KR20220101120A - 화학요법 연관 악액질 및 심장독성의 치료 및 예방을 위한 요오드 화합물의 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 항암 요법을 사용하는 치료로부터 초래되는 악액질 및 심장독성을 치료하고 예방하기 위한 요오드 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

화학요법 연관 악액질 및 심장독성의 치료 및 예방을 위한 요오드 화합물의 용도

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2019년 11월 4일에 출원된 미국 가출원 제62/930,244호에 대한 우선권을 주장하며, 이는 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.

정부 이해 진술

본 발명은 육군 연구국(the Army Research Office)이 수여한 W911NF-14-1-0255에 따른 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에서 일정한 권리를 갖는다.

본 개시는 화학요법 관련 악액질(cachexia) 및 심장독성을 치료하거나 예방하기 위해 요오드화물, 예를 들어, 요오드화 나트륨을 사용하는 방법에 관한 것이다.

악액질은 지속적인 근육 손실을 유발하는 기저 질환과 연관된 복합 증후군이다. 다양한 질환은 악액질, 가장 흔한 암, 울혈성 심부전, 만성 폐쇄성 폐질환, 만성 신장 질환, 만성 간 질환 및 AIDS를 유발할 수 있다. 또한, 화학요법제와 같은 의학적 치료는 악액질을 야기할 수 있다. 악액질은 매우 심각할 수 있으며 이를 유발한 병태에 대한 치료를 복잡하게 만들고 치료에 대한 반응을 낮출 수 있다. 예를 들어, 악액질이 있는 암 환자는 화학요법 및 다른 요법을 견디기 어렵다. 이러한 합병증의 결과로, 악액질이 있는 환자는 삶의 질이 낮아지고 임상적 예후가 보다 악화된다.

악액질에는 3 가지 주요 범주가 있다. 전악액질은 체중 감량을 시도하지 않고 알려진 질병 또는 질환을 앓고 있는 동안에서의 최대 5%의 체중 감량으로 정의된다. 악액질은 체중 감량을 시도하지 않고 알려진 질병 또는 질환을 앓고 있는 동안에서의 12개월 이하에 걸친 5% 초과의 체중 감량으로 정의된다. 몇몇 다른 기준은 근력 상실, 식욕 감퇴, 피로, 및 염증을 포함한다. 불응성 악액질은 암을 앓고 있는 환자에게 적용되며, 체중 감량, 근육 감소, 기능 상실 및 암 치료에 대한 반응 실패를 포함한다. 일부 경우, 악액질은 심장 근육 조직의 손실, 골격 근육 조직의 손실 및/또는 지방의 손실과 연관된다. 이는 기력 상실 및 심장 기능 저하를 초래할 수 있다. 따라서, 악액질을 유발하는 제제는 심장독성을 초래할 수 있다.

악액질과 마찬가지로, 심장독성은 또한 안트라사이클린, 플루오로우라실, 탁산, 단클론 항체, 및 티로신 키나아제 억제제와 같은 다양한 화학요법제의 치료를 포함하는 암 치료의 중대한 유해 효과이다. 심장독성의 상이한 유형은 가역성(제2형), 비가역성(제1형), 급성, 만성 및 후기 발병을 포함한다. 심장독성은 다음의 4 가지 범주로 정의될 수 있다: 1) 화학요법 및 관련 심장 기능장애의 유도된 세포독성 효과(예를 들어, 알킬화제, 안트라사이클린, 인터페론 알파, 단클론 항체, 티로신 키나아제 억제제와 연관됨); 2) 심장 허혈증(예를 들어, 항종양 항생제, 플루오로우라실, 국소이성화효소 억제제와 연관됨); 3) 심장 부정맥(예를 들어, 안트라사이클린, 다른 제제와 연관됨). 및 4) 심낭염(예를 들어, 블레오마이신, 시클로포스포마이드, 시타라빈과 연관됨). 심장독성은 심장 기능장애를 초래할 수 있으며, 이는 임상 증상 또는 심초음파 또는 심전도(EKG)의 사용에 기초하여 결정될 수 있다.

암 치료와 연관된 악액질 및 심장독성을 포함하는, 악액질 및 심장독성을 치료하거나 회복시키기 위한 특정 치료제에 대한 충족되지 않은 필요성이 분명히 존재한다. 본 개시는 이러한 필요성을 해결한다.

소정의 구현예에서, 본 개시는 항암 요법으로 대상체를 치료하는 것과 연관되거나 이로 인해 초래되는 악액질 또는 심장독성을 치료, 중증도 감소, 또는 예방하는 방법을 제공하며, 방법은 항암 요법과 조합된 요오드의 유효량을 상기 대상체에게 제공하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 악액질은 전악액질, 악액질, 또는 불응성 악액질 중 하나 이상이다. 일부 구현예에서, 방법은 심장독성의 치료, 중증도 감소, 또는 예방하기 위한 것이며, 일부 구현예에서, 방법은 악액질, 선택적으로 골격 근육의 악액질 또는 심장 근육의 악액질을 치료, 중증도 감소, 또는 예방하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 대상체는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암에 대해 치료받고 있다: 췌장암, 방광암, 결장암, 유방암, 전립선암, 신장암, 간세포암, 폐암, 난소암, 자궁경부암, 위암, 식도암, 두경부암, 흑색종, 신경내분비암, 중추신경계암, 뇌암, 골암, 연조직 육종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 대장암, 암종, 육종, 림프종, 또는 백혈병. 다양한 구현예에서, 항암 요법은 화학요법제를 사용하는 치료를 포함한다. 특정 구현예에서, 화학요법제는 안트라사이클린(선택적으로 독소루비신), 시스플라틴, 시클로포스파미드, 트라스투주맙, 파클리탁셀, CPT-11, 아드리아마이신, 에토포시드, 5-플루오로우라실 및 메토트렉세이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 화학요법제는 안트라사이클린, 예를 들어, 독소루비신이다. 일 구현예에서, 화학요법제는 시스플라틴이다. 소정의 구현예에서, 항암 요법은 방사선 요법을 포함한다. 방법 중 어느 하나의 특정 구현예에서, 요오드화물은 요오드화 나트륨이다. 일부 구현예에서, 요오드화물, 선택적으로 요오드화 나트륨은 대상체에서 요오드화물의 혈중 농도를 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 50배, 적어도 100배, 적어도 500배, 적어도 1000배, 적어도 10,000배, 또는 적어도 100,000배만큼 증가시키기에 충분한 양으로 대상체에게 제공된다. 일부 구현예에서, 요오드화물, 선택적으로 요오드화 나트륨, 및 항암제는 중첩 기간 동안 대상체에게 존재한다. 일부 구현예에서, 요오드화물, 선택적으로 요오드화 나트륨은 항암제로 대상체를 치료하기 전 및/또는 치료하는 동안 대상체에게 제공된다. 특정 구현예에서, 약 10 mg/kg 이하의 요오드화물, 선택적으로 약 1.0 mg/kg 또는 약 2.0 mg/kg의 요오드화물이 대상체에게 제공된다. 일부 구현예에서, 요오드화물, 선택적으로 요오드화 나트륨은 항암제로 대상체를 치료하는 동안, 일정 기간 동안 매일 약 0.5 mg/kg 내지 5.0 mg/kg의 투여량으로 대상체에게 제공된다. 일부 구현예에서, 요오드화물, 선택적으로 요오드화 나트륨은, 선택적으로 항암제로 대상체를 치료하기 전 약 1시간 내지 약 1분의 기간 동안, 정맥내 볼루스로서 대상체에게 제공된다. 소정의 구현예에서, 요오드화물은 요오드 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 안정한 액상 약학적 조성물에 존재한다. 일부 구현예에서, 조성물 중 요오드화물의 적어도 90%는 실온에서 보관 시 적어도 1시간, 적어도 1주, 적어도 1개월, 또는 적어도 6개월 동안 환원된 형태로 존재한다. 추가의 구현예에서, 요오드화물을 포함하는 조성물은 환원제, 등장성 제제, 안정화제, 계면활성제, 용해 보호제, 폴리올, 항산화제, 또는 보존제 중 하나 이상을 포함한다. 다양한 구현예에서, 요오드화물은 경구 또는 비경구로 대상체에게 제공된다. 일부 구현예에서, 요오드화물의 다중 투여량이 대상체에게 제공된다.

본원에 개시된 방법 중 어느 하나의 특정 구현예에서, 요오드화물, 선택적으로 요오드화 나트륨을 사용하는 치료는 요오드화물을 사용하는 치료가 없는 경우에 비해 평균 체중의 손실 또는 증가를 감소시킨다. 일부 구현예에서, 요오드화물, 선택적으로 요오드화 나트륨을 사용하는 치료는 요오드화물을 사용하는 치료가 없는 경우에 비해 무종양 체중의 손실 또는 증가를 감소시킨다. 일부 구현예에서, 요오드화물, 선택적으로 요오드화 나트륨을 사용하는 치료는 요오드화물을 사용하는 치료가 없는 경우에 비해 간 중량, 심장 중량, 및/또는 부고환 지방 중량의 손실 또는 증가를 감소시킨다. 일부 구현예에서, 요오드화물, 선택적으로 요오드화 나트륨을 사용하는 치료는 요오드화물을 사용하는 치료가 없는 경우에 비해 근육 중량의 손실 또는 증가를 감소시킨다. 특정 구현예에서, 근육은 전경골근이다. 일부 구현예에서, 요오드화물, 선택적으로 요오드화 나트륨을 사용하는 치료는 요오드화물을 사용하는 치료가 없는 경우에 비해 혈청 트리글리세리드 수준, 감소된 혈청 VLDL 수준, 또는 증가된 혈청 LDL 수준을 초래한다. 일부 구현예에서, 요오드화물, 선택적으로 요오드화 나트륨을 사용하는 치료는 요오드화물을 사용하는 치료가 없는 경우에 비해 종양 중량을 감소시킨다.

본원에 개시된 방법 중 어느 하나의 일부 구현예에서, 요오드화물, 예를 들어, NaI, 또는 이의 조성물은, 화학요법, 예를 들어, 선택적으로 대상체 중량의 약 10 mg/kg 이하, 선택적으로 약 1.0 mg/kg 또는 2.0 mg/kg을 포함하는 볼루스 투여의 화학요법제를 사용하는 치료 전, 이와 동시에, 또는 이와 중첩되는 기간 동안 볼루스 투여로서 대상체에게 제공된다. 소정의 구현예에서, 요오드화물, 예를 들어, NaI는 화학요법 치료의 최대 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 또는 7일, 또는 이 기간 동안 1일 1회 볼루스 투여로서 대상체에게 제공된다. 일부 구현예에서, 요오드 화합물, 예를 들어, NaI, 또는 이의 조성물은, 예를 들어, 화학요법제를 사용하는 하나 이상의 치료 후에 대상체에게 제공된다. 특정 구현예에서, 요오드 화합물은 요오드화 나트륨이다. 일부 구현예에서, 화합물, 예를 들어, NaI는 며칠 동안, 예를 들어, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 또는 약 1주 동안 약 1 mg/kg 또는 2 mg/kg의 반복 일일 투여를 통해 대상체에게 제공된다. 소정의 구현예에서, NaI의 일일 권장량의 약 1000배가 대상체에게 제공된다.

