회전: [α]25 D = -18.1° (CHCl3에서 c = 0.33)를 제외하고는 모든 물리적 및 분광학적 특성이 27a와 동일하다.
8. 화합물 28a
Figure pct00136
0.05 mmol 규모로 SI-28a 및 유기리튬 시약 SI-25를 사용하여 일반적 절차 F에 따름. pTLC (헥산/EtOAc = 1:3)에 의해 정제하여 10.5 mg (77%, 97:3 e.r.)의 표제 화합물 28a를 수득하였다.
물리적 상태: 백색 무정형 고체
[α]25 D = +13.8° (CHCl3에서 c = 0.50)
Rf = 0.5 (EtOAc)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (ddd, J = 12.4, 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.88 (ddd, J = 11.2, 7.9, 1.7 Hz, 2H), 7.52 - 7.36 (m, 4H), 7.09 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.3, 5.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.87 (dq, J = 14.1, 7.1 Hz, 1H), 1.15 (ddd, J = 38.7, 17.0, 7.2 Hz, 6H).
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 159.43, 159.39, 134.88, 134.85, 133.70, 133.65, 133.63, 133.07, 131.26, 131.24, 131.22, 131.20, 128.23, 128.16, 121.44, 121.37, 121.12, 120.50, 110.64, 110.59, 55.30, 26.66, 26.17, 15.45, 15.44, 15.09, 15.07.
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 38.08.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C16H20O2P [M+H]+: 275.1201, 실측치: 275.1203.
9. 화합물 28b
Figure pct00137
0.03 mmol 규모로 SI-28b 및 유기리튬 시약 SI-25를 사용하여 일반적 절차 F에 따름. pTLC (헥산/EtOAc = 1:3)에 의해 정제하여 5.6 mg (68%, >98:2 e.r.)의 표제 화합물 28b를 수득하였다. 광회전: [α]25 D = +12.6° (CHCl3에서 c = 0.28)를 제외하고는 모든 물리적 및 분광학적 특성이 28a와 동일하다.
10. 화합물 29a
Figure pct00138
0.05 mmol 규모로 SI-28a 및 유기리튬 시약 SI-26을 사용하여 일반적 절차 F에 따름. pTLC (헥산/EtOAc = 1:3)에 의해 정제하여 13.6 mg (94%, 97:3 e.r.)의 표제 화합물 29a를 수득하였다.
물리적 상태: 무색 오일
[α]25 D = +5.3° (CHCl3에서 c = 0.43)
Rf = 0.54 (EtOAc)
1H NMR (600 MHz, 아세톤-d6) δ 8.01 - 7.94 (m, 1H), 7.88 - 7.80 (m, 2H), 7.57 - 7.41 (m, 4H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.51 - 2.40 (m, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 1.61 - 1.48 (m, 1H), 1.47 - 1.35 (m, 3H), 0.90 - 0.81 (m, 3H).
13C NMR (151 MHz, 아세톤-d6) δ 160.67, 160.64, 136.89, 136.23, 134.97, 134.94, 134.51, 134.50, 131.82, 131.81, 131.51, 131.45, 128.96, 128.89, 123.05, 122.43, 121.67, 121.60, 111.99, 111.94, 55.72, 29.77, 29.28, 24.64, 24.61, 24.58, 24.54, 13.95.
31P NMR (162 MHz, 아세톤-d6) δ 29.39.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C17H22O2P [M+H]+: 289.1357, 실측치: 289.1362.
11. 화합물 29b
Figure pct00139
0.03 mmol 규모로 SI-28b 및 유기리튬 시약 SI-26을 사용하여 일반적 절차 F에 따름. pTLC (헥산/EtOAc = 1:3)에 의해 정제하여 7.4 mg (86%, 97:3 e.r.)의 표제 화합물 29b를 수득하였다. 광회전: [α]25 D = -7.1° (CHCl3에서 c = 0.37)를 제외하고는 모든 물리적 및 분광학적 특성이 29a와 동일하다.
12. 화합물 30a
Figure pct00140
0.05 mmol 규모로 SI-28a 및 유기리튬 시약 SI-27을 사용하여 일반적 절차 F에 따름. pTLC (헥산/EtOAc = 1:3)에 의해 정제하여 12.0 mg (83%, 90:10 e.r.)의 표제 화합물 30a를 수득하였다.
물리적 상태: 백색 무정형 고체
[α]25 D = +10.7° (CHCl3에서 c = 0.27)
Rf = 0.53 (EtOAc)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (ddd, J = 12.1, 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.99 - 7.88 (m, 2H), 7.54 - 7.36 (m, 4H), 7.11 (tt, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.3, 5.1 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.26 (d, J = 15.4 Hz, 9H).
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 159.73, 159.70, 136.27, 136.24, 133.70, 133.69, 133.27, 132.65, 132.18, 132.12, 131.18, 131.16, 127.97, 127.89, 121.27, 121.20, 120.56, 119.97, 110.97, 110.93, 54.77, 35.10, 34.63, 26.11, 26.10.
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 43.50.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C17H22O2P [M+H]+: 289.1357, 실측치: 289.1361.
13. 화합물 30b
Figure pct00141
0.03 mmol 규모로 SI-28b 및 유기리튬 시약 SI-27을 사용하여 일반적 절차 F에 따름. pTLC (헥산/EtOAc = 1:3)에 의해 정제하여 6.8 mg (79%, 87:13 e.r.)의 표제 화합물 30b를 수득하였다. 광회전: [α]25 D = -12.5° (CHCl3에서 c = 0.33)를 제외하고는 모든 물리적 및 분광학적 특성이 30a와 동일하다.
14. 화합물 31a
Figure pct00142
0.05 mmol 규모로 SI-28a 및 그리냐르 시약 SI-8 (4.0 당량)을 사용하여 일반적 절차 E에 따름. pTLC (헥산/EtOAc = 1:2)에 의해 정제하여 14.5 mg (90%, 96:4 e.r.)의 표제 화합물 31a를 수득하였다.
물리적 상태: 무색 겔
[α]25 D = -6.7° (CHCl3에서 c = 0.73)
Rf = 0.35 (헥산/EtOAc = 1:3)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (ddd, J = 13.4, 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 12.5, 8.2, 1.3 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 12.3, 8.0 Hz, 2H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 2H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.90 (dd, J = 8.3, 5.2 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 161.01 (d, J = 3.2 Hz), 141.96 (d, J = 2.6 Hz), 135.08 (d, J = 7.1 Hz), 134.28 (d, J = 1.8 Hz), 133.67 (d, J = 107.6 Hz), 132.01 (d, J = 10.6 Hz), 131.88 (d, J = 10.2 Hz), 131.44 (d, J = 2.7 Hz), 129.85 (d, J = 109.8 Hz), 128.99 (d, J = 12.9 Hz), 128.16 (d, J = 12.4 Hz), 121.02 (d, J = 11.6 Hz), 120.62 (d, J = 103.8 Hz), 111.50 (d, J = 6.5 Hz), 55.37, 21.71.
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 27.45.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C20H20O2P [M+H]+: 323.1201, 실측치: 323.1200.
15. 화합물 31b
Figure pct00143
0.05 mmol 규모로 SI-28b 및 그리냐르 시약 SI-8 (4.0 당량)을 사용하여 일반적 절차 E에 따름. pTLC (헥산/EtOAc = 1:2)에 의해 정제하여 13.6 mg (84%, 97:3 e.r.)의 표제 화합물 31b를 수득하였다. 광회전: [α]25 D = +6.5° (CHCl3에서 c = 0.68)를 제외하고는 모든 물리적 및 분광학적 특성이 31a와 동일하다.
16. 화합물 32a
Figure pct00144
0.05 mmol 규모로 SI-28a 및 그리냐르 시약 SI-9를 사용하여 일반적 절차 E에 따름. pTLC (헥산/EtOAc = 1:3)에 의해 정제하여 15.8 mg (93%, 97:3 e.r.)의 표제 화합물 32a를 수득하였다.
물리적 상태: 백색 무정형 고체
[α]25 D = -9.5° (CHCl3에서 c = 0.78)
Rf = 0.33 (헥산/EtOAc = 1:3)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 - 7.64 (m, 3H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.22 (ddt, J = 12.1, 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 8.2, 5.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.57 (s, 3H).
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 161.14, 161.12, 159.49, 159.39, 135.10, 135.05, 134.93, 134.44, 134.43, 134.23, 133.61, 132.89, 131.91, 131.85, 131.61, 131.59, 129.46, 129.36, 128.29, 128.20, 124.28, 124.22, 121.08, 121.00, 120.69, 120.01, 117.84, 117.82, 116.77, 116.69, 111.62, 111.57, 55.52, 55.44.
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 27.38.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C20H20O3P [M+H]+: 339.1150, 실측치: 339.1150.
17. 화합물 32b
Figure pct00145
0.05 mmol 규모로 SI-28b 및 그리냐르 시약 SI-9를 사용하여 일반적 절차 E에 따름. pTLC (헥산/EtOAc = 1:3)에 의해 정제하여 15.8 mg (93%, 97:3 e.r.)의 표제 화합물 32b를 수득하였다. 광회전: [α]25 D = +8.1° (CHCl3에서 c = 0.78)를 제외하고는 모든 물리적 및 분광학적 특성이 32a와 동일하다.
18. 화합물 33a
Figure pct00146
0.05 mmol 규모로 SI-28a 및 그리냐르 시약 SI-7 (10 당량)을 사용하여 일반적 절차 E에 따름. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 1:2에서 순수한 EtOAc)에 의해 정제하여 16.7 mg (93%, 95:5 e.r.)의 표제 화합물 33a를 수득하였다.
물리적 상태: 무색 겔
[α]25 D = -7.6° (CHCl3에서 c = 0.50)
Rf = 0.37 (헥산/EtOAc = 1:4)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.37 - 8.31 (m, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 3H), 7.76 (dddd, J = 23.9, 12.5, 8.0, 1.6 Hz, 3H), 7.67 (ddd, J = 10.2, 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 4H), 7.44 (ddd, J = 8.9, 7.0, 3.0 Hz, 2H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 3.55 (s, 3H).
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 161.14, 161.12, 135.19, 135.14, 134.75, 134.73, 134.50, 134.49, 133.79, 133.73, 133.02, 132.66, 132.57, 131.97, 131.90, 131.66, 131.64, 130.81, 130.09, 129.09, 128.36, 128.28, 128.03, 127.88, 127.86, 127.78, 127.20, 127.13, 126.76, 121.17, 121.09, 120.71, 120.02, 111.60, 111.56, 55.44.
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 27.55.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C23H20O2P [M+H]+: 359.1201, 실측치: 359.1205.
19. 화합물 33b
Figure pct00147
0.05 mmol 규모로 SI-28b 및 그리냐르 시약 SI-7 (10 당량)을 사용하여 일반적 절차 E에 따름. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 1:2에서 순수한 EtOAc)에 의해 정제하여 16.5 mg (92%, 80:20 e.r.)의 표제 화합물 33b를 수득하였다. 광회전: [α]25 D = +8.1° (CHCl3에서 c = 0.83)를 제외하고는 모든 물리적 및 분광학적 특성이 33a와 동일하다.
20. 화합물 34a
Figure pct00148
0.05 mmol 규모로 SI-28a 및 유기리튬 시약 SI-20을 사용하여 일반적 절차 G에 따름. pTLC (헥산/EtOAc = 1:3)에 의해 정제하여 11.7 mg (65%, 98:2 e.r.)의 표제 화합물 34a를 수득하였다.
물리적 상태: 백색 결정질 고체
m.p. = 167-169℃
[α]25 D = +21.3 (CHCl3에서 c = 0.52)
Rf = 0.36 (헥산/EtOAc = 1:3)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83 - 7.70 (m, 3H), 7.57 - 7.36 (m, 8H), 7.08 (tdd, J = 7.5, 2.1, 0.9 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 7.9, 5.3 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H).
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 161.17, 161.15, 134.99, 134.94, 134.36, 134.35, 134.05, 133.94, 133.88, 133.82, 133.34, 133.18, 133.10, 132.84, 132.82, 132.25, 132.18, 131.58, 131.56, 129.60, 128.89, 128.80, 128.79, 128.31, 128.23, 127.62, 127.58, 127.17, 126.32, 124.39, 124.29, 121.42, 121.29, 121.22, 120.74, 111.75, 111.71, 55.45.
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 30.93.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C23H20O2P [M+H]+: 359.1201, 실측치: 359.1197.
21. 화합물 34b
Figure pct00149
0.03 mmol 규모로 SI-28b 및 유기리튬 시약 SI-20을 사용하여 일반적 절차 G에 따름. pTLC (헥산/EtOAc = 1:3)에 의해 정제하여 5.7 mg (53%, 97:3 e.r.)의 표제 화합물 34b를 수득하였다. 광회전: [α]25 D = -22.5° (CHCl3에서 c = 0.29)를 제외하고는 모든 물리적 및 분광학적 특성이 34a와 동일하다.
22. 화합물 35a
Figure pct00150
0.05 mmol 규모로 SI-28a 및 유기리튬 시약 SI-24를 사용하여 일반적 절차 G에 따름. pTLC (헥산/EtOAc = 1:3)에 의해 정제하여 19.3 mg (93%, 97:3 e.r.)의 표제 화합물 35a를 수득하였다.
물리적 상태: 오렌지색 겔
[α]25 D = -38.2° (CHCl3에서 c = 0.10)
Rf = 0.29 (헥산/EtOAc = 1:3)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (ddd, J = 13.4, 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 2H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.44 (td, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.10 (tdd, J = 7.5, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.3, 5.3 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.12 (s, 5H), 3.51 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 160.44, 160.41, 136.23, 135.35, 134.48, 134.43, 133.84, 133.83, 131.00, 130.98, 130.90, 127.90, 127.80, 123.26, 122.42, 120.92, 120.83, 111.64, 111.59, 73.41, 72.97, 72.87, 72.45, 72.29, 72.19, 71.42, 71.33, 71.17, 71.08, 69.69, 55.35.
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 27.37.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C23H22FeO2P [M+H]+: 415.0754, 실측치: 415.0747.
23. 화합물 35b
Figure pct00151
0.05 mmol 규모로 SI-28b 및 유기리튬 시약 SI-24를 사용하여 일반적 절차 G에 따름. pTLC (헥산:EtOAc = 1:3)에 의해 정제하여 18.3 mg (88%, 97:3 e.r.)의 표제 화합물 35b를 수득하였다. 광회전: [α]25 D = +39.0 (CHCl3에서 c = 0.10)을 제외하고는 모든 물리적 및 분광학적 특성이 35a와 동일하다.
24. 화합물 36a
Figure pct00152
0.05 mmol 규모로 SI-28a 및 유기리튬 시약 SI-21을 사용하여 일반적 절차 G에 따름. pTLC (헥산/EtOAc = 1:3)에 의해 정제하여 18.3 mg (83%, 93:7 e.r.)의 표제 화합물 36a를 수득하였다.
물리적 상태: 백색 고체
m.p. = 187-189℃
[α]25 D = +49.6° (CHCl3에서 c = 0.74)
Rf = 0.25 (헥산/EtOAc = 1:3)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 - 7.58 (m, 3H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.41 - 7.30 (m, 3H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.19 (dddd, J = 7.6, 4.2, 1.3, 0.5 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89 (tdd, J = 7.5, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.43 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 160.58, 160.55, 157.95, 157.61, 139.20, 139.13, 134.76, 134.70, 134.35, 133.66, 133.56, 133.50, 133.27, 133.26, 132.70, 132.56, 132.48, 132.11, 132.03, 131.01, 130.99, 130.70, 130.68, 129.22, 127.51, 127.41, 126.39, 126.28, 122.33, 121.51, 120.60, 120.50, 117.83, 117.80, 111.02, 110.97, 103.04, 102.92, 55.37, 55.28, 55.12.
