KR20220101639A - 제초 화합물 - Google Patents

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라미야 라잔
케이티 에머리
글린 미첼
데이비드 번스
안드레아 맥그라나한
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00041

상기 식에서, Q, R2, R3 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다. 본 발명은 추가로 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 상기 화합물 및/또는 조성물을 사용하여 잡초를 방제하는 방법에 관한 것이다.

Description

제초 화합물
본 발명은 신규한 제초 화합물, 이의 제조를 위한 방법, 신규한 화합물을 포함하는 제초 조성물, 및, 특히 유용한 식물의 농작물에서 잡초를 방제하거나 식물 성장을 억제하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
N-(테트라졸-5-일)- 및 N-(1,3,4-옥사디아졸-2-일) 아릴카르복사미드는, 예를 들어, WO2012/028579호 및 WO2012/126932호 각각에 개시되어 있다. 본 발명은 신규한 아릴카르복사미드에 관한 것이다.
따라서, 본 발명에 따르면 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 농업적으로 허용되는 염이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
Q는 하기 Q1 및 Q2로 구성된 군으로부터 선택되고:
Figure pct00002
R1은 C1-C4알킬-, C1-C4할로알킬-, C1-C4알콕시-C1-C4알킬- 및 C1-C4할로알콕시-C1-C4알킬-로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는 할로겐, C1-C6알킬-, C1-C3알콕시-, C1-C6 할로알킬-, C1-C3할로알콕시- 및 -S(O)pC1-C6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3는 C1-C6알킬-, C3-C6사이클로알킬- 및 C1-C6 할로알킬-로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4는 C1-C6할로알킬이고;
p는 0, 1 또는 2이다.
C1-C6알킬 및 C1-C4알킬 기는, 예를 들어, 메틸(Me, CH3), 에틸(Et, C2H5), n-프로필(n-Pr), 이소프로필(i-Pr), n-부틸(n-Bu), 이소부틸(i-Bu), sec-부틸 및 tert-부틸(t-Bu)을 포함한다.
할로겐(또는 할로)은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 포함한다. 할로알킬과 같은, 다른 정의의 맥락에서의 할로겐에도 동일한 내용이 마찬가지로 적용된다.
C1-C6알콕시C1-C3알킬-은, 예를 들어, 메톡시에틸- 및 에톡시메틸-을 포함한다.
본원에서 사용되는 C3-C6 사이클로알킬은 포화되고 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 안정한 모노사이클릭 고리 라디칼을 지칭한다. C3-6사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
C1-C6할로알킬은, 예를 들어, 플루오로메틸-, 디플루오로메틸-, 트리플루오로메틸-, 클로로메틸-, 디클로로메틸-, 트리클로로메틸-, 2,2,2-트리플루오로에틸-, 2-플루오로에틸-, 2-클로로에틸-, 펜타플루오로에틸-, 1,1-디플루오로-2,2,2-트리클로로에틸-, 2,2,3,3-테트라플루오로에틸-, 2,2,2-트리클로로에틸-, 헵타플루오로-n-프로필 및 퍼플루오로-n-헥실을 포함한다. C1-C4할로알킬은, 예를 들어, 플루오로메틸-, 디플루오로메틸-, 트리플루오로메틸-, 클로로메틸-, 디클로로메틸-, 트리클로로메틸-, 2,2,2-트리플루오로에틸-, 2-플루오로에틸-, 2-클로로에틸-, 펜타플루오로에틸-, 1,1-디플루오로-2,2,2-트리클로로에틸-, 2,2,3,3-테트라플루오로에틸-, 2,2,2-트리클로로에틸- 및 헵타플루오로-n-프로필-을 포함한다.
C1-C6알킬-S-(알킬티오)는, 예를 들어, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오 또는 tert-부틸티오, 바람직하게는 메틸티오 또는 에틸티오이다.
C1-C6알킬-S(O)-(알킬설피닐)은, 예를 들어, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 프로필설피닐, 이소프로필설피닐, n-부틸설피닐, 이소부틸설피닐, sec-부틸설피닐 또는 tert-부틸설피닐, 바람직하게는 메틸설피닐 또는 에틸설피닐이다.
C1-C6알킬-S(O)2-(알킬설포닐)은, 예를 들어, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 이소프로필설포닐, n-부틸설포닐, 이소부틸설포닐, sec-부틸설포닐 또는 tert-부틸설포닐, 바람직하게는 메틸설포닐 또는 에틸설포닐이다.
본 발명의 일 구현예에서, Q가 Q1인 화학식 I의 화합물(하기에 화학식 Ia의 화합물로 제시됨)이 제공된다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, Q가 Q2인 화학식 I의 화합물(하기에 화학식 Ib의 화합물로 제시됨)이 제공된다.
[화학식 Ia]
Figure pct00003
[화학식 Ib]
Figure pct00004
본 발명의 바람직한 구현예에서, R1은 C1-C4알킬-(바람직하게는, 메틸, 에틸 또는 n-프로필), C1-C4할로알킬-(바람직하게는, 2,2-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸) 및 C1-C4알콕시-C1-C4알킬-(바람직하게는, 메톡시에틸-)로 구성된 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직한 구현예에서, R1은 메틸, 에틸 및 n-프로필로 구성된 군으로부터 선택된다. 본 발명의 특히 바람직한 구현예에서, R1은 메틸이다.
본 발명의 일 구현예에서, R2는 할로겐(바람직하게는, 염소), C1-C6알킬-(바람직하게는, 메틸), C1-C3알콕시-(바람직하게는, 메톡시-), C1-C6 할로알킬-(바람직하게는, -CF3), C1-C3할로알콕시-(바람직하게는, CF3O-) 및 -S(O)pC1-C6알킬(바람직하게는, -SO2Me)로 구성된 군으로부터 선택된다. 특히 바람직한 구현예에서, R2는 염소이다.
본 발명의 일 구현예에서, R3는 C1-C6알킬-(바람직하게는, 메틸 또는 에틸), C3-C6사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필) 및 C1-C6할로알킬-(예를 들어, -CF3)로 구성된 군으로부터 선택된다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, R3는 메틸 또는 에틸, 가장 바람직하게는 메틸이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, R4는 CF3-, CHF2-, CH3CF2-, CF3CH2-, CF2HCF2- 및 CF3CHFCF2-로 구성된 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직한 구현예에서, R4는 CF3- 또는 CHF2-, 가장 바람직하게는 CF3-이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물이 아민(예를 들어, 암모니아, 디메틸아민 및 트리에틸아민), 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염기 또는 사차 암모늄 염기와 함께 형성할 수 있는 농업적으로 허용되는 염을 포함한다. 염 형성제로서 사용되는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 하이드록사이드, 옥사이드, 알콕사이드 및 수소 카르보네이트 및 카르보네이트 중에서, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘의 하이드록사이드, 알콕사이드, 옥사이드 및 카르보네이트, 특히 나트륨, 마그네슘 및 칼슘의 것이 강조되어야 한다. 상응하는 트리메틸설포늄 염이 또한 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 자체가 제초제로 이용될 수 있지만, 일반적으로 제형 애쥬번트, 예를 들어, 담체, 용매 및 표면 활성제(SFA)를 이용해서 제초 조성물로 제형화된다. 따라서 본 발명은 본 발명의 제초 화합물 및 농업적으로 허용되는 제형 애쥬번트를 포함하는 제초 조성물을 추가로 제공한다. 즉시 사용 가능한 조성물도 제조될 수 있지만, 조성물은 사용 전 희석되는 농축물 형태일 수 있다. 최종 희석은 보통 물로 수행되지만, 물 대신에 또는 이에 부가하여, 예를 들어, 액체 비료, 미량영양소, 생물학적 유기체, 오일 또는 용매로 수행될 수도 있다.
제초 조성물은 일반적으로 0.1 내지 99 중량%, 특히 0.1 내지 95 중량%의 화학식 I의 화합물 및 바람직하게는 0 내지 25 중량%의 표면 활성 물질을 포함하는 1 내지 99.9 중량%의 제형 애쥬번트를 포함한다.
조성물은 여러 제형 유형으로부터 선택될 수 있으며, 이들 중 다수는 문헌 [Manual on Development and Use of FAO Specifications for Plant Protection Products, 5th Edition, 1999]에 공지되어 있다. 이들에는 분진성 분말(DP), 가용성 분말(SP), 수용성 과립(SG), 수분산성 과립(WG), 수화 분말(WP), 과립(GR)(서방성 또는 속방성), 가용성 농축물(SL), 오일 혼화성 액체(OL), 초저부피 액체(UL), 유화성 농축물(EC), 분산성 농축물(DC), 에멀션(수중유(EW) 및 유중수(EO) 모두), 마이크로-에멀션(ME), 현탁 농축물(SC), 에어로졸, 캡슐 현탁액(CS) 및 종자 처리 제형이 포함된다. 모든 경우 선택되는 제형 유형은 고려되는 특정한 목적 및 화학식 I의 화합물의 물리적, 화학적 및 생물학적 특성에 좌우될 것이다.
분진성 분말(DP)은 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 고체 희석제(예를 들어, 천연 점토, 카올린, 피로필라이트, 벤토나이트, 알루미나, 몬트모릴로나이트, 키젤구어, 초크, 규조토, 인산 칼슘, 탄산 칼슘 및 마그네슘, 황, 석회, 미분, 활석 및 다른 유기 및 무기 고체 담체)와 혼합하고 혼합물을 미세 분말로 기계적으로 연마하여 제조될 수 있다.
가용성 분말(SP)은 화학식 I의 화합물을 수분산성/수용성을 개선하기 위해 하나 이상의 수용성 무기 염(예를 들어, 중탄산나트륨, 탄산나트륨 또는 황산마그네슘) 또는 하나 이상의 수용성 유기 고체(예를 들어, 다당류) 및 선택적으로 하나 이상의 수화제, 하나 이상의 분산제, 또는 상기 제제의 혼합물과 혼합하여 제조될 수 있다. 이후, 혼합물은 미세 분말로 연마된다. 유사한 조성물이 또한 과립화되어 수용성 과립(SG)을 형성할 수 있다.