도 1은 CT26 악액질 연구 설계를 도시한다.
도 2는 평균 종양 부피 및 종양 성장 동역학을 도시한다. 값은 각 군 중 10 내지 13마리의 동물의 평균 ± SEM으로 표현된다. Graph Pad Prism(버전 5)를 사용하여, 양방향 ANOVA에 이어지는 Bonferroni 사후 검정으로 통계 분석을 수행하였다. *** p < 0.001(각각의 시험 군(FDY-5301 & 부크인돌롤)을 비히클 대조군과 비교 시). * 14일차에, 투여 후 1시간에 채혈을 수행하였다: 2, 3 및 5군으로부터의 동물 3마리. 혈장을 분리하여 -80℃에서 보관하였다.
도 3은 평균 체중 변화 백분율을 도시한다. 값은 각 군 중 10 내지 13마리의 동물의 평균 ± SEM으로 표현된다. 케이지측 관찰에 기초하여, 어느 치료군에서도 비정상적인 행동 또는 임상 증상의 가시적인 징후는 없었다.
도 4a 내지 도 4c는, 평균 체중(도 4a), 무종양 체중(도 4b), 및 무종양이 체중 변화 백분율(도 4c)을 도시한다. 값은 각 군 중 10 내지 13마리의 동물의 평균 ± SEM으로 표현된다. Graph Pad Prism(버전 5)를 사용하여, 양방향 ANOVA에 이어지는 Bonferroni 사후 검정으로 통계 분석을 수행하였다. *** p < 0.001(각각의 시험 군(FDY-5301 & 부크인돌롤)을 비히클 대조군과 비교 시).
도 5a 내지 도 5d는 평균 섭식 중량(g/마우스/일)을 도시한다. 각 시점에 대해, 좌측으로부터 우측으로의 막대는 위에서 아래로의 범례에 해당한다.
도 6a 및 도 6b는 평균 종양 중량(도 6A) 및 체중 - 종양 중량(도 6b)를 도시한다. 도 6a에서, 값은 각 군 중 10마리의 동물의 평균 ± SEM으로 표현된다. Graph Pad Prism(버전 5)를 사용하여, 일방향 ANOVA로 통계 분석을 수행하였다. ** p < 0.01 및 *** p < 0.001(각각의 시험 군(FDY-5301 & 부크인돌롤)을 비히클 대조군과 비교 시). 도 6b에서, 값은 각 군 중 10마리의 동물의 평균 ± SEM으로 표현된다. Graph Pad Prism(버전 5)를 사용하여, 비쌍 t-시험 및 일방향 ANOVA로 통계 분석을 수행하였으며, #은 p < 0.001(정상체를 비히클 대조군과 비교 시)을 나타내고; ***은 p < 0.001(각각의 시험 군(FDY-5301 & 부크인돌롤)을 비히클 대조군과 비교 시), **은 p < 0.01, 그리고 ***은 p < 0.001(각각의 시험 군(FDY-5301 & 부크인돌롤)을 비히클 대조군과 비교 시)을 나타낸다.
도 7a 및 도 7b는 표시된 기관에 대한 평균 기관 중량을 도시한다. 값은 각 군 중 10마리의 동물의 평균 ± SEM으로 표현된다. Graph Pad Prism(버전 5)를 사용하여, 비쌍 t-시험 및 일방향 ANOVA로 통계 분석을 수행하였다. 간의 경우, #은 ** p < 0.01(정상체를 비히클 대조군과 비교 시)을 나타내고, ***은 p < 0.001(각각의 시험 군(FDY-5301 & 부크인돌롤)을 비히클 대조군과 비교 시)을 나타낸다. 심장의 경우, #은 *** p < 0.001(정상체를 비히클 대조군과 비교 시)을 나타내고, *은 p < 0.05, 그리고 **은 p < 0.01(각각의 시험 군(FDY-5301 & 부크인돌롤)을 비히클 대조군과 비교 시)을 나타낸다. 폐의 경우, #은 * p < 0.05(정상체를 비히클 대조군과 비교 시)을 나타내고, ns는 유의하지 않음(각각의 시험 군(FDY-5301 & 부크인돌롤)을 비히클 대조군과 비교 시)을 나타낸다. 비장의 경우, #은 *** p < 0.001(정상체를 비히클 대조군과 비교 시)을 나타내고, ns는 유의하지 않음(각각의 시험 군(FDY-5301 & 부크인돌롤)을 비히클 대조군과 비교 시)을 나타낸다.
도 8은 표시된 근육에 대한 평균 근육 중량을 도시한다. 값은 각 군 중 10마리의 동물의 평균 ± SEM으로 표현된다. Graph Pad Prism(버전 5)를 사용하여, 비쌍 t-시험 및 일방향 ANOVA로 통계 분석을 수행하였다. 신장의 경우, ns는 유의하지 않음(정상체를 비히클 대조군과 비교 시)을 나타내고, ns는 유의하지 않음(각각의 시험 군(FDY-5301 & 부크인돌롤)을 비히클 대조군과 비교 시)을 나타낸다. 부고환 지방의 경우, #은 *** p < 0.001(정상체를 비히클 대조군과 비교 시)을 나타내고, *은 p < 0.05, 그리고 **은 p < 0.01(각각의 시험 군(FDY-5301 & 부크인돌롤)을 비히클 대조군과 비교 시)을 나타낸다.
도 9a 내지 도 9k는 표시된 지질 및 단백질의 혈청 수준의 생화학적 분석을 도시한다. 값은 각 군 중 10마리의 동물의 평균 ± SEM으로 표현된다. Graph Pad Prism(버전 5)를 사용하여, 비쌍 t-시험 및 일방향 ANOVA로 통계 분석을 수행하였다. 도 9a에서, #은 ** p < 0.01(정상체를 비히클 대조군과 비교 시)을 나타내고, ns는 유의하지 않음(각각의 시험 군(FDY-5301 & 부크인돌롤)을 비히클 대조군과 비교 시)을 나타낸다. 도 9b에서, #은 *** p < 0.001(정상체를 비히클 대조군과 비교 시)을 나타내고, *은 p < 0.05, 그리고 **은 p < 0.01, ***은 p < 0.001(각각의 시험 군(FDY-5301 & 부크인돌롤)을 비히클 대조군과 비교 시)을 나타낸다. 도 9c에서, #은 * p < 0.05(정상체를 비히클 대조군과 비교 시)을 나타내고, ns는 유의하지 않음(각각의 시험 군(FDY-5301 & 부크인돌롤)을 비히클 대조군과 비교 시)을 나타낸다. 도 9d에서, ns는 유의하지 않음(정상체를 비히클 대조군과 비교 시)을 나타내고, ns는 유의하지 않음(각각의 시험 군(FDY-5301 & 부크인돌롤)을 비히클 대조군과 비교 시)을 나타낸다. 도 9e에서, #은 *** p < 0.001(정상체를 비히클 대조군과 비교 시)을 나타내고, ns는 유의하지 않음, 그리고 ***은 p < 0.001(각각의 시험 군(FDY-5301 & 부크인돌롤)을 비히클 대조군과 비교 시)을 나타낸다. 도 9f에서, #은 *** p < 0.001(정상체를 비히클 대조군과 비교 시)을 나타내고, ns는 유의하지 않음(각각의 시험 군(FDY-5301 & 부크인돌롤)을 비히클 대조군과 비교 시)을 나타낸다. 도 9g에서, #은 *** p < 0.001(정상체를 비히클 대조군과 비교 시)을 나타내고, ns는 유의하지 않음, 그리고 **은 p < 0.01(각각의 시험 군(FDY-5301 & 부크인돌롤)을 비히클 대조군과 비교 시)을 나타낸다. 도 9h에서, #은 *** p < 0.001(정상체를 비히클 대조군과 비교 시)을 나타내고, ns는 유의하지 않음, 그리고 ***은 p < 0.001(각각의 시험 군(FDY-5301 & 부크인돌롤)을 비히클 대조군과 비교 시)을 나타낸다. 도 9i에서, ns는 유의하지 않음(정상체를 비히클 대조군과 비교 시)을 나타내고, ns는 유의하지 않음(각각의 시험 군(FDY-5301 & 부크인돌롤)을 비히클 대조군과 비교 시)을 나타낸다. 도 9j에서, ns는 유의하지 않음(정상체를 비히클 대조군과 비교 시)을 나타내고, ns는 유의하지 않음(각각의 시험 군(FDY-5301 & 부크인돌롤)을 비히클 대조군과 비교 시)을 나타낸다. 도 9k에서, #은 * p < 0.05(정상체를 비히클 대조군과 비교 시)을 나타내고, ns는 유의하지 않음(각각의 시험 군(FDY-5301 & 부크인돌롤)을 비히클 대조군과 비교 시)을 나타낸다.
도 10a 및 도 10b는 TNF-α(도 10a) 및 IL-6(도 10b)의 혈청 수준을 도시한다. 값은 각 군 중 10마리의 동물의 평균 ± SEM으로 표현된다. Graph Pad Prism(버전 5)를 사용하여, 비쌍 t-시험 및 일방향 ANOVA로 통계 분석을 수행하였다. 도 10a에서, #은 ** p < 0.01(정상체를 비히클 대조군과 비교 시)을 나타내고, ns는 유의하지 않음(각각의 시험 군(FDY-5301 & 부크인돌롤)을 비히클 대조군과 비교 시)을 나타낸다. 도 10b에서, ns는 유의하지 않음(정상체를 비히클 대조군과 비교 시)을 나타내고, ns는 유의하지 않음(각각의 시험 군(FDY-5301 & 부크인돌롤)을 비히클 대조군과 비교 시)을 나타낸다.
도 11은 전경골근의 형태학적 분석을 도시한다. 값은 각 군 중 10마리의 동물의 평균 ± SEM으로 표현된다. ***은 p < 0.001(정상체를 비히클 대조군과 비교 시)을 나타내고, **은 p < 0.01(FDY-ALZ-PUMP 군을 비히클 대조군과 비교 시)을 나타내고, ns는 유의하지 않음(FDY-5301 및 부크인돌롤군을 비히클 대조군과 비교 시)을 나타낸다.
도 12는 정상적인 근육 구조를 나타내는, 상이한 배율 하에서의 헤마톡실린(Haematoxylin)과 에오신(Eosin) 및 과요오드산 쉬프(Schiff)로 염색된 정상 대조군 군으로부터의 전경골근의 조직병리학적 이미지를 도시한다.
도 13은 정상군에 비해 감소된 근섬유 면적을 나타내는, 상이한 배율 하에서의 헤마톡실린과 에오신 및 과요오드산 쉬프로 염색된 비히클 대조군 군으로부터의 전경골근의 조직병리학적 이미지를 도시한다.
도 14는 비히클 대조군에 비해 증가된 근섬유 면적을 나타내는, 상이한 배율 하에서의 헤마톡실린과 에오신 및 과요오드산 쉬프로 염색된 FDY-3501(2 mg/kg)군으로부터의 전경골근의 조직병리학적 이미지를 도시한다.
도 15는 비히클 대조군에 비해 증가된 근섬유 면적을 나타내는, 상이한 배율 하에서의 헤마톡실린과 에오신 및 과요오드산 쉬프로 염색된 부크인돌롤(2 mg/kg)군으로부터의 전경골근의 조직병리학적 이미지를 도시한다.
도 16은 비히클 대조군에 비해 증가된 근섬유 면적을 나타내는, 상이한 배율 하에서의 헤마톡실린과 에오신 및 과요오드산 쉬프로 염색된 FDY-3501(40 ug/일; Alzet 펌프)군으로부터의 전경골근의 조직병리학적 이미지를 도시한다.
도 17은 비복근의 형태학적 분석을 도시한다. 값은 각 군 중 10마리의 동물의 평균 ± SEM으로 표현된다. ns는 유의하지 않음(각각의 치료군을 비히클 대조군과 비교 시)을 나타낸다.
도 18은 정상적인 근육 구조를 나타내는, 상이한 배율 하에서의 헤마톡실린과 에오신 및 과요오드산 쉬프로 염색된 정상 대조군 군으로부터의 비복근의 조직병리학적 이미지를 도시한다.
도 19는 정상군에 비해 감소된 근섬유 면적을 나타내는, 상이한 배율 하에서의 헤마톡실린과 에오신 및 과요오드산 쉬프로 염색된 비히클 대조군 군으로부터의 비복근의 조직병리학적 이미지를 도시한다.
도 20은 비히클 대조군에 비해 증가된 근섬유 면적을 나타내는, 상이한 배율 하에서의 헤마톡실린과 에오신 및 과요오드산 쉬프로 염색된 FDY-3501(2 mg/kg)군으로부터의 비복근의 조직병리학적 이미지를 도시한다.
도 21은 비히클 대조군에 비해 증가된 근섬유 면적을 나타내는, 상이한 배율 하에서의 헤마톡실린과 에오신 및 과요오드산 쉬프로 염색된 부크인돌롤(2 mg/kg)군으로부터의 비복근의 조직병리학적 이미지를 도시한다.
도 22는 비히클 대조군에 비해 증가된 근섬유 면적을 나타내는, 상이한 배율 하에서의 헤마톡실린과 에오신 및 과요오드산 쉬프로 염색된 FDY-3501(40 ug/일; Alzet 펌프)군으로부터의 비복근의 조직병리학적 이미지를 도시한다.
도 23은 비장근에 대한 형태학적 분석을 도시한다. 값은 각 군 중 10마리의 동물의 평균 ± SEM으로 표현된다. ns는 유의하지 않음(각각의 치료군을 비히클 대조군과 비교 시)을 나타낸다.
도 24는 정상적인 근육 구조를 나타내는, 상이한 배율 하에서의 헤마톡실린과 에오신 및 과요오드산 쉬프로 염색된 정상 대조군 군으로부터의 비장근의 조직병리학적 이미지를 도시한다.
도 25는 정상군에 비해 감소된 근섬유 면적을 나타내는, 상이한 배율 하에서의 헤마톡실린과 에오신 및 과요오드산 쉬프로 염색된 비히클 대조군 군으로부터의 비장근의 조직병리학적 이미지를 도시한다.
도 26은 비히클 대조군에 비해 증가된 근섬유 면적을 나타내는, 상이한 배율 하에서의 헤마톡실린과 에오신 및 과요오드산 쉬프로 염색된 FDY-3501(2 mg/kg)군으로부터의 비장근의 조직병리학적 이미지를 도시한다.
도 27은 비히클 대조군에 비해 증가된 근섬유 면적을 나타내는, 상이한 배율 하에서의 헤마톡실린과 에오신 및 과요오드산 쉬프로 염색된 부크인돌롤(2 mg/kg)군으로부터의 비장근의 조직병리학적 이미지를 도시한다.
도 28은 비히클 대조군에 비해 증가된 근섬유 면적을 나타내는, 상이한 배율 하에서의 헤마톡실린과 에오신 및 과요오드산 쉬프로 염색된 FDY-3501(40 ug/일; Alzet 펌프)군으로부터의 비장근의 조직병리학적 이미지를 도시한다.
도 29는 0일차에 단일 i.v. 볼루스로서 FDY-5301을 투여한 후 7, 14 및 28일차에서의 박출률(ejection fraction)의 변화를 도시한다. 각 시점에서, 위약은 좌측에 표시되고, FDY-5301은 우측에 표시된다.
도 30은 0일차에 시작하여 연속적으로 i.v. 볼루스로서 FDY-5301을 투여한 후 3, 7 및 14일차에서의 박출률의 변화를 도시한다. 각 시점에서, 위약은 좌측에 표시되고, FDY-5301은 우측에 표시된다.
도 31a 및 도 31b는, 단일 i.v. 볼루스로서 FDY-5301을 투여한 후, 및 0일차에 시작하여 연속적으로 i.v. 볼루스로서 FDY-5301을 투여한 후 3, 7, 14 및 28일차에서의 박출률의 변화의 조합된 결과를 점 플롯(도 31a) 및 라인 그래프(도 31 b)로서 도시한다. 도 31a에서의 각 시점에서, 위약은 좌측에 표시되고, FDY-5301은 우측에 표시된다.

본 개시는 이를 필요로 하는 대상체에서 악액질 또는 심장독성의 중증도를 치료, 억제 또는 감소시키는 방법을 제공한다. 첨부된 실시예에 나타낸 바와 같이, 요오드화물을 사용하는 암 환자의 치료는 체중 손실의 감소, 무종양 체중 손실의 감소, 및 간, 심장 및 근육 중량 손실의 감소를 포함하는 감소된 악액질을 초래하였다. 이러한 결과는 암 또는 암 요법과 연관되거나 이로 인한 결과를 포함하나 이에 한정되지 않는 악액질 및 심장독성의 중증도를 억제하거나 감소시키기 위한 요오드화물의 성공적인 용도를 입증한다.

정의 및 약어

본원에서 달리 정의되지 않는 한, 본 출원에서 사용되는 과학적 및 기술적 용어는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다. 대체적으로, 본원에 기술된 화학, 분자 생물학, 세포 및 암 생물학, 면역학, 미생물학, 약리학, 및 단백질 및 핵산 화학과 관련하여 사용되는 명명법 및 기술은 당업계에 공지되어 있고 통상적으로 사용되는 것이다.

본원에서 사용되는 바와 같은, 다음의 용어는 달리 명시되지 않는 한, 이들 용어에 대해 부여된 의미를 갖는다.

용어 "포함하는"은 "포함하나 이에 한정되지 않는"을 의미하는 데 사용된다. "포함하는" 및 "포함하나 이에 한정되지 않는"은 상호교환적으로 사용된다.

용어 "하나" 및 "일"은 구체적으로 언급되지 않는 한, 하나 이상을 지칭한다.

"약"은, 기준 수량, 수준, 값, 개수, 빈도, 백분율, 치수, 크기, 양, 중량 또는 길이에 대해 30, 25, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1%만큼 상이한 수량, 수준, 값, 개수, 빈도, 백분율, 치수, 크기, 양, 중량 또는 길이를 의미한다. 용어 "약"과 함께 사용되는 수치 값의 맥락에서 논의되는 어느 하나의 구현예에서, 용어 "약"은 구체적으로 생략될 수 있는 것으로 고려된다.

문맥이 달리 요구하지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐, 용어 "포함한다"와 "포함하여" 및 "포함하는"과 같은 이의 변형은 개방적이고 포괄적인 의미로, 즉 "포함하나 이에 한정되지 않는"으로 해석되어야 한다.

"~로 이루어지는"은 "~로 이루어지는"이라는 문구의 뒤에 있는 모든 것을 포함하며, 이에 한정된다는 것을 의미합니다. 따라서, 문구 "~로 이루어지는"은 열거된 요소가 필수적이거나 의무적이며, 다른 요소가 존재할 수 없다는 것을 나타낸다.