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 26.90.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C27H26O4P [M+H]+: 445.1569, 실측치: 445.1565.
25. 화합물 36b
Figure pct00153
0.05 mmol 규모로 SI-28b 및 유기리튬 시약 SI-21을 사용하여 일반적 절차 G에 따름. pTLC (헥산/EtOAc = 1:3)에 의해 정제하여 18.3 mg (83%, 93:7 e.r.)의 표제 화합물 36b를 수득하였다. 광회전: [α]25 D = -44.5° (CHCl3에서 c = 1.00)를 제외하고는 모든 물리적 및 분광학적 특성이 36a와 동일하다.
26. 화합물 37a
Figure pct00154
0.05 mmol 규모로 SI-29a 및 유기리튬 시약 SI-22 (4 당량)를 사용하여 일반적 절차 G에 따름. pTLC (헥산/EtOAc = 1:2)에 의해 정제하여 11.4 mg (56%, 94:6 e.r.)의 표제 화합물 37a를 수득하였다.
물리적 상태: 황색 무정형 고체
[α]25 D = -23.5° (CHCl3에서 c = 0.38)
Rf = 0.40 (헥산/EtOAc = 1:2)
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 8.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 3H), 7.67 (tt, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.47 (m, 7H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 3.91 (ddd, J = 10.1, 8.8, 7.7 Hz, 1H), 3.80 (ddd, J = 10.5, 8.4, 7.7 Hz, 1H), 3.65 - 3.48 (m, 2H).
13C NMR (151 MHz, 아세톤-d6) δ 164.58, 164.56, 135.47, 134.90, 134.84, 134.76, 134.71, 134.64, 134.61, 134.56, 134.15, 134.11, 134.10, 134.02, 133.34, 133.32, 133.11, 133.04, 132.45, 132.43, 132.38, 132.36, 131.66, 131.27, 131.21, 130.97, 130.83, 130.75, 129.63, 129.63, 129.15, 129.07, 128.59, 128.56, 127.45, 127.16, 125.25, 125.15, 68.28, 55.74.
31P NMR (162 MHz, 아세톤-d6) δ 32.05.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C25H21NO2P [M+H]+: 398.1310, 실측치: 398.1306.
27. 화합물 37b
Figure pct00155
0.05 mmol 규모로 SI-29b 및 유기리튬 시약 SI-22 (4 당량)를 사용하여 일반적 절차 G에 따름. pTLC (헥산/EtOAc = 1:2)에 의해 정제하여 8.0 mg (40%, e.r. 89:11 내지 94:6, 불만족스러운 키랄 HPLC 분리, 하기 참조)의 표제 화합물 37b를 수득하였다. 광회전: [α]25 D = +22.8° (CHCl3에서 c = 0.40)를 제외하고는 모든 물리적 및 분광학적 특성이 37a와 동일하다.
28. 화합물 38a
Figure pct00156
0.05 mmol 규모로 SI-30a 및 유기리튬 시약 SI-24를 사용하여 일반적 절차 G에 따름. pTLC (헥산/EtOAc = 1:3)에 의해 정제하여 16.6 mg (84%, 98:2 e.r.)의 표제 화합물 38a를 수득하였다.
물리적 상태: 오렌지색 무정형 고체
[α]25 D = +88.0° (CHCl3에서 c = 0.10)
Rf = 0.35 (헥산/EtOAc = 1:3)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 - 7.67 (m, 2H), 7.51 (dtd, J = 16.2, 8.6, 8.1, 6.2 Hz, 3H), 7.11 (dd, J = 14.0, 7.8 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.21 (s, 5H), 3.93 (s, 1H), 2.30 (d, J = 4.1 Hz, 6H).
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 142.33, 142.27, 142.10, 142.08, 134.78, 134.09, 133.58, 133.49, 132.56, 132.49, 131.45, 131.43, 131.32, 131.26, 130.16, 129.45, 128.33, 128.25, 125.79, 125.71, 74.30, 73.52, 72.84, 72.75, 72.35, 72.28, 71.97, 71.90, 71.33, 71.26, 69.81, 21.47, 21.39, 21.36.
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 31.77.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C24H24FeOP [M+H]+: 413.0961, 실측치: 413.0954.
29. 화합물 38b
Figure pct00157
0.05 mmol 규모로 SI-30b 및 유기리튬 시약 SI-24를 사용하여 일반적 절차 G에 따름. pTLC (헥산/EtOAc = 1:3)에 의해 정제하여 15.8 mg (76%, 97:3 내지 98:2 e.r., 불만족스러운 키랄 HPLC 분리, 하기 참조)의 표제 화합물 38b를 수득하였다. 광회전: [α]25 D = -79.0° (CHCl3에서 c = 0.10)를 제외하고는 모든 물리적 및 분광학적 특성이 38a와 동일하다.
e. 포스핀 옥시드의 입체특이적 환원
Figure pct00158
키랄 포스핀의 환원은 보고된 절차에 따른다 (문헌 [Rajendran, K. V.; et al., Simple unprecedented conversion of phosphine oxides and sulfides to phosphine boranes using sodium borohydride. Chem. Comm. 2012, 48, 817-819] 참조): DCM (1 mL) 중 26a (0.5 mmol, 1.0 당량)의 용액을 DCM (1 mL) 중 메르바인 염 (0.5 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 서서히 환류시켰고, 이 시점에 31P NMR은 포스핀 옥시드의 알콕시포스포늄 염으로의 완전한 전환을 나타냈다. 실온으로 냉각시킨 후, 디글림 (1 mL) 중에 용해시킨 수소화붕소나트륨 (3 mmol, 6.0 당량)을 반응 혼합물에 적가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 서서히 환류하였다. 31P NMR이 염의 포스핀 보란으로의 완전한 전환을 나타내면, 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 세척하고, 단리된 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 용매를 진공 하에 제거하여 무색 오일을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 4:1)에 의해 정제하여 39a (60%, 96:4 e.r.)를 백색 고체로서 수득하였다. 모든 분광학적 데이터는 문헌과 동일하였다. 거울상이성질체 비를 용리액으로서 헥산 중 2% 이소프로판올 및 유량으로서 1 mL/분을 사용하여 키랄팩 AD-H 칼럼으로 측정하였다.
실시예 5:
3'-O-보호된 뉴클레오시드의 합성
1. 3'-O-보호된 뉴클레오시드의 합성에 대한 일반적 절차 (일반적 절차 G)
Figure pct00159
3'-O-TBS 보호된 뉴클레오시드의 합성 방법은 문헌 절차로부터 적합화되었다. DMF (30 mL) 중 5'-O-DMTr 보호된 뉴클레오시드 (10 mmol, 1.0 당량) 및 이미다졸 (3.14 g, 46.2 mmol, 2.0 당량)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 여기에 TBSCl (20 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3일 동안 교반한 다음, EtOAc (80 mL)로 희석하고, 물 (100 mL x 3)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM 100 mL 및 MeOH 40 mL 중에 용해시킨 다음, 0℃로 냉각시켰다. MeOH 10 mL 중 p-톨루엔술폰산 (20 mmol, 2.0 당량)의 용액을 첨가하고, 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 피리딘 (1 mL)을 첨가하여 과량의 산을 중화시켰다. 조 반응 혼합물을 증발 건조시키고, EtOAc (100 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (순수한 DCM에서 DCM 중 5% MeOH 구배)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
2. 화합물 SI-31
Figure pct00160
10 mmol 규모로 5'-O-(4,4'-디메톡시트리틸) 티미딘을 사용하여 일반적 절차 G에 따름. SI-31 (2.8 g, 79%)을 문헌에 보고된 바와 동일한 분광학적 특성을 갖는 백색 발포체로서 단리하였다. 문헌 [Huang, H.-S.; et al., A Practical Method for Regioselective 5'-O-tert-Butyldimethylsilyl Deprotection of Persilylated Nucleosides by Methanolic Phosphomolybdic Acid. Synlett 2018, 29, 2437-2443]을 참조한다.
3. 화합물 SI-32
Figure pct00161
10 mmol 규모로 N6-벤조일-5'-O-(4,4'-디메톡시트리틸)-2'-데옥시아데노신을 사용하여 일반적 절차 G에 따름. SI-32 (3.8 g, 81%)를 문헌에 보고된 바와 동일한 분광학적 특성을 갖는 백색 발포체로서 단리하였다. 문헌 [Molina, A.G.; et al., Acetylated and Methylated β-Cyclodextrins as Viable Soluble Supports for the Synthesis of Short 2'-Oligodeoxyribo-nucleotides in Solution. Molecules 2012, 17, 12102-12120]을 참조한다.
4. 화합물 SI-33
Figure pct00162
10 mmol 규모로 N4-벤조일-5'-O-(4,4'-디메톡시트리틸)-2'-데옥시시티딘을 사용하여 일반적 절차 G에 따름. SI-33 (3.7 g, 83%)을 문헌에 보고된 바와 동일한 분광학적 특성을 갖는 백색 발포체로서 단리하였다. 문헌 [Huang, H.-S.; et al., Synlett 2018, 29, 2437-2443]을 참조한다.
5. 화합물 SI-34
Figure pct00163
10 mmol 규모로 N2-이소부티릴-5'-O-(4,4'-디메톡시트리틸)-2'-데옥시구아노신을 사용하여 일반적 절차 G에 따름. SI-34 (3.3 g, 72%)를 문헌에 보고된 바와 같이 동일한 분광학적 특성을 갖는 백색 발포체로서 단리하였다. 문헌 [Huang, H.-S.; et al., Synlett 2018, 29, 2437-2443]을 참조한다.
실시예 6:
MPO 합성
a. 로딩
1. 일반적 절차 H
Figure pct00164
아르곤 하에 화염-건조된 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 뉴클레오시드 (1.0 mmol, 1.0 당량), 12 (524.6 mg, 2.0 mmol, 2.0 당량), 및 THF (10 mL)를 충전하였다. DBU (3.0 mmol, 3.0 당량)를 적가하고, 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 1X PBS 용액 20 mL로 켄칭하고, DCM (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 용액 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 THF (5 mL) 중에 재용해시켰다. Et3N (2 당량) 및 MeI (2 당량)을 첨가하고, 불균질 혼합물을 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응물을 물 10 mL로 켄칭하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
핵염기 명명법: 달리 언급되지 않는 한, 하기 명명 규정이 본 개시내용에서 핵염기에 대해 채택될 것이다:
Figure pct00165
2. 화합물 (Rp)-40
Figure pct00166
0.5 mmol 규모로 12b 및 5'-O-(4,4'-디메톡시트리틸) 티미딘을 사용하여 일반적 절차 H에 따름. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 2%에서 5% MeOH)에 의해 정제하여 275 mg (85%, >20:1 d.r.)의 표제 화합물 (Rp)-40을 수득하였다.
물리적 상태: 백색 발포체
Rf = 0.3 (EtOAc)
1H NMR (600 MHz, 아세톤-d6) δ 10.01 (s, 1H), 7.58 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.41 - 7.31 (m, 6H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 6.95 - 6.89 (m, 4H), 6.38 (dd, J = 8.3, 6.0 Hz, 1H), 5.32 (ddt, J = 10.9, 5.3, 2.5 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 3.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 6H), 3.49 - 3.40 (m, 2H), 2.63 - 2.57 (m, 2H), 2.18 (d, J = 13.1 Hz, 3H), 1.82 (d, J = 15.7 Hz, 3H), 1.50 (d, J = 1.2 Hz, 3H).
13C NMR (151 MHz, 아세톤-d6) δ 164.22, 159.94, 159.93, 151.35, 145.81, 138.60, 136.58, 136.44, 136.24, 131.13, 130.15, 129.86, 129.14, 129.13, 128.90, 128.88, 128.39, 127.95, 127.51, 126.23, 114.18, 113.71, 111.44, 87.82, 85.26, 85.21, 85.19, 76.47, 76.43, 64.33, 55.67, 55.57, 39.94, 39.92, 21.51, 19.11, 18.39, 12.51, 12.49, 12.28.
31P NMR (162 MHz, 아세톤-d6) δ 56.16.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C33H37N2O8PSNa [M+Na]+: 675.1906, 실측치: 675.1914.
3. 화합물 (Sp)-40
Figure pct00167
1 mmol 규모로 12a 및 5'-O-(4,4'-디메톡시트리틸) 티미딘을 사용하여 일반적 절차 H에 따름. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 2%에서 5% MeOH)에 의해 정제하여 574 mg (88%, >20:1 d.r.)의 표제 화합물 (Sp)-40을 수득하였다.
물리적 상태: 백색 발포체
Rf = 0.34 (EtOAc)
1H NMR (600 MHz, 아세톤-d6) δ 10.13 (s, 1H), 7.61 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.40 - 7.35 (m, 4H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 4H), 6.39 (dd, J = 8.3, 6.1 Hz, 1H), 5.38 (ddd, J = 10.0, 5.4, 2.9 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 3.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.46 (ddd, J = 49.2, 10.6, 3.2 Hz, 2H), 2.63 - 2.53 (m, 2H), 2.31 (d, J = 13.0 Hz, 3H), 1.82 (d, J = 15.7 Hz, 3H), 1.46 (d, J = 1.3 Hz, 3H).
13C NMR (151 MHz, 아세톤-d6) δ 164.19, 159.77, 159.75, 151.29, 145.77, 136.51, 136.34, 136.11, 131.03, 129.02, 128.77, 127.78, 114.05, 111.31, 87.71, 85.72, 85.70, 85.11, 76.74, 76.70, 64.10, 55.54, 39.35, 39.32, 19.09, 18.37, 12.36, 12.34, 12.14.
31P NMR (162 MHz, 아세톤-d6) δ 56.63.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C33H37N2O8PSNa [M+Na]+: 675.1906, 실측치: 675.1988.
4. 화합물 (Rp)-41
Figure pct00168
1 mmol 규모로 12b 및 N6-벤조일-5'-O-(4,4'-디메톡시트리틸)-2'-데옥시아데노신을 사용하여 일반적 절차 H에 따름. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 2%에서 5% MeOH)에 의해 정제하여 628 mg (82%, 20:1 d.r.)의 표제 화합물 (Rp)-41을 수득하였다.
물리적 상태: 백색 발포체
Rf = 0.23 (DCM/MeOH = 98:2)
1H NMR (600 MHz, 아세톤-d6) δ 9.97 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.64 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.3, 6.9 Hz, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 4H), 7.28 (dd, J = 8.3, 6.6 Hz, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 6.90 - 6.80 (m, 4H), 6.60 (dd, J = 7.7, 6.2 Hz, 1H), 5.48 (ddt, J = 8.8, 5.6, 2.7 Hz, 1H), 4.37 (td, J = 5.3, 2.5 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 1.9 Hz, 6H), 3.51 - 3.28 (m, 3H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.27 (d, J = 13.0 Hz, 3H), 1.85 (d, J = 15.7 Hz, 3H).
13C NMR (151 MHz, 아세톤-d6) δ 165.93, 159.80, 159.78, 153.02, 152.69, 151.42, 146.06, 143.84, 136.77, 136.75, 135.18, 133.34, 131.11, 131.04, 129.88, 129.54, 129.26, 129.16, 129.10, 128.73, 127.75, 126.46, 126.24, 114.04, 87.40, 85.78, 85.73, 76.98, 76.93, 64.29, 55.65, 38.56, 21.53, 19.21, 18.49, 12.65, 12.63.
31P NMR (162 MHz, 아세톤-d6) δ 55.94.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C40H41N5O7PS [M+H]+: 766.2464, 실측치: 766.2474.
5. 화합물 (Sp)-41
Figure pct00169
1 mmol 규모로 12a 및 N6-벤조일 -5'-O-(4,4'-디메톡시트리틸)-2'-데옥시아데노신을 사용하여 일반적 절차 H에 따름. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 2%에서 5% MeOH)에 의해 정제하여 690 mg (90%, >20:1 d.r.)의 표제 화합물 (Sp)-41을 수득하였다.
물리적 상태: 백색 발포체
Rf = 0.38 (EtOAc/아세톤 = 2:1)
1H NMR (600 MHz, 아세톤-d6) δ 10.06 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 7.25 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 6.82 (t, J = 9.1 Hz, 4H), 6.59 (dd, J = 7.8, 6.2 Hz, 1H), 5.49 (ddd, J = 12.3, 5.5, 2.5 Hz, 1H), 4.52 (td, J = 5.0, 2.5 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 2.6 Hz, 6H), 3.51 - 3.41 (m, 2H), 3.41 - 3.33 (m, 1H), 2.77 (ddd, J = 14.1, 6.2, 2.7 Hz, 1H), 2.33 (d, J = 13.0 Hz, 3H), 1.85 (d, J = 15.7 Hz, 3H).
13C NMR (151 MHz, 아세톤-d6) δ 165.90, 159.57, 159.55, 152.86, 152.55, 151.28, 145.98, 143.66, 136.67, 135.01, 133.17, 130.99, 130.93, 129.36, 129.15, 128.99, 128.55, 127.53, 126.26, 113.87, 87.18, 86.17, 86.14, 85.63, 76.94, 76.89, 64.25, 55.50, 38.10, 38.07, 19.21, 18.49, 12.35, 12.33.
