KR20220109428A - 2-티오알킬 피리미딘의 합성 방법 - Google Patents

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KR20220109428A
KR20220109428A KR1020227022006A KR20227022006A KR20220109428A KR 20220109428 A KR20220109428 A KR 20220109428A KR 1020227022006 A KR1020227022006 A KR 1020227022006A KR 20227022006 A KR20227022006 A KR 20227022006A KR 20220109428 A KR20220109428 A KR 20220109428A
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isoxazolyl
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KR1020227022006A
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준배 홍
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에프엠씨 코포레이션
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물로 처리하는 단계 및 화학식 4의 생성된 중간체를 화학식 5의 화합물(또는 이의 염)과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 1의 화합물 및 이로부터의 화합물을 제조하는 방법.
Figure pct00050

상기 방법에 의해 제조된 화학식 1의 화합물은 화학식 8의 화합물을 제조하도록 사용될 수 있다.
Figure pct00051

상기 식 중, R2, R3, R4, m 및 r은 본 명세서에 정의된 것과 같다.

Description

2-티오알킬 피리미딘의 합성 방법
본 발명은 티오알킬 피리미딘 및 이로부터의 화합물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.
제초제로서 소정의 피리미디닐옥시 벤젠 유도체를 제조하는 방법은 WO 2015/108779호에 기재되어 있다. 피리미딘 유도체를 제조하는 방법은 문헌[Organic Synthesis 2003, 80, 200-206; Organic Process Research and Development 2005, 9, 141-148 및 Eur. J. Org. Chem. 2014, 7426-7432]에 개시되어 있다. 선행 문헌에 개시된 방법이 원하는 화합물을 제공할 수 있지만, 상업적 규모로 재료를 제공하도록 특히 방법의 개발에서 지속적인 개선이 모색되고 있다. 따라서, 덜 비싸거나, 더 효과적이거나, 더 융통성 있거나, 조작하기에 더 편리한 새로운 방법에 대한 요구가 계속된다.
본 발명은 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은,
[화학식 1]
Figure pct00001
(상기 식 중,
R1은 C1-C4 알킬이고;
R2는 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬임)
화학식 2의 화합물을 처리하는 단계로서,
[화학식 2]
Figure pct00002
(상기 식 중,
R2는 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
X는 Cl 또는 OH임)
할로겐화제 및 화학식 3의 화합물의 존재 하에 화학식 2의 화합물을 처리하여
[화학식 3]
Figure pct00003
(상기 식 중,
RA 및 RB는 각각 독립적으로 C1-C4 알킬이거나;
RA 및 RB는 함께 취해져 -(CH2)4-, -(CH2)5- 또는 -CH2CH2OCH2CH2-임)
화학식 4의 중간체를 제공하는 단계; 및
[화학식 4]
Figure pct00004
(상기 식 중,
R2는 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
RA 및 RB는 각각 독립적으로 C1-C4 알킬이거나;
RA 및 RB는 함께 취해져 -(CH2)4-, -(CH2)5- 또는 -CH2CH2OCH2CH2-이고;
Hal-은 염소 이온 또는 브롬 이온임)
염기의 존재 하에 화학식 4의 중간체를 화학식 5의 화합물의 산 염으로 처리하는 단계를 포함한다:
[화학식 5]
Figure pct00005
(상기 식 중, R1은 C1-C4 알킬임).
본 발명은 또한 화학식 8의 화합물을 제조하는 방법을 제공하고,
[화학식 8]
Figure pct00006
(상기 식 중,
R2는 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 시아노, 아미노, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C1-C4 알콕시, C2-C4 알콕시카보닐, C2-C4 알킬카보닐옥시, C2-C4 알콕시알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
각각의 R4는 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시 또는 SCF3이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
r은 0, 1 또는 2임)
화학식 2의 화합물을 처리하는 단계로서,
[화학식 2]
Figure pct00007
(상기 식 중,
R2는 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
X는 Cl 또는 OH임)
할로겐화제 및 화학식 3의 화합물의 존재 하에 화학식 2의 화합물을 처리하여
[화학식 3]
Figure pct00008
(상기 식 중,
RA 및 RB는 각각 독립적으로 C1-C4 알킬이거나;
RA 및 RB는 함께 취해져 -(CH2)4-, -(CH2)5- 또는 -CH2CH2OCH2CH2-임)
화학식 4의 중간체를 제공하는 단계;
[화학식 4]
Figure pct00009
(상기 식 중,
R2는 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
RA 및 RB는 각각 독립적으로 C1-C4 알킬이거나;
RA 및 RB는 함께 취해져 -(CH2)4-, -(CH2)5- 또는 -CH2CH2OCH2CH2-이고;
Hal-은 염소 이온 또는 브롬 이온임)
염기의 존재 하에 화학식 4의 중간체를 화학식 5의 화합물의 산 염으로 처리하여
[화학식 5]
Figure pct00010
(상기 식 중, R1은 C1-C4 알킬임)
화학식 1의 화합물을 제조하는 단계;
[화학식 1]
Figure pct00011
(상기 식 중,
R1은 C1-C4 알킬이고;
R2는 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬임)
화학식 1의 화합물을 산화제로 처리하여 화학식 6의 화합물을 제공하는 단계; 및
[화학식 6]
Figure pct00012
(상기 식 중,
R1은 C1-C4 알킬이고;
R2는 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬임)
제2 염기의 존재 하에 화학식 6의 화합물을 화학식 7의 화합물로 처리하는 단계를 포함한다:
[화학식 7]
Figure pct00013
(상기 식 중,
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 시아노, 아미노, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C1-C4 알콕시, C2-C4 알콕시카보닐, C2-C4 알킬카보닐옥시, C2-C4 알콕시알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
각각의 R4는 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시 또는 SCF3이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
r은 0, 1 또는 2임).
본원에 사용된 것과 같이, "포함한다", "포함하는", "수반한다", "수반하는", "갖는다", "갖는", "함유한다", "함유하는", "특징으로 하는"과 같은 용어 또는 임의의 이의 다른 변형어는 명확히 표시된 어떠한 제한에 놓이는 비배타적인 포함을 다루도록 의도된다. 예를 들어, 요소의 목록을 포함하는 조성물, 혼합물, 공정 또는 방법은 오직 이들 요소로 반드시 제한되는 것은 아니며, 명확히 열거되지 않거나 이러한 조성물, 혼합물, 공정 또는 방법에 내재하는 것이 아닌 다른 요소를 포함할 수 있다.
"이루어진"이라는 이행 구절은 명시되지 않은 임의의 요소, 단계 또는 성분을 배제한다. 이것은 청구항에 있으면 일반적으로 연관된 불순물을 제외하고 열거된 것 이외의 재료를 포함하도록 청구항을 폐쇄하는 것이다. "이루어지는"이라는 구절이 서두 바로 다음에 오는 것이 아니라 청구 본문의 항에 나타날 때, 이것은 해당 항에 기재된 요소만을 제한하고; 다른 요소는 전체로서 청구항으로부터 배제되지 않는다.
"본질적으로 이루어진"이라는 이행 구절은 문자 그대로 개시된 것 이외에 재료, 단계, 특징, 성분 또는 요소를 포함하는 조성물, 공정 또는 방법을 한정하도록 사용되고, 단 이들 추가 재료, 단계, 특징, 성분 또는 요소는 청구된 발명의 기본적이고 신규한 특징(들)에 중요하게 영향을 미치지 않는다. "본질적으로 이루어진"이라는 용어는 "포함하는"과 "이루어진" 사이의 중간 지대를 차지한다.