"~로 필수적으로 이루어지는"은 문구 다음에 열거된 모든 요소를 포함하는 것을 의미하며, 열거된 요소에 대해 본 개시에서 명시된 활동 또는 작용을 방해하거나 이에 기여하지 않는 다른 요소로 제한된다. 따라서, 문구 "~로 필수적으로 이루어지는"은 열거된 요소가 필수적이거나 의무적이지만, 다른 요소는 선택적이며 열거된 요소의 활동 또는 작용에 영향을 미치는지의 여부에 따라 존재할 수도 있고 존재하지 않을 수도 있음을 나타낸다.

본 명세서 전반에 걸친 "일 구현예" 또는 "하나의 구현예"는 해당 구현예와 관련하여 기술된 특정 특징부, 구조 또는 특성이 본 발명의 적어도 하나의 구현예에 포함된다는 것을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전반에 걸친 다양한 곳에서의 "일 구현예에서" 또는 "하나의 구현예에서"라는 문구의 출현이 반드시 동일한 구현예를 지칭하는 것은 아니다. 또한, 특정 특징부, 구조 또는 특성은 하나 이상의 구현예에서 임의의 적절한 방식으로 조합될 수 있다.

"증가된" 또는 "향상된" 양은 통상적으로 "통계적으로 유의한" 양이며, 본원에 기술된 양 또는 수준보다 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 또는 50배 이상(예를 들어, 100, 500, 1000배)(1을 초과하여, 그 사이의 모든 정수 및 소수점을 포함함, 예를 들어, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4 등) 더 큰 증가를 포함할 수 있다.

"감소된" 또는 "줄어든" 또는 "더 적은" 양은 통상적으로 "통계적으로 유의한" 양이며, 본원에 기술된 양 또는 수준보다 약 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 또는 50배 이상(예를 들어, 100, 500, 1000배)(1을 초과하여, 그 사이의 모든 정수 및 소수점을 포함함, 예를 들어, 1.5, 1.6, 1.7. 1.8 등) 더 적은 감소, 예를 들어, 본원에 기술된 양 또는 수준의 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%의 양 또는 수준을 포함할 수 있다.

"조성물"은 활성제(예를 들어, 요오드화 나트륨) 및 불활성 또는 활성 담체(예를 들어, 약학적으로 허용 가능한 담체), 희석제 또는 부형제를 포함할 수 있다. 조성물은 약학적 조성물일 수 있다. 특정 구현예에서, 조성물은 무균 상태이고, 실질적으로 내독소가 없거나, 사용된 투여량 또는 농도에서 수용자에게 무독성이다.

"약학적 조성물"은, 예를 들어, 인간과 같은 포유동물에게 생물학적으로 활성인 화합물을 전달하기 위해 당업계에서 일반적으로 수용되는 화합물 및 매질의 제형을 지칭한다. 따라서, 이러한 매질은 임의의 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함할 수 있다.

"약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제"는, 미국 식품의약국(the United States Food and Drug Administration)에 의해 인간 또는 가축에 사용하기에 허용 가능한 것으로 승인된, 임의의 보조제, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/색소, 향미제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 안정화제, 등장성 제제, 용매 또는 유화제를 제한 없이 포함한다.

용어 "포유동물" 및 "대상체"는 인간 및 비인간 포유동물, 예컨대 인간, 마우스, 랫트, 토끼, 원숭이, 소, 돼지, 양, 말, 개 및 고양이를 포함한다.

"선택적인" 또는 "선택적으로"는 후속하여 기술된 이벤트 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있고, 해당 기술이 해당 이벤트 또는 상황이 발생하는 경우 및 그렇지 않은 경우를 포함한다는 것을 의미한다.

"요오드화물" 및 "요오드의 환원된 형태" 둘 모두는 -1 원자가 상태를 갖는 요오드화물(예를 들어, NaI)을 지칭한다.

"치료적 유효량"은 대상체에게 투여될 때, 아래에 정의된 바와 같이, 생물학적 물질, 예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 인간에서의 질환, 손상 또는 병태의 치료에 영향을 주기에 충분한, 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 지칭한다. "치료적 유효량"을 구성하는 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양은 화합물 또는 조성물, 질환, 손상 또는 병태 및 그 중증도, 투여 방식, 및 치료 대상 대상체의 연령에 따라 달라질 수 있지만, 당업자에 의한 그의 지식 및 본 개시를 반영하여 관례적으로 결정될 수 있다.

본원에서 사용되는 "치료하는" 또는 "치료"는, 예를 들어, 관심 질환, 손상, 또는 병태를 갖는 생물학적 물질(예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 인간)에서의 관심 질환, 손상, 또는 병태, 예를 들어, 악액질의 치료를 포함하며, 다음을 포함한다: (i) 생물학적 물질, 예를 들어 포유동물에서 질환, 손상, 또는 병태의 발생 예방 또는 억제(특히 이러한 포유동물이 병태에 걸리기 쉬우나 아직 발병된 것으로 진단되지 않은 경우); (ii) 질환, 손상 또는 병태의 중증도 또는 기간 감소(예를 들어, 병태에 걸리기 쉬운 포유동물에서, 예를 들어 그 병태가 발병된 경우); (iii) 질환, 손상 또는 병태의 억제(즉 발병의 저지); (iv) 질환, 손상 또는 병태의 완화(즉 질환 또는 병태의 퇴행 유발); 또는 (v) 질환, 손상 또는 병태로 인한 증상의 완화. 특정 구현예에서, 본원에서 사용되는 용어 "예방"은 질환 또는 손상의 발병 또는 진행을 억제 또는 방해하거나, 질환 또는 손상에 의해 야기된 손상 또는 손상의 양을 감소시키는 것을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "질환", "장애", 및 "병태"는 상호교환적으로 사용될 수 있다.

용어 "항암제" 또는 "화학요법제"는 악성 또는 암성 질환의 치료에 효과적인 임의의 약물이다. 효과는 억제, 부분 또는 완전 관해, 수명 연장, 삶의 질 개선, 또는 치유를 의미할 수 있다.

용어 "항암 요법"은 암의 치료를 위한 임의의 현재 공지된 치료 방법을 의미한다.

치료 방법

본 개시는, 악액질 또는 심장독성, 예를 들어 질환 또는 질환 치료와 연관된 악액질 또는 심장독성의 중증도를 치료, 억제 또는 감소시키기 위한 요오드화물, 예를 들어, I- 또는 NaI의 사용과 관련된 방법 및 조성물을 포함한다. 특정 구현예에서, 악액질 또는 심장독성은 화학요법제 또는 방사선 요법을 사용하는 치료와 같은 암 또는 암 치료와 연관되거나 이로부터 유래한다. 소정의 구현예에서, 악액질은 12개월에 걸쳐 최대 5%의 체중 감소를 동반하고, 알려진 질병 또는 질환, 예를 들어, 암을 갖는 전악액질; 12개월에 걸쳐 5% 이상의 체중 감소를 동반하고, 알려진 질병 또는 질환, 예를 들어, 암을 갖는 악액질; 또는 불응성 악액질이다. 소정의 구현예에서, 심장독성은 가역성(제2형), 비가역성(제1형), 급성, 만성 또는 후기 발병 심장독성이다.

일 구현예에서, 본 개시는 질환 또는 장애에 대해 치료 중인 대상체에서 악액질 또는 심장독성의 중증도를 치료, 억제 또는 감소시키는 방법을 제공하며, 방법은 대상체에게 요오드화물, 예를 들어, NaI의 유효량을 제공하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 질환 또는 장애는 종양 또는 암이고, 대상체는 암 요법, 예를 들어, 방사선 요법 또는 화학요법으로 치료되고 있다. 특정 구현예에서, 암 요법, 예를 들어, 방사선 요법 또는 화학요법제는 악액질 또는 심장독성과 연관되거나 이를 유발할 수 있다. 특정 예에서, 암 요법은 독소루비신, 또는 시스플라틴과 같은 안트라사이클린 항생제를 사용하는 치료이고/이거나, 치료 중인 암은 방광암, 유방암, 폐암, 위암, 전립선암, 난소암, 림프종(예를 들어, 호지킨(Hodgkin) 림프종(호지킨병) 또는 비호지킨 림프종(면역계의 세포에서 시작하는 암)), 또는 백혈병(백혈구의 암)이다. 소정의 구현예에서, 암 요법은 안트라사이클린 항생제, 예를 들어, 독소루비신을 사용하는 치료이고, 치료 중인 암은 백혈병, 림프종, 유방암, 전립선암, 난소암, 또는 폐암이며, 요오드화물을 사용하는 치료는 악액질의 중증도를 치료, 억제 또는 감소시킨다. 소정의 구현예에서, 암 요법은 안트라사이클린 항생제, 예를 들어, 독소루비신을 단독으로 사용하거나 시클로포스파미드, 트라스투주맙 및/또는 파클리탁셀과 병용하여 사용하는 치료이고, 치료 중인 암은 유방암, 육종, 림프종 또는 백혈병이며, 요오드화물을 사용하는 치료는 심장독성의 중증도를 치료, 억제 또는 감소시킨다. 소정의 구현예에서, 암 요법은 알킬화제, 예를 들어, 시클로포스파미드를 사용하는 치료이고, 치료 중인 암은 림프종, 백혈병, 또는 골수종(예를 들어, 다발성 골수종)이며, 요오드화물을 사용하는 치료는 심장독성의 중증도를 치료, 억제 또는 감소시킨다. 소정의 구현예에서, 암 요법은 미세소관 중합의 억제제, 예를 들어, 파클리탁셀을 사용하는 치료이고, 치료 중인 암은 유방암 또는 폐암이며, 요오드화물을 사용하는 치료는 심장독성의 중증도를 치료, 억제 또는 감소시킨다. 소정의 구현예에서, 암 요법은 단클론 항체, 예를 들어, 트라스투주맙을 사용하는 치료이고, 치료 중인 암은 유방암 또는 위암이며, 요오드화물을 사용하는 치료는 심장독성의 중증도를 치료, 억제 또는 감소시킨다. 일부 구현예에서, 요오드 화합물, 예를 들어, NaI는 며칠 동안, 예를 들어, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 또는 약 1주, 또는 암 요법을 사용하는 치료 동안 약 1 mg/kg 또는 2 mg/kg의 반복 일일 투여를 통해 대상체에게 제공된다.

소정의 구현예에서, 요오드 화합물은 암 요법 전 및/또는 암 요법과 중첩되는 기간 동안 대상체에게 제공된다. 예를 들어, 대상체는 방사선 요법 또는 정맥내 주입과 같은 화학요법 치료를 받기 전에 NaI의 볼루스 투여량을 제공받을 수 있다. 또한, 또는 대신에, 치료 과정에 걸쳐 대상체에게 NaI가 제공될 수 있다. 특정 구현예에서, 암 요법 기간 동안 매일 0.5 mg/kg 내지 5 mg/kg(예를 들어, 1 mg/kg 또는 2 mg/kg)의 요오드화물, 예를 들어, NaI가 대상체에게 제공된다. 특정 구현예에서, 요오드화물, 예를 들어, 요오드화 나트륨은, 예를 들어, 첨부된 실시예에 개시된 바와 같이, 볼루스로서 또는 삼투압 펌프를 통해 대상체에게 제공된다. 소정의 구현예에서, 암 요법의 투여 1시간 내지 1분 전에 정맥내 볼루스가 대상체에게 제공된다.

특정 구현예에서, NaI를 사용하는 치료는 암 요법으로부터 초래되는 악액질의 감소를 초래하며, 이는 예를 들어, 총 체중 손실 감소, 간 중량 손실 감소, 심장 중량 손실 감소, 또는 근육 중량 손실 감소와 같은 다양한 방식으로 입증될 수 있다. 특정 구현예에서, 감소된 악액질은 암 요법으로 치료하기 전에 대상체의 베이스라인 총 체중과 비교하여 10% 미만 또는 5% 미만의 총 체중 손실로 입증된다. 소정의 구현예에서, 암 요법은 안트라사이클린 항생제, 예를 들어, 독소루비신을 사용하는 치료이고, 치료 중인 암은 백혈병, 림프종, 유방암, 전립선암, 난소암, 또는 폐암이다. 일부 구현예에서, NaI를 사용하는 치료는 암 요법, 예를 들어, 화학요법 또는 방사선 요법 후 골격근 및/또는 심장 근육의 손실을 감소시킨다. 특정 예에서, 암 요법은 독소루비신 또는 시스플라틴과 같은 안트라사이클린 항생제를 사용하는 치료이다. 특정 구현예에서, 요오드화물, 예를 들어, 요오드화 나트륨은, 예를 들어, 첨부된 실시예에 개시된 바와 같이, 볼루스로서 또는 삼투압 펌프를 통해 대상체에게 제공된다. 특정 예에서, 암 요법은 독소루비신 또는 시스플라틴과 같은 안트라사이클린 항생제를 사용하는 치료이다.

특정 구현예에서, NaI를 사용하는 치료는 암 요법으로부터 초래되는 심장독성의 감소를 초래하며, 이는 좌심실 박출률(LVEF)의 측정, 예를 들어 감소되거나 더 줄어든 LVEF 감소치의 측정을 통해 정량화된 수축기 기능의 저하의 감소 또는 무저하와 같은 다양한 방법으로 입증될 수 있다. 특정 구현예에서, NaI로 치료하면 치료된 대상체의 LVEF가 감소하지 않거나 베이스라인 대비 10% 포인트 미만으로 감소하게 된다. 특정 구현예에서, 암 요법으로 치료하기 전에 정상 범위 또는 대상체의 베이스라인 대비 10% 미만 또는 5% 미만의 LVEF 감소는 심장독성 감소의 표시이다. 소정의 구현예에서, 감소된 심장독성은 전체 종단 변형(GLS)의 심초음파 측정을 통해 입증될 수 있다. 심장초음파 검사에서의 전체 수축기 종단 심근 변형(GLS)은 초기 안트라사이클린 관련 심근 기능 장애 및 LVEF의 향후 감소에 대한 재현 가능한 지표로서 등장하였다. 베이스라인 측정치와 비교하여 GLS의 15% 감소는 병리학적 및 초기 손상 마커로 간주된다. 특정 구현예에서, NaI로 치료하면 치료된 대상체의 GSL이 감소하지 않거나 베이스라인 대비 15% 미만, 예를 들어, 10% 미만 또는 5% 미만으로 감소하게 된다. 특정 구현예에서, 암 요법으로 치료하기 전에 정상 범위 또는 대상체의 베이스라인 대비 15% 또는 10% 미만 또는 5% 미만의 GSL 감소는 심장독성 감소의 표시이다. 감소된 심장독성은 감소된 심장 기능장애로서 측정될 수 있으며, 이는 임상 증상 또는 심초음파 또는 심전도(EKG)의 사용에 기초하여 결정될 수 있다. 특정 예에서, 심장독성은 제1형이고, 암 요법은, 안트라사이클린 항생제(예컨대, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 또는 이다루비신), 알킬화제(예컨대, 부술판, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로르메틴, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 또는 미토마이신), 탁산(예컨대, 도세탁셀, 카바지탁셀, 파클리탁셀), 국소이성화효소 억제제(예컨대, 에토포시드, 트레티노인, 또는 빈카 알칼로이드), 또는 항대사물질(예컨대, 클라드리빈, 시아라빈, 또는 5-FU)를 사용하는 치료이다. 소정의 구현예에서, 암 요법은 안트라사이클린 항생제, 예를 들어, 독소루비신을 사용하는 치료이고, 치료 중인 암은 백혈병, 림프종, 유방암, 전립선암, 난소암, 또는 폐암이다. 소정의 구현예에서, 암 요법은 안트라사이클린 항생제, 예를 들어, 독소루비신을 단독으로 사용하거나 시클로포스파미드, 트라스투주맙 및/또는 파클리탁셀과 병용하여 사용하는 치료이고, 치료 중인 암은 유방암, 육종, 림프종 또는 백혈병이다. 소정의 구현예에서, 암 요법은 알킬화제, 예를 들어, 시클로포스파미드를 사용하는 치료이고, 치료 중인 암은 림프종, 백혈병, 또는 골수종(예를 들어, 다발성 골수종)이다. 소정의 구현예에서, 암 요법은 미세소관 중합의 억제제, 예를 들어, 파클리탁셀을 사용하는 치료이고, 치료 중인 암은 유방암 또는 폐암이다. 소정의 구현예에서, 암 요법은 단클론 항체, 예를 들어, 트라스투주맙을 사용하는 치료이고, 치료 중인 암은 유방암 또는 위암이다.