31P NMR (162 MHz, 아세톤-d6) δ 56.03.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C40H41N5O7PS [M+H]+: 766.2464, 실측치: 766.2480.
6. 화합물 (Rp)-42
Figure pct00170
1 mmol 규모로 12b 및 N2-이소부티릴-5'-O-(4,4'-디메톡시트리틸)-2'-데옥시구아노신을 사용하여 일반적 절차 H에 따름. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 2%에서 5% MeOH)에 의해 정제하여 343 mg (46%, >20:1 d.r.)의 표제 화합물 (Rp)-42를 수득하였다.
물리적 상태: 백색 발포체
Rf = 0.18 (EtOAc/아세톤 = 2:1)
1H NMR (600 MHz, 아세톤-d6) δ 12.02 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 2H), 7.35 - 7.17 (m, 7H), 6.89 - 6.82 (m, 4H), 6.33 (dd, J = 7.5, 6.0 Hz, 1H), 5.54 - 5.47 (m, 1H), 4.28 (td, J = 4.6, 3.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.78 (m, 6H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 3.12 (ddd, J = 13.6, 7.4, 5.9 Hz, 1H), 2.82 (td, J = 6.3, 5.7, 2.9 Hz, 1H), 2.33 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 2.23 (d, J = 13.1 Hz, 3H), 1.90 (d, J = 15.7 Hz, 3H), 1.24 (dd, J = 6.9, 2.7 Hz, 6H).
13C NMR (151 MHz, 아세톤-d6) δ 180.83, 159.80, 159.78, 155.87, 149.35, 149.22, 145.94, 138.12, 136.72, 136.64, 131.10, 131.02, 129.88, 129.16, 129.11, 128.89, 128.40, 127.77, 126.24, 122.35, 114.01, 87.40, 85.40, 85.35, 84.67, 76.55, 76.51, 64.26, 55.63, 39.14, 36.74, 21.53, 19.43, 19.35, 19.21, 18.49, 12.61, 12.58.
31P NMR (162 MHz, 아세톤-d6) δ 57.29.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C37H43N5O8PS [M+H]+: 748.2570, 실측치: 748.2568.
7. 화합물 (Sp)-42
Figure pct00171
1 mmol 규모로 12a 및 N2-이소부티릴-5'-O-(4,4'-디메톡시트리틸)-2'-데옥시구아노신을 사용하여 일반적 절차 H에 따름. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 2%에서 5% MeOH)에 의해 정제하여 441 mg (59%, >20:1 d.r.)의 표제 화합물 (Sp)-42를 수득하였다.
물리적 상태: 백색 발포체
Rf = 0.25 (EtOAc/아세톤 = 2:1)
1H NMR (600 MHz, 아세톤-d6) δ 12.04 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 2H), 7.30 - 7.15 (m, 7H), 6.79 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 4H), 6.40 (dd, J = 8.0, 5.8 Hz, 1H), 5.59 (ddt, J = 10.8, 5.6, 2.7 Hz, 1H), 4.62 - 4.55 (m, 1H), 3.75 (d, J = 2.1 Hz, 6H), 3.43 (dd, J = 10.4, 5.0 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 10.4, 3.8 Hz, 1H), 3.06 (ddd, J = 13.9, 8.0, 5.9 Hz, 1H), 2.82 - 2.72 (m, 2H), 2.38 (d, J = 13.4 Hz, 3H), 1.98 (d, J = 15.6 Hz, 3H), 1.15 (dd, J = 34.6, 6.8 Hz, 6H).
13C NMR (151 MHz, 아세톤-d6) δ 180.81, 159.55, 155.79, 149.27, 149.24, 145.80, 137.82, 136.54, 130.88, 130.86, 128.95, 128.54, 127.56, 122.03, 113.83, 87.07, 85.87, 85.85, 84.46, 76.90, 76.85, 64.11, 55.47, 39.14, 39.11, 36.44, 19.35, 19.31, 19.19, 18.60, 12.46, 12.43.
31P NMR (162 MHz, 아세톤-d6) δ 58.75.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C37H43N5O8PS [M+H]+: 748.2570, 실측치: 748.2573.
8. 화합물 (Rp)-43
Figure pct00172
1 mmol 규모로 12b 및 N4-벤조일-5'-O-(4,4'-디메톡시트리틸)-2'-데옥시시티딘을 사용하여 일반적 절차 H에 따름. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 2%에서 5% MeOH)에 의해 정제하여 652 mg (88%, >20:1 d.r.)의 표제 화합물 (Rp)-43을 수득하였다.
물리적 상태: 백색 발포체
Rf = 0.21 (DCM/MeOH = 98:2)
1H NMR (600 MHz, 아세톤-d6) δ 9.79 (s, 1H), 8.25 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.17 (ddt, J = 7.5, 6.2, 2.6 Hz, 2H), 7.68 - 7.65 (m, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.51 (dt, J = 8.8, 2.2 Hz, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 5H), 7.31 - 7.17 (m, 3H), 6.96 - 6.92 (m, 4H), 6.29 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.27 (ddt, J = 10.4, 7.2, 3.8 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 3.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 6H), 3.54 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.88 (ddd, J = 14.4, 6.3, 3.5 Hz, 1H), 2.50 (dt, J = 12.3, 5.9 Hz, 1H), 2.22 (d, J = 13.0 Hz, 3H), 1.84 (d, J = 15.7 Hz, 3H).
13C NMR (151 MHz, 아세톤-d6) δ 159.94, 145.68, 145.16, 138.63, 136.51, 136.45, 133.75, 131.18, 131.16, 129.89, 129.61, 129.24, 129.21, 129.17, 128.90, 127.96, 126.25, 114.20, 87.89, 87.76, 85.94, 85.89, 75.80, 75.76, 63.74, 55.67, 41.31, 21.54, 19.21, 18.48, 12.53, 12.51.
31P NMR (162 MHz, 아세톤-d6) δ 56.15.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C39H41N3O8PS [M+H]+: 742.2352, 실측치: 742.2360.
9. 화합물 (Sp)-43
Figure pct00173
1 mmol 규모로 12a 및 N4-벤조일-5'-O-(4,4'-디메톡시트리틸)-2'-데옥시시티딘을 사용하여 일반적 절차 H에 따름. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 2%에서 5% MeOH)에 의해 정제하여 534 mg (72%, >20:1 d.r.)의 표제 화합물 (Sp)-43을 수득하였다.
물리적 상태: 백색 발포체
Rf = 0.33 (EtOAc/아세톤 = 2:1)
1H NMR (600 MHz, 아세톤-d6) δ 10.07 (s, 1H), 8.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 2H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.51 - 7.47 (m, 2H), 7.40 - 7.35 (m, 4H), 7.33 (dd, J = 8.4, 7.1 Hz, 2H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 6.93 - 6.88 (m, 4H), 6.25 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.33 (ddt, J = 9.7, 6.5, 3.3 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 3.6 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 1.3 Hz, 6H), 3.51 (ddd, J = 37.0, 10.8, 3.8 Hz, 2H), 2.80 (ddd, J = 14.3, 6.2, 3.4 Hz, 1H), 2.50 (dt, J = 14.2, 6.5 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 13.1 Hz, 3H), 1.83 (d, J = 15.7 Hz, 3H).
13C NMR (151 MHz, 아세톤-d6) δ 163.77, 159.70, 159.69, 145.60, 145.05, 136.47, 136.33, 134.59, 133.57, 131.05, 130.98, 129.41, 129.13, 129.04, 128.74, 127.72, 114.04, 97.09, 87.70, 86.33, 86.30, 75.76, 75.72, 63.44, 55.51, 40.72, 40.69, 19.10, 18.38, 12.37, 12.35.
31P NMR (162 MHz, 아세톤-d6) δ 56.56.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C39H41N3O8PS [M+H]+: 742.2352, 실측치: 742.2343.
b. 커플링
1. 일반적 절차 I
Figure pct00174
Figure pct00175
커플링 단계는 보고된 절차의 변형된 버전에 따른다. 배양 튜브에 LiCl (12.7 mg, 0.3 mmol, 10 당량)을 충전하고, 진공 하에 화염-건조시키고, 실온으로 다시 냉각되도록 하였다. 로딩된 화합물 (0.06 mmol, 2.0 당량) 및 3'-TBS-뉴클레오시드 (0.03 mmol, 1.0 당량)를 배양 튜브에 첨가한 다음, 이를 밀봉하고, Ar로 3회 재충전하였다. DMF (0.5 mL)를 첨가하고, 모든 LiCl이 용해될 때까지 반응물을 약 15분 동안 교반하였다. 이어서, DBU (91.3 mg, 0.09 mL, 0.6 mmol, 20 당량)를 시린지를 통해 도입하고, 생성된 혼합물을 밤새 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 1X PBS 용액 (10 mL)의 첨가로 켄칭하고, DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 필요한 경우, 잔류 DMF를 톨루엔과 함께 공비 제거할 수 있다. 잔류물을 pTLC에 의해 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
2. 화합물 (Sp)-44
Figure pct00176
0.03 mmol 규모로 (Sp)-40 및 SI-31을 사용하여 일반적 절차 I에 따름. pTLC (EtOAc/DCM:아세톤 = 5:5:2)에 의해 정제하여 23.9 mg (83%, >20:1 d.r.)의 표제 화합물 (Sp)-44를 수득하였다.
물리적 상태: 백색 무정형 고체
Rf = 0.32 (EtOAc/DCM/아세톤 = 5:5:2)
1H NMR (600 MHz, 아세톤-d6) δ 10.12 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 7.58 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 7.54 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 6H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 6.93 - 6.88 (m, 4H), 6.37 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 7.7, 6.1 Hz, 1H), 5.34 (dtd, J = 8.3, 4.2, 2.6 Hz, 1H), 4.52 (dt, J = 6.1, 3.2 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 3.0 Hz, 1H), 4.26 - 4.22 (m, 1H), 4.09 (ddd, J = 11.4, 7.0, 3.5 Hz, 1H), 4.00 (dt, J = 5.2, 3.3 Hz, 1H), 3.79 (s, 6H), 3.48 - 3.39 (m, 2H), 2.61 - 2.55 (m, 2H), 2.31 - 2.16 (m, 2H), 1.81 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.59 (d, J = 17.7 Hz, 3H), 1.45 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.12 (d, J = 2.0 Hz, 6H).
13C NMR (151 MHz, 아세톤-d6) δ 164.26, 164.19, 159.80, 159.78, 151.29, 151.26, 145.73, 136.55, 136.45, 136.33, 136.17, 131.05, 131.04, 129.05, 128.79, 127.83, 114.07, 111.30, 111.11, 87.74, 86.32, 86.27, 85.74, 85.49, 85.46, 85.07, 76.99, 76.95, 73.06, 65.66, 65.62, 64.22, 55.57, 40.73, 39.57, 39.54, 26.13, 18.49, 12.57, 12.18, 12.13, 11.24, -4.56, -4.65.
31P NMR (162 MHz, 아세톤-d6) δ 33.33.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C48H61N4O13PSi [M+Na]+: 983.3640, 실측치: 983.3629.
3. 화합물 (Sp)-45
Figure pct00177
0.03 mmol 규모로 (Sp)-40 및 SI-32를 사용하여 일반적 절차 I에 따름. pTLC (EtOAc/DCM/아세톤 = 5:5:2)에 의해 정제하여 29.3 mg (91%, 20:1 d.r.)의 표제 화합물 (Sp)-45를 수득하였다.
물리적 상태: 백색 무정형 고체
Rf = 0.32 (EtOAc/DC/아세톤 = 5:5:2)
1H NMR (600 MHz, 아세톤-d6) δ 10.25 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 3H), 7.47 - 7.44 (m, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 6H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 6.88 (dd, J = 9.0, 1.2 Hz, 4H), 6.56 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 8.0, 6.1 Hz, 1H), 5.26 (ddt, J = 8.2, 5.5, 2.7 Hz, 1H), 4.88 (dt, J = 6.0, 4.0 Hz, 1H), 4.26 - 4.10 (m, 4H), 3.76 (s, 6H), 3.41 - 3.31 (m, 2H), 3.06 (dt, J = 13.0, 6.2 Hz, 1H), 2.56 - 2.49 (m, 3H), 1.50 (d, J = 17.7 Hz, 3H), 1.42 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 0.95 (s, 9H), 0.18 (s, 6H).
13C NMR (151 MHz, 아세톤-d6) δ 165.88, 164.25, 159.75, 159.73, 152.85, 152.63, 151.33, 151.23, 145.74, 143.57, 136.45, 136.31, 136.22, 135.01, 133.18, 131.03, 131.01, 129.37, 129.21, 129.01, 128.77, 127.77, 126.04, 114.05, 111.26, 87.69, 86.64, 86.60, 85.43, 85.40, 85.36, 85.09, 76.91, 76.87, 73.07, 65.14, 65.10, 64.14, 55.55, 40.44, 39.57, 39.55, 26.18, 18.55, 12.11, 11.16, -4.51, -4.61.
31P NMR (162 MHz, 아세톤-d6) δ 32.99.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C55H64N7O12PSi [M+H]+: 1074.4198, 실측치: 1074.4181.
4. 화합물 (Sp)-46
Figure pct00178
0.03 mmol 규모로 (Sp)-40 및 SI-33을 사용하여 일반적 절차 I에 따름. pTLC (EtOAc/아세톤 = 15:1)에 의해 정제하여 25.5 mg (81%, >20:1 d.r.)의 표제 화합물 (Sp)-46을 수득하였다.
물리적 상태: 백색 무정형 고체
Rf = 0.50 (EtOAc/아세톤 = 10:1)
1H NMR (600 MHz, 아세톤-d6) δ 10.09 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 - 8.13 (m, 2H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.58 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.50 - 7.46 (m, 2H), 7.39 - 7.29 (m, 7H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 4H), 6.37 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.23 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 5.35 (dtd, J = 8.1, 4.3, 2.5 Hz, 1H), 4.54 (dt, J = 6.1, 4.0 Hz, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 2H), 4.17 (ddd, J = 11.4, 6.8, 3.5 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 4.1 Hz, 1H), 3.77 (s, 6H), 3.45 (ddd, J = 31.5, 10.6, 3.3 Hz, 2H), 2.60 (dd, J = 7.1, 4.4 Hz, 2H), 2.46 (ddd, J = 13.6, 6.3, 4.1 Hz, 1H), 2.24 (dt, J = 13.5, 6.3 Hz, 1H), 1.61 (d, J = 17.7 Hz, 3H), 1.45 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.12 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
13C NMR (151 MHz, 아세톤-d6) δ 164.19, 163.70, 159.77, 159.76, 151.27, 145.73, 145.27, 136.46, 136.32, 136.25, 134.62, 133.59, 131.04, 129.44, 129.16, 129.04, 128.78, 127.81, 114.06, 114.05, 111.24, 97.15, 87.85, 87.72, 86.91, 86.87, 85.48, 85.45, 85.20, 77.05, 77.01, 72.59, 65.27, 65.23, 64.24, 55.55, 42.10, 39.57, 39.55, 26.14, 18.49, 12.22, 12.15, 11.28, -4.53, -4.68.
31P NMR (162 MHz, 아세톤-d6) δ 33.43.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C54H64N5O13PSi [M+H]+: 1050.4086, 실측치: 1050.4083.
5. 화합물 (Sp)-47
Figure pct00179
0.03 mmol 규모로 (Sp)-40 및 SI-34를 사용하여 일반적 절차 I에 따름. pTLC (EtOAc/아세톤 = 10:1)에 의해 정제하여 25.0 mg (80%, >20:1 d.r.)의 표제 화합물 (Sp)-47을 수득하였다.
물리적 상태: 백색 무정형 고체
Rf = 0.37 (EtOAc/아세톤 = 10:1)
1H NMR (600 MHz, 아세톤-d6) δ 12.06 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.58 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 2H), 7.38 - 7.29 (m, 6H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 4H), 6.38 (dd, J = 7.7, 6.5 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 8.9, 5.7 Hz, 1H), 5.36 (ddt, J = 7.8, 5.8, 3.1 Hz, 1H), 4.63 (dt, J = 5.2, 1.8 Hz, 1H), 4.45 (ddd, J = 11.0, 7.0, 4.9 Hz, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 2H), 4.18 (td, J = 5.4, 5.0, 1.6 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 1.7 Hz, 6H), 3.45 (qd, J = 10.6, 3.4 Hz, 2H), 2.99 - 2.89 (m, 1H), 2.84 - 2.80 (m, 1H), 2.63 - 2.58 (m, 2H), 2.27 (ddd, J = 13.3, 5.8, 1.9 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 17.6 Hz, 3H), 1.45 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.16 (dd, J = 16.4, 6.9 Hz, 6H), 0.92 (s, 9H), 0.13 (d, J = 3.7 Hz, 6H).