수화성 분말(WP)은 화학식 I의 화합물을 액체 중 분산을 촉진하기 위해 하나 이상의 고체 희석제 또는 담체, 하나 이상의 수화제 및 바람직하게는 하나 이상의 분산제, 그리고 선택적으로 하나 이상의 현탁화제와 혼합하여 제조될 수 있다. 이후, 혼합물은 미세 분말로 연마된다. 유사한 조성물이 또한 과립화되어 수분산성 과립(WG)을 형성할 수 있다.
과립(GR)은 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 분말화된 고체 희석제 또는 담체의 혼합물의 과립화에 의해, 또는 다공성 과립 물질(예를 들어, 부석, 아타풀가이트 점토, 백토, 키젤구어, 규조토 또는 분쇄 옥수수 속대) 중 화학식 I의 화합물(또는 적합한 제제 중 이들의 용액)의 흡수에 의해 또는 경질 코어 물질(예를 들어, 모래, 실리케이트, 미네랄 카보네이트, 설페이트 또는 포스페이트) 상으로의 화학식 I의 화합물(또는 적합한 제제 중 이들의 용액)의 흡착에 의해 사전 형성된 블랭크 과립으로부터 필요 시 건조하여 형성될 수 있다. 흡수 또는 흡착을 보조하기 위해 일반적으로 이용되는 제제에는 용매(예를 들어, 지방족 및 방향족 석유계 용매, 알코올, 에테르, 케톤 및 에스테르) 및 점착제(예를 들어, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 알코올, 덱스트린, 당 및 식물성 오일)가 포함된다. 하나 이상의 다른 첨가제가 또한 과립에 포함될 수 있다(예를 들어, 유화제, 수화제 또는 분산제).
분산성 농축물(DC)은 물 또는 유기 용매, 예를 들어, 케톤, 알코올 또는 글리콜 에테르 중 화학식 I의 화합물을 용해시켜 제조될 수 있다. 이들 용액은 표면 활성제를 함유할 수 있다(예를 들어, 물 희석을 개선하거나 분무 탱크 중 결정화를 방지하기 위해).
유화성 농축물(EC) 또는 수중유 에멀션(EW)은 유기 용매(선택적으로 하나 이상의 수화제, 하나 이상의 유화제 또는 상기 제제의 혼합물을 함유) 중 화학식 I의 화합물을 용해시켜 제조될 수 있다. EC에 이용하기 적합한 유기 용매에는 방향족 탄화수소(예를 들어, 알킬벤젠 또는 알킬나프탈렌, 예로 SOLVESSO 100, SOLVESSO 150 및 SOLVESSO 200; SOLVESSO는 등록 상표 마크임), 케톤(예를 들어, 사이클로헥산온 또는 메틸사이클로헥산온) 및 알코올(예를 들어, 벤질 알코올, 푸르푸릴 알코올 또는 부탄올), N-알킬피롤리돈(예를 들어, N-메틸피롤리돈 또는 N-옥틸피롤리돈), 지방산의 디메틸 아마이드(예를 들어, C8-C10 지방산 디메틸아마이드) 및 염소화된 탄화수소가 포함된다. EC 산물은 물에 첨가 시 자연 유화되어 적절한 장비를 통한 분무 적용을 허용하기 충분한 안정성을 갖는 에멀션을 생성할 수 있다.
EW의 제조에는 액체로서(실온에서 액체가 아닌 경우, 합당한 온도, 통상적으로 70℃ 미만에서 용융될 수 있음) 또는 용액 중에(이를 적절한 용매 중에 용해시켜) 화학식 I의 화합물을 수득한 뒤 생성 액체 또는 용액을 고전단 하에 하나 이상의 SFA를 함유하는 수중에서 유화하여 에멀션을 생성하는 것이 관여된다. EW에 이용하기 적합한 용매에는 식물성 오일, 염소화된 탄화수소(예를 들어, 클로로벤젠), 방향족 용매(예를 들어, 알킬벤젠 또는 알킬나프탈렌) 및 수중에서 낮은 용해도를 갖는 다른 적절한 유기 용매가 포함된다.
마이크로에멀션(ME)은 물을 하나 이상의 용매와 하나 이상의 SFA의 배합물과 혼합하여 열역학적으로 안정한 등방성 액체 제형을 자연 생성하여 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 처음에는 물 또는 용매/SFA 배합물 중에 존재한다. ME에 이용하기 적합한 용매에는 EC 중 또는 EW 중 이용하기 위해 본원에 전술된 것들이 포함된다. ME는 수중유 또는 유중수 시스템일 수 있고(어느 시스템이 존재하는지를 전도성 측정에 의해 결정될 수 있음) 동일한 제형에서 수용성 및 유용성 살충제를 혼합하기에 적합할 수 있다. ME는 수중 희석되어 마이크로에멀션으로 남거나 통상적인 수중유 에멀션을 형성하기에 적합하다.
현탁 농축물(SC)은 화학식 I의 화합물의 미분된 불용성 고체 입자의 수성 또는 비수성 현탁액을 포함할 수 있다. SC는 선택적으로 하나 이상의 분산제와 함께, 적합한 매질 중 화합물의 미세 입자 현탁액을 생성하기 위해 화학식 I의 고체 화합물의 볼 또는 비드 밀링에 의해 제조될 수 있다. 하나 이상의 수화제가 조성물에 포함될 수 있고, 입자가 침강되는 속도를 감소시키기 위해 현탁화제가 포함될 수 있다. 대안적으로, 화학식 I의 화합물은 건식 밀링되고 본원에 전술된 제제를 함유하는 물에 첨가되어 원하는 최종 산물을 생성할 수 있다.
에어로졸 제형은 화학식 I의 화합물 및 적합한 추진제(예를 들어, n-부탄)를 포함한다. 화학식 I의 화합물은 또한 적합한 매질(예를 들어, 물 또는 수 혼화성 액체, 예를 들어, n-프로판올) 중 용해되거나 분산되어 비가압, 수동-가동 분무 펌프에 이용하기 위한 조성물을 제공할 수 있다.
캡슐 현탁액(CS)은 EW 제형의 제조와 유사한 방식으로 그러나 오일 액적의 수성 분산액이 수득되도록 하는 추가 중합 단계로 제조될 수 있고, 여기서 각각의 오일 액적은 중합체성 셸에 의해 캡슐화되고 화학식 I의 화합물 및 선택적으로 이를 위한 담체 또는 희석제를 함유한다. 중합체성 셸은 계면 중축합 반응에 의해 또는 코아세르베이션 절차에 의해 생성될 수 있다. 조성물은 화학식 I의 화합물의 제어 방출을 제공할 수 있고, 이들은 종자 처리를 위해 이용될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 생분해성 중합체 매트릭스 중에 제형화되어 화합물의 느린 제어 방출을 제공할 수 있다.
조성물에는, 예를 들어, 표면 상 수화, 보유 또는 분포; 처리된 표면 상 내수성; 또는 화학식 I의 화합물의 흡수 또는 이동성을 개선함으로써 조성물의 생물학적 성능을 개선하기 위해 하나 이상의 첨가제가 포함될 수 있다. 이러한 첨가제에는 표면 활성제(SFA), 오일 기재 분무 첨가제, 예를 들어, 특정 미네랄 오일 또는 천연 식물 오일(예를 들어, 대두유 및 평지씨유), 및 이들과 다른 생체-증강 애쥬번트(화학식 I의 화합물의 작용을 보조하거나 개질할 수 있는 성분)의 배합물이 포함된다.
수화제, 분산제 및 유화제는 양이온성, 음이온성, 양쪽성 또는 비이온성 유형의 SFA일 수 있다.
양이온성 유형의 적합한 SFA에는 사차 암모늄 화합물(예를 들어, 세틸트리메틸 암모늄 브로마이드), 이미다졸린 및 아민 염이 포함된다.
적합한 음이온성 SFA에는 지방산의 알칼리 금속 염, 황산의 지방족 모노에스테르의 염(예를 들어, 나트륨 라우릴 설페이트), 설폰화된 방향족 화합물의 염(예를 들어, 나트륨 도데실벤젠설포네이트, 칼슘 도데실벤젠설포네이트, 부틸나프탈렌 설포네이트 및 나트륨 디-이소프로필- 및 트리-이소프로필-나프탈렌 설포네이트의 혼합물), 에테르 설페이트, 알코올 에테르 설페이트(예를 들어, 나트륨 라우레트-3-설페이트), 에테르 카복실레이트(예를 들어, 나트륨 라우레트-3-카복실레이트), 포스페이트 에스테르(하나 이상의 지방 알코올 및 인산(주로 모노-에스테르) 또는 인 펜톡사이드(주로 디-에스테르) 간 반응으로부터의 산물, 예를 들어, 라우릴 알코올 및 테트라인산 간 반응으로부터의 산물; 추가적으로 이들 산물은 에톡실화될 수 있음), 설포숙시나메이트, 파라핀 또는 올레핀 설포네이트, 타우레이트 및 리그노설포네이트가 포함된다.
양쪽성 유형의 적합한 SFA에는 베타인, 프로피오네이트 및 글리시네이트가 포함된다.
비이온성 유형의 적합한 SFA에는 알킬렌 옥사이드, 예를 들어, 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드, 부틸렌 옥사이드 또는 이들의 혼합물과 지방 알코올(예를 들어, 올레일 알코올 또는 세틸 알코올) 또는 알킬페놀(예를 들어, 옥틸페놀, 노닐페놀 또는 옥틸크레솔)의 축합 산물; 장쇄 지방산 또는 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르; 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 산물; 블록 중합체(에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드 포함); 알칸올아마이드; 단순 에스테르(예를 들어, 지방산 폴리에틸렌 글리콜 에스테르); 아민 옥사이드(예를 들어, 라우릴 디메틸 아민 옥사이드); 및 레시틴이 포함된다.
적합한 현탁화제에는 친수성 콜로이드(예를 들어, 다당류, 폴리비닐피롤리돈 또는 나트륨 카복시메틸셀룰로스) 및 팽윤 점토(예를 들어, 벤토나이트 또는 아타풀가이트)가 포함된다.