출원인들이 "포함하는"과 같은 개방형 용어로 본 발명 또는 이의 일부를 정의하는 경우, (달리 기술되지 않는 한) 그 설명이 "본질적으로 이루어진" 또는 "이루어진"과 같은 용어를 사용하여 이러한 발명을 또한 기술하는 것으로 해석되어야 한다고 용이하게 이해되어야 한다.
추가로, 명확히 반대로 기술되지 않는 한, "또는"은 배타적이지 않고 포괄적임을 지칭한다. 예를 들어, 조건 A 또는 B는 하기 중 어느 하나에 의해 충족된다: A는 진실(또는 존재)이고 B는 거짓(또는 비존재)이며, A는 거짓(또는 비존재)이고 B는 진실(또는 존재)이며, A 및 B 둘 모두는 진실(또는 존재)이다.
또한, 본 발명의 요소 또는 성분 앞의 부정 관사("a" 및 "an")는 요소 또는 성분의 경우(즉, 발생)의 수와 관련하여 비제한적인 것으로 의도된다. 따라서 "a" 또는 "an"은 하나 또는 적어도 하나를 포함하도록 읽혀져야 하고, 요소 또는 성분의 단수 단어 형태는 또한 숫자가 분명히 단수인 것으로 의도되지 않으면 복수를 포함한다.
본원에 사용된 것과 같이, "적합한"이라는 용어는 이렇게 기재된 개체가 표시된 경우 또는 상황에 사용하기에 적절하다는 것을 나타낸다. 본원에 사용된 것과 같이, "처리", "처리하는" 등의 용어는 다른 재료 또는 화합물의 기존의 조건을 변경하도록 화학, 화학 공정 또는 공정 조건(예를 들어, 가열)을 사용하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 것과 같이, "중간체"라는 용어는 출발 물질이 제공된 후 및 최종 생성물이 제조되기 전 단계에서 제조된 화학 공정에서의 화합물 또는 화학 물질을 지칭한다. 일부 경우에, 중간체는 화학 공정 동안 단리되지 않고, 원 위치에서(in situ) 후속 화합물로 전환된다. 중간체의 화학 구조를 둘러싼 괄호의 세트는 중간체가 후속 화합물로의 이의 전환 전에 단리되지 않는다는 것을 나타내도록 본원에서 사용될 수 있다; 예를 들어 "[중간체]".
본원에 사용된 것과 같이, "텔레스코프식"이라는 용어는 공정에서 형성된 적어도 하나의 중간체 화합물이 이의 단리 없이 공정의 후속 단계에서 처리되는 공정을 지칭한다. 예를 들어, 화합물은 단 하나의 반응기에서 연속 화학 반응을 일으킬 수 있다.
본원에 사용된 것과 같이, "알칼리 금속"은 리튬, 나트륨, 칼륨 및 세슘, 바람직하게는 예컨대 화학적 화합물을 정의하기 위해 음이온성 반대이온과 조합하여 사용될 때 나트륨 또는 칼륨, 또는 이들의 양이온을 포함하는 주기율표의 1족 원소를 지칭한다.
위의 열거에서, 단독으로 또는 복합어, 예컨대 "알킬티오" 또는 "할로알킬"로 사용되는 "알킬"이라는 용어는 직쇄 또는 분지형 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 또는 상이한 부틸, 펜틸 또는 헥실 이성질체를 포함한다. "알케닐"은 직쇄 또는 분지형 알켄, 예컨대 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 및 상이한 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐 이성질체를 포함한다. "알케닐"은 또한 1,2-프로파디에닐 및 2,4-헥사디에닐과 같은 폴리엔을 포함한다. "알키닐"은 직쇄 또는 분지형 알킨, 예컨대 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 및 상이한 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐 이성질체를 포함한다.
"알콕시"는 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시 및 상이한 부톡시, 펜톡시 및 헥실옥시 이성질체를 포함한다. "알콕시알킬"은 알킬에서의 알콕시 치환을 의미한다. "알콕시알킬"의 예는 CH3OCH2, CH3OCH2CH2, CH3CH2OCH2, CH3CH2CH2OCH2 및 CH3CH2OCH2CH2를 포함한다. "알킬티오"는 분지형 또는 직쇄 알킬티오 모이어티, 예컨대 메틸티오, 에틸티오 및 상이한 프로필티오, 부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오 이성질체를 포함한다.
"할로겐"이라는 용어는, 단독으로 또는 "할로알킬"과 같은 복합어로, 또는 "할로겐으로 치환된 알킬"과 같은 설명에서 사용될 때, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 포함한다. 추가로, "할로알킬"과 같은 복합어로 사용될 때, 또는 "할로겐으로 치환된 알킬"과 같은 설명에서 사용될 때, 상기 알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 할로겐 원자로 부분적으로 또는 완전히 치환될 수 있다. "할로알킬" 또는 "할로겐으로 치환된 알킬"의 예는 CHF2, F3C, ClCH2, CF3CH2 및 CF3CCl2를 포함한다.
"할로알콕시" 등의 용어는 "할로알킬"이라는 용어와 유사하게 정의된다. "할로알콕시"의 예는 CF3O-, CCl3CH2O-, HCF2CH2CH2O- 및 CF3CH2O-를 포함한다. "알킬카보닐"은 C(=O) 모이어티에 결합된 직쇄 또는 분지형 알킬 모이어티를 의미한다. "알킬카보닐"의 예는 CH3C(=O)-, CH3CH2CH2C(=O)- 및 (CH3)2CHC(=O)-를 포함한다. "알콕시카보닐"의 예는 CH3OC(=O)-, CH3CH2OC(=O)-, CH3CH2CH2OC(=O)-, (CH3)2CHOC(=O)- 및 상이한 부톡시- 또는 펜톡시카보닐 이성질체를 포함한다. "알킬카보닐옥시"는 C(=O)O- 모이어티에 결합된 직쇄 또는 분지형 알킬 모이어티를 의미한다. "알킬카보닐옥시"의 예는 CH3C(=O)O-, CH3CH2CH2C(=O)O- 및 (CH3)2CHC(=O)O-를 포함한다.
치환기에서의 탄소 원자의 총 수는 "Ci-Cj" 접두사에 의해 표시되고, 여기서 예를 들어 i 및 j는 1 내지 4의 수이다. 예를 들어, C1-C4 알킬설포닐은 메틸설포닐 내지 부틸설포닐을 나타내고; C2 알콕시알킬은 CH3OCH2-를 나타내고; C3 알콕시알킬은, 예를 들어 CH3CH(OCH3)-, CH3OCH2CH2- 또는 CH3CH2OCH2-를 나타내고; C4 알콕시알킬은 총 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 기로 치환된 알킬 기의 다양한 이성질체를 나타내고, 예는 CH3CH2CH2OCH2- 및 CH3CH2OCH2CH2-를 포함한다.
화합물이 치환기의 숫자가 1을 초과할 수 있음을 나타내는 아래첨자를 보유하는 상기 치환기로 치환될 때, 상기 치환기(1을 초과할 때)는 정의된 치환기(예를 들어, (R3)m, m은 0, 1, 2 또는 3임)의 군으로부터 독립적으로 선택된다. 기가 수소일 수 있는 치환기를 함유할 때, 예를 들어 (m = 0일 때), 이 치환기가 수소로서 취해질 때, 이는 비치환되는 상기 기와 동등하다고 인식된다. 가변 기가 위치에 선택적으로 부착된다고 나타날 때, (예를 들어 (R3)m(여기서, m은 0일 수 있음)), 수소는 가변 기 정의에 언급되지 않더라도 그 위치에 있을 수 있다. 기에서의 하나 이상의 위치가 "치환되지 않은" 또는 "비치환된"으로 일컬어질 때, 수소 원자는 임의의 유리 원자가를 차지하도록 부착된다.
"선택적으로"라는 용어는 본원에 사용될 때 선택적인 조건이 존재하거나 존재하지 않을 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, 반응이 선택적으로 용매의 존재 하에 수행될 때, 용매는 존재하거나 존재하지 않을 수 있다.
"선택적으로 치환된"이라는 용어는 비치환되거나 비치환된 유사체가 보유하는 화학적 활성 또는 생물학적 활성을 소멸시키지 않는 적어도 하나의 비수소 치환기를 가지는 기를 지칭한다. 본원에 사용된 것과 같이, 달리 표시되지 않는 한 하기 정의가 적용되어야 한다. "~로 선택적으로 치환된"이라는 용어는 "~로 비치환된 또는 ~로 치환된"이라는 구절 또는 "~로 (비)치환된"이라는 용어와 상호교환 가능하게 사용된다. 달리 표시되지 않는 한, 선택적으로 치환된 기는 기의 각각의 치환 가능한 위치에서 치환기를 가질 수 있고, 각각의 치환은 서로 독립적이다.
본 발명의 구현예는 하기를 포함한다.
구현예 A1. 발명의 요약에 기재된 것과 같은 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법.
구현예 A2. 구현예 A1에 있어서, R1은 C1-C2 알킬인, 방법.
구현예 A3. 구현예 A2에 있어서, R1은 메틸인, 방법.
구현예 A4. 구현예 A1 내지 구현예 A3 중 어느 하나에 있어서, 산 염은 헤미설페이트염인, 방법.
구현예 A5. 구현예 A1 내지 구현예 A4 중 어느 하나에 있어서, R2는 할로겐인, 방법.
구현예 A6. 구현예 A5에 있어서, R2는 염소인, 방법.
구현예 A7. 구현예 A1 내지 구현예 A6 중 어느 하나에 있어서, X는 Cl인, 방법.
구현예 A8. 구현예 A1 내지 구현예 A6 중 어느 하나에 있어서, X는 OH인, 방법.