13C NMR (151 MHz, 아세톤-d6) δ 181.00, 164.13, 159.80, 159.78, 155.81, 151.25, 149.07, 148.92, 145.67, 139.55, 136.40, 136.30, 136.22, 131.02, 131.00, 129.04, 128.78, 127.85, 123.14, 114.05, 111.28, 87.74, 87.07, 87.02, 86.90, 85.48, 85.45, 85.25, 77.51, 77.48, 73.92, 66.07, 66.03, 64.26, 55.56, 39.92, 39.47, 39.44, 36.41, 26.17, 19.40, 19.23, 18.56, 12.14, 11.71, 10.78, -4.54, -4.61.
31P NMR (162 MHz, 아세톤-d6) δ 34.75.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C52H66N7O13PSi [M+Na]+: 1078.4123, 실측치: 1078.4097.
6. 화합물 (Sp)-48
Figure pct00180
0.03 mmol 규모로 (Sp)-41 및 SI-31을 사용하여 일반적 절차 I에 따름. pTLC (EtOAc/아세톤 = 7:1)에 의해 정제하여 24.2 mg (75%, >20:1 d.r.)의 표제 화합물 (Sp)-48을 수득하였다.
물리적 상태: 백색 무정형 고체
Rf = 0.32 (EtOAc/아세톤 = 7:1)
1H NMR (600 MHz, 아세톤-d6) δ 10.28 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 4H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.86 - 6.81 (m, 4H), 6.58 (dd, J = 7.7, 6.2 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 7.7, 6.1 Hz, 1H), 5.47 (td, J = 5.7, 2.9 Hz, 1H), 4.56 (dt, J = 6.1, 3.2 Hz, 1H), 4.42 (td, J = 5.1, 2.6 Hz, 1H), 4.32 (ddd, J = 11.4, 7.7, 5.2 Hz, 1H), 4.19 (ddd, J = 11.4, 7.1, 3.5 Hz, 1H), 4.05 (dt, J = 5.5, 3.2 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 2.6 Hz, 6H), 3.51 - 3.41 (m, 2H), 3.37 (ddd, J = 13.9, 7.8, 6.1 Hz, 1H), 2.81 (ddd, J = 14.1, 6.2, 2.8 Hz, 1H), 2.34 - 2.21 (m, 2H), 1.83 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.63 (d, J = 17.7 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.13 (s, 6H).
13C NMR (151 MHz, 아세톤-d6) δ 164.56, 163.02, 158.28, 158.26, 151.54, 151.22, 150.01, 144.58, 142.37, 135.30, 135.26, 133.68, 131.86, 129.65, 129.58, 128.03, 127.87, 127.66, 127.26, 126.27, 124.90, 112.56, 109.82, 85.93, 85.05, 85.01, 84.61, 84.58, 84.42, 84.27, 75.95, 75.91, 71.72, 64.36, 64.32, 62.93, 54.18, 39.46, 36.94, 36.91, 24.81, 17.16, 11.27, 10.92, 9.97, -5.88, -5.96.
31P NMR (162 MHz, 아세톤-d6) δ 33.03.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C55H64N7O12PSi [M+H]+: 1074.4198, 실측치: 1074.4185.
7. 화합물 (Sp)-49
Figure pct00181
0.03 mmol 규모로 (Sp)-41 및 SI-32를 사용하여 일반적 절차 I에 따름. pTLC (EtOAc 중 10% MeOH)에 의해 정제하여 27.5 mg (77%, >20:1 d.r.)의 표제 화합물 (Sp)-49를 수득하였다.
물리적 상태: 백색 무정형 고체
Rf = 0.28 (EtOAc 중 10% MeOH)
1H NMR (600 MHz, 아세톤-d6) δ 9.99 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.13 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 7.65 (dt, J = 15.2, 7.4 Hz, 2H), 7.56 (dt, J = 15.6, 7.6 Hz, 4H), 7.47 - 7.42 (m, 2H), 7.34 - 7.30 (m, 4H), 7.26 (dd, J = 8.5, 7.0 Hz, 2H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 6.85 - 6.80 (m, 4H), 6.61 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 7.7, 6.2 Hz, 1H), 5.40 (ddt, J = 8.4, 5.8, 2.7 Hz, 1H), 4.93 (dt, J = 6.0, 4.0 Hz, 1H), 4.35 (td, J = 5.1, 2.5 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 7.2, 4.4 Hz, 2H), 4.20 (q, J = 4.2 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 3.31 (dt, J = 14.2, 7.6 Hz, 1H), 3.09 (dt, J = 12.9, 6.2 Hz, 1H), 2.76 (ddd, J = 14.0, 6.2, 2.8 Hz, 1H), 2.58 (ddd, J = 13.4, 6.5, 4.3 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 17.7 Hz, 3H), 0.97 (s, 9H), 0.21 (s, 6H).
13C NMR (151 MHz, 아세톤-d6) δ 165.92, 165.85, 159.60, 159.58, 152.91, 152.82, 152.65, 152.51, 151.20, 145.95, 143.83, 143.55, 136.66, 136.65, 135.07, 134.99, 133.22, 133.19, 130.98, 130.92, 129.41, 129.39, 129.20, 129.17, 128.99, 128.58, 127.56, 126.48, 126.29, 126.19, 113.89, 87.21, 86.72, 86.68, 85.88, 85.85, 85.64, 85.42, 77.27, 77.24, 73.09, 65.14, 65.10, 64.24, 55.51, 40.64, 38.14, 26.20, 18.57, 12.11, 11.16, -4.50, -4.58.
31P NMR (162 MHz, 아세톤-d6) δ 32.60.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C62H67N10O11PSi [M+H]+: 1187.4576, 실측치: 1187.4561.
8. 화합물 (Sp)-50
Figure pct00182
0.03 mmol 규모로 (Sp)-41 및 SI-33을 사용하여 일반적 절차 I에 따름. pTLC (EtOAc/아세톤 = 7:1)에 의해 정제하여 26.8 mg (77%, >20:1 d.r.)의 표제 화합물 (Sp)-50을 수득하였다.
물리적 상태: 백색 무정형 고체
Rf = 0.50 (EtOAc/아세톤 = 5:1)
1H NMR (600 MHz, 아세톤-d6) δ 10.06 (s, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.16 - 8.10 (m, 4H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.55 (q, J = 8.6, 7.7 Hz, 4H), 7.47 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 4H), 7.26 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 6.86 - 6.80 (m, 4H), 6.62 (dd, J = 7.6, 6.2 Hz, 1H), 6.28 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 5.50 (ddt, J = 8.5, 5.8, 2.6 Hz, 1H), 4.60 (dt, J = 6.2, 4.0 Hz, 1H), 4.46 (dt, J = 8.0, 3.9 Hz, 1H), 4.40 (ddd, J = 11.8, 7.3, 4.8 Hz, 1H), 4.31 (ddt, J = 10.3, 6.9, 3.3 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 4.0 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 2.4, 1.5 Hz, 6H), 3.53 - 3.44 (m, 2H), 3.41 (dt, J = 13.7, 6.7 Hz, 1H), 2.85 (ddd, J = 14.0, 6.2, 2.8 Hz, 1H), 2.50 (ddt, J = 11.8, 5.7, 2.8 Hz, 1H), 2.29 (dt, J = 13.2, 6.3 Hz, 1H), 1.67 (d, J = 17.7 Hz, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.15 (s, 6H).
13C NMR (151 MHz, 아세톤-d6) δ 166.11, 163.70, 159.60, 159.58, 152.81, 152.56, 151.17, 145.92, 145.34, 143.93, 136.64, 136.61, 134.96, 134.56, 133.60, 133.27, 130.98, 130.91, 129.44, 129.39, 129.18, 129.14, 128.99, 128.58, 127.59, 126.14, 113.89, 97.10, 87.94, 87.24, 86.98, 86.94, 85.97, 85.94, 85.70, 77.37, 77.33, 72.57, 65.30, 65.26, 64.29, 55.51, 42.21, 38.24, 38.22, 26.15, 18.49, 12.31, 11.36, -4.52, -4.65.
31P NMR (162 MHz, 아세톤-d6) δ 33.17.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C61H67N8O12PSi [M+H]+: 1163.4464, 실측치: 1163.4448.
9. 화합물 (Sp)-51
Figure pct00183
0.03 mmol 규모로 (Sp)-41 및 SI-34를 사용하여 일반적 절차 I에 따름. pTLC (EtOAc 중 10% MeOH)에 의해 정제하여 20.0 mg (60%, >20:1 d.r.)의 표제 화합물 (Sp)-51을 수득하였다.
물리적 상태: 백색 무정형 고체
Rf = 0.25 (EtOAc:아세톤 = 5:1)
1H NMR (600 MHz, 아세톤-d6) δ 12.08 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 4H), 7.23 (dd, J = 8.3, 6.8 Hz, 2H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 6.80 (t, J = 8.7 Hz, 4H), 6.62 (dd, J = 7.6, 6.2 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 8.8, 5.7 Hz, 1H), 5.50 (ddt, J = 8.4, 5.8, 2.7 Hz, 1H), 4.71 - 4.64 (m, 1H), 4.53 (ddd, J = 11.6, 7.1, 4.7 Hz, 1H), 4.47 (td, J = 5.1, 2.5 Hz, 1H), 4.40 (dt, J = 11.1, 6.1 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 2.7 Hz, 6H), 3.50 - 3.38 (m, 3H), 2.99 (ddd, J = 13.7, 8.8, 5.2 Hz, 1H), 2.85 - 2.82 (m, 2H), 2.31 (ddd, J = 13.2, 5.8, 1.9 Hz, 1H), 1.65 (d, J = 17.6 Hz, 3H), 1.15 (dd, J = 24.8, 6.8 Hz, 6H), 0.93 (s, 9H), 0.15 (d, J = 1.4 Hz, 6H).
13C NMR (151 MHz, 아세톤-d6) δ 181.01, 165.88, 159.61, 159.58, 155.87, 152.84, 152.51, 151.32, 149.11, 148.97, 145.85, 143.87, 139.57, 136.61, 136.57, 135.03, 133.23, 130.95, 130.88, 129.41, 129.17, 128.99, 128.56, 127.61, 126.31, 123.15, 113.86, 87.20, 87.14, 87.10, 86.92, 86.00, 85.97, 85.71, 77.72, 77.68, 73.91, 66.12, 66.08, 64.35, 55.51, 40.06, 38.10, 38.07, 36.41, 26.18, 19.39, 19.23, 18.56, 11.84, 10.91, -4.50, -4.57.
31P NMR (162 MHz, 아세톤-d6) δ 34.58.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C59H69N10O12PSi [M+H]+: 1169.4682, 실측치: 1169.4675.
10. 화합물 (Sp)-52
Figure pct00184
0.03 mmol 규모로 (Sp)-43 및 SI-31을 사용하여 일반적 절차 I에 따름. pTLC (EtOAc/DCM:아세톤 = 5:5:3)에 의해 정제하여 14.2 mg (46%, >20:1 d.r.)의 표제 화합물 (Sp)-52를 수득하였다.
물리적 상태: 백색 무정형 고체
Rf = 0.33 (EtOAc/DCM:아세톤 = 5:5:3)
1H NMR (600 MHz, 아세톤-d6) δ 9.98 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.18 - 8.12 (m, 2H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 3H), 7.50 - 7.47 (m, 2H), 7.39 - 7.32 (m, 6H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 6.95 - 6.88 (m, 4H), 6.31 (dd, J = 7.7, 6.1 Hz, 1H), 6.23 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 5.27 (ddt, J = 7.7, 6.2, 3.9 Hz, 1H), 4.54 (dt, J = 6.1, 3.1 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 3.8 Hz, 1H), 4.26 (ddd, J = 11.4, 7.7, 5.2 Hz, 1H), 4.10 (ddd, J = 11.4, 7.0, 3.6 Hz, 1H), 4.02 (dt, J = 5.2, 3.3 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 1.5 Hz, 6H), 3.55 - 3.46 (m, 2H), 2.82 - 2.77 (m, 1H), 2.52 (dt, J = 14.2, 6.3 Hz, 1H), 2.31 - 2.19 (m, 2H), 1.82 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.61 (d, J = 17.7 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.12 (d, J = 1.8 Hz, 6H).
13C NMR (151 MHz, 아세톤-d6) δ 164.20, 163.77, 159.77, 151.25, 145.56, 145.05, 136.53, 136.40, 136.34, 134.60, 133.62, 131.05, 131.02, 129.47, 129.13, 129.09, 128.80, 127.81, 114.09, 111.10, 97.08, 87.79, 87.60, 86.33, 86.29, 86.00, 85.97, 85.76, 75.89, 75.85, 73.08, 65.57, 65.53, 63.41, 55.55, 40.85, 40.83, 40.75, 26.14, 18.50, 12.60, 12.20, 11.25, -4.55, -4.64.
31P NMR (162 MHz, 아세톤-d6) δ 33.25.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C54H64N5O13PSi [M+Na]+: 1072.3905, 실측치: 1072.3926.
11. 화합물 (Sp)-53
Figure pct00185
0.03 mmol 규모로 (Sp)-43 및 SI-32를 사용하여 일반적 절차 I에 따름. pTLC (EtOAc/DCM/아세톤 = 10:10:7)에 의해 정제하여 27.6 mg (79%, >20:1 d.r.)의 표제 화합물 (Sp)-53을 수득하였다.
물리적 상태: 백색 무정형 고체
Rf = 0.34 (EtOAc/DCM/아세톤 = 5:5:3)
1H NMR (600 MHz, 아세톤-d6) δ 10.03 (s, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.13 (ddd, J = 8.7, 4.0, 2.6 Hz, 4H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.56 - 7.50 (m, 4H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 6H), 7.27 - 7.15 (m, 2H), 6.90 - 6.85 (m, 4H), 6.56 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 6.18 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 5.21 (ddt, J = 8.0, 6.3, 4.2 Hz, 1H), 4.90 (dt, J = 5.9, 4.0 Hz, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 3H), 4.14 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 1.7 Hz, 6H), 3.42 (dd, J = 3.6, 1.2 Hz, 2H), 3.06 (dt, J = 13.5, 6.2 Hz, 1H), 2.73 (ddd, J = 14.1, 6.3, 4.4 Hz, 1H), 2.57 - 2.46 (m, 2H), 1.55 (d, J = 17.8 Hz, 3H), 0.95 (s, 9H), 0.17 (s, 6H).
13C NMR (151 MHz, 아세톤-d6) δ 165.90, 163.82, 159.69, 152.86, 152.61, 151.24, 145.50, 145.05, 143.58, 136.40, 136.29, 135.06, 134.59, 133.55, 133.16, 130.99, 130.95, 129.39, 129.22, 129.19, 129.08, 129.04, 128.76, 127.72, 126.18, 114.06, 97.01, 87.71, 87.53, 86.63, 86.59, 85.77, 85.74, 85.34, 75.55, 75.51, 73.10, 65.04, 65.00, 63.17, 55.53, 40.73, 40.71, 40.45, 26.19, 18.56, 12.15, 11.21, -4.51, -4.60.
31P NMR (162 MHz, 아세톤-d6) δ 33.13.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C61H67N8O12PSi [M+H]+: 1163.4464, 실측치: 1163.4436.
12. 화합물 (Sp)-54
Figure pct00186
0.03 mmol 규모로 (Sp)-43 및 SI-33을 사용하여 일반적 절차 I에 따름. pTLC (DCM/아세톤 = 2:1)에 의해 정제하여 22.4 mg (66%, >20:1 d.r.)의 표제 화합물 (Sp)-54를 수득하였다.
물리적 상태: 백색 무정형 고체
Rf = 0.31 (DCM/아세톤 = 2:1)
1H NMR (600 MHz, 아세톤-d6) δ 10.02 (s, 2H), 8.24 (dd, J = 24.8, 7.5 Hz, 2H), 8.15 (ddd, J = 8.6, 2.4, 1.3 Hz, 4H), 7.65 - 7.61 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 4H), 7.47 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 7H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 4H), 6.24 (td, J = 6.3, 1.8 Hz, 2H), 5.29 (ddt, J = 8.0, 6.3, 4.2 Hz, 1H), 4.57 (dt, J = 6.1, 4.0 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 3.8 Hz, 1H), 4.34 (ddd, J = 11.8, 7.3, 4.8 Hz, 1H), 4.20 (ddd, J = 11.5, 6.8, 3.6 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 4.0 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 1.0 Hz, 6H), 3.51 (t, J = 3.4 Hz, 2H), 2.81 (ddd, J = 14.1, 6.3, 4.3 Hz, 1H), 2.57 (dt, J = 14.2, 6.1 Hz, 1H), 2.47 (ddd, J = 13.5, 6.3, 4.1 Hz, 1H), 2.27 (dt, J = 13.6, 6.3 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 17.7 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.12 (s, 6H).