특정 구현예에서, 요오드화물, 예를 들어, 요오드화 나트륨은, 예를 들어, 첨부된 실시예에 개시된 바와 같이, 볼루스로서 또는 삼투압 펌프를 통해 대상체에게 제공된다.

일 구현예에서, 본 개시는 이를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 유효량의 요오드화물, 예를 들어 NaI를 해당 질환 또는 장애에 대한 요법과 병용하여 대상체에게 제공하는 단계를 포함하되, 요오드화물은 치료 중인 대상체에서 악액질 또는 심장독성의 중증도를 치료, 억제 또는 감소시키는 데 효과적이다. 특정 구현예에서, 질환 또는 장애는 종양 또는 암이고, 요법은 암 요법, 예를 들어, 방사선 요법 또는 화학요법이다. 특정 구현예에서, 암 요법, 예를 들어, 방사전 요법 또는 화학요법제는 악액질 또는 심장독성과 연관되거나 이를 유발할 수 있다. 특정 예에서, 암 요법은 독소루비신, 또는 시스플라틴과 같은 안트라사이클린 항생제를 사용하는 치료이고/이거나, 치료 중인 암은 방광암, 유방암, 폐암, 위암, 전립선암, 난소암, 림프종(예를 들어, 호지킨(Hodgkin) 림프종(호지킨병) 또는 비호지킨 림프종(면역계의 세포에서 시작하는 암)), 또는 백혈병(백혈구의 암)이다. 소정의 구현예에서, 암 요법은 안트라사이클린 항생제, 예를 들어, 독소루비신을 사용하는 치료이고, 치료 중인 암은 백혈병, 림프종, 유방암, 전립선암, 난소암, 또는 폐암이며, 요오드화물을 사용하는 치료는 악액질의 중증도를 치료, 억제 또는 감소시킨다. 소정의 구현예에서, 요오드 화합물은 암 요법 전 및/또는 암 요법과 중첩되는 기간 동안 대상체에게 제공된다. 예를 들어, 대상체는 방사선 요법 또는 정맥내 주입과 같은 화학요법 치료를 받기 전에 NaI의 볼루스 투여량을 제공받을 수 있다. 또한, 또는 대신에, 치료 과정에 걸쳐 대상체에게 NaI가 제공될 수 있다. 특정 구현예에서, 암 요법 기간 동안 매일 0.5 mg/kg 내지 5 mg/kg(예를 들어, 1 mg/kg 또는 2 mg/kg)의 요오드화물, 예를 들어, NaI가 대상체에게 제공된다. 소정의 구현예에서, 암 요법의 투여 1시간 내지 1분 전에 정맥내 볼루스가 대상체에게 제공된다.

특정 구현예에서, 암 요법과 병용하여 NaI를 사용하는 치료는 암 요법으로부터 초래되는 악액질의 감소를 초래하며, 이는 예를 들어, 총 체중 손실 감소, 간 중량 손실 감소, 심장 중량 손실 감소, 또는 근육 중량 손실 감소와 같은, 본원에서 기술된 것 중 어느 하나를 포함하나 이에 한정되지 않는 다양한 방식으로 입증될 수 있다. 소정의 구현예에서, 암 요법은 안트라사이클린 항생제, 예를 들어, 독소루비신을 사용하는 치료이고, 치료 중인 암은 백혈병, 림프종, 유방암, 전립선암, 난소암, 또는 폐암이다. 일부 구현예에서, NaI를 사용하는 치료는 암 요법, 예를 들어, 화학요법 또는 방사선 요법 후 골격근 및/또는 심장 근육의 손실을 감소시킨다. 특정 예에서, 요오드화물, 예를 들어, NaI는 독소루비신 또는 시스플라틴과 같은 안트라사이클린 항생제와 병용하여 대상체에게 제공된다. 요오드화물 및 화학요법제는 동일한 또는 별도의 조성물로, 동시에 또는 상이한 시간에 제공될 수 있다. 특정 구현예에서, 중첩 기간 동안 요오드화물, 예를 들어, NaI, 및 화학요법제가 대상체에게 제공된다. 특정 구현예에서, 요오드화물, 예를 들어, 요오드화 나트륨은, 예를 들어, 첨부된 실시예에 개시된 바와 같이, 볼루스로서 또는 삼투압 펌프를 통해 대상체에게 제공된다. 특정 구현예에서, 약 또는 최대 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일 또는 7일, 또는 암 요법의 지속 기간 동안 0.5 mg/kg 내지 5 mg/kg(예를 들어, 1 mg/kg 또는 2 mg/kg)의 요오드화물, 예를 들어 NaI가 매일 대상체에게 제공된다. 소정의 구현예에서, 암 요법의 투여 1시간 내지 1분 전에 정맥내 볼루스가 대상체에게 제공된다.

특정 구현예에서, 암 요법과 병용하여 NaI를 사용하는 치료는 암 요법으로부터 초래되는 심장독성을 감소시키며, 이는 본원에 기술된 것 중 어느 하나를 포함하나 이에 한정되지 않는, 감소되거나 더 줄어든 박출률(예를 들어, LVEF) 감소, 예를 들어, < 10% 또는 5% 미만의 박출률(예를 들어, LVEF) 감소와 같은 다양한 방식으로 입증될 수 있다. 감소된 심장독성은 감소된 심장 기능장애로서 측정될 수 있으며, 이는 임상 증상 또는 심초음파 또는 심전도(EKG)의 사용에 기초하여 결정될 수 있다. 특정 예에서, 심장독성은 제1형이고, 암 요법은, 안트라사이클린 항생제(예컨대, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 또는 이다루비신), 알킬화제(예컨대, 부술판, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로르메틴, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 또는 미토마이신), 탁산(예컨대, 도세탁셀, 카바지탁셀, 파클리탁셀), 국소이성화효소 억제제(예컨대, 에토포시드, 트레티노인, 또는 빈카 알칼로이드), 또는 항대사물질(예컨대, 클라드리빈, 시아라빈, 또는 5-FU)를 사용하는 치료이다. 소정의 구현예에서, 심장독성은 제1형이고, 암 요법은 안트라사이클린(예를 들어, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 또는 이다루비신)이고, 암은 유방암, 부인과암, 육종, 또는 림프종이다. 소정의 구현예에서, 심장독성은 제2형이고, 암 요법은 예를 들어, 트라스투주맙, 레바시주맙, 라파티닙, 또는 수니티닙과 같은 단클론 항체를 사용하는 치료이다. 소정의 구현예에서, 암 요법은 안트라사이클린 항생제, 예를 들어, 독소루비신을 사용하는 치료이고, 치료 중인 암은 백혈병, 림프종, 유방암, 전립선암, 난소암, 또는 폐암이다. 소정의 구현예에서, 암 요법은 안트라사이클린 항생제, 예를 들어, 독소루비신을 단독으로 사용하거나 시클로포스파미드, 트라스투주맙 및/또는 파클리탁셀과 병용하여 사용하는 치료이고, 치료 중인 암은 유방암, 육종, 림프종 또는 백혈병이다. 소정의 구현예에서, 암 요법은 알킬화제, 예를 들어, 시클로포스파미드를 사용하는 치료이고, 치료 중인 암은 림프종, 백혈병, 또는 골수종(예를 들어, 다발성 골수종)이다. 소정의 구현예에서, 암 요법은 미세소관 중합의 억제제, 예를 들어, 파클리탁셀을 사용하는 치료이고, 치료 중인 암은 유방암 또는 폐암이다. 소정의 구현예에서, 암 요법은 단클론 항체, 예를 들어, 트라스투주맙을 사용하는 치료이고, 치료 중인 암은 유방암 또는 위암이다. 특정 구현예에서, 요오드화물, 예를 들어, 요오드화 나트륨은, 예를 들어, 첨부된 실시예에 개시된 바와 같이, 볼루스로서 또는 삼투압 펌프를 통해 대상체에게 제공된다.

특정 구현예에서, 악액질 및/또는 심장독성을 예방하거나 감소시키도록 NaI를 투여하는 단계를 포함하는, 개시된 방법 중 어느 하나는, 유방암, 난소암, 방광암, 폐암, 부인과암, 육종, 림프종, 백혈병, 또는 위암 또는 종양에 대해 안트라사이클린(예를 들어, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신)으로 치료를 받고 있는 대상체에게 실시된다. 일 구현예에서, 방법은 심장독성을 예방하거나 감소시키기 위해 사용된다.

특정 구현예에서, 악액질 및/또는 심장독성을 예방하거나 감소시키기 위해 NaI를 투여하는 단계를 포함하는, 개시된 방법 중 어느 하나는 유방암에 대해 퍼투주맙으로 치료를 받고 있는 대상체에게 실시된다. 일 구현예에서, 방법은 심장독성을 예방하거나 감소시키기 위해 사용된다.

특정 구현예에서, 악액질 및/또는 심장독성을 예방하거나 감소시키기 위해 NaI를 투여하는 단계를 포함하는, 개시된 방법 중 어느 하나는 유방암에 대해 트라스투주맙 또는 이의 유도체로 치료를 받고 있는 대상체에게 실시된다. 일 구현예에서, 방법은 심장독성을 예방하거나 감소시키기 위해 사용된다.

특정 구현예에서, 악액질 및/또는 심장독성을 예방하거나 감소시키기 위해 NaI를 투여하는 단계를 포함하는, 개시된 방법 중 어느 하나는 결장암, 폐암 또는 교아세포종암 또는 종양에 대해 베바시주맙으로 치료를 받고 있는 대상체에게 실시된다. 일 구현예에서, 방법은 심장독성을 예방하거나 감소시키기 위해 사용된다.

특정 구현예에서, 악액질 및/또는 심장독성을 예방하거나 감소시키기 위해 NaI를 투여하는 단계를 포함하는, 개시된 방법 중 어느 하나는 유방암에 대해 라파티닙으로 치료를 받고 있는 대상체에게 실시된다. 일 구현예에서, 방법은 심장독성을 예방하거나 감소시키기 위해 사용된다.

특정 구현예에서, 악액질 및/또는 심장독성을 예방하거나 감소시키기 위해 NaI를 투여하는 단계를 포함하는, 개시된 방법 중 어느 하나는 위장 기질 종양(GIST), 신장암, 또는 췌장 신경내분비 종양(NET) 암 또는 종양에 대해 수니티닙으로 치료를 받고 있는 대상체에게 실시된다. 일 구현예에서, 방법은 심장독성을 예방하거나 감소시키기 위해 사용된다.

특정 구현예에서, 악액질 및/또는 심장독성을 예방하거나 감소시키기 위해 NaI를 투여하는 단계를 포함하는, 개시된 방법 중 어느 하나는 유방암, 두경부암, 항문암, 위암, 결장암, 또는 피부암 또는 종양에 대해 5-플루오로우라실(5FU)로 치료를 받고 있는 대상체에게 실시된다. 일 구현예에서, 방법은 심장독성을 예방하거나 감소시키기 위해 사용된다. 일 구현예에서, 방법은 악액질을 예방하거나 감소시키기 위해 사용된다.

특정 구현예에서, 악액질 및/또는 심장독성을 예방하거나 감소시키기 위해 NaI를 투여하는 단계를 포함하는, 개시된 방법 중 어느 하나는 유방암, 결장암, 또는 직장암 또는 종양에 대해 카페시타빈으로 치료를 받고 있는 대상체에게 실시된다. 일 구현예에서, 방법은 심장독성을 예방하거나 감소시키기 위해 사용된다.

특정 구현예에서, 악액질 및/또는 심장독성을 예방하거나 감소시키기 위해 NaI를 투여하는 단계를 포함하는, 개시된 방법 중 어느 하나는 난소암, 유방암, 폐암, 카포시암, 자궁경부암, 췌장암, 또는 전립선암 또는 종양에 대해 파클리탁셀로 치료를 받고 있는 대상체에게 실시된다. 일 구현예에서, 방법은 심장독성을 예방하거나 감소시키기 위해 사용된다.

특정 구현예에서, 악액질 및/또는 심장독성을 예방하거나 감소시키기 위해 NaI를 투여하는 단계를 포함하는, 개시된 방법 중 어느 하나는 유방암, 두경부암, 위암, 전립선암, 폐암, 또는 비소세포 폐암(NSCLC) 또는 종양에 대해 도세탁셀로 치료를 받고 있는 대상체에게 실시된다. 일 구현예에서, 방법은 심장독성을 예방하거나 감소시키기 위해 사용된다.

특정 구현예에서, 악액질 및/또는 심장독성을 예방하거나 감소시키기 위해 NaI를 투여하는 단계를 포함하는, 개시된 방법 중 어느 하나는 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 골수이형성/골수증식성 질환 또는 신생물(MDS/MPD), 또는 GIST 암 또는 종양에 대해 이마티닙으로 치료를 받고 있는 대상체에게 실시된다. 일 구현예에서, 방법은 심장독성을 예방하거나 감소시키기 위해 사용된다.

특정 구현예에서, 악액질 및/또는 심장독성을 예방하거나 감소시키기 위해 NaI를 투여하는 단계를 포함하는, 개시된 방법 중 어느 하나는 육종, 신경아세포종, 난소암, 유방암, 폐 SCLC, 림프종, 다발성 골수종, 또는 백혈병 암 또는 종양에 대해 시클로포스파미드로 치료를 받고 있는 대상체에서 실시된다. 일 구현예에서, 방법은 악액질을 예방하거나 감소시키기 위해 사용된다.

특정 구현예에서, 악액질 및/또는 심장독성을 예방하거나 감소시키기 위해 NaI를 투여하는 단계를 포함하는, 개시된 방법 중 어느 하나는 유방암, 자궁경부암, 장암, 난소암, 유방암, 또는 방광암 또는 종양에 대해 시스플라틴으로 치료를 받고 있는 대상체에게 실시된다. 일 구현예에서, 방법은 악액질을 예방하거나 감소시키기 위해 사용된다.

