KR20220125332A - Pcsk9의 표적화를 위한 조성물 및 방법 - Google Patents
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Abstract
PCSK9 유전자의 변형에 유용한 부류 2, 유형 V CRISPR 폴리펩타이드, 가이드 핵산(gNA), 및 선택적으로 공여자 주형 핵산을 포함하는 시스템이 본원에 제공된다. 상기 시스템은 또한, PCSK9 유전자에서 돌연변이를 갖는 세포, 예를 들어 진핵 세포 내로의 도입에 유용하다. 이러한 돌연변이를 갖는 세포를 변형시키기 위해 이러한 CasX:gNA 시스템을 사용하는 방법이 또한 제공된다.
Description
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2020년 1월 10일에 출원된 미국 임시 특허 출원 번호 제62,959,685호의 우선권을 주장하며, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
서열목록의 참조에 의한 통합
본 출원은 EFS-WEB을 통해 ASCII 형식으로 제출되었던 서열 목록을 포함하고, 그 전문은 본원에 참조로서 포함된다. 2021년 1월 6일에 생성된 상기 ASCII 복사본은 SCRB_017_01WO_SeqList_ST25.txt로 명명되고 크기가 4.07 MB이다.
포유류에서, 콜레스테롤은 에멀젼화를 통해 지질단백질 내에서 수송된다. 지질단백질 입자는 이의 밀도에 기초하여, 저밀도 지질단백질(LDL), 초저밀도 지질단백질(VLDL), 고밀도 지질단백질(HDL), 및 킬로미크론(chylomicron)으로 분류된다. 표면 LDL 수용체는 콜레스테롤 흡수 동안 내재화된다. 풍부한 콜레스테롤을 갖는 세포는 이의 LDL 수용체 합성이 차단되어, LDL 입자 내 새로운 콜레스테롤이 흡수되는 것을 방지할 것이다. 역으로, LDL 수용체 합성은 세포가 콜레스테롤이 부족할 때 촉진된다. 과정이 상향조절될 때, 과량의 LDL 입자는 LDL 수용체에 의한 흡수 없이 혈액에서 이동될 것이다. 혈액 내 LDL 입자는 산화되고 대식세포에 의해 흡수되며, 대식세포는 그 후에 팽창되고 거품 세포(foam cell)를 형성한다. 이들 거품 세포는 혈관벽에 가둬지고 죽상판(atherosclerotic plaque) 형성에 기여할 수 있으며, 이는 심장 마비, 뇌졸중, 및 다른 중증 의학적 문제의 주요 원인 중 하나이다.
간 단백질 전단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 유형 9(PCSK9: proprotein convertase subtilisin/kexin Type 9)는 LDL 입자의 세포내이입 동안 저밀도 지질단백질 수용체(LDL-R)에 결합하여 세포 표면으로의 LDL-R의 재순환을 방지하고 LDL-콜레스테롤 제거의 감소를 유발하는 분비되는 구형의 자가-활성화 세린 프로테아제이다. PCSK9는 LDL-R(EGF-A 도메인을 통해)에 결합하여, 수용체-리간드 복합체의 입체배좌 변화를 방지하며, 이는 대신에 LDL-R을 라이소좀으로 방향을 바꾼다. 저밀도 지질단백질 입자(LDL)에 대한 수용체가 전형적으로 세포외액 내에서 입자당 수천개의 지방 분자(콜레스테롤 포함)를 수송하므로, LDL 콜레스테롤의 LDL-R-매개 제거를 강화시키기 위해 PCSK9의 기능을 차단하거나 저해하는 것은 LDL 입자 농도를 낮출 수 있다. PCSK9는 혈관 항상성 및 죽상동맥경화증(atherosclerosis)을 조절할 수 있는 국소 효과와 함께 주로 간, 창자, 신장, 및 중추신경계에서 발현될 뿐만 아니라, 내피와 같은 동맥벽, 평활근 세포, 및 대식세포에서 고도로 발현된다.
PCSK9는 전단백질 전환효소(PC) 계열의 구성원이고, 이의 유전자는 가족성 고콜레스테롤혈증(FH: familial hypercholesterolemia)을 갖는 개체 중 약 2% 내지 3%에서 돌연변이화된다(문헌[Sepideh Mikaeeli, S., 등 Functional analysis of natural PCSK9 mutants in modern and archaic humans. FEBS J. 2019 Aug 6. doi: 10.1111/febs.15036]). 연구자들은 유전적 형태의 높은 콜레스테롤을 야기하는 몇몇 PCSK9 돌연변이를 식별하였다(고콜레스테롤혈증). 이들 돌연변이는 PCSK9 단백질에서 단일 단백질 빌딩 블록(아미노산)을 변화시킨다. 연구자들은 고콜레스테롤혈증의 원인이 되는 돌연변이가 PCSK9 단백질의 활성을 증강시키거나 단백질에 새로운 비정형 기능을 부여하는 것으로 보이기 때문에 이러한 돌연변이를 "기능 획득"으로 기재한다(문헌[Blesa, S., 등 A New PCSK9 Gene Promoter Variant Affects Gene Expression and Causes Autosomal Dominant Hypercholesterolemia. J. Clin. Endocrinol. & Metab. 93:3577(2008)]). 과활성의 PCSK9 단백질은 간세포의 표면 상에서 저밀도 지질단백질 수용체의 수를 실질적으로 감소시킨다. 혈액으로부터 저밀도 지질단백질을 제거하는 수용체가 적기 때문에, PCSK9 유전자에 기능 획득 돌연변이가 있는 사람들은 매우 높은 혈중 콜레스테롤 수준을 갖는다. 상염색체 우성 고콜레스테롤혈증(ADH: autosomal dominant hypercholesterolemia)은 조기 심혈관 질환의 높은 위험을 유발하는 증가된 저밀도 지질단백질(LDL)-콜레스테롤 수준을 특징으로 하는 유전적 장애이다. PCSK9 내 대략 10개의 돌연변이는 상이한 집단에서 질환의 원인으로서 식별되었다. 고콜레스테롤혈증을 야기하는 PCSK9에서의 모든 기지의 돌연변이는 이러한 프로테아제의 효소적 활성의 증가를 생성한다(Bleasa, S., 2008). 이에 더하여, PCSK9에서의 돌연변이는 간 지방증(hepatic steatosis), 간경변(cirrhosis), 및 다른 장애를 유발할 수 있는 상염색체 우성 가족성 저베타지질단백질혈증(familial hypobetalipoproteinemia)을 유발할 수 있다.
CRISPR/Cas의 출현 및 이들 최소 시스템의 프로그래밍 가능한 성질은, 게놈 조작 및 공학에 대한 다재 다능한 기술로서 이의 용도를 용이하게 하였다. 그러나, 생체내에서 PCSK9 보호 변이체 및 기능 소실 돌연변이체를 생성하는 현재의 방법은 콜레스테롤 수준을 조절하도록 변형될 필요가 있는 다수의 세포로 인해 효과가 없었다. 다른 문제는 표적-외 효과, 게놈 불안정성, 또는 게놈 편집에 의해 유발될 수 있는 발암성 변형(oncogenic modification), 뿐만 아니라 유전자-편집 시스템을 위한 안전한 전달 양식의 결여를 수반한다. 그러므로, PCSK9를 조절하기 위한 향상된 조성물 및 방법에 대한 필요성이 남아 있다. 이러한 필요성을 해결하기 위해 PCSK9를 표적화하기 위한 조성물 및 방법, 뿐만 아니라 전달 벡터가 본원에 제공된다.
본 개시내용은 하나 이상의 돌연변이를 갖는 전단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 유형 9(PCSK9: proprotein convertase subtilisin/kexin Type 9) 유전자 표적 핵산 서열의 편집에 사용되는 변형된 부류 2 유형 V CRISPR 단백질 및 가이드 핵산에 관한 것이다. 부류 2 유형 V CRISPR 단백질 및 가이드 핵산은 표적 세포 내로의 수동적인 진입을 위해 변형될 수 있다. 부류 2 유형 V CRISPR 단백질 및 가이드 핵산은 표적 핵산 변형을 위한 여러 가지 방법에 유용하고, 이러한 방법이 또한 제공된다.
일 양태에서, 본 개시내용은 세포에서 PCSK9 단백질을 인코딩하는 유전자(PCSK9 유전자)를 포함하는 표적 핵산을 변경시키는 데 사용되는 부류 2 유형 V CRISPR 단백질과 가이드 핵산 시스템(예를 들어 CasX:gNA 시스템) 및 방법에 관한 것이다. 개시내용의 일부 구현예에서, CasX:gNA 시스템은 PCSK9 장애를 갖는 대상체에서 돌연변이체 PCSK9 유전자 생성물의 발현 및 결과적인 상승된 고콜레스테롤혈증을 감소시키거나 무력화시키기 위해, 하나 이상의 돌연변이를 갖는 PCSK9 유전자를 넉다운(knocking-down)시키거나 넉아웃(knocking-out)시키는 데 있어서 유용성을 가지며, 이러한 돌연변이는 기능 획득(gain of function) 돌연변이일 수 있다. 다른 구현예에서, CasX:gNA 시스템은 기능 획득 돌연변이를 갖는 PCSK9 유전자의 서열을 교정하는 데 있어서 유용성을 갖는다.
일부 구현예에서, 부류 2 유형 V:gNA 시스템 gNA는 gRNA, 또는 gDNA, 또는 RNA와 DNA의 키메라(chimera)이고, 단일-분자 gNA 또는 이중-분자 gNA일 수 있다. 다른 구현예에서, 시스템 gNA는 SEQ ID NO: 247-303, 315-436, 612-2100, 또는 2286-13861의 서열과 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95%, 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 표적화 서열을 갖는다. 일부 구현예에서, gNA는 SEQ ID NO: 247-303, 315-436, 612-2100, 및 2286-13861로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열로 구성된 표적화 서열을 갖는다. 일부 구현예에서, gNA의 표적화 서열은 PCSK9 유전자의 엑손 내 서열 또는 이에 근접한 서열에 상보적이다. 또 다른 구현예에서, gNA의 표적화 서열은 PCSK9 유전자의 인트론 내 서열 또는 이에 근접한 서열에 상보적이다. 또 다른 구현예에서, gNA의 표적화 서열은 PCSK9 유전자의 인트론-엑손 연접부 내 서열 또는 이에 근접한 서열에 상보적이다. 또 다른 구현예에서, gNA의 표적화 서열은 PCSK9 유전자의 조절 요소 내 서열 또는 이에 근접한 서열에 상보적이다. 또 다른 구현예에서, gNA의 표적화 서열은 PCSK9 유전자의 유전자간 영역(intergenic region) 내 서열 또는 이에 근접한 서열에 상보적이다. gNA는 14 내지 30개의 연속적 뉴클레오타이드를 포함하는 표적 서열을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, gNA의 표적화 서열은 20개의 뉴클레오타이드로 구성된다. 다른 구현예에서, 표적화 서열은 19개의 뉴클레오타이드로 구성된다. 다른 구현예에서, 표적화 서열은 18개의 뉴클레오타이드로 구성된다. 다른 구현예에서, 표적화 서열은 17개의 뉴클레오타이드로 구성된다. 다른 구현예에서, 표적화 서열은 16개의 뉴클레오타이드로 구성된다. 다른 구현예에서, 표적화 서열은 15개의 뉴클레오타이드로 구성된다.
일부 구현예에서, gNA는 표 1로 표시된 바와 같은 SEQ ID NO: 4-16으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열, 또는 이와 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 스캐폴드를 갖는다. 다른 구현예에서, CasX:gNA 시스템 gNA는 표 2로 표시된 바와 같은 SEQ ID NO: 2101-2286으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열, 또는 이와 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 스캐폴드를 갖는다.
일부 구현예에서, CasX:gNA 시스템은 SEQ ID NO: 1-3 중 임의의 하나를 포함하는 기준 CasX 서열 또는 표 3, 5-7 및 9로 표시된 바와 같은 SEQ ID NO: 49-160, 439, 441, 443, 445, 447-460, 472, 474, 476, 478, 480, 482, 484, 486, 또는 488, 또는 490의 서열, 또는 이와 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 96%, 또는 적어도 약 97%, 또는 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 CasX 변이체를 포함한다. 이들 구현예에서, CasX 변이체는 기준 CasX 단백질에 비해 하나 이상의 향상된 특징을 나타낸다. 일부 구현예에서, CasX 단백질은 TTC, ATC, GTC, 및 CTC로 이루어진 군으로부터 선택되는 프로토스페이서 인접 모티프(PAM) 서열에 대한 결합 친화도를 갖는다. 일부 구현예에서, CasX 단백질은 TTC, ATC, GTC, 및 CTC로 이루어진 군으로부터 선택되는 PAM 서열에 대한 SEQ ID NO: 1-3의 CasX 단백질 중 임의의 하나의 결합 친화도와 비교하여 적어도 1.5배 더 큰 PAM 서열에 대한 결합 친화도를 갖는다.
개시내용의 부류 2 유형 V CRISPR:gNA 시스템의 일부 구현예에서, CRISPR 분자 및 gNA 분자는 리보핵 단백질 복합체(RNP)에서 함께 회합된다. 특정 구현예에서, CasX 변이체와 gNA 변이체를 포함하는 RNP는, PAM 서열 TTC, ATC, GTC, 또는 CTC 중 임의의 하나가 세포 검정 시스템에서 gNA의 표적화 서열과 동일성을 갖는 비-표적 가닥 서열에 대해 1개 뉴클레오타이드 5'에 위치할 때, 대등한(comparable) 검정 시스템에서 기준 CasX 단백질과 기준 gNA를 포함하는 RNP의 편집 효율 및/또는 결합과 비교하여, 표적 DNA 내 표적 서열의 더 큰 편집 효율 및/또는 결합을 나타낸다.
일부 구현예에서, 시스템은 PCSK9 단백질 또는 RNA 서열을 인코딩하는 유전자의 적어도 일부를 포함하는 핵산, PCSK9 조절 영역, 또는 인코딩 영역과 조절 영역을 둘 다 포함하는 공여자 주형을 추가로 포함하며, PCSK9 인코딩 유전자 부분은 PCSK9 엑손, PCSK9 인트론, 및 PCSK9 인트론-엑손 연접부로 이루어진 군으로부터 선택되고, 공여자 주형은 PCSK9 유전자를 넉다운시키거나 넉아웃시키는 데 사용되거나 PCSK9 유전자 내 돌연변이를 교정하는 데 사용된다. 일부 구현예에서, 시스템은 SEQ ID NO: 33의 적어도 일부를 인코딩하는 서열을 포함하는 핵산을 포함하는 공여자 주형을 추가로 포함한다. 다른 구현예에서, 시스템은 SEQ ID NO: 33의 야생형 PCSK9 유전자 서열에 비해 하나 이상의 돌연변이를 갖는 핵산 서열을 포함하는 핵산을 포함하는 공여자 주형을 추가로 포함한다. 일부 경우, 공여자 서열은 단일 가닥 DNA 주형 또는 단일 가닥 RNA 주형이다. 다른 경우, 공여자 주형은 이중 가닥 DNA 주형이다.
다른 구현예에서, 개시내용은 본원에 기재된 임의의 구현예의 시스템을 인코딩하는 핵산, 뿐만 아니라 이러한 핵산을 포함하는 벡터를 제공한다. 일부 구현예에서, 벡터는 레트로바이러스 벡터, 렌티바이러스 벡터, 아데노바이러스 벡터, 아데노-관련 바이러스(AAV) 벡터, 단순 포진 바이러스(HSV) 벡터, 플라스미드, 미니서클(minicircle), 나노플라스미드, 및 RNA 벡터로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 벡터는 본원에 기재된 임의의 구현예의 CasX 단백질과 gNA의 RNP, 및 선택적으로 공여자 주형 핵산을 포함하는 바이러스-유사 입자(VLP)이다.
다른 구현예에서, 개시내용은 세포의 PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법을 제공하며, PCSK9 유전자는 하나 이상의 돌연변이를 포함하고, 상기 방법은 세포 내로: a) 제1 gNA를 포함하는 본원에 개시된 임의의 구현예의 부류 2 유형 V:gNA 시스템을 포함하는 조성물; b) 본원에 개시된 임의의 구현예의 핵산; c) 본원에 개시된 임의의 구현예의 벡터; d) 본원에 개시된 임의의 구현예의 VLP; 또는 e) 전술한 것 중 2개 이상의 조합을 도입하는 단계를 포함하며, 제1 gNA에 의해 표적화되는 세포의 PCSK9 표적 핵산 서열은 부류 2 유형 V CRISPR 단백질(예를 들어 CasX)에 의해 변형된다. 방법의 일부 구현예에서, 방법은 집단의 세포 내로 제2 gNA 또는 제2 gNA를 인코딩하는 핵산을 도입하는 단계를 포함하고, 제2 gNA는 제1 gNA와 비교하여 PCSK9 표적 핵산의 상이한 또는 중첩한(overlapping) 부분에 상보적인 표적화 서열을 가져서, 상기 집단의 세포의 PCSK9 표적 핵산에 추가 절단을 야기한다. 방법의 일부 구현예에서, 변형시키는 단계는 야생형 서열과 비교하여 표적 핵산 서열에 하나 이상의 뉴클레오타이드의 삽입, 결실, 치환, 중복, 또는 역위를 도입하는 것을 포함한다. 일부 경우, 방법은 표적 핵산을 본원에 개시된 임의의 구현예의 공여자 주형 핵산과 접촉시키는 단계를 추가로 포함한다. 방법의 일부 구현예에서, 공여자 주형은 PCSK9 유전자의 돌연변이를 교정하기 위한(넉인(knocking in)시킴으로써) PCSK9 유전자 중 적어도 일부를 포함하는 핵산을 포함하거나, 돌연변이체 PCSK9를 넉아웃시키기 위한 돌연변이를 포함하는 서열 또는 이종성(heterologous) 서열을 포함한다. 변형이 PCSK9 유전자의 넉다운을 야기하는 경우, 비기능적 PCSK9 단백질의 발현은 변형되지 않은 세포와 비교하여 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%만큼 감소된다. 변형이 PCSK9 유전자의 넉아웃을 야기하는 다른 경우, 상기 집단의 세포의 표적 핵산은 세포 중 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%가 검출 가능한 수준의 비기능적 PCSK9 단백질을 발현하지 않도록 변형된다. PCSK9 단백질의 발현은 유세포측정법, ELISA, 세포-기초 검정, 웨스턴 블롯 또는 당업계에 알려져 있거나 실시예에 기재된 바와 같은 다른 방법에 의해 측정될 수 있다.
일부 경우, 세포에서 표적 핵산 서열의 변형시키는 단계는 생체내에서 발생한다. 일부 구현예에서, 세포는 설치류 세포, 마우스 세포, 래트 세포, 영장류 세포, 비-인간 영장류 세포, 및 인간 세포로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 세포는 간세포, 창자 세포, 신장 세포, 중추신경계 세포, 평활근 세포, 대식세포, 망막 세포, 또는 동맥벽, 예컨대 내피의 세포이다. 일부 구현예에서, 세포는 눈 세포(eye cell)이다. 다른 구현예에서, 개시내용은 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법을 제공하며, 표적 세포는 CasX 단백질 및 하나 이상의 gNA를 인코딩하는 벡터를 사용하여 접촉되고, 선택적으로 공여자 주형을 추가로 포함한다. 일부 경우, 벡터는 AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, AAV11, AAV12, AAV44.9, AAV-Rh74, 또는 AAVRh10으로부터 선택되는 아데노-관련 바이러스(AAV) 벡터이다. 다른 경우, 벡터는 렌티바이러스 벡터이다. 다른 구현예에서, 개시내용은 표적 세포가 벡터를 사용하여 접촉되는 방법을 제공하며, 상기 벡터는 본원에 기재된 임의의 구현예의 CasX 단백질과 gNA의 RNP, 및 선택적으로 공여자 주형 핵산을 포함하는 바이러스-유사 입자이다. 방법의 일부 구현예에서, 벡터는 치료적 유효 용량으로 대상체에게 투여된다. 대상체는 마우스, 래트, 돼지, 비-인간 영장류, 또는 인간일 수 있다. 용량은 정맥내, 간문맥내 주사, 복강내, 근육내, 피하, 안구내, 및 경구 경로로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여 경로에 의해 투여될 수 있다.
다른 구현예에서, 개시내용은 치료를 필요로 하는 대상체에서 PCSK9 또는 관련 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 대상체의 세포에서 PCSK9 유전자를 인코딩하는 유전자를 변형시키는 단계를 포함하고, 상기 변형시키는 단계는 상기 세포를 치료적 유효 용량의: i) 제1 gNA를 포함하는 본원에 개시된 임의의 구현예의 gNA 및 CasX, 및 선택적으로 공여자 주형을 포함하는 조성물; ii) (i)의 조성물을 인코딩하는 핵산; 레트로바이러스 벡터, 렌티바이러스 벡터, 아데노바이러스 벡터, 아데노-관련 바이러스(AAV) 벡터, 단순 포진 바이러스(HSV) 벡터, 플라스미드, 미니서클, 나노플라스미드, DNA 벡터, 및 RNA 벡터로 이루어진 군으로부터 선택되는 벡터, 및 (ii)의 핵산을 포함함; iii) (i)의 조성물을 포함하는 VLP; 또는 iv) (i) 내지 (iii) 중 2개 이상의 조합과 접촉시키는 단계를 포함하며, 제1 gNA에 의해 표적화되는 세포의 PCSK9 유전자는, PCSK9 유전자의 돌연변이가 교정되거나 보상되고 기능적 PCSK9 단백질이 발현되도록 CasX 단백질(및 선택적으로 공여자 주형)에 의해 변형된다. 대상체에서 PCSK9-관련 질환을 치료하는 전술한 방법의 다른 구현예에서, PCSK9 유전자는 비기능적 PCSK9 단백질의 발현이 감소되거나 무력화되도록 넉다운되거나 넉아웃된다. 일부 구현예에서, 대상체는 설치류, 마우스, 래트, 돼지, 비-인간 영장류, 및 인간으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 전술한 내용에서, 벡터 또는 VLP는 정맥내, 간문맥내 주사, 복강내, 근육내, 피하, 안구내, 및 경구 경로로부터 선택되는 투여 경로에 의해 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, PCSK9-관련 장애는 상염색체 우성 고콜레스테롤혈증(ADH: autosomal dominant hypercholesterolemia), 고콜레스테롤혈증, 상승된 총 콜레스테롤 수준, 고지혈증, 상승된 저밀도 지질단백질(LDL) 수준, 상승된 LDL-콜레스테롤 수준, 감소된 고밀도 지질단백질 수준, 간 지방증(liver steatosis), 관상 동맥 질환, 허혈증(ischemia), 뇌졸중, 말초 혈관 질환, 혈전증, 2형 당뇨병, 높은 상승된 혈압(high elevated blood pressure), 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 비만, 알츠하이머 질환, 신경퇴행, 노인성 황반 변성(AMD: age-related macular degeneration) 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 경우, 방법은 LDL-콜레스테롤에서 베이스라인 대비 백분율 변화, 죽상판(plaque atheroma) 부피의 저하, 관상동맥판(coronary plaque)의 감소, 죽상동맥경화성 심혈관 질환(ASCVD: atherosclerotic cardiovascular disease), 심혈관 사망(cardiovascular death), 비치명적 심근 경색(nonfatal myocardial infarction), 허혈성 뇌졸중(ischemic stroke), 비치명적 뇌졸중(nonfatal stroke), 관상동맥 재개통(coronary revascularization), 시력(visual acuity), 및 불안정 협심증(unstable angina)의 감소로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 임상적으로-관련된 평가변수의 향상을 야기한다. 다른 경우, 방법은 적어도 2개의 임상적으로-관련된 평가변수의 향상을 야기한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 핵산, 벡터, 부류 2 유형 V CRISPR 단백질, gNA 및 유전자 편집쌍을 포함하는 약학적 조성물 및 키트를 제공한다.
또 다른 양태에서, PCSK9-관련 질환을 갖는 대상체의 치료용 약제로서 사용하기 위한, 유전자 편집 쌍을 포함하는 조성물, 또는 유전자 편집 쌍을 포함하거나 인코딩하는 벡터의 조성물이 본원에 제공된다.
또 다른 양태에서, PCSK9-관련 질환의 치료용 약제로서 사용하기 위한, 부류 2 유형 V CRISPR:gNA 시스템, 부류 2 유형 V CRISPR:gNA 시스템을 포함하는 조성물, 부류 2 유형 V CRISPR:gNA 시스템을 포함하거나 인코딩하는 벡터, 부류 2 유형 V CRISPR:gNA 시스템을 포함하는 VLP, 또는 부류 2 유형 V CRISPR:gNA 시스템을 사용하여 편집된 세포 집단이 본원에 제공된다.
또 다른 양태에서, 치료를 필요로 하는 대상체에서 PCSK9-관련 질환의 치료 방법에 사용하기 위한, 부류 2 유형 V CRISPR:gNA 시스템, 부류 2 유형 V CRISPR:gNA 시스템을 포함하는 조성물, 또는 부류 2 유형 V CRISPR:gNA 시스템을 포함하거나 인코딩하는 벡터, 부류 2 유형 V CRISPR:gNA 시스템을 포함하는 VLP, 부류 2 유형 V CRISPR:gNA 시스템을 사용하여 편집된 세포 집단이 본원에 제공된다.
또 다른 양태에서, 치료를 필요로 하는 대상체에서 PCSK9-관련 질환의 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한, 부류 2 유형 V CRISPR:gNA 시스템, 부류 2 유형 V CRISPR:gNA 시스템을 포함하는 조성물, 또는 부류 2 유형 V CRISPR:gNA 시스템을 포함하거나 인코딩하는 벡터, 부류 2 유형 V CRISPR:gNA 시스템을 포함하는 VLP, 부류 2 유형 V CRISPR:gNA 시스템을 사용하여 편집된 세포 집단이 본원에 제공된다.
참조에 의한 통합
본 명세서에서 언급된 모든 간행물, 특허, 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허, 또는 특허 출원이 참조로서 구체적으로 그리고 개별적으로 포함되는 것으로 표시되는 바와 동일한 정도로 참조로서 본원에 포함된다. 2020년 6월 5일에 출원된 국제출원 PCT/US2020/036505호의 내용, 및 2020년 12월 3일에 출원된 미국 임시 특허 출원 제63/121,196호의 내용은 둘 다 CasX 변이체 및 gNA 변이체를 개시하며, 그 전문이 참조로서 본원에 포함된다.
본 개시내용의 신규 특질은 첨부된 청구항에 구체적으로 제시된다. 본 개시내용의 특질 및 이점의 더 양호한 이해는 본 개시내용의 원리가 활용되는 예시적인 구현예를 제시하는 하기 상세한 설명 및 이의 첨부된 도면을 참조하여 수득될 것이다:
도 1은 실시예 1에 기재된 바와 같이, 콜로이드 쿠마시 염색에 의해 시각화된 StX2 정제 분획의 SDS-PAGE 겔을 도시한다.
도 2는 실시예 1에 기재된 바와 같이 Superdex 200 16/600 pg 겔 여과를 사용하여 StX2의 크기 배제 크로마토그래피 검정으로부터의 크로마토그램을 도시한다.
도 3은 실시예 1에 기재된 바와 같이, 콜로이드 쿠마시 염색에 의해 시각화된 StX2 정제 분획의 SDS-PAGE 겔을 도시한다.
도 4는 실시예 2에 기재된 바와 같이, CasX 작제물을 조립하는 데 사용되는 pSTX34 플라스미드에서 구성요소의 구조화를 도시하는 개략도이다.
도 5는 실시예 2에 기재된 바와 같이, CasX 119 변이체를 생성하는 단계를 도시하는 개략도이다.
도 6은 실시예 2에 기재된 바와 같이, Bio-Rad Stain-Free™ 겔 상에서 시각화된, 정제 시료의 SDS-PAGE 겔을 도시한다.
도 7은 실시예 2에 기재된 바와 같이 Superdex 200 16/600 pg 겔 여과의 크로마토그램을 도시한다.
도 8은 실시예 2에 기재된 바와 같이, 콜로이드성 쿠마시로 염색된 겔 여과 시료의 SDS-PAGE 겔을 도시한다.
도 9는 실시예 10에 기재된 바와 같이, HEK293T 세포에서 6개의 표적 유전자의 편집 검정의 결과를 도시한다. 각각의 점(dot)은 개별 스페이서를 사용한 결과를 나타낸다.
도 10은 실시예 10에 기재된 바와 같이, HEK293T 세포에서 6개의 표적 유전자의 편집 검정의 결과를 도시하고, 개별 막대는 개별 스페이서로 수득된 결과를 나타낸다.
도 11은 실시예 10에 기재된 바와 같이, HEK293T 세포에서 4개의 표적 유전자의 편집 검정의 결과를 도시한다. 각각의 점은 CTC PAM을 활용하는 개별 스페이서를 사용한 결과를 나타낸다.
도 12는 실시예 12에 기재된 바와 같이 sgRNA174 및 CasX 변이체에 의해 형성된 RNP의 활성 분획의 정량화에 대한 검정의 결과의 그래프이다. 등몰량의 RNP 표적은 공동-인큐베이션되었고, 절단된 표적의 양은 지시된 시점에서 결정되었다. 3개의 독립적인 복제물의 평균 및 표준 편차는 각각의 시점에 대해 나타나 있다. 조합된 복제물의 이상 적합도(biphasic fit)가 나타나 있다. "2"는 SEQ ID NO: 2의 기준 CasX 단백질을 지칭한다.
도 13은 실시예 12에 기재된 바와 같이 CasX2(SEQ ID NO: 2의 기준 CasX 단백질) 및 변형된 sgRNA에 의해 형성된 RNP의 활성 분획의 정량화를 도시한다. 등몰량의 RNP 표적은 공동-인큐베이션되었고, 절단된 표적의 양은 지시된 시점에서 결정되었다. 3개의 독립적인 복제물의 평균 및 표준 편차는 각각의 시점에 대해 나타나 있다. 조합된 복제물의 이상 적합도가 나타나 있다.
도 14는 실시예 12에 기재된 바와 같이 가이드-제한 조건 하에 CasX 491 및 변형된 sgRNA에 의해 형성된 RNP의 활성 분획의 정량화를 도시한다. 등몰량의 RNP 표적은 공동-인큐베이션되었고, 절단된 표적의 양은 지시된 시점에서 결정되었다. 데이터의 이상 적합도가 나타나 있다.
도 15는 실시예 12에 기재된 바와 같이, sgRNA174 및 CasX 변이체에 의해 형성된 RNP의 절단율의 정량화를 도시한다. 표적 DNA를 20배 과량의 지시된 RNP와 함께 인큐베이션하였고, 절단된 표적의 양은 지시된 시점에서 결정되었다. 단일 복제물이 나타나 있는 488 및 491을 제외하고는, 3개의 독립적인 복제물의 평균 및 표준 편차는 각각의 시점에 대해 나타나 있다. 조합된 복제물의 단상 적합도가 나타나 있다.
도 16은 실시예 12에 기재된 바와 같이, CasX2 및 sgRNA 변이체에 의해 형성된 RNP의 절단율의 정량화를 도시한다. 표적 DNA를 20배 과량의 지시된 RNP와 함께 인큐베이션하였고, 절단된 표적의 양은 지시된 시점에서 결정되었다. 3개의 독립적인 복제물의 평균 및 표준 편차는 각각의 시점에 대해 나타나 있다. 조합된 복제물의 단상 적합도가 나타나 있다.
도 17은 실시예 12에 기재된 바와 같이, CasX2 및 sgRNA 변이체에 의해 형성된 RNP의 초기 속도의 정량화를 도시한다. 이전의 절단 실험의 처음 2개의 시점은 선형 모델로 적합화되어, 초기 절단율을 결정하였다.
도 18은 실시예 12에 기재된 바와 같이, CasX491 및 sgRNA 변이체에 의해 형성된 RNP의 절단율의 정량화를 도시한다. 표적 DNA를 10℃에서 20배 과량의 지시된 RNP와 함께 인큐베이션하였고, 절단된 표적의 양은 지시된 시점에서 결정되었다. 시점의 단상 적합도가 나타나 있다.
도 19는 실시예 21에 기재된 바와 같이, 기준 CasX 단백질 또는 단일 가이드 RNA(sgRNA), 또는 이의 변이체의 효과성을 검정하기 위한 예시적인 방법을 예시하는 형광 활성화된 세포 분류(FACS: fluorescence activated cell sorting) 플롯의 다이어그램 및 예이다. gRNA 스페이서에 상보적인 gRNA 표적 서열에 커플링된 리포터(예를 들어, GFP 리포터)는 리포터 세포주 내로 통합된다. 세포는 리포터의 gRNA 표적 서열에 상보적이고 이를 표적화하는 sgRNA의 스페이서 모티프와 함께 CasX 단백질 및/또는 sgRNA 변이체로 형질전환되거나 형질주입된다. CasX:sgRNA 리보핵단백질 복합체가 표적 서열을 절단하는 능력은 FACS에 의해 검정된다. 리포터 발현을 상실하는 세포는 CasX:sgRNA 리보핵단백질 복합체-매개 절단의 발생 및 인델(indel) 형성을 나타낸다.
도 20은 실시예 23에 기재된 바와 같이, EGFP 방해 검정에서 유전자 편집의 결과를 도시한다. 편집은 GFP 리포터를 보유하는 HEK293 세포에서 인델 형성 및 GFP 방해에 의해 측정되었다. 도면은 10개의 표적에 걸쳐 SEQ ID NO: 5의 CasX sgRNA 변이체 대 SEQ ID NO: 4의 기준의 편집 효율에서의 향상을 도시한다. 10개 표적에 걸쳐 평균화될 때, sgRNA SEQ ID NO: 5의 편집 효율은 SEQ ID NO: 4와 비교하여 176% 향상되었다.
도 21은, 추가 편집 향상이, 서열이 실시예 24에 기재된 바와 같이 표 2에 나타낸 스캐폴드를 생성하기 위해 추가 서열에 대해 연장된 스템 루프 서열(X-축에 표시됨)을 스와핑함으로써 SEQ ID NO: 5의 sgRNA 스캐폴드에서 수득되었다는 EGFP 방해 검정에서의 유전자 편집 결과를 도시한다.
도 22는 실시예 24에 기재된 바와 같이, CasX 기준 sgRNA로서 SEQ ID NO: 5로 정규화된 DME 돌연변이에 의해 생성된 sgRNA 변이체의 배수 향상을 도시하는 그래프이다. ATTATCTCATTACT는 SEQ ID NO: 13862로서 제공된다.
도 23은 향상된 절단을 보여주는 스캐폴드 스템 돌연변이, 향상된 절단을 보여주는 DME 돌연변이를 둘 다 조합하고(적층하고), 향상된 절단을 나타내는 리보자임 부착을 사용함으로써 생성된 변이체의 SEQ ID NO: 5 기준 CasX sgRNA로 정규화된 배수 향상을 도시하는 그래프이다(부록 및 이의 서열은 실시예 24의 표 16에 나열되어 있음). 생성된 sgRNA 변이체는 이 검정에서 SEQ ID NO: 5와 비교하여 절단에서 2배 이상의 향상을 산출한다. EGFP 편집 검정은 실시예 23에 기재된 E6(TGTGGTCGGGGTAGCGGCTG(SEQ ID NO: 17)) 및 E7(TCAAGTCCGCCATGCCCGAA(SEQ ID NO: 18))의 스페이서 표적 서열로 수행되었다.
도 24는 실시예 25에 기재된 바와 같이 총 편집 백분율을 보여주는 HEK293T 세포에서 PCSK9 좌위에서 CasX의 NGS에 의해 검정된 편집 결과의 그래프이다.
도 25는 실시예 26에 기재된 바와 같이 총 편집 백분율을 보여주는 Hep2G 세포에서 PCSK9 좌위에서 CasX의 NGS에 의해 검정된 편집 결과의 그래프이다.
도 26은 실시예 27에 기재된 바와 같이 총 편집 백분율을 보여주는 AML12 세포에서 PCSK9 좌위에서 CasX의 NGS에 의해 검정된 편집 결과의 그래프이다.
발명을 실시하기 위한 구체적인 내용
예시적인 구현예가 본원에 나타나고 기재되긴 하였지만, 이러한 구현예는 단지 예에 의해 제공된다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 본원에서 청구된 발명으로부터 벗어나지 않으면서 많은 변형, 변경, 및 치환이 당업자에게 상기될 것이다. 본원에 기재된 구현예에 대한 다양한 대안은 개시내용의 구현예를 실시하는 데 이용될 수 있음이 이해되어야 한다. 청구항은 본 발명의 범위를 정의하고, 이들 청구항의 범위 내의 구조 및 이의 등가물은 이에 의해 망라되는 것으로 의도된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 업계의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 바와 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 구현예의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 재료가 하기에 기재된다. 상충되는 경우, 정의부분을 포함하여 특허 명세서가 우선한다. 게다가, 물질, 방법 및 실시예는 예시적일 뿐이며, 제한하려는 의도는 아니다. 본 발명으로부터 벗어나지 않으면서 많은 변형, 변경, 및 치환은 당업자에게 상기될 것이다.
도 1은 실시예 1에 기재된 바와 같이, 콜로이드 쿠마시 염색에 의해 시각화된 StX2 정제 분획의 SDS-PAGE 겔을 도시한다.
도 2는 실시예 1에 기재된 바와 같이 Superdex 200 16/600 pg 겔 여과를 사용하여 StX2의 크기 배제 크로마토그래피 검정으로부터의 크로마토그램을 도시한다.
도 3은 실시예 1에 기재된 바와 같이, 콜로이드 쿠마시 염색에 의해 시각화된 StX2 정제 분획의 SDS-PAGE 겔을 도시한다.
도 4는 실시예 2에 기재된 바와 같이, CasX 작제물을 조립하는 데 사용되는 pSTX34 플라스미드에서 구성요소의 구조화를 도시하는 개략도이다.
도 5는 실시예 2에 기재된 바와 같이, CasX 119 변이체를 생성하는 단계를 도시하는 개략도이다.
도 6은 실시예 2에 기재된 바와 같이, Bio-Rad Stain-Free™ 겔 상에서 시각화된, 정제 시료의 SDS-PAGE 겔을 도시한다.
도 7은 실시예 2에 기재된 바와 같이 Superdex 200 16/600 pg 겔 여과의 크로마토그램을 도시한다.
도 8은 실시예 2에 기재된 바와 같이, 콜로이드성 쿠마시로 염색된 겔 여과 시료의 SDS-PAGE 겔을 도시한다.
도 9는 실시예 10에 기재된 바와 같이, HEK293T 세포에서 6개의 표적 유전자의 편집 검정의 결과를 도시한다. 각각의 점(dot)은 개별 스페이서를 사용한 결과를 나타낸다.
도 10은 실시예 10에 기재된 바와 같이, HEK293T 세포에서 6개의 표적 유전자의 편집 검정의 결과를 도시하고, 개별 막대는 개별 스페이서로 수득된 결과를 나타낸다.
도 11은 실시예 10에 기재된 바와 같이, HEK293T 세포에서 4개의 표적 유전자의 편집 검정의 결과를 도시한다. 각각의 점은 CTC PAM을 활용하는 개별 스페이서를 사용한 결과를 나타낸다.
도 12는 실시예 12에 기재된 바와 같이 sgRNA174 및 CasX 변이체에 의해 형성된 RNP의 활성 분획의 정량화에 대한 검정의 결과의 그래프이다. 등몰량의 RNP 표적은 공동-인큐베이션되었고, 절단된 표적의 양은 지시된 시점에서 결정되었다. 3개의 독립적인 복제물의 평균 및 표준 편차는 각각의 시점에 대해 나타나 있다. 조합된 복제물의 이상 적합도(biphasic fit)가 나타나 있다. "2"는 SEQ ID NO: 2의 기준 CasX 단백질을 지칭한다.
도 13은 실시예 12에 기재된 바와 같이 CasX2(SEQ ID NO: 2의 기준 CasX 단백질) 및 변형된 sgRNA에 의해 형성된 RNP의 활성 분획의 정량화를 도시한다. 등몰량의 RNP 표적은 공동-인큐베이션되었고, 절단된 표적의 양은 지시된 시점에서 결정되었다. 3개의 독립적인 복제물의 평균 및 표준 편차는 각각의 시점에 대해 나타나 있다. 조합된 복제물의 이상 적합도가 나타나 있다.
도 14는 실시예 12에 기재된 바와 같이 가이드-제한 조건 하에 CasX 491 및 변형된 sgRNA에 의해 형성된 RNP의 활성 분획의 정량화를 도시한다. 등몰량의 RNP 표적은 공동-인큐베이션되었고, 절단된 표적의 양은 지시된 시점에서 결정되었다. 데이터의 이상 적합도가 나타나 있다.
도 15는 실시예 12에 기재된 바와 같이, sgRNA174 및 CasX 변이체에 의해 형성된 RNP의 절단율의 정량화를 도시한다. 표적 DNA를 20배 과량의 지시된 RNP와 함께 인큐베이션하였고, 절단된 표적의 양은 지시된 시점에서 결정되었다. 단일 복제물이 나타나 있는 488 및 491을 제외하고는, 3개의 독립적인 복제물의 평균 및 표준 편차는 각각의 시점에 대해 나타나 있다. 조합된 복제물의 단상 적합도가 나타나 있다.
도 16은 실시예 12에 기재된 바와 같이, CasX2 및 sgRNA 변이체에 의해 형성된 RNP의 절단율의 정량화를 도시한다. 표적 DNA를 20배 과량의 지시된 RNP와 함께 인큐베이션하였고, 절단된 표적의 양은 지시된 시점에서 결정되었다. 3개의 독립적인 복제물의 평균 및 표준 편차는 각각의 시점에 대해 나타나 있다. 조합된 복제물의 단상 적합도가 나타나 있다.
도 17은 실시예 12에 기재된 바와 같이, CasX2 및 sgRNA 변이체에 의해 형성된 RNP의 초기 속도의 정량화를 도시한다. 이전의 절단 실험의 처음 2개의 시점은 선형 모델로 적합화되어, 초기 절단율을 결정하였다.
도 18은 실시예 12에 기재된 바와 같이, CasX491 및 sgRNA 변이체에 의해 형성된 RNP의 절단율의 정량화를 도시한다. 표적 DNA를 10℃에서 20배 과량의 지시된 RNP와 함께 인큐베이션하였고, 절단된 표적의 양은 지시된 시점에서 결정되었다. 시점의 단상 적합도가 나타나 있다.
도 19는 실시예 21에 기재된 바와 같이, 기준 CasX 단백질 또는 단일 가이드 RNA(sgRNA), 또는 이의 변이체의 효과성을 검정하기 위한 예시적인 방법을 예시하는 형광 활성화된 세포 분류(FACS: fluorescence activated cell sorting) 플롯의 다이어그램 및 예이다. gRNA 스페이서에 상보적인 gRNA 표적 서열에 커플링된 리포터(예를 들어, GFP 리포터)는 리포터 세포주 내로 통합된다. 세포는 리포터의 gRNA 표적 서열에 상보적이고 이를 표적화하는 sgRNA의 스페이서 모티프와 함께 CasX 단백질 및/또는 sgRNA 변이체로 형질전환되거나 형질주입된다. CasX:sgRNA 리보핵단백질 복합체가 표적 서열을 절단하는 능력은 FACS에 의해 검정된다. 리포터 발현을 상실하는 세포는 CasX:sgRNA 리보핵단백질 복합체-매개 절단의 발생 및 인델(indel) 형성을 나타낸다.
도 20은 실시예 23에 기재된 바와 같이, EGFP 방해 검정에서 유전자 편집의 결과를 도시한다. 편집은 GFP 리포터를 보유하는 HEK293 세포에서 인델 형성 및 GFP 방해에 의해 측정되었다. 도면은 10개의 표적에 걸쳐 SEQ ID NO: 5의 CasX sgRNA 변이체 대 SEQ ID NO: 4의 기준의 편집 효율에서의 향상을 도시한다. 10개 표적에 걸쳐 평균화될 때, sgRNA SEQ ID NO: 5의 편집 효율은 SEQ ID NO: 4와 비교하여 176% 향상되었다.
도 21은, 추가 편집 향상이, 서열이 실시예 24에 기재된 바와 같이 표 2에 나타낸 스캐폴드를 생성하기 위해 추가 서열에 대해 연장된 스템 루프 서열(X-축에 표시됨)을 스와핑함으로써 SEQ ID NO: 5의 sgRNA 스캐폴드에서 수득되었다는 EGFP 방해 검정에서의 유전자 편집 결과를 도시한다.
도 22는 실시예 24에 기재된 바와 같이, CasX 기준 sgRNA로서 SEQ ID NO: 5로 정규화된 DME 돌연변이에 의해 생성된 sgRNA 변이체의 배수 향상을 도시하는 그래프이다. ATTATCTCATTACT는 SEQ ID NO: 13862로서 제공된다.
도 23은 향상된 절단을 보여주는 스캐폴드 스템 돌연변이, 향상된 절단을 보여주는 DME 돌연변이를 둘 다 조합하고(적층하고), 향상된 절단을 나타내는 리보자임 부착을 사용함으로써 생성된 변이체의 SEQ ID NO: 5 기준 CasX sgRNA로 정규화된 배수 향상을 도시하는 그래프이다(부록 및 이의 서열은 실시예 24의 표 16에 나열되어 있음). 생성된 sgRNA 변이체는 이 검정에서 SEQ ID NO: 5와 비교하여 절단에서 2배 이상의 향상을 산출한다. EGFP 편집 검정은 실시예 23에 기재된 E6(TGTGGTCGGGGTAGCGGCTG(SEQ ID NO: 17)) 및 E7(TCAAGTCCGCCATGCCCGAA(SEQ ID NO: 18))의 스페이서 표적 서열로 수행되었다.
도 24는 실시예 25에 기재된 바와 같이 총 편집 백분율을 보여주는 HEK293T 세포에서 PCSK9 좌위에서 CasX의 NGS에 의해 검정된 편집 결과의 그래프이다.
도 25는 실시예 26에 기재된 바와 같이 총 편집 백분율을 보여주는 Hep2G 세포에서 PCSK9 좌위에서 CasX의 NGS에 의해 검정된 편집 결과의 그래프이다.
도 26은 실시예 27에 기재된 바와 같이 총 편집 백분율을 보여주는 AML12 세포에서 PCSK9 좌위에서 CasX의 NGS에 의해 검정된 편집 결과의 그래프이다.
발명을 실시하기 위한 구체적인 내용
예시적인 구현예가 본원에 나타나고 기재되긴 하였지만, 이러한 구현예는 단지 예에 의해 제공된다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 본원에서 청구된 발명으로부터 벗어나지 않으면서 많은 변형, 변경, 및 치환이 당업자에게 상기될 것이다. 본원에 기재된 구현예에 대한 다양한 대안은 개시내용의 구현예를 실시하는 데 이용될 수 있음이 이해되어야 한다. 청구항은 본 발명의 범위를 정의하고, 이들 청구항의 범위 내의 구조 및 이의 등가물은 이에 의해 망라되는 것으로 의도된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 업계의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 바와 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 구현예의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 재료가 하기에 기재된다. 상충되는 경우, 정의부분을 포함하여 특허 명세서가 우선한다. 게다가, 물질, 방법 및 실시예는 예시적일 뿐이며, 제한하려는 의도는 아니다. 본 발명으로부터 벗어나지 않으면서 많은 변형, 변경, 및 치환은 당업자에게 상기될 것이다.
정의
용어 "폴리뉴클레오타이드" 및 "핵산"은 본원에서 상호 교환적으로 사용되고, 리보뉴클레오타이드 또는 데옥시리보뉴클레오타이드인 임의의 길이의 뉴클레오타이드의 다형체성 형태를 지칭한다. 그러므로, 용어 "폴리뉴클레오타이드" 및 "핵산"은 단일 가닥 DNA; 이중 가닥 DNA; 다중 가닥 DNA; 단일 가닥 RNA; 이중 가닥 RNA; 다중 가닥 RNA; 게놈 DNA; cDNA; DNA-RNA 하이브리드; 및 퓨린 및 피리미딘 염기 또는 다른 천연, 화학적으로 또는 생화학적으로 변형된, 비-천연, 또는 유도체화된 뉴클레오타이드 염기를 포함하는 중합체를 포괄한다.
"혼성화 가능한" 또는 "상보적인"은, 핵산(예를 들어, RNA, DNA)이, 이것이 비-공유적으로 결합할 수 있게 하는, 즉, 왓슨-크릭 염기쌍 및/또는 G/U 염기쌍을 형성하거나, 온도 및 용액 이온 강도의 적절한 시험관내 및/또는 생체내 조건 하에 서열-특이적인, 역평행 방식으로 또 다른 핵산에 "어닐링하거나" "혼성화할" 수 있게 하는 뉴클레오타이드의 서열을 포함함을 의미하기 위해 상호 교환적으로 사용된다. 폴리뉴클레오타이드의 서열은, 특이적으로 혼성화 가능하기 위해 이의 표적 핵산 서열과 100% 상보적인 필요는 없으며; 이는 표적 핵산 서열과 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95%의 서열 동일성을 갖고 여전히 이에 혼성화 가능할 수 있는 것으로 이해된다. 더욱이, 폴리뉴클레오타이드는, 개입 또는 인접 분절이 혼성화 사건(예를 들어, 루프 구조 또는 헤어핀 구조, '벌지', '버블' 등)에 관여하지 않도록 하나 이상의 분절에 걸쳐 혼성화할 수 있다.
본 개시내용의 목적을 위해 "유전자"는 유전자 생성물(예를 들어, 단백질, RNA)을 인코딩하는 DNA 영역, 뿐만 아니라 유전자 생성물의 생성을 조절하는 모든 DNA 영역을, 이러한 조절 요소 서열이 코딩 및/또는 전사되는 서열에 인접해 있거나 그렇지 않든 간에, 포함한다. 이에, 유전자는 프로모터 서열, 종결자, 번역 조절 서열, 예컨대 리보솜 결합 부위 및 내부 리보솜 진입 부위, 인핸서, 사일런서, 인설레이터(insulator), 경계 요소(boundary element), 복제 기원, 매트릭스 부착 부위 및 좌위 제어 영역을 포함하지만 이들로 본질적으로 제한되지 않는 조절 서열을 포함할 수 있다. 코딩 서열은 전사 또는 전사와 번역 시 유전자 생성물을 인코딩하며; 개시내용의 코딩 서열은 단편을 포함할 수 있고, 전장 개방 리딩 프레임(open reading frame)을 함유할 필요는 없다. 유전자는 전사되는 가닥, 예를 들어 코딩 서열을 함유하는 가닥, 뿐만 아니라 상보적 가닥을 둘 다 포함할 수 있다.
용어 "다운스트림"은 기준 뉴클레오타이드 서열에 대해 3'에 위치하는 뉴클레오타이드 서열을 지칭한다. 소정의 구현예에서, 다운스트림 뉴클레오타이드 서열은 전사의 시작점에 후속하는 서열에 관한 것이다. 예를 들어, 유전자의 번역 개시 코돈은 전사의 시작 부위의 다운스트림에 위치한다.
용어 "업스트림"은 기준 뉴클레오타이드 서열에 대해 5'에 위치하는 뉴클레오타이드 서열을 지칭한다. 소정의 구현예에서, 업스트림 뉴클레오타이드 서열은 코딩 영역의 5' 측(side) 또는 전사의 시작점 상에 위치하는 서열에 관한 것이다. 예를 들어, 대부분의 프로모터는 전사의 시작 부위의 업스트림에 위치한다.
용어 "조절 요소"는 용어 "조절 서열"과 본원에서 상호 교환적으로 사용되며, 프로모터, 인핸서, 및 다른 발현 조절 요소(예를 들어, 전사 종결 신호, 예컨대 폴리아데닐화 신호 및 폴리-U 서열)를 포함하고자 한다. 예시적인 조절 요소는, CMV, CMV+인트론 A, SV40, RSV, HIV-Ltr, 신장 인자 1 알파(EF1α), MMLV-ltr, 뿐만 아니라 다른 조절 요소, 예컨대 내부 리보솜 진입 부위(IRES) 또는 단일 전사물로부터 다수의 유전자의 번역을 가능하게 하기 위해 P2A 펩타이드와 같지만 이들로 제한되지 않는 전사 프로모터, 메탈로티오네인, 전사 인핸서 요소, 전사 종결 신호, 폴리아데닐화 서열, 번역 개시의 최적화를 위한 서열, 및 번역 종결 서열을 포함한다. 적절한 조절 요소의 선택은, 발현될 인코딩된 구성요소(예를 들어, 단백질 또는 RNA)에 의존하거나, 핵산이 상이한 폴리머라제를 필요로 하는 다수의 구성요소를 포함하거나 융합 단백질로서 발현되는 것으로 의도되지 않는지의 여부에 의존할 것으로 이해될 것이다.
용어 "프로모터"는, RNA 폴리머라제 결합 부위, 전사 개시 부위, TATA 박스, 및/또는 B 인식 요소를 함유하고, 회합된 전사 가능한 폴리뉴클레오타이드 서열 및/또는 유전자(또는 이식유전자)의 전사 및 발현을 돕거나 촉진하는 DNA 서열을 지칭한다. 프로모터는 합성적으로 생성될 수 있거나, 기지의 또는 천연 발생 프로모터 서열 또는 또 다른 프로모터 서열로부터 유래될 수 있다. 프로모터는 전사될 유전자에 근위부(proximal) 또는 원위부(distal)에 있을 수 있다. 프로모터는 또한, 소정의 특성을 부여하기 위해 2개 이상의 이종성 서열의 조합을 포함하는 키메라 프로모터를 포함할 수 있다. 본 개시내용의 프로모터는, 조성이 유사하지만, 본원에 알려져 있거나 제공된 다른 프로모터 서열(들)과 유사하지만 동일하지 않는 프로모터의 변이체를 포함할 수 있다. 프로모터는, 프로모터에 작동 가능하게 연결된 회합된 코딩 또는 전사 가능한 서열 또는 유전자의 발현 패턴과 관련하여 범주에 따라, 예컨대 구성적, 발달적(developmental), 조직 특이적, 유도성 등으로 분류될 수 있다.
용어 "인핸서"는 전사 인자라고 하는 특정 단백질에 의해 결합될 때, 회합된 유전자의 발현을 조절하는 조절 요소 DNA 서열을 지칭한다. 인핸서는 유전자의 인트론, 또는 유전자의 코딩 서열의 5' 또는 3'에 위치할 수 있다. 인핸서는 유전자에 근접하게(즉, 프로모터의 수십 또는 수백 개의 염기쌍(bp) 내에) 존재할 수 있거나, 유전자에 대해 원위부에(즉, 프로모터로부터 수천 bp, 수십만 bp, 또는 심지어 수백만 bp에) 위치할 수 있다. 단일 유전자는 하나 초과의 인핸서에 의해 조절될 수 있으며, 이들 인핸서는 모두 본 개시내용의 범위 내에 있는 것으로 여겨진다.
본원에 사용된 바와 같이, "재조합"은, 특정 핵산(DNA 또는 RNA)이, 자연 시스템에서 발견되는 내인성 핵산으로부터 구별 가능한 구조적 코딩 또는 비-코딩 서열을 갖는 작제물을 이끄는 클로닝, 제한, 및/또는 리게이션(ligation) 단계의 다양한 조합의 생성물임을 의미한다. 일반적으로, 구조적 코딩 서열을 인코딩하는 DNA 서열은 cDNA 단편 및 짧은 올리고뉴클레오타이드 링커로부터, 또는 합성 올리고뉴클레오타이드의 시리즈로부터 조립되어, 세포에 또는 세포-무함유 전사 및 번역 시스템에 함유된 재조합 전사 단위로부터 발현될 수 있는 합성 핵산을 제공할 수 있다. 이러한 서열은, 전형적으로 진핵생물 유전자에 존재하는 내부 비-번역된 서열, 또는 인트론에 의해 간섭되지 않는 개방 리딩 프레임의 형태로 제공될 수 있다. 관련 서열을 포함하는 게놈 DNA는 또한, 재조합 유전자 또는 전사 단위의 형성에 사용될 수 있다. 비-번역된 DNA의 서열은 개방 리딩 프레임으로부터 5' 또는 3'에 존재할 수 있으며, 여기서 이러한 서열은 코딩 영역의 조작 또는 발현을 간섭하지 않으며, 실제로 다양한 기전에 의한 요망되는 생성물의 생성을 조정하도록 작용할 수 있다(상기 "인핸서" 및 "프로모터" 참조).
용어 "재조합 폴리뉴클레오타이드" 또는 "재조합 핵산"은, 천연적으로 발생하지 않는, 예를 들어, 인간 개입을 통해 서열의 2개의 다르게 분리된 분절의 인공적 조합에 의해 만들어지는 것을 지칭한다. 이러한 인공적 조합은 종종 화학적 합성 수단에 의해, 또는 핵산의 단리된 분절의 인공적 조작에 의해, 예를 들어, 유전자 조작 기법에 의해 달성된다. 이러한 것은 코돈을, 전형적으로 서열 인식 부위를 도입하거나 제거하는 한편, 동일한 또는 보존된 아미노산을 인코딩하는 반복 코돈(redundant codon)으로 대체하는 데 사용될 수 있다. 대안적으로, 이는 기능의 요망되는 조합을 생성하기 위해 요망되는 기능의 핵산 분절을 함께 연결하기 위해 수행된다. 이러한 인공적 조합은 종종 화학적 합성 수단에 의해, 또는 핵산의 단리된 분절의 인공적 조작에 의해, 예를 들어, 유전자 조작 기법에 의해 달성된다.
유사하게는, 용어 "재조합 폴리펩타이드" 또는 "재조합 단백질"은, 천연적으로 발생하지 않는, 예를 들어, 인간 개입을 통해 아미노산 서열의 2개의 다르게 분리된 분절의 인공적 조합에 의해 만들어지는 폴리펩타이드 또는 단백질을 지칭한다. 그러므로, 예를 들어, 이종성 아미노산 서열을 포함하는 단백질은 재조합적이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "접촉시키는"은, 2개 이상의 엔티티(entity) 사이에서 물리적 연결을 확립하는 것을 의미한다. 예를 들어, 표적 핵산 서열을 가이드 핵산과 접촉시키는 것은, 표적 핵산 서열 및 가이드 핵산이 물리적 연결을 공유하도록 만들어지며, 예를 들어 서열이 서열 유사성을 공유한다면 혼성화할 수 있음을 의미한다.
"해리 상수", 또는 "Kd"는 상호 교환적으로 사용되고, 리간드 "L"과 단백질 "P" 사이의 친화도, 즉, 리간드가 특정 단백질에 얼마나 밀착하여 결합하는지 의미한다. 이는 식 Kd=[L] [P]/[LP]를 사용하여 계산될 수 있으며, 이 식에서, [P], [L] 및 [LP]는 단백질, 리간드 및 복합체의 몰 농도를 각각 나타낸다.
본 개시내용은 표적 핵산을 변형하는 데 유용한 조성물 및 방법을 제공한다. 본원에 사용된 바와 같이 "변형(modifying)"은 절단, 틈새 형성(nicking), 편집, 결실, 넉인(knocking in), 넉아웃(knocking out) 등을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다.
용어 "넉아웃"은 유전자의 제거 또는 유전자의 발현을 지칭한다. 예를 들어, 유전자는 리딩 프레임의 방해를 유발하는 뉴클레오타이드 서열의 결실 또는 첨가에 의해 넉아웃될 수 있다. 또 다른 예로, 유전자는 해당 유전자의 일부를 상관없는 서열로 대체함으로써 넉아웃될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 "넉다운"은 유전자 또는 이의 유전자 생성물(들)의 발현의 감소를 지칭한다. 유전자 넉다운의 결과, 단백질 활성 또는 기능은 약화될 수 있거나 단백질 수준은 감소되거나 제거될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "상동성-안내 수선"(HDR: homology-directed repair)은 세포에서 이중 가닥 절단(break)의 수선 동안 발생하는 DNA 수선의 형태를 지칭한다. 이러한 과정은 뉴클레오타이드 서열 상동성을 필요로 하며, 표적 DNA를 수선하거나 넉아웃시키기 위해 공여자 주형을 사용하고, 표적으로의 공여자로부터의 유전자 정보(예를 들어, 공여자 주형)의 이전(transfer)을 유발한다. 상동성-안내 수선은, 공여자 주형이 표적 DNA 서열과 상이하고 공여자 주형의 서열 중 일부 또는 모두가 올바른 게놈 좌위에서 표적 DNA 내로 혼입된다면, 삽입, 결실, 또는 돌연변이에 의한 표적 핵산 서열의 변경을 초래할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "비-상동성 말단 접합"(NHEJ: non-homologous end joining)은 상동성 주형에 대한 필요성 없이(수선을 가이드하기 위해 상동성 서열을 필요로 하는 상동성-안내 수선과는 대조적으로) 절단 단부(break end)를 서로에게 직접 리게이션함으로써 DNA에서 이중 가닥 절단의 수선을 지칭한다. NHEJ는 종종 이중 가닥 절단의 부위 근처에서 뉴클레오타이드 서열의 인델, 소실(결실) 또는 삽입을 초래한다.
본원에 사용된 바와 같이, "마이크로-상동성 매개 말단 접합"(MMEJ: micro-homology mediated end joining)은 상동성 주형에 대한 필요성 없이(수선을 가이드하기 위해 상동성 서열을 필요로 하는 상동성-안내 수선과는 대조적으로) 절단 부위를 플랭킹(flanking)하는 결실과 항상 회합되는 돌연변이형성 DSB 수선 기전을 지칭한다. MMEJ는 종종 이중 가닥 절단의 부위 근처에서 뉴클레오타이드 서열의 소실(결실)을 이끈다.
폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드(또는 단백질)는, 또 다른 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드와 소정의 비율의 "서열 유사성" 또는 "서열 동일성"을 가지며, 이는, 정렬될 때, 염기 또는 아미노산의 비율이 2개 서열을 비교할 때 동일한 상대 위치에서 동일함을 의미한다. 서열 유사성(상호 교환적으로 유사성 백분율, 동일성 백분율, 또는 상동성으로 지칭됨)은 많은 상이한 방식으로 결정될 수 있다. 서열 유사성을 결정하기 위해, 서열은 ncbi.nlm.nih.gov/BLAST에서 월드 와이드 웹에 걸쳐 입수 가능한 BLAST를 포함하여 당업계에 알려진 방법 및 컴퓨터 프로그램을 사용하여 정렬될 수 있다. 핵산 내의 핵산 서열의 특정 스트레치(stretch) 사이에서의 상보성 백분율(percent complementarity)은 임의의 편리한 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 예시적인 방법은 BLAST 프로그램(기본적 국소 정렬 연구 툴) 및 PowerBLAST 프로그램(문헌[Altschul 등, J. Mol. Biol., 1990, 215, 403-410]; 문헌[Zhang 및 Madden, Genome Res., 1997, 7, 649-656]), 또는 갭 프로그램(Wisconsin Sequence Analysis Package, Version 8 for Unix, Genetics Computer Group, University Research Park, Madison Wis.)을 사용하여, 예를 들어, Smith 및 Waterman(문헌[Adv. Appl. Math., 1981, 2, 482-489])의 알고리즘을 사용하는 디폴트 설정을 사용함으로써 포함한다.
용어 "폴리펩타이드," 및 "단백질"은 본원에서 상호 교환적으로 사용되며, 임의의 길이의 아미노산의 다형체성 형태를 지칭하고, 이는 코딩된 아미노산 및 비-코딩된 아미노산, 화학적으로 또는 생화학적으로 변형된 또는 유도체화된 아미노산, 및 변형된 펩타이드 백본을 갖는 폴리펩타이드를 포함할 수 있다. 상기 용어는, 이종성 아미노산 서열과의 융합 단백질을 포함하지만 이로 제한되지 않는 융합 단백질을 포함한다.
"벡터" 또는 "발현 벡터"는, 또 다른 DNA 분절, 즉, "삽입물"이 부착되어 세포에서 부착된 분절의 복제 또는 발현을 야기할 수 있는 레플리콘(replicon), 예컨대 플라스미드, 파지, 바이러스, 또는 코스미드이다.
본원에 사용된 바와 같이, 핵산, 폴리펩타이드, 세포, 또는 유기체에 적용되는 바와 같이 본원에 사용되는 바와 같이 용어 "천연-발생" 또는 "비변형된" 또는 "야생형"은 자연에서 발견되는 핵산, 폴리펩타이드, 세포, 또는 유기체를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "돌연변이"는 야생형 또는 기준 아미노산 서열 또는 야생형 또는 기준 뉴클레오타이드 서열과 비교하여, 하나 이상의 아미노산 또는 뉴클레오타이드의 삽입, 결실, 치환, 중복, 또는 역전을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "단리된"은, 폴리뉴클레오타이드, 폴리펩타이드, 또는 세포가 천연적으로 발생하는 환경과 상이한 환경에 존재하는 폴리뉴클레오타이드, 폴리펩타이드, 또는 세포를 기재하는 것으로 의미된다. 단리된 유전적으로 변형된 숙주 세포는 유전적으로 변형된 숙주 세포의 혼합된 집단에 존재할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "숙주 세포"는 진핵 세포, 원핵 세포, 또는 단세포성 엔터티로서 배양된 다세포 유기체(예를 들어, 세포주)로부터의 세포를 의미하며, 이러한 진핵 또는 원핵 세포는 핵산(예를 들어, 발현 벡터)에 대한 수혜자(recipient)로서 사용되고, 핵산에 의해 유전적으로 변형되었던 원래의 세포의 자손을 포함한다. 단일 세포의 자손은 천연적, 우연적 또는 고의적 돌연변이로 인해 원래의 모(parent)와 형태에서 또는 게놈 또는 총 DNA 보체에서 본질적으로 완전히 동일하지 않을 수 있는 것으로 이해된다. "재조합 숙주 세포"("유전적으로 변형된 숙주 세포"로도 지칭됨)는, 이종성 핵산, 예를 들어, 발현 벡터를 도입한 숙주 세포이다.
용어 "보존적 아미노산 치환"은 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 단백질에서의 상호 교환성을 지칭한다. 예를 들어, 지방족 측쇄를 갖는 아미노산의 군(group)은 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 및 이소류신으로 구성되며; 지방족-하이드록실 측쇄를 갖는 아미노산의 군은 세린 및 트레오닌으로 구성되고; 아미드-함유 측쇄를 갖는 아미노산의 군은 아스파라긴 및 글루타민으로 구성되며; 방향족 측쇄를 갖는 아미노산의 군은 페닐알라닌, 티로신, 및 트립토판으로 구성되고; 염기성 측쇄를 갖는 아미노산의 군은 리신, 아르기닌, 및 히스티딘으로 구성되며; 황-함유 측쇄를 갖는 아미노산의 군은 시스테인 및 메티오닌으로 구성된다. 예시적인 보존적 아미노산 치환 군은: 발린-류신-이소류신, 페닐알라닌-티로신, 리신-아르기닌, 알라닌-발린, 및 아스파라긴-글루타민이다.
용어 "저밀도 지질단백질(LDL)"은 가장 밀도가 낮은 것(더 낮은 중량-부피 비 입자)로부터 가장 밀도가 높은 것(더 큰 중량-부피 비 입자)까지의 5개의 주요 지질단백질 군 중 하나이다: 킬로미크론, 초저밀도 지질단백질(VLDL), 저밀도 지질단백질(LDL), 중밀도 지질단백질(IDL), 및 고밀도 지질단백질(HDL). 지질단백질은 세포외액에서 신체 주변의 지질(지방)을 전달하여, 수용체-매개 세포내이입을 통해 세포체로의 지방의 전달을 용이하게 한다. LDL 입자는 직경이 약 220 내지 275 옹스트롬이다.
"저밀도 지질단백질(LDL) 수용체"는 콜레스테롤-풍부 LDL 입자의 세포내이입을 매개하는 839개 아미노산(21-아미노산 신호 펩타이드의 제거 후)의 수용체 단백질을 지칭한다. 킬로미크론 잔류물 및 VLDL 잔류물(IDL)에서 발견되는 apo단백질 B100 및 apoE 단백질을 인식하여 LDL-콜레스테롤의 결합 및 세포내이입을 초래하는 세포-표면 수용체이다. 이러한 과정은 모든 유핵 세포에서 발생하지만, 대략 70%의 LDL을 순환으로부터 제거하는 간에서 주로 발생한다. 인간 LDLR 유전자는 NCBI 데이터베이스(ncbi.nlm.nih.gov)에서 기준 서열 NG_009060.1로서 부분적으로 기재되며, 이는 본원에 참조로서 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료" 또는 "치료하는"은 본원에서 상호 교환적으로 사용되며, 치료적 이익 및/또는 예방적 이익을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 유익한 또는 요망되는 결과를 수득하기 위한 접근법을 지칭한다. 치료적 이익이란, 치료되는 기저 장애 또는 질환의 근절 또는 호전을 의미한다. 치료적 이익은 또한, 향상이 대상체에서 관찰되도록 기저 질환과 관련된 증상의 하나 이상의 근절 또는 개선 또는 하나 이상의 임상적 매개변수의 향상으로 달성될 수 있으며, 그렇지만 대상체는 여전히 기저 장애를 앓고 있을 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료적 유효량" 및 "치료적 유효 용량"은, 대상체, 예컨대 인간 또는 실험 동물에게 1회 용량 또는 반복된 용량으로 투여될 때 질환 상태 또는 병태의 임의의 증상, 양태, 측정된 매개변수 또는 특징에 대해 임의의 검출 가능한, 유익한 효과를 가질 수 있는 약물 또는 생물제(biologic)의 양을 단독으로 또는 조성물의 일부로서 지칭한다. 이러한 효과는 유익하기 위해 절대적인 필요는 없다.
본원에 사용된 바와 같이, "투여하는"은, 화합물(예를 들어, 개시내용의 조성물) 또는 조성물(예를 들어, 약학적 조성물)의 투여량을 대상체에게 제공하는 방법인 것으로 의미된다.
"대상체"는 포유류이다. 포유류는 가축, 비-인간 영장류, 인간, 토끼, 마우스, 래트 및 다른 설치류를 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다.
I. 일반적인 방법
본 발명의 실시는 다르게 지시되지 않는 한, 면역학, 생화학, 화학, 분자생물학, 미생물학, 세포 생물학, 유전학 및 재조합 DNA의 종래의 기법을 이용하며, 이는 문헌[Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd Ed. (Sambrook 등, Harbor Laboratory Press 2001)]; 문헌[Short Protocols in Molecular Biology, 4th Ed. (Ausubel 등 eds., John Wiley & Sons 1999)]; 단백질 방법(문헌[Bollag 등, John Wiley & Sons 1996]); 유전자 치료법을 위한 비바이러스 벡터(문헌[Wagner 등 eds., Academic Press 1999]); 바이러스 벡터(문헌[Kaplift & Loewy eds., Academic Press 1995]); 면역학 방법 매뉴얼(문헌[I. Lefkovits ed., Academic Press 1997]); 세포 및 조직 배양: 생물공학에서의 실험실 절차(문헌[Doyle & Griffiths, John Wiley & Sons 1998])과 같은 표준 교재에서 확인될 수 있으며, 그 개시내용은 본원에 참조로서 포함된다.
값의 범위가 제공되는 경우, 평가변수가 포함되고, 문맥상 명확하게 다르게 나타내지 않는 한 해당 범위의 상한과 하한 사이에서 하한의 단위의 1/10 및 해당하는 언급된 범위에서 임의의 다른 언급된 또는 개입 값까지 각각의 개입 값이 포괄되는 것으로 이해된다. 이들 더 작은 범위의 상한 및 하한은 독립적으로, 더 작은 범위에 포함될 수 있고, 또한 언급된 범위에서 임의의 구체적으로 배제된 한계를 받는 것으로 포괄된다. 언급된 범위가 한계 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 경우, 이들 포함된 한계 중 어느 하나 또는 둘 다를 배제하는 범위가 또한 포함된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 업계의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 언급된 모든 간행물은 본원에서 개시내용의 참조로서 포함되고, 이 간행물이 인용되는 것과 관련하여 방법 및/또는 재료를 기재한다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태("a", "an" 및 "the")는 문맥 상 명백하게 다르게 지시되지 않는 한 복수의 참조를 포함한다는 것에 유의해야 한다.
명료성을 위해 별도의 구현예의 맥락에서 기재된 본 개시내용의 소정의 특질은 또한, 단일 구현예에서 조합되어 제공될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 다른 경우, 간결성을 위해 단일 구현예의 맥락에서 기재된 본 개시내용의 다양한 특질은 또한, 별도로 또는 임의의 적합한 하위-조합으로 제공될 수 있다. 본 개시내용에 관한 구현예의 모든 조합은 본 개시내용에 의해 구체적으로 포괄되고, 각각의 그리고 모든 조합이 개별적으로 그리고 명료하게 개시된 것처럼 본원에 개시되어 있는 것으로 의도된다. 게다가, 다양한 구현예의 모든 하위-조합 및 이의 요소는 또한, 본 개시내용에 의해 구체적으로 포괄되고, 각각의 그리고 모든 이러한 하위-조합이 본원에서 개별적으로 그리고 명료하게 개시된 것처럼 본원에 개시된다.
II. PCSK9 유전자의 유전자 편집을 위한 시스템
제1 양태에서, 본 개시내용은 PCSK9 유전자 생성물의 발현을 변형시키기 위해 PCSK9 유전자(본원에서 "표적 핵산"으로 지칭됨)를 변형시키거나 편집하는 데 사용하기 위한, CRISPR 뉴클레아제 단백질 및 하나 이상의 가이드 핵산(gNA), 뿐만 아니라 CRISPR 뉴클레아제 단백질 및 gNA를 인코딩하는 핵산을 포함하는 시스템을 제공한다.
본원에 사용되는, "시스템," 예컨대 개시내용의 CRISPR 뉴클레아제 단백질 및 하나 이상의 gNA, 뿐만 아니라 CRISPR 뉴클레아제 단백질 및 gNA를 인코딩하는 핵산을 포함하는 시스템은 용어 "조성물"과 상호 교환적으로 사용된다.
PCSK9 유전자는 세포 내로의 저밀도 지질단백질 입자(LDL)의 수송을 위해 LDL에 수용체에 결합하는 단백질인 전단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 유형 9("PCSK9")를 인코딩한다. PCSK9 유전자는 인간 게놈의 chr1:55,039,476-55,064,853을 경유하는 서열을 포괄한다(GRCh38/hg38)(표기법은 염색체 1 상의 55,039,476 bp 내지 55,064,853 bp에서 시작하는 염색체 1(chr1)을 지칭함)(Homo sapiens Updated Annotation Release 109.20190905, GRCh38.p13)(NCBI). 인간 PCSK9 유전자는 NCBI 데이터베이스(ncbi.nlm.nih.gov)에서 기준 서열 NG_009061.1로서 부분적으로 기재되며, 이는 본원에 참조로서 포함된다. PCSK9 좌위는 692-아미노산 단백질을 인코딩하는 3636 bp의 mRNA를 생성하는 12개 엑손을 가지며, 이 엑손은 합성 후 전구도메인(prodomain)을 잘라 내는 자가촉매 절단 반응을 거쳐 540개 아미노산을 갖는 활성화된 단백질을 초래한다. 전구도메인은 촉매적 및 레지스틴(resistin)-유사 도메인에 부착된 채로 있는데, 아마도 전구도메인이 샤페론으로서 역할을 하고 접힘 및 분비를 용이하게 하기 때문이다(문헌[Seidah, NG 등, Proc Natl Acad Sci USA 100(3):928 (2003)]). 분비성 전단백질 전환효소 신경 세포자멸사-조절 전환효소 1(NARC-1): 간 재생 및 신경 분화(Seidah NG, 등). 신경 세포자멸사 조절 전환효소라고도 하는 이 단백질은 서브틸라제(subtilase)의 프로테아제 K 하위계열에 속하는 세린 프로테아제이다.
인간 PCSK9 유전자(HGNC:20001)는 서열 MGTVSSRRSWWPLPLLLLLLLLLGPAGARAQEDEDGDYEELVLALRSEEDGLAEAPEHGTTATFHRCAKDPWRLPGTYVVVLKEETHLSQSERTARRLQAQAARRGYLTKILHVFHGLLPGFLVKMSGDLLELALKLPHVDYIEEDSSVFAQSIPWNLERITPPRYRADEYQPPDGGSLVEVYLLDTSIQSDHREIEGRVMVTDFENVPEEDGTRFHRQASKCDSHGTHLAGVVSGRDAGVAKGASMRSLRVLNCQGKGTVSGTLIGLEFIRKSQLVQPVGPLVVLLPLAGGYSRVLNAACQRLARAGVVLVTAAGNFRDDACLYSPASAPEVITVGATNAQDQPVTLGTLGTNFGRCVDLFAPGEDIIGASSDCSTCFVSQSGTSQAAAHVAGIAAMMLSAEPELTLAELRQRLIHFSAKDVINEAWFPEDQRVLTPNLVAALPPSTHGAGWQLFCRTVWSAHSGPTRMATAVARCAPDEELLSCSSFSRSGKRRGERMEAQGGKLVCRAHNAFGGEGVYAIARCCLLPQANCSVHTAPPAEASMGTRVHCHQQGHVLTGCSSHWEVEDLGTHKPPVLRPRGQPNQCVGHREASIHASCCHAPGLECKVKEHGIPAPQEQVTVACEEGWTLTGCSALPGTSHVLGAYAVDNTCVVRSRDVSTTGSTSEGAVTAVAICCRSRHLAQASQELQ(SEQ ID NO: 33)를 갖는 단백질(Q8NBP7)을 인코딩한다.
일부 구현예에서, 개시내용은 기능 획득 돌연변이를 갖는 진핵 세포에서 PCSK9 유전자를 변형시키도록 특이적으로 설계된 시스템을 제공한다. 일부 경우, CRISPR 시스템은 PCSK9 유전자를 넉다운시키거나 넉아웃시키도록 설계된다. 다른 경우, CRISPR 시스템은 PCSK9 유전자 내 하나 이상의 돌연변이를 교정하도록 설계된다. 일반적으로, PCSK9 유전자의 임의의 부분은 본원에 더 완전히 기재되는 본원에 제공된 프로그래밍 가능한 조성물 및 방법을 사용하여 표적화될 수 있다.
일부 구현예에서, CRISPR 뉴클레아제는 부류 2 유형 V 뉴클레아제이다. 일부 구현예에서, 부류 2 유형 V 뉴클레아제는 Cas12a, Cas12b, Cas12c, Cas12d(CasY), Cas12J, CasZ, 및 CasX로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 개시내용은 하나 이상의 CasX 단백질 및 하나 이상의 가이드 핵산(gNA)을 포함하는 시스템을 CasX:gNA 시스템으로서 제공한다.
일부 구현예에서, 개시내용의 CasX:gNA 시스템은 하나 이상의 CasX 단백질, 하나 이상의 가이드 핵산(gNA) 및 PCSK9 유전자의 일부를 인코딩하는 핵산을 포함하는 하나 이상의 공여자 주형 핵산을 포함하며, 상기 핵산은 야생형 서열, 기능적 PCSK9 단백질의 일부를 인코딩하는 cDNA 서열, 돌연변이체 PCSK9를 인코딩하는 게놈 핵산 서열과 비교하여 하나 이상의 뉴클레오타이드의 결실, 삽입, 또는 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 공여자 주형은 하나 이상의 돌연변이를 갖는 표적 핵산 서열을 넉아웃시키거나 넉다운시키기 위해(아래에 더욱 완전히 기재됨) 삽입에 활용되는 야생형 PCSK9 유전자와 비교하여 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 다른 경우, CasX:gNA 시스템은 선택적으로 표적 세포에서 야생형 PCSK9 단백질(SEQ ID NO: 33)의 생성을 위한 서열을 인코딩하는 유전자 중 모두 또는 일부의 도입(또는 넉인)을 위해 공여자 주형을 추가로 포함할 수 있다.
PCSK9 돌연변이가 다수의 엑손을 경유하는 경우, 개시내용은 PCSK9 좌위의 적절한 발현 및 가공을 보장하기 위해 공여자 주형 내 엑손 사이에서 짧아진 길이의 합성 인트론 서열(게놈 인트론에 비해)을 함유하도록 또한 최적화될 수 있는 충분한 길이의 공여자 주형을 고려한다. 일부 구현예에서, 공여자 폴리뉴클레오타이드는 적어도 약 10개, 적어도 약 50개, 적어도 약 100개, 또는 적어도 약 200개, 또는 적어도 약 300개, 또는 적어도 약 400개, 또는 적어도 약 500개, 또는 적어도 약 600개, 또는 적어도 약 700개, 또는 적어도 약 800개, 또는 적어도 약 900개, 또는 적어도 약 1000개, 또는 적어도 약 10,000개, 또는 적어도 약 15,000개, 또는 적어도 약 30,000개의 뉴클레오타이드를 포함한다. 다른 구현예에서, 공여자 폴리뉴클레오타이드는 적어도 약 10 내지 약 30,000개 뉴클레오타이드, 또는 적어도 약 100 내지 약 15,000개 뉴클레오타이드, 또는 적어도 약 400 내지 약 10,000개 뉴클레오타이드, 또는 적어도 약 600 내지 약 5000개 뉴클레오타이드, 또는 적어도 약 1000 내지 약 2000개 뉴클레오타이드를 포함하며, PCSK9 유전자 부분은 PCSK9 엑손, PCSK9 인트론, PCSK9 인트론-엑손 접합부, PCSK9 조절 영역, PCSK9 코딩 영역, PCSK9 비-코딩 영역, PCSK9 유전자의 임의의 선행 부분의 조합, 또는 PCSK9 유전자 전체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, PCSK9 유전자 부분은 PCSK9 엑손 서열, PCSK9 인트론 서열, PCSK9 인트론-엑손 연접부 서열, 또는 PCSK9 조절 영역 서열 중 임의의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 공여자 주형은 단일 가닥 DNA 주형 또는 단일 가닥 RNA 주형이다. 다른 구현예에서, 공여자 주형은 이중 가닥 DNA 주형이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은, 유전자 편집에 사용되기 전에 함께 결합될 수 있고 따라서 리보핵 단백질 복합체(RNP)로서 "예비-복합체화"되는 본원에 기재된 임의의 구현예의 CasX 및 gNA의 유전자 편집쌍을 제공한다. 예비-복합체화된 RNP의 사용은 표적 핵산 서열의 편집을 위해 세포 또는 표적 핵산 서열로의 시스템 구성요소의 전달에서 이점을 부여한다. 일부 구현예에서, 기능적 RNP는 생체외에서 전기영동에 의해 또는 화학적 수단에 의해 세포에 전달될 수 있다. 다른 구현예에서, 기능적 RNP는 생체외에서 또는 생체내에서 이의 기능적 형태로 벡터에 의해 전달될 수 있다. gNA는, 표적 핵산 서열의 서열에 상보적인 뉴클레오타이드 서열을 갖는 표적화 서열("스페이서")을 포함함으로써 복합체에 표적 특이성을 제공할 수 있는 한편, 예비-복합체화된 CasX:gNA의 CasX 단백질은, gNA와의 이의 회합으로 인해 표적 핵산 서열 내의 표적 부위로 가이드되는(예를 들어, PCSK9 유전자 내의 표적 부위에서 안정화되는) 표적 서열의 부위-특이적 활성, 예컨대 절단 또는 틈새 형성을 제공한다. CasX:gNA 시스템의 CasX 단백질 및 gNA 구성요소 및 이들의 서열, 특질, 기능 및 PCSK9 유전자의 편집에서의 이들의 용도는 아래에서 더 완전히 기재된다.
III. 유전자 편집을 위한 시스템의 가이드 핵산
또 다른 양태에서, 개시내용은 PCSK9 유전자의 표적 핵산 서열에 상보적인 표적화 서열을 포함하는 가이드 핵산(gNA)에 관한 것으로서, 상기 gNA는 상보적인 비-표적 가닥에 TC 모티프를 포함하는 프로토스페이서 인접 모티프(PAM) 서열에 대해 특이성을 갖는 CRISPR 단백질과 복합체를 형성할 수 있고, 상기 PAM 서열은 표적 핵산의 표적 가닥의 표적 핵산 서열에 상보적인 비-표적 가닥 내 서열의 1개 뉴클레오타이드 5'에 위치한다. 일부 구현예에서, gNA는 부류 2 유형 V CRISPR 뉴클레아제와 복합체를 형성할 수 있다. 특정 구현예에서, gNA는 CasX 뉴클레아제와 복합체를 형성할 수 있다.
일부 구현예에서, 개시내용은 세포에서 PCSK9 유전자의 게놈 편집에서 유용성을 갖는 CasX:gNA 시스템에 활용되는 가이드 핵산(gNA)에 관한 것이다. 본 개시내용은 유전자 편집 CasX:gNA 시스템의 구성요소로서 PCSK9 유전자에 상보적인(그리고 따라서 이와 혼성화할 수 있는) 표적화 서열과 함께 특이적으로-설계된 가이드 핵산("gNA")을 제공한다. 구현예의 gNA에 활용될 수 있는 PCSK9 표적 핵산에 대한 표적화 서열의 대표적이지만 비제한적인 예는 SEQ ID NO: 247-303, 315-436, 612-2100, 및 2286-13861로서 제시된다. 일부 구현예에서, gNA는 데옥시리보핵산 분자("gDNA")이며; 일부 구현예에서, gNA는 리보핵산 분자("gRNA")이고; 다른 구현예에서, gNA는 키메라이고, DNA와 RNA를 둘 다 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 gNA, gRNA, 및 gDNA는 천연-발생 분자, 뿐만 아니라 서열 변이체를 망라한다.
일부 구현예에서, 다수의 gNA(예를 들어 2개 이상)는 CasX:gNA 시스템의 사용에 의해 표적 핵산 서열의 변형 방법에 전달되며, 이는 그 후에 숙주 세포 수선 기전, 예컨대 비-상동성 말단 접합(NHEJ: non-homologous end joining), 상동성-안내 수선(HDR: homology-directed repair), 이는 예를 들어, PCSK9 엑손의 모두 또는 일부를 대체하기 위해 공여자 주형의 삽입을 포함할 수 있음), 상동성-독립적 표적화된 통합(HITI homology-independent targeted integration), 마이크로-상동성 매개 말단 접합(MMEJ: micro-homology mediated end joining), 단일 가닥 어닐링(SSA: single strand annealing) 또는 염기 절제 수선(BER: base excision repair)에 의해 편집된다. 예를 들어, PCSK9 유전자의 하나 이상의 돌연변이체 엑손을 결실시키도록 설계된 편집 사건이 요망될 때, gNA의 쌍은 PCSK9 유전자 내에 돌연변이(들)를 보유하는 엑손(들)의 2개의 상이한 부위 5' 및 3'에 결합하고 절단하기 위해 사용될 수 있다. 핵산의 맥락에서, 절단은 뉴클레아제에 의한 DNA 또는 RNA인 핵산 분자의 공유 백본의 잘림(breakage)을 지칭한다. 단일-가닥 절단과 이중-가닥 절단 둘 다가 가능하고, 이중-가닥 절단은 2개의 별개의 단일-가닥 절단 사건의 결과로서 발생할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 구현예의 CasX:gNA 시스템 및 세포적 수선 시스템에 의해 도입되는 작은 인델(small indel)은 돌연변이체 PCSK9 유전자의 단백질 판독 프레임을 복구시킬 수 있다("리프레이밍(reframing)" 전략). 리프레이밍 전략이 사용될 때, 세포는 단일 gNA와 접촉될 수 있다. 기준 gNA 및 gNA 변이체.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 gNA는 천연-발생 gNA("기준 gNA")의 서열을 포함한다. 다른 경우, 본 개시내용의 기준 gNA는, 기준 gNA에 비해 변형된 서열을 갖는 하나 이상의 gNA 변이체를 생성하기 위해, 하나 이상의 돌연변이형성 방법, 예컨대 본원에 기재된 돌연변이형성 방법을 받을 수 있으며, 이러한 방법은 심층 돌연변이 진화(DME), 심층 돌연변이 스캐닝(DMS), 실수 유발 PCR, 카세트 돌연변이형성, 무작위 돌연변이형성, 엇갈린 연장 PCR, 유전자 셔플링, 또는 도메인 스와핑을 포함할 수 있고, gNA 변이체는 기준 gNA에 비해 증강된 또는 다양해진 특성을 나타낸다. gNA 변이체는 또한, 예를 들어 5' 또는 3' 단부에 융합되거나 내부적으로 삽입된 하나 이상의 외인성 서열을 포함하는 변이체를 포함한다. 기준 gNA의 활성은, gNA 변이체의 활성이 비교되는 벤치마크로서 사용되어, gNA 변이체의 기능 또는 다른 특징에서 향상을 측정할 수 있다. 다른 구현예에서, 기준 gNA는 gNA 변이체, 예를 들어 합리적으로 설계된 변이체를 생성하기 위해 하나 이상의 정교한, 특이적으로-표적화된 돌연변이를 받을 수 있다.
본 개시내용의 gNA는 2개의 분절; 표적화 서열 및 단백질-결합 요소를 포함한다. gNA의 표적화 분절은, 아래에서 더욱 완전히 기재되는 표적 핵산 서열(예를 들어, 표적 ssRNA, 표적 ssDNA, 이중 가닥 표적 DNA의 가닥 등) 내의 특이적인 서열(표적 서열)에 상보적인(그리고 따라서 이와 혼성화하는) 뉴클레오타이드 서열(가이드 서열, 스페이서, 표적자, 또는 표적화 서열로 상호 교환적으로 지칭됨)을 포함한다. gNA의 표적화 서열은, 코딩 서열, 코딩 서열의 보체, 비-코딩 서열을 포함한 표적 핵산 서열에, 그리고 조절 요소에 결합할 수 있다. 단백질-결합 분절(또는 "활성자" 또는 "단백질-결합 서열")은 CasX 단백질과 복합체로서 상호작용하여(예를 들어, 이에 결합함), RNP를 형성한다(아래에 더 상세히 기재됨). 단백질-결합 분절은 대안적으로 본원에서 "스캐폴드"로서 지칭되며, 이는 아래 더 완전히 기재되는 몇몇 영역으로 이루어진다.
이중 가이드 RNA(dgRNA)의 경우, 표적자 및 활성자 부분은 각각 듀플렉스-형성 분절을 가지며, 여기서 표적자의 듀플렉스-형성 분절 및 활성자의 듀플렉스-형성 분절은 서로 상보성을 갖고 서로 혼성화하여, 이중 가닥 듀플렉스(gRNA에 대한 dsRNA 듀플렉스)를 형성한다. gNA가 gRNA인 경우, 용어 "표적자" 또는 "표적자 RNA"는 CasX 이중 가이드 RNA의(그리고 따라서, "활성자" 및 "표적자"가 예를 들어, 개입(intervening) 뉴클레오타이드에 의해 함께 연결될 때 CasX 단일 가이드 RNA의) crRNA-유사 분자(crRNA: "CRISPR RNA")를 지칭하기 위해 본원에 사용된다. crRNA는 tracrRNA, 뒤이어 표적화 서열의 뉴클레오타이드와 어닐링하는 5' 영역을 갖는다. 그러므로, 예를 들어, 가이드 RNA(dgRNA 또는 sgRNA)는 가이드 서열 및 crRNA의 듀플렉스-형성 분절을 포함하며, 이는 또한 crRNA 반복부로 지칭될 수 있다. 상응하는 tracrRNA-유사 분자(활성자)는 또한, 가이드 RNA의 단백질-결합 분절의 dsRNA 듀플렉스의 1/2을 형성하는 뉴클레오타이드의 듀플렉스-형성 스트레치를 포함한다. 그러므로, 상응하는 쌍으로서 표적자 및 활성자는 혼성화하여, 본원에서 "이중 가이드 NA", "이중-분자 gNA", "dgNA", "이중-분자 가이드 NA", 또는 "2-분자 가이드 NA"로 지칭되는 이중 가이드 NA를 형성한다. CasX 단백질에 의한 표적 핵산 서열(예를 들어, 게놈 DNA)의 부위-특이적 결합 및/또는 절단은, gNA의 표적화 서열과 표적 핵산 서열 사이에서 염기쌍 형성 상보성에 의해 결정되는 하나 이상의 위치(예를 들어, 표적 핵산의 서열)에서 발생할 수 있다. 그러므로, 예를 들어, 개시내용의 gNA는, TC PAM 모티프 또는 PAM 서열, 예컨대 ATC, CTC, GTC, 또는 TTC에 상보적인 서열에 인접한 표적 핵산에 상보적인 서열을 갖고 따라서 이와 혼성화할 수 있다. 가이드 서열의 표적화 서열이 표적 핵산 서열과 혼성화하기 때문에, PAM 서열의 위치가 고려되는 한, 표적자는 특정 표적 핵산 서열과 혼성화하기 위해 사용자에 의해 변형될 수 있다. 그러므로 일부 경우에, 표적자의 서열은 비-천연 발생 서열일 수 있다. 다른 경우에, 표적자의 서열은, 편집될 유전자로부터 유래되어 비-천연 발생 서열일 수 있다. 다른 구현예에서, gNA의 활성자 및 표적자는 (서로 혼성화되기 보다는) 서로 공유 연결되고, 본원에서 "단일-분자 gNA," "1-분자 가이드 NA," "단일 가이드 NA", "단일 가이드 RNA", "단일-분자 가이드 RNA," "1-분자 가이드 RNA", "단일 가이드 DNA", "단일-분자 DNA," 또는 "1-분자 가이드 DNA"("sgNA", "sgRNA", 또는 "sgDNA")로 지칭되는 단일 분자를 포함한다. 일부 구현예에서, sgNA는 "활성자" 또는 "표적자"를 포함하고, 그러므로 각각 "활성자-RNA" 및 "표적자-RNA"일 수 있다.
종합하자면, 개시내용의 조립된 gNA는 4개의 별개의 영역, 또는 도메인을 포함한다: RNA 트리플렉스, 스캐폴드 스템, 연장된 스템, 및 개시내용의 구현예에서 표적 핵산에 특이적이고 gNA의 3' 단부 상에 위치한 표적화 서열. RNA 트리플렉스, 스캐폴드 스템, 및 연장된 스템은 함께, gNA의 "스캐폴드"로서 지칭된다.
a.
RNA 트리플렉스
본원에 제공된 가이드 RNA(기준 sgRNA 포함)의 일부 구현예에서, RNA 트리플렉스가 존재하며, RNA 트리플렉스는 2개의 개입 스템 루프(스캐폴드 스템 루프 및 연장된 스템 루프) 후에 AAAG로 종결되는 UUU--nX(~4-15)--UUU 스템 루프(SEQ ID NO: 19)의 서열을 포함하여, 트리플렉스를 지나 듀플렉스 유사매듭 내로 연장될 수 있는 유사매듭을 형성한다. 트리플렉스의 UU-UUU-AAA 서열은 표적화 서열, 스캐폴드 스템, 및 연장된 스템 사이에서 넥서스(nexus)로서 형성된다. 예시적인 CasX sgRNA에서, UUU-루프-UUU 영역이 먼저 코딩된 다음, 스캐폴드 스템 루프, 그 후에 연장된 스템 루프가 코딩되고, 이는 테트라루프에 의해 연결되며, 그 다음 AAAG가 트리플렉스를 폐쇄시켜 표적화 서열로 된다.
b.
스캐폴드 스템 루프
본 개시내용의 sgNA의 일부 구현예에서, 트리플렉스 영역에 뒤이어 스캐폴드 스템 루프가 존재한다. 스캐폴드 스템 루프는 CasX 단백질(예컨대 CasX 변이체 단백질)에 의해 결합되는 gNA의 영역이다. 일부 구현예에서, 스캐폴드 스템 루프는 꽤 짧고 안정한 스템 루프이다. 일부 경우, 스캐폴드 스템 루프는 많은 변화를 허용하지 않고, 일부 형태의 RNA 버블을 필요로 한다. 일부 구현예에서, 스캐폴드 스템은 CasX sgNA 기능에 필수적이다. 이는 아마도 중요한 스템 루프로서 Cas9의 넥서스 스템과 유사한 한편, 일부 구현예에서 CasX sgNA의 스캐폴드 스템은 CRISPR/Cas 시스템에서 발견되는 많은 다른 스템 루프와 상이한 필요한 벌지(RNA 버블)를 갖는다. 일부 구현예에서, 이러한 벌지(bulge)의 존재는 CasX 단백질과 상호작용하는 sgNA에 걸쳐 보존된다. gNA의 스캐폴드 스템 루프 서열의 예시적인 서열은 서열 CCAGCGACUAUGUCGUAUGG(SEQ ID NO: 20)를 포함한다. 다른 구현예에서, 개시내용은 스캐폴드 스템 루프가, 근위 5' 단부 및 3' 단부를 갖는 이종성 RNA 공급원으로부터의 RNA 스템 루프 서열, 예컨대 비제한적으로 MS2, Q β, U1 헤어핀 II, Uvsx, 또는 PP7 스템 루프로부터 선택되는 스템 루프 서열로 대체되는 gNA 변이체를 제공한다. 일부 경우, gNA의 이종성 RNA 스템 루프는 단백질, RNA 구조, DNA 서열, 또는 소분자에 결합할 수 있다.
c.
연장된 스템 루프
본 개시내용의 CasX sgNA의 일부 구현예에서, 스캐폴드 스템 루프에 뒤이어 연장된 스템 루프가 존재한다. 일부 구현예에서, 연장된 스템은, CasX 단백질에 의해 대체로 결합되지 않는 합성 tracr 및 crRNA 융합을 포함한다. 일부 구현예에서, 연장된 스템 루프는 고도로 가단성(malleable)일 수 있다. 일부 구현예에서, 단일 가이드 gRNA는 연장된 스템 루프에서 tracr과 crRNA 사이에서 GAAA 테트라루프 링커 또는 GAGAAA 링커와 함께 만들어진다. 일부 경우, CasX sgNA의 표적자 및 활성자는 개입 뉴클레오타이드에 의해 서로 연결되고, 링커는 3 내지 20개 뉴클레오타이드의 길이를 가질 수 있다. 개시내용의 CasX sgNA의 일부 구현예에서, 연장된 스템은 리보핵단백질 복합체에서 CasX 단백질의 외부에 놓인 큰 32-bp 루프이다. sgNA의 연장된 스템 루프 서열의 예시적인 서열은 서열 GCGCUUAUUUAUCGGAGAGAAAUCCGAUAAAUAAGAAGC(SEQ ID NO: 21)를 포함한다. 일부 구현예에서, 연장된 스템 루프는 GAGAAA 스페이서 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 개시내용은 연장된 스템 루프가, 근위(proximal) 5' 단부 및 3' 단부를 갖는 이종성 RNA 공급원으로부터의 RNA 스템 루프 서열, 예컨대 비제한적으로 MS2, Qβ, U1 헤어핀 II, Uvsx, 또는 PP7 스템 루프로부터 선택되는 스템 루프 서열로 대체되는 gNA 변이체를 제공한다. 이러한 경우, 이종성 RNA 스템 루프는 gNA의 안정성을 증가시킨다. 다른 구현예에서, 개시내용은 적어도 10개, 적어도 100개, 적어도 500개, 적어도 1000개, 또는 적어도 10,000개, 또는 적어도 10 내지 10,000개, 적어도 10 내지 1000개, 또는 적어도 10 내지 100개의 뉴클레오타이드를 포함하는 연장된 스템 루프 영역을 갖는 gNA 변이체를 제공한다.
d.
표적화 서열
본 개시내용의 gNA의 일부 구현예에서, 연장된 스템 루프에 뒤이어, 트리플렉스의 파트를 형성하는 영역, 그 다음에 gNA의 3' 단부에 표적화 서열(또는 "스페이서")이 존재한다. 표적화 서열은, CasX 리보핵단백질 완전 복합체(즉, RNP)를 변형될 유전자의 표적 핵산 서열의 특정 영역으로 표적화하도록 설계될 수 있다. 그러므로, 예를 들어, 개시내용의 gNA 표적화 서열은, TC PAM 모티프 또는 PAM 서열 TTC, ATC, GTC, 또는 CTC 중 임의의 하나가 표적 서열에 상보적인 비-표적 가닥 서열에 대해 1개 뉴클레오타이드 5'에 위치할 때 RNP의 구성요소로서 진핵 세포 내의 핵산(예를 들어, 진핵생물 염색체, 염색체 서열, 진핵생물 RNA 등)에서 PCSK9 유전자의 일부에 상보적인 서열을 갖고 따라서 이와 혼성화할 수 있다. gNA의 표적화 서열은 변형될 수 있어서, PAM 서열 위치가 고려되는 한, gNA는 임의의 요망되는 표적 핵산 서열의 요망되는 서열을 표적화할 수 있다. 일부 구현예에서, gNA 스캐폴드는 표적화 서열의 5'이고, 이때 표적화 서열은 gNA의 3' 단부 상에 존재한다. 일부 구현예에서, RNP의 뉴클레아제에 의해 인식되는 PAM 모티프 서열은 TC이다. 다른 구현예에서, RNP의 뉴클레아제에 의해 인식되는 PAM 서열은 NTC이다.
일부 구현예에서, gNA의 표적화 서열은 PCSK9 단백질을 인코딩하는 유전자의 부분에 상보적이며, 이는 하나 이상의 돌연변이를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, gNA의 표적화 서열은 엑손 1, 엑손 2, 엑손 3, 엑손 4, 엑손 5, 엑손 6, 엑손 7, 엑손 8, 엑손 9, 엑손 10, 엑손 11, 및 엑손 12로 이루어진 군으로부터 선택되는 PCSK9 엑손에 상보적이다. 일부 구현예에서, gNA의 표적화 서열은 PCSK9 인트론에 특이적이다. 일부 구현예에서, gNA의 표적화 서열은 PCSK9 인트론-엑손 연접부에 특이적이다. 일부 구현예에서, gNA의 표적화 서열은 PCSK9 또는 이의 보체의 하나 이상의 단일 뉴클레오타이드 다형성(SNP)을 포함하는 서열에 상보적이다. PCSK9 코딩 서열 내에 또는 PCSK9 비-코딩 서열 내에 존재하는 SNP는 둘 다 본 개시내용의 범위 내에 존재한다. 다른 구현예에서, gNA의 표적화 서열은 PCSK9 유전자의 유전자간 영역의 서열에 상보적이거나 PCSK9 유전자의 유전자간 영역에 상보적인 서열에 상보적이다. 다른 구현예에서, gNA의 표적화 서열은 PCSK9 유전자의 조절 요소에 상보적이다. 표적화 서열이 조절 요소에 특이적인 경우에서, 이러한 조절 요소는 프로모터 영역, 인핸서 영역, 유전자간 영역, 5' 비번역된 영역(5' UTR), 3' 비번역된 영역(3' UTR), 보존된 요소, 및 cis-조절 요소를 포함하는 영역을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 프로모터 영역은, 인코딩 서열의 개시점의 5 kb 내의 뉴클레오타이드를 포괄하고자 하거나, 유전자 인핸서 요소 또는 보존된 요소의 경우, 표적 핵산의 유전자의 인코딩 서열로부터 수천 bp, 수십만 bp, 또는 심지어 수백만 bp 떨어져 있을 수 있다. 전술한 내용에서, 표적은, 표적화되는 단백질이 세포에서 발현되지 않거나 더 낮은 수준으로 발현되도록 표적의 인코딩 유전자가 넉아웃 또는 넉다운되는 것을 의도하는 것이다.
일부 구현예에서, 표적화 서열은 14 내지 35개의 연속적 뉴클레오타이드를 갖는다. 일부 구현예에서, 표적화 서열은 14, 15, 16, 18, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 또는 35개의 연속적 뉴클레오타이드를 갖는다. 일부 구현예에서, 표적화 서열은 20개의 연속적 뉴클레오타이드로 구성된다. 일부 구현예에서, 표적화 서열은 19개의 연속적 뉴클레오타이드로 구성된다. 일부 구현예에서, 표적화 서열은 18개의 연속적 뉴클레오타이드로 구성된다. 일부 구현예에서, 표적화 서열은 17개의 연속적 뉴클레오타이드로 구성된다. 일부 구현예에서, 표적화 서열은 16개의 연속적 뉴클레오타이드로 구성된다. 일부 구현예에서, 표적화 서열은 15개의 연속적 뉴클레오타이드로 구성되고, 표적화 서열은, 표적화 서열을 포함하는 gNA를 포함하는 RNP가 표적 핵산에 관해 상보적인 결합을 형성할 수 있도록 표적 핵산 서열에 비해 0 내지 5, 0 내지 4, 0 내지 3, 또는 0 내지 2개의 미스매치를 포함하고 충분한 결합 특이성을 유지할 수 있다.