구현예 A9. 구현예 A1 내지 구현예 A8 중 어느 하나에 있어서, 할로겐화제는 POCl3인, 방법.
구현예 A9a. 구현예 A1 내지 구현예 A8 중 어느 하나에 있어서, 할로겐화제는 Vilsmeier-Haack 시약인, 방법.
구현예 A10. 구현예 A1 내지 구현예 A9 중 어느 하나에 있어서, RA 및 RB는 각각 독립적으로 C1-C4 알킬인, 방법.
구현예 A11. 구현예 A10에 있어서, RA 및 RB는 각각 독립적으로 C1-C2 알킬인, 방법.
구현예 A12. 구현예 A11에 있어서, RA 및 RB는 각각 메틸인, 방법.
구현예 A13. 구현예 A1 내지 구현예 A12 중 어느 하나에 있어서, 염기는 알칼리 금속 알콕사이드, 알칼리 금속 아세테이트, 알칼리 금속 하이드록사이드 및 3차 아민으로부터 선택되는, 방법.
구현예 A14. 구현예 A1 내지 구현예 A13 중 어느 하나에 있어서, 처리는 적합한 용매 중에 수행되는, 방법.
구현예 B1. 구현예 A1 내지 구현예 A14 중 어느 하나에 있어서, 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계로서,
[화학식 6]
Figure pct00014
(상기 식 중,
R1은 C1-C4 알킬이고;
R2는 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬임)
화학식 1의 화합물을 산화제로 처리함으로써 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
구현예 B2. 구현예 B1에 있어서, R1은 C1-C2 알킬인, 방법.
구현예 B3. 구현예 B2에 있어서, R1은 메틸인, 방법.
구현예 B4. 구현예 B1 내지 구현예 B3 중 어느 하나에 있어서, R2는 할로겐인, 방법.
구현예 B5. 구현예 B4에 있어서, R2는 염소인, 방법.
구현예 B6. 구현예 B1 내지 구현예 B5 중 어느 하나에 있어서, 산화제는 m-클로로퍼옥시벤조산, 과요오드산나트륨, 과망간산칼륨, 칼륨 퍼옥시모노설페이트 및 과산화수소로부터 선택되는, 방법.
구현예 B7. 구현예 B6에 있어서, 산화제는 m-클로로퍼옥시벤조산, 칼륨 퍼옥시모노설페이트 및 과산화수소로부터 선택되는, 방법.
구현예 B8. 구현예 B7에 있어서, 산화제는 m-클로로퍼옥시벤조산인, 방법.
구현예 C1. 구현예 A1 내지 구현예 A14 및 구현예 B1 내지 구현예 B8 중 어느 하나에 있어서, 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계로서,
[화학식 8]
Figure pct00015
(상기 식 중,
R2는 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 시아노, 아미노, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C1-C4 알콕시, C2-C4 알콕시카보닐, C2-C4 알킬카보닐옥시, C2-C4 알콕시알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
각각의 R4는 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시 또는 SCF3이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
r은 0, 1 또는 2임)
화학식 6의 화합물을,
[화학식 6]
Figure pct00016
(상기 식 중,
R1은 C1-C4 알킬이고;
R2는 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬임)
제2 염기의 존재 하에 화학식 7의 화합물로 처리함으로써 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는, 방법:
[화학식 7]
Figure pct00017
(상기 식 중,
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 시아노, 아미노, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C1-C4 알콕시, C2-C4 알콕시카보닐, C2-C4 알킬카보닐옥시, C2-C4 알콕시알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
각각의 R4는 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시 또는 SCF3이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
r은 0, 1 또는 2임).
구현예 C2. 구현예 C1에 있어서, R2는 할로겐인, 방법.
구현예 C3. 구현예 C2에 있어서, R2는 염소인, 방법.
구현예 C4. 구현예 C1 내지 구현예 C3 중 어느 하나에 있어서, m은 0인, 방법.
구현예 C5. 구현예 C1 내지 구현예 C3 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬인, 방법.
구현예 C6. 구현예 C5에 있어서, 각각의 R3은 독립적으로 할로겐 또는 시아노인, 방법.
구현예 C7. 구현예 C6에 있어서, 각각의 R3은 독립적으로 시아노인, 방법.
구현예 C8. 구현예 C6에 있어서, 각각의 R3은 독립적으로 염소인, 방법.
구현예 C9. 구현예 C6에 있어서, 각각의 R3은 독립적으로 브롬인, 방법.
구현예 C10. 구현예 C1 내지 구현예 C3 및 구현예 C5 내지 구현예 C9 중 어느 하나에 있어서, m은 1 또는 2이고, R3은 3-위치 또는 4-위치 또는 3-위치와 4-위치 둘 모두에서 화학식 7 또는 화학식 8의 나머지에 부착되는, 방법.
구현예 C11. 구현예 C10에 있어서, m은 1인, 방법.
구현예 C12. 구현예 C11에 있어서, R3은 3-위치에서 화학식 7 또는 화학식 8의 나머지에 부착되는, 방법.
구현예 C13. 구현예 C11에 있어서, R3은 4-위치에서 화학식 7 또는 화학식 8의 나머지에 부착되는, 방법.
구현예 C14. 구현예 C1 내지 구현예 C13 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R4는 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C1-C4 할로알콕시인, 방법.
구현예 C15. 구현예 C14에 있어서, 각각의 R4는 할로겐 또는 C1-C4 할로알킬인, 방법.
구현예 C16. 구현예 C15에 있어서, 각각의 R4는 C1-C4 할로알킬인, 방법.
구현예 C17. 구현예 C16에 있어서, 각각의 R4는 C1-C4 플루오로알킬인, 방법.
구현예 C18. 구현예 C17에 있어서, 각각의 R4는 C1 플루오로알킬인, 방법.
구현예 C19. 구현예 C1 내지 구현예 C18 중 어느 하나에 있어서, r은 0 또는 1인, 방법.
구현예 C20. 구현예 C19에 있어서, r은 1인, 방법.
구현예 C21. 구현예 C20에 있어서, R4는 3'-위치에서 치환되는, 방법.
구현예 C22. 구현예 C1 내지 구현예 C21 중 어느 하나에 있어서, R1은 C1-C2 알킬인, 방법.
구현예 C23. 구현예 C22에 있어서, R1은 메틸인, 방법.
구현예 C24. 구현예 C1 내지 구현예 C23 중 어느 하나에 있어서, 제2 염기는 알칼리 금속 알콕사이드, 알칼리 금속 아세테이트, 알칼리 금속 하이드록사이드 및 3차 아민으로부터 선택되는, 방법.
구현예 C25. 구현예 C24에 있어서, 제2 염기는 알칼리 금속 카보네이트인, 방법.
구현예 C26. 구현예 C25에 있어서, 제2 염기는 탄산칼륨인, 방법.
구현예 C27. 구현예 C1에 있어서, 화학식 8의 화합물은
2-[2-(3-브로모-5-이속사졸릴)페녹시]-5-클로로피리미딘,
5-클로로-2-[2-[3-(디플루오로메틸)-5-이속사졸릴]페녹시]피리미딘,
5-클로로-2-[2-[3-(트리플루오로메틸)-5-이속사졸릴]페녹시]피리미딘,
5-클로로-2-[2-[3-(디플루오로메틸)-5-이속사졸릴]-3-플루오로페녹시]피리미딘,
5-브로모-2-[2-[3-(디플루오로메틸)-5-이속사졸릴]-3-플루오로페녹시]피리미딘,
5-클로로-2-[2-[3-(트리플루오로메틸)-5-이속사졸릴]-3-클로로페녹시]피리미딘,
5-클로로-2-[2-[3-(트리플루오로메틸)-5-이속사졸릴]-3-플루오로페녹시]피리미딘,
5-클로로-2-[2-[3-(디플루오로메틸)-5-이속사졸릴]-3-클로로페녹시]피리미딘,
5-브로모-2-[2-[3-(디플루오로메틸)-5-이속사졸릴]-3-클로로페녹시]피리미딘,
5-브로모-2-[2-[3-(트리플루오로메틸)-5-이속사졸릴]-3-클로로페녹시]피리미딘 및
5-클로로-2-[2-[3-(디플루오로메틸)-5-이속사졸릴]-3-브로모페녹시]피리미딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
구현예 C28. 구현예 C27에 있어서, 화학식 8의 화합물은 화학식 8A의 화합물:
[화학식 8A]
Figure pct00018
즉 5-클로로-2-[2-[3-(디플루오로메틸)-5-이속사졸릴]-3-클로로페녹시]피리미딘(대안적으로 5-클로로-2-[3-클로로-2-[3-(디플루오로메틸)-5-이속사졸릴]-페녹시]-피리미딘으로 명명됨; CAS 번호 1801862-02-1)인, 방법.