특정 구현예에서, 악액질 및/또는 심장독성을 예방하거나 감소시키기 위해 NaI를 투여하는 단계를 포함하는, 개시된 방법 중 어느 하나는 백혈병, 유방암, 피부암, 두경부암, 폐암 또는 자궁암 또는 종양에 대해 메토트렉세이트로 치료를 받고 있는 대상체에게 실시된다. 일 구현예에서, 방법은 악액질을 예방하거나 감소시키기 위해 사용된다.

특정 구현예에서, 악액질 및/또는 심장독성을 예방하거나 감소시키기 위해 NaI를 투여하는 단계를 포함하는, 개시된 방법 중 어느 하나는 유방암, 난소암, 방광암, 폐암, 부인과암, 육종, 림프종, 백혈병, 또는 위암 또는 종양에 대해 아드리아마이신으로 치료를 받고 있는 대상체에게 실시된다. 일 구현예에서, 방법은 악액질을 예방하거나 감소시키기 위해 사용된다.

특정 구현예에서, 악액질 및/또는 심장독성을 예방하거나 감소시키기 위해 NaI를 투여하는 단계를 포함하는, 개시된 방법 중 어느 하나는 고환암, 폐암, 림프종, 백혈병, 신경아세포종, 또는 난소암 또는 종양에 대해 에토포시드로 치료를 받고 있는 대상체에게 실시된다. 일 구현예에서, 방법은 악액질을 예방하거나 감소시키기 위해 사용된다.

특정 구현예에서, 악액질 및/또는 심장독성을 예방하거나 감소시키기 위해 NaI를 투여하는 단계를 포함하는, 개시된 방법 중 어느 하나는 결장암 또는 위암 또는 종양에 대해 폴피리(Folfiri)로 치료를 받고 있는 대상체에게 실시된다. 일 구현예에서, 방법은 악액질을 예방하거나 감소시키기 위해 사용된다.

특정 구현예에서, 악액질 및/또는 심장독성을 예방하거나 감소시키기 위해 NaI를 투여하는 단계를 포함하는, 개시된 방법 중 어느 하나는 결장암 또는 종양에 대해 폴폭스(Folfox)로 치료를 받고 있는 대상체에게 실시된다. 일 구현예에서, 방법은 악액질을 예방하거나 감소시키기 위해 사용된다. 특정 구현예에서, 악액질을 예방하거나 감소시키기 위해 NaI를 투여하는 단계를 포함하는, 개시된 방법 중 어느 하나는, 그 전체가 본원에 참조로서 통합되는 Pin, F. 등, Cachexia induced by cancer and chemotherapy yield distinct perturbations to energy metabolism, Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle 2019; 10: 140-154에 개시된 제제로 치료받고 있는 대상체에게 실시된다.

특정 구현예에서, 악액질을 예방하거나 감소시키기 위해 NaI를 투여하는 단계를 포함하는, 개시된 방법 중 어느 하나는, 그 전체가 본원에 참조로서 통합되는 Thomas, S.A., Chemotherapy Agents That Cause Cardiotoxicity, US Pharm. 2017;42(9):HS24-HS33에 개시된 제제로 치료받고 있는 대상체에게 실시된다.

일 구현예에서, 본 개시는 종양 또는 암을 치료하는 것을 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 요오드화물, 예를 들어, NaI의 유효량을 대상체에게 제공하는 단계를 포함하되, 요오드화물은 암을 치료하고/하거나 종양 또는 종양 부피의 크기를 감소시키는 데 효과적이다. 예를 들어, 종양 부피는 요오드화물로 치료하지 않을 때의 종양 부피와 비교하여 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 또는 적어도 50%만큼 감소될 수 있다. 특정 구현예에서, 요오드화물, 예를 들어, 요오드화 나트륨은, 예를 들어, 첨부된 실시예에 개시된 바와 같이, 볼루스로서 또는 삼투압 펌프를 통해 대상체에게 제공된다. 특정 구현예에서, 매일 0.5 mg/kg 내지 5 mg/kg(예를 들어, 1 mg/kg 또는 2 mg/kg)의 요오드화물, 예를 들어, NaI가 대상체에게 제공된다.

특정 구현예에서, 방법은 악액질 또는 심장독성의 위험이 있거나 이를 앓고 있는 포유류 대상체에게 실시된다. 일부 구현예에서, 포유류 대상체는 인간, 비인간 영장류, 개, 고양이, 말, 소, 양, 염소 및 돼지로부터 선택될 수 있다. 인간 대상체는 남성, 여성, 성인, 아동, 또는 노인(65세 이상)일 수 있다. 포유류 대상체는, 암, HIV 감염, 결핵, 만성 폐쇄성 폐질환, 만성 심부전, 만성 신부전, 호르몬 불균형, 심각한 외상(예를 들어, 화상), 대사과다증(예를 들어, 특정 대상체에 대해 정상보다 적어도 6 bpm의 지속적인 상승된 심박수), 과도한 교감신경 활동, 과염증 상태(예를 들어, CRP 수준 상승, IL-6 수준 증가, TNF-알파 수준 증가, 및/또는 IFN-감마 수준 증가), 이전 2개월 동안 > 5 lb의 체중 감소, 및/또는 < 20 cal/kg의 예상 일일 칼로리 섭취량으로 진단된 대상체일 수 있다.

본원에 개시된 방법의 다양한 구현예에서, 치료받고 있는 대상체는, 암(본원에 개시된 임의의 유형의 암을 포함하나 이에 한정되지 않음), 울혈성 심부전, 만성 폐쇄성 폐 질환, 만성 신장 질환, 만성 간 질환 및 AIDS를 포함하나 이에 한정되지 않는 질환 또는 장애로 인한 악액질을 갖는다.

본원에 개시된 방법의 다양한 구현예에서, 치료받고 있는 대상체는 본원에 개시된 것들 중 어느 하나를 포함하나 이에 한정되지 않는, 질환 또는 장애에 대한 치료로부터 초래되는 악액질 또는 심장독성을 갖는다. 특정 구현예에서, 질환 또는 장애는 전이성 암; 고형 종양 암; 및 II, III, 또는 IV기 암과 같은 종양 또는 암이며, 본원에 개시된 것들 중 어느 하나를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 따라서, 소정의 구현예에서, 대상체는 화학요법제 및/또는 방사선 치료를 포함하나 이에 한정되지 않는 암 치료와 관련이 있거나 이로부터 초래되는 악액질 또는 심장독성을 갖는다. 특정 구현예에서, 화학요법제는 본원에 개시된 것들 중 어느 하나를 포함하나 이에 한정되지 않는다.

본원에 개시된 방법은 악액질의 임의의 징후 또는 증상의 중증도를 치료, 억제 또는 감소시키는 데 사용될 수 있다. 이러한 징후 및 증상의 예는 허약, 피로, 위장 장애, 수면/각성 장애, 통증, 노곤증, 호흡곤란, 무기력증, 우울증, 권태감, 식욕부진, 체중 감소, 근육 위축, 및 지방제외 체중 감소를 포함한다. 소정의 구현예에서, 징후는 근육량의 손실과 같은 해부학적 징후이며, 이는 근육량의 초음파 검사 또는 자기 공명 영상(MRI)에 의해 측정될 수 있다. 특정 구현예에서, 증상은 체중, 무종양 체중, 간 중량, 심장 중량, 근육 중량, 또는 부고환 지방 중량의 감소이다. 특정 구현예에서, 징후는 전경골근 근육 중량의 감소이다. 백분율로 측정 가능한 경우, 요오드화물, 예를 들어, NaI로 치료하지 않는 것과 비교하여 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80 또는 90%의 개선이 있을 수 있다. 허약, 피로, 통증, 노곤증, 우울증 및 권태감과 같은 증상은 당업계에 알려진 기술(예를 들어, EORTC-전반적 삶의 질(global quality of life), the Beck Depression Inventory, the Zung Self-rating Depression Scale, the Center for Epidemiologic Studies-Depression Scale, the Hamilton Rating Scale for Depression, 및 환자 자가 보고와 같은 시험을 사용함)에 의해 측정될 수 있다. 기능적 증상은 또한, 기능적 증상에 관한 설문지에 대한 대상체의 답변, 앉은 자세에서 일어서기 시험, 6분 보행 시험, 계단 오르기 및 하강 시험, 및 체력 시험(예를 들어, 악력 강도 또는 다리 펴기 강도) 등에 기초하여 결정되거나 측정될 수 있다. 식욕부진, 근육량, 또는 지방제외 체중 평가를 평가하기 위해, 이중 방출 X-선 흡수계측법 스캔(DEXA), 생체 전기 임피던스 분석(BIA), 간접 열량측정, 영양 일지, 및 유사한 공지된 방법을 사용할 수 있다.

본원에 개시된 방법은 심장독성의 임의의 증상의 중증도를 치료, 억제 또는 감소시키는 데 사용될 수 있다. 심장독성 증상은 심장 기능장애를 포함하나 이에 한정되지 않으며, 이는 임상 증상 또는 심장초음파 검사 또는 심전도(EKG)의 사용에 기초하여 결정될 수 있다. 화학요법으로 인한 심장독성의 존재는 전통적으로 임상 증상과 좌심실 박출률(LVEF)의 감소를 사용하여 평가한다. 심장독성 증상의 예는 좌심실 기능장애(LVD): 중격에서 전체적이거나 보다 중증인 심장 LVEF의 감소; 또는 적어도 10% 내지 55% 미만의 LVEF의 감소를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, 심장초음파 검사는 심장 기능 및 심장독성, 예를 들어, 무증상 심장독성을 측정하기 위해 사용된다. 심장독성은 심부전으로 진행할 수 있는 심장 박동의 무증상 장애로서 측정될 수 있다. 이는 심전도 이상, 불규칙적인 심장 박동, 심낭염-심근염 증후군(심장 근육 또는 심낭의 염증), 또는 심장 충전 압력 증가의 마커인 뇌 펩티드의 증가로 나타날 수 있다. 일부 구현예에서, 핵 영상이 심장독성을 측정하는 데 사용된다. 심장독성에 대한 핵 영상은 치료 전과 치료 중의 심장 기능을 확인할 수 있다. 통상적인 핵의학 심장 검사는 방사성핵종 혈관조영술(RNA)이다. 이 스캔은 각 심장 박동(박출률)으로 심실에서 방출되는 혈액의 양을 측정한다. 예를 들어, 좌심실이 매 박동 시 혈액량의 60%를 방출하는 경우, LVEF는 0.6이다(정상은 0.5 이상). 일부 구현예에서, 0.5 미만의 LVEF는 심장독성과 연관이 있다. 백분율로 측정 가능한 경우, 요오드화물, 예를 들어, NaI로 치료하지 않는 것과 비교하여 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80 또는 90%의 개선이 있을 수 있다.

본원에 개시된 방법은 치료를 받고 있는 대상체의 수명을 연장할 수 있다. 악액질을 가진 포유류 대상체의 생존 연장은 대상체의 기대 수명에 대해 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 또는 200%일 수 있다. 악액질과 연관된 특정 질환을 가진 대상체의 기대 수명은 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 과거 데이터의 평균화에 의해 계산될 수 있다. 암 환자에서 예상되는 생존 시간은, 예를 들어, Llobera 등, Eur. J. Cancer, 36:2036, 2000 및 McCusker등, J. Chron. Dis., 37:377, 1984에 기술된 바와 같은 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다.

투여량 및 투여

소정의 구현예에서, NaI와 같은 요오드화물은 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물로 대상체에게 제공된다. 소정의 구현예에서, 약학적 조성물은 액체이고, 일부 구현예에서, 약제적 조성물은 고체 또는 반고체이다. 특정 구현예에서, 요오드화물을 포함하는 조성물은 환원제, 등장성 제제, 안정화제, 계면활성제, 용해 보호제, 폴리올, 항산화제, 또는 보존제 중 하나 이상을 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 요오드화물, 예를 들어, NaI를 환원 상태로 유지하도록 제형화된 안정한 제형이다. 일부 구현예에서, 조성물 중 요오드화물의 적어도 90%는 실온에서 보관 시 적어도 1시간, 적어도 1주, 적어도 1개월, 또는 적어도 6개월 동안 환원된 형태로 존재한다.

특정 구현예에서, 요오드화물, 예를 들어, NaI를 포함하는 약학적 조성물은 일차 손상 또는 질환, 또는 의료 시술 이전, 동안, 또는 이후에 대상체에게 제공된다. 소정의 구현예에서, 대상체는 포유동물, 예를 들어, 인간이다.

요오드 화합물, 예를 들어, NaI를 포함하는 조성물, 및 화학요법제를 포함하는 조성물은 동시에, 상이한 시간에, 또는 중첩 기간 동안 대상체에게 제공될 수 있다. 특정 구현예에서, 요오드 화합물 및 화학요법제는 둘 모두가 사용될 경우, 요오드 화합물 및 화학요법제는 동일한 조성물 또는 상이한 조성물로 투여된다.

본 발명의 방법의 다양한 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은, 예를 들어, 정맥내, 피내, 동맥내, 복강내, 병변내, 두개내, 관절내, 전립선내, 흉막내, 기관내, 비강내, 유리체내, 질내, 직장내, 국소적으로, 종양내, 근육내, 복강내, 안구내, 피하, 결막하, 소포내, 점막으로, 심내막내, 탯줄내, 경구, 국소적으로, 장소로, 주사에 의해, 주입에 의해, 연속 주입에 의해, 흡수에 의해, 흡착에 의해, 수착을 통해, 국소 관류에 의해, 카테터를 통해, 또는 세정을 통해 대상체에게 제공된다. 특정 구현예에서, 이는 비경구, 예를 들어, 정맥내, 또는 흡입에 의해 제공된다. "비경구"는 소화관을 통하지 않는 물질의 임의의 투여 경로를 지칭한다. 특정 구현예에서, 요오드 화합물은 정맥내 투여 또는 주입에 의해 대상체에게 제공된다.

소정의 구현예에서, 약학적 조성물은 경구 또는 비경구로 대상체에게 제공된다. 예를 들어, 약학적 조성물은 악액질 또는 심장독성과 연관된 의학적 치료 전에 볼루스 투여량으로서 대상체에게 제공될 수 있으며, 여기에서, 선택적으로, 볼루스 투여량은 약 10 mg/kg 이하의 할로겐 화합물(예를 들어, NaI), 선택적으로 약 1.0 mg/kg 또는 약 2 mg/kg을 포함한다. 다른 실시예에서, 약학적 조성물은 일차 손상 또는 질환 또는 의학적 치료 후에 대상체에게 제공된다. 일부 구현예에서, 요오드 화합물(예를 들어, NaI)의 다회 투여량이 대상체에게 제공된다. 특정 구현예에서, 각각의 투여량은 약 10 mg/kg 이하의 요오드 화합물, 선택적으로 약 1.0 mg/kg 또는 약 2.0 mg/kg의 요오드 화합물(예를 들어, NaI)을 포함한다. 소정의 구현예에서, 요오드 화합물의 다회 투여량은 일정 기간에 걸쳐, 예를 들어, 4시간, 8시간, 12시간, 1일, 2일, 4일, 1주, 2주, 3주, 1개월, 2개월, 4개월, 8개월, 1년 또는 그 이상에 걸쳐 대상체에게 제공된다. 소정의 구현예에서, 요오드 화합물(예를 들어, NaI)은 선택적으로 일차 손상 또는 질환 또는 의학적 치료 이전 및/또는 도중 및/또는 이후에 연속적으로 주입함으로써 대상체에게 제공된다. 소정의 구현예에서, 약 100 mg/kg 미만의 요오드화물은 일정 기간에 걸쳐, 예를 들어, 4시간, 8시간, 12시간, 1일, 2일, 4일, 1주, 2주, 3주, 1개월, 2개월, 4개월, 8개월, 1년 또는 그 이상에 걸쳐 대상체에게 제공된다. 본 발명의 방법의 다양한 구현예에서, 대상체는 약, 적어도, 적어도 약, 또는 최대 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24시간, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7일, 1, 2, 3, 4주, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개월 또는 그 이상 동안, 및 그의 임의의 범위 및 조합 동안 본 발명의 조성물에 노출된다.