본 발명의 제초 화합물은 또한 하나 이상의 추가 제초제 및/또는 식물 성장 조절제와 혼합하여 사용될 수 있다. 상기 추가 제초제 또는 식물 성장 조절제의 예는 아세토클로르, 아시플루오르펜(아시플루오르펜-나트륨을 포함함), 아클로니펜, 아메트린, 아미카르바존, 아미노피랄리드, 아미노트리아졸, 아트라진, 베플루부타미드-M, 벤설푸론(벤설푸론-메틸을 포함함), 벤타존, 바이사이클로피론, 빌라나포스, 비스피리박-나트륨, 빅슬로존, 브로마실, 브로목시닐, 부타클로르, 부타페나실, 카르펜트라존(카르펜트라존-에틸을 포함함), 클로란설람(클로란설람-메틸을 포함함), 클로리무론(클로리무론-에틸을 포함함), 클로로톨루론, 클로르설푸론, 신메틸린, 클라시포스, 클레토딤, 클로디나폽(클로디나폽-프로파길을 포함함), 클로마존, 클로피랄리드, 사이클로피라닐, 사이클로피리모레이트, 사이클로설파무론, 사이할로폽(사이할로폽-부틸을 포함함), 2,4-D(이의 콜린 염 및 2-에틸헥실 에스테르를 포함함), 2,4-DB, 데스메디팜, 디캄바(이의 알루미늄, 아미노프로필, 비스-아미노프로필메틸, 콜린, 디클로로프로프, 디글리콜아민, 디메틸아민, 디메틸암모늄, 칼륨 및 나트륨 염을 포함함) 디클로설람, 디플루페니칸, 디플루펜조피르, 디메타클로르, 디메텐아미드-P, 디콰트 디브로마이드, 디우론, 에탈플루랄린, 에토푸메세이트, 페녹사프로프(페녹사프로프-P-에틸을 포함함), 페녹사설폰, 펜퀴노트리온, 펜트라자미드, 플라자설푸론, 플로라설람, 플로르피라욱시펜(플로르피라욱시펜-벤질을 포함함), 플루아지폽(플루아지폽-P-부틸을 포함함), 플루카르바존(플루카르바존-나트륨을 포함함), 플루페나셋, 플루메트설람, 플루미옥사진, 플루오메투론, 플루피르설푸론(플루피르설푸론-메틸-나트륨을 포함함), 플루록시피르(플루록시피르-멥틸을 포함함), 포메사펜, 포람설푸론, 글루포시네이트(이의 암모늄 염을 포함함), 글리포세이트(이의 디암모늄, 이소프로필암모늄 및 칼륨 염을 포함함), 할라욱시펜(할라욱시펜-메틸을 포함함), 할록시폽(할록시폽-메틸을 포함함), 헥사지논, 하이단토시딘, 이마자목스, 이마자픽, 이마자피르, 이마제타피르, 인다지플람, 요오도설푸론(요오도설푸론-메틸-나트륨을 포함함), 이오펜설푸론(이오펜설푸론-나트륨을 포함함), 이옥시닐, 이소프로투론, 이속사플루톨, 란코트리온, MCPA, MCPB, 메코프로프-P, 메소설푸론(메소설푸론-메틸을 포함함), 메소트리온, 메타미트론, 메타자클로르, 메티오졸린, 메톨라클로르, 메토설람, 메트리부진, 메트설푸론, 나프로파미드, 니코설푸론, 노르플루라존, 옥사디아존, 옥사설푸론, 옥시플루오르펜, 파라?R 디클로라이드, 펜디메탈린, 페녹스설람, 펜메디팜, 피클로람, 피녹사덴, 프레틸라클로르, 프리미설푸론-메틸, 프로메트린, 프로파닐, 프로파퀴자폽, 프로피리설푸론, 프로피자미드, 프로설포카르브, 프로설푸론, 피라클로닐, 피라플루펜(피라플루펜-에틸을 포함함), 피라설포톨, 피리데이트, 피리프탈리드, 피리미설판, 피록사설폰, 피록스설람, 퀸클로락, 퀸메락, 퀴잘로폽(퀴잘로폽-P-에틸 및 퀴잘로폽-P-테푸릴을 포함함), 림설푸론, 사플루페나실, 세톡시딤, 시마진, S-메탈로클로르, 설펜트라존, 설포설푸론, 테부티우론, 테푸릴트리온, 템보트리온, 테르부틸라진, 테르부트린, 테트플루피롤리멧, 티엔카르바존, 티펜설푸론, 티아페나실, 톨피랄레이트, 토프라메존, 트랄콕시딤, 트리아파몬, 트리알레이트, 트리아설푸론, 트리베누론(트리베누론-메틸을 포함함), 트리클로피르, 트리플록시설푸론(트리플록시설푸론-나트륨을 포함함), 트리플루디목사진, 트리플루랄린, 트리플루설푸론, 에틸 2-[[3-[2-클로로-4-플루오로-5-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-1-일]페녹시]-2-피리딜]옥시]아세테이트, 3-(2-클로로-4-플루오로-5-(3-메틸-2,6-디옥소-4-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로이속사졸-5-카르복실산 에틸 에스테르, 4-하이드록시-1-메톡시-5-메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]이미다졸리딘-2-온, 4-하이드록시-1,5-디메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]이미다졸리딘-2-온, 5-에톡시-4-하이드록시-1-메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]이미다졸리딘-2-온, 4-하이드록시-1-메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]이미다졸리딘-2-온, 4-하이드록시-1,5-디메틸-3-[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]이미다졸리딘-2-온, (4R)1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-4-에톡시-5-하이드록시-3-메틸-이미다졸리딘-2-온, 3-[2-(3,4-디메톡시페닐)-6-메틸-3-옥소-피리다진-4-카르보닐]바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,4-디온, 2-[2-(3,4-디메톡시페닐)-6-메틸-3-옥소-피리다진-4-카르보닐]-5-메틸-사이클로헥산-1,3-디온, 2-[2-(3,4-디메톡시페닐)-6-메틸-3-옥소-피리다진-4-카르보닐]사이클로헥산-1,3-디온, 2-[2-(3,4-디메톡시페닐)-6-메틸-3-옥소-피리다진-4-카르보닐]-5,5-디메틸-사이클로헥산-1,3-디온, 6-[2-(3,4-디메톡시페닐)-6-메틸-3-옥소-피리다진-4-카르보닐]-2,2,4,4-테트라메틸-사이클로헥산-1,3,5-트리온, 2-[2-(3,4-디메톡시페닐)-6-메틸-3-옥소-피리다진-4-카르보닐]-5-에틸-사이클로헥산-1,3-디온, 2-[2-(3,4-디메톡시페닐)-6-메틸-3-옥소-피리다진-4-카르보닐]-4,4,6,6-테트라메틸-사이클로헥산-1,3-디온, 2-[6-사이클로프로필-2-(3,4-디메톡시페닐)-3-옥소-피리다진-4-카르보닐]-5-메틸-사이클로헥산-1,3-디온, 3-[6-사이클로프로필-2-(3,4-디메톡시페닐)-3-옥소-피리다진-4-카르보닐]바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,4-디온, 2-[6-사이클로프로필-2-(3,4-디메톡시페닐)-3-옥소-피리다진-4-카르보닐]-5,5-디메틸-사이클로헥산-1,3-디온, 6-[6-사이클로프로필-2-(3,4-디메톡시페닐)-3-옥소-피리다진-4-카르보닐]-2,2,4,4-테트라메틸-사이클로헥산-1,3,5-트리온, 2-[6-사이클로프로필-2-(3,4-디메톡시페닐)-3-옥소-피리다진-4-카르보닐]사이클로헥산-1,3-디온, 4-[2-(3,4-디메톡시페닐)-6-메틸-3-옥소-피리다진-4-카르보닐]-2,2,6,6-테트라메틸-테트라하이드로피란-3,5-디온, 4-[6-사이클로프로필-2-(3,4-디메톡시페닐)-3-옥소-피리다진-4-카르보닐]-2,2,6,6-테트라메틸-테트라하이드로피란-3,5-디온 및 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-(7-플루오로-1H-인돌-6-일)피리딘-2-카르복실산(이의 농약적으로 허용되는 에스테르, 예를 들어, 메틸 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-(7-플루오로-1H-인돌-6-일)피리딘-2-카르복실레이트를 포함함)을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 혼합 파트너는 또한, 예로 문헌[The Pesticide Manual, Sixteenth Edition, British Crop Protection Council, 2012]에 언급된 바와 같이 에스테르 또는 염의 형태일 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 다른 농업화학물질, 예를 들어, 살진균제, 살선충제, 또는 살충제와의 혼합물로 이용될 수 있고, 그 예는 문헌[The Pesticide Manual]에 제공된다.
화학식 I의 화합물 대 혼합 파트너의 혼합 비는 바람직하게는 1:100 내지 1000:1이다.
혼합물은 유리하게는 상기 언급된 제형에 이용될 수 있다(이 경우, "활성 성분"은 화학식 I의 화합물과 혼합 파트너의 각각의 혼합물에 관한 것이다).
본 발명의 화합물 또는 혼합물은 또한 하나 이상의 제초제 독성완화제와 조합되어 사용될 수 있다. 상기 독성완화제의 예는 베녹사코르, 클로퀸토셋(클로퀸토셋-멕실을 포함함), 사이프로설파미드, 디클로르미드, 펜클로라졸(펜클로라졸-에틸을 포함함), 펜클로림, 플룩소페님, 푸릴라졸, 이속사디펜(이속사디펜-에틸을 포함함), 메펜피르(메펜피르-디에틸을 포함함), 메트카미펜 및 옥사베트리닐을 포함한다.
화학식 I의 화합물과 사이프로설파미드, 이속사디펜-에틸, 클로퀸토셋-멕실 및/또는 메트카미펜의 혼합물이 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물의 독성완화제는 또한, 예를 들어, 문헌[The Pesticide Manual, 16th Edition (BCPC), 2012]에 언급된 바와 같이 에스테르 또는 염의 형태일 수 있다. 클로퀸토셋-멕실에 대한 언급은 WO02/34048호에 개시된 바와 같이 이의 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 철, 암모늄, 사차 암모늄, 설포늄 또는 포스포늄 염에도 적용된다.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물 대 독성완화제의 혼합 비는 100:1 내지 1:10, 특히 20:1 내지 1:1이다.
