KR20220109126A - 아줄렌을 유효성분으로 포함하는 골대사 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

아줄렌을 유효성분으로 포함하는 골대사 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아줄렌을 유효성분으로 포함하는 골대사 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 조골세포 분화 마커 유전자인 Dlx5, Runx2의 발현량을 증가시키고, TNF-α에 의한 조골세포 분화 억제 효과를 저해함으로써 조골세포의 분화를 촉진하는 효과가 있어 골다공증과 같은 골대사 질환의 예방 또는 치료용 의약품 또는 건강식품으로 널리 이용될 수 있다.
또한, 파골세포를 표적으로 하기보다는 조골세포의 활성을 증가시킴으로써 골형성을 촉진시켜 근본적으로 골다공증을 치료할 수 있으며, 2차 골절 예방효과를 나타낼 수 있는 장점이 있다.

Description

아줄렌을 유효성분으로 포함하는 골대사 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Pharmaceutical composition for USE IN preventing or treating METABOLIC BONE DISEASE comprising Azulene as an active ingredient}
본 발명은 아줄렌을 유효성분으로 포함하는 골대사 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 조골세포 분화를 촉진시키는 아줄렌을 유효성분으로 포함하는 골대사 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
최근 각종 산업재해 및 교통사고가 증가하고 고령화 사회로 접어들면서 골다공증 및 그에 따른 골절등에 의한 근골격계 질환이 증가하고 있다. 이와 같은 골 질환등의 예방과 치료를 위해 골 재생 능력유도를 위한 다양한 형태의 뼈이식제와 조골세포의 활성향상 및 파골세포의 활성을 저하시키기 위한 새로운 형태의 관련질환 치료제들이 개발되고 있다. 또한, 골종양, 골결손이 심한 부위를 채울 수 있는 신생골을 능동적으로 유도하기 위하여 줄기세포와 조골세포를 이용하여 다양한 연구들이 시도되고 있다.
골의 재형성 과정은 오래된 골이 주기적으로 새로운 골로 전환되는 과정으로, 이 과정은 증식, 분화 및 세포외기질의 무기질화유도 등의 단계를 거쳐 진행된다. 일반적으로 성인의 골 형성과 흡수 과정은 중간엽줄기세포 유래의 조골세포와 조혈모세포 유래의 파골세포의 상호작용에 의해 균형을 이루면서 골의 건강을 유지하는데, 조골세포의 활성도가 낮아져 골 형성이 감소되거나 파골세포의 활성도가 강해져 골 흡수가 증가되는 등의 조골세포와 파골세포 간의 활성 불균형이 일어나게 되면 조직 내 화학조성에는 큰 변화가 없지만 골 질량이 감소하여 골다공증(osteoporosis)과 같은 골대사 질환이 유발될 수 있다.
골다공증은 유전적 요인이나 식이, 생활 방식과 같은 환경적 요인에 의해서도 영향을 받는 복합적인 질병으로, 특히 여성의 경우 폐경기에 이르면 호르몬의 변화에 의해 골 감소가 급격히 진행된다.
현재 시판되고 있는 골다공증 치료제는 비타민 D, 여성호르몬제, 비스포스포네이트제제, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 칼시토닌 제제 등이 있는데 대부분 파골세포의 활성을 감소시켜 골 흡수를 조절함으로써 뼈의 소실을 막아주는 방식에 의하고 있다. 그러나 파골세포의 활성억제를 통한 골다공증 치료법들은 근본적으로 골다공증을 치료할 수 있는 치료법이 아니기 때문에 완치에 한계가 있으며 실질적인 골밀도 증가 및 골 강화가 이루어질 수 있는 조골세포 활성의 증가가 필수적으로 요구된다.
또한, 골다공증은 약물의 단기 투여만으로는 치료할 수 없고 약물의 장기 투여가 필수적인 질환이므로, 약물을 장기 투여할 때에도 부작용이 없으면서 우수한 약효를 갖는 새로운 물질들의 개발이 요구되고 있다.
이에 따라, 최근에는 기존 치료법의 부작용 최소화와 골 소실을 최소화하면서 골 형성을 촉진할 수 있는 한약재 및 식품 등의 천연물 유래 활성성분을 이용한 대체요법 연구들이 활발히 진행되고 있다.