본 발명의 방법의 특정 구현예에서, 요오드 화합물은 요오드화물, 예를 들어, NaI를 포함하고, 유효량은 약 150 μg 이상, 약 300 μg 이상, 약 500 μg 이상, 약 1 mg 이상, 약 2 mg 이상, 약 5 mg 이상, 약 10 mg 이상, 약 15 mg 이상, 또는 약 20 mg 이상이다. 소정의 구현예에서, 유효량은 150 μg 내지 1000 mg, 300 μg 내지 1000 mg, 500 μg 내지 1000 mg, 1 mg 내지 1000 mg, 2 mg 내지 1000 mg, 5 mg 내지 1000 mg, 10 mg 내지 1000 mg, 150 μg 내지 100 mg, 300 μg 내지 100 mg, 500 μg 내지 100 mg, 1 mg 내지 100 mg, 2 mg 내지 100 mg, 5 mg 내지 100 mg, 또는 10 mg 내지 100 mg이다. 소정의 구현예에서, 유효량은 150 μg 내지 50 mg, 300 μg 내지 20 mg, 500 μg 내지 10 mg, 1 mg 내지 20 mg, 1 mg 내지 10 mg, 또는 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 또는 약 20 mg이다.

특정 구현예에서, 요오드 화합물 또는 요오드화물의 유효량은, 아래에 열거된 바와 같은 평균 일일 권장량의 적어도 또는 약 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 12배, 15배, 20배, 50배, 100배, 1,000배, 10,000배 또는 100,000배의 양이다. 특정 구현예에서, 요오드 화합물, 예를 들어, NaI의 유효량은 표시된 집단에 대해 아래에 열거된 바와 같은 평균 일일 권장량의 약 100배 내지 2,000배 또는 약 500배 내지 1,500배의 양이다. 특정 구현예에서, 요오드 화합물, 예를 들어, NaI의 유효량은 표시된 집단에 대해 아래에 열거된 바와 같은 평균 일일 권장량의 약 500배, 약 1,000배, 또는 약 1,500배의 양이다. 일 구현예에서, 요오드 화합물, 예를 들어, NaI의 유효량은 표시된 집단에 대해 아래에 열거된 바와 같은 평균 일일 권장량의 약 1,000배의 양이다. 특정 구현예에서, 요오드화물의 유효량은 아래에 열거된 바와 같은 요오드화물의 평균 일일 권장량의 2배 내지 20배, 5배 내지 15배, 또는 5배 내지 10배의 양이다. 소정의 구현예에서, 요오드 화합물은 요오드화물, 예를 들어, NaI를 포함하고, 유효량은, 본원에 기술된 바와 같은 평균 일일 권장량의 적어도 또는 약 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 12배, 15배, 또는 20배의 양인 요오드화물의 유효량에 의해 달성되는 것과 대략적으로 동일한 농도 또는 양을 달성하는 양이다.

특정 구현예에서, 조성물은 요오드 화합물, 예를 들어 NaI의 혈액 농도를 적어도 일정 시간 동안, 예를 들어, 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 50배, 적어도 100배, 적어도 500배, 또는 적어도 1000배로 증가시키기에 충분한 양으로 대상체에게 제공된다.

또한, 본 발명에 따른 조성물의 투여가 정맥내 또는 주입에 의한 경우, 다음의 파라미터가 적용될 수 있는 것으로 고려된다. 약, 적어도 약, 또는 최대 약, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100 gtts/분 또는 μgtts/분, 또는 이 안에서 파생될 수 있는 임의의 범위의 유속. 일부 구현예에서, 조성물의 양은 조성물 중 요오드 화합물의 농도에 따르는 부피에 의해 특정된다. 기간은, 약, 적어도 약, 또는 최대 약, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60분, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24시간, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7일, 1, 2, 3, 4, 5주, 및/또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개월, 또는 이 안에서 파생될 수 있는 임의의 범위일 수 있다.

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 441, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590, 600, 610, 620, 630, 640, 650, 660, 670, 680, 690, 700, 710, 720, 730, 740, 750, 760, 770, 780, 790, 800, 810, 820, 830, 840, 850, 860, 870, 880, 890, 900, 910, 920, 930, 940, 950, 960, 970, 980, 990, 1000 ml, 또는 이 안에서 파생될 수 있는 임의의 범위의 부피가 전체 또는 단일 세션으로 투여될 수 있다.

소정의 구현예에서, 요오드화물, 예를 들어, NaI의 유효량이 대상체에게 투여되며, 여기에서 유효량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.2 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 1.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg, 약 3.0 mg/kg, 약 4.0 mg/kg, 약 5.0 mg/kg, 약 6.0 mg/kg, 약 7.0 mg/kg, 약 8.0 mg/kg, 약 9.0 mg/kg 또는 약 10 mg/kg이다. 본 발명의 방법 중 어느 하나의 특정 구현예에서, 대상체는 본 발명의 조성물 또는 화합물의 유효량으로 치료받거나 이와 접촉하며, 여기에서 전술한 유효량은 약 0.01 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 0.05 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 0.6 mg/kg, 약 0.7 mg/kg, 약 0.8 mg/kg, 약 0.9 mg/kg, 약 1.0 mg/kg, 약 1.1 mg/kg 또는 약 1.2 mg/kg이다. 소정의 구현예에서, 조성물은 요오드 화합물, 예를 들어, NaI를 포함한다. 특정 구현예에서, 이들 유효량 중 어느 하나는 1일 1회 투여된다. 다른 구현예에서, 이들 유효량 중 어느 하나는 1일 2회 투여된다.

소정의 구현예에서, 유효량은, 예를 들어 150 μg 내지 50 mg, 300 μg 내지 20 mg, 500 μg 내지 10 mg, 1 mg 내지 20 mg, 1 mg 내지 10 mg, 또는 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 또는 약 20 mg의 일일 투여량이다. 소정의 구현예에서, 유효량은 1000 mg 이하, 800 mg 이하, 700 mg 이하, 500 mg 이하, 250 mg 이하, 200 mg 이하, 또는 150 mg 이하의 요오드 화합물을 포함한다. 소정의 구현예에서, 유효량은 약 100 mg 내지 약 1000 mg(이 범위 내의 임의의 범위를 포함함), 약 150 mg 내지 약 800 mg, 약 200 mg 내지 약 700 mg, 약 250 mg 내지 약 600 mg, 약 300 mg 내지 약 500 mg, 약 350 mg 내지 약 450 mg 또는 약 300 mg 내지 약 700 mg의 요오드 화합물이다. 소정의 구현예에서, 유효량은 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 또는 약 1000 mg의 요오드 화합물이다. 특정 구현예에서, 유효량은 1일당 양이다. 특정 구현예에서, 이들 유효량 중 어느 하나는 1일 1회 투여된다. 다른 구현예에서, 이들 유효량 중 어느 하나는 1일 2회 투여된다.

특정 구현예에서, 특정 화학요법제에 대한 권장 투여량 및 투여 경로에 따라, 암 요법, 예를 들어, 방사선 요법 또는 화학요법제가 대상체에게 제공된다.

요오드화물

본원에 개시된 방법은 NaI와 같은 요오드화물의 임의의 공급원을 사용하여 실시될 수 있다. 두 번째로 무거운 천연 할로겐인 요오드(I)는 원자 번호 53을 갖는 비금속 원소이다. 표준 압력 및 온도 하에서, 요오드는 고체 이원자 I₂ 분자로서 존재한다. 알려진 반감기를 갖는 34개의 요오드 동위원소가 있으며, 전술한 동위원소는 108 내지 144 범위의 질량수를 갖는다. 그러나, 천연 요오드는 하나의 안정적인 동위원소, ¹²⁷I로 이루어진다.

다양한 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 요오드를 포함한다. 특정 구현예에서, 요오드는 요오드화물와 같은 요오드의 환원된 형태이다. 소정의 구현예는 요오드화물 또는 유기요오드화물인 요오드 함유 화합물을 포함할 수 있다.

소정의 구현예에서, 요오드화물은 요오드화 나트륨, 요오드화 마그네슘, 요오드화 칼슘, 요오드화 수소, 요오드화 리튬, 요오드화 은 또는 요오드화 아연으로부터 선택되거나 대상체에게 제공된다. 요오드화 나트륨은 예시적인 요오드화물로서 전체적으로 인용되지만, 본원에 개시된 요오드화물의 다른 공급원은 본원에 개시된 방법을 실시함에 있어서 요오드화 나트륨을 대체할 수 있음을 이해할 것이다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 염화나트륨으로 완충된 요오드화 나트륨을 사용하여 수행된다. 일부 구현예에서, 요오드화물 제형 또는 약학적 조성물은 약 7.0 내지 약 9.5 범위의 pH를 갖는 식염수 용액을 생성하도록 염화나트륨과 균형을 이룬 약 7.2 mg/mL 농도의 요오드화 나트륨을 포함한다.

일부 구현예에서, 요오드화물은 다음의 비제한적인 목록으로부터 선택된다: 요오드화 알루미늄, 일요오드화 알루미늄, 요오드화 암모늄, 삼요오드화 안티몬, 이요오드화 비소, 삼요오드화 비소, 요오드화 바륨, 요오드화 베릴륨, 요오드화 비스무트(III), 삼요오드화 붕소, 요오드화 카드뮴, 요오드화 세슘, 요오드화 칼슘, 요오드화 칸도쿠로늄, 사요오드화 탄소, 요오드화 코발트(II), 코시나이트(Coccinite), 요오드화 구리(I), DiOC6, 사요오드 이인산, 요오드화 디티아자닌, 에코티오페이트, 요오드화 아인슈티늄(III), 에스첸모서(Eschenmoser) 염, 이소소요오드화 에틸렌디아민, 요오드화 갈륨(III), 겔그린(GelGreen), 젤레드(GelRed), 요오드화 게르마늄, 일요오드화 금, 삼요오드화 금, 요오드화 수소, 요오드 산화물, 요오드화 요오드메틸아연, 요오드실란, 요오드화 철(II), 요오드화 납(II), 요오드화 리튬, 요오드화 마그네슘, 요오드화 망간(II), 요오드화 수은(I), 요오드화 수은(II), 요오드화 니켈(II), 삼요오드화 질소, 요오드화 팔라듐(II), 삼요오드화 인, 폴리요오드화물, 요오드화 칼륨, 사요오드머큐레이트(II) 칼륨, 요오드화 프로피듐, 요오드화 루비듐, 요오드화 루비듐 은, 요오드화 사마륨(II), 사요오드화 규소, 요오드화 은, 요오드화 나트륨, 요오드화 스트론튬, 요오드화 텔루륨, 사요오드화 텔루륨, 요오드화 테르븀(III), 요오드화 테트라에틸암모늄, 삼요오드화 탈륨, 요오드화 탈륨(I), 요오드화 토륨(IV), 요오드화 티베조늄, 요오드화 티모늄, 요오드화 주석(II), 요오드화 주석(IV), 사요오드화 티타늄, 삼요오드화물, 요오드화 트리메틸실릴, 요오드화 트리메틸술폭소늄, 오요오드화 우라늄, 사요오드화 우라늄, 삼요오드화 우라늄, 요오드화 바나듐(III), 요오드화 아연, 및 요오드화 지르코늄(IV).

특정 구현예에서, 요오드화물은 요오드화 나트륨, 요오드화 칼륨, 요오드화 수소, 요오드화 칼슘, 또는 요오드화 은이다. 소정의 구현예에서, 요오드화물은 요오드화 나트륨이다.

일부 구현예에서, 요오드화물은 다음의 비제한적인 목록으로부터의 하나 이상의 화합물을 포함하는 유기요오드화물이다: ²⁵I-NBF, ²⁵I-NBMD, ²⁵I-NBOH, ²⁵I-NBOMe, 2C-I, 5, 5-I-R91150, 아세트라이조산, 아디피오돈, 아도스테롤, 알트로판, AM-1241, AM-2233, AM-630, AM-679(칸나비노이드), AM-694, AM251, 아미오다론, 벤지오다론, 브로모요오드메탄, 부디오다론, 요오드화 부틸, 사요오드화 탄소, 치니오폰, 클로로요오드메탄, 클리오퀴놀, 디아트리조산, 디요오드히드록시프로판, 디요오드히트록시퀴놀린, 디요오드메탄, 2,5-디메톡시-4-요오드암페타민, 도미오돌, 에리트로신, 요오드화 에틸, 에틸 요오드아세테이트, 피알루리딘, 플루오로요오드메탄, 할로프로긴, 헤라파티트, IAEDANS, 이바시타빈, IDNNA, 이독시펜, 이독수리딘, 이니파립, 이오벤구안, 이오벤자믹산, 이오비트리돌, 이오카르믹산, 이오세타믹산, 요오드아미드, 요오딕사놀, 요오드아세트아미드, 요오드아세트산, 파라-요오드암페타민, 요오드벤즈아미드, 요오드벤젠, 2-요오드벤조산, 19-요오드콜레스테롤, 요오드시아노핀도롤, 요오드포름, 1-요오드모르핀, 요오드페놀, 요오드펜프로피트, 4-요오드포로포폴, 요오드프로피닐 부틸카르바메이트, 요오드트리플루오로에틸렌, 요오드옥사믹산, 2-요오드옥시벤조산, 이오페타민(123I), 이오플루판(123I), 이오글릭산, 이오글리캄산, 이오마제닐, 이오메프롤, 이오파미돌, 이오파노익산, 이오펜톨, 이오프로마이드, 이오피돌, 이오트롤란, 이오트로익산, 이오베르솔, 이옥사글릭산, 이옥실란, 이포데이트 나트륨, 요오드화 이소프로필, 메티오달, 요오드화 메틸, 메트리자미드, 메트리조익산, 요오드화 펜타플루오로에틸, 프라코히파포린, 요오드화 N-프로필, 요오드화 프로필, 라폭사니드, 로즈 뱅갈(Rose bengal), RTI-121, RTI-229, RTI-353, RTI-55, SB-258,585, 아세트리조산 나트륨, 티라트리콜, 트리플루오로요오드메탄, 및 티로파노익산.