구현예 C29. 구현예 C1 내지 구현예 C28 중 어느 하나에 있어서, 화학식 8의 화합물은 구현예 B1 내지 구현예 B8 중 어느 하나에 기재된 방법에 의해 제조된 화학식 6의 화합물을 사용하여 제조되고, 화학식 1의 화합물은 구현예 A1 내지 구현예 A14 중 어느 하나에 기재된 것과 같이 제조되는, 방법.
구현예 D1. 화학식 5A의 화합물의 산 염을 통해 발명의 요약의 화학식 8의 화합물을 제조하는 방법:
[화학식 5]
Figure pct00019
(상기 식 중, R1은 C1-C4 알킬임).
구현예 D2. 구현예 D1에 있어서, R1은 C1-C2 알킬인, 방법.
구현예 D3. 구현예 D2에 있어서, R1은 메틸인, 방법.
구현예 D4. 구현예 D1 내지 구현예 D3 중 어느 하나에 있어서, 산 염은 헤미설페이트염인, 방법.
구현예 D5. 구현예 D1 내지 구현예 D4 중 어느 하나에 있어서, R2는 할로겐인, 방법.
구현예 D6. 구현예 D6에 있어서, R2는 염소인, 방법.
구현예 D7. 구현예 D1 내지 구현예 D6 중 어느 하나에 있어서, X는 Cl인, 방법.
구현예 D8. 구현예 D1 내지 구현예 D6 중 어느 하나에 있어서, X는 OH인, 방법.
구현예 D9. 구현예 D1 내지 구현예 D8 중 어느 하나에 있어서, 할로겐화제는 POCl3인, 방법.
구현예 A9a. 구현예 A1 내지 구현예 A8 중 어느 하나에 있어서, 할로겐화제는 Vilsmeier-Haack 시약인, 방법.
구현예 D10. 구현예 D1 내지 구현예 D9 중 어느 하나에 있어서, RA 및 RB는 각각 독립적으로 C1-C4 알킬인, 방법.
구현예 D11. 구현예 D10에 있어서, RA 및 RB는 각각 독립적으로 C1-C2 알킬인, 방법.
구현예 D12. 구현예 D11에 있어서, RA 및 RB는 각각 메틸인, 방법.
구현예 D13. 구현예 D1 내지 구현예 D12 중 어느 하나에 있어서, 염기는 알칼리 금속 알콕사이드, 알칼리 금속 아세테이트, 알칼리 금속 하이드록사이드 및 3차 아민으로부터 선택되는, 방법.
구현예 D14. 구현예 D1 내지 구현예 D13 중 어느 하나에 있어서, 처리는 적합한 용매 중에 수행되는, 방법.
구현예 D15. 구현예 D1 내지 구현예 D14 중 어느 하나에 있어서, 산화제는 m-클로로퍼옥시벤조산, 과요오드산나트륨, 과망간산칼륨, 칼륨 퍼옥시모노설페이트 및 과산화수소로부터 선택되는, 방법.
구현예 D16. 구현예 D15에 있어서, 산화제는 m-클로로퍼옥시벤조산, 칼륨 퍼옥시모노설페이트 및 과산화수소로부터 선택되는, 방법.
구현예 D17. 구현예 D16에 있어서, 산화제는 m-클로로퍼옥시벤조산인, 방법.
구현예 D18. 구현예 D1 내지 구현예 D17 중 어느 하나에 있어서, m은 0인, 방법.
구현예 D19. 구현예 D1 내지 구현예 D17 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬인, 방법.
구현예 D20. 구현예 D19에 있어서, 각각의 R3은 독립적으로 할로겐 또는 시아노인, 방법.
구현예 D21. 구현예 D20에 있어서, 각각의 R3은 독립적으로 시아노인, 방법.
구현예 D22. 구현예 D20에 있어서, 각각의 R3은 독립적으로 염소인, 방법.
구현예 D23. 구현예 D20에 있어서, 각각의 R3은 독립적으로 브롬인, 방법.
구현예 D24. 구현예 D1 내지 구현예 D17 및 구현예 D19 내지 구현예 D23 중 어느 하나에 있어서, m은 1 또는 2이고, R3은 3-위치 또는 4-위치 또는 3-위치와 4-위치 둘 모두에서 화학식 7 또는 화학식 8의 나머지에 부착되는, 방법.
구현예 D25. 구현예 D24에 있어서, m은 1인, 방법.
구현예 D26. 구현예 D25에 있어서, R3은 3-위치에서 화학식 7 또는 화학식 8의 나머지에 부착되는, 방법.
구현예 D27. 구현예 D25에 있어서, R3은 4-위치에서 화학식 7 또는 화학식 8의 나머지에 부착되는, 방법.
구현예 D28. 구현예 D1 내지 구현예 D27 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R4는 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C1-C4 할로알콕시인, 방법.
구현예 D29. 구현예 D28에 있어서, 각각의 R4는 할로겐 또는 C1-C4 할로알킬인, 방법.
구현예 D30. 구현예 D29에 있어서, 각각의 R4는 C1-C4 할로알킬인, 방법.
구현예 D31. 구현예 D310에 있어서, 각각의 R4는 C1-C4 플루오로알킬인, 방법.
구현예 D32. 구현예 D31에 있어서, 각각의 R4는 C1 플루오로알킬인, 방법.
구현예 D33. 구현예 D1 내지 구현예 D32 중 어느 하나에 있어서, r은 0 또는 1인, 방법.
구현예 D34. 구현예 D33에 있어서, r은 1인, 방법.
구현예 D35. 구현예 D35에 있어서, R4는 3'-위치에서 치환되는, 방법.
구현예 D36. 구현예 D1 내지 구현예 D35 중 어느 하나에 있어서, 제2 염기는 알칼리 금속 알콕사이드, 알칼리 금속 아세테이트, 알칼리 금속 하이드록사이드 및 3차 아민으로부터 선택되는, 방법.
구현예 D37. 구현예 D36에 있어서, 제2 염기는 알칼리 금속 카보네이트인, 방법.
구현예 D38. 구현예 D37에 있어서, 제2 염기는 탄산칼륨인, 방법.
구현예 D39. 구현예 D1에 있어서, 화학식 8의 화합물은
2-[2-(3-브로모-5-이속사졸릴)페녹시]-5-클로로피리미딘,
5-클로로-2-[2-[3-(디플루오로메틸)-5-이속사졸릴]페녹시]피리미딘,
5-클로로-2-[2-[3-(트리플루오로메틸)-5-이속사졸릴]페녹시]피리미딘,
5-클로로-2-[2-[3-(디플루오로메틸)-5-이속사졸릴]-3-플루오로페녹시]피리미딘,
5-브로모-2-[2-[3-(디플루오로메틸)-5-이속사졸릴]-3-플루오로페녹시]피리미딘,
5-클로로-2-[2-[3-(트리플루오로메틸)-5-이속사졸릴]-3-클로로페녹시]피리미딘,
5-클로로-2-[2-[3-(트리플루오로메틸)-5-이속사졸릴]-3-플루오로페녹시]피리미딘,
5-클로로-2-[2-[3-(디플루오로메틸)-5-이속사졸릴]-3-클로로페녹시]피리미딘,
5-브로모-2-[2-[3-(디플루오로메틸)-5-이속사졸릴]-3-클로로페녹시]피리미딘,
5-브로모-2-[2-[3-(트리플루오로메틸)-5-이속사졸릴]-3-클로로페녹시]피리미딘 및
5-클로로-2-[2-[3-(디플루오로메틸)-5-이속사졸릴]-3-브로모페녹시]피리미딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
구현예 D40. 구현예 D39에 있어서, 화학식 8의 화합물은 화학식 8A의 화합물:
[화학식 8A]
Figure pct00020
즉, 5-클로로-2-[2-[3-(디플루오로메틸)-5-이속사졸릴]-3-클로로페녹시]피리미딘(대안적으로 5-클로로-2-[3-클로로-2-[3-(디플루오로메틸)-5-이속사졸릴]-페녹시]-피리미딘으로 명명됨; CAS 번호 1801862-02-1)인, 방법.
위의 구현예 A1 내지 구현예 A14, 구현예 B1 내지 구현예 B8, 구현예 C1 내지 구현예 C29 및 구현예 D1 내지 구현예 D40을 포함하는 본 발명의 구현예뿐만 아니라 본원에 기재된 임의의 다른 구현예는 임의의 방식으로 조합될 수 있고, 구현예에서의 변수의 설명은 화학식 8의 화합물뿐만 아니라 화학식 8의 화합물을 제조하기에 유용한 출발 화합물 및 화학식 1 내지 화학식 7의 중간체 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구현예는 하기를 포함한다:
구현예 P1. 발명의 요약 또는 구현예 A1 내지 구현예 A14, 구현예 B1 내지 구현예 B8, 구현예 C1 내지 구현예 C29 및 구현예 D1 내지 구현예 D40 중 어느 하나에 있어서,
R1은 C1-C2 알킬이고;
각각의 RA 및 RB는 메틸인, 방법.
구현예 P2. 구현예 P1에 있어서, R1은 메틸이고, R2는 할로겐인, 방법.
구현예 P3. 구현예 P2에 있어서, R2는 염소인, 방법.
구현예 P4. 구현예 P1에 있어서, X는 Cl인, 방법.
구현예 P5. 구현예 C1 내지 구현예 C29, 구현예 D1 내지 구현예 D49 중 어느 하나 또는 구현예 P1 내지 구현예 P4 중 어느 하나에 있어서,
m은 0 또는 1이고;
r은 0 또는 1이고;
R2는 할로겐이고;
R3은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고, m이 1일 때, R3은 3-위치에서 화학식 7 및 화학식 8의 나머지에 부착되고;
R4는 C1-C4 할로알킬이고, r이 1일 때, R4는 3'-위치에서 치환되는, 방법.
구현예 P6. 구현예 P5에 있어서, R2 및 R3은 둘 모두 염소인, 방법.
구현예 P7. 구현예 P1 내지 구현예 P5 중 어느 하나에 있어서, R4는 C1 플루오로알킬인, 방법.
하기 반응식에서, 아래 화학식 1 내지 화학식 8의 화합물에서의 X, RA, RB, R1, R2, R3, R4, m 및 r의 정의는 달리 표시되지 않는 한 발명의 요약 및 구현예의 설명에서 위에 정의한 것과 같다.
본원에 기재된 방법은 화학식 8의 제초 화합물의 제조에 유용한 화학식 1 및 화학식 6의 치환된 피리미딘의 효율적이고 강력한 합성을 제공한다.