한편, 아줄렌(Azulene, Bicyclo[5.3.0]decapentaene)은 카모마일 꽃이나 톱풀, 압생트 등에서 추출할 수 있으며, 비벤젠계 방향족 화합물에 속한다. 아줄렌은 부작용이 적은 항염증 약으로서 구강용 항염증제, 위궤양 치료제 등으로 쓰이고 있다. 또한 피부를 진정시키고 피부장벽을 강화해 피부를 보호하고 피부질환을 예방 및 치료하는 기능도 있어서 연고로 사용된다. 또한 독성이 매우 적어 어린이의 질병치료나 알레르기 치료에도 사용된다.
하지만, 현재까지 아줄렌을 이용한 조골세포 분화 및 골다공증과 같은 골대사 질환의 예방과 치료에 관련된 연구결과는 아직 보고된 바 없다.
본 발명은 목적은 조골세포의 활성을 증가시키고, 장기간 복용하여도 부작용이 적은 농도의 아줄렌을 유효성분으로 포함하는 골대사 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 아줄렌을 유효성분으로 포함하는 골대사 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 기술적 사상에 따른 약학적 조성물 및 건강기능식품이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제는 아래의 기재로부터 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 아줄렌을 유효성분으로 포함하는 골대사 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 아줄렌은 조골세포 분화를 촉진시키는 것을 특징으로 할 수 있다.
상기 골대사 질환은 골결손, 골다공증, 골다공증성 골절, 당뇨병성 골절, 불유합골절, 골형성 부전증, 골연화증 및 이로 인한 골절, 골형성 장애, 퇴행성 골질환, 부정교합, 골형성 부전증, 골량 감소증, 고관절 감소증으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 할 수 있다.
상기 아줄렌은 Dlx5(distal-less homeobox 5) 또는 Runx2(runt-related transcription factor 2)의 조골세포 분화 마커 유전자의 발현량을 증가시키는 것을 특징으로 할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 산제, 과립제, 정제, 경질 캡슐제, 연질 캐슐제 또는 주사제의 형태로 제형화되는 것을 특징으로 할 수 있다.
또한, 본 발명은 아줄렌을 유효성분으로 포함하는 골대사 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물 제공한다.
상기 아줄렌은 조골세포 분화를 촉진시키는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 조골세포 분화 마커 유전자인 Dlx5, Runx2의 발현량을 증가시키고, TNF-α에 의한 조골세포 분화 억제 효과를 저해함으로써 조골세포의 분화를 효과적으로 촉진시켜 골다공증과 같은 골대사 질환의 예방 또는 치료용 의약품 또는 건강식품으로 널리 이용될 수 있다.
또한, 파골세포를 표적으로 하기보다는 조골세포의 활성을 증가시킴으로써 골형성을 촉진시켜 근본적으로 골다공증을 치료할 수 있으며, 2차 골절 예방효과를 나타낼 수 있는 장점이 있다.
다만, 본 발명의 일 실시예에 따른 조성물 및 건강기능식품이 달성할 수 있는 효과는 이상에서 언급한 것들로 제한되지 않으며, 언급하지 않은 또 다른 효과들은 아래의 기재로부터 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 명세서에서 인용되는 도면을 보다 충분히 이해하기 위하여 각 도면의 간단한 설명이 제공된다.
도 1은 아줄렌의 농도에 따른 MC3T3-E1 세포에서의 세포의 생존율을 확인한 MTT 실험 결과이다.
도 2는 아줄렌을 25 μM 농도로 처리 후, 0, 1, 2일간 배양한 MC3T3-E1 세포에서 조골세포 분화 유전자 발현을 확인한 결과이다.
도 3은 아줄렌, 아스코르브산과 베타-글리세로포스페이트 혼합물을 각각 처리한 MC3T3-E1 세포와 이들을 모두 혼합하여 처리한 MC3T3-E1 세포에서 조골세포 분화 유전자 발현을 비교한 결과이다.
도 4는 아줄렌의 TNF-α에 의한 조골세포 분화 억제 효과를 저해하는 결과를 나타내는 것으로, TNF-α에 의해 조골세포 분화가 억제되나, 아줄렌을 함께 처리하였을 때, 조골세포 분화가 증가하는 것을 확인할 수 있다.
본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고, 이를 상세한 설명을 통해 상세히 설명하고자 한다. 그러나, 이는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명은 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 아줄렌을 유효성분으로 포함하는 골대사 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
일 실시형태에 따르면, 아줄렌을 유효성분으로 포함하는 골대사 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 아줄렌과 약학적으로 허용되는 염을 포함하여 제조될 수 있으며, 조골세포 분화 촉진, 골기능의 개선, 골대사 질환의 치료 및 예방을 위한 용도로 사용될 수 있다.