야생형 PCSK9 핵산에 대한 표적화 서열의 대표적이지만 비제한적인 예는 SEQ ID NO: 315-436, 612-2100, 및 2286-13861로서 제시되고, PCSK9 표적 핵산에 대한 표적화 서열을 나타내는 표 A로서 아래에 제시된다. 일 구현예에서, gNA의 표적화 서열은 SEQ ID NO: 315-436, 612-2100, 및 2286-13861로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 적어도 약 65%, 적어도 약 75%, 적어도 약 85%, 또는 적어도 약 95%의 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 또 다른 구현예에서, gNA의 표적화 서열은 SEQ ID NO: 315-436, 612-2100, 및 2286-13861로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열로 구성된다. 전술한 구현예에서, 티미딘(T) 뉴클레오타이드는, gNA가 gDNA 또는 gRNA, 또는 RNA와 DNA의 키메라일 수 있도록 임의의 표적화 서열 내 하나 이상의 또는 모든 우라실(U) 뉴클레오타이드에 대해 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, SEQ ID NO: 315-436, 612-2100, 및 2286-13861로 이루어진 군으로부터 선택되는 표적화 서열은 우라실 뉴클레오타이드에 대해 치환된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이상의 티미딘 뉴클레오타이드를 갖는다. 다른 구현예에서, 개시내용의 gNA, gRNA, 또는 gDNA는 SEQ ID NO: 315-436, 612-2100, 및 2286-13861로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3개 이상의 표적화 서열, 또는 SEQ ID NO: 315-436, 612-2100, 및 2286-13861의 하나 이상의 서열과 적어도 50% 동일한, 적어도 55% 동일한, 적어도 60% 동일한, 적어도 65% 동일한, 적어도 70% 동일한, 적어도 75% 동일한, 적어도 80% 동일한, 적어도 85% 동일한, 적어도 90% 동일한, 적어도 95% 동일한 표적화 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, gNA의 표적화 서열은 서열의 3' 단부로부터 단일 뉴클레오타이드가 제거된 SEQ ID NO: 315-436, 612-2100, 및 2286-13861로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함한다. 다른 구현예에서, gNA의 표적화 서열은 서열의 3' 단부로부터 2개의 뉴클레오타이드가 제거된 SEQ ID NO: 315-436, 612-2100, 및 2286-13861로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함한다. 다른 구현예에서, gNA의 표적화 서열은 서열의 3' 단부로부터 3개의 뉴클레오타이드가 제거된 SEQ ID NO: 315-436, 612-2100, 및 2286-13861로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함한다. 다른 구현예에서, gNA의 표적화 서열은 서열의 3' 단부로부터 4개의 뉴클레오타이드가 제거된 SEQ ID NO: 315-436, 612-2100, 및 2286-13861로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함한다. 다른 구현예에서, gNA의 표적화 서열은 서열의 3' 단부로부터 5개의 뉴클레오타이드가 제거된 SEQ ID NO: 315-436, 612-2100, 및 2286-13861로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 서열은 SEQ ID NO: 33의 PCSK9 단백질의 돌연변이 또는 PCSK9 단백질의 기능 또는 발현을 방해하는 돌연변이를 인코딩하는 핵산 서열에 상보적이다. 몇몇 미스센스 돌연변이(S127R, D129G, F216L, D374H, 및 D374Y)는 고콜레스테롤혈증 및 조기 죽상동맥경화증과 관련이 있으며; 따라서 기능 획득 돌연변이인 것으로 여겨지고(문헌[Shilpa Pandit, S., 등 Functional analysis of sites within PCSK9 responsible for hypercholesterolemias. J Lipid Res., 49:1333 (2008)]), 개시내용은 AGCAGGUCGCCUCUCAUCUU(SEQ ID NO: 272), CAUCUUCACCAGGAAGCCAG(SEQ ID NO: 273), CCUCUCAUCUUCACCAGGAA(SEQ ID NO: 274), UGGUGAAGAUGAGAGGCGAC(SEQ ID NO: 275), GUGGAGGCGGGUCCCGUCCU(SEQ ID NO: 281), AGCCACUGCAGCACCUGCUU(SEQ ID NO: 287), UUGGUGCCUCCAGCCACUGC(SEQ ID NO: 288), AGCUACUGCAGCACCUGCUU(SEQ ID NO: 289), 및 UUGGUGCCUCCAGCUACUGC(SEQ ID NO: 290)로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하여 PCSK9 유전자 내 이들 돌연변이를 인코딩하는 DNA 서열에 상보적인 표적화 서열을 고려한다.
몇몇 돌연변이는 R46L, G106R, Y142X, N157K, R237W 및 C679X를 포함하여 기능 소실 돌연변이인 것으로 여겨지며, 저콜레스테롤혈증과 관련이 있고(문헌[Berke, K., 등 Missense Mutations in the PCSK9 Gene Are Associated With Hypocholesterolemia and Possibly Increased Response to Statin Therapy. Arteriosclerosis Thrombosis and Vascular Biol. 26:1094 (2006)]), 개시내용은 PCSK9 유전자 내 이들 돌연변이를 인코딩하는 DNA 서열에 상보적인 표적화 서열을 고려한다. PCSK9 돌연변이에 특이적인 예시적인 표적화 서열 및 스페이서에 의해 표적화된 PCSK9 돌연변이의 ClinVar(/www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/) 식별자는 아래 표 B에 제시된다.
돌연변이체 PCSK9 핵산에 대한 표적화 서열의 대표적이지만 비제한적인 예는 SEQ ID NO: 247-303으로서 제시되고, 표 B로서 위에 제시된다. 일 구현예에서, gNA의 표적화 서열은 SEQ ID NO: 247-303으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 적어도 약 65%, 적어도 약 75%, 적어도 약 85%, 또는 적어도 약 95%의 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 또 다른 구현예에서, gNA의 표적화 서열은 SEQ ID NO: 247-303으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열로 구성된다. 일부 구현예에서, SEQ ID NO: 247-303으로 이루어진 군으로부터 선택되는 표적화 서열은 우라실 뉴클레오타이드에 대해 치환된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이상의 티미딘 뉴클레오타이드를 갖는다. 다른 구현예에서, 개시내용은 SEQ ID NO: 247-303으로 이루어진 군으로부터 선택되는 표적화 서열, 또는 SEQ ID NO: 247-303의 하나 이상의 서열과 적어도 50% 동일한, 적어도 55% 동일한, 적어도 60% 동일한, 적어도 65% 동일한, 적어도 70% 동일한, 적어도 75% 동일한, 적어도 80% 동일한, 적어도 85% 동일한, 적어도 90% 동일한, 적어도 95% 동일한 표적화 서열을 포함하는 1, 2, 3개 이상의 gNA를 포함하는 CasX:gNA 시스템을 제공한다. 일부 구현예에서, gNA의 표적화 서열은 서열의 3' 단부로부터 단일 뉴클레오타이드가 제거된 SEQ ID NO: 247-303으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함한다. 다른 구현예에서, gNA의 표적화 서열은 서열의 3' 단부로부터 2개의 뉴클레오타이드가 제거된 SEQ ID NO: 247-303으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함한다. 다른 구현예에서, gNA의 표적화 서열은 서열의 3' 단부로부터 3개의 뉴클레오타이드가 제거된 SEQ ID NO: 247-303으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함한다. 다른 구현예에서, gNA의 표적화 서열은 서열의 3' 단부로부터 4개의 뉴클레오타이드가 제거된 SEQ ID NO: 3247-303으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함한다. 다른 구현예에서, gNA의 표적화 서열은 서열의 3' 단부로부터 5개의 뉴클레오타이드가 제거된 SEQ ID NO: 247-303으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, CasX:gNA 시스템은 제1 gNA를 포함하고, 제2(및 선택적으로 제3, 제4, 제5 또는 그 이상)의 gNA를 추가로 포함하며, 제2 gNA 또는 추가 gNA는, 표적 핵산 내의 다수의 지점이 표적화되고 예를 들어 다수의 절단이 CasX에 의해 표적 핵산에 도입되도록 제1 gNA의 표적화 서열과 비교하여 표적 핵산 서열의 상이한 부분 또는 중첩한 부분에 상보적인 표적화 서열을 갖는다. 이러한 경우, 제2 또는 추가 gNA는 CasX 단백질의 추가 복사체와 복합체화되는 것으로 이해될 것이다. gNA의 표적화 서열의 선택에 의해, 표적 핵산 내의 특정 위치를 브래킷(bracket)하는 표적 핵산 서열의 정의된 영역은 공여자 주형의 삽입 또는 PCSK9 유전자의 돌연변이를 포함하는 영역 또는 엑손의 절제를 용이하게 하는 것을 포함하여 본원에 기재된 CasX:gNA 시스템을 사용하여 변형되거나 편집될 수 있다.
e.
gNA 스캐폴드
표적화 서열 도메인을 제외하고, gNA의 잔여 구성요소는 본원에서 스캐폴드로서 지칭된다. 일부 구현예에서, gNA 스캐폴드는 기준 gNA로서 아래에 기재된 천연-발생 서열로부터 유래된다. 다른 구현예에서, gNA 스캐폴드는 기준 gNA의 변이체이며, 여기서 돌연변이, 삽입, 결실 또는 도메인 치환은 gNA 상에 바람직한 특성을 부여하기 위해 도입된다.
일부 구현예에서, CasX 기준 gRNA는 델타프로테오박터(Deltaproteobacter)로부터 단리되거나 유래된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 서열은 CasX tracrRNA 서열이다. 예시적인 델타프로테오박터로부터 단리되거나 유래된 예시적인 CasX 기준 tracrRNA 서열은: ACAUCUGGCGCGUUUAUUCCAUUACUUUGGAGCCAGUCCCAGCGACUAUGUCGUAUGGACGAAGCGCUUAUUUAUCGGAGA(SEQ ID NO: 22) 및 ACAUCUGGCGCGUUUAUUCCAUUACUUUGGAGCCAGUCCCAGCGACUAUGUCGUAUGGACGAAGCGCUUAUUUAUCGG(SEQ ID NO: 23)를 포함할 수 있다. 델타프로테오박터로부터 단리되거나 유래된 예시적인 crRNA 서열은 CCGAUAAGUAAAACGCAUCAAAG(SEQ ID NO: 24)의 서열을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, CasX 기준 gNA는 델타프로테오박터로부터 단리되거나 유래된 서열과 적어도 60% 동일한, 적어도 65% 동일한, 적어도 70% 동일한, 적어도 75% 동일한, 적어도 80% 동일한, 적어도 81% 동일한, 적어도 82% 동일한, 적어도 83% 동일한, 적어도 84% 동일한, 적어도 85% 동일한, 적어도 86% 동일한, 적어도 86% 동일한, 적어도 87% 동일한, 적어도 88% 동일한, 적어도 89% 동일한, 적어도 89% 동일한, 적어도 90% 동일한, 적어도 91% 동일한, 적어도 92% 동일한, 적어도 93% 동일한, 적어도 94% 동일한, 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 적어도 99% 동일한, 적어도 99.5% 동일한 또는 100% 동일한 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, CasX 기준 가이드 RNA는 플랑크토마이세테스(Planctomycetes)로부터 단리되거나 유래된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 서열은 CasX tracrRNA 서열이다. 플랑크토마이세테스로부터 단리되거나 유래된 예시적인 CasX 기준 tracrRNA 서열은: UACUGGCGCUUUUAUCUCAUUACUUUGAGAGCCAUCACCAGCGACUAUGUCGUAUGGGUAAAGCGCUUAUUUAUCGGAGA(SEQ ID NO: 8) 및 UACUGGCGCUUUUAUCUCAUUACUUUGAGAGCCAUCACCAGCGACUAUGUCGUAUGGGUAAAGCGCUUAUUUAUCGG(SEQ ID NO: 9)를 포함할 수 있다. 플랑크토마이세테스로부터 단리되거나 유래된 예시적인 crRNA 서열은 UCUCCGAUAAAUAAGAAGCAUCAAAG(SEQ ID NO: 27)의 서열을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, CasX 기준 gNA는 플랑크토마이세테스로부터 단리되거나 유래된 서열과 적어도 60% 동일한, 적어도 65% 동일한, 적어도 70% 동일한, 적어도 75% 동일한, 적어도 80% 동일한, 적어도 81% 동일한, 적어도 82% 동일한, 적어도 83% 동일한, 적어도 84% 동일한, 적어도 85% 동일한, 적어도 86% 동일한, 적어도 86% 동일한, 적어도 87% 동일한, 적어도 88% 동일한, 적어도 89% 동일한, 적어도 89% 동일한, 적어도 90% 동일한, 적어도 91% 동일한, 적어도 92% 동일한, 적어도 93% 동일한, 적어도 94% 동일한, 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 적어도 99% 동일한, 적어도 99.5% 동일한 또는 100% 동일한 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, CasX 기준 gNA는 칸디다투스 숭박테리아(Candidatus Sungbacteria)로부터 단리되거나 유래된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 서열은 CasX tracrRNA 서열이다. 칸디다투스 숭박테리아로부터 단리되거나 유래된 예시적인 CasX 기준 tracrRNA 서열은: GUUUACACACUCCCUCUCAUAGGGU(SEQ ID NO: 10), GUUUACACACUCCCUCUCAUGAGGU(SEQ ID NO: 11), UUUUACAUACCCCCUCUCAUGGGAU(SEQ ID NO: 12) 및 GUUUACACACUCCCUCUCAUGGGGG(SEQ ID NO: 13)의 서열을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, CasX 기준 가이드 RNA는 칸디다투스 숭박테리아로부터 단리되거나 유래된 서열과 적어도 60% 동일한, 적어도 65% 동일한, 적어도 70% 동일한, 적어도 75% 동일한, 적어도 80% 동일한, 적어도 81% 동일한, 적어도 82% 동일한, 적어도 83% 동일한, 적어도 84% 동일한, 적어도 85% 동일한, 적어도 86% 동일한, 적어도 86% 동일한, 적어도 87% 동일한, 적어도 88% 동일한, 적어도 89% 동일한, 적어도 89% 동일한, 적어도 90% 동일한, 적어도 91% 동일한, 적어도 92% 동일한, 적어도 93% 동일한, 적어도 94% 동일한, 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 적어도 99% 동일한, 적어도 99.5% 동일한 또는 100% 동일한 서열을 포함한다.
표 1은 기준 gRNA tracr의 서열 및 스캐폴드 서열을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 gNA 서열을 제공하며, 여기서 gNA는 표 1의 SEQ ID NO: 4-16 중 임의의 하나의 서열을 갖는 기준 gNA 서열에 비해 적어도 하나의 뉴클레오타이드 변형을 갖는 서열을 포함하는 스캐폴드를 갖는다. 이들 구현예에서, 벡터는 gNA에 대한 DNA 인코딩 서열을 포함하거나, gNA가 gDNA 또는 RNA와 DNA의 키메라인 경우, 티미딘(T) 염기가 표 1 및 표 2의 서열을 포함하여 본원에 기재된 임의의 gNA 서열 구현예의 우라실(U) 염기에 대해 치환될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
f.
gNA 변이체
또 다른 양태에서, 개시내용은 기준 gRNA 스캐폴드에 비해 하나 이상의 변형을 포함하는 가이드 핵산 변이체(본원에서 대안적으로 "gNA 변이체" 또는 "gRNA 변이체"로 지칭됨)에 관한 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, "스캐폴드"는 스페이서 서열을 제외하고는 gNA 기능에 필요한 gNA에 대한 모든 파트를 지칭한다.
일부 구현예에서, gNA 변이체의 스캐폴드는 SEQ ID NO: 4 또는 SEQ ID NO: 5를 포함하는 기준 gRNA의 서열에 하나 이상의 추가 변화를 포함하는 변이체이다. 기준 gRNA의 스캐폴드가 SEQ ID NO: 4 또는 SEQ ID NO: 5로부터 유래되는 이들 구현예에서, gNA 변이체의 하나 이상의 향상된 또는 부가된 특징은 SEQ ID NO: 4 또는 SEQ ID NO: 5에서의 동일한 특징과 비교하여 향상된다. 일부 구현예에서, gNA 변이체는 개시내용의 기준 gRNA 서열에 비해 하나 이상의 뉴클레오타이드 치환, 삽입, 결실, 또는 스와핑되거나 대체된 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이는 기준 gRNA의 임의의 영역에서 발생하여, gNA 변이체를 생성할 수 있다. 일부 구현예에서, gNA 변이체 서열의 스캐폴드는 SEQ ID NO: 4 또는 SEQ ID NO: 5의 서열과 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 또는 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%의 동일성을 갖는다.
일부 구현예에서, gNA 변이체는 기준 gRNA의 특징을 향상시키는 기준 gRNA의 하나 이상의 영역 내에 하나 이상의 뉴클레오타이드 변화를 포함한다. 예시적인 영역은 RNA 트리플렉스, 유사매듭, 스캐폴드 스템 루프, 및 연장된 스템 루프를 포함한다. 일부 경우, 변이체 스캐폴드 스템은 버블을 추가로 포함한다. 다른 경우, 변이체 스캐폴드는 트리플렉스 루프 영역을 추가로 포함한다. 더욱 다른 경우, 변이체 스캐폴드는 5' 비구조화된 영역을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, gNA 변이체 스캐폴드는 SEQ ID NO: 14와 적어도 60% 서열 동일성을 갖는 스캐폴드 스템 루프를 포함한다. 또 다른 구현예에서, gNA 변이체는 CCAGCGACUAUGUCGUAGUGG(SEQ ID NO: 32)의 서열을 갖는 스캐폴드 스템 루프를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 개시내용은 SEQ ID NO: 5에 비해, C18G 치환, G55 삽입, U1 결실, 및 원래의 6 nt 루프 및 13개의 가장-루프-근위부 염기쌍(총 32개의 뉴클레오타이드)이 Uvsx 헤어핀(4 nt 루프 및 5개의 루프-근위부 염기쌍; 총 14개의 뉴클레오타이드)에 의해 대체되고 연장된 스템의 루프-원위부 염기가 A99의 결실 및 G64U의 치환에 의해 새로운 Uvsx 헤어핀과 함께 인접한 완전 염기쌍 형성된 스템으로 전환되었던 변형된 연장된 스템 루프를 포함하는 gNA 스캐폴드를 제공한다. 전술한 구현예에서, gNA 스캐폴드는 서열 ACUGGCGCUUUUAUCUGAUUACUUUGAGAGCCAUCACCAGCGACUAUGUCGUAGUGGGUAAAGCUCCCUCUUCGGAGGGAGCAUCAAAG(SEQ ID NO: 2238)를 포함한다.
변이체 gNA가 본원에 기재된 기준 gRNA와 비교될 때 하나 이상의 향상된 기능 또는 특징을 갖거나 하나 이상의 새로운 기능을 부가하는 모든 gNA 변이체는 개시내용의 범위 내에 있는 것으로 여겨진다. 이러한 gNA 변이체의 대표적인 예는, 설계가 실시예에 기재되어 있는 가이드 174(SEQ ID NO: 2238)이다. 일부 구현예에서, gNA 변이체는, gNA 변이체를 포함하는 RNP에 새로운 기능을 부가한다. 일부 구현예에서, gNA 변이체는: 향상된 안정성; 향상된 용해도; gNA의 향상된 전사; 뉴클레아제 활성에 대한 향상된 내성; gNA의 증가된 접힘율(folding rate); 접힘 동안 저하된 부산물 형성; 증가된 생산적 접힘; CasX 단백질에의 향상된 결합 친화도; CasX 단백질과 복합체화될 때 표적 DNA에의 향상된 결합 친화도; CasX 단백질과 복합체화될 때 향상된 유전자 편집; CasX 단백질과 복합체화될 때 편집의 향상된 특이성; 및 CasX 단백질과 복합체화될 때 표적 DNA의 편집 시, ATC, CTC, GTC, 또는 TTC를 포함한 하나 이상의 PAM 서열(ATCN, CTCN, GTCN 및 TTCN PAM으로도 지칭됨)의 더 큰 스펙트럼을 활용하는 향상된 능력, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 향상된 특징을 갖는다. 일부 경우, gNA 변이체의 향상된 특징 중 하나 이상은 SEQ ID NO: 4 또는 SEQ ID NO: 5의 기준 gNA에 비해 적어도 약 1.1 내지 약 100,000배 향상된다. 다른 경우, gNA 변이체의 하나 이상의 향상된 특징은 SEQ ID NO: 4 또는 SEQ ID NO: 5의 기준 gNA에 비해, 적어도 약 1.1, 적어도 약 10, 적어도 약 100, 적어도 약 1000, 적어도 약 10,000, 적어도 약 100,000배 또는 그 이상 향상된다. 다른 경우, gNA 변이체의 하나 이상의 향상된 특징은 SEQ ID NO: 4 또는 SEQ ID NO: 5의 기준 gNA에 비해, 약 1.1 내지 100,00배, 약 1.1 내지 10,00배, 약 1.1 내지 1,000배, 약 1.1 내지 500배, 약 1.1 내지 100배, 약 1.1 내지 50배, 약 1.1 내지 20배, 약 10 내지 100,00배, 약 10 내지 10,00배, 약 10 내지 1,000배, 약 10 내지 500배, 약 10 내지 100배, 약 10 내지 50배, 약 10 내지 20배, 약 2 내지 70배, 약 2 내지 50배, 약 2 내지 30배, 약 2 내지 20배, 약 2 내지 10배, 약 5 내지 50배, 약 5 내지 30배, 약 5 내지 10배, 약 100 내지 100,00배, 약 100 내지 10,00배, 약 100 내지 1,000배, 약 100 내지 500배, 약 500 내지 100,00배, 약 500 내지 10,00배, 약 500 내지 1,000배, 약 500 내지 750배, 약 1,000 내지 100,00배, 약 10,000 내지 100,00배, 약 20 내지 500배, 약 20 내지 250배, 약 20 내지 200배, 약 20 내지 100배, 약 20 내지 50배, 약 50 내지 10,000배, 약 50 내지 1,000배, 약 50 내지 500배, 약 50 내지 200배, 또는 약 50 내지 100배 향상된다. 다른 경우, gNA 변이체의 하나 이상의 향상된 특징은 SEQ ID NO: 4 또는 SEQ ID NO: 5의 기준 gNA에 비해, 약 1.1배, 1.2배, 1.3배, 1.4배, 1.5배, 1.6배, 1.7배, 1.8배, 1.9배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 11배, 12배, 13배, 14배, 15배, 16배, 17배, 18배, 19배, 20배, 25배, 30배, 40배, 45배, 50배, 55배, 60배, 70배, 80배, 90배, 100배, 110배, 120배, 130배, 140배, 150배, 160배, 170배, 180배, 190배, 200배, 210배, 220배, 230배, 240배, 250배, 260배, 270배, 280배, 290배, 300배, 310배, 320배, 330배, 340배, 350배, 360배, 370배, 380배, 390배, 400배, 425배, 450배, 475배, 또는 500배 향상된다.
일부 구현예에서, gNA 변이체는, 개시내용의 gNA 변이체를 생성하기 위해, 기준 gRNA를 하나 이상의 돌연변이형성 방법, 예컨대 본원 아래에 기재된 돌연변이형성 방법을 받게 함으로써 생성될 수 있으며, 이러한 방법은 심층 돌연변이 진화(DME), 심층 돌연변이 스캐닝(DMS), 실수 유발 PCR, 카세트 돌연변이형성, 무작위 돌연변이형성, 엇갈린 연장 PCR, 유전자 셔플링, 또는 도메인 스와핑을 포함할 수 있다. 기준 gRNA의 활성은, gNA 변이체의 활성이 비교되는 벤치마크로서 사용되어, gNA 변이체의 기능에서 향상을 측정할 수 있다. 다른 구현예에서, 기준 gRNA는 gNA 변이체, 예를 들어 합리적으로-설계된 변이체를 생성하기 위해 하나 이상의 정교한 표적화된 돌연변이, 치환, 또는 도메인 스왑을 받을 수 있다. 이러한 방법에 의해 생성된 예시적인 gRNA 변이체는 실시예에 기재되어 있고, gNA 스캐폴드의 대표적인 서열은 표 2에 제시되어 있다.
일부 구현예에서, gNA 변이체는 기준 가이드 핵산 스캐폴드 서열과 비교하여 하나 이상의 변형을 포함하며, 여기서 하나 이상의 변형은: gNA 변이체의 영역에서 적어도 하나의 뉴클레오타이드 치환; gNA 변이체의 영역에서 적어도 하나의 뉴클레오타이드 결실; gNA 변이체의 영역에서 적어도 하나의 뉴클레오타이드 삽입; gNA 변이체의 영역의 전부 또는 일부의 치환; gNA 변이체의 영역의 전부 또는 일부의 결실; 또는 이들 중 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 경우, 변형은 하나 이상의 영역에서 gNA 변이체 내 1 내지 15개의 연속적 또는 비-연속적 뉴클레오타이드의 치환이다. 다른 경우, 변형은 하나 이상의 영역에서 gNA 변이체 내 1 내지 10개의 연속적 또는 비-연속적 뉴클레오타이드의 결실이다. 다른 경우, 변형은 하나 이상의 영역에서 gNA 변이체 내 1 내지 10개의 연속적 또는 비-연속적 뉴클레오타이드의 삽입이다. 다른 경우, 변형은 근위 5' 단부 및 3' 단부를 갖는 이종성 RNA 공급원으로부터의 RNA 스템 루프 서열로의, 스캐폴드 스템 루프 또는 연장된 스템 루프의 치환이다. 일부 경우, 개시내용의 gNA 변이체는 하나의 영역에 2개 이상의 영역에 변형을 포함한다. 다른 경우, 개시내용의 gNA 변이체는 2개 이상의 영역에 변형을 포함한다. 다른 경우, gNA 변이체는 이 단락에 기재된 전술한 변형의 임의의 조합을 포함한다.
일부 구현예에서, 5' G는 생체내에서의 발현을 위해 gNA 변이체 서열에 첨가되는데, +1 뉴클레오타이드가 G일 때 U6 프로모터로부터의 전사가 개시 부위에 관하여 더욱 효율적이고 더욱 일관되기 때문이다. 다른 구현예에서, 2개의 5' G는 생성 효율을 증가시키기 위해 시험관내 전사를 위해 gNA 변이체에 첨가되는데, T7 폴리머라제가 +1 위치에서 G를, 그리고 +2 위치에서 퓨린을 강하게 선호하기 때문이다. 일부 경우, 5' G 염기는 표 1의 기준 스캐폴드에 첨가된다. 다른 경우, 5' G 염기는 표 2의 변이체 스캐폴드에 첨가된다.
표 2는 예시적인 gNA 변이체 스캐폴드 서열을 제공한다. 표 2에서, (-)는 SEQ ID NO: 5의 기준 서열에 비해 명시된 위치(들)에서 결실을 나타내며, (+)는 SEQ ID NO: 5의 기준 서열에 비해 지시된 위치에서 명시된 염기(들)의 삽입을 나타내고, (:)는 SEQ ID NO: 5에 비해 결실 또는 치환의 명시된 개시:정지 좌표에서 염기의 범위를 나타내며, 다수의 삽입, 결실 또는 치환은 콤마에 의해 분리된다, 예를 들어, A14C, U17G. 일부 구현예에서, gNA 변이체 스캐폴드는 표 2에 나열된 바와 같은 SEQ ID NO: 2101-2285 중 임의의 하나, 또는 이와 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, gNA 변이체 스캐폴드는 표 2에 제시된 바와 같은 SEQ ID NO: 2101-2285로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하거나 이로 본질적으로 구성된다. 이들 구현예에서, 벡터는 gNA에 대한 DNA 인코딩 서열을 포함하거나, gNA가 gDNA 또는 RNA와 DNA의 키메라인 경우, 티미딘(T) 염기가 본원에 기재된 임의의 gNA 서열 구현예의 우라실(U) 염기에 대해 치환될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
일부 구현예에서, gNA 변이체는 서열 -UUU-N4-25-UUU-(SEQ ID NO: 34)를 포함하는 tracrRNA 스템 루프를 포함한다. 예를 들어, gNA 변이체는, 트리플렉스 영역에 기여하는 2개의 삼중(triplet) U 모티프에 의해 플랭킹된 스캐폴드 스템 루프 또는 이의 대체를 포함한다. 일부 구현예에서, 스캐폴드 스템 루프 또는 이의 대체는 적어도 4개 뉴클레오타이드, 적어도 5개 뉴클레오타이드, 적어도 6개 뉴클레오타이드, 적어도 7개 뉴클레오타이드, 적어도 7개 뉴클레오타이드, 적어도 8개 뉴클레오타이드, 적어도 9개 뉴클레오타이드, 적어도 10개 뉴클레오타이드, 적어도 11개 뉴클레오타이드, 적어도 12개 뉴클레오타이드, 적어도 13개 뉴클레오타이드, 적어도 14개 뉴클레오타이드, 적어도 15개 뉴클레오타이드, 적어도 16개 뉴클레오타이드, 적어도 17개 뉴클레오타이드, 적어도 18개 뉴클레오타이드, 적어도 19개 뉴클레오타이드, 적어도 20개 뉴클레오타이드, 적어도 21개 뉴클레오타이드, 적어도 22개 뉴클레오타이드, 적어도 23개 뉴클레오타이드, 적어도 24개 뉴클레오타이드, 또는 적어도 25개 뉴클레오타이드를 포함한다.
일부 구현예에서, gNA 변이체는 스페이서 영역에 대한 위치 5'에서 -AAAG-와 함께 crRNA 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, -AAAG- 서열은 스페이서 영역의 바로 5'에 있다.
일부 구현예에서, gNA 변이체를 생성하기 위한 기준 gNA에 대한 적어도 하나의 뉴클레오타이드 변형은 기준 gRNA에 비해 CasX 변이체 gNA에서 적어도 하나의 뉴클레오타이드 결실을 포함한다. 일부 구현예에서, gNA 변이체는 기준 gNA에 비해, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 연속적 또는 비-연속적 뉴클레오타이드의 결실을 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 결실은 기준 gNA에 비해, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개 이상의 연속적 뉴클레오타이드의 결실을 포함한다. 일부 구현예에서, gNA 변이체는 기준 gNA에 비해, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개 이상의 뉴클레오타이드 결실을 포함하며, 결실은 연속적 뉴클레오타이드에 존재하지 않는다. 기준 gRNA에 비해 gNA 변이체에 2개 이상의 비-연속적 결실이 존재하는 이들 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같이, 임의의 길이의 결실, 및 결실의 길이들의 임의의 조합은 개시내용의 범위 내에 있는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 일부 구현예에서, gNA 변이체는 하나의 뉴클레오타이드의 제1 결실, 및 2개 뉴클레오타이드의 제2 결실을 포함할 수 있고, 2개의 결실은 연속적이지 않다. 일부 구현예에서, gNA 변이체는 기준 gRNA의 상이한 영역에 적어도 2개의 결실을 포함한다. 일부 구현예에서, gNA 변이체는 기준 gRNA의 동일한 영역에 적어도 2개의 결실을 포함한다. 예를 들어, 영역은 연장된 스템 루프, 스캐폴드 스템 루프, 스캐폴드 스템 버블, 트리플렉스 루프, 유사매듭, 트리플렉스, 또는 gNA 변이체의 5' 단부일 수 있다. 기준 gRNA 내 임의의 뉴클레오타이드의 결실은 개시내용의 범위 내에 있는 것으로 간주된다.
일부 구현예에서, gNA 변이체를 생성하기 위한 기준 gRNA의 적어도 하나의 뉴클레오타이드 변형은 적어도 하나의 뉴클레오타이드 삽입을 포함한다. 일부 구현예에서, gNA 변이체는 기준 gRNA에 비해, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 연속적 또는 비-연속적 뉴클레오타이드의 삽입을 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 뉴클레오타이드 삽입은 기준 gRNA에 비해, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개 이상의 연속적 뉴클레오타이드의 삽입을 포함한다. 일부 구현예에서, gNA 변이체는 기준 gRNA에 비해 2개 이상의 삽입을 포함하고, 삽입은 연속적이지 않다. 기준 gRNA에 비해 gNA 변이체에 2개 이상의 비-연속적 삽입이 존재하는 이들 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같이, 임의의 길이의 삽입, 및 삽입의 길이들의 임의의 조합은 개시내용의 범위 내에 있는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 일부 구현예에서, gNA 변이체는 하나의 뉴클레오타이드의 제1 삽입, 및 2개 뉴클레오타이드의 제2 삽입을 포함할 수 있고, 2개의 삽입은 연속적이지 않다. 일부 구현예에서, gNA 변이체는 기준 gRNA의 상이한 영역에 적어도 2개의 삽입을 포함한다. 일부 구현예에서, gNA 변이체는 기준 gRNA의 동일한 영역에 적어도 2개의 삽입을 포함한다. 예를 들어, 영역은 연장된 스템 루프, 스캐폴드 스템 루프, 스캐폴드 스템 버블, 트리플렉스 루프, 유사매듭, 트리플렉스, 또는 gNA 변이체의 5' 단부일 수 있다. 기준 gRNA 내 임의의 위치에서 A, G, C, U(또는 상응하는 DNA에서 T)의 임의의 삽입 또는 이들의 조합은 개시내용의 범위 내에 있는 것으로 여겨진다.
일부 구현예에서, gNA 변이체를 생성하기 위한 기준 gRNA의 적어도 하나의 뉴클레오타이드 변형은 적어도 하나의 핵산 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, gNA 변이체는 기준 gRNA에 비해, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개 이상의 연속적 또는 비-연속적 치환된 뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, gNA 변이체는 기준 gRNA에 비해 1-4 뉴클레오타이드 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 치환은 기준 gRNA에 비해, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개 이상의 연속적 뉴클레오타이드의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, gNA 변이체는 기준 gRNA에 비해 2개 이상의 치환을 포함하고, 치환은 연속적이지 않다. 기준 gRNA에 비해 gNA 변이체에 2개 이상의 비-연속적 치환이 존재하는 이들 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같이, 임의의 길이의 치환된 뉴클레오타이드, 및 치환된 뉴클레오타이드의 길이들의 임의의 조합은 개시내용의 범위 내에 있는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 일부 구현예에서, gNA 변이체는 하나의 뉴클레오타이드의 제1 치환, 및 2개 뉴클레오타이드의 제2 치환을 포함할 수 있고, 2개의 치환은 연속적이지 않다. 일부 구현예에서, gNA 변이체는 기준 gRNA의 상이한 영역에 적어도 2개의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, gNA 변이체는 기준 gRNA의 동일한 영역에 적어도 2개의 치환을 포함한다. 예를 들어, 영역은 트리플렉스, 연장된 스템 루프, 스캐폴드 스템 루프, 스캐폴드 스템 버블, 트리플렉스 루프, 유사매듭, 트리플렉스, 또는 gNA 변이체의 5' 단부일 수 있다. 기준 gRNA 내 임의의 위치에서 A, G, C, U(또는 상응하는 DNA에서 T)의 임의의 치환 또는 이들의 조합은 개시내용의 범위 내에 있는 것으로 여겨진다.
본원에 기재된 임의의 치환, 삽입 및 결실은 개시내용의 gNA 변이체를 생성하기 위해 조합될 수 있다. 예를 들어, gNA 변이체는 기준 gRNA에 비해 적어도 하나의 치환 및 적어도 하나의 결실, 기준 gRNA에 비해 적어도 하나의 치환 및 적어도 하나의 삽입, 기준 gRNA에 비해 적어도 하나의 삽입 및 적어도 하나의 결실, 또는 기준 gRNA에 비해 적어도 하나의 치환, 하나의 삽입 및 하나의 결실을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, gNA 변이체는 SEQ ID NO: 4-16 중 임의의 하나와 적어도 20% 동일한, 적어도 30% 동일한, 적어도 40% 동일한, 적어도 50% 동일한, 적어도 60% 동일한, 적어도 65% 동일한, 적어도 70% 동일한, 적어도 75% 동일한, 적어도 80% 동일한, 적어도 85% 동일한, 적어도 90% 동일한, 적어도 91% 동일한, 적어도 92% 동일한, 적어도 93% 동일한, 적어도 94% 동일한, 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 스캐폴드 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, gNA 변이체는 SEQ ID NO: 4-16 중 임의의 하나와 적어도 60% 상동성인(또는 동일한) 스캐폴드 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, gNA 변이체는 SEQ ID NO: 14와 적어도 60% 동일한, 적어도 65% 동일한, 적어도 70% 동일한, 적어도 75% 동일한, 적어도 80% 동일한, 적어도 85% 동일한, 적어도 90% 동일한, 적어도 91% 동일한, 적어도 92% 동일한, 적어도 93% 동일한, 적어도 94% 동일한, 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 tracr 스템 루프를 포함한다. 일부 구현예에서, gNA 변이체는 SEQ ID NO: 14와 적어도 60% 상동성인(또는 동일한) tracr 스템 루프를 포함한다.
일부 구현예에서, gNA 변이체는 SEQ ID NO: 15와 적어도 60% 동일한, 적어도 65% 동일한, 적어도 70% 동일한, 적어도 75% 동일한, 적어도 80% 동일한, 적어도 85% 동일한, 적어도 90% 동일한, 적어도 91% 동일한, 적어도 92% 동일한, 적어도 93% 동일한, 적어도 94% 동일한, 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 연장된 스템 루프를 포함한다. 일부 구현예에서, gNA 변이체는 SEQ ID NO: 15와 적어도 60% 상동성인(또는 동일한) 연장된 스템 루프를 포함한다.
일부 구현예에서, gNA 변이체는 후속하는 바와 같이 기재된 기준 gNA로부터 이러한 차이를 갖는, 외인성 연장된 스템 루프를 포함한다. 일부 구현예에서, 외인성 연장된 스템 루프는 본원에 개시된 기준 스템 루프 영역(예를 들어, SEQ ID NO: 15)과 동일성을 거의 갖지 않거나 전혀 갖지 않는다. 일부 구현예에서, 외인성 스템 루프는 적어도 10 bp, 적어도 20 bp, 적어도 30 bp, 적어도 40 bp, 적어도 50 bp, 적어도 60 bp, 적어도 70 bp, 적어도 80 bp, 적어도 90 bp, 적어도 100 bp, 적어도 200 bp, 적어도 300 bp, 적어도 400 bp, 적어도 500 bp, 적어도 600 bp, 적어도 700 bp, 적어도 800 bp, 적어도 900 bp, 적어도 1,000 bp, 적어도 2,000 bp, 적어도 3,000 bp, 적어도 4,000 bp, 적어도 5,000 bp, 적어도 6,000 bp, 적어도 7,000 bp, 적어도 8,000 bp, 적어도 9,000 bp, 적어도 10,000 bp, 적어도 12,000 bp, 적어도 15,000 bp 또는 적어도 20,000 bp이다. 일부 구현예에서, gNA 변이체는 적어도 10, 적어도 100, 적어도 500, 적어도 1000, 또는 적어도 10,000개의 뉴클레오타이드를 포함하는 연장된 스템 루프 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 이종성 스템 루프는 gNA의 안정성을 증가시킨다. 일부 구현예에서, 이종성 RNA 스템 루프는 단백질, RNA 구조, DNA 서열, 또는 소분자에 결합할 수 있다. 일부 구현예에서, 스템 루프를 대체하는 외인성 스템 루프 영역은 RNA 스템 루프 또는 헤어핀을 포함하며, 여기서 생성된 gNA는 증가된 안정성을 갖고, 루프의 선택에 따라, 소정의 세포성 단백질 또는 RNA와 상호작용할 수 있다. 이러한 외인성 연장된 스템 루프는 예를 들어 열안정한 RNA, 예컨대 MS2 (ACAUGAGGAUUACCCAUGU(SEQ ID NO: 35)), Qβ (UGCAUGUCUAAGACAGCA(SEQ ID NO: 36)), U1 헤어핀 II (AAUCCAUUGCACUCCGGAUU(SEQ ID NO: 37)), Uvsx (CCUCUUCGGAGG(SEQ ID NO: 38)), PP7 (AGGAGUUUCUAUGGAAACCCU(SEQ ID NO: 39)), 파지 복제 루프 (AGGUGGGACGACCUCUCGGUCGUCCUAUCU(SEQ ID NO: 40)), 키싱 루프_a (UGCUCGCUCCGUUCGAGCA(SEQ ID NO: 41)), 키싱 루프_b1 (UGCUCGACGCGUCCUCGAGCA(SEQ ID NO: 42)), 키싱 루프_b2 (UGCUCGUUUGCGGCUACGAGCA(SEQ ID NO: 43)), G 쿼드리플렉스 M3q (AGGGAGGGAGGGAGAGG(SEQ ID NO: 44)), G 쿼드리플렉스 텔로미어 바스켓 (GGUUAGGGUUAGGGUUAGG(SEQ ID NO: 45)), 사르신-리신 루프 (CUGCUCAGUACGAGAGGAACCGCAG(SEQ ID NO: 46)) 또는 유사매듭 (UACACUGGGAUCGCUGAAUUAGAGAUCGGCGUCCUUUCAUUCUAUAUACUUUGGAGUUUUAAAAUGUCUCUAAGUACA(SEQ ID NO: 47))을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 외인성 스템 루프는 긴(long) 비-코딩 RNA(lncRNA)를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, lncRNA는, 길이가 대략 200 bp보다 긴 비-코딩 RNA를 지칭한다. 일부 구현예에서, 외인성 스템 루프의 5' 및 3' 단부는 염기쌍 형성되며; 즉, 상호작용하여 듀플렉스 RNA의 영역을 형성한다. 일부 구현예에서, 외인성 스템 루프의 5' 및 3' 단부는 염기쌍 형성되고, 외인성 스템 루프의 5' 단부와 3' 단부 사이의 하나 이상의 영역은 염기쌍 형성되지 않는다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 뉴클레오타이드 변형은: (a) 하나 이상의 영역에서 gNA 변이체에 1 내지 15개의 연속적 또는 비-연속적 뉴클레오타이드의 치환; (b) 하나 이상의 영역에서 gNA 변이체에 1 내지 10개의 연속적 또는 비-연속적 뉴클레오타이드의 결실; (c) 하나 이상의 영역에서 gNA 변이체에 1 내지 10개의 연속적 또는 비-연속적 뉴클레오타이드의 삽입; (d) 근위 5' 단부 및 3' 단부를 갖는 이종성 RNA 공급원으로부터의 RNA 스템 루프 서열로의, 스캐폴드 스템 루프 또는 연장된 스템 루프의 치환; 또는 상기 a 내지 상기 d의 임의의 조합을 포함한다.
일부 구현예에서, gNA 변이체는 CCAGCGACUAUGUCGUAGUGG(SEQ ID NO: 32)의 스캐폴드 스템 루프 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, gNA 변이체는 CCAGCGACUAUGUCGUAGUGG(SEQ ID NO: 32)의 스캐폴드 스템 루프 서열을 이에 대한 적어도 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 미스매치와 함께 포함한다.
일부 구현예에서, gNA 변이체는 32개 미만의 뉴클레오타이드, 31개 미만의 뉴클레오타이드, 30개 미만의 뉴클레오타이드, 29개 미만의 뉴클레오타이드, 28개 미만의 뉴클레오타이드, 27개 미만의 뉴클레오타이드, 26개 미만의 뉴클레오타이드, 25개 미만의 뉴클레오타이드, 24개 미만의 뉴클레오타이드, 23개 미만의 뉴클레오타이드, 22개 미만의 뉴클레오타이드, 21개 미만의 뉴클레오타이드, 또는 20개 미만의 뉴클레오타이드를 포함하는 연장된 스템 루프 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, gNA 변이체는 32개 미만의 뉴클레오타이드를 포함하는 연장된 스템 루프 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, gNA 변이체는 열안정한 스템 루프를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, gNA 변이체는 SEQ ID NO: 2201-2285 중 임의의 하나의 서열, 또는 이와 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%의 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, gNA 변이체는 SEQ ID NO: 2106, 2237, 2238, 2239, 2241, 2244, 2275, 2279, 2280, 및 2285으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함한다.
개시내용의 gNA 변이체의 일부 구현예에서, gNA 변이체는 적어도 하나의 변형을 포함하며, 여기서 SEQ ID NO: 5의 기준 가이드 스캐폴드와 비교하여 하나의 변형은: (a) 트리플렉스 루프에서의 C18G 치환; (b) 스템 버블에서의 G55 삽입; (c) U1 결실; (d) 연장된 스템 루프의 변형으로서, 여기서 (i) 6 nt 루프 및 13개의 루프-근위 염기쌍은 Uvsx 헤어핀에 의해 대체되고; (ii) 완전히 염기쌍 형성되는 루프-원위 염기를 초래하는 A99의 결실 및 G65U의 치환 중 하나 이상으로부터 선택된다. 이러한 구현예에서, gNA 변이체는 SEQ ID NO: 2236, 2237, 2238, 2241, 2244, 2248, 2249, 또는 2259-2285 중 임의의 하나의 서열을 포함한다.
예시적인 구현예에서, sgRNA 변이체는 SEQ ID NO: 2238(변이체 스캐폴드 174, 표 2 참조)의 서열에 하나 이상의 추가 변화를 포함한다.
예시적인 구현예에서, sgRNA 변이체는 SEQ ID NO: 2239(변이체 스캐폴드 175, 표 2 참조)의 서열에 하나 이상의 추가 변화를 포함한다.
일부 구현예에서, gNA 변이체는 적어도 14 내지 약 35개의 뉴클레오타이드를 포함하는 위에서 더욱 완전히 기재된 gNA의 3' 단부에 위치하는 스페이서(또는 표적화 서열) 영역을 추가로 포함하며, 여기서 스페이서는 표적 DNA에 상보적인 서열과 함께 설계된다. 일부 구현예에서, gNA 변이체는 표적 DNA에 상보적인 적어도 10 내지 30개의 뉴클레오타이드의 표적화 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 서열은 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 또는 35개의 뉴클레오타이드를 갖는다. 일부 구현예에서, gNA 변이체는 20개의 뉴클레오타이드를 갖는 표적화 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 서열은 25개의 뉴클레오타이드를 갖는다. 일부 구현예에서, 표적화 서열은 24개의 뉴클레오타이드를 갖는다. 일부 구현예에서, 표적화 서열은 23개의 뉴클레오타이드를 갖는다. 일부 구현예에서, 표적화 서열은 22개의 뉴클레오타이드를 갖는다. 일부 구현예에서, 표적화 서열은 21개의 뉴클레오타이드를 갖는다. 일부 구현예에서, 표적화 서열은 20개의 뉴클레오타이드를 갖는다. 일부 구현예에서, 표적화 서열은 19개의 뉴클레오타이드를 갖는다. 일부 구현예에서, 표적화 서열은 18개의 뉴클레오타이드를 갖는다. 일부 구현예에서, 표적화 서열은 17개의 뉴클레오타이드를 갖는다. 일부 구현예에서, 표적화 서열은 16개의 뉴클레오타이드를 갖는다. 일부 구현예에서, 표적화 서열은 15개의 뉴클레오타이드를 갖는다. 일부 구현예에서, 표적화 서열은 14개의 뉴클레오타이드를 갖는다.
일부 구현예에서, gNA 변이체의 스캐폴드는 표 3, 5, 6, 7 및 9에 제시된 바와 같이 SEQ ID NO: 49-160, 439, 441, 443, 445, 447-460, 472, 474, 476, 478, 480, 482, 484, 486, 488, 또는 490 중 임의의 하나의 서열, 또는 이와 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 동일성을 갖는 서열을 포함하는 CasX 변이체 단백질과 함께 RNP의 파트이다. 상기 구현예에서, gNA는 스페이서 서열을 추가로 포함한다.
gNA 변이체의 구현예에서, gNA 변이체는 적어도 14 내지 약 35개의 뉴클레오타이드를 포함하는 위에서 더욱 완전히 기재된 gNA의 3' 단부에 위치하는 스페이서(또는 표적화 서열) 영역을 추가로 포함하며, 여기서 스페이서는 표적 핵산에 상보적인 서열과 함께 설계된다. 일부 구현예에서, gNA 변이체는 표적 핵산에 상보적인 적어도 10 내지 30개의 뉴클레오타이드의 표적화 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 서열은 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 또는 35개의 뉴클레오타이드를 갖는다. 일부 구현예에서, gNA 변이체는 20개의 뉴클레오타이드를 갖는 표적화 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 서열은 25개의 뉴클레오타이드를 갖는다. 일부 구현예에서, 표적화 서열은 24개의 뉴클레오타이드를 갖는다. 일부 구현예에서, 표적화 서열은 23개의 뉴클레오타이드를 갖는다. 일부 구현예에서, 표적화 서열은 22개의 뉴클레오타이드를 갖는다. 일부 구현예에서, 표적화 서열은 21개의 뉴클레오타이드를 갖는다. 일부 구현예에서, 표적화 서열은 19개의 뉴클레오타이드를 갖는다. 일부 구현예에서, 표적화 서열은 18개의 뉴클레오타이드를 갖는다. 일부 구현예에서, 표적화 서열은 17개의 뉴클레오타이드를 갖는다. 일부 구현예에서, 표적화 서열은 16개의 뉴클레오타이드를 갖는다. 일부 구현예에서, 표적화 서열은 15개의 뉴클레오타이드를 갖는다. 일부 구현예에서, 표적화 서열은 14개의 뉴클레오타이드를 갖는다. 일부 구현예에서, 개시내용은 SEQ ID NO: 247-303, 315-436, 612-2100, 또는 2286-13861로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열, 또는 이와 적어도 50% 동일한, 적어도 55% 동일한, 적어도 60% 동일한, 적어도 65% 동일한, 적어도 70% 동일한, 적어도 75% 동일한, 적어도 80% 동일한, 적어도 85% 동일한, 적어도 90% 동일한, 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 개시내용의 gNA 변이체에 포함되기 위한 표적화 서열을 제공한다. 일부 구현예에서, gNA 변이체의 표적화 서열은, 서열의 3' 단부로부터 단일 뉴클레오타이드가 제거된 SEQ ID NO: 247-303, 315-436, 612-2100, 또는 2286-13861의 서열 서열을 포함한다. 다른 구현예에서, gNA 변이체의 표적화 서열은, 서열의 3' 단부로부터 2개의 뉴클레오타이드가 제거된 SEQ ID NO: 247-303, 315-436, 612-2100, 또는 2286-13861의 서열 서열을 포함한다. 다른 구현예에서, gNA 변이체의 표적화 서열은, 서열의 3' 단부로부터 3개의 뉴클레오타이드가 제거된 SEQ ID NO: 247-303, 315-436, 612-2100, 또는 2286-13861의 서열 서열을 포함한다. 다른 구현예에서, gNA 변이체의 표적화 서열은, 서열의 3' 단부로부터 4개의 뉴클레오타이드가 제거된 SEQ ID NO: 247-303, 315-436, 612-2100, 또는 2286-13861의 서열 서열을 포함한다. 다른 구현예에서, gNA 변이체의 표적화 서열은, 서열의 3' 단부로부터 5개의 뉴클레오타이드가 제거된 SEQ ID NO: 247-303, 315-436, 612-2100, 또는 2286-13861의 서열 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, gNA 변이체는 gNA의 3' 단부에 위치하는 스페이서(표적화) 영역을 추가로 포함하며, 상기 스페이서는 표적 핵산에 상보적인 서열과 함께 설계된다. 일부 구현예에서, 표적 핵산은 스페이서의 제1 뉴클레오타이드로부터 PAM을 분리하는 적어도 단일 뉴클레오타이드와 함께 스페이서의 5'에 위치하는 PAM 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, PAM은 표적 영역의 비표적 가닥, 즉, 표적 핵산에 상보적인 가닥 상에 위치한다. 일부 구현예에서, PAM 서열은 ATC이다. 일부 구현예에서, ATC PAM에 대한 표적화 서열은 SEQ ID NO: 315-436, 612-2100, 및 2286-3183으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열, 또는 SEQ ID NO: 315-436, 612-2100, 및 2286-3183과 적어도 50% 동일한, 적어도 55% 동일한, 적어도 60% 동일한, 적어도 65% 동일한, 적어도 70% 동일한, 적어도 75% 동일한, 적어도 80% 동일한, 적어도 85% 동일한, 적어도 90% 동일한, 적어도 95% 동일한 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, ATC PAM에 대한 표적화 서열은 SEQ ID NO: 315-436, 612-2100, 및 2286-3183으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열로 구성된다. 일부 구현예에서, PAM 서열은 CTC이다. 일부 구현예에서, CTC PAM에 대한 표적화 서열은 SEQ ID NO: 7252-11521로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열, 또는 SEQ ID NO: 7252-11521과 적어도 50% 동일한, 적어도 55% 동일한, 적어도 60% 동일한, 적어도 65% 동일한, 적어도 70% 동일한, 적어도 75% 동일한, 적어도 80% 동일한, 적어도 85% 동일한, 적어도 90% 동일한, 적어도 95% 동일한 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CTC PAM에 대한 표적화 서열은 SEQ ID NO: 7252-11521로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열로 구성된다. 일부 구현예에서, PAM 서열은 GTC이다. 일부 구현예에서, GTC PAM에 대한 표적화 서열은 SEQ ID NO: 11522-13861로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열, 또는 SEQ ID NO: 11522-13861과 적어도 50% 동일한, 적어도 55% 동일한, 적어도 60% 동일한, 적어도 65% 동일한, 적어도 70% 동일한, 적어도 75% 동일한, 적어도 80% 동일한, 적어도 85% 동일한, 적어도 90% 동일한, 적어도 95% 동일한 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, GTC PAM에 대한 표적화 서열은 SEQ ID NO: 11522-13861로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열로 구성된다. 일부 구현예에서, PAM 서열은 TTC이다. 일부 구현예에서, TTC PAM에 대한 표적화 서열은 SEQ ID NO: 3184-7251로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열, 또는 SEQ ID NO: 3184-7251과 적어도 50% 동일한, 적어도 55% 동일한, 적어도 60% 동일한, 적어도 65% 동일한, 적어도 70% 동일한, 적어도 75% 동일한, 적어도 80% 동일한, 적어도 85% 동일한, 적어도 90% 동일한, 적어도 95% 동일한 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, TTC PAM에 대한 표적화 서열은 SEQ ID NO: 3184-7251로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열로 구성된다.
일부 구현예에서, gNA 변이체는 gNA의 3' 단부에 위치하는 표적화 서열을 포함하며, 표적화 서열은 돌연변이를 포함하는 표적 핵산 서열에 상보적이고, 돌연변이는 기능 획득 돌연변이이다. 전술한 구현예의 특정 구현예에서, 돌연변이는 SEQ ID NO: 33의 서열에 비해 S127R, D129G, F216L, D374H, 및 D374Y로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 치환을 포함한다. 전술한 구현예의 또 다른 특정 구현예에서, 표적화 서열은 표 B에 제시된 바와 같이 SEQ ID NO: 247-303으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함한다. 전술한 구현예의 또 다른 특정 구현예에서, 표적화 서열은 AGCAGGUCGCCUCUCAUCUU(SEQ ID NO: 272), CAUCUUCACCAGGAAGCCAG(SEQ ID NO: 273), CCUCUCAUCUUCACCAGGAA(SEQ ID NO: 274), UGGUGAAGAUGAGAGGCGAC(SEQ ID NO: 275), GUGGAGGCGGGUCCCGUCCU(SEQ ID NO: 281), AGCCACUGCAGCACCUGCUU(SEQ ID NO: 287), UUGGUGCCUCCAGCCACUGC(SEQ ID NO: 288), AGCUACUGCAGCACCUGCUU(SEQ ID NO: 289), 및 UUGGUGCCUCCAGCUACUGC (SEQ ID NO: 290)로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함한다. 전술한 구현예의 또 다른 특정 구현예에서, 표적화 서열은 AGCAGGUCGCCUCUCAUCUU(SEQ ID NO: 272), CAUCUUCACCAGGAAGCCAG(SEQ ID NO: 273), CCUCUCAUCUUCACCAGGAA(SEQ ID NO: 274), UGGUGAAGAUGAGAGGCGAC(SEQ ID NO: 275), GUGGAGGCGGGUCCCGUCCU(SEQ ID NO: 281), AGCCACUGCAGCACCUGCUU(SEQ ID NO: 287), UUGGUGCCUCCAGCCACUGC(SEQ ID NO: 288), AGCUACUGCAGCACCUGCUU(SEQ ID NO: 289), 및 UUGGUGCCUCCAGCUACUGC (SEQ ID NO: 290)로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열로 구성된다. 다른 구현예에서, gNA 변이체는 gNA의 3' 단부에 위치하는 표적화 서열을 포함하며, 표적화 서열은 돌연변이를 포함하는 표적 핵산 서열에 상보적이고, 돌연변이는 기능 소실 돌연변이이다. 전술한 구현예의 특정 구현예에서, 돌연변이는 SEQ ID NO: 33의 서열에 비해 R46L, G106R, Y142X, N157K, R237W 또는 C679X로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 치환을 포함한다.
g.
CasX 단백질과의 복합체 형성
일부 구현예에서, gNA 변이체는 기준 gRNA와 비교할 때, CasX 단백질(예컨대 기준 CasX 또는 CasX 변이체 단백질)과 함께 복합체를 형성하는 향상된 능력을 갖는다. 일부 구현예에서, gNA 변이체는 기준 gRNA와 비교할 때, CasX 단백질(예컨대 기준 또는 변이체 단백질)에 대한 향상된 친화도를 가져서, 실시예에 기재된 바와 같이 CasX 단백질과 함께 리보핵단백질(RNP) 복합체를 형성하는 이의 능력을 향상시킨다. 리보핵단백질 복합체 형성을 향상시키는 것은 일부 구현예에서, 기능적 RNP가 조립되는 효율을 향상시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 90% 초과, 93% 초과, 95% 초과, 96% 초과, 97% 초과, 98% 초과 또는 99% 초과의, 개시내용의 gNA 변이체 스캐폴드 및 이의 스페이서를 포함하는 RNP는 표적 핵산의 유전자 편집에 적격(competent)이다.
CasX 단백질과 복합체를 형성하는 gNA 변이체의 능력을 향상시킬 수 있는 예시적인 뉴클레오타이드 변화는 일부 구현예에서, 스캐폴드 스템을 열안정한 스템 루프로 대체하는 것을 포함할 수 있다. 임의의 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 스캐폴드 스템을 열안정한 스템 루프로 대체하는 것은 CasX 단백질과 함께 gNA 변이체의 전반적인 결합 안정성을 증가시킬 수 있을 것이다. 대안적으로, 또는 게다가, 스템 루프의 큰 구획을 제거하는 것은 gNA 변이체 접힘 동역학을 변화시키고, 예를 들어, gNA 변이체가 그 자체에서 "얽혀지게(tangled)" 될 수 있는 정도를 약화시킴으로써, 기능적으로 접힌 gNA가 구조적으로-조립하는 것을 더 용이하고 더 신속하게 만들 수 있을 것이다. 일부 구현예에서, 스캐폴드 스템 루프 서열의 선택은 gNA에 활용되는 상이한 스페이서와 함께 변화될 수 있을 것이다. 일부 구현예에서, 스캐폴드 서열은 스페이서, 따라서 표적 서열에 맞춰질 수 있다. 실시예의 검정을 포함한 생화학적 검정은, RNP를 형성하는 gNA 변이체에 대한 CasX 단백질의 결합 친화도를 평가하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 당업자는, 추가의 비표지된 "냉정한 경쟁자(cold competitor)" gNA의 농도를 증가시키는 데 대한 반응으로서, 고정된 CasX 단백질에 결합된 형광적으로 태깅된 gNA의 양의 변화를 측정할 수 있다. 대안적으로, 또는 게다가, 형광 신호는, 형광 표지된 gNA의 상이한 양이 고정된 CasX 단백질에 걸쳐 유동됨에 따라 이것이 어떻게 변하는지에 대해 모니터링되거나 알 수 있다. 대안적으로, RNP를 형성하는 능력은, 정의된 표적 핵산 서열에 대한 시험관내 절단 검정을 사용하여 평가될 수 있다.
h.
gNA 안정성
일부 구현예에서, gNA 변이체는 기준 gRNA와 비교할 때, 향상된 안정성을 갖는다. 증가된 안정성 및 효율적인 접힘은 일부 구현예에서, gNA 변이체가 표적 세포 내부에서 지속되는 규모까지 증가할 수 있으며, 이는 유전자 편집과 같은 CasX 기능을 수행할 수 있는 기능적 RNP를 형성하는 기회를 증가시킬 수 있다. gNA 변이체의 증가된 안정성은 일부 구현예에서, 세포에 전달되는 더 적은 양의 gNA를 이용하여 유사한 성과를 가능하게 할 수 있으며, 이는 다시 유전자 편집 동안 표적-외 효과의 기회를 감소시킬 수 있다. 가이드 RNA 안정성은 예를 들어, 시험관내에서 가이드를 조립하고, 세포내 환경을 모방하는 용액 내에서 다양한 시간의 기간 동안 인큐베이션한 다음, 본원에 기재된 시험관내 절단 검정을 통해 기능적 활성을 측정하는 것을 포함한 여러 가지 방식으로 평가될 수 있다. 대안적으로, 또는 이에 더하여, gNA는, gNA 변이체가 기준 gRNA에 비해 얼마나 오래 지속되는지 결정하기 위해 gNA의 초기 형질주입/형질도입 후 다양한 시점에서 세포로부터 수합될 수 있다.
i.
용해도
일부 구현예에서, gNA 변이체는 기준 gRNA와 비교할 때, 향상된 용해도를 갖는다. 일부 구현예에서, gNA 변이체는 기준 gRNA와 비교할 때, CasX 단백질:gNA RNP의 향상된 용해도를 갖는다. 일부 구현예에서, CasX 단백질:gNA RNP의 용해도는 gNA 변이체의 5' 또는 3' 단부, 예를 들어 기준 sgRNA의 5' 또는 3'에 리보자임 서열을 첨가함으로써 향상된다. 일부 리보자임, 예컨대 M1 리보자임은 RNA 매개 단백질 접힘을 통해 단백질의 용해도를 증가시킬 수 있다. 본원에 기재된 바와 같이 gNA 변이체를 포함하는 CasX RNP의 증가된 용해도는 당업자에게 알려진 여러 가지 수단을 통해, 예컨대 CasX 및 gNA 변이체가 발현되는 용해된 이. 콜라이(E. coli)의 가용성 분획의 겔 상에서 밀도측정법 판독물을 얻음으로써 평가될 수 있다.
j.
뉴클레아제 활성에 대한 내성
일부 구현예에서, gNA 변이체는 기준 gRNA에 비해 뉴클레아제 활성에 대한 향상된 내성을 가지며, 이는 예를 들어 세포내 환경에서 변이체 gNA의 지속성을 증가시켜 유전자 편집을 향상시킬 수 있다. 뉴클레아제 활성에 대한 내성은 당업자에게 알려진 여러 가지 방법을 통해 평가될 수 있다. 예를 들어, 뉴클레아제 활성에 대한 내성을 측정하는 시험관내 방법은 예를 들어, 기준 gNA 및 변이체를 하나 이상의 예시적인 RNA 뉴클레아제와 접촉시키고 분해를 측정하는 단계를 포함할 수 있다. 대안적으로, 또는 이에 더하여, 본원에 기재된 방법을 사용하여 세포성 환경에서 gNA 변이체의 지속성을 측정하는 것은, gNA 변이체가 뉴클레아제 내성인 정도를 나타낼 수 있다.
k.
표적 DNA에의 결합 친화도
일부 구현예에서, gNA 변이체는 기준 gRNA에 비해, 표적 DNA에 대한 향상된 친화도를 갖는다. 소정의 구현예에서, gNA 변이체를 포함하는 리보핵단백질 복합체는 기준 gRNA를 포함하는 RNP의 친화도에 비해, 표적 DNA에 대한 향상된 친화도를 갖는다. 일부 구현예에서, 표적 DNA에 대한 RNP의 향상된 친화도는 표적 서열에 대한 향상된 친화도, PAM 서열에 대한 향상된 친화도, 표적 서열에 대한 DNA를 검색하는 RNP의 향상된 능력, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 표적 DNA에 대한 향상된 친화도는 증가된 전반적인 DNA 결합 친화도의 결과이다.
CasX 단백질에서 OBD의 기능에 영향을 미치는 gNA 변이체에서의 뉴클레오타이드 변화는 프로토스페이서 인접 모티프(PAM)에 결합하는 CasX 변이체 단백질의 친화도, 뿐만 아니라 TTC, ATC, GTC, 및 CTC로 이루어진 군으로부터 선택되는 PAM 서열을 포함하여 SEQ ID NO: 2의 기준 CasX 단백질에 의해 인식되는 캐노니컬 TTC PAM 이외의 PAM 서열의 증가된 스펙트럼에 결합하거나 이를 활용하는 능력을 증가시켜, 기준 CasX와 비교하여 표적 DNA 서열에 대한 CasX 변이체 단백질의 친화도 및 다양성을 증가시켜, 편집되고/거나 결합될 수 있는 표적 핵산 서열을 실질적으로 증가시킬 수 있는 것이 가능하다. 아래에서 더 완전히 기재되는 바와 같이, 기준 CasX와 비교하여 편집될 수 있는 표적 핵산의 서열을 증가시키는 것은, PAM과 프로토스페이서 서열 둘 다, 및 비-표적 가닥의 배향에 따른 이들의 방향성을 지칭한다. 이는, 표적 가닥보다는 비-표적 가닥의 PAM 서열이 절단에 결정적이거나 표적 인식에 기계적으로 관여함을 내포하는 것은 아니다. 예를 들어, 기준이 TTC PAM일 때, 이는 사실상 표적 절단에 필요한 상보적인 GAA 서열일 수 있거나, 이는 양 말단으로부터의 뉴클레오타이드의 일부 조합일 수 있다. 본원에 개시된 CasX 단백질의 경우, PAM은, PAM을 프로토스페이서의 제1 뉴클레오타이드로부터 분리하는 적어도 단일 뉴클레오타이드와 함께 프로토스페이서의 5'에 위치한다. 대안적으로, 또는 이에 더하여, 표적 DNA 가닥에 대한 CasX 변이체 단백질의 친화도를 증가시키는 나선형 I 및/또는 나선형 II 도메인의 기능에 영향을 미치는 gNA에서의 변화는, 표적 DNA에 대한 변이체 gNA를 포함하는 CasX RNP의 친화도를 증가시킬 수 있다. 이론 또는 기전으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 표적 DNA에의 증강된 결합은 RNP에 의한 표적 DNA의 증강된 절단율을 유발할 수 있으며, 상기 RNP는 생체내 검정에서 SEQ ID NO: 4 또는 SEQ ID NO: 5의 기준 CasX와 gNA의 RNP와 비교하여 적어도 5배, 적어도 10배, 또는 적어도 30배 증가된 절단율을 갖는다.
l.
gNA 기능의 첨가 또는 변화
일부 구현예에서, gNA 변이체는, 기준 gRNA에 관하여 gNA 변이체의 토폴로지(topology)를 변화시키는 더 큰 구조적 변화를 포함할 수 있어서, 상이한 gNA 기능성을 가능하게 할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, gNA 변이체는, 기준 gRNA 스캐폴드의 내인성 스템 루프를, 단백질 또는 RNA 결합 파트너와 상호작용하여 추가 모이어티를 CasX에 동원하거나 CasX를 특정 위치, 예컨대 바이러스 캡시드의 내부에 동원할 수 있는 이전에 식별된 안정한 RNA 구조 또는 스템 루프로 스와핑하였으며, 이는 상기 RNA 구조에 대한 결합 파트너를 갖는다. 다른 시나리오에서, RNA는 키싱 루프에서와 같이 서로 동원될 수 있어서, 2개의 CasX 단백질은 표적 DNA 서열에서 더 효과적인 유전자 편집을 위해 공동-위치될 수 있다. 이러한 RNA 구조는 MS2, Qβ, U1 헤어핀 II, Uvsx, PP7, 파지 복제 루프, 키싱 루프_a, 키싱 루프_b1, 키싱 루프_b2, G 쿼드리플렉스 M3q, G 쿼드리플렉스 텔로미어 바스켓, 사르신-리신 루프, 또는 유사매듭을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, gNA 변이체는 말단 융합 파트너를 포함한다. 예시적인 말단 융합은 자기-절단형 리보자임 또는 단백질 결합 모티프에의 gRNA의 융합을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "리보자임"은 단백질 효소와 유사한 하나 이상의 촉매적 활성을 갖는 RNA 또는 이의 분절을 지칭한다. 예시적인 리보자임 촉매적 활성은 예를 들어, RNA의 절단 및/또는 리게이션, DNA의 절단 및/또는 리게이션, 또는 펩타이드 결합 형성을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 융합은 스캐폴드 접힘을 향상시키거나 DNA 수선 기구를 동원할 수 있을 것이다. 예를 들어, gRNA는 일부 구현예에서 간염 델타 바이러스(HDV) 항게놈 리보자임, HDV 게놈 리보자임, 해치트 리보자임(메타게놈 데이터로부터), env25 피스톨 리보자임 (알리스티페스 푸트레디니스(Aliistipes putredinis)로부터의 대표적인 것), HH15 최소 해머헤드 리보자임, 담배 둥근무늬 바이러스(TRSV: tobacco ringspot virus) 리보자임, WT 바이러스 해머헤드 리보자임(및 합리적인 변이체), 또는 트위스티드 시스터 1 또는 RBMX 동원 모티프에 융합될 수 있다. 해머헤드 리보자임은, RNA 분자 내의 특정 부위에서 가역적인 절단 및 리게이션 반응을 촉매화하는 RNA 모티프이다. 해머헤드 리보자임은 유형 I, 유형 II 및 유형 III 해머헤드 리보자임을 포함한다. HDV, 피스톨, 및 해치트 리보자임은 자기-절단형 활성을 갖는다. 하나 이상의 리보자임을 포함하는 gNA 변이체는 gRNA 기준과 비교하여 확장된 gNA 기능을 가능하게 할 수 있다. 예를 들어, 자가-절단형 리보자임을 포함하는 gNA는 일부 구현예에서, 다시스트론성(polycistronic) 전사물의 파트로서 성숙 gNA로 전사 및 가공될 수 있다. 이러한 융합은 gNA의 5' 또는 3' 단부에서 발생할 수 있다. 일부 구현예에서, gNA 변이체는 5' 단부와 3' 단부 둘 다에서 융합을 포함하며, 여기서 각각의 융합은 독립적으로 본원에 기재된 바와 같다. 일부 구현예에서, gNA 변이체는 파지 복제 루프 또는 테트라루프를 포함한다. 일부 구현예에서, gNA는 단백질에 결합할 수 있는 헤어핀 루프를 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 헤어핀 루프는 MS2, Qβ, U1 헤어핀 II, Uvsx, 또는 PP7 헤어핀 루프이다. 리보자임을 인코딩하는 예시적인 서열은 표 16에 기재된 바와 같이 SEQ ID NO: 598-611로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, gNA 변이체는 하나 이상의 RNA 앱타머를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, "RNA 앱타머"는 표적에 높은 친화도 및 높은 특이성으로 결합하는 RNA 분자를 지칭한다. 일부 구현예에서, gNA 변이체는 하나 이상의 리보스위치(riboswitch)를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, "리보스위치"는 소분자에 결합 시 상태를 변화시키는 RNA 분자를 지칭한다. 일부 구현예에서, gNA 변이체는 하나 이상의 단백질 결합 모티프를 추가로 포함한다. 단백질 결합 모티프를 개시내용의 기준 gRNA 또는 gNA 변이체에 첨가하는 것은 일부 구현예에서, CasX RNP가 추가 단백질과 회합되게 하며, 이는 예를 들어 이러한 단백질의 기능성을 CasX RNP에 추가할 수 있다.
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화학적으로 변형된 gNA
일부 구현예에서, 개시내용은 화학적으로-변형된 gNA에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은, 가이드 RNA 기능성을 갖고 뉴클레아제에 의한 절단에 대해 감소된 감수성(susceptibility)을 갖는 화학적으로-변형된 gNA를 제공한다. 4개의 캐노니컬 리보뉴클레오타이드 A, C, G, 및 U 이외의 임의의 뉴클레오타이드, 또는 데옥시뉴클레오타이드를 포함하는 gNA는 화학적으로 변형된 gNA이다. 일부 경우, 화학적으로-변형된 gNA는 천연 포스포디에스테르 뉴클레오타이드간 연결부 이외의 임의의 백본 또는 뉴클레오타이드간 연결부를 포함한다. 소정의 구현예에서, 유지된 기능성은 변형된 gNA가 본원에 기재된 임의의 구현예의 CasX에 결합하는 능력을 포함한다. 소정의 구현예에서, 유지된 기능성은 변형된 gNA가 PCSK9 표적 핵산 서열에 결합하는 능력을 포함한다. 소정의 구현예에서, 유지된 기능성은 CasX 단백질을 표적화하거나 예비-복합체화된 CasX 단백질-gNA가 표적 핵산 서열에 결합하는 능력을 포함한다. 소정의 구현예에서, 유지된 기능성은 CasX-gNA에 의해 표적 폴리뉴클레오타이드를 틈새 형성시키는 능력을 포함한다. 소정의 구현예에서, 유지된 기능성은 CasX-gNA에 의해 표적 핵산 서열을 절단하는 능력을 포함한다. 소정의 구현예에서, 유지된 기능성은 개시내용의 구현예의 CasX 단백질과 함께 CasX 시스템에서의 gNA의 임의의 다른 기지의 기능이다.
일부 구현예에서, 개시내용은 화학적으로-변형된 gNA를 제공하며, 여기서 뉴클레오타이드 당 변형은 2'-O-C1-4알킬, 예컨대 2'-O-메틸 (2'-OMe), 2'-데옥시 (2'-H), 2'-O-C1-3알킬-O-C1-3알킬, 예컨대 2'-메톡시에틸 ("2'-MOE"), 2'-플루오로 ("2'-F"), 2'-아미노 ("2'-NH2"), 2'-아라비노실 ("2'-아라비노") 뉴클레오타이드, 2'-F-아라비노실 ("2'-F-아라비노") 뉴클레오타이드, 2'-잠금(locked) 핵산 ("LNA") 뉴클레오타이드, 2'-비잠금(unlocked) 핵산 ("ULNA") 뉴클레오타이드, L 형태의 당("L-당"), 및 4'-티오리보실 뉴클레오타이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 gNA 내로 혼입된다. 다른 구현예에서, 가이드 RNA 내에 혼입된 뉴클레오타이드간 연결부 변형은: 포스포로티오에이트 "P(S)" (P(S)), 포스포노카르복실레이트 (P(CH2)nCOOR), 예컨대 포스포노아세테이트 "PACE" (P(CH2COO-)), 티오포스포노카르복실레이트 ((S)P(CH2)nCOOR), 예컨대 티오포스포노아세테이트 "티오PACE" ((S)P(CH2)nCOO-)), 알킬포스포네이트 (P(C1-3알킬), 예컨대 메틸포스포네이트 -P(CH3), 보라노포스포네이트 (P(BH3)), 및 포스포로디티오에이트 (P(S)2)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
소정의 구현예에서, 개시내용은 화학적으로-변형된 gNA를 제공하며, 여기서 핵염기("염기") 변형은: 2-티오우라실 ("2-티오U"), 2-티오시토신 ("2-티오C"), 4-티오우라실 ("4-티오U"), 6-티오구아닌 ("6-티오G"), 2-아미노아데닌 ("2-아미노A"), 2-아미노퓨린, 슈도우라실, 하이폭산틴, 7-데아자구아닌, 7-데아자-8-아자구아닌, 7-데아자아데닌, 7-데아자-8-아자아데닌, 5-메틸시토신 ("5-메틸C"), 5-메틸우라실 ("5-메틸U"), 5-하이드록시메틸시토신, 5-하이드록시메틸우라실, 5,6-데하이드로우라실, 5-프로피닐시토신, 5-프로피닐우라실, 5-에티닐시토신, 5-에티닐우라실, 5-알릴우라실 ("5-알릴U"), 5-알릴시토신 ("5-알릴C"), 5-아미노알릴우라실 ("5-아미노알릴U"), 5-아미노알릴-시토신 ("5-아미노알릴C"), 무염기성(abasic) 뉴클레오타이드, Z 염기, P 염기, 비구조화된 핵산 ("UNA"), 이소구아닌 ("이소G"), 이소시토신 ("이소C"), 5-메틸-2-피리미딘, x(A,G,C,T) 및 y(A,G,C,T)로 이루어진 군으로부터 선택되는 gNA 내로 혼입된다.
다른 구현예에서, 개시내용은 화학적으로-변형된 gNA를 제공하며, 여기서 하나 이상의 동위원소 변형은 하나 이상의 15N, 13C, 14C, 중수소, 3H, 32P, 125I, 131I 원자 또는 트레이서(tracer)로서 사용되는 다른 원자 또는 원소를 포함하는 뉴클레오타이드를 포함하여, 뉴클레오타이드 당, 핵염기, 포스포디에스테르 연결부 및/또는 뉴클레오타이드 포스페이트 상에 도입된다.
일부 구현예에서, gNA 내로 혼입되는 "단부" 변형은: PEG (폴리에틸렌글리콜), 탄화수소 링커 (헤테로원자(O,S,N)-치환된 탄화수소 스페이서; 할로-치환된 탄화수소 스페이서; 케토-, 카르복실-, 아미도-, 티오닐-, 카르바모일-, 티오노카르바마오일-함유 탄화수소 스페이서), 스페르민(spermine) 링커, 링커에 부착된 형광 염료를 포함한 염료(예를 들어 플루오레세인, 로다민, 시아닌), 예를 들어 6-플루오레세인-헥실, 켄처(quencher)(예를 들어 dabcyl, BHQ) 및 다른 표지(예를 들어 비오틴, 디곡시게닌, 아크리딘, 스트렙타비딘, 아비딘, 펩타이드 및/또는 단백질)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, "단부" 변형은 데옥시뉴클레오타이드 및/또는 리보뉴클레오타이드의 올리고뉴클레오타이드, 펩타이드, 단백질, 당, 올리고당, 스테로이드, 지질, 엽산, 비타민 및/또는 다른 분자를 포함하는 또 다른 분자에의 gNA의 접합(conjugation)(또는 리게이션)을 포함한다. 소정의 구현예에서, 개시내용은 화학적으로-변형된 gNA를 제공하며, 여기서 "단부" 변형(상기 기재됨)은 2-(4-부틸아미도플루오레세인)프로판-1,3-디올 비스(포스포디에스테르) 링커와 같은 링커를 통해 gNA 서열에 내부적으로 위치하고, 이는 포스포디에스테르 연결부로서 혼입되고 gNA 내의 2개의 뉴클레오타이드 사이의 임의의 곳에서 혼입될 수 있다.
일부 구현예에서, 개시내용은, 후속적으로 형광 염료, 비-형광 표지, 태그(14C에 대해, 예는 비오틴, 아비딘, 스트렙타비딘, 또는 동위원소 표지, 예컨대 15N, 13C, 중수소, 3H, 32P, 125I 등을 함유하는 모이어티), 올리고뉴클레오타이드(앱타머를 포함하여 데옥시뉴클레오타이드 및/또는 리보뉴클레오타이드를 포함함), 아미노산, 펩타이드, 단백질, 당, 올리고당류, 스테로이드, 지질, 엽산, 및 비타민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 요망되는 모이어티에 접합될 수 있는 말단 작용기, 예컨대 아민, 티올(또는 설피드릴), 하이드록실, 카르복실, 카르보닐, 티오닐, 티오카르보닐, 카르바모일, 티오카르바모일, 포스포릴, 알켄, 알킨, 할로겐 또는 작용기-말단화된(terminated) 링커를 포함하는 단부 변형을 갖는 화학적으로-변형된 gNA를 제공한다. 접합은 N-하이드록시숙신이미드, 이소티오시아네이트, DCC(또는 DCI)를 통한 커플링, 및/또는 문헌["Bioconjugate Techniques" by Greg T. Hermanson, Publisher Eslsevier Science, 3rd ed. (2013)]에 기재된 바와 같은 임의의 다른 표준 방법을 포함하지만 이들로 제한되지 않는, 당업계에 잘 알려진 표준 화학을 이용하며, 이의 내용은 그 전문이 참조로서 본원에 포함된다.
IV. 표적 핵산을 변형시키기 위한 단백질
본 개시내용은 진핵 세포의 게놈 편집에서 유용성을 갖는 CRISPR 뉴클레아제를 포함하는 시스템을 제공한다. 일부 구현예에서, 게놈 편집 시스템에 이용되는 CRISPR 뉴클레아제는 부류 2 유형 V 뉴클레아제이다. 부류 2 유형 V CRISPR-Cas 시스템의 구성원이 차이를 갖고 있긴 하지만, 이들 구성원은 이들 시스템을 Cas9 시스템과 구분하는 일부 공통적인 특징을 공유한다. 첫째, 부류 2 유형 V 뉴클레아제는 HNH 도메인은 없지만 단일 RNA-가이드 RuvC 도메인-함유 이펙터를 소유하고 이들 뉴클레아제는 비-표적화된 가닥 상의 표적 영역에 대해 5' 업스트림인 T-풍부 PAM을 인식하며, 이는 표적 서열의 3' 측면에서 G-풍부 PAM에 의존하는 Cas9 시스템과 상이하다. 유형 V 뉴클레아제는 Cas9와 달리 PAM 서열에 대해 원위부인 엇갈린 이중-가닥 절단을 생성하며, 이는 PAM에 근접한 근위 부위에 평활 단부(blunt end)를 생성한다. 이에 더하여, 유형 V 뉴클레아제는 cis에서 표적 dsDNA 또는 ssDNA 결합에 의해 활성화될 때 trans에서 ssDNA를 분해한다. 일부 구현예에서, 구현예의 유형 V 뉴클레아제는 5'-TC PAM 모티프를 인식하고 RuvC 도메인에 의해서만 절단되는 엇갈린 단부를 생성한다. 일부 구현예에서, 유형 V 뉴클레아제는 Cas12a, Cas12b, Cas12c, Cas12d(CasY), CasZ 및 CasX로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 진핵 세포에서 표적 핵산 서열을 변형시키기 위해 특이적으로 설계되는 CasX 단백질 및 하나 이상의 gNA 핵산을 포함하는 시스템(CasX:gNA 시스템)을 제공한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "CasX 단백질"은 단백질의 계열을 지칭하고, 모든 천연 발생 CasX 단백질("기준 CasX"), 천연 발생 CasX 단백질과 적어도 50% 동일성을 공유하는 단백질, 뿐만 아니라 아래 더 완전히 기재되는 천연 발생 CasX 단백질에 비해 하나 이상의 향상된 특징을 소유하는 CasX 변이체를 포괄한다.
CasX 변이체 구현예의 예시적인 향상된 특징은, 아래에 더 완전히 기재되는 바와 같이, 변이체의 향상된 접힘, gNA에의 향상된 결합 친화도, 표적 핵산에의 향상된 결합 친화도, 표적 DNA의 편집 및/또는 결합에서 PAM 서열의 더 큰 스펙트럼을 활용하는 향상된 능력, 표적 DNA의 향상된 풀림, 증가된 활성, 향상된 편집 효율, 향상된 편집 특이성, 효율적으로 편집될 수 있는 진핵생물 게놈의 증가된 비율, 뉴클레아제의 증가된 활성, 이중 가닥 절단에 대한 증가된 표적 가닥 로딩, 단일 가닥 틈새 형성에 대한 저하된 표적 가닥 로딩, 저하된 표적-외(off-target) 절단, DNA의 비-표적 가닥의 향상된 결합, 향상된 표적 핵산 서열 절단율, 향상된 단백질 안정성, 향상된 단백질: gNA(RNP) 복합체 안정성, 향상된 단백질 용해도, 향상된 리보핵 단백질 복합체(RNP) 형성, 더 높은 백분율의 절단-적격 RNP, 향상된 단백질: gNA(RNP) 복합체 용해도, 향상된 단백질 수율, 향상된 단백질 발현, 및 향상된 융합 특징을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 일부 구현예에서, CasX 변이체와 gNA 변이체의 RNP는 대등한 방식으로 검정될 때 SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 기준 CasX 단백질과 표 1의 gNA의 RNP에 비해 적어도 약 1.1 내지 약 100,000배 향상되는 향상된 특징 중 하나 이상을 나타낸다. 다른 경우, CasX 변이체와 gNA 변이체의 RNP의 하나 이상의 향상된 특징은 SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 기준 CasX 단백질과 표 1의 gNA의 RNP에 비해, 적어도 약 1.1, 적어도 약 10, 적어도 약 100, 적어도 약 1000, 적어도 약 10,000, 적어도 약 100,000배 또는 그 이상 향상된다. 다른 경우, CasX 변이체와 gNA 변이체의 RNP의 하나 이상의 향상된 특징은 대등한 방식으로 검정될 때, SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 기준 CasX 단백질과 표 1의 기준 gNA의 RNP에 비해, 약 1.1 내지 100,00배, 약 1.1 내지 10,00배, 약 1.1 내지 1,000배, 약 1.1 내지 500배, 약 1.1 내지 100배, 약 1.1 내지 50배, 약 1.1 내지 20배, 약 10 내지 100,00배, 약 10 내지 10,00배, 약 10 내지 1,000배, 약 10 내지 500배, 약 10 내지 100배, 약 10 내지 50배, 약 10 내지 20배, 약 2 내지 70배, 약 2 내지 50배, 약 2 내지 30배, 약 2 내지 20배, 약 2 내지 10배, 약 5 내지 50배, 약 5 내지 30배, 약 5 내지 10배, 약 100 내지 100,00배, 약 100 내지 10,00배, 약 100 내지 1,000배, 약 100 내지 500배, 약 500 내지 100,00배, 약 500 내지 10,00배, 약 500 내지 1,000배, 약 500 내지 750배, 약 1,000 내지 100,00배, 약 10,000 내지 100,00배, 약 20 내지 500배, 약 20 내지 250배, 약 20 내지 200배, 약 20 내지 100배, 약 20 내지 50배, 약 50 내지 10,000배, 약 50 내지 1,000배, 약 50 내지 500배, 약 50 내지 200배, 또는 약 50 내지 100배 향상된다. 다른 경우, CasX 변이체와 gNA 변이체의 RNP의 하나 이상의 향상된 특징은 대등한 방식으로 검정될 때, SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 기준 CasX 단백질과 표 1의 기준 gNA의 RNP에 비해, 약 1.1배, 1.2배, 1.3배, 1.4배, 1.5배, 1.6배, 1.7배, 1.8배, 1.9배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 11배, 12배, 13배, 14배, 15배, 16배, 17배, 18배, 19배, 20배, 25배, 30배, 40배, 45배, 50배, 55배, 60배, 70배, 80배, 90배, 100배, 110배, 120배, 130배, 140배, 150배, 160배, 170배, 180배, 190배, 200배, 210배, 220배, 230배, 240배, 250배, 260배, 270배, 280배, 290배, 300배, 310배, 320배, 330배, 340배, 350배, 360배, 370배, 380배, 390배, 400배, 425배, 450배, 475배, 또는 500배 향상된다. 특정 구현예에서, CasX 변이체와 gNA 변이체의 RNP는 생체내 검정에서 SEQ ID NO: 1-3의 기준 CasX 단백질과 SEQ ID NO: 4 또는 SEQ ID NO: 5의 gNA의 RNP와 비교하여 적어도 5배, 적어도 10배, 또는 적어도 30배의 증가된 절단율을 나타낸다. 이러한 향상을 지지하는 데이터는 아래 실시예에 제시된다.
용어 "CasX 변이체"는 융합 단백질인 변이체를 포함하며; 즉, CasX는 이종성 서열에 "융합된"다. 이는 CasX 변이체 서열을 포함하는 CasX 변이체 및 이의 이종성 단백질 또는 도메인에의 CasX의 N-말단, C-말단, 또는 내부 융합을 포함한다.
개시내용의 CasX 단백질은 하기 도메인: 비-표적 가닥 결합(NTSB) 도메인, 표적 가닥 로딩(TSL) 도메인, 나선형 I 도메인, 나선형 II 도메인, 올리고뉴클레오타이드 결합 도메인(OBD), 및 RuvC DNA 절단 도메인(이 중 마지막의 것은 촉매적 사멸 CasX 변이체에서 변형되거나 결실될 수 있음) 중 적어도 하나를 포함한다. 추가로, 개시내용의 CasX 변이체 단백질은 기준 CasX 단백질과 기준 gNA의 RNP와 비교하여, gNA와 RNP로서 복합체화될 때 TTC, ATC, GTC, 또는 CTC로부터 선택되는 PAM 서열을 포함한 PAM TC 모티프를 활용하여 표적 DNA를 효율적으로 편집하고/하거나 이에 결합하는 증강된 능력을 갖는다. 전술한 내용에서, PAM 서열은 대등한 검정 시스템에서의 기준 CasX 단백질 및 기준 gNA를 포함하는 RNP의 편집 효율 및/또는 결합과 비교하여, 검정 시스템에서의 gNA의 표적화 서열과 동일성을 갖는 프로토스페이서의 비-표적 가닥에 대해 적어도 1개 뉴클레오타이드 5'에 위치한다. 일 구현예에서, CasX 변이체와 gNA 변이체의 RNP는 표적 DNA 내 표적 서열의 편집 효율 및/또는 결합을, 대등한 검정 시스템에서의 기준 CasX 단백질과 기준 gNA를 포함하는 RNP와 비교하여 더 크게 나타내며, 여기서 표적 DNA의 PAM 서열은 TTC이다. 또 다른 구현예에서, CasX 변이체와 gNA 변이체의 RNP는 표적 DNA 내 표적 서열의 편집 효율 및/또는 결합을, 대등한 검정 시스템에서의 기준 CasX 단백질과 기준 gNA를 포함하는 RNP와 비교하여 더 크게 나타내며, 여기서 표적 DNA의 PAM 서열은 ATC이다. 또 다른 구현예에서, CasX 변이체와 gNA 변이체의 RNP는 표적 DNA 내 표적 서열의 편집 효율 및/또는 결합을, 대등한 검정 시스템에서의 기준 CasX 단백질과 기준 gNA를 포함하는 RNP와 비교하여 더 크게 나타내며, 여기서 표적 DNA의 PAM 서열은 CTC이다. 또 다른 구현예에서, CasX 변이체와 gNA 변이체의 RNP는 표적 DNA 내 표적 서열의 편집 효율 및/또는 결합을, 대등한 검정 시스템에서의 기준 CasX 단백질과 기준 gNA를 포함하는 RNP와 비교하여 더 크게 나타내며, 여기서 표적 DNA의 PAM 서열은 GTC이다. 전술한 구현예에서, 하나 이상의 PAM 서열에 대한 증가된 편집 효율 및/또는 결합 친화도는 PAM 서열에 대한 SEQ ID NO: 1-3의 CasX 단백질 중 임의의 하나와 표 1의 SEQ ID NO: 4 및 5의 gNA의 RNP의 편집 효율 및/또는 결합 친화도와 비교하여 적어도 1.5배 또는 그 이상 더 크다.
일부 구현예에서, CasX 단백질은 표적 핵산 및/또는 표적 핵산과 회합된 폴리펩타이드(예를 들어, 히스톤 테일의 메틸화 또는 아세틸화)에 결합하고/거나 이를 변형시킬 수 있다(예를 들어, 절단, 틈새 형성, 메틸화, 탈메틸화 등). 일부 구현예에서, CasX 단백질은 촉매적 사멸 (dCasX)이지만, 표적 핵산에 결합하는 능력을 유지한다. 예시적인 촉매적 사멸 CasX 단백질은 CasX 단백질의 RuvC 도메인의 활성 부위에 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 촉매적 사멸 CasX 단백질은 SEQ ID NO: 1의 잔기 672, 769 및/또는 935에서 치환을 포함한다. 일 구현예에서, 촉매적 사멸 CasX 단백질은 SEQ ID NO: 1의 기준 CasX 단백질에서 D672A, E769A 및/또는 D935A의 치환을 포함한다. 다른 구현예에서, 촉매적 사멸 CasX 단백질은 SEQ ID NO: 2의 기준 CasX 단백질에서 아미노산 659, 756 및/또는 922에서 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 촉매적 사멸 CasX 단백질은 SEQ ID NO: 2의 기준 CasX 단백질에서 D659A, E756A 및/또는 D922A 치환을 포함한다. 추가 구현예에서, 촉매적 사멸 CasX 단백질은 CasX 단백질의 RuvC 도메인의 모두 또는 파트에 결실을 포함한다. 동일한 상기 치환은 개시내용의 CasX 변이체 내로 유사하게 도입되어, dCasX 변이체를 생성할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 일 구현예에서, RuvC 도메인의 전부 또는 일부는 CasX 변이체로부터 결실되어, dCasX 변이체를 생성한다. 촉매 활성이 없는 dCasX 변이체 단백질은 일부 구현예에서, 염기 편집 또는 유전자외적(epigenetic) 변형에 사용될 수 있다. DNA에 대한 더 높은 친화도와 함께, 일부 구현예에서, 촉매 활성이 없는 dCasX 변이체 단백질은 촉매적 활성 CasX에 비해, 이의 표적 핵산을 더 신속하게 찾거나, 표적 핵산에 더 오랫동안 결합된 채로 유지되거나, 표적 핵산에 더 안정한 방식으로 결합하거나, 이들의 조합을 수행하여, 절단 능력을 유지하는 CasX 변이체와 비교하여 촉매적 사멸 CasX 변이체 단백질의 이들 기능을 향상시킬 수 있다.
a.
비-표적 가닥 결합 도메인
개시내용의 기준 CasX 단백질은 비-표적 가닥 결합 도메인(NTSBD)을 포함한다. NTSBD는 임의의 Cas 단백질에서 이전에는 발견되지 않은 도메인이며; 예를 들어 이 도메인은 Cas 단백질, 예컨대 Cas9, Cas12a/Cpf1, Cas13, Cas14, CASCADE, CSM, 또는 CSY에 존재하지 않는다. 이론 또는 기전으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, CasX 내의 NTSBD는 비-표적 DNA 가닥에 결합하는 것을 가능하게 하며, 비-표적 가닥 및 표적 가닥의 풀림에 일조할 수 있다. NTSBD는 풀린 상태에서 비-표적 DNA 가닥의 풀림 또는 포착(capture)을 담당하는 것으로 추정된다. NTSBD는 현재까지 유래된 CryoEM 모델 구조에서 비-표적 가닥과 직접 접촉하고 있으며, 비-캐노니컬 아연 핑거 도메인을 함유할 수 있다. NTSBD는 또한, 풀림, 가이드 RNA 침범 및 R-루프 형성 동안 DNA를 안정화시키는 데 역할을 할 수 있다. 일부 구현예에서, 예시적인 NTSBD는 SEQ ID NO: 1의 아미노산 101-191 또는 SEQ ID NO: 2의 아미노산 103-192를 포함한다. 일부 구현예에서, 기준 CasX 단백질의 NTSBD는 4-가닥 베타 시트를 포함한다.
b.
표적 가닥 로딩 도메인
개시내용의 기준 CasX 단백질은 표적 가닥 로딩(TSL) 도메인을 포함한다. TSL 도메인은 소정의 Cas 단백질에서 발견되지 않는 도메인, 예컨대 Cas9, CASCADE, CSM, 또는 CSY이다. 이론 또는 기전으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, TSL 도메인은 CasX 단백질의 RuvC 활성 부위 내로의 표적 DNA 가닥의 로딩에 일조하는 데 담당하는 것으로 생각된다. 일부 구현예에서, TSL은, RuvC 활성 부위에서 표적 가닥 DNA 백본의 절단 가능한(scissile) 포스페이트를 배치하는 접힌 상태에서 표적-가닥을 배치하거나 포착하는 작용을 한다. TSL은 TSL의 대부분(bulk)에 의해 분리되는 cys4 (CXXC, CXXC 아연 핑거/리본 도메인(SEQ ID NO: 48))를 포함한다. 일부 구현예에서, 예시적인 TSL은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 825-934 또는 SEQ ID NO: 2의 아미노산 813-921을 포함한다.
c.
나선형 I 도메인
개시내용의 기준 CasX 단백질은 나선형 I 도메인을 포함한다. CasX 이외의 소정의 Cas 단백질은 유사한 방식으로 명명될 수 있는 도메인을 갖는다. 그러나, 일부 구현예에서, CasX 단백질의 나선형 I 도메인은 하나 이상의 독특한 구조적 특질을 포함하거나, 비-CasX 단백질과 비교하여, 독특한 서열을 포함하거나, 이들의 조합을 포함한다. 예를 들어 일부 구현예에서, CasX 단백질의 나선형 I 도메인은, 유사한 명칭을 가질 수 있는 다른 Cas 단백질 내의 도메인과 비교하여, 하나 이상의 독특한 2차 구조를 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, CasX 단백질의 나선형 I 도메인은 다른 CRISPR 단백질과 비교하여 배열, 수 및 길이에서 독특한 구조 및 서열의 하나 이상의 알파 나선을 포함한다. 소정의 구현예에서, 나선형 I 도메인은 가이드 RNA의 스페이서 및 결합된 DNA와 상호작용하는 것을 담당한다. 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 일부 경우 나선형 I 도메인은 프로토스페이서 인접 모티프 (PAM)의 결합에 기여할 수 있는 것으로 생각된다. 일부 구현예에서, 예시적인 나선형 I 도메인은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 57-100 및 192-332, 또는 SEQ ID NO: 2의 아미노산 59-102 및 193-333을 포함한다. 일부 구현예에서, 기준 CasX 단백질의 나선형 I 도메인은 하나 이상의 알파 나선을 포함한다.
d.
나선형 II 도메인
개시내용의 기준 CasX 단백질은 나선형 II 도메인을 포함한다. CasX 이외의 소정의 Cas 단백질은 유사한 방식으로 명명될 수 있는 도메인을 갖는다. 그러나, 일부 구현예에서, CasX 단백질의 나선형 II 도메인은, 유사한 명칭을 가질 수 있는 다른 Cas 단백질 내의 도메인과 비교하여, 하나 이상의 독특한 구조적 특질, 또는 독특한 서열, 또는 이들의 조합을 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 나선형 II 도메인은 표적 DNA:가이드 RNA 채널을 따라 정렬되는 하나 이상의 독특한 구조적 알파 나선형 다발을 포함한다. 일부 구현예에서, 나선형 II 도메인을 포함하는 CasX에서, 표적 가닥 및 가이드 RNA는 나선형 II(및 나선형 I 도메인, 일부 구현예에서)와 상호작용하여, 표적 DNA에의 RuvC 도메인 접근을 가능하게 한다. 나선형 II 도메인은 가이드 RNA 스캐폴드 스템 루프뿐만 아니라 결합된 DNA에의 결합을 담당한다. 일부 구현예에서, 예시적인 나선형 II 도메인은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 333-509 또는 SEQ ID NO: 2의 아미노산 334-501을 포함한다.
e.
올리고뉴클레오타이드 결합 도메인
개시내용의 기준 CasX 단백질은 올리고뉴클레오타이드 결합 도메인(OBD)을 포함한다. CasX 이외의 소정의 Cas 단백질은 유사한 방식으로 명명될 수 있는 도메인을 갖는다. 그러나, 일부 구현예에서, OBD는 하나 이상의 독특한 기능적 특질을 포함하거나, CasX 단백질에 독특한 서열을 포함하거나, 이들의 조합을 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예에서 브릿지된 나선(BH), 나선형 I 도메인, 나선형 II 도메인, 및 올리고뉴클레오타이드 결합 도메인(OBD)은 함께, 가이드 RNA에의 CasX 단백질의 결합을 담당한다. 그러므로, 예를 들어, 일부 구현예에서, OBD는, 이것이 나선형 I 도메인, 또는 나선형 II 도메인, 또는 둘 다와 기능적으로 상호작용한다는 점에서 CasX 단백질에 독특하며, 이들은 각각 본원에 기재된 바와 같이 CasX 단백질에 독특할 수 있다. 구체적으로, CasX에서, OBD는 가이드 RNA 스캐폴드의 RNA 트리플렉스에 대체로 결합한다. OBD는 또한, 프로토스페이서 인접 모티프(PAM)에의 결합을 담당할 수 있다. 예시적인 OBD 도메인은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 1-56 및 510-660, 또는 SEQ ID NO: 2의 아미노산 1-58 및 502-647을 포함한다.
f.
RuvC DNA 절단 도메인
개시내용의 기준 CasX 단백질은, 2개의 부분적(partial) RuvC 도메인(RuvC-I 및 RuvC-II)을 포함하는 RuvC 도메인을 포함한다. RuvC 도메인은 모든 유형 12 CRISPR 단백질의 조상형(ancestral) 도메인이다. RuvC 도메인은 트랜스포자제(transposase)와 같은 TNPB(트랜스포자제 B)로부터 기원한다. 다른 RuvC 도메인과 유사하게, CasX RuvC 도메인은, 마그네슘(Mg) 이온을 배위시키고 DNA를 절단하는 것을 담당하는 DED 촉매적 트리아드(triad)를 갖는다. 일부 구현예에서, RuvC는, DNA의 양 가닥을 절단하는 것을 담당하는 DED 모티프 활성 부위를 갖는다(하나씩, 대체로, 우선 표적화된 서열 내로의 11-14개 뉴클레오타이드(nt)에서 비-표적 가닥, 그 후에 표적 서열 후에 2-4개 뉴클레오타이드에서 표적 가닥). CasX에서 구체적으로, RuvC 도메인은, 이것이 CasX 기능에 중요한 가이드 RNA 스캐폴드 스템 루프를 결합하는 데에도 담당한다는 점에서 독특하다. 예시적인 RuvC 도메인은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 661-824 및 935-986, 또는 SEQ ID NO: 2의 아미노산 648-812 및 922-978을 포함한다.
g.
기준 CasX 단백질
개시내용은 표적화된 이중-가닥 DNA(dsDNA)에서 특정 서열에서 이중 가닥 절단을 촉매화하는 엔도뉴클레아제로서 작용하는 천연-발생 CasX 단백질(본원에서 "기준 CasX 단백질"로 지칭됨)을 제공한다. 서열 특이성은, 이것이 복합체화되는 회합된 gNA의 표적화 서열에 의해 제공되며, 이는 표적 핵산 내에서 표적 서열에 혼성화한다. 예를 들어, 기준 CasX 단백질은 천연 발생 원핵생물, 예컨대 델타프로테오박테리아, 플랑크토마이세테스, 또는 칸디다투스 숭박테리아 종으로부터 단리될 수 있다. 기준 CasX 단백질(이따금 본원에서 기준 CasX 단백질로 지칭됨)은, 가이드 NA와 상호작용하여 리보핵단백질(RNP) 복합체를 형성할 수 있는 단백질의 CasX(이따금 Cas12e로 지칭됨)에 속하는 유형 V CRISPR/Cas 엔도뉴클레아제이다. 일부 구현예에서, 기준 CasX 단백질을 포함하는 RNP 복합체는 gNA의 표적화 서열(또는 스페이서)과 표적 핵산 내의 표적 서열 사이에서의 염기쌍 형성을 통해 표적 핵산 내의 특정 부위로 표적화될 수 있다. 일부 구현예에서, 기준 CasX 단백질을 포함하는 RNP는 표적 DNA를 절단할 수 있다. 일부 구현예에서, 기준 CasX 단백질을 포함하는 RNP는 표적 DNA를 틈새 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, 기준 CasX 단백질을 포함하는 RNP는 표적 DNA를 편집할 수 있으며, 예를 들어 이들 구현예에서 기준 CasX 단백질은 DNA를 절단하거나 틈새 형성시키고, 뒤이어 비-상동성 말단 접합(NHEJ), 상동성-안내 수선(HDR), 상동성-독립적 표적화된 통합(HITI), 마이크로-상동성 매개 말단 접합(MMEJ), 단일 가닥 어닐링(SSA) 또는 염기 절제 수선(BER)을 수행할 수 있다. 일부 구현예에서, CasX 단백질을 포함하는 RNP는 상기에서 더 완전히 기재된, 촉매적 사멸(촉매 활성이 없거나 절단 활성을 실질적으로 갖지 않음) CasX 단백질(dCasX)이지만, 표적 DNA에 결합하는 능력을 유지한다.
일부 경우, 유형 V기준 CasX 단백질은 델타프로테오박테리아로부터 단리되거나 유래된다. 일부 구현예에서, CasX 단백질은 하기의 서열과 적어도 50% 동일한, 적어도 60% 동일한, 적어도 65% 동일한, 적어도 70% 동일한, 적어도 75% 동일한, 적어도 80% 동일한, 적어도 81% 동일한, 적어도 82% 동일한, 적어도 83% 동일한, 적어도 84% 동일한, 적어도 85% 동일한, 적어도 86% 동일한, 적어도 86% 동일한, 적어도 87% 동일한, 적어도 88% 동일한, 적어도 89% 동일한, 적어도 89% 동일한, 적어도 90% 동일한, 적어도 91% 동일한, 적어도 92% 동일한, 적어도 93% 동일한, 적어도 94% 동일한, 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 적어도 99% 동일한, 적어도 99.5% 동일한 또는 100% 동일한 서열을 포함한다:
1 MEKRINKIRK KLSADNATKP VSRSGPMKTL LVRVMTDDLK KRLEKRRKKP EVMPQVISNN
61 AANNLRMLLD DYTKMKEAIL QVYWQEFKDD HVGLMCKFAQ PASKKIDQNK LKPEMDEKGN
121 LTTAGFACSQ CGQPLFVYKL EQVSEKGKAY TNYFGRCNVA EHEKLILLAQ LKPEKDSDEA
181 VTYSLGKFGQ RALDFYSIHV TKESTHPVKP LAQIAGNRYA SGPVGKALSD ACMGTIASFL
241 SKYQDIIIEH QKVVKGNQKR LESLRELAGK ENLEYPSVTL PPQPHTKEGV DAYNEVIARV
301 RMWVNLNLWQ KLKLSRDDAK PLLRLKGFPS FPVVERRENE VDWWNTINEV KKLIDAKRDM
361 GRVFWSGVTA EKRNTILEGY NYLPNENDHK KREGSLENPK KPAKRQFGDL LLYLEKKYAG
421 DWGKVFDEAW ERIDKKIAGL TSHIEREEAR NAEDAQSKAV LTDWLRAKAS FVLERLKEMD
481 EKEFYACEIQ LQKWYGDLRG NPFAVEAENR VVDISGFSIG SDGHSIQYRN LLAWKYLENG
541 KREFYLLMNY GKKGRIRFTD GTDIKKSGKW QGLLYGGGKA KVIDLTFDPD DEQLIILPLA
601 FGTRQGREFI WNDLLSLETG LIKLANGRVI EKTIYNKKIG RDEPALFVAL TFERREVVDP
661 SNIKPVNLIG VDRGENIPAV IALTDPEGCP LPEFKDSSGG PTDILRIGEG YKEKQRAIQA
721 AKEVEQRRAG GYSRKFASKS RNLADDMVRN SARDLFYHAV THDAVLVFEN LSRGFGRQGK
781 RTFMTERQYT KMEDWLTAKL AYEGLTSKTY LSKTLAQYTS KTCSNCGFTI TTADYDGMLV
841 RLKKTSDGWA TTLNNKELKA EGQITYYNRY KRQTVEKELS AELDRLSEES GNNDISKWTK
901 GRRDEALFLL KKRFSHRPVQ EQFVCLDCGH EVHADEQAAL NIARSWLFLN SNSTEFKSYK
961 SGKQPFVGAW QAFYKRRLKE VWKPNA (SEQ ID NO: 1).
일부 경우, 유형 V기준 CasX 단백질은 플랑크토마이세테스로부터 단리되거나 유래된다. 일부 구현예에서, CasX 단백질은 하기의 서열과 적어도 50% 동일한, 적어도 60% 동일한, 적어도 65% 동일한, 적어도 70% 동일한, 적어도 75% 동일한, 적어도 80% 동일한, 적어도 81% 동일한, 적어도 82% 동일한, 적어도 83% 동일한, 적어도 84% 동일한, 적어도 85% 동일한, 적어도 86% 동일한, 적어도 86% 동일한, 적어도 87% 동일한, 적어도 88% 동일한, 적어도 89% 동일한, 적어도 89% 동일한, 적어도 90% 동일한, 적어도 91% 동일한, 적어도 92% 동일한, 적어도 93% 동일한, 적어도 94% 동일한, 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 적어도 99% 동일한, 적어도 99.5% 동일한 또는 100% 동일한 서열을 포함한다:
1 MQEIKRINKI RRRLVKDSNT KKAGKTGPMK TLLVRVMTPD LRERLENLRK KPENIPQPIS
61 NTSRANLNKL LTDYTEMKKA ILHVYWEEFQ KDPVGLMSRV AQPAPKNIDQ RKLIPVKDGN
121 ERLTSSGFAC SQCCQPLYVY KLEQVNDKGK PHTNYFGRCN VSEHERLILL SPHKPEANDE
181 LVTYSLGKFG QRALDFYSIH VTRESNHPVK PLEQIGGNSC ASGPVGKALS DACMGAVASF
241 LTKYQDIILE HQKVIKKNEK RLANLKDIAS ANGLAFPKIT LPPQPHTKEG IEAYNNVVAQ
301 IVIWVNLNLW QKLKIGRDEA KPLQRLKGFP SFPLVERQAN EVDWWDMVCN VKKLINEKKE
361 DGKVFWQNLA GYKRQEALLP YLSSEEDRKK GKKFARYQFG DLLLHLEKKH GEDWGKVYDE
421 AWERIDKKVE GLSKHIKLEE ERRSEDAQSK AALTDWLRAK ASFVIEGLKE ADKDEFCRCE
481 LKLQKWYGDL RGKPFAIEAE NSILDISGFS KQYNCAFIWQ KDGVKKLNLY LIINYFKGGK
541 LRFKKIKPEA FEANRFYTVI NKKSGEIVPM EVNFNFDDPN LIILPLAFGK RQGREFIWND
601 LLSLETGSLK LANGRVIEKT LYNRRTRQDE PALFVALTFE RREVLDSSNI KPMNLIGIDR
661 GENIPAVIAL TDPEGCPLSR FKDSLGNPTH ILRIGESYKE KQRTIQAAKE VEQRRAGGYS
721 RKYASKAKNL ADDMVRNTAR DLLYYAVTQD AMLIFENLSR GFGRQGKRTF MAERQYTRME
781 DWLTAKLAYE GLPSKTYLSK TLAQYTSKTC SNCGFTITSA DYDRVLEKLK KTATGWMTTI
841 NGKELKVEGQ ITYYNRYKRQ NVVKDLSVEL DRLSEESVNN DISSWTKGRS GEALSLLKKR
901 FSHRPVQEKF VCLNCGFETH ADEQAALNIA RSWLFLRSQE YKKYQTNKTT GNTDKRAFVE
961 TWQSFYRKKL KEVWKPAV (SEQ ID NO: 2).
일부 구현예에서, CasX 단백질은 SEQ ID NO: 2의 서열, 또는 이와 적어도 60%의 유사성을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 단백질은 SEQ ID NO: 2의 서열, 또는 이와 적어도 80%의 유사성을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 단백질은 SEQ ID NO: 2의 서열, 또는 이와 적어도 90%의 유사성을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 단백질은 SEQ ID NO: 2의 서열, 또는 이와 적어도 95%의 유사성을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 단백질은 SEQ ID NO: 2의 서열로 구성된다. 일부 구현예에서, CasX 단백질은, SEQ ID NO: 2의 서열에 비해, 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 20, 적어도 30, 적어도 40 또는 적어도 50개의 돌연변이를 갖는 서열을 포함하거나 이로 구성된다. 이들 돌연변이는 삽입, 결실, 아미노산 치환, 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다.