특정 구현예에서, 요오드화물은 유기요오드화물이다. 유기요오드 화합물은 하나 이상의 탄소-요오드 결합을 함유하는 유기 화합물이다. 거의 모든 유기요오드 화합물은 하나의 탄소 중심에 연결된 요오드화물을 특징으로 한다. 이들은 일반적으로 I^-의 유도체로 분류된다. 일부 유기요오드 화합물은 더 높은 산화 상태의 요오드를 특징으로 한다. 종종 소독제 또는 살충제로서 사용되는 유기요오드 화합물은 예를 들어, 요오드포름(CHI₃), 요오드화 메틸렌(CH₂I₂), 및 요오드화 메틸(CH₃I)을 포함한다. 특정 구현예에서, 유기요오드화물은 폴리요오드유기 화합물이다. 폴리요오드유기 화합물은 때때로 X-선 대조제로서, 일종의 의료 영상화 기술인, 형광투시법에 사용된다. 이러한 다양한 폴리요오드유기 화합물이 상업적으로 이용 가능하며; 대부분은 1,3,5-트리요오드벤젠의 유도체이며, 약 50중량%의 요오드를 함유한다. 소정의 구현예에서, 제제는 물에 가용성이고, 비독성이고/이거나 용이하게 배설된다. 대표적인 시약은 이오베르솔(Ioversol)이며, 이는 물-용해화 디올 치환기를 갖는다. 다른 유기요오드 화합물은 2개의 갑상선 호르몬 티록신("T₄") 및 트리요오드티로닌("T₃")을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 해양 천연 생성물은 유기요오드 화합물의 풍부한 공급원이며, 이는 해면(Plakortis simplex)을 포함한다.

본 발명은 또한 요오드가 혼입되는 화합물, 예를 들어 약물 화합물의 용도를 포함한다. 예를 들어, 요오드는 기존 약물, 예컨대 N-아세틸 시스테인, 표준 진통제, 및 아스피린, 이부프로펜 및 나프록센과 같은 비-스테로이드성 항염증제에 혼입될 수 있다. 대부분의 NSAID는 효소 시클로옥시게나아제(COX)의 비선택적 억제제로서 작용하여, 시클로옥시게나아제-1(COX-1) 및 시클로옥시게나아제-2(COX-2) 동종효소 둘 모두를 억제한다.

소정의 구현예에서, 요오드화물은 폴리요오드화물이다. 폴리요오드화물은 완전히 요오드 원자로 이루어진 폴리할로겐 음이온의 부류이다. 가장 통상적이고 가장 간단한 구성원은 삼요오드화 이온인 I₃ ^-이다. 이보다 큰, 알려진 폴리요오드화물은 다음을 포함한다: [I₄]^2-, [I₅]^-, [I₇]^-, [I₈]^2-, [I₉]^-, [I₁₀]^2-, [I₁₀]^4-, [I₁₁]^-, [I₁₂]^2-, [I₁₃]^3-, [I₁₆]^2-, [I₂₂]^4-, [I₂₆]^3-, [I₂₆]^4-, [I₂₈]^4- 및 [I₂₉]^3-. 폴리요오드화물의 일례는 루골(Lugol) 용액이라고도 지칭되는 루골 요오드이다. 루골 용액은 1%, 2%, 또는 5% 요오드의 상이한 용량으로 구매가능하다. 5% 용액은 증류수 중에 혼합된 5%(wt/v) 요오드(I₂) 및 10%(wt/v) 요오드화 칼륨(KI)으로 구성되며, 총 요오드 함량은 130 mg/mL이다. 요오드화 칼륨은 삼요오드화물(I^-3) 이온의 형성을 통해 물 중 원소 요오드를 가용성으로 만든다. 루골 용액의 다른 명칭은 I₂KI(요오드화 요오드-칼륨); 마코딘(Markodine), 강화 용액(전신); 및 요오드 수용액 BCP이다. 표 1은 이들의 이온 및 반대 양이온을 포함하는 폴리요오드화물의 예를 나타낸다.

일 구현예에서, 요오드화물은 요오드 용액의 팅크제이며, 이는 물과 알코올에 용해된 원소 요오드 및 요오드화물 염을 포함하거나 이로 구성된다.

일 구현예에서, 요오드화물은 오일-주입된 요오드화물이거나 오일 주입 요오드이다.

본 발명의 특정 구현예는 요오드 화합물의 환원된 형태에 관한 것이다. 요오드의 많은 허용 가능한 환원 수단이 사용 가능하고 당업자에게 공지되어 있다. 요오드 화합물의 환원된 형태의 예는 요오드화물을 포함하며, 여기에서 요오드는 NaI와 같은 염 형태를 포함하여, -1의 원자가를 갖는다. 환원 방법의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 양전하 원소 금속(예를 들어, 리튬, 나트륨, 마그네슘, 철, 아연 및 알루미늄)을 사용하는 화학적 환원, 수소화물 전달 시약(예를 들어, NaBH₄ 및 LiAlH₄, 등), 또는 팔라듐, 백금 또는 니켈 촉매와 함께 수소 가스를 사용하는 방법.

본 발명의 특정 구현예는, 포유류 대상체에게, 해당 포유류에게 유의한 독성이 없는 조성물, 농도 또는 제형, 예를 들어, 약학적 조성물 중 요오드화물(예를 들어, NaI)을 투여하는 것에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 포유류 대상체에게 독성이 있는 것으로 알려진 요오드화물은 본 발명에서 제외된다. 따라서, 특정 구현예에서, 비경구 투여된 요오드화 칼륨은 본 발명에서 제외된다. 또한, 일부 구현예는, 조합될 경우 개별적으로 유의한 독성이 없는 전술한 화합물의 조합이 유의한 독성이 없도록, 동시에 또는 개별적으로 전술한 포유동물에게 하나 이상의 전술한 요오드 화합물을 투여하는 것을 포함할 수 있음이 추가적으로 고려된다.

요오드화물을 포함하는 다른 화합물 또한 본 발명의 방법에 따라 사용될 수 있고/있거나 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다. 일부 구현예에서, 전술한 요오드 화합물은 상업적으로 이용 가능한 물질이다. 소정의 구현예에서, 전술한 상업적으로 이용 가능한 물질은 방사선 조영제, 국소 요오드 제제, 용액 또는 약물을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 전술한 상업적으로 이용 가능한 물질은 요오드화물을 포함하며, 다음의 비제한적인 목록으로부터 선택될 수 있다: 디아트리조에이트, 이파노산, 이포데이트, 이오탈라메이트, 메트리자미드, 디아트로지드, 디요오드히드록시퀴놀론, 요오드 팅크, 포비돈 요오드, 요오드클로로히드록시퀴놀론, 요오드포름 거즈, 포화 요오드화 칼륨(SSKI), 루골 용액, 요오드화 글리세롤, 요오드화 에코티오페이트, 히드리오드산 시럽, 요오드화 칼슘, 아미오다론, 거담제, 요오드 함유 비타민, 요오드클로로히드록시퀴놀론, 디요오드히드록시퀴놀론, 요오드화 칼륨, 벤조다론, 요오드화 이소프로파미드, 레보티록신, 및 에리트로신.

다양한 구현예에서, 개시된 방법에 따라 사용되는 요오드화물, 예를 들어, NaI는 제형 또는 약학적 조성물, 예를 들어, 요오드화물, 예를 들어, NaI, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제, 예를 들어, 완충액을 포함하는 약학적 조성물 중에 존재한다. 추가적으로, 조성물 중 어느 하나는 완충제, 환원제, 등장성 제제, 안정화제, 계면활성제, 용해 보호제, 폴리올, 항산화제, 또는 보존제 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 본원에 기술된 조성물 중 어느 하나는 글루타티온을 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 하나 이상의 용매를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 용매는 물이다. 특정 구현예에서, 용매는 인산염 완충 식염수이다. 특정 구현예에서, 조성물은 하나 이상의 추가 활성제, 예를 들어, 본원에 개시된 것 중 어느 하나를 포함하나 이에 한정되지 않는, 악액질을 치료하거나 예방하는 데 사용되는 화학요법제 또는 다른 제제를 추가로 포함한다.

특정 구현예에서, 약학적 조성물은 요오드의 환원된 형태, 예컨대 요오드화물을 포함한다. 특정 구현예에서, 환원된 형태의 요오드를 함유하는 화합물은 NaI이다. 특정 구현예에서, 조성물은 일정 기간에 걸쳐 저장될 경우 요오드화물을 환원된 형태로 유지하도록 제형화된다. 따라서, 조성물은 요오드화물 또는 이의 염 또는 전구체의 환원된 형태의 안정적인 조성물일 수 있으며, 이의 치료제로서의 효과는 일반적으로 산화 생성물을 생성하는 산화 반응의 결과로서, 제조 및 보관 중에 손상될 수 있다.

조성물의 소정의 구현예에서, 조성물 중의 요오드화물의 적어도 90%가 실온, 4℃, 25℃, 40℃ 또는 50℃에서 보관될 때 적어도 1시간 동안 환원된 형태로 존재하는 경우, 조성물은 안정적인 것으로, 즉 안정적인 조성물로 간주된다. 관련 구현예에서, 조성물은, 조성물 중의 할로겐 화합물의 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%가 실온에 보관되거나 4℃에 보관될 때 적어도 1시간 동안 환원된 형태로 존재하는 경우, 안정적인 것으로 간주된다. 안정적인 조성물의 소정의 구현예에서, 전술한 조성물 중의 할로겐 화합물의 적어도 90%는 실온에서 보관되거나 4℃, 25℃, 40℃ 또는 50℃에서 보관될 때 적어도 1일, 적어도 1주, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 4개월, 적어도 6개월, 또는 적어도 1년 동안 전술한 환원된 형태로 존재한다. 관련 구현예에서, 안정적인 조성물 중의 할로겐 화합물의 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%는 실온에 보관되거나 4℃에 보관될 때 적어도 1일, 적어도 1주, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 4개월, 적어도 6개월, 또는 적어도 1년 동안 전술한 환원된 형태로 존재한다. 특정 구현예에서, 안정적인 조성물 중의 할로겐 화합물의 적어도 98%는 4℃에서 보관될 때 적어도 1개월 또는 적어도 6개월 동안 전술한 환원된 형태로 존재한다. 관련 구현예에서, 안정적인 조성물 중의 할로겐 화합물의 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%는 실온에 보관되거나 25℃에 보관될 때 적어도 1일, 적어도 1주, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 4개월, 적어도 6개월, 또는 적어도 1년 동안 전술한 환원된 형태로 존재한다. 특정 구현예에서, 안정적인 조성물 중의 할로겐 화합물의 적어도 98%는 실온 또는 25℃에서 보관될 때 적어도 1개월 또는 적어도 6개월 동안 전술한 환원된 형태로 존재한다. 관련 구현예에서, 안정적인 조성물 중의 할로겐 화합물의 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%는 실온에 보관되거나 40℃ 또는 50℃에 보관될 때 적어도 1일, 적어도 1주, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 4개월, 적어도 6개월, 또는 적어도 1년 동안 전술한 환원된 형태로 존재한다. 특정 구현예에서, 안정적인 조성물 중의 할로겐 화합물의 적어도 98%는 40℃ 또는 50℃에서 보관될 때 적어도 1개월 또는 적어도 6개월 동안 전술한 환원된 형태로 존재한다.

소정의 구현예에서, 본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구 투여에 적합한 형태로 제형화될 수 있다.

다양한 구현예에서, 조성물은 액상 약학적 조성물인 반면, 다른 구현예에서, 조성물은 고형분 또는 분말이거나, 건조되거나, 동결 건조된다. 특정 구현예에서, 본 발명은 요오드화물을 포함하는 안정적인 액상 조성물에 관한 것으로서, 안정적인 액상 조성물은 다음과 같은 요오드화물(-1 산화 상태)의 산화 생성물 중 어느 하나의 1% 미만을 포함한다: 하이포요오드산염(+1 산화 상태), 요오드산염(+3 산화 상태), 요오드산염(+5 산화 상태), 또는 과요오드산염(+7 산화 상태). 특정 구현예에서, 요오드화물을 포함하는 안정적인 액상 조성물은 1% 미만의 요오드(I₂)를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 발명의 조성물 중 존재하는 요오드화물, 예를 들어 NaI의 농도는, 약 0.0001 mM 내지 약 100 M, 약 0.0005 mM 내지 약 50 M, 약 0.001 mM 내지 약 10 M, 약 0.001 mM 내지 약 5 M, 약 0.001 mM 내지 약 1 M, 약 0.005 mM 내지 약 10 M, 약 0.005 mM 내지 약 5 M, 약 0.005 mM 내지 약 1 M, 약 0.005 mM 내지 약 0.5 M, 약 0.01 mM 내지 약 10 M, 약 0.01 mM 내지 약 5 M, 약 0.01 mM 내지 약 2 M, 약 0.1 mM 내지 약 1 M, 약 0.1 mM 내지 약 0.5 M, 약 0.5 mM 내지 약 5 M, 약 0.5 mM 내지 약 2 M, 약 0.5 mM 내지 약 1 M, 약 0.5 mM 내지 약 0.5 M, 약 1 mM 내지 약 5 M, 약 1 mM 내지 약 2 M, 약 1 mM 내지 약 1 M, 약 1 mM 내지 약 0.5 M, 약 5 mM 내지 약 5 M, 약 5 mM 내지 약 2 M, 약 5 mM 내지 약 1 M, 약 5 mM 내지 약 0.5 M, 약 5 mM 내지 약 0.25 M, 약 10 mM 내지 약 1 M, 약 10 mM 내지 약 0.5 M, 약 10 mM 내지 약 0.25 M, 또는 약 10 mM, 약 50 mM, 약 100 mM, 또는 약 200 mM이다.

특정 구현예에서, 본 발명의 조성물의 pH는 (3.0 내지 12.0)의 범위인 반면, 다른 구현예에서, pH는 (5.0 내지 9.0)의 범위이다. 약학적 조성물의 pH는 생리학적으로 적합한 범위로 조정될 수 있다. 예를 들어, 일 구현예에서, 안정적인 조성물의 pH는 6.5 내지 8.5의 범위이다. 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 7.5 내지 8.5 또는 7.4 내지 9.0 범위의 pH를 갖는다.

특정 구현예에서, 산소는 3 μM 미만, 1 μM 미만, 0.1 μM 미만, 0.01 μM 미만, 또는 0.001 μM 미만의 농도로 조성물에 존재한다.

소정의 구현예에서, 본 발명의 조성물은 제한된 양의 산화 생성물을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 다양한 구현예에 존재할 수 있는 산화 생성물은 요오드 및 요오드산염을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 다양한 구현예에서, 이들 산화 생성물 중 하나 이상은 조성물 중 총 할로겐 화합물의 10% 미만, 5.0% 미만, 2.0% 미만, 1.0% 미만, 0.5% 미만, 0.2% 미만, 0.1% 미만, 0.05% 미만, 또는 0.01%(w/v) 미만의 양으로 조성물에 존재한다.

일 구현예에서, 조성물은 200 내지 400 mOsmol/L 범위의 삼투압농도를 갖는다. NaCl은 삼투압을 조절하기 위한 부형제로서 사용될 수 있다.