본 발명은 또한 추가로 서식지(locus)에서 잡초를 방제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 잡초 방제량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 서식지에 적용하는 것을 포함한다. 또한, 본 발명은 농작물 식물 및 잡초를 포함하는 서식지에서 잡초를 선택적으로 방제하는 방법을 추가로 제공하며, 상기 방법은 본 발명에 따른 잡초 방제량의 조성물을 서식지에 적용하는 것을 포함한다. '방제'는 사멸시키거나, 성장을 감소시키거나 지연시키거나, 발아를 예방하거나 감소시키는 것을 의미한다. 일반적으로, 방제될 식물은 원치 않는 식물(잡초)이다. '서식지'는 식물이 성장하거나 성장할 영역을 의미한다. 일부 농작물 식물은 본질적으로 화학식 I의 화합물의 제초 효과에 내성이 있을 수 있다. 그러나, 일부 예에서, 예를 들어, 유전 공학에 의해 식물 농작물이 내성이 되도록 조작될 필요가 있을 수 있다. 따라서, 농작물 식물은 유전 공학을 통해 HPPD-억제제에 내성이 있을 수 있다. HPPD-억제제에 내성이 있는 농작물 식물을 자르는 방법은, 예를 들어, WO0246387호에 공지되어 있다. 따라서, 더욱 더 바람직한 구현예에서, 농작물 식물은 박테리아, 더욱 특히 슈도모나스 플루오레센스(Pseudomonas fluorescens) 또는 슈와넬라 콜웰리아나(Shewanella colwelliana), 또는 식물, 더욱 특히 단자엽 식물 또는 더 구체적으로 보리, 옥수수, 밀, 쌀, 브라키아리아(Brachiaria), 센크루스(Cenchrus), 롤리움(Lolium), 페스투카(Festuca), 세타리아(Setaria), 엘로이신(Eleusine), 소르검(Sorghum) 또는 아베나(Avena) 종으로부터 유래된 식물로부터 유래된 HPPD-억제제 내성 HPPD 효소를 인코딩하는 DNA 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드와 관련하여 트랜스제닉이다. 몇몇 HPPD-내성 대두 트랜스제닉 "사건"이 공지되어 있으며, 이는, 예를 들어, SYHT04R(WO2012/082542호), SYHT0H2(WO2012/082548호) 및 FG72를 포함한다. 본 발명의 화합물에 내성인 식물을 제공하기 위해 사용될 수 있는 다른 폴리뉴클레오티드 서열은, 예를 들어, WO2010/085705호 및 WO2011/068567호에 개시되어 있다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물이 사용될 수 있는 농작물 식물은 농작물, 예를 들어, 곡물, 예를 들어, 보리 및 밀, 목화, 평지씨, 해바라기, 옥수수, 쌀, 대두, 사탕무, 사탕수수 및 잔디를 포함한다.
농작물 식물은 또한 과일 나무, 야자수, 코코넛 나무 또는 기타 견과류와 같은 나무를 포함할 수 있다. 덩굴, 예를 들어, 포도, 과일 덤불, 과일 식물 및 야채도 포함된다.
화학식 I의 화합물의 적용 비는 넓은 한계 내에서 변하고, 토양의 성질, 적용 방법(출현-전 또는 -후; 종자 드레싱; 종자 고랑에 대한 적용; 경작지 적용 없음 등), 농작 식물, 방제될 잡초(들), 지배적 기후 조건, 및 적용 방법에 의해 지배되는 다른 요인, 적용 시간 및 표적 농작물에 좌우될 수 있다. 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 일반적으로 10 내지 2000 g/ha, 특히 50 내지 1000 g/ha의 비율로 적용된다.
적용은 일반적으로 조성물의 분무에 의해, 통상적으로 큰 영역에 대한 트랙터 실장 분무기에 의해 수행되지만, 분진화(분말의 경우), 소량 적심 또는 흠뻑 적심과 같은 다른 방법도 이용될 수 있다.
농작물 식물은 또한 통상적인 육종 방법에 의해 또는 유전 조작에 의해 제초제 또는 제초제 클래스(예를 들어, ALS-, GS-, EPSPS-, PPO-, ACCase- 및 HPPD-저해제)에 내성이 생긴 농작물 식물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 통상적인 육종 방법에 의해 이미다졸리논, 예를 들어, 이마자목스에 내성이 만들어진 농작물의 한 예는 Clearfield® 하절기 평지(캐놀라)이다. 유전 조작 방법에 의해 제초제에 내성이 만들어진 농작물의 예는, 예를 들어, 상표명 RoundupReady® 및 LibertyLink® 하에 상업적으로 이용 가능한 글리포세이트- 및 글루포시네이트-내성 옥수수 품종을 포함한다.
농작물 식물은 또한 유전 조작 방법에 의해 유해 곤충에 내성이 생긴 것들, 예를 들어, Bt 옥수수(조명충 나방에 대한 내성), Bt 목화(목화 바구미에 대한 내성) 및 또한 Bt 감자(미국 감자 해충에 대한 내성)인 것으로 이해되어야 한다. Bt 옥수수의 예는 NK®(Syngenta Seeds)의 Bt 176 옥수수 하이브리드이다. Bt 독소는 바실러스 튜링기엔시스(Bacillus thuringiensis) 토양 박테리아에 의해 천연 형성되는 단백질이다. 독소 또는 이러한 독소를 합성할 수 있는 트랜스제닉 식물의 예는 EP-A-451 878호, EP-A-374 753호, WO93/07278호, WO95/34656호, WO03/052073호 및 EP-A-427 529호에 기재되어 있다. 살충 내성을 코딩하고 하나 이상의 독소를 발현하는 하나 이상의 유전자를 포함하는 트랜스제닉 식물의 예는 KnockOut®(옥수수), Yield Gard®(옥수수), NuCOTIN33B®(목화), Bollgard®(목화), NewLeaf®(감자), NatureGard® 및 Protexcta®이다. 식물 농작물 또는 이들의 종자 물질은 제초제에 내성이 있는 동시에 곤충 먹이가 되는데 내성이 있을 수 있다("중첩" 트랜스제닉 이벤트). 예를 들어, 종자는 글리포세이트에 대해 내성이 있는 동시에 살충 Cry3 단백질을 발현하는 능력을 가질 수 있다.
농작물 식물은 또한 통상적 육종 방법 또는 유전 조작에 의해 수득되며 소위 소출 형질(예로, 개선된 저장 안정성, 더 높은 영양적 가치 및 개선된 풍미)을 함유하는 것들을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
다른 유용한 식물에는, 예를 들어, 골프-코스, 잔디밭, 공원 및 길가에서의, 또는 떼를 입히기 위해 상업적으로 키우는 잔디 풀, 및 원예 식물, 예를 들어, 꽃 또는 관목이 포함된다.
조성물은 원치 않는 식물('잡초'로 총칭)을 방제하기 위해 이용될 수 있다. 방제될 잡초는 외떡잎식물 종, 예를 들어, 아그로스티스(Agrostis), 알로페쿠루스(Alopecurus), 아베나(Avena), 브라키아리아(Brachiaria), 브로무스(Bromus), 센크루스(Cenchrus), 사이페루스(Cyperus), 디지타리아(Digitaria), 에키노클로아(Echinochloa), 엘로이신(Eleusine), 롤리움(Lolium), 모노코리아(Monochoria), 로트보엘리아(Rottboellia), 사기타리아(Sagittaria), 시르푸스(Scirpus), 세타리아(Setaria) 및 소르검(Sorghum), 및 쌍떡잎식물 종, 예를 들어, 아부틸론(Abutilon), 아마란투스(Amaranthus), 암브로시아(Ambrosia), 케노포디움(Chenopodium), 크리산테뭄(Chrysanthemum), 코니자(Conyza), 갈리움(Galium), 이포모에아(Ipomoea), 나스투르티움(Nasturtium), 시다(Sida), 시나피스(Sinapis), 솔라눔(Solanum), 스텔라리아(Stellaria), 베로니카(Veronica), 비올라(Viola), 및 잔티움(Xanthium)일 수 있다. 잡초에는 또한 농작 식물로 간주될 수 있지만 농작 영역 외부로 자라거나('도피체') 상이한 농작물의 이전 파종에서 남은 종자로부터 자라는('자생체') 식물이 포함될 수 있다. 이러한 자생체 또는 도피체는 특정한 다른 제초제에 내성이 있을 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 Va의 화합물을 추가로 제공한다:
[화학식 Va]
Figure pct00005
상기 식에서, R2, R3 및 R4는 청구항 제1항에 정의된 바와 같고, R5는 수소 또는 C1-C4 알킬이다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다. p=2 또는 p=1인 화학식 I의 화합물은 p=0인 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다.
[반응식 I]
Figure pct00006
반응식 1에 제시된 바와 같이, p=0인 화학식 I의 화합물은 적합한 용매(예를 들어, 디클로로메탄) 중 적합한 산화제(예를 들어, 메타-클로로퍼옥시벤조산)로 처리되어 p=1인 화학식 I의 화합물을 제공한다. p=1인 화학식 I의 화합물은 적합한 용매(예를 들어, 디클로로메탄) 중 적합한 산화제(예를 들어, 메타-클로로퍼옥시벤조산)를 이용한 처리에 의해 p=2인 화학식 I의 화합물로 추가로 산화될 수 있다. 당업자는 p=2인 화학식 I의 화합물이 적어도 2 당량의 산화제를 이용한 처리에 의해 p=0인 화학식 I의 화합물로부터 하나의 반응으로 제조될 수 있음을 인식할 것이다. 당업자는 p=1인 화학식 I의 화합물로부터 p=2인 화학식 II의 화합물로의 제2 산화가 p=0인 화학식 I의 화합물로부터 p=1인 화학식 I의 화합물로의 제1 산화와 비교하여 더 높은 온도 및 더 긴 반응 시간을 필요로 함을 인식할 것이다. 따라서, 당업자는 이들의 화학식 I의 원하는 화합물을 제공하기 위해 산화를 제어할 수 있을 것이다.
p=0인 화학식 I의 아미드는 화학식 II의 펜타플루오로페닐 에스테르 및 화학식 III 또는 화학식 IV의 아민으로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00007
화학식 II의 펜타플루오로페닐 에스테르는 적합한 용매(예를 들어, 아세토니트릴) 중에서 적합한 염기(예를 들어, 2-tert-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸퍼하이드로-1,3,2-디아자포스포린)의 존재 하에서 화학식 III의 아민(Q=Q1인 경우) 또는 화학식 IV의 아민(Q=Q2인 경우)으로 처리된다.