일부 경우, 유형 V기준 CasX 단백질은 칸디다투스 숭박테리아로부터 단리되거나 유래된다. 일부 구현예에서, CasX 단백질은 하기의 서열과 적어도 50% 동일한, 적어도 60% 동일한, 적어도 65% 동일한, 적어도 70% 동일한, 적어도 75% 동일한, 적어도 80% 동일한, 적어도 81% 동일한, 적어도 82% 동일한, 적어도 83% 동일한, 적어도 84% 동일한, 적어도 85% 동일한, 적어도 86% 동일한, 적어도 86% 동일한, 적어도 87% 동일한, 적어도 88% 동일한, 적어도 89% 동일한, 적어도 89% 동일한, 적어도 90% 동일한, 적어도 91% 동일한, 적어도 92% 동일한, 적어도 93% 동일한, 적어도 94% 동일한, 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 적어도 99% 동일한, 적어도 99.5% 동일한 또는 100% 동일한 서열을 포함한다:
1 MDNANKPSTK SLVNTTRISD HFGVTPGQVT RVFSFGIIPT KRQYAIIERW FAAVEAARER
61 LYGMLYAHFQ ENPPAYLKEK FSYETFFKGR PVLNGLRDID PTIMTSAVFT ALRHKAEGAM
121 AAFHTNHRRL FEEARKKMRE YAECLKANEA LLRGAADIDW DKIVNALRTR LNTCLAPEYD
181 AVIADFGALC AFRALIAETN ALKGAYNHAL NQMLPALVKV DEPEEAEESP RLRFFNGRIN
241 DLPKFPVAER ETPPDTETII RQLEDMARVI PDTAEILGYI HRIRHKAARR KPGSAVPLPQ
301 RVALYCAIRM ERNPEEDPST VAGHFLGEID RVCEKRRQGL VRTPFDSQIR ARYMDIISFR
361 ATLAHPDRWT EIQFLRSNAA SRRVRAETIS APFEGFSWTS NRTNPAPQYG MALAKDANAP
421 ADAPELCICL SPSSAAFSVR EKGGDLIYMR PTGGRRGKDN PGKEITWVPG SFDEYPASGV
481 ALKLRLYFGR SQARRMLTNK TWGLLSDNPR VFAANAELVG KKRNPQDRWK LFFHMVISGP
541 PPVEYLDFSS DVRSRARTVI GINRGEVNPL AYAVVSVEDG QVLEEGLLGK KEYIDQLIET
601 RRRISEYQSR EQTPPRDLRQ RVRHLQDTVL GSARAKIHSL IAFWKGILAI ERLDDQFHGR
661 EQKIIPKKTY LANKTGFMNA LSFSGAVRVD KKGNPWGGMI EIYPGGISRT CTQCGTVWLA
721 RRPKNPGHRD AMVVIPDIVD DAAATGFDNV DCDAGTVDYG ELFTLSREWV RLTPRYSRVM
781 RGTLGDLERA IRQGDDRKSR QMLELALEPQ PQWGQFFCHR CGFNGQSDVL AATNLARRAI
841 SLIRRLPDTD TPPTP (SEQ ID NO: 3).
일부 구현예에서, CasX 단백질은 SEQ ID NO: 3의 서열, 또는 이와 적어도 60%의 유사성을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 단백질은 SEQ ID NO: 3의 서열, 또는 이와 적어도 80%의 유사성을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 단백질은 SEQ ID NO: 3의 서열, 또는 이와 적어도 90%의 유사성을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 단백질은 SEQ ID NO: 3의 서열, 또는 이와 적어도 95%의 유사성을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 단백질은 SEQ ID NO: 3의 서열로 구성된다. 일부 구현예에서, CasX 단백질은, SEQ ID NO: 3의 서열에 비해, 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 20, 적어도 30, 적어도 40 또는 적어도 50개의 돌연변이를 갖는 서열을 포함하거나 이로 구성된다. 이들 돌연변이는 삽입, 결실, 아미노산 치환, 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다.
h.
CasX 변이체 단백질
본 개시내용은 기준 CasX 단백질의 변이체(본원에서 상호 교환적으로 "CasX 변이체" 또는 "CasX 변이체 단백질"로 지칭됨)를 제공하며, 여기서 CasX 변이체는, SEQ ID NO: 1-3의 서열을 포함하여 기준 CasX 단백질에 비해 적어도 하나의 도메인에 적어도 하나의 서열 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체는 기준 CasX 단백질과 비교하여 적어도 하나의 향상된 특징을 나타낸다. 본원에 기재된 기준 CasX와 비교될 때 CasX 변이체 단백질의 하나 이상의 기능 또는 특징을 향상시키는 모든 변이체는 개시내용의 범위 내에 있는 것으로 여겨진다. 일부 구현예에서, 변형은 기준 CasX의 하나 이상의 아미노산에서의 돌연변이이다. 다른 구현예에서, 변형은 상이한 CasX로부터의 하나 이상의 도메인으로의 기준 CasX의 하나 이상의 도메인의 치환이다. 일부 구현예에서, 삽입은 상이한 CasX 단백질로부터의 도메인 중 일부 또는 모두의 삽입을 포함한다. 돌연변이는 기준 CasX 단백질의 임의의 하나 이상의 도메인에서 발생할 수 있으며, 예를 들어, 하나 이상의 도메인 중 일부 또는 모두의 결실, 또는 기준 CasX 단백질의 임의의 도메인에서 하나 이상의 아미노산 치환, 결실, 또는 삽입을 포함할 수 있다. CasX 단백질의 도메인은 비-표적 가닥 결합(NTSB) 도메인, 표적 가닥 로딩(TSL) 도메인, 나선형 I 도메인, 나선형 II 도메인, 올리고뉴클레오타이드 결합 도메인(OBD), 및 RuvC DNA 절단 도메인을 포함한다. CasX 단백질의 향상된 특징을 유발하는 기준 CasX 단백질에서 아미노산 서열의 임의의 변화는 개시내용의 CasX 변이체 단백질인 것으로 여겨진다. 예를 들어, CasX 변이체는 기준 CasX 단백질 서열에 비해, 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입, 결실, 또는 스와핑된 도메인, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 특정 특질에서, 개시내용의 CasX 변이체 단백질은, 이것이 TTC, ATC, GTC, 또는 CTC로부터 선택되는 더 큰 다양성의 PAM 서열에 대한 결합 친화도를 갖고, 이는 기준 CasX 단백질과 비교하여 CasX 변이체가 표적 핵산의 유의하게 더 큰 부분을 편집할 수 있게 한다는 점에서 기준 CasX 단백질을 능가하는 이점을 갖는다.
일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 1-3의 서열을 포함하여 기준 CasX 단백질의 2개의 도메인 중 적어도 각각에서 적어도 하나의 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 기준 CasX 단백질의 적어도 2개 도메인, 적어도 3개 도메인, 적어도 4개 도메인 또는 적어도 5개 도메인에 적어도 하나의 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 기준 CasX 단백질의 적어도 하나의 도메인에 2개 이상의 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 기준 CasX 단백질의 적어도 하나의 도메인에 적어도 2개의 변형, 기준 CasX 단백질의 적어도 하나의 도메인에 적어도 3개의 변형 또는 기준 CasX 단백질의 적어도 하나의 도메인에 적어도 4개의 변형을 포함한다. CasX 변이체가 기준 CasX 단백질과 비교하여 2개 이상의 변형을 포함하는 일부 구현예에서, 각각의 변형은 NTSBD, TSLD, 나선형 I 도메인, 나선형 II 도메인, OBD, 및 RuvC DNA 절단 도메인으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 도메인에서 이루어진다.
일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질의 적어도 하나의 변형은 SEQ ID NO: 1-3의 기준 CasX의 하나의 도메인 단백질의 적어도 일부의 결실을 포함한다. 일부 구현예에서, 결실은 NTSBD, TSLD, 나선형 I 도메인, 나선형 II 도메인, OBD, 또는 RuvC DNA 절단 도메인에 존재한다.
개시내용의 CasX 변이체 단백질을 생성하는 데 적합한 돌연변이형성 방법은 예를 들어, 심층 돌연변이 진화 (DME), 심층 돌연변이 스캐닝 (DMS), 실수 유발 PCR, 카세트 돌연변이형성, 무작위 돌연변이형성, 엇갈린 연장 PCR, 유전자 셔플링, 또는 도메인 스와핑을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, CasX 변이체는 예를 들어 기준 CasX에 하나 이상의 요망되는 돌연변이를 선택함으로써 설계된다. 소정의 구현예에서, 기준 CasX 단백질의 활성은, 하나 이상의 CasX 변이체의 활성이 비교되는 벤치마크로서 사용되어, CasX 변이체의 기능에서 향상을 측정할 수 있다. CasX 변이체의 예시적인 향상은, 아래에 더 완전히 기재되는 바와 같이, 변이체의 향상된 접힘, gNA에의 향상된 결합 친화도, 표적 DNA에의 향상된 결합 친화도, 하나 이상의 PAM 서열에의 변경된 결합 친화도, 표적 DNA의 향상된 풀림, 증가된 활성, 향상된 편집 효율, 향상된 편집 특이성, 뉴클레아제의 증가된 활성, 이중 가닥 절단에 대한 증가된 표적 가닥 로딩, 단일 가닥 틈새 형성(nicking)에 대한 저하된 표적 가닥 로딩, 저하된 표적-외 절단, DNA의 비-표적 가닥의 향상된 결합, 향상된 표적 핵산 서열 절단율, 향상된 단백질 안정성, 향상된 CasX: gNA 복합체 안정성, 향상된 단백질 용해도, 향상된 CasX: gNA 복합체 용해도, 향상된 단백질 수율, 향상된 단백질 발현, 및 향상된 융합 특징을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다.
본원에 기재된 CasX 변이체의 일부 구현예에서, 적어도 하나의 변형은: (a) SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 기준 CasX와 비교하여 CasX 변이체에서 1 내지 100개의 연속적 또는 비-연속적 아미노산의 치환; (b) 기준 CasX와 비교하여 CasX 변이체에서 1 내지 100개의 연속적 또는 비-연속적 아미노산의 결실; (c) 기준 CasX와 비교하여 CasX 변이체에서 1 내지 100개의 연속적 또는 비-연속적 아미노산의 삽입; 또는 (d) (a)-(c)의 임의의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 변형은: (a) SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 기준 CasX와 비교하여 CasX 변이체에서 5 내지 10개의 연속적 또는 비-연속적 아미노산의 치환; (b) 기준 CasX와 비교하여 CasX 변이체에서 1 내지 5개의 연속적 또는 비-연속적 아미노산의 결실; (c) 기준 CasX와 비교하여 CasX 변이체에서 1 내지 5개의 연속적 또는 비-연속적 아미노산의 삽입; 또는 (d) (a)-(c)의 임의의 조합을 포함한다.
일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은, SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 서열에 비해, 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 20, 적어도 30, 적어도 40 또는 적어도 50개의 돌연변이를 갖는 서열을 포함하거나 이로 구성된다. 이들 돌연변이는 삽입, 결실, 아미노산 치환, 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다.
일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 기준 CasX 단백질의 적어도 하나의 도메인에 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 기준 CasX 단백질에 비해, 적어도 약 1-4개 아미노산 치환, 1-10개 아미노산 치환, 1-20개 아미노산 치환, 1-30개 아미노산 치환, 1-40개 아미노산 치환, 1-50개 아미노산 치환, 1-60개 아미노산 치환, 1-70개 아미노산 치환, 1-80개 아미노산 치환, 1-90개 아미노산 치환, 1-100개 아미노산 치환, 2-10개 아미노산 치환, 2-20개 아미노산 치환, 2-30개 아미노산 치환, 3-10개 아미노산 치환, 3-20개 아미노산 치환, 3-30개 아미노산 치환, 4-10개 아미노산 치환, 4-20개 아미노산 치환, 3-300개 아미노산 치환, 5-10개 아미노산 치환, 5-20개 아미노산 치환, 5-30개 아미노산 치환, 10-50개 아미노산 치환, 또는 20-50개 아미노산 치환을 포함하며, 이는 연속적 또는 비연속적이거나 상이한 도메인에 존재할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이 "연속적 아미노산"은 폴리펩타이드의 일차 서열에 인접해 있는 아미노산을 지칭한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 기준 CasX 단백질에 비해 적어도 약 100개 이상의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 아미노산 치환은 보존적 치환이다. 다른 구현예에서, 치환은 비-보존적이며; 예를 들어, 극성 아미노산은 비극성 아미노산에 대해 치환되거나, 그 반대이다.
임의의 아미노산은 본원에 기재된 치환에서 임의의 다른 아미노산에 대해 치환될 수 있다. 치환은 보존적 치환일 수 있다(예를 들어, 염기성 아미노산은 또 다른 염기성 아미노산으로 치환됨). 치환은 비-보존적 치환일 수 있다(예를 들어, 염기성 아미노산은 산성 아미노산으로 치환되거나 그 반대임). 예를 들어, 기준 CasX 단백질에서 프롤린은 아르기닌, 히스티딘, 리신, 아스파르트산, 글루탐산, 세린, 트레오닌, 아스파라긴, 글루타민, 시스테인, 글리신, 알라닌, 이소류신, 류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트립토판, 티로신 또는 발린 중 임의의 것에 대해 치환되어, 개시내용의 CasX 변이체 단백질을 생성할 수 있다.
일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 기준 CasX 단백질에 비해 적어도 하나의 아미노산 결실을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 기준 CasX 단백질에 비해, 1-4 아미노산, 1-10 아미노산, 1-20 아미노산, 1-30 아미노산, 1-40 아미노산, 1-50 아미노산, 1-60 아미노산, 1-70 아미노산, 1-80 아미노산, 1-90 아미노산, 1-100 아미노산, 2-10 아미노산, 2-20 아미노산, 2-30 아미노산, 3-10 아미노산, 3-20 아미노산, 3-30 아미노산, 4-10 아미노산, 4-20 아미노산, 3-300 아미노산, 5-10 아미노산, 5-20 아미노산, 5-30 아미노산, 10-50 아미노산 또는 20-50 아미노산의 결실을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 단백질은 기준 CasX 단백질에 비해, 적어도 약 100 연속적 아미노산의 결실을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 기준 CasX 단백질에 비해, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50 또는 100 연속적 아미노산의 결실을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 연속적 아미노산의 결실을 포함한다.
일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 기준 CasX 단백질에 비해 2개 이상의 결실을 포함하고, 2개 이상의 결실은 연속적 아미노산이 아니다. 예를 들어, 제1 결실은 기준 CasX 단백질의 제1 도메인에 존재할 수 있고, 제2 결실은 기준 CasX 단백질의 제2 도메인에 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 기준 CasX 단백질에 비해, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개 비-연속적 결실을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 기준 CasX 단백질에 비해 적어도 약 20개의 비-연속적 결실을 포함한다. 각각의 비-연속적 결실은 본원에 기재된 임의의 길이의 아미노산, 예를 들어, 1-4개 아미노산, 1-10개 아미노산 등일 수 있다.
일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 서열에 비해 적어도 하나의 아미노산 삽입을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 기준 CasX 단백질에 비해, 1 아미노산의 삽입, 2-3 연속적 아미노산, 2-4 연속적 아미노산, 2-5 연속적 아미노산, 2-6 연속적 아미노산, 2-7 연속적 아미노산, 2-8 연속적 아미노산, 2-9 연속적 아미노산, 2-10 연속적 아미노산, 2-20 연속적 아미노산, 2-30 연속적 아미노산, 2-40 연속적 아미노산, 2-50 연속적 아미노산, 2-60 연속적 아미노산, 2-70 연속적 아미노산, 2-80 연속적 아미노산, 2-90 연속적 아미노산, 2-100 연속적 아미노산, 3-10 연속적 아미노산, 3-20 연속적 아미노산, 3-30 연속적 아미노산, 4-10 연속적 아미노산, 4-20 연속적 아미노산, 3-300 연속적 아미노산, 5-10 연속적 아미노산, 5-20 연속적 아미노산, 5-30 연속적 아미노산, 10-50 연속적 아미노산 또는 20-50 연속적 아미노산의 삽입을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개 연속적 아미노산의 삽입을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 적어도 약 100개 연속적 아미노산의 삽입을 포함한다.
일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 기준 CasX 단백질에 비해 2개 이상의 삽입을 포함하고, 2개 이상의 삽입은 서열의 연속적 아미노산이 아니다. 예를 들어, 제1 삽입은 기준 CasX 단백질의 제1 도메인에 존재할 수 있고, 제2 삽입은 기준 CasX 단백질의 제2 도메인에 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 기준 CasX 단백질에 비해, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개 비-연속적 삽입을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 기준 CasX 단백질에 비해 적어도 약 10 내지 약 20개 이상의 비-연속적 삽입을 포함한다. 각각의 비-연속적 삽입은 본원에 기재된 임의의 길이의 아미노산, 예를 들어, 1-4개 아미노산, 1-10개 아미노산 등일 수 있다.
임의의 아미노산, 또는 아미노산들의 조합은 본원에 기재된 삽입에서 삽입될 수 있다. 예를 들어, 프롤린, 아르기닌, 히스티딘, 리신, 아스파르트산, 글루탐산, 세린, 트레오닌, 아스파라긴, 글루타민, 시스테인, 글리신, 알라닌, 이소류신, 류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트립토판, 티로신 또는 발린 또는 이들의 임의의 조합은 개시내용의 기준 CasX 단백질 내로 삽입되어, CasX 변이체 단백질을 생성할 수 있다.
본원에 기재된 치환, 삽입 및 결실의 임의의 순열(per돌연변이)은 개시내용의 CasX 변이체 단백질을 생성하기 위해 조합될 수 있다. 예를 들어, CasX 변이체 단백질은 기준 CasX 변이체 단백질에 비해 적어도 하나의 치환 및 적어도 하나의 결실, 기준 CasX 변이체 단백질에 비해 적어도 하나의 치환 및 적어도 하나의 삽입, 기준 CasX 변이체 단백질에 비해 적어도 하나의 삽입 및 적어도 하나의 결실, 또는 기준 CasX 변이체 단백질에 비해 적어도 하나의 치환, 하나의 삽입 및 하나의 결실을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3 중 하나와 적어도 약 60% 서열 유사성, 적어도 70% 유사성, 적어도 80% 유사성, 적어도 85% 유사성, 적어도 86% 유사성, 적어도 87% 유사성, 적어도 88% 유사성, 적어도 89% 유사성, 적어도 90% 유사성, 적어도 91% 유사성, 적어도 92% 유사성, 적어도 93% 유사성, 적어도 94% 유사성, 적어도 95% 유사성, 적어도 96% 유사성, 적어도 97% 유사성, 적어도 98% 유사성, 적어도 99% 유사성, 적어도 99.5% 유사성, 적어도 99.6% 유사성, 적어도 99.7% 유사성, 적어도 99.8% 유사성 또는 적어도 99.9% 유사성을 갖는다.
일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2 또는 이의 일부와 적어도 약 60% 서열 유사성을 갖는다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은, SEQ ID NO: 2의 Y789T의 치환, SEQ ID NO: 2의 P793의 결실, SEQ ID NO: 2의 Y789D의 치환, SEQ ID NO: 2의 T72S의 치환, SEQ ID NO: 2의 I546V의 치환, SEQ ID NO: 2의 E552A의 치환, SEQ ID NO: 2의 A636D의 치환, SEQ ID NO: 2의 F536S의 치환, SEQ ID NO: 2의 A708K의 치환, SEQ ID NO: 2의 Y797L의 치환, SEQ ID NO: 2의 L792G의 치환, SEQ ID NO: 2의 A739V의 치환, SEQ ID NO: 2의 G791M의 치환, SEQ ID NO: 2의 위치 661에서 A의 삽입, SEQ ID NO: 2의 A788W의 치환, SEQ ID NO: 2의 K390R의 치환, SEQ ID NO: 2의 A751S의 치환, SEQ ID NO: 2의 E385A의 치환, SEQ ID NO: 2의 위치 696에서 P의 삽입, SEQ ID NO: 2의 위치 773에서 M의 삽입, SEQ ID NO: 2의 G695H의 치환, SEQ ID NO: 2의 위치 793에서 AS의 삽입, SEQ ID NO: 2의 위치 795에서 AS의 삽입, SEQ ID NO: 2의 C477R의 치환, SEQ ID NO: 2의 C477K의 치환, SEQ ID NO: 2의 C479A의 치환, SEQ ID NO: 2의 C479L의 치환, SEQ ID NO: 2의 I55F의 치환, SEQ ID NO: 2의 K210R의 치환, SEQ ID NO: 2의 C233S의 치환, SEQ ID NO: 2의 D231N의 치환, SEQ ID NO: 2의 Q338E의 치환, SEQ ID NO: 2의 Q338R의 치환, SEQ ID NO: 2의 L379R의 치환, SEQ ID NO: 2의 K390R의 치환, SEQ ID NO: 2의 L481Q의 치환, SEQ ID NO: 2의 F495S의 치환, SEQ ID NO: 2의 D600N의 치환, SEQ ID NO: 2의 T886K의 치환, SEQ ID NO: 2의 A739V의 치환, SEQ ID NO: 2의 K460N의 치환, SEQ ID NO: 2의 I199F의 치환, SEQ ID NO: 2의 G492P의 치환, SEQ ID NO: 2의 T153I의 치환, SEQ ID NO: 2의 R591I의 치환, SEQ ID NO: 2의 위치 795에서 AS의 삽입, SEQ ID NO: 2의 위치 796에서 AS의 삽입, SEQ ID NO: 2의 위치 889에서 L의 삽입, SEQ ID NO: 2의 E121D의 치환, SEQ ID NO: 2의 S270W의 치환, SEQ ID NO: 2의 E712Q의 치환, SEQ ID NO: 2의 K942Q의 치환, SEQ ID NO: 2의 E552K의 치환, SEQ ID NO: 2의 K25Q의 치환, SEQ ID NO: 2의 N47D의 치환, SEQ ID NO: 2의 위치 696에서 T의 삽입, SEQ ID NO: 2의 L685I의 치환, SEQ ID NO: 2의 N880D의 치환, SEQ ID NO: 2의 Q102R의 치환, SEQ ID NO: 2의 M734K의 치환, SEQ ID NO: 2의 A724S의 치환, SEQ ID NO: 2의 T704K의 치환, SEQ ID NO: 2의 P224K의 치환, SEQ ID NO: 2의 K25R의 치환, SEQ ID NO: 2의 M29E의 치환, SEQ ID NO: 2의 H152D의 치환, SEQ ID NO: 2의 S219R의 치환, SEQ ID NO: 2의 E475K의 치환, SEQ ID NO: 2의 G226R의 치환, SEQ ID NO: 2의 A377K의 치환, SEQ ID NO: 2의 E480K의 치환, SEQ ID NO: 2의 K416E의 치환, SEQ ID NO: 2의 H164R의 치환, SEQ ID NO: 2의 K767R의 치환, SEQ ID NO: 2의 I7F의 치환, SEQ ID NO: 2의 M29R의 치환, SEQ ID NO: 2의 H435R의 치환, SEQ ID NO: 2의 E385Q의 치환, SEQ ID NO: 2의 E385K의 치환, SEQ ID NO: 2의 I279F의 치환, SEQ ID NO: 2의 D489S의 치환, SEQ ID NO: 2의 D732N의 치환, SEQ ID NO: 2의 A739T의 치환, SEQ ID NO: 2의 W885R의 치환, SEQ ID NO: 2의 E53K의 치환, SEQ ID NO: 2의 A238T의 치환, SEQ ID NO: 2의 P283Q의 치환, SEQ ID NO: 2의 E292K의 치환, SEQ ID NO: 2의 Q628E의 치환, SEQ ID NO: 2의 R388Q의 치환, SEQ ID NO: 2의 G791M의 치환, SEQ ID NO: 2의 L792K의 치환, SEQ ID NO: 2의 L792E의 치환, SEQ ID NO: 2의 M779N의 치환, SEQ ID NO: 2의 G27D의 치환, SEQ ID NO: 2의 K955R의 치환, SEQ ID NO: 2의 S867R의 치환, SEQ ID NO: 2의 R693I의 치환, SEQ ID NO: 2의 F189Y의 치환, SEQ ID NO: 2의 V635M의 치환, SEQ ID NO: 2의 F399L의 치환, SEQ ID NO: 2의 E498K의 치환, SEQ ID NO: 2의 E386R의 치환, SEQ ID NO: 2의 V254G의 치환, SEQ ID NO: 2의 P793S의 치환, SEQ ID NO: 2의 K188E의 치환, SEQ ID NO: 2의 QT945KI의 치환, SEQ ID NO: 2의 T620P의 치환, SEQ ID NO: 2의 T946P의 치환, SEQ ID NO: 2의 TT949PP의 치환, SEQ ID NO: 2의 N952T의 치환, SEQ ID NO: 2의 K682E의 치환, SEQ ID NO: 2의 K975R의 치환, SEQ ID NO: 2의 L212P의 치환, SEQ ID NO: 2의 E292R의 치환, SEQ ID NO: 2의 I303K의 치환, SEQ ID NO: 2의 C349E의 치환, SEQ ID NO: 2의 E385P의 치환, SEQ ID NO: 2의 E386N의 치환, SEQ ID NO: 2의 D387K의 치환, SEQ ID NO: 2의 L404K의 치환, SEQ ID NO: 2의 E466H의 치환, SEQ ID NO: 2의 C477Q의 치환, SEQ ID NO: 2의 C477H의 치환, SEQ ID NO: 2의 C479A의 치환, SEQ ID NO: 2의 D659H의 치환, SEQ ID NO: 2의 T806V의 치환, SEQ ID NO: 2의 K808S의 치환, SEQ ID NO: 2의 위치 797에서 AS의 삽입, SEQ ID NO: 2의 V959M의 치환, SEQ ID NO: 2의 K975Q의 치환, SEQ ID NO: 2의 W974G의 치환, SEQ ID NO: 2의 A708Q의 치환, SEQ ID NO: 2의 V711K의 치환, SEQ ID NO: 2의 D733T의 치환, SEQ ID NO: 2의 L742W의 치환, SEQ ID NO: 2의 V747K의 치환, SEQ ID NO: 2의 F755M의 치환, SEQ ID NO: 2의 M771A의 치환, SEQ ID NO: 2의 M771Q의 치환, SEQ ID NO: 2의 W782Q의 치환, SEQ ID NO: 2의 G791F의 치환, SEQ ID NO: 2의 L792D의 치환, SEQ ID NO: 2의 L792K의 치환, SEQ ID NO: 2의 P793Q의 치환, SEQ ID NO: 2의 P793G의 치환, SEQ ID NO: 2의 Q804A의 치환, SEQ ID NO: 2의 Y966N의 치환, SEQ ID NO: 2의 Y723N의 치환, SEQ ID NO: 2의 Y857R의 치환, SEQ ID NO: 2의 S890R의 치환, SEQ ID NO: 2의 S932M의 치환, SEQ ID NO: 2의 L897M의 치환, SEQ ID NO: 2의 R624G의 치환, SEQ ID NO: 2의 S603G의 치환, SEQ ID NO: 2의 N737S의 치환, SEQ ID NO: 2의 L307K의 치환, SEQ ID NO: 2의 I658V의 치환, SEQ ID NO: 2의 위치 688에서 PT의 삽입, SEQ ID NO: 2의 위치 794에서 SA의 삽입, SEQ ID NO: 2의 S877R의 치환, SEQ ID NO: 2의 N580T의 치환, SEQ ID NO: 2의 V335G의 치환, SEQ ID NO: 2의 T620S의 치환, SEQ ID NO: 2의 W345G의 치환, SEQ ID NO: 2의 T280S의 치환, SEQ ID NO: 2의 L406P의 치환, SEQ ID NO: 2의 A612D의 치환, SEQ ID NO: 2의 A751S의 치환, SEQ ID NO: 2의 E386R의 치환, SEQ ID NO: 2의 V351M의 치환, SEQ ID NO: 2의 K210N의 치환, SEQ ID NO: 2의 D40A의 치환, SEQ ID NO: 2의 E773G의 치환, SEQ ID NO: 2의 H207L의 치환, SEQ ID NO: 2의 T62A의 치환, SEQ ID NO: 2의 T287P의 치환, SEQ ID NO: 2의 T832A의 치환, SEQ ID NO: 2의 A893S의 치환, SEQ ID NO: 2의 위치 14에서 V의 삽입, SEQ ID NO: 2의 위치 13에서 AG의 삽입, SEQ ID NO: 2의 R11V의 치환, SEQ ID NO: 2의 R12N의 치환, SEQ ID NO: 2의 R13H의 치환, SEQ ID NO: 2의 위치 13에서 Y의 삽입, SEQ ID NO: 2의 R12L의 치환, SEQ ID NO: 2의 위치 13에서 Q의 삽입, SEQ ID NO: 2의 V15S의 치환, SEQ ID NO: 2의 위치 17에서 D의 삽입 또는 이들의 조합을 포함한다.
일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 기준 CasX 단백질 아미노산 서열에 적어도 2개의 아미노산 변화를 포함한다. 적어도 2개의 아미노산 변화는 기준 CasX 단백질 아미노산 서열의 치환, 삽입, 또는 결실, 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 일부 구현예에서, 기준 CasX 변이체 단백질의 서열에 대한 적어도 2개의 아미노산 변화는, SEQ ID NO: 2의 Y789T의 치환, SEQ ID NO: 2의 P793의 결실, SEQ ID NO: 2의 Y789D의 치환, SEQ ID NO: 2의 T72S의 치환, SEQ ID NO: 2의 I546V의 치환, SEQ ID NO: 2의 E552A의 치환, SEQ ID NO: 2의 A636D의 치환, SEQ ID NO: 2의 F536S의 치환, SEQ ID NO: 2의 A708K의 치환, SEQ ID NO: 2의 Y797L의 치환, SEQ ID NO: 2의 L792G의 치환, SEQ ID NO: 2의 A739V의 치환, SEQ ID NO: 2의 G791M의 치환, SEQ ID NO: 2의 위치 661에서 A의 삽입, SEQ ID NO: 2의 A788W의 치환, SEQ ID NO: 2의 K390R의 치환, SEQ ID NO: 2의 A751S의 치환, SEQ ID NO: 2의 E385A의 치환, SEQ ID NO: 2의 위치 696에서 P의 삽입, SEQ ID NO: 2의 위치 773에서 M의 삽입, SEQ ID NO: 2의 G695H의 치환, SEQ ID NO: 2의 위치 793에서 AS의 삽입, SEQ ID NO: 2의 위치 795에서 AS의 삽입, SEQ ID NO: 2의 C477R의 치환, SEQ ID NO: 2의 C477K의 치환, SEQ ID NO: 2의 C479A의 치환, SEQ ID NO: 2의 C479L의 치환, SEQ ID NO: 2의 I55F의 치환, SEQ ID NO: 2의 K210R의 치환, SEQ ID NO: 2의 C233S의 치환, SEQ ID NO: 2의 D231N의 치환, SEQ ID NO: 2의 Q338E의 치환, SEQ ID NO: 2의 Q338R의 치환, SEQ ID NO: 2의 L379R의 치환, SEQ ID NO: 2의 K390R의 치환, SEQ ID NO: 2의 L481Q의 치환, SEQ ID NO: 2의 F495S의 치환, SEQ ID NO: 2의 D600N의 치환, SEQ ID NO: 2의 T886K의 치환, SEQ ID NO: 2의 A739V의 치환, SEQ ID NO: 2의 K460N의 치환, SEQ ID NO: 2의 I199F의 치환, SEQ ID NO: 2의 G492P의 치환, SEQ ID NO: 2의 T153I의 치환, SEQ ID NO: 2의 R591I의 치환, SEQ ID NO: 2의 위치 795에서 AS의 삽입, SEQ ID NO: 2의 위치 796에서 AS의 삽입, SEQ ID NO: 2의 위치 889에서 L의 삽입, SEQ ID NO: 2의 E121D의 치환, SEQ ID NO: 2의 S270W의 치환, SEQ ID NO: 2의 E712Q의 치환, SEQ ID NO: 2의 K942Q의 치환, SEQ ID NO: 2의 E552K의 치환, SEQ ID NO: 2의 K25Q의 치환, SEQ ID NO: 2의 N47D의 치환, SEQ ID NO: 2의 위치 696에서 T의 삽입, SEQ ID NO: 2의 L685I의 치환, SEQ ID NO: 2의 N880D의 치환, SEQ ID NO: 2의 Q102R의 치환, SEQ ID NO: 2의 M734K의 치환, SEQ ID NO: 2의 A724S의 치환, SEQ ID NO: 2의 T704K의 치환, SEQ ID NO: 2의 P224K의 치환, SEQ ID NO: 2의 K25R의 치환, SEQ ID NO: 2의 M29E의 치환, SEQ ID NO: 2의 H152D의 치환, SEQ ID NO: 2의 S219R의 치환, SEQ ID NO: 2의 E475K의 치환, SEQ ID NO: 2의 G226R의 치환, SEQ ID NO: 2의 A377K의 치환, SEQ ID NO: 2의 E480K의 치환, SEQ ID NO: 2의 K416E의 치환, SEQ ID NO: 2의 H164R의 치환, SEQ ID NO: 2의 K767R의 치환, SEQ ID NO: 2의 I7F의 치환, SEQ ID NO: 2의 M29R의 치환, SEQ ID NO: 2의 H435R의 치환, SEQ ID NO: 2의 E385Q의 치환, SEQ ID NO: 2의 E385K의 치환, SEQ ID NO: 2의 I279F의 치환, SEQ ID NO: 2의 D489S의 치환, SEQ ID NO: 2의 D732N의 치환, SEQ ID NO: 2의 A739T의 치환, SEQ ID NO: 2의 W885R의 치환, SEQ ID NO: 2의 E53K의 치환, SEQ ID NO: 2의 A238T의 치환, SEQ ID NO: 2의 P283Q의 치환, SEQ ID NO: 2의 E292K의 치환, SEQ ID NO: 2의 Q628E의 치환, SEQ ID NO: 2의 R388Q의 치환, SEQ ID NO: 2의 G791M의 치환, SEQ ID NO: 2의 L792K의 치환, SEQ ID NO: 2의 L792E의 치환, SEQ ID NO: 2의 M779N의 치환, SEQ ID NO: 2의 G27D의 치환, SEQ ID NO: 2의 K955R의 치환, SEQ ID NO: 2의 S867R의 치환, SEQ ID NO: 2의 R693I의 치환, SEQ ID NO: 2의 F189Y의 치환, SEQ ID NO: 2의 V635M의 치환, SEQ ID NO: 2의 F399L의 치환, SEQ ID NO: 2의 E498K의 치환, SEQ ID NO: 2의 E386R의 치환, SEQ ID NO: 2의 V254G의 치환, SEQ ID NO: 2의 P793S의 치환, SEQ ID NO: 2의 K188E의 치환, SEQ ID NO: 2의 QT945KI의 치환, SEQ ID NO: 2의 T620P의 치환, SEQ ID NO: 2의 T946P의 치환, SEQ ID NO: 2의 TT949PP의 치환, SEQ ID NO: 2의 N952T의 치환, SEQ ID NO: 2의 K682E의 치환, SEQ ID NO: 2의 K975R의 치환, SEQ ID NO: 2의 L212P의 치환, SEQ ID NO: 2의 E292R의 치환, SEQ ID NO: 2의 I303K의 치환, SEQ ID NO: 2의 C349E의 치환, SEQ ID NO: 2의 E385P의 치환, SEQ ID NO: 2의 E386N의 치환, SEQ ID NO: 2의 D387K의 치환, SEQ ID NO: 2의 L404K의 치환, SEQ ID NO: 2의 E466H의 치환, SEQ ID NO: 2의 C477Q의 치환, SEQ ID NO: 2의 C477H의 치환, SEQ ID NO: 2의 C479A의 치환, SEQ ID NO: 2의 D659H의 치환, SEQ ID NO: 2의 T806V의 치환, SEQ ID NO: 2의 K808S의 치환, SEQ ID NO: 2의 위치 797에서 AS의 삽입, SEQ ID NO: 2의 V959M의 치환, SEQ ID NO: 2의 K975Q의 치환, SEQ ID NO: 2의 W974G의 치환, SEQ ID NO: 2의 A708Q의 치환, SEQ ID NO: 2의 V711K의 치환, SEQ ID NO: 2의 D733T의 치환, SEQ ID NO: 2의 L742W의 치환, SEQ ID NO: 2의 V747K의 치환, SEQ ID NO: 2의 F755M의 치환, SEQ ID NO: 2의 M771A의 치환, SEQ ID NO: 2의 M771Q의 치환, SEQ ID NO: 2의 W782Q의 치환, SEQ ID NO: 2의 G791F의 치환, SEQ ID NO: 2의 L792D의 치환, SEQ ID NO: 2의 L792K의 치환, SEQ ID NO: 2의 P793Q의 치환, SEQ ID NO: 2의 P793G의 치환, SEQ ID NO: 2의 Q804A의 치환, SEQ ID NO: 2의 Y966N의 치환, SEQ ID NO: 2의 Y723N의 치환, SEQ ID NO: 2의 Y857R의 치환, SEQ ID NO: 2의 S890R의 치환, SEQ ID NO: 2의 S932M의 치환, SEQ ID NO: 2의 L897M의 치환, SEQ ID NO: 2의 R624G의 치환, SEQ ID NO: 2의 S603G의 치환, SEQ ID NO: 2의 N737S의 치환, SEQ ID NO: 2의 L307K의 치환, SEQ ID NO: 2의 I658V의 치환, SEQ ID NO: 2의 위치 688에서 PT의 삽입, SEQ ID NO: 2의 위치 794에서 SA의 삽입, SEQ ID NO: 2의 S877R의 치환, SEQ ID NO: 2의 N580T의 치환, SEQ ID NO: 2의 V335G의 치환, SEQ ID NO: 2의 T620S의 치환, SEQ ID NO: 2의 W345G의 치환, SEQ ID NO: 2의 T280S의 치환, SEQ ID NO: 2의 L406P의 치환, SEQ ID NO: 2의 A612D의 치환, SEQ ID NO: 2의 A751S의 치환, SEQ ID NO: 2의 E386R의 치환, SEQ ID NO: 2의 V351M의 치환, SEQ ID NO: 2의 K210N의 치환, SEQ ID NO: 2의 D40A의 치환, SEQ ID NO: 2의 E773G의 치환, SEQ ID NO: 2의 H207L의 치환, SEQ ID NO: 2의 T62A의 치환, SEQ ID NO: 2의 T287P의 치환, SEQ ID NO: 2의 T832A의 치환, SEQ ID NO: 2의 A893S의 치환, SEQ ID NO: 2의 위치 14에서 V의 삽입, SEQ ID NO: 2의 위치 13에서 AG의 삽입, SEQ ID NO: 2의 R11V의 치환, SEQ ID NO: 2의 R12N의 치환, SEQ ID NO: 2의 R13H의 치환, SEQ ID NO: 2의 위치 13에서 Y의 삽입, SEQ ID NO: 2의 R12L의 치환, SEQ ID NO: 2의 위치 13에서 Q의 삽입, SEQ ID NO: 2의 V15S의 치환, 및 SEQ ID NO: 2의 위치 17에서 D의 삽입으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 기준 CasX 단백질에 대한 적어도 2개의 아미노산 변화는 표 3의 서열에 개시된 아미노산 변화로부터 선택된다.
일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 기준 CasX 단백질 아미노산 서열의 하나 초과의 치환, 삽입 및/또는 결실을 포함한다. 일부 구현예에서, 기준 CasX 단백질은 SEQ ID NO: 2를 포함하거나 이로 본질적으로 구성된다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 S794R의 치환 및 Y797L의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 K416E의 치환 및 A708K의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 A708K의 치환 및 P793의 결실을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 P793의 결실 및 P793AS의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 Q367K의 치환 및 I425S의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 A708K의 치환, 위치 793에서 P의 결실 및 치환 A793V를 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 Q338R의 치환 및 A339E의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 Q338R의 치환 및 A339K의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 S507G의 치환 및 G508R의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 L379R의 치환, A708K의 치환 및 위치 793에서 P의 결실을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 C477K의 치환, A708K의 치환 및 위치 793에서 P의 결실을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 L379R의 치환, C477K의 치환, A708K의 치환 및 위치 793에서 P의 결실을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 L379R의 치환, A708K의 치환, 위치 793에서 P의 결실 및 치환 A739V를 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 C477K의 치환, A708K의 치환, 위치 793에서 P의 결실 및 A739V의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 L379R의 치환, C477K의 치환, A708K의 치환, 위치 793에서 P의 결실 및 A739V의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 L379R의 치환, A708K의 치환, 위치 793에서 P의 결실 및 M779N의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 L379R의 치환, A708K의 치환, 위치 793에서 P의 결실 및 M771N의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 L379R의 치환, 708K의 치환, 위치 793에서 P의 결실 및 D489S의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 L379R의 치환, A708K의 치환, 위치 793에서 P의 결실 및 A739T의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 L379R의 치환, A708K의 치환, 위치 793에서 P의 결실 및 D732N의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 L379R의 치환, A708K의 치환, 위치 793에서 P의 결실 및 G791M의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 L379R의 치환, 708K의 치환, 위치 793에서 P의 결실 및 Y797L의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 L379R의 치환, C477K의 치환, A708K의 치환, 위치 793에서 P의 결실 및 M779N의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 L379R의 치환, C477K의 치환, A708K의 치환, 위치 793에서 P의 결실 및 M771N의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 L379R의 치환, C477K의 치환, A708K의 치환, 위치 793에서 P의 결실 및 D489S의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 L379R의 치환, C477K의 치환, A708K의 치환, 위치 793에서 P의 결실 및 A739T의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 L379R의 치환, C477K의 치환, A708K의 치환, 위치 793에서 P의 결실 및 D732N의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 L379R의 치환, C477K의 치환, A708K의 치환, 위치 793에서 P의 결실 및 G791M의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 L379R의 치환, C477K의 치환, A708K의 치환, 위치 793에서 P의 결실 및 Y797L의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 L379R의 치환, C477K의 치환, A708K의 치환, 위치 793에서 P의 결실 및 T620P의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 A708K의 치환, 위치 793에서 P의 결실 및 E386S의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 E386R의 치환, F399L의 치환 및 위치 793에서 P의 결실을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 R581I의 치환 및 A739V의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체는 이 단락의 전술한 구현예의 임의의 조합을 포함한다.
일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 기준 CasX 단백질 아미노산 서열의 하나 초과의 치환, 삽입 및/또는 결실을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 A708K의 치환, 위치 793에서 P의 결실 및 A739V의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 L379R의 치환, A708K의 치환 및 위치 793에서 P의 결실을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 C477K의 치환, A708K의 치환 및 위치 793에서 P의 결실을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 L379R의 치환, C477K의 치환, A708K의 치환 및 위치 793에서 P의 결실을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 L379R의 치환, A708K의 치환, 위치 793에서 P의 결실 및 A739V의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 C477K의 치환, A708K의 치환, 위치 793에서 P의 결실 및 A739의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 L379R의 치환, C477K의 치환, A708K의 치환, 위치 793에서 P의 결실 및 A739V의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 L379R의 치환, C477K의 치환, A708K의 치환, 위치 793에서 P의 결실 및 T620P의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 M771A의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 L379R의 치환, A708K의 치환, 위치 793에서 P의 결실 및 D732N의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 W782Q의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 M771Q의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 R458I의 치환 및 A739V의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 L379R의 치환, A708K의 치환, 위치 793에서 P의 결실 및 M771N의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 L379R의 치환, A708K의 치환, 위치 793에서 P의 결실 및 A739T의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 L379R의 치환, C477K의 치환, A708K의 치환, 위치 793에서 P의 결실 및 D489S의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 L379R의 치환, C477K의 치환, A708K의 치환, 위치 793에서 P의 결실 및 D732N의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체는 이 단락의 전술한 구현예의 임의의 조합을 포함한다.
일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 V711K의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 L379R의 치환, C477K의 치환, A708K의 치환, 위치 793에서 P의 결실 및 Y797L의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 L379R의 치환, A708K의 치환 및 위치 793에서 P의 결실을 포함한다.
일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 L379R의 치환, C477K의 치환, A708K의 치환, 위치 793에서 P의 결실 및 M771N의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 A708K의 치환, 위치 793에서 P의 치환 및 E386S의 치환을 포함한다.
일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 L379R의 치환, C477K의 치환, A708K의 치환 및 위치 793에서 P의 결실을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 L792D의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 G791F의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 A708K의 치환, 위치 793에서 P의 결실 및 A739V의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 L379R의 치환, A708K의 치환, 위치 793에서 P의 결실 및 A739V의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 C477K의 치환, A708K의 치환 및 위치 793에서 P의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 L249I의 치환 및 M771N의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 V747K의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 2의 L379R의 치환, C477의 치환, A708K의 치환, 위치 793에서 P의 결실 및 M779N의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 F755M의 치환을 포함한다.
일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 400 내지 2000개 아미노산, 500 내지 1500개 아미노산, 700 내지 1200개 아미노산, 800 내지 1100개 아미노산 또는 900 내지 1000개 아미노산을 포함한다.
일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은, gNA:표적 DNA 복합체화가 발생하는 비-인접성 잔기의 영역을 포함하는 하나 이상의 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은, gNA와 결합하는 계면을 형성하는 비-인접성 잔기의 영역을 포함하는 하나 이상의 변형을 포함한다. 예를 들어, 기준 CasX 단백질의 일부 구현예에서, 나선형 I, 나선형 II 및 OBD 도메인은 모두 gNA:표적 DNA 복합체와 접촉하거나 이에 근접하게 존재하고, 임의의 이들 도메인 내의 비-인접 잔기에 대한 하나 이상의 변형은 CasX 변이체 단백질의 기능을 향상시킬 수 있다.
일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은, 비-표적 가닥 DNA와 결합하는 채널을 형성하는 비-인접성 잔기의 영역을 포함하는 하나 이상의 변형을 포함한다. 예를 들어, CasX 변이체 단백질은 NTSBD의 비-인접성 잔기에 하나 이상의 변형을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은, PAM과 결합하는 계면을 형성하는 비-인접성 잔기의 영역을 포함하는 하나 이상의 변형을 포함한다. 예를 들어, CasX 변이체 단백질은 나선형 I 도메인 또는 OBD의 비-인접성 잔기에 하나 이상의 변형을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 비-인접성 표면-노출된 잔기의 영역을 포함하는 하나 이상의 변형을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "표면-노출된 잔기"는, CasX 단백질의 표면 상의 아미노산, 또는 아미노산의 적어도 일부, 예컨대 백본 또는 측쇄의 파트가 단백질의 표면 상에 존재하는 아미노산을 지칭한다. 수성 세포내 환경에 노출되는 세포성 단백질, 예컨대 CasX의 표면 노출된 잔기는 빈번하게는, 양으로 하전된 친수성 아미노산, 예컨대 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르테이트, 글루타민, 글루타메이트, 히스티딘, 리신, 세린, 및 트레오닌으로부터 선택된다. 그러므로 예를 들어, 본원에 제공된 변이체의 일부 구현예에서, 표면-노출된 잔기의 영역은 기준 CasX 단백질과 비교하여 하나 이상의 삽입, 결실, 또는 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 양으로 하전된 잔기는 하나 이상의 다른 양으로 하전된 잔기, 또는 음으로 하전된 잔기, 또는 비하전된 잔기, 또는 이들의 임의의 조합에 대해 치환된다. 일부 구현예에서, 치환을 위한 하나 이상의 아미노산 잔기는 결합된 핵산 부근에 있으며, 예를 들어 표적 DNA와 접촉하는 RuvC 도메인 또는 나선형 I 도메인 내의 잔기, 또는 gRNA에 결합하는 OBD 또는 나선형 II 도메인 내의 잔기는 하나 이상의 양으로 하전된 또는 극성 아미노산에 대해 치환될 수 있다.
일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은, 기준 CasX 단백질의 도메인에서 소수성 패킹을 통해 코어를 형성하는 비-인접 잔기의 영역을 포함하는 하나 이상의 변형을 포함한다. 임의의 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 소수성 패킹을 통해 코어를 형성하는 영역은 소수성 아미노산, 예컨대 발린, 이소류신, 류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트립토판, 및 시스테인이 풍부하다. 예를 들어, 일부 기준 CasX 단백질에서, RuvC 도메인은 활성 부위에 인접한 소수성 포켓을 포함한다. 일부 구현예에서, 영역의 2 내지 15개의 잔기는 하전되거나, 극성이거나, 염기-적층된다. 하전된 아미노산(상호 교환적으로 본원에서 잔기로 지칭됨)은 예를 들어, 아르기닌, 리신, 아스파르트산, 및 글루탐산을 포함할 수 있고, 이들 아미노산에 대한 측쇄는 염 브릿지를 형성할 수 있으며, 단, 브릿지 파트너가 또한 존재한다. 극성 아미노산은 예를 들어, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 세린, 트레오닌, 티로신, 및 시스테인을 포함할 수 있다. 극성 아미노산은 일부 구현예에서, 이의 측쇄에 따라, 양성자 공여기 또는 수용기로서 수소 결합을 형성할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "염기-적층"은 아미노산 잔기의 방향족 측쇄(예컨대 트립토판, 티로신, 페닐알라닌, 또는 히스티딘)와 핵산 내의 적층된 뉴클레오타이드 염기와의 상호작용을 포함한다. CasX 변이체 단백질의 기능적 파트를 형성하기 위해 닫힌 공간적으로 근접하게 존재하는 비-인접 아미노산의 영역에 대한 임의의 변형은 개시내용의 범위 내에 있는 것으로 여겨진다.
i.
다수의 공급원 단백질로부터의 도메인을 갖는 CasX 변이체 단백질
소정의 구현예에서, 개시내용은 본원에 기재된 바와 같이 2개 이상의 상이한 CasX 단백질, 예컨대 2개 이상의 기준 CasX 단백질, 또는 2개 이상의 CasX 변이체 단백질 서열로부터의 단백질 도메인을 포함하는 키메라 CasX 단백질을 제공한다. 본원에 사용된 바와 같이, "키메라 CasX 단백질"은 상이한 공급원, 예컨대 2개의 천연 발생 단백질로부터 단리되거나 유래된 적어도 2개의 도메인을 함유하는 CasX를 지칭하며, 이는 일부 경우 상이한 종으로부터 단리될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 키메라 CasX 단백질은 제1 CasX 단백질로부터의 제1 파트 및 제2의 상이한 CasX 단백질로부터의 제2 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 도메인은 NTSB, TSL, 나선형 I, 나선형 II, OBD, 및 RuvC 도메인으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 제2 도메인은 NTSB, TSL, 나선형 I, 나선형 II, OBD, 및 RuvC 도메인으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 제2 도메인은 상기 제1 도메인과 상이하다. 예를 들어, 키메라 CasX 단백질은 SEQ ID NO: 2의 CasX 단백질로부터의 NTSB, TSL, 나선형 I, 나선형 II, OBD 도메인, 및 SEQ ID NO: 1의 CasX 단백질로부터의 RuvC 도메인을 포함할 수 있거나, 그 반대일 수 있다. 추가의 예로서, 키메라 CasX 단백질은 SEQ ID NO: 2의 CasX 단백질로부터의 NTSB, TSL, 나선형 II, OBD 및 RuvC 도메인 및 SEQ ID NO: 1의 CasX 단백질로부터의 나선형 I 도메인을 포함할 수 있거나, 그 반대일 수 있다. 그러므로 소정의 구현예에서, 키메라 CasX 단백질은 제1 CasX 단백질로부터의 NTSB, TSL, 나선형 II, OBD 및 RuvC 도메인 및 제2 CasX 단백질로부터의 나선형 I 도메인을 포함할 수 있다. 키메라 CasX 단백질의 일부 구현예에서, 제1 CasX 단백질의 도메인은 SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 또는 SEQ ID NO: 3의 서열로부터 유래되며, 제2 CasX 단백질의 도메인은 SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 또는 SEQ ID NO: 3의 서열로부터 유래되고, 제1 CasX 단백질 및 제2 CasX 단백질은 동일하지 않다. 일부 구현예에서, 제1 CasX 단백질의 도메인은 SEQ ID NO: 1로부터 유래된 서열을 포함하고, 제2 CasX 단백질의 도메인은 SEQ ID NO: 2로부터 유래된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 CasX 단백질의 도메인은 SEQ ID NO: 1로부터 유래된 서열을 포함하고, 제2 CasX 단백질의 도메인은 SEQ ID NO: 3으로부터 유래된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 CasX 단백질의 도메인은 SEQ ID NO: 2로부터 유래된 서열을 포함하고, 제2 CasX 단백질의 도메인은 SEQ ID NO: 3으로부터 유래된 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 제1 CasX 단백질로부터의 제1 파트 및 제2의 상이한 CasX 단백질로부터의 제2 파트를 포함하는 적어도 하나의 키메라 도메인을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, "키메라 도메인"은 상이한 공급원으로부터 단리되거나 유래된 적어도 2개의 파트를 함유하는 단일 도메인, 예컨대 2개의 기준 CasX 단백질로부터의 도메인의 2개의 천연 발생 단백질 또는 부분을 지칭한다. 적어도 하나의 키메라 도메인은 본원에 기재된 바와 같이 NTSB, TSL, 나선형 I, 나선형 II, OBD 또는 RuvC 도메인 중 임의의 것일 수 있다. 일부 구현예에서, CasX 도메인의 제1 부분은 SEQ ID NO: 1의 서열을 포함하고, CasX 도메인의 제2 부분은 SEQ ID NO: 2의 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 도메인의 제1 부분은 SEQ ID NO: 1의 서열을 포함하고, CasX 도메인의 제2 부분은 SEQ ID NO: 3의 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 도메인의 제1 부분은 SEQ ID NO: 2의 서열을 포함하고, CasX 도메인의 제2 부분은 SEQ ID NO: 3의 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 키메라 도메인은 키메라 RuvC 도메인을 포함한다. 전술한 내용의 일례로서, 키메라 RuvC 도메인은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 661 내지 824 및 SEQ ID NO: 2의 아미노산 922 내지 978을 포함한다. 전술한 내용의 대안적인 예로서, 키메라 RuvC 도메인은 SEQ ID NO: 2의 아미노산 648 내지 812 및 SEQ ID NO: 1의 아미노산 935 내지 986을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 단백질은 제1 CasX 단백질로부터의 제1 도메인 및 제2 CasX 단백질로부터의 제2 도메인, 및 이 단락에서 기재된 구현예의 접근법을 사용하여 상이한 CasX 단백질로부터 단리된 적어도 2개의 파트를 포함하는 적어도 하나의 키메라 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 표 3에 제시된 바와 같은 SEQ ID NO: 49-160의 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 표 3에 제시된 바와 같은 SEQ ID NO: 49-160의 서열로 구성된다. 다른 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 표 3에 제시된 서열과 적어도 60% 동일한, 적어도 65% 동일한, 적어도 70% 동일한, 적어도 75% 동일한, 적어도 80% 동일한, 적어도 81% 동일한, 적어도 82% 동일한, 적어도 83% 동일한, 적어도 84% 동일한, 적어도 85% 동일한, 적어도 86% 동일한, 적어도 86% 동일한, 적어도 87% 동일한, 적어도 88% 동일한, 적어도 89% 동일한, 적어도 89% 동일한, 적어도 90% 동일한, 적어도 91% 동일한, 적어도 92% 동일한, 적어도 93% 동일한, 적어도 94% 동일한, 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 적어도 99% 동일한, 적어도 99.5% 동일한 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 49-160, 439, 441, 443, 445, 447-460, 472, 474, 476, 478, 480, 482, 484, 486, 488, 및 490으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열, 또는 이와 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 96%, 또는 적어도 약 97%, 또는 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 49-160, 439, 441, 443, 445, 447-460, 472, 474, 476, 478, 480, 482, 484, 486, 488, 및 490으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 49-160으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열, 또는 이와 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 96%, 또는 적어도 약 97%, 또는 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 49-160으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 기준 CasX 단백질, 예를 들어 SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 기준 단백질과 비교할 때 CasX 단백질의 하나 이상의 향상된 특징을 갖는다. 일부 구현예에서, CasX 변이체의 적어도 하나의 향상된 특징은 기준 단백질에 비해 적어도 약 1.1 내지 약 100,000배 향상된다. 일부 구현예에서, CasX 변이체의 적어도 하나의 향상된 특징은 기준 CasX 단백질보다 적어도 약 1.1 내지 약 10,000배 향상된, 적어도 약 1.1 내지 약 1,000배 향상된, 적어도 약 1.1 내지 약 500배 향상된, 적어도 약 1.1 내지 약 400배 향상된, 적어도 약 1.1 내지 약 300배 향상된, 적어도 약 1.1 내지 약 200배 향상된, 적어도 약 1.1 내지 약 100배 향상된, 적어도 약 1.1 내지 약 50배 향상된, 적어도 약 1.1 내지 약 40배 향상된, 적어도 약 1.1 내지 약 30배 향상된, 적어도 약 1.1 내지 약 20배 향상된, 적어도 약 1.1 내지 약 10배 향상된, 적어도 약 1.1 내지 약 9배 향상된, 적어도 약 1.1 내지 약 8배 향상된, 적어도 약 1.1 내지 약 7배 향상된, 적어도 약 1.1 내지 약 6배 향상된, 적어도 약 1.1 내지 약 5배 향상된, 적어도 약 1.1 내지 약 4배 향상된, 적어도 약 1.1 내지 약 3배 향상된, 적어도 약 1.1 내지 약 2배 향상된, 적어도 약 1.1 내지 약 1.5배 향상된, 적어도 약 1.5 내지 약 3배 향상된, 적어도 약 1.5 내지 약 4배 향상된, 적어도 약 1.5 내지 약 5배 향상된, 적어도 약 1.5 내지 약 10배 향상된, 적어도 약 5 내지 약 10배 향상된, 적어도 약 10 내지 약 20배 향상된, 적어도 10 내지 약 30배 향상된, 적어도 10 내지 약 50배 향상된, 또는 적어도 10 내지 약 100배 향상된다. 일부 구현예에서, CasX 변이체의 적어도 하나의 향상된 특징은 기준 CasX 단백질에 비해 적어도 약 10 내지 약 1000배 향상된다.
일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질의 적어도 하나의 향상된 특징은 기준 CasX 단백질에 비해, 적어도 약 5, 적어도 약 10, 적어도 약 20, 적어도 약 30, 적어도 약 40, 적어도 약 50, 적어도 약 60, 적어도 약 70, 적어도 약 80, 적어도 약 90, 적어도 약 100, 적어도 약 250, 적어도 약 500, 또는 적어도 약 1000, 적어도 약 5,000, 또는 적어도 약 10,000배 향상된다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 기준 CasX 단백질에 비해, 적어도 약 1.1, 적어도 약 1.2, 적어도 약 1.3, 적어도 약 1.4, 적어도 약 1.5, 적어도 약 1.6, 적어도 약 1.7, 적어도 약 1.8, 적어도 약 1.9, 적어도 약 2, 적어도 약 2.1, 적어도 약 2.2, 적어도 약 2.3, 적어도 약 2.4, 적어도 약 2.5, 적어도 약 2.6, 적어도 약 2.7, 적어도 약 2.8, 적어도 약 2.9, 적어도 약 3, 적어도 약 3.5, 적어도 약 4, 적어도 약 4.5, 적어도 약 5, 적어도 약 5.5, 적어도 약 6, 적어도 약 6.5, 적어도 약 7.0, 적어도 약 7.5, 적어도 약 8, 적어도 약 8.5, 적어도 약 9, 적어도 약 9.5, 적어도 약 10, 적어도 약 11, 적어도 약 12, 적어도 약 13, 적어도 약 14, 적어도 약 15, 적어도 약 20, 적어도 약 30, 적어도 약 40, 적어도 약 50, 적어도 약 60, 적어도 약 70, 적어도 약 80, 적어도 약 90 적어도 약 100, 적어도 약 500, 적어도 약 1,000, 또는 적어도 약 10,000배 향상된다. 기준 CasX 단백질에서 동일한 특징에 비해 CasX 변이체 단백질에서 향상될 수 있는 예시적인 특징은, 변이체의 향상된 접힘, gNA에의 향상된 결합 친화도, 표적 DNA에의 향상된 결합 친화도, 하나 이상의 PAM 서열에의 변경된 결합 친화도, 표적 DNA의 향상된 풀림, 증가된 활성, 향상된 편집 효율, 향상된 편집 특이성, 뉴클레아제의 증가된 활성, 이중 가닥 절단에 대한 증가된 표적 가닥 로딩, 단일 가닥 틈새 형성(nicking)에 대한 저하된 표적 가닥 로딩, 저하된 표적-외 절단, DNA의 비-표적 가닥의 향상된 결합, 향상된 표적 핵산 서열 절단율, 향상된 단백질 안정성, 향상된 CasX: gNA 복합체 안정성, 향상된 단백질 용해도, 향상된 리보핵 단백질 복합체(RNP) 형성, 더 높은 백분율의 절단-적격 RNP, 향상된 단백질: gNA 복합체(RNP) 용해도, 향상된 단백질 수율, 향상된 단백질 발현, 및 향상된 융합 특징을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 일부 구현예에서, 변이체는 적어도 하나의 향상된 특징을 포함한다. 다른 구현예에서, 변이체는 적어도 2개의 향상된 특징을 포함한다. 추가의 구현예에서, 변이체는 적어도 3개의 향상된 특징을 포함한다. 일부 구현예에서, 변이체는 적어도 4개의 향상된 특징을 포함한다. 더욱 추가의 구현예에서, 변이체는 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 적어도 13개 이상의 향상된 특징을 포함한다. 이들 향상된 특징은 아래에서 더욱 상세히 기재된다.
j.
단백질 안정성
일부 구현예에서, 개시내용은 기준 CasX 단백질에 비해 향상된 안정성을 갖는 CasX 변이체 단백질을 제공한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질의 향상된 안정성은 단백질의 더 높은 정상 상태(steady state)의 발현을 이끌며, 이는 편집 효율을 향상시킨다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질의 향상된 안정성은, 기능적 입체배좌(conformation)로 접힌 채로 유지되는 CasX 단백질의 더 큰 분획을 생성하고, 편집 효율을 향상시키거나 제조 목적을 위해 정제성을 향상시킨다. 본원에 사용된 바와 같이, "기능적 입체배좌"는, 단백질이 gNA 및 표적 DNA에 결합할 수 있는 입체배좌로 존재하는 CasX 단백질을 지칭한다. CasX 변이체가 이를 촉매적 사멸이 되게 하는 하나 이상의 돌연변이를 보유하지 않는 구현예에서, CasX 변이체는 표적 DNA를 절단하거나, 틈새 형성시키거나, 그렇지 않다면 변형시킬 수 있다. 예를 들어, 기능적 CasX 변이체는 일부 구현예에서, 유전자-편집에 사용될 수 있으며, 기능적 입체배좌는 "편집-적격" 입체배좌를 지칭한다. CasX 변이체 단백질이, 기능적 입체배좌로 접힌 채로 유지되는 CasX 단백질의 더 큰 분획을 생성하는 이들 구현예를 포함하여 일부 예시적인 구현예에서, 기준 CasX 단백질과 비교하여 더 낮은 농도의 CasX 변이체가 유전자 편집과 같은 적용에 필요하다. 그러므로, 일부 구현예에서, 향상된 안정성을 갖는 CasX 변이체는 하나 이상의 유전자 편집 맥락에서 기준 CasX와 비교하여 효율을 갖는다.
일부 구현예에서, 개시내용은 기준 CasX 단백질에 비해 향상된 열안정성을 갖는 CasX 변이체 단백질을 제공한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 특정 온도 범위에서 CasX 변이체 단백질의 향상된 열안정성을 갖는다. 임의의 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 일부 기준 CasX 단백질은 본래 지하수 및 침전물에 틈새(niche)를 갖는 유기체에서 작용하며; 그러므로, 일부 기준 CasX 단백질은 소정의 적용에 바람직할 수 있는 더 낮은 또는 더 높은 온도에서 최적의 기능을 나타내도록 진화하였을 수 있다. 예를 들어, CasX 변이체 단백질의 하나의 적용은 포유류 세포의 유전자 편집이며, 이는 전형적으로 약 37℃에서 수행된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같이 CasX 변이체 단백질은 적어도 16℃, 적어도 18℃, 적어도 20℃, 적어도 22℃, 적어도 24℃, 적어도 26℃, 적어도 28℃, 적어도 30℃, 적어도 32℃, 적어도 34℃, 적어도 35℃, 적어도 36℃, 적어도 37℃, 적어도 38℃, 적어도 39℃, 적어도 40℃, 적어도 41℃, 적어도 42℃, 적어도 44℃, 적어도 46℃, 적어도 48℃, 적어도 50℃, 적어도 52℃ 이상의 온도에서 기준 CasX 단백질과 비교하여 향상된 열안정성을 갖는다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 기준 CasX 단백질과 비교하여 향상된 열안정성 및 기능성을 가지며, 이는 인간 유전자 편집 적용을 포함할 수 있는 포유류 유전자 편집 적용과 같은 향상된 유전자 편집 기능성을 이끈다.
일부 구현예에서, 개시내용은, RNP가 기능성 형태로 유지되도록 기준 CasX 단백질:gNA 복합체에 비해 CasX 변이체 단백질:gNA 복합체의 향상된 안정성을 갖는 CasX 변이체 단백질을 제공한다. 안정성 향상은 증가된 열안정성, 단백용해적 분해에 대한 내성, 증강된 약물동력학적 특성, pH 조건 범위에 걸친 안정성, 염 조건, 및 장성(tonicity)을 포함할 수 있다. 복합체의 향상된 안정성은 일부 구현예에서, 향상된 편집 효율을 유발할 수 있다.
일부 구현예에서, 개시내용은 기준 CasX 단백질:gNA 복합체에 비해 CasX 변이체 단백질:gNA 복합체의 향상된 열안정성을 갖는 CasX 변이체 단백질을 제공한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 기준 CasX 단백질에 비해 향상된 열안정성을 갖는다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질:gNA 복합체는 적어도 16℃, 적어도 18℃, 적어도 20℃, 적어도 22℃, 적어도 24℃, 적어도 26℃, 적어도 28℃, 적어도 30℃, 적어도 32℃, 적어도 34℃, 적어도 35℃, 적어도 36℃, 적어도 37℃, 적어도 38℃, 적어도 39℃, 적어도 40℃, 적어도 41℃, 적어도 42℃, 적어도 44℃, 적어도 46℃, 적어도 48℃, 적어도 50℃, 적어도 52℃ 이상의 온도에서 기준 CasX 단백질을 포함하는 복합체에 비해 향상된 열안정성을 갖는다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 기준 CasX 단백질:gNA 복합체와 비교하여 CasX 변이체 단백질:gNA 복합체의 향상된 열안정성을 가지며, 이는 인간 유전자 편집 적용을 포함할 수 있는 포유류 유전자 편집 적용과 같은 유전자 편집 적용에 대해 향상된 기능을 이끈다.
일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질의 향상된 안정성 및/또는 열안정성은 기준 CasX 단백질에 비해 CasX 변이체 단백질의 더 신속한 접힘 동역학, 기준 CasX 단백질에 비해 CasX 변이체 단백질의 더 느린 풀림 동역학, 기준 CasX 단백질에 비해 CasX 변이체 단백질의 접힘 시 더 큰 자유 에너지 방출, 기준 CasX 단백질에 비해 CasX 변이체 단백질의 50%가 폴리는 더 높은 온도(Tm), 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 이들 특징은 광범위한 값만큼 향상될 수 있으며; 예를 들어, 기준 CasX 단백질과 비교하여 적어도 1.1, 적어도 1.5, 적어도 10, 적어도 50, 적어도 100, 적어도 500, 적어도 1,000, 적어도 5,000, 또는 적어도 10,000배 향상될 수 있다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질의 향상된 열안정성은 기준 CasX 단백질에 비해 CasX 변이체 단백질의 더 높은 Tm을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질의 Tm은 약 20℃ 내지 약 30℃, 약 30℃ 내지 약 40℃, 약 40℃ 내지 약 50℃, 약 50℃ 내지 약 60℃, 약 60℃ 내지 약 70℃, 약 70℃ 내지 약 80℃, 약 80℃ 내지 약 90℃ 또는 약 90℃ 내지 약 100℃이다. 열안정성은 "용융 온도"(Tm)를 측정함으로써 결정되며, 이는 분자 중 절반이 변성되는 온도로서 정의된다. 단백질 안정성의 특징, 예컨대 Tm 및 풀림의 자유 에너지를 측정하는 방법은 당업자에게 알려져 있고, 시험관내에서 표준 생화학적 기법을 사용하여 측정될 수 있다. 예를 들어, Tm은, 시료 및 기준의 온도를 증가시키는 데 필요한 열의 양의 차이가 온도의 함수로서 측정되는 열분석 기법인 시차 주사 열량계를 사용하여 측정될 수 있다(문헌[Chen 등 (2003) Pharm Res 20:1952-60]; 문헌[Ghirlando 등 (1999) Immunol Lett 68:47-52]). 대안적으로, 또는 이에 더하여, CasX 변이체 단백질 Tm은 ThermoFisher 단백질 열이동 시스템과 같은 상업적으로 입수 가능한 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 대안적으로, 또는 이에 더하여, 원편광 이색성(circular dichroism)은 접힘 및 풀림의 동역학, 뿐만 아니라 Tm을 측정하는 데 사용될 수 있다(문헌[Murray 등 (2002) J. Chromatogr Sci 40:343-9]). 원편광 이색성(CD)은 단백질과 같이 비대칭 분자에 의한 좌선성 및 우선성 원형 편광(circularly polarized light)의 동일하지 않은 흡수에 의존한다. 단백질의 소정의 구조, 예를 들어 알파-나선 및 베타-시트는 특징적인 CD 스펙트럼을 갖는다. 이에, 일부 구현예에서, CD는 CasX 변이체 단백질의 2차 구조를 결정하는 데 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질의 향상된 안정성 및/또는 열안정성은 기준 CasX 단백질에 비해 CasX 변이체 단백질의 향상된 접힘 동역학을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질의 접힘 동역학은 기준 CasX 단백질에 비해, 적어도 약 5, 적어도 약 10, 적어도 약 50, 적어도 약 100, 적어도 약 500, 적어도 약 1,000, 적어도 약 2,000, 적어도 약 3,000, 적어도 약 4,000, 적어도 약 5,000, 또는 적어도 약 10,000배만큼의 향상이다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질의 접힘 동역학은 기준 CasX 단백질에 비해, 적어도 약 1 kJ/mol, 적어도 약 5 kJ/mol, 적어도 약 10 kJ/mol, 적어도 약 20 kJ/mol, 적어도 약 30 kJ/mol, 적어도 약 40 kJ/mol, 적어도 약 50 kJ/mol, 적어도 약 60 kJ/mol, 적어도 약 70 kJ/mol, 적어도 약 80 kJ/mol, 적어도 약 90 kJ/mol, 적어도 약 100 kJ/mol, 적어도 약 150 kJ/mol, 적어도 약 200 kJ/mol, 적어도 약 250 kJ/mol, 적어도 약 300 kJ/mol, 적어도 약 350 kJ/mol, 적어도 약 400 kJ/mol, 적어도 약 450 kJ/mol, 또는 적어도 약 500 kJ/mol만큼 향상된다.
기준 CasX 단백질에 비해 CasX 변이체 단백질의 안정성을 증가시킬 수 있는 예시적인 아미노산 변화는, CasX 변이체 단백질 내에서 수소 결합의 수를 증가시키는 아미노산 변화, CasX 변이체 단백질 내에서 이황화 브릿지의 수를 증가시키는 아미노산 변화, CasX 변이체 단백질 내에서 염 브릿지의 수를 증가시키는 아미노산 변화, CasX 변이체 단백질의 파트 사이에서의 상호작용을 강화시키는 아미노산 변화, CasX 변이체 단백질의 포매된(buried) 소수성 표면적을 증가시키는 아미노산 변화, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있지만 이들로 제한되지는 않는다.
k.
단백질 수율
일부 구현예에서, 개시내용은 기준 CasX 단백질에 비해 발현 및 정제 동안 향상된 수율을 갖는 CasX 변이체 단백질을 제공한다. 일부 구현예에서, 박테리아 또는 진핵생물 숙주 세포로부터 정제된 CasX 변이체 단백질의 수율은 기준 CasX 단백질에 비해 향상된다. 일부 구현예에서, 박테리아 숙주 세포는 에스케리키아 콜라이 세포이다. 일부 구현예에서, 진핵 세포는 효모, 식물(예를 들어, 담배), 곤충(예를 들어, 스포돕테라 프루기페르다(Spodoptera frugiperda) sf9 세포), 마우스, 래트, 햄스터, 기니피그, 원숭이, 또는 인간 세포이다. 일부 구현예에서, 진핵 숙주 세포는 HEK293 세포, BHK 세포, NS0 세포, SP2/0 세포, YO 골수종 세포, P3X63 마우스 골수종 세포, PER 세포, PER.C6 세포, 하이브리도마 세포, NIH3T3 세포, COS, HeLa, 또는 CHO 세포를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 포유류 세포이다.
일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질의 향상된 수율은 코돈 최적화를 통해 달성된다. 세포는 64개의 상이한 코돈을 사용하며, 이 중 61개는 20개의 표준 아미노산을 인코딩하는 한편, 또 다른 3개는 정지 코돈으로서 작용한다. 일부 경우, 단일 아미노산은 하나 초과의 코돈에 의해 인코딩된다. 상이한 유기체는 동일한 천연 발생 아미노산에 대해 상이한 코돈의 사용으로의 편향(bias)을 나타낸다. 따라서, 단백질 코딩 서열에서 코돈의 선택, 및 단백질이 발현될 유기체에의 코돈 선택의 매칭은 일부 경우, 단백질 발현, 따라서 단백질 발현 수준에 유의하게 영향을 미칠 수 있다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 코돈 최적화되었던 핵산에 의해 인코딩된다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질을 인코딩하는 핵산은 박테리아 세포, 효모 세포, 곤충 세포, 식물 세포, 또는 포유류 세포에서 발현을 위해 코돈 최적화되었다. 일부 구현예에서, 포유류 세포는 마우스, 래트, 햄스터, 기니피그, 원숭이, 또는 인간이다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 인간 세포에서 발현을 위해 코돈 최적화되었던 핵산에 의해 인코딩된다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은, 원핵생물 및 진핵생물에서 번역 속도를 감소시키는 뉴클레오타이드 서열이 제거되었던 핵산에 의해 인코딩된다. 예를 들어, 연속해서 3개 초과의 티미딘 잔기의 전개(run)는 소정의 유기체에서 번역 속도를 감소시킬 수 있거나, 내부 폴리아데닐화 신호는 번역을 감소시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같이, 용해도 및 안정성에서의 향상은 기준 CasX 단백질에 비해 CasX 변이체 단백질의 향상된 수율을 이끈다.
발현 및 정제 동안 향상된 단백질 수율은 당업계에 알려진 방법에 의해 평가될 수 있다. 예를 들어, CasX 변이체 단백질의 양은 단백질을 SDS-page 겔 상에서 전개시키고, 양 또는 농도가 미리 알려져 있는 대조군과 CasX 변이체 단백질을 비교하여 단백질의 절대 수준을 결정함으로써 결정될 수 있다. 대안적으로, 또는 이에 더하여, 정제된 CasX 변이체 단백질은 동일한 정제 과정을 받는 기준 CasX 단백질 다음에 SDS-page 겔 상에서 전개되어, CasX 변이체 단백질 수율에서 상대 향상을 결정할 수 있다. 대안적으로, 또는 이에 더하여, 단백질의 수준은 면역조직학적 방법, 예컨대 CasX에 대한 항체를 이용하는 웨스턴 블롯 또는 ELISA를 사용하여, 또는 HPLC에 의해 측정될 수 있다. 용액 중 단백질에 대해, 농도는 단백질의 내재성 UV 흡광도의 측정에 의해, 또는 단백질-의존적 색상 변화를 사용하는 방법, 예컨대 로리(Lowry) 검정, 스미스(Smith) 구리/비시초닌(bicinchoninic) 검정 또는 브래드포드 염료 검정에 의해 결정될 수 있다. 이러한 방법은 소정의 조건 하에 발현에 의해 수득되는 총 단백질(예를 들어, 총 가용성 단백질) 수율을 계산하는 데 사용될 수 있다. 이는 예를 들어, 유사한 발현 조건 하에 기준 CasX 단백질의 단백질 수율과 비교될 수 있다.
l.
단백질 용해도
일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 기준 CasX 단백질에 비해 향상된 용해도를 갖는다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 기준 CasX 단백질을 포함하는 리보핵단백질 복합체에 비해, CasX:gNA 리보핵단백질 복합체 변이체의 향상된 용해도를 갖는다.
일부 구현예에서, 단백질 용해도에서의 향상은 이. 콜라이로부터의 정제와 같은 단백질 정제 기법으로부터 단백질의 더 높은 수율을 유발한다. CasX 변이체 단백질의 향상된 용해도는 일부 구현예에서, 세포에서 더 효율적인 활성을 가능하게 할 수 있는데, 더 가용성인 단백질은 세포에서 응집되는 경향이 더 낮을 수 있기 때문이다. 단백질 응집물은 소정의 구현예에서 세포에 독성이거나 부담이 될 수 있으며, 임의의 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, CasX 변이체 단백질의 증가된 용해도는 단백질 응집의 이러한 결과를 호전시킬 수 있다. 나아가, CasX 변이체 단백질의 향상된 용해도는 예를 들어 요망되는 유전자 편집 적용에서 더 높은 유효 용량의 기능성 단백질의 전달을 허용하는 증강된 제형을 가능하게 할 수 있다. 일부 구현예에서, 기준 CasX 단백질에 비해 CasX 변이체 단백질의 향상된 용해도는 정제 동안 CasX 변이체 단백질의 향상된 수율을 적어도 약 5, 적어도 약 10, 적어도 약 20, 적어도 약 30, 적어도 약 40, 적어도 약 50, 적어도 약 60, 적어도 약 70, 적어도 약 80, 적어도 약 90, 적어도 약 100, 적어도 약 250, 적어도 약 500, 또는 적어도 약 1000배 더 큰 수율로 이끈다. 일부 구현예에서, 기준 CasX 단백질에 비해 CasX 변이체 단백질의 향상된 용해도는 세포에서 CasX 변이체 단백질의 활성을 적어도 약 1.1, 적어도 약 1.2, 적어도 약 1.3, 적어도 약 1.4, 적어도 약 1.5, 적어도 약 1.6, 적어도 약 1.7, 적어도 약 1.8, 적어도 약 1.9, 적어도 약 2, 적어도 약 2.1, 적어도 약 2.2, 적어도 약 2.3, 적어도 약 2.4, 적어도 약 2.5, 적어도 약 2.6, 적어도 약 2.7, 적어도 약 2.8, 적어도 약 2.9, 적어도 약 3, 적어도 약 3.5, 적어도 약 4, 적어도 약 4.5, 적어도 약 5, 적어도 약 5.5, 적어도 약 6, 적어도 약 6.5, 적어도 약 7.0, 적어도 약 7.5, 적어도 약 8, 적어도 약 8.5, 적어도 약 9, 적어도 약 9.5, 적어도 약 10, 적어도 약 11, 적어도 약 12, 적어도 약 13, 적어도 약 14, 또는 적어도 약 15배 더 큰 활성만큼 향상시킨다.
CasX 단백질 용해도, 및 CasX 변이체 단백질에서 이의 향상을 측정하는 방법은 당업자에게 쉽게 명백할 것이다. 예를 들어, CasX 변이체 단백질 용해도는 일부 구현예에서, 용해된 이. 콜라이의 가용성 분획의 겔 상에서 밀도측정법 판독물에 의해 측정될 수 있다. 대안적으로, 또는 이에 더하여, CasX 변이체 단백질 용해도에서의 향상은 전체 단백질 정제의 과정을 통해 가용성 단백질 생성물의 유지를 측정함으로써 측정될 수 있다. 예를 들어, 가용성 단백질 생성물은 겔 친화도 정제, 태그 절단, 양이온 교환 정제, 크기 배제 크로마토그래피(SEC) 컬럼 상에서의 단백질의 전개 중 하나 이상의 단계에서 측정될 수 있다. 일부 구현예에서, 겔 상에서 단백질의 모든 밴드의 밀도측정법은 정제 과정에서 각각의 단계 후에 판독된다. 향상된 용해도를 갖는 CasX 변이체 단백질은 일부 구현예에서, 기준 CasX 단백질과 비교할 때 단백질 정제 과정 중 하나 이상의 단계에서 더 높은 농도를 유지시킬 수 있는 한편, 불용성 단백질 변이체는 완충제 교환, 여과 단계, 정제 컬럼과의 상호작용 등으로 인해 하나 이상의 단계에서 소실될 수 있다.
일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질의 용해도를 향상시키는 것은 기준 CasX 단백질과 비교할 때 단백질 정제 동안 단백질의 mg/L의 측면에서 더 높은 수율을 이끈다.
일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질의 용해도를 향상시키는 것은 본원에 기재된 EGFP 방해 검정과 같은 편집 검정에서 평가될 때 덜 가용성인 단백질과 비교하여 더 많은 양의 편집 사건을 가능하게 한다.
m.
gNA에 대한 단백질 친화도
일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 기준 CasX 단백질에 비해 gNA에 대해 향상된 친화도를 가지며, 이는 리보핵단백질 복합체의 형성을 유발한다. gNA에 대한 CasX 변이체 단백질의 증가된 친화도는 예를 들어, RNP 복합체의 생성에 대해 더 낮은 Kd를 이끌 수 있으며, 이는 일부 경우, 더 안정한 리보핵단백질 복합체 형성을 이끌 수 있다. 일부 구현예에서, gNA에 대한 CasX 변이체 단백질의 Kd는 기준 CasX 단백질에 비해, 적어도 약 1.1, 적어도 약 1.2, 적어도 약 1.3, 적어도 약 1.4, 적어도 약 1.5, 적어도 약 1.6, 적어도 약 1.7, 적어도 약 1.8, 적어도 약 1.9, 적어도 약 2, 적어도 약 3, 적어도 약 4, 적어도 약 5, 적어도 약 6, 적어도 약 7, 적어도 약 8, 적어도 약 9, 적어도 약 10, 적어도 약 15, 적어도 약 20, 적어도 약 25, 적어도 약 30, 적어도 약 35, 적어도 약 40, 적어도 약 45, 적어도 약 50, 적어도 약 60, 적어도 약 70, 적어도 약 80, 적어도 약 90, 또는 적어도 약 100배만큼 증가된다. 일부 구현예에서, CasX 변이체는 SEQ ID NO: 2의 기준 CasX 단백질과 비교하여 gNA에 대해 약 1.1 내지 약 10-배 증가된 결합 친화도를 갖는다.
일부 구현예에서, gNA에 대한 CasX 변이체 단백질의 증가된 친화도는, 대상체에게의 생체내 전달을 포함하여 포유류 세포에게 전달될 때 리보핵단백질 복합체의 증가된 안정성을 초래한다. 이러한 증가된 안정성은 대상체의 세포에서 복합체의 기능 및 유용성에 영향을 미칠 수 있을 뿐만 아니라, 대상체에게 전달될 때 혈액에서 향상된 약물동력학적 특성을 이끌 수 있다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질의 증가된 친화도, 및 리보핵단백질 복합체의 결과적인 증가된 안정성은, 요망되는 활성; 예를 들어 생체내 또는 시험관내 유전자 편집을 여전히 가지면서도 더 낮은 용량의 CasX 변이체 단백질이 대상체 또는 세포에게 전달되는 것을 가능하게 한다. RNP를 형성하고 이를 안정한 형태로 유지시키는 증가된 능력은 본원의 실시예에 기재된 시험관내 절단 검정과 같은 검정을 사용하여 평가될 수 있다. 일부 구현예에서, 개시내용의 CasX 변이체를 포함하는 RNP는 RNP로서 복합체화될 때, SEQ ID NO: 1-3의 기준 CasX를 포함하는 RNP와 비교하여, 적어도 2-배, 적어도 5-배, 또는 적어도 10-배인 K절단율을 달성할 수 있다.
일부 구현예에서, gNA에 대한 CasX 변이체 단백질의 더 높은 친화도(더 밀접한 결합)는, CasX 변이체 단백질과 gNA가 둘 다 RNP 복합체에서 유지될 때 더 많은 양의 편집 사건을 가능하게 한다. 증가된 편집 사건은 본원에 기재된 EGFP 방해 및 검정과 같은 편집 검정을 사용하여 평가될 수 있다.
이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 일부 구현예에서, 나선형 I 도메인에서의 아미노산 변화는 gNA 표적화 서열과의 CasX 변이체 단백질의 결합 친화도를 증가시킬 수 있는 한편, 나선형 II 도메인에서의 변화는 gNA 스캐폴드 스템 루프와 CasX 변이체 단백질과의 결합 친화도를 증가시킬 수 있고, 올리고뉴클레오타이드 결합 도메인(OBD)에서의 변화는 gRNA 트리플렉스와 CasX 변이체 단백질의 결합 친화도를 증가시킨다.
CasX gNA에 대한 CasX 단백질 결합 친화도를 측정하는 방법은 정제된 CasX 단백질 및 gNA를 사용하는 시험관내 방법을 포함한다. 기준 CasX 및 변이체 단백질에 대한 결합 친화도는, gNA 또는 CasX 단백질이 형광단으로 태깅된다면 형광 편광에 의해 측정될 수 있다. 대안적으로, 또는 이에 더하여, 결합 친화도는 생체층 간섭측정법(biolayer interferometry), 전기영동 이동성 변화 검정(EMSA), 또는 필터 결합에 의해 측정될 수 있다. 특정 gNA, 예컨대 기준 gNA 및 이의 변이체에 대한 RNA 결합 단백질, 예컨대 개시내용의 기준 CasX 및 변이체 단백질의 절대 친화도를 정량화하기 위한 추가의 표준 기법은 등온 열량분석(ITC), 및 표면 플라즈몬 공명(SPR), 뿐만 아니라 실시예의 방법을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다.
n.
표적 핵산에 대한 친화도
일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 표적 핵산에 대한 기준 CasX 단백질의 친화도에 비해 표적 핵산 서열에 대한 향상된 결합 친화도를 갖는다. 일부 구현예에서, 표적 핵산에 대해 더 높은 친화도를 갖는 CasX 변이체는, 표적 핵산에 대해 증가된 친화도를 갖지 않는 기준 CasX 단백질보다 표적 핵산 서열을 더 신속하게 절단할 수 있다.
일부 구현예에서, 표적 핵산에 대한 향상된 친화도는 표적 핵산의 표적 서열 또는 프로토스페이서 서열에 대한 향상된 친화도, PAM 서열에 대한 향상된 친화도, 표적 서열에 대한 DNA를 검색하는 향상된 능력, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, CRISPR/Cas 시스템 단백질, 예컨대 CasX는 DNA 분자를 따라 1차원적 확산에 의해 이의 표적 서열을 찾을 수 있는 것으로 생각된다. 그 과정은 (1) DNA 분자에의 리보핵단백질의 결합, 뒤이어 (2) 표적 서열에서의 스톨링(stalling)을 포함하며, 이들 중 어느 하나는 일부 구현예에서, 표적 핵산 서열에 대한 CasX 단백질의 향상된 친화도에 의해 영향을 받아, 기준 CasX 단백질과 비교하여 CasX 변이체 단백질의 기능을 향상시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 향상된 표적 핵산 친화도를 갖는 CasX 변이체 단백질은 DNA에 대한 증가된 전체 친화도를 갖는다. 일부 구현예에서, 향상된 표적 핵산 친화도를 갖는 CasX 변이체 단백질은, TTC, ATC, GTC, 및 CTC로 이루어진 군으로부터 선택되는 PAM 서열을 포함하여 SEQ ID NO: 2의 기준 CasX 단백질에 의해 인식되는 캐노니컬 TTC PAM 이외의 특정 PAM 서열에 대한 증가된 친화도 또는 이를 이용하는 능력을 가져서, 야생형 CasX 뉴클레아제와 비교하여, 편집될 수 있는 표적 DNA의 양을 증가시킬 수 있다. 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 이들 단백질은 DNA와 전반적으로 더 강하게 상호작용할 수 있고, 야생형 기준 CasX를 능가하여 추가 PAM 서열을 이용하는 능력으로 인해 표적 DNA 내에서 서열에 접근하고 이를 편집하는 증가된 능력을 가질 수 있어서, 표적 서열에 대한 CasX 단백질의 더 효율적인 검색 과정을 할 수 있게 하는 것이 가능하다. 일부 구현예에서, DNA에 대한 더 높은 전체 친화도는 또한, CasX 단백질이 결합 및 풀림 단계를 효과적으로 시작하고 종료하여, 표적 가닥 침범 및 R-루프 형성, 그리고 궁극적으로 표적 핵산 서열의 절단을 용이하게 할 수 있는 빈도를 증가시킬 수 있다.
이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 풀린 상태에서 비-표적 DNA 가닥의 풀림 또는 포착의 효율을 증가시키는 NTSBD에서의 아미노산 변화는 표적 DNA에 대한 CasX 변이체 단백질의 친화도를 증가시킬 수 있는 것이 가능하다. 대안적으로, 또는 이에 더하여, 풀림 동안 DNA를 안정화시키는 NTSBD의 능력을 증가시키는 NTSBD에서의 아미노산 변화는 표적 DNA에 대한 CasX 변이체 단백질의 친화도를 증가시킬 수 있다. 대안적으로, 또는 이에 더하여, OBD에서의 아미노산 변화는 프로토스페이서 인접 모티프(PAM)에의 CasX 변이체 단백질 결합의 친화도를 증가시켜, 표적 핵산 서열에 대한 CasX 변이체 단백질의 친화도를 증가시킬 수 있다. 대안적으로, 또는 이에 더하여, 표적 핵산 가닥에 대한 CasX 변이체 단백질의 친화도를 증가시키는 나선형 I 및/또는 나선형 II, RuvC 및 TSL 도메인에서의 아미노산 변화는, 표적 핵산 서열에 대한 CasX 변이체 단백질의 친화도를 증가시킬 수 있다.
일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 기준 단백질과 비교하여 표적 핵산 서열에 대해 증가된 결합 친화도를 갖는다. 일부 구현예에서, 표적 핵산 분자에 대한 개시내용의 CasX 변이체 단백질의 친화도는 SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 기준 CasX 단백질에 비해, 적어도 약 1.1, 적어도 약 1.2, 적어도 약 1.3, 적어도 약 1.4, 적어도 약 1.5, 적어도 약 1.6, 적어도 약 1.7, 적어도 약 1.8, 적어도 약 1.9, 적어도 약 2, 적어도 약 3, 적어도 약 4, 적어도 약 5, 적어도 약 6, 적어도 약 7, 적어도 약 8, 적어도 약 9, 적어도 약 10, 적어도 약 15, 적어도 약 20, 적어도 약 25, 적어도 약 30, 적어도 약 35, 적어도 약 40, 적어도 약 45, 적어도 약 50, 적어도 약 60, 적어도 약 70, 적어도 약 80, 적어도 약 90, 또는 적어도 약 100배만큼 증가된다.
일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 표적 핵산의 비-표적 가닥에 대한 향상된 결합 친화도를 갖는다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "비-표적 가닥"은, gNA에서의 표적화 서열과 왓슨 및 크릭 염기쌍을 형성하지 않는 DNA 표적 핵산 서열의 가닥을 지칭하고, 표적 DNA 가닥에 상보적이다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 기준 단백질과 비교하여 표적 핵산의 비-표적 가닥에 대해 약 1.1 내지 약 100-배 증가된 결합 친화도를 갖는다.
표적 핵산 분자에 대한 CasX 단백질(예컨대 기준 또는 변이체) 친화도를 측정하는 방법은 전기영동 이동성 변화 검정(EMSA), 필터 결합, 등온 열량분석(ITC), 및 표면 플라즈몬 공명(SPR), 형광 편광(fluorescence polarization) 및 생체층 간섭측정법(BLI)을 포함할 수 있다. 표적에 대한 CasX 단백질 친화도를 측정하는 추가 방법은 시간 경과에 걸쳐 DNA 절단 사건을 측정하는 시험관내 생화학적 검정을 포함한다.
o.
표적 부위에 대한 개선된 특이성
일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 1-3의 기준 CasX 단백질에 비해 표적 핵산 서열에 대한 향상된 특이성을 갖는다. 본원에 사용된 바와 같이, 상호 교환적으로 "표적 특이성"으로 지칭되는 "특이성"은, CRISPR/Cas 시스템 리보핵단백질 복합체가, 표적 핵산 서열과 유사하지만 동일하지 않은 표적-외 서열을 절단하는 정도를 지칭하며; 예를 들어, 더 높은 특이성 정도를 갖는 CasX 변이체 RNP는 기준 CasX 단백질에 비해 서열의 감소된 표적-외 절단을 나타낼 것이다. CRISPR/Cas 시스템 단백질의 특이성, 및 잠재적으로 유해한 표적-외 효과의 감소는 포유류 대상체에서의 사용을 위해 허용 가능한 치료적 지수(index)를 달성하기 위해 매우 중요할 수 있다.
일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은, SEQ ID NO: 1-3의 기준 CasX 단백질에 비해 gNA의 표적화 서열에 상보적인 표적 서열 내의 표적 부위에 대한 향상된 특이성을 갖는다. 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 표적 핵산 가닥에 대한 CasX 변이체 단백질의 특이성을 증가시키는 나선형 I 및 II 도메인에서의 아미노산 변화는, 표적 핵산 전반에 대한 CasX 변이체 단백질의 특이성을 증가시킬 수 있는 것이 가능하다. 일부 구현예에서, 표적 핵산에 대한 CasX 변이체 단백질의 특이성을 증가시키는 아미노산 변화는 또한, DNA에 대한 CasX 변이체 단백질의 저하된 친화도를 초래할 수 있다.
CasX 단백질(예컨대 변이체 또는 기준) 표적 특이성을 시험하는 방법은 가이드 및 시퀀싱에 의한 절단 효과의 시험관내 보고를 위한 원형화(CIRCLE-seq: Circularization for In vitro Reporting of Cleavage Effects by Sequencing), 또는 유사한 방법을 포함할 수 있다. 간략하게는, CIRCLE-seq 기법에서, 게놈 DNA는 전단(shear)되고 스템-루프 어댑터의 리게이션에 의해 원형화되며, 이는 스템-루프 영역에서 틈새 형성되어 4개의 뉴클레오타이드 회문형 오버행(palindromic overhang)을 노출시킨다. 이후에, 잔여의 선형 DNA의 분자내 리게이션 및 분해가 이어진다. CasX 절단 부위를 함유하는 원형 DNA 분자는 후속적으로, CasX로 선형화되고, 어댑터 어댑터는 노출된 단부에 리게이션되며, 뒤이어 고-처리량 시퀀싱이 수행되어, 표적-외 부위에 대한 정보를 함유하는 쌍형성된 단부 판독물이 생성된다. 표적-외 사건, 따라서 CasX 단백질 특이성을 검출하는 데 사용될 수 있는 추가 검정은, 선택된 표적-외 부위에서 형성되는 인델(삽입 및 결실)을 검출하고 정량화하는 데 사용되는 검정, 예컨대 미스매치-검출 뉴클레아제 검정 및 차세대 시퀀싱(NGS)을 포함한다. 예시적인 미스매치-검출 검정은, CasX 및 sgNA로 처리된 세포로부터의 게놈 DNA가 PCR 증폭되며, 변성되고 재혼성화되어, 하나의 야생형 가닥 및 인델을 갖는 하나의 가닥을 함유하는 헤테로-듀플렉스 DNA를 형성하는 뉴클레아제 검정을 포함한다. 미스매치는 미스매치 검출 뉴클레아제, 예컨대 서베이어(Surveyor) 뉴클레아제 또는 T7 엔도뉴클레아제 I에 의해 인식되고 절단된다.
p.
프로토스페이서 및 PAM 서열
본원에서, 프로토스페이서는, 각각 표적 가닥 및 비-표적 가닥으로 지칭되는, 가이드 RNA의 표적화 서열에 상보적인 DNA 서열 및 해당 서열에 상보적인 DNA로서 정의된다. 본원에 사용된 바와 같이, PAM은, gNA의 표적화 서열과 함께, 프로토스페이서 가닥(들)의 잠재적인 절단을 위한 CasX의 배향 및 위치화를 돕는 프로토스페이서에 근접한 5'에 위치하는 뉴클레오타이드 서열이다.
PAM 서열은 변성될 수 있고, 특이적인 RNP 작제물은 절단의 상이한 효율을 뒷받침하는 상이한 바람직하고 관용되는 PAM 서열을 가질 수 있다. 관례에 따라, 다르게 언급되지 않는 한, 개시내용은 PAM과 프로토스페이서 서열 둘 다, 및 비-표적 가닥의 배향에 따른 이들의 방향성을 지칭한다. 이는, 표적 가닥보다는 비-표적 가닥의 PAM 서열이 절단에 결정적이거나 표적 인식에 기계적으로 관여함을 내포하는 것은 아니다. 예를 들어, 기준이 TTC PAM일 때, 이는 사실상 표적 절단에 필요한 상보적인 GAA 서열일 수 있거나, 이는 양 말단으로부터의 뉴클레오타이드의 일부 조합일 수 있다. 본원에 개시된 CasX 단백질의 경우, PAM은, PAM을 프로토스페이서의 제1 뉴클레오타이드로부터 분리하는 단일 뉴클레오타이드와 함께 프로토스페이서의 5'에 위치한다. 그러므로, 기준 CasX의 경우, TTC PAM은 식 5'-…NNTTCN(프로토스페이서)NNNNNN…3'(SEQ ID NO: 218)에 따른 서열을 의미하는 것으로 이해되어야 하며, 여기서 'N'은 임의의 DNA 뉴클레오타이드이고, '(프로토스페이서)'는 가이드 RNA의 표적화 서열과 동일성을 갖는 DNA 서열이다. 확장된 PAM 인식을 갖는 CasX 변이체의 경우, TTC, CTC, GTC, 또는 ATC PAM은 하기 식을 따른 서열을 의미하는 것으로 이해되어야 한다:
5'-…NNTTCN(프로토스페이서)NNNNNN…3' (SEQ ID NO: 218);
5'-…NNCTCN(프로토스페이서)NNNNNN…3' (SEQ ID NO: 219);
5'-…NNGTCN(프로토스페이서)NNNNNN…3' (SEQ ID NO: 220); 또는
5'-…NNATCN(프로토스페이서)NNNNNN…3' (SEQ ID NO: 221). 대안적으로, TC PAM은 하기 화학식을 따른 서열을 의미하는 것으로 이해되어야 한다:
5'-…NNNTCN(프로토스페이서)NNNNNN…3' (SEQ ID NO: 222).
일부 구현예에서, CasX 변이체는 PAM 서열의 향상된 편집을 가지며, PAM 서열 TTC, ATC, GTC, 또는 CTC 중 임의의 하나가 세포 검정 시스템에서 gNA의 표적화 서열과 동일성을 갖는 프로토스페이서의 비-표적 가닥에 대해 1개 뉴클레오타이드 5'에 위치할 때, 비슷한 검정 시스템에서 기준 CasX 단백질을 포함하는 RNP의 편집 효율 및/또는 결합과 비교하여, 표적 DNA 내 표적 서열의 더 큰 편집 효율 및/또는 결합을 나타낸다. 일부 구현예에서, PAM 서열은 TTC이다. 일부 구현예에서, PAM 서열은 ATC이다. 일부 구현예에서, PAM 서열은 CTC이다. 일부 구현예에서, PAM 서열은 GTC이다.
q.
DNA의 풀림
일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 기준 CasX 단백질에 비해, DNA를 풀리게 하는 향상된 능력을 갖는다. 불량한 dsDNA 언와인딩은 이전에, DNA를 절단하는 CRISPR/Cas 시스템 단백질 AnaCas9 또는 Cas14s의 능력을 손상시키거나 방지하는 것으로 나타났다. 따라서, 임의의 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 개시내용의 일부 CasX 변이체 단백질에 의한 증가된 DNA 절단 활성은 적어도 부분적으로, 표적 부위에서 dsDNA를 찾고 언와인딩시키는 증가된 능력으로 인한 것으로 생각된다. DNA를 풀리게 하는 CasX 단백질(예컨대 변이체 또는 기준)의 능력을 측정하는 방법은, 형광 편광 또는 생체층 간섭측정법에서 dsDNA 표적의 증가된 온 레이트(on rate)를 관찰하는 시험관내 검정을 포함하지만 이로 제한되지는 않는다.
이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, NTSB 도메인에서의 아미노산 변화는 증가된 DNA 풀림 특징을 갖는 CasX 변이체 단백질을 생성할 수 있는 것으로 생각된다. 대안적으로, 또는 이에 더하여, OBD, 또는 PAM과 상호작용하는 나선형 도메인 영역 에서의 아미노산 변화는 또한, 증가된 DNA 풀림 특징을 갖는 CasX 변이체 단백질을 생성할 수 있다.
r. 촉매적 활성
본원에 개시된 CasX:gNA 시스템의 리보핵단백질 복합체는, 표적 핵산 서열에 결합하고 표적 핵산 서열을 절단하는 CasX 변이체 단백질을 포함한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 기준 CasX 단백질에 비해 향상된 촉매적 활성을 갖는다. 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 일부 경우 표적 가닥의 절단은 dsDNA 절단을 생성하는 데 있어서 Cas12-유사 분자에 대한 제한 인자일 수 있는 것으로 생각된다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 이 DNA의 표적 가닥의 굽힘(bending) 및 이 가닥의 절단을 향상시켜, CasX 리보핵단백질 복합체에 의한 dsDNA 절단의 전체 효율에서 향상을 이끈다.
일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 기준 CasX 단백질과 비교하여 증가된 뉴클레아제 활성을 갖는다. 증가된 뉴클레아제 활성을 갖는 변이체는 예를 들어, RuvC 뉴클레아제 도메인에서 아미노산 변화를 통해 생성될 수 있다. 일부 구현예에서, CasX 변이체는 닉카제 활성을 갖는 뉴클레아제 도메인을 포함한다. 전술한 내용에서, CasX:gNA 시스템의 CasX 닉카제는 비-표적 가닥에서 PAM 부위의 10-18개 뉴클레오타이드 3' 내에서 단일 가닥 절단을 생성한다. 다른 구현예에서, CasX 변이체는 이중 가닥 절단 활성을 갖는 뉴클레아제 도메인을 포함한다. 전술한 내용에서, CasX:gNA 시스템의 CasX는 표적 가닥 상의 PAM 부위의 18-26개 뉴클레오타이드 5' 및 비-표적 가닥 상에서 10-18개 뉴클레오타이드 3' 내에서 이중 가닥 절단을 생성한다. 뉴클레아제 활성은 실시예의 방법을 포함한 여러 가지 방법에 의해 검정될 수 있다. 일부 구현예에서, CasX 변이체는 기준 CasX와 비교하여, 적어도 2배, 또는 적어도 3배, 또는 적어도 4배, 또는 적어도 5배, 또는 적어도 6배, 또는 적어도 7배, 또는 적어도 8배, 또는 적어도 9배, 또는 적어도 10배 더 큰 K절단 상수를 갖는다.