본 발명에서 용어, "아줄렌(Azulene)"이란 비-벤젠노이드 방향족 탄화수소의 한 종류로써 사이클로헵타트리엔(cycloheptatriene)과 사이클로 펜타다이엔(cyclopentadiene) 고리로 이루어져 있으며, 천연물이나 생리활성 물질에 포함되어 있다.
본 발명에서 용어, "약학적으로 허용되는 염"이란 통상적인 방법으로 제조한 염을 의미하며, 당업자에게 공지된 방법으로 제한없이 사용될 수 있다. "약학적으로 허용되는 염"은 약리학적 또는 생리학적으로 허용되는 다음 무기산과 유기산 및 염기로부터 유도된 염을 포함하지만 이것으로 한정되지는 않는다. 적합한 산의 예로는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산 등을 포함할 수 있다. 적합한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 예를 들어, 나트륨, 알칼리코금속, 예를 들어, 마그네슘, 암모늄 등을 포함할 수 있다.
본 발명에서 용어, "조골세포"는 골을 형성하는 입방형의 세포로, 골 형성 및 재형성 작용을 하는 세포를 의미한다. 골은 골세포와 골 기질로 구성되는데 골세포는 다시 조골세포와 파골세포로 나뉜다. 파골세포는 뼈의 계속된 성장을 위해 기존의 골성분을 용해, 분해하여 골기질을 흡수하며, 조골세포는 파골세포에 의해 분해된 부분에 콜라겐을 격자모양으로 만들고 거기에 칼슘, 마그네슘, 인 등을 부착시켜 골기질을 새롭게 만들어낸다. 본 발명의 조성물은 조골세포의 분화를 촉진하여 뼈 형성을 촉진시킬 수 있다.
본 발명에서 용어, "골대사 질환"은 조골세포 등의 부족으로 인한 골형성에 문제가 있는 질환은 제한없이 포함되며, 그 예로 에스트로겐의 부족으로 인한 인터루킨-1(IL-1)에 의한 골 파괴와 염증성 질환 등이 포함될 수 있고, 과도한 파골 세포의 골 흡수에 의한 골다공증(osteoprosis), 뼈전이암 병소(bone metastatic lesion), 원발성(primary)으로 뼈에 생성된 종양, 류마티스성 또는 퇴행성 관절염, 치주질환, 염증성 치조골 흡수 질환, 염증성 뼈 흡수 질환 및 파게트 질병(Paget's disease)등과 같은 병리학적 골 질환으로 골 파괴를 촉진하는 질환을 포함하는 개념으로, 상기 골대사 질환은 예시적으로, 골결손, 골다공증, 골다공증성 골절, 당뇨병성 골절, 불유합골절, 골형성 부전증, 골연화증 및 이로 인한 골절, 골형성 장애, 퇴행성 골질환, 부정교합, 골형성 부전증, 골량 감소증, 고관절 감소증 등이 포함될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 용어, "골다공증"은 뼈의 양이 감소하고 질적인 변화로 인하여 뼈의 강도가 약해진 상태를 의미하고, 골다공증의 예방, 개선 및 치료라 함은 골 밀도 저하, 골 손실로 인한 각종 질병을 모두 포함하는 것으로 해석된다.
본 발명에서 용어, "예방"은 본 발명에 따른 아줄렌을 포함하는 조성물의 투여로 상기 질환의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 말한다.
본 발명에서 용어, "치료"는 본 발명에 따른 아줄렌을 포함하는 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 말한다.
본 발명에서 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 환자에게 본 발명의 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있으며, 구체적으로, 구강, 직장, 국소, 정맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 경피, 비측내, 흡입, 안구 내 또는 피내경로를 통해 통상적인 방식으로 투여될 수 있다. 본 발명의 치료방법은 본 발명의 조성물을 약학적 유효량으로 투여하는 것을 포함한다. 적합한 총 1일 사용량은 올바른 의학적 판단범위 내에서 처치의에 의해 결정될 수 있다는 것은 당업자에게 자명한 일이다. 특정 환자에 대한 구체적인 치료적 유효량은 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 경우에 따라 다른 제제가 사용되는 지의 여부를 비롯한 구체적 조성물, 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 구체적 조성물과 함께 사용되거나 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자와 의약 분야에 잘 알려진 유사 인자에 따라 다르게 적용하는 것이 바람직하다. 따라서 본 발명의 목적에 적합한 조성물의 유효량은 전술한 사항을 고려하여 결정하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 조성물은 골대사 질환의 치료 및 예방이 필요한 임의의 동물에 적용 가능하며, 동물은 인간 및 영장류뿐만 아니라, 소, 돼지, 양, 말, 개 및 고양이 등의 가축을 포함한다.