13C NMR (151 MHz, 아세톤-d6) δ 163.84, 163.72, 159.72, 159.70, 145.50, 145.33, 145.14, 136.40, 136.30, 134.56, 133.58, 131.01, 130.98, 129.44, 129.41, 129.16, 129.06, 128.78, 127.78, 114.07, 114.06, 97.10, 87.91, 87.74, 87.68, 86.89, 86.84, 85.91, 85.87, 75.86, 75.82, 72.58, 65.20, 65.16, 63.36, 55.54, 42.09, 40.78, 40.75, 26.14, 18.48, 12.23, 11.29, -4.54, -4.67.
31P NMR (162 MHz, 아세톤-d6) δ 33.53.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C60H67N6O13PSi [M+H]+: 1139.4351, 실측치: 1139.4324.
13. 화합물 (Sp)-55
Figure pct00187
0.03 mmol 규모로 (Sp)-43 및 SI-34를 사용하여 일반적 절차 I에 따름. pTLC (EtOAc 중 10% MeOH)에 의해 정제하여 20.3 mg (59%, >20:1 d.r.)의 표제 화합물 (Sp)-55를 수득하였다.
물리적 상태: 백색 무정형 고체
Rf = 0.33 (EtOAc 중 10% MeOH)
1H NMR (600 MHz, 아세톤-d6) δ 12.08 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.20 - 8.14 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 6H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 6.92 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 4H), 6.36 (dd, J = 9.0, 5.7 Hz, 1H), 6.27 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 5.30 (tt, J = 7.0, 3.6 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.51 - 4.43 (m, 2H), 4.40 (dt, J = 11.2, 6.2 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 0.8 Hz, 6H), 3.53 (qd, J = 10.7, 3.8 Hz, 2H), 3.00 (ddd, J = 13.7, 9.0, 5.2 Hz, 1H), 2.91 - 2.84 (m, 2H), 2.54 (dt, J = 21.2, 6.9 Hz, 2H), 2.35 - 2.28 (m, 2H), 1.64 (d, J = 17.6 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.15 (d, J = 5.4 Hz, 6H).
13C NMR (151 MHz, 아세톤-d6) δ 180.96, 159.78, 155.87, 149.12, 148.93, 145.52, 139.61, 136.39, 136.29, 133.67, 131.04, 130.99, 129.51, 129.40, 129.09, 128.79, 127.84, 126.50, 123.23, 114.08, 108.73, 87.79, 87.15, 87.10, 87.02, 86.09, 76.39, 73.95, 66.21, 63.49, 62.77, 55.54, 40.81, 39.99, 36.44, 26.17, 19.41, 19.25, 18.57, 11.68, 10.75, -4.53, -4.60.
31P NMR (162 MHz, 아세톤-d6) δ 34.67.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C58H69N8O13PSi [M+H]+: 1145.4569, 실측치: 1145.4559.
14. 화합물 (Sp)-56
Figure pct00188
0.03 mmol 규모로 (Sp)-42 및 SI-31을 사용하여 일반적 절차 I에 따름. pTLC (EtOAc/DCM/아세톤 = 5:5:3)에 의해 정제하여 13.3 mg (42%, >20:1 d.r.)의 표제 화합물 (Sp)-56을 수득하였다.
물리적 상태: 백색 무정형 고체
Rf = 0.19 (EtOAc/DCM/아세톤 = 5:5:3)
1H NMR (600 MHz, 아세톤-d6) δ 12.03 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.59 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.41 (m, 2H), 7.32 - 7.29 (m, 4H), 7.28 - 7.25 (m, 2H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 6.86 - 6.80 (m, 4H), 6.34 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 7.9, 5.8 Hz, 1H), 5.50 (ddt, J = 8.4, 5.6, 2.8 Hz, 1H), 4.58 (dt, J = 6.3, 3.8 Hz, 1H), 4.33 (td, J = 4.7, 2.7 Hz, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 2H), 3.98 (qd, J = 3.6, 1.1 Hz, 1H), 3.77 (s, 6H), 3.38 (ddd, J = 47.0, 10.3, 4.7 Hz, 2H), 3.03 (ddd, J = 13.9, 8.0, 5.9 Hz, 1H), 2.89 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 13.9, 5.9, 2.9 Hz, 1H), 2.37 - 2.22 (m, 2H), 1.92 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.66 (d, J = 17.7 Hz, 3H), 1.23 (dd, J = 6.9, 0.8 Hz, 6H), 0.91 (s, 9H), 0.12 (s, 6H).
13C NMR (151 MHz, 아세톤-d6) δ 179.49, 163.52, 158.30, 158.29, 154.41, 149.87, 147.98, 147.86, 144.50, 136.52, 135.63, 135.25, 135.18, 129.66, 129.60, 127.68, 127.25, 126.29, 120.77, 112.54, 109.65, 85.97, 84.70, 84.66, 84.35, 84.32, 84.16, 82.89, 75.87, 75.83, 71.18, 63.65, 63.60, 63.00, 54.15, 39.60, 37.65, 35.19, 24.76, 18.02, 17.90, 17.13, 11.46, 11.14, 10.18, -5.91, -6.04.
31P NMR (162 MHz, 아세톤-d6) δ 33.50.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C52H66N7O13PSi [M+H]+: 1056.4304, 실측치: 1056.4304.
15. 화합물 (Sp)-57
Figure pct00189
0.03 mmol 규모로 (Sp)-42 및 SI-32를 사용하여 일반적 절차 I에 따름. pTLC (EtOAc/DCM/아세톤 = 1:1:1)에 의해 정제하여 25.0 mg (71%, >20:1 d.r.)의 표제 화합물 (Sp)-57을 수득하였다.
물리적 상태: 백색 무정형 고체
Rf = 0.26 (EtOAc/DCM/아세톤 = 1:1:1)
1H NMR (600 MHz, 아세톤-d6) δ 11.97 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.63 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 6H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 6.79 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 4H), 6.57 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 7.5, 6.0 Hz, 1H), 5.35 (ddt, J = 8.8, 6.1, 3.2 Hz, 1H), 4.95 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 4.28 - 4.09 (m, 4H), 3.74 (d, J = 1.7 Hz, 6H), 3.36 - 3.25 (m, 2H), 3.12 (dt, J = 12.8, 6.1 Hz, 1H), 2.96 (ddd, J = 13.6, 7.6, 6.0 Hz, 1H), 2.84 - 2.81 (m, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 2H), 1.53 (d, J = 17.7 Hz, 3H), 1.19 (dd, J = 19.1, 6.9 Hz, 6H), 0.95 (s, 9H), 0.18 (d, J = 3.5 Hz, 6H).
13C NMR (151 MHz, 아세톤-d6) δ 180.76, 166.01, 159.59, 155.79, 152.91, 152.68, 151.19, 149.27, 149.09, 145.87, 143.90, 138.06, 136.61, 136.56, 134.78, 133.31, 130.95, 130.91, 129.41, 129.16, 129.00, 128.57, 127.57, 126.20, 122.22, 113.86, 87.20, 86.55, 86.51, 85.51, 85.47, 84.38, 76.87, 76.83, 72.83, 64.96, 64.92, 64.20, 55.49, 40.42, 38.68, 38.65, 36.53, 26.18, 19.38, 19.23, 18.55, 12.21, 11.26, -4.49, -4.61.
31P NMR (162 MHz, 아세톤-d6) δ 33.01.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C59H69N10O12PSi [M+H]+: 1169.4682, 실측치: 1169.4667.
16. 화합물 (Sp)-58
Figure pct00190
0.03 mmol 규모로 (Sp)-42 및 SI-33을 사용하여 일반적 절차 I에 따름. pTLC (EtOAc/아세톤 = 5:1)에 의해 정제하여 17.4 mg (51%, >20:1 d.r.)의 표제 화합물 (Sp)-58을 수득하였다.
물리적 상태: 백색 무정형 고체
Rf = 0.51 (EtOAc/아세톤 = 5:1)
1H NMR (600 MHz, 아세톤-d6) δ 12.04 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.10 - 8.03 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.53 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 3H), 7.30 - 7.26 (m, 4H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 6.84 - 6.76 (m, 4H), 6.30 - 6.24 (m, 2H), 5.46 (dp, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 4.58 (dt, J = 6.2, 4.3 Hz, 1H), 4.39 - 4.34 (m, 1H), 4.34 - 4.24 (m, 2H), 4.14 (dt, J = 4.7, 3.6 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 0.8 Hz, 6H), 3.46 - 3.33 (m, 2H), 3.08 (dt, J = 13.7, 6.7 Hz, 1H), 2.73 (ddd, J = 13.8, 6.1, 3.2 Hz, 1H), 2.52 (ddd, J = 13.5, 6.5, 4.6 Hz, 1H), 2.30 (dt, J = 13.6, 6.1 Hz, 1H), 1.67 (d, J = 17.6 Hz, 3H), 1.38 (s, 1H), 1.22 (dd, J = 6.9, 0.8 Hz, 6H), 0.91 (s, 9H), 0.12 (d, J = 0.9 Hz, 6H).
13C NMR (151 MHz, 아세톤-d6) δ 180.72, 163.78, 159.61, 159.60, 155.87, 149.33, 149.10, 145.85, 145.44, 138.09, 136.60, 136.53, 134.50, 133.64, 130.98, 130.92, 129.46, 129.09, 129.01, 128.58, 127.60, 122.17, 113.87, 97.20, 87.91, 87.24, 86.77, 86.72, 85.76, 85.73, 84.39, 77.25, 77.22, 72.27, 65.00, 64.96, 64.37, 55.49, 42.23, 38.89, 38.86, 36.54, 26.13, 19.35, 19.31, 18.49, 12.29, 11.35, -4.54, -4.69.
31P NMR (162 MHz, 아세톤-d6) δ 33.52.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C58H69N8O13PSi [M+H]+: 1145.4569, 실측치: 1145.4556.
17. 화합물 (Sp)-59
Figure pct00191
0.03 mmol 규모로 (Sp)-42 및 SI-34를 사용하여 일반적 절차 I에 따름. pTLC (EtOAc/아세톤/MeOH = 5:5:1)에 의해 정제하여 13.4 mg (39%, >20:1 d.r.)의 표제 화합물 (Sp)-59를 수득하였다.
물리적 상태: 백색 무정형 고체
Rf = 0.21 (EtOAc/아세톤/MeOH = 5:5:1)
1H NMR (600 MHz, 아세톤-d6) δ 12.10 (s, 2H), 10.82 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 2H), 7.34 - 7.25 (m, 6H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 6.87 - 6.81 (m, 4H), 6.34 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 8.3, 5.7 Hz, 1H), 5.37 (ddt, J = 8.1, 5.3, 2.5 Hz, 1H), 4.75 (dt, J = 6.1, 3.3 Hz, 1H), 4.37 - 4.23 (m, 3H), 4.15 (q, J = 3.9 Hz, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.44 - 3.33 (m, 2H), 3.05 - 2.87 (m, 3H), 2.84 - 2.82 (m, 1H), 2.68 (ddd, J = 14.0, 5.7, 2.5 Hz, 1H), 2.44 (ddd, J = 13.4, 6.2, 3.7 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 17.8 Hz, 3H), 1.25 (dd, J = 6.8, 1.7 Hz, 6H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.95 (s, 9H), 0.18 (d, J = 2.9 Hz, 6H).
13C NMR (151 MHz, 아세톤-d6) δ 180.92, 180.78, 159.67, 156.16, 155.78, 149.55, 149.46, 149.23, 149.09, 145.84, 138.86, 137.65, 136.60, 136.50, 131.00, 130.95, 129.01, 128.62, 127.67, 122.57, 122.10, 113.91, 87.31, 86.89, 86.85, 85.72, 85.66, 85.63, 84.16, 77.35, 77.31, 73.15, 65.31, 65.27, 64.46, 55.51, 40.40, 38.94, 38.92, 36.64, 36.43, 26.16, 19.37, 19.26, 19.15, 18.54, 12.08, 11.13, -4.51, -4.65.
31P NMR (162 MHz, 아세톤-d6) δ 34.00.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C56H71N10O13PSi [M+H]+: 1151.4787, 실측치: 1151.4779.
18. 화합물 (Rp)-48
Figure pct00192
0.03 mmol 규모로 (Rp)-41 및 SI-31을 사용하여 일반적 절차 I에 따름. pTLC (EtOAc/아세톤 = 7:1)에 의해 정제하여 22.1 mg (69%, >20:1 d.r.)의 표제 화합물 (Rp)-48을 수득하였다.
물리적 상태: 백색 무정형 고체
Rf = 0.31 (EtOAc/DCM/아세톤 = 5:5:2)
1H NMR (600 MHz, 아세톤-d6) δ 10.01 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.69 - 7.64 (m, 1H), 7.63 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.36 - 7.32 (m, 3H), 7.32- 7.12 (m, 4H), 6.89 - 6.80 (m, 4H), 6.60 (dd, J = 7.6, 6.2 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 7.7, 6.1 Hz, 1H), 5.44 (ddt, J = 8.5, 5.8, 2.9 Hz, 1H), 4.60 (dt, J = 6.2, 3.2 Hz, 1H), 4.41 (td, J = 4.9, 2.6 Hz, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 4.26 - 4.19 (m, 1H), 4.09 (q, J = 4.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 6H), 3.49 - 3.44 (m, 2H), 3.38 - 3.32 (m, 1H), 2.82 - 2.78 (m, 1H), 2.37 - 2.30 (m, 1H), 2.25 (ddd, J = 13.4, 6.2, 3.3 Hz, 1H), 1.81 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.61 (d, J = 17.6 Hz, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.14 (d, J = 2.7 Hz, 6H).
13C NMR (151 MHz, 아세톤-d6) δ 165.94, 164.32, 159.78, 159.76, 153.02, 152.76, 151.41, 151.35, 146.06, 143.61, 136.76, 136.69, 135.21, 133.35, 132.16, 131.12, 131.05, 129.90, 129.78, 129.56, 129.30, 129.18, 129.13, 128.74, 127.74, 126.38, 126.26, 114.05, 113.97, 111.27, 87.39, 86.40, 86.35, 86.14, 86.10, 85.94, 85.61, 77.24, 77.20, 73.24, 68.46, 65.79, 65.75, 64.49, 55.65, 40.81, 39.81, 38.61, 31.32, 26.26, 24.64, 23.78, 18.64, 14.46, 12.63, 12.30, 11.45, 11.35, -4.41, -4.52.
31P NMR (162 MHz, 아세톤-d6) δ 32.39.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C55H64N7O12PSi [M+H]+: 1074.4198, 실측치: 1074.4189.
19. 화합물 (Rp)-46
Figure pct00193
0.03 mmol 규모로 (Rp)-40 및 SI-33을 사용하여 일반적 절차 I에 따름. pTLC (EtOAc/아세톤 = 15:1)에 의해 정제하여 22.0 mg (70%, >20:1 d.r.)의 표제 화합물 (Rp)-46을 수득하였다.
물리적 상태: 백색 무정형 고체
Rf = 0.63 (EtOAc/아세톤 = 7:1)
1H NMR (600 MHz, 아세톤-d6) δ 10.08 (s, 1H), 8.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.16 - 8.12 (m, 2H), 7.66 - 7.62 (m, 1H), 7.58 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 2H), 7.49 - 7.45 (m, 2H), 7.41 - 7.30 (m, 7H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 6.89 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 3H), 6.37 (dd, J = 8.1, 6.1 Hz, 1H), 6.22 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 5.35 (ddt, J = 8.4, 5.6, 2.7 Hz, 1H), 4.57 (dt, J = 6.2, 4.1 Hz, 1H), 4.38 - 4.25 (m, 3H), 4.18 (q, J = 4.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 6H), 3.43 (qd, J = 10.6, 3.4 Hz, 2H), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 2.48 (ddd, J = 13.5, 6.3, 4.2 Hz, 1H), 2.29 (dt, J = 13.6, 6.3 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 17.7 Hz, 3H), 1.43 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.13 (d, J = 1.5 Hz, 6H).