일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 기준 CasX 단백질과 gNA의 RNP와 비교하여 더 높은 백분율의 절단-적격 RNP를 초래하는 gNA와의 RNP를 형성하는 향상된 특징을 갖는다. 절단 적격이란, 형성되는 RNP가 표적 핵산을 절단하는 능력을 가짐을 의미한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체와 gNA의 RNP는 SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 기준 CasX 단백질과 gNA의 RNP와 비교하여 적어도 2배, 또는 적어도 3배, 또는 적어도 4배, 또는 적어도 5배, 또는 적어도 10배의 절단율을 나타낸다.
일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 기준 CasX와 비교하여 이중 가닥 절단에 대한 증가된 표적 가닥 로딩을 갖는다. 증가된 표적 가닥 로딩 활성을 갖는 변이체는 예를 들어, TLS 도메인에서 아미노산 변화를 통해 생성될 수 있다.
이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, TSL 도메인에서의 아미노산 변화는 향상된 촉매적 특징을 갖는 CasX 변이체 단백질을 이끌 수 있다. 대안적으로, 또는 이에 더하여, RNA:DNA 듀플렉스에 대한 결합 채널 주변에서의 아미노산 변화는 또한, CasX 변이체 단백질의 촉매적 활성을 향상시킬 수 있다.
일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 기준 CasX 단백질과 비교하여 증가된 부수적인 절단 활성을 갖는다. 본원에 사용된 바와 같이, "부수적인 절단 활성"은 표적 핵산 서열의 인식 및 절단 후 핵산의 추가적인, 비-표적화된 절단을 지칭한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 기준 CasX 단백질과 비교하여 저하된 부수적인 절단 활성을 갖는다.
일부 구현예, 예를 들어 표적 핵산 서열의 절단이 요망되는 성과가 아닌 적용을 포괄하는 구현예에서, CasX 변이체 단백질의 촉매적 활성을 향상시키는 것은 CasX 변이체 단백질의 촉매적 활성을 변경시키거나, 감소시키거나, 무효화시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, dCasX 변이체 단백질을 포함하는 리보핵단백질 복합체는 표적 핵산 서열에 결합하고 표적 핵산을 절단하지는 않는다.
일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질을 포함하는 CasX 리보핵단백질 복합체는 표적 DNA에 결합하지만 표적 DNA에서 단일 가닥 틈새를 생성하지 않는다. 일부 구현예, 특히 CasX 단백질이 닉카제인 이들 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 단일 가닥 틈새 형성에 대해 저하된 표적 가닥 로딩을 갖는다. 저하된 표적 가닥 로딩을 갖는 변이체는 예를 들어, TSL 도메인에서 아미노산 변화를 통해 생성될 수 있다.
CasX 단백질의 촉매적 활성을 특징화하는 예시적인 방법은 아래 실시예의 것을 포함하여 시험관내 절단 검정을 포함할 수 있지만 이들로 제한되지는 않는다. 일부 구현예에서, 아가로스 겔 상에서의 DNA 생성물의 전기영동은 가닥 절단의 동역학을 조사할 수 있다.
s.
PCSK9 표적 RNA에 대한 친화도
일부 구현예에서, 기준 CasX 단백질 또는 이의 변이체를 포함하는 리보핵단백질 복합체는 표적 PCSK9 DNA에 결합하고 표적 핵산 서열을 절단한다. 일부 구현예에서, 기준 CasX 단백질의 변이체는, 기준 CasX 단백질과 비교할 때 표적 RNA에 대한 CasX 변이체 단백질의 특이성을 증가시키고, 표적 PCSK9 RNA에 대한 CasX 변이체 단백질의 활성을 증가시킨다. 예를 들어, CasX 변이체 단백질은, 기준 CasX 단백질과 비교할 때, 표적 RNA에 대한 증가된 결합 친화도, 또는 표적 RNA의 증가된 절단을 나타낼 수 있다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질을 포함하는 리보핵단백질 복합체는 표적 RNA에 결합하고/거나 표적 RNA를 절단한다. 일부 구현예에서, CasX 변이체는 SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 기준 단백질과 비교하여 PCSK9 표적 RNA에 대해 적어도 약 2-배 내지 약 10-배 증가된 결합 친화도를 갖는다.
t.
돌연변이의 조합
본 개시내용은 별개의 CasX 변이체 단백질로부터의 돌연변이의 조합인 Cas X 변이체를 제공한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 임의의 도메인에 대한 임의의 변이체는 본원에 기재된 다른 변이체와 조합될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 임의의 도메인 내의 임의의 변이체는 동일한 도메인에서 본원에 기재된 다른 변이체와 조합될 수 있다. 상이한 아미노산 변화의 조합은 일부 구현예에서 새로운 최적화된 변이체를 생성할 수 있으며, 이의 기능은 아미노산 변화의 조합에 의해 더 향상된다. 일부 구현예에서, CasX 단백질 기능에 미치는 아미노산 변화의 조합의 효과는 선형이다. 본원에 사용된 바와 같이, 선형인 조합은, 기능에 미치는 효과가, 단리물에서 검정될 때 각각의 개별적인 아미노산 변화의 효과의 합계와 동일한 조합을 지칭한다. 일부 구현예에서, CasX 단백질 기능에 미치는 아미노산 변화의 조합의 효과는 상승작용적이다. 본원에 사용된 바와 같이, 상승작용적인 변이체의 조합은, 기능에 미치는 효과가, 단리물에서 검정될 때 각각의 개별적인 아미노산 변화의 효과의 합계보다 더 큰 조합을 지칭한다. 일부 구현예에서, 아미노산 변화를 조합하는 것은, CasX 단백질의 하나 초과의 기능이 기준 CasX 단백질에 비해 향상된 CasX 변이체 단백질을 생성한다.
u.
CasX 융합 단백질
일부 구현예에서, 개시내용은 CasX에 융합된 이종성 단백질을 포함하는 CasX 단백질을 제공한다. 다른 경우, CasX는 본원에 기재된 임의의 구현예의 CasX 변이체이다.
일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은 상이한 관심 활성을 갖는 하나 이상의 단백질 또는 이의 도메인에 융합되어, 융합 단백질을 초래하는 SEQ ID NO: 49-160, 439, 441, 443, 445, 447-460, 472, 474, 476, 478, 480, 482, 484, 486, 488, 또는 490 중 임의의 하나를 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, CasX 변이체 단백질은, 전사를 저해하거나, 표적 핵산 서열을 변형시키거나, 핵산과 회합된 폴리펩타이드를 변형시키는(예를 들어, 히스톤 변형) 단백질(또는 이의 도메인)에 융합된다.
일부 구현예에서, 이종성 폴리펩타이드(또는 이종성 아미노산, 예컨대 시스테인 잔기 또는 비-천연 아미노산)는 CasX 단백질 내의 하나 이상의 위치에 삽입되어, CasX 융합 단백질을 생성할 수 있다. 다른 구현예에서, 시스테인 잔기는 CasX 단백질 내의 하나 이상의 위치에 삽입되고, 뒤이어 아래 기재된 이종성 폴리펩타이드의 접합이 수행될 수 있다. 일부 대안적인 구현예에서, 이종성 폴리펩타이드 또는 이종성 아미노산은 CasX 변이체 단백질의 N- 또는 C-말단에 첨가될 수 있다. 다른 구현예에서, 이종성 폴리펩타이드 또는 이종성 아미노산은 CasX 단백질의 서열 내에 내부적으로 삽입될 수 있다.
일부 구현예에서, CasX 변이체 융합 단백질은 표적 핵산 결합 및 절단 활성에 특이적인 RNA-가이드 서열을 유지한다. 일부 경우, CasX 변이체 융합 단백질은, 이종성 단백질의 삽입을 갖지 않는 상응하는 CasX 변이체 단백질의 활성(예를 들어, 절단 및/또는 결합 활성)의 50% 이상을 갖는다(유지함). 일부 경우, CasX 변이체 융합 단백질은, 이종성 단백질의 삽입을 갖지 않는 상응하는 CasX 단백질의 활성(예를 들어, 절단 및/또는 결합 활성)의 적어도 약 60%, 또는 적어도 약 70% 이상, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 92%, 또는 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 100%를 유지한다.
일부 경우, CasX 변이체 융합 단백질은, 삽입된 이종성 아미노산 또는 이종성 폴리펩타이드가 없는 CasX 단백질의 활성에 비해 표적 핵산 결합 활성을 갖는다(보유함). 일부 경우, CasX 변이체 융합 단백질은, 이종성 단백질의 삽입을 갖지 않는 상응하는 CasX 단백질의 결합 활성의 적어도 약 60%, 또는 적어도 약 70% 이상, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 92%, 또는 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 100%를 유지한다.
일부 경우, CasX 변이체 융합 단백질은, 삽입된 이종성 아미노산 또는 이종성 폴리펩타이드가 없는 모(parent) CasX 단백질의 활성에 비해 표적 핵산 결합 및/또는 절단 활성을 갖는다(보유함). 예를 들어, 일부 경우, CasX 변이체 융합 단백질은, 상응하는 모 CasX 단백질(삽입을 갖지 않는 CasX 단백질)의 결합 및/또는 절단 활성의 50% 이상을 갖는다(보유함). 예를 들어, 일부 경우, CasX 변이체 융합 단백질은, 상응하는 CasX 모 단백질(삽입을 갖지 않는 CasX 단백질)의 결합 및/또는 절단 활성의 60% 이상(70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 92% 이상, 95% 이상, 98% 이상, 또는 100%)을 갖는다(보유함). CasX 단백질 및/또는 CasX 융합 단백질의 절단 및/또는 결합 활성을 측정하는 방법은 당업자에게 알려져 있을 것이며, 임의의 편리한 방법이 사용될 수 있다.
여러 가지 이종성 폴리펩타이드는 개시내용의 기준 CasX 또는 CasX 변이체 융합 단백질에 포함시키기에 적합하다. 일부 경우, 융합 파트너는 표적 DNA의 전사를 조정(예를 들어, 전사를 저해, 전사를 증가)할 수 있다. 예를 들어 일부 경우, 융합 파트너는, 전사를 저해하는 단백질(또는 단백질로부터의 도메인)(예를 들어, 전사 억제자, 전사 저해자 단백질의 동원, 표적 DNA의 변형, 예컨대 메틸화, DNA 변형제의 동원, 표적 DNA와 회합된 히스톤의 조정, 히스톤 변형제, 예컨대 히스톤의 아세틸화 및/또는 메틸화를 변형시키는 히스톤 변형제의 동원 등을 통해 작용하는 단백질)이다. 일부 경우, 융합 파트너는, 전사를 증가시키는 단백질(또는 단백질로부터의 도메인)(예를 들어, 전사 활성자, 전사 활성자 단백질의 동원, 표적 DNA의 변형, 예컨대 메틸화, DNA 변형제의 동원, 표적 DNA와 회합된 히스톤의 조정, 히스톤 변형제, 예컨대 히스톤의 아세틸화 및/또는 메틸화를 변형시키는 히스톤 변형제의 동원 등을 통해 작용하는 단백질)이다.
일부 경우, 융합 파트너는, 표적 핵산 서열을 변형시키는 효소적 활성; 예를 들어, 뉴클레아제 활성, 메틸트랜스퍼라제 활성, 데메틸라제 활성, DNA 수선 활성, DNA 손상 활성, 탈아민화 활성, 디스뮤타제(dismutase) 활성, 알킬화 활성, 탈퓨린화(depurination) 활성, 산화 활성, 피리미딘 이량체 형성 활성, 인테그라제(integrase) 활성, 트랜스포자제 활성, 리컴비나제(recombinase) 활성, 폴리머라제 활성, 리가제(ligase) 활성, 헬리카제 활성, 포톨리아제(photolyase) 활성 또는 글리코실라제 활성을 갖는다. 일부 구현예에서, CasX 변이체는 메틸트랜스퍼라제 활성, 데메틸라제 활성, 아세틸트랜스퍼라제 활성, 데아세틸라제 활성, 키나제 활성, 포스파타제 활성, 유비퀴틴 리가제 활성, 탈유비퀴틴화 활성, 아데닐화 활성, 탈아데닐화 활성, SUMO일화 활성, 탈SUMO일화 활성, 리보실화 활성, 탈리보실화 활성, 미리스토일화 활성 또는 탈미리스토일화 활성을 갖는 SEQ ID NO: 49-160, 439, 441, 443, 445, 447-460, 472, 474, 476, 478, 480, 482, 484, 486, 488, 또는 490 중 임의의 하나 및 폴리펩타이드를 포함한다.
일부 구현예에서, CasX 변이체는 표적 핵산과 관련된 폴리펩타이드(예를 들어 히스톤)를 변형시키는 효소적 활성(예를 들어, 메틸트랜스퍼라제 활성, 데메틸라제 활성, 아세틸트랜스퍼라제 활성, 데아세틸라제 활성, 키나제 활성, 포스파타제 활성, 유비퀴틴 리가제 활성, 탈유비퀴틴화 활성, 아데닐화 활성, 탈아데닐화 활성, SUMO일화 활성, 탈SUMO일화 활성, 리보실화 활성, 탈리보실화 활성, 미리스토일화 활성 또는 탈미리스토일화 활성)을 갖는 SEQ ID NO: 49-160, 439, 441, 443, 445, 447-460, 472, 474, 476, 478, 480, 482, 484, 486, 488, 또는 490 중 임의의 하나 및 융합 파트너를 포함한다.
전사를 증가시키기 위해 융합 파트너로서 사용될 수 있는 단백질(또는 이의 단편)의 예는: 전사 활성자, 예컨대 VP16, VP64, VP48, VP160, p65 하위도메인(예를 들어, NFkB로부터의 것), 및 EDLL의 활성화 도메인 및/또는 TAL 활성화 도메인(예를 들어, 식물에서의 활성을 위해); 히스톤 리신 메틸트랜스퍼라제, 예컨대 SET1A, SET1B, MLL1 내지 5, ASH1, SYMD2, NSD1 등; 히스톤 리신 데메틸라제, 예컨대 JHDM2a/b, UTX, JMJD3 등; 히스톤 아세틸트랜스퍼라제, 예컨대 GCN5, PCAF, CBP, p300, TAF1, TIP60/PLIP, MOZ/MYST3, MORF/MYST4, SRC1, ACTR, P160, CLOCK 등; 및 DNA 데메틸라제, 예컨대 10-11 전좌(TET) 디옥시게나제 1(TET1CD), TET1, DME, DML1, DML2, ROS1 등을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다.
전사를 저하시키기 위해 융합 파트너로서 사용될 수 있는 단백질(또는 이의 단편)은: 전사 억제자, 예컨대 크루펠(Kruppel) 회합된 박스(KRAB 또는 SKD); KOX1 억제 도메인; Mad mSIN3 상호작용 도메인(SID); ERF 억제자 도메인(ERD), SRDX 억제 도메인(예를 들어, 식물에서의 억제를 위해) 등; 히스톤 리신 메틸트랜스퍼라제, 예컨대 Pr-SET7/8, SUV4- 20H1, RIZ1 등; 히스톤 리신 데메틸라제, 예컨대 JMJD2A/JHDM3A, JMJD2B, JMJD2C/GASC1, JMJD2D, JARID1A/RBP2, JARID1B/PLU-1, JARID 1C/SMCX, JARID1D/SMCY 등; 히스톤 리신 데아세틸라제, 예컨대 HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC8, HDAC4, HDAC5, HDAC7, HDAC9, SIRT1, SIRT2, HDAC11 등; DNA 메틸라제, 예컨대 HhaI DNA m5c-메틸트랜스퍼라제(M.HhaI), DNA 메틸트랜스퍼라제 1(DNMT1), DNA 메틸트랜스퍼라제 3a(DNMT3a), DNA 메틸트랜스퍼라제 3b(DNMT3b), METI, DRM3(식물), ZMET2, CMT1, CMT2(식물) 등; 및 말초 동원 요소, 예컨대 Lamin A, Lamin B 등을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다.
일부 경우, 융합 파트너는 SEQ ID NO: 49-160, 439, 441, 443, 445, 447-460, 472, 474, 476, 478, 480, 482, 484, 486, 488, 또는 490 중 임의의 하나를 포함하며, 표적 핵산 서열(예를 들어, ssRNA, dsRNA, ssDNA, dsDNA)을 변형시키는 효소적 활성을 갖는다. 융합 파트너에 의해 제공될 수 있는 효소적 활성의 예는: 뉴클레아제 활성, 예컨대 제한 효소(예를 들어, FokI 뉴클레아제)에 의해 제공되는 것, 메틸트랜스퍼라제 활성, 예컨대 메틸트랜스퍼라제(예를 들어, Hhal DNA m5c-메틸트랜스퍼라제(M.Hhal), DNA 메틸트랜스퍼라제 1(DNMT1), DNA 메틸트랜스퍼라제 3a(DNMT3a), DNA 메틸트랜스퍼라제 3b(DNMT3b), METI, DRM3(식물), ZMET2, CMT1, CMT2(식물), 등)에 의해 제공되는 것; 데메틸라제 활성, 예컨대 데메틸라제(예를 들어, 10-11 전좌(TET: Ten-Eleven Translocation) 디옥시게나제(dioxygenase) 1(TET 1 CD), TET1, DME, DML1, DML2, ROS1 등)에 의해 제공되는 것, DNA 수선 활성, DNA 손상 활성, 탈아민화 활성, 예컨대 데아미나제(deaminase)(예를 들어, 시토신 데아미나제 효소, 예를 들어, APOBEC 단백질, 예컨대 래트 APOBECl)에 의해 제공되는 것, 디스뮤타제(dismutase) 활성, 알킬화 활성, 탈퓨린화(depurination) 활성, 산화 활성, 피리미딘 이량체 형성 활성, 인테그라제 활성, 예컨대 인테그라제 및/또는 리졸바제(resolvase)(예를 들어, Gin 인버타제(invertase), 예컨대 Gin 인버타제의 과활동성(hyperactive) 돌연변이체, GinH106Y; 인간 면역결핍 바이러스 유형 1 인테그라제(IN); Tn3 리졸바제 등)에 의해 제공되는 것, 트랜스포자제 활성, 리컴비나제 활성, 예컨대 리컴비나제(예를 들어, Gin 리컴비나제의 촉매적 도메인)에 의해 제공되는 것, 폴리머라제 활성, 리가제 활성, 헬리카제 활성, 포톨리아제 활성, 및 글리코실라제 활성)을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다.
일부 경우, 본 개시내용의 CasX 변이체 단백질은: 전사를 증가시키기 위한 도메인(예를 들어, VP16 도메인, VP64 도메인), 전사를 저하시키기 위한 도메인(예를 들어, Kox1 단백질로부터의 예를 들어, KRAB 도메인), 히스톤 아세틸트랜스퍼라제(예를 들어, 히스톤 아세틸트랜스퍼라제 p300)의 코어 촉매적 도메인, 검출 가능한 신호를 제공하는 단백질/도메인(예를 들어, 형광 단백질, 예컨대 GFP), 뉴클레아제 도메인(예를 들어, Fokl 뉴클레아제), 또는 염기 편집자(예를 들어, 시티딘 데아미나제, 예컨대 APOBEC1)로부터 선택되는 폴리펩타이드에 융합된다.
일부 구현예에서, CasX 변이체는 표적 핵산(예를 들어, ssRNA, dsRNA, ssDNA, dsDNA)과 관련된 단백질(예를 들어, 히스톤, RNA 결합 단백질, DNA 결합 단백질 등)을 변형시키는 효소적 활성을 갖는 SEQ ID NO: 49-160, 439, 441, 443, 445, 447-460, 472, 474, 476, 478, 480, 482, 484, 486, 488, 또는 490 중 임의의 하나 및 융합 파트너를 포함한다. 융합 파트너에 의해 제공될 수 있는 효소적 활성(표적 핵산과 회합된 단백질을 변형시킴)의 예는: 메틸트랜스퍼라제 활성, 예컨대 히스톤 메틸트랜스퍼라제(HMT)에 의해 제공되는 것(예를 들어, 잡색(variegation) 3-9 상동체 1의 억제자(SUV39H1, KMT1A로도 알려져 있음), 진정 염색질 히스톤 리신 메틸트랜스퍼라제 2(G9A, KMT1C 및 EHMT2로도 알려져 있음), SUV39H2, ESET/SETDB 1 등, SET1A, SET1B, MLL1 내지 5, ASH1, SYMD2, NSD1, DOT1L, Pr-SET7/8, SUV4-20H1, EZH2, RIZ1), 데메틸라제 활성, 예컨대 히스톤 데메틸라제에 의해 제공되는 것(예를 들어, 리신 데메틸라제 1A(LSD1로도 알려져 있는 KDM1A), JHDM2a/b, JMJD2A/JHDM3A, JMJD2B, JMJD2C/GASC1, JMJD2D, JARID1A/RBP2, JARID1B/PLU-1, JARID1C/SMCX, JARID1D/SMCY, UTX, JMJD3 등), 아세틸트랜스퍼라제 활성, 예컨대 히스톤 아세틸라제 트랜스퍼라제에 의해 제공되는 것(예를 들어, 인간 아세틸트랜스퍼라제 p300, GCN5, PCAF, CBP, TAF1, TIP60/PLIP, MOZ/MYST3, MORF/MYST4, HB01/MYST2, HMOF/MYST1, SRC1, ACTR, P160, CLOCK 등의 촉매적 코어/단편), 데아세틸라제 활성, 예컨대 히스톤 데아세틸라제에 의해 제공되는 것(예를 들어, HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC8, HDAC4, HDAC5, HDAC7, HDAC9, SIRT1, SIRT2, HDAC11 등), 키나제 활성, 포스파타제 활성, 유비퀴틴 리가제 활성, 탈유비퀴틴화 활성, 아데닐화 활성, 탈아데닐화 활성, SUMO일화 활성, 탈SUMO일화 활성, 리보실화 활성, 탈리보실화 활성, 미리스토일화 활성, 및 탈미리스토일화 활성을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다.
CasX 변이체에 적합한 융합 파트너의 추가 예는 (i) 디하이드로폴레이트 리덕타제(DHFR) 탈안정화 도메인(예를 들어, 화학적으로 제어 가능한 대상체 RNA-가이드 폴리펩타이드 또는 조건적으로 활성인 RNA-가이드 폴리펩타이드를 생성하기 위해), 및 (ii) 엽록체 수송 펩타이드(chloroplast transit peptide)이다.
일부 구현예에서, CasX 변이체는 MASMISSSAVTTVSRASRGQSAAMAPFGGLKSMTGFPVRKVNTDITSITSNGGR VKCMQVWPPIGKKKFETLSYLPPLTRDSRA (SEQ ID NO: 31); MASMISSSAVTTVSRASRGQSAAMAPFGGLKSMTGFPVRKVNTDITSITSNGGRVKS (SEQ ID NO: 304); MASSMLSSATMVASPAQATMVAPFNGLKSSAAFPATRKANNDITSITSNGGRVNCMQV WPPIEKKKFETLSYLPDLTDSGGRVNC (SEQ ID NO: 13863); MAQVSRICNGVQNPSLISNLSKSSQRKSPLSVSLKTQQHPRAYPISSSWGLKKSGMTLIG SELRPLKVMSSVSTAC (SEQ ID NO: 305); MAQVSRICNGVWNPSLISNLSKSSQRKSPLSVSLKTQQHPRAYPISSSWGLKKSGMTLIG SELRPLKVMSSVSTAC (SEQ ID NO: 306); MAQINNMAQGIQTLNPNSNFHKPQVPKSSSFLVFGSKKLKNSANSMLVLKKDSIFMQLF CSFRISASVATAC (SEQ ID NO: 307); MAALVTSQLATSGTVLSVTDRFRRPGFQGLRPRNPADAALGMRTVGASAAPKQSRKPH RFDRRCLSMVV (SEQ ID NO: 308); MAALTTSQLATSATGFGIADRSAPSSLLRHGFQGLKPRSPAGGDATSLSVTTSARATPKQ QRSVQRGSRRFPSVVVC (SEQ ID NO: 309); MASSVLSSAAVATRSNVAQANMVAPFTGLKSAASFPVSRKQNLDITSIASNGGRVQC (SEQ ID NO: 310); MESLAATSVFAPSRVAVPAARALVRAGTVVPTRRTSSTSGTSGVKCSAAVTPQASPVIS RSAAAA (SEQ ID NO: 13864); 및 MGAAATSMQSLKFSNRLVPPSRRLSPVPNNVTCNNLPKSAAPVRTVKCCASSWNSTINGAAATTNGASAASS (SEQ ID NO: 311)를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 SEQ ID NO: 49-160, 439, 441, 443, 445, 447-460, 472, 474, 476, 478, 480, 482, 484, 486, 488, 또는 490 중 임의의 하나 및 엽록체 수송 펩타이드를 포함한다.
일부 경우, 본 개시내용의 CasX 변이체 단백질은 엔도솜 탈출 펩타이드(endosomal escape peptide)를 포함할 수 있다. 일부 경우, 엔도솜 탈출 폴리펩타이드는 아미노산 서열 GLFXALLXLLXSLWXLLLXA(SEQ ID NO: 312)를 포함하며, 여기서 각각의 X는 독립적으로, 리신, 히스티딘, 및 아르기닌으로부터 선택된다. 일부 경우, 엔도솜 탈출 폴리펩타이드는 아미노산 서열 GLFHALLHLLHSLWHLLLHA(SEQ ID NO: 313), 또는 HHHHHHHHH(SEQ ID NO: 314)를 포함한다.
ssRNA 표적 핵산 서열을 표적화할 때 CasX 변이체 단백질과 함께 사용하기 위한 융합 파트너의 비제한적인 예는: 스플라이싱 인자(예를 들어, RS 도메인); 단백질 번역 구성요소(예를 들어, 번역 개시, 신장, 및/또는 방출 인자; 예를 들어, eIF4G); RNA 메틸라제; RNA 편집 효소(예를 들어, RNA 데아미나제, 예를 들어, A 내지 I 및/또는 C 내지 U 편집 효소를 포함하여 RNA에 작용하는 아데노신 데아미나제(ADAR)); 헬리카제; RNA-결합 단백질; 등을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 이종성 폴리펩타이드는 전체 단백질을 포함할 수 있거나, 일부 경우 단백질의 단편(예를 들어, 기능성 도메인)을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, CasX 변이체는 SEQ ID NO: 49-160, 439, 441, 443, 445, 447-460, 472, 474, 476, 478, 480, 482, 484, 486, 488, 또는 490 중 임의의 하나를 포함하며, 일시적으로 또는 비가역적으로, 직접적으로 또는 간접적으로이든지 간에, 하기를 포함하는 군으로부터 선택되는 이펙터 도메인을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 ssRNA와 상호작용할 수 있는 임의의 도메인(본 개시내용의 목적을 위해 분자내 및/또는 분자간 2차 구조, 예를 들어, 이중 가닥 RNA 듀플렉스, 예컨대 헤어핀, 스템-루프 등을 포함함)의 융합 파트너를 포함한다; 엔도뉴클레아제(예를 들어 RNase III, CRR22 DYW 도메인, 다이서(Dicer), 및 단백질, 예컨대 SMG5 및 SMG6으로부터의 PIN(PilT N-말단) 도메인); RNA 절단을 자극시키는 것을 담당하는 단백질 및 단백질 도메인(예를 들어 CPSF, CstF, CFIm 및 CFIIm); 엑소뉴클레아제(예를 들어 XRN-1 또는 엑소뉴클레아제 T); 데아데닐라제(deadenylase)(예를 들어 HNT3); 넌센스 매개 RNA 붕괴(decay)를 담당하는 단백질 및 단백질 도메인(예를 들어 UPF1, UPF2, UPF3, UPF3b, RNP SI, Y14, DEK, REF2, 및 SRm160); RNA를 안정화시키는 것을 담당하는 단백질 및 단백질 도메인(예를 들어 PABP); 번역을 억제시키는 것을 담당하는 단백질 및 단백질 도메인(예를 들어 Ago2 및 Ago4); 번역을 자극시키는 것을 담당하는 단백질 및 단백질 도메인(예를 들어 스타우펜(Staufen)); 번역을 조정하는 것을 담당하는(예를 들어, 조정할 수 있는) 단백질 및 단백질 도메인(예를 들어, 번역 인자, 예컨대 개시 인자, 신장 인자, 방출 인자 등, 예를 들어, eIF4G); RNA의 폴리아데닐화를 담당하는 단백질 및 단백질 도메인(예를 들어 PAP1, GLD-2, 및 Star- PAP); RNA의 폴리우리딘화(polyuridinylation)를 담당하는 단백질 및 단백질 도메인(예를 들어 CI D1 및 말단 우리딜레이트 트랜스퍼라제); RNA 위치를 담당하는 단백질 및 단백질 도메인 (예를 들어 IMP1, ZBP1, She2p, She3p, 및 비카우달(Bicaudal)-D); RNA의 핵 체류를 담당하는 단백질 및 단백질 도메인(예를 들어 Rrp6); RNA의 핵 외수송을 담당하는 단백질 및 단백질 도메인(예를 들어 TAP, NXF1, THO, TREX, REF, 및 Aly); RNA 스플라이싱의 억제를 담당하는 단백질 및 단백질 도메인(예를 들어 PTB, Sam68, 및 hnRNP Al); RNA 스플라이싱의 자극을 담당하는 단백질 및 단백질 도메인 (예를 들어 세린/아르기닌-풍부 (SR) 도메인); 전사의 효율을 감소시키는 것을 담당하는 단백질 및 단백질 도메인(예를 들어 FUS (TLS)); 및 전사를 자극시키는 것을 담당하는 단백질 및 단백질 도메인 (예를 들어 CDK7 및 HIV Tat). 대안적으로, 이펙터 도메인은, 엔도뉴클레아제; RNA 절단을 자극시킬 수 있는 단백질 및 단백질 도메인; 엑소뉴클레아제; 데아데닐라제; 넌센스 매개 RNA 붕괴 활성을 갖는 단백질 및 단백질 도메인; RNA를 안정화시킬 수 있는 단백질 및 단백질 도메인; 번역을 억제시킬 수 있는 단백질 및 단백질 도메인; 번역을 자극시킬 수 있는 단백질 및 단백질 도메인; 번역을 조정할 수 있는 단백질 및 단백질 도메인(예를 들어, 번역 인자, 예컨대 개시 인자, 신장 인자, 방출 인자 등, 예를 들어, eIF4G); RNA의 폴리아데닐화를 가능하게 할 수 있는 단백질 및 단백질 도메인; RNA의 폴리우리딘화를 가능하게 할 수 있는 단백질 및 단백질 도메인; RNA 위치 활성을 갖는 단백질 및 단백질 도메인; RNA의 핵 체류를 가능하게 할 수 있는 단백질 및 단백질 도메인; RNA 핵 외수송 활성을 갖는 단백질 및 단백질 도메인; RNA 스플라이싱의 억제를 가능하게 할 수 있는 단백질 및 단백질 도메인; RNA 스플라이싱의 자극을 가능하게 할 수 있는 단백질 및 단백질 도메인; 전사의 효율을 감소시킬 수 있는 단백질 및 단백질 도메인; 및 전사를 자극시킬 수 있는 단백질 및 단백질 도메인을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 또 다른 적합한 이종성 폴리펩타이드는 PUF RNA-결합 도메인이며, 이는 국제공개 WO 2012068627호에 더 상세히 기재되어 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
CasX 변이체와의 융합 파트너로서 사용될 수 있는(전체적으로 또는 이의 단편으로서) 일부 RNA 스플라이싱 인자는 별도의 서열-특이적 RNA 결합 모듈 및 스플라이싱 이펙터 도메인과 함께 모듈형 구조를 갖는다. 예를 들어, 세린/아르기닌-풍부(SR) 단백질 계열의 구성원은, pre-mRNA 내 엑손 스플라이싱 인핸서(ESE)에 결합하는 N-말단 RNA 인식 모티프(RRM) 및 엑손 포함을 촉진하는 C-말단 RS 도메인을 함유한다. 또 다른 예로서, hnRNP 단백질 hnRNP Al은 이의 RRM 도메인을 통해 엑손 스플라이싱 사일런서(ESS)에 결합하고, C-말단 글리신-풍부 도메인을 통해 엑손 포함을 저해한다. 일부 스플라이싱 인자는 2개의 대안적인 부위 사이에서 조절 서열에 결합함으로써 스플라이스 부위(ss)의 대안적으로 사용을 조절할 수 있다. 예를 들어, ASF/SF2는 ESE를 인식하고 인트론 근접 부위의 사용을 촉진할 수 있는 반면, hnRNP Al은 ESS에 결합하고 인트론 원위 부위의 사용을 향해 스플라이싱을 이동시킬 수 있다. 이러한 인자에 대한 하나의 적용은, 내인성 유전자, 특히 질환 관련 유전자의 대안적인 스플라이싱을 조절하는 ESF를 생성하는 것이다. 예를 들어, Bcl-x pre-mRNA는 반대 기능의 단백질을 인코딩하기 위해 2개의 대안적인 5' 스플라이스 부위를 갖는 2개의 스플라이싱 이소형(isoform)을 생성한다. 긴 스플라이싱 이소형 Bcl-xL은 장수형(long-lived) 유사분열-후(post mitotic) 세포에서 발현되는 강력한 세포자멸사 저해제이고, 많은 암세포에서 상향조절되어, 세포자멸사 신호로부터 세포를 보호한다. 짧은 이소형 Bcl-xS는 전세포자멸사(pro-apoptotic) 이소형이고, 높은 교체율(turnover rate)을 갖는 세포(예를 들어, 발달중인 림프구)에서 높은 수준으로 발현된다. 2개의 Bcl-x 스플라이싱 이소형의 비(ratio)는, 코어 엑손 영역 또는 엑손 신장 영역에(즉, 2개의 대안적인 5' 스플라이스 부위 사이에) 위치하는 다수의 cc-요소에 의해 조절된다. 더 많은 예에 대해서는 국제공개 WO 2010075303호를 참조하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
CasX 변이체와 함께 사용하기 위한 추가의 적합한 융합 파트너는, 경계 요소(예를 들어, CTCF)인 단백질(또는 이의 단편), 말초 동원을 제공하는 단백질 및 이의 단편(예를 들어, Lamin A, Lamin B 등), 및 단백질 도킹 요소(docking element)(예를 들어, FKBP/FRB, Pill/Abyl 등)를 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다.
일부 경우, CasX 변이체와 함께 사용하기 위한 이종성 폴리펩타이드(융합 파트너)는 하위세포 국재화를 제공하며, 즉, 이종성 폴리펩타이드는, 핵으로 표적화하기 위한 하위세포 국재화 서열(예를 들어, 핵 국재화 신호(NLS), 융합 단백질을 핵 밖에서 유지시키기 위한 서열, 예를 들어, 핵 외수송 서열(NES), 융합 단백질을 세포질에서 보유되게 유지시키기 위한 서열, 미토콘드리아로 표적화하기 위한 미토콘드리아 국재화 신호, 엽록체로 표적화하기 위한 엽록체 국재화 신호, ER 체류 신호 등)을 함유한다. 일부 구현예에서, RNA-가이드 폴리펩타이드 또는 조건적으로 활성인 RNA-가이드 폴리펩타이드 및/또는 대상체 CasX 융합 단백질은 NLS를 포함하지 않으며, 따라서 단백질은 핵으로 표적화되지 않는다(예를 들어, 표적 핵산 서열이 세포기질에 존재하는 RNA일 때, 이는 유리할 수 있음). 일부 구현예에서, 융합 파트너는 추적 및/또는 정제의 용이성을 위한 태그(즉, 이종성 폴리펩타이드는 검출 가능한 표지임)(예를 들어, 형광 단백질, 예를 들어, 녹색 형광 단백질(GFP), 황색 형광 단백질(YFP), 적색 형광 단백질(RFP), 청록색 형광 단백질(CFP), mCherry, tdTomato 등; 히스티딘 태그, 예를 들어, 6XHis 태그; 헤마글루티닌(HA) 태그; FLAG 태그; Myc 태그 등)를 제공할 수 있다.
일부 경우, CasX 변이체 단백질은 핵 국재화 신호(NLS)를 포함한다(이에 융합됨). 일부 경우, CasX 변이체 단백질은 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 또는 5개 이상 6개 이상, 7개 이상, 8개 이상의 NLS에 융합된다. 일부 경우, 하나 이상의 NLS(2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 또는 5개 이상의 NLS)는 N-말단 및/또는 C-말단에 또는 그 부근에(예를 들어, 50개 아미노산 내에) 위치한다. 일부 경우, 하나 이상의 NLS(2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 또는 5개 이상의 NLS)는 CasX 변이체의 N-말단에 또는 그 부근에(예를 들어, 50개 아미노산 내에) 위치한다. 일부 경우, 하나 이상의 NLS(2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 또는 5개 이상의 NLS)는 CasX 변이체의 C-말단에 또는 그 부근에(예를 들어, 50개 아미노산 내에) 위치한다. 일부 경우, 하나 이상의 NLS(3개 이상, 4개 이상, 또는 5개 이상의 NLS)는 N-말단과 C-말단 둘 다에 또는 그 부근에(예를 들어, 50개 아미노산 내에) 위치한다. 일부 경우, NLS는 N-말단에 위치하고, NLS는 C-말단에 위치한다. 일부 경우, 기준 또는 CasX 변이체 단백질은 1 내지 10개의 NLS(예를 들어, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 2-10, 2-9, 2-8, 2-7, 2- 6, 또는 2-5개의 NLS)를 포함한다(이에 융합됨). 일부 경우, 기준 또는 CasX 변이체 단백질은 2 내지 5개의 NLS(예를 들어, 2-4, 또는 2-3개의 NLS)를 포함한다(이에 융합됨).
NLS의 비제한적인 예는: 아미노산 서열 PKKKRKV(SEQ ID NO: 217)를 갖는 SV40 바이러스 거대 T-항원의 NLS; 핵플라스민으로부터의 NLS(예를 들어, 서열 KRPAATKKAGQAKKKK(SEQ ID NO: 223)를 갖는 핵플라스민 양분(bipartite) NLS; 아미노산 서열 PAAKRVKLD(SEQ ID NO: 224) 또는 RQRRNELKRSP(SEQ ID NO: 161)를 갖는 c-myc NLS; 서열 NQSSNFGPMKGGNFGGRSSGPYGGGGQYFAKPRNQGGY(SEQ ID NO: 162)를 갖는 hRNPAl M9 NLS; 임포틴-알파로부터의 IBB 도메인의 서열 RMRIZFKNKGKDTAELRRRRVEVSVELRKAKKDEQILKRRNV(SEQ ID NO: 163); 근종(myoma) T 단백질의 서열 VSRKRPRP(SEQ ID NO: 164) 및 PPKKARED(SEQ ID NO: 165); 인간 p53의 서열 PQPKKKPL(SEQ ID NO: 166); 마우스 c-abl IV의 서열 SALIKKKKKMAP(SEQ ID NO: 167); 인플루엔자 바이러스 NS1의 서열 DRLRR(SEQ ID NO: 168) 및 PKQKKRK(SEQ ID NO: 169); 간염 바이러스 델타 항원의 서열 RKLKKKIKKL(SEQ ID NO: 170); 마우스 Mxl 단백질의 서열 REKKKFLKRR(SEQ ID NO: 171); 인간 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제의 서열 KRKGDEVDGVDEVAKKKSKK(SEQ ID NO: 172); 스테로이드 호르몬 수용체(인간) 글루코코르티코이드의 서열 RKCLQAGMNLEARKTKK(SEQ ID NO: 173); 보르나(Borna) 질환 바이러스 P 단백질(BDV-P1)의 서열 PRPRKIPR(SEQ ID NO: 174); 간염 C 바이러스 비구조적 단백질(HCV-NS5A)의 서열 PPRKKRTVV(SEQ ID NO: 175); LEF1의 서열 NLSKKKKRKREK(SEQ ID NO: 176); ORF57 시미래(simirae)의 서열 RRPSRPFRKP(SEQ ID NO: 177); EBV LANA의 서열 KRPRSPSS(SEQ ID NO: 178); 인플루엔자 A 단백질의 서열 KRGINDRNFWRGENERKTR(SEQ ID NO: 179); 인간 RNA 헬리카제 A(RHA)의 서열 PRPPKMARYDN(SEQ ID NO: 180); 인 RNA 헬리카제 II의 서열 KRSFSKAF(SEQ ID NO: 181); TUS-단백질의 서열 KLKIKRPVK(SEQ ID NO: 182); 임포틴-알파와 회합된 서열 PKKKRKVPPPPAAKRVKLD(SEQ ID NO: 183); HTLV-1에서 Rex 단백질로부터의 서열 PKTRRRPRRSQRKRPPT(SEQ ID NO: 184); 캐노르합디티스 엘레간스(Caenorhabditis elegans)의 EGL-13 단백질로부터의 서열 MSRRRKANPTKLSENAKKLAKEVEN(SEQ ID NO: 185); 및 서열 KTRRRPRRSQRKRPPT(SEQ ID NO: 186), RRKKRRPRRKKRR(SEQ ID NO: 187), PKKKSRKPKKKSRK(SEQ ID NO: 188), HKKKHPDASVNFSEFSK(SEQ ID NO: 189), QRPGPYDRPQRPGPYDRP(SEQ ID NO: 190), LSPSLSPLLSPSLSPL(SEQ ID NO: 191), RGKGGKGLGKGGAKRHRK(SEQ ID NO: 192), PKRGRGRPKRGRGR(SEQ ID NO: 193), PKKKRKVPPPPAAKRVKLD(SEQ ID NO: 183) 및 PKKKRKVPPPPKKKRKV(SEQ ID NO: 389)로부터 유래된 서열을 포함한다. 일반적으로, NLS(또는 다수의 NLSs)는 진핵 세포의 핵에서 기준 또는 CasX 변이체 융합 단백질의 축적을 유도하기에 충분한 강도로 존재한다. 핵에서 축적의 검출은 임의의 적합한 기법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 검출 가능한 마커는, 세포 내에서의 위치가 시각화될 수 있도록 기준 또는 CasX 변이체 융합 단백질에 융합될 수 있다. 세포핵은 또한, 세포로부터 단리될 수 있으며, 그 후에 이의 함량은 단백질을 검출하기 위한 임의의 적합한 과정, 예컨대 면역조직화학, 웨스턴 블롯, 또는 효소 활성 검정에 의해 분석될 수 있다. 핵에서의 축적이 또한 결정될 수 있다.
일부 경우, CasX 변이체 융합 단백질은 "단백질 형질도입 도메인" 또는 PTD(CPP - 세포 투과성 펩타이드로도 알려져 있음)를 포함하며, 이는 인지질 이중층, 미쉘, 세포막, 세포소기관 막, 또는 소낭막을 가로지르는 것을 용이하게 하는 단백질, 폴리뉴클레오타이드, 탄수화물, 또는 유기 또는 무기 화합물을 지칭한다. 작은 극성 분자로부터 큰 거대분자 및/또는 나노입자의 범위일 수 있는 또 다른 분자에 부착된 PTD는 분자가 막을 가로지르는 것, 예를 들어, 세포외 공간으로부터 세포내 공간으로, 또는 세포기질로부터 세포소기관 내로 이동하는 것을 용이하게 한다. 일부 구현예에서, PTD는 CasX 변이체 융합 단백질의 아미노 말단에 공유적으로 연결된다. 일부 구현예에서, PTD는 CasX 변이체 융합 단백질의 카르복실 말단에 공유적으로 연결된다. 일부 경우, PTD는 적합한 삽입 부위에서 CasX 변이체 융합 단백질의 서열에 내부적으로 삽입된다. 일부 경우, CasX 변이체 융합 단백질은 하나 이상의 PTD(예를 들어, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상의 PTD)를 포함한다(이에 접합됨, 이에 융합됨). 일부 경우, PTD는 하나 이상의 핵 이행 신호(NLS)를 포함한다. PTD의 예는 YGRKKRRQRRR(SEQ ID NO: 195), RKKRRQRR(SEQ ID NO: 196); YARAAARQARA(SEQ ID NO: 197); THRLPRRRRRR(SEQ ID NO: 198); 및 GGRRARRRRRR(SEQ ID NO: 199)을 포함하는 HIV TAT의 펩타이드 형질도입 도메인; 세포 내로의 직접적인 진입에 충분한 수의 아르기닌(예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 10-50개의 아르기닌(SEQ ID NO: 200))을 포함하는 폴리아르기닌 서열; VP22 도메인(문헌[Zender 등 (2002) Cancer Gene Ther. 9(6): 489-96]); 드로소필라 안테나페디아(Drosophila Antennapedia) 단백질 형질도입 도메인(문헌[Noguchi 등 (2003) Diabetes 52(7): 1732-1737]); 절두된 인간 칼시토닌 펩타이드(문헌[Trehin 등 (2004) Pharm. Research 21: 1248-1256]); 폴리리신(문헌[Wender 등 (2000) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97: 13003-13008]); RRQRRTSKLMKR(SEQ ID NO: 201); 트랜스포탄(Transportan) GWTLNSAGYLLGKINLKALAALAKKIL(SEQ ID NO: 202); KALAWEAKLAKALAKALAKHLAKALAKALKCEA(SEQ ID NO: 203); 및 RQIKIWFQNRRMKWKK(SEQ ID NO: 204)을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 일부 구현예에서, PTD는 활성 표적 CPP(ACPP)이다(Aguilera 등 (2009) Integr Biol (Camb) June; 1(5-6): 371-381). ACPP는, 절단 가능한 링커를 통해 매칭 다가음이온(polyanion)(예를 들어, Glu9 또는 "E9")에 연결된 다가양이온성(polycationic) CPP(예를 들어, Arg9 또는 "R9")를 포함하며, 이는 순전하(net charge)를 거의 제로까지 감소시켜서 세포 내로의 접착 및 흡수를 저해한다. 링커의 절단 시, 다가음이온은 방출되어, 폴리아르기닌 및 이의 고유한 접착성을 국재적으로 드러내어, ACPP가 막을 가로지르도록 "활성화시킨다".
일부 구현예에서, CasX 변이체 융합 단백질은 링커 폴리펩타이드(예를 들어, 하나 이상의 링커 폴리펩타이드)를 통해 내부적으로 삽입된 이종성 아미노산 또는 이종성 폴리펩타이드(이종성 아미노산 서열)에 연결된 CasX 단백질을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, CasX 변이체 융합 단백질은 C-말단 및/또는 N-말단 단부에서 링커 폴리펩타이드(예를 들어, 하나 이상의 링커 폴리펩타이드)를 통해 이종성 폴리펩타이드(융합 파트너)에 연결될 수 있다. 링커 폴리펩타이드는 여러 가지 아미노산 서열 중 임의의 아미노산 서열을 가질 수 있다. 단백질은 일반적으로 가요성 성질의 스페이서 펩타이드에 의해 연결될 수 있지만, 다른 화학적 연결부는 배제되지 않는다. 적합한 링커는 4개 아미노산 내지 40개 아미노산 길이, 또는 4개 아미노산 내지 25개 아미노산 길이의 폴리펩타이드를 포함한다. 이들 링커는 일반적으로, 단백질을 커플링하기 위해 합성, 링커-인코딩 올리고뉴클레오타이드를 사용함으로써 생성된다. 가요성 정도를 갖는 펩타이드 링커가 사용될 수 있다. 연결 펩타이드는 사실상 임의의 아미노산 서열을 가질 수 있으며, 바람직한 링커는 일반적으로 가요성의 펩타이드를 이끄는 서열을 가질 것임을 염두에 둔다. 작은 아미노산, 예컨대 글리신 및 알라닌의 사용은 가요성 펩타이드를 생성하는 데 사용하기 위한 것이다. 이러한 서열의 생성은 당업자에게 일상적이다. 여러 가지 상이한 링커는 상업적으로 입수 가능하고, 사용하기에 적합한 것으로 여겨진다. 예시적인 링커 폴리펩타이드는 글리신 중합체 (G)n, 글리신-세린 중합체 (예를 들어, (GS)n, GSGGSn(SEQ ID NO: 205), GGSGGSn(SEQ ID NO: 206), 및 GGGSn(SEQ ID NO: 207)을 포함함, 여기서, n은 적어도 1의 정수임), 글리신-알라닌 중합체, 알라닌-세린 중합체, 글리신-프롤린 중합체, 프롤린 중합체 및 프롤린-알라닌 중합체를 포함한다. 예시적인 링커는 GGSG (SEQ ID NO: 208), GGSGG (SEQ ID NO: 209), GSGSG (SEQ ID NO: 210), GSGGG (SEQ ID NO: 211), GGGSG (SEQ ID NO: 212), GSSSG (SEQ ID NO: 213), GPGP (SEQ ID NO: 214), GGP, PPP, PPAPPA (SEQ ID NO: 215), PPPGPPP (SEQ ID NO: 216) 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 당업자는, 상기 기재된 임의의 요소에 접합된 펩타이드의 설계가 링커를 포함할 수 있으며, 이러한 링커는 모두 또는 부분적으로 가요성이며, 따라서, 링커는 가요성 링커뿐만 아니라 덜 가요성인 구조를 부여하는 하나 이상의 부분을 포함할 수 있음을 인식할 것이다.
V. PCSK9 유전자의 변형을 위한 시스템 및 방법
본원에 제공된 CRISPR 단백질, 가이드 핵산, 및 이의 변이체는 치료, 진단, 및 연구를 포함한 다양한 적용에 유용하다. 일부 구현예에서, 유전자 편집을 위해 개시내용의 방법을 실시하기 위해, 프로그래밍 가능한 CasX:gNA 시스템이 본원에 제공된다. 본원에 제공된 CasX:gNA 시스템의 프로그래밍 가능한 성질은, PCSK9 유전자의 표적 핵산 서열 내의 하나 이상의 예정된 관심 영역에서 요망되는 효과(틈새 형성, 절단, 수선 등)를 달성하기 위해 정확한 표적화를 가능하게 한다. 일부 구현예에서, 돌연변이, 예를 들어 고콜레스테롤혈증 또는 상염색체 우성 고콜레스테롤혈증을 유발하는 우성 돌연변이를 포함하는 대상체에서 PCSK9 단백질의 발현을 넉다운시키거나 넉아웃시키는 것이 바람직할 수 있다. 용어 "넉아웃"은 유전자의 제거 또는 유전자의 발현을 지칭한다. 예를 들어, 유전자는 리딩 프레임의 방해를 유발하는 뉴클레오타이드 서열의 결실 또는 첨가에 의해 넉아웃될 수 있다. 또 다른 예로, 유전자는 해당 유전자의 일부를 상관없는 또는 이종성 서열로 대체함으로써 넉아웃될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 "넉다운"은 유전자 또는 이의 유전자 생성물(들)의 발현의 감소를 지칭한다. 유전자 넉다운의 결과, 단백질 활성 또는 기능은 약화될 수 있거나 단백질 수준은 감소되거나 제거될 수 있다. 이러한 구현예에서, PCSK9 단백질 또는 PCSK9 조절 영역을 인코딩하는 유전자의 일부에 특이적인 표적화 서열을 갖는 gNA가 사용될 수 있다. 사용되는 CasX 단백질 및 gNA에 따라, 사건은 발현의 넉다운/넉아웃을 가능하게 하는 절단 사건일 수 있다. 일부 구현예에서, PCSK9 유전자 발현은 무작위 삽입 또는 결실(인델)을 도입함으로써, 예를 들어 부정확한 비-상동성 DNA 말단 접합(NHEJ) 수선 경로를 활용함으로써 방해되거나 제거될 수 있다. 이러한 구현예에서, PCSK9의 표적화된 영역은 PCSK9 유전자의 코딩 서열(엑손)을 포함하며, 여기서 코딩 서열 내의 뉴클레오타이드의 삽입 또는 결실은 프레임이동 돌연변이를 발생시킬 수 있다. 이러한 접근법은 또한, PCSK9 유전자의 발현을 방해하기 위해 비-코딩 영역, 예컨대 인트론, 또는 조절 영역에서 사용될 수 있다. 다른 구현예에서, 개시내용은 PCSK9 유전자에서 돌연변이를 교정하기 위한 시스템 및 방법을 제공하며, 교정 서열은 아래 더 완전히 기재되는 gNA의 표적화 서열의 설계에 의해 선택 장소에서 삽입 또는 결실을 도입함으로써 또는 공여자 주형의 도입에 의해 넉인된다.
일부 구현예에서, PCSK9 표적 핵산의 변형을 위해 본원에 제공된 CasX:gNA 시스템은 표 3, 5, 6, 7, 또는 9에 표시된 바와 같은 SEQ ID NO: 49-160, 439, 441, 443, 445, 447-460, 472, 474, 476, 478, 480, 482, 484, 486, 488, 또는 490의 CasX 변이체 또는 이와 적어도 60% 동일한, 적어도 70% 동일한, 적어도 80% 동일한, 적어도 81% 동일한, 적어도 82% 동일한, 적어도 83% 동일한, 적어도 84% 동일한, 적어도 85% 동일한, 적어도 86% 동일한, 적어도 86% 동일한, 적어도 87% 동일한, 적어도 88% 동일한, 적어도 89% 동일한, 적어도 89% 동일한, 적어도 90% 동일한, 적어도 91% 동일한, 적어도 92% 동일한, 적어도 93% 동일한, 적어도 94% 동일한, 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 적어도 99% 동일한, 또는 적어도 99.5% 동일한 변이체 서열을 포함하며, gNA 스캐폴드는 표 2의 서열 또는 이와 적어도 65% 동일한, 적어도 70% 동일한, 적어도 75% 동일한, 적어도 80% 동일한, 적어도 81% 동일한, 적어도 82% 동일한, 적어도 83% 동일한, 적어도 84% 동일한, 적어도 85% 동일한, 적어도 86% 동일한, 적어도 86% 동일한, 적어도 87% 동일한, 적어도 88% 동일한, 적어도 89% 동일한, 적어도 89% 동일한, 적어도 90% 동일한, 적어도 91% 동일한, 적어도 92% 동일한, 적어도 93% 동일한, 적어도 94% 동일한, 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 적어도 99% 동일한, 적어도 99.5% 동일한 서열을 포함하고, gNA는 SEQ ID NO: 247-303, 315-436, 612-2100, 또는 2286-13861의 표적화 서열 또는 이와 적어도 65% 동일한, 적어도 70% 동일한, 적어도 75% 동일한, 적어도 80% 동일한, 적어도 85% 동일한, 적어도 90% 동일한, 또는 적어도 95% 동일하고 15개 내지 30개의 아미노산을 갖는 서열을 포함한다.
다른 구현예에서, 개시내용은 전술한 CasX 변이체 단백질 및 gNA를 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오타이드를 제공한다. 일부 경우, CasX:gNA 시스템은 공여자 주형 핵산을 추가로 포함하며, 상기 공여자 주형은 숙주 세포의 HDR 또는 HITI 수선 기전에 의해 삽입될 수 있다. 구현예에서, 공여자 주형은 PCSK9 엑손, PCSK9 인트론, PCSK9 인트론-엑손 연접부, 및 PCSK9 조절 요소 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 PCSK9 유전자의 적어도 일부를 포함하는 핵산을 포함할 수 있다. 구현예에서, 공여자 주형은 SEQ ID NO: 33의 모두 또는 일부를 인코딩하는 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 넉다운/넉아웃 변형에 대한 일부 구현예에서, 공여자 주형 서열은 재조합이 요망되는 PCSK9 게놈 서열과 적어도 약 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 99%, 또는 99.9%의 서열 동일성을 가질 것이어서, 삽입 시 PCSK9 유전자 생성물의 발현은, PCSK9 유전자가 변형되지 않은 세포와 비교하여 비기능적 PCSK9 단백질의 발현이 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%만큼 저하되도록 감소되거나 무력화된다. 일부 구현예에서, 공여자 주형은 PCSK9 유전자의 돌연변이(들)를 교정하기 위한 서열을 포함하며, 삽입 시 집단의 세포에 의한 기능적 PCSK9 단백질의 발현은 PCSK9 유전자가 변형되지 않은 세포와 비교하여 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%만큼 증가된다. 다른 구현예에서, 교정 공여자 주형의 삽입은, 변형된 세포 중 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95%가 검출 가능한 수준의 기능적 PCSK9를 발현하도록 세포의 PCSK9 유전자를 변형시킨다. 일부 구현예에서, 교정 공여자 주형의 삽입은, 변형된 세포 중 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%가 검출 가능한 수준의 비기능적 PCSK9 단백질을 발현하지 않도록 세포의 PCSK9 유전자를 변형시킨다.
다른 구현예에서, 공여자 주형은 PCSK9 유전자로부터 절제될 돌연변이체 엑손; 예를 들어 2개 이상의 연속적 엑손을 줄이기 위해 서열을 포함하며, 이는 2개 이상의 연속적 엑손 사이에 개입 인트론, 또는 엑손 및 짧아진 합성 인트론을 포함하는 cDNA를 추가로 포함할 수 있다. 공여자 주형은 짧은 단일-가닥 또는 이중-가닥 올리고뉴클레오타이드, 또는 긴 단일-가닥 또는 이중-가닥 올리고뉴클레오타이드일 수 있다. 공여자 주형 서열은 절단 부위(들)의 5' 측면 및 3' 측면에 대해 상동성의 2개 영역("상동성 아암(homologous arm)")에 의해 플랭킹된 서열을 포함하며, 따라서 표적 DNA 영역과 2개의 플랭킹 서열 사이의 상동성-안내 수선은 표적 영역에서 비-상동성 서열의 삽입을 이끈다. PCSK9 돌연변이가 다수의 엑손을 경유하는 경우, 개시내용의 방법은 PCSK9 좌위의 적절한 발현 및 가공을 보장하기 위해 공여자 주형 내 엑손 사이에서 짧아진 길이의 합성 인트론 서열(게놈 인트론에 비해)을 함유하도록 또한 최적화될 수 있는 충분한 길이의 공여자 주형의 사용을 고려한다. 일부 구현예에서, 공여자 폴리뉴클레오타이드는 적어도 약 10개, 적어도 약 50개, 적어도 약 100개, 또는 적어도 약 200개, 또는 적어도 약 300개, 또는 적어도 약 400개, 또는 적어도 약 500개, 또는 적어도 약 600개, 또는 적어도 약 700개, 또는 적어도 약 800개, 또는 적어도 약 900개, 또는 적어도 약 1000개, 또는 적어도 약 10,000개, 또는 적어도 약 15,000개의 뉴클레오타이드를 포함한다. 다른 구현예에서, 공여자 폴리뉴클레오타이드는 적어도 약 10 내지 약 15,000 뉴클레오타이드, 또는 적어도 약 100 내지 약 10,000 뉴클레오타이드, 또는 적어도 약 400 내지 약 8,000 뉴클레오타이드, 또는 적어도 약 600 내지 약 5000 뉴클레오타이드, 또는 적어도 약 1000 내지 약 2000개 뉴클레오타이드를 포함한다. 공여자 주형 서열은 게놈 서열과 비교하여 소정의 서열 차이, 예를 들어, 제한 부위, 뉴클레오타이드 다형성, 선택 가능한 마커(예를 들어, 약물 내성 유전자, 형광 단백질, 효소 등) 등을 포함할 수 있으며, 이는 절단 부위에서 공여자 핵산의 성공적인 삽입에 대해 평가하는 데 사용될 수 있거나 일부 경우 다른 목적을 위해(예를 들어, 표적화된 게놈 좌위에서 발현을 나타내기 위해) 사용될 수 있다. 대안적으로, 이들 서열 차이는, 마커 서열의 제거를 위해 이후에 활성화될 수 있는 FLPs, loxP 서열 등과 같은 플랭킹 재조합 서열을 포함할 수 있다.
여러 가지 전략 및 방법은, 본원에 제공된 CasX:gNA 시스템을 사용하여 세포에서 표적 핵산 서열을 변형시키는 데 이용될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이 "변형시키는 것(modifying)"은 절단, 틈새 형성(nicking), 편집, 결실, 넉인(knocking in), 넉아웃(knocking out), 수선/교정(repairing/correcting), 엑손-스키핑(exon-skipping) 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 활용되는 CasX 단백질 및 gNA에 따라, 편집 사건은 절단 사건과, 뒤이어 무작위 삽입 또는 결실(인델) 또는 다른 돌연변이(예를 들어, 하나 이상의 뉴클레오타이드의 치환, 중복, 또는 역위)을 도입함으로써, 예를 들어 부정확한 비-상동성 DNA 말단 접합(NHEJ) 수선 경로를 활용함으로써 이루어질 수 있으며, 이는 예를 들어 프레임 이동 돌연변이를 발생시킬 수 있다. 대안적으로, 편집 사건은 절단 사건과, 뒤이어 상동성-안내 수선(HDR), 상동성-독립적 표적화된 통합(HITI), 마이크로-상동성 매개 말단 접합(MMEJ), 단일 가닥 어닐링(SSA) 또는 염기 절제 수선(BER)일 수 있으며, 이는 표적 핵산 서열의 변형을 이끈다.
일 구현예에서, 개시내용은 세포 집단에서 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 PCSK9 유전자의 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법을 제공하며, 상기 집단의 각각의 세포 내로: i) 본원에 기재된 구현예 중 임의의 하나의 CasX 및 gNA를 포함하는 CasX:gNA 시스템; ii) 본원에 기재된 구현예 중 임의의 하나의 CasX, gNA, 및 공여자 주형을 포함하는 CasX:gNA 시스템; iii) CasX 및 gNA를 인코딩하고 공여자 주형을 선택적으로 포함하는 핵산; iv) 레트로바이러스 벡터, 렌티바이러스 벡터, 아데노바이러스 벡터, 아데노-관련 바이러스(AAV) 벡터, 및 단순 포진 바이러스(HSV) 벡터로 이루어진 군으로부터 선택되고 상기 (iii)의 핵산을 포함하는 벡터; v) 본원에 기재된 구현예 중 임의의 하나의 CasX:gNA 시스템을 포함하는 VLP; 또는 vi) (i) 내지 (v) 중 2개 이상의 조합을 도입하는 단계를 포함하고, 상기 gNA에 의해 표적화되는 세포의 표적 핵산 서열은 CasX 단백질에 의해 변형된다. 방법의 일부 구현예에서, 상기 집단의 세포 중 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 또는 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60% 이상의 PCSK9 표적 핵산이 변형된다. 방법의 일부 구현예에서, PCSK9 유전자가 변형되지 않은 세포와 비교하여 비기능적 PCSK9 단백질의 발현이 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%만큼 저하되도록 집단의 세포에서 PCSK9 유전자는 변형된다. 방법의 다른 구현예에서, 집단의 세포의 PCSK9 유전자는 변형된 세포 중 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%가 검출 가능한 수준의 비기능적 PCSK9 단백질을 발현하지 않도록 변형된다.
방법의 일 구현예에서, CasX:gNA 시스템의 CasX 및 gNA는 RNP로서 세포 내로 도입된다. 폴리뉴클레오타이드는 본원에 기재된 바와 같이 벡터에 의해, 또는 당업계에 알려진 종래의 방법; 예를 들어 전기천공, 미세주사를 사용하여 플라스미드로서, 또는 화학적으로, 변형될 세포 내로 도입될 수 있다. 방법의 일부 구현예에서, 변형될 세포는 설치류 세포, 마우스 세포, 래트 세포, 및 비-인간 영장류 세포로 이루어진 군으로부터 선택된다. 방법의 다른 구현예에서, 변형될 세포는 인간 세포이다. 방법의 일부 구현예에서, 세포 집단의 변형은 생체내에서 대상체에서 발생하며, 상기 대상체는 설치류, 마우스, 래트, 돼지, 비-인간 영장류, 및 인간으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 방법의 다른 구현예에서, 세포 집단의 변형은 생체외에서 발생한다. 방법의 일부 구현예에서, 변형될 집단의 세포는 전구 세포, 조혈 줄기세포, 및 만능성 줄기세포로 이루어진 군으로부터 선택된다. 방법의 다른 구현예에서, 세포는 유도 만능성 줄기세포이다. 방법의 일부 구현예에서, 변형되는 세포는 간세포, 창자 세포, 신장 세포, 중추신경계 세포, 평활근 세포, 대식세포 또는 동맥벽, 예컨대 내피의 세포이다. 일부 구현예에서, 집단의 세포는 상기 세포가 투여될 대상체에 대해 자가유래(autologous)이다. 방법의 다른 구현예에서, 집단의 세포는 상기 세포가 투여될 대상체에 대해 동종이계(allogeneic)이다.
방법의 일부 구현예에서, gNA의 표적화 서열은 PCSK9 유전자의 하나 이상의 단일 뉴클레오타이드 다형성(SNP)을 포함하는 서열에 상보적이다. 다른 구현예에서, gNA의 표적화 서열은 PCSK9 유전자의 엑손 스플라이싱 인핸서의 서열에 상보적이다.
표적 핵산 서열을 변형시키는 방법의 일부 구현예에서, 표적 핵산 서열은 PCSK9 유전자 중 모두 또는 일부를 포함한다. 일부 구현예에서, 변형될 PCSK9 유전자는 SEQ ID NO:33의 서열 중 모두 또는 일부를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드에 상응하는 야생형 서열을 포함하거나 인간 게놈의 chr1:55,039,476-55,064,853을 경유하는 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함한다(GRCh38/hg38)(표기법은 염색체 1 상의 55,039,476 bp 내지 55,064,853 bp에서 시작하는 염색체 1(chr1)을 지칭함)(Homo sapiens Updated Annotation Release 109.20190905, GRCh38.p13)(NCBI). 방법의 일부 구현예에서, gNA의 표적화 서열은 엑손 1, 엑손 2, 엑손 3, 엑손 4, 엑손 5, 엑손 6, 엑손 7, 엑손 8, 엑손 9, 엑손 10, 엑손 11, 및 엑손 12로 이루어진 군으로부터 선택되는 PCSK9 엑손의 서열에 상보적이다.
표적 핵산 서열을 변형시키는 방법의 일부 구현예에서, 표적 핵산 서열을 변형시키는 단계는 표적 핵산에 틈새를 형성하여, 표적 핵산 서열에 단일-가닥 절단을 도입하는 단계를 포함하고, PCSK9 유전자의 변형은 돌연변이, 삽입, 또는 결실을 도입하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 변형시키는 단계는 표적 핵산 서열을 절단하여, 표적 핵산 서열에 이중-가닥 절단을 도입하는 단계를 포함하고, PCSK9 유전자의 변형은 야생형 서열과 비교하여 하나 이상의 뉴클레오타이드의 돌연변이, 삽입, 또는 결실을 도입하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법에 의해 교정될 돌연변이는 기능 획득 돌연변이이다. 다른 구현예에서, 방법에 의해 교정될 돌연변이는 기능 소실 돌연변이이다. 일부 경우, 변형될 PCSK9 단백질은 PCSK9 단백질의 기능을 방해하는 돌연변이를 포함한다. 하나 이상의 돌연변이를 교정하기 위한 방법의 일부 구현예에서, 변형시키는 단계는, 기능적 PCSK9 단백질이 집단의 세포에 의해 발현되도록 상기 세포에서 PCSK9 유전자의 돌연변이의 교정 또는 보상을 야기한다. 방법의 일부 구현예에서, 집단의 세포에 의한 기능적 PCSK9 단백질의 발현은 PCSK9 유전자가 변형되지 않은 세포와 비교하여 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%만큼 증가된다.
표적 핵산 서열을 변형시키는 방법의 일부 구현예에서, PCSK9 유전자를 변형시키는 단계는 CasX:gNA 복합체를 표적 핵산 서열에 결합시키는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, CasX는 gNA 및 표적 핵산 서열에 결합하는 능력을 보유하는, 촉매 활성이 없는 CasX(dCasX) 단백질이다. 예를 들어, 표적 핵산 서열은 돌연변이를 포함하는 PCSK9 서열을 포함하고, 표적 서열에의 dCasX:gRNA 복합체의 결합은 돌연변이체 PCSK9 대립유전자의 전사를 방해하거나 억제시킨다. 일부 구현예에서, dCasX는 SEQ ID NO: 1의 CasX 단백질에 상응하는 잔기 D672, E769, 및/또는 D935 또는 SEQ ID NO: 2의 CasX 단백질에 상응하는 잔기 D659, E756 및/또는 D922에 돌연변이를 포함한다. 전술한 구현예의 일부 구현예에서, CasX 기준 단백질에서의 돌연변이는 당해 잔기에 대한 알라닌 또는 글리신의 치환이다.
핵산(예를 들어, 공여자 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산, CasX 단백질 및/또는 gNA를 인코딩하는 하나 이상의 핵산, 또는 이들을 포함하는 벡터)을 세포 내로 도입하는 방법은 당업계에 알려져 있고, 임의의 편리한 방법은 핵산(예를 들어, 발현 작제물)을 세포 내로 도입하는 데 사용될 수 있다. 적합한 방법은 예를 들어, 바이러스 감염, 형질주입, 리포펙션, 전기천공, 칼슘 포스페이트 침전, 폴리에틸렌이민(PEI)-매개 형질주입, DEAE-덱스트란 매개 형질주입, 리포솜-매개 형질주입, 입자 총 기술, 핵주입, 전기천공, 공여자 DNA에 융합되거나 이를 동원하는 세포 투과성 CasX 단백질에 의한 직접 첨가, 세포 압착(cell squeezing), 칼슘 포스페이트 침전, 직접 미세주사, 나노입자-매개 핵산 전달 등을 포함한다.
방법의 일부 구현예에서, CasX는 RNA 서열로서 제공될 수 있다. RNA는 직접 화학적 합성에 의해 제공될 수 있거나, 시험관내에서 DNA(예를 들어, CasX 단백질 변이체를 인코딩하는 서열을 포함하는 mRNA를 인코딩하는 DNA)로부터 전사될 수 있다. 일단 합성되면, RNA는 예를 들어, CasX 단백질로의 번역을 위해 미세주사, 전기천공, 형질주입을 포함하지만 이들로 제한되지 않는, 핵산을 세포 내로 도입하기 위한 임의의 잘 알려진 기법에 의해 세포 내로 도입될 수 있다.
핵산은 잘-개발된 형질주입 기법, 및 Qiagen으로부터의 상업적으로 입수 가능한 TransMessenger® 시약, Stemgent로부터의 StemfectTM RNA 형질주입 키트, 및 Mirus Bio LLC로부터의 TransIT®-mRNA 형질주입 키트, Lonza 핵주입, Maxagen 전기천공 등을 사용하여 세포 내로 도입될 수 있다.
시험관내 조건 하에 개시내용의 CasX:gNA 시스템을 인코딩하는 서열(및 선택적으로 공여자 주형 서열)을 포함하는 재조합 발현 벡터를 세포 내로 도입하는 것은, 세포의 생존 및 CasX:gNA의 생성을 촉진하는 임의의 적합한 배양 배지에서 그리고 임의의 적합한 배양 조건 하에 발생할 수 있다. 재조합 발현 벡터를 표적 세포 내로 도입하는 것은 생체내, 시험관내 또는 생체외에서 수행될 수 있다. 방법의 일부 구현예에서, 벡터는 표적 숙주 세포에 직접적으로 제공될 수 있다. 예를 들어, 세포는 벡터가 세포에 의해 흡수되도록 본원에 기재된 임의의 구현예의 CasX 및 gNA를 인코딩하는 핵산을 갖고 선택적으로 공여자 주형 서열을 갖는 벡터와 접촉될 수 있다. 세포를, 플라스미드인 핵산 벡터와 접촉시키는 방법은 전기천공, 칼슘 클로라이드 형질주입, 미세주사, 형질도입 및 리포펙션을 포함하며, 당업계에 잘 알려져 있다. 바이러스 벡터 전달을 위해, 세포는 대상체 바이러스 발현 벡터 및 CasX와 gNA를 인코딩하는 핵산 및 선택적으로 공여자 주형을 포함하는 바이러스 입자와 접촉될 수 있다. 일부 구현예에서, 벡터는 아데노-관련 바이러스(AAV) 벡터이며, 상기 AAV는 AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, AAV11, AAV12, AAV 44.9, AAV-Rh74, 또는 AAVRh10으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 벡터는 렌티바이러스 벡터이다. 레트로바이러스, 예를 들어, 렌티바이러스는 본 개시내용의 방법에 사용되기에 적합할 수 있다. 보편적으로 사용되는 레트로바이러스 벡터는 "결함적"이며, 예를 들어, 생산적 감염에 필요한 바이러스 단백질을 생성할 수 없다. 그보다는, 벡터의 복제는 패키징 세포주에서의 성장을 필요로 한다. 관심 핵산을 포함하는 바이러스 입자를 생성하기 위해, 핵산을 포함하는 레트로바이러스 핵산은 패키징 세포주에 의해 바이러스 캡시드 내로 패키징된다. 상이한 패키징 세포주는 캡시드 내로 혼입될 상이한 외피 단백질(에코트로픽(ecotropic), 암포트로픽(amphotropic) 또는 제노트로픽(xenotropic))을 제공하고, 이러한 외피 단백질은 세포에 대한 바이러스 입자의 특이성 또는 향성(뮤린 및 래트에 대해 에코트로픽; 인간, 개 및 마우스를 포함한 대부분의 포유류 세포 유형에 대해 암포트로픽; 및 뮤린 세포를 제외한 대부분의 포유류 세포 유형에 대해 제노트로픽)을 결정한다. 적절한 패키징 세포주는, 세포가 패키징된 바이러스 입자에 의해 표적화되는 것을 보장하기 위해 사용될 수 있다. 대상체 벡터 발현 벡터를 패키징 세포주 내로 도입하고 패키징 주에 의해 생성되는 바이러스 입자를 수집하는 방법은 미국 특허 제5,173,414호; 문헌[Tratschin 등, Mol. Cell. Biol. 5:3251-3260 (1985)]; 문헌[Tratschin, 등, Mol. Cell. Biol. 4:2072-2081 (1984)]; 문헌[Hermonat & Muzyczka, PNAS 81:6466-6470 (1984)]; 및 문헌[Samulski 등, J. Virol. 63:03822-3828 (1989)]을 포함하여 당업계에 잘 알려져 있다. 핵산은 또한 직접 미세주사(예를 들어, RNA의 주사)에 의해 도입될 수 있다.
일부 구현예에서, 벡터는 치료적 유효 용량으로 대상체에게 투여된다. 전술한 내용에서, 대상체는 마우스, 래트, 돼지, 비-인간 영장류, 및 인간으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 대상체는 인간이다. 방법의 일부 구현예에서, 벡터는 적어도 약 1 x 105개 벡터 게놈/kg(vg/kg), 적어도 약 1 x 106 vg/kg, 적어도 약 1 x 107 vg/kg, 적어도 약 1 x 108 vg/kg, 적어도 약 1 x 109 vg/kg, 적어도 약 1 x 1010 vg/kg, 적어도 약 1 x 1011 vg/kg, 적어도 약 1 x 1012 vg/kg, 적어도 약 1 x 1013 vg/kg, 적어도 약 1 x 1014 vg/kg, 적어도 약 1 x 1015 vg/kg, 또는 적어도 약 1 x 1016 vg/kg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 방법의 다른 구현예에서, VLP는 적어도 약 1 x 105개 입자/kg, 적어도 약 1 x 106개 입자/kg, 적어도 약 1 x 107개 입자/kg, 적어도 약 1 x 108개 입자/kg, 적어도 약 1 x 109개 입자/kg, 적어도 약 1 x 1010개 입자/kg, 적어도 약 1 x 1011개 입자/kg, 적어도 약 1 x 1012개 입자/kg, 적어도 약 1 x 1013개 입자/kg, 적어도 약 1 x 1014개 입자/kg, 적어도 약 1 x 1015개 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 1016개 입자/kg의 용량으로 대상체에게 투여된다.
벡터 또는 VLP는 정맥내, 간문맥내 주사, 복강내, 근육내, 피하, 안구내, 및 경구 경로로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 벡터는 개시내용의 CasX:gNA 시스템을 포함하는 AAV 벡터이고, 안구내 주사를 통해 대상체의 한쪽 눈 또는 양쪽 눈에 전달된다.
다른 구현예에서, 개시내용은 본원에 기재된 임의의 구현예의 CasX:gNA 시스템을 사용하여 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 표적 핵산 서열을 추가 CRISPR 단백질 또는 추가 CRISPR 단백질을 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드와 접촉시키는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 추가 CRISPR 단백질은 CasX:gNA 시스템의 CasX와 상이한 서열을 갖는 CasX 단백질이다. 일부 구현예에서, 추가 CRISPR 단백질은 CasX 단백질이 아니며; 즉, 추가 CRISPR 단백질은 Cpf1, Cas9, Cas12a, 또는 Cas13a일 수 있다.
본원에 기재된 CasX:gNA 시스템 및 방법은 여러 가지 세포를 조작하는 데 사용될 수 있으며, PCSK9에서의 돌연변이는, 돌연변이를 포함하는 PCSK9가 교정되거나 넉아웃되는 세포 또는 세포들을 생성하기 위해 질환, 예를 들어 간 세포, 창자 세포, 신장 세포, 중추신경계 세포, 평활근 세포, 대식세포 또는 동맥벽, 예컨대 내피의 세포와 관련이 있다. 따라서, 이러한 접근법은 PCSK9-관련 장애, 예컨대 비제한적으로 상염색체 우성 고콜레스테롤혈증(ADH: autosomal dominant hypercholesterolemia), 고콜레스테롤혈증, 상승된 총 콜레스테롤 수준, 고지혈증, 상승된 저밀도 지질단백질(LDL) 수준, 상승된 LDL-콜레스테롤 수준, 감소된 고밀도 지질단백질 수준, 간 지방증(liver steatosis), 관상 동맥 질환, 허혈증(ischemia), 뇌졸중, 말초 혈관 질환, 혈전증, 2형 당뇨병, 높은 상승된 혈압(high elevated blood pressure), 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 비만, 알츠하이머 질환, 신경퇴행, 노인성 황반 변성(AMD: age-related macular degeneration), 또는 이들의 조합을 갖는 대상체에 적용하기 위해 세포를 변형하는 데 사용될 수 있을 것이다.
VI. 폴리뉴클레오타이드 및 벡터
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 PCSK9 유전자의 편집에 유용성을 갖는 부류2, 유형 V 뉴클레아제 및 gNA를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드에 관한 것이다. 추가 구현예에서, 개시내용은 PCSK9 유전자 중 일부 또는 모두를 인코딩하는 공여자 주형 폴리뉴클레오타이드를 제공한다. 일부 경우, 공여자 주형의 PCSK9 유전자는 표적 핵산에서 PCSK9 유전자를 넉다운시키거나 넉아웃시키기 위해 돌연변이 또는 이종성 서열을 포함한다. 다른 경우, 공여자 주형은 기능적 PCSK9 유전자 또는 이의 일부를 넉인시키기 위해 교정 서열을 포함한다. 더 추가의 구현예에서, 개시내용은 본원에 기재된 CasX 단백질 및 CasX gNA를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드, 뿐만 아니라 구현예의 공여자 주형을 포함하는 벡터를 제공한다.
일부 구현예에서, 개시내용은 SEQ ID NO: 1-3의 기준 CasX를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드 서열을 제공한다. 다른 구현예에서, 개시내용은 표 3, 5, 6, 7 및 9로 표시된 바와 같은 SEQ ID NO: 49-160, 439, 441, 443, 445, 447-460, 472, 474, 476, 478, 480, 482, 484, 486, 488, 및 490의 CasX 단백질 변이체를 포함한 본원에 기재된 임의의 구현예의 CasX 변이체를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드 서열, 또는 표 3, 5, 6, 7 및 9로 표시된 바와 같은 SEQ ID NO: 49-160, 439, 441, 443, 445, 447-460, 472, 474, 476, 478, 480, 482, 484, 486, 488, 및 490의 서열과 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 96%, 또는 적어도 약 97%, 또는 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 제공한다. 일부 구현예에서, 개시내용은 본원에 기재된 임의의 구현예의 gNA 서열을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오타이드 서열을 제공한다. 일부 구현예에서, 개시내용은 표 1 또는 표 2에 제시된 바와 같은 SEQ ID NO: 4-16 또는 2101-2285의 gNA 스캐폴드 서열, 또는 이와 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 제공한다. 일부 구현예에서, 폴리뉴클레오타이드는 SEQ ID NO: 2101-2285로 이루어진 군으로부터 선택되는 gNA 스캐폴드 서열, 또는 이와 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 인코딩한다. 다른 구현예에서, 개시내용은 SEQ ID NO: 247-303, 315-436, 612-2100, 또는 2286-13861의 표적화 서열 폴리뉴클레오타이드, 또는 이와 적어도 약 65%, 적어도 약 75%, 적어도 약 85%, 또는 적어도 약 95%의 동일성을 갖는 서열, 뿐만 아니라 표적화 서열을 인코딩하는 DNA를 포함하는 gNA를 제공한다. 일부 구현예에서, 스캐폴드 서열을 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드는, CasX 및 표적 서열에 결합할 수 있는 gNA가 sgNA 또는 dgNA로서 발현될 수 있도록 표적화 서열을 인코딩하는 서열을 추가로 포함한다. 다른 구현예에서, 개시내용은 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 PCSK9 유전자와 혼성화하는 표적화 서열 및 스캐폴드를 갖는 gNA 서열을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오타이드 서열을 제공한다. 일부 경우, 폴리뉴클레오타이드 서열은 엑손 1, 엑손 2, 엑손 3, 엑손 4, 엑손 5, 엑손 6, 엑손 7, 엑손 8, 엑손 9, 엑손 10, 엑손 11, 및 엑손 12로 이루어진 군으로부터 선택되는 PCSK9 유전자 엑손과 혼성화하는 표적화 서열과 스캐폴드의 gNA를 인코딩한다. 다른 구현예에서, 폴리뉴클레오타이드 서열은 PCSK9 인트론과 혼성화하는 표적화 서열을 포함하는 gNA를 인코딩한다. 다른 구현예에서, 폴리뉴클레오타이드 서열은 PCSK9 인트론-엑손 연접부와 혼성화하는 표적화 서열을 포함하는 gNA를 인코딩한다. 다른 구현예에서, 폴리뉴클레오타이드 서열은 PCSK9 유전자의 유전자간 영역과 혼성화하는 표적화 서열을 포함하는 gNA를 인코딩한다. 다른 구현예에서, 폴리뉴클레오타이드 서열은 PCSK9 조절 영역과 혼성화하는 표적화 서열을 포함하는 gNA를 인코딩한다. 일부 경우, PCSK9 조절 영역은 PCSK9 프로모터 또는 인핸서이다. 일부 경우, PCSK9 조절 영역은 PCSK9 전사 시작 부위의 5', PCSK9 전사 시작의 3', 또는 PCSK9 인트론에 위치한다. 일부 경우, PCSK9 조절 영역은 PCSK9 유전자의 인트론에 존재한다. 다른 경우, PCSK9 조절 영역은 PCSK9 유전자의 5' UTR을 포함한다. 또 다른 경우, PCSK9 조절 영역은 PCSK9 유전자의 3' UTR을 포함한다. 일부 경우, PCSK9 서열은 야생형 서열이다. 다른 경우, PCSK9 서열은 하나 이상의 돌연변이를 포함한다.
다른 구현예에서, 개시내용은 공여자 주형 핵산을 제공하며, 여기서 공여자 주형은, 유전자 편집이 의도되는 표적 핵산의 표적 서열과 상동성을 갖지만 완전한 동일성은 갖지 않는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 공여자 주형 서열은 전형적으로, 이것이 대체하는 게놈 서열과 동일하지 않고 게놈 서열에 대해 하나 이상의 단일 염기 변화, 삽입, 결실, 역위 또는 재배열을 함유할 수 있으며, 단, 상동성-안내 수선을 뒷받침하기 위해 표적 서열과 충분한 상동성이 존재한다면 그러하며, 또는 공여자 주형은 상동성 아암을 가지며, 이때 삽입은 PCSK9 유전자의 리딩 프레임이 복구되도록 돌연변이를 포함하는 엑손의 스플라이싱 아웃을 초래할 수 있거나, 공여자 주형은 삽입 시 돌연변이가 교정되도록 야생형 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 공여자 주형은 단백질 핵산과 혼성화하는 서열을 갖고, CasX에 의해 도입되는 절단 부위에서 삽입되어 유전자 서열의 변형을 이끈다. PCSK9 돌연변이가 다수의 엑손을 경유하는 경우, 개시내용은 PCSK9 좌위의 적절한 발현 및 가공을 보장하기 위해 공여자 주형 내 엑손 사이에서 짧아진 길이의 합성 인트론 서열(게놈 인트론에 비해)을 함유하도록 또한 최적화될 수 있는 충분한 길이의 공여자 주형을 고려한다. 일부 구현예에서, 공여자 폴리뉴클레오타이드는 적어도 약 10개, 적어도 약 50개, 적어도 약 100개, 또는 적어도 약 200개, 또는 적어도 약 300개, 또는 적어도 약 400개, 또는 적어도 약 500개, 또는 적어도 약 600개, 또는 적어도 약 700개, 또는 적어도 약 800개, 또는 적어도 약 900개, 또는 적어도 약 1000개, 또는 적어도 약 10,000개, 또는 적어도 약 15,000개의 뉴클레오타이드를 포함한다. 다른 구현예에서, 공여자 폴리뉴클레오타이드는 적어도 약 10 내지 약 15,000 뉴클레오타이드, 또는 적어도 약 100 내지 약 10,000 뉴클레오타이드, 또는 적어도 약 400 내지 약 8,000 뉴클레오타이드, 또는 적어도 약 600 내지 약 5000 뉴클레오타이드, 또는 적어도 약 1000 내지 약 2000개 뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 공여자 주형은 단일 가닥 DNA 주형 또는 단일 가닥 RNA 주형이다. 다른 구현예에서, 공여자 주형은 이중 가닥 DNA 주형이다.
일부 구현예에서, 개시내용은 본원에 기재된 임의의 구현예의 기준 CasX, CasX 변이체, 또는 gNA를 이의 변이체를 포함하여 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드 서열, 뿐만 아니라 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 발현되는 단백질 또는 이에 의해 전사되는 RNA를 발현시키는 방법에 관한 것이다. 일반적으로, 방법은 본원에 기재된 임의의 구현예의 CasX 또는 gNA를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드 서열을 생성하는 단계 및 인코딩된 유전자를 숙주 세포에 적절한 발현 벡터 내로 혼입시키는 단계를 포함한다. 본원에 기재된 임의의 구현예의 인코딩된 CasX 또는 gNA의 생성을 위해, 방법은 인코딩 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 발현 벡터로 적절한 숙주 세포를 형질전환시키는 단계, 및 본원에 기재된 임의의 구현예의 생성된 기준 CasX 또는 gNA가 형질전환된 숙주 세포에서 발현되거나 전사되는 것을 야기하거나 허용하는 조건 하에 숙주 세포를 배양하여, CasX 또는 gNA를 생성하는 단계를 포함하며, 이는 본원(예를 들어 아래 실시예)에 기재된 방법에 의해 또는 당업계에 알려진 표준 정제 방법에 의해 회수된다. 분자생물학에서의 표준 재조합 기법은 본 개시내용의 폴리뉴클레오타이드 및 발현 벡터를 만드는 데 사용된다.
개시내용에 따르면, 본원에 기재된 임의의 구현예의 기준 CasX, CasX 변이체, 또는 gNA를 인코딩하는 핵산 서열은, 적절한 숙주 세포에서 발현을 지시하는 재조합 DNA 분자를 생성하는 데 사용된다. 몇몇 클로닝 전략은 본 개시내용을 수행하는 데 적합하며, 이 중 많은 것들은 본 개시내용의 조성물, 또는 이의 보체를 코딩하는 유전자를 포함하는 작제물을 생성하는 데 사용된다. 일부 구현예에서, 클로닝 전략은, 조성물의 발현을 위해 숙주 세포를 형질전환시키는 데 사용되는 기준 CasX, CasX 변이체, 또는 gNA를 인코딩하는 뉴클레오타이드를 포함하는 작제물을 인코딩하는 유전자를 생성하는 데 사용된다.
하나의 접근법에서, 기준 CasX, CasX 변이체, 또는 gNA를 인코딩하는 DNA 서열을 함유하는 작제물이 먼저 제조된다. 이러한 작제물의 제조를 위한 예시적인 방법은 실시예에 기재되어 있다. 그 후에, 작제물은, CasX, 또는 gNA의 경우 단백질 작제물의 발현 및 회수를 위해 숙주 세포, 예컨대 원핵생물 또는 진핵생물 숙주 세포를 형질전환시키기에 적합한 발현 벡터를 생성하는 데 사용된다. 요망되는 경우, 숙주 세포는 이. 콜라이이다. 다른 구현예에서, 숙주 세포는 진핵 세포이다. 진핵 숙주 세포는 BHK 세포, HEK293 세포, HEK293T 세포, Lenti-X HEK293 세포, NS0 세포, SP2/0 세포, YO 골수종 세포, P3X63 마우스 골수종 세포, PER 세포, PER.C6 세포, 하이브리도마 세포, NIH3T3 세포, COS, HeLa, CHO, 효모 세포, 또는 재조합 생성물의 생성에 적합한 것으로 당업계에 알려진 다른 진핵 세포로부터 선택될 수 있다. 발현 벡터의 생성, 숙주 세포의 형질전환 및 기준 CasX, CasX 변이체, 또는 gNA의 발현과 회수를 위한 예시적인 방법은 실시예에 기재되어 있다.
기준 CasX, CasX 변이체, 또는 gNA 작제물을 인코딩하는 유전자는 하나 이상의 단계에서, 실시예에 더 완전히 기재된 방법을 포함하여 완전히 합성적으로 또는 효소적 과정, 예컨대 제한 효소-매개 클로닝, PCR 및 중첩 연장과 조합된 합성에 의해 만들어질 수 있다. 본원에 개시된 방법은 요망되는 서열의 다양한 구성요소(예를 들어, CasX 및 gNA) 유전자를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드의 서열을 리게이션하는 데 사용될 수 있다. 폴리펩타이드 조성물을 인코딩하는 유전자는 유전자 합성의 표준 기법을 사용하여 올리고뉴클레오타이드로부터 조립된다.
일부 구현예에서, CasX 단백질을 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열은 코돈 최적화된다. 이러한 유형의 최적화는 동일한 CasX 단백질을 인코딩하는 한편 의도된 숙주 유기체 또는 세포의 코돈 선호도를 모방하기 위해 인코딩 뉴클레오타이드 서열의 돌연변이를 수반할 수 있다. 그러므로, 코돈은 변할 수 있지만, 인코딩된 단백질은 변하지 않은 채 남아있다. 예를 들어, CasX 단백질의 의도된 표적 세포가 인간 세포라면, 인간 코돈-최적화된 CasX-인코딩 뉴클레오타이드 서열이 사용될 수 있을 것이다. 또 다른 비제한적인 예로서, 의도된 숙주 세포가 마우스 세포라면, 마우스 코돈-최적화된 CasX-인코딩 뉴클레오타이드 서열이 생성될 수 있을 것이다. 또 다른 비제한적인 예로서, 의도된 숙주 세포가 식물 세포라면, 식물 코돈-최적화된 CasX 단백질 변이체-인코딩 뉴클레오타이드 서열이 생성될 수 있을 것이다. 또 다른 비제한적인 예로서, 의도된 숙주 세포가 곤충 세포라면, 곤충 코돈-최적화된 CasX 단백질-인코딩 뉴클레오타이드 서열이 생성될 수 있을 것이다. 유전자 설계는, 기준 CasX, CasX 변이체, 또는 gNA의 생성에 활용되는 숙주 세포에 적절한 코돈 용법 및 아미노산 조성물을 최적화하는 알고리즘을 사용하여 수행될 수 있다. 개시내용의 하나의 방법에서, 작제물의 구성요소를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드의 라이브러리는 상기 기재된 바와 같이 생성된 다음, 조립된다. 그 후에, 생성된 유전자는 조립되고, 생성된 유전자는 본원에 기재된 바와 같이, 숙주 세포를 형질전환시키고 이의 특성의 평가를 위해 기준 CasX, CasX 변이체, 또는 gNA 조성물을 생성하고 회수하는 데 사용된다.
일부 구현예에서, gNA를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열은 제어 요소, 예를 들어, 전사 제어 요소, 예컨대 프로모터에 작동 가능하게 연결된다. 일부 구현예에서, CasX 단백질을 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열은 제어 요소, 예를 들어, 전사 제어 요소, 예컨대 프로모터에 작동 가능하게 연결된다. 다른 경우, CasX를 인코딩하는 뉴클레오타이드 및 gNA는 단일 제어 요소에 연결되고 작동 가능하게 연결된다. 일부 경우, 프로모터는 구성적으로 활성인 프로모터이다. 일부 경우, 프로모터는 조절 가능한 프로모터이다. 일부 경우, 프로모터는 유도성 프로모터이다. 일부 경우, 프로모터는 조직-특이적 프로모터이다. 일부 경우, 프로모터는 세포 유형-특이적 프로모터이다. 일부 경우, 전사 제어 요소(예를 들어, 프로모터)는 표적화된 세포 유형 또는 표적화된 세포 집단에서 기능적이다. 예를 들어, 일부 경우, 전사 제어 요소는 진핵 세포, 예를 들어, 뉴런, 척수 운동 뉴런(spinal motor neuron), 희소돌기세포(oligodendrocyte), 또는 신경교 세포(glial cell)에서 기능적일 수 있다. 진핵생물 프로모터(진핵 세포에서 기능적인 프로모터)의 비제한적인 예는 EF1알파, EF1알파 코어 프로모터, 사이토메갈로바이러스(CMV) 즉각 초기로부터의 것, 단순 포진 바이러스(HSV) 티미딘 키나제, 초기 및 후기 SV40, 레트로바이러스로부터의 긴 말단 반복부(LTR), 및 마우스 메탈로티오네인-I을 포함한다. 진핵생물 프로모터의 추가의 비제한적인 예는 CMV 프로모터 전장 프로모터, 최소 CMV 프로모터, 닭 β-액틴 프로모터, hPGK 프로모터, HSV TK 프로모터, 미니-TK 프로모터, 뉴런-특이적 발현을 부여하는 인간 시냅신 I 프로모터, 뉴런에서의 선택적 발현을 위한 Mecp2 프로모터, 최소 IL-2 프로모터, 라우스 육종(Rous sarcoma) 바이러스 인핸서/프로모터(단일), 비장 병소-형성 바이러스 긴 말단 반복부(LTR: long terminal repeat) 프로모터, SV40 프로모터, SV40 인핸서 및 초기(early) 프로모터, TBG 프로모터: 인간 티록신-결합 글로불린 유전자(간 특이적)로부터의 프로모터, PGK 프로모터, 인간 유비퀴틴 C 프로모터, UCOE 프로모터(HNRPA2B1-CBX3의 프로모터), 히스톤 H2 프로모터, 히스톤 H3 프로모터, U1a1 작은 핵 RNA 프로모터(226 nt), U1b2 작은 핵 RNA 프로모터(246 nt) 26, TTR 최소 인핸서/프로모터, b-키네신 프로모터, 인간 eIF4A1 프로모터, ROSA26 프로모터 및 글리세르알데하이드 3-포스페이트 데하이드로게나제(GAPDH) 프로모터를 포함한다.
적절한 벡터 및 프로모터의 선택은 당업자의 수준 내에 잘 포함되는데, 이것이 예를 들어, PCSK9 유전자를 변형시키기 위해 발현을 제어하는 것과 관련이 있기 때문이다. 발현 벡터는 또한, 번역 개시를 위한 리보솜 결합 부위 및 전사 종결자를 함유할 수 있다. 발현 벡터는 또한, 발현을 증폭시키기 위한 적절한 서열을 포함할 수 있다. 발현 벡터는 또한, CasX 단백질에 융합될 수 있는 단백질 태그(예를 들어, 6xHis 태그, 헤마글루티닌 태그, 형광 단백질 등)를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하여, 따라서 정제 또는 검출에 사용되는 키메라 CasX 단백질을 이끌 수 있다.
일부 구현예에서, gNA 변이체 또는 CasX 단백질을 각각 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열은 유도성 프로모터, 구성적으로 활성인 프로모터, 공간적으로 제약된 프로모터(즉, 전사 제어 요소, 인핸서, 조직 특이적 프로모터, 세포 유형 특이적 프로모터 등), 또는 시간적으로 제약된 프로모터에 작동 가능하게 연결된다. 다른 구현예에서, gNA 또는 CasX를 인코딩하는 개별 뉴클레오타이드 서열은 전술한 프로모터 범주 중 하나에 연결되고, 이는 그 후에 하기 기재된 종래의 방법에 의해 변형될 세포 내로 도입된다.
소정의 구현예에서, 적합한 프로모터는 바이러스로부터 유래될 수 있고 따라서 바이러스 프로모터로 지칭될 수 있거나, 이러한 프로모터는 원핵생물 또는 진핵생물 유기체를 포함한 임의의 유기체로부터 유래될 수 있다. 적합한 프로모터는 임의의 RNA 폴리머라제(예를 들어, pol I, pol II, pol III)에 의한 발현을 유도하는 데 사용될 수 있다. 예시적인 프로모터는 SV40 초기 프로모터, 마우스 유암 종양 바이러스 긴 말단 반복부(LTR) 프로모터; 아데노바이러스 주요 후기 프로모터(Ad MLP); 단순 포진 바이러스(HSV) 프로모터, 사이토메갈로바이러스(CMV) 프로모터, 예컨대 CMV 즉각 초기 프로모터 영역(CMVIE), 라우스 육종 바이러스(RSV) 프로모터, 인간 U6 작은 핵 프로모터(U6), 증강된 U6 프로모터, 인간 HI 프로모터(HI), POL1 프로모터, 7SK 프로모터, tRNA 프로모터 등을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다.
일부 구현예에서, CasX 및 gNA를 인코딩하고 선택적으로 공여자 주형을 포함하는 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열은 각각 진핵 세포에서 작동 가능한 프로모터에(이의 제어 하에) 작동 가능하게 연결된다. 유도성 프로모터의 예는 T7 RNA 폴리머라제 프로모터, T3 RNA 폴리머라제 프로모터, 이소프로필-베타-D-티오갈락토피라노사이드(IPTG)-조절 프로모터, 락토스 유도 프로모터, 열 충격 프로모터, 테트라사이클린-조절 프로모터, 스테로이드-조절 프로모터, 금속-조절 프로모터, 에스트로겐 수용체-조절 프로모터 등을 포함할 수 있으나 이들로 제한되지는 않는다. 따라서 일부 구현예에서, 유도성 프로모터는 독시사이클린; 에스트로겐 및/또는 에스트로겐 유사체; IPTG 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 분자에 의해 조절될 수 있다.
소정의 구현예에서, 사용하기에 적합한 유도성 프로모터는 본원에 기재되거나 당업자에게 알려진 임의의 유도성 프로모터를 포함할 수 있다. 유도성 프로모터의 예는 제한 없이, 화학적으로/생화학적으로-조절되는 및 물리적으로-조절되는 프로모터, 예컨대 알코올-조절 프로모터, 테트라사이클린-조절 프로모터(예를 들어, 안하이드로테트라사이클린(aTc)-반응성 프로모터 및 테트라사이클린 억제자 단백질(tetR), 테트라사이클린 오퍼레이터 서열(tetO) 및 테트라사이클린 트랜스활성자 융합 단백질(tTA)을 포함하는 다른 테트라사이클린-반응성 프로모터 시스템, 스테로이드-조절 프로모터(예를 들어, 래트 글루코코르티코이드 수용체, 인간 에스트로겐 수용체, 나방 엑디손 수용체에 기초한 프로모터, 및 스테로이드/레티노이드/갑상선 수용체 슈퍼계열로부터의 프로모터), 금속-조절 프로모터(예를 들어, 메탈로티오네인으로부터 유래되는 프로모터(효모, 마우스 및 인간로부터의 금속 이온)유전자에 결합하고 격리시키는 단백질), 발병-조절 프로모터(예를 들어, 살리실산, 에틸렌 또는 벤조티아디아졸(BTH)에 의해 유도됨), 온도/열-유도성 프로모터(예를 들어, 열 충격 프로모터), 및 광-조절 프로모터(예를 들어, 식물 세포로부터의 광 반응성 프로모터)를 포함한다.
일부 경우, 프로모터는 공간적으로 제약된 프로모터(즉, 세포 유형 특이적 프로모터, 조직 특이적 프로모터 등)이며, 따라서 다세포성 유기체에서, 프로모터는 특정 세포의 하위세트에서 활성(즉, "온")이다. 공간적으로 제약된 프로모터는 또한, 인핸서, 전사 제어 요소, 제어 서열 등으로 지칭될 수 있다. 임의의 편리한 공간적으로 제약된 프로모터는, 프로모터가 표적화된 숙주 세포(예를 들어, 진핵 세포; 원핵 세포)에서 기능적인 한, 사용될 수 있다.
일부 경우, 프로모터는 가역적 프로모터이다. 가역적 유도성 프로모터를 포함하여 적합한 가역적 프로모터는 당업계에 알려져 있다. 이러한 가역적 프로모터는 많은 유기체, 예를 들어, 진핵생물 및 원핵생물로부터 단리되고 유래될 수 있다. 제2 유기체, 예를 들어, 제1 원핵생물 및 제2 진핵생물, 제1 진핵생물 및 제2 원핵생물 등에서 사용하기 위한 제1 유기체로부터 유래된 가역적 프로모터의 변형이 당업계에 잘 알려져 있다. 이러한 가역적 프로모터, 및 이러한 가역적 프로모터에 기초할 뿐만 아니라 추가의 제어 단백질을 포함하는 시스템은, 알코올 조절 프로모터(예를 들어, 알코올 데하이드로게나제 I(alcA) 유전자 프로모터, 알코올 트랜스활성자 단백질에 반응성인 프로모터(AlcR 등), 테트라사이클린 조절 프로모터(예를 들어, Tet 활성자, TetON, TetOFF 등을 포함한 프로모터 시스템), 스테로이드 조절 프로모터(예를 들어, 래트 글루코코르티코이드 수용체 프로모터 시스템, 인간 에스트로겐 수용체 프로모터 시스템, 레티노이드 프로모터 시스템, 갑상선 프로모터 시스템, 엑디손 프로모터 시스템, 미페프리스톤(mifepristone) 프로모터 시스템 등), 금속 조절 프로모터(예를 들어, 메탈로티오네인 프로모터 시스템 등), 발병-관련 조절 프로모터(예를 들어, 살리실산 조절 프로모터, 에틸렌 조절 프로모터, 벤조티아디아졸 조절 프로모터 등), 온도 조절 프로모터(예를 들어, 열 충격 유도성 프로모터(예를 들어, HSP-70, HSP-90, 대두 열 충격 프로모터 등), 광 조절 프로모터, 합성 유도성 프로모터 등을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다.
개시내용의 재조합 발현 벡터는 또한, 개시내용의 CasX 단백질 및 gNA의 강력한 발현을 용이하게 하는 요소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 재조합 발현 벡터는 폴리아데닐화 신호(폴리(A)), 인트론 서열 또는 전사-후 조절 요소, 예컨대 마멋 간염 전사-후 조절 요소(WPRE) 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 예시적인 폴리(A) 서열은 hGH 폴리(A) 신호(짧음), HSV TK 폴리(A) 신호, 합성 폴리아데닐화 신호, SV40 폴리(A) 신호, β-글로빈 폴리(A) 신호 등을 포함한다. 당업자는, 본원에 기재된 재조합 발현 벡터에 포함될 적합한 요소를 선택할 수 있을 것이다.
기준 CasX, CasX 변이체, 또는 gNA 서열을 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드는 발현 벡터 내로 개별적으로 클로닝될 수 있다. 벡터는 박테리아 플라스미드, 바이러스 벡터 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 벡터는 CasX 단백질을 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 재조합 발현 벡터이다. 다른 구현예에서, 개시내용은 CasX 단백질을 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열 및 CasX gNA를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 재조합 발현 벡터를 제공한다. 일부 경우, CasX 단백질 변이체를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열 및/또는 CasX gNA를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열은 선택된 유형의 세포에서 작동 가능한 프로모터에 작동 가능하게 연결된다. 다른 구현예에서, CasX 단백질 변이체를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열 및 CasX gNA를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열은 별개의 벡터에서 제공된다.
일부 구현예에서, (i) 공여자 주형 핵산의 뉴클레오타이드 서열로서, 상기 공여자 주형은 표적 핵산 서열(예를 들어, 표적 게놈)의 PCSK9 서열에 대해 상동성을 갖는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, 공여자 주형 핵산의 뉴클레오타이드 서열; (ii) 표적 세포, 예컨대 진핵 세포에서 작동 가능한 프로모터에 작동 가능하게 연결된 표적화된 게놈(예를 들어, 단일 가이드 또는 이중 가이드 RNA로서 배치됨)의 표적 PCSK9 좌위의 서열에 혼성화하는 CasX gNA(예를 들어, gRNA)를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열; 및 (iii) 표적 세포, 예컨대 진핵 세포에서 작동 가능한 프로모터에 작동 가능하게 연결된 CasX 단백질을 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열과 같은 서열을 포함하는 하나 이상의 재조합 발현 벡터가 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 공여자 주형을 포함하고 CasX gNA 및 CasX 단백질을 인코딩하는 서열은 상이한 재조합 발현 벡터에 존재하고, 다른 구현예에서 1, 2 또는 모든 3개의 폴리뉴클레오타이드 서열(공여자 주형의 경우, CasX 및 gNA)은 동일한 재조합 발현 벡터에 존재한다.