화학식 II의 펜타플루오로페닐 에스테르는 화학식 V의 벤조산으로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00008
화학식 V의 벤조산은 적합한 용매(예를 들어, 디클로로메탄) 중에서 펜타플루오로페놀 및 적합한 에스테르 커플링제(예를 들어, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드)와 반응한다.
R2가 C1-C6알킬-, C1-C3알콕시-, C1-C6 할로알킬-, C1-C3할로알콕시- 및 -S(O)pC1-C6알킬인 본 발명의 구현예에서, 화학식 V의 벤조산은 화학식 VI의 에스테르로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00009
화학식 VI의 에스테르는 에탄올 + 물 용매 중에서 수산화나트륨으로 처리되어 화학식 V의 벤조산을 제공한다.
R2가 C1-C6알킬-, C1-C3알콕시-, C1-C6 할로알킬-, C1-C3할로알콕시- 또는 -S(O)pC1-C6알킬인 본 발명의 구현예에서, 화학식 VI의 화합물은 R2가 클로로인 화학식 VI의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00010
이러한 단계에서, 클로로 치환기는 화학식 VI의 화합물의 적절한 R2 치환기로 전환된다. 이러한 반응의 방법은 R2의 정체에 좌우될 것이다. 당업자는 상기 변환에 친숙할 것이다. 예를 들어, R2가 C1-C6알킬인 경우, 화학식 IX의 화합물은 적합한 용매(예를 들어, 1,4-디옥산) 중에서 적합한 촉매(예를 들어, [1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II) 디클로라이드) 및 적합한 염기(예를 들어, 탄산칼륨)의 존재 하에서 C1-C6알킬 보론산 또는 C1-C6알킬 보록신(예를 들어, R2 = 메틸인 경우 트리메틸보록신)과 반응한다.
R2 = 클로로인 화학식 VI의 화합물은 R2 = 클로로인 화학식 V의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00011
화학식 V의 화합물은 에탄올 및 산 촉매(예를 들어, 황산)로 처리되어 화학식 VI의 화합물을 제공한다.
R2 = 클로로인 화학식 V의 벤조산은 화학식 VII의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00012
화학식 VII의 화합물은 적합한 용매(예를 들어, N-메틸피롤리디논 및 물) 중에서 N-포르밀사카린 및 적합한 촉매(예를 들어, 팔라듐(II) 아세테이트 및 잔트포스(Xantphos)) 및 적합한 염기(예를 들어, 트리에틸아민)로 처리된다.
화학식 VII의 화합물은 화학식 VIII의 화합물 및 화학식 IX의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00013
화학식 VIII의 화합물은 적합한 용매(예를 들어, 테트라하이드로푸란) 중에서 리튬 디이소프로필아미드(LDA) 및 이후 화학식 IX의 화합물로 처리된다.
대안적 방법에서, 화학식 VII의 화합물은 화학식 X의 페놀로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00014
화학식 X의 페놀은 적합한 할로알킬화 시약으로 처리되며, 이는 R4의 정체에 따라 상이할 것이다. 예를 들어, R4가 -CH2CF3인 경우, 화학식 X의 페놀은 2,2,2-트리에틸트리플루오로메틸설포네이트 및 염기(예를 들어, 탄산칼륨)로 처리된다. 또 다른 예에서, R4가 -CHF2인 경우, 화학식 X의 페놀은 나트륨 2-클로로-2,2-디플루오로-아세테이트 및 염기(예를 들어, 탄산칼륨)로 처리된다.
화학식 X의 페놀은 화학식 XI의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00015
화학식 XI의 화합물은 메탄올 중 수성산(예를 들어, 2N 염산)으로 처리된다.
화학식 XI의 화합물은 (2-((4-브로모-3-클로로페녹시)메톡시)에틸)트리메틸실란으로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00016
(2-((4-브로모-3-클로로페녹시)메톡시)에틸)트리메틸실란은 용매(예를 들어, 테트라하이드로푸란) 중에서 리튬 디이소프로필아미드(LDA)로 처리된 후 화학식 IX의 화합물로 처리된다.
(2-((4-브로모-3-클로로페녹시)메톡시)에틸)트리메틸실란은 4-브로모-3-클로로페놀로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00017
4-브로모-3-클로로페놀은 2-(클로로메톡시)에틸-트리메틸-실란 및 N,N-디이소프로필에틸아민으로 처리된다.
하기 비제한적 실시예는 본원에 제공된 표를 참조하여 본 발명의 대표적 화합물에 대한 특정 합성 방법을 제공한다.
실시예 1. 화합물 1.001의 제조.
단계 1
4-브로모-3-클로로-페놀(8 g, 38.6 m㏖)을 함유하는 플라스크에 DCM(40 ㎖) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(10 g, 13.5 ㎖, 77.1 m㏖)을 첨가하였다. 0℃에서, 2-(클로로메톡시)에틸-트리메틸-실란(7.07 g, 7.4 ㎖, 42.4 m㏖)을 적가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 물, 이어서 포화 수성 NaHCO3의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 물질을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 진공 하에서 농축시켜, 오렌지색 오일로서 2-[(4-브로모-3-클로로-페녹시)메톡시]에틸-트리메틸-실란(14.8 g, quant%)을 제공하였다. 1H NMR (클로로포름): 7.47 (d,1H), 7.18 (d,1H), 6.83 (dd,1H), 5.18 (s,2H), 3.75 (m,2H), 0.94 (m,2H), 0.00 (m,9H)
단계 2
3구 플라스크에 THF(280 ㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 퍼징(purged)시키고, N2로 채웠다. 디이소프로필아민(6.78 g, 9.44 ㎖, 66.3 m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 -78℃에서 교반하였다. 헥산 중 N-부틸리튬(16 g, 2.5 ㏖/ℓ, 23 ㎖, 58.0 m㏖)을 주사기 펌프(10 ㎖/분)를 통해 적가하였다. 이를 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 -40℃까지 가온시킨 후, 다시 -78℃까지 냉각시켰다. 23 ㎖의 THF 중 2-[(4-브로모-3-클로로-페녹시)메톡시]에틸-트리메틸-실란(14 g, 41.5 m㏖)의 용액을 주사기 펌프(10 ㎖/분)를 통해 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 16 ㎖의 THF 중 디메틸 디설파이드(7.89 g, 7.54 ㎖, 82.9 m㏖)를 적가하고(10 ㎖/분), 혼합물을 40분 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물의 교반된 용액에 저온으로 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물이 산성이 될 때까지 2M HCl을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 물질을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 진공 하에서 농축시켜, 오렌지색 오일로서 2-[(4-브로모-3-클로로-2-메틸설파닐-페녹시)메톡시]에틸-트리메틸-실란(14.4 g, 31.1 m㏖, 75%)을 제공하였다. 1H NMR (클로로포름): 7.50 (d,1H), 7.01 (d,1H), 5.31 (s,2H), 3.79 (m,2H), 2.42 (s,3H), 0.95 (m,2H), 0.00 (s,9H)
단계 3
2-[(4-브로모-3-클로로-2-메틸설파닐-페녹시)메톡시]에틸-트리메틸-실란(14.4 g, 37.5 m㏖)을 함유하는 플라스크에 THF(188 ㎖), MeOH(113 ㎖) 및 2M 수성 HCl(113 ㎖)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 진공 하에서 농축시켰다. 물질을 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여, 백색 결정으로서 4-브로모-3-클로로-2-메틸설파닐-페놀(8.28 g, 32.6 m㏖, 87%)을 제공하였다. 1H NMR (클로로포름): 7.50 (d,1H), 7.09 (s,1H), 6.85 (d,1H), 2.34 (s,3H)
단계 4
4-브로모-3-클로로-2-메틸설파닐-페놀(2 g, 7.89 m㏖)을 함유하는 플라스크에 DMF(20 ㎖)를 첨가하였다. K2CO3(1.38 g, 9.47 m㏖)를 첨가한 후, 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(2.20 g, 1.36 ㎖, 9.47 m㏖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물을 첨가하여 켄칭시키고, 물질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 진공 하에서 농축시켰다. 물질을 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 15% EtOAc)로 정제하여, 무색 오일로서 1-브로모-2-클로로-3-메틸설파닐-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠(2.62 g, 7.81 m㏖, 99%)을 제공하였다. 1H NMR (클로로포름): 7.54 (d,1H), 6.73 (d,1H), 4.42 (q,2H), 2.45 (s,3H)
단계 5
NMP(101 ㎖)를 함유하는 용기에 팔라듐(II) 아세테이트(0.169 g, 0.751 m㏖), 잔트포스(0.896 g, 1.50 m㏖), N-포르밀사카린(3.57 g, 16.9 m㏖) 및 1-브로모-2-클로로-3-메틸설파닐-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠(2.52 g, 7.51 m㏖)을 첨가하였다. 제2 용기에 트리에틸아민(3.57 g, 4.71 ㎖, 33.8 m㏖), NMP(101 ㎖) 및 물(5.04 ㎖)을 첨가하였다. 반응을 Uniqsis FlowSyn에서 수행하였다. 2개의 용액을 T-피스(T-piece)를 통해 펌핑한 후, 170℃까지 가열된 20 ㎖ 스테인리스 강철 코일로 순회(round)시켰다. 총 체류 시간이 15분이 되도록 유량을 설정하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기상을 2M HCl로 세척한 후 물로 세척하였다. 유기상을 진공 하에서 농축시켰다. 물질을 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 오렌지색 고체로서 2-클로로-3-메틸설파닐-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조산(0.96 g, 2.87 m㏖, 38%)을 제공하였다. 1H NMR (메탄올): 7.78 (d,1H), 7.09 (d,1H), 4.71 (q,2H), 2.40 (s,3H)
단계 6
2-클로로-3-메틸설파닐-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조산(0.816 g, 2.71 m㏖)을 함유하는 플라스크에 2,3,4,5,6-펜타플루오로페놀(0.750 g, 4.07 m㏖) 및 DCM(16 ㎖)을 첨가하였다. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(0.602 g, 2.99 m㏖)를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기상을 진공 하에서 농축시켰다. 물질을 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 10% EtOAc)로 정제하여, 백색 바늘로서 (2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐) 2-클로로-3-메틸설파닐-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조에이트(0.758 g, 1.62 m㏖, 60%)를 제공하였다. 1H NMR (클로로포름): 8.07 (d,1H), 6.91 (d,1H), 4.54 (q,2H), 2.46 (s,3H)
단계 7
(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐) 2-클로로-3-메틸설파닐-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조에이트(0.379 g, 0.812 m㏖)를 함유하는 플라스크에 아세토니트릴(7.6 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1-메틸테트라졸-5-아민(88.5 ㎎, 0.893 m㏖)을 첨가한 후, 2-tert-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸퍼하이드로-1,3,2-디아자포스포린(0.506 g, 0.533 ㎖, 1.79 m㏖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 2M HCl로 산성화시켰다. 이후, 물질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 진공 하에서 농축시켰다. 물질을 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 70% EtOAc)로 정제하여, 백색 고체를 제공하였다. 이러한 물질을 고온 메탄올로부터 결정화시켜, 백색 결정으로서 2-클로로-3-메틸설파닐-N-(1-메틸테트라졸-5-일)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤즈아미드(0.236 g, 0.544 m㏖, 67%)를 제공하였다. 1H NMR (아세토니트릴): 7.65 (d,1H), 7.11 (d,1H), 4.71 (q,2H), 4.01 (s,3H), 2.46 (s,3H).