본 발명의 아줄렌을 포함하는 약학적 조성물 내의 아줄렌의 농도는 0.01 μM 이상 25 μM 이하일 수 있다. 여기서, 아줄렌의 농도가 25 μM를 초과할 경우 세포독성이 나타나는 문제점이 있다. 또한, 농도가 0.01 μM 미만일 경우 약학적인 효과가 미미하게 날 수 있는 문제점이 있다.
일 실시형태에 따르면, 상기 아줄렌은 조골세포 분화 마커 유전자인 Dlx5(distal-less homeobox 5) 또는 Runx2(runt-related transcription factor 2) 의 발현량을 증가시키는 것을 특징으로 할 수 있다.
조골세포 분화는 호르몬, 뼈형성단백질(bone morphogenetic proteins:BMPs)과 같은 사이토카인, Dlx5(distal-less homeobox 5), Runx2(runt-related transcription factor 2), OC(osteocalcin), ALP(alkaline phosphatase)과 같은 다양한 전사인자에 의해서 조절된다. 그 중에서도 Dlx5, Runx2는 조골세포 분화 초기에 발현되는 필수적인 유전자로 이들 유전자의 발현은 조골세포 분화가 가속화됨을 의미한다.
구체적으로, Dlx5(distal-less homeobox 5)는 뼈에 의해 유도되며 Runx2(runt-related transcription factor 2)의 프로모터에 직접적으로 결합하여 전사를 조절하고, 조골세포 분화의 후기 표지 유전자인 OC(osteocalcin)의 유전자 발현을 조절함으로써 조골세포 분화를 조절한다.
Runx2(runt-related transcription factor 2)는 조골세포 분화에 있어 중요한 조절자로 많이 알려져 있으며 다분화능세포 또는 조골전구세포에서 ALP(alkaline phosphatase), OC(osteocalcin) 그리고 골격시알로단백질(bone sialoprotein)과 같은 유전자를 조절함으로써 조골세포 분화를 촉진하는 유전자이다.
상기 약학적 조성물은 임상 투여시에 경구 또는 비경구로 투여가 가능하며, 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 산제, 과립제, 정제, 경질 캡슐제, 연질 캐슐제 또는 주사제의 형태로 제형화되는 것을 특징으로 할 수 있다.
보다 상세하게는, 각각 통상적인 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 멸균 주사용액, 사전 충전식 주사 용액제의 형태 또는 동결건조된 형태로 제형화할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
제형화할 경우에는 통상 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조될 수 있다.
경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 유효 성분에 적어도 하나 이상의 부형제, 예컨대, 전분, 칼슘 카르보네이트, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 혼합하여 제조할 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에도 마그네슘 스테아레이트, 탈크와 같은 윤활제도 사용될 수 있다.
경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 통상적으로 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 다양한 부형제, 예컨대 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 함께 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제 등이 포함된다.
본 발명의 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 증상의 정도, 약물 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명은 또한, 아줄렌을 이용한 골대사 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 상기 골대사 질환의 예방 또는 치료 방법은, 상술한 약학적 조성물을 환자에 투여하는 단계를 포함한다.
상술한 약학적 조성물을 환자에 투여함에 의하여 조골세포 분화가 활성화되고 골다공증과 같은 골대사성 질환을 예방 또는 치료할 수 있다.
본 발명은 또한, 아줄렌의 골대사 질환의 예방 또는 치료 용도를 제공한다. 상기 아줄렌은 조골세포 분화를 촉진시켜 골다공증과 같은 골대사성 질환을 예방 또는 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 또한, 아줄렌을 유효성분으로 포함하는 골대사 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에서 용어, "식품 조성물"은 그를 섭취하는 대상체에 제공되는 영양소에 관계없이, 그 생물의 하나 이상의 기능에 유리하게 작용하여 보다 나은 건강 상태를 제공하는 식품을 의미한다. 결과적으로, 상기 식품 조성물은 질병 또는 질병-유발 인자의 예방, 개선 또는 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 조골세포 분화를 촉진시키는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 아줄렌을 포함하는 식품 조성물 내의 아줄렌의 농도는 0.01 μM 이상 25 μM 이하일 수 있다. 여기서, 아줄렌의 농도가 25 μM를 초과할 경우 세포독성이 나타나는 문제점이 있다. 또한, 농도가 0.01 μM 미만일 경우 약학적인 효과가 미미하게 날 수 있는 문제점이 있다.