반응식 1에 도시된 것과 같이, 화학식 1의 화합물은 텔레스코프식 방식으로 제조될 수 있고, 이는 화학식 2의 화합물 및 화학식 3의 화합물을 선택적으로 적합한 용매 중에 할로겐화제로 처리하여 화학식 4의 중간체를 수득하는 단계 및 화학식 4의 중간체를 이의 단리 없이 염기의 존재 하에 화학식 5의 화합물의 산 염으로 처리하는 단계를 포함한다. 적합한 할로겐화제는 POCl3, POBr3, SOCl2, SOBr2, (COCl)2 또는 COCl2, 바람직하게는 POCl3, SOCl2, (COCl)2 또는 COCl2를 포함한다. 브롬화제가 사용될 때, 화학식 4에서의 Hal-은 브롬 이온이고, 클로르화제가 사용될 때, 화학식 4에서의 Hal-은 염소 이온이다. 옥시염화인(POCl3)은 더 바람직한 할로겐화제이다. 대안적으로, 할로겐화제는 COCl2와 N,N-디메틸포름아미드와의 반응에 의해 Vilsmeier-Haack 시약으로서 예비 제조될 수 있다. 적합한 용매는 N,N-디메틸포름아미드, 디클로로에탄, 톨루엔 또는 아세토니트릴을 포함한다. 이 반응에 적합한 염기는 알칼리 금속 알콕사이드, 예컨대 나트륨 메톡사이드 및 나트륨 이소프로폭사이드; 또는 알칼리 금속 아세테이트, 예컨대 아세트산나트륨 및 아세트산칼륨; 알칼리 금속 하이드록사이드, 예컨대 수산화나트륨; 또는 3차 아민, 예컨대 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민을 포함한다. N,N-디메틸포름아미드는 화학식 3의 바람직한 화합물이다. 일부 구현예에서, 특히 화학식 3의 화합물이 N,N-디메틸포름아미드일 때, 과량의 화학식 3의 화합물은 추가 용매 대신에 사용될 수 있다. 화학식 2의 화합물 및 할로겐화제는 임의의 순서로 순차적으로 또는 동시에 화학식 3의 화합물에 첨가될 수 있다. 바람직한 산 염은 반응식 1에 도시된 화학식 5A의 헤미설페이트이다.
Figure pct00021
반응식 2에 도시된 것과 같이, 화학식 6의 알킬설포닐 피리미딘 화합물은 적합한 용매 또는 용매의 혼합물, 예컨대 물, 디클로로메탄, 메탄올, 아세토니트릴, 아세트산 또는 에틸 아세테이트 중에 화학식 1의 화합물을 산화제, 예컨대 m-클로로퍼옥시벤조산, 과요오드산나트륨, 과망간산칼륨, 칼륨 퍼옥시모노설페이트(Oxone®) 또는 과산화수소로 산화시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure pct00022
반응식 3에 도시된 것과 같이, 본 발명은 또한 통상적으로 염기 및 용매의 존재 하에 위의 반응식 1 및 반응식 2에 기재된 것과 같이 제조된 화학식 6의 피리미딘을 화학식 7의 페놀과 커플링함으로써 화학식 8의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 적합한 용매는 아세토니트릴, 톨루엔, 이소프로필 알코올, 테트라하이드로푸란, 디메틸 설폭사이드 또는 N,N-디메틸포름아미드를 포함한다. 반응에 적합한 염기는 알칼리 금속 하이드록사이드, 예컨대 수소화나트륨; 또는 알칼리 금속 알콕사이드, 예컨대 나트륨 이소프로폭사이드 및 칼륨 tert-부톡사이드; 또는 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화칼륨 및 수산화나트륨; 또는 알칼리 금속 카보네이트, 예컨대 탄산칼륨 및 탄산세슘; 또는 염기, 예컨대 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 및 리튬 디이소프로필아미드; 또는 3차 아민, 예컨대 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민을 포함한다. 바람직하게는, 화학식 8의 화합물은 20℃ 내지 110℃, 또는 50℃ 내지 110℃의 범위의 온도에서 염기, 예컨대 탄산칼륨 또는 탄산세슘의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에 화학식 6의 화합물을 화학식 7의 화합물로 가열함으로써 친핵성 치환에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00023
화학식 7의 화합물은 WO2015/108779호에 기재된 것처럼 제조될 수 있다.
반응식 4에 도시된 것과 같이, 화학식 7의 화합물은 화학식 9의 화합물(여기서, RP는 CH3 또는 -C(=O)CH3임)을 적합한 탈보호제로 탈보호함으로써 제조될 수 있다. 아세트산 중의 적합한 메톡시(즉, RP가 CH3일 때) 탈보호 시약, 예컨대 BBr3, AlCl3 및 HBr은 -80 내지 120℃의 온도에서 용매, 예컨대 톨루엔, 디클로로메탄 및 디클로로에탄의 존재 하에 사용될 수 있다. 적합한 아세톡시(즉, RP가 -C(=O)CH3일 때) 탈보호제는 실온에서 메탄올 중의 탄산칼륨 또는 수성 메탄올 중의 암모니아 아세테이트를 포함하고, 문헌[Das, et al., Tetrahedron 2003, 59, 1049-1054] 및 언급된 방법에서 논의된 것과 같이 사용될 수 있다. 대안적으로, 화학식 9의 화합물은 (문헌[Das, et al. Tet. Lett. 2003, 44, 5465-5468]에서 논의된 것과 같이) 메탄올 중의 강산성 이온 교환 수지, 예컨대 Amberlyst® 15(Dow Chemical(미시간주 미들랜드)로부터 입수 가능한 설폰산 모이어티에 의해 작용화된 미세다공성 스티렌 디비닐벤젠 매트릭스)와 조합되거나 (문헌[Narender, T., et al. Synthetic Communications 2009, 39(11), 1949-1956]에서 논의된 것과 같이) 에탄올 중의 나트륨 아세테이트와 조합되어 화학식 7의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 7의 화합물을 제조하는 데 사용하기에 적합한 다른 유용한 페놀 보호기는 문헌[Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed.; Wiley: Hoboken, New Jersey, 1991]에서 발견될 수 있다.
Figure pct00024
화학식 9의 중간체 화합물은 화학식 10의 중간체 화합물로부터 당업자에게 공지된 다양한 방법에 의해 반응식 5에 일반적으로 도시된 것처럼 제조될 수 있다.
Figure pct00025
화학식 9의 화합물은 스즈키(Suzuki) 조건 또는 스틸(Stille) 조건을 이용하여 화학식 10의 전구체(여기서, J는 Br, Cl, I 또는 트리플루오로메탄설포네이트임)를 보로네이트 또는 트리알킬주석 기-함유 이속사졸 헤테로사이클과 커플링함으로써 접근될 수 있다. 스즈키 커플링은 통상적으로 Pd(0) 또는 Pd(II) 염, 적합한 리간드 및 염기의 존재 하에 수행된다. 이 변환에 적합한 염기는 탄산칼륨 또는 탄산세슘을 포함하지만, Pd(OAc)2 또는 PdCl2와 같은 Pd(II) 염은 트리페닐포스핀 또는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(dppf)과 같은 리간드와 함께 사용될 수 있다. 스즈키 커플링에 대한 조건은 문헌에 잘 입증되어 있다(예를 들어, 문헌[Angewandte Chemie International Edition 2006 , 45, 3484 및 Tetrahedron Letters 2002, 58(14), 2885] 참조). 붕소 헤테로사이클릭 중간체는 시판되고 있거나, 문헌에 공지된 방법에 의해 상응하는 할라이드 또는 트리플루오로메탄설포네이트로부터 제조될 수 있다(예를 들어, PCT 특허 공보 WO 2007/043278호, 미국 특허 제8,080,566호, 문헌[Organic Letters 2011, 13(6), 1366 및 Organic Letters 2012, 14(2), 600] 참조). 스틸 커플링은 통상적으로 Pd(0) 또는 Pd(II) 염, 리간드 및 Cu(I) 염, 예컨대 요오드화구리(I)의 존재 하에 수행될 수 있다. 반응은 주변 온도로부터 용매의 환류 온도의 범위의 온도에서 용매, 예컨대 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 또는 톨루엔 중에 실행될 수 있다. 스틸 커플링에 사용된 조건 및 시약에 대해, 문헌[Chemical Reviews 2007, 107(1), 133-173]을 참조한다.
대안적으로, 화학식 10의 화합물(여기서, J는 보로네이트 또는 트리알킬주석 기임)은 스즈키 또는 스틸 방법을 이용하여 할로겐 치환된 이속사졸릴 헤테로사이클(즉, 이속사졸-X)(여기서, X는 할로겐임)과 커플링되어 화학식 9의 화합물을 수득할 수 있다. 숙련된 화학자는 화학식 10의 화합물 및 이속사졸-X를 수반하는 반응에서 기 X 및 J의 신중한 선택으로 다양한 교차 커플링 절차, 예컨대 문헌["Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", Eds. A. de Meijere and F. Diederich, Wiley-VCH, Weinheim, 2004, vols 1 and 2]에 기재된 Kumada 커플링, Hiyama 커플링 또는 Negishi 커플링을 사용하여 화학식 7의 화합물을 합성할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
화학식 10에서의 J가 알켄, 알킨, 옥심, 니트릴 또는 케톤일 때, 다양한 헤테로사이클은 문헌[Katritsky, Advances in Heterocyclic Chemistry, Vol. 1-104, Elsevier]에 기재된 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 위치이성질체 혼합물이 제조되는 경우에, 원하는 생성물은 당업계에 공지된 일상적인 분리 기법을 이용하여 단리될 수 있다.