실시예 2. 화합물 1.005의 제조.
단계 1
3구 플라스크에 THF(22 ㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 퍼징시키고, N2로 채웠다. 디이소프로필아민(1.19 g, 1.65 ㎖, 11.6 m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 -78℃에서 교반하였다. 헥산 중 N-부틸리튬(2.8 g, 2.5 ㏖/ℓ, 4.1 ㎖, 10.2 m㏖)을 적가하였다. 이를 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 -40℃까지 가온시킨 후, 다시 -78℃까지 냉각시켰다. 5 ㎖의 THF 중 1-브로모-2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)벤젠(2 g, 7.26 m㏖)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 디메틸 디설파이드(1.38 g, 1.32 ㎖, 14.5 m㏖)를 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물의 교반된 용액에 저온으로 첨가함으로써 켄칭시켰다. 혼합물이 산성이 될 때까지 2M HCl을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 물질을 디에틸 에테르로 추출하고, 유기상을 진공 하에서 농축시켜, 무색 오일로서 1-브로모-2-클로로-3-메틸설파닐-4-(트리플루오로메톡시)벤젠(2.09 g, 6.50 m㏖, 90%)을 제공하였다. 1H NMR (클로로포름): 7.62 (d,1H), 7.11 (d,1H), 2.46 (s,3H)
단계 2
NMP(47 ㎖)를 함유하는 용기에 팔라듐(II) 아세테이트(0.082 g, 0.364 m㏖), 잔트포스(0.434 g, 0.728 m㏖), N-포르밀사카린(1.73 g, 8.19 m㏖) 및 1-브로모-2-클로로-3-메틸설파닐-4-(트리플루오로메톡시)벤젠(1.17 g, 3.64 m㏖)을 첨가하였다. 제2 용기에 트리에틸아민(1.66 g, 2.28 ㎖, 16.4 m㏖), NMP(47 ㎖) 및 물(2.34 ㎖)을 첨가하였다. 반응을 Uniqsis FlowSyn에서 수행하였다. 2개의 용액을 T-피스를 통해 펌핑한 후, 170℃까지 가열된 20 ㎖ 스테인리스 강철 코일로 순회시켰다. 총 체류 시간이 20분이 되도록 유량을 설정하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기상을 2M HCl로 세척한 후 물로 세척하였다. 유기상을 진공 하에서 농축시켰다. 물질을 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 황색 고체로서 2-클로로-3-메틸설파닐-4-(트리플루오로메톡시)벤조산(0.691 g, 2.41 m㏖, 66%)을 제공하였다. 1H NMR (메탄올): 7.82 (d,1H), 7.44 (d,1H), 2.46 (s,3H)
단계 3
2-클로로-3-메틸설파닐-4-(트리플루오로메톡시)벤조산(0.125 g, 0.436 m㏖)을 함유하는 플라스크에 2,3,4,5,6-펜타플루오로페놀(88.2 ㎎, 0.480 m㏖) 및 DCM(2.5 ㎖)을 첨가하였다. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(0.101 g, 0.501 m㏖)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기상을 진공 하에서 농축시켜, 담황색 오일로서 (2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐) 2-클로로-3-메틸설파닐-4-(트리플루오로메톡시)벤조에이트(0.197 g, 0.436 m㏖, 100%)를 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 미정제 상태로 사용하였다.
단계 4
(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐) 3-아미노-2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트(0.197 g, 0.436 m㏖)를 함유하는 플라스크에 DMF(2 ㎖)를 첨가하였다. 1-메틸테트라졸-5-아민(47.5 ㎎, 0.480 m㏖)을 첨가한 후, 2-tert-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸퍼하이드로-1,3,2-디아자포스포린(0.271 g, 0.286 ㎖, 0.959 m㏖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 2M HCl로 산성화시켰다. 이후, 물질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 진공 하에서 농축시켰다. 물질을 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 회백색 고체로서 2-클로로-3-메틸설파닐-N-(1-메틸테트라졸-5-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드(76.6 ㎎, 0.208 m㏖, 48%)를 제공하였다. 1H NMR (메탄올): 7.73 (d,1H), 7.52 (d,1H), 4.07 (s,3H), 2.48 (s,3H)
실시예 3. 화합물 2.001의 제조.
출발 물질 페놀의 합성은 화합물 1.001에 대한 상기 절차에 설명되어 있다.
단계 1
4-브로모-3-클로로-2-메틸설파닐-페놀(2 g, 7.89 m㏖)을 함유하는 플라스크에 DMF(20 ㎖)를 첨가하였다. K2CO3(1.38 g, 9.47 m㏖)를 첨가한 후, 나트륨 2-클로로-2,2-디플루오로-아세트산(1.45 g, 9.47 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 블라스트 실드(blast shield) 뒤에서 45분 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세척한 후, 진공 하에서 농축시켰다. 물질을 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 15% EtOAc)로 정제하여, 무색 오일로서 1-브로모-2-클로로-4-(디플루오로메톡시)-3-메틸설파닐-벤젠(1.46 g, 4.81 m㏖, 61%)을 제공하였다. 1H NMR (클로로포름): 7.59 (d,1H), 7.02 (d,1H), 6.56 (t,1H), 2.46 (s,3H)
단계 2
NMP(55 ㎖)를 함유하는 용기에 팔라듐(II) 아세테이트(0.101 g, 0.451 m㏖), 잔트포스(0.538 g, 0.903 m㏖), N-포르밀사카린(2.15 g, 10.1 m㏖) 및 1-브로모-2-클로로-4-(디플루오로메톡시)-3-메틸설파닐-벤젠(1.37 g, 4.51 m㏖)을 첨가하였다. 제2 용기에 트리에틸아민(2.06 g, 2.83 ㎖, 20.3 m㏖), NMP(55 ㎖) 및 물(2.74 ㎖)을 첨가하였다. 반응을 Uniqsis FlowSyn에서 수행하였다. 2개의 용액을 T-피스를 통해 펌핑한 후, 170℃까지 가열된 20 ㎖ 스테인리스 강철 코일로 순회시켰다. 총 체류 시간이 20분이 되도록 유량을 설정하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기상을 2M HCl로 세척한 후, 물로 세척하였다. 유기상을 진공 하에서 농축시켰다. 물질을 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 황색 고체로서 2-클로로-4-(디플루오로메톡시)-3-메틸설파닐-벤조산(0.953 g, 3.19 m㏖, 70%)을 제공하였다. 1H NMR(클로로포름): 7.91 (d,1H), 7.18 (d,1H), 6.65 (t,1H), 2.47 (s,3H)
단계 3
2-클로로-4-(디플루오로메톡시)-3-메틸설파닐-벤조산(0.65 g, 2.42 m㏖)을 함유하는 플라스크에 2,3,4,5,6-펜타플루오로페놀(0.668 g, 3.63 m㏖) 및 DCM(13 ㎖)을 첨가하였다. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(0.537 g, 2.66 m㏖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기상을 진공 하에서 농축시켜, 녹색 오일로서 (2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐) 2-클로로-4-(디플루오로메톡시)-3-메틸설파닐-벤조에이트(1.3 g, 3.00 m㏖, 124%)을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 미정제 상태로 사용하였다.
단계 4
(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐) 3-[디사이클로프로필메틸카르바모일(메톡시)아미노]-2-메틸-4-메틸설포닐-벤조에이트(0.526 g, 1.21 m㏖)를 함유하는 플라스크에 아세토니트릴(10 ㎖)을 첨가하였다. 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(0.132 g, 1.33 m㏖)을 첨가한 후 2-tert-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸퍼하이드로-1,3,2-디아자포스포린(0.821 g, 0.866 ㎖, 2.90 m㏖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 2M HCl로 산성화시켰다. 이후, 물질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 진공 하에서 농축시켰다.
물질을 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 75% EtOAc)로 정제하여, 회백색 고체로서 2-클로로-4-(디플루오로메톡시)-N-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-메틸설파닐-벤즈아미드(0.150 g, 0.399 m㏖, 33%)를 제공하였다. 1H NMR (메탄올): 7.67 (d,1H), 7.19 (d,1H), 6.64 (t,1H), 2.54 (s,3H), 2.46 (s,3H)
실시예 4. 화합물 1.002의 제조
출발 물질은 실시예 3으로부터의 단계 3의 생성물이다.