본 발명의 식품 조성물은 유효성분인 아줄렌을 함유하는 것 외에 통상의 식품 조성물과 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 향미제는 천연 향미제 (타우마틴), 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제 (사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 식품 조성물은 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 식품학적으로 허용 가능하거나 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 식품 조성물로 바람직하게 제제화할 수 있다.
상기 식품 조성물의 제제 형태는 정제, 캡슐제, 분말, 과립, 액상, 환, 액제, 시럽, 즙, 현탁제, 유제, 또는 점적제 등이 될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로의 제제화를 위해, 유효 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성의 약제학적으로 허용 가능한 불활성 담체와 결합될 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 발색제 또한 혼합물로 포함될 수 있다. 적합한 결합제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토오스와 같은 천연 당, 옥수수 감미제, 아카시아, 트래커캔스 또는 소듐올레이트와 같은 천연 및 합성 검, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토니트, 잔탄 검 등을 포함한다. 액상 용액으로 제제화되는 조성물에 있어서 허용 가능한 약제학적 담체로는, 멸균 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다.
상기와 같은 방식으로 제제화된 본 발명의 식품 조성물은 기능성 식품으로 이용하거나, 각종 식품에 첨가될 수 있다.
본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 음료류, 육류, 초코렛, 식품류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 사탕류, 아이스크림류, 알코올 음료류, 비타민 복합제 및 건강보조식품류 등이 있다.
또한, 상기 식품 조성물은 유효성분인 아줄렌 외에 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 식품 조성물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
본 발명의 유효성분인 아줄렌은 천연물질로서 화학약품과 같은 부작용은 거의 없으므로 항산화 기능성 부여를 목적으로 장기간 복용시에도 안심하고 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 아줄렌을 유효성분으로 포함하는 골대사 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 건강기능식품은 골대사 질환의 예방 또는 개선용을 목적으로, 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환 등의 형태로 제조 및 가공할 수 있다.
본 발명에서 용어, "건강기능식품"은 건강기능식품에 관한 법률에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 말하며, 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
본 발명의 건강기능식품은 조골세포 분화를 촉진시키는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 아줄렌을 포함하는 건강기능식품 내의 아줄렌의 농도는 0.01 μM 이상 25 μM 이하일 수 있다. 여기서, 아줄렌의 농도가 25 μM를 초과할 경우 세포독성이 나타나는 문제점이 있다. 또한, 농도가 0.01 μM 미만일 경우 약학적인 효과가 미미하게 날 수 있는 문제점이 있다.
본 발명의 건강기능식품은 통상의 식품 첨가물을 포함할 수 있으며, 식품 첨가물로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안전청에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 식품 첨가물 공전에 수재된 품목으로는 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼슘, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성물; 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고량색소, 구아검 등의 천연첨가물; L-글루타민산나트륨제제, 면류첨가알칼리제, 보존료제제, 타르색소제제 등의 혼합제제류 등을 들 수 있다.
예를 들어, 정제 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분인 아줄렌을 부형제, 결합제, 붕해제 및 다른 첨가제와 혼합한 혼합물을 통상의 방법으로 과립화한 다음, 활택제 등을 넣어 압축성형하거나, 상기 혼합물을 직접 압축 성형할 수 있다. 또한 상기 정제 형태의 건강기능식품은 필요에 따라 교미제 등을 함유할 수도 있다.
캅셀 형태의 건강기능식품 중 경질 캅셀제는 통상의 경질 캅셀에 본 발명의 유효성분인 아줄렌을 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 충진하여 제조할 수 있으며, 연질 캅셀제는 상기 추출물을 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 젤라틴과 같은 캅셀기제에 충진하여 제조할 수 있다. 상기 연질 캅셀제는 필요에 따라 글리세린 또는 소르비톨 등의 가소제, 착색제, 보존제 등을 함유할 수 있다.
환 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분인 아줄렌과 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 성형하여 조제할 수 있으며, 필요에 따라 백당이나 다른 제피제로 제피할 수 있으며, 또는 전분, 탈크와 같은 물질로 표면을 코팅할 수도 있다.
과립 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분인 아줄렌과 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 입상으로 제조할 수 있으며, 필요에 따라 착향제, 교미제 등을 함유할 수 있다.