핵산 서열은 여러 가지 절차에 의해 벡터 내로 삽입된다. 일반적으로, DNA는 당업계에 알려진 기법을 사용하여 적절한 제한 엔도뉴클레아제 부위(들) 내로 삽입된다. 벡터 구성요소는 일반적으로 하나 이상의 신호 서열, 복제 기원, 하나 이상의 마커 유전자, 인핸서 요소, 프로모터, 및 전사 종결 서열을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 이들 구성요소 중 하나 이상을 함유하는 적합한 벡터의 작제는 당업자에게 알려진 표준 리게이션 기법을 이용한다. 이러한 기법은 당업계에 잘 알려져 있고 과학적 및 특허 문헌에 잘 기재되어 있다. 다양한 벡터가 공개적으로 입수 가능하다. 벡터는 예를 들어, 편리하게는 재조합 DNA 절차를 받을 수 있는 플라스미드, 코스미드(cosmid), 바이러스 입자, 또는 파지의 형태로 존재할 수 있고, 벡터의 선택은 종종 이것이 도입되어야 하는 숙주 세포에 의존할 것이다. 그러므로, 벡터는 자율 복제성(autonomously replicating) 벡터, 즉, 염색체외 엔티티(extrachromosomal entity)로서 존재하는 벡터일 수 있으며, 이의 복제는 염색체 복제에 독립적이며, 예를 들어, 플라스미드이다. 대안적으로, 벡터는, 숙주 세포 내로 도입될 때, 숙주 세포 게놈 내로 통합되고 이것이 통합되었던 염색체(들)와 함께 복제되는 것일 수 있다. 일단 적합한 숙주 세포 내로 도입될 때, CasX PCSK9 편집 시스템의 발현은 당업계에 알려진 임의의 핵산 또는 단백질 검정을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 기준 CasX 또는 CasX 변이체의 전사된 mRNA의 존재는 CasX 폴리뉴클레오타이드의 임의의 영역에 상보적인 프로브를 사용하여, 종래의 혼성화 검정(예를 들어, 노던 블롯 분석), 증폭 절차(예를 들어 RT-PCR), SAGE(미국 특허 제5,695,937호), 및 어레이-기초 기술(예를 들어, 미국 특허 제5,405,783호, 제5,412,087호 및 제5,445,934호 참조)에 의해 검출되고/되거나 정량화될 수 있다.
개시내용은 숙주 세포와 융화성(compatible)이고 이에 의해 인식되며 폴리펩타이드의 제어된 발현 또는 RNA의 전사를 위해 폴리펩타이드를 인코딩하는 유전자에 작동 가능하게 연결되는 복제 및 제어 서열을 함유하는 플라스미드 발현 벡터의 사용을 제공한다. 이러한 벡터 서열은 여러 가지 박테리아, 효모, 및 바이러스에 대해 잘 알려져 있다. 사용될 수 있는 유용한 발현 벡터는 예를 들어, 염색체, 비-염색체 및 합성 DNA 서열의 분절(segment)을 포함한다. "발현 벡터"는, 적합한 숙주에서 폴리펩타이드를 인코딩하는 DNA의 발현을 실시할 수 있는 적합한 제어 서열에 작동 가능하게 연결된 DNA 서열을 함유하는 DNA 작제물을 지칭한다. 요건은, 벡터가 선택된 숙주 세포에서 복제 가능하고 생존할 수 있다는 것이다. 낮은-복사 또는 높은-복사 수 벡터가 요망되는 대로 사용될 수 있다. 벡터의 제어 서열은 전사를 실시하기 위한 프로모터, 이러한 전사를 제어하기 위한 선택적인 오퍼레이터 서열, 적합한 mRNA 리보솜 결합 부위를 인코딩하는 서열, 및 전사 및 번역의 종결을 제어하는 서열을 포함한다. 프로모터는, 선택된 숙주 세포에서 전사 활성을 나타내며 숙주 세포에 상동성이거나 이종성인 단백질을 인코딩하는 유전자로부터 유래될 수 있는 임의의 DNA 서열일 수 있다.
재조합 발현 벡터는 아래 더 완전히 기재되는 바와 같이 여러 가지 방법에 의해 표적 숙주 세포로 전달될 수 있다. 이러한 방법은 예를 들어, 바이러스 감염, 형질주입, 리포펙션, 전기천공, 칼슘 포스페이트 침전, 폴리에틸렌이민(PEI)-매개 형질주입, DEAE-덱스트란 매개 형질주입, 리포솜-매개 형질주입, 입자 총 기술, 핵주입, 전기천공, 공여자 DNA에 융합되거나 이를 동원하는 세포 투과성 CasX 단백질에 의한 직접 첨가, 세포 압착(cell squeezing), 칼슘 포스페이트 침전, 직접 미세주사, 나노입자-매개 핵산 전달 등을 포함한다.
재조합 발현 벡터 서열은 생체외, 시험관내 또는 생체내에서 세포의 후속적인 감염 및 형질전환을 위해 바이러스 또는 바이러스-유사 입자(본원에서 또한 "입자" 또는 "비리온"으로 지칭됨) 내로 패키징될 수 있다. 이러한 입자 또는 비리온은 전형적으로, 벡터 게놈을 캡시드화하거나 패키징하는 단백질을 포함할 것이다. 적합한 발현 벡터는 백시나 바이러스(vaccinia virus); 폴리오바이러스(poliovirus); 아데노바이러스(adenovirus); 레트로바이러스(retroviral) 벡터(예를 들어, 뮤린 백혈병 바이러스(Murine Leukemia Virus)), 비장 괴사 바이러스, 및 레트로바이러스, 예컨대 라우스 육종 바이러스(Rous Sarcoma Virus), 하비 육종 바이러스(Harvey Sarcoma Virus), 조류 백혈증 바이러스(avian leukosis virus), 렌티바이러스, 인간 면역결핍 바이러스, 골수증식성 육종 바이러스(myeloproliferative sarcoma virus), 유선 종양 바이러스(mammary tumor virus) 등에 기초한 바이러스 발현 벡터를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 재조합 발현 벡터는 재조합 아데노-관련 바이러스(AAV) 벡터이다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 재조합 발현 벡터는 재조합 렌티바이러스 벡터이다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 재조합 발현 벡터는 재조합 레트로바이러스 벡터이다.
AAV는, 대상체에게 투여되기 위해 제조될 세포에 대해 생체내에서 또는 생체외에서 진핵 세포와 같은 세포에 전달하기 위해 바이러스 벡터를 이용하는 상황에서 인간 질환을 치료하는 데 유용한 작은(20 nm), 비병원성 바이러스이다. 작제물, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같이 임의의 CasX 단백질 및/또는 CasX gNA 구현예를 인코딩하는 작제물이 생성되고, AAV 역 말단 반복부(ITR) 서열과 플랭킹되어, AAV 바이러스 입자 내로의 AAV 벡터의 패키징을 가능하게 한다.
"AAV" 벡터는 천연 발생 야생형 바이러스 자체 또는 이의 유도체를 지칭할 수 있다. 용어는, 다르게 필요한 경우를 제외하고는, 모든 하위유형, 혈청형 및 위형(pseudotype), 및 천연 발생 형태와 재조합 형태 둘 다를 망라한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "혈청형"은, 정의된 항혈청과의 캡시드 단백질 반응성에 기초하여 다른 AAV에 의해 식별되고 이로부터 구별되는 AAV를 지칭하며, 예를 들어, 영장류 AAV의 많은 기지의 혈청형이 존재한다. 일부 구현예에서, AAV 벡터는 AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, AAV11, AAV12, AAV 44.9, AAV-Rh74(레서스 원숭이(Rhesus macaque)-유래 AAV), 및 AAVRh10, 및 이들 혈청형의 변형된 캡시드로부터 선택된다. 예를 들어, 혈청형 AAV-2는, AAV-2의 캡 유전자로부터 인코딩되는 캡시드 단백질 및 동일한 AAV-2 혈청형으로부터의 5' 및 3' ITR 서열을 함유하는 게놈을 함유하는 AAV를 지칭하는 데 사용된다. 위형화된 AAV는, 하나의 혈청형으로부터의 캡시드 단백질 및 제2 혈청형의 5'-3' ITR을 포함하는 바이러스 게놈을 함유하는 AAV를 지칭한다. 위형화된 rAAV는, 캡시드 혈청형의 세포 표면 결합 특성 및 ITR 혈청형과 일관된 유전적 특성을 갖는 것으로 예상될 것이다. 위형화된 재조합 AAV(rAAV)는 당업계에 기재된 표준 기법을 사용하여 생성된다. 본원에 사용된 바와 같이, 예를 들어, rAAV1은 동일한 혈청형으로부터의 캡시드 단백질과 5'-3' ITR 둘 다를 갖는 AAV를 지칭하는 데 사용될 수 있거나, rAAV1은 혈청형 1로부터의 캡시드 단백질 및 상이한 AAV 혈청형, 예를 들어, AAV 혈청형 2로부터의 5'-3' ITR을 갖는 AAV를 지칭할 수 있다. 본원에 예시된 각각의 예에 대해, 벡터 설계 및 생성의 설명은 캡시드 및 5'-3' ITR 서열의 혈청형을 기재한다.
"AAV 바이러스" 또는 "AAV 바이러스 입자"는 적어도 하나의 AAV 캡시드 단백질(바람직하게는 야생형 AAV의 캡시드 단백질 모두에 의해) 및 캡시드화된 폴리뉴클레오타이드로 이루어진 바이러스 입자를 지칭한다. 입자가 이종성 폴리뉴클레오타이드(즉, 포유류 세포에 전달될 야생형 AAV 게놈 이외의 폴리뉴클레오타이드)를 추가로 포함한다면, 이는 전형적으로 "rAAV"로 지칭된다. 예시적인 이종성 폴리뉴클레오타이드는 본원에 기재된 임의의 구현예의 CasX 단백질 및/또는 sgRNA, 및 선택적으로 공여자 주형을 포함하는 폴리뉴클레오타이드이다.
"아데노-관련 바이러스 역 말단 반복부" 또는 "AAV ITR"은, cis에서 함께 DNA 복제의 기원으로서 그리고 바이러스에 대한 패키징 신호로서 작용하는 AAV 게놈의 각각의 단부에서 발견되는 당업계에서 인식되는 영역으로 의미된다. AAV ITR은 AAV rep 코딩 영역과 함께, 2개의 플랭킹 ITR 사이에서 포유류 세포 게놈 내로 개재되는(interposed) 뉴클레오타이드 서열의 효율적인 절제 및 이로부터의 구제(rescue), 및 통합을 제공한다.
AAV ITR 영역의 뉴클레오타이드 서열은 알려져 있다. 예를 들어 문헌[Kotin, R.M. (1994) Human Gene Therapy 5:793-801]; 문헌[Berns, K. I. "Parvoviridae and their Replication" in Fundamental Virology, 2nd Edition, (B. N. Fields 및 D. M. Knipe, eds.)]을 참조한다. 본원에 사용된 바와 같이, AAV ITR이 도시된 야생형 뉴클레오타이드 서열을 가질 필요는 없으나, 예를 들어, 뉴클레오타이드의 삽입, 결실 또는 치환에 의해 변경될 수 있다. 추가로, AAV ITR은 제한 없이, AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, AAV-Rh74, 및 AAVRh10을 포함한 임의의 몇몇 AAV 혈청형, 및 이들 혈청형의 변형된 캡시드로부터 유래될 수 있다. 더욱이, AAV 벡터에서 선택된 뉴클레오타이드 서열을 플랭킹하는 5' 및 3' ITR은, 이들이 의도된 대로 작용하는 한, 즉, 숙주 세포 게놈 또는 벡터로부터 관심 서열의 절제 및 구제를 가능하게 하고, AAV rep 유전자 생성물이 세포에 존재할 때 수혜자 세포 게놈 내로의 이종성 서열의 통합을 가능하게 하는 한, 본질적으로 동일할 필요가 없거나 동일한 AAV 혈청형 또는 단리물로부터 유래될 필요는 없다. 숙주 세포 내로의 이종성 서열의 통합을 위한 AAV 혈청형의 사용은 당업계에 알려져 있다(예를 들어, 본원에 참조로서 포함된 국제공개 WO 2018195555A1호 및 미국 특허출원공개 US 20180258424A1호 참조).
"AAV rep 코딩 영역"이란, 복제 단백질 Rep 78, Rep 68, Rep 52 및 Rep 40을 인코딩하는 AAV 게놈의 영역을 의미한다. 이들 Rep 발현 생성물은 DNA 복제의 AAV 기원의 인식, 결합 및 틈새 형성, DNA 헬리카제 활성 및 AAV(또는 다른 이종성) 프로모터로부터의 전사의 조절을 포함한 많은 기능을 소유하는 것으로 나타났다. Rep 발현 생성물은 종합하여, AAV 게놈의 복제에 필요하다. "AAV 캡 코딩 영역"이란, 캡시드 단백질 VP1, VP2, 및 VP3, 또는 이의 기능성 상동체를 인코딩하는 AAV 게놈의 영역을 의미한다. 이들 캡 발현 생성물은, 종합하여 바이러스 게놈을 패키징하는 데 필요한 패키징 기능을 제공한다.
일부 구현예에서, 숙주 세포로의 CasX 및 gNA에 대한 인코딩 서열, 및 선택적으로 PCSK9 공여자 주형 뉴클레오타이드의 전달에 이용되는 AAV 캡시드는 제한 없이 AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, AAV11, AAV12, AAV 44.9, AAV-Rh74(레서스 원숭이-유래 AAV), 및 AAVRh10을 포함한 임의의 몇몇 AAV 혈청형으로부터 유래될 수 있고, AAV ITR은 AAV 혈청형 2로부터 유래된다.
rAAV 바이러스 입자를 생성하기 위해, AAV 발현 벡터는 기지의 기법, 예컨대 형질주입을 사용하여 적합한 숙주 세포 내로 도입된다. 패키징 세포는 전형적으로, 바이러스 입자를 형성하는 데 사용되며; 이러한 세포는 아데노바이러스를 패키징하는 HEK293 세포(및 당업계에 알려진 다른 세포)를 포함한다. 많은 형질주입 기법은 일반적으로 당업계에 알려져 있으며; 예를 들어, 문헌[Sambrook 등 (1989) Molecular Cloning, a laboratory manual, Cold Spring Harbor Laboratories, New York]을 참조한다. 특히 적합한 형질주입 방법은 칼슘 포스페이트 공동-침전, 배양된 세포 내로의 직접 미세주사, 전기천공, 리포솜 매개 유전자 이전, 지질-매개 형질도입, 및 고속 미세투사물(microprojectile)을 사용하는 핵산 전달을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 기재된 AAV 발현 벡터로 형질주입된 숙주 세포는, AAV ITR에 의해 플랭킹된 뉴클레오타이드 서열을 복제하고 캡시드화하여 rAAV 바이러스 입자를 생성하기 위해, AAV 헬퍼 기능을 제공할 수 있게 된다. AAV 헬퍼 기능은 일반적으로 AAV-유래 코딩 서열이며, 이는 AAV 유전자 생성물을 제공하도록 발현될 수 있으며, 이는 다시 생산적 AAV 복제를 위해 트랜스에서 작용한다. AAV 헬퍼 기능은 본원에서, AAV 발현 벡터로부터 누락되고 있는 필요한 AAV 기능을 보완하는 데 사용된다. 그러므로, AAV 헬퍼 기능은 rep 및 cap 코딩 영역을 인코딩하는 주요 AAV ORF(개방 리딩 프레임) 중 하나 또는 둘 다, 또는 이의 기능성 상동체를 포함한다. 부속 기능은 당업자에게 알려진 방법을 사용하여 숙주 세포 내로 도입된 다음 발현될 수 있다. 보편적으로, 부속 기능은 숙주 세포를 관련이 없는 헬퍼 바이러스로 감염시킴으로써 제공된다. 일부 구현예에서, 부속 기능은 부속 기능 벡터를 사용하여 제공된다. 활용되는 부속/벡터 시스템에 따라, 구성적 및 유도성 프로모터, 전사 인핸서 요소, 전사 종결자 등을 포함한 임의의 수의 적합한 전사 및 번역 제어 요소가 발현 벡터에 사용될 수 있다.
다른 구현예에서, 레트로바이러스, 예를 들어, 렌티바이러스는 본 개시내용의 CasX:gNA 시스템의 인코딩 핵산의 전달을 위한 벡터로서 사용되기에 적합할 수 있다. 보편적으로 사용되는 레트로바이러스 벡터는 "결함적"이며, 예를 들어, 생산적 감염에 필요한 바이러스 단백질을 생성할 수 없고, 바이러스-유사 입자(VLP)로 지칭될 수 있다. 그보다는, 벡터의 복제는 패키징 세포주에서의 성장을 필요로 한다. 관심 핵산을 포함하는 바이러스 입자를 생성하기 위해, 핵산을 포함하는 레트로바이러스 핵산은 패키징 세포주에 의해 VLP 캡시드 내로 패키징된다. 상이한 패키징 세포주는 캡시드 내로 혼입될 상이한 외피 단백질(에코트로픽(ecotropic), 암포트로픽(amphotropic) 또는 제노트로픽(xenotropic))을 제공하며, 이러한 외피 단백질은 세포에 대한 바이러스 입자의 특이성(뮤린 및 래트에 대해 에코트로픽; 인간, 개 및 마우스를 포함한 대부분의 포유류 세포 유형에 대해 암포트로픽; 및 뮤린 세포를 제외한 대부분의 포유류 세포 유형에 대해 제노트로픽)을 결정한다. 적절한 패키징 세포주는, 세포가 패키징된 바이러스 입자에 의해 표적화되는 것을 보장하기 위해 사용될 수 있다. 대상체 벡터 발현 벡터를 패키징 세포주 내로 도입하고 패키징 주에 의해 생성되는 바이러스 입자를 수집하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
다른 구현예에서, 개시내용은 본원에 기재된 임의의 구현예의 CasX와 gNA의 CasX:gNA RNP 복합체, 및 선택적으로, 공여자 주형을 포함하는 시험관내에서 생성된 VLP를 제공한다. 상이한 바이러스로부터의 구조 단백질들의 조합은, 파보비리대(parvoviridae)(예를 들어, 아데노-관련 바이러스), 레트로비리대(Retroviridae)(예를 들어, HIV), 플라비비리대(Flaviviridae)(예를 들어, C형 간염 바이러스), 파라믹소비리대(Paramyxoviridae)(예를 들어, 니파(Nipah)) 및 박테리오파지(예를 들어, Qβ, AP205)를 포함한 바이러스 계열로부터의 구성요소를 포함하는 VLP를 생성하는 데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 개시내용은 HIV와 같은 렌티바이러스를 포함한 레트로바이러스의 구성요소를 사용하여 설계된 VLP 시스템을 제공하며, 여기서 다양한 구성요소를 인코딩하는 핵산을 포함하는 개별 플라스미드는 패키징 세포 내로 도입되어, 뒤이어 VLP를 생성한다. 일부 구현예에서, VLP 레트로바이러스 구성요소는 오토레트로비리내(Othoretrovirinae)(렌티바이러스, 알파레트로바이러스, 베타레트로바이러스, 델타레트로바이러스, 엡실론레트로바이러스, 감마레트로바이러스), 및 스푸마레트로비리내(Spumaretrovirinae)를 포함한 임의의 레트로비리대(Retroviridae) 계열로부터 유래될 수 있다. CasX 편집 시스템을 포함하는 예시적인 VLP는 2020년 12월 4일에 출원된 국제출원 PCT/US2020/063488호에 기재되어 있으며, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다. 일부 구현예에서, 개시내용은 CasX:gNA RNP를 함유하는 레트로바이러스 캡시드를 갖는 VLP를 제공하며, 투여 및 표적 세포 내로의 진입 시, RNP 분자는 세포의 핵 내로 자유롭게 수송된다. 전술한 내용은, 분열 세포 및 비-분열 세포로의 바이러스 형질도입이 효율적이고, VLP가 대상체의 면역 감시 기전을 벗어나는 강력하고 단기-수명의 RNP를 전달한다는 점에서, 당업계의 다른 벡터를 능가하는 이점을 제공하며, 상기 면역 감시 기전은 그렇지 않으면 외래 단백질을 검출할 것이다.
일부 구현예에서, VLP 시스템은 a) 하기 i) 내지 iii)을 포함하는 융합 폴리펩타이드를 인코딩하는 서열을 포함하는 제1 핵산: i) Gag 다단백질의 하나 이상의 구성요소; ii) 본원에 기재된 임의의 구현예의 CasX 단백질; 및 선택적으로 iii) 프로테아제 절단 부위로서, 상기 프로테아제 절단 부위는 융합 단백질의 CasX 단백질과 gag 다단백질 사이에 위치하는, 프로테아제 절단 부위; b) 본원에 기재된 임의의 구현예의 가이드 NA를 인코딩하는 서열을 포함하는 제2 핵산; 및 c) CasX 단백질과 gag 다단백질 사이의 프로테아제 절단 부위를 절단할 수 있는 프로테아제를 포함하는 렌티바이러스 pol 다단백질을 인코딩하는 서열을 포함하는 제3 핵산을 포함한다. 전술한 구현예에서, Gag 다단백질의 하나 이상의 구성요소는 매트릭스 단백질(MA), 뉴클레오캡시드 단백질(NC), 캡시드 단백질(CA), p1-p6 단백질, PP21/24 펩타이드, P12/P3/P8 펩타이드, p2 펩타이드, P10 펩타이드, p68 Gag 폴리펩타이드, p3 Gag 폴리펩타이드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 전술한 구현예의 일부 구현예에서, VLP 시스템은 표적 세포에의 결합을 제공하는 당단백질 또는 위형화 바이러스 외피 단백질을 인코딩하는 서열을 포함하는 제4 핵산을 추가로 포함하거나, 대안적으로, 핵산은 표적 세포에의 결합을 제공하는 항체 단편을 인코딩하거나, 위형화 바이러스 외피 단백질 또는 당단백질 및 항체 단편을 둘 다 포함한다. 외피(envelope) 단백질 또는 당단백질은 VLP에 향상을 부여하는 것으로 당업계에 알려진, A형 인플루엔자, B형 인플루엔자, C형 인플루엔자 바이러스, A형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, D형 간염 바이러스, E형 간염 바이러스, 로타바이러스(rotavirus), 노르워크 바이러스(Norwalk virus), 장 아데노바이러스(enteric adenovirus), 파보바이러스(parvovirus), 뎅기열 바이러스(Dengue fever virus), 원숭이 두창(monkey pox), 모노네가바이러스목(Mononegavirales), 광견병 바이러스, 라고스 박쥐 바이러스(Lagos bat virus), 모콜라 바이러스(Mokola virus), 듀벤헤이즈 바이러스(Duvenhage virus), 유럽 박쥐 바이러스1(European bat virus 1), 유럽 박쥐 바이러스 2, 오스트레일리아 박쥐 바이러스(Australian bat virus), 에페머로바이러스(Ephemerovirus), 수포성바이러스(Vesiculovirus), 수포성 구내염 바이러스(VSV; vesicular stomatitis virus), 1형 단순 포진 바이러스, 2형 단순 포진 바이러스, 수두대상포진(varicella zoster), 사이토메갈로바이러스, 엡스타인-바 바이러스(EBV: Epstein-Bar virus), 인간 헤르페스바이러스(HHV), 6형 인간 헤르페스바이러스, 8형 인간 헤르페스바이러스, 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 유두종 바이러스(papilloma virus), 뮤린 감마헤르페스바이러스, 아르헨티나 출혈열 바이러스(Argentine hemorrhagic fever virus), 볼리비아 출혈열 바이러스(Bolivian hemorrhagic fever virus), 사비아-관련 출혈열 바이러스(Sabia-related hemorrhagic fever virus), 베네수엘라 출혈열 바이러스(Venezuelan hemorrhagic fever virus), 라싸열 바이러스(Lassa fever virus), 마추포 바이러스(Machupo virus), 림프구성 맥락수막염 바이러스(LCMV; lymphocytic choriomeningitis virus), 크리미안-콩고 출혈열 바이러스(Crimean-Congo hemorrhagic fever virus), 한타바이러스(Hantavirus), 리프트 밸리열 바이러스(Rift Valley fever virus), 에볼라 출혈열 바이러스(Ebola hemorrhagic fever virus), 마르부르크 출혈열 바이러스(Marburg hemorrhagic fever virus), 카이사누르 삼림 질환 바이러스(Kaysanur Forest disease virus), 옴스크 출혈열 바이러스(Omsk hemorrhagic fever virus), 진드기-매개 뇌염 유발 바이러스(tick-borne encephalitis causing virus), 헨드라 바이러스(Hendra virus), 니파 바이러스(Nipah virus), 대두창 바이러스(variola major virus), 소두창 바이러스(variola minor virus), 베네수엘라 말 뇌염 바이러스(Venezuelan equine encephalitis virus), 동부 말 뇌염 바이러스(eastern equine encephalitis virus), 서부 말 뇌염 바이러스(western equine encephalitis virus), SARS-관련 코로나바이러스(SARS-CoV), 및 웨스트 나일 바이러스(West Nile virus)로 이루어진 군을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 임의의 외피보유(enveloped) 바이러스로부터 유래될 수 있다. 일부 구현예에서, VLP의 생성에 사용되는 패키징 세포는 HEK293 세포, Lenti-X 293T 세포, BHK 세포, HepG2 세포, Saos-2, HuH7, NS0 세포, SP2/0 세포, YO 골수종 세포, A549 세포, P3X63 마우스 골수종 세포, PER 세포, PER.C6 세포, 하이브리도마 세포, VERO, NIH3T3 세포, COS, WI38, MRC5, A549, HeLa 세포(예를 들어, B-50), CHO 세포, 및 HT1080 세포로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본원에 기재된 임의의 구현예의 CasX:gNA RNP를 포함하는 VLP의 생성 및 회수 시, VLP는 아래 더 완전히 기재되는 바와 같이 이러한 VLP를 투여함으로써 대상체의 표적 세포를 편집하는 방법에 사용될 수 있다.
VII. 치료 방법
본 개시내용은 치료를 필요로 하는 대상체에서 상염색체 우성 고콜레스테롤혈증(ADH: autosomal dominant hypercholesterolemia), 고콜레스테롤혈증, 상승된 총 콜레스테롤 수준, 상승된 저밀도 지질단백질(LDL) 수준, 감소된 고밀도 지질단백질 수준, 간 지방증(liver steatosis), 죽상동맥경화성 심혈관 질환, 및 관상 동맥 질환, 허혈증(ischemia), 뇌졸중, 말초 혈관 질환, 혈전증, 2형 당뇨병, 높은 상승된 혈압(high elevated blood pressure), 비만, 알츠하이머 질환, 신경퇴행, 노인성 황반 변성(AMD: age-related macular degeneration), 또는 이들의 조합을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 PCSK9-관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 개시내용의 방법은 개시내용의 조성물을 대상체에게 투여함으로써 대상체의 PCSK9-관련 장애를 예방하고/하거나, 치료하고/하거나 호전시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체에게 투여될 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 추가로 포함한다.
일부 경우, 대상체의 PCSK9 유전자의 대립유전자 중 하나 또는 둘 다는 돌연변이를 포함한다. 일부 경우, PCSK9-관련 장애 돌연변이는 SEQ ID NO: 33의 서열에 비해 S127R, D129G, F216L, D374H, 및 D374Y로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 치환을 인코딩하는 돌연변이를 포함하지만 이로 제한되지 않는 기능 획득 돌연변이이다. 다른 경우, PCSK9-관련 장애 돌연변이는 SEQ ID NO: 33의 서열에 비해 R46L, G106R, Y142X, N157K, R237W 및 C679X로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 치환을 인코딩하는 돌연변이를 포함하지만 이로 제한되지 않는 기능 소실 돌연변이이다. 다른 경우, PCSK9- 관련 장애 돌연변이는 표 B에 개시된 PCKS9 대립유전자를 포함한다. 다른 경우, PCSK9 유전자는, 야생형 서열과 비교하여 하나 이상의 뉴클레오타이드의 치환, 결실 또는 삽입과 같으나 이로 제한되지 않는, PCSK9 단백질의 기능 또는 발현을 변경시키는 돌연변이를 인코딩한다.
일부 구현예에서, 개시내용은 치료를 필요로 하는 대상체에서 PCSK9 또는 관련 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 대상체의 세포에서 PCSK9 유전자를 변형시키는 단계를 포함하고, 상기 변형시키는 단계는 상기 세포를 치료적 유효 용량의: i) 본원에 개시된 임의의 구현예의 CasX 및 gNA를 포함하는 조성물; ii) 본원에 기재된 임의의 구현예의 CasX, gNA, 및 공여자 주형을 포함하는 조성물; iii) (i) 또는 (ii)의 조성물을 인코딩하거나 포함하는 하나 이상의 핵산; iv) 레트로바이러스 벡터, 렌티바이러스 벡터, 아데노바이러스 벡터, 아데노-관련 바이러스(AAV) 벡터, 단순 포진 바이러스(HSV) 벡터로 이루어진 군으로부터 선택되고 (iii)의 핵산을 포함하는 벡터; v) (i) 또는 (ii)의 조성물을 포함하는 VLP; 또는 vi) (i) 내지 (v) 중 2개 이상의 조합과 접촉시키는 단계를 포함하며, 세포의 PCSK9 유전자는, 야생형 또는 기능적 PCSK9 단백질이 발현되도록 CasX 단백질 및 선택적으로 공여자 주형에 의해 변형된다. 방법의 일부 구현예에서, 본원에 기재된 임의의 구현예의 스캐폴드를 갖는 제2 gNA가 활용되며, 상기 제2 gNA는 제1 gNA와 비교하여 표적 핵산의 상이한 또는 중첩 부분에 상보적인 표적화 서열을 가져서, 대상체의 세포의 PCSK9 표적 핵산에 추가 절단을 야기한다. 전술한 내용에서, 유전자는 NHEJ 숙주 수선 기전에 의해 변형되거나, HDR 또는 HITI 기전에 의해 삽입되는 공여자 주형과 함께 활용되어, 돌연변이를 절제하거나 교정하여, 기능적 PCSK9 단백질의 발현을 초래할 수 있다. 치료되는 대상체의 변형되는 세포는 설치류 세포, 마우스 세포, 래트 세포, 비-인간 영장류 세포, 또는 인간 세포로 이루어진 군으로부터 선택되는 진핵 세포일 수 있다. 일부 구현예에서, 치료되는 대상체의 진핵 세포는 인간 세포이다. 일부 구현예에서, 세포는 간세포, 창자 세포, 신장 세포, 중추신경계 세포, 평활근 세포, 대식세포, 망막 세포, 또는 동맥벽, 예컨대 내피의 세포를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 LDL의 생성에 관여하는 세포이다. 일부 구현예에서, 세포는 눈 세포이다. 일부 구현예에서, 세포는 세포에 PCSK9 유전자의 적어도 하나의 변형된 대립유전자를 포함하며, 변형은 대상체에서 돌연변이를 교정하는 데 사용된다. 일부 경우, 대상체의 돌연변이는 기능 획득 돌연변이이다. 다른 경우, 대상체의 돌연변이는 기능 소실 돌연변이이다.
치료 방법의 일부 구현예에서, 방법은 치료적 유효 용량의 CasX 단백질과 gNA 및 선택적으로 공여자 주형(위에 기재됨)을 포함하거나 인코딩하는 본원에 기재된 임의의 구현예의 벡터를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 대상체의 세포를 벡터와 접촉시키는 것은 CasX:gNA 복합체에 의한 세포의 표적 핵산의 변형을 초래한다. 일부 구현예에서, 방법은 PCSK9 유전자 내 상이한 장소로 표적화되는 CasX 및 복수의 gNA를 포함하거나 인코딩하는 벡터의 투여를 포함하며, 대상체의 세포를 CasX:gNA 복합체와 접촉시키는 것은 세포의 표적 핵산의 변형을 초래한다. 하나의 특정 구현예에서, 벡터는 AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, AAV11, AAV12, AAV 44.9, AAV-Rh74, 또는 AAVRh10으로 이루어진 군으로부터 선택되는 AAV이다. 구현예의 벡터는 치료적 유효 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 벡터는 적어도 약 1 x 105개 벡터 게놈/kg(vg/kg), 적어도 약 1 x 106 vg/kg, 적어도 약 1 x 107 vg/kg, 적어도 약 1 x 108 vg/kg, 적어도 약 1 x 109 vg/kg, 적어도 약 1 x 1010 vg/kg, 적어도 약 1 x 1011 vg/kg, 적어도 약 1 x 1012 vg/kg, 적어도 약 1 x 1013 vg/kg, 적어도 약 1 x 1014 vg/kg, 적어도 약 1 x 1015 vg/kg, 또는 적어도 약 1 x 1016 vg/kg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 방법의 다른 구현예에서, VLP는 적어도 약 1 x 105개 입자/kg, 적어도 약 1 x 106개 입자/kg, 적어도 약 1 x 107개 입자/kg, 적어도 약 1 x 108개 입자/kg, 적어도 약 1 x 109개 입자/kg, 적어도 약 1 x 1010개 입자/kg, 적어도 약 1 x 1011개 입자/kg, 적어도 약 1 x 1012개 입자/kg, 적어도 약 1 x 1013개 입자/kg, 적어도 약 1 x 1014개 입자/kg, 적어도 약 1 x 1015개 입자/kg, 또는 적어도 약 1 x 1016개 입자/kg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 벡터 또는 VLP는 정맥내, 간문맥내 주사, 복강내, 근육내, 피하, 안구내, 및 경구 경로로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 대상체에서 PCSK9-관련 장애를 치료하는 방법의 일부 구현예에서, 대상체는 마우스, 래트, 돼지, 비-인간 영장류, 및 인간으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
치료 방법의 다른 구현예에서, 방법은 추가 CRISPR 단백질, 또는 추가 CRISPR 단백질을 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 대상체에게 추가로 투여하는 단계를 포함한다. 전술한 구현예에서, 추가 CRISPR 단백질은 방법의 제1 CasX 단백질과 상이한 서열을 갖는다. 일부 구현예에서, 추가 CRISPR 단백질은 CasX 단백질이 아니며; 즉, Cpf1, Cas9, Cas10, Cas12a, 또는 Cas13a이다. 일부 경우, 치료 방법에 사용되는 gNA는 단일-분자 gNA(sgNA)이다. 다른 경우, gNA는 이중-분자 gNA(dgNA)이다. 더 다른 경우, 방법은 PCSK9 유전자의 상이한 또는 중첩한 서열로 표적화된 복수의 gNA와 표적 핵산 서열을 접촉시키는 단계를 포함한다.
많은 치료적 전략은 질환을 갖는 PCSK9-관련 장애를 갖는 대상체의 치료 방법에 사용하기 위한 조성물을 설계하는 데 사용되어 왔다. 일부 구현예에서, 본 발명은 PCSK9-관련 장애를 갖는 대상체의 치료 방법을 제공하며, 치료적 유효 용량을 사용하는 하나 이상의 연속적 용량을 포함하는 치료 요법에 따라 대상체에게 본원에 개시된 임의의 구현예의 CasX:gNA 조성물 또는 벡터를 투여하는 단계를 포함한다. 치료 요법의 일부 구현예에서, 조성물 또는 벡터의 치료적 유효 용량은 단일 용량으로서 투여된다. 치료 요법의 다른 구현예에서, 치료적 유효 용량은 적어도 2주, 또는 적어도 1개월, 또는 적어도 2개월, 또는 적어도 3개월, 또는 적어도 4개월, 또는 적어도 5개월, 또는 적어도 6개월의 기간에 걸쳐 2개 이상의 용량으로 대상체에게 투여된다. 치료 요법의 일부 구현예에서, 유효 용량은 정맥내, 간문맥내 주사, 복강내, 근육내, 피하, 안구내, 및 경구 경로로 이루어진 군으로부터 선택되는 경로에 의해 투여된다.
PCSK9-관련 질환을 갖는 대상체의 치료 방법의 일부 구현예에서, 상기 방법은 치료적 유효 용량을 사용하는 하나 이상의 연속적 용량을 포함하는 치료 요법에 따라 대상체에게 본원에 개시된 임의의 VLP 내의 RNP로서 CasX:gNA 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, PCSK9-관련 장애를 갖는 대상체에게 치료적 유효량의, CasX 단백질을 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드 및 가이드 핵산을 포함하는 벡터를 포함한 CasX:gNA 양식을 투여하거나 본원에 개시된 CasX-gNA 조성물을 투여하여 PCSK9의 발현을 넉다운시키거나 넉아웃시키는 것은, 기저 PCSK9-관련 장애의 예방 또는 호전을 이끌어내어 향상이 대상체에서 관찰되지만, 대상체는 여전히 기저 장애를 앓고 있을 수 있다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량의 CasX-gNA 양식의 투여는 LDL-콜레스테롤에서 베이스라인 대비 백분율 변화, 죽상판(plaque atheroma) 부피의 저하, 관상동맥판(coronary plaque)의 감소, 죽상동맥경화성 심혈관 질환(ASCVD: atherosclerotic cardiovascular disease), 심혈관 사망(cardiovascular death), 비치명적 심근 경색(nonfatal myocardial infarction), 허혈성 뇌졸중(ischemic stroke), 비치명적 뇌졸중(nonfatal stroke), 관상동맥 재개통(coronary revascularization), 불안정 협심증(unstable angina), 또는 시력(visual acuity)의 감소를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 적어도 하나의 임상적으로-관련된 평가변수의 향상을 야기한다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량의 CasX-gNA 양식의 투여는 적어도 2개의 임상적으로-관련된 평가변수에서 향상을 야기한다. 일부 구현예에서, 대상체는 마우스, 래트, 돼지, 비-인간 영장류, 및 인간으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 치료 방법은 화학치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 제제는 LDL 수준을 낮추는 데 효과적이다. 이러한 제제는 스타틴(statin), 니아신(niacin), 피브레이트(fibrate), 또는 항-PCSK9 항체 약물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
치료의 효과성을 결정하기 위한 분석을 위해 치료된 대상체로부터 시료, 예컨대 체액 또는 조직을 수득하는 방법, 및 분석을 가능하게 하기 위해 시료를 제조하는 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다. RNA 및 단백질 수준의 분석 방법은 상기 논의되어 있고 당업자에게 잘 알려져 있다. 치료 효과는 또한, 당업계에 알려진 일상적인 임상 방법에 의해 본 발명의 하나 이상의 화합물과 접촉된 동물로부터 수집된 상기 언급된 유체, 조직 또는 기관에서 표적 유전자 발현과 관련된 생체표지자를 측정함으로써 평가될 수 있다. PCSK9 장애의 생체표지자는 PCSK9 수준, 저밀도 지질단백질(LDL-콜레스테롤), 아포지질단백질 B, 비-HDL 콜레스테롤, 트리글리세라이드 및 지질단백질 a, 가용성 CD40 리간드, 오스테오폰틴(OPN: osteopontin), 오스테오프로테게린(OPG: osteoprotegerin), 매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP) 및 미엘로퍼옥시다제(MPOP: myeloperoxidase)를 포함하지만 이들로 제한되지 않으며, 표지자의 농도는 PCSK9 장애를 갖지 않는 대상체에서 또는 생리학적으로 정상적인 것으로 알려진 농도와 비교된다.
돌연변이체 형태의 PCSK9를 발현하는 몇몇 마우스 모델이 존재하고 치료 방법을 평가하는 데 적합하다. PCSK9-관련 장애의 유전자이식 마우스 모델은 hPCSK9를 갖는 넉인 마우스 모델을 포함한다(문헌[Carreras, A. In vivo genome and base editing of a human PCSK9 knock-in hypercholesterolemic mouse model. MC Biology 17:4 (2019)]; 문헌[Herbert B., 등 Increased secretion of lipoproteins in transgenic mice expressing human D374Y PCSK9 under physiological genetic control. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 30(7):1333 (2010)]).
VIII. 약학적 조성물, 키트, 및 제조 물품
일부 구현예에서, 개시내용은 하기 i) 내지 iv)를 하나 이상의 약학적으로 적합한 부형제와 함께 포함하는 약학적 조성물을 제공한다: i) PCSK9 유전자에 특이적인 표적화 서열을 포함하는 개시내용의 임의의 구현예의 CasX 단백질 및 하나 또는 복수의 gNA; ii) (i)의 CasX 및 gNA를 인코딩하는 하나 이상의 핵산; iii) (ii)의 하나 이상의 핵산을 포함하는 벡터; 또는 iv) (i)의 CasX와 gNA의 RNP를 포함하는 VLP. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 정맥내, 간문맥내(intraportal vein) 주사, 복강내, 근육내, 피하, 안구내(intraocular), 및 경구 경로로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여 경로를 위해 제형화된다. 일 구현예에서, 약학적 조성물은 액체 형태 또는 동결된 형태로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 약학적 조성물은 단일 주사용 사전 충전된 주사기(pre-filled syringe)로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 약학적 조성물은 고체 형태로 존재하고, 예를 들어 약학적 조성물은 동결건조된다.
다른 구현예에서, PCSK9 유전자에 특이적인 표적화 서열을 포함하는 개시내용의 임의의 구현예의 CasX 단백질 및 하나 또는 복수의 CasX gNA 및 적합한 용기(예를 들어, 튜브, 바이얼 또는 플레이트)를 포함하는 키트가 본원에 제공된다. 예시적인 구현예에서, 개시내용의 키트는 SEQ ID NO: 49-160, 439, 441, 443, 445, 447-460, 472, 474, 476, 478, 480, 482, 484, 486, 488, 490 중 임의의 하나의 CasX 변이체를 포함한다.
일부 구현예에서, 키트는 gNA 또는 gNA를 인코딩하는 벡터를 포함하며, 상기 gNA는 SEQ ID NO: 247-303, 315-436, 612-2100, 또는 2286-13861로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, gNA는 SEQ ID NO: 2101-2285로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, gNA는 SEQ ID NO: 2236, 2237, 2238, 2241, 2244, 2248, 2249, 및 2259-2285로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함한다.
소정의 구현예에서, 표 3, 5, 6, 7 및 9에 제시된 바와 같은 SEQ ID NO: 49-160, 439, 441, 443, 445, 447-460, 472, 474, 476, 478, 480, 482, 484, 486, 488, 490의 CasX 변이체 단백질 및 본원에 기재된 바와 같은 gNA 변이체(예를 들어, SEQ ID NO: 2101-2285)를 포함하는 CasX 단백질 및 gNA 편집쌍을 포함하는 키트가 본원에 제공된다. 예시적인 구현예에서, 개시내용의 키트는 CasX와 gNA 편집 쌍을 포함하며, CasX 변이체는 SEQ ID NO: 49-160, 439, 441, 443, 445, 447-460, 472, 474, 476, 478, 480, 482, 484, 486, 488, 490 중 임의의 하나를 포함한다. 일부 구현예에서, 유전자 편집쌍의 gNA는 SEQ ID NO: 247-303, 315-436, 612-2100, 또는 2286-13861 중 임의의 하나를 포함한다. 일부 구현예에서, 유전자 편집쌍의 gNA는 SEQ ID NO: 2101-2285 중 임의의 하나의 스캐폴드 서열 및 SEQ ID NO: 247-303, 315-436, 612-2100, 또는 2286-13861 중 임의의 하나의 표적화 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 유전자 편집쌍의 gNA는 SEQ ID NO: 2236, 2237, 2238, 2241, 2244, 2248, 2249, 또는 2259-2285 중 임의의 하나의 스캐폴드 서열 및 SEQ ID NO: 247-303, 315-436, 612-2100, 또는 2286-13861 중 임의의 하나의 표적화 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 키트는 완충제, 뉴클레아제 저해제, 프로테아제 저해제, 리포솜, 치료제, 표지, 표지 시각화 시약, 또는 이들 중 임의의 조합을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 키트는 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 키트는 유전자 변형 적용을 위한 적절한 대조군 조성물, 및 사용 설명서를 포함한다.
일부 구현예에서, 키트는 개시내용의 CasX 단백질을 인코딩하는 서열, 개시내용의 CasX gNA, 선택적으로 공여자 주형, 또는 이들의 조합을 포함하는 벡터를 포함한다.
IX. 나열된 구현예
본 설명은 다수의 예시적인 구성, 방법, 파라미터 등을 언급한다. 그러나, 이러한 설명은 본 개시내용의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 대신에 예시적인 구현예의 설명으로서 제공된다. 상기 기재된 본 주제의 구현예는 단독으로 또는 하나 이상의 다른 양태 또는 구현예와 조합되어 유익할 수 있다. 전술한 설명을 제한하지 않으면서, 개시내용의 소정의 비제한적인 구현예는 아래에 제공된다. 본 개시내용을 읽을 때 당업자에게 명백하게 될 바와 같이, 개별적으로 숫자 매겨진 구현예는 각각 임의의 선행한 또는 하기 개별적으로 숫자 매겨진 구현예와 함께 사용되거나 조합될 수 있다. 이는 구현예의 모든 이러한 조합에 대한 뒷받침을 제공하고자 하며, 아래에 분명하게 제공된 구현예의 조합으로 제한되지는 않는다.
본 발명은 하기 나열된 예시적인 구현예를 참조하여 정의될 수 있다:
구현예 1. CasX 단백질 및 가이드 핵산(gNA)을 포함하는 CasX:gNA 시스템으로서, 상기 gNA는 전단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 유형 9(PCSK9: proprotein convertase subtilisin/kexin Type 9) 유전자를 포함하는 표적 핵산 서열에 상보적인 표적화 서열을 포함하는, CasX:gNA 시스템.
구현예 2. 구현예 1에 있어서, 상기 PCSK9 유전자는 하나 이상의 돌연변이를 포함하는, CasX:gNA 시스템.
구현예 3. 구현예 1 또는 구현예 2에 있어서, 상기 PCSK9 유전자는 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 PCSK9 단백질을 인코딩하는, CasX:gNA 시스템.
구현예 4. 구현예 3에 있어서, 상기 하나 이상의 돌연변이는 SEQ ID NO: 33의 서열에 비해 S127R, D129G, F216L, D374H, 및 D374Y로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 치환을 포함하는, CasX:gNA 시스템.
구현예 5. 구현예 2 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 상기 돌연변이는 기능 획득 돌연변이인, CasX:gNA 시스템.
구현예 6. 구현예 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 상기 gNA는 가이드 RNA(gRNA)인, CasX:gNA 시스템.
구현예 7. 구현예 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 상기 gNA는 가이드 DNA(gDNA)인, CasX:gNA 시스템.
구현예 8. 구현예 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 상기 gNA는 DNA 및 RNA를 포함하는 키메라인, CasX:gNA 시스템.
구현예 9. 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 상기 gNA는 단일-분자 gNA(sgNA)인, CasX:gNA 시스템.
구현예 10. 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 상기 gNA는 이중-분자 gNA(dgNA)인, CasX:gNA 시스템.
구현예 11. 구현예 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 상기 gNA의 표적화 서열은 PCSK9 유전자의 하나 이상의 단일 뉴클레오타이드 다형성(SNP)을 포함하는 서열에 상보적인, CasX:gNA 시스템.
구현예 12. 구현예 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 상기 gNA의 표적화 서열은 SEQ ID NO: 247-303, 315-436, 612-2100, 및 2286-13861로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는, CasX:gNA 시스템.
구현예 13. 구현예 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 상기 gNA의 표적화 서열은 서열의 3' 단부로부터 단일 뉴클레오타이드가 제거된 SEQ ID NO: 247-303, 315-436, 612-2100, 또는 2286-13861의 서열을 포함하는, CasX:gNA 시스템.
구현예 14. 구현예 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 상기 gNA의 표적화 서열은 서열의 3' 단부로부터 2개의 뉴클레오타이드가 제거된 SEQ ID NO: 247-303, 315-436, 612-2100, 또는 2286-13861의 서열을 포함하는, CasX:gNA 시스템.
구현예 15. 구현예 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 상기 gNA의 표적화 서열은 서열의 3' 단부로부터 3개의 뉴클레오타이드가 제거된 SEQ ID NO: 247-303, 315-436, 612-2100, 또는 2286-13861의 서열을 포함하는, CasX:gNA 시스템.
구현예 16. 구현예 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 상기 gNA의 표적화 서열은 서열의 3' 단부로부터 4개의 뉴클레오타이드가 제거된 SEQ ID NO: 247-303, 315-436, 612-2100, 또는 2286-13861의 서열을 포함하는, CasX:gNA 시스템.
구현예 17. 구현예 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 상기 gNA의 표적화 서열은 서열의 3' 단부로부터 5개의 뉴클레오타이드가 제거된 SEQ ID NO: 247-303, 315-436, 612-2100, 또는 2286-13861의 서열을 포함하는, CasX:gNA 시스템.
구현예 18. 구현예 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 상기 gNA의 표적화 서열은 SEQ ID NO: 247-303, 315-436, 612-2100, 및 2286-13861로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열과 적어도 약 65%, 적어도 약 75%, 적어도 약 85%, 또는 적어도 약 95%의 동일성을 갖는 서열을 포함하는, CasX:gNA 시스템.
구현예 19. 구현예 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 상기 gNA의 표적화 서열은 SEQ ID NOS: 247-303, 315-436, 612-2100, 또는 2286-13861의 서열에 비해 하나 이상의 단일 뉴클레오타이드 다형성(SNP: single nucleotide polymorphism)을 갖는 서열을 포함하는, CasX:gNA 시스템.
구현예 20. 구현예 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 상기 gNA의 표적화 서열은 PCSK9 유전자의 비-코딩 영역에 상보적인, CasX:gNA 시스템.
구현예 21. 구현예 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 상기 gNA의 표적화 서열은 PCSK9 유전자의 코딩 영역에 상보적인, CasX:gNA 시스템.
구현예 22. 구현예 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 상기 gNA의 표적화 서열은 PCSK9 엑손의 서열에 상보적인, CasX:gNA 시스템.
구현예 23. 구현예 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 상기 gNA의 표적화 서열은 PCSK9 인트론의 서열에 상보적인, CasX:gNA 시스템.
구현예 24. 구현예 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 상기 gNA의 표적화 서열은 PCSK9 인트론-엑손 연접부의 서열에 상보적인, CasX:gNA 시스템.
구현예 25. 구현예 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 상기 gNA의 표적화 서열은 PCSK9 조절 영역의 서열에 상보적인, CasX:gNA 시스템.
구현예 26. 구현예 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 상기 gNA의 표적화 서열은 PCSK9 유전자의 유전자간 영역의 서열에 상보적인, CasX:gNA 시스템.
구현예 27. 구현예 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 제2 gNA를 추가로 포함하고, 상기 제2 gNA는 구현예 1 내지 26 중 어느 하나의 gNA의 표적화 서열과 비교하여 표적 핵산의 상이한 또는 중첩한 부분에 상보적인 표적화 서열을 갖는, CasX:gNA 시스템.
구현예 28. 구현예 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 상기 gNA는 SEQ ID NO: 4-16 및 2101-2285로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열, 또는 이와 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 스캐폴드를 갖는, CasX:gNA 시스템.
구현예 29. 구현예 1 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 상기 gNA는 SEQ ID NO: 4-16의 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 기준 gNA 서열에 비해 적어도 하나의 변형을 갖는 서열을 포함하는 스캐폴드를 갖는, CasX:gNA 시스템.
구현예 30. 구현예 29에 있어서, 상기 기준 gNA의 적어도 하나의 변형은 gNA 서열의 뉴클레오타이드의 적어도 하나의 치환, 결실, 또는 삽입을 포함하는, CasX:gNA 시스템.
구현예 31. 구현예 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 상기 gNA는 화학적으로 변형되는, CasX:gNA 시스템.
구현예 32. 구현예 1 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 상기 CasX 단백질은 SEQ ID NO: 1-3 중 임의의 하나의 서열을 갖는 기준 CasX 단백질, SEQ ID NO: 49-160, 439, 441, 443, 445, 447-460, 472, 474, 476, 478, 480, 482, 484, 486, 488, 또는 490의 서열, 또는 이와 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 CasX 변이체 단백질을 포함하는, CasX:gNA 시스템.
구현예 33. 구현예 32에 있어서, 상기 CasX 단백질은 TTC, ATC, GTC, 및 CTC로 이루어진 군으로부터 선택되는 프로토스페이서 인접 모티프(PAM) 서열에 대한 결합 친화도를 갖는, CasX:gNA 시스템.
구현예 34. 구현예 32 또는 구현예 33에 있어서, 상기 CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 1-3으로부터 선택되는 서열을 갖는 기준 CasX 단백질에 비해 적어도 하나의 변형을 포함하는, CasX:gNA 시스템.
구현예 35. 구현예 34에 있어서, 상기 적어도 하나의 변형은 기준 CasX 단백질에 비해 CasX 변이체 단백질의 도메인에 적어도 하나의 아미노산 치환, 결실, 또는 삽입을 포함하는, CasX:gNA 시스템.
구현예 36. 구현예 35에 있어서, 상기 도메인은 비-표적 가닥 결합(NTSB) 도메인, 표적 가닥 로딩(TSL) 도메인, 나선형 I 도메인, 나선형 II 도메인, 올리고뉴클레오타이드 결합 도메인(OBD), 및 RuvC DNA 절단 도메인으로 이루어진 군으로부터 선택되는, CasX:gNA 시스템.
구현예 37. 구현예 32 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 상기 CasX 단백질은 하나 이상의 핵 이행 신호(NLS: nuclear localization signal)를 추가로 포함하는, CasX:gNA 시스템.
구현예 38. 구현예 37에 있어서, 상기 하나 이상의 NLS는 PKKKRKV(SEQ ID NO: 217), KRPAATKKAGQAKKKK(SEQ ID NO: 223), PAAKRVKLD(SEQ ID NO: 224), RQRRNELKRSP(SEQ ID NO: 161), NQSSNFGPMKGGNFGGRSSGPYGGGGQYFAKPRNQGGY(SEQ ID NO: 162), RMRIZFKNKGKDTAELRRRRVEVSVELRKAKKDEQILKRRNV(SEQ ID NO: 163), VSRKRPRP(SEQ ID NO: 164), PPKKARED(SEQ ID NO: 165), PQPKKKPL(SEQ ID NO: 166), SALIKKKKKMAP(SEQ ID NO: 167), DRLRR(SEQ ID NO: 168), PKQKKRK(SEQ ID NO: 169), RKLKKKIKKL(SEQ ID NO: 170), REKKKFLKRR(SEQ ID NO: 171), KRKGDEVDGVDEVAKKKSKK(SEQ ID NO: 172), RKCLQAGMNLEARKTKK(SEQ ID NO: 173), PRPRKIPR(SEQ ID NO: 174), PPRKKRTVV(SEQ ID NO: 175), NLSKKKKRKREK(SEQ ID NO: 176), RRPSRPFRKP(SEQ ID NO: 177), KRPRSPSS(SEQ ID NO: 178), KRGINDRNFWRGENERKTR(SEQ ID NO: 179), PRPPKMARYDN(SEQ ID NO: 180), KRSFSKAF(SEQ ID NO: 181), KLKIKRPVK(SEQ ID NO: 182), PKTRRRPRRSQRKRPPT(SEQ ID NO: 184), RRKKRRPRRKKRR(SEQ ID NO: 187), PKKKSRKPKKKSRK(SEQ ID NO: 188), HKKKHPDASVNFSEFSK(SEQ ID NO: 189), QRPGPYDRPQRPGPYDRP(SEQ ID NO: 190), LSPSLSPLLSPSLSPL(SEQ ID NO: 191), RGKGGKGLGKGGAKRHRK(SEQ ID NO: 192), PKRGRGRPKRGRGR(SEQ ID NO: 193), MSRRRKANPTKLSENAKKLAKEVEN(SEQ ID NO: 185), PKKKRKVPPPPAAKRVKLD(SEQ ID NO: 183), 및 PKKKRKVPPPPKKKRKV(SEQ ID NO: 194)로 이루어진 군으로부터 선택되는, CasX:gNA 시스템.
구현예 39. 구현예 37 또는 구현예 38에 있어서, 상기 하나 이상의 NLS는 CasX 단백질의 C-말단에 존재하는, CasX:gNA 시스템.
구현예 40. 구현예 37 또는 구현예 38에 있어서, 상기 하나 이상의 NLS는 CasX 단백질의 N-말단에 존재하는, CasX:gNA 시스템.
구현예 41. 구현예 37 또는 구현예 38에 있어서, 상기 하나 이상의 NLS는 CasX 단백질의 N-말단 및 C-말단에 존재하는, CasX:gNA 시스템.
구현예 42. 구현예 32 내지 41 중 어느 하나에 있어서, 상기 CasX 변이체 단백질 및 상기 gNA는 기준 CasX 단백질 및 gNA와 비교하여 적어도 하나 이상의 향상된 특징을 나타내는, CasX:gNA 시스템.
구현예 43. 구현예 42에 있어서, 상기 향상된 특징은 CasX 단백질의 향상된 접힘, gNA에의 CasX 단백질의 향상된 결합 친화도, 향상된 리보핵 단백질 복합체(RNP) 형성, 더 높은 백분율의 절단-적격 RNP, 표적 핵산 서열에의 향상된 결합 친화도, 하나 이상의 PAM 서열에의 변경된 결합 친화도, 표적 핵산 서열의 향상된 풀림, 증가된 활성, 증가된 표적 핵산 서열 절단율, 향상된 편집 효율, 향상된 편집 특이성, 뉴클레아제의 증가된 활성, 이중-가닥 절단에 대한 증가된 표적 가닥 로딩, 단일 가닥 틈새 형성(nicking)에 대한 저하된 표적 가닥 로딩, 저하된 표적-외 절단, DNA의 비-표적 가닥의 향상된 결합, 향상된 CasX 단백질 안정성, 향상된 단백질: 가이드 RNA 복합체 안정성, 향상된 단백질 용해도, 향상된 단백질: gNA 복합체 용해도, 향상된 단백질 수율, 향상된 단백질 발현, 및 향상된 융합 특징으로 이루어진 군으로부터 선택되는, CasX:gNA 시스템.
구현예 44. 구현예 42 또는 구현예 43에 있어서, 상기 CasX 변이체 단백질의 향상된 특징은 SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 기준 CasX 단백질에 비해 적어도 약 1.1배 내지 약 100,000배 향상되는, CasX:gNA 시스템.
구현예 45. 구현예 42 또는 구현예 43에 있어서, 상기 CasX 변이체 단백질의 향상된 특징은 SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 기준 CasX 단백질에 비해 적어도 약 10배, 적어도 약 100배, 적어도 약 1,000배, 또는 적어도 약 10,000배 향상되는, CasX:gNA 시스템.
구현예 46. 구현예 43 내지 45 중 어느 하나에 있어서, 상기 향상된 특징은 표적 핵산 서열에의 향상된 결합 친화도인, CasX:gNA 시스템.
구현예 47. 구현예 43 내지 45 중 어느 하나에 있어서, 상기 향상된 특징은 증가된 표적 핵산 서열 절단율인, CasX:gNA 시스템.
구현예 48. 구현예 43 내지 45 중 어느 하나에 있어서, 상기 향상된 특징은 하나 이상의 PAM 서열에의 증가된 결합 친화도이며, 상기 하나 이상의 PAM 서열은 TTC, ATC, GTC, 및 CTC로 이루어진 군으로부터 선택되는, CasX:gNA 시스템.
구현예 49. 구현예 1 내지 48 중 어느 하나에 있어서, 상기 CasX 변이체 단백질 및 상기 gNA는 RNP에서 함께 회합되는, CasX:gNA 시스템.
구현예 50. 구현예 49에 있어서, 상기 RNP는 기준 CasX와 gNA의 RNP와 비교하여 더 높은 백분율의 절단-적격 RNP를 갖는, CasX:gNA 시스템.
구현예 51. 구현예 32 내지 50 중 어느 하나에 있어서, 상기 CasX 변이체 단백질은 닉카제(nickase) 활성을 갖는 뉴클레아제 도메인을 포함하는, CasX:gNA 시스템.
구현예 52. 구현예 51에 있어서, 상기 CasX 변이체는 이중-가닥 표적 핵산 분자의 단지 하나의 가닥을 절단할 수 있는, CasX:gNA 시스템.
구현예 53. 구현예 1 내지 50 중 어느 하나에 있어서, 상기 CasX 변이체 단백질은 이중-가닥 절단 활성을 갖는 뉴클레아제 도메인을 포함하는, CasX:gNA 시스템.
구현예 54. 구현예 1 내지 41 중 어느 하나에 있어서, 상기 CasX 단백질은 촉매 활성이 없는(catalytically inactive) CasX(dCasX) 단백질이고, dCasX 및 gNA는 표적 핵산 서열에 결합하는 능력을 보유하는, CasX:gNA 시스템.
구현예 55. 구현예 54에 있어서, 상기 dCasX는 하기 잔기에서 돌연변이를 포함하는, CasX:gNA 시스템:
a) SEQ ID NO: 1의 기준 CasX 단백질에 상응하는 D672, E769, 및/또는 D935; 또는
b) SEQ ID NO: 2의 기준 CasX 단백질에 상응하는 D659, E756, 및/또는 D922.
구현예 56. 구현예 55에 있어서, 상기 돌연변이는 상기 잔기에 대한 알라닌의 치환인, CasX:gNA 시스템.
구현예 57. 구현예 1 내지 53 중 어느 하나에 있어서, 공여자 주형 핵산을 추가로 포함하는, CasX:gNA 시스템.
구현예 58. 구현예 57에 있어서, 상기 공여자 주형은 PCSK9 유전자의 적어도 일부를 포함하는 핵산을 포함하며, PCSK9 유전자 부분은 PCSK9 엑손, PCSK9 인트론, PCSK9 인트론-엑손 연접부, PCSK9 조절 영역, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, CasX:gNA 시스템.
구현예 59. 구현예 57 또는 구현예 58에 있어서, 상기 공여자 주형은 표적 핵산 내 절단 부위를 플랭킹하는 서열에 상보적인 상동성 아암을 포함하는, CasX:gNA 시스템.
구현예 60. 구현예 57 내지 59 중 어느 하나에 있어서, 상기 공여자 주형은 10개 내지 15,000개 뉴클레오타이드 크기의 범위인, CasX:gNA 시스템.
구현예 61. 구현예 57 내지 60 중 어느 하나에 있어서, 상기 공여자 주형은 단일-가닥 DNA 주형 또는 단일-가닥 RNA 주형인, CasX:gNA 시스템.
구현예 62. 구현예 57 내지 60 중 어느 하나에 있어서, 상기 공여자 주형은 이중-가닥 DNA 주형인, CasX:gNA 시스템.
구현예 63. 구현예 57 내지 62 중 어느 하나에 있어서, 상기 공여자 주형은 야생형 PCSK9 유전자와 비교하여 하나 이상의 돌연변이를 포함하는, CasX:gNA 시스템.
구현예 64. 구현예 57 내지 62 중 어느 하나에 있어서, 상기 공여자 주형은 야생형 PCSK9 유전자와 비교하여 이종성 서열을 포함하는, CasX:gNA 시스템.
구현예 65. 구현예 57 내지 62 중 어느 하나에 있어서, 상기 공여자 주형은 야생형 PCSK9 유전자 중 모두 또는 일부를 포함하는, CasX:gNA 시스템.
구현예 66. 구현예 1 내지 56 중 어느 하나의 CasX:gNA 시스템을 인코딩하는 서열을 포함하는 핵산.
구현예 67. 구현예 66에 있어서, 상기 CasX 단백질을 인코딩하는 서열은 진핵 세포에서의 발현을 위해 최적화된 코돈인, 핵산.
구현예 68. 구현예 66 또는 구현예 67의 핵산을 포함하는 벡터.
구현예 69. 구현예 68에 있어서, 프로모터를 추가로 포함하는 벡터.
구현예 70. 공여자 주형을 포함하는 벡터로서, 상기 공여자 주형은 PCSK9 유전자의 적어도 일부를 포함하는 핵산을 포함하며, PCSK9 유전자 부분은 PCSK9 엑손, PCSK9 인트론, PCSK9 인트론-엑손 연접부, 및 PCSK9 조절 영역으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 벡터.
구현예 71. 구현예 70에 있어서, 상기 공여자 주형은 야생형 PCSK9 유전자와 비교하여 하나 이상의 돌연변이를 포함하는, 벡터.
구현예 72. 구현예 70 또는 구현예 71에 있어서, 구현예 66 또는 구현예 67의 핵산을 추가로 포함하는, 벡터.
구현예 73. 구현예 68 내지 70 중 어느 하나에 있어서, 레트로바이러스 벡터, 렌티바이러스 벡터, 아데노바이러스 벡터, 아데노-관련 바이러스(AAV) 벡터, 단순 포진 바이러스(HSV) 벡터, 바이러스-유사 입자(VLP), 플라스미드, 미니서클(minicircle), 나노플라스미드, 및 RNA 벡터로 이루어진 군으로부터 선택되는 벡터.
구현예 74. 구현예 73에 있어서, AAV 벡터인 벡터.
구현예 75. 구현예 74에 있어서, 상기 AAV 벡터는 AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, AAV-Rh74, 또는 AAVRh10으로부터 선택되는, 벡터.
구현예 76. 구현예 73에 있어서, 레트로바이러스 벡터인 벡터.
구현예 77. 구현예 73에 있어서, 상기 VLP를 인코딩하는 벡터는 gag 다단백질을 인코딩하는 하나 이상의 핵산, 구현예 32 내지 56 중 어느 하나의 CasX 단백질, 및 구현예 1 내지 31 중 어느 하나의 gNA를 포함하는, 벡터.
구현예 78. 구현예 32 내지 56 중 어느 하나의 CasX 단백질, 및 구현예 1 내지 31 중 어느 하나의 gNA를 포함하는, 바이러스-유사 입자(VLP).
구현예 79. 구현예 78에 있어서, 상기 CasX 단백질 및 상기 gNA는 RNP에서 함께 회합되는, VLP.
구현예 80. PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법으로서, 표적 서열을 포함하는 가이드 핵산(gNA) 및 CasX 단백질을 표적 핵산 서열과 접촉시키는 단계를 포함하며, 상기 접촉시키기는 세포 내로,
a) 구현예 1 내지 65 중 어느 하나의 CasX:gNA 시스템;
b) 구현예 66 또는 구현예 67의 핵산;
c) 구현예 68 내지 77 중 어느 하나의 벡터;
d) 구현예 78 또는 구현예 79의 VLP; 또는
e) 이들의 조합을 도입하는 단계를 포함하는, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
구현예 81. 상기 접촉시키는 단계는 CasX 단백질에 의한 PCSK9 표적 핵산의 변형을 야기하는, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
구현예 82. 구현예 80에 있어서, 상기 CasX 단백질 및 상기 gNA는 리보핵 단백질 복합체(RNP)에서 함께 회합되는, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
구현예 83. 구현예 80 또는 구현예 81에 있어서, 제2 gNA 또는 제2 gNA를 인코딩하는 핵산을 추가로 포함하고, 제2 gNA는 표적 핵산 또는 이의 보체의 상이한 부분에 상보적인 표적화 서열을 갖는, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
구현예 84. 구현예 80 내지 82 중 어느 하나에 있어서, 상기 PCSK9 유전자는 돌연변이를 포함하는, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
구현예 85. 구현예 83에 있어서, 상기 돌연변이는 기능 획득 돌연변이인, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
구현예 86. 구현예 80 내지 82 중 어느 하나에 있어서, 상기 PCSK9 유전자는 야생형 서열을 포함하는, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
구현예 87. 구현예 80 내지 85 중 어느 하나에 있어서, 상기 변형시키는 단계는, 표적 핵산 서열에 단일-가닥 절단을 도입하는 단계를 포함하는, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
구현예 88. 구현예 80 내지 85 중 어느 하나에 있어서, 상기 변형시키는 단계는, 표적 핵산 서열에 이중-가닥 절단을 도입하는 단계를 포함하는, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
구현예 89. 구현예 80 내지 87 중 어느 하나에 있어서, 상기 변형시키는 단계는 야생형 서열과 비교하여 표적 핵산 서열에 하나 이상의 뉴클레오타이드의 삽입, 결실, 치환, 중복, 또는 역위를 도입하는 단계를 포함하는, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
구현예 90. 구현예 80 내지 88 중 어느 하나에 있어서, 상기 표적 핵산 서열의 변형시키는 단계는 세포 내부에서 발생하는, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
구현예 91. 구현예 80 내지 89 중 어느 하나에 있어서, 상기 표적 핵산 서열의 변형시키는 단계는 생체내에서 발생하는, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
구현예 92. 구현예 80 내지 구현예 90 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 세포는 진핵 세포인, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
구현예 93. 구현예 91에 있어서, 상기 진핵 세포는 설치류 세포, 마우스 세포, 래트 세포, 돼지 세포, 영장류 세포, 비-인간 영장류 세포, 및 인간 세포로 이루어진 군으로부터 선택되는, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
구현예 94. 구현예 92에 있어서, 상기 진핵 세포는 인간 세포인, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
구현예 95. 구현예 80 내지 구현예 94 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 세포는 간세포, 창자 세포, 신장 세포, 중추신경계 세포, 평활근 세포, 대식세포, 및 동맥 내피 세포로 이루어진 군으로부터 선택되는, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
구현예 96. 구현예 80 내지 94 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 방법은 PCSK9 유전자의 적어도 일부에 상보적인 공여자 주형과 표적 핵산 서열을 접촉시키는 단계를 추가로 포함하며, 상기 공여자 주형은 표적 핵산 서열 내로 삽입되어 표적 핵산 서열 중 모두 또는 일부를 대체하는, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
구현예 97. 구현예 96에 있어서, 상기 공여자 주형은 야생형 PCSK9 유전자 서열과 비교하여 하나 이상의 돌연변이를 포함하며, 상기 삽입은 PCSK9 유전자의 넉다운 또는 넉아웃을 야기하는, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
구현예 98. 구현예 96에 있어서, 상기 공여자 주형은 야생형 PCSK9 유전자 서열 중 모두 또는 일부를 포함하며, 상기 삽입은 PCSK9 유전자의 하나 이상의 돌연변이(들)를 교정하는, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
구현예 99. 구현예 96 내지 98 중 어느 하나에 있어서, 상기 공여자 주형은 10개 내지 15,000개 뉴클레오타이드 크기의 범위인, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
구현예 100. 구현예 96 내지 98 중 어느 하나에 있어서, 상기 공여자 주형은 100개 내지 1,000개 뉴클레오타이드 크기의 범위인, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
구현예 101. 구현예 96 내지 100 중 어느 하나에 있어서, 상기 공여자 주형은 단일-가닥 DNA 주형 또는 단일-가닥 RNA 주형인, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
구현예 102. 구현예 96 내지 100 중 어느 하나에 있어서, 상기 공여자 주형은 이중-가닥 DNA 주형인, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
구현예 103. 구현예 96 내지 102 중 어느 하나에 있어서, 상기 공여자 주형은 상동성 안내 수선(HDR)에 의해 삽입되는, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
구현예 104. 구현예 80 내지 103 중 어느 하나에 있어서, 상기 벡터는 치료적 유효 용량으로 대상체에게 투여되는, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
구현예 105. 구현예 104에 있어서, 상기 대상체는 마우스, 래트, 돼지, 비-인간 영장류, 및 인간으로 이루어진 군으로부터 선택되는, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
구현예 106. 구현예 104에 있어서, 상기 대상체는 인간인, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
구현예 107. 구현예 80 내지 106 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 벡터는 적어도 약 1 x 1010 벡터 게놈(vg), 또는 적어도 약 1 x 1011 vg, 또는 적어도 약 1 x 1012 vg, 또는 적어도 약 1 x 1013 vg, 또는 적어도 약 1 x 1014 vg, 또는 적어도 약 1 x 1015 vg, 또는 적어도 약 1 x 1016 vg의 용량으로 투여되는, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
구현예 108. 구현예 80 내지 106 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 벡터는 정맥내, 간문맥내 주사, 복강내, 근육내, 피하, 및 경구 경로로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여 경로에 의해 투여되는, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
구현예 109. 구현예 80 내지 108 중 어느 하나에 있어서, 상기 표적 핵산 서열을 추가 CRISPR 단백질 또는 추가 CRISPR 단백질을 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드와 접촉시키는 단계를 추가로 포함하는, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
구현예 110. 구현예 109에 있어서, 상기 추가 CRISPR 단백질은 구현예 1 내지 109 중 어느 하나의 CasX 단백질과 상이한 서열을 갖는 CasX 단백질인, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
구현예 111. 구현예 109에 있어서, 상기 추가 CRISPR 단백질은 CasX 단백질이 아닌, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
구현예 112. 세포의 PCSK9 표적 핵산 서열을 변경시키는 방법으로서, 상기 세포를
a) 구현예 1 내지 65 중 어느 하나의 CasX:gNA 시스템;
b) 구현예 66 또는 구현예 67의 핵산;
c) 구현예 68 내지 77 중 어느 하나의 벡터;
d) 구현예 78 또는 구현예 79의 VLP; 또는
e) 이들의 조합과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포의 PCSK9 표적 핵산 서열을 변경시키는 방법.
구현예 113. 구현예 112에 있어서, 상기 세포는, PCSK9 단백질의 발현이, 변형되지 않은 세포와 비교하여 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%만큼 감소되도록 변형된, 세포의 PCSK9 표적 핵산 서열을 변경시키는 방법.
구현예 114. 구현예 112 또는 구현예 113에 있어서, 상기 세포는, 세포가 검출 가능한 수준의 PCSK9 단백질을 발현하지 않도록 변형된, 세포의 PCSK9 표적 핵산 서열을 변경시키는 방법.
구현예 115. 구현예 112 또는 구현예 113의 방법에 의해 변형된 세포 집단으로서, 상기 세포는 변형된 세포 중 적어도 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%가 검출 가능한 수준의 PCSK9 단백질을 발현하지 않도록 변형된, 세포 집단.
구현예 116. 구현예 115에 있어서, 상기 세포는 비-영장류 포유류 세포, 비-인간 영장류 세포, 또는 인간 세포인, 세포 집단.
구현예 117. 구현예 115 또는 구현예 116에 있어서, 상기 세포는 간세포, 창자 세포, 신장 세포, 중추신경계 세포, 평활근 세포, 대식세포, 및 동맥 내피 세포로 이루어진 군으로부터 선택되는, 세포 집단.
구현예 118. 치료를 필요로 하는 대상체에서 PCSK9-관련 장애를 치료하는 방법으로서, PCSK9 유전자를 대상체의 세포에서 변형시키는 단계를 포함하고, 상기 변형시키는 단계는 상기 세포를
a) 구현예 1 내지 65 중 어느 하나의 CasX:gNA 시스템;
b) 구현예 66 또는 구현예 67의 핵산;
c) 구현예 68 내지 77 중 어느 하나의 벡터;
d) 구현예 78 또는 구현예 79의 VLP; 또는
e) 이들의 조합과 접촉시키는 단계를 포함하는, PCSK9-관련 장애를 치료하는 방법.
구현예 119. 구현예 118에 있어서, 상기 PCSK9-관련 장애는 상염색체 우성 고콜레스테롤혈증(ADH), 고콜레스테롤혈증, 상승된 LDL, 죽상동맥경화성 심혈관 질환, 및 관상 동맥 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는, PCSK9-관련 장애를 치료하는 방법.
구현예 120. 구현예 118 또는 구현예 119에 있어서, 제2 gNA 또는 제2 gNA를 인코딩하는 핵산을 추가로 포함하고, 제2 gNA는 표적 핵산의 상이한 또는 중첩한 부분에 상보적인 표적화 서열을 갖는, PCSK9-관련 장애를 치료하는 방법.
구현예 121. 구현예 118 내지 120 중 어느 하나에 있어서, 상기 변형시키는 단계는 PCSK9 유전자에 하나 이상의 돌연변이를 도입하는 단계를 포함하거나, PCSK9 단백질의 발현이 저해되거나 억제되는, PCSK9-관련 장애를 치료하는 방법.
구현예 122. 구현예 118 내지 121 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 세포를 구현예 57 내지 65 중 어느 하나의 공여자 주형과 접촉시키는 단계를 포함하는, PCSK9-관련 장애를 치료하는 방법.
구현예 123. 구현예 118 내지 구현예 122 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 세포는 간세포, 창자 세포, 신장 세포, 중추신경계 세포, 평활근 세포, 대식세포, 및 동맥 내피 세포로 이루어진 군으로부터 선택되는, PCSK9-관련 장애를 치료하는 방법.
구현예 124. 구현예 118 내지 123 중 어느 하나에 있어서, 상기 벡터는 치료적 유효 용량으로 대상체에게 투여되는, PCSK9-관련 장애를 치료하는 방법.
구현예 125. 구현예 124에 있어서, 대상체는 마우스, 래트, 돼지, 비-인간 영장류, 및 인간으로 이루어진 군으로부터 선택되는, PCSK9-관련 장애를 치료하는 방법.
구현예 126. 구현예 124에 있어서, 대상체는 인간인, PCSK9-관련 장애를 치료하는 방법.
구현예 127. 구현예 118 내지 126 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 벡터는 적어도 약 1 x 1010 벡터 게놈(vg), 또는 적어도 약 1 x 1011 vg, 또는 적어도 약 1 x 1012 vg, 또는 적어도 약 1 x 1013 vg, 또는 적어도 약 1 x 1014 vg, 또는 적어도 약 1 x 1015 vg, 또는 적어도 약 1 x 1016 vg의 용량으로 대상체에게 투여되는, PCSK9-관련 장애를 치료하는 방법.
구현예 128. 구현예 118 내지 127 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 벡터는 정맥내, 간문맥내 주사, 복강내, 근육내, 피하, 및 경구 경로로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여 경로에 의해 투여되는, PCSK9-관련 장애를 치료하는 방법.
구현예 129. 구현예 118 내지 128 중 어느 하나에 있어서, 상기 표적 핵산 서열을 추가 CRISPR 단백질 또는 추가 CRISPR 단백질을 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드와 접촉시키는 단계를 추가로 포함하는, PCSK9-관련 장애를 치료하는 방법.
구현예 130. 구현예 129에 있어서, 상기 추가 CRISPR 단백질은 구현예 1 내지 129 중 어느 하나의 CasX와 상이한 서열을 갖는 CasX 단백질인, PCSK9-관련 장애를 치료하는 방법.
구현예 131. 구현예 130에 있어서, 상기 추가 CRISPR 단백질은 CasX 단백질이 아닌, PCSK9-관련 장애를 치료하는 방법.
구현예 132. 구현예 118 내지 131 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 화학치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, PCSK9-관련 장애를 치료하는 방법.
구현예 133. 구현예 118 내지 132 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 LDL-콜레스테롤에서 베이스라인 대비 백분율 변화, 죽상판 부피의 저하, 관상동맥판의 감소, 죽상동맥경화성 심혈관 질환(ASCVD), 심혈관 사망, 비치명적 심근 경색, 허혈성 뇌졸중, 비치명적 뇌졸중, 관상동맥 재개통, 및 불안정 협심증의 감소로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 임상적으로-관련된 평가변수의 향상을 야기하는, PCSK9-관련 장애를 치료하는 방법.
구현예 134. 구현예 118 내지 132 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 LDL-콜레스테롤에서 베이스라인 대비 백분율 변화, 죽상판 부피의 저하, 관상동맥판의 감소, 죽상동맥경화성 심혈관 질환(ASCVD), 심혈관 사망, 비치명적 심근 경색, 허혈성 뇌졸중, 비치명적 뇌졸중, 관상동맥 재개통, 또는 불안정 협심증의 감소로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 2개의 임상적으로-관련된 평가변수의 향상을 야기하는, PCSK9-관련 장애를 치료하는 방법.
하기 실시예는 단지 예시이며, 본 개시내용의 임의의 양태를 어떠한 방식으로도 제한하도록 의미하지 않는다.
실시예
실시예 1: CasX Stx2의 생성, 발현 및 정제
1. 성장 및 발현
플랑크토마이세테스로부터 유래된 CasX Stx2(본원에서 CasX2로도 지칭됨)에 대한 발현 작제물(SEQ ID NO: 2의 CasX 아미노산 서열을 포함하고 아래 SEQ ID NO: 437의 서열에 의해 인코딩됨)을, 이. 콜라이에 대해 코돈 최적화된 유전자 단편(Twist Biosciences)으로부터 작제하였다. 조립된 작제물은 TEV-절단 가능한, C-말단, TwinStrep 태그를 함유하고, 앰피실린 내성 유전자를 함유하는 pBR322-유도 가능한 플라스미드 백본 내로 클로닝하였다. 발현 작제물을 화학적-적격 BL21*(DE3) 이. 콜라이 내로 형질전환시키고, 출발 배양물을, UltraYield 플라스크(Thomson Instrument Company)에서 37℃, 200 RPM에서 카르베니실린이 보충된 LB 브로쓰(broth)에서 밤새 성장시켰다. 이튿날, 이러한 배양물을 사용하여, 발현 배양물을 1:100 비(출발 배양물:발현 배양물)로 시딩하였다. 발현 배양물은 카르베니실린이 보충되고 UltraYield 플라스크에서 37℃, 200 RPM에서 성장된 Terrific Broth(Novagen)였다. 일단 배양물이 2의 광학 밀도(OD)에 도달하면, 이들 배양물을 16℃까지 냉각시키고, IPTG(이소프로필-β-D-1-티오갈락토피라노사이드)를 1 M 스탁(stock)으로부터 1 mM의 최종 농도로 첨가하였다. 배양물을 16℃, 200 RPM에서 20시간 동안 유도한 후, 4,000xg, 4℃에서 15분 동안 원심분리에 의해 수집하였다. 세포 페이스트를 칭량하고, 세포 페이스트 그램당 5 mL의 용해 완충제의 비로 용해 완충제(50 mM HEPES-NaOH, 250 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM TCEP, 1 mM 벤자미딘-HCL, 1 mM PMSF, 0.5% CHAPS, 10% 글리세롤, pH 8)에 재현탁시켰다. 일단 재현탁되면, 시료를 정제 시까지 -80℃에서 냉동시켰다.
2. 정제
냉동된 시료를 4℃에서 자기 교반하면서 밤새 해동시켰다. 생성된 용해물의 점도를 초음파처리에 의해 감소시키고, Emulsiflex C3(Avestin)을 사용하여 17k PSI에서 3회 균질화에 의해 용해를 완료하였다. 용해물을 50,000x g, 4℃에서 30분 동안 원심분리에 의해 정제하고, 상층액을 수집하였다. 정제된 상층액을 중력 유동(gravity flow)에 의해 헤파린 6 Fast Flow 컬럼(GE Life Sciences)에 적용하였다. 컬럼을 5 CV의 헤파린 완충제 A(50 mM HEPES-NaOH, 250 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM TCEP, 10% 글리세롤, pH 8)로 세척한 다음, 5 CV의 헤파린 완충제 B(500 mM까지 조정된 NaCl 농도를 갖는 완충제 A)로 세척하였다. 단백질을 5 CV의 헤파린 완충제 C(1 M까지 조정된 NaCl 농도를 갖는 완충제 A)로 용리하고, 분획으로 수집하였다. 분획을 브래드포드 검정에 의해 단백질에 대해 검정하고, 단백질-함유 분획을 풀링하였다. 풀링된 헤파린 용리물을 중력 유동에 의해 Strep-Tactin XT Superflow 컬럼(IBA Life Sciences)에 적용하였다. 컬럼을 5 CV의 Strep 완충제(50 mM HEPES-NaOH, 500 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM TCEP, 10% 글리세롤, pH 8)로 세척하였다. 첨가된 50 mM D-비오틴과 함께 5 CV의 Strep 완충제를 사용하여 컬럼으로부터 단백질을 용리시키고 분획에서 수집하였다. CasX-함유 분획을 풀링하고, 4℃에서 30 kDa 컷오프 스핀 농축기를 사용하여 농축시키고, Superdex 200 pg 컬럼(GE Life Sciences) 상에서 크기 배제 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 컬럼을 AKTA Pure FPLC 시스템(GE Life Sciences)에 의해 작동되는 SEC 완충제(25 mM 소듐 포스페이트, 300 mM NaCl, 1 mM TCEP, 10% 글리세롤, pH 7.25)로 평형화시켰다. 적절한 분자량에서 용리된 CasX-함유 분획을 풀링하고, 4℃에서 30 kDa 컷오프 회전 농축기를 사용하여 농축시키고, 분취하고, 액체 질소에서 급속-냉동시킨 다음, -80℃에서 보관하였다.
3. 결과
정제 전반으로부터의 시료를 SDS-PAGE에 의해 분해하고, 도 1 및 도 3에 도시된 바와 같이 콜로이드 쿠마시 염색에 의해 시각화하였다. 도 1에서, 좌측에서 우측으로, 레인은: 분자량, 펠렛: 세포 용해 후의 불용성 부분, 용해물: 세포 용해 후의 가용성 부분, 통과 유동: 헤파린 컬럼에 결합하지 않은 단백질, 세척: 세척 완충제에서 컬럼으로부터 용리된 단백질, 용리: 용리 완충제를 이용하여 헤파린 컬럼으로부터 용리된 단백질, 통과 유동: StrepTactinXT 컬럼에 결합하지 않은 단백질, 용리: 용리 완충제를 이용하여 StrepTactin XT 컬럼으로부터 용리된 단백질, 주사액: s200 겔 여과 컬럼 상으로 주사된 농축 단백질, 냉동물: 농축 및 냉동되었던 s200 용리물로부터의 풀링된 분획이다. 도 3에서, 우측에서 좌측까지의 레인은 주사(겔 여과 컬럼 상으로 주사된 단백질의 시료) 분자량 마커이고, 레인 3 내지 9는 지시된 용리 부피로부터의 시료이다. 겔 여과로부터의 결과를 도 2에 도시한다. 68.36 mL 피크는 CasX의 겉보기 분자량에 상응하고, 대부분의 CasX 단백질을 함유하였다. 평균 수율은 콜로이드 쿠마시 염색에 의해 평가된 바와 같이, 75% 순도에서 배양물의 리터당 0.75 mg의 정제된 CasX 단백질이었다.
실시예 2: CasX 작제물 119, 438 및 457
CasX 119, 438, 및 457 작제물(표 5의 서열)을 생성하기 위해, 코돈-최적화된 CasX 37 작제물(융합된 NLS와 함께 A708K 치환 및 [P793] 결실을 갖고 가이드 및 비-표적화 서열에 연결된, 플랑크토마이세테스 CasX SEQ ID NO: 2를 인코딩하는 실시예 1의 Stx2 작제물에 기초함)을 표준 클로닝 방법을 사용하여 포유류 발현 플라스미드(pStX; 도 4 참조) 내로 클로닝하였다. CasX 119를 제작하기 위해, CasX 37 작제물 DNA를, 프라이머 oIC539와 oIC88, 뿐만 아니라 oIC87과 oIC540를 각각 사용하여 Q5 DNA 폴리머라제(New England BioLabs Cat# M0491L)를 사용하여 2개의 반응에서 PCR 증폭시켰다(도 5 참조). CasX 457을 제작하기 위해, CasX 365 작제물 DNA를, 프라이머 oIC539와 oIC212, oIC211과 oIC376, oIC375와 oIC551, 및 oIC550과 oIC540를 각각 사용하여 Q5 DNA 폴리머라제를 사용하여 4개의 반응에서 PCR 증폭시켰다. CasX 438을 제작하기 위해, CasX 119 작제물 DNA를, 프라이머 oIC539와 oIC689, oIC688과 oIC376, oIC375와 oIC551, 및 oIC550과 oIC540를 각각 사용하여 Q5 DNA 폴리머라제를 제조업체의 프로토콜에 따라 사용하여 4개의 반응에서 PCR 증폭시켰다. 그 후에, 생성된 PCR 증폭 생성물을, Zymoclean DNA clean and concentrator(Zymo Research Cat# 4014)를 사용하여 정제하고, XbaI 및 SpeI를 사용하여 pStX 백본을 분해하였다. 분해된 백본 단편을, Zymoclean 겔 DNA 회수 키트(Zymo Research Cat#D4002)를 사용하여 1% 아가로스 겔(Gold Bio Cat# A-201-500)로부터 겔 추출에 의해 정제한 다음, 3개의 단편을 깁슨 어셈블리(Gibson assembly)(New England BioLabs Cat# E2621S)를 사용하여 함께 조각내었다. pStx34 내의 조립된 생성물을 화학적-적격(chemically-competent) 또는 전기-적격(electro-competent) Turbo Competent 이. 콜라이 박테리아 세포 내로 형질전환시키고, 카르베니실린을 함유하는 LB-한천 플레이트(LB: Teknova Cat# L9315, 한천: Quartzy Cat# 214510) 상에 평판배양하였다. 개별 콜로니를 피킹하고(pick), Qiagen Qiaprep 스핀 미니프렙 키트(Qiagen Cat# 27104)를 제조업체의 프로토콜에 따라 사용하여 미니프렙하였다. 생성된 플라스미드를 생어 시퀀싱에 의해 시퀀싱하였다. 관심 유전자를 표적화하는 표적화 서열을 인코딩하는 서열을 CasX PAM 장소에 기초하여 설계하였다. 표적화 서열 DNA를, 표적화 서열 및 이 서열의 역 보체로 구성된 단일 가닥 DNA(ssDNA) 올리고(Integrated DNA Technologies)로서 정돈하였다. 이들 2개의 올리고를 함께 어닐링하고, T4 DNA 리가제(New England BioLabs Cat# M0202L) 및 플라스미드에 대한 적절한 제한 효소를 사용하여 골든 게이트 조립체에 의해 개별적으로 또는 대량으로 pStX 내로 클로닝하였다. 골든 게이트 생성물을 화학적-적격 또는 전기-적격 세포, 예컨대 NEB Turbo 적격 이. 콜라이(NEB Cat #C2984I) 내로 형질전환시키고, 카르베니실린을 함유하는 LB-한천 플레이트(LB: Teknova Cat# L9315, 한천: Quartzy Cat# 214510) 상으로 평판배양하였다. 개별 콜로니를 피킹하고, Qiagen Qiaprep 스핀 미니프렙 키트(Qiagen Cat# 27104)를 사용하여 미니프렙하고, 생성된 플라스미드를 생어 시퀀싱(Sanger sequencing)을 사용하여 시퀀싱하였다. SaCas9 및 SpyCas9 대조군 플라스미드를 상기 기재된 pStX 플라스미드와 유사하게 제조하였고, 이때 pStX의 단백질 및 가이드 영역을 각각의 단백질 및 가이드에 대해 교환하였다. CasX 119 단백질 및 CasX 457 단백질의 발현 및 회수를 실시예 1의 일반적인 방법을 사용하여 수행하였다(그러나, DNA 서열을 이. 콜라이에서 발현에 대해 코돈 최적화하였음). CasX 119에 대한 분석 검정의 결과를 도 6 내지 도 8에 도시한다. CasX 119의 평균 수율은 콜로이드 쿠마시 염색에 의해 평가된 바와 같이, 75% 순도에서 배양물의 리터당 1.56 mg의 정제된 CasX 단백질이었다. 도 6은 기재된 바와 같이, Bio-Rad Stain-Free™ 겔 상에서 시각화된, 정제 시료의 SDS-PAGE 겔을 도시한다. 좌측에서 우측으로, 레인은: 펠렛: 세포 용해 후의 불용성 부분, 용해물: 세포 용해 후의 가용성 부분, 통과 유동: 헤파린 컬럼에 결합하지 않은 단백질, 세척: 세척 완충제에서 컬럼으로부터 용리된 단백질, 용리: 용리 완충제를 이용하여 헤파린 컬럼으로부터 용리된 단백질, 통과 유동: StrepTactin XT 컬럼에 결합하지 않은 단백질, 용리: 용리 완충제를 이용하여 StrepTactin XT 컬럼으로부터 용리된 단백질, 주사액: s200 겔 여과 컬럼 상으로 주사된 농축 단백질, 냉동물: 농축 및 냉동되었던 s200 용리물로부터의 풀링된 분획이다.
도 7은 기재된 바와 같이 Superdex 200 16/600 pg 겔 여과의 크로마토그램을 도시한다. CasX 변이체 119 단백질의 겔 여과 전개(run)를 용리 부피에 대해 280 nm 흡광도로서 플롯화하였다. 65.77 mL 피크는 CasX 변이체 119의 겉보기(apparent) 분자량에 상응하고, 대부분의 CasX 변이체 119 단백질을 함유하였다. 도 8은 기재된 바와 같이, 콜로이드성 쿠마시로 염색된 겔 여과 시료의 SDS-PAGE 겔을 도시한다. 지시된 분획으로부터의 시료는 SDS-PAGE에 의해 분해되었고, 콜로이드 쿠마시로 염색되었다. 우측에서 좌측으로, 주사: 겔 여과 컬럼 상으로 주사된 단백질의 시료, 분자량 마커, 레인 3 -10: 지시된 용리 부피로부터의 시료이다.
실시예 3: CasX 작제물 488 및 491
CasX 488 작제물(표 6의 서열)을 생성하기 위해, 코돈-최적화된 CasX 119 작제물(융합된 NLS와 함께 A708K 치환, L379R 치환, 및 [P793] 결실을 갖고 가이드 및 비-표적화 서열에 연결된, 플랑크토마이세테스 CasX SEQ ID NO: 2를 인코딩하는 실시예 1의 CasX Stx2 작제물에 기초함)을 출발 작제물로서 활용하고, 실시예 2의 방법을 사용하여 생성하였다. CasX 491(표 6의 서열)을 생성하기 위해, CasX 484 작제물 DNA를, Q5 DNA 폴리머라제(New England BioLabs Cat# M0491L)를 사용하여 PCR 증폭시키고, 출발 작제물로서 활용하고, 실시예 2의 방법을 사용하여 생성하였다(도 5 참조). 생성된 플라스미드를 생어 시퀀싱에 의해 시퀀싱하였다. 관심 유전자를 표적화하는 표적화 서열을 인코딩하는 서열을 실시예 2에 기재된 바와 같이 CasX PAM 장소에 기초하여 설계하였다. SaCas9 및 SpyCas9 대조군 플라스미드를 상기 기재된 pStX 플라스미드와 유사하게 제조하였고, 이때 pStX의 단백질 및 가이드 영역을 각각의 단백질 및 가이드에 대해 교환하였다. SaCas9 및 SpyCas9에 대한 표적화 서열을 문헌으로부터 수득하거나, 확립된 방법에 따라 합리적으로 설계하였다. 실시예 1 및 실시예 2의 일반적인 방법을 사용하여 CasX 작제물의 발현 및 회수를 수행하였고, 유사한 결과를 수득하였다.
실시예 4: CasX 작제물 278-280, 285-288, 290, 291, 293, 300, 492, 및 493의 설계 및 생성
CasX 278-280, 285-288, 290, 291, 293, 300, 492, 및 493 작제물(표 7의 서열)을 생성하기 위해, 포유류 발현 벡터에서 코돈-최적화된 CasX 119 작제물(실시예 2의 CasX Stx37 작제물에 기초함)의 N-말단 및 C-말단을 조작하여 NLS 서열을 결실시키거나 첨가하였다(표 8의 서열). 작제물 278, 279, 및 280은 SV40 NLS 서열만 사용한 N-말단 및 C-말단의 조작이었다. 작제물 280은 N-말단 상에 어떠한 NLS를 갖지 않았고, 2개의 SV40 NLS 서열 사이에서 삼중 프롤린 링커와 함께 C-말단 상에 2개의 SV40 NLS를 첨가하였다. 작제물 492 및 493을 생성하기 위해, 작제물 280 및 291을 출발 작제물로서 사용하였다. 클로닝 방법을 실시예 2에 기재된 바와 같이 수행하였다. 생성된 플라스미드를 생어 시퀀싱에 의해 시퀀싱하였다. 관심 유전자를 표적화하는 표적화 서열을 인코딩하는 서열을 CasX PAM 장소에 기초하여 설계하고, 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 플라스미드를 사용하여, 실시예 1 및 2의 일반적인 방법을 활용하여 CasX 단백질을 생성하고 회수하였다. 생성된 플라스미드를 생어 시퀀싱에 의해 시퀀싱하였다. 관심 유전자를 표적화하는 표적화 스페이서 서열을 인코딩하는 서열을 CasX PAM 장소에 기초하여 설계하였다. 실시예 1 및 실시예 2의 일반적인 방법을 사용하여 CasX 작제물의 발현 및 회수를 수행하였고, 유사한 결과를 수득하였다.
실시예 5: CasX 작제물 387, 395, 485-491, 및 494의 설계 및 생성
CasX 395, CasX 485, CasX 486, CasX 487을 생성하기 위해, 코돈 최적화된 CasX 119(실시예 2의 CasX 37 작제물에 기초함)를 출발 작제물로서 사용하였다. CasX 435, CasX 438, 및 CasX 484는 유사하게 실시예 2의 CasX 119 작제물에 기초하였으며, 깁슨 프라이머를, 그 자체의 벡터 내의 아미노산 192-331로부터의 CasX SEQ ID NO: 1 나선형 I 도메인을 증폭시켜 pStx1 내의 CasX 119, CasX 435, CasX 438, 및 CasX 484 상의 이러한 상응하는 영역(aa 193-332)으로 각각 대체하도록 설계하였다. CasX 488, CasX 489, CasX 490, CasX 435, CasX 438, 및 CasX 484 및 CasX 491(표 9의 서열)을 생성하기 위해, 코돈 최적화된 CasX 119(실시예 2의 CasX 37 작제물에 기초함)를 4 kb 스테이징(staging) 내로 각각 클로닝하고, 깁슨 프라이머를, 그 자체의 벡터 내의 아미노산 101-191로부터의 CasX Stx1 NTSB 도메인 및 아미노산 192-331로부터의 나선형 I 도메인을 증폭시켜 pStx1 내의 CasX 119, CasX 435, CasX 438, 및 CasX 484 상의 이러한 유사한 영역(aa 103-332)으로 각각 대체하도록 설계하였다. 플라스미드를 사용하여, 실시예 1 및 2의 일반적인 방법을 활용하여 CasX 단백질을 생성하고 회수하였다. 생성된 플라스미드를 생어 시퀀싱에 의해 시퀀싱하였다. 관심 유전자를 표적화하는 표적화 스페이서 서열을 인코딩하는 서열을 CasX PAM 장소에 기초하여 설계하였다. 실시예 1 및 실시예 2의 일반적인 방법을 사용하여 CasX 작제물의 발현 및 회수를 수행하였고, 유사한 결과를 수득하였다.
실시예 6: RNA 가이드의 생성
RNA 단일 가이드 및 스페이서의 생성을 위해, 각각의 백본에 대한 주형 올리고 및 T7 프로모터와 함께 증폭 프라이머 및 스페이서 서열과 함께 Q5 폴리머라제(NEB M0491)를 이용하는 PCR을 권고된 프로토콜에 따라 수행함으로써 시험관내 전사를 위한 주형을 생성하였다. 가이드 및 스페이서에 대한 T7 프로모터, 가이드 및 스페이서에 대한 DNA 프라이머 서열을 아래 표 10에 제시한다. 각각의 스캐폴드에 대해 "백본 포워드" 및 "백본 리버스"로 표지된 주형 올리고를 각각 20 nM의 최종 농도로 포함시키고, 증폭 프라이머(T7 프로모터 및 독특한 스페이서 프라이머)를 각각 1 uM의 최종 농도로 포함시켰다. 전사 효율을 증가시키기 위해 sg2, sg32, 및 sg64가 추가의 5' G로 변형된 점을 제외하고는, sg2, sg32, sg64, 및 sg174 가이드는 각각 SEQ ID NO: 5, 2104, 2106, 및 2238에 상응한다(표 10 내지 표 2의 서열 비교). 7.37 스페이서는 베타2-마이크로글로불린(B2M)을 표적화한다. PCR 증폭 후, 주형을 세정하고, 페놀-클로로포름-이소아밀 알코올 추출에 의해 단리하고, 뒤이어 에탄올 침전시켰다.
50 mM Tris pH 8.0, 30 mM MgCl2, 0.01% Triton X-100, 2 mM 스페르미딘, 20 mM DTT, 5 mM NTPs, 0.5 μM 주형, 및 100 μg/mL T7 RNA 폴리머라제를 함유하는 완충제에서 시험관내 전사를 수행하였다. 반응물을 37℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 20 단위의 DNase I(Promega #M6101))을 1 mL의 전사 부피당 첨가하고, 1시간 동안 인큐베이션하였다. RNA 생성물을 변성 PAGE를 통해 정제하고, 에탄올 침전시키고, 1X 포스페이트 완충 식염수에 재현탁시켰다. sgRNA를 접기 위해, 시료를 70℃까지 5분 동안 가열한 다음, 실온까지 냉각시켰다. 반응물을 1 mM 최종 MgCl2 농도까지 보충하고, 50℃까지 5분 동안 가열한 다음, 실온까지 냉각시켰다. 최종 RNA 가이드 생성물을 -80℃에서 보관하였다.
실시예 7: RNP 조립체
CasX 및 단일 가이드 RNA(sgRNA)의 정제된 야생형 및 RNP를 실험 직전에 제조하거나, 제조하고 액체 질소에서 급속-냉동하고 이후의 사용을 위해 -80℃에서 보관하였다. RNP 복합체를 제조하기 위해, CasX 단백질을 sgRNA와 함께 1:1.2 몰비로 인큐베이션하였다. 간략하게는, sgRNA를 완충제#1(25 mM NaPi, 150 mM NaCl, 200 mM 트레할로스, 1 mM MgCl2)에 첨가한 다음, CasX를 sgRNA 용액에 서서히 저으면서 첨가하고, 37℃에서 10분 동안 인큐베이션하여, RNP 복합체를 형성하였다. RNP 복합체를 사용 전에, 200 μl 완충제#1로 예비-습윤된 0.22 μm Costar 8160 필터를 통해 여과하였다. 필요하다면, 요망되는 부피를 수득할 때까지 RNP 시료를 0.5 ml Ultra 100-Kd 컷오프 필터(Millipore part #UFC510096)를 이용하여 농축시켰다. 적격 RNP의 형성을 실시예 12에 기재된 바와 같이 평가하였다.
실시예 8: 가이드 RNA에 대한 결합 친화도의 평가
정제된 야생형 및 향상된 CasX를, 비-특이적 결합 및 응집을 방지하기 위해 마그네슘 클로라이드뿐만 아니라 헤파린을 함유하는 저염 완충제에서 3' Cy7.5 모이어티를 함유하는 합성 단일 가닥 RNA와 함께 인큐베이션할 것이다. sgRNA는 10 pM의 농도에서 유지될 것인 한편, 단백질은 별도의 결합 반응에서 1 pM 내지 100 μM로 적정될 것이다. 반응을 평형화시킨 후, 시료를, 각각 단백질 및 핵산을 결합하는 니트로셀룰로스 막 및 양으로 하전된 나일론 막을 이용하는 진공 매니폴드 필터-결합 검정을 통해 전개할 것이다. 막을 이미지화하여 가이드 RNA를 식별할 것이고, 결합된 RNA 대 비결합된 RNA의 분획을 각각의 단백질 농도에 대해 니트로셀룰로스 막 대 나일론 막 상에서 형광의 양에 의해 결정하여, 단백질-sgRNA 복합체의 해리 상수를 계산할 것이다. 실험을 또한, sgRNA의 향상된 변이체를 이용하여 수행하여, 이들 돌연변이가 야생형 단백질 및 돌연변이체 단백질에 대한 가이드의 친화도에 영향을 미치는지 결정할 것이다. 본 발명자들은 또한, 필터-결합 검정을 정성적으로 비교하고, 응집보다는 가용성 결합이 단백질-RNA 회합에 대한 주요 기여자임을 확인하기 위해 전기영동 이동성 검정(electromobility shift assay)을 수행할 것이다.
실시예 9: 표적 DNA에 대한 결합 친화도의 평가
정제된 야생형 및 조작된 CasX를, 표적 핵산에 상보적인 표적화 서열을 보유하는 단일 가닥 RNA와 복합체화할 것이다. RNP 복합체를, 비-특이적 결합 및 응집을 방지하기 위해 마그네슘 클로라이드뿐만 아니라 헤파린을 함유하는 저염 완충제에서 표적 가닥 상의 5' Cy7.5 표지와 함께 PAM 및 적절한 표적 핵산 서열을 함유하는 이중 가닥 표적 DNA와 함께 인큐베이션할 것이다. 표적 DNA는 1 nM의 농도에서 유지될 것인 한편, RNP는 별도의 결합 반응에서 1 pM 내지 100 μM로 적정될 것이다. 반응을 평형으로 되게 한 후, 시료를 네이티브 5% 폴리아크릴아미드 겔 상에서 전개시켜, 결합된 DNA 기질 및 결합되지 않은 표적 DNA를 분리할 것이다. 겔을 이미지화하여 표적 DNA의 영동 이동성(mobility shift)을 식별할 것이고, 결합된 DNA 대 비결합된 DNA의 분획을 각각의 단백질 농도에 대해 계산하여, RNP-표적 DNA 3원 복합체의 해리 상수를 결정할 것이다. 실험은, 기준 CasX와 기준 gNA를 포함하는 RNP와 비교하여 CasX 변이체와 gNA 변이체를 포함하는 RNP의 향상된 결합 친화도를 실증하는 것으로 예상된다.
실시예 10: 유전자의 편집은 PCSK9, PMP22, TRAC, SOD1, B2M 및 HTT를 표적화한다
이 연구의 목적은 6개의 유전자 표적에서 핵산 서열을 편집하는 CasX 변이체 119 및 gNA 변이체 174의 능력을 평가하는 것이었다.
재료 및 방법
B2M 및 SOD1을 제외한 모든 표적에 대한 스페이서를, 관심의 요망되는 좌위를 표적화하기 위해 PAM 요건(TTC 또는 CTC)에 기초하여 비편향된 방식으로 설계하였다. B2M 및 SOD1을 표적화하는 스페이서를, 표적화된 엑손 내에서 이들 유전자에 대해 수행된 렌티바이러스 스페이서 스크린을 통해 이전에 식별하였었다. 다른 표적에 대한 설계된 스페이서를 Integrated DNA Technologies(IDT)에 단일 가닥 DNA(ssDNA) 올리고 쌍으로서 주문하였다. ssDNA 스페이서 쌍을 함께 어닐링하고, 하기 구성요소를 함유하는 염기 포유류-발현 플라스미드 작제물 내로 골든 게이트 클로닝을 통해 클로닝하였다: EF1A 프로모터 하에 코돈 최적화된 Cas X 119 단백질 + NLS, U6 프로모터 하에 가이드 스캐폴드 174, 카르베니실린 및 퓨로마이신 내성 유전자. 조립된 생성물을 화학적-적격 이. 콜라이 내로 형질전환시키고, 카르베니실린을 함유하는 Lb-한천 플레이트(LB: Teknova Cat# L9315, 한천: Quartzy Cat# 214510) 상에 평판배양하고, 37℃에서 인큐베이션하였다. 개별 콜로니를 피킹하고, Qiagen Qiaprep 스핀 미니프렙 키트(Qiagen Cat# 27104)를 제조업체의 프로토콜에 따라 사용하여 미니프렙하였다. 생성된 플라스미드를 가이드 스캐폴드 영역을 통해 생어 시퀀싱(Quintara Biosciences)을 통해 시퀀싱하여, 올바른 리게이션을 보장하였다.