특히, 반응식 6에 도시된 것과 같이, 화학식 7A의 화합물은 화학식 13의 4H-1-벤조피란-4-온(상기 식 중,
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 시아노, 아미노, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C1-C4 알콕시, C2-C4 알콕시카보닐, C2-C4 알킬카보닐옥시, C2-C4 알콕시알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고; 각각의 R3은 5-위치 또는 6-위치에서 화학식 13의 4H-1-벤조피란-4-온의 나머지에 부착되고;
R4는 시아노, C1-C4 알킬, 또는 C1-C4 할로알킬임)
을 제조하기 위해 염기의 존재 하에 화학식 11의 2-하이드록시아세토페논을 화학식 12의 아실화제 LG(C=O)R4(여기서, LG는 클로로, 알콕시 또는 -O(C=O)R4임)로처리하는 단계; 화학식 13의 4H-1-벤조피란-4-온을 하이드록실아민 염으로 처리하는 단계; 및 화학식 14의 생성된 1-(2-하이드록시페닐)-부탄-1,3-디온 3-옥심을 산으로 처리하는 단계에 의해 제조될 수 있다. 일부 경우에, 화학식 14의 화합물은 반응 혼합물로부터 단리 없이 화학식 7A의 화합물을 형성하기 위해 이속사졸의 고리화를 제공하도록 처리될 수 있다.
Figure pct00026
대안적으로, 화학식 13의 화합물은 반응식 7에 도시된 것처럼 제조될 수 있다. 화학식 15의 니트릴을 메틸 마그네슘 클로라이드로 처리하고, 이어서 가수분해하여 화학식 16의 오르토-할로 아세토페논을 제공한다. 특히 X1은 클로로이다. 일부 경우에, 화학식 16의 화합물은 시판되는 것일 수 있다. 염기의 존재 하에 화학식 16의 화합물을 화학식 12의 아실화제 LG(C=O)R4(여기서, LG는 클로로, 알콕시 또는 -O(C=O)R4임)로 처리하면 오르토-할로겐의 대체로 고리화되어 화학식 13의 화합물을 제공할 수 있는 화학식 17의 화합물이 제공된다. 일부 구현예에서, 화학식 17의 화합물은 화학식 16의 화합물의 아실화 조건 하에서 또는 화학식 17의 화합물을, 예를 들어 약 100 내지 200℃ 또는 약 120 내지 약 180℃ 또는 약 140 내지 약 160℃의 온도에서 가열함으로써 화학식 13의 화합물로 고리화된다. 임의의 이러한 구현예에서, 화학식 17의 화합물은 단리될 필요가 없다.
Figure pct00027
유사하게 반응식 8에 도시된 것과 같이, 화학식 7A의 화합물은 화학식 19의 디-케토 화합물을 제조하기 위해 염기의 존재 하에 화학식 12의 아실화제 LG(C=O)R4(여기서 LG는 알콕시 또는 -O(C=O)R4임)로 처리함으로써 화학식 18의 2-메톡시 아세토페논으로부터 제조될 수 있다. 화학식 19의 화합물은 하이드록실아민 염으로 처리되어 화학식 21의 화합물을 제공할 수 있고, 이는 반응식 4와 관련하여 기재된 것과 같이 탈보호되어 화학식 7A의 화합물을 제공할 수 있다.
Figure pct00028
화학식 1-21의 화합물을 제조하기 위해 위에 기재된 일부 시약 및 반응 조건은 중간체에 존재하는 소정의 작용성과 호환 가능하지 않을 수 있다는 것이 인식된다. 이 경우에, 합성에 보호/탈보호 순서 또는 작용기 상호전환을 포함하면 원하는 생성물을 얻는 데 도움이 될 것이다. 보호기의 사용 및 선택은 화학적 합성에서의 당업자에게 자명할 것이다(예를 들어, 문헌[Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991] 참조). 당업자는 일부 경우에 임의의 개별 반응식에 도시된 것처럼 소정의 시약의 도입 후, 화학식 1-18의 화합물의 합성을 완료하기 위해 자세히 기재되지 않은 추가의 일상적 합성 단계를 수행하는 것이 필요할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 당업자는 화학식 1-21의 화합물을 제조하기 위해 제시된 특정 순서에 의해 암시된 것이 아닌 순서로 위의 반응식에 예시된 단계의 조합을 수행하는 것이 필요할 수 있음을 또한 인식할 것이다. 당업자는 화학식 1-21의 화합물 및 본원에 기재된 중간체가 다양한 친전자성, 친핵성, 라디칼, 유기금속, 산화 및 환원 반응을 거쳐 치환기를 첨가하거나 기존의 치환기를 변형시킬 수 있음을 또한 인식할 것이다.
추가의 설명 없이, 앞의 설명을 사용하여 당업자가 본 발명을 이의 가장 충분한 정도로 이용할 수 있다고 여겨진다. 따라서 하기 실시예는 단지 예시적인 것으로서 해석되어야 하며 어떠한 임의의 방식으로든 본 개시내용을 제한하지 않는다. 하기 실시예에서의 단계는 전체 합성 변환에서 각각의 단계에 대한 절차를 예시하고, 각각의 단계에 대한 출발 물질은 절차가 다른 실시예 또는 단계에 기재되어 있는 특정 준비 작업에 의해 반드시 제조되지 않았을 수 있다. 백분율은 중량을 기준으로 한다. 약어 "h"는 "시간(hour/hours)"을 나타내고; "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미한다. 1H　NMR 스펙트럼은 테트라메틸실란으로부터 ppm 다운필드로 보고되고; s는 일중항이고, d는 이중항이고, dd는 이중항의 이중항이고, t는 삼중항이고, m은 다중항이다.
합성 실시예 1
5-클로로-2-(메틸티오)-피리미딘(CAS 번호 38275-42-2)의 제조
오버헤드 교반기, 열전쌍, 재순환 가열 및 냉각 배스, 질소 입구 및 스크러버가 장착된 100 mL의 자켓형 반응기에 41 mL의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하고, 반응기를 50℃까지 가열하였다. 클로로아세틸 클로라이드(10 g, 88.5 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 유지시켰다. 이후, 생성된 혼합물을 70℃까지 가열한 후, 옥시염화인(13.6 g, 88.5 mmol)을 적가하여 70℃ 내지 75℃로 온도를 유지시켰다. 반응물을 70℃에서 4시간 동안 유지시키고, 이후 50℃까지 냉각시켰다. S-메틸이소티오우레아 헤미설페이트(12.3 g, 88.5 mmol), 이어서 고체 나트륨 메톡사이드(23.9 g, 443 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 60℃까지 가열하고, 이후 40℃까지 냉각시켰다. 물(60 mL)을 반응기에 적가하고, 생성된 슬러리를 20℃까지 천천히 냉각시키고, 2시간 동안 교반하였다. 이후, 고체를 여과로 수집하고, 20 mL의 물로 세척하고, 주변 온도에서 건조시켜 표제 화합물, 화학식 1의 화합물(8.5 g, 클로로아세틸 클로라이드로부터 60%의 수율)을 수득하였다. 1H　NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.76 (s, 2H), 2.53 (s, 3H). M.P. = 61.6℃.
합성 실시예 2
5-클로로-2-(메틸티오)-피리미딘(CAS 번호 38275-42-2)의 대안적인 제조
오버헤드 교반기, 열전쌍, 재순환 가열 및 냉각 배스, 질소 입구 및 스크러버가 장착된 100 mL의 자켓형 반응기에 30℃ 미만으로 온도를 유지시키면서 37 mL의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가한 후, 옥시염화인(12.2 g, 79.7 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 이것을 70℃까지 가열하였다. 클로로아세틸 클로라이드(9 g, 79.7 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 유지시켰다. S-메틸이소티오우레아 헤미설페이트(11.1 g, 79.7 mmol), 이어서 고체 나트륨 아세테이트(32.7 g, 398 mmol)를 주변 온도까지 냉각시킨 후 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 60℃까지 가열하고, 이후 40℃까지 냉각시켰다. 물(54 mL)을 반응기에 적가하고, 생성된 슬러리를 20℃까지 천천히 냉각시키고, 2시간 동안 교반하였다. 이후, 고체를 여과로 수집하고, 20 mL의 물로 세척하고, 주변 온도에서 건조시켜 7.6 g의 표제 화합물, 화학식 1의 화합물(90.8 중량%, 클로로아세틸 클로라이드로부터 55%의 수율)을 수득하였다.
합성 실시예 3
5-클로로-2-(메틸티오)-피리미딘(CAS 번호 38275-42-2)의 대안적인 제조