단계 1
(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐) 2-클로로-4-(디플루오로메톡시)-3-메틸설파닐-벤조에이트(0.23 g, 0.53 m㏖)를 함유하는 플라스크에 아세토니트릴(4.6 ㎖), 1-메틸테트라졸-5-아민(0.115 g, 1.16 m㏖) 및 2-tert-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸퍼하이드로-1,3,2-디아자포스포린(0.35 ㎖, 1.2 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한 후, 진공 하에서(실온 배쓰) 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이후, 수성상을 2M HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 조합된 유기상을 건조(MgSO4)시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 40% 에틸 아세테이트)로 백색 고체로서 2-클로로-4-(디플루오로메톡시)-3-메틸설파닐-N-(1-메틸테트라졸-5-일)벤즈아미드(0.115 g, 0.329 m㏖, 62%)를 제공하였다.
실시예 5. 화합물 1.003의 제조
출발 물질은 실시예 4에서 제조된 화합물 1.002이다.
2-클로로-N-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-메틸설파닐-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드(0.15 g, 0.4289 m㏖)를 함유하는 플라스크에 DCM(6 ㎖) 및 3-클로로퍼옥시벤조산(0.24 g, 1.1 m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 3-클로로퍼옥시벤조산(0.10 g, 0.44 m㏖)의 추가 분취량을 첨가하였다. 추가 2.5시간 동안 교반한 후, 포화 수성 메타중아황산나트륨을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭시키고, 상을 분리하였다. 수성상을 DCM으로 추출하고, 조합된 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 80% 에틸 아세테이트)로 백색 고체로서 2-클로로-4-(디플루오로메톡시)-3-메틸설포닐-N-(1-메틸테트라졸-5-일)벤즈아미드(0.100 g, 0.263 m㏖, 61%)를 제공하였다.
실시예 6. 화합물 1.009의 제조
출발 물질을 실시예 1로부터의 단계 3에서 제조하였다.
단계 1 및 2
DMSO(50 ㎖) 중 4-브로모-3-클로로-2-메틸설파닐-페놀(5.10 g, 20.1 m㏖)의 용액에 1,2-디브로모-1,1,2,2-테트라플루오로-에탄(7.84 g, 30.2 m㏖) 및 KOH(1.46 g, 26.1 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 진공 하에서 농축시켰다. 물질을 플래시 크로마토그래피(PE)로 정제하여, 무색 오일로서 1-브로모-4-(2-브로모-1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-2-클로로-3-메틸설파닐-벤젠 및 1-브로모-2-클로로-3-메틸설파닐-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤젠(총 6.3 g)의 혼합물을 제공하였다.
이러한 혼합물을 하기 단계에서 미정제 상태로 사용하였다:
AcOH(15 ㎖) 중 1-브로모-4-(2-브로모-1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-2-클로로-3-메틸설파닐-벤젠 및 1-브로모-2-클로로-3-메틸설파닐-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤젠(총 6.3 g)의 혼합물에 Zn(3.81 g, 58.3 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 70℃에서 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 미정제 물질을 물(80 ㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 추출하고, 유기상을 탄산수소 나트륨(20 ㎖ x 3)으로 세척하고, 진공 하에서 농축시켜, 무색 오일로서 1-브로모-2-클로로-3-메틸설파닐-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤젠(3.90 g, 11.0 m㏖, 2 단계 수율: 55%)을 제공하였다.
단계 3
에탄올(60 ㎖) 중 1-브로모-2-클로로-3-메틸설파닐-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤젠(10.2 g, 28.8 m㏖)의 용액에 Pd(OAc)2(0.130 g, 0.577 m㏖) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(0.800 g, 1.44 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물에 CO(2.0 MPa)를 충전시키고, 6시간 동안 120℃에서 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 미정제 물질을 진공 하에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 40:1 내지 20:1)로 정제하여, 황색 액체로서 에틸 2-클로로-3-메틸설파닐-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤조에이트(8.00 g, 23.1 m㏖, 80%)를 제공하였다.
단계 4
THF(30 ㎖) 및 물(30 ㎖) 중 에틸 2-클로로-3-메틸설파닐-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤조에이트(15.0 g, 43.3 m㏖)의 용액에 LiOH·H2O(5.45 g, 130 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하고, 16시간 동안 교반하였다. 희석된 염산을 첨가하여 pH를 2로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 추출하고, 유기상을 진공 하에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 2:1 내지 1:1)로 정제하여, 백색 고체로서 2-클로로-3-메틸설파닐-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤조산(11.5 g, 36.1 m㏖, 83%)을 제공하였다.
단계 5
실온에서 디클로로메탄(30 ㎖) 중 2-클로로-3-메틸설파닐-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤조산(2.00 g, 6.28 m㏖) 및 2,3,4,5,6-펜타플루오로페놀(1.27 g, 6.90 m㏖)의 교반된 현탁액에 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-디메틸-프로판-1-아민 하이드로클로라이드(1.44 g, 7.51 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. EDC를 첨가한 지 5분 후, 혼합물은 균질한 용액이었다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3(100 ㎖)의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 혼합물을 추가 5분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 상 분리 카트리지를 통해 여과시키고, 유기물을 수집하였다. 여과액을 실리카 상에 흡착시키고, 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 10% 구배의 EtOAc)로 정제하여, 담황색 오일로서 (2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐) 2-클로로-3-메틸설파닐-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤조에이트(3.42 g, 7.06 m㏖)를 제공하였고, 방치하여 결정화시켰다.
단계 6
실온에서 아세토니트릴(10 ㎖) 중 (2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐) 2-클로로-3-메틸설파닐-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤조에이트(0.500 g, 1.03 m㏖)의 교반된 용액에 1-메틸테트라졸-5-아민(0.225 g, 2.270 m㏖)을 첨가한 후, 2-tert-부틸이미노-N,N-디에틸-1,3-디메틸-1,3,2-디아자포스피난-2-아민(0.64 g, 0.68 ㎖, 2.3 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 2 M 수성 HCl(100 ㎖)을 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 추가 5분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(100 ㎖)로 희석시켰다. 상을 분리하였다. 수성상을 EtOAc(100 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수(100 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 역상 크로마토그래피로 정제하여, 2-클로로-3-메틸설파닐-N-(1-메틸테트라졸-5-일)-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤즈아미드(295 ㎎, 0.701 m㏖, 68%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, d4-메탄올): 2.45 (s, 3 H) 4.07 (s, 3 H) 6.30 - 6.63 (m, 1 H) 7.49 - 7.55 (m, 1 H) 7.66 - 7.75 (m, 1 H).
실시예 7: 화합물 1.010의 제조
출발 물질은 실시예 6의 단계 4에서 생성된 것과 동일하다.
단계 1
2-클로로-3-메틸설파닐-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤조산(3.00 g, 9.41 m㏖)을 함유하는 플라스크에 디클로로메탄(90 ㎖) 및 3-클로로퍼옥시벤조산(6.32 g, 28.2 m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 메타중아황산나트륨으로 켄칭시키고, 상을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기상을 농축시키고, 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 2-클로로-3-메틸설포닐-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤조산(2.46 g, 75%)을 제공하였다.
단계 2
실온에서 디클로로메탄(30 ㎖) 중 2-클로로-3-메틸설포닐-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤조산(2.5 g, 7.1 m㏖) 및 2,3,4,5,6-펜타플루오로페놀(1.4 g, 7.6 m㏖)의 교반된 현탁액에 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-디메틸-프로판-1-아민 하이드로클로라이드(1.6 g, 8.3 m㏖)를 첨가하였다. 처음에는 불균일했지만, 혼합물은 EDC를 첨가한 지 5분 이내에 균일한 용액이 되었다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3(100 ㎖)의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 혼합물을 추가 5분 동안 실온에서 교반하였다. 여과액을 실리카 상에 흡착시키고, 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 10% 구배의 EtOAc)로 정제하여, 무색 오일로서 (2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐) 2-클로로-3-메틸설포닐-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤조에이트(3.42 g, 6.62 m㏖, 93%)를 제공하였다.
단계 3
실온에서 아세토니트릴(8 ㎖) 중 (2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐) 2-클로로-3-메틸설포닐-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤조에이트(A, 300 ㎎, 0.5806 m㏖, 100 질량%)의 교반된 용액에 1-메틸테트라졸-5-아민(0.127 g, 1.28 m㏖)을 첨가한 후 2-tert-부틸이미노-N,N-디에틸-1,3-디메틸-1,3,2-디아자포스피난-2-아민(0.36 g, 0.38 ㎖, 1.3 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 2 M 수성 HCl(10 ㎖)의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 혼합물을 추가 5분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(20 ㎖)로 희석시켰다. 상을 분리하였다. 수성상을 EtOAc(10 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기상을 C18-실리카 상에 흡착시키고, 미정제 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 백색 고체로서 2-클로로-3-메틸설포닐-N-(1-메틸테트라졸-5-일)-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤즈아미드(170 ㎎, 0.374 m㏖, 64%)를 제공하기 위해.
실시예 8: 화합물 1.007의 제조
출발 물질은 실시예 1의 단계 3의 생성물이다.
단계 1
수산화나트륨(물 중 5% 용액)(8.87 ㎖) 중 4-브로모-3-클로로-2-메틸설파닐-페놀(2.50 g, 9.86 m㏖)의 용액을 클로로포름(6 ㎖) 중 티오카르보닐 디클로라이드(9.86 m㏖, 0.752 ㎖, 1.13 g)의 냉각된(얼음 배쓰) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 표백제를 통해 스크러빙(scrubbed)하고, 2.5시간 동안 0℃에서 교반하였다. 상을 분리하였다. 유기층을 세척(수성 2M HCl 및 이후 물)하고, 건조(MgSO4)시키고, 진공 하에서 농축시켜, 황색 액체로서 O-(4-브로모-3-클로로-2-메틸설파닐-페닐)클로로메탄티오에이트(3.07 g, 9.24 m㏖, 94%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H).