일 실시형태에 따르면, 상기 건강기능식품은 음료류, 육류, 초코렛, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 사탕류, 아이스크림류, 알코올 음료류, 비타민 복합제 및 건강보조식품류 등일 수 있다.
일 실시형태에 따르면, 상기 건강기능식품은 정제, 캡슐, 환, 과립, 액상, 분말, 편상, 페이스트상, 시럽, 겔, 젤리, 바 등의 건강기능식품 제제류, 음료류, 껌류 및 캔디류로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 제형일 수 있다.
골의 형성과정에 조골세포의 분화는 유전형질의 발현에 의해 조절되며, 배양방법에 따라 고유의 특성을 가진다. 골세포의 분화 및 골 형성에 관여하는 중요한 신호전달체계는 대표적으로 변화 성장 인자-β(transforming growth factor-β: TGF-β)와 뼈형성단백질(bone morphogenetic protein: BMP), 윈트/베타-카테닌(Wnt/β-catenin), 섬유아세포 증식인자(fibroblast growth factor: FGF), 헤지호그(hedgehog), 노치(notch) 등이 알려져 있다.
이러한 신호전달체계는 골세포 분화과정 동안 Dlx5(Distalless-related homeobox 5) 및 Runx2(Runt-related transcription factor 2) 등과 같은 골 형성과 관련한 다양한 전사인자의 발현과 활성화를 유도하며, ALP(alkaline phosphatase), Id1(inhibitor of DNA binding 1), OC(Osteocalcin) 등의 골 분화 관련 유전자를 발현시킨다. 이러한 조골세포에서의 분화 유도 물질로는 아스코르브산(ascorbic acid:AA), 베타-글리세로포스페이트(β-glycerophosphate:β-GP), 덱사메타손(dexamethasone) 등이 알려져 있다.
본 발명에서는 골조직에 존재하는 조골세포와 유사한 MC3T3-E1 전조골세포(preosteoblasts)를 이용하여 아줄렌이 조골세포의 증식 및 분화에 미치는 영향을 알아보기 위한 실험을 진행하였으며, 그 결과 아줄렌은 조골세포의 증식 및 분화에 긍정적인 효과를 나타냄을 확인할 수 있었다.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명하기 위해 실시예 및 실험예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나 본 발명에 따른 실시예 및 실험예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 아래에서 상술하는 실시예 및 실험예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다.
실시예
아줄렌의 조골세포의 증식, 분화에 미치는 영향 등을 확인하기 위하여 아래와 같은 실험을 수행하였다.
실험예 1: 세포독성 시험
1-1. 실험방법
(1) 실험재료 및 세포배양
아줄렌이 조골세포의 세포독성여부를 알아보기 위하여 MTT(3-[4, 5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazolium bromide) assay를 실시하였다.
마우스 유래 조골세포인 MC3T3-E1 세포는 ATCC CRL-2593(American Type Culture Collection, Manassas, VA, USA)을 구입하여 사용하였다. 유지 시에는 α-MEM(GibcoBRL, Grandisland, N.Y., USA) 배지에 10% FBS(Atlas Biologicals, Fort collins, CO, USA)와 1% 항생제(100U/mL penicillin-100 μg/mL 스트렙토마이신(GibcoBRL))을 첨가하여 37℃, 5% CO2 조건인 incubator에서 배양하였다.
(2) MTT 분석
상기 MC3T3-E1 세포를 48 well plate에 well 당 1Х104개로 접종하고, 24시간 배양 후 아줄렌을 0, 5, 10, 20, 25, 50, 100, 200 μM의 농도로 처리하여 2일, 4일 동안 각각 배양하였다. MTT(Sigma Aldrich, St. Louis, MO, USA)를 0.05 mg/mL의 농도로 처리하여 같은 조건에서 각각 1시간 더 배양한 후 배지를 제거하고 불용성 포마잔(formazan) 결정을 DMSO(Duchefa,Haarlem, The Netherlands)로 용해시켜 540 nm에서 흡광도를 측정하였다.
1-2. 실험결과
MC3T3-E1세포는 마우스로부터 유래한 조골세포 세포주로서 조골세포의 증식, 분화, 무기질화 등의 대사적 특징을 갖고 있어 골 형성과 관련된 연구에서 사용되고 있다. MTT assay을 통해 MC3T3-E1 세포에서 아줄렌의 독성여부를 확인하였다.