HEK 293T 세포를 10% 우태 혈청(FBS; Seradigm, #1500-500), 100 단위/ml 페니실린 및 100 mg/ml 스트렙토마이신(100x-Pen-Strep; GIBCO #15140-122), 소듐 피루베이트(100x, Thermofisher #11360070), 비-필수 아미노산(100x Thermofisher #11140050), HEPES 완충제(100x Thermofisher #15630080), 및 2-머캅토에탄올(1000x Thermofisher #21985023)이 보충된 Dulbecco's Modified Eagle 배지(DMEM; Corning Cellgro, #10-013-CV)에서 성장시켰다. 세포를 3-5일마다 TryplE를 사용하여 계대배양하고, 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이터에서 유지시켰다.
제0일에, HEK293T 세포를 96-웰의 편평-바닥 플레이트에 30k 세포/웰로 시딩하였다. 제1일에, 세포를, Lipofectamine 3000을 제조업체의 프로토콜에 따라 사용하여 100 ng 플라스미드 DNA로 형질주입하였다. 제2일에, 세포를, 퓨로마이신을 함유하는 FB 배지로 스위칭하였다. 제3일에, 이 배지를, 퓨로마이신을 함유하는 신선한 FB 배지로 대체하였다. 이 지점 후 프로토콜을 관심 유전자에 따라 나누었다. PCSK9, PMP22, 및 TRAC에 대해 제4일: 세포가 선택을 완료했음을 확인하고, 퓨로마이신 없는 FB 배지로 스위칭하였다. B2M, SOD1, 및 HTT에 대해 제4일: 세포가 선택을 완료했음을 확인하였고, 퓨로마이신이 없는 FB 배지를 함유하는 새로운 플레이트 내로 TryplE를 사용하여 1:3으로 계대배양하였다. PCSK9, PMP22, 및 TRAC에 대해 제7일: 세포를 플레이트로부터 들어올리고, dPBS에서 세척하고, 카운팅하고, Quick Extract(Lucigen, QE09050)에 10,000 세포/μl로 재현탁시켰다. 게놈 DNA를 제조업체의 프로토콜에 따라 추출하고, -20℃에서 보관하였다. B2M, SOD1, 및 HTT에 대해 제7일: 세포를 플레이트로부터 들어 올리고, dPBS에서 세척하고, 게놈 DNA를 Quick-DNA 미니프렙 플러스 키트(Zymo, D4068)를 제조업체의 프로토콜에 따라 사용하여 추출하고, -20℃에서 보관하였다.
NGS 분석: 차세대 시퀀싱(NGS) 분석을 사용하여 각각의 실험 시료로부터의 세포에서의 편집을 검정하였다. KAPA HiFi HotStart ReadyMix PCR 키트(KR0370)를 사용하여 모든 PCR을 수행하였다. 게놈 DNA 시료 PCR에 대한 주형은 PCSK9, PMP22, 및 TRAC에 대해 10k 세포/μL에서 QE 중 5 μl의 게놈 DNA였다. 게놈 DNA 시료 PCR에 대한 주형은 B2M, SOD1, 및 HTT에 대해 수(water) 중 400 ng의 게놈 DNA였다. 표적 앰플리콘을 형성하기 위해 프라이머를 관심 표적 게놈 장소로 특이적이도록 설계하였다. 이들 프라이머는 Illumina 판독물 및 2개의 서열을 도입하기 위해 5' 단부에 추가 서열을 함유한다. 추가로, 이들은 독특한 분자 식별자(UMI)로서 작용하는 7 nt 랜더머(randomer) 서열을 함유한다. 단편 분석기 DNA 분석기 키트(Agilent, dsDNA 35-1500bp)를 사용하여 앰플리콘의 품질 및 정량화를 평가하였다. 앰플리콘을 Illumina Miseq 상에서 제조업체의 설명에 따라 시퀀싱하였다. 생성된 시퀀싱 판독물을 기준 서열에 정렬시키고, 인델에 대해 분석하였다. 추정된 절단 장소에 정렬되지 않은 편집을 갖거나 스페이서 영역에서 예상치 못한 대립유전자를 갖는 시료를 폐기하였다.
결과
여러 가지 유전자 좌위에서 CasX:gNA 119.174에 의해 영향을 받는 편집을 확증하기 위해, 클론 플라스미드 형질주입 실험을 HEK 293T 세포에서 수행하였다. 다수의 스페이서(실제 gNA 스페이서의 인코딩 DNA 서열 및 RNA 서열을 나열하는 표 11)를 설계하고, CasX 119 뉴클레아제 및 가이드 174 스캐폴드를 인코딩하는 발현 플라스미드 내로 클로닝하였다. HEK 293T 세포를 플라스미드 DNA로 형질주입하고, 퓨로마이신으로 선택하고, 형질주입-후 6일째에 게놈 DNA에 대해 수합하였다. 게놈 DNA를 차세대 시퀀싱(NGS)을 통해 분석하고, 삽입 또는 결실(인델)의 분석을 위해 기준 DNA 서열에 정렬시켰다. CasX:gNA 119.174는 도 9 및 도 10에 도시된 바와 같이, 6개의 표적 유전자에 걸쳐 인델을 효율적으로 생성할 수 있었다. 인델률은 스페이서 사이에서 다양하였으나, 편집 속도 중앙값은 일관적으로 60% 이상이었고, 일부 경우, 91%만큼 높은 인델률이 관찰되었다. 추가로, 비-캐노니컬 CTC PAM을 갖는 스페이서는 모든 시험된 표적 유전자와 함께 인델을 생성할 수 있는 것으로 확증되었다(도 11).
결과는, CasX 변이체 119 및 gNA 변이체 174가 인간 세포 내의 광범위하게 다양한 유전자 좌위에서 인델을 일관적으로 그리고 효율적으로 생성할 수 있음을 실증한다. 검정에서 사용된 많은 스페이서의 비편향된 선택은 유전자 좌위를 편집하는 119.174 RNP 분자의 전반적인 효과성을 보여주는 한편, TTC PAM과 CTC PAM 둘 다를 갖는 스페이서를 표적화하는 능력은, TTC PAM으로만 편집하는 기준 CasX와 비교하여 이의 다양성의 향상을 실증한다.
실시예 11:
시험관내에서
차별적인 PAM 인식의 평가
정제된 야생형 및 조작된 CasX 변이체를, 고정된 표적화 서열을 보유하는 단일 가닥 RNA와 복합체화할 것이다. RNP 복합체를, 100 nM의 최종 농도에서 MgCl2를 함유하는 완충제에 첨가하고, 10 nM의 농도에서 5' Cy7.5-표지된 이중 가닥 표적 DNA와 함께 인큐베이션할 것이다. 별도의 반응을, 표적 핵산 서열에 인접한 상이한 PAM을 함유하는 상이한 DNA 기질과 함께 수행할 것이다. 반응의 분취물을 고정된 시점에서 얻고, 동일 부피의 50 mM EDTA 및 95% 포름아미드의 첨가에 의해 켄칭할 것이다. 시료를 변성 폴리아크릴아미드 겔 상에서 전개시켜, 절단된 DNA 기질 및 절단되지 않은 DNA 기질을 분리할 것이다. 결과를 시각화할 것이고, CasX 변이체에 의한 비-캐노니컬 PAM의 절단율을 결정할 것이다.
실시예 12: CasX:gNA
시험관내
절단 검정
1. 야생형 기준 CasX와 비교하여 단백질 변이체에 대한 절단-적격 분획의 결정
기준 CasX와 비교하여 활성 RNP를 형성하는 CasX 변이체의 능력을, 시험관내 절단 검정을 사용하여 결정하였다. 절단 검정을 위한 베타-2 마이크로글로불린(B2M) 7.37을 하기와 같이 생성하였다. 서열 TGAAGCTGACAGCATTCGGGCCGAGATGTCTCGCTCCGTGGCCTTAGCTGTGCTCGCGCT(비-표적 가닥, NTS(SEQ ID NO: 596)) 및 TGAAGCTGACAGCATTCGGGCCGAGATGTCTCGCTCCGTGGCCTTAGCTGTGCTCGCGCT(표적 가닥, TS(SEQ ID NO: 597))를 갖는 DNA 올리고를 5' 형광 표지(각각 LI-COR IRDye 700 및 800)와 함께 구매하였다. 올리고를 1x 절단 완충제(20 mM Tris HCl pH 7.5, 150 mM NaCl, 1 mM TCEP, 5% 글리세롤, 10 mM MgCl2)에서 1:1 비로 혼합하고, 95℃까지 10분 동안 가열하고, 용액을 실온까지 냉각시킴으로써 dsDNA 표적을 형성하였다.
CasX RNP를 다르게 명시되지 않는 한 1× 절단 완충제(20 mM Tris HCl pH 7.5, 150 mM NaCl, 1 mM TCEP, 5% 글리세롤, 10 mM MgCl2) 중 1.5배 과량의 지시된 가이드와 함께 1 μM의 최종 농도에서 37℃에서 10분 동안 지시된 CasX 및 가이드(그래프 참조)로 재구성한 후, 사용하기 전까지 얼음에 옮겨 두었다. 7.37 표적을, 상기 7.37 표적에 상보적인 스페이서를 갖는 sgRNA와 더불어 사용하였다.
절단 반응을 100 nM의 최종 RNP 농도 및 100 nM의 최종 표적 농도로 제조하였다. 반응을 37℃에서 수행하고, 7.37 표적 DNA의 첨가에 의해 개시하였다. 분취물을 5, 10, 30, 60, 및 120분에서 얻고, 95% 포름아미드, 20 mM EDTA에 첨가함으로써 켄칭하였다. 시료를 95℃에서 10분 동안 가열함으로써 변성시키고, 10% 우레아-PAGE 겔 상에서 전개하였다. 겔을, LI-COR Odyssey CLx를 이용하여 이미지화하고 LI-COR Image Studio 소프트웨어를 사용하여 정량화하거나, Cytiva Typhoon을 이용하여 이미지화하고 Cytiva IQTL 소프트웨어를 사용하여 정량화하였다. 생성된 데이터를 플롯화하고, 프리즘(Prism)을 사용하여 분석하였다. 본 발명자들은, 하위-화학양론 양의 효소가 심지어 연장된 시간-규모 하에 화학양론보다 더 큰 양의 표적을 절단하는 데 실패하고 대신에 존재하는 효소의 양에 따라 규모화(scale)하는 안정기(plateau)에 접근한다는 관찰에 의해 나타낸 바와 같이, CasX가 검정된 조건 하에 본질적으로 단일-전환 효소로서 작용한다고 가정하였다. 그러므로, 등몰량의 RNP에 의해 장기간 시간 규모에 걸쳐 절단된 표적의 분획은, RNP 중 어떤 분획이 적절하게 형성되고 절단에 활성인지 나타낸다. 절단 반응이 이러한 농도 계획 하에 단상(monophasic)으로부터 분명하게 벗어나기 때문에 절단 추적(trace)을 이상(biphasic) 속도 모델로 적합화시켰고, 안정기를 3개의 독립적인 복제물 각각에 대해 결정하였다. 평균 및 표준 편차를 계산하여, 활성 분획을 결정하였다(표 12). 그래프를 도 12에 도시한다.
CasX2 + 가이드 174 + 7.37 스페이서, CasX119 + 가이드 174 + 7.37 스페이서, CasX457 + 가이드 174 +7.37 스페이서, CasX488 + 가이드 174 + 7.37 스페이서, 및 CasX491 + 가이드 174 + 7.37 스페이서에 대해 형성된 RNP에 대해 겉보기 활성(적격) 분획을 결정하였다. 결정된 활성 분획을 표 12에 나타낸다. 모든 CasX 변이체는 야생형 CasX2보다 더 높은 활성 분획을 가졌으며, 이는 조작된 CasX 변이체가 야생형 CasX와 비교하여 시험된 조건 하에 동일한 가이드와 함께 유의하게 더 활성이고 안정한 RNP를 형성함을 나타낸다. 이는, sgRNA에 대한 증가된 친화도, sgRNA의 존재 하에 증가된 안정성 또는 용해도, 또는 조작된 CasX:sgRNA 복합체의 절단-적격 입체배좌의 더 큰 안정성으로 인한 것일 수 있다. RNP의 용해도의 증가는, CasX457, CasX488, 또는 CasX491을 sgRNA에 첨가하였을 때 CasX2와 비교하여, 형성된 관찰된 침전물에서 주목할 만한 저하에 의해 나타났다.
2. 시험관내 절단 검정 - 야생형 기준 CasX와 비교하여 CasX 변이체에 대한 k절단의 결정
도 13 및 표 12에 도시된 바와 같이, CasX2.2.7.37, CasX2.32.7.37, CasX2.64.7.37, 및 CasX2.174.7.37에 대해 동일한 프로토콜을 사용하여 16 ± 3%, 13 ± 3%, 5 ± 2%, 및 22 ± 5%인 절단-적격 분획을 결정하였다.
가이드의 제2 세트를, RNP 형성에 대한 가이드의 기여를 더 양호하게 단리하기 위해 상이한 조건 하에 시험하였다. 7.37 스페이서와 함께 174, 175, 185, 186, 196, 214, 및 215 가이드를, 이전과 같이 과량의 가이드를 이용하기 보다는, 가이드에 대해 1 μM 및 단백질에 대해 1.5 μM의 최종 농도에서 CasX491과 혼합하였다. 결과를 도 14 및 표 12에 도시한다. 많은 이들 가이드는 174를 능가하는 추가 향상을 나타내었으며, 이때 185 및 196은 이들 가이드-제한 조건 하에 174에 대해 17%와 비교하여, 각각 44% 및 46% 적격 분획을 달성하였다.
데이터는, CasX 변이체와 sgRNA 변이체가 둘 다 야생형 CasX 및 야생형 sgRNA와 비교하여 가이드 RNA와 함께 더 높은 정도의 활성 RNP를 형성할 수 있음을 나타낸다.
표적 7.37의 절단에 대해 시험관내 형광 검정을 사용하여 야생형 기준 CasX와 비교하여 CasX 변이체 119, 457, 488, 및 491의 겉보기 절단율을 결정하였다.
CasX RNP를 1× 절단 완충제(20 mM Tris HCl pH 7.5, 150 mM NaCl, 1 mM TCEP, 5% 글리세롤, 10 mM MgCl2) 중 1.5배 과량의 지시된 가이드와 함께 1 μM의 최종 농도에서 37℃에서 10분 동안 지시된 CasX(도 15 참조)로 재구성한 후, 사용하기 전까지 얼음에 옮겨 두었다. 절단 반응을 200 nM의 최종 RNP 농도 및 10 nM의 최종 표적 농도로 설정하였다. 다르게 주지되는 경우를 제외하고는 반응을 37℃에서 수행하고, 표적 DNA의 첨가에 의해 개시하였다. 분취물을 0.25, 0.5, 1, 2, 5, 및 10분에서 얻고, 95% 포름아미드, 20 mM EDTA에 첨가함으로써 켄칭하였다. 시료를 95℃에서 10분 동안 가열함으로써 변성시키고, 10% 우레아-PAGE 겔 상에서 전개하였다. 겔을, LI-COR Odyssey CLx를 이용하여 이미지화하고 LI-COR Image Studio 소프트웨어를 사용하여 정량화하거나, Cytiva Typhoon을 이용하여 이미지화하고 Cytiva IQTL 소프트웨어를 사용하여 정량화하였다. 생성된 데이터를 플롯화하고, 프리즘을 사용하여 분석하였고, 비-표적 가닥 절단의 겉보기 1차 속도 상수(k절단)를 각각의 CasX:sgRNA 조합 복합물에 대해 개별적으로 결정하였다. 독립적인 적합도를 갖는 3개 복제물의 평균 및 표준 편차를 표 12에 제시하고, 절단 추적을 도 15에 도시한다.
겉보기 절단율 상수를, 각각의 검정에 활용된 야생형 CasX2, 및 가이드 174 및 스페이서 7.37을 갖는 CasX 변이체 119, 457, 488, 및 491에 대해 결정하였다(표 12 및 도 15 참조). 모든 CasX 변이체는 야생형 CasX2에 비해 향상된 절단율을 가졌다. CasX457은 상기 결정된 바와 같이 더 높은 적격 분획을 가짐에도 불구하고 119보다 더 느리게 절단하였다. CasX488 및 CasX491은 최고 절단율을 큰 차이로 가졌으며; 표적이 제1 시점에서 대체로 전적으로 절단되었으므로, 진성 절단율(true cleavage rate)은 이 검정의 분해(resolution)를 초과하고, 보고된 k절단은 더 낮은 분계선(bound)로서 간주되어야 한다.
데이터는, CasX 변이체가 더 높은 수준의 활성을 가지며, k절단율이 야생형 CasX2와 비교하여 적어도 30배 더 높게 도달함을 나타낸다.
3. 시험관내 절단 검정: 가이드 변이체와 야생형 가이드의 비교
절단 검정을 또한, 가이드 변이체 32, 64, 및 174와 비교하여 야생형 기준 CasX2 및 기준 가이드 2로 수행하여, 변이체가 절단을 향상시켰는지의 여부를 결정하였다. 실험을 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 많은 생성된 RNP가 시험된 시간에서 표적의 완전 절단에 접근하지 않았으므로, 본 발명자들은 1차 속도 상수보다는 초기 반응 속도(V0)를 결정하였다. 2개의 제1 시점(15초 및 30초)을 각각의 CasX:sgRNA 조합 및 복제물에 대한 선(line)으로 적합화시켰다. 3개의 복제물에 대한 기울기의 평균 및 표준 편차를 결정하였다.
검정된 조건 하에, 가이드 2, 32, 64, 및 174를 갖는 CasX2에 대한 V0은 20.4 ± 1.4 nM/분, 18.4 ± 2.4 nM/분, 7.8 ± 1.8 nM/분, 및 49.3 ± 1.4 nM/분이었다(표 12 및 도 16-17 참조). 가이드 174는 생성된 RNP의 절단율에서 실질적인 향상(2에 비해 약 2.5배, 도 17 참조)을 나타낸 한편, 가이드 32 및 64는 가이드 2와 유사하거나 이보다 불량하게 수행하였다. 주목할 만하게는, 가이드 64는 가이드 2의 절단율보다 더 낮은 절단율을 뒷받침하지만, 생체내에서는 훨씬 더 양호하게 수행한다(데이터는 도시되지 않음). 가이드 64를 생성하기 위한 서열 변경 중 일부는 트리플렉스 형성에 관여하는 뉴클레오타이드를 희생하여 생체내 전사를 향상시키는 경향이 있다. 가이드 64의 향상된 발현은 생체내에서 이의 향상된 활성을 설명하는 경향이 있는 한편, 이의 감소된 안정성은 시험관내에서 부적절한 접힘을 유발할 수 있다.
스페이서 7.37 및 CasX491과 함께 가이드 174, 175, 185, 186, 196, 214, 및 215를 이용하여 추가 실험을 수행하여, 상대 절단율을 결정하였다. 절단 동역학(cleavage kinetics)을 본 발명자들의 검정으로 측정 가능한 범위까지 감소시키기 위해, 절단 반응물을 10℃에서 인큐베이션하였다. 결과는 도 18 및 표 12에 있다. 이들 조건 하에, 215는 174보다 더 신속한 절단율을 뒷받침한 유일한 가이드였다. 가이드-제한 조건 하에 RNP의 최고 활성 분획을 나타낸 196은 174와 본질적으로 동일한 동역학을 가졌고, 이는 다시 상이한 변이체가 별도의 특징의 향상을 이끈다는 것을 강조하였다.
데이터는, 검정 조건 하에, CasX와 함께 대부분의 가이드 변이체의 사용은 야생형 가이드를 갖는 것보다 더 높은 수준의 활성을 갖는 RNP를 이끌며, 초기 절단율의 향상은 약 2배 내지 >6배 범위임을 뒷받침한다. 표 12의 숫자는, 좌측으로부터 우측까지, RNP 작제물의 CasX 변이체, sgRNA 스캐폴드, 및 스페이서 서열을 나타낸다. 아래 표의 RNP 작제물 명칭에서, CasX 단백질 변이체, 가이드 스캐폴드 및 스페이서는 좌측으로부터 우측으로 표시된다.
실시예 13: PCSK9의 CasX:gNA 편집
이 실시예는 PCSK9 좌위를 변형시킬 수 있는 조성물을 제조하고 시험하기 위한 파라미터를 제시한다.
실험 설계:
A) PCSK9-변형 스페이서 선택 과정:
20bp XTC PAM 스페이서를 인간 게놈에서 하기 영역을 표적화하도록 설계할 것이다:
(a) PCSK9 cis 인핸서 요소
(b) 척추동물에 걸쳐 고도로 보존된 PCSK9 근위부 비-코딩 유전적 요소(UCSC 게놈 브라우저)
(c) PCSK9 게놈 좌위. PCSK9 유전자는 인간 게놈의 chr1:55,039,476-55,064,853을 경유하는 서열로서 정의된다(GRCh38/hg38)(표기법은 염색체 1 상의 55,039,476 bp 내지 55,064,853 bp에서 시작하는 염색체 1(chr1)을 지칭함)(Homo sapiens Updated Annotation Release 109.20190905, GRCh38.p13)(NCBI). PCSK9 표적화 스페이서를 다른 게놈으로부터 유사하게 조립할 수 있다.
B) PCSK9 표적화 작제물을 생성하는 방법:
PCSK9 표적화 작제물을 생성하기 위해, 표 11의 PCSK9 표적화 스페이서를, 하기 구성요소로 이루어진 기본 포유류-발현 플라스미드 작제물(pStX) 내로 클로닝할 것이다: 코돈 최적화된 CasX(CasX 119 분자와 rRNA 가이드 174의 작제물(119.174); 서열에 대한 표 참조) + NLS; 및 포유류 선택 마커, 퓨로마이신. 스페이서 서열 DNA를, 스페이서 서열 및 이 서열의 역 보체로 구성된 Integrated DNA Technologies(IDT)로부터의 단일-가닥 DNA(ssDNA) 올리고로서 정돈할 것이다. 이들 2개의 올리고를 함께 어닐링하고, T4 DNA 리가제(New England BioLabs Cat# M0202L) 및 플라스미드에 대한 적절한 제한 효소를 사용하여 골든 게이트 조립체에 의해 개별적으로 또는 대량으로 pStX 내로 클로닝할 것이다. 조립된 생성물을 화학적-적격 또는 전기-적격 박테리아 세포 내로 형질전환시키고, 카르베니실린을 함유하는 LB-한천 플레이트(LB: Teknova Cat# L9315, 한천: Quartzy Cat# 214510) 상에 평판배양하고, 콜로니가 나타날 때까지 인큐베이션할 것이다. 개별 콜로니를 피킹하고, Qiagen Qiaprep 스핀 미니프렙 키트(Qiagen Cat# 27104)를 제조업체의 프로토콜에 따라 사용하여 미니프렙할 것이다. 생성된 플라스미드를 생어 시퀀싱에 의해 시퀀싱하여, 올바른 리게이션을 보장할 것이다. Cas 단백질-특이적 PAM에 기초하여 선택된 스페이서와 함께 SaCas9 및 SpyCas9 대조군 플라스미드를 상기 기재된 pStX 플라스미드와 유사하게 제조할 것이다.
C) PCSK9 리포터주를 생성하는 방법:
형광-인코딩 DNA(예를 들어, GFP)를 HEPG2 세포주에서 마지막 PCSK9 엑손의 3' 단부에 넉인할 것이다. 변형된 세포를 3-5일마다 일련의 계대배양에 의해 확장시키고, 10% 우태 혈청(FBS; Seradigm, #1500-500)이 보충된 Dulbecco's Modified Eagle 배지(DMEM; Corning Cellgro, #10-013-CV), 또는 다른 적절한 배지, 및 100 단위/ml 페니실린 및 100 mg/ml 스트렙토마이신(100x-Pen-Strep; GIBCO #15140-122)으로 구성된 섬유아세포(FB)에서 유지시킬 것이고, 소듐 피루베이트(100x, Thermofisher #11360070), 비-필수 아미노산(100x Thermofisher #11140050), HEPES 완충제(100x Thermofisher #15630080), 및 2-머캅토에탄올(1000x Thermofisher #21985023)을 추가로 포함할 수 있다. 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션할 것이다. 1-2주 후에, 단일 GFP+ 세포를 FB 또는 다른 적절한 배지 내로 분류할 것이다. 리포터주 클론을 3-5일마다 일련의 계대배양에 의해 확장시키고, 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이터에서 FB 배지 내에서 유지시킬 것이다. 주(line)는 PCSK9 표적화 분자를 사용하여 PCSK9 좌위의 기능적 변형 및 게놈 시퀀싱을 통해 특징화할 것이다. 최적의 리포터주를, i) 표적 PCSK9 좌위에서 올바르게 통합된 GFP의 단일 복사체를 가진 것, ii) 비변형된 세포와 동등한 배가 시간을 유지시킨 것, 및 iii) 하기 기재된 방법을 사용하여 검정될 때 PCSK9 유전자의 방해 시 GFP 형광의 감소를 초래한 것으로서 식별할 것이다.
D) PCSK9-GFP 리포터 세포주에서 PCSK9 변형 활성을 평가하는 방법:
PCSK9 리포터 세포를 100 μl의 FB(또는 다른 적절한) 배지에서 96웰 플레이트에서 20-40k 세포/웰로 시딩하고, 37℃ 및 5% CO2 인큐베이터에서 배양할 것이다. 이튿날, 시딩된 세포의 컨플루언스(confluence)를 체크할 것이다. 이상적으로, 세포는 형질주입 시 약 75% 컨플루언스에 있어야 한다. 세포가 적정 컨플루언스에 있다면, 형질주입을 수행할 것이다.
PCSK9를 표적화하는 적절한 스페이서와 함께 각각의 CasX 작제물(CasX 119 및 가이드 174)을, Lipofectamine 3000을 제조업체의 프로토콜에 따라 사용하여 복제물로서 작제물당 3개 웰을 사용하여 웰당 100-500 ng으로 형질주입할 것이다. PCSK9를 표적화하는 SaCas9 및 SpyCas9를 벤치마킹 대조군으로서 사용할 것이다. 각각의 Cas 단백질 유형에 대해, 비-표적화 플라스미드를 음성 대조군으로서 사용할 것이다.
성공적으로 형질주입된 세포를 선택하기 위해 0.3-3 μg/ml에서 24-48시간의 퓨로마이신 선택, 뒤이어 FB 또는 다른 적절한 배지에서 24-48시간의 회수 후, 형질주입된 세포에서의 형광을 유세포측정법을 통해 분석할 것이다. 이 과정에서, 세포를 적절한 포워드 및 사이드 스캐터에 대해 게이팅하고, 단일 세포를 선택한 다음, 리포터 발현에 대해 게이팅하여(Attune Nxt Flow Cytometer, Thermo Fisher Scientific), 형광단의 발현 수준을 정량화할 것이다. 적어도 10,000개 사건을 각각의 시료에 대해 수집할 것이다. 데이터를 사용하여, 항체-표지 음성(편집된) 세포의 백분율을 계산할 것이다.
실시예의 각각의 시료에 대한 세포 하위세트를 용해시키고, Quick 추출 용액을 제조업체의 프로토콜에 따라 사용하여 게놈 추출할 것이다. T7E1 검정을 사용하여 편집을 분석할 것이다. 간략하게는, 표적화된 편집 부위에서의 게놈 좌위를, 서모사이클러(thermocycler) 상에서 PCR 프로그램을 사용하여 프라이머(예를 들어, 의도된 표적 주변의 500 bp 영역)를 사용하여 증폭시킬 것이다. 그 후에, PCR 앰플리콘을 서모사이클러 상에서 혼성화 프로그램에 따라 혼성화한 다음, 37℃에서 T7 엔도뉴클레아제로 30분 동안 처리할 것이다. 시료를 2% 아가로스 겔 상에서, 또는 단편 분석기 상에서 분석하여 DNA 밴드를 시각화할 것이다.
실시예 14: HEPG2 또는 HEK293T 세포에서 PCSK9 변형 활성을 평가하는 방법.
HEPG2 세포 또는 HEK293T 세포를 100 μl의 FB 배지에서 96웰 플레이트에서 20-40k 세포/웰로 시딩하고, 37℃ 및 5% CO2 인큐베이터에서 배양할 것이다. 이튿날, 시딩된 세포의 컨플루언스를 체크할 것이다. 세포는 형질주입 시 약 75% 컨플루언스에 있어야 한다. 세포가 적정 컨플루언스에 있다면, 형질주입을 수행할 것이다.
PCSK9를 표적화하는 표 11의 스페이서 및 가이드 174와 함께 CasX 작제물 119를, Lipofectamine 3000을 제조업체의 프로토콜에 따라 사용하여 웰당 100-500 ng으로 형질주입하고, 복제물로서 작제물당 3개 웰 내로 넣을 것이다. 비-표적화 플라스미드를 음성 대조군으로서 사용할 것이다. 성공적으로 형질주입된 세포를 선택하기 위해 1-3 μg/ml에서 24-48시간의 퓨로마이신 선택, 뒤이어 FB 배지에서 24-48시간의 회수 후, 세포를 상기 기재된 바와 같이 T7E1 검정에 의해 또는 아래 기재된 바와 같이 웨스턴 블로팅에 의해 편집에 대해 분석할 것이다.
실시예 15: 렌티바이러스 벡터에서 CasX 작제물을 표적화하는 PCSK9를 패키지하는 방법.
CasX를 인코딩하는 이식유전자 플라스미드, 가이드 RNA, 렌티바이러스 패키지 플라스미드, 및 VSV-G 외피 플라스미드의 폴리에틸렌이민 기초 형질주입을 사용하여 70% 내지 90%의 합류도에서 HEK293T를 형질주입함으로써, PCSK9를 표적화하는 PCSK9 표적화 CasX:gNA 작제물(예를 들어, 실시예 2의 CasX 119 및 실시예 6의 가이드 174 및 표 11의 스페이서 또는 SEQ ID NO: 315-436, 612-2100, 또는 2286-13861 중 임의의 하나를 인코딩함)을 패키지하는 렌티바이러스 입자를 생성할 것이다. 렌티바이러스 입자 생성을 위해, 배지를 형질주입-후 12시간째에 교환할 것이고, 형질주입-후 36-48시간째에 바이러스를 수합할 것이다. 바이러스 상층액을 0.45 μm 막 필터를 사용하여 여과하고, 적절하다면 FB 배지(섬유아세포 배지: 10% 부피 분획의 우태 혈청(FBS, VWR #97068-085)과 함께 MEM-NEAA(Thermo 11140050), 소듐 피루베이트(Thermo 11360070), HEPES(Thermo 15630080), 2-머캅토에탄올(Gibco 21985023), 페니실린/스트렙토마이신(Thermo 15140122)이 보충된 Glutamax(Gibco 10566-016)와 함께 DMEM으로 이루어짐)에 희석시킬 것이다.
실시예 16: 렌티바이러스 스크린을 통해 PCSK9 변형을 평가하는 방법.
렌티바이러스 플라스미드를, 각각의 렌티바이러스 플라스미드가 퓨로마이신 선택 마커와 함께 PCSK9를 표적화하는 스페이서(표 11의 스페이서 서열 또는 SEQ ID NO: 315-436, 612-2100, 또는 2286-13861의 서열의 DNA 대응물; 즉, U 염기에 대해 치환되는 T)와 함께 rRNA 가이드 174 및 하나의 코돈 최적화된 NLS 보유 CasX 분자(예를 들어, 작제물 CasX 119 분자)(119.174)를 갖도록 표준 클로닝 절차에 따라 생성할 것이다. 최종 역가가, PCSK9 유전자 및 조절 영역에서 모든 기지의 PAM을 표적화하는 모든 가능한 PCSK9 스페이서 및 이의 상응하는 스페이서 영역의 >100x만큼 전체 라이브러리 크기를 포괄하도록 클로닝을 수행한다. 약 5,000이 라이브러리 크기라면; 평가되는 라이브러리는 >5 x105일 것이다.
스페이서 라이브러리를 함유하는 플라스미드, 렌티바이러스 패키지 플라스미드 및 VSV-G 외피 플라스미드의 폴리에틸렌이민 기초 형질주입을 사용하여 70% 내지 90%의 합류도에서 HEK293T를 형질주입함으로써 렌티바이러스 입자를 생성한다. 입자 생성을 위해, 배지를 형질주입-후 12시간째에 교환하고, 형질주입-후 36-48시간째에 바이러스를 수합한다.
0.45 μm 막 필터를 사용하여 바이러스 상층액을 여과하고, 적절하다면 FB 배지에서 희석시키고, 표적 세포, 이러한 경우 PCSK9-GFP 리포터 세포주에 첨가한다. 보충물 폴리베렌(polyberene)을 5-20 μg/ml로 첨가하여, 필요하다면 형질도입 효율을 증강시킨다. 형질도입된 세포를 형질도입-후 24-48시간째에 FB 배지 중 0.3-3 μg/ml로 퓨로마이신을 사용하여 선택하고, 5% CO2와 함께 37℃ 인큐베이터에서 FB 또는 다른 적절한 배지에서 7-10일 동안 성장시킨다.
세포를 SH-100 또는 MA900 SONY 분류기 상에서 분류한다. 이 과정에서, 세포를 적절한 포워드 및 사이드 스캐터에 대해 게이팅하고, 단일 세포를 선택한 다음, 리포터 발현에 대해 게이팅한다. 상이한 세포 분류 게이트를 형광 수준(오프(OFF)= 완전 KO, 중간(Med)= 부분 방해 또는 넉다운(KD), 높음(High) = 편집 없음, 매우 높음(Very High) = 인핸서)에 기초하여 확립하여, 하기 i) 내지 iii) 사이를 구별하고 이에 의해 세포 편집을 수집한다: i) 고도로 기능적인 PCSK9 방해 분자, ii) 발현만 낮추는 분자, 및 iii) 발현을 증가시키는 분자. 2개의 색상이 인간 환자 세포에서 사용된다면 이러한 검정을 또한 진행시켜 대립유전자 특이적 가이드를 식별할 수 있다. Quick 추출(Lucigen Cat#QE09050) 용액을 제조업체의 권고된 프로토콜에 따라 사용하여 게놈 DNA를 각각의 분류된 세포군으로부터 수집한다.
그 후에, 각각의 수집된 풀로부터의 스페이서 라이브러리를 PCR을 통해 게놈으로부터 직접 증폭시키고, Miseq 상에서의 심층 시퀀싱을 위해 수집한다. 스페이서의 분석을 특정 활성에 대한 게이트 및 존재비(abundance)에 따라 수행한다; 스페이서 히트의 NGS 분석에 대한 상세한 방법에 대해서는 아래를 참조한다.
그 후에, 각각의 분류된 군으로부터의 선택된 가이드를 재클로닝하고, 리포터 세포주 및 1차 인간 세포주에서 유세포측정법 및 T7E1 검정 및/또는 웨스턴 블로팅에 의해 활성에 대해 개별적으로 확증하고, 인델 스펙트럼을 NGS 분석에 의해 평가한다. 뒤이은 단계는 리포터 세포주에서 PCSK9 변형 활성을 평가하는 방법 하에 제공된 설명과 유사할 수 있다.
스페이서 히트의 NGS 분석 방법
상기 기재된 렌티바이러스 스크린으로부터 나오는 데이터를 차세대(NGS) 시퀀싱을 사용하여 분석할 것이다. 스페이서를 각각 차세대 시퀀싱(NGS)을 사용하여 PCSK9 유전자를 방해하는 능력에 대해 평가한다. 스페이서를 함유하는 렌티바이러스 백본의 특정 증폭을 통해 NGS 라이브러리를 생성한다. 상이한 라이브러리를 각각의 분류된 집단(저, 중, 고 PCSK9 발현에 상응하는 GFP 고, 중, 저 등)에 대해 생성한 다음, Illumina Hiseq로 평가한다.
Illumina Hiseq로부터의 시퀀싱 판독물을 어댑터 서열에 대해 그리고 낮은 시퀀싱 품질의 영역에 대해 트리밍한다. 쌍형성된 단부 판독물을 이의 중첩 서열에 기초하여 병합하여, 시퀀싱된 단편당 단일의 연속적 서열을 형성한다. bowtie2를 사용하여 연속적 서열을 설계된 스페이서 서열에 정렬한다. 1개 초과의 설계된 스페이서 서열에 정렬하는 판독물을 폐기한다.
각각의 스페이서 서열의 '존재비'는 해당 서열에 정렬하는 판독물의 수로서 정의된다. 존재비를 각각의 시퀀싱 라이브러리에 대해 표로 만들어서, 각각의 시퀀싱 라이브러리(즉, 분류된 집단)에 걸쳐 각각의 스페이서 서열에 대한 존재비를 제공하는 카운트 표를 형성한다. 마지막으로, 그 후에 존재비의 수를 정규화하여, 각각의 라이브러리에서의 전체 판독물 카운트로 나누고 라이브러리에 걸친 평균 판독물 카운트로 곱해서 해당 라이브러리의 차별적인 시퀀싱 깊이를 고려한다. 정규화된 카운트 표를 사용하여, 각각의 게이트(고, 중, 저 등)에서 각각의 스페이서의 활성을 결정한다.
내인성 인간 PCSK9 좌위에서 GFP를 넉인함으로써 PCSK9-GFP 리포터주를 작제할 것이다. gRNA 스페이서에 상보적인 gRNA 표적 서열에 커플링된 리포터(예를 들어, GFP 리포터)는 리포터 세포주 내로 통합된다. 세포는 리포터의 gRNA 표적 서열에 상보적이고 이를 표적화하는 sgRNA의 스페이서 모티프와 함께 CasX 단백질 및/또는 sgRNA 변이체로 형질전환되거나 형질주입된다. CasX:sgRNA 리보핵단백질 복합체가 표적 핵산 서열을 절단하는 능력을 FACS에 의해 검정한다. 리포터 발현을 상실하는 세포는 CasX:sgRNA 리보핵단백질 복합체-매개 절단의 발생 및 인델(indel) 형성을 나타낸다. 리포팅 시스템은 유세포측정법에 의해 검출된 PCSK9 좌위의 성공적인 변형(편집) 시 감소된 GFP 형광에 기초한다.
스크리닝 목적을 위해, gNA의 스캐폴드에 연결된 SEQ ID NO: 315-436, 612-2100, 또는 2286-13861 중 임의의 하나 또는 표 11의 PCSK9 스페이서를 시험할 것이다. 리포터 세포주에서 SaCas9 및 SpyCas9를 대조군으로서 사용하여 스페이서를 CasX 단백질(gNA 174와의 작제물 CasX 119)과 함께 시험할 것이다. GFP 형광 및 편집에서의 감소를 PCSK9-GFP 리포터 세포에서 평가하고, 퓨로마이신을 사용하여 성공적인 리포펙션에 대해 선택하고, 이후에 FACS를 통해 GFP 방해에 대해 검정할 것이다. CasX 119 및 가이드 174는 세포 중 적어도 5-10%를 편집하는 것으로 예상되며, 이는 CasX가 내인성 PCSK9 좌위를 변형시킬 수 있고 SaCas9 및 SpyCas9 시스템보다 더 효과적으로 변형시킬 수 있음을 실증한다. T7E1 검정 또는 웨스턴 블로팅을 수행하여, PCSK9-GFP 리포터 세포주에서 유전자 편집을 검정할 것이다. 비-표적화 대조군(NT) 및 PCSK9 표적화 스페이서와 함께 CasX 119 및 가이드 174를 PCSK9-GFP 리포터 세포 내로 리포펙션하고, 퓨로마이신을 사용하여 성공적인 리포펙션에 대해 선택하고, 이후에 T7E1 검정에서 유전자 편집에 대해 검정할 것이며, 이는 PCSK9 좌위의 성공적인 편집을 실증한다.
실시예 17: 렌티바이러스 작제물을 대립유전자 특이적 방식으로 사용하여 CasX를 사용하는 PCSK9 유전자를 편집하는 방법
CasX가 PCSK9 좌위를 편집하는 능력을 보여주기 위해 실험을 설계하고 수행한다. PCSK9 관련 장애를 영구적으로 치료하기 위한 하나의 전략은 야생형(WT) 대립유전자를 공유하는 한편 유전자의 돌연변이체 복사체를 특이적으로 방해하는 것이다. 야생형 대립유전자 둘 다를 갖는 HEK293 세포를 돌연변이체 CasX 스페이서(예를 들어, 결합하기에는 WT PCSK9 유전자 서열에 충분한 상동성을 갖지 않는 스페이서)에 의해서가 아니라 표 11의 WT CasX 스페이서 또는 SEQ ID NO: 315-436, 612-2100, 또는 2286-13861 중 임의의 하나에 의해 편집해야 한다. 이 실시예는, 단일 뉴클레오타이드만큼 상이한 표적-상(on-target) 대립유전자와 표적-외 대립유전자를 구분하는 CasX 스페이서의 능력을 추가로 실증할 것이다. HEK293 세포를 100 μl의 FB 배지에서 96웰 플레이트에서 20-40k 세포/웰로 시딩하고, 37℃ 및 5% CO2 인큐베이터에서 배양한다. 이튿날, 시딩된 세포의 컨플루언스를 체크하여, 세포가 형질주입 시 약 75% 컨플루언스에 있을 것임을 보장한다. 세포가 적정 컨플루언스에 있다면, 작제물당 3개 웰을 복제물로서 사용하여 실시예 15(상기와 같이 PCSK9를 표적화하는 스페이서와 함께 CasX 119 및 가이드 174를 가짐)의 바이러스 상층액을 사용하여 형질주입을 수행한다. PCSK9를 표적화하는 SaCas9 및 SpyCas9를 벤치마킹 대조군으로서 사용한다. 각각의 Cas 단백질 유형에 대해, 비-표적화 플라스미드를 음성 대조군으로서 사용한다. 세포를, 0.3-3 μg/ml에서 24-48시간 동안 퓨로마이신을 이용한 성공적인 형질주입, 뒤이어 FB 배지에서 24-48시간의 회수를 위해 선택할 것이다. 실험의 각각의 시료에 대한 세포 하위세트를 용해시킬 것이고, Quick 추출 용액을 제조업체의 프로토콜에 따라 사용하여 게놈을 추출할 것이다. T7E1 검정을 사용하여 편집을 분석할 것이다. 간략하게는, 표적화된 편집 부위에서의 게놈 좌위를, 서모사이클러 상에서 PCR 프로그램을 사용하여 프라이머(예를 들어, 의도된 표적 주변의 500 bp 영역)를 사용하여 증폭시킨다. 그 후에, PCR 앰플리콘을 서모사이클러 상에서 혼성화 프로그램에 따라 혼성화한 다음, 37℃에서 T7 엔도뉴클레아제로 30분 동안 처리한다. 시료를 2% 아가로스 겔 상에서, 또는 단편 분석기 상에서 분석하여 DNA 밴드를 시각화한다.
실시예 18: 상염색체 우성 고콜레스테롤혈증(ADH) 환자-유래 세포주에서 대립유전자-특이적 편집을 실증하는 방법.
ADH 환자로부터 유래된 세포를 수득하고 공급업체가 권고한 조건 하에 배양할 것이다. Lipofectamine 3000을 제조업체의 프로토콜에 따라 사용하여 세포를 CasX 작제물(표 11의 PCSK9 스페이서 또는 SEQ ID NO: 247-303의 스페이서 및 CasX 119와 가이드 174의 RNP)로 형질주입하거나, Lonza nucleofector 키트를 제조업체의 프로토콜에 따라 사용하여 핵주입(nucleofect)하고, 인큐베이션 및 성장을 위해 96웰 플레이트에 시딩할 것이다. 대안적으로, CasX 작제물을 실시예 15에 따라 렌티바이러스에서 패키지하고, 환자-유래 세포를 형질도입하는 데 사용할 수 있다. 퓨로마이신을 0.3-3 μg/ml로 함유하는 배지를 2-4일 이상 동안 사용하고, 뒤이어 퓨로마이신-무함유 배지에서 2일 이상 동안 회수하여, 세포를 성공적인 리포펙션 또는 핵주입, 또는 렌티바이러스 형질도입에 대해 선택할 것이다. PCSK9 좌위의 편집을 게놈, 전사체(transcriptomic), 및 프로테옴 수준에서 평가할 수 있다. 선택 및 회수 기간의 종료 시, 실험의 각각의 시료에 대한 세포 하위세트를 용해시키고, Quick 추출(QE) 용액을 제조업체의 프로토콜에 따라 사용하여 게놈을 추출할 것이다; 또 다른 하위세트의 세포를 프로테오믹 분석을 위해 RIPA 세포 용해 완충제에서 용해시킬 것이다; 또 다른 하위세트의 세포를 이후의 시점에서 분석을 위해 계대배양할 수 있다. +QE 처리된 시료의 분획을 사용하여, T7E1 검정을 사용하여 편집을 평가할 것이다. 간략하게는, 표적화된 편집 부위에서의 게놈 좌위를, 서모사이클러 상에서 PCR 프로그램을 사용하여 프라이머(예를 들어, 의도된 표적 주변의 500 bp 영역)를 사용하여 증폭시킬 것이다. 그 후에, PCR 앰플리콘을 서모사이클러 상에서 혼성화 프로그램에 따라 혼성화한 다음, 37℃에서 T7 엔도뉴클레아제로 30분 동안 처리할 것이다. 시료를 2% 아가로스 겔 상에서, 또는 단편 분석기 상에서 분석하여 DNA 밴드를 시각화하여, CasX 작제물이 PCSK9 돌연변이를 성공적으로 편집할 수 있음을 확인할 것이다. QE 처리된 시료의 또 다른 분획을 사용하여, NGS 검정을 사용하여 PCSK9 좌위에서의 편집을 평가할 것이다.
프로테오믹 분석을 웨스턴 블로팅에 의해 수행할 것이다. RIPA 완충제에서 용해된 시료를 우선, BCA(Pierce) 또는 Bradford(BioRad)와 같은 비색 단백질 정량화 검정을 제조업체의 프로토콜에 따라 사용하여 단백질 함량에 대해 정량화할 것이다. 정량화 후, 시료를 베타-머캅토에탄올-보충 Laemmli 완충제에서 희석시켜, 웰당 2.5-20 μg의 총 단백질을 로딩할 것이다. 시료를 95-100°C에서 5-10분 동안 열 변성시킨 다음, 실온까지 냉각시킬 것이다. 그 후에, 시료를 폴리아크릴아미드 겔 상으로 로딩하고 전개시킬 것이다. 일단 겔이 전개되면, 단백질을 PVDF 막 상으로 옮기고, 실온에서 적어도 1시간 동안 차단시키고, PCSK9에 대한 1차 항체 및 적절한 로딩 대조군으로 표지할 것이다. 블롯을 실온에서 락커 상에서 PBST(0.1 v/v % Triton X100이 보충된 PBS)로 세척당 5분에서 3회 세척할 것이다. 그 후에, 적절한 리포터-접합 2차 항체를 사용하여, 1차 항체를 실온에서 1시간 동안 표지할 것이다. 블롯을 실온에서 락커 상에서 PBST(0.1 v/v % Triton X100이 보충된 PBS)로 세척당 5분에서 3회 세척할 것이다. 임의의 필요한 기질을 후속적으로 첨가하고, 필요하다면 켄칭하고, 겔 이미저 상에서 이미지화할 것이다. 적절한 소프트웨어를 제조업체의 프로토콜에 따라 사용하여 밴드 강도를 정량화할 것이다.
실시예 19: AAV를 통해 PCSK9-표적화 작제물을 전달하는 방법: 인코딩된 CasX 시스템과 함께 AAV의 제조 및 회수.
이 실시예는 CasX 분자 및 가이드를 패키징하는 AAV 벡터를 생성하고 특징화하는 전형적인 프로토콜을 기재한다.
재료 및 방법:
AAV 생성을 위해, 3-플라스미드 형질주입 방법이 사용되고, AAV, pRC, 및 pHelper 플라스미드에서 패키징될 관심 PCSK9 유전자를 보유하는 3개의 본질적인 플라스미드 - pTransgene 플라스미드를 필요로 한다. CasX를 인코딩하는 DNA 및 가이드 RNA를 ITR들 사이에서 AAV 이식유전자 카세트 내로 클로닝하여, pTransgene 플라스미드를 생성한다. 작제된 이식유전자 플라스미드를 전장 플라스미드 시퀀싱, 제한 분해, 및 포유류 세포의 시험관내 형질주입을 포함한 기능적 시험을 통해 확증한다. AAV 생성에 필요한 추가 플라스미드(pRC 플라스미드 및 pHelper 플라스미드)를 상업적인 공급업체(Aldevron, Takara)로부터 구매한다.
AAV 생성을 위해, HEK293 세포를 5% CO2를 포함한 37℃ 인큐베이터에서 FB 배지에서 배양한다. HEK293 세포의 10-40개의 15 cm 접시를 바이러스 생성의 단일 배치에서 사용한다. 단일 15 cm 접시에 대해, 45-60 ug의 플라스미드를 4 ml의 FB 배지에서 1:1:1 몰비로 함께 혼합하고, 폴리에틸렌이민(PEI)과 함께, 즉, 3 μg PEI/μg의 DNA에서 실온에서 10분 동안 복합체화한다. 사용된 3개의 플라스미드의 비(ratio)를 다양하게 하여, 바이러스 생성을 최적화할 수 있다. 그 후에, PEI-DNA 복합체를 HEK293 세포의 15 cm 플레이트 상으로 서서히 적하하고, 형질주입된 세포의 플레이트를 인큐베이터 내로 다시 옮긴다. 이튿날, 배지를 2% FBS(10% FBS 대신에)와 함께 FB 배지(섬유아세포 배지: 10% 부피 분획의 우태 혈청(FBS, VWR #97068-085)과 함께 MEM-NEAA(Thermo 11140050), 소듐 피루베이트(Thermo 11360070), HEPES(Thermo 15630080), 2-머캅토에탄올(Gibco 21985023), 페니실린/스트렙토마이신(Thermo 15140122)이 보충된 Glutamax(Gibco 10566-016)와 함께 DMEM으로 이루어짐)로 교환할 수 있다. 플라스미드의 초기 형질주입 후 48-120시간 사이의 임의의 시간에 AAV를 상층액으로부터, 또는 세포 펠렛으로부터, 또는 상층액과 세포 펠렛의 조합으로부터 수합할 수 있다.
형질주입-후 72시간 후에 바이러스를 수합한다면, 이때 세포로부터의 배지를 수집하여 바이러스 수율을 증가시킬 수 있다. 형질주입-후 2-5일째에, 배지 및 세포를 수집한다. 수합 시기를 다양하게 하여, 바이러스 수율을 최적화시킬 수 있다. 세포를 원심분리에 의해 펠렛화하고, 배지를 상부로부터 수집한다. 세포를 높은 염 함량 및 높은-염-활성 뉴클레아제와 함께 완충제에서 37℃에서 1시간 동안 용해시킨다. 세포를 또한, 추가 방법, 예컨대 순차적인 동결-해동, 또는 세제에 의한 화학적 용해를 사용하여 용해시킬 수 있다. 수합 시 수집된 배지, 및 이보다 이른 시점에서 수집된 임의의 배지를, 40% PEG8000 및 2.5 M NaCl을 함유하는 용액의 1:5 희석물로 처리하고, 얼음 상에서 2시간 동안 인큐베이션하여, AAV를 침전시킨다. 인큐베이션을 또한, 4℃에서 밤새 수행할 수 있다. 배지로부터의 AAV 침전물을 원심분리에 의해 펠렛화하고, 고-염-활성 뉴클레아제와 함께 높은 염 함량의 완충제에서 재현탁시키고, 용해된 세포 펠렛과 조합한다. 그 후에, 조합된 세포 용해물을 원심분리 및, 0.45 μm 필터를 통한 여과에 의해 정화시키고, AAV Poros 친화도 수지 컬럼(Thermofisher Scientific) 상에서 정제한다. 바이러스를 컬럼으로부터 중화 용액 내로 용출한다. 이 스테이지에서, 바이러스를 추가 차례의 정제를 통해 얻어서, 바이러스 조제물의 품질을 증가시킬 수 있다. 그 후에, 용출된 바이러스를 qPCR을 통해 적정하여, 바이러스 수율을 정량화한다. 적정을 위해, 바이러스의 시료를 우선 DNAse로 분해하여, 임의의 비-패키징된 바이러스 DNA를 제거하고, DNAse 탈활성화시킨 다음, 바이러스 캡시드를 프로테이나제 K로 방해하여, 적정을 위한 패키징된 바이러스 게놈을 노출시킨다.
약 1x1012개 바이러스 게놈이 본원에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 생성된 바이러스의 하나의 배치로부터 수득될 것으로 예상된다.
실시예 20: 마우스 모델에서 PCSK9 편집의
생체내
평가.
제1 세트의 실험에서, 야생형 C57BL/6J 마우스를 사용하여, PCSK9로 표적화된 가이드 RNA와 CasX를 인코딩하는 AAV 입자, 또는 PCSK9로 표적화된 가이드 RNA와 CasX의 RNP를 포함하는 XDP가 생체내에서 마우스 PCSK9 유전자를 편집하는 능력을 시험할 것이다. (Carreras 등 BMC Biology 2019 17:4).
재료 및 방법
gRNA 174와 CasX 491을 인코딩하는 AAV(표 13, 작제물 3A, 36A, 및 37A를 활용함) 또는 스페이서 서열 27.5를 사용하여 마우스 PCSK9 유전자(AAV에 대한 스페이서 서열 GAGGCTAGAGGACTGAGCCA(SEQ ID NO: 225) 및 XDP에 대한 GAGGCUAGAGGACUGAGCCA(SEQ ID NO: 226))를 표적화하는 gRNA 174와 CasX 491 작제물의 RNP를 패키징하는 XDP(표 15 - pXDP0017, pXDP0001, pGP2, pStx42.174.27.5)를 꼬리-정맥 주사를 통해 10주령 내지 14주령의 C57BL/6J 마우스 내로 투여할 것이다. 실험 대조군으로서, 마우스 게놈의 안전한 하버(harbor) 부위, 예를 들어 mRosa26 좌위를 표적화하는 gRNA와 CasX 작제물을 인코딩하거나 패키징하는 AAV 또는 XDP를 또한 대조군에게 투여할 것이다. 각각의 벡터의 투여 후 1개월 및 3개월째에, 혈액 혈장 내 콜레스테롤 수준을 효소적 비색 검정(enzymatic colorimetric assay)을 사용하여 평가할 것이고, 혈액 혈장 내 PCSK9 수준을 ELISA 또는 웨스턴 블롯 검정에 의해 평가할 것이다. 하위세트의 마우스를 벡터의 투여-후 1개월 및 3개월째에 희생시킬 것이고, NGS, qPCR, 및 면역조직학을 통한 게놈, 전사체 및 프로테옴 수준에서의 PCSK9 유전자 편집의 평가를 위해 조직을 가공할 것이다. 조직을 또한, 표적-외 분석을 위한 확립된 툴; 예를 들어 GUIDE-Seq를 사용하여 표적-외 편집에 대해 평가할 것이다. 추가로, CasX의 발현을 또한, 면역조직학에 의해 관심 조직에 걸쳐 측정할 것이다. 결과는 콜레스테롤 수준의 동반적인 감소와 함께 마우스에서 PCSK9 유전자를 편집하는 능력을 실증하는 것으로 예상된다.
인간 PCSK9의 간-특이적 발현을 갖는 고콜레스테롤혈증의 이식유전자 마우스 모델을 사용하여, 가이드 RNA와 CasX를 인코딩하는 AAV 입자, 또는 인간 PCSK9를 표적화하는 가이드 RNA와 CasX의 RNP를 패키징하는 XDP가 생체내에서 PCSK9 유전자를 편집하는 능력을 시험할 것이다. (Carreras 등 BMC Biology 2019 17:4).
gRNA 174와 CasX 491을 인코딩하는 AAV(작제물 3, 36, 및 37에 대한 서열과 함께 표 14) 또는 인간 PCSK9 유전자(AAV에 대한 스페이서 서열 TGGCTTCCTGGTGAAGATGA(SEQ ID NO: 515) 및 XDP에 대한 UGGCUUCCUGGUGAAGAUGA(SEQ ID NO: 559))를 표적화하는 gRNA 174와 CasX 491 작제물의 RNP를 패키징하는 XDP(pXDP0017, pXDP0001, pGP2, pStx42.174.6.8에 대한 서열과 함께 표 15)를 꼬리-정맥 주사를 통해 10주령 내지 14주령의 유전자이식 마우스 내로 투여할 것이다. 실험 대조군으로서, 마우스 게놈의 안전한 하버 부위, 예를 들어 mRosa26 좌위를 표적화하는 gRNA와 CasX 작제물을 패키징하는 AAV 또는 XDP를 투여할 것이다. 각각의 벡터의 투여 후 1개월 및 3개월째에, 혈액 혈장 내 콜레스테롤 수준을 효소적 비색 검정을 사용하여 평가할 것이고, 혈액 혈장 내 PCSK9 수준을 ELISA 또는 웨스턴 블롯 검정에 의해 평가할 것이다. 하위세트의 마우스를 벡터의 투여-후 1개월 및 3개월째에 희생시킬 것이고, NGS, qPCR, 및 면역조직학을 통한 게놈, 전사체 및 프로테옴 수준에서의 PCSK9 유전자 편집의 평가를 위해 조직을 가공할 것이다. 조직을 또한, 표적-외 분석을 위한 확립된 툴; 예를 들어 GUIDE-Seq를 사용하여 표적-외 편집에 대해 평가할 것이다. 추가로, CasX의 발현을 또한, 면역조직학에 의해 관심 조직에 걸쳐 측정할 것이다. 결과는 콜레스테롤 수준의 동반적인 감소와 함께 마우스에서 인간 PCSK9 유전자를 편집하는 능력을 실증하는 것으로 예상된다.
실시예 21: sgNA 및 CasX 단백질 활성을 측정하는 데 사용되는 검정
몇몇 검정을 사용하여, CasX 단백질 및 sgNA 심층 돌연변이 발생(DME: Deep Mutational Evolution) 라이브러리 및 변형된 돌연변이체의 초기 스크린을 수행하고, CasX 기준 sgNA 및 단백질에 비해 선택된 단백질 및 sgNA 변이체의 활성을 측정하였다.
이. 콜라이 CRISPRi 스크린:
간략하게는, 카르베니실린(Carb: carbenicillin) 내성 플라스미드 상에서 GFP gNA와 함께 클로람페니콜(CM: chloramphenicol) 내성 플라스미드 상에서 사멸 CasX DME 라이브러리의 생물학적 3벌(triplicate)을, 유전적으로 통합된 그리고 구성적으로 발현된 GFP 및 RFP와 함께 MG1655 내로 형질전환하였다(> 5x 라이브러리 크기에서). 세포를 EZ-RDM + Carb, CM 및 안하이드로테트라사이클린(aTc) 유도제에서 밤새 성장시켰다. 이. 콜라이를, RFP 억제가 아닌 상위 1%의 GFP에 대한 게이트(gate)에 기초하여 FACS 분류하고, 수집하고, 즉시 재분류하여, 고도로 기능성인 CasX 분자에 대해 추가로 농화시켰다. 그 후에, 이중 분류된 라이브러리를 성장시키고, DNA를 highseq 상에서의 심층 시퀀싱을 위해 수집하였다. 이 DNA를 또한, 플레이트 상으로 재형질전환시키고, 개별 클론을 추가 분석을 위해 피킹하였다.
이.콜라이 독소 선택:
간략하게는, 아라비노스 유도성 독소를 함유하는 카르베니실린 내성 플라스미드를 이.콜라이 세포 내로 형질전환시키고, 전기적격(electrocompetent)으로 만들었다. 클로람페니콜 내성 플라스미드 상에서 독소 표적화된 gNA와 함께 CasX DME 라이브러리의 생물학적 3벌을 상기 세포 내로 형질전환하고(> 5x 라이브러리 크기에서), LB + CM 및 아라비노스 유도제에서 성장시켰다. 독소 플라스미드를 절단한 이. 콜라이는 유도 배지에서 생존하였고, 중간 로그(mid log)까지 성장하였고, 기능적 CasX 절단제를 갖는 플라스미드를 회수하였다. 이 선택을 필요하다면 반복하였다. 그 후에, 선택된 라이브러리를 성장시키고, DNA를 highseq 상에서의 심층 시퀀싱을 위해 수집하였다. 이 DNA를 또한, 플레이트 상으로 재형질전환시키고, 개별 클론을 추가 분석 및 시험을 위해 피킹하였다.
렌티바이러스 기초 스크린 EGFP 스크린:
형질주입 시 70%-90%의 합류도에서 HEK293 세포에서 렌티바이러스 입자를 생성하였다. CasX DME 라이브러리를 함유하는 플라스미드의 폴리에틸렌이민 기초 형질주입을 사용하여 세포를 형질주입하였다. 입자 생성을 위해 렌티바이러스 벡터를 렌티바이러스 패키징 플라스미드 및 VSV-G 외피 플라스미드로 공동-형질주입하였다. 배지를 형질주입-후 12시간째에 교환하고, 형질주입-후 36-48시간째에 바이러스를 수합하였다. 0.45 mm 막 필터를 사용하여 바이러스 상층액을 여과하고, 세포 배양 배지에서 희석시키고, 적절하다면, 통합된 GFP 리포터와 함께 표적 세포 HEK 세포에 첨가하였다. 폴리브렌을 보충하여, 필요하다면 형질도입 효율을 증강시켰다. 형질도입된 세포를 형질도입-후 24-48시간 동안 퓨로마이신을 사용하여 선택하고, 7-10일 동안 성장시켰다. 그 후에, 세포를 GFP 방해에 대해 분류하고, 고도로 기능성인 CasX sgNA 또는 단백질 변이체에 대해 수집하였다(도 19 참조). 그 후에, 라이브러리를 PCR을 통해 게놈으로부터 직접 증폭시키고, highseq 상에서의 심층 시퀀싱을 위해 수집하였다. 이 DNA를 또한, 재클로닝하고 플레이트 상으로 재형질전환시킬 수 있었고, 개별 클론을 추가 분석을 위해 피킹하였다.
실시예 22: HEK EGFP 리포터의 편집 효율의 검정
CasX 기준 sgNA 및 단백질 및 이의 변이체의 편집 효율을 검정하기 위해, EGFP HEK293T 리포터 세포를 96-웰 플레이트 내로 시딩하고, 제조업체의 프로토콜에 따라 Lipofectamine 3000(Life Technologies) 및 100-200 ng의 기준 또는 CasX 변이체 단백질, P2A-퓨로마이신 융합 및 기준 또는 변이체 sgNA를 인코딩하는 플라스미드 DNA로 형질주입하였다. 이튿날 세포를 1.5 μg/ml 퓨로마이신을 이용하여 2일 동안 선택하고, 선택 후 7일째에 형광-활성화된 세포 분류(FACS)에 의해 분석하여, 세포로부터 EGFP 단백질의 제거를 가능하게 하였다. Attune NxT 유세포분석기 및 고-처리량 자동시료장치를 사용하여, 편집을 통한 EGFP 방해를 추적하였다.
실시예 23: CasX 기준 sgRNA의 절단 효율
SEQ ID NO: 4(아래)의 기준 CasX sgRNA는 국제공개 WO 2018064371호 및 미국 특허 제10570415B2호에 기재되어 있으며, 이의 내용은 참조로서 본원에 포함된다:
ACAUCUGGCGCGUUUAUUCCAUUACUUUGGAGCCAGUCCCAGCGACUAUGUCGUAUGGACGAAGCGCUUAUUUAUCGGAGAGAAACCGAUAAGUAAAACGCAUCAAAG (SEQ ID NO: 4).
SEQ ID NO: 5(아래)를 생성하는 SEQ ID NO: 4의 sgRNA 기준 서열에 대한 변경은 CasX 절단 효율을 향상시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. 서열은 UACUGGCGCUUUUAUCUCAUUACUUUGAGAGCCAUCACCAGCGACUAUGUCGUAUGGGUAAAGCGCUUAUUUAUCGGAGAGAAAUCCGAUAAAUAAGAAGCAUCAAAG(SEQ ID NO: 5)이다.
CasX 기준 sgRNA 및 이의 변이체의 편집 효율을 검정하기 위해, EGFP HEK293T 리포터 세포를 96-웰 플레이트 내로 시딩하고, 제조업체의 프로토콜에 따라 Lipofectamine 3000(Life Technologies) 및 100-200 ng의 기준 CasX 단백질, P2A-퓨로마이신 융합 및 기준 sgRNA를 인코딩하는 플라스미드 DNA로 형질주입하였다. 이튿날 세포를 1.5 μg/ml 퓨로마이신을 이용하여 2일 동안 선택하고, 선택 후 7일째에 형광-활성화된 세포 분류(FACS)에 의해 분석하여, 세포로부터 EGFP 단백질의 제거를 가능하게 하였다. Attune NxT 유세포분석기 및 고-처리량 자동시료장치를 사용하여, 편집을 통한 EGFP 방해를 추적하였다.
CasX 기준 및 sgNA 변이체에 의한 EGFP 리포터의 절단을 시험할 때, 하기 스페이서 표적 서열을 사용하였다: CasX 기준 및 sgNA 변이체에 의한 EGFP 리포터의 절단을 시험할 때, 하기 스페이서 표적 서열을 사용하였다: E6(TGTGGTCGGGGTAGCGGCTG(SEQ ID NO: 17)) 및 E7(TCAAGTCCGCCATGCCCGAA(SEQ ID NO: 18)).
SEQ ID NO: 4의 sgRNA와 비교하여 SEQ ID NO: 5의 sgRNA의 증가된 절단 효율의 일례를 도 20에 도시한다. SEQ ID NO: 5의 편집 효율은 SEQ ID NO: 4와 비교하여 176% 향상되었다. 이에, SEQ ID NO: 5를 아래 기재된 DME 및 추가 sgNA 변이체 설계를 위한 기준 sgRNA로서 선택하였다.
실시예 24: 향상된 표적 절단을 갖는 gNA 변이체의 설계, 생성 및 평가
기준 gNA에 비해 절단 활성의 향상을 평가하기 위해 핵산(gNA) 변이체를 설계하고 시험하였다. 이들 가이드를, 본원에 기재된 바와 같이 DME 또는 합리적인 설계 및 말단에서 연장된 스템과 같은 가이드 파트의 대체나 첨가 또는 리보자임의 첨가를 통해 발견하였다.
실험 설계:
모든 가이드를 하기와 같이 HEK293T 또는 HEK293T 리포터 주(line)에서 시험하였다. 포유류 세포를 37℃ 인큐베이터, 5% CO2에서 유지시켰다. HEK293T 인간 신장 세포 및 이의 유도체는 10% 우태 혈청(FBS; Seradigm, #1500-500), 및 100 단위/ml 페니실린 및 100 mg/ml 스트렙토마이신(100x-Pen-Strep; GIBCO #15140-122)이 보충된 Dulbecco's Modified Eagle 배지(DMEM; Corning Cellgro, #10-013-CV)에서 성장되었고, 소듐 피루베이트(100x, Thermofisher #11360070), 비-필수 아미노산(100x Thermofisher #11140050), HEPES 완충제(100x Thermofisher #15630080), 및 2-머캅토에탄올(1000x Thermofisher #21985023)을 추가로 포함할 수 있다. 세포를 96-웰 플레이트 내로 웰당 2만개 내지 3만개 세포로 시딩(seed)하고, 제조업체의 프로토콜에 따라 0.25-1 uL의 Lipofectamine 3000(Thermo Fisher Scientific # L3000008), 50-500 ng의, 리포터 또는 표적 유전자를 표적화하는 CasX 및 기준 또는 변이체 CasX 가이드를 함유하는 플라스미드를 사용하여 형질주입하였다. 24-72시간 후, 배지를 교환하고, 형질전환을 선택하기 위해 0.3-3.0 ug/ml 퓨로마이신(Sigma #P8833)을 첨가하였다. 선택 후 24-96시간째에, 세포를 유세포분석에 의해 분석하고, 적절한 포워드 및 사이드 스캐터에 대해 게이팅하고, 단일 세포를 선택한 다음, 녹색 형광 단백질(GFP) 또는 항체 리포터 발현에 대해 게이팅하여(Attune Nxt Flow Cytometer, Thermo Fisher Scientific), 형광단의 발현 수준을 정량화하였다. 적어도 10,000개 사건을 각각의 시료에 대해 수집하였다. HEK293T-GFP 게놈 편집 리포터 세포주에 대해, 유세포분석을 사용하여 GFP-음성(편집된) 세포의 백분율을 정량화하였고, 각각의 변이체에 대한 GFP 방해를 갖는 세포의 수를 기준 가이드와 비교하여 배수 변화 측정을 수행하였다.
결과:
DME를 통해 생성된 sgNA 변이체로부터의 결과를 측정하고, SEQ ID NO: 4의 기준 gNA와 비교하였다. 이들 결과를 도 22에 제시하며, 대부분의 변이체는 기준 gNA와 비교하여 0.1배 내지 거의 1.5배의 향상을 보여주었다. 가이드 파트(예컨대 말단에서 연장된 스템 또는 리보자임의 첨가)의 합리적인 설계 및 대체 또는 첨가를 통해 생성된 변이체의 결과를 각각 도 21 및 도 23에 도시하고; 이는 다시 많은 작제물에서의 향상을 보여준다. 도 23에서 숫자에 의해 표시된 변이체의 인코딩 서열과 더불어 이러한 변이체의 첨가를 아래 표 16에 나열한다. 본 발명자들은, C18G 돌연변이와 같은 단일 돌연변이가 기준과 비교할 때 가이드 활성을 향상시킴을 관찰하였다. 추가로, 연장된 스템 루프, 예컨대 MS2, QB, PP7, UvsX 등에 대한 상이한 스템 루프에서의 합리적인 스와핑(swapping)은 기준 가이드와 비교할 때 원래의 연장된 스템 루프를 절두함에 따라 활성을 향상시켰다. 마지막으로, 본 발명자들은, 대부분의 리보자임이 활성을 방해하는 한편, 기준 가이드 RNA에의 3' HDV의 첨가가 활성을 최대 20-50% 향상시킬 수 있음을 실증한다.
결과는, DME 및 합리적인 설계를 사용하여 gNA의 성능을 향상시킬 수 있으며, 많은 이들 변이체 RNA는 현재 본원에 기재된 CasX:gNA 시스템의 구성요소로서 표적화 서열과 함께 사용되어 표적 핵산 서열을 편집할 수 있다는 결론을 뒷받침한다.
실시예 25: CasX 분자 119 및 가이드 스캐폴드 174는 HEK293T 세포에서 PCSK9 좌위를 편집한다
실험의 목적은, 플라스미드 형질주입에 의해 전달되었을 때 CasX 119, 가이드 174, 및 WT 서열을 표적화하는 스페이서의 작제물을 사용하여 HEK293T 세포에서 PCSK9 좌위의 편집을 실증하는 것이었다.
재료 및 방법:
PCSK9를 표적화하는 스페이서를 활성의 선행 지식 없이 PAM 이용 가능성에 기초하여 수동으로 선택하였다(표 11의 서열). HEK293T 세포를 100 μl의 FB 배지에서 96웰 플레이트에서 20-40k 세포/웰로 시딩하고, 37℃ 및 5% CO2 인큐베이터에서 배양하였다. 이튿날, 시딩된 세포의 컨플루언스를 체크하여, 세포가 형질주입 시 약 75% 컨플루언스에 있을 것임을 보장하였다. 세포가 적정 컨플루언스에 있다면, 형질주입을 수행하였다. 각각의 CasX 및 가이드 작제물(예를 들어, CasX 119의 서열에 대해서는 표 5 참조; 가이드 174의 서열에 대해서는 표 2 참조; 및 PCSK9 스페이서 서열에 대해서는 표 11 참조)을, Lipofectamine 3000을 제조업체의 프로토콜에 따라 사용하여 복제물로서 작제물당 3개 웰을 사용하여 웰당 100-500 ng으로 HEK293T 세포 내로 형질주입하였다. PCSK9를 표적화하는 SaCas9 및 SpyCas9를 벤치마킹 대조군으로서 사용하였다. 각각의 Cas 단백질 유형에 대해, 비-표적화 플라스미드를 음성 대조군으로서 사용하였다. 세포를, 0.3-3 μg/ml에서 24-96시간 동안 퓨로마이신을 이용한 성공적인 형질주입, 뒤이어 FB 배지에서 24-48시간의 회수를 위해 선택하였다. 실험의 각각의 시료에 대한 세포를 용해시키고, 제조업체의 프로토콜 및 표준 실시에 따라 게놈을 추출하였다. NGS를 사용하여 각각의 실험 시료로부터의 세포에서의 편집을 검정하였다. 간략하게는, 관심 표적 게놈 위치에 특이적인 프라이머를 이용하여 게놈 DNA를 PCR을 통해 증폭시켜, 표적 앰플리콘을 형성하였다. 이들 프라이머는 Illumina 판독물 1 및 2개 서열을 도입하기 위해 5' 단부에 추가 서열을 함유한다. 추가로, 이들은 독특한 분자 식별자(UMI)로서 작용하는 16 nt 무작위 서열을 함유한다. 단편 분석기 DNA 분석기 키트(Agilent, dsDNA 35-1500bp)를 사용하여 앰플리콘의 품질 및 정량화를 평가하였다. 앰플리콘을 Illumina Miseq 상에서 제조업체의 설명에 따라 시퀀싱하였다. 시퀀싱으로부터의 Raw fastq 파일을 하기와 같이 가공하였다: (1) 프로그램 cutadapt(v. 2.1)를 사용하여 서열을 품질 및 어댑터 서열에 대해 트리밍(trimming)함; (2) 프로그램 flash2(v2.2.00)를 사용하여 판독물 1 및 판독물 2로부터의 서열을 단일 삽입물 서열 내로 병합함; (3) 스페이서 서열 및 예상된 앰플리콘 서열과 더불어 프로그램 CRISPResso2(v 2.0.29)를 통해 연속적 삽입물 서열을 전개시킴. 이러한 프로그램은, 스페이서의 3' 단부 주변의 윈도우(window)(스페이서의 3' 단부로부터 -3 bp를 중심으로 하는 30 bp 윈도우)에서 변형된 판독물의 백분율을 정량화한다. CasX 분자의 활성을, 이 윈도우 내 어디에서든 삽입 및/또는 결실을 함유하는 판독물의 총 백분율로서 정량화하였다.
결과:
도 24의 그래프는, PCSK9로 표적화된 10개의 상이한 스페이서를 활용하는 작제물이 70%의 평균 편집에서 다양한 수준의 활성으로 PCSK9 좌위를 편집할 수 있었음을 보여준다. 각각의 데이터 점은 개별 스페이서에 의해 생성된 편집 성과의 NGS 판독물의 평균 측정치이다. 이들 결과는, 검정의 조건 하에, 적절한 가이드와 함께 CasX가 Sau Cas9보다 상당히 더 많은 편집을 나타내는 한편 PCSK9 좌위를 편집할 수 있었고, Spy Cas9(평균 편집에 기초하여)와 비교하여 더 큰 정도까지 편집하였음을 실증한다.
실시예 26: CasX 119 및 가이드 스캐폴드 174는 HepG2 세포에서 PCSK9 좌위를 편집한다
CasX 119, 가이드 174, 및 렌티바이러스에 의해 전달되는 WT PCSK9 서열을 표적화하는 스페이서의 작제물을 사용하여 HepG2 세포에서 PCSK9 좌위를 편집하는 능력을 실증하기 위해 실험을 실시하였다.
재료 및 방법:
PCSK9 좌위를 표적화하는 스페이서를 함유하는 CasX 플라스미드(표 11의 서열 6.7, 6.8, 및 6.9), 렌티바이러스 패키지 플라스미드 및 VSV-G 외피 플라스미드의 폴리에틸렌이민-기초 형질주입을 사용하여 70% 내지 90%의 합류도에서 HEK293T를 형질주입함으로써 실시예 15의 방법을 사용하여 렌티바이러스 입자를 생성하였다. 입자 생성 후, 배지를 형질주입-후 12시간째에 교환하고, 형질주입-후 36-48시간째에 바이러스를 수합하였다. 0.45 μm 막 필터를 사용하여 바이러스 상층액을 여과하고, 적절하다면 배지에서 희석시키고, HepG2 배지(10% FBS 및 1% 페니실린-스트렙토마이신을 갖는 EMEM)에서 배양된 HepG2 표적 세포에 첨가하였다. 보충물 폴리베렌을 5-20 μg/ml로 첨가하여, 필요하다면 형질도입 효율을 증강시켰다. 형질도입된 세포를 형질도입-후 24-48시간째에 HepG2 배지 중 0.3-3 μg/ml로 퓨로마이신을 사용하여 선택하고, 5% CO2와 함께 37℃ 인큐베이터에서 HepG2 배지에서 6일 동안 성장시켰다. 그 후에, 세포를 수합하고, NGS를 사용하여 편집을 분석하였다. 간략하게는, 관심 표적 게놈 위치에 특이적인 프라이머를 이용하여 게놈 DNA를 PCR을 통해 증폭시켜, 표적 앰플리콘을 형성하였다. 이들 프라이머는 Illumina 판독물 1 및 2개 서열을 도입하기 위해 5' 단부에 추가 서열을 함유하였다. 추가로, 이들은 독특한 분자 식별자(UMI)로서 작용하는 16 nt 무작위 서열을 함유하였다. 단편 분석기 DNA 분석기 키트(Agilent, dsDNA 35-1500bp)를 사용하여 앰플리콘의 품질 및 정량화를 평가하였다. 앰플리콘을 Illumina Miseq 상에서 제조업체의 설명에 따라 시퀀싱하였다. 시퀀싱으로부터의 Raw fastq 파일을 하기와 같이 가공하였다: (1) 프로그램 cutadapt(v. 2.1)를 사용하여 서열을 품질 및 어댑터 서열에 대해 트리밍함; (2) 프로그램 flash2(v2.2.00)를 사용하여 판독물 1 및 판독물 2로부터의 서열을 단일 삽입물 서열 내로 병합함; 및 (3) 스페이서 서열 및 예상된 앰플리콘 서열과 더불어 프로그램 CRISPResso2(v 2.0.29)를 통해 연속적 삽입물 서열을 전개시킴. 이러한 프로그램은, 스페이서의 3' 단부 주변의 윈도우(스페이서의 3' 단부로부터 -3 bp를 중심으로 하는 30 bp 윈도우)에서 변형된 판독물의 백분율을 정량화한다. CasX 분자의 편집 활성을, 이 윈도우 내 어디에서든 삽입 및/또는 결실을 함유하는 판독물의 총 백분율로서 정량화하였다.
결과:
도 25의 그래프는, PCSK9로 표적화된 3개의 상이한 스페이서를 갖는 작제물이 60%의 평균 편집에서 다양한 수준의 활성으로 PCSK9 좌위를 편집할 수 있었음을 보여준다. 각각의 데이터 점은 개별 스페이서에 의해 생성된 편집 성과의 NGS 판독물의 평균 측정치이다.
결과는, 검정의 조건 하에, 적절하게 표적화된 가이드와 함께 CasX가 HepG2 세포에서 PCSK9 좌위를 높은 정도의 효율로 편집할 수 있었음을 실증한다.
실시예 27: CasX 491 및 가이드 스캐폴드 174는 AML12 세포에서 PCSK9 좌위를 편집한다
형질주입에 의해 전달되었을 때 AML12 세포에서 야생형 PCSK9 좌위를 편집하는 능력을 실증하기 위해 실험을 실시하였다.
재료 및 방법:
야생형 뮤린 PCSK9(표 17의 서열)를 표적화하는 스페이서 27.1 내지 27.7과 함께 gRNA 스캐폴드 174와 더불어 CasX 491을 인코딩하는 플라스미드 1000 ng으로 뮤린 간세포 세포주 AML12 세포를 형질주입하였다. 형질주입된 세포를 5% CO2와 함께 37°C 인큐베이터에서 인큐베이션된 AML12 배지(10% 우태 혈청, 10 μg/ml 인슐린, 5.5 μg/ml 트랜스페린, 5 ng/ml 셀레늄, 40 ng/ml 덱사메타손이 보충된 DMEM:F12)에서 6일 동안 성장시킨다. 그 후에, 세포를 수합하고, NGS를 사용하여 편집을 분석하였다. 간략하게는, 관심 표적 게놈 위치에 특이적인 프라이머를 이용하여 게놈 DNA를 PCR을 통해 증폭시켜, 표적 앰플리콘을 형성하였다. 이들 프라이머는 Illumina 판독물 1 및 2개 서열을 도입하기 위해 5' 단부에 추가 서열을 함유한다. 추가로, 독특한 분자 식별자(UMI)로서 작용하는 16 nt 무작위 서열을 함유한다. 단편 분석기 DNA 분석기 키트(Agilent, dsDNA 35-1500bp)를 사용하여 앰플리콘의 품질 및 정량화를 평가하였다. 앰플리콘을 Illumina Miseq 상에서 제조업체의 설명에 따라 시퀀싱하였다. 시퀀싱으로부터의 Raw fastq 파일을 하기와 같이 가공하였다: (1) 프로그램 cutadapt(v. 2.1)를 사용하여 서열을 품질 및 어댑터 서열에 대해 트리밍함; (2) 프로그램 flash2(v2.2.00)를 사용하여 판독물 1 및 판독물 2로부터의 서열을 단일 삽입물 서열 내로 병합함; 및 (3) 스페이서 서열 및 예상된 앰플리콘 서열과 더불어 프로그램 CRISPResso2(v 2.0.29)를 통해 연속적 삽입물 서열을 전개시킴. 이러한 프로그램은, 스페이서의 3' 단부 주변의 윈도우(스페이서의 3' 단부로부터 -3 bp를 중심으로 하는 30 bp 윈도우)에서 변형된 판독물의 백분율을 정량화한다. CasX 분자의 활성을, 이 윈도우 내 어디에서든 삽입 및/또는 결실을 함유하는 판독물의 총 백분율로서 정량화하였다.
결과:
도 26의 그래프는, 3개의 상이한 스페이서를 갖는 작제물이 적어도 6-7%의 평균 편집으로 PCSK9 좌위를 편집할 수 있었고, 다른 스페이서는 더 소량의 편집을 초래할 수 있었음을 보여준다. 각각의 데이터 점은 개별 스페이서에 의해 생성된 편집 성과의 NGS 판독물의 평균 측정치이다. 결과는, 검정의 조건 하에, 적절하게 표적화된 가이드와 함께 CasX가 AML12 세포에서 PCSK9 좌위를 편집할 수 있었음을 실증한다.
SEQUENCE LISTING
<110> Scribe Therapeutics Inc.
<120> COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TARGETING OF PCSK9
<130> SCRB-017/01WO 333322-2110
<150> US 62/959,685
<151> 2020-01-10
<160> 13864
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 986
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Deltaproteobacteria sp.
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Leu Arg Ala Lys Ala Ser Phe Val Leu Glu Arg Leu Lys Glu Met Asp
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165 170 175
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275 280 285
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gRNA sequence
<400> 9
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aagcgcuuau uuaucgg 77
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gRNA sequence
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<212> RNA
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<220>
<223> gRNA sequence
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<212> RNA
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<220>
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gRNA sequence
<400> 13
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<210> 14
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gRNA sequence
<400> 14
ccagcgacua ugucguaugg 20
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<210> 16
<211> 74
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gRNA sequence
<400> 16
ggcgcuuuua ucucauuacu uugagagcca ucaccagcga cuaugucgua uggguaaagc 60
gcuuauuuau cgga 74
<210> 17
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> spacer target sequence
<400> 17
tgtggtcggg gtagcggctg 20
<210> 18
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> spacer target sequence
<400> 18
tcaagtccgc catgcccgaa 20
<210> 19
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> stem loop sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(18)
<223> n is any ribonucleotide
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(18)
<223> These individual nucleotides may be absent
<400> 19
uuunnnnnnn nnnnnnnnuu u 21
<210> 20
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> scaffold stem loop
<400> 20
ccagcgacua ugucguaugg 20
<210> 21
<211> 39
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> extended stem loop
<400> 21
gcgcuuauuu aucggagaga aauccgauaa auaagaagc 39
<210> 22
<211> 81
<212> RNA
<213> Unknown
<220>
<223> Deltaproteobacter sp.
<400> 22
acaucuggcg cguuuauucc auuacuuugg agccaguccc agcgacuaug ucguauggac 60
gaagcgcuua uuuaucggag a 81
<210> 23
<211> 78
<212> RNA
<213> Unknown
<220>
<223> Deltaproteobacter sp.
<400> 23
acaucuggcg cguuuauucc auuacuuugg agccaguccc agcgacuaug ucguauggac 60
gaagcgcuua uuuaucgg 78
<210> 24
<211> 23
<212> RNA
<213> Unknown
<220>
<223> Deltaproteobacter sp.
<400> 24
ccgauaagua aaacgcauca aag 23
<210> 25
<211> 2413
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> pStx42.174.27.5 plasmid sequence
<400> 25
ttcggggaaa tgtgcgcgga acccctattt gtttattttt ctaaatacat tcaaatatgt 60
atccgctcat gagacaataa ccctgataaa tgcttcaata atattgaaaa aggaagagta 120
tgagtattca acatttccgt gtcgccctta ttcccttttt tgcggcattt tgccttcctg 180
tttttgctca cccagaaacg ctggtgaaag taaaagatgc tgaagatcag ttgggtgcac 240
gagtgggtta catcgaactg gatctcaaca gcggtaagat ccttgagagt tttcgccccg 300
aagaacgttt tccaatgatg agcactttta aagttctgct atgtggcgcg gtattatccc 360
gtattgacgc cgggcaagag caactcggtc gccgcataca ctattctcag aatgacttgg 420
ttgagtactc accagtcaca gaaaagcatc ttacggatgg catgacagta agagaattat 480
gcagtgctgc cataaccatg agtgataaca ctgcggccaa cttacttctg acaacgatcg 540
gaggaccgaa ggagctaacc gcttttttgc acaacatggg ggatcatgta actcgccttg 600
atcgttggga accggagctg aatgaagcca taccaaacga cgagcgtgac accacgatgc 660
ctgtagcaat ggcaacaacg ttgcgcaaac tattaactgg cgaactactt actctagctt 720
cccggcaaca attaatagac tggatggagg cggataaagt tgcaggacca cttctgcgct 780
cggcccttcc ggctggctgg tttattgctg ataaatctgg agccggtgag cgtgggtctc 840
gcggtatcat tgcagcactg gggccagatg gtaagccctc ccgtatcgta gttatctaca 900
cgacggggag tcaggcaact atggatgaac gaaatagaca gatcgctgag ataggtgcct 960
cactgattaa gcattggtaa ctgtcagacc aagtttactc atatatactt tagattgatt 1020
taaaacttca tttttaattt aaaaggatct aggtgaagat cctttttgat aatctcatga 1080
ccaaaatccc ttaacgtgag ttttcgttcc actgagcgtc agaccccgta gaaaagatca 1140
aaggatcttc ttgagatcct ttttttctgc gcgtaatctg ctgcttgcaa acaaaaaaac 1200
caccgctacc agcggtggtt tgtttgccgg atcaagagct accaactctt tttccgaagg 1260
taactggctt cagcagagcg cagataccaa atactgttct tctagtgtag ccgtagttag 1320
gccaccactt caagaactct gtagcaccgc ctacatacct cgctctgcta atcctgttac 1380
cagtggctgc tgccagtggc gataagtcgt gtcttaccgg gttggactca agacgatagt 1440
taccggataa ggcgcagcgg tcgggctgaa cggggggttc gtgcacacag cccagcttgg 1500
agcgaacgac ctacaccgaa ctgagatacc tacagcgtga gctatgagaa agcgccacgc 1560
ttcccgaagg gagaaaggcg gacaggtatc cggtaagcgg cagggtcgga acaggagagc 1620
gcacgaggga gcttccaggg ggaaacgcct ggtatcttta tagtcctgtc gggtttcgcc 1680
acctctgact tgagcgtcga tttttgtgat gctcgtcagg ggggcggagc ctatggaaaa 1740
acgccagcaa cgcggccttt ttacggttcc cgacaggccc gaaggaatag aagaagaagg 1800
tggagagaga gacagagaca gatccattcg attagtgaac ggatctcgac ggtatcgcct 1860
ttaaaagaaa aggggggatt ggggggtaca gtgcagggga aagaatagta gacataatag 1920
caacagacat acaaactaaa gaattacaaa aacaaattac aaaaattcaa aattttcggg 1980
tttattacag ggacagcaga gatccagttt gagggcctat ttcccatgat tccttcatat 2040
ttgcatatac gatacaaggc tgttagagag ataattggaa ttaatttgac tgtaaacaca 2100
aagatattag tacaaaatac gtgacgtaga aagtaataat ttcttgggta gtttgcagtt 2160
ttaaaattat gttttaaaat ggactatcat atgcttaccg taacttgaaa gtatttcgat 2220
ttcttggctt tatatatctt gtggaaagga cgaaacacca ctggcgcttt tatctgatta 2280
ctttgagagc catcaccagc gactatgtcg tagtgggtaa agctccctct tcggagggag 2340
catcaaagga ggctagagga ctgagccatt ttttttgaat tcgctagcta ggtctagacg 2400
tcaggtggca ctt 2413
<210> 26
<211> 2413
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> pStx42.174.6.8 plasmid sequence
<400> 26
ttcggggaaa tgtgcgcgga acccctattt gtttattttt ctaaatacat tcaaatatgt 60
atccgctcat gagacaataa ccctgataaa tgcttcaata atattgaaaa aggaagagta 120
tgagtattca acatttccgt gtcgccctta ttcccttttt tgcggcattt tgccttcctg 180
tttttgctca cccagaaacg ctggtgaaag taaaagatgc tgaagatcag ttgggtgcac 240
gagtgggtta catcgaactg gatctcaaca gcggtaagat ccttgagagt tttcgccccg 300
aagaacgttt tccaatgatg agcactttta aagttctgct atgtggcgcg gtattatccc 360
gtattgacgc cgggcaagag caactcggtc gccgcataca ctattctcag aatgacttgg 420
ttgagtactc accagtcaca gaaaagcatc ttacggatgg catgacagta agagaattat 480
gcagtgctgc cataaccatg agtgataaca ctgcggccaa cttacttctg acaacgatcg 540
gaggaccgaa ggagctaacc gcttttttgc acaacatggg ggatcatgta actcgccttg 600
atcgttggga accggagctg aatgaagcca taccaaacga cgagcgtgac accacgatgc 660
ctgtagcaat ggcaacaacg ttgcgcaaac tattaactgg cgaactactt actctagctt 720
cccggcaaca attaatagac tggatggagg cggataaagt tgcaggacca cttctgcgct 780
cggcccttcc ggctggctgg tttattgctg ataaatctgg agccggtgag cgtgggtctc 840
gcggtatcat tgcagcactg gggccagatg gtaagccctc ccgtatcgta gttatctaca 900
cgacggggag tcaggcaact atggatgaac gaaatagaca gatcgctgag ataggtgcct 960
cactgattaa gcattggtaa ctgtcagacc aagtttactc atatatactt tagattgatt 1020
taaaacttca tttttaattt aaaaggatct aggtgaagat cctttttgat aatctcatga 1080
ccaaaatccc ttaacgtgag ttttcgttcc actgagcgtc agaccccgta gaaaagatca 1140
aaggatcttc ttgagatcct ttttttctgc gcgtaatctg ctgcttgcaa acaaaaaaac 1200
caccgctacc agcggtggtt tgtttgccgg atcaagagct accaactctt tttccgaagg 1260
taactggctt cagcagagcg cagataccaa atactgttct tctagtgtag ccgtagttag 1320
gccaccactt caagaactct gtagcaccgc ctacatacct cgctctgcta atcctgttac 1380
cagtggctgc tgccagtggc gataagtcgt gtcttaccgg gttggactca agacgatagt 1440
taccggataa ggcgcagcgg tcgggctgaa cggggggttc gtgcacacag cccagcttgg 1500
agcgaacgac ctacaccgaa ctgagatacc tacagcgtga gctatgagaa agcgccacgc 1560
ttcccgaagg gagaaaggcg gacaggtatc cggtaagcgg cagggtcgga acaggagagc 1620
gcacgaggga gcttccaggg ggaaacgcct ggtatcttta tagtcctgtc gggtttcgcc 1680
acctctgact tgagcgtcga tttttgtgat gctcgtcagg ggggcggagc ctatggaaaa 1740
acgccagcaa cgcggccttt ttacggttcc cgacaggccc gaaggaatag aagaagaagg 1800
tggagagaga gacagagaca gatccattcg attagtgaac ggatctcgac ggtatcgcct 1860
ttaaaagaaa aggggggatt ggggggtaca gtgcagggga aagaatagta gacataatag 1920
caacagacat acaaactaaa gaattacaaa aacaaattac aaaaattcaa aattttcggg 1980
tttattacag ggacagcaga gatccagttt gagggcctat ttcccatgat tccttcatat 2040
ttgcatatac gatacaaggc tgttagagag ataattggaa ttaatttgac tgtaaacaca 2100
aagatattag tacaaaatac gtgacgtaga aagtaataat ttcttgggta gtttgcagtt 2160
ttaaaattat gttttaaaat ggactatcat atgcttaccg taacttgaaa gtatttcgat 2220
ttcttggctt tatatatctt gtggaaagga cgaaacacca ctggcgcttt tatctgatta 2280
ctttgagagc catcaccagc gactatgtcg tagtgggtaa agctccctct tcggagggag 2340
catcaaagtg gcttcctggt gaagatgatt ttttttgaat tcgctagcta ggtctagacg 2400
tcaggtggca ctt 2413
<210> 27
<211> 26
<212> RNA
<213> Unknown
<220>
<223> Planctomycetes sp.