단계 2
오븐 건조된 플라스크를 비우고, 질소(x3)로 퍼징시켰다. THF(90 ㎖) 중 O-(4-브로모-3-클로로-2-메틸설파닐-페닐)클로로메탄티오에이트(3.00 g, 9.03 m㏖)의 용액을 첨가한 후, 구리(I) 시아니드 디(리튬 클로라이드) 복합체 용액(THF 중 1M, 9.94 ㎖, 9.94 m㏖)을 첨가하였다. 이를 -78℃까지 냉각시켰다. 메틸 마그네슘 브로마이드(THF 중 3M 용액)(9.94 m㏖, 3.31 ㎖)를 천천히 첨가하였다(첨가하는 동안 온도를 -70℃ 미만으로 유지하였다). 첨가가 완료된 후, 이를 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 가온시키고, 이를 1시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl을 첨가하여 반응물을 켄칭시켰다. 이를 EtOAc(x3)로 추출하였다. 조합된 EtOAc 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 10% EtOAc)로 정제하여, 황색 오일로서 O-(4-브로모-3-클로로-2-메틸설파닐-페닐)에탄티오에이트(1.5 g, 4.8 m㏖, 53%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H)
단계 3
디클로로메탄(19 ㎖) 중 O-(4-브로모-3-클로로-2-메틸설파닐-페닐)에탄티오에이트(1.5 g, 4.8 m㏖)의 용액을 질소 하에서 교반하였다. 이러한 용액을 안티몬(III) 클로라이드(0.24 m㏖, 0.055 g)로 처리한 후, 톨루엔 중 Deoxo-Fluor 50% 용액(6.7 m㏖, 3.4 ㎖)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 질소 블랭킷 하에 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 포화 NaHCO3의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 이를 EtOAc(x3)로 추출하였다. 조합된 EtOAc 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 10% EtOAc)로 정제하여, 1-브로모-2-클로로-4-(1,1-디플루오로에톡시)-3-메틸설파닐-벤젠(0.867 g, 2.73 m㏖, 57% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.15 (td, J = 1.3, 8.9 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.00 (t, J = 13.4 Hz, 3H).
단계 4
NMP(20 ㎖)를 함유하는 용기에 팔라듐(II) 아세테이트(74 ㎎, 0.33 m㏖), 잔트포스(39 ㎎, 0.66 m㏖), N-포르밀사카린(1.57 g, 7.44 m㏖) 및 1-브로모-2-클로로-4-(1,1-디플루오로에톡시)-3-메틸설파닐-벤젠(1.05 g, 3.31 m㏖)을 첨가하였다. 제2 용기에 트리에틸아민(2.07 ㎖, 14.9 m㏖), NMP(20 ㎖) 및 물(2.1 ㎖)을 첨가하였다. 반응을 Uniqsis FlowSyn에서 수행하였다. 2개의 용액을 T-피스를 통해 펌핑한 후, 170℃까지 가열된 20 ㎖ 스테인레스 강철 코일로 순회시켰다. 총 체류 시간이 15분이 되도록 유량을 설정하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기상을 2M HCl로 세척한 후, 물로 세척하였다. 유기상을 진공 하에서 농축시켰다. 물질을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 2-클로로-4-(1,1-디플루오로에톡시)-3-메틸설파닐-벤조산(0.565 g, 2.00 m㏖, 60%)을 제공하였다. 1H NMR (d4-메탄올): 7.74 (d, 1H), 7.39 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.03 (m, 3H).
단계 5
2-클로로-4-(1,1-디플루오로에톡시)-3-메틸설파닐-벤조산(0.565 g, 2.00 m㏖)을 함유하는 플라스크에 디클로로메탄(11 ㎖) 및 2,3,4,5,6-펜타플루오로페놀(0.405 g, 2.20 m㏖)을 첨가하였다. 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-디메틸-프로판-1-아민 하이드로클로라이드(0.464 g, 2.30 m㏖)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 포화 수성 탄산수소 나트륨의 첨가에 의해 켄칭시키고, 상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 조합하고, 건조(MgSO4)시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 황색 고체로서 (2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐) 2-클로로-4-(1,1-디플루오로에톡시)-3-메틸설파닐-벤조에이트(604 ㎎, 1.23 m㏖, 63%)를 제공하였다. 1H NMR (CDCl3): 8.01 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.06 (m, 3H).
단계 6
(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐) 2-클로로-4-(1,1-디플루오로에톡시)-3-메틸설파닐-벤조에이트(0.400 g, 0.892 m㏖)를 함유하는 플라스크에 DCM(4 ㎖) 및 3-클로로벤젠카르보퍼옥소산(0.528 g, 2.14 m㏖)을 첨가하였다. 5시간 동안 교반한 후, 3-클로로벤젠카르보퍼옥소산(0.220 g, 0.892 m㏖)의 추가 부분을 첨가하였다. 24시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 메타중아황산나트륨의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 상을 분리하고, 수성층을 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 수성 탄산나트륨으로 2회 세척한 후, 건조(MgSO4)시키고, 진공 하에서 농축시켜, 담황색 결정으로서 (2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐) 2-클로로-4-(1,1-디플루오로에톡시)-3-메틸설포닐-벤조에이트(0.411 g, 0.8550 m㏖, 96%)를 제공하였다. 1H NMR (CDCl3): 8.14 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.08 (m, 3H).
단계 7
(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐) 2-클로로-4-(1,1-디플루오로에톡시)-3-메틸설파닐-벤조에이트(0.21 g, 0.4369 m㏖)를 함유하는 플라스크에 아세토니트릴(4.2 ㎖)을 첨가한 후, 1-메틸테트라졸-5-아민(0.09524 g, 0.9611 m㏖) 및 2-tert-부틸이미노-N,N-디에틸-1,3-디메틸-1,3,2-디아자포스피난-2-아민(0.272 g, 0.287 ㎖, 0.961 m㏖)을 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시킨 후, 2M 수성 HCl로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조(MgSO4)4시키고, 농축시키고, 역상 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 2-클로로-3-메틸설포닐-N-(1-메틸테트라졸-5-일)-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤즈아미드(170 ㎎, 0.374 m㏖, 64%)를 제공하였다.
[표 1]
본 발명의 제초 화합물의 예.
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
[표 2]
본 발명의 제초 화합물의 예.
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
생물학적 예
다양한 시험 종의 종자가 화분 내의 표준 토양에 뿌려진다(롤리움 페렌네(Lolium perenne; LOLPE), 아마란투스 레토플렉수스(Amaranthus retoflexus; AMARE), 아부틸론 테오프라스티(Abutilon theophrasti; ABUTH), 세타리아 파베리(Setaria faberi; SETFA), 에키노클로아 크루스-갈리(Echinochloa crus-galli; ECHCG), 이포모에아 헤데라세아(Ipomoea hederacea; IPOHE)). 온실(24/16℃, 낮/밤; 14시간 광; 65% 습도)에서 제어된 조건 하에서 하루 동안 재배 후(출현 전) 또는 재배 8일 후(출현 후), 식물에 0.5% Tween™ 20을 함유하는 아세톤/물(50:50) 용액 중의 기술적 활성 성분(폴리옥시에텔리엔 소르비탄 모노라우레이트, CAS RN 9005-64-5)의 형성으로부터 유래된 수성 분무 용액을 분무한다. 달리 지시되지 않는 한 화합물은 125 g/h로 적용된다. 이후, 시험 식물은 온실(24/16℃, 낮/밤; 14시간 광; 65% 습도)에서 제어된 조건 하에서 온실에서 성장되고, 하루에 2회 물을 주었다. 출현 전 및 후에 대해 13일 후, 식물에 대해 야기된 손상 백분율에 대해 시험을 평가하였다. 생물학적 활성은 하기 표에 5 포인트 척도로 제시된다(5 = 80-100%; 4 = 60-79%; 3=40-59%; 2=20-39%; 1=0-19%).
[표 B1]
출현-전 적용
Figure pct00033
Figure pct00034
[표 B2]
출현-후 적용
Figure pct00035
Figure pct00036
본 발명의 화합물에 의해 제공되는 이점을 나타내기 위해 비교 실험을 수행하였다. 따라서, WO2012/028579호에 언급된 유형의 화합물 4 내지 460과 대표 화합물 1.004의 생물학적 성능. 결과는 관찰된 식물독성(%)으로 제공된다. 결과는 본 발명의 화합물이 훨씬 개선된 작물(ZEAMX / 옥수수) 선택성을 나타내며, 즉, 이들이 비슷한(like-for-like) 적용률에서 임의의 작물 손상을 거의 나타내지 않으면서, 문제가 되는 잡초 종의 개선된 방제를 제공함을 입증한다.
[표 B3]
비교 실험
Figure pct00037

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 농업적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00038

    [상기 식에서,
    Q는 하기 Q1 및 Q2로 구성된 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00039

    R1은 C1-C4알킬-, C1-C4할로알킬-, C1-C4알콕시-C1-C4알킬- 및 C1-C4할로알콕시-C1-C4알킬-로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R2는 할로겐, C1-C6알킬-, C1-C3알콕시-, C1-C6 할로알킬-, C1-C3할로알콕시- 및 -S(O)pC1-C6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3는 C1-C6알킬-, C3-C6사이클로알킬- 및 C1-C6 할로알킬-로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R4는 C1-C6할로알킬이고;
    p는 0, 1 또는 2임].
  2. 제1항에 있어서, Q가 Q1인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Q가 Q2인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1-C4알킬-인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R1이 메틸인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 염소, 메틸 및 CF3로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R2가 염소인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 C1-C6알킬-인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R3가 메틸 또는 에틸인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 CF3 또는 CHF2인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 농업적으로 허용되는 제형 애쥬번트를 포함하는 제초 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 적어도 하나의 추가 살충제를 추가로 포함하는 제초 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 추가 살충제가 제초제 또는 제초제 독성완화제인 제초 조성물.
  14. 서식지(locus)에서 잡초를 방제하는 방법으로서, 잡초 방제량의 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 서식지에 적용하는 것을 포함하는 방법.
  15. 제초제로서의, 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물의 용도.
  16. 하기 화학식 Va의 화합물:
    [화학식 Va]
    Figure pct00040

    [상기 식에서, R2, R3 및 R4는 상기 제1항에 정의된 바와 같고, R5는 수소 또는 C1-C4 알킬임].
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