도 1은 MC3T3-E1 세포에서 아줄렌의 농도에 따른 세포 독성을 보여주는 MTT 실험 결과를 나타낸다. 도 1을 참조하면, 아줄렌 5, 10, 20, 25, 50, 100, 200 μM의 농도에서 세포독성여부를 측정한 결과 5, 10, 20, 25, μM의 농도에서는 독성을 나타내지 않았지만 50 μM의 농도부터 독성을 나타내었다.
실험예 2: 아줄렌 처리에 따른 조골세포 분화 마커의 발현 분석
2-1. 실험방법
(1) RNA 추출 및 cDNA 합성
아줄렌을 25 μM 농도로 처리하고 0, 1, 2일 동안 배양된 각 배양접시의 배양액(media)을 석션 후, 이를 포스페이트버퍼살린(Phosphate Buffer Salin, PBS) 1mL로 세척하였다. 이후, 트리졸(Trizol) 300 μL를 처리하여 세포를 용해시켜, 각각의 샘플을 회수하였다.
회수한 각 샘플은 RT 5분 동안 반응 후, 클로로폼(Chloroform) 60 μL를 처리하여 RT 5분 동안 반응시킨 뒤, 원심분리기에 투입하였다(14,500rpm, 4 ℃, 15분).
원심분리 후, 상층액 150 μL를 새로운 튜브에 옮겨 이소프로필알콜 150 μL를 첨가 후 인버팅(inverting)하여 - 20 ℃에서 보관하였다.
이를 원심분리 후(14,500 rpm, 4 ℃, 15분) 상층액을 제거하고 에탄올(70%) 200 μL로 워싱한 뒤, 다시 원심분리 후(13,000 rpm, 4 ℃, 10분) 상층액을 제거하고 5분간 건조하였다.
마지막으로, 3차 증류수 20 μL로 펠렛(pellet, RNA)을 녹인 후, Infinite M200PRO(Tecan)기기를 사용하여 RNA를 정량하였다.
이어서, cDNA 합성 kit인 TOPscript RT DryMIX(enzynomics)를 사용하여 정량한 RNA 샘플을 첨가하여 Long Gene기기에서 50 ℃에서 1시간, 95 ℃에서 5분 동안 반응 후 4 ℃로 유지하여 cDNA를 합성하였다.
(2) 실시간 중합효소 연쇄반응(RT-PCR, Real-time polymerase chain reaction)
cDNA 1 μL에 Forward primer, Revers primer, 2x kit(에메랄드) 및 증류수(D.W)의 혼합물 19 μL 첨가하여 총 부피를 20 μL로 맞추어 진행하였다.
조골세포 분화를 확인할 수 있는 유전자인 β-actin, Dlx5, Runx2 primer(Sigma Aldrich Korea)를 사용하였으며, 각 프라이머의 염기서열과 실험조건을 표 1 및 표 2 에 나타내었다.
유전자 프라이머 시퀀스(Primer Sequence)
Forward Reverse
β-actin 5'-TTC TTT GCA GCT CCT TCG TTG CCG-3' 5'-TGG ATG GCT ACG TAC ATG GCT GGG-3'
Dlx5 5'- CAG AAG AGT CCC AAG CAT CC -3' 5'- GAG CGC TTT GCC ATA AGA AG -3'
Runx2 5'- CCG CAC GAC AAC CGC ACC AT -3' 5'- CGC TCC GGC CCA CAA ATC TC -3'
유전자 반응 조건
Cycle Pre-
Denaturation		 열변성
(Denaturation)		 결합
(Annealing)		 신장
(Extension)		 Post-
extension		 hold
β-actin 25 cycle 95℃ 5분 95℃ 30초 66℃ 30초 72℃ 30초 72℃ 5분 4℃
Dlx5 30 cycle 95℃ 5분 95℃ 30초 62℃ 30초 72℃ 30초 72℃ 5분 4℃
Runx2 30 cycle 95℃ 5분 95℃ 30초 63℃ 30초 72℃ 30초 72℃ 5분 4℃
2-2. 실험결과
(1) 아줄렌 처리시간에 따른 조골세포 분화 유전자 발현 결과
아줄렌이 MC3T3-E1 세포에서 조골세포 분화의 마커 유전자들의 mRNA 수준을 확인하였다. MC3T3-E1 세포에 아줄렌 25μM을 처리하여 0, 1, 2일 동안 배양된 각각의 샘플에 대해 RT-PCR 방법을 이용하여 각 유전자의 발현을 확인하였다.