13C NMR (151 MHz, 아세톤-d6) δ 164.17, 163.70, 159.78, 159.76, 151.28, 145.70, 145.42, 136.44, 136.32, 136.21, 133.57, 131.03, 131.00, 129.42, 129.17, 129.03, 128.77, 127.81, 114.05, 111.29, 88.05, 87.71, 86.86, 86.82, 85.39, 85.35, 85.06, 77.07, 77.04, 72.72, 65.43, 65.39, 64.24, 55.55, 42.01, 39.61, 39.58, 26.14, 18.51, 12.18, 12.14, 11.23, -4.51, -4.66.
31P NMR (162 MHz, 아세톤-d6) δ 32.91.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C54H64N5O13PSi [M+H]+: 1050.4086, 실측치: 1050.4081.
20. 화합물 (Rp)-57
Figure pct00194
0.03 mmol 규모로 (Rp)-42 및 SI-32를 사용하여 일반적 절차 I에 따름. pTLC (EtOAc/아세톤 = 9:2)에 의해 정제하여 22.1 mg (63%, >20:1 d.r.)의 표제 화합물 (Rp)-57을 수득하였다.
물리적 상태: 백색 무정형 고체
Rf = 0.29 (EtOAc/아세톤 = 5:1)
1H NMR (600 MHz, 아세톤-d6) δ 11.96 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.63 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 6H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 6.81 - 6.76 (m, 4H), 6.57 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 6.17 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 5.56 (dq, J = 9.1, 5.1 Hz, 1H), 4.95 (dt, J = 6.2, 4.5 Hz, 1H), 4.38 (ddd, J = 11.0, 7.0, 3.9 Hz, 1H), 4.31 (dt, J = 11.2, 6.2 Hz, 1H), 4.15 (dq, J = 16.6, 4.1 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 0.9 Hz, 6H), 3.29 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 3.16 (dt, J = 12.9, 6.2 Hz, 1H), 2.93 - 2.89 (m, 1H), 2.83 - 2.79 (m, 1H), 2.59 - 2.50 (m, 2H), 1.43 (d, J = 17.7 Hz, 3H), 1.14 (dd, J = 8.5, 6.8 Hz, 6H), 0.93 (s, 9H), 0.16 (d, J = 2.5 Hz, 6H).
13C NMR (151 MHz, 아세톤-d6) δ 180.76, 166.10, 159.57, 159.56, 156.00, 152.71, 151.02, 148.97, 145.81, 144.13, 138.61, 136.65, 136.55, 134.69, 133.36, 130.97, 130.92, 130.85, 129.43, 129.21, 128.97, 128.54, 128.52, 127.56, 125.99, 122.25, 113.84, 87.06, 86.62, 86.58, 85.48, 84.93, 84.89, 84.33, 75.86, 75.82, 73.04, 65.84, 65.79, 63.63, 55.48, 40.15, 38.51, 36.57, 26.15, 19.39, 19.17, 18.53, 12.07, 11.11, -4.49, -4.64.
31P NMR (162 MHz, 아세톤-d6) δ 33.13.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C59H69N10O12PSi [M+H]+: 1169.4682, 실측치: 1169.4670.
21. 화합물 (Rp)-55
Figure pct00195
0.03 mmol 규모로 (Rp)-43 및 SI-34를 사용하여 일반적 절차 I에 따름. pTLC (EtOAc 중 10% MeOH)에 의해 정제하여 16.1 mg (48%, >20:1 d.r.)의 표제 화합물 (Rp)-55를 수득하였다.
물리적 상태: 백색 무정형 고체
Rf = 0.30 (EtOAc 중 10% MeOH)
1H NMR (600 MHz, 아세톤-d6) δ 12.02 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.20 - 8.16 (m, 2H), 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 5H), 7.22 (ddt, J = 7.8, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 4H), 6.33 (dd, J = 8.5, 6.0 Hz, 1H), 6.15 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 5.25 - 5.18 (m, 1H), 4.79 - 4.72 (m, 2H), 4.36 - 4.29 (m, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 3H), 3.79 (d, J = 3.0 Hz, 6H), 3.41 (m, 2H), 3.00 (ddd, J = 13.6, 8.6, 5.4 Hz, 1H), 2.80 - 2.74 (m, 3H), 2.44 (dt, J = 13.8, 6.3 Hz, 1H), 2.34 (ddd, J = 13.4, 6.1, 2.0 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 17.7 Hz, 3H), 1.49 - 1.36 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.97 - 0.86 (m, 9H), 0.18 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
13C NMR (151 MHz, 아세톤-d6) δ 181.04, 168.14, 159.91, 159.88, 156.08, 149.03, 148.95, 145.62, 139.61, 136.55, 136.33, 133.74, 133.61, 132.17, 131.17, 131.04, 129.90, 129.78, 129.62, 129.18, 129.14, 128.90, 127.90, 126.26, 123.35, 114.21, 88.08, 87.91, 87.20, 87.15, 87.08, 86.05, 86.01, 76.62, 74.18, 68.46, 65.91, 65.87, 63.73, 55.68, 40.98, 40.07, 39.81, 36.46, 32.76, 31.32, 27.91, 26.32, 24.64, 23.78, 19.60, 19.35, 18.73, 14.46, 11.96, 11.45, 11.01, -4.40, -4.51.
31P NMR (162 MHz, 아세톤-d6) δ 33.24.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C58H69N8O13PSi [M+H]+: 1145.4569, 실측치: 1145.4553.
22. 화합물 (Rp)-44
Figure pct00196
1.5 mmol 규모로 (Rp)-40 및 SI-31을 사용하여 일반적 절차 I에 따름. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH= 95:5)에 의해 정제하여 1.1 g (75%, >20:1 d.r.)의 표제 화합물 (Rp)-44를 수득하였다.
물리적 상태: 백색 무정형 고체
Rf = 0.38 (EtOAc/DCM:아세톤 = 5:5:2)
1H NMR (600 MHz, 아세톤-d6) δ 10.02 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 7.63 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 7.58 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 6H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 4H), 6.39 (dd, J = 8.3, 5.9 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 7.6, 6.1 Hz, 1H), 5.33 (ddt, J = 8.2, 5.4, 2.6 Hz, 1H), 4.60 (dt, J = 6.2, 3.2 Hz, 1H), 4.33 - 4.27 (m, 3H), 4.24 (ddd, J = 11.4, 6.7, 4.7 Hz, 1H), 4.11 - 4.05 (m, 1H), 3.81 (s, 6H), 3.47 - 3.43 (m, 2H), 2.65 - 2.53 (m, 2H), 2.33 (ddd, J = 13.6, 7.6, 6.1 Hz, 1H), 2.25 (ddd, J = 13.4, 6.2, 3.3 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.55 (d, J = 17.6 Hz, 3H), 1.45 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.15 (d, J = 1.5 Hz, 6H).
13C NMR (151 MHz, 아세톤-d6) δ 164.32, 164.20, 159.95, 159.93, 151.39, 151.35, 145.80, 136.70, 136.59, 136.43, 136.25, 131.16, 129.18, 128.92, 127.97, 114.20, 111.44, 111.23, 87.88, 86.37, 86.33, 85.95, 85.55, 85.51, 85.15, 77.24, 77.20, 73.26, 65.71, 65.67, 64.40, 55.68, 40.83, 39.65, 39.63, 26.26, 18.64, 12.61, 12.24, 11.29, -4.41, -4.52.
31P NMR (162 MHz, 아세톤-d6) δ 32.53.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C48H61N4O13PSi [M+Na]+: 983.3640, 실측치: 983.3632.
실시예 7
MPO 이량체의 Ψ 활성화
1. TBS 탈보호로 SI-35를 수득함
Figure pct00197
THF (5 mL) 중 디뉴클레오티드 (Sp)-44 (290 mg, 0.3 mmol, 1.0 당량) 및 TBAF (THF 중 1.0 M, 0.75 mL, 0.75 mmol, 2.5 당량)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 이 때 혼합물을 감압 하에 농축 건조시키고, 톨루엔 (2 x 3 mL)과 공증발시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 9:1)에 의해 정제하여 223 mg (75%, >20:1 d.r.)의 표제 화합물 SI-35를 수득하였다.
물리적 상태: 백색 무정형 고체
Rf = 0.43 (DCM/MeOH = 85:15)
1H NMR (600 MHz, 아세톤-d6) δ 10.05 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 9.98 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 7.57 (dq, J = 13.1, 1.2 Hz, 2H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.39 - 7.33 (m, 4H), 7.33 - 7.31 (m, 2H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 6.94 - 6.88 (m, 4H), 6.36 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 7.7, 6.2 Hz, 1H), 5.32 (dtt, J = 10.4, 4.2, 2.0 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.44 - 4.40 (m, 1H), 4.27 (q, J = 3.2 Hz, 1H), 4.26 - 4.18 (m, 1H), 4.08 (ddd, J = 11.1, 7.3, 3.3 Hz, 1H), 4.01 (dt, J = 6.2, 3.3 Hz, 1H), 3.79 (s, 6H), 3.46 (dd, J = 10.6, 3.5 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 10.6, 3.3 Hz, 1H), 2, 2.60 - 2.55 (m, 2H), 2.25 (ddd, J = 13.6, 6.2, 3.4 Hz, 1H), 2.19 (dddd, J = 13.9, 7.6, 6.2, 1.2 Hz, 1H), 1.82 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.58 (d, J = 17.7 Hz, 3H), 1.46 (d, J = 1.2 Hz, 3H).
13C NMR (151 MHz, 아세톤-d6) δ 164.34, 164.26, 164.19, 159.92, 159.90, 151.39, 151.32, 145.87, 136.61, 136.55, 136.49, 136.32, 131.18, 131.15, 129.17, 128.91, 127.95, 114.19, 111.40, 111.22, 87.84, 86.18, 86.14, 85.68, 85.57, 85.53, 85.23, 76.91, 76.87, 71.89, 71.78, 66.26, 66.22, 64.33, 55.68, 40.52, 40.47, 39.67, 39.64, 12.66, 12.25, 12.19, 11.24.
31P NMR (162 MHz, 아세톤-d6) δ 33.29.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C42H47N4O13P [M+Na]+: 869.2775, 실측치: 869.2766.
2. (+)-CLO-Ψ를 로딩하여 60을 수득함
Figure pct00198
SI-35 (170 mg, 0.2 mmol, 1.0 당량) 및 (+)-CLO-Ψ (120 mg, 0.26 mmol, 1.3 당량)를 화염-건조된 둥근 바닥 플라스크에서 무수 아세토니트릴 (2 mL, 0.1 M) 중에 용해시켰다. DBU (39 μL, 0.26 mmol, 1.3 당량)를 교반하면서 반응 혼합물에 적가하였다. 30분 후, 조 반응 혼합물을 1X PBS 용액 (10 mL)의 첨가로 켄칭하고, DCM (10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL x 2) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 98:2)에 의해 정제하여 168 mg (77%, >20:1 d.r.)의 표제 화합물 60을 수득하였다.
물리적 상태: 연황색 무정형 고체
Rf = 0.48 (DCM:MeOH = 95:5)
1H NMR (600 MHz, 아세톤-d6) δ 7.60 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.55 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.41 - 7.33 (m, 4H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 4H), 6.39 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 7.9, 6.4 Hz, 1H), 5.34 (dddt, J = 19.3, 11.2, 5.6, 2.7 Hz, 2H), 5.02 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 4.98 - 4.94 (m, 1H), 4.54 (dt, J = 12.8, 3.3 Hz, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 3H), 4.18 (ddd, J = 9.7, 7.1, 2.6 Hz, 1H), 4.02 - 3.97 (m, 1H), 3.81 (s, 6H), 3.52 - 3.42 (m, 2H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.60 (dd, J = 7.2, 4.3 Hz, 2H), 2.51 - 2.44 (m, 1H), 2.39 - 2.34 (m, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 2.03 - 1.86 (m, 3H), 1.84 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.82 - 1.79 (m, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.63 (d, J = 17.7 Hz, 3H), 1.47 (d, J = 1.2 Hz, 3H).
13C NMR (151 MHz, 아세톤-d6) δ 164.16, 159.91, 159.89, 151.31, 151.26, 146.54, 145.83, 138.60, 136.58, 136.56, 136.45, 136.26, 131.16, 131.14, 129.86, 129.18, 129.14, 128.92, 127.96, 126.22, 114.20, 112.24, 111.52, 111.40, 87.87, 87.18, 86.01, 85.57, 85.54, 85.16, 84.33, 84.30, 84.26, 79.38, 79.33, 77.13, 77.09, 67.11, 65.53, 65.49, 64.41, 64.38, 59.48, 55.70, 54.92, 49.38, 46.32, 44.03, 39.89, 39.72, 39.69, 38.45, 38.41, 34.62, 34.56, 32.77, 28.36, 28.26, 27.36, 27.32, 24.71, 24.52, 24.06, 22.92, 22.15, 21.51, 20.48, 20.23, 13.94, 12.64, 12.28, 12.22, 11.33.
31P NMR (162 MHz, 아세톤-d6) δ 101.46, 33.22.
HRMS (ESI-TOF): 계산치 C52H62N4O14P2S2Na [M+Na]+: 1115.3077, 실측치: 1115.3088.
실시예 8
P-키랄 포스핀: 역순 로딩 및 커플링 실험
Figure pct00199
일반적 절차 C에 따라, 화합물 11b를 0.05 mmol 규모의 17a로부터 35% 수율 및 >98:2 e.r.로 제조하였다. 모든 물리적 및 분광학적 데이터는 8b로부터 합성된 11b와 일치한다. 입체화학적 결과의 결정은 반응 생성물 및 8b로부터 유래된 11b의 표준 샘플의 키랄 HPLC 분석 (키랄팩 AD-H, 이소프로판올/헥산 = 15:85, 0.8 mL/분, 280 nm)으로 수행하였다.
실시예 9
MPO: 역순 로딩 및 커플링 실험
1. 로딩
Figure pct00200
아르곤 하에 화염-건조된 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 뉴클레오시드 (1.0 mmol, 1.0 당량), 12a (524.6 mg, 2.0 mmol, 2.0 당량), 및 THF (10 mL)를 충전하였다. DBU (3.0 mmol, 3.0 당량)를 적가하고, 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 1X PBS 용액 20 mL로 켄칭하고, DCM (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 용액 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 THF (5 mL) 중에 재용해시켰다. Et3N (2 당량) 및 MeI (2 당량)을 첨가하고, 불균질 혼합물을 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응물을 물 10 mL로 켄칭하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 목적하는 생성물 SI-36을 수득하였다.
물리적 상태: 백색 무정형 고체
Rf = 0.3 (EtOAc)
1H NMR (600 MHz, 아세톤-d6) δ 10.00 (s, 1H), 7.54 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 6.39 - 6.31 (m, 1H), 4.66 (dt, J = 6.4, 3.3 Hz, 1H), 4.36 - 4.17 (m, 2H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 2.40 - 2.22 (m, 5H), 1.90 - 1.79 (m, 6H), 0.94 (s, 9H), 0.17 (d, J = 3.3 Hz, 6H).
13C NMR (151 MHz, 아세톤-d6) δ 164.29, 164.21, 151.37, 136.64, 136.55, 132.16, 129.77, 111.18, 86.37, 86.32, 85.89, 85.72, 73.66, 73.35, 68.45, 65.08, 64.85, 64.81, 40.86, 40.73, 39.80, 31.31, 27.29, 26.26, 24.64, 23.77, 18.83, 18.63, 18.11, 14.46, 12.68, 12.58, 12.29, 12.27, 11.45, -4.43, -4.45, -4.55.
2. 뉴클레오시드 3'-OH의 커플링:
Figure pct00201
일반적 절차 I에 따라, 5'-DMTr-dT-3'-OH를 SI-36에 커플링 반응시켜 목적하는 dT-dT 이량체 생성물을 수득하였다. 그의 31P NMR δ 32.57은 기록된 (Rp) dT-dT 이량체 (상기 참조)의 31P 이동에 상응한다. 따라서, 반응 생성물의 인에서의 입체화학은 Rp인 것으로 지정되었다.