<400> 27
ucuccgauaa auaagaagca ucaaag 26
<210> 28
<211> 1536
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> pGP2 plasmid sequence
<400> 28
atgaagtgcc ttttgtactt agccttttta ttcattgggg tgaattgcaa gttcaccata 60
gtttttccac acaaccaaaa aggaaactgg aaaaatgttc cttctaatta ccattattgc 120
ccgtcaagct cagatttaaa ttggcataat gacttaatag gcacagcctt acaagtcaaa 180
atgcccaaga gtcacaaggc tattcaagca gacggttgga tgtgtcatgc ttccaaatgg 240
gtcactactt gtgatttccg ctggtatgga ccgaagtata taacacattc catccgatcc 300
ttcactccat ctgtagaaca atgcaaggaa agcattgaac aaacgaaaca aggaacttgg 360
ctgaatccag gcttccctcc tcaaagttgt ggatatgcaa ctgtgacgga tgccgaagca 420
gtgattgtcc aggtgactcc tcaccatgtg ctggttgatg aatacacagg agaatgggtt 480
gattcacagt tcatcaacgg aaaatgcagc aattacatat gccccactgt ccataactct 540
acaacctggc attctgacta taaggtcaaa gggctatgtg attctaacct catttccatg 600
gacatcacct tcttctcaga ggacggagag ctatcatccc tgggaaagga gggcacaggg 660
ttcagaagta actactttgc ttatgaaact ggaggcaagg cctgcaaaat gcaatactgc 720
aagcattggg gagtcagact cccatcaggt gtctggttcg agatggctga taaggatctc 780
tttgctgcag ccagattccc tgaatgccca gaagggtcaa gtatctctgc tccatctcag 840
acctcagtgg atgtaagtct aattcaggac gttgagagga tcttggatta ttccctctgc 900
caagaaacct ggagcaaaat cagagcgggt cttccaatct ctccagtgga tctcagctat 960
cttgctccta aaaacccagg aaccggtcct gctttcacca taatcaatgg taccctaaaa 1020
tactttgaga ccagatacat cagagtcgat attgctgctc caatcctctc aagaatggtc 1080
ggaatgatca gtggaactac cacagaaagg gaactgtggg atgactgggc accatatgaa 1140
gacgtggaaa ttggacccaa tggagttctg aggaccagtt caggatataa gtttccttta 1200
tacatgattg gacatggtat gttggactcc gatcttcatc ttagctcaaa ggctcaggtg 1260
ttcgaacatc ctcacattca agacgctgct tcgcaacttc ctgatgatga gagtttattt 1320
tttggtgata ctgggctatc caaaaatcca atcgagcttg tagaaggttg gttcagtagt 1380
tggaaaagct ctattgcctc ttttttcttt atcatagggt taatcattgg actattcttg 1440
gttctccgag ttggtatcca tctttgcatt aaattaaagc acaccaagaa aagacagatt 1500
tatacagaca tagagatgaa ccgacttgga aagtaa 1536
<210> 29
<211> 9280
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> pXDP0017 plasmid sequence
<400> 29
gtcgacattg attattgact agttattaat agtaatcaat tacggggtca ttagttcata 60
gcccatatat ggagttccgc gttacataac ttacggtaaa tggcccgcct ggctgaccgc 120
ccaacgaccc ccgcccattg acgtcaataa tgacgtatgt tcccatagta acgccaatag 180
ggactttcca ttgacgtcaa tgggtggact atttacggta aactgcccac ttggcagtac 240
atcaagtgta tcatatgcca agtacgcccc ctattgacgt caatgacggt aaatggcccg 300
cctggcatta tgcccagtac atgaccttat gggactttcc tacttggcag tacatctacg 360
tattagtcat cgctattacc atgggtcgag gtgagcccca cgttctgctt cactctcccc 420
atctcccccc cctccccacc cccaattttg tatttattta ttttttaatt attttgtgca 480
gcgatggggg cggggggggg gggggcgcgc gccaggcggg gcggggcggg gcgaggggcg 540
gggcggggcg aggcggagag gtgcggcggc agccaatcag agcggcgcgc tccgaaagtt 600
tccttttatg gcgaggcggc ggcggcggcg gccctataaa aagcgaagcg cgcggcgggc 660
gggagtcgct gcgttgcctt cgccccgtgc cccgctccgc gccgcctcgc gccgcccgcc 720
ccggctctga ctgaccgcgt tactcccaca ggtgagcggg cgggacggcc cttctcctcc 780
gggctgtaat tagcgcttgg tttaatgacg gctcgtttct tttctgtggc tgcgtgaaag 840
ccttaaaggg ctccgggagg gccctttgtg cgggggggag cggctcgggg ggtgcgtgcg 900
tgtgtgtgtg cgtggggagc gccgcgtgcg gcccgcgctg cccggcggct gtgagcgctg 960
cgggcgcggc gcggggcttt gtgcgctccg cgtgtgcgcg aggggagcgc ggccgggggc 1020
ggtgccccgc ggtgcggggg ggctgcgagg ggaacaaagg ctgcgtgcgg ggtgtgtgcg 1080
tgggggggtg agcagggggt gtgggcgcgg cggtcgggct gtaacccccc cctgcacccc 1140
cctccccgag ttgctgagca cggcccggct tcgggtgcgg ggctccgtgc ggggcgtggc 1200
gcggggctcg ccgtgccggg cggggggtgg cggcaggtgg gggtgccggg cggggcgggg 1260
ccgcctcggg ccggggaggg ctcgggggag gggcgcggcg gccccggagc gccggcggct 1320
gtcgaggcgc ggcgagccgc agccattgcc ttttatggta atcgtgcgag agggcgcagg 1380
gacttccttt gtcccaaatc tggcggagcc gaaatctggg aggcgccgcc gcaccccctc 1440
tagcgggcgc gggcgaagcg gtgcggcgcc ggcaggaagg aaatgggcgg ggagggcctt 1500
cgtgcgtcgc cgcgccgccg tccccttctc catctccagc ctcggggctg ccgcaggggg 1560
acggctgcct tcggggggga cggggcaggg cggggttcgg cttctggcgt gtgaccggcg 1620
gctctagagc ctctgctaac catgttcatg ccttcttctt tttcctacag ctcctgggca 1680
acgtgctggt tgttgtgctg tctcatcatt ttggcaaaga attcgccacc atgggtgcga 1740
gagcgtcagt attaagcggg ggagaattag atcgatggga aaaaattcgg ttaaggccag 1800
ggggaaagaa aaaatataaa ttaaaacata tagtatgggc aagcagggag ctagaacgat 1860
tcgcagttaa tcctggcctg ttagaaacat cagaaggctg tagacaaata ctgggacagc 1920
tacaaccatc ccttcagaca ggatcagaag aacttagatc attatataat acagtagcaa 1980
ccctctattg tgtgcatcaa aggatagaga taaaagacac caaggaagct ttagacaaga 2040
tagaggaaga gcaaaacaaa agtaagaaaa aagcacagca agcagcagct gacacaggac 2100
acagcaatca ggtcagccaa aattacccta tagtgcagaa catccagggg caaatggtac 2160
atcaggccat atcacctaga actttaaatg catgggtaaa agtagtagaa gagaaggctt 2220
tcagcccaga agtgataccc atgttttcag cattatcaga aggagccacc ccacaagatt 2280
taaacaccat gctaaacaca gtggggggac atcaagcagc catgcaaatg ttaaaagaga 2340
ccatcaatga ggaagctgca gaatgggata gagtgcatcc agtgcatgca gggcctattg 2400
caccaggcca gatgagagaa ccaaggggaa gtgacatagc aggaactact agtacccttc 2460
aggaacaaat aggatggatg acacataatc cacctatccc agtaggagaa atctataaaa 2520
gatggataat cctgggatta aataaaatag taagaatgta tagccctacc agcattctgg 2580
acataagaca aggaccaaag gaacccttta gagactatgt agaccgattc tataaaactc 2640
taagagccga gcaagcttca caagaggtaa aaaattggat gacagaaacc ttgttggtcc 2700
aaaatgcgaa cccagattgt aagactattt taaaagcatt gggaccagga gcgacactag 2760
aagaaatgat gacagcatgt cagggagtgg ggggacccgg ccataaagca agagttttgg 2820
ctgaagcaat gagccaagta acaaatccag ctaccataat gatacagaaa ggcaatttta 2880
ggaaccaaag aaagactgtt aagtgtttca attgtggcaa agaagggcac atagccaaaa 2940
attgcagggc ccctaggaaa aagggctgtt ggaaatgtgg aaaggaagga caccaaatga 3000
aagattgtac tgagagacag gctaattttt tagggaagat ctggccttcc cacaagggaa 3060
ggccagggaa ttttcttcag agcagaccag agccaacagc cccaccagaa gagagcttca 3120
ggtttgggga agagacaaca actccctctc agaagcagga gccgatagac aaggaactgt 3180
atcctttagc ttccctcaga tcactctttg gcagcgaccc ctcgtcacaa aactttagcc 3240
agaactatcc gattgtgcag accggtgccc caaagaagaa gcggaaggtc tctagacaag 3300
agatcaagag aatcaacaag atcagaagga gactggtcaa ggacagcaac acaaagaagg 3360
ccggcaagac aggccccatg aaaaccctgc tcgtcagagt gatgacccct gacctgagag 3420
agcggctgga aaacctgaga aagaagcccg agaacatccc tcagcctatc agcaacacca 3480
gcagggccaa cctgaacaag ctgctgaccg actacaccga gatgaagaaa gccatcctgc 3540
acgtgtactg ggaagagttc cagaaagacc ccgtgggcct gatgagcaga gttgctcagc 3600
ctgccagcaa gaagatcgac cagaacaagc tgaagcccga gatggacgag aagggcaatc 3660
tgaccacagc cggctttgcc tgctctcagt gtggccagcc tctgttcgtg tacaagctgg 3720
aacaggtgtc cgagaaaggc aaggcctaca ccaactactt cggcagatgt aacgtggccg 3780
agcacgagaa gctgattctg ctggcccagc tgaaacctga gaaggactct gatgaggccg 3840
tgacctacag cctgggcaag tttggacaga gagccctgga cttctacagc atccacgtga 3900
ccaaagaaag cacacacccc gtgaagcccc tggctcagat cgccggcaat agatacgcct 3960
ctggacctgt gggcaaagcc ctgtccgatg cctgcatggg aacaatcgcc agcttcctga 4020
gcaagtacca ggacatcatc atcgagcacc agaaggtggt caagggcaac cagaagagac 4080
tggaaagcct gagggagctg gccggcaaag agaacctgga ataccccagc gtgaccctgc 4140
ctcctcagcc tcacacaaaa gaaggcgtgg acgcctacaa cgaagtgatc gccagagtga 4200
gaatgtgggt caacctgaac ctgtggcaga agctgaaact gtccagggac gacgccaagc 4260
ctctgctgag actgaagggc ttccctagct tccctctggt ggaaagacag gccaatgaag 4320
tggattggtg ggacatggtc tgcaacgtga agaagctgat caacgagaag aaagaggatg 4380
gcaaggtttt ctggcagaac ctggccggct acaagagaca agaagccctg aggccttacc 4440
tgagcagcga agaggaccgg aagaagggca agaagttcgc cagataccag ctgggcgacc 4500
tgctgctgca cctggaaaag aagcacggcg aggactgggg caaagtgtac gatgaggcct 4560
gggagagaat cgacaagaag gtggaaggcc tgagcaagca cattaagctg gaagaggaaa 4620
gaaggagcga ggacgcccaa tctaaagccg ctctgaccga ttggctgaga gccaaggcca 4680
gctttgtgat cgagggcctg aaagaggccg acaaggacga gttctgcaga tgcgagctga 4740
agctgcagaa gtggtacggc gatctgagag gcaagccctt cgccattgag gccgagaaca 4800
gcatcctgga catcagcggc ttcagcaagc agtacaactg cgccttcatt tggcagaaag 4860
acggcgtcaa gaaactgaac ctgtacctga tcatcaatta cttcaaaggc ggcaagctgc 4920
ggttcaagaa gatcaaaccc gaggccttcg aggctaacag attctacacc gtgatcaaca 4980
aaaagtccgg cgagatcgtg cccatggaag tgaacttcaa cttcgacgac cccaacctga 5040
ttatcctgcc tctggccttc ggcaagagac agggcagaga gttcatctgg aacgatctgc 5100
tgagcctgga aaccggctct ctgaagctgg ccaatggcag agtgatcgag aaaaccctgt 5160
acaacaggag aaccagacag gacgagcctg ctctgtttgt ggccctgacc ttcgagagaa 5220
gagaggtgct ggacagcagc aacatcaagc ccatgaacct gatcggcgtg gaccggggcg 5280
agaatatccc tgctgtgatc gccctgacag accctgaagg atgcccactg agcagattca 5340
aggactccct gggcaaccct acacacatcc tgagaatcgg cgagagctac aaagagaagc 5400
agaggacaat ccaggccaag aaagaggtgg aacagagaag agccggcgga tactctagga 5460
agtacgccag caaggccaag aatctggccg acgacatggt ccgaaacacc gccagagatc 5520
tgctgtacta cgccgtgaca caggacgcca tgctgatctt cgagaatctg agcagaggct 5580
tcggccggca gggcaagaga acctttatgg ccgagaggca gtacaccaga atggaagatt 5640
ggctcacagc taaactggcc tacgagggac tgagcaagac ctacctgtcc aaaacactgg 5700
cccagtatac ctccaagacc tgcagcaatt gcggcttcac catcaccagc gccgactacg 5760
acagagtgct ggaaaagctc aagaaaaccg ccaccggctg gatgaccacc atcaacggca 5820
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<213> Unknown
<220>
<223> chloroplast transit peptides
<400> 31
Met Ala Ser Met Ile Ser Ser Ser Ala Val Thr Thr Val Ser Arg Ala
1 5 10 15
Ser Arg Gly Gln Ser Ala Ala Met Ala Pro Phe Gly Gly Leu Lys Ser
20 25 30
Met Thr Gly Phe Pro Val Arg Lys Val Asn Thr Asp Ile Thr Ser Ile
35 40 45
Thr Ser Asn Gly Gly Arg Val Lys Cys Met Gln Val Trp Pro Pro Ile
50 55 60
Gly Lys Lys Lys Phe Glu Thr Leu Ser Tyr Leu Pro Pro Leu Thr Arg
65 70 75 80
Asp Ser Arg Ala
<210> 32
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> scaffold stem loop
<400> 32
ccagcgacua ugucguagug g 21
<210> 33
<211> 692
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 33
Met Gly Thr Val Ser Ser Arg Arg Ser Trp Trp Pro Leu Pro Leu Leu
1 5 10 15
Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Pro Ala Gly Ala Arg Ala Gln Glu
20 25 30
Asp Glu Asp Gly Asp Tyr Glu Glu Leu Val Leu Ala Leu Arg Ser Glu
35 40 45
Glu Asp Gly Leu Ala Glu Ala Pro Glu His Gly Thr Thr Ala Thr Phe
50 55 60
His Arg Cys Ala Lys Asp Pro Trp Arg Leu Pro Gly Thr Tyr Val Val
65 70 75 80
Val Leu Lys Glu Glu Thr His Leu Ser Gln Ser Glu Arg Thr Ala Arg
85 90 95
Arg Leu Gln Ala Gln Ala Ala Arg Arg Gly Tyr Leu Thr Lys Ile Leu
100 105 110
His Val Phe His Gly Leu Leu Pro Gly Phe Leu Val Lys Met Ser Gly
115 120 125
Asp Leu Leu Glu Leu Ala Leu Lys Leu Pro His Val Asp Tyr Ile Glu
130 135 140
Glu Asp Ser Ser Val Phe Ala Gln Ser Ile Pro Trp Asn Leu Glu Arg
145 150 155 160
Ile Thr Pro Pro Arg Tyr Arg Ala Asp Glu Tyr Gln Pro Pro Asp Gly
165 170 175
Gly Ser Leu Val Glu Val Tyr Leu Leu Asp Thr Ser Ile Gln Ser Asp
180 185 190
His Arg Glu Ile Glu Gly Arg Val Met Val Thr Asp Phe Glu Asn Val
195 200 205
Pro Glu Glu Asp Gly Thr Arg Phe His Arg Gln Ala Ser Lys Cys Asp
210 215 220
Ser His Gly Thr His Leu Ala Gly Val Val Ser Gly Arg Asp Ala Gly
225 230 235 240
Val Ala Lys Gly Ala Ser Met Arg Ser Leu Arg Val Leu Asn Cys Gln
245 250 255
Gly Lys Gly Thr Val Ser Gly Thr Leu Ile Gly Leu Glu Phe Ile Arg
260 265 270
Lys Ser Gln Leu Val Gln Pro Val Gly Pro Leu Val Val Leu Leu Pro
275 280 285
Leu Ala Gly Gly Tyr Ser Arg Val Leu Asn Ala Ala Cys Gln Arg Leu
290 295 300
Ala Arg Ala Gly Val Val Leu Val Thr Ala Ala Gly Asn Phe Arg Asp
305 310 315 320
Asp Ala Cys Leu Tyr Ser Pro Ala Ser Ala Pro Glu Val Ile Thr Val
325 330 335
Gly Ala Thr Asn Ala Gln Asp Gln Pro Val Thr Leu Gly Thr Leu Gly
340 345 350
Thr Asn Phe Gly Arg Cys Val Asp Leu Phe Ala Pro Gly Glu Asp Ile
355 360 365
Ile Gly Ala Ser Ser Asp Cys Ser Thr Cys Phe Val Ser Gln Ser Gly
370 375 380
Thr Ser Gln Ala Ala Ala His Val Ala Gly Ile Ala Ala Met Met Leu
385 390 395 400
Ser Ala Glu Pro Glu Leu Thr Leu Ala Glu Leu Arg Gln Arg Leu Ile
405 410 415
His Phe Ser Ala Lys Asp Val Ile Asn Glu Ala Trp Phe Pro Glu Asp
420 425 430
Gln Arg Val Leu Thr Pro Asn Leu Val Ala Ala Leu Pro Pro Ser Thr
435 440 445
His Gly Ala Gly Trp Gln Leu Phe Cys Arg Thr Val Trp Ser Ala His
450 455 460
Ser Gly Pro Thr Arg Met Ala Thr Ala Val Ala Arg Cys Ala Pro Asp
465 470 475 480
Glu Glu Leu Leu Ser Cys Ser Ser Phe Ser Arg Ser Gly Lys Arg Arg
485 490 495
Gly Glu Arg Met Glu Ala Gln Gly Gly Lys Leu Val Cys Arg Ala His
500 505 510
Asn Ala Phe Gly Gly Glu Gly Val Tyr Ala Ile Ala Arg Cys Cys Leu
515 520 525
Leu Pro Gln Ala Asn Cys Ser Val His Thr Ala Pro Pro Ala Glu Ala
530 535 540
Ser Met Gly Thr Arg Val His Cys His Gln Gln Gly His Val Leu Thr
545 550 555 560
Gly Cys Ser Ser His Trp Glu Val Glu Asp Leu Gly Thr His Lys Pro
565 570 575
Pro Val Leu Arg Pro Arg Gly Gln Pro Asn Gln Cys Val Gly His Arg
580 585 590
Glu Ala Ser Ile His Ala Ser Cys Cys His Ala Pro Gly Leu Glu Cys
595 600 605
Lys Val Lys Glu His Gly Ile Pro Ala Pro Gln Glu Gln Val Thr Val
610 615 620
Ala Cys Glu Glu Gly Trp Thr Leu Thr Gly Cys Ser Ala Leu Pro Gly
625 630 635 640
Thr Ser His Val Leu Gly Ala Tyr Ala Val Asp Asn Thr Cys Val Val
645 650 655
Arg Ser Arg Asp Val Ser Thr Thr Gly Ser Thr Ser Glu Gly Ala Val
660 665 670
Thr Ala Val Ala Ile Cys Cys Arg Ser Arg His Leu Ala Gln Ala Ser
675 680 685
Gln Glu Leu Gln
690
<210> 34
<211> 31
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> stem loop sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(28)
<223> n is any ribonucleotide
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(28)
<223> These individual nucleotides may be absent
<400> 34
uuunnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnuu u 31
<210> 35
<211> 19
<212> RNA
<213> Unknown
<220>
<223> extended stem loop region
<400> 35
acaugaggau uacccaugu 19
<210> 36
<211> 18
<212> RNA
<213> Unknown
<220>
<223> extended stem loop region
<400> 36
ugcaugucua agacagca 18
<210> 37
<211> 20
<212> RNA
<213> Unknown
<220>
<223> extended stem loop region
<400> 37
aauccauugc acuccggauu 20
<210> 38
<211> 12
<212> RNA
<213> Unknown
<220>
<223> extended stem loop region
<400> 38
ccucuucgga gg 12
<210> 39
<211> 21
<212> RNA
<213> Unknown
<220>
<223> extended stem loop region
<400> 39
aggaguuucu auggaaaccc u 21
<210> 40
<211> 30
<212> RNA
<213> Unknown
<220>
<223> extended stem loop region
<400> 40
aggugggacg accucucggu cguccuaucu 30
<210> 41
<211> 19
<212> RNA
<213> Unknown
<220>
<223> extended stem loop region
<400> 41
ugcucgcucc guucgagca 19
<210> 42
<211> 21
<212> RNA
<213> Unknown
<220>
<223> extended stem loop region
<400> 42
ugcucgacgc guccucgagc a 21
<210> 43
<211> 22
<212> RNA
<213> Unknown
<220>
<223> extended stem loop region
<400> 43
ugcucguuug cggcuacgag ca 22
<210> 44
<211> 17
<212> RNA
<213> Unknown
<220>
<223> extended stem loop region
<400> 44
agggagggag ggagagg 17
<210> 45
<211> 19
<212> RNA
<213> Unknown
<220>
<223> extended stem loop region
<400> 45
gguuaggguu aggguuagg 19
<210> 46
<211> 25
<212> RNA
<213> Unknown
<220>
<223> extended stem loop region
<400> 46
cugcucagua cgagaggaac cgcag 25
<210> 47
<211> 78
<212> RNA
<213> Unknown
<220>
<223> extended stem loop region
<400> 47
uacacuggga ucgcugaauu agagaucggc guccuuucau ucuauauacu uuggaguuuu 60
aaaaugucuc uaaguaca 78
<210> 48
<211> 4
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> zinc finger/ribbon domain
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(3)
<223> Xaa is any amino acid
<400> 48
Cys Xaa Xaa Cys
1
<210> 49
<211> 978
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CasX Variant
<400> 49
Met Gln Glu Ile Lys Arg Ile Asn Lys Ile Arg Arg Arg Leu Val Lys
1 5 10 15
Asp Ser Asn Thr Lys Lys Ala Gly Lys Thr Gly Pro Met Lys Thr Leu
20 25 30
Leu Val Arg Val Met Thr Pro Asp Leu Arg Glu Arg Leu Glu Asn Leu
35 40 45
Arg Lys Lys Pro Glu Asn Ile Pro Gln Pro Ile Ser Asn Thr Ser Arg
50 55 60
Ala Asn Leu Asn Lys Leu Leu Thr Asp Tyr Thr Glu Met Lys Lys Ala
65 70 75 80
Ile Leu His Val Tyr Trp Glu Glu Phe Gln Lys Asp Pro Val Gly Leu
85 90 95
Met Ser Arg Val Ala Gln Pro Ala Ser Lys Lys Ile Asp Gln Asn Lys
100 105 110
Leu Lys Pro Glu Met Asp Glu Lys Gly Asn Leu Thr Thr Ala Gly Phe
115 120 125
Ala Cys Ser Gln Cys Gly Gln Pro Leu Phe Val Tyr Lys Leu Glu Gln
130 135 140
Val Ser Glu Lys Gly Lys Ala Tyr Thr Asn Tyr Phe Gly Arg Cys Asn
145 150 155 160
Val Ala Glu His Glu Lys Leu Ile Leu Leu Ala Gln Leu Lys Pro Glu
165 170 175
Lys Asp Ser Asp Glu Ala Val Thr Tyr Ser Leu Gly Lys Phe Gly Gln
180 185 190
Arg Ala Leu Asp Phe Tyr Ser Ile His Val Thr Arg Glu Ser Asn His
195 200 205
Pro Val Lys Pro Leu Glu Gln Ile Gly Gly Asn Ser Cys Ala Ser Gly
210 215 220
Pro Val Gly Lys Ala Leu Ser Asp Ala Cys Met Gly Ala Val Ala Ser
225 230 235 240
Phe Leu Thr Lys Tyr Gln Asp Ile Ile Leu Glu His Gln Lys Val Ile
245 250 255
Lys Lys Asn Glu Lys Arg Leu Ala Asn Leu Lys Asp Ile Ala Ser Ala
260 265 270
Asn Gly Leu Ala Phe Pro Lys Ile Thr Leu Pro Pro Gln Pro His Thr
275 280 285
Lys Glu Gly Ile Glu Ala Tyr Asn Asn Val Val Ala Gln Ile Val Ile
290 295 300
Trp Val Asn Leu Asn Leu Trp Gln Lys Leu Lys Ile Gly Arg Asp Glu
305 310 315 320
Ala Lys Pro Leu Gln Arg Leu Lys Gly Phe Pro Ser Phe Pro Leu Val
325 330 335
Glu Arg Gln Ala Asn Glu Val Asp Trp Trp Asp Met Val Cys Asn Val
340 345 350
Lys Lys Leu Ile Asn Glu Lys Lys Glu Asp Gly Lys Val Phe Trp Gln
355 360 365
Asn Leu Ala Gly Tyr Lys Arg Gln Glu Ala Leu Arg Pro Tyr Leu Ser
370 375 380
Ser Glu Glu Asp Arg Lys Lys Gly Lys Lys Phe Ala Arg Tyr Gln Phe
385 390 395 400
Gly Asp Leu Leu Leu His Leu Glu Lys Lys His Gly Glu Asp Trp Gly
405 410 415
Lys Val Tyr Asp Glu Ala Trp Glu Arg Ile Asp Lys Lys Val Glu Gly
420 425 430
Leu Ser Lys His Ile Lys Leu Glu Glu Glu Arg Arg Ser Glu Asp Ala
435 440 445
Gln Ser Lys Ala Ala Leu Thr Asp Trp Leu Arg Ala Lys Ala Ser Phe
450 455 460
Val Ile Glu Gly Leu Lys Glu Ala Asp Lys Asp Glu Phe Cys Arg Cys
465 470 475 480
Glu Leu Lys Leu Gln Lys Trp Tyr Gly Asp Leu Arg Gly Lys Pro Phe
485 490 495
Ala Ile Glu Ala Glu Asn Ser Ile Leu Asp Ile Ser Gly Phe Ser Lys
500 505 510
Gln Tyr Asn Cys Ala Phe Ile Trp Gln Lys Asp Gly Val Lys Lys Leu
515 520 525
Asn Leu Tyr Leu Ile Ile Asn Tyr Phe Lys Gly Gly Lys Leu Arg Phe
530 535 540
Lys Lys Ile Lys Pro Glu Ala Phe Glu Ala Asn Arg Phe Tyr Thr Val
545 550 555 560
Ile Asn Lys Lys Ser Gly Glu Ile Val Pro Met Glu Val Asn Phe Asn
565 570 575
Phe Asp Asp Pro Asn Leu Ile Ile Leu Pro Leu Ala Phe Gly Lys Arg
580 585 590
Gln Gly Arg Glu Phe Ile Trp Asn Asp Leu Leu Ser Leu Glu Thr Gly
595 600 605
Ser Leu Lys Leu Ala Asn Gly Arg Val Ile Glu Lys Thr Leu Tyr Asn
610 615 620
Arg Arg Thr Arg Gln Asp Glu Pro Ala Leu Phe Val Ala Leu Thr Phe
625 630 635 640
Glu Arg Arg Glu Val Leu Asp Ser Ser Asn Ile Lys Pro Met Asn Leu
645 650 655
Ile Gly Ile Asp Arg Gly Glu Asn Ile Pro Ala Val Ile Ala Leu Thr
660 665 670
Asp Pro Glu Gly Cys Pro Leu Ser Arg Phe Lys Asp Ser Leu Gly Asn
675 680 685
Pro Thr His Ile Leu Arg Ile Gly Glu Ser Tyr Lys Glu Lys Gln Arg
690 695 700
Thr Ile Gln Ala Lys Lys Glu Val Glu Gln Arg Arg Ala Gly Gly Tyr
705 710 715 720
Ser Arg Lys Tyr Ala Ser Lys Ala Lys Asn Leu Ala Asp Asp Met Val
725 730 735
Arg Asn Thr Ala Arg Asp Leu Leu Tyr Tyr Ala Val Thr Gln Asp Ala
740 745 750
Met Leu Ile Phe Glu Asn Leu Ser Arg Gly Phe Gly Arg Gln Gly Lys
755 760 765
Arg Thr Phe Met Ala Glu Arg Gln Tyr Thr Arg Met Glu Asp Trp Leu
770 775 780
Thr Ala Lys Leu Ala Tyr Glu Gly Leu Ser Lys Thr Tyr Leu Ser Lys
785 790 795 800
Thr Leu Ala Gln Tyr Thr Ser Lys Thr Cys Ser Asn Cys Gly Phe Thr
805 810 815
Ile Thr Ser Ala Asp Tyr Asp Arg Val Leu Glu Lys Leu Lys Lys Thr
820 825 830
Ala Thr Gly Trp Met Thr Thr Ile Asn Gly Lys Glu Leu Lys Val Glu
835 840 845
Gly Gln Ile Thr Tyr Tyr Asn Arg Tyr Lys Arg Gln Asn Val Val Lys
850 855 860
Asp Leu Ser Val Glu Leu Asp Arg Leu Ser Glu Glu Ser Val Asn Asn
865 870 875 880
Asp Ile Ser Ser Trp Thr Lys Gly Arg Ser Gly Glu Ala Leu Ser Leu
885 890 895
Leu Lys Lys Arg Phe Ser His Arg Pro Val Gln Glu Lys Phe Val Cys
900 905 910
Leu Asn Cys Gly Phe Glu Thr His Ala Asp Glu Gln Ala Ala Leu Asn
915 920 925
Ile Ala Arg Ser Trp Leu Phe Leu Arg Ser Gln Glu Tyr Lys Lys Tyr
930 935 940
Gln Thr Asn Lys Thr Thr Gly Asn Thr Asp Lys Arg Ala Phe Val Glu
945 950 955 960
Thr Trp Gln Ser Phe Tyr Arg Lys Lys Leu Lys Glu Val Trp Lys Pro
965 970 975
Ala Val
<210> 50
<211> 977
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CasX Variant
<400> 50
Met Gln Glu Ile Lys Arg Ile Asn Lys Ile Arg Arg Arg Leu Val Lys
1 5 10 15
Asp Ser Asn Thr Lys Lys Ala Gly Lys Thr Gly Pro Met Lys Thr Leu
20 25 30
Leu Val Arg Val Met Thr Pro Asp Leu Arg Glu Arg Leu Glu Asn Leu
35 40 45
Arg Lys Lys Pro Glu Asn Ile Pro Gln Pro Ile Ser Asn Thr Ser Arg
50 55 60
Ala Asn Leu Asn Lys Leu Leu Thr Asp Tyr Thr Glu Met Lys Lys Ala
65 70 75 80
Ile Leu His Val Tyr Trp Glu Glu Phe Gln Lys Asp Pro Val Gly Leu
85 90 95
Met Ser Arg Val Ala Gln Pro Ala Pro Lys Asn Ile Asp Gln Arg Lys
100 105 110
Leu Ile Pro Val Lys Asp Gly Asn Glu Arg Leu Thr Ser Ser Gly Phe
115 120 125
Ala Cys Ser Gln Cys Cys Gln Pro Leu Tyr Val Tyr Lys Leu Glu Gln
130 135 140
Val Asn Asp Lys Gly Lys Pro His Thr Asn Tyr Phe Gly Arg Cys Asn
145 150 155 160
Val Ser Glu His Glu Arg Leu Ile Leu Leu Ser Pro His Lys Pro Glu
165 170 175
Ala Asn Asp Glu Leu Val Thr Tyr Ser Leu Gly Lys Phe Gly Gln Arg
180 185 190
Ala Leu Asp Phe Tyr Ser Ile His Val Thr Arg Glu Ser Asn His Pro
195 200 205
Val Lys Pro Leu Glu Gln Ile Gly Gly Asn Ser Cys Ala Ser Gly Pro
210 215 220
Val Gly Lys Ala Leu Ser Asp Ala Cys Met Gly Ala Val Ala Ser Phe
225 230 235 240
Leu Thr Lys Tyr Gln Asp Ile Ile Leu Glu His Gln Lys Val Ile Lys
245 250 255
Lys Asn Glu Lys Arg Leu Ala Asn Leu Lys Asp Ile Ala Ser Ala Asn
260 265 270
Gly Leu Ala Phe Pro Lys Ile Thr Leu Pro Pro Gln Pro His Thr Lys
275 280 285
Glu Gly Ile Glu Ala Tyr Asn Asn Val Val Ala Gln Ile Val Ile Trp
290 295 300
Val Asn Leu Asn Leu Trp Gln Lys Leu Lys Ile Gly Arg Asp Glu Ala
305 310 315 320
Lys Pro Leu Gln Arg Leu Lys Gly Phe Pro Ser Phe Pro Leu Val Glu
325 330 335
Arg Gln Ala Asn Glu Val Asp Trp Trp Asp Met Val Cys Asn Val Lys
340 345 350
Lys Leu Ile Asn Glu Lys Lys Glu Asp Gly Lys Val Phe Trp Gln Asn
355 360 365
Leu Ala Gly Tyr Lys Arg Gln Glu Ala Leu Arg Pro Tyr Leu Ser Ser
370 375 380
Glu Glu Asp Arg Lys Lys Gly Lys Lys Phe Ala Arg Tyr Gln Phe Gly
385 390 395 400
Asp Leu Leu Leu His Leu Glu Lys Lys His Gly Glu Asp Trp Gly Lys
405 410 415
Val Tyr Asp Glu Ala Trp Glu Arg Ile Asp Lys Lys Val Glu Gly Leu
420 425 430
Ser Lys His Ile Lys Leu Glu Glu Glu Arg Arg Ser Glu Asp Ala Gln
435 440 445
Ser Lys Ala Ala Leu Thr Asp Trp Leu Arg Ala Lys Ala Ser Phe Val
450 455 460
Ile Glu Gly Leu Lys Glu Ala Asp Lys Asp Glu Phe Cys Arg Cys Glu
465 470 475 480
Leu Lys Leu Gln Lys Trp Tyr Gly Asp Leu Arg Gly Lys Pro Phe Ala
485 490 495
Ile Glu Ala Glu Asn Ser Ile Leu Asp Ile Ser Gly Phe Ser Lys Gln
500 505 510
Tyr Asn Cys Ala Phe Ile Trp Gln Lys Asp Gly Val Lys Lys Leu Asn
515 520 525
Leu Tyr Leu Ile Ile Asn Tyr Phe Lys Gly Gly Lys Leu Arg Phe Lys
530 535 540
Lys Ile Lys Pro Glu Ala Phe Glu Ala Asn Arg Phe Tyr Thr Val Ile
545 550 555 560
Asn Lys Lys Ser Gly Glu Ile Val Pro Met Glu Val Asn Phe Asn Phe
565 570 575
Asp Asp Pro Asn Leu Ile Ile Leu Pro Leu Ala Phe Gly Lys Arg Gln
580 585 590
Gly Arg Glu Phe Ile Trp Asn Asp Leu Leu Ser Leu Glu Thr Gly Ser
595 600 605
Leu Lys Leu Ala Asn Gly Arg Val Ile Glu Lys Thr Leu Tyr Asn Arg
610 615 620
Arg Thr Arg Gln Asp Glu Pro Ala Leu Phe Val Ala Leu Thr Phe Glu
625 630 635 640
Arg Arg Glu Val Leu Asp Ser Ser Asn Ile Lys Pro Met Asn Leu Ile
645 650 655
Gly Ile Asp Arg Gly Glu Asn Ile Pro Ala Val Ile Ala Leu Thr Asp
660 665 670
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675 680 685
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690 695 700
Ile Gln Ala Lys Lys Glu Val Glu Gln Arg Arg Ala Gly Gly Tyr Ser
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Arg Lys Tyr Ala Ser Lys Ala Lys Asn Leu Ala Asp Asp Met Val Arg
725 730 735
Asn Thr Ala Arg Asp Leu Leu Tyr Tyr Ala Val Thr Gln Asp Ala Met
740 745 750
Leu Ile Phe Glu Asn Leu Ser Arg Gly Phe Gly Arg Gln Gly Lys Arg
755 760 765
Thr Phe Met Ala Glu Arg Gln Tyr Thr Arg Met Glu Asp Trp Leu Thr
770 775 780
Ala Lys Leu Ala Tyr Glu Gly Leu Ser Lys Thr Tyr Leu Ser Lys Thr
785 790 795 800
Leu Ala Gln Tyr Thr Ser Lys Thr Cys Ser Asn Cys Gly Phe Thr Ile
805 810 815
Thr Thr Ala Asp Tyr Asp Gly Met Leu Val Arg Leu Lys Lys Thr Ser
820 825 830
Asp Gly Trp Ala Thr Thr Leu Asn Asn Lys Glu Leu Lys Ala Glu Gly
835 840 845
Gln Ile Thr Tyr Tyr Asn Arg Tyr Lys Arg Gln Thr Val Glu Lys Glu
850 855 860
Leu Ser Ala Glu Leu Asp Arg Leu Ser Glu Glu Ser Gly Asn Asn Asp
865 870 875 880
Ile Ser Lys Trp Thr Lys Gly Arg Arg Asp Glu Ala Leu Phe Leu Leu
885 890 895
Lys Lys Arg Phe Ser His Arg Pro Val Gln Glu Gln Phe Val Cys Leu
900 905 910
Asp Cys Gly His Glu Val His Ala Asp Glu Gln Ala Ala Leu Asn Ile
915 920 925
Ala Arg Ser Trp Leu Phe Leu Arg Ser Gln Glu Tyr Lys Lys Tyr Gln
930 935 940
Thr Asn Lys Thr Thr Gly Asn Thr Asp Lys Arg Ala Phe Val Glu Thr
945 950 955 960
Trp Gln Ser Phe Tyr Arg Lys Lys Leu Lys Glu Val Trp Lys Pro Ala
965 970 975
Val
<210> 51
<211> 985
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CasX Variant
<400> 51
Met Glu Lys Arg Ile Asn Lys Ile Arg Lys Lys Leu Ser Ala Asp Asn
1 5 10 15
Ala Thr Lys Pro Val Ser Arg Ser Gly Pro Met Lys Thr Leu Leu Val
20 25 30
Arg Val Met Thr Asp Asp Leu Lys Lys Arg Leu Glu Lys Arg Arg Lys
35 40 45
Lys Pro Glu Val Met Pro Gln Val Ile Ser Asn Asn Ala Ala Asn Asn
50 55 60
Leu Arg Met Leu Leu Asp Asp Tyr Thr Lys Met Lys Glu Ala Ile Leu
65 70 75 80
Gln Val Tyr Trp Gln Glu Phe Lys Asp Asp His Val Gly Leu Met Cys
85 90 95
Lys Phe Ala Gln Pro Ala Pro Lys Asn Ile Asp Gln Arg Lys Leu Ile
100 105 110
Pro Val Lys Asp Gly Asn Glu Arg Leu Thr Ser Ser Gly Phe Ala Cys
115 120 125
Ser Gln Cys Cys Gln Pro Leu Tyr Val Tyr Lys Leu Glu Gln Val Asn
130 135 140
Asp Lys Gly Lys Pro His Thr Asn Tyr Phe Gly Arg Cys Asn Val Ser
145 150 155 160
Glu His Glu Arg Leu Ile Leu Leu Ser Pro His Lys Pro Glu Ala Asn
165 170 175
Asp Glu Leu Val Thr Tyr Ser Leu Gly Lys Phe Gly Gln Arg Ala Leu
180 185 190
Asp Phe Tyr Ser Ile His Val Thr Lys Glu Ser Thr His Pro Val Lys
195 200 205
Pro Leu Ala Gln Ile Ala Gly Asn Arg Tyr Ala Ser Gly Pro Val Gly
210 215 220
Lys Ala Leu Ser Asp Ala Cys Met Gly Thr Ile Ala Ser Phe Leu Ser
225 230 235 240
Lys Tyr Gln Asp Ile Ile Ile Glu His Gln Lys Val Val Lys Gly Asn
245 250 255
Gln Lys Arg Leu Glu Ser Leu Arg Glu Leu Ala Gly Lys Glu Asn Leu
260 265 270
Glu Tyr Pro Ser Val Thr Leu Pro Pro Gln Pro His Thr Lys Glu Gly
275 280 285
Val Asp Ala Tyr Asn Glu Val Ile Ala Arg Val Arg Met Trp Val Asn
290 295 300
Leu Asn Leu Trp Gln Lys Leu Lys Leu Ser Arg Asp Asp Ala Lys Pro
305 310 315 320
Leu Leu Arg Leu Lys Gly Phe Pro Ser Phe Pro Val Val Glu Arg Arg
325 330 335
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355 360 365
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370 375 380
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Asp Lys Lys Ile Ala Gly Leu Thr Ser His Ile Glu Arg Glu Glu Ala
435 440 445
Arg Asn Ala Glu Asp Ala Gln Ser Lys Ala Val Leu Thr Asp Trp Leu
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Ile Ala Arg Ser Trp Leu Phe Leu Arg Ser Gln Glu Tyr Lys Lys Tyr
930 935 940
Gln Thr Asn Lys Thr Thr Gly Asn Thr Asp Lys Arg Ala Phe Val Glu
945 950 955 960
Thr Trp Gln Ser Phe Tyr Arg Lys Lys Leu Lys Glu Val Trp Lys Pro
965 970 975
Ala Val
<210> 159
<211> 979
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CasX Variant
<400> 159
Gln Glu Ile Lys Arg Ile Asn Lys Ile Arg Arg Arg Leu Val Lys Asp
1 5 10 15
Ser Asn Thr Lys Lys Ala Gly Lys Thr Gly Pro Met Lys Thr Leu Leu
20 25 30
Val Arg Val Met Thr Pro Asp Leu Arg Glu Arg Leu Glu Asn Leu Arg
35 40 45
Lys Lys Pro Glu Asn Ile Pro Gln Pro Ile Ser Asn Thr Ser Arg Ala
50 55 60
Asn Leu Asn Lys Leu Leu Thr Asp Tyr Thr Glu Met Lys Lys Ala Ile
65 70 75 80
Leu His Val Tyr Trp Glu Glu Phe Gln Lys Asp Pro Val Gly Leu Met
85 90 95
Ser Arg Val Ala Gln Pro Ala Ser Lys Lys Ile Asp Gln Asn Lys Leu
100 105 110
Lys Pro Glu Met Asp Glu Lys Gly Asn Leu Thr Thr Ala Gly Phe Ala
115 120 125
Cys Ser Gln Cys Gly Gln Pro Leu Phe Val Tyr Lys Leu Glu Gln Val
130 135 140
Ser Glu Lys Gly Lys Ala Tyr Thr Asn Tyr Phe Gly Arg Cys Asn Val
145 150 155 160
Ala Glu His Glu Lys Leu Ile Leu Leu Ala Gln Leu Lys Pro Glu Lys
165 170 175
Asp Ser Asp Glu Ala Val Thr Tyr Ser Leu Gly Lys Phe Gly Gln Arg
180 185 190
Ala Leu Asp Phe Tyr Ser Ile His Val Thr Lys Glu Ser Thr His Pro
195 200 205
Val Lys Pro Leu Ala Gln Ile Ala Gly Asn Arg Tyr Ala Ser Gly Pro
210 215 220
Val Gly Lys Ala Leu Ser Asp Ala Cys Met Gly Thr Ile Ala Ser Phe
225 230 235 240
Leu Ser Lys Tyr Gln Asp Ile Ile Ile Glu His Gln Lys Val Val Lys
245 250 255
Gly Asn Gln Lys Arg Leu Glu Ser Leu Arg Glu Leu Ala Gly Lys Glu
260 265 270
Asn Leu Glu Tyr Pro Ser Val Thr Leu Pro Pro Gln Pro His Thr Lys
275 280 285
Glu Gly Val Asp Ala Tyr Asn Glu Val Ile Ala Arg Val Arg Met Trp
290 295 300
Val Asn Leu Asn Leu Trp Gln Lys Leu Lys Leu Ser Arg Asp Asp Ala
305 310 315 320
Lys Pro Leu Leu Arg Leu Lys Gly Phe Pro Ser Phe Pro Leu Val Glu
325 330 335
Arg Gln Ala Asn Glu Val Asp Trp Trp Asp Met Val Cys Asn Val Lys
340 345 350
Lys Leu Ile Asn Glu Lys Lys Glu Asp Gly Lys Val Phe Trp Gln Asn
355 360 365
Leu Ala Gly Tyr Lys Arg Gln Glu Ala Leu Arg Pro Tyr Leu Ser Ser
370 375 380
Glu Glu Asp Arg Lys Lys Gly Lys Lys Phe Ala Arg Tyr Gln Leu Gly
385 390 395 400
Asp Leu Leu Leu His Leu Glu Lys Lys His Gly Glu Asp Trp Gly Lys
405 410 415
Val Tyr Asp Glu Ala Trp Glu Arg Ile Asp Lys Lys Val Glu Gly Leu
420 425 430
Ser Lys His Ile Lys Leu Glu Glu Glu Arg Arg Ser Glu Asp Ala Gln
435 440 445
Ser Lys Ala Ala Leu Thr Asp Trp Leu Arg Ala Lys Ala Ser Phe Val
450 455 460
Ile Glu Gly Leu Lys Glu Ala Asp Lys Asp Glu Phe Cys Arg Cys Glu
465 470 475 480
Leu Lys Leu Gln Lys Trp Tyr Gly Asp Leu Arg Gly Lys Pro Phe Ala
485 490 495
Ile Glu Ala Glu Asn Ser Ile Leu Asp Ile Ser Gly Phe Ser Lys Gln
500 505 510
Tyr Asn Cys Ala Phe Ile Trp Gln Lys Asp Gly Val Lys Lys Leu Asn
515 520 525
Leu Tyr Leu Ile Ile Asn Tyr Phe Lys Gly Trp Gly Lys Leu Arg Phe
530 535 540
Lys Lys Ile Lys Pro Glu Ala Phe Glu Ala Asn Arg Phe Tyr Thr Val
545 550 555 560
Ile Asn Lys Lys Ser Gly Glu Ile Val Pro Met Glu Val Asn Phe Asn
565 570 575
Phe Asp Asp Pro Asn Leu Ile Ile Leu Pro Leu Ala Phe Gly Lys Arg
580 585 590
Gln Gly Arg Glu Phe Ile Trp Asn Asp Leu Leu Ser Leu Glu Thr Gly
595 600 605
Ser Leu Lys Leu Ala Asn Gly Arg Val Ile Glu Lys Thr Leu Tyr Asn
610 615 620
Arg Arg Thr Arg Gln Asp Glu Pro Ala Leu Phe Val Ala Leu Thr Phe
625 630 635 640
Glu Arg Arg Glu Val Leu Asp Ser Ser Asn Ile Lys Pro Met Asn Leu
645 650 655
Ile Gly Val Asp Arg Gly Glu Asn Ile Pro Ala Val Ile Ala Leu Thr
660 665 670
Asp Pro Glu Gly Cys Pro Leu Ser Arg Phe Lys Asp Ser Leu Gly Asn
675 680 685
Pro Thr His Ile Leu Arg Ile Gly Glu Ser Tyr Lys Glu Lys Gln Arg
690 695 700
Thr Ile Gln Ala Lys Lys Glu Val Glu Gln Arg Arg Ala Gly Gly Tyr
705 710 715 720
Ser Arg Lys Tyr Ala Ser Lys Ala Lys Asn Leu Ala Asp Asp Met Val
725 730 735
Arg Asn Thr Ala Arg Asp Leu Leu Tyr Tyr Ala Val Thr Gln Asp Ala
740 745 750
Met Leu Ile Phe Glu Asn Leu Ser Arg Gly Phe Gly Arg Gln Gly Lys
755 760 765
Arg Thr Phe Met Ala Glu Arg Gln Tyr Thr Arg Met Glu Asp Trp Leu
770 775 780
Thr Ala Lys Leu Ala Tyr Glu Gly Leu Pro Ser Lys Thr Tyr Leu Ser
785 790 795 800
Lys Thr Leu Ala Gln Tyr Thr Ser Lys Thr Cys Ser Asn Cys Gly Phe
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Thr Ile Thr Ser Ala Asp Tyr Asp Arg Val Leu Glu Lys Leu Lys Lys
820 825 830
Thr Ala Thr Gly Trp Met Thr Thr Ile Asn Gly Lys Glu Leu Lys Val
835 840 845
Glu Gly Gln Ile Thr Tyr Tyr Asn Arg Tyr Lys Arg Gln Asn Val Val
850 855 860
Lys Asp Leu Ser Val Glu Leu Asp Arg Leu Ser Glu Glu Ser Val Asn
865 870 875 880
Asn Asp Ile Ser Ser Trp Thr Lys Gly Arg Ser Gly Glu Ala Leu Ser
885 890 895
Leu Leu Lys Lys Arg Phe Ser His Arg Pro Val Gln Glu Lys Phe Val
900 905 910
Cys Leu Asn Cys Gly Phe Glu Thr His Ala Asp Glu Gln Ala Ala Leu
915 920 925
Asn Ile Ala Arg Ser Trp Leu Phe Leu Arg Ser Gln Glu Tyr Lys Lys
930 935 940
Tyr Gln Thr Asn Lys Thr Thr Gly Asn Thr Asp Lys Arg Ala Phe Val
945 950 955 960
Glu Thr Trp Gln Ser Phe Tyr Arg Lys Lys Leu Lys Glu Val Trp Lys
965 970 975
Pro Ala Val
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<211> 979
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CasX Variant
<400> 160
Gln Glu Ile Lys Arg Ile Asn Lys Ile Arg Arg Arg Leu Val Lys Asp
1 5 10 15
Ser Asn Thr Lys Lys Ala Gly Lys Thr Gly Pro Met Lys Thr Leu Leu
20 25 30
Val Arg Val Met Thr Pro Asp Leu Arg Glu Arg Leu Glu Asn Leu Arg
35 40 45
Lys Lys Pro Glu Asn Ile Pro Gln Pro Ile Ser Asn Thr Ser Arg Ala
50 55 60
Asn Leu Asn Lys Leu Leu Thr Asp Tyr Thr Glu Met Lys Lys Ala Ile
65 70 75 80
Leu His Val Tyr Trp Glu Glu Phe Gln Lys Asp Pro Val Gly Leu Met
85 90 95
Ser Arg Val Ala Gln Pro Ala Ser Lys Lys Ile Asp Gln Asn Lys Leu
100 105 110
Lys Pro Glu Met Asp Glu Lys Gly Asn Leu Thr Thr Ala Gly Phe Ala
115 120 125
Cys Ser Gln Cys Gly Gln Pro Leu Phe Val Tyr Lys Leu Glu Gln Val
130 135 140
Ser Glu Lys Gly Lys Ala Tyr Thr Asn Tyr Phe Gly Arg Cys Asn Val
145 150 155 160
Ala Glu His Glu Lys Leu Ile Leu Leu Ala Gln Leu Lys Pro Glu Lys
165 170 175
Asp Ser Asp Glu Ala Val Thr Tyr Ser Leu Gly Lys Phe Gly Gln Arg
180 185 190
Ala Leu Asp Phe Tyr Ser Ile His Val Thr Lys Glu Ser Thr His Pro
195 200 205
Val Lys Pro Leu Ala Gln Ile Ala Gly Asn Arg Tyr Ala Ser Gly Pro
210 215 220
Val Gly Lys Ala Leu Ser Asp Ala Cys Met Gly Thr Ile Ala Ser Phe
225 230 235 240
Leu Ser Lys Tyr Gln Asp Ile Ile Ile Glu His Gln Lys Val Val Lys
245 250 255
Gly Asn Gln Lys Arg Leu Glu Ser Leu Arg Glu Leu Ala Gly Lys Glu
260 265 270
Asn Leu Glu Tyr Pro Ser Val Thr Leu Pro Pro Gln Pro His Thr Lys
275 280 285
Glu Gly Val Asp Ala Tyr Asn Glu Val Ile Ala Arg Val Arg Met Trp
290 295 300
Val Asn Leu Asn Leu Trp Gln Lys Leu Lys Leu Ser Arg Asp Asp Ala
305 310 315 320
Lys Pro Leu Leu Arg Leu Lys Gly Phe Pro Ser Phe Pro Leu Val Glu
325 330 335
Arg Gln Ala Asn Glu Val Asp Trp Trp Asp Met Val Cys Asn Val Lys
340 345 350
Lys Leu Ile Asn Glu Lys Lys Glu Asp Gly Lys Val Phe Trp Gln Asn
355 360 365
Leu Ala Gly Tyr Lys Arg Gln Glu Ala Leu Arg Pro Tyr Leu Ser Ser
370 375 380
Glu Glu Asp Arg Lys Lys Gly Lys Lys Phe Ala Arg Tyr Gln Leu Gly
385 390 395 400
Asp Leu Leu Leu His Leu Glu Lys Lys His Gly Glu Asp Trp Gly Lys
405 410 415
Val Tyr Asp Glu Ala Trp Glu Arg Ile Asp Lys Lys Val Glu Gly Leu
420 425 430
Ser Lys His Ile Lys Leu Glu Glu Glu Arg Arg Ser Glu Asp Ala Gln
435 440 445
Ser Lys Ala Ala Leu Thr Asp Trp Leu Arg Ala Lys Ala Ser Phe Val
450 455 460
Ile Glu Gly Leu Lys Glu Ala Asp Lys Asp Glu Phe Cys Arg Cys Glu
465 470 475 480
Leu Lys Leu Gln Lys Trp Tyr Gly Asp Leu Arg Gly Lys Pro Phe Ala
485 490 495
Ile Glu Ala Glu Asn Ser Ile Leu Asp Ile Ser Gly Phe Ser Lys Gln
500 505 510
Tyr Asn Cys Ala Phe Ile Trp Gln Lys Asp Gly Val Lys Lys Leu Asn
515 520 525
Leu Tyr Leu Ile Ile Asn Tyr Phe Lys Gly Tyr Gly Lys Leu Arg Phe
530 535 540
Lys Lys Ile Lys Pro Glu Ala Phe Glu Ala Asn Arg Phe Tyr Thr Val
545 550 555 560
Ile Asn Lys Lys Ser Gly Glu Ile Val Pro Met Glu Val Asn Phe Asn
565 570 575
Phe Asp Asp Pro Asn Leu Ile Ile Leu Pro Leu Ala Phe Gly Lys Arg
580 585 590
Gln Gly Arg Glu Phe Ile Trp Asn Asp Leu Leu Ser Leu Glu Thr Gly
595 600 605
Ser Leu Lys Leu Ala Asn Gly Arg Val Ile Glu Lys Thr Leu Tyr Asn
610 615 620
Arg Arg Thr Arg Gln Asp Glu Pro Ala Leu Phe Val Ala Leu Thr Phe
625 630 635 640
Glu Arg Arg Glu Val Leu Asp Ser Ser Asn Ile Lys Pro Met Asn Leu
645 650 655
Ile Gly Val Asp Arg Gly Glu Asn Ile Pro Ala Val Ile Ala Leu Thr
660 665 670
Asp Pro Glu Gly Cys Pro Leu Ser Arg Phe Lys Asp Ser Leu Gly Asn
675 680 685
Pro Thr His Ile Leu Arg Ile Gly Glu Ser Tyr Lys Glu Lys Gln Arg
690 695 700
Thr Ile Gln Ala Lys Lys Glu Val Glu Gln Arg Arg Ala Gly Gly Tyr
705 710 715 720
Ser Arg Lys Tyr Ala Ser Lys Ala Lys Asn Leu Ala Asp Asp Met Val
725 730 735
Arg Asn Thr Ala Arg Asp Leu Leu Tyr Tyr Ala Val Thr Gln Asp Ala
740 745 750
Met Leu Ile Phe Glu Asn Leu Ser Arg Gly Phe Gly Arg Gln Gly Lys
755 760 765
Arg Thr Phe Met Ala Glu Arg Gln Tyr Thr Arg Met Glu Asp Trp Leu
770 775 780
Thr Ala Lys Leu Ala Tyr Glu Gly Leu Pro Ser Lys Thr Tyr Leu Ser
785 790 795 800
Lys Thr Leu Ala Gln Tyr Thr Ser Lys Thr Cys Ser Asn Cys Gly Phe
805 810 815
Thr Ile Thr Ser Ala Asp Tyr Asp Arg Val Leu Glu Lys Leu Lys Lys
820 825 830
Thr Ala Thr Gly Trp Met Thr Thr Ile Asn Gly Lys Glu Leu Lys Val
835 840 845
Glu Gly Gln Ile Thr Tyr Tyr Asn Arg Tyr Lys Arg Gln Asn Val Val
850 855 860
Lys Asp Leu Ser Val Glu Leu Asp Arg Leu Ser Glu Glu Ser Val Asn
865 870 875 880
Asn Asp Ile Ser Ser Trp Thr Lys Gly Arg Ser Gly Glu Ala Leu Ser
885 890 895
Leu Leu Lys Lys Arg Phe Ser His Arg Pro Val Gln Glu Lys Phe Val
900 905 910
Cys Leu Asn Cys Gly Phe Glu Thr His Ala Asp Glu Gln Ala Ala Leu
915 920 925
Asn Ile Ala Arg Ser Trp Leu Phe Leu Arg Ser Gln Glu Tyr Lys Lys
930 935 940
Tyr Gln Thr Asn Lys Thr Thr Gly Asn Thr Asp Lys Arg Ala Phe Val
945 950 955 960
Glu Thr Trp Gln Ser Phe Tyr Arg Lys Lys Leu Lys Glu Val Trp Lys
965 970 975
Pro Ala Val
<210> 161
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 161
Arg Gln Arg Arg Asn Glu Leu Lys Arg Ser Pro
1 5 10
<210> 162
<211> 38
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> nuclear localization signal
<400> 162
Asn Gln Ser Ser Asn Phe Gly Pro Met Lys Gly Gly Asn Phe Gly Gly
1 5 10 15
Arg Ser Ser Gly Pro Tyr Gly Gly Gly Gly Gln Tyr Phe Ala Lys Pro
20 25 30
Arg Asn Gln Gly Gly Tyr
35
<210> 163
<211> 42
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> nuclear localization signal
<400> 163
Arg Met Arg Ile Glx Phe Lys Asn Lys Gly Lys Asp Thr Ala Glu Leu
1 5 10 15
Arg Arg Arg Arg Val Glu Val Ser Val Glu Leu Arg Lys Ala Lys Lys
20 25 30
Asp Glu Gln Ile Leu Lys Arg Arg Asn Val
35 40
<210> 164
<211> 8
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> nuclear localization signal
<400> 164
Val Ser Arg Lys Arg Pro Arg Pro
1 5
<210> 165
<211> 8
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> nuclear localization signal
<400> 165
Pro Pro Lys Lys Ala Arg Glu Asp
1 5
<210> 166
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 166
Pro Gln Pro Lys Lys Lys Pro Leu
1 5
<210> 167
<211> 12
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 167
Ser Ala Leu Ile Lys Lys Lys Lys Lys Met Ala Pro
1 5 10
<210> 168
<211> 5
<212> PRT
<213> Alphainfluenzavirus influenza A virus
<400> 168
Asp Arg Leu Arg Arg
1 5
<210> 169
<211> 7
<212> PRT
<213> Alphainfluenzavirus influenza A virus
<400> 169
Pro Lys Gln Lys Lys Arg Lys
1 5
<210> 170
<211> 10
<212> PRT
<213> Deltavirus hepatitis delta virus
<400> 170
Arg Lys Leu Lys Lys Lys Ile Lys Lys Leu
1 5 10
<210> 171
<211> 10
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 171
Arg Glu Lys Lys Lys Phe Leu Lys Arg Arg
1 5 10
<210> 172
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 172
Lys Arg Lys Gly Asp Glu Val Asp Gly Val Asp Glu Val Ala Lys Lys
1 5 10 15
Lys Ser Lys Lys
20
<210> 173
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 173
Arg Lys Cys Leu Gln Ala Gly Met Asn Leu Glu Ala Arg Lys Thr Lys
1 5 10 15
Lys
<210> 174
<211> 8
<212> PRT
<213> Orthobornavirus mammalian 1 orthobornavirus
<400> 174
Pro Arg Pro Arg Lys Ile Pro Arg
1 5
<210> 175
<211> 9
<212> PRT
<213> Hepacivirus hepacivirus C
<400> 175
Pro Pro Arg Lys Lys Arg Thr Val Val
1 5
<210> 176
<211> 12
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> nuclear localization signal
<400> 176
Asn Leu Ser Lys Lys Lys Lys Arg Lys Arg Glu Lys
1 5 10
<210> 177
<211> 10
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> nuclear localization signal
<400> 177
Arg Arg Pro Ser Arg Pro Phe Arg Lys Pro
1 5 10
<210> 178
<211> 8
<212> PRT
<213> Lymphocryptovirus human gammaherpesvirus 4
<400> 178
Lys Arg Pro Arg Ser Pro Ser Ser
1 5
<210> 179
<211> 19
<212> PRT
<213> Alphainfluenzavirus influenza A virus
<400> 179
Lys Arg Gly Ile Asn Asp Arg Asn Phe Trp Arg Gly Glu Asn Glu Arg
1 5 10 15
Lys Thr Arg
<210> 180
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 180
Pro Arg Pro Pro Lys Met Ala Arg Tyr Asp Asn
1 5 10
<210> 181
<211> 8
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> nuclear localization signal
<400> 181
Lys Arg Ser Phe Ser Lys Ala Phe
1 5
<210> 182
<211> 9
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> nuclear localization signal
<400> 182
Lys Leu Lys Ile Lys Arg Pro Val Lys
1 5
<210> 183
<211> 19
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> nuclear localization signal
<400> 183
Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Pro Pro Pro Pro Ala Ala Lys Arg Val
1 5 10 15
Lys Leu Asp
<210> 184
<211> 17
<212> PRT
<213> Deltaretrovirus human T-lymphotropic virus 1
<400> 184
Pro Lys Thr Arg Arg Arg Pro Arg Arg Ser Gln Arg Lys Arg Pro Pro
1 5 10 15
Thr
<210> 185
<211> 25
<212> PRT
<213> Caenorhabditis elegans
<400> 185
Met Ser Arg Arg Arg Lys Ala Asn Pro Thr Lys Leu Ser Glu Asn Ala
1 5 10 15
Lys Lys Leu Ala Lys Glu Val Glu Asn
20 25
<210> 186
<211> 16
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> nuclear localization signal
<400> 186
Lys Thr Arg Arg Arg Pro Arg Arg Ser Gln Arg Lys Arg Pro Pro Thr
1 5 10 15
<210> 187
<211> 13
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> nuclear localization signal
<400> 187
Arg Arg Lys Lys Arg Arg Pro Arg Arg Lys Lys Arg Arg
1 5 10
<210> 188
<211> 14
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> nuclear localization signal
<400> 188
Pro Lys Lys Lys Ser Arg Lys Pro Lys Lys Lys Ser Arg Lys
1 5 10
<210> 189
<211> 17
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> nuclear localization signal
<400> 189
His Lys Lys Lys His Pro Asp Ala Ser Val Asn Phe Ser Glu Phe Ser
1 5 10 15
Lys
<210> 190
<211> 18
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> nuclear localization signal
<400> 190
Gln Arg Pro Gly Pro Tyr Asp Arg Pro Gln Arg Pro Gly Pro Tyr Asp
1 5 10 15
Arg Pro
<210> 191
<211> 16
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> nuclear localization signal
<400> 191
Leu Ser Pro Ser Leu Ser Pro Leu Leu Ser Pro Ser Leu Ser Pro Leu
1 5 10 15
<210> 192
<211> 18
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> nuclear localization signal
<400> 192
Arg Gly Lys Gly Gly Lys Gly Leu Gly Lys Gly Gly Ala Lys Arg His
1 5 10 15
Arg Lys
<210> 193
<211> 14
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> nuclear localization signal
<400> 193
Pro Lys Arg Gly Arg Gly Arg Pro Lys Arg Gly Arg Gly Arg
1 5 10
<210> 194
<211> 17
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> nuclear localization signal
<400> 194
Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Pro Pro Pro Pro Lys Lys Lys Arg Lys
1 5 10 15
Val
<210> 195
<211> 11
<212> PRT
<213> Human immunodeficiency virus 1
<400> 195
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg
1 5 10
<210> 196
<211> 8
<212> PRT
<213> Human immunodeficiency virus 1
<400> 196
Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg
1 5
<210> 197
<211> 11
<212> PRT
<213> Human immunodeficiency virus 1
<400> 197
Tyr Ala Arg Ala Ala Ala Arg Gln Ala Arg Ala
1 5 10
<210> 198
<211> 11
<212> PRT
<213> Human immunodeficiency virus 1
<400> 198
Thr His Arg Leu Pro Arg Arg Arg Arg Arg Arg
1 5 10
<210> 199
<211> 11
<212> PRT
<213> Human immunodeficiency virus 1
<400> 199
Gly Gly Arg Arg Ala Arg Arg Arg Arg Arg Arg
1 5 10
<210> 200
<211> 50
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> peptide transduction domain
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(50)
<223> These individual amino acid residues may be present or absent
<400> 200
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg
1 5 10 15
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg
20 25 30
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg
35 40 45
Arg Arg
50
<210> 201
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> peptide transduction domain
<400> 201
Arg Arg Gln Arg Arg Thr Ser Lys Leu Met Lys Arg
1 5 10
<210> 202
<211> 27
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> peptide transduction domain
<400> 202
Gly Trp Thr Leu Asn Ser Ala Gly Tyr Leu Leu Gly Lys Ile Asn Leu
1 5 10 15
Lys Ala Leu Ala Ala Leu Ala Lys Lys Ile Leu
20 25
<210> 203
<211> 33
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> peptide transduction domain
<400> 203
Lys Ala Leu Ala Trp Glu Ala Lys Leu Ala Lys Ala Leu Ala Lys Ala
1 5 10 15
Leu Ala Lys His Leu Ala Lys Ala Leu Ala Lys Ala Leu Lys Cys Glu
20 25 30
Ala
<210> 204
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> peptide transduction domain
<400> 204
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<210> 205
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker polypeptide
<400> 205
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> linker polypeptide
<400> 206
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<400> 207
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<400> 208
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Gly Ser Gly Ser Gly
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<220>
<223> linker polypeptide
<400> 216
Pro Pro Pro Gly Pro Pro Pro
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> nuclear localization signal
<400> 217
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<211> 47
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TTC protospacer adjacent motif
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(2)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(47)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 218
nnttcnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnn 47
<210> 219
<211> 47
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CTC protospacer adjacent motif
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(2)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(47)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 219
nnctcnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnn 47
<210> 220
<211> 47
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GTC protospacer adjacent motif
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(2)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(47)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 220
nngtcnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnn 47
<210> 221
<211> 47
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ATC protospacer adjacent motif
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(2)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(47)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 221
nnatcnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnn 47
<210> 222
<211> 47
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TC protospacer adjacent motif
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(3)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(47)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 222
nnntcnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnn 47
<210> 223
<211> 16
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> nuclear localization signal
<400> 223
Lys Arg Pro Ala Ala Thr Lys Lys Ala Gly Gln Ala Lys Lys Lys Lys
1 5 10 15
<210> 224
<211> 9
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> nuclear localization signal
<400> 224
Pro Ala Ala Lys Arg Val Lys Leu Asp
1 5
<210> 225
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mouse PCSK9 targeting sequence
<400> 225
gaggctagag gactgagcca 20
<210> 226
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mouse PCSK9 targeting sequence
<400> 226
gaggcuagag gacugagcca 20
<210> 227
<211> 4550
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> AAV construct
<400> 227
cctgcaggca gctgcgcgct cgctcgctca ctgaggccgc ccgggcgtcg ggcgaccttt 60
ggtcgcccgg cctcagtgag cgagcgagcg cgcagagagg gagtggccaa ctccatcact 120
aggggttcct gcggcctcta gactcgaggc gttgacattg attattgact agttattaat 180
agtaatcaat tacggggtca ttagttcata gcccatatat ggagttccgc gttacataac 240
ttacggtaaa tggcccgcct ggctgaccgc ccaacgaccc ccgcccattg acgtcaataa 300
tgacgtatgt tcccatagta acgccaatag ggactttcca ttgacgtcaa tgggtggagt 360
atttacggta aactgcccac ttggcagtac atcaagtgta tcatatgcca agtacgcccc 420
ctattgacgt caatgacggt aaatggcccg cctggcatta tgcccagtac atgaccttat 480
gggactttcc tacttggcag tacatctacg tattagtcat cgctattacc atggtgatgc 540
ggttttggca gtacatcaat gggcgtggat agcggtttga ctcacgggga tttccaagtc 600
tccaccccat tgacgtcaat gggagtttgt tttggcacca aaatcaacgg gactttccaa 660
aatgtcgtaa caactccgcc ccattgacgc aaatgggcgg taggcgtgta cggtgggagg 720
tctatataag cagagctctc tggctaacta ccggtgccac catggcccca aagaagaagc 780
ggaaggtctc tagacaagag atcaagagaa tcaacaagat cagaaggaga ctggtcaagg 840
acagcaacac aaagaaggcc ggcaagacag gccccatgaa aaccctgctc gtcagagtga 900
tgacccctga cctgagagag cggctggaaa acctgagaaa gaagcccgag aacatccctc 960
agcctatcag caacaccagc agggccaacc tgaacaagct gctgaccgac tacaccgaga 1020
tgaagaaagc catcctgcac gtgtactggg aagagttcca gaaagacccc gtgggcctga 1080
tgagcagagt tgctcagcct gccagcaaga agatcgacca gaacaagctg aagcccgaga 1140
tggacgagaa gggcaatctg accacagccg gctttgcctg ctctcagtgt ggccagcctc 1200
tgttcgtgta caagctggaa caggtgtccg agaaaggcaa ggcctacacc aactacttcg 1260
gcagatgtaa cgtggccgag cacgagaagc tgattctgct ggcccagctg aaacctgaga 1320
aggactctga tgaggccgtg acctacagcc tgggcaagtt tggacagaga gccctggact 1380
tctacagcat ccacgtgacc aaagaaagca cacaccccgt gaagcccctg gctcagatcg 1440
ccggcaatag atacgcctct ggacctgtgg gcaaagccct gtccgatgcc tgcatgggaa 1500
caatcgccag cttcctgagc aagtaccagg acatcatcat cgagcaccag aaggtggtca 1560
agggcaacca gaagagactg gaaagcctga gggagctggc cggcaaagag aacctggaat 1620
accccagcgt gaccctgcct cctcagcctc acacaaaaga aggcgtggac gcctacaacg 1680
aagtgatcgc cagagtgaga atgtgggtca acctgaacct gtggcagaag ctgaaactgt 1740
ccagggacga cgccaagcct ctgctgagac tgaagggctt ccctagcttc cctctggtgg 1800
aaagacaggc caatgaagtg gattggtggg acatggtctg caacgtgaag aagctgatca 1860
acgagaagaa agaggatggc aaggttttct ggcagaacct ggccggctac aagagacaag 1920
aagccctgag gccttacctg agcagcgaag aggaccggaa gaagggcaag aagttcgcca 1980
gataccagct gggcgacctg ctgctgcacc tggaaaagaa gcacggcgag gactggggca 2040
aagtgtacga tgaggcctgg gagagaatcg acaagaaggt ggaaggcctg agcaagcaca 2100
ttaagctgga agaggaaaga aggagcgagg acgcccaatc taaagccgct ctgaccgatt 2160
ggctgagagc caaggccagc tttgtgatcg agggcctgaa agaggccgac aaggacgagt 2220
tctgcagatg cgagctgaag ctgcagaagt ggtacggcga tctgagaggc aagcccttcg 2280
ccattgaggc cgagaacagc atcctggaca tcagcggctt cagcaagcag tacaactgcg 2340
ccttcatttg gcagaaagac ggcgtcaaga aactgaacct gtacctgatc atcaattact 2400
tcaaaggcgg caagctgcgg ttcaagaaga tcaaacccga ggccttcgag gctaacagat 2460
tctacaccgt gatcaacaaa aagtccggcg agatcgtgcc catggaagtg aacttcaact 2520
tcgacgaccc caacctgatt atcctgcctc tggccttcgg caagagacag ggcagagagt 2580
tcatctggaa cgatctgctg agcctggaaa ccggctctct gaagctggcc aatggcagag 2640
tgatcgagaa aaccctgtac aacaggagaa ccagacagga cgagcctgct ctgtttgtgg 2700
ccctgacctt cgagagaaga gaggtgctgg acagcagcaa catcaagccc atgaacctga 2760
tcggcgtgga ccggggcgag aatatccctg ctgtgatcgc cctgacagac cctgaaggat 2820
gcccactgag cagattcaag gactccctgg gcaaccctac acacatcctg agaatcggcg 2880
agagctacaa agagaagcag aggacaatcc aggccaagaa agaggtggaa cagcgcagag 2940
ccggcggata ctctaggaag tacgccagca aggccaagaa tctggccgac gacatggtcc 3000
gaaacaccgc cagagatctg ctgtactacg ccgtgacaca ggacgccatg ctgatcttcg 3060
agaatctgag cagaggcttc ggccggcagg gcaagagaac ctttatggcc gagaggcagt 3120
acaccagaat ggaagattgg ctcacagcta aactggccta cgagggactg agcaagacct 3180
acctgtccaa aacactggcc cagtatacct ccaagacctg cagcaattgc ggcttcacca 3240
tcaccagcgc cgactacgac agagtgctgg aaaagctcaa gaaaaccgcc accggctgga 3300
tgaccaccat caacggcaaa gagctgaagg ttgagggcca gatcacctac tacaacaggt 3360
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gcgtgaacaa cgacatcagc agctggacaa agggcagatc aggcgaggct ctgagcctgc 3480
tgaagaagag gtttagccac agacctgtgc aagagaagtt cgtgtgcctg aactgcggct 3540
tcgagacaca cgccgatgaa caggctgccc tgaacattgc cagaagctgg ctgttcctga 3600
gaagccaaga gtacaagaag taccagacca acaagaccac cggcaacacc gacaagaggg 3660
cctttgtgga aacctggcag agcttctaca gaaaaaagct gaaagaagtc tggaagcccg 3720
ccgtgggatc cccaaaaaag aagagaaagg tatacccata tgatgtccct gactacgctg 3780
gatcctaaga attcctagag ctcgctgatc agcctcgact gtgccttcta gttgccagcc 3840
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cctttcctaa taaaatgagg aaattgcatc gcattgtctg agtaggtgtc attctattct 3960
ggggggtggg gtggggcagg acagcaaggg ggaggattgg gaagagaata gcaggcatgc 4020
tggggaggta ccgtgagggc ctatttccca tgattccttc atatttgcat atacgataca 4080
aggctgttag agagataatt ggaattaatt tgactgtaaa cacaaagata ttagtacaaa 4140
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aaatggacta tcatatgctt accgtaactt gaaagtattt cgatttcttg gctttatata 4260
tcttgtggaa aggacgaaac accactggcg cttttatctg attactttga gagccatcac 4320
cagcgactat gtcgtagtgg gtaaagctcc ctcttcggag ggagcatcaa aggaggctag 4380
aggactgagc catttttttt ggcggccgca ggaaccccta gtgatggagt tggccactcc 4440
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ctttgcccgg gcggcctcag tgagcgagcg agcgcgcagc tgcctgcagg 4550
<210> 228
<211> 4965
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> AAV construct
<400> 228
cctgcaggca gctgcgcgct cgctcgctca ctgaggccgc ccgggcgtcg ggcgaccttt 60
ggtcgcccgg cctcagtgag cgagcgagcg cgcagagagg gagtggccaa ctccatcact 120
aggggttcct gcggcctcta gactcgaggg cctccgcgcc gggttttggc gcctcccgcg 180
ggcgcccccc tcctcacggc gagcgctgcc acgtcagacg aagggcgcag cgagcgtcct 240
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ttctttccag agagcggaac aggcgaggaa aagtagtccc ttctcggcga ttctgcggag 420
ggatctccgt ggggcggtga acgccgatga ttatataagg acgcgccggg tgtggcacag 480
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cacttggtac cggtgccacc atggccccaa agaagaagcg gaaggtctct agacaagaga 600
tcaagagaat caacaagatc agaaggagac tggtcaagga cagcaacaca aagaaggccg 660
gcaagacagg ccccatgaaa accctgctcg tcagagtgat gacccctgac ctgagagagc 720
ggctggaaaa cctgagaaag aagcccgaga acatccctca gcctatcagc aacaccagca 780
gggccaacct gaacaagctg ctgaccgact acaccgagat gaagaaagcc atcctgcacg 840
tgtactggga agagttccag aaagaccccg tgggcctgat gagcagagtt gctcagcctg 900
ccagcaagaa gatcgaccag aacaagctga agcccgagat ggacgagaag ggcaatctga 960
ccacagccgg ctttgcctgc tctcagtgtg gccagcctct gttcgtgtac aagctggaac 1020
aggtgtccga gaaaggcaag gcctacacca actacttcgg cagatgtaac gtggccgagc 1080
acgagaagct gattctgctg gcccagctga aacctgagaa ggactctgat gaggccgtga 1140
cctacagcct gggcaagttt ggacagagag ccctggactt ctacagcatc cacgtgacca 1200
aagaaagcac acaccccgtg aagcccctgg ctcagatcgc cggcaataga tacgcctctg 1260
gacctgtggg caaagccctg tccgatgcct gcatgggaac aatcgccagc ttcctgagca 1320
agtaccagga catcatcatc gagcaccaga aggtggtcaa gggcaaccag aagagactgg 1380
aaagcctgag ggagctggcc ggcaaagaga acctggaata ccccagcgtg accctgcctc 1440
ctcagcctca cacaaaagaa ggcgtggacg cctacaacga agtgatcgcc agagtgagaa 1500
tgtgggtcaa cctgaacctg tggcagaagc tgaaactgtc cagggacgac gccaagcctc 1560
tgctgagact gaagggcttc cctagcttcc ctctggtgga aagacaggcc aatgaagtgg 1620
attggtggga catggtctgc aacgtgaaga agctgatcaa cgagaagaaa gaggatggca 1680
aggttttctg gcagaacctg gccggctaca agagacaaga agccctgagg ccttacctga 1740
gcagcgaaga ggaccggaag aagggcaaga agttcgccag ataccagctg ggcgacctgc 1800
tgctgcacct ggaaaagaag cacggcgagg actggggcaa agtgtacgat gaggcctggg 1860
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ggagcgagga cgcccaatct aaagccgctc tgaccgattg gctgagagcc aaggccagct 1980
ttgtgatcga gggcctgaaa gaggccgaca aggacgagtt ctgcagatgc gagctgaagc 2040
tgcagaagtg gtacggcgat ctgagaggca agcccttcgc cattgaggcc gagaacagca 2100
tcctggacat cagcggcttc agcaagcagt acaactgcgc cttcatttgg cagaaagacg 2160
gcgtcaagaa actgaacctg tacctgatca tcaattactt caaaggcggc aagctgcggt 2220
tcaagaagat caaacccgag gccttcgagg ctaacagatt ctacaccgtg atcaacaaaa 2280
agtccggcga gatcgtgccc atggaagtga acttcaactt cgacgacccc aacctgatta 2340
tcctgcctct ggccttcggc aagagacagg gcagagagtt catctggaac gatctgctga 2400
gcctggaaac cggctctctg aagctggcca atggcagagt gatcgagaaa accctgtaca 2460
acaggagaac cagacaggac gagcctgctc tgtttgtggc cctgaccttc gagagaagag 2520
aggtgctgga cagcagcaac atcaagccca tgaacctgat cggcgtggac cggggcgaga 2580
atatccctgc tgtgatcgcc ctgacagacc ctgaaggatg cccactgagc agattcaagg 2640
actccctggg caaccctaca cacatcctga gaatcggcga gagctacaaa gagaagcaga 2700
ggacaatcca ggccaagaaa gaggtggaac agcgcagagc cggcggatac tctaggaagt 2760
acgccagcaa ggccaagaat ctggccgacg acatggtccg aaacaccgcc agagatctgc 2820
tgtactacgc cgtgacacag gacgccatgc tgatcttcga gaatctgagc agaggcttcg 2880
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agtatacctc caagacctgc agcaattgcg gcttcaccat caccagcgcc gactacgaca 3060
gagtgctgga aaagctcaag aaaaccgcca ccggctggat gaccaccatc aacggcaaag 3120
agctgaaggt tgagggccag atcacctact acaacaggta caagaggcag aacgtcgtga 3180
aggatctgag cgtggaactg gacagactga gcgaagagag cgtgaacaac gacatcagca 3240
gctggacaaa gggcagatca ggcgaggctc tgagcctgct gaagaagagg tttagccaca 3300
gacctgtgca agagaagttc gtgtgcctga actgcggctt cgagacacac gccgatgaac 3360
aggctgccct gaacattgcc agaagctggc tgttcctgag aagccaagag tacaagaagt 3420
accagaccaa caagaccacc ggcaacaccg acaagagggc ctttgtggaa acctggcaga 3480
gcttctacag aaaaaagctg aaagaagtct ggaagcccgc cgtgggatcc ccaaaaaaga 3540
agagaaaggt atacccatat gatgtccctg actacgctgg atcctaagaa ttccggggcg 3600
cgtctggaac atcgataatc aacctctgga ttacaaaatt tgtgaaagat tgactggtat 3660
tcttaactat gttgctcctt ttacgctatg tggatacgct gctttaatgc ctttgtatca 3720
tgctattgct tcccgtatgg ctttcatttt ctcctccttg tataaatcct ggttgctgtc 3780
tctttatgag gagttgtggc ccgttgtcag gcaacgtggc gtggtgtgca ctgtgtttgc 3840
tgacgcaacc cccactggtt ggggcattgc caccacctgt cagctccttt ccgggacttt 3900
cgctttcccc ctccctattg ccacggcgga actcatcgcc gcctgccttg cccgctgctg 3960
gacaggggct cggctgttgg gcactgacaa ttccgtggtg ttgtcgggga aatcatcgtc 4020
ctttccttgg ctgctcgcct gtgttgccac ctggattctg cgcgggacgt ccttctgcta 4080
cgtcccttcg gccctcaatc cagcggacct tccttcccgc ggcctgctgc cggctctgcg 4140
gcctcttccg cgtcttcgcc ttcgccctca gacgagtcgg atctcccttt gggccgcctc 4200
cccgaattcc tagagctcgc tgatcagcct cgactgtgcc ttctagttgc cagccatctg 4260
ttgtttgccc ctcccccgtg ccttccttga ccctggaagg tgccactccc actgtccttt 4320
cctaataaaa tgaggaaatt gcatcgcatt gtctgagtag gtgtcattct attctggggg 4380
gtggggtggg gcaggacagc aagggggagg attgggaaga gaatagcagg catgctgggg 4440
aggtaccgtg agggcctatt tcccatgatt ccttcatatt tgcatatacg atacaaggct 4500
gttagagaga taattggaat taatttgact gtaaacacaa agatattagt acaaaatacg 4560
tgacgtagaa agtaataatt tcttgggtag tttgcagttt taaaattatg ttttaaaatg 4620
gactatcata tgcttaccgt aacttgaaag tatttcgatt tcttggcttt atatatcttg 4680
tggaaaggac gaaacaccac tggcgctttt atctgattac tttgagagcc atcaccagcg 4740
actatgtcgt agtgggtaaa gctccctctt cggagggagc atcaaaggag gctagaggac 4800
tgagccattt tttttggcgg ccgcaggaac ccctagtgat ggagttggcc actccctctc 4860
tgcgcgctcg ctcgctcact gaggccgggc gaccaaaggt cgcccgacgc ccgggctttg 4920
cccgggcggc ctcagtgagc gagcgagcgc gcagctgcct gcagg 4965
<210> 229
<211> 4619
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> AAV construct
<400> 229
cctgcaggca gctgcgcgct cgctcgctca ctgaggccgc ccgggcgtcg ggcgaccttt 60
ggtcgcccgg cctcagtgag cgagcgagcg cgcagagagg gagtggccaa ctccatcact 120
aggggttcct gcggcctcta gactcgaggg cctccgcgcc gggttttggc gcctcccgcg 180
ggcgcccccc tcctcacggc gagcgctgcc acgtcagacg aagggcgcag cgagcgtcct 240
gatccttccg cccggacgct caggacagcg gcccgctgct cataagactc ggccttagaa 300
ccccagtatc agcagaagga cattttagga cgggacttgg gtgactctag ggcactggtt 360
ttctttccag agagcggaac aggcgaggaa aagtagtccc ttctcggcga ttctgcggag 420
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ggcgcccccc tcctcacggc gagcgctgcc acgtcagacg aagggcgcag cgagcgtcct 240
gatccttccg cccggacgct caggacagcg gcccgctgct cataagactc ggccttagaa 300
ccccagtatc agcagaagga cattttagga cgggacttgg gtgactctag ggcactggtt 360
ttctttccag agagcggaac aggcgaggaa aagtagtccc ttctcggcga ttctgcggag 420
ggatctccgt ggggcggtga acgccgatga ttatataagg acgcgccggg tgtggcacag 480
ctagttccgt cgcagccggg atttgggtcg cggttcttgt ttgtggatcg ctgtgatcgt 540
cacttggtac cggtgccacc atggccccaa agaagaagcg gaaggtctct agacaagaga 600
tcaagagaat caacaagatc agaaggagac tggtcaagga cagcaacaca aagaaggccg 660
gcaagacagg ccccatgaaa accctgctcg tcagagtgat gacccctgac ctgagagagc 720
ggctggaaaa cctgagaaag aagcccgaga acatccctca gcctatcagc aacaccagca 780
gggccaacct gaacaagctg ctgaccgact acaccgagat gaagaaagcc atcctgcacg 840
tgtactggga agagttccag aaagaccccg tgggcctgat gagcagagtt gctcagcctg 900
ccagcaagaa gatcgaccag aacaagctga agcccgagat ggacgagaag ggcaatctga 960
ccacagccgg ctttgcctgc tctcagtgtg gccagcctct gttcgtgtac aagctggaac 1020
aggtgtccga gaaaggcaag gcctacacca actacttcgg cagatgtaac gtggccgagc 1080
acgagaagct gattctgctg gcccagctga aacctgagaa ggactctgat gaggccgtga 1140
cctacagcct gggcaagttt ggacagagag ccctggactt ctacagcatc cacgtgacca 1200
aagaaagcac acaccccgtg aagcccctgg ctcagatcgc cggcaataga tacgcctctg 1260
gacctgtggg caaagccctg tccgatgcct gcatgggaac aatcgccagc ttcctgagca 1320
agtaccagga catcatcatc gagcaccaga aggtggtcaa gggcaaccag aagagactgg 1380
aaagcctgag ggagctggcc ggcaaagaga acctggaata ccccagcgtg accctgcctc 1440
ctcagcctca cacaaaagaa ggcgtggacg cctacaacga agtgatcgcc agagtgagaa 1500
tgtgggtcaa cctgaacctg tggcagaagc tgaaactgtc cagggacgac gccaagcctc 1560
tgctgagact gaagggcttc cctagcttcc ctctggtgga aagacaggcc aatgaagtgg 1620
attggtggga catggtctgc aacgtgaaga agctgatcaa cgagaagaaa gaggatggca 1680
aggttttctg gcagaacctg gccggctaca agagacaaga agccctgagg ccttacctga 1740
gcagcgaaga ggaccggaag aagggcaaga agttcgccag ataccagctg ggcgacctgc 1800
tgctgcacct ggaaaagaag cacggcgagg actggggcaa agtgtacgat gaggcctggg 1860
agagaatcga caagaaggtg gaaggcctga gcaagcacat taagctggaa gaggaaagaa 1920
ggagcgagga cgcccaatct aaagccgctc tgaccgattg gctgagagcc aaggccagct 1980
ttgtgatcga gggcctgaaa gaggccgaca aggacgagtt ctgcagatgc gagctgaagc 2040
tgcagaagtg gtacggcgat ctgagaggca agcccttcgc cattgaggcc gagaacagca 2100
tcctggacat cagcggcttc agcaagcagt acaactgcgc cttcatttgg cagaaagacg 2160
gcgtcaagaa actgaacctg tacctgatca tcaattactt caaaggcggc aagctgcggt 2220
tcaagaagat caaacccgag gccttcgagg ctaacagatt ctacaccgtg atcaacaaaa 2280
agtccggcga gatcgtgccc atggaagtga acttcaactt cgacgacccc aacctgatta 2340
tcctgcctct ggccttcggc aagagacagg gcagagagtt catctggaac gatctgctga 2400
gcctggaaac cggctctctg aagctggcca atggcagagt gatcgagaaa accctgtaca 2460
acaggagaac cagacaggac gagcctgctc tgtttgtggc cctgaccttc gagagaagag 2520
aggtgctgga cagcagcaac atcaagccca tgaacctgat cggcgtggac cggggcgaga 2580
atatccctgc tgtgatcgcc ctgacagacc ctgaaggatg cccactgagc agattcaagg 2640
actccctggg caaccctaca cacatcctga gaatcggcga gagctacaaa gagaagcaga 2700
ggacaatcca ggccaagaaa gaggtggaac agcgcagagc cggcggatac tctaggaagt 2760
acgccagcaa ggccaagaat ctggccgacg acatggtccg aaacaccgcc agagatctgc 2820
tgtactacgc cgtgacacag gacgccatgc tgatcttcga gaatctgagc agaggcttcg 2880
gccggcaggg caagagaacc tttatggccg agaggcagta caccagaatg gaagattggc 2940
tcacagctaa actggcctac gagggactga gcaagaccta cctgtccaaa acactggccc 3000
agtatacctc caagacctgc agcaattgcg gcttcaccat caccagcgcc gactacgaca 3060
gagtgctgga aaagctcaag aaaaccgcca ccggctggat gaccaccatc aacggcaaag 3120
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gctggacaaa gggcagatca ggcgaggctc tgagcctgct gaagaagagg tttagccaca 3300
gacctgtgca agagaagttc gtgtgcctga actgcggctt cgagacacac gccgatgaac 3360
aggctgccct gaacattgcc agaagctggc tgttcctgag aagccaagag tacaagaagt 3420
accagaccaa caagaccacc ggcaacaccg acaagagggc ctttgtggaa acctggcaga 3480
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agagaaaggt atacccatat gatgtccctg actacgctgg atcctaagaa ttccggggcg 3600
cgtctggaac gataatcaac ctctggatta caaaatttgt gaaagattga ctggtattct 3660
taactatgtt gctcctttta cgctatgtgg atacgctgct ttaatgcctt tgtatcatgc 3720
tattgcttcc cgtatggctt tcattttctc ctccttgtat aaatcctggt tagttcttgc 3780
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cactgacaat tccgtgggaa ttcctagagc tcgctgatca gcctcgactg tgccttctag 3900
ttgccagcca tctgttgttt gcccctcccc cgtgccttcc ttgaccctgg aaggtgccac 3960
tcccactgtc ctttcctaat aaaatgagga aattgcatcg cattgtctga gtaggtgtca 4020
ttctattctg gggggtgggg tggggcagga cagcaagggg gaggattggg aagagaatag 4080
caggcatgct ggggaggtac cgtgagggcc tatttcccat gattccttca tatttgcata 4140
tacgatacaa ggctgttaga gagataattg gaattaattt gactgtaaac acaaagatat 4200
tagtacaaaa tacgtgacgt agaaagtaat aatttcttgg gtagtttgca gttttaaaat 4260
tatgttttaa aatggactat catatgctta ccgtaacttg aaagtatttc gatttcttgg 4320
ctttatatat cttgtggaaa ggacgaaaca ccactggcgc ttttatctga ttactttgag 4380
agccatcacc agcgactatg tcgtagtggg taaagctccc tcttcggagg gagcatcaaa 4440
gtggcttcct ggtgaagatg attttttttg gcggccgcag gaacccctag tgatggagtt 4500
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acgcccgggc tttgcccggg cggcctcagt gagcgagcga gcgcgcagct gcctgcagg 4619
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<211> 20
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence to human PCSK9 variant
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<210> 303
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence to human PCSK9 variant
<400> 303
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<213> Unknown
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<223> chloroplast transit peptide
<400> 304
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Ser Arg Gly Gln Ser Ala Ala Met Ala Pro Phe Gly Gly Leu Lys Ser
20 25 30
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<213> Unknown
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<223> chloroplast transit peptide
<400> 305
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1 5 10 15
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20 25 30
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<213> Unknown
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<223> chloroplast transit peptide
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1 5 10 15
Ile Ser Asn Leu Ser Lys Ser Ser Gln Arg Lys Ser Pro Leu Ser Val
20 25 30
Ser Leu Lys Thr Gln Gln His Pro Arg Ala Tyr Pro Ile Ser Ser Ser
35 40 45
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<212> PRT
<213> Unknown
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<223> chloroplast transit peptide
<400> 307
Met Ala Gln Ile Asn Asn Met Ala Gln Gly Ile Gln Thr Leu Asn Pro
1 5 10 15
Asn Ser Asn Phe His Lys Pro Gln Val Pro Lys Ser Ser Ser Phe Leu
20 25 30
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<212> PRT
<213> Unknown
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<223> chloroplast transit peptide
<400> 308
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1 5 10 15
Ser Val Thr Asp Arg Phe Arg Arg Pro Gly Phe Gln Gly Leu Arg Pro
20 25 30
Arg Asn Pro Ala Asp Ala Ala Leu Gly Met Arg Thr Val Gly Ala Ser
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Ala Ala Pro Lys Gln Ser Arg Lys Pro His Arg Phe Asp Arg Arg Cys
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<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> chloroplast transit peptide
<400> 309
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Gly Ile Ala Asp Arg Ser Ala Pro Ser Ser Leu Leu Arg His Gly Phe
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<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> chloroplast transit peptide
<400> 310
Met Ala Ser Ser Val Leu Ser Ser Ala Ala Val Ala Thr Arg Ser Asn
1 5 10 15
Val Ala Gln Ala Asn Met Val Ala Pro Phe Thr Gly Leu Lys Ser Ala
20 25 30
Ala Ser Phe Pro Val Ser Arg Lys Gln Asn Leu Asp Ile Thr Ser Ile
35 40 45
Ala Ser Asn Gly Gly Arg Val Gln Cys
50 55
<210> 311
<211> 72
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> chloroplast transit peptide
<400> 311
Met Gly Ala Ala Ala Thr Ser Met Gln Ser Leu Lys Phe Ser Asn Arg
1 5 10 15
Leu Val Pro Pro Ser Arg Arg Leu Ser Pro Val Pro Asn Asn Val Thr
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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<212> PRT
<213> Unknown
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<223> chloroplast transit peptide
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<221> MISC_FEATURE
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<221> MISC_FEATURE
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<221> MISC_FEATURE
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<221> MISC_FEATURE
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1 5 10 15
Leu Leu Xaa Ala
20
<210> 313
<211> 20
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> chloroplast transit peptide
<400> 313
Gly Leu Phe His Ala Leu Leu His Leu Leu His Ser Leu Trp His Leu
1 5 10 15
Leu Leu His Ala
20
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<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> chloroplast transit peptide
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1 5
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 345
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 354
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 375
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 377
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 378
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 379
uggccaggua uccuguucug 20
<210> 380
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 380
guuaacaccu uggcauuagg 20
<210> 381
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 381
cuacuuagag ggcaaaguaa 20
<210> 382
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 382
ugcugccuua uuaauguuug 20
<210> 383
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 383
cugaagcacu uuacauaugu 20
<210> 384
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 384
uagucagguc uugaagagug 20
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 385
agagaacucu uauucacucu 20
<210> 386
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 386
acagaugcuu uuggauuugc 20
<210> 387
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 387
guagaugaag uuagcaaguu 20
<210> 388
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 388
aaaagcaucu guagaugaag 20
<210> 389
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 389
ugugcaaaua aucacagucc 20
<210> 390
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 390
caguccuauu ucuuccuguu 20
<210> 391
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 391
augccagugg acauccuugu 20
<210> 392
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 392
uugucucuuu ccucaucuca 20
<210> 393
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 393
cagugggaaa acuuucaaua 20
<210> 394
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 394
ccgacuuuua gcauccuuau 20
<210> 395
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 395
aauagcuugg aaccuuagcc 20
<210> 396
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 396
uuguuugugu guguaucuac 20
<210> 397
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 397
acaugucuuu guauugcugu 20
<210> 398
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 398
uugaagaaga acuuucccau 20
<210> 399
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 399
ccaaauaagg aauggcaugc 20
<210> 400
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 400
cuagauaacu uccuuuucuu 20
<210> 401
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 401
agggauaguu aaggaagaau 20
<210> 402
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 402
gguaaagugu aaagugugag 20
<210> 403
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 403
ugggaccccc aaaauuacua 20
<210> 404
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 404
ucccuucagc cuaguaauuu 20
<210> 405
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 405
uagugagacu uugaauagaa 20
<210> 406
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 406
aacugccucc uuuggaaagg 20
<210> 407
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 407
cauucaguac ucaauucuuu 20
<210> 408
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 408
auaaaugccc auaucuaaua 20
<210> 409
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 409
aauaguucag gauuucuugc 20
<210> 410
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 410
ugaacuauua gauaugggca 20
<210> 411
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 411
uaguuaacac auaauucugu 20
<210> 412
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 412
aaaaguuagu ucaaauuaca 20
<210> 413
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 413
guaauuugaa cuaacuuuug 20
<210> 414
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 414
aaacuuuuuc cacauuuuuc 20
<210> 415
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 415
gguuuuaaag aauauuuuau 20
<210> 416
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 416
agacuaagag cuuuaacuac 20
<210> 417
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 417
uuucuacuua auuuacugug 20
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 418
aguuuucauu uguuugcugu 20
<210> 419
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 419
agcagagaau aaacagcaaa 20
<210> 420
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 420
uggccaggcu gguuuugaac 20
<210> 421
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 421
ucuuggccag gcugguuuug 20
<210> 422
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 422
cagcuacuug ggaggcugag 20
<210> 423
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 423
aaaaaguuag uuuaagguua 20
<210> 424
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 424
agaacccuaa aaucuaaaaa 20
<210> 425
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 425
uuauuuccca agaauuacuc 20
<210> 426
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 426
ucuuuauuuc ccaagaauua 20
<210> 427
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 427
uuaaaaucau cuuuauuucc 20
<210> 428
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 428
accagaaaau augcauugau 20
<210> 429
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 429
gcccucuugc augggaaagc 20
<210> 430
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 430
gcuguuauaa caucagcccu 20
<210> 431
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 431
uuaugcuaca guguguuuuc 20
<210> 432
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 432
acuacaacug aauuucuaua 20
<210> 433
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 433
aagguugacu uaaagaagca 20
<210> 434
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 434
auuugguuuu aggagguuug 20
<210> 435
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 435
ucccaauagu aauaauaaua 20
<210> 436
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 436
guguuuccuu aaagucuuag 20
<210> 437
<211> 3120
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Stx2 plasmid sequence
<400> 437
atggctccga agaagaagcg aaaggtcagc caggaaatta aacgcatcaa caagatccgc 60
cgtcgtctgg taaaagacag caatacgaaa aaagccggaa aaaccggtcc gatgaaaacg 120
ctgctggtgc gcgtgatgac gccggatctc cgcgaacgtc ttgagaattt gcgtaagaaa 180
cctgaaaata ttccgcaacc gatttctaac acctcgcgcg ccaatctgaa taaactgctg 240
accgattaca ccgaaatgaa gaaagcgatt ctgcacgttt actgggaaga gttccagaaa 300
gacccggtcg gtctgatgag ccgcgttgcg caacctgcgc cgaaaaatat cgatcagcgc 360
aagttaatcc cggttaaaga tggtaatgaa cgtttaacct ccagcggctt tgcctgcagt 420
cagtgctgcc agccacttta tgtttataaa cttgaacagg ttaacgataa agggaaaccc 480
cataccaatt atttcggccg ctgcaatgtc agcgaacatg aacgcctgat tttgttaagc 540
ccgcataaac cggaagcgaa tgacgaactg gtgacctatt ccctgggtaa atttggtcag 600
cgggcgctgg atttttacag cattcatgtg acgcgggaaa gtaaccatcc ggtaaagcca 660
ctggaacaaa tcggcggtaa cagctgcgcc tctggcccgg ttggcaaagc gcttagcgat 720
gcctgtatgg gcgcggtggc gagctttctg acaaaatacc aggatattat cctggagcat 780
cagaaggtga tcaaaaagaa cgagaaacgt ctggcaaatt taaaggatat tgcctccgct 840
aacggcctgg cgttcccgaa gattacctta ccgccgcagc cgcacaccaa agaaggtatc 900
gaagcgtata acaacgttgt tgcccagatc gtcatctggg tgaatctcaa cctgtggcaa 960
aaactgaaaa ttggtcgtga tgaagcaaaa ccgttgcagc gactgaaagg attcccgtcg 1020
tttccgctgg ttgaacgaca ggcgaacgaa gtggattggt gggatatggt ttgtaacgtc 1080
aaaaaattga tcaacgaaaa aaaggaagat ggcaaagttt tctggcaaaa tctggcgggt 1140
tacaaacgtc aggaggcgtt gcttccgtat ctctcttcag aagaagatcg caaaaaaggc 1200
aagaagtttg ctcgctatca gtttggcgat ttattactgc atctggaaaa aaaacacggc 1260
gaagactggg gcaaagtgta cgatgaagcc tgggagcgta tcgacaaaaa agtggaaggt 1320
ttgtcgaaac atattaaact cgaagaagag cgccgcagtg aagatgcgca gtcaaaagca 1380
gcgctgacgg actggttacg tgcgaaagcc agttttgtga ttgaaggatt aaaagaagct 1440
gataaagatg aattttgccg ttgcgaactg aaactgcaaa aatggtatgg cgacctgcgc 1500
ggcaaaccgt tcgccattga ggcagaaaat agcatccttg atatctccgg tttcagcaaa 1560
caatataact gcgcgtttat ttggcagaaa gacggcgtga aaaagcttaa cctgtatctg 1620
atcattaact attttaaagg cgggaaactg cgtttcaaga aaatcaagcc ggaagcattt 1680
gaagccaatc gtttttatac cgttattaat aaaaaaagcg gtgaaatcgt gccgatggaa 1740
gttaatttta actttgatga tccgaacttg attattctgc cgctggcatt cggtaaacgg 1800
cagggccgtg agtttatctg gaacgacctg ttatcgctgg aaacgggcag cctgaaatta 1860
gccaacggtc gcgtcattga aaaaacgctc tacaaccgcc gcacccgcca ggatgagccg 1920
gcactgtttg tcgcgctgac ctttgaacgg cgtgaagtcc tcgatagcag caacatcaaa 1980
ccaatgaacc ttatcggtat tgatcgtggt gaaaacattc ctgccgttat cgccctgact 2040
gatccagaag gctgcccgct ttctcgcttc aaagattcac tgggcaaccc gacccatatc 2100
ctccgtattg gcgagagcta caaagagaaa cagcgtacca ttcaggcagc caaagaagtg 2160
gagcagcgtc gcgcgggcgg ctatagccgt aaatatgcca gcaaagctaa aaacctggcg 2220
gatgacatgg tgcgtaacac ggcgcgcgat ttgctgtact acgccgtcac ccaggacgcg 2280
atgctgattt ttgagaacct ctcccgcggt tttgggcgtc agggtaaacg cacgtttatg 2340
gcggaacgcc agtatacgcg tatggaggac tggctgaccg cgaagctggc ctatgaaggc 2400
ttgccgtcta aaacttacct gagcaagacc ctggctcagt acaccagtaa aacctgtagt 2460
aattgcggct ttaccatcac cagcgccgat tatgaccgcg tgctggaaaa gctgaagaaa 2520
accgccaccg gctggatgac caccatcaat ggtaaagagc ttaaagtcga agggcagatt 2580
acttattaca accgttataa gcggcaaaac gtggtgaaag atctgtcggt tgagctggac 2640
cgtttgtctg aagaaagcgt gaacaatgat atcagctcct ggaccaaagg tcgttccggc 2700
gaagcgttaa gtctgttgaa aaagcgcttt agccatcgcc cggtgcagga aaaattcgtt 2760
tgcctgaact gtggcttcga aacccacgcc gacgagcaag cggcgctcaa tattgcgcgt 2820
agctggctgt tcctgcgcag ccaggaatat aaaaaatatc aaaccaacaa aacaactggc 2880
aataccgaca agcgtgcctt tgttgaaacc tggcagagct tctatcgcaa aaaactgaaa 2940
gaggtctgga aaccggcggt agcgccaaag aaaaaacgca aagtgagcga aaatctttat 3000
tttcaaggta gcgcatggag tcatcctcaa ttcgagaaag gtggaggttc tggcggtgga 3060
tcgggaggtt cagcgtggag ccacccgcag ttcgaaaaag gaaggggatc cggctgctaa 3120
<210> 438
<211> 2928
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CasX 119 Variant
<400> 438
caagagatca agagaatcaa caagatcaga aggagactgg tcaaggacag caacacaaag 60
aaggccggca agacaggccc catgaaaacc ctgctcgtca gagtgatgac ccctgacctg 120
agagagcggc tggaaaacct gagaaagaag cccgagaaca tccctcagcc tatcagcaac 180
accagcaggg ccaacctgaa caagctgctg accgactaca ccgagatgaa gaaagccatc 240
ctgcacgtgt actgggaaga gttccagaaa gaccccgtgg gcctgatgag cagagttgct 300
cagcccgctc ctaagaacat cgaccagaga aagctgatcc ccgtgaagga cggcaacgag 360
agactgacct ctagcggctt tgcctgcagc cagtgttgcc agcctctgta cgtgtacaag 420
ctggaacaag tgaacgacaa gggcaagccc cacaccaact acttcggcag atgcaacgtg 480
tccgagcacg agaggctgat cctgctgtct cctcacaagc ccgaggccaa cgatgagctg 540
gtcacataca gcctgggcaa gttcggacag agagccctgg acttctacag catccacgtg 600
accagggaga gcaatcaccc tgtgaagccc ctggaacaga tcggcggcaa tagctgtgcc 660
tctggacctg tgggaaaagc cctgagcgac gcctgtatgg gagccgtggc atccttcctg 720
accaagtacc aggacatcat cctggaacac cagaaagtga tcaagaagaa cgagaaaaga 780
ctggccaacc tcaaggatat cgccagcgct aacggcctgg cctttcctaa gatcaccctg 840
cctccacagc ctcacaccaa agagggcatc gaggcctaca acaacgtggt ggcccagatc 900
gtgatttggg tcaacctgaa tctgtggcag aagctgaaga tcggcaggga cgaagccaag 960
ccactgcaga gactgaaggg cttccctagc ttccctctgg tggaaagaca ggccaatgaa 1020
gtggattggt gggacatggt ctgcaacgtg aagaagctga tcaacgagaa gaaagaggat 1080
ggcaaggttt tctggcagaa cctggccggc tacaagagac aagaagccct gaggccttac 1140
ctgagcagcg aagaggaccg gaagaagggc aagaagttcg ccagatacca gttcggcgac 1200
ctgctgctgc acctggaaaa gaagcacggc gaggactggg gcaaagtgta cgatgaggcc 1260
tgggagagaa tcgacaagaa ggtggaaggc ctgagcaagc acattaagct ggaagaggaa 1320
agaaggagcg aggacgccca atctaaagcc gctctgaccg attggctgag agccaaggcc 1380
agctttgtga tcgagggcct gaaagaggcc gacaaggacg agttctgcag atgcgagctg 1440
aagctgcaga agtggtacgg cgatctgaga ggcaagccct tcgccattga ggccgagaac 1500
agcatcctgg acatcagcgg cttcagcaag cagtacaact gcgccttcat ttggcagaaa 1560
gacggcgtca agaaactgaa cctgtacctg atcatcaatt acttcaaagg cggcaagctg 1620
cggttcaaga agatcaaacc cgaggccttc gaggctaaca gattctacac cgtgatcaac 1680
aaaaagtccg gcgagatcgt gcccatggaa gtgaacttca acttcgacga ccccaacctg 1740
attatcctgc ctctggcctt cggcaagaga cagggcagag agttcatctg gaacgatctg 1800
ctgagcctgg aaaccggctc tctgaagctg gccaatggca gagtgatcga gaaaaccctg 1860
tacaacagga gaaccagaca ggacgagcct gctctgtttg tggccctgac cttcgagaga 1920
agagaggtgc tggacagcag caacatcaag cccatgaacc tgatcggcat cgaccggggc 1980
gagaatatcc ctgctgtgat cgccctgaca gaccctgaag gatgcccact gagcagattc 2040
aaggactccc tgggcaaccc tacacacatc ctgagaatcg gcgagagcta caaagagaag 2100
cagaggacaa tccaggccaa gaaagaggtg gaacagagaa gagccggcgg atactctagg 2160
aagtacgcca gcaaggccaa gaatctggcc gacgacatgg tccgaaacac cgccagagat 2220
ctgctgtact acgccgtgac acaggacgcc atgctgatct tcgagaatct gagcagaggc 2280
ttcggccggc agggcaagag aacctttatg gccgagaggc agtacaccag aatggaagat 2340
tggctcacag ctaaactggc ctacgaggga ctgagcaaga cctacctgtc caaaacactg 2400
gcccagtata cctccaagac ctgcagcaat tgcggcttca ccatcaccag cgccgactac 2460
gacagagtgc tggaaaagct caagaaaacc gccaccggct ggatgaccac catcaacggc 2520
aaagagctga aggttgaggg ccagatcacc tactacaaca ggtacaagag gcagaacgtc 2580
gtgaaggatc tgagcgtgga actggacaga ctgagcgaag agagcgtgaa caacgacatc 2640
agcagctgga caaagggcag atcaggcgag gctctgagcc tgctgaagaa gaggtttagc 2700
cacagacctg tgcaagagaa gttcgtgtgc ctgaactgcg gcttcgagac acacgccgat 2760
gaacaggctg ccctgaacat tgccagaagc tggctgttcc tgagaagcca agagtacaag 2820
aagtaccaga ccaacaagac caccggcaac accgacaaga gggcctttgt ggaaacctgg 2880
cagagcttct acagaaaaaa gctgaaagaa gtctggaagc ccgccgtg 2928
<210> 439
<211> 976
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CasX 119 Variant
<400> 439
Gln Glu Ile Lys Arg Ile Asn Lys Ile Arg Arg Arg Leu Val Lys Asp
1 5 10 15
Ser Asn Thr Lys Lys Ala Gly Lys Thr Gly Pro Met Lys Thr Leu Leu
20 25 30
Val Arg Val Met Thr Pro Asp Leu Arg Glu Arg Leu Glu Asn Leu Arg
35 40 45
Lys Lys Pro Glu Asn Ile Pro Gln Pro Ile Ser Asn Thr Ser Arg Ala
50 55 60
Asn Leu Asn Lys Leu Leu Thr Asp Tyr Thr Glu Met Lys Lys Ala Ile
65 70 75 80
Leu His Val Tyr Trp Glu Glu Phe Gln Lys Asp Pro Val Gly Leu Met
85 90 95
Ser Arg Val Ala Gln Pro Ala Pro Lys Asn Ile Asp Gln Arg Lys Leu
100 105 110
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Tyr Asp Glu Ala Trp Glu Arg Ile Asp Lys Lys Val Glu Gly Leu Ser
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Lys His Ile Lys Leu Glu Glu Glu Arg Arg Ser Glu Asp Ala Gln Ser
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Lys Ala Ala Leu Thr Asp Trp Leu Arg Ala Lys Ala Ser Phe Val Ile
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Leu Lys Gly Phe Pro Ser Phe Pro Leu Val Glu Arg Gln Ala Asn Glu
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Val Asp Trp Trp Asp Met Val Cys Asn Val Lys Lys Leu Ile Asn Glu
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Lys Lys Glu Asp Gly Lys Val Phe Trp Gln Asn Leu Ala Gly Tyr Lys
370 375 380
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Lys Gly Lys Lys Phe Ala Arg Tyr Gln Phe Gly Asp Leu Leu Leu His
405 410 415
Leu Glu Lys Lys His Gly Glu Asp Trp Gly Lys Val Tyr Asp Glu Ala
420 425 430
Trp Glu Arg Ile Asp Lys Lys Val Glu Gly Leu Ser Lys His Ile Lys
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Leu Glu Glu Glu Arg Arg Ser Glu Asp Ala Gln Ser Lys Ala Ala Leu
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Thr Asp Trp Leu Arg Ala Lys Ala Ser Phe Val Ile Glu Gly Leu Lys
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Glu Ala Asp Lys Asp Glu Phe Cys Arg Cys Glu Leu Lys Leu Gln Lys
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Asn Tyr Phe Lys Gly Gly Lys Leu Arg Phe Lys Lys Ile Lys Pro Glu
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<213> Unknown
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<211> 54
<212> DNA
<213> Unknown
<220>
<223> nuclear localization signal
<400> 463
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<212> DNA
<213> Unknown
<220>
<223> nuclear localization signal
<400> 464
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<212> DNA
<213> Unknown
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<212> DNA
<213> Unknown
<220>
<223> nuclear localization signal
<400> 466
agccgccgca gaaaagccaa tcctacaaaa ctgtcagaaa atgcgaaaaa acttgctaag 60
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<210> 467
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<211> 24
<212> DNA
<213> Unknown
<220>
<223> nuclear localization signal
<400> 468
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<213> Unknown
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<223> nuclear localization signal
<400> 470
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> CasX Variant 387
<400> 471
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agaaggagac tggtcaagga cagcaacaca aagaaggccg gcaagacagg ccccatgaaa 120
accctgctcg tcagagtgat gacccctgac ctgagagagc ggctggaaaa cctgagaaag 180
aagcccgaga acatccctca gcctatcagc aacaccagca gggccaacct gaacaagctg 240
ctgaccgact acaccgagat gaagaaagcc atcctgcacg tgtactggga agagttccag 300
aaagaccccg tgggcctgat gagcagagtt gctcagcctg ccagcaagaa gatcgaccag 360
aacaagctga agcccgagat ggacgagaag ggcaatctga ccacagccgg ctttgcctgc 420
tctcagtgtg gccagcctct gttcgtgtac aagctggaac aggtgtccga gaaaggcaag 480
gcctacacca actacttcgg cagatgtaac gtggccgagc acgagaagct gattctgctg 540
gcccagctga aacctgagaa ggactctgat gaggccgtga cctacagcct gggcaagttt 600
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aagcccctgg aacagatcgg cggcaatagc tgtgcctctg gacctgtggg aaaagccctg 720
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gaacaccaga aagtgatcaa gaagaacgag aaaagactgg ccaacctcaa ggatatcgcc 840
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ggcatcgagg cctacaacaa cgtggtggcc cagatcgtga tttgggtcaa cctgaatctg 960
tggcagaagc tgaagatcgg cagggacgaa gccaagccac tgcagagact gaagggcttc 1020
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gccggctaca agagacaaga agccctgagg ccttacctga gcagcgaaga ggaccggaag 1200
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ctgagaggca agcccttcgc cattgaggcc gagaacagca tcctggacat cagcggcttc 1560
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aagagacagg gcagagagtt catctggaac gatctgctga gcctggaaac cggctctctg 1860
aagctggcca atggcagagt gatcgagaaa accctgtaca acaggagaac cagacaggac 1920
gagcctgctc tgtttgtggc cctgaccttc gagagaagag aggtgctgga cagcagcaac 1980
atcaagccca tgaacctgat cggcatcgac cggggcgaga atatccctgc tgtgatcgcc 2040
ctgacagacc ctgaaggatg cccactgagc agattcaagg actccctggg caaccctaca 2100
cacatcctga gaatcggcga gagctacaaa gagaagcaga ggacaatcca ggccaagaaa 2160
gaggtggaac agagaagagc cggcggatac tctaggaagt acgccagcaa ggccaagaat 2220
ctggccgacg acatggtccg aaacaccgcc agagatctgc tgtactacgc cgtgacacag 2280
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agcaattgcg gcttcaccat caccagcgcc gactacgaca gagtgctgga aaagctcaag 2520
aaaaccgcca ccggctggat gaccaccatc aacggcaaag agctgaaggt tgagggccag 2580
atcacctact acaacaggta caagaggcag aacgtcgtga aggatctgag cgtggaactg 2640
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<211> 995
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CasX Variant 387
<400> 472
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Ile Asn Lys Ile Arg Arg Arg Leu Val Lys Asp Ser Asn Thr Lys Lys
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805 810 815
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885 890 895
Lys Gly Arg Ser Gly Glu Ala Leu Ser Leu Leu Lys Lys Arg Phe Ser
900 905 910
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Phe Leu Arg Ser Gln Glu Tyr Lys Lys Tyr Gln Thr Asn Lys Thr Thr
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Gly Asn Thr Asp Lys Arg Ala Phe Val Glu Thr Trp Gln Ser Phe Tyr
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Arg Lys Lys Leu Lys Glu Val Trp Lys Pro Ala Val Thr Ser Pro Lys
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gacgccatgc tgatcttcga gaatctgagc agaggcttcg gccggcaggg caagagaacc 2340
tttatggccg agaggcagta caccagaatg gaagattggc tcacagctaa actggcctac 2400
gagggactga gcaagaccta cctgtccaaa acactggccc agtatacctc caagacctgc 2460
agcaattgcg gcttcaccat caccagcgcc gactacgaca gagtgctgga aaagctcaag 2520
aaaaccgcca ccggctggat gaccaccatc aacggcaaag agctgaaggt tgagggccag 2580
atcacctact acaacaggta caagaggcag aacgtcgtga aggatctgag cgtggaactg 2640
gacagactga gcgaagagag cgtgaacaac gacatcagca gctggacaaa gggcagatca 2700
ggcgaggctc tgagcctgct gaagaagagg tttagccaca gacctgtgca agagaagttc 2760
gtgtgcctga actgcggctt cgagacacac gccgatgaac aggctgccct gaacattgcc 2820
agaagctggc tgttcctgag aagccaagag tacaagaagt accagaccaa caagaccacc 2880
ggcaacaccg acaagagggc ctttgtggaa acctggcaga gcttctacag aaaaaagctg 2940
aaagaagtct ggaagcccgc cgtgactagt ccaaaaaaga agagaaaggt a 2991
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CasX Variant 494
<400> 490
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1 5 10 15
Ile Asn Lys Ile Arg Arg Arg Leu Val Lys Asp Ser Asn Thr Lys Lys
20 25 30
Ala Gly Lys Thr Gly Pro Met Lys Thr Leu Leu Val Arg Val Met Thr
35 40 45
Pro Asp Leu Arg Glu Arg Leu Glu Asn Leu Arg Lys Lys Pro Glu Asn
50 55 60
Ile Pro Gln Pro Ile Ser Asn Thr Ser Arg Ala Asn Leu Asn Lys Leu
65 70 75 80
Leu Thr Asp Tyr Thr Glu Met Lys Lys Ala Ile Leu His Val Tyr Trp
85 90 95
Glu Glu Phe Gln Lys Asp Pro Val Gly Leu Met Ser Arg Val Ala Gln
100 105 110
Pro Ala Ser Lys Lys Ile Asp Gln Asn Lys Leu Lys Pro Glu Met Asp
115 120 125
Glu Lys Gly Asn Leu Thr Thr Ala Gly Phe Ala Cys Ser Gln Cys Gly
130 135 140
Gln Pro Leu Phe Val Tyr Lys Leu Glu Gln Val Ser Glu Lys Gly Lys
145 150 155 160
Ala Tyr Thr Asn Tyr Phe Gly Arg Cys Asn Val Ala Glu His Glu Lys
165 170 175
Leu Ile Leu Leu Ala Gln Leu Lys Pro Glu Lys Asp Ser Asp Glu Ala
180 185 190
Val Thr Tyr Ser Leu Gly Lys Phe Gly Gln Arg Ala Leu Asp Phe Tyr
195 200 205
Ser Ile His Val Thr Arg Glu Ser Asn His Pro Val Lys Pro Leu Glu
210 215 220
Gln Ile Gly Gly Asn Ser Cys Ala Ser Gly Pro Val Gly Lys Ala Leu
225 230 235 240
Ser Asp Ala Cys Met Gly Ala Val Ala Ser Phe Leu Thr Lys Tyr Gln
245 250 255
Asp Ile Ile Leu Glu His Gln Lys Val Ile Lys Lys Asn Glu Lys Arg
260 265 270
Leu Ala Asn Leu Lys Asp Ile Ala Ser Ala Asn Gly Leu Ala Phe Pro
275 280 285
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290 295 300
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305 310 315 320
Trp Gln Lys Leu Lys Ile Gly Arg Asp Glu Ala Lys Pro Leu Gln Arg
325 330 335
Leu Lys Gly Phe Pro Ser Phe Pro Leu Val Glu Arg Gln Ala Asn Glu
340 345 350
Val Asp Trp Trp Asp Met Val Cys Asn Val Lys Lys Leu Ile Asn Glu
355 360 365
Lys Lys Glu Asp Gly Lys Val Phe Trp Gln Asn Leu Ala Gly Tyr Lys
370 375 380
Arg Gln Glu Ala Leu Arg Pro Tyr Leu Ser Ser Glu Glu Asp Arg Lys
385 390 395 400
Lys Gly Lys Lys Phe Ala Arg Tyr Gln Leu Gly Asp Leu Leu Leu His
405 410 415
Leu Glu Lys Lys His Gly Glu Asp Trp Gly Lys Val Tyr Asp Glu Ala
420 425 430
Trp Glu Arg Ile Asp Lys Lys Val Glu Gly Leu Ser Lys His Ile Lys
435 440 445
Leu Glu Glu Glu Arg Arg Ser Glu Asp Ala Gln Ser Lys Ala Ala Leu
450 455 460
Thr Asp Trp Leu Arg Ala Lys Ala Ser Phe Val Ile Glu Gly Leu Lys
465 470 475 480
Glu Ala Asp Lys Asp Glu Phe Cys Arg Cys Glu Leu Lys Leu Gln Lys
485 490 495
Trp Tyr Gly Asp Leu Arg Gly Lys Pro Phe Ala Ile Glu Ala Glu Asn
500 505 510
Ser Ile Leu Asp Ile Ser Gly Phe Ser Lys Gln Tyr Asn Cys Ala Phe
515 520 525
Ile Trp Gln Lys Asp Gly Val Lys Lys Leu Asn Leu Tyr Leu Ile Ile
530 535 540
Asn Tyr Phe Lys Gly Gly Lys Leu Arg Phe Lys Lys Ile Lys Pro Glu
545 550 555 560
Ala Phe Glu Ala Asn Arg Phe Tyr Thr Val Ile Asn Lys Lys Ser Gly
565 570 575
Glu Ile Val Pro Met Glu Val Asn Phe Asn Phe Asp Asp Pro Asn Leu
580 585 590
Ile Ile Leu Pro Leu Ala Phe Gly Lys Arg Gln Gly Arg Glu Phe Ile
595 600 605
Trp Asn Asp Leu Leu Ser Leu Glu Thr Gly Ser Leu Lys Leu Ala Asn
610 615 620
Gly Arg Val Ile Glu Lys Thr Leu Tyr Asn Arg Arg Thr Arg Gln Asp
625 630 635 640
Glu Pro Ala Leu Phe Val Ala Leu Thr Phe Glu Arg Arg Glu Val Leu
645 650 655
Asp Ser Ser Asn Ile Lys Pro Met Asn Leu Ile Gly Val Asp Arg Gly
660 665 670
Glu Asn Ile Pro Ala Val Ile Ala Leu Thr Asp Pro Glu Gly Cys Pro
675 680 685
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690 695 700
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705 710 715 720
Glu Val Glu Gln Arg Arg Ala Gly Gly Tyr Ser Arg Lys Tyr Ala Ser
725 730 735
Lys Ala Lys Asn Leu Ala Asp Asp Met Val Arg Asn Thr Ala Arg Asp
740 745 750
Leu Leu Tyr Tyr Ala Val Thr Gln Asp Ala Met Leu Ile Phe Glu Asn
755 760 765
Leu Ser Arg Gly Phe Gly Arg Gln Gly Lys Arg Thr Phe Met Ala Glu
770 775 780
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785 790 795 800
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820 825 830
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835 840 845
Thr Ile Asn Gly Lys Glu Leu Lys Val Glu Gly Gln Ile Thr Tyr Tyr
850 855 860
Asn Arg Tyr Lys Arg Gln Asn Val Val Lys Asp Leu Ser Val Glu Leu
865 870 875 880
Asp Arg Leu Ser Glu Glu Ser Val Asn Asn Asp Ile Ser Ser Trp Thr
885 890 895
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900 905 910
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Thr His Ala Asp Glu Gln Ala Ala Leu Asn Ile Ala Arg Ser Trp Leu
930 935 940
Phe Leu Arg Ser Gln Glu Tyr Lys Lys Tyr Gln Thr Asn Lys Thr Thr
945 950 955 960
Gly Asn Thr Asp Lys Arg Ala Phe Val Glu Thr Trp Gln Ser Phe Tyr
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<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> sg2 backbone rev primer
<400> 493
ctttgatgct tcttatttat cggatttctc tccgataaat aagcgcttta cccatacgac 60
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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gaaattaata cgactcacta taggtactgg cgcttttatc tcattacttt gagagccatc 60
accagcgact atgtcgtatg ggtaaagcgc 90
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
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gaaattaata cgactcacta taggtactgg cgcctttatc tcattacttt gagagccatc 60
accagcgact atgtcgtatg ggtaaagcgc 90
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> sg64 backbone rev primer
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<212> DNA
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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gaaattaata cgactcacta taactggcgc ttttatctga ttactttgag agccatcacc 60
agcgactatg tcgtagtggg taaagct 87
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<211> 50
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> sg174 backbone rev primer