오버헤드 교반기, 열전쌍, 재순환 가열 및 냉각 배스, 질소 입구 및 스크러버가 장착된 100 mL의 자켓형 반응기에 Vilsmeier-Haack 시약, 12.3 g(92.9 mmol) 및 30 mL의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다. 이후, 생성된 슬러리를 50℃까지 가열하였다. 10 g(88.5 mmol)의 클로로아세틸 클로라이드를 적가하여 반응 온도를 50℃ 내지 52℃로 유지시켰고, 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 유지시켰다. 생성된 용액을 주변 온도까지 냉각시키고, 투입용 깔때기(addition funnel)로 옮겼다. 트리에틸아민, 17.6 g(177 mmol) 및 30 mL의 N,N-디메틸포름아미드를 반응기에 첨가하고, 혼합물을 10℃까지 냉각시켰다. 이후, 온도를 25℃ 미만으로 유지시키면서 투입용 깔때기에서의 용액을 적가하고, S-메틸이소티오우레아 헤미설페이트, 13.3 g(97.4 mmol)을 일 부분으로 첨가하였다. 이후, 생성된 반응 혼합물을 4시간 동안 70℃까지 가열하고, 20℃까지 냉각시켰다. 물(100 mL)을 반응기에 적가하고, 생성된 슬러리를 2시간 동안 교반하였다. 이후, 고체를 여과로 수집하고, 물, 30 mL x 2회로 세척하고, 실온에서 건조시켜 10.1 g의 표제 생성물(99.3 중량%, 클로로아세틸 클로라이드로부터 72%의 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.76 (s, 2H), 2.52 (s, 3H). M.P. = 61.6℃.
합성 실시예 4
5-클로로-2-(메틸설포닐)-피리미딘(CAS 번호 38275-47-7)의 제조
오버헤드 교반기, 열전쌍, 재순환 가열 및 냉각 배스, 및 질소 입구가 장착된 100 mL의 자켓형 반응기에 주변 온도에서 5-클로로-2-(메틸티오)-피리미딘(즉, 합성 실시예 1, 2 또는 3의 생성물; 5 g, 31.1 mmol) 및 텅스텐산나트륨 이수화물(0.52 g, 1.6 mmol), 이어서 물(15 mL) 및 에틸 아세테이트(15 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃까지 가열하고, 이후 50%의 수성 과산화수소(5.3 g, 77.7 mmol)를 적가하여 반응 온도를 60℃ 내지 65℃로 유지시켰다. 2시간 후, 반응을 HPLC로 완료한 것으로 결정하였다. 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각시키고, 반응 혼합물 중의 과량의 과산화수소를 아황산수소나트륨으로 켄칭하였다. 이후, 유기층을 분리하고, 수성층을 15 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 톨루엔 및 헵탄으로부터 결정화하여 5.6 g의 표제 화합물, 화학식 6의 화합물(5-클로로-2-(메틸티오)-피리미딘으로부터 93%의 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ　9.24 (s, 2H), 3.42 (s, 3H). M.P. = 122℃.
합성 실시예 5
5-클로로-2-[2-[3-(디플루오로메틸)-5-이속사졸릴]-3-클로로페녹시]피리미딘(대안적으로 5-클로로-2-[3-클로로-2-[3-(디플루오로메틸)-5-이속사졸릴]-페녹시]-피리미딘으로 명명됨; CAS 번호 1801862-02-1)의 제조
단계 A: 5-클로로-2-(디플루오로메틸)-4 H -1-벤조피란-4-온의 제조
오버헤드 교반기, 증류 헤드 및 질소 입구가 장착된 250-mL의 환저 플라스크에 25℃에서 나트륨 메톡사이드(10.8 g, 200 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드(50 mL)를 첨가하였다. N,N-디메틸아세트아미드(20 mL) 중의 2,6-디클로로아세토페논(35 g, 181 mmol) 및 에틸 디플루오로아세테이트(27 g, 218 mmol)의 예비 혼합 용액을 나트륨 메톡사이드 슬러리에 적가하여 반응 온도를 25℃ 내지 35℃로 유지시켰다. 35℃에서 1시간 후, 반응으로부터 생성된 메탄올 및 에탄올을 감압 하에서 증류로 제거하였다. 오버헤드 교반기, 환류 응축기 및 질소 입구가 장착된 별개의 1-L의 환저 플라스크에 N,N-디메틸아세트아미드(80 mL)를 첨가하고, 이를 150℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 온도를 유지시키면서 2.5시간에 걸쳐 뜨거운 N,N-디메틸아세트아미드에 첨가하였다. HPLC 분석으로 판단하여 완료 시, 반응 혼합물을 50℃까지 냉각시켰다. 물(200 mL)을 반응기에 천천히 첨가하고, 생성된 슬러리를 20℃까지 천천히 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이후, 고체를 여과로 수집하고, 물(100 mL)로 세척하고, 주변 온도에서 건조시켜 38 g의 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 활성탄으로 처리하여 색상 불순물을 제거하고 톨루엔으로부터 재결정화하여 표제 화합물(31.7 g)을 담황색 고체(2,6-디클로로아세토페논으로부터 76%의 수율)로서 수득하였다. 1H NMR d 7.79 (t, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.15-6.89 (t, 1H), 6.68 (s, 1H). M.P. = 113℃.
단계 B: 3-클로로-2-[3-(디플루오로메틸)-5-이속사졸릴]-페놀의 제조
오버헤드 교반기 및 온도 프로브가 장착된 500 mL의 자켓형 반응기에 주변 온도에서 5-클로로-2-(디플루오로메틸)-4H-1-벤조피란-4-온(즉, 단계 A, 합성 실시예 5의 생성물; 50 g, 217 mmol), 하이드록실아민 하이드로겐 클로라이드 염(18.1 g, 260 mmol) 및 메탄올(150 mL)을 첨가하였다. 고체 나트륨 아세테이트(21.3 g, 260 mmol)를 일 부분으로 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 슬러리를 밤새 교반하였다. 이후, 진한 하이드로겐 클로라이드(34 g, 325 mmol)을 천천히 첨가하고, 생성된 슬러리를 1시간 동안 교반하였다. HPLC로 판단하여 완료 시, 물(220 mL)을 반응기에 첨가하고, 슬러리를 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 고체를 여과로 수집하고, 물 중의 10%의 메탄올(150 mL)로 세척하고, 주변 온도에서 건조시켜 49.1 g의 표제 화합물(93 중량%, 5-클로로-2-(디플루오로메틸)-4H-1-벤조피란-4-온으로부터 91%의 수율)을 수득하였다. 1H NMR d　10.7 (s, 1H), 7.48-7.22 (t, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.01 (d, 1H). M.P. = 139.7℃.
단계 C. 5-클로로-2-[2-[3-(디플루오로메틸)-5-이속사졸릴]-3-클로로페녹시]-피리미딘(대안적으로 5-클로로-2-[3-클로로-2-[3-(디플루오로메틸)-5-이속사졸릴]-페녹시]-피리미딘으로 명명됨; CAS 번호 1801862-02-1)의 제조
가열/냉각 재순환 배스, 질소 입구, 온도 프로브 및 오버헤드 교반기가 장착된 100 mL의 질소 플러싱 유리 자켓형 반응기에 3-클로로-2-[3-(디플루오로메틸)-5-이속사졸릴]-페놀(즉, 단계 B, 합성 실시예 5의 생성물; 4.02 g, 96.5 중량%, 15.8 mmol), 5-클로로-2-메틸설포닐-피리미딘(즉, 합성 실시예 4의 생성물; 3.44 g, 97.0 중량%, 17.3 mmol) 탄산칼륨(3.27 g, 23.7 mmol) 및 이소프로필 알코올(12.1 g)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 1시간 동안 65℃까지 가열하고, HPLC 분석으로 판단하여 완료 시, 물(12.1 g)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 54℃까지 냉각시키고, 2개의 액체 상을 분리하고, 수성 상을 제거하였다. 유기 용액을 0℃까지 냉각 시, 고체는 이소프로필 알코올로부터 결정화되었다. 고체를 여과로 수집하고, 예냉된 이소프로필 알코올/물 혼합물(4/1 v/v, 3.5 g)로 세척하고, 진공 하에 60℃에서 건조시켜 표제 화합물(4.62 g, 99.4 중량%, 81.2%의 수율), 화학식 8의 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 2H), 7.47-7.55 (m, 2H), 7.22 (dd,　1H), 6.61-6.87 (t, 1H), 6.70 (s, 1H). M.P. = 66.5℃.
당업계에 공지된 방법과 함께 본원에 기재된 절차에 의해, 하기 화합물은 청구된 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 하기 약어는 하기 표에서 사용된다: i는 이소를 의미하고, Me는 메틸(CH3)을 의미하고, Et는 에틸(CH2CH3)을 의미하고, Pr은 프로필을 의미하고, i-Pr은 이소프로필을 의미하고, Bu는 부틸을 의미한다.
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
하기 표의 각각은 표 3에서의 헤더 열(즉, "m은 0이다(즉, R3은 부재한다)")이 아래 나타낸 각각의 헤더 열로 대체됨을 제외하고는 위의 표 3과 동일한 방식으로 구성된다. 예를 들어, 표 4에서의 제1 목록은 화학식 8의 화합물(여기서, m은 1이고, R3은 3-F이고, R2는 F이고, R4는 F임)이다. 표 4의 나머지가 동일한 방식으로 구성되므로, 표 5 내지 표 61의 나머지도 동일한 방식으로 구성된다.
Figure pct00032