Claims (43)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염:
    Figure pct00202

    여기서:
    R1은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 또는 C-부착 헤테로아릴이고, 여기서 R1은 1개 이상의 동일하거나 상이한 Ra 기로 임의로 치환되고;
    Ra는 중수소, CD3, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, CF3, C1-6 알콕시, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴 또는 C-부착 헤테로아릴이고;
    R4는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐이고;
    R5는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐이고;
    R7은 수소를 치환하는 치환기이며, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, 또는 C6-10 아릴 중 하나이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (Ia), 그의 염, 그의 거울상이성질체, 또는 그의 조합물을 갖는 화합물.
    Figure pct00203
  3. 제1항에 있어서, R1이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure pct00204

    여기서,
    Figure pct00205
    은 R1과 화학식 (I)의 인 사이의 결합이다.
  4. 제3항에 있어서, R1이 -CH3인 화합물.
  5. 제3항에 있어서, R1이 페닐인 화합물.
  6. 탄소음이온 시약을 하기 화학식 (Ia)의 화합물, 그의 염, 그의 거울상이성질체 또는 그의 조합물과 반응시켜:
    Figure pct00206

    (여기서,
    R1은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 또는 C-부착 헤테로아릴이고, 여기서 R1은 1개 이상의 동일하거나 상이한 Ra 기로 임의로 치환되고;
    Ra는 중수소, CD3, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, CF3, C1-6 알콕시, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴 또는 C-부착 헤테로아릴임);
    티오포스핀산을 형성하는 것
    을 포함하는 티오포스핀산의 제조 방법.
  7. 제6항에 있어서, 티오포스핀산이 하기 화학식 (II)를 갖는 것인 방법:
    Figure pct00207