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ctttgatgct ccctccgaag agggagcttt acccactacg acatagtcgc 50
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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uaaagcgcuu auuuaucgga gagaaauccg auaaauaaga agcaucaaag ggccgagaug 120
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> guide RNA
<400> 505
gguacuggcg cuuuuaucuc auuacuuuga gagccaucac cagcgacuau gucguauggg 60
uaaagcgccc ucuucggagg gaagcaucaa agggccgaga ugucucg 107
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<211> 120
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> guide RNA
<400> 506
gguacuggcg ccuuuaucuc auuacuuuga gagccaucac cagcgacuau gucguauggg 60
uaaagcgcuu acggacuucg guccguaaga agcaucaaag ggccgagaug ucucgcuccg 120
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> guide RNA
<400> 507
acuggcgcuu uuaucugauu acuuugagag ccaucaccag cgacuauguc guagugggua 60
aagcucccuc uucggaggga gcaucaaagg gccgagaugu cucgcuccg 109
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<211> 20
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<223> spacer sequence
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<211> 20
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<223> spacer sequence
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<223> spacer sequence
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<212> DNA
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<223> spacer sequence
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<223> spacer sequence
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<223> spacer sequence
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<211> 20
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<213> Artificial Sequence
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<211> 20
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<213> Artificial Sequence
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<223> spacer sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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uccuggcuuc cuggugaaga 20
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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uccuugcaug gggccaggau 20
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> spacer sequence
<400> 590
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> spacer sequence
<400> 591
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> spacer sequence
<400> 592
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> spacer sequence
<400> 593
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> spacer sequence
<400> 594
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> spacer sequence
<400> 595
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<211> 60
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 596
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<211> 60
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> beta-2 microglobulin (B2M) 7.37 oligonucleotide
<400> 597
tgaagctgac agcattcggg ccgagatgtc tcgctccgtg gccttagctg tgctcgcgct 60
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA extension
<400> 598
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<210> 599
<211> 86
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA extension
<400> 599
ggccggcatg gtcccagcct cctcgctggc gccggctggg caacattccg aggggaccgt 60
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<210> 600
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA extension
<400> 600
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA extension
<400> 601
ttttggccgg catggtccca gcctcctcgc tggcgccggc tgggcaacat gcttcggcat 60
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<210> 602
<211> 78
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA extension
<400> 602
cattcctcag aaaatgacaa acctgtgggg cgtaagtaga tcttcggatc tatgatcgtg 60
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA extension
<400> 603
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<211> 60
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA extension
<400> 604
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<210> 605
<211> 52
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA extension
<400> 605
cctgtcaccg gatgtgcttt ccggtctgat gagtccgtga ggacgaaaca gg 52
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<211> 63
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA extension
<400> 606
cgactactga tgagtccgtg aggacgaaac gagtaagctc gtctagtcgc gtgtagcgaa 60
gca 63
<210> 607
<211> 49
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA extension
<400> 607
cgactactga tgagtccgtg aggacgaaac gagtaagctc gtctagtcg 49
<210> 608
<211> 63
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA extension
<400> 608
ccagtactga tgagtccgtg aggacgaaac gagtaagctc gtctactggc gcttttatct 60
cat 63
<210> 609
<211> 77
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA extension
<400> 609
acccgcaagg ccgacggcat ccgccgccgc tggtgcaagt ccagccgccc cttcgggggc 60
gggcgctcat gggtaac 77
<210> 610
<211> 76
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA extension
<400> 610
ggcaataaag cggttacaag cccgcaaaaa tagcagagta atgtcgcgat agcgcggcat 60
taatgcagct ttattg 76
<210> 611
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA extension
<400> 611
ccacccccac caccaccccc acccccacca ccaccc 36
<210> 612
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 612
cuauagcaaa cauucuugac 20
<210> 613
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 613
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<210> 614
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 614
uuuagccaaa uucauuucuu 20
<210> 615
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 615
ucuuuuuucu guaacugcuu 20
<210> 616
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 616
ucaugggagg cagagggacc 20
<210> 617
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 617
ccauaaaucu ucaugggagg 20
<210> 618
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 618
caucucuuac agaggaaaug 20
<210> 619
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 619
cuuacagagg aaaugaggca 20
<210> 620
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 620
gccuuauauu cccugccucc 20
<210> 621
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 621
ugaacaaaga auuggacaaa 20
<210> 622
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 622
aaaccccuua augaaucccu 20
<210> 623
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 623
acagcugucc cuuuuauuga 20
<210> 624
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 624
aucuacagcu gucccuuuua 20
<210> 625
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 625
ugucagcgug aggaugaaag 20
<210> 626
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 626
ucacgcugac acgauggcug 20
<210> 627
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 627
aaucuuguag auugaccacu 20
<210> 628
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 628
ccucuugaag cugaaauuuc 20
<210> 629
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 629
ccugcucaca ccaccagccc 20
<210> 630
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 630
ucagagccca aucagggggu 20
<210> 631
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 631
gggggucagu ggagaauggg 20
<210> 632
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 632
cccauucucc acugaccccc 20
<210> 633
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 633
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<210> 634
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 634
cuuuccugag gagguguucc 20
<210> 635
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 635
uucccacugc ugccaagcca 20
<210> 636
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 636
gaauucucac cugaaguuuu 20
<210> 637
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 637
cuugaaccgg gggcggggag 20
<210> 638
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 638
cagcuacuca ggaggcugag 20
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 639
auuuaacaaa caacuaaggg 20
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 640
uuaaacaucu auuuaacaaa 20
<210> 641
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 641
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<210> 642
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 642
cuguagaagc uuccagauug 20
<210> 643
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 643
gcauucaggc cugucaccau 20
<210> 644
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 644
gacuuuuuac agaucgggaa 20
<210> 645
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 645
guaaaaaguc ggauguccuu 20
<210> 646
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 646
ggaaacugag acugggaggg 20
<210> 647
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 647
cugaggucac ucuuggaguc 20
<210> 648
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 648
acagacccuc ccagcucuua 20
<210> 649
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 649
auuucuuacc cacagacugu 20
<210> 650
<211> 20
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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gucccuccau ugaugaaugu 20
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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aagugagagu uuuauuagag 20
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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acauguugca gucggagcca 20
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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uuaguaccuc uuuguccacu 20
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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uaaggaaaua auuaggcaag 20
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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aauagcuagg ucaguauaua 20
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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cuagucagua gcaaacugug 20
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<211> 20
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<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<211> 20
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 1426
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 1427
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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uaaaaaaacg uuuuuauuug 20
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
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<212> RNA
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<211> 20
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<220>
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<220>
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<210> 2001
<211> 20
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 2001
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<210> 2002
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 2002
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<211> 20
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 2003
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<211> 20
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 2096
uuaggaucau aaaguauaug 20
<210> 2097
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 2097
uagcuguauu ucuaguucuu 20
<210> 2098
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 2098
acaacaaacc cauauaguuu 20
<210> 2099
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 2099
aucaacaaca aacccauaua 20
<210> 2100
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 2100
cuaaggagca auaaucugcc 20
<210> 2101
<211> 108
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2101
uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcaggu gggacgaccu cucggucguc cuaucugaag caucaaag 108
<210> 2102
<211> 99
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2102
uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcugcu cgacgcgucc ucgagcagaa gcaucaaag 99
<210> 2103
<211> 97
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2103
uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcugcu cgcuccguuc gagcagaagc aucaaag 97
<210> 2104
<211> 91
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2104
guacuggcgc uuuuaucuca uuacuuugag agccaucacc agcgacuaug ucguaugggu 60
aaagcgcccu cuucggaggg aagcaucaaa g 91
<210> 2105
<211> 99
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2105
uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcagga guuucuaugg aaacccugaa gcaucaaag 99
<210> 2106
<211> 99
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2106
guacuggcgc cuuuaucuca uuacuuugag agccaucacc agcgacuaug ucguaugggu 60
aaagcgcuua cggacuucgg uccguaagaa gcaucaaag 99
<210> 2107
<211> 90
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2107
uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcugcg cuugcgcaga agcaucaaag 90
<210> 2108
<211> 108
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2108
uacuggcgcu uuuaucugau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcuuau uuaucggaga gaaauccgau aaauaagaag caucaaag 108
<210> 2109
<211> 108
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2109
uacuggcgcu uuuaucgcau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcuuau uuaucggaga gaaauccgau aaauaagaag caucaaag 108
<210> 2110
<211> 110
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2110
uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcuuau uuaucggaga cuucgguccg auaaauaaga agcaucaaag 110
<210> 2111
<211> 97
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2111
uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcacau gaggauuacc caugugaagc aucaaag 97
<210> 2112
<211> 106
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2112
gcuggcgcuu uuaucucauu acuuugagag ccaucaccag cgacuauguc guauggguaa 60
agcgcuuauu uaucgugaga aauccgauaa auaagaagca ucaaag 106
<210> 2113
<211> 96
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2113
uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcugca ugucuaagac agcagaagca ucaaag 96
<210> 2114
<211> 90
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2114
uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcaggg cuucggccga agcaucaaag 90
<210> 2115
<211> 98
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2115
uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcaauc cauugcacuc cggauugaag caucaaag 98
<210> 2116
<211> 108
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2116
uacuggcgcu uuucucgcau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcuuau uuaucggaga gaaauccgau aaauaagaag caucaaag 108
<210> 2117
<211> 108
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2117
uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcuuau uuaucggacu ucgguccgau aaauaagaag caucaaag 108
<210> 2118
<211> 100
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2118
uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcugcu cguuugcggc uacgagcaga agcaucaaag 100
<210> 2119
<211> 100
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2119
uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcuuau uuaucgagag auaaauaaga agcaucaaag 100
<210> 2120
<211> 107
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2120
uacggcgcuu uuaucucauu acuuugagag ccaucaccag cgacuauguc guauggguaa 60
agcgcuuauu uaucggagag aaauccgaua aauaagaagc aucaaag 107
<210> 2121
<211> 99
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2121
uacuggcgcc uuuuaucuca uuacuuugag agccaucacc agcgacuaug ucguaugggu 60
aaagcgcuua cggacuucgg uccguaagaa gcaucaaag 99
<210> 2122
<211> 108
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2122
uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaucggua 60
aagcgcuuau uuaucggaga gaaauccgau aaauaagaag caucaaag 108
<210> 2123
<211> 108
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2123
uacuggcgcc uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcuuau uuaucggacu ucgguccgau aaauaagaag caucaaag 108
<210> 2124
<211> 105
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2124
uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcuuau uuaucgagaa auccgauaaa uaagaagcau caaag 105
<210> 2125
<211> 103
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2125
gcgcuuuuau cucauuacuu ugagagccau caccagcgac uaugucguau ggguaaagcg 60
cuuauuuauc ggagagaaau ccgauaaaua agaagcauca aag 103
<210> 2126
<211> 103
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2126
uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcuuau uuaucggaga gagauaaaua agaagcauca aag 103
<210> 2127
<211> 108
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2127
uacuggcgcu uuuaucucau uacuuuggag agccaucacc agcgacuaug ucguaugggu 60
aaagcgcuua uuuaucggag aguauccgau aaauaagaag caucaaag 108
<210> 2128
<211> 109
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2128
uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu ucguaugggu 60
aaagcgcuua uuuaucggag agaaauccga uaaauaagaa gcaucaaag 109
<210> 2129
<211> 105
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2129
agcgcuuuua ucucauuacu uugagagcca ucaccagcga cuaugucgua uggguaaagc 60
gcuuauuuau cggagagaaa ugccgauaaa uaagaagcau caaag 105
<210> 2130
<211> 109
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2130
uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcuuau uuaucggaga gaaauccgau aaaauaagaa gcaucaaag 109
<210> 2131
<211> 109
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2131
uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcuuau uguaucggag agaaauccga uaaauaagaa gcaucaaag 109
<210> 2132
<211> 102
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2132
gcgcuuuuau cucauuacuu ugagagccau caccagcgac uaugucguau ggguaaagcg 60
cuuauuuauc ggacuucggu ccgauaaaua agcgcaucaa ag 102
<210> 2133
<211> 108
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2133
uacuggcgcu uuucucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcuuau uuaucggaga gaaauccgau aaauaagaag caucaaag 108
<210> 2134
<211> 106
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2134
guggcgcuuu uaucucauua cuuugagagc caucaccagc gacuaugucg uauggguaaa 60
gcgcuuauuu aucggagaga aauccgauaa auaagaagca ucaaag 106
<210> 2135
<211> 110
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2135
uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgaccuuau gucguauggg 60
uaaagcgcuu auuuaucgga gagaaauccg auaaauaaga agcaucaaag 110
<210> 2136
<211> 107
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2136
gauggcgcuu uuaucucauu acuuugagag ccaucaccag cgacuauguc guauggguaa 60
agcgcuuauu uaucggacuu cgguccgaua aauaagaagc aucaaag 107
<210> 2137
<211> 106
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2137
uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcuuau uuaucggaga gaaauccgau aaaagaagca ucaaag 106
<210> 2138
<211> 109
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2138
uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgaucuaug ucguaugggu 60
aaagcgcuua uuuaucggag agaaauccga uaaauaagaa gcaucaaag 109
<210> 2139
<211> 106
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2139
uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aaggcuuauu uaucggagag aaauccgaua aaaagaagca ucaaag 106
<210> 2140
<211> 107
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2140
uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcuuau uuaucggaga gaaauccgau aaaaagaagc aucaaag 107
<210> 2141
<211> 107
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2141
uacuggcgcu uuaucucauu acuuugagag ccaucaccag cgacuauguc guauggguaa 60
agcgcuuauu uaucggacuu cgguccgaua aauaagaagc aucaaag 107
<210> 2142
<211> 98
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2142
cggcgcuuuu cucgcauuac uuugagagcc aucaccagcg acuaugucgu auggguaaag 60
cgcuuauugu aucgagagau aaauaagaag caucaaag 98
<210> 2143
<211> 107
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2143
cacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcuuau uuucggagag aaauccgaua aauaagaagc aucaaag 107
<210> 2144
<211> 106
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2144
uacuggcgcu uuaucucauu acuuugagag ccaucaccag cgacuucggu cguaugggua 60
aagcgcuuau guaucggcuu cggccgauac auaagaagca ucaaag 106
<210> 2145
<211> 107
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2145
uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuucgg ucguaugggu 60
aaagcgcuua uguaucggcu ucggccgaua cauaagaagc aucaaag 107
<210> 2146
<211> 109
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2146
uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggug 60
aaagcgcuua uuuaucggag agaaauccga uaaauaagaa gcaucaaag 109
<210> 2147
<211> 64
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2147
uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuucgg ucguaugggu 60
aaag 64
<210> 2148
<211> 62
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2148
gaugggcuuu uaucucauua cuuugagagc caucaccagc gacuucgguc guauggguaa 60
ag 62
<210> 2149
<211> 105
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2149
gaugggcuuu uaucucauua cuuugagagc caucaccagc gacuucgguc guauggguaa 60
agcgcuuauu uaucggcuuc ggccgauaaa uaagaagcau caaag 105
<210> 2150
<211> 156
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2150
uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcuaca cugggaucgc ugaauuagag aucggcgucc uuucauucua uauacuuugg 120
aguuuuaaaa ugucucuaag uacagaagca ucaaag 156
<210> 2151
<211> 103
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2151
ggcgcuuuua ucucauuacu uugagagcca ucaccagcga cuucggucgu auggguaaag 60
cgcuuauuua ucggcuucgg ccgauaaaua agaagcauca aag 103
<210> 2152
<211> 106
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2152
gcuggcgcuu uuaucucauu acuuugagag ccaucaccag cgacuucggu cguaugggua 60
aagcgcuuau uuaucggcuu cggccgauaa auaagaagca ucaaag 106
<210> 2153
<211> 109
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2153
uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuucgg ucguaugggu 60
aaagcgcuua uuuaucggag agaaauccga uaaauaagaa gcaucaaag 109
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<211> 112
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2154
uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaugcucc accagcgacu augucguaug 60
gguaaagcgc uuauuuaucg gagagaaauc cgauaaauaa gaagcaucaa ag 112
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2155
uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgggguu aggguuaggg uuagggaagc aucaaag 97
<210> 2156
<211> 96
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2156
uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcggaggg agggagggag agggaaagca ucaaag 96
<210> 2157
<211> 101
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2157
uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcguuggg uuaggguuag gguuagggaa aagcaucaaa g 101
<210> 2158
<211> 91
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2158
uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcaggg cuucggccgg aagcaucaaa g 91
<210> 2159
<211> 103
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2159
uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgccugc ucaguacgag aggaaccgca ggaagcauca aag 103
<210> 2160
<211> 90
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2160
uacuggcgcu uuuaucugau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcccuc uucggaggga agcaucaaag 90
<210> 2161
<211> 98
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2161
uacuggcgcc uuuaucugau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcuuac ggacuucggu ccguaagaag caucaaag 98
<210> 2162
<211> 98
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2162
uacuggcgcu uuuaucugau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcggac gaccucucgg ucguccgaag caucaaag 98
<210> 2163
<211> 108
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2163
uacuggcgcu uuuaucugau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcaggu gggacgaccu cucggucguc cuaucugaag caucaaag 108
<210> 2164
<211> 99
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2164
uacuggcgcc uuuaucugca uuacuuugag agccaucacc agcgacuaug ucguaugggu 60
aaagcgcuua cggacuucgg uccguaagaa gcaucaaag 99
<210> 2165
<211> 97
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2165
gcuggcgcuu uuaucugauu acuuugagag ccaucaccag cgacuauguc guauggguaa 60
agcgcuuacg gacuucgguc cguaagaagc aucaaag 97
<210> 2166
<211> 108
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2166
uacuggcgcc uuuaucugau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcaggu gggacgaccu cucggucguc cuaucugaag caucaaag 108
<210> 2167
<211> 98
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2167
uacuggcgcc uuuaucugau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcggac gaccucucgg ucguccgaag caucaaag 98
<210> 2168
<211> 90
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2168
uacuggcgcc uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcccuc uucggaggga agcaucaaag 90
<210> 2169
<211> 98
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2169
uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcuuac ggacuucggu ccguaagaag caucaaag 98
<210> 2170
<211> 99
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2170
uacuggcgcc uuuaucauca uuacuuugag agccaucacc agcgacuaug ucguaugggu 60
aaagcgcuua cggacuucgg uccguaagaa gcaucaaag 99
<210> 2171
<211> 194
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2171
uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcuuau uuaucggaga gaaauccgau aaauaagaag caucaaaggg ccggcauggu 120
cccagccucc ucgcuggcgc cggcugggca acauuccgag gggaccgucc ccucgguaau 180
ggcgaauggg accc 194
<210> 2172
<211> 108
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2172
uacuggcgcc uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcaggu gggacgaccu cucggucguc cuaucugaag caucaaag 108
<210> 2173
<211> 106
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2173
uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcuuau uuaucggaga aauccgauaa auaagaagca ucaaag 106
<210> 2174
<211> 98
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2174
uacuggcgcc uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcggac gaccucucgg ucguccgaag caucaaag 98
<210> 2175
<211> 92
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2175
uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgccgga cuucgguccg gaagcaucaa ag 92
<210> 2176
<211> 108
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2176
uacuggcgcu uuuaucggau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcuuau uuaucggaga gaaauccgau aaauaagaag caucaaag 108
<210> 2177
<211> 98
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2177
uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcggac gaccucucgg ucguccgaag caucaaag 98
<210> 2178
<211> 89
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2178
gcuggcgcuu uuaucugauu acuuugagag ccaucaccag cgacuauguc guauggguaa 60
agcgcccucu ucggagggaa gcaucaaag 89
<210> 2179
<211> 88
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2179
gcuggcgccu uuaucugauu acuuugagag ccaucaccag cgacuauguc guauggguaa 60
agcucccucu ucggagggag caucaaag 88
<210> 2180
<211> 197
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2180
uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcuuau uuaucggaga gaaauccgau aaauaagaag caucaaaggg gucggcaugg 120
caucuccacc uccucgcggu ccgaccuggg cauccgaagg aggacgcacg uccacucgga 180
uggcuaaggg agagcca 197
<210> 2181
<211> 88
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2181
gcuggcgccu uuaucugauu acuuugagag ccaucaccag cgacuauguc guauggguaa 60
agcgcccucu ucggagggcg caucaaag 88
<210> 2182
<211> 186
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2182
uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcuuau uuaucggaga gaaauccgau aaauaagaag caucaaaguu uuggccggca 120
uggucccagc cuccucgcug gcgccggcug ggcaacaugc uucggcaugg cgaaugggac 180
cccggg 186
<210> 2183
<211> 97
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2183
gauggcgccu uuaucucauu acuuugagag ccaucaccag cgacuauguc guauggguaa 60
agcgcuuacg gacuucgguc cguaagaagc aucaaag 97
<210> 2184
<211> 89
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2184
gcuggcgcuu uuaucucauu acuuugagag ccaucaccag cgacuauguc guauggguaa 60
agcgcccucu ucggagggaa gcaucaaag 89
<210> 2185
<211> 96
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2185
gcuggcgccu uuaucugauu acuuugagag ccaucaccag cgacuauguc guauggguaa 60
agcucuuacg gacuucgguc cguaagagca ucaaag 96
<210> 2186
<211> 96
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2186
gcuggcgccu uuaucugauu acuuugagag ccaucaccag cgacuauguc guauggguaa 60
agcucggacg accucucggu cguccgagca ucaaag 96
<210> 2187
<211> 160
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2187
uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcuuau uuaucggaga gaaauccgau aaauaagaag caucaaagcc ugucaccgga 120
ugugcuuucc ggucugauga guccgugagg acgaaacagg 160
<210> 2188
<211> 97
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2188
gcuggcgcuu uuaucugauu acuuugagag ccaucaccag cgacuauguc guauggguaa 60
agcgcggacg accucucggu cguccgaagc aucaaag 97
<210> 2189
<211> 97
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2189
gcuggcgccu uuaucugauu acuuugagag ccaucaccag cgacuauguc guauggguaa 60
agcgcggacg accucucggu cguccgaagc aucaaag 97
<210> 2190
<211> 106
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2190
gcuggcgccu uuaucugauu acuuugagag ccaucaccag cgacuauguc guauggguaa 60
agcucaggug ggacgaccuc ucggucgucc uaucugagca ucaaag 106
<210> 2191
<211> 177
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2191
uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcuuau uuaucggaga gaaauccgau aaauaagaag caucaaagga uggccggcau 120
ggucccagcc uccucgcugg cgccggcugg gcaacaccuu cggguggcga augggac 177
<210> 2192
<211> 107
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2192
gcuggcgcuu uuaucugauu acuuugagag ccaucaccag cgacuauguc guauggguaa 60
agcgcaggug ggacgaccuc ucggucgucc uaucugaagc aucaaag 107
<210> 2193
<211> 109
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2193
uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguacugggu 60
aaagcgcuua uuuaucggag agaaauccga uaaauaagaa gcaucaaag 109
<210> 2194
<211> 107
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2194
uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcuuau uuaucgugag aaauccgaua aauaagaagc aucaaag 107
<210> 2195
<211> 109
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2195
guacuggcgc uuuuaucuca uuacuuugag agccaucacc agcgacuaug ucguaugggu 60
aaagcgcuua uuuaucggag agaaauccga uaaauaagaa gcaucaaag 109
<210> 2196
<211> 97
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2196
gcuggcgcuu uuaucucauu acuuugagag ccaucaccag cgacuauguc guauggguaa 60
agcgcggacg accucucggu cguccgaagc aucaaag 97
<210> 2197
<211> 97
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2197
gcuggcgccu uuaucugauu acuuugagag ccaucaccag cgacuauguc guauggguaa 60
agcgcuuacg gacuucgguc cguaagaagc aucaaag 97
<210> 2198
<211> 107
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2198
gcuggcgcuu uuaucucauu acuuugagag ccaucaccag cgacuauguc guauggguaa 60
agcgcuuauu uaucggagag aaauccgaua aauaagaagc aucaaag 107
<210> 2199
<211> 97
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2199
gcuggcgccu uuaucucauu acuuugagag ccaucaccag cgacuauguc guauggguaa 60
agcgcuuacg gacuucgguc cguaagaagc aucaaag 97
<210> 2200
<211> 89
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2200
gcuggcgccu uuaucugauu acuuugagag ccaucaccag cgacuauguc guauggguaa 60
agcgcccucu ucggagggaa gcaucaaag 89
<210> 2201
<211> 107
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2201
gcuggcgcuu uuaucucauu acuuugagag ccaucaccag cgacuauguc guauggguaa 60
agcgcaggug ggacgaccuc ucggucgucc uaucugaagc aucaaag 107
<210> 2202
<211> 107
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2202
gcuggcgccu uuaucucauu acuuugagag ccaucaccag cgacuauguc guauggguaa 60
agcgcaggug ggacgaccuc ucggucgucc uaucugaagc aucaaag 107
<210> 2203
<211> 107
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2203
gcuggcgccu uuaucugauu acuuugagag ccaucaccag cgacuauguc guauggguaa 60
agcgcaggug ggacgaccuc ucggucgucc uaucugaagc aucaaag 107
<210> 2204
<211> 98
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2204
uacuggcgcu uuuaucugau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcuuac ggacuucggu ccguaagaag caucaaag 98
<210> 2205
<211> 89
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2205
gcuggcgccu uuaucucauu acuuugagag ccaucaccag cgacuauguc guauggguaa 60
agcgcccucu ucggagggaa gcaucaaag 89
<210> 2206
<211> 97
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2206
gcuggcgcuu uuaucucauu acuuugagag ccaucaccag cgacuauguc guauggguaa 60
agcgcuuacg gacuucgguc cguaagaagc aucaaag 97
<210> 2207
<211> 97
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2207
gcuggcgccu uuaucucauu acuuugagag ccaucaccag cgacuauguc guauggguaa 60
agcgcggacg accucucggu cguccgaagc aucaaag 97
<210> 2208
<211> 177
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2208
gauggccggc auggucccag ccuccucgcu ggcgccggcu gggcaacacc uucggguggc 60
gaaugggacu acuggcgcuu uuaucucauu acuuugagag ccaucaccag cgacuauguc 120
guauggguaa agcgcuuauu uaucggagag aaauccgaua aauaagaagc aucaaag 177
<210> 2209
<211> 194
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2209
ggccggcaug gucccagccu ccucgcuggc gccggcuggg caacauuccg aggggaccgu 60
ccccucggua auggcgaaug ggacccuacu ggcgcuuuua ucucauuacu uugagagcca 120
ucaccagcga cuaugucgua uggguaaagc gcuuauuuau cggagagaaa uccgauaaau 180
aagaagcauc aaag 194
<210> 2210
<211> 96
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2210
gcuggcgccu uuaucugauu acuuugagag ccaucaccag cgacuauguc guauggguaa 60
agcgcuuacg gacuucgguc cguaagcgca ucaaag 96
<210> 2211
<211> 172
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2211
cgugguuagg gccacguuaa auaguugcuu aagcccuaag cguugaucuu cggaucaggu 60
gcaauacugg cgcuuuuauc ucauuacuuu gagagccauc accagcgacu augucguaug 120
gguaaagcgc uuauuuaucg gagagaaauc cgauaaauaa gaagcaucaa ag 172
<210> 2212
<211> 197
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2212
gggucggcau ggcaucucca ccuccucgcg guccgaccug ggcauccgaa ggaggacgca 60
cguccacucg gauggcuaag ggagagccau acuggcgcuu uuaucucauu acuuugagag 120
ccaucaccag cgacuauguc guauggguaa agcgcuuauu uaucggagag aaauccgaua 180
aauaagaagc aucaaag 197
<210> 2213
<211> 171
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2213
uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcuuau uuaucggaga gaaauccgau aaauaagaag caucaaagcc aguacugaug 120
aguccgugag gacgaaacga guaagcucgu cuacuggcgc uuuuaucuca u 171
<210> 2214
<211> 99
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2214
uacuggcgcc uuuaucucau uacuuuagag agccaucacc agcgacuaug ucguaugggu 60
aaagcgcuua cggacuucgg uccguaagaa gcaucaaag 99
<210> 2215
<211> 157
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2215
cgacuacuga ugaguccgug aggacgaaac gaguaagcuc gucuagucgu acuggcgcuu 60
uuaucucauu acuuugagag ccaucaccag cgacuauguc guauggguaa agcgcuuauu 120
uaucggagag aaauccgaua aauaagaagc aucaaag 157
<210> 2216
<211> 106
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2216
gcuggcgccu uuaucugauu acuuugagag ccaucaccag cgacuauguc guauggguaa 60
agcgcaggug ggacgaccuc ucggucgucc uaucugcgca ucaaag 106
<210> 2217
<211> 97
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2217
uacuggcgcc uuuaucucau uacuuuagag ccaucaccag cgacuauguc guauggguaa 60
agcgcuuacg gacuucgguc cguaagaagc aucaaag 97
<210> 2218
<211> 186
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2218
uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcuuau uuaucggaga gaaauccgau aaauaagaag caucaaagca uuccucagaa 120
aaugacaaac cuguggggcg uaaguagauc uucggaucua ugaucgugca gacguuaaaa 180
ucaggu 186
<210> 2219
<211> 171
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2219
uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcuuau uuaucggaga gaaauccgau aaauaagaag caucaaagcg acuacugaug 120
aguccgugag gacgaaacga guaagcucgu cuagucgcgu guagcgaagc a 171
<210> 2220
<211> 186
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2220
cauuccucag aaaaugacaa accugugggg cguaaguaga ucuucggauc uaugaucgug 60
cagacguuaa aaucagguua cuggcgcuuu uaucucauua cuuugagagc caucaccagc 120
gacuaugucg uauggguaaa gcgcuuauuu aucggagaga aauccgauaa auaagaagca 180
ucaaag 186
<210> 2221
<211> 186
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2221
uuuuggccgg caugguccca gccuccucgc uggcgccggc ugggcaacau gcuucggcau 60
ggcgaauggg accccgggua cuggcgcuuu uaucucauua cuuugagagc caucaccagc 120
gacuaugucg uauggguaaa gcgcuuauuu aucggagaga aauccgauaa auaagaagca 180
ucaaag 186
<210> 2222
<211> 171
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2222
cgacuacuga ugaguccgug aggacgaaac gaguaagcuc gucuagucgc guguagcgaa 60
gcauacuggc gcuuuuaucu cauuacuuug agagccauca ccagcgacua ugucguaugg 120
guaaagcgcu uauuuaucgg agagaaaucc gauaaauaag aagcaucaaa g 171
<210> 2223
<211> 168
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2223
uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcuuau uuaucggaga gaaauccgau aaauaagaag caucaaaggg gagccccgcu 120
gaugaggucg gggagaccga aagggacuuc ggucccuacg gggcuccc 168
<210> 2224
<211> 144
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2224
ccacccccac caccaccccc acccccacca ccacccuacu ggcgcuuuua ucucauuacu 60
uugagagcca ucaccagcga cuaugucgua uggguaaagc gcuuauuuau cggagagaaa 120
uccgauaaau aagaagcauc aaag 144
<210> 2225
<211> 157
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2225
uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcuuau uuaucggaga gaaauccgau aaauaagaag caucaaagcg acuacugaug 120
aguccgugag gacgaaacga guaagcucgu cuagucg 157
<210> 2226
<211> 172
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2226
uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcuuau uuaucggaga gaaauccgau aaauaagaag caucaaagcg ugguuagggc 120
cacguuaaau aguugcuuaa gcccuaagcg uugaucuucg gaucaggugc aa 172
<210> 2227
<211> 184
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2227
uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcuuau uuaucggaga gaaauccgau aaauaagaag caucaaaggg caauaaagcg 120
guuacaagcc cgcaaaaaua gcagaguaau gucgcgauag cgcggcauua augcagcuuu 180
auug 184
<210> 2228
<211> 122
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2228
uacuggcgcu uuuaucucau uacuauuauc ucauuacuuu gagagccauc accagcgacu 60
augucguaug gguaaagcgc uuauuuaucg gagagaaauc cgauaaauaa gaagcaucaa 120
ag 122
<210> 2229
<211> 184
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2229
ggcaauaaag cgguuacaag cccgcaaaaa uagcagagua augucgcgau agcgcggcau 60
uaaugcagcu uuauuguacu ggcgcuuuua ucucauuacu uugagagcca ucaccagcga 120
cuaugucgua uggguaaagc gcuuauuuau cggagagaaa uccgauaaau aagaagcauc 180
aaag 184
<210> 2230
<211> 185
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2230
uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcuuau uuaucggaga gaaauccgau aaauaagaag caucaaagac ccgcaaggcc 120
gacggcaucc gccgccgcug gugcaagucc agccgccccu ucgggggcgg gcgcucaugg 180
guaac 185
<210> 2231
<211> 63
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2231
uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aag 63
<210> 2232
<211> 168
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2232
gggagccccg cugaugaggu cggggagacc gaaagggacu ucggucccua cggggcuccc 60
uacuggcgcu uuuaucucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 120
aagcgcuuau uuaucggaga gaaauccgau aaauaagaag caucaaag 168
<210> 2233
<211> 171
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2233
ccaguacuga ugaguccgug aggacgaaac gaguaagcuc gucuacuggc gcuuuuaucu 60
cauuacuggc gcuuuuaucu cauuacuuug agagccauca ccagcgacua ugucguaugg 120
guaaagcgcu uauuuaucgg agagaaaucc gauaaauaag aagcaucaaa g 171
<210> 2234
<211> 185
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2234
acccgcaagg ccgacggcau ccgccgccgc uggugcaagu ccagccgccc cuucgggggc 60
gggcgcucau ggguaacuac uggcgcuuuu aucucauuac uuugagagcc aucaccagcg 120
acuaugucgu auggguaaag cgcuuauuua ucggagagaa auccgauaaa uaagaagcau 180
caaag 185
<210> 2235
<211> 160
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2235
ccugucaccg gaugugcuuu ccggucugau gaguccguga ggacgaaaca gguacuggcg 60
cuuuuaucuc auuacuuuga gagccaucac cagcgacuau gucguauggg uaaagcgcuu 120
auuuaucgga gagaaauccg auaaauaaga agcaucaaag 160
<210> 2236
<211> 100
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2236
guacuggcgc cuuuaucuca uuacuuugag agccaucacc agcgacuaug ucguaguggg 60
uaaagcgcuu acggacuucg guccguaaga agcaucaaag 100
<210> 2237
<211> 91
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2237
guacuggcgc uuuuaucuga uuacuuugag agccaucacc agcgacuaug ucguaguggg 60
uaaagcuccc ucuucggagg gagcaucaaa g 91
<210> 2238
<211> 89
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2238
acuggcgcuu uuaucugauu acuuugagag ccaucaccag cgacuauguc guagugggua 60
aagcucccuc uucggaggga gcaucaaag 89
<210> 2239
<211> 97
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2239
acuggcgccu uuaucucauu acuuugagag ccaucaccag cgacuauguc guauggguaa 60
agcgcuuacg gacuucgguc cguaagaagc aucaaag 97
<210> 2240
<211> 89
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2240
gcuggcgcuu uuaucugauu acuuugagag ccaucaccag cgacuauguc guagugggua 60
aagcucccuc uucggaggga gcaucaaag 89
<210> 2241
<211> 88
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2241
acuggcgcuu uuaucugauu acuuugagag ccaucaccag cgacuauguc guauggguaa 60
agcucccucu ucggagggag caucaaag 88
<210> 2242
<211> 97
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2242
acuggcgccu uuaucugauu acuuugagag ccaucaccag cgacuauguc guauggguaa 60
agcgcuuacg gacuucgguc cguaagaagc aucaaag 97
<210> 2243
<211> 97
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2243
acuggcgcuu uuaucugauu acuuugagag ccaucaccag cgacuauguc guauggguaa 60
agcgcuuacg gacuucgguc cguaagaagc aucaaag 97
<210> 2244
<211> 98
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2244
acuggcgcuu uuaucugauu acuuugagag ccaucaccag cgacuauguc guagugggua 60
aagcgcuuac ggacuucggu ccguaagaag caucaaag 98
<210> 2245
<211> 89
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2245
acuggcgcuu uuaucugauu acuuugagag ccaucaccag cgacuauguc guauugggua 60
aagcucccuc uucggaggga gcaucaaag 89
<210> 2246
<211> 98
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2246
acuggcgcuu uuaucugauu acuuugagag ccaucaccag cgacuauguc guauugggua 60
aagcgcuuac ggacuucggu ccguaagaag caucaaag 98
<210> 2247
<211> 98
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2247
acuggcgccu uuaucaucau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguaugggua 60
aagcgcuuac ggacuucggu ccguaagaag caucaaag 98
<210> 2248
<211> 90
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2248
acuggcgcuu uuaucugauu acuuugagag ccaucaccag cgacuauguc guagugggua 60
aagcgcccuc uucggaggga agcaucaaag 90
<210> 2249
<211> 96
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2249
acuggcgcuu uuaucugauu acuuugagag ccaucaccag cgacuauguc guagugggua 60
aagcucacau gaggaucacc caugugagca ucaaag 96
<210> 2250
<211> 89
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2250
acuggcacuu uuaccugauu acuuugagag ccaacaccag cgacuauguc guagugggua 60
aagcucccuc uucggaggga gcaucaaag 89
<210> 2251
<211> 89
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2251
acuggcacuu uuaucugauu acuuugagag ccaucaccag cgacuauguc guagugggua 60
aagcucccuc uucggaggga gcaucaaag 89
<210> 2252
<211> 89
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2252
acuggcccuu uuaucugauu acuuugagag ccaucaccag cgacuauguc guagugggua 60
aagcucccuc uucggaggga gcaucaaag 89
<210> 2253
<211> 89
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2253
acuggcgcuu uuaccugauu acuuugagag ccaucaccag cgacuauguc guagugggua 60
aagcucccuc uucggaggga gcaucaaag 89
<210> 2254
<211> 89
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2254
acuggcgcuu uuaucugauu acuuugagag ccaacaccag cgacuauguc guagugggua 60
aagcucccuc uucggaggga gcaucaaag 89
<210> 2255
<211> 97
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2255
acuggcaccu uuaccugauu acuuugagag ccaacaccag cgacuauguc guauggguaa 60
agcgcuuacg gacuucgguc cguaagaagc aucaaag 97
<210> 2256
<211> 97
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2256
acuggcaccu uuaucugauu acuuugagag ccaucaccag cgacuauguc guauggguaa 60
agcgcuuacg gacuucgguc cguaagaagc aucaaag 97
<210> 2257
<211> 97
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2257
acuggccccu uuaucugauu acuuugagag ccaucaccag cgacuauguc guauggguaa 60
agcgcuuacg gacuucgguc cguaagaagc aucaaag 97
<210> 2258
<211> 97
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2258
acuggcgccu uuaucugauu acuuugagag ccaacaccag cgacuauguc guauggguaa 60
agcgcuuacg gacuucgguc cguaagaagc aucaaag 97
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<211> 89
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2259
gcuggcgcuu uuaucugauu acuuugagag ccaucaccag cgacuauguc guagugggua 60
aagcucccuc uucggaggga gcaucaaag 89
<210> 2260
<211> 90
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2260
gacuggcgcu uuuaucugau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguagugggu 60
aaagcucccu cuucggaggg agcaucaaag 90
<210> 2261
<211> 90
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2261
acuggcgccu uuaucugauu acuuuggaga gccaucacca gcgacuaugu cguagugggu 60
aaagcucccu cuucggaggg agcaucaaag 90
<210> 2262
<211> 89
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2262
acuggcgcau uuaucugauu acuuugugag ccaucaccag cgacuauguc guagugggua 60
aagcucccuc uucggaggga gcaucaaag 89
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<211> 89
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2263
acuggcgccu uuaucugauu acuuugagag ccaucaccag cgacuauguc guagugggua 60
aagcucccuc uucggaggga gcaucaaag 89
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<211> 90
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2264
acuggcgcuu uuaucugauu acuuuggaga gccaucacca gcgacuaugu cguagugggu 60
aaagcucccu cuucggaggg agcaucaaag 90
<210> 2265
<211> 89
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2265
acuggcgcau uuaucugauu acuuugagag ccaucaccag cgacuauguc guagugggua 60
aagcucccuc uucggaggga gcaucaaag 89
<210> 2266
<211> 89
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2266
acuggcgcuu uuaucugauu acuuugugag ccaucaccag cgacuauguc guagugggua 60
aagcucccuc uucggaggga gcaucaaag 89
<210> 2267
<211> 90
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2267
acuggcgcuu uuauucugau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguagugggu 60
aaagcucccu cuucggaggg agcaucaaag 90
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<211> 88
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2268
acggcgcuuu uaucugauua cuuugagagc caucaccagc gacuaugucg uaguggguaa 60
agcucccucu ucggagggag caucaaag 88
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<211> 89
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2269
acuggcgcuu uuauaugauu acuuugagag ccaucaccag cgacuauguc guagugggua 60
aagcucccuc uucggaggga gcaucaaag 89
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<211> 90
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2270
acuggcgcuu uuaucuugau uacuuugaga gccaucacca gcgacuaugu cguagugggu 60
aaagcucccu cuucggaggg agcaucaaag 90
<210> 2271
<211> 89
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
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acuggcgcuu uuaucugauu acuuugagag ccagcaccag cgacuauguc guagugggua 60
aagcucccuc uucggaggga gcaucaaag 89
<210> 2272
<211> 89
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2272
acuggcgcug uuaucugauu acuucgagag ccaucaccag cgacuauguc guagugggua 60
aagcucccuc uucggaggga gcaucgaag 89
<210> 2273
<211> 89
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
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acuggcgcuc uuaucugauu acuucgagag ccaucaccag cgacuauguc guagugggua 60
aagcucccuc uucggaggga gcaucgaag 89
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<211> 89
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2274
acuggcgcuu guaucugauu acucugagag ccaucaccag cgacuauguc guagugggua 60
aagcucccuc uucggaggga gcaucagag 89
<210> 2275
<211> 89
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2275
acuggcgcuu cuaucugauu acucugagag ccaucaccag cgacuauguc guagugggua 60
aagcucccuc uucggaggga gcaucagag 89
<210> 2276
<211> 89
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2276
acuggcgcuu ugaucugauu accuugagag ccaucaccag cgacuauguc guagugggua 60
aagcucccuc uucggaggga gcaucaagg 89
<210> 2277
<211> 89
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2277
acuggcgcuu ucaucugauu accuugagag ccaucaccag cgacuauguc guagugggua 60
aagcucccuc uucggaggga gcaucaagg 89
<210> 2278
<211> 89
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2278
acuggcgcug uuaucugauu acuuugagag ccaucaccag cgacuauguc guagugggua 60
aagcucccuc uucggaggga gcaucaaag 89
<210> 2279
<211> 89
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2279
acuggcgcuu uuaucugauu acuuugagag ccaucaccag cgacuauguc guagugggua 60
aagcucccuc uucggaggga gcaucgaag 89
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<211> 89
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<213> Artificial Sequence
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<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2280
acuggcgcuu uuaucugauu acuucgagag ccaucaccag cgacuauguc guagugggua 60
aagcucccuc uucggaggga gcaucaaag 89
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<211> 98
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2281
acuggcacuu cuaucugauu acucugagag ccaucaccag cgacuauguc guauggguaa 60
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<211> 89
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
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acuggcacuu cuaucugauu acucugagag ccaucaccag cgacuauguc guagugggua 60
aagcucccuc uucggaggga gcaucagag 89
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<211> 98
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2283
acuggcaccu uuaucugauu acuuugagag ccaucaccag cgacuauguc guauggguaa 60
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<211> 98
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
<400> 2284
acuggcacuu guaucugauu acucugagag ccaucaccag cgacuauguc guauggguaa 60
agccgcuuac ggacuucggu ccguaagagg caucagag 98
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gNA Variant Scaffold
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acuggcacuu guaucugauu acucugagag ccaucaccag cgacuauguc guagugggua 60
aagcucccuc uucggaggga gcaucagag 89
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<211> 20
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<211> 20
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 2321
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 2322
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 2323
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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acccauauag aaggaguuau 20
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 2369
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 2370
uccuaguagc uucugggucu 20
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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auagacagga ugaauacucc 20
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
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<212> RNA
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<210> 2463
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 2463
cucccuccac uacguuacuu 20
<210> 2464
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 2464
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<210> 2465
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 2465
gugauuaugu gaagaaguaa 20
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 2466
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<210> 2467
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 2470
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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uguaaaguac uuugaaaaug 20
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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caaacaccag gguaggccag 20
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 2542
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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cuacuguaua caucucuauu 20
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<210> 2552
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 2561
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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acguggacau caaaauguau 20
<210> 2563
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<210> 2657
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 2657
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<211> 20
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 2752
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
<400> 2848
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<210> 2849
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with ATCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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acaagucucu aggaaguucc 20
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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agggaagagu gugucccuug 20
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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uguugggucc agaguugcau 20
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with TTCN PAM
<400> 3517
ucaauccuua gguggaaaua 20
<210> 3518
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with TTCN PAM
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accuaaggau ugaggaaacu 20
<210> 3519
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with TTCN PAM
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uaccuuaucc agaaucaguu 20
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with TTCN PAM
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cuccaccaag cgaagcagag 20
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with TTCN PAM
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ucugcugcgg ugcagguggc 20
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<210> 3613
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<210> 3614
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
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<220>
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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ccacaggcag ccucuccucc 20
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
<400> 5246
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with TTCN PAM
<400> 5247
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with TTCN PAM
<400> 5333
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with TTCN PAM
<400> 5338
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with TTCN PAM
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aaaacagagu uggagucuug 20
<210> 5341
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<220>
<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with TTCN PAM
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caacauucua augauuugaa 20
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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cccaguaacu cuugagauuu 20
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with TTCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<210> 7254
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<220>
<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<211> 20
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with CTCN PAM
<400> 7257
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<210> 7258
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with CTCN PAM
<400> 7258
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
<400> 7261
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
<400> 7262
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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guccaaccca uuccugaauc 20
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<220>
<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<211> 20
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with CTCN PAM
<400> 7354
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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uccuuaucca gagaacucuu 20
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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auagcaaaca uucuugacaa 20
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with CTCN PAM
<400> 7444
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<210> 7445
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<210> 7446
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<220>
<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<220>
<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<210> 7542
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<220>
<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with CTCN PAM
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cuaucccuca accucuuucu 20
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<211> 20
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<211> 20
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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gcagcacaca guaggcacuu 20
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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ccccaaggcu gagcacauug 20
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with CTCN PAM
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ugccugucau cuggugcuau 20
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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gaggagagua ggccaagcag 20
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<211> 20
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<211> 20
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<211> 20
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with CTCN PAM
<400> 9305
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
<400> 9308
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with CTCN PAM
<400> 9310
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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aaacguuauu auugaauggu 20
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with CTCN PAM
<400> 9363
ucccccaaca guguauccag 20
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with CTCN PAM
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cagccuaucc agaacuaauc 20
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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ugaguagccg ggaccacagg 20
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
<400> 10220
cauaucagcc uccugaguag 20
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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cagcucaagc aagccuccca 20
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<220>
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<220>
<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<220>
<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<223> targeting sequence with CTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with GTCN PAM
<400> 13002
ccugccagag cccgaggaaa 20
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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cggcuccuga cuacacacgu 20
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with GTCN PAM
<400> 13010
gcacuacagg cagcaccagc 20
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with GTCN PAM
<400> 13012
cuggagcucc ugggaggccu 20
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with GTCN PAM
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ggggaggguc aagggcuggg 20
<210> 13014
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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gucaagguuu aagauuuauu 20
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<212> RNA
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<212> RNA
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<212> RNA
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<220>
<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> targeting sequence with GTCN PAM
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with GTCN PAM
<400> 13847
uaagcugcac cuuauuucaa 20
<210> 13848
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with GTCN PAM
<400> 13848
acuacuugug agacuagcua 20
<210> 13849
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with GTCN PAM
<400> 13849
cacaaguagu ugaccuuuaa 20
<210> 13850
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with GTCN PAM
<400> 13850
agcuagucuc acaaguaguu 20
<210> 13851
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with GTCN PAM
<400> 13851
uuuugcaacu uuuauagugu 20
<210> 13852
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with GTCN PAM
<400> 13852
caauuuugua auccuuuugg 20
<210> 13853
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with GTCN PAM
<400> 13853
auuaugguaa caauauuuuu 20
<210> 13854
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with GTCN PAM
<400> 13854
auaaaacuaa aauuuaagaa 20
<210> 13855
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with GTCN PAM
<400> 13855
uagauaagau gaaauaaaca 20
<210> 13856
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with GTCN PAM
<400> 13856
ccacgucaua gauaagauga 20
<210> 13857
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with GTCN PAM
<400> 13857
cagaguggag auuucauaag 20
<210> 13858
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with GTCN PAM
<400> 13858
uacuuaugaa aucuccacuc 20
<210> 13859
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with GTCN PAM
<400> 13859
aaauuggacu caacauuaga 20
<210> 13860
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with GTCN PAM
<400> 13860
aauuuagaca ucccaucagg 20
<210> 13861
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> targeting sequence with GTCN PAM
<400> 13861
guugguuuag ccugcaaacc 20
<210> 13862
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> sgNA variant
<400> 13862
attatctcat tact 14
<210> 13863
<211> 85
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> chloroplast transit peptide
<400> 13863
Met Ala Ser Ser Met Leu Ser Ser Ala Thr Met Val Ala Ser Pro Ala
1 5 10 15
Gln Ala Thr Met Val Ala Pro Phe Asn Gly Leu Lys Ser Ser Ala Ala
20 25 30
Phe Pro Ala Thr Arg Lys Ala Asn Asn Asp Ile Thr Ser Ile Thr Ser
35 40 45
Asn Gly Gly Arg Val Asn Cys Met Gln Val Trp Pro Pro Ile Glu Lys
50 55 60
Lys Lys Phe Glu Thr Leu Ser Tyr Leu Pro Asp Leu Thr Asp Ser Gly
65 70 75 80
Gly Arg Val Asn Cys
85
<210> 13864
<211> 65
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> chloroplast transit peptide
<400> 13864
Met Glu Ser Leu Ala Ala Thr Ser Val Phe Ala Pro Ser Arg Val Ala
1 5 10 15
Val Pro Ala Ala Arg Ala Leu Val Arg Ala Gly Thr Val Val Pro Thr
20 25 30
Arg Arg Thr Ser Ser Thr Ser Gly Thr Ser Gly Val Lys Cys Ser Ala
35 40 45
Ala Val Thr Pro Gln Ala Ser Pro Val Ile Ser Arg Ser Ala Ala Ala
50 55 60
Ala
65
Claims (192)
- 부류 2 유형 V CRISPR 단백질 및 제1 가이드 핵산(gNA)을 포함하는 시스템으로서, 상기 gNA는 전단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 유형 9(PCSK9: proprotein convertase subtilisin/kexin Type 9) 유전자 표적 핵산 서열에 상보적인 표적화 서열을 포함하고, PCSK9 유전자는 하나 이상의 돌연변이를 포함하는, 시스템.
- 제1항에 있어서, 상기 PCSK9 유전자는
a. PCSK9 인트론;
b. PCSK9 엑손;
c. PCSK9 인트론-엑손 연접부(junction);
d. PCSK9 조절 요소; 및
e. 유전자간 영역(intergenic region)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 영역에 하나 이상의 돌연변이를 포함하는, 시스템. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 돌연변이는 야생형 PCSK9 유전자 서열과 비교하여 하나 이상의 뉴클레오타이드의 삽입, 결실, 치환, 중복, 또는 역위인, 시스템.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 돌연변이는 기능 획득(gain of function) 돌연변이인, 시스템.
- 제3항에 있어서, 하나 이상의 돌연변이는 SEQ ID NO: 33의 서열에 비해 S127R, D129G, F216L, D374H, 및 D374Y로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 치환을 포함하는, 시스템.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gNA의 표적화 서열은 S127R, D129G, F216L, D374H, 또는 D374Y 치환을 인코딩하는 표적 핵산 서열에 상보적인, 시스템.
- 제6항에 있어서, 상기 gNA의 표적화 서열은 AGCAGGUCGCCUCUCAUCUU(SEQ ID NO: 272), CAUCUUCACCAGGAAGCCAG(SEQ ID NO: 273), CCUCUCAUCUUCACCAGGAA(SEQ ID NO: 274), UGGUGAAGAUGAGAGGCGAC(SEQ ID NO: 275), GUGGAGGCGGGUCCCGUCCU(SEQ ID NO: 281), AGCCACUGCAGCACCUGCUU(SEQ ID NO: 287),
UUGGUGCCUCCAGCCACUGC(SEQ ID NO: 288), AGCUACUGCAGCACCUGCUU(SEQ ID NO: 289), 및 UUGGUGCCUCCAGCUACUGC(SEQ ID NO: 290)로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는, 시스템. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 돌연변이는 기능 소실(loss of function) 돌연변이인, 시스템.
- 제8항에 있어서, 하나 이상의 돌연변이는 SEQ ID NO: 33의 서열에 비해 R46L, G106R, Y142X, N157K, R237W 및 C679X로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 치환을 포함하는, 시스템.
- 제9항에 있어서, 상기 gNA의 표적화 서열은 R46L, G106R, Y142X, N157K, R237W 또는 C679X 치환을 인코딩하는 표적 핵산 서열에 상보적인, 시스템.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, PCSK9 유전자는 비기능적(non-functional) PCSK9 단백질을 인코딩하는, 시스템.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gNA는 가이드 RNA(gRNA)인, 시스템.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gNA는 가이드 DNA(gDNA)인, 시스템.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gNA는 DNA 및 RNA를 포함하는 키메라(chimera)인, 시스템.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gNA는 단일-분자 gNA(sgNA)인, 시스템.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gNA는 이중-분자 gNA(dgNA)인, 시스템.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gNA의 표적화 서열은 SEQ ID NO: 247-303, 315-436, 612-2100, 및 2286-13861의 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열, 또는 이와 적어도 약 65%, 적어도 약 75%, 적어도 약 85%, 또는 적어도 약 95%의 동일성을 갖는 서열을 포함하는, 시스템.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gNA의 표적화 서열은 SEQ ID NO: 247-303, 315-436, 612-2100, 및 2286-13861의 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는, 시스템.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gNA의 표적화 서열은 서열의 3' 단부(end)로부터 단일 뉴클레오타이드가 제거된 SEQ ID NO: 247-303, 315-436, 612-2100, 또는 2286-13861의 서열을 포함하는, 시스템.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gNA의 표적화 서열은 서열의 3' 단부로부터 2개의 뉴클레오타이드가 제거된 SEQ ID NO: 247-303, 315-436, 612-2100, 또는 2286-13861의 서열을 포함하는, 시스템.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gNA의 표적화 서열은 서열의 3' 단부로부터 3개의 뉴클레오타이드가 제거된 SEQ ID NO: 247-303, 315-436, 612-2100, 또는 2286-13861의 서열을 포함하는, 시스템.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gNA의 표적화 서열은 서열의 3' 단부로부터 4개의 뉴클레오타이드가 제거된 SEQ ID NO: 247-303, 315-436, 612-2100, 또는 2286-13861의 서열을 포함하는, 시스템.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gNA의 표적화 서열은 서열의 3' 단부로부터 5개의 뉴클레오타이드가 제거된 SEQ ID NO: 247-303, 315-436, 612-2100, 또는 2286-13861의 서열을 포함하는, 시스템.
- 제17항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gNA의 표적화 서열은 SEQ ID NOS: 247-303, 315-436, 612-2100, 또는 2286-13861의 서열에 비해 하나 이상의 단일 뉴클레오타이드 다형성(SNP: single nucleotide polymorphism)을 갖는 서열을 포함하는, 시스템.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gNA의 표적화 서열은 PCSK9 엑손의 서열에 상보적인, 시스템.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gNA의 표적화 서열은 PCSK9 엑손 1 또는 엑손 2의 서열에 상보적인, 시스템.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gNA의 표적화 서열은 PCSK9 인트론의 서열에 상보적인, 시스템.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gNA의 표적화 서열은 PCSK9 인트론-엑손 연접부의 서열에 상보적인, 시스템.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gNA의 표적화 서열은 PCSK9 조절 요소의 서열에 상보적인, 시스템.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gNA의 표적화 서열은 PCSK9 유전자의 하나 이상의 단일 뉴클레오타이드 다형성(SNP)을 포함하는 서열에 상보적인, 시스템.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gNA의 표적화 서열은 PCSK9 유전자의 유전자간 영역의 서열에 상보적인, 시스템.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 gNA를 추가로 포함하고, 제2 gNA는 제1 gNA의 표적화 서열과 비교하여 PCSK9 표적 핵산의 상이한 또는 중첩한(overlapping) 부분에 상보적인 표적화 서열을 갖는, 시스템.
- 제32항에 있어서, 상기 제2 gNA는 제1 gNA에 의해 표적화되는 동일한 엑손에 상보적인 표적화 서열을 갖는, 시스템.
- 제32항에 있어서, 상기 제2 gNA는 제1 gNA에 의해 표적화되는 상이한 엑손에 상보적인 표적화 서열을 갖는, 시스템.
- 제32항에 있어서, 상기 제2 gNA는 제1 gNA에 의해 표적화되는 엑손에 대해 3'에서 인트론에 상보적인 표적화 서열을 갖는, 시스템.
- 제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 gNA의 표적화 서열은 SEQ ID NO: 247-303, 315-436, 612-2100, 및 2286-13861의 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열, 또는 이와 적어도 약 65%, 적어도 약 75%, 적어도 약 85%, 또는 적어도 약 95%의 동일성을 갖는 서열을 포함하는, 시스템.
- 제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 gNA의 표적화 서열은 SEQ ID NO: 247-303, 315-436, 612-2100, 및 2286-13861의 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는, 시스템.
- 제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 gNA의 표적화 서열은 서열의 3' 단부로부터 단일 뉴클레오타이드가 제거된 SEQ ID NO: 247-303, 315-436, 612-2100, 또는 2286-13861의 서열을 포함하는, 시스템.
- 제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 gNA의 표적화 서열은 서열의 3' 단부로부터 2개의 뉴클레오타이드가 제거된 SEQ ID NO: 247-303, 315-436, 612-2100, 또는 2286-13861의 서열을 포함하는, 시스템.
- 제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 gNA의 표적화 서열은 서열의 3' 단부로부터 3개의 뉴클레오타이드가 제거된 SEQ ID NO: 247-303, 315-436, 612-2100, 또는 2286-13861의 서열을 포함하는, 시스템.
- 제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 gNA의 표적화 서열은 서열의 3' 단부로부터 4개의 뉴클레오타이드가 제거된 SEQ ID NO: 247-303, 315-436, 612-2100, 또는 2286-13861의 서열을 포함하는, 시스템.
- 제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 gNA의 표적화 서열은 서열의 3' 단부로부터 5개의 뉴클레오타이드가 제거된 SEQ ID NO: 247-303, 315-436, 612-2100, 또는 2286-13861의 서열을 포함하는, 시스템.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 및/또는 제2 gNA는 SEQ ID NO: 2201-2285로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열, 또는 이와 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 스캐폴드(scaffold)를 갖는, 시스템.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 및/또는 제2 gNA는 SEQ ID NO: 2201-2285로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 스캐폴드를 갖는, 시스템.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 및/또는 제2 gNA는 SEQ ID NO: 2201-2285로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열로 이루어진 스캐폴드를 갖는, 시스템.
- 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 및/또는 제2 gNA 스캐폴드는 SEQ ID NO: 4-16으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기준 gNA 서열에 비해 적어도 하나의 변형을 갖는 서열을 포함하는, 시스템.
- 제46항에 있어서, 상기 기준 gNA의 적어도 하나의 변형은 기준 gNA 서열의 뉴클레오타이드의 적어도 하나의 치환, 결실, 또는 치환을 포함하는, 시스템.
- 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 및/또는 제2 gNA는 화학적으로 변형되는, 시스템.
- 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부류 2 유형 V CRISPR 단백질은 SEQ ID NO: 1-3 중 임의의 하나의 서열을 갖는 기준 CasX 단백질, SEQ ID NO: 49-160, 329, 441, 443, 445, 447-460, 472, 474, 476, 478, 480, 482, 484, 486, 488, 또는 490의 서열, 또는 이와 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 96%, 또는 적어도 약 97%, 또는 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 CasX 변이체 단백질인, 시스템.
- 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부류 2 유형 V CRISPR 단백질은 SEQ ID NO: 49-160, 329, 441, 443, 445, 447-460, 472, 474, 476, 478, 480, 482, 484, 486, 488, 또는 490의 서열을 갖는 CasX 변이체 단백질인, 시스템.
- 제49항에 있어서, 상기 CasX 변이체 단백질은 SEQ ID NO: 1-3으로부터 선택되는 서열을 갖는 기준 CasX 단백질에 비해 적어도 하나의 변형을 포함하는, 시스템.
- 제51항에 있어서, 상기 적어도 하나의 변형은 기준 CasX 단백질에 비해 CasX 변이체 단백질의 도메인에 적어도 하나의 아미노산 치환, 결실, 또는 치환을 포함하는, 시스템.
- 제52항에 있어서, 상기 도메인은 비-표적 가닥 결합(NTSB: non-target strand binding) 도메인, 표적 가닥 로딩(TSL: target strand loading) 도메인, 나선형 I 도메인, 나선형 II 도메인, 올리고뉴클레오타이드 결합 도메인(OBD: oligonucleotide binding domain), 및 RuvC DNA 절단 도메인으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 시스템.
- 제49항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CasX 단백질은 하나 이상의 핵 이행 신호(NLS: nuclear localization signal)를 추가로 포함하는, 시스템.
- 제54항에 있어서, 상기 하나 이상의 NLS는 SEQ ID NO: 161-194, 217 및 223-224로 이루어진 군으로부터 선택되는, 시스템.
- 제54항 또는 제55항에 있어서, 상기 하나 이상의 NLS는 CasX 단백질의 C-말단에 또는 그 부근에 발현되는, 시스템.
- 제54항 또는 제55항에 있어서, 상기 하나 이상의 NLS는 CasX 단백질의 N-말단에 또는 그 부근에 발현되는, 시스템.
- 제54항 또는 제55항에 있어서, 상기 CasX 단백질의 N-말단에 또는 그 부근에 그리고 C-말단에 또는 그 부근에 위치하는 하나 이상의 NLS를 포함하는, 시스템.
- 제49항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부류 2 유형 V CRISPR 단백질은 gNA와 리보핵 단백질 복합체(RNP: ribonuclear protein complex)를 형성할 수 있는, 시스템.
- 제49항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CasX 변이체는 gNA와 리보핵 단백질 복합체(RNP)를 형성할 수 있는, 시스템.
- 제49항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CasX 변이체 및 상기 gNA는 RNP로서 복합체화되는, 시스템.
- 제61항에 있어서, 상기 CasX 변이체 단백질 및 상기 gNA를 포함하는 RNP는 SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 기준 CasX 단백질 및 SEQ ID NO: 4-16 중 임의의 하나의 서열을 포함하는 gNA를 포함하는 RNP와 비교하여 적어도 하나 이상의 향상된 특징을 나타내는, 시스템.
- 제62항에 있어서, 상기 향상된 특징은, CasX 변이체의 향상된 접힘(folding); 가이드 핵산(gNA)에의 향상된 결합 친화도; 표적 DNA에의 향상된 결합 친화도; 표적 DNA의 편집 시, ATC, CTC, GTC, 또는 TTC를 포함한 하나 이상의 PAM 서열의 더 큰 스펙트럼을 활용하는 향상된 능력; 표적 DNA의 향상된 풀림(unwinding); 증가된 편집 활성; 향상된 편집 효율; 향상된 편집 특이성; 증가된 뉴클레아제 활성; 향상된 표적 핵산 서열 절단 속도; 이중-가닥 절단에 대한 증가된 표적 가닥 로딩(loading); 단일-가닥 틈새 형성(nicking)에 대한 저하된 표적 가닥 로딩; 저하된 표적-외(off-target) 절단; 비-표적 DNA 가닥의 향상된 결합; 향상된 단백질 안정성; 향상된 단백질 용해도; 향상된 리보핵 단백질 복합체(RNP) 형성; 더 높은 백분율의 절단-적격(cleavage-competent) RNP; 향상된 단백질:gNA 복합체(RNP) 안정성; 향상된 단백질:gNA 복합체 용해도; 향상된 단백질 수율; 향상된 단백질 발현; 및 향상된 융합 특징으로 이루어진 군 중 하나 이상으로부터 선택되는, 시스템.
- 제62항 또는 제63항에 있어서, 상기 CasX 변이체 단백질과 gNA 변이체의 RNP의 향상된 특징은 SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 기준 CasX 단백질과 SEQ ID NO: 4-16 중 임의의 하나의 gNA의 RNP에 비해 적어도 약 1.1배 내지 약 100배 이상 향상되는, 시스템.
- 제62항 또는 제63항에 있어서, 상기 CasX 변이체 단백질의 향상된 특징은 SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, 또는 SEQ ID NO: 3의 기준 CasX 단백질과 SEQ ID NO: 4-16 중 임의의 하나의 서열을 포함하는 gNA에 비해 적어도 약 1.1배, 적어도 약 2배, 적어도 약 10배, 적어도 약 100배 이상 향상되는, 시스템.
- 제64항 또는 제65항에 있어서, 상기 향상된 특징은 표적 핵산 서열에의 향상된 결합 친화도인, 시스템.
- 제61항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CasX 변이체와 gNA 변이체를 포함하는 RNP는, PAM 서열 TTC, ATC, GTC, 또는 CTC 중 임의의 하나가 세포 검정 시스템에서 gNA의 표적화 서열과 동일성을 갖는 비-표적 가닥 서열에 대해 1개 뉴클레오타이드 5'에 위치할 때, 대등한(comparable) 검정 시스템에서 기준 CasX 단백질과 기준 gNA를 포함하는 RNP의 편집 효율 및/또는 결합과 비교하여, 표적 DNA 내 표적 서열의 더 큰 편집 효율 및/또는 결합을 나타내는, 시스템.
- 제67항에 있어서, 상기 PAM 서열은 TTC인, 시스템.
- 제68항에 있어서, 상기 gNA의 표적화 서열은 SEQ ID NO: 3184-7251로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는, 시스템.
- 제67항에 있어서, 상기 PAM 서열은 ATC인, 시스템.
- 제70항에 있어서, 상기 gNA의 표적화 서열은 SEQ ID NO: 315-436, 612-2100 및 2286-3183으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는, 시스템.
- 제67항에 있어서, 상기 PAM 서열은 CTC인, 시스템.
- 제72항에 있어서, 상기 gNA의 표적화 서열은 SEQ ID NO: 7252-11521로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는, 시스템.
- 제67항에 있어서, 상기 PAM 서열은 GTC인, 시스템.
- 제74항에 있어서, 상기 gNA의 표적화 서열은 SEQ ID NO: 11522-13861로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는, 시스템.
- 제61항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RNP는 SEQ ID NO: 1-3의 기준 CasX 단백질과 SEQ ID NO: 4-16의 gNA의 RNP와 비교하여 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 또는 적어도 20% 더 높은 백분율의 절단-적격 RNP를 갖는, 시스템.
- 제60항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RNP는 생체내 검정에서 SEQ ID NO: 1-3의 기준 CasX 단백질의 RNP와 비교하여 적어도 5배, 적어도 10배, 또는 적어도 30배 증가된 절단 속도를 갖는, 시스템.
- 제49항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CasX 변이체 단백질은 닉카제(nickase) 활성을 갖는 RuvC DNA 절단 도메인을 포함하는, 시스템.
- 제49항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CasX 변이체 단백질은 이중-가닥 절단 활성을 갖는 RuvC DNA 절단 도메인을 포함하는, 시스템.
- 제49항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CasX 단백질은 촉매 활성이 없는(catalytically inactive) CasX(dCasX) 단백질이고, dCasX와 gNA의 RNP는 PCSK9 표적 핵산에 결합하는 능력을 보유하는, 시스템.
- 제80항에 있어서, 상기 dCasX는 하기 잔기에서 돌연변이를 포함하는, 시스템,
a. SEQ ID NO: 1의 CasX 단백질에 상응하는 D672, E769, 및/또는 D935; b 또는
b. SEQ ID NO: 2의 CasX 단백질에 상응하는 D659, E756, 및/또는 D922. - 제81항에 있어서, 상기 돌연변이는 상기 잔기에 대한 알라닌의 치환인, 시스템.
- 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 공여자 주형 핵산을 추가로 포함하는, 시스템.
- 제83항에 있어서, 상기 공여자 주형은 PCSK9 엑손, PCSK9 인트론, PCSK9 인트론-엑손 연접부, 및 PCSK9 조절 요소, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 PCSK9 유전자의 적어도 일부를 포함하는 핵산을 포함하는, 시스템.
- 제84항에 있어서, 상기 공여자 주형은 야생형 핵산 서열을 포함하는, 시스템.
- 제84항에 있어서, 상기 공여자 주형은 야생형 PCSK9 유전자 서열에 비해 하나 이상의 돌연변이를 갖는 핵산 서열을 포함하는, 시스템.
- 제83항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 공여자 주형은 10개 내지 15,000개 뉴클레오타이드 크기의 범위인, 시스템.
- 제83항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 공여자 주형은 단일-가닥 DNA 주형 또는 단일-가닥 RNA 주형인, 시스템.
- 제83항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 공여자 주형은 이중-가닥 DNA 주형인, 시스템.
- 제83항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 공여자 주형은 부류 2 유형 V CRISPR 단백질에 의해 도입되는 PCSK9 표적 핵산 내 절단 부위를 플랭킹(flanking)하는 서열에 상보적인 공여자 주형의 5' 단부 및 3' 단부에 또는 그 부근에 상동성 아암(homologous arm)을 포함하는, 시스템.
- 제1항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적 핵산 서열은 프로토스페이서 인접 모티프(PAM: protospacer adjacent motif) 서열의 1개 뉴클레오타이드 3'에 위치하는 비-표적 가닥 서열에 상보적인, 시스템.
- 제91항에 있어서, 상기 PAM 서열은 TC 모티프를 포함하는, 시스템.
- 제91항에 있어서, 상기 PAM 서열은 ATC, GTC, CTC 또는 TTC를 포함하는, 시스템.
- 제91항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부류 2 유형 V CRISPR 단백질은 RuvC 도메인을 포함하는, 시스템.
- 제94항에 있어서, 상기 RuvC 도메인은 표적 핵산 서열에 엇갈린(staggered) 이중-가닥 절단(break)을 생성하는, 시스템.
- 제91항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부류 2 유형 V CRISPR 단백질은 HNH 뉴클레아제 도메인을 포함하지 않는, 시스템.
- 제83항 내지 제90항 중 어느 한 항의 공여자 주형을 포함하는 핵산.
- 제49항 내지 제82항 중 어느 한 항의 CasX를 인코딩하는 서열을 포함하는 핵산.
- 제98항에 있어서, 상기 CasX 단백질을 인코딩하는 서열은 진핵 세포에서의 발현을 위해 최적화된 코돈인, 핵산.
- 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항의 gNA를 인코딩하는 서열을 포함하는 핵산.
- 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항의 gNA, 제49항 내지 제82항 중 어느 한 항의 CasX 단백질, 또는 제97항 내지 제100항 중 어느 한 항의 핵산을 포함하는, 벡터.
- 제101항에 있어서, 프로모터를 추가로 포함하는 벡터.
- 제101항 또는 제102항에 있어서, 레트로바이러스 벡터, 렌티바이러스 벡터, 아데노바이러스 벡터, 아데노-관련 바이러스(AAV) 벡터, 단순 포진 바이러스(HSV) 벡터, 바이러스-유사 입자(VLP), 플라스미드, 미니서클(분icircle), 나노플라스미드, DNA 벡터, 및 RNA 벡터로 이루어진 군으로부터 선택되는 벡터.
- 제103항에 있어서, AAV 벡터인 벡터.
- 제104항에 있어서, 상기 AAV 벡터는 AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, AAV11, AAV12, AAV 44.9, AAV-Rh74, 또는 AAVRh10으로부터 선택되는, 벡터.
- 제105항에 있어서, 상기 AAV 벡터는 AAV1, AAV2, AAV5, AAV8, 또는 AAV9로부터 선택되는, 벡터.
- 제103항에 있어서, 레트로바이러스 벡터인 벡터.
- 제103항에 있어서, gag 다단백질(polyprotein)의 하나 이상의 구성요소를 포함하는 VLP 벡터인 벡터.
- 제108항에 있어서, 상기 Gag 다단백질의 하나 이상의 구성요소는 매트릭스 단백질(MA), 뉴클레오캡시드 단백질(NC), 캡시드 단백질(CA), p1-p6 단백질, PP21/24 펩타이드, P12/P3/P8 펩타이드, p2 펩타이드, P10 펩타이드, p68 Gag 폴리펩타이드, p3 Gag 폴리펩타이드, 및 프로테아제 절단 부위로 이루어진 군으로부터 선택되는, 벡터.
- 제108항 또는 제109항에 있어서, CasX 단백질 및 gNA를 포함하는, 벡터.
- 제110항에 있어서, 상기 CasX 단백질 및 상기 gNA는 RNP에서 함께 회합되는, 벡터.
- 제108항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 공여자 주형을 추가로 포함하는, 벡터.
- 제108항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 표적 세포로의 VLP의 결합 및 융합을 제공하는 위형화 바이러스 외피 당단백질(pseudotyping viral envelope glycoprotein) 또는 항체 단편을 추가로 포함하는, 벡터.
- 제101항 내지 제113항 중 어느 한 항의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- 제114항에 있어서, BHK, HEK293, HEK293T, NS0, SP2/0, YO 골수종 세포, P3X63 마우스 골수종 세포, PER, PER.C6, NIH3T3, COS, HeLa, CHO, 및 효모 세포로 이루어진 군으로부터 선택되는 숙주 세포.
- 약학적 조성물로서,
a. 제1항 내지 제96항 중 어느 한 항의 시스템;
b. 제97항 내지 제100항 중 어느 한 항의 핵산; 또는
c. 제101항 내지 제113항 중 어느 한 항의 벡터,
및 하나 이상의 약학적으로 적합한 부형제를 포함하는, 약학적 조성물. - 제116항에 있어서, 정맥내, 간문맥내(intraportal vein) 주사, 복강내, 근육내, 피하, 안구내(intraocular), 및 경구 경로로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여 경로를 위해 제형화되는 약학적 조성물.
- 제116항에 있어서, 액체 형태 또는 동결된 형태로 존재하는 약학적 조성물.
- 제116항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 단일 주사용 사전 충전된 주사기(pre-filled syringe)로 존재하는 약학적 조성물.
- 세포 집단에서 PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법으로서, 상기 PCSK9 표적 핵산은 하나 이상의 돌연변이를 포함하고, 상기 방법은 상기 집단의 세포 내로,
a. 제1항 내지 제96항 중 어느 한 항의 시스템;
b. 제97항 내지 제100항 중 어느 한 항의 핵산;
c. 제101항 내지 제113항 중 어느 한 항의 벡터;
d. 제116항 내지 제119항 중 어느 한 항의 약학적 조성물; 또는
e. 상기 a 내지 d 중 2개 이상의 조합을 도입하는 단계를 포함하고,
제1 gNA에 의해 표적화되는 세포의 PCSK9 표적 핵산 서열은 부류 2 유형 V 단백질에 의해 변형되는, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법. - 제120항에 있어서, 상기 변형시키는 것은, 상기 집단의 세포의 PCSK9 표적 핵산 서열에 단일-가닥 절단을 도입하는 단계를 포함하는, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
- 제120항에 있어서, 상기 변형시키는 것은, 상기 집단의 세포의 PCSK9 표적 핵산 서열에 이중-가닥 절단을 도입하는 단계를 포함하는, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
- 제120항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 집단의 세포 내로 제2 gNA 또는 제2 gNA를 인코딩하는 핵산을 도입하는 단계를 추가로 포함하고, 제2 gNA는 제1 gNA와 비교하여 PCSK9 표적 핵산의 상이한 또는 중첩한 부분에 상보적인 표적화 서열을 가져서, 상기 집단의 세포의 PCSK9 표적 핵산에 추가 절단을 야기하는, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
- 제120항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형시키는 것은 상기 집단의 세포의 PCSK9 표적 핵산 서열에 하나 이상의 뉴클레오타이드의 삽입, 결실, 치환, 중복, 또는 역위를 도입하는 단계를 포함하는, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
- 제120항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 집단의 세포 중 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 또는 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60% 이상의 PCSK9 표적 핵산은 변형되는, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
- 제120항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형시키는 것은, PCSK9 유전자가 변형되지 않은 세포와 비교하여 비기능적 PCSK9 단백질의 발현이 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%만큼 저하되도록 상기 집단의 세포에서 PCSK9 유전자의 넉다운(knocking down) 또는 넉아웃(knocking out)을 야기하는, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
- 제120항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 집단의 세포의 PCSK9 유전자는 변형된 세포 중 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%가 검출 가능한 수준의 비기능적 PCSK9 단백질을 발현하지 않도록 변형되는, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
- 제120항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형시키는 것은, 기능적 PCSK9 단백질이 상기 집단의 세포에 의해 발현되도록 상기 세포에서 PCSK9 유전자의 돌연변이의 교정(correction) 또는 보상(compensation)을 야기하는, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
- 제120항 내지 제124항 및 제128항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 집단의 세포에 의한 기능적 PCSK9 단백질의 발현은 PCSK9 유전자가 변형되지 않은 세포와 비교하여 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%만큼 증가되는, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
- 제120항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 집단의 세포의 PCSK9 유전자 표적 핵산 서열의 절단 부위(들) 내로의 공여자 주형의 서열의 삽입을 포함하는, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
- 제130항에 있어서, 상기 공여자 주형의 서열의 삽입은 상동성-안내 수선(HDR: homology-directed repair) 또는 상동성-독립적 표적화된 통합(HITI: homology-independent targeted integration)에 의해 매개되는, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
- 제130항 또는 제131항에 있어서, 상기 공여자 주형의 서열의 삽입은 기능적 PCSK9 단백질이 상기 집단의 세포에 의해 발현되도록 상기 세포에서 PCSK9 유전자의 돌연변이의 교정(correction) 또는 보상(compensation)을 야기하는, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
- 제130항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 집단의 세포에 의한 기능적 PCSK9 단백질의 발현은 PCSK9 유전자가 변형되지 않은 세포와 비교하여 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%만큼 증가되는, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
- 제130항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 집단의 세포의 PCSK9 유전자는 변형된 세포 중 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95%가 검출 가능한 수준의 기능적 PCSK9를 발현하도록 변형되는, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
- 제130항 또는 제131항에 있어서, 상기 공여자 주형의 서열의 삽입은, PCSK9 유전자가 변형되지 않은 세포와 비교하여 비기능적 PCSK9 단백질의 발현이 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%만큼 저하되도록 상기 집단의 세포에서 PCSK9 유전자의 넉다운 또는 넉아웃을 야기하는, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
- 제130항 또는 제131항에 있어서, 상기 집단의 세포의 PCSK9 유전자는 변형된 세포 중 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%가 검출 가능한 수준의 비기능적 PCSK9 단백질을 발현하지 않도록 변형되는, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
- 제120항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포는 진핵 세포인, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
- 제137항에 있어서, 상기 진핵 세포는 설치류 세포, 마우스 세포, 래트 세포, 및 비인간 영장류 세포로 이루어진 군으로부터 선택되는, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
- 제137항에 있어서, 상기 진핵 세포는 인간 세포인, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
- 제137항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 진핵 세포는 간세포, 창자 세포, 신장 세포, 중추신경계 세포, 평활근 세포, 대식세포, 망막 세포, 및 동맥 내피 세포로 이루어진 군으로부터 선택되는, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
- 제120항 내지 제140항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포 집단의 PCSK9 유전자 표적 핵산 서열을 변형시키는 것은 시험관내에서 또는 생체외에서 발생하는, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
- 제120항 내지 제140항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포 집단의 PCSK9 유전자 표적 핵산 서열을 변형시키는 것은 생체내에서 대상체에서 발생하는, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
- 제142항에 있어서, 상기 대상체는 설치류, 마우스, 래트, 돼지, 및 비인간 영장류로 이루어진 군으로부터 선택되는, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
- 제142항에 있어서, 상기 대상체는 인간인, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
- 제142항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 유효 용량의 AAV 벡터를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
- 제145항에 있어서, 상기 AAV 벡터는 적어도 약 1 x 105개 벡터 게놈/kg(vg/kg 체중), 적어도 약 1 x 106 vg/kg, 적어도 약 1 x 107 vg/kg, 적어도 약 1 x 108 vg/kg, 적어도 약 1 x 109 vg/kg, 적어도 약 1 x 1010 vg/kg, 적어도 약 1 x 1011 vg/kg, 적어도 약 1 x 1012 vg/kg, 적어도 약 1 x 1013 vg/kg, 적어도 약 1 x 1014 vg/kg, 적어도 약 1 x 1015 vg/kg, 또는 적어도 약 1 x 1016 vg/kg의 용량으로 대상체에게 투여되는, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
- 제145항에 있어서, 상기 AAV 벡터는 적어도 약 1 x 105 vg/kg 내지 약 1 x 1016 vg/kg, 적어도 약 1 x 106 vg/kg 내지 약 1 x 1015 vg/kg, 적어도 약 1 x 107 vg/kg 내지 약 1 x 1014 vg/kg, 적어도 약 1 x 108 vg/kg 내지 약 1 x 1013 vg/kg, 적어도 약 1 x 109 vg/kg 내지 약 1 x 1012 vg/kg, 또는 적어도 약 1 x 1010 vg/kg 내지 약 1 x 1011 vg/kg의 용량으로 대상체에게 투여되는, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
- 제142항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 유효 용량의 VLP를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
- 제148항에 있어서, 상기 VLP는 적어도 약 1 x 105개 입자/kg 체중(입자/kg), 적어도 약 1 x 106개 입자/kg, 적어도 약 1 x 107개 입자/kg, 적어도 약 1 x 108개 입자/kg, 적어도 약 1 x 109개 입자/kg, 적어도 약 1 x 1010개 입자/kg, 적어도 약 1 x 1011개 입자/kg, 적어도 약 1 x 1012개 입자/kg, 적어도 약 1 x 1013개 입자/kg, 적어도 약 1 x 1014개 입자/kg, 적어도 약 1 x 1015 입자/kg, 적어도 약 1 x 1016개 입자/kg의 용량으로 대상체에게 투여되는, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
- 제148항에 있어서, 상기 VLP는 적어도 약 1 x 105개 입자/kg 내지 약 1 x 1016개 입자/kg, 적어도 약 1 x 106개 입자/kg 내지 약 1 x 1015개 입자/kg, 적어도 약 1 x 107개 입자/kg 내지 약 1 x 1014개 입자/kg, 적어도 약 1 x 108개 입자/kg 내지 약 1 x 1013개 입자/kg, 적어도 약 1 x 109개 입자/kg 내지 약 1 x 1012개 입자/kg, 적어도 약 1 x 1010개 입자/kg 내지 약 1 x 1011개 입자/kg의 용량으로 대상체에게 투여되는, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
- 제142항 내지 제150항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 벡터 또는 VLP는 정맥내, 간문맥내 주사, 복강내, 근육내, 피하, 안구내, 및 경구 경로로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여 경로에 의해 대상체에게 투여되는, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
- 제142항 내지 제151항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포 집단의 PCSK9 표적 핵산 서열을,
a. 추가 CRISPR 뉴클레아제 및 제1 gNA와 비교하여 PCSK9 표적 핵산의 상이한 또는 중첩한 부분을 표적화하는 gNA;
b. 상기 a의 추가 CRISPR 뉴클레아제와 gNA를 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오타이드;
c. 상기 b의 폴리뉴클레오타이드(들)를 포함하는 벡터; 또는
d. 상기 a의 추가 CRISPR 뉴클레아제와 gNA를 포함하는 VLP와 접촉시키는 단계를 추가로 포함하고,
상기 접촉시키는 단계는 제1 gNA에 의해 표적화되는 서열과 비교하여 서열 내 상이한 위치에서 PCSK9 유전자의 변형을 야기하는, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법. - 제152항에 있어서, 상기 추가 CRISPR 뉴클레아제는 제1항 내지 제152항 중 어느 한 항의 CasX 단백질과 상이한 서열을 갖는 CasX 단백질인, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
- 제152항에 있어서, 상기 추가 CRISPR 뉴클레아제는 CasX 단백질이 아닌, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
- 제154항에 있어서, 상기 추가 CRISPR 뉴클레아제는 Cas9, Cas12a, Cas12b, Cas12c, Cas12d(CasY), Cas12J, Cas13a, Cas13b, Cas13c, Cas13d, CasX, CasY, CasZ, Cas14, Cpf1, C2cl, Csn2, Cas Phi, 및 이들의 서열 변이체로 이루어진 군으로부터 선택되는, PCSK9 표적 핵산 서열을 변형시키는 방법.
- 제142항 내지 제155항 중 어느 한 항의 방법에 의해 변형되는 세포 집단으로서, 상기 세포는 변형된 세포 중 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%가 검출 가능한 수준의 비기능적 PCSK9 단백질을 발현하지 않도록 변형된, 세포 집단.
- 제142항 내지 제156항 중 어느 한 항의 방법에 의해 변형되는 세포 집단으로서, PCSK9 표적 핵산의 돌연변이는 상기 집단의 변형된 세포에서 교정되거나 보상되어, 변형된 세포에 의한 기능적 PCSK9 단백질의 발현을 야기하는, 세포 집단.
- 제157항에 있어서, 상기 세포는, 기능적 PCSK9 단백질의 발현이 PCSK9 유전자가 변형되지 않은 세포와 비교하여 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%만큼 증가되도록 변형된, 세포 집단.
- 제156항 내지 제158항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포는 간세포, 창자 세포, 신장 세포, 중추신경계 세포, 평활근 세포, 대식세포, 망막 세포, 및 동맥 내피 세포로 이루어진 군으로부터 선택되는, 세포 집단.
- 치료를 필요로 하는 대상체에서 PCSK9-관련 질환을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제156항 내지 제159항 중 어느 한 항의 세포를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, PCSK9-관련 질환을 치료하는 방법.
- 제160항에 있어서, 상기 PCSK9-관련 질환은 상염색체 우성 고콜레스테롤혈증(ADH: autosomal do분ant hypercholesterolemia), 고콜레스테롤혈증, 상승된 총 콜레스테롤 수준, 고지혈증, 상승된 저밀도 지질단백질(LDL) 수준, 상승된 LDL-콜레스테롤 수준, 감소된 고밀도 지질단백질 수준, 간 지방증(liver steatosis), 관상 동맥 질환, 허혈증(ischemia), 뇌졸중, 말초 혈관 질환, 혈전증, 2형 당뇨병, 높은 상승된 혈압(high elevated blood pressure), 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 비만, 알츠하이머 질환, 신경퇴행, 노인성 황반 변성(AMD: age-related macular degeneration), 또는 이들의 조합인, PCSK9-관련 질환을 치료하는 방법.
- 제160항 또는 제161항에 있어서, 상기 대상체는 설치류, 마우스, 래트, 및 비인간 영장류로 이루어진 군으로부터 선택되는, PCSK9-관련 질환을 치료하는 방법.
- 제160항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 인간인, PCSK9-관련 질환을 치료하는 방법.
- 제160항 내지 제163항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포는 세포가 투여될 대상체에 대해 자가(autologous)인, PCSK9-관련 질환을 치료하는 방법.
- 제160항 내지 제163항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포는 세포가 투여될 대상체에 대해 동종이계(allogeneic)인, PCSK9-관련 질환을 치료하는 방법.
- 제160항 내지 제165항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포는 정맥내, 간문맥내 주사, 복강내, 근육내, 피하, 안구내, 및 경구 경로로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여 경로에 의해 투여되는, PCSK9-관련 질환을 치료하는 방법.
- 치료를 필요로 하는 대상체에서 PCSK9-관련 질환을 치료하는 방법으로서, 하나 이상의 돌연변이를 갖는 PCSK9 유전자를 대상체의 세포에서 변형시키는 단계를 포함하고, 상기 변형시키는 단계는 상기 세포를 치료적 유효 용량의
a. 제1항 내지 제96항 중 어느 한 항의 시스템;
b. 제97항 내지 제100항 중 어느 한 항의 핵산;
c. 제101항 내지 제107항 중 어느 한 항의 벡터;
d. 제108항 내지 제113항 중 어느 한 항의 VLP;
e. 제116항 내지 제119항 중 어느 한 항의 약학적 조성물; 또는
f. 상기 a 내지 e 중 2개 이상의 조합과 접촉시키는 단계를 포함하고,
제1 gNA에 의해 표적화되는 세포의 PCSK9 유전자는 CasX 단백질에 의해 변형되는, PCSK9-관련 질환을 치료하는 방법. - 제167항에 있어서, 상기 변형시키는 단계는, 상기 세포의 PCSK9 유전자에 단일-가닥 절단을 도입하는 단계를 포함하는, PCSK9-관련 질환을 치료하는 방법.
- 제167항에 있어서, 상기 변형시키는 단계는, 상기 세포의 PCSK9 유전자에 이중-가닥 절단을 도입하는 단계를 포함하는, PCSK9-관련 질환을 치료하는 방법.
- 제167항 내지 제169항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 세포 내로 제2 gNA 또는 제2 gNA를 인코딩하는 핵산을 도입하는 단계를 추가로 포함하고, 제2 gNA는 제1 gNA와 비교하여 표적 핵산의 상이한 또는 중첩한 부분에 상보적인 표적화 서열을 가져서, 상기 대상체의 세포의 PCSK9 표적 핵산에 추가 절단을 야기하는, PCSK9-관련 질환을 치료하는 방법.
- 제167항 내지 제169항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형시키는 단계는 상기 세포의 PCSK9 유전자에 하나 이상의 뉴클레오타이드의 삽입, 결실, 치환, 중복, 또는 역위를 도입하는 단계를 포함하는, PCSK9-관련 질환을 치료하는 방법.
- 제167항 내지 제170항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형시키는 단계는 상기 세포의 PCSK9 유전자 표적 핵산 서열의 절단 부위(들) 내로의 공여자 주형의 서열의 삽입을 포함하는, PCSK9-관련 질환을 치료하는 방법.
- 제172항에 있어서, 상기 공여자 주형의 서열의 삽입은 상동성-안내 수선(HDR) 또는 상동성-독립적 표적화된 통합(HITI)에 의해 매개되는, PCSK9-관련 질환을 치료하는 방법.
- 제167항 내지 제173항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형시키는 단계는, 대상체의 변형된 세포에서 PCSK9 유전자의 돌연변이(들)에 대한 교정 또는 보상을 야기하는, PCSK9-관련 질환을 치료하는 방법.
- 제174항에 있어서, 상기 돌연변이의 교정은 대상체의 변형된 세포에 의한 기능적 PCSK9 단백질의 발현을 야기하는, PCSK9-관련 질환을 치료하는 방법.
- 제174항 또는 제175항에 있어서, 상기 변형된 세포의 PCSK9 유전자는 증가된 수준의 기능적 PCSK9 단백질을 발현하고, 증가는 PCSK9 유전자가 변형되지 않은 세포와 비교하여 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%인, PCSK9-관련 질환을 치료하는 방법.
- 제167항 내지 제173항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형시키는 단계는, 변형된 세포 중 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%가 검출 가능한 수준의 비기능적 PCSK9 단백질을 발현하지 않도록 대상체의 변형된 세포에서 PCSK9 유전자의 넉다운 또는 넉아웃을 야기하는, PCSK9-관련 질환을 치료하는 방법.
- 제167항 내지 제173항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형시키는 단계는, PCSK9 유전자가 변형되지 않은 대상체와 비교하여 대상체에서 비기능적 PCSK9 단백질의 발현이 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%만큼 저하되도록 대상체의 변형된 세포에서 PCSK9 유전자의 넉다운 또는 넉아웃을 야기하는, PCSK9-관련 질환을 치료하는 방법.
- 제167항 내지 제178항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 설치류, 마우스, 래트, 및 비인간 영장류로 이루어진 군으로부터 선택되는, PCSK9-관련 질환을 치료하는 방법.
- 제167항 내지 제178항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 인간인, PCSK9-관련 질환을 치료하는 방법.
- 제167항 내지 제180항 중 어느 한 항에 있어서, 변형되는 세포는 간세포, 창자 세포, 신장 세포, 중추신경계 세포, 평활근 세포, 대식세포, 망막 세포, 및 동맥 내피 세포로 이루어진 군으로부터 선택되는, PCSK9-관련 질환을 치료하는 방법.
- 제167항 내지 제181항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PCSK9-관련 질환은 상염색체 우성 고콜레스테롤혈증(ADH), 고콜레스테롤혈증, 상승된 총 콜레스테롤 수준, 고지혈증, 상승된 저밀도 지질단백질(LDL) 수준, 상승된 LDL-콜레스테롤 수준, 감소된 고밀도 지질단백질 수준, 간 지방증, 관상 동맥 질환, 허혈증, 뇌졸중, 말초 혈관 질환, 혈전증, 2형 당뇨병, 높은 상승된 혈압, 죽상동맥경화증, 비만, 알츠하이머 질환, 신경퇴행, 노인성 황반 변성(AMD), 또는 이들의 조합인, PCSK9-관련 질환을 치료하는 방법.
- 제167항 내지 제182항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 벡터는 치료적 유효 용량으로 대상체에게 투여되는, PCSK9-관련 질환을 치료하는 방법.
- 제167항 내지 제183항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 벡터는 AAV이고, 적어도 약 1 x 105개 벡터 게놈(vg)/kg, 적어도 약 1 x 106 vg/kg, 적어도 약 1 x 107 vg/kg, 적어도 약 1 x 108 vg/kg, 적어도 약 1 x 109 vg/kg, 적어도 약 1 x 1010 vg/kg, 적어도 약 1 x 1011 vg/kg, 적어도 약 1 x 1012 vg/kg, 적어도 약 1 x 1013 vg/kg, 적어도 약 1 x 1014 vg/kg, 적어도 약 1 x 1015 vg/kg, 또는 적어도 약 1 x 1016 vg/kg의 용량으로 대상체에게 투여되는, PCSK9-관련 질환을 치료하는 방법.
- 제167항 내지 제183항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 벡터는 AAV이고, 적어도 약 1 x 105 vg/kg 내지 약 1 x 1016 vg/kg, 적어도 약 1 x 106 vg/kg 내지 약 1 x 1015 vg/kg, 적어도 약 1 x 107 vg/kg 내지 약 1 x 1014 vg/kg, 적어도 약 1 x 108 vg/kg 내지 약 1 x 1013 vg/kg, 적어도 약 1 x 109 vg/kg 내지 약 1 x 1012 vg/kg, 또는 적어도 약 1 x 1010 vg/kg 내지 약 1 x 1011 vg/kg의 용량으로 대상체에게 투여되는, PCSK9-관련 질환을 치료하는 방법.
- 제167항 내지 제182항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VLP는 치료적 유효 용량으로 대상체에게 투여되는, PCSK9-관련 질환을 치료하는 방법.
- 제186항에 있어서, 상기 VLP는 적어도 약 1 x 105개 입자/kg, 적어도 약 1 x 106개 입자/kg, 적어도 약 1 x 107개 입자/kg, 적어도 약 1 x 108개 입자/kg, 적어도 약 1 x 109개 입자/kg, 적어도 약 1 x 1010개 입자/kg, 적어도 약 1 x 1011개 입자/kg, 적어도 약 1 x 1012개 입자/kg, 적어도 약 1 x 1013개 입자/kg, 적어도 약 1 x 1014개 입자/kg, 적어도 약 1 x 1015개 입자/kg, 적어도 약 1 x 1016개 입자/kg의 용량으로 대상체에게 투여되는, PCSK9-관련 질환을 치료하는 방법.
- 제186항에 있어서, 상기 VLP는 적어도 약 1 x 105개 입자/kg 내지 약 1 x 1016개 입자/kg, 적어도 약 1 x 106개 입자/kg 내지 약 1 x 1015개 입자/kg, 적어도 약 1 x 107개 입자/kg 내지 약 1 x 1014개 입자/kg, 적어도 약 1 x 108개 입자/kg 내지 약 1 x 1013개 입자/kg, 적어도 약 1 x 109개 입자/kg 내지 약 1 x 1012개 입자/kg, 적어도 약 1 x 1010개 입자/kg 내지 약 1 x 1011개 입자/kg의 용량으로 대상체에게 투여되는, PCSK9-관련 질환을 치료하는 방법.
- 제183항 내지 제188항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 벡터 또는 VLP는 정맥내, 간문맥내 주사, 복강내, 근육내, 피하, 안구내, 및 경구 경로로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여 경로에 의해 투여되는, PCSK9-관련 질환을 치료하는 방법.
- 제167항 내지 제189항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 LDL-콜레스테롤에서 베이스라인 대비 변화, 죽상판(plaque atheroma) 부피의 저하, 관상동맥판(coronary plaque)의 감소, 죽상동맥경화성 심혈관 질환(ASCVD: atherosclerotic cardiovascular disease), 심혈관 사망(cardiovascular death), 비치명적 심근 경색(nonfatal myocardial infarction), 허혈성 뇌졸중(ischemic stroke), 비치명적 뇌졸중(nonfatal stroke), 관상동맥 재개통(coronary revascularization), 불안정 협심증(unstable angina), 또는 시력(visual acuity)의 감소로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 임상적으로-관련된 평가변수의 향상을 야기하는, PCSK9-관련 질환을 치료하는 방법.
- 제167항 내지 제189항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 LDL-콜레스테롤에서 베이스라인 대비 변화, 죽상판 부피의 저하, 관상동맥판의 감소, 죽상동맥경화성 심혈관 질환(ASCVD), 심혈관 사망, 비치명적 심근 경색, 허혈성 뇌졸중, 비치명적 뇌졸중, 관상동맥 재개통, 불안정 협심증, 또는 시력의 감소로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 2개의 임상적으로-관련된 평가변수의 향상을 야기하는, PCSK9-관련 질환을 치료하는 방법.
- PCSK9-관련 질환의 치료용 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제96항 중 어느 한 항의 시스템; 제97항 내지 제100항 중 어느 한 항의 핵산; 제101항 내지 제107항 중 어느 한 항의 벡터; 제108항 내지 제113항 중 어느 한 항의 VLP; 제116항 내지 제119항 중 어느 한 항의 약학적 조성물; 또는 이들의 조합.
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