Claims (20)

  1. 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    [화학식 1]
    Figure pct00033

    (상기 식 중,
    R1은 C1-C4 알킬이고;
    R2는 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬임)
    화학식 2의 화합물을 처리하는 단계로서,
    [화학식 2]
    Figure pct00034

    (상기 식 중,
    R2는 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
    X는 Cl 또는 OH임)
    할로겐화제 및 화학식 3의 화합물의 존재 하에 화학식 2의 화합물을 처리하여
    [화학식 3]
    Figure pct00035

    (상기 식 중,
    RA 및 RB는 각각 독립적으로 C1-C4 알킬이거나;
    RA 및 RB는 함께 취해져 -(CH2)4-, -(CH2)5- 또는 -CH2CH2OCH2CH2-임)
    화학식 4의 중간체를 제공하는 단계; 및
    [화학식 4]
    Figure pct00036

    (상기 식 중,
    R2는 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
    RA 및 RB는 각각 독립적으로 C1-C4 알킬이거나;
    RA 및 RB는 함께 취해져 -(CH2)4-, -(CH2)5- 또는 -CH2CH2OCH2CH2-이고;
    Hal-은 염소 이온 또는 브롬 이온임)
    염기의 존재 하에 화학식 4의 중간체를 화학식 5의 화합물의 산 염으로 처리하는 단계를 포함하는, 방법:
    [화학식 5]
    Figure pct00037

    (상기 식 중, R1은 C1-C4 알킬임).
  2. 제1항에 있어서, R1은 C1-C2 알킬이고; 각각의 RA 및 RB는 메틸인, 방법.
  3. 제2항에 있어서, R1은 메틸이고, R2는 할로겐인, 방법.
  4. 제3항에 있어서, R2는 염소인, 방법.
  5. 제1항에 있어서, X는 Cl인, 방법.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계로서,
    [화학식 6]
    Figure pct00038

    (상기 식 중,
    R1은 C1-C4 알킬이고;
    R2는 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬임)
    화학식 1의 화합물을 산화제로 처리함으로써 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  7. 제6항에 있어서, 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계로서,
    [화학식 8]
    Figure pct00039

    (상기 식 중,
    R2는 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
    각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 시아노, 아미노, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C1-C4 알콕시, C2-C4 알콕시카보닐, C2-C4 알킬카보닐옥시, C2-C4 알콕시알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
    각각의 R4는 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시 또는 SCF3이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    r은 0, 1 또는 2임)
    화학식 6의 화합물을,
    Figure pct00040

    (상기 식 중,
    R1은 C1-C4 알킬이고;
    R2는 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬임)
    제2 염기의 존재 하에 화학식 7의 화합물로 처리함으로써 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는, 방법:
    [화학식 7]
    Figure pct00041

    (상기 식 중,
    R2는 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
    각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 시아노, 아미노, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C1-C4 알콕시, C2-C4 알콕시카보닐, C2-C4 알킬카보닐옥시, C2-C4 알콕시알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
    각각의 R4는 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시 또는 SCF3이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    r은 0, 1 또는 2임).
  8. 제7항에 있어서,
    m은 0 또는 1이고;
    r은 0 또는 1이고;
    R2는 할로겐이고;
    R3은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고, m이 1일 때, R3은 3-위치에서 화학식 7 및 화학식 8의 나머지에 부착되고;
    R4는 C1-C4 할로알킬이고, r이 1일 때, R4는 3'-위치에서 Q의 나머지에서 치환되는, 방법.
  9. 제8항에 있어서, R2 및 R3은 둘 모두 염소인, 방법.
  10. 제8항에 있어서, R4는 C1 플루오로알킬인, 방법.
  11. 제7항에 있어서, 화학식 8의 화합물은
    2-[2-(3-브로모-5-이속사졸릴)페녹시]-5-클로로피리미딘,
    5-클로로-2-[2-[3-(디플루오로메틸)-5-이속사졸릴]페녹시]피리미딘,
    5-클로로-2-[2-[3-(트리플루오로메틸)-5-이속사졸릴]페녹시]피리미딘,
    5-클로로-2-[2-[3-(디플루오로메틸)-5-이속사졸릴]-3-플루오로페녹시]피리미딘,
    5-브로모-2-[2-[3-(디플루오로메틸)-5-이속사졸릴]-3-플루오로페녹시]피리미딘,
    5-클로로-2-[2-[3-(트리플루오로메틸)-5-이속사졸릴]-3-클로로페녹시]피리미딘,
    5-클로로-2-[2-[3-(트리플루오로메틸)-5-이속사졸릴]-3-플루오로페녹시]피리미딘,
    5-클로로-2-[2-[3-(디플루오로메틸)-5-이속사졸릴]-3-클로로페녹시]피리미딘,
    5-브로모-2-[2-[3-(디플루오로메틸)-5-이속사졸릴]-3-클로로페녹시]피리미딘,
    5-브로모-2-[2-[3-(트리플루오로메틸)-5-이속사졸릴]-3-클로로페녹시]피리미딘 및
    5-클로로-2-[2-[3-(디플루오로메틸)-5-이속사졸릴]-3-브로모페녹시]피리미딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  12. 제11항에 있어서, 화학식 8의 화합물은 5-클로로-2-[2-[3-(디플루오로메틸)-5-이속사졸릴]-3-클로로페녹시]피리미딘인, 방법.
  13. 화학식 8의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    [화학식 8]
    Figure pct00042

    (상기 식 중,
    R2는 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
    각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 시아노, 아미노, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C1-C4 알콕시, C2-C4 알콕시카보닐, C2-C4 알킬카보닐옥시, C2-C4 알콕시알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
    각각의 R4는 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시 또는 SCF3이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    r은 0, 1 또는 2임)
    화학식 2의 화합물을 처리하는 단계로서,
    [화학식 2]
    Figure pct00043

    (상기 식 중,
    R2는 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
    X는 Cl 또는 OH임)
    할로겐화제 및 화학식 3의 화합물의 존재 하에 화학식 2의 화합물을 처리하여
    [화학식 3]
    Figure pct00044

    (상기 식 중,
    RA 및 RB는 각각 독립적으로 C1-C4 알킬이거나;
    RA 및 RB는 함께 취해져 -(CH2)4-, -(CH2)5- 또는 -CH2CH2OCH2CH2-임)
    화학식 4의 중간체를 제공하는 단계;
    [화학식 4]
    Figure pct00045

    (상기 식 중,
    R2는 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
    RA 및 RB는 각각 독립적으로 C1-C4 알킬이거나;
    RA 및 RB는 함께 취해져 -(CH2)4-, -(CH2)5- 또는 -CH2CH2OCH2CH2-임)
    염기의 존재 하에 화학식 4의 중간체를 화학식 5의 화합물의 산 염으로 처리하여,
    [화학식 5]
    Figure pct00046

    (상기 식 중, R1은 C1-C4 알킬임)
    화학식 1의 화합물을 제조하는 단계;
    [화학식 1]
    Figure pct00047

    (상기 식 중,
    R1은 C1-C4 알킬이고;
    R2는 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬임)
    화학식 1의 화합물을 산화제로 처리하여 화학식 6의 화합물을 제공하는 단계; 및
    [화학식 6]
    Figure pct00048

    (상기 식 중,
    R1은 C1-C4 알킬이고;
    R2는 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬임)
    제2 염기의 존재 하에 화학식 6의 화합물을 화학식 7의 화합물로 처리하는 단계를 포함하는, 방법:
    [화학식 7]
    Figure pct00049

    (상기 식 중,
    각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 시아노, 아미노, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C1-C4 알콕시, C2-C4 알콕시카보닐, C2-C4 알킬카보닐옥시, C2-C4 알콕시알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
    각각의 R4는 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시 또는 SCF3이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    r은 0, 1 또는 2임).
  14. 제13항에 있어서,
    R1은 C1-C2 알킬이고;
    각각의 RA 및 RB는 메틸인, 방법.
  15. 제14항에 있어서, R1은 메틸이고, R2는 할로겐인, 방법.
  16. 제13항에 있어서,
    m은 0 또는 1이고;
    r은 0 또는 1이고;
    R2는 할로겐이고;
    R3은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고, m이 1일 때, R3은 3-위치에서 화학식 7 및 화학식 8의 나머지에 부착되고;
    R4는 C1-C4 할로알킬이고; r이 1일 때, R4는 3'-위치에 있는, 방법.
  17. 제16항에 있어서, R2 및 R3은 둘 모두 염소인, 방법.
  18. 제16항에 있어서, R4는 C1 플루오로알킬인, 방법.
  19. 제13항에 있어서, 화학식 8의 화합물은
    2-[2-(3-브로모-5-이속사졸릴)페녹시]-5-클로로피리미딘,
    5-클로로-2-[2-[3-(디플루오로메틸)-5-이속사졸릴]페녹시]피리미딘,
    5-클로로-2-[2-[3-(트리플루오로메틸)-5-이속사졸릴]페녹시]피리미딘,
    5-클로로-2-[2-[3-(디플루오로메틸)-5-이속사졸릴]-3-플루오로페녹시]피리미딘,
    5-브로모-2-[2-[3-(디플루오로메틸)-5-이속사졸릴]-3-플루오로페녹시]피리미딘,
    5-클로로-2-[2-[3-(트리플루오로메틸)-5-이속사졸릴]-3-클로로페녹시]피리미딘,
    5-클로로-2-[2-[3-(트리플루오로메틸)-5-이속사졸릴]-3-플루오로페녹시]피리미딘,
    5-클로로-2-[2-[3-(디플루오로메틸)-5-이속사졸릴]-3-클로로페녹시]피리미딘,
    5-브로모-2-[2-[3-(디플루오로메틸)-5-이속사졸릴]-3-클로로페녹시]피리미딘,
    5-브로모-2-[2-[3-(트리플루오로메틸)-5-이속사졸릴]-3-클로로페녹시]피리미딘 및
    5-클로로-2-[2-[3-(디플루오로메틸)-5-이속사졸릴]-3-브로모페녹시]피리미딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  20. 제19항에 있어서, 화학식 8의 화합물은 5-클로로-2-[2-[3-(디플루오로메틸)-5-이속사졸릴]-3-클로로페녹시]피리미딘인, 방법.
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