    여기서, 각각의 R1 및 R2는 독립적으로
    C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 또는 C-부착 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 R1 및 R2는 1개 이상의 동일하거나 상이한 Ra 기로 임의로 치환되고;
    Ra는 중수소, CD3, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, CF3, C1-6 알콕시, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴 또는 C-부착 헤테로아릴이다.
  8. 제7항에 있어서, 탄소음이온 시약이 유기리튬 시약 R2Li이고, 여기서 R2는 제7항에 정의된 바와 같은 것인 방법.
  9. 제7항에 있어서, 티오포스핀산이 하기 화학식 (IIa)를 갖는 화합물 또는 그의 거울상이성질체인 방법:
    Figure pct00208

    여기서, R1 및 R2는 제7항에 정의된 바와 같다.
  10. 제6항에 있어서, 티오포스핀산을 알킬화 시약과 반응시켜 티오포스핀산 에스테르를 형성하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 티오포스핀산 에스테르가 하기 화학식 (III)을 갖는 것인 방법:
    Figure pct00209

    여기서,
    각각의 R1 및 R2는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 또는 C-부착 헤테로아릴이고;
    여기서 각각의 R1 및 R2는 1개 이상의 동일하거나 상이한 Ra 기로 임의로 치환되고;
    Ra는 중수소, CD3, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, CF3, C1-6 알콕시, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴 또는 C-부착 헤테로아릴이고;
    R'은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐이다.
  12. 제11항에 있어서, 티오포스핀산 에스테르가 하기 화학식 (IIIa)를 갖는 화합물 또는 그의 거울상이성질체인 방법.
    Figure pct00210
  13. 제12항에 있어서, 티오포스핀산 에스테르가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
    Figure pct00211
  14. 제10항에 있어서, 티오포스핀산 에스테르를 알콕시드 작용제와 반응시켜 오르가노포스피네이트를 형성하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 오르가노포스피네이트가 하기 화학식 (IV)를 갖는 것인 방법:
    Figure pct00212

    여기서,
    각각의 R1 및 R2는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 또는 C-부착 헤테로아릴이고;
    여기서 각각의 R1 및 R2는 1개 이상의 동일하거나 상이한 Ra 기로 임의로 치환되고;
    Ra는 중수소, CD3, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, CF3, C1-6 알콕시, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴 또는 C-부착 헤테로아릴이고;
    R'은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐이다.
  16. 제15항에 있어서, 오르가노포스피네이트가 하기 화학식 (IVa)를 갖는 화합물 또는 그의 거울상이성질체인 방법.
    Figure pct00213
  17. 제16항에 있어서, 오르가노포스피네이트가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
    Figure pct00214
  18. 제14항에 있어서, 오르가노포스피네이트를 탄소음이온 시약과 반응시켜 포스핀 옥시드를 형성하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 포스핀 옥시드가 하기 화학식 (V)를 갖는 화합물인 방법:
    Figure pct00215

    여기서, 각각의 R1, R2, 및 R3은 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 또는 C-부착 헤테로아릴이고;
    여기서 각각의 R1, R2, 및 R3은 1개 이상의 동일하거나 상이한 Ra 기로 임의로 치환되고;
    Ra는 중수소, CD3, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, CF3, C1-6 알콕시, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴 또는 C-부착 헤테로아릴이다.
  20. 제19항에 있어서, 포스핀 옥시드가 하기 화학식 (Va)를 갖는 화합물 또는 그의 거울상이성질체인 방법.
    Figure pct00216
  21. 제18항에 있어서, 탄소음이온 시약이 그리냐르 시약인 방법.
  22. 제20항에 있어서, 포스핀 옥시드가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
    Figure pct00217
  23. 제18항에 있어서, 포스핀 옥시드를 환원제와 반응시켜 포스핀을 형성하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 포스핀이 하기 화학식 (VI)을 갖는 화합물인 방법:
    Figure pct00218

    여기서, R1, R2, 및 R3은 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 또는 C-부착 헤테로아릴이고;
    여기서 각각의 R1, R2, 및 R3은 1개 이상의 동일하거나 상이한 Ra 기로 임의로 치환되고;
    Ra는 중수소, CD3, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, CF3, C1-6 알콕시, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴 또는 C-부착 헤테로아릴이다.
  25. 제23항에 있어서, 포스핀이 하기 화학식 (VIa)를 갖는 화합물 또는 그의 거울상이성질체인 방법.
    Figure pct00219
  26. 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 거울상이성질체를 뉴클레오시드와 반응시키는 것을 포함하는, 뉴클레오시드-로딩된 유기인 화합물의 제조 방법.
  27. 제26항에 있어서, 뉴클레오시드-로딩된 유기인 화합물이 하기 화학식 (VII) 또는 (VIIa)를 갖는 화합물 또는 그의 부분입체이성질체인 방법:
    Figure pct00220

    여기서, R1은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐이고;
    R'은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐이고;
    Nu1은 뉴클레오시드이고,
    여기서 Nu1은 서로 독립적으로 1개 이상의 동일하거나 상이한 변형 또는 1개 이상의 동일하거나 상이한 보호기를 임의로 포함한다.
  28. 제27항에 있어서, 각각의 R1 및 R'이 -CH3인 방법.
  29. 제26항에 있어서, Nu1이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오시드인 방법:
    Figure pct00221

    여기서,
    T는
    Figure pct00222
    이고;
    ABz는
    Figure pct00223
    이고;
    GiBu는
    Figure pct00224
    이고;
    CBz는
    Figure pct00225
    이다.
  30. 제26항에 있어서, 뉴클레오시드-로딩된 유기인 화합물을 제2 뉴클레오시드와 반응시켜 디뉴클레오티드를 형성하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  31. 제30항에 있어서, 디뉴클레오티드가 하기 화학식 (VIII) 또는 (VIIIa)를 갖는 화합물인 방법:
    Figure pct00226

    여기서, R1은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐이고;
    각각의 Nu1 및 Nu2는 뉴클레오시드이고;
    여기서 Nu1 및 Nu2 중 하나 또는 둘 다는 서로 독립적으로 1개 이상의 동일하거나 상이한 변형 또는 1개 이상의 동일하거나 상이한 보호기를 임의로 포함한다.
  32. 제31항에 있어서, R1이 -CH3이고;
    각각의 Nu1 및 Nu2가 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오시드인 방법:
    Figure pct00227

    여기서,
    T는
    Figure pct00228
    이고;
    ABz는
    Figure pct00229
    이고;
    GiBu는
    Figure pct00230
    이고;
    CBz는
    Figure pct00231
    이다.
  33. 제30항에 있어서,
    a) 디뉴클레오티드를 화학식 (Ia)의 화합물과 반응시켜 로딩된 디뉴클레오티드를 형성하는 단계;
    b) 단계 (a)에서 형성된 로딩된 디뉴클레오티드를 제3 뉴클레오시드와 반응시켜 트리뉴클레오티드를 형성하는 단계;
    c) 단계 (a) 및 (b)를 1회 이상 반복하여 목적하는 수의 뉴클레오티드를 갖는 올리고뉴클레오티드를 형성하는 단계
    를 추가로 포함하는 방법.
  34. 제33항에 있어서, 디뉴클레오티드가 하기 화학식 (VIII) 또는 (VIIIa)를 갖는 화합물 또는 그의 거울상이성질체인 방법:
    Figure pct00232

    여기서, R1은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐이고;
    각각의 Nu1 및 Nu2는 뉴클레오시드이고;
    여기서 Nu1 및 Nu2 중 하나 또는 둘 다는 서로 독립적으로 1개 이상의 동일하거나 상이한 변형 또는 1개 이상의 동일하거나 상이한 보호기를 임의로 포함한다.
  35. 제30항에 있어서,
    a) 디뉴클레오티드를 하기 화학식 C의 화합물 또는 그의 거울상이성질체와 반응시켜 로딩된 키메라 디뉴클레오티드를 형성하는 단계:
    Figure pct00233
    ; 및
    b) 단계 (a)에서 형성된 로딩된 키메라 디뉴클레오시드를 제3 뉴클레오시드와 반응시켜, 포스포네이트 연결 및 포스포로티오에이트 연결을 보유하는 키메라 트리뉴클레오티드를 형성하는 단계
    를 추가로 포함하는 방법.
  36. 하기 화학식 (IIIa)의 화합물 또는 그의 거울상이성질체:
    Figure pct00234

    여기서,
    각각의 R1 및 R2는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 또는 C-부착 헤테로아릴이고;
    여기서 각각의 R1 및 R2는 1개 이상의 동일하거나 상이한 Ra 기로 임의로 치환되고;
    Ra는 중수소, CD3, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, CF3, C1-6 알콕시, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴 또는 C-부착 헤테로아릴이다.
  37. 제36항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
    Figure pct00235
  38. 하기 화학식 (IVa)의 화합물 또는 그의 거울상이성질체:
    Figure pct00236

    여기서,
    각각의 R1 및 R2는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 또는 C-부착 헤테로아릴이고;
    여기서 각각의 R1 및 R2는 1개 이상의 동일하거나 상이한 Ra 기로 임의로 치환되고;
    Ra는 중수소, CD3, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, CF3, C1-6 알콕시, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴 또는 C-부착 헤테로아릴이다.
  39. 제38항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
    Figure pct00237
  40. 하기 화학식 (VII)의 화합물 또는 그의 거울상이성질체:
    Figure pct00238

    여기서,
    R1은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐이고;
    R'은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐이고;
    Nu1은 뉴클레오시드이다.
  41. 제40항에 있어서, Nu1이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure pct00239

    여기서,
    T는
    Figure pct00240
    이고;
    ABz는
    Figure pct00241
    이고;
    GiBu는
    Figure pct00242
    이고;
    CBz는
    Figure pct00243
    이다.
  42. 탄소음이온 시약을 하기 화학식 A의 화합물 또는 그의 거울상이성질체와 반응시켜:
    Figure pct00244
    ,
    화학식 (Ia)의 화합물을 형성하는 것
    을 포함하는, 하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 거울상이성질체의 제조 방법:
    Figure pct00245

    여기서, R1은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 또는 C-부착 헤테로아릴이고;
    여기서 R1은 1개 이상의 동일하거나 상이한 Ra 기로 임의로 치환되고;
    Ra는 중수소, CD3, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, CF3, C1-6 알콕시, C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴 또는 C-부착 헤테로아릴이다.
  43. 제42항에 있어서, 탄소음이온 시약이 그리냐르 시약인 방법.
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