도 2는 아줄렌에 의해 유도된 조골세포 분화 마커 유전자의 발현을 나타낸 결과이다. 도 2를 참조하면, 조골세포 분화의 마커 유전자인 Dlx5와 Runx2는 2일에 mRNA 발현량이 증가하는 것을 확인하였다.
이를 통해 아줄렌은 조골세포 분화의 마커 유전자 발현을 증가시킴으로써 조골세포 분화를 유도하는 것을 알 수 있다.
(2) 조건처리에 따른 조골세포 분화 유전자 발현 결과
조골세포 분화를 유도하는 물질로 아스코르브산(ascorbic acid, AA)과 베타-글리세로포스페이트(β-Glycerophosphate,β-GP)를 사용하여, 아스코르브산과 베타-글리세로포스페이트 혼합물, 아줄렌을 각각 단독으로 처리한 것과 이들을 모두 혼합하여 처리한 것의 유전자 발현정도를 비교하였다. 여기서, 아줄렌 25μM 농도로 2일 동안 배양된 세포를 사용하였다.
도 3을 참조하면, 비교 결과, Dlx5, Runx2는 아줄렌을 첨가하지 않았을 때 보다, 아줄렌만 첨가했을 때와 아스코르브산, 베타-글리세로포스페이트, 아줄렌을 모두 혼합하여 처리하였을 때 더 진하게 나오는 것을 확인할 수 있었다.
(3) 아줄렌의 TNF-α에 의한 조골세포 분화 억제 효과 저해 확인
TNF-α에 의해 조골세포 분화 유전자 발현이 억제되는 것과 아줄렌이 TNF-α에 의한 조골세포 분화 억제를 저해하는 것을 확인하기 위하여, 아스코르브산과 베타-글리세로포스페이트 혼합물 단독, 아스코르브산과 베타-글리세로포스페이트 혼합물 및 TNF-α를 처리한 것과 이들을 모두 혼합하여 처리한 것의 유전자 발현정도를 비교하였다. 여기서, 아줄렌 25μM 농도로 2일 동안 배양된 세포를 사용하였다.
도 4을 참조하면, 비교 결과, 조골세포 분화 유전자인 Dlx5, Runx2는 TNF-α에 의해서 발현이 감소하지만, 아줄렌을 함께 처리하였을 때에는 Dlx5와 Runx2 모두 증가하였다. 특히 Dlx5의 발현은 2배 정도 증가하여, 아줄렌은 TNF-α에 의해 조골세포 분화의 마커 유전자 발현이 억제되는 것을 저해하고, 유전자 발현을 증가시킴으로써 조골세포 분화를 유도하는 것을 알 수 있다.
결과적으로, 아줄렌은 조골세포 분화를 촉진하여 골다공증과 같은 골대사 질환의 개선, 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 아줄렌은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 아줄렌을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
<제제예>
1-1. 산제의 제조
아줄렌 500 ㎎
유당 100 ㎎
탈크 10 ㎎
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
1-2. 정제의 제조
아줄렌 500 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
1-3. 캅셀제의 제조
아줄렌 500 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
1-4. 주사제의 제조
아줄렌 500 ㎎
주사용 멸균 증류수 적량
pH 조절제 적량
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2 ㎖) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
1-5. 액제의 제조
아줄렌 100 ㎎
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬 향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ㎖로 조절한 후 갈색 병에 충진하여 멸균시켜 액체를 제조한다.
이상에서 본 발명에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고, 청구범위에 기재된 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 다양한 수정 및 변형이 가능하다는 것은 당 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게는 자명할 것이다.

Claims (7)

  1. 아줄렌을 유효성분으로 포함하는 골대사 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 아줄렌은 조골세포 분화를 촉진시키는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 골대사 질환은 골결손, 골다공증, 골다공증성 골절, 당뇨병성 골절, 불유합골절, 골형성 부전증, 골연화증, 골형성 장애, 퇴행성 골질환, 부정교합, 골형성 부전증, 골량 감소증, 고관절 감소증으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 아줄렌은 Dlx5(distal-less homeobox 5) 또는 Runx2(runt-related transcription factor 2)의 조골세포 분화 마커 유전자의 발현량을 증가시키는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 산제, 과립제, 정제, 경질 캡슐제, 연질 캐슐제 또는 주사제의 형태로 제형화되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  6. 아줄렌을 유효성분으로 포함하는 골대사 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 아줄렌은 조골세포 분화를 촉진시키는 것을 특징으로 하는 식품 조성물.
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2020년도 한국생명과학회 제62회 국제학술대회 초록집 P1_24 (2020.8.6.) 1부.* *

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