소정의 구현예에서, 조성물은 6.5 내지 8.5 범위의 pH를 가지고, 23℃ 내지 27℃의 온도 범위 내에서 보관될 때 3개월, 또는 23℃ 내지 27℃의 온도 범위에서 보관될 때 6개월 동안 5 μM 이하의 산소 함량을 갖는다. 일 구현예에서, 조성물은 250 내지 330 mOsmol/L 범위의 삼투압농도를 갖는다. 이는 등장성 또는 근 등장성일 수 있다.

종양 및 암

일부 구현예에서, 대상체는 종양 또는 암으로 진단되었고/되었거나 이에 대한 치료를 받고 있다. 특정 구현예에서, 암은 암종, 육종, 흑색종, 림프종 또는 백혈병이다. 다른 구현예에서, 암은 혈액암이다. 일부 구현예에서, 암은 백혈병(예를 들어, 만성 림프구성 백혈병), 림프종(예를 들어, 비호지킨 림프종), 또는 다발성 골수종이다. 다른 구현예에서, 암은 고형 종양이다.

일부 변형예에서, 암은, 소림프구성 림프종, 비호지킨 림프종, 무통성 비호지킨 림프종(iNHL), 불응성 비호지킨 림프종 rNHL, 외투세포 림프종, 소포 림프종, 림프형질세포 림프종, 변연부 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 림프모구성 림프종, 비장 변연부 B-세포 림프종(+/-융모 림프구), 결절 변연부 림프종(+/-단핵구 B-세포), 점막 관련 림프 조직 유형의 결절외 변연부 B-세포 림프종, 피부 T-세포 림프종, 결절외 T-세포 림프종, 역형성 대세포 림프종, 혈관 면역 모세포성 T-세포 림프종, 균상식육종, B-세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 종격동 거대 B-세포 림프종, 혈관내 거대 B-세포 림프종, 원발성 삼출성 림프종, 작은 비-분할 세포 림프종, 버킷(Burkitt) 림프종, 다발성 골수종, 형질세포종, 급성 림프구성 백혈병, T-세포 급성 림프모구성 백혈병, B-세포 급성 림프모구성 백혈병, B-세포 전림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 청소년 골수단핵구성 백혈병, 최소 잔존 질환, 다모성 세포 백혈병, 원발성 골수섬유증, 이차 골수섬유증, 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 골수 증식성 질환, 또는 발데스트롬(Waldestrom) 거대글로불린 혈증이다.

일부 구현예에서, 암은, 췌장암, 비뇨기암, 방광암(예를 들어, 요로상피 방광암, UBC), 결장암, 대장암, 유방암, 전립선암, 신장암, 간세포암, 갑상선암, 담낭암, 폐암(예를 들어, 비소세포 폐암, 소세포 폐암), 난소암, 자궁경부암, 위암, 자궁내막암, 식도암, 두경부암, 흑색종, 신경내분비암, CNS 암, 뇌종양(예를 들어, 신경교종, 역형성 희소돌기아교세포종, 성체 다형성 교아세포종, 성체 역형성 성상세포종), 골암, 연조직 육종, 망막아종, 신경아세포종, 복막 삼출, 악성 흉막 삼출, 중피종, 빌름스(Wilms) 종양, 영양막 신생물, 혈관주위세포종, 카포시 육종, 점액성 암종, 원형 세포 암종, 편평 세포 암종, 식도 편평 세포 암종, 구강 암종, 부신피질암, 또는 ACTH-생성 종양이다.

암의 특정 예는 암종, 림프종, 모세포종(수모세포종 및 망막모세포종 포함), 육종(지방육종 및 활막 세포 육종 포함), 신경내분비 종양(카르시노이드 종양, 가스트린종, 및 섬세포암 포함), 중피종, 신경종(청각 신경종 포함), 수막종, 선암종, 흑색종, 및 백혈병 또는 림프구 악성 종양을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 이러한 암의 보다 구체적인 예는 방광암(예를 들어, 요로상피 방광암(예를 들어, 이행 세포 또는 요로상피 암종, 비근육침습성 방광암, 근육침습성 방광암, 및 전이성 방광암) 및 비요로상피 방광암), 편평 세포암(예를 들어, 상피 편평세포암), 소세포 폐암(SCLC)을 포함하는 폐암, 비소세포 폐암(NSCLC), 폐 선암종 및 폐 편평상피암, 복막암, 간세포암, 위장암을 포함하는 위암 또는 위장암, 췌장암, 교아세포종, 자궁경부암, 난소암, 간장암, 간암, 유방암(전이성 유방암 포함), 대장암, 직장암, 결장암, 자궁내막 암종 또는 자궁 암종, 침샘 암종, 콩팥암 또는 신장암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간 암종, 항문 암종, 음경 암종, 메르켈 세포암, 진균류 육종, 고환암, 식도암, 담도 종양, 두경부암 및 혈액암을 포함한다. 일부 구현예에서, 암은 국소 재발성 또는 전이성 질환(여기에서 국소 재발성 질환은 근치적 목적으로 절제될 수 없음)을 갖는 임의의 조직학적으로 확인된 유방의 삼중 음성(ER-, PR-, HER2-) 선암종을 포함하는 삼중 음성 전이성 유방암이다.

암 요법

특정 구현예에서, 치료를 받고 있는 대상체는 종양 또는 암의 치료와 연관이 있거나 이로부터 초래되는 악액질 또는 심장독성을 갖는다. 특정 구현예에서, 암 요법은 본원에 개시된 것들을 포함하나 이에 한정되지 않는, 다양한 화학요법제 중 어느 하나를 사용하는 화학요법, 또는 방사선 요법을 포함한다.

소정의 구현예에서, 치료되는 악액질 또는 심장독성은 본원에 개시된 유형 중 어느 하나를 포함하나 이에 한정되지 않는 방사선 요법과 연관되거나 이로부터 초래된다. 방사선 요법은 고용량의 방사선을 사용하여 암세포를 사멸시키고 종양을 축소시킨다. 일부 구현예에서, 방사선 요법은 외부 빔 방사선 요법인 반면, 일부 구현예에서, 방사선 요법은 방사선 공급원이 신체 내부에 배치되는 내부 방사선 요법이다. 방사선 공급원은 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 방사선 공급원을 사용하는 내부 방사선 요법을 근접 방사선치료라고 한다. 이러한 유형의 치료에서, 방사선 공급원을 함유하는 시드, 리본, 또는 캡슐은 신체 내의 종양 내 또는 근처에 배치된다.

소정의 구현예에서, 치료되는 악액질 또는 심장독성은 본원에 개시된 유형 중 어느 하나를 포함하나 이에 한정되지 않는 화학요법제를 사용하는 치료와 연관되거나 이로부터 초래된다. "화학요법제"는 암의 치료에 유용한 화학적 화합물이며, 예를 들어, 소분자, 항체, 및 핵산을 포함하는 다양한 유형의 화합물을 포함한다. 본원에 개시된 것들 중 어느 하나 및 다른 것들을 본원에 개시된 방법에 따라 사용할 수 있다. 특정 구현예에서, 암 요법, 예를 들어, 방사전 요법 또는 화학요법제는 악액질 또는 심장독성과 연관되거나 이를 유발할 수 있다. 안트라사이클린 항생제(예를 들어, 독소루비신), 시스플라틴, 시클로포스파미드, 항체(예를 들어, 트라스투주맙), CPT-11, 파클리탁셀, 아드리아마이신, 에토포시드, 폴피리(5-플루오로우라실, 이리노테칸, 및 류코보린), 및 메토트렉세이트를 포함하나 이에 한정되지 않는 는 몇몇 화학요법제이 악액질 및/또는 심장독성을 유발할 수 있다는 것이 보고된 바 있다.

화학치료제는 그의 작용 메커니즘에 의해 예를 들어, 다음과 같은 군으로 분류될 수 있다: 피리미딘 유사체 플록수리딘, 카페시타빈, 및 시타라빈과 같은 항대사제/항암제; 퓨린 유사체, 엽산 길항제, 및 관련 억제제; 빈카 알칼로이드(빈블라스틴, 빈크리스틴)과 같은 천연 생성물 및 탁산(파클리탁셀, 도세탁셀), 빈블라스틴, 노코다졸, 에포틸론 비노렐빈(NAVELBINE), 및 에피포도필로톡신(에토포시드, 테니포시드)와 같은 미세소관 억제제를 포함하는 항증식제/항유사분열제; 악티노마이신, 암사크린, 부술판, 카르보플라틴, 클로람부실, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이포스파미드, 멜팔란, 메르클로레타민, 미토마이신, 미톡산트론, 니트로소우레아, 프로카르바진, 탁솔, 탁소텔, 테니포시드, 에토포시드, 및 트리에틸렌티오포스포르아미드와 ƒP은 DNA 손상제; 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 이다루비신, 안트라사이클린, 미톡산트론, 블레오마이신, 플리카마이신(미트라마이신), 및 미토마이신과 같은 항생제; L-아스파라긴을 전신적으로 대사하고 그들 자신의 아스파라긴을 합성하는 능력이 없는 세포를 박탈하는 L-아스파라기나아제와 같은 효소; 항혈소판제; 질소 머스타드 시클로포스파미드 및 유사체(멜팔란, 클로람부실, 헥사메틸멜라민 및 티오테파), 알킬 니트로소우레아(카르무스틴) 및 유사체, 스트렙토조신 및 트리아젠(다카르바진)과 같은 항증식/항유사분열 알킬화제; 엽산 유사체(메토트렉세이트)와 같은 항증식/항유사분열 대사물질; 시스플라틴, 옥실로플라티님 및 카보플라틴과 같은 백금 배위 착물, 프로카바진, 히드록시우레아, 미토탄 및 아미노글루테티미드; 에스트로겐, 타목시펜, 고세렐린, 비칼루타미드 및 닐루타미드와 같은 호르몬 및 호르몬 유사체, 및 레트로졸 및 아나스트로졸과 같은 아로마타제 억제제; 헤파린, 합성 헤파린 염 및 다른 트롬빈 억제제와 같은 항응고제; 조직 플라스미노겐 활성화제, 스트렙토키나아제, 유로키나아제, 아스피린, 디피리다몰, 티클로피딘 및 클로피도그렐과 같은 섬유소 용해제; 항이주제; 브레벨딘과 같은 항분비제; 타크로리무스, 시롤리무스, 아자티오프린 및 미코페놀레이트와 같은 면역억제제; 화합물(TNP-470, 제니스테인) 및 성장 인자 억제제(혈관 내피 성장 인자 억제제 및 섬유아세포 성장 인자 억제제); 안지오텐신 수용체 차단제, 산화질소 공여체; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 트라스투주맙 및 리툭시맙과 같은 항체; 세포 주기 억제제 및 트레티노인과 같은 분화 유도제; 독소루비신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 에니포시드, 에피루비신, 에토포시드, 이다루비신, 이리노테칸, 미톡산트론, 토포테칸 및 이리노테칸과 같은 토포이소머라아제 억제제, 및 코르티손, 덱사메타손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니손 및 프레드니솔론과 같은 코르티코스테로이드를 포함하는 억제제; 성장 인자 신호 전달 키나아제 억제제; 기능 장애 유도제; 콜레라 독소, 리신, 슈도모나스 외독소, 보르데텔라 백일해 아데닐산염 사이클라아제 독소, 디프테리아 독소 및 카스파아제 활성화제와 같은 독소; 및 염색질.

화학요법제의 추가적인 예는 다음을 포함한다: 티오테파 및 시클로포스파미드와 같은 알킬화제; 부술판, 임프로술판, 및 피포술판과 같은 알킬술폰산염; 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파와 같은 아지리딘; 알프레타민, 트리에밀렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드, 및 트리메밀로멜라민을 포함하는 에밀루민 및 메밀라멜라민; 아세토제닌, 특히 불라타신 및 불라타시논; 합성 유사체 토포테칸을 포함하는 캄프토테신; 브리오스타틴; 칼리스타틴; 그의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체를 포함하는 CC-1065; 크립토피신, 특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8; 돌라스타틴; 합성 유사체 KW-2189 및 CBI-TMI를 포함하는 듀오카르마이신; 엘류테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕틴; 스폰기스타틴; 클로람부실, 클로르나파진, 시클로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 산화물 염산염, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드와 같은 질소 머스타드; 카르무스틴, 클로로조토신, 포레무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라니무스틴과 같은 니트로소우레아; 에네디인 항생제(예를 들어, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 감마II 및 칼리케아미신 phiIl), 다이네미신 A를 포함하는 다이네미신, 클로드로네이트, 에스페라미신, 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 발색단백질 에네디인 항생제 발색단과 같은 비스포스포네이트, 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카리노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신(모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신을 포함함), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신 C와 같은 미토마이신, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 퓨로마이신, ?quot;라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴 및 좀비신과 같은 항생제; 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU)과 같은 항대사물질; 데모프테린, 메토트렉세이트, 프테롭테린 및 트리메트렉세이트와 같은 엽산 유사체; 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린 및 티오구아닌과 같은 퓨린 유사체; 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈 및 플록수리딘과 같은 피리미딘 유사체; 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄 및 테스토락톤과 같은 안드로겐; 아미노글루테티미드, 미토탄 및 트리로스탄과 같은 항부신제; 프롤린산과 같은 엽산 보충제; 트리코테센, 특히 T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A, 및 안귀딘; 파클리탁셀 및 도세탁셀과 같은 택소이드; 시스플라틴 및 카르보플라틴과 같은 백금 유사체; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐루라실; 암사크린; 헤스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포름틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 질산화 갈륨; 히드록시우레아; 렌티난; 류코보린; 로니다민; 메이탄신 및 안사미토신과 같은 메이탄시노이드; 미토구아존; 미톡산트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 플루오로피리미딘; 폴린산; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; 다당류-K(PSK); 라족산; 리조신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2''-트리우오로트리에밀아민; 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미톨락톨; 피포브로만 가시토신; 아라비노시드("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오페타; 클로람부실; 젬시타빈; 6-티오구아닌; 메르캅토푸린; 메토트렉세이트; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드(VP-16); 이포스파미드; 미트록산트론; 반크리스틴; 비노렐빈(NAVELBINE.RTM.); 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 제올로다; 이반드로네이트; CPT-11; 국소이성화효소 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴(DFMO); 레티노산과 같은 레티노이드; 카페시타빈; FOLFIRI(플루오로우라실, 류코보린, 및 이리노테칸); 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 산, 또는 유도체.

화학요법제의 예는 다음을 포함한다: 티오테파 및 CYTOXANO 시클로스포스파미드와 같은 알킬화제; 부술판, 임프로술판 및 피포술판과 같은 알킬 술폰산염; 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파와 같은 아지리딘; 에틸렌이민 및 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에티일렌티오포스포르아미드 및 트리메틸올로멜라민을 포함하는 메틸아멜아민; 아세토게닌(특히 불라타신 및 불라타시논); 델타-9-테트라히드로칸나비놀(드로나비놀, MARINOL.RTM.); 베타-라파콘; 라파콜; 코치신; 베툴린산; 캄프토테신(합성 유사체 토포테칸(HYCAMTIN.RTM.), CPT-11(이리노테칸, CAMPTOSAR.RTM.), 아세틸캄프토테신, 스코폴렉틴, 및 9-아미노캄프토테신 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065(이의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 포도필로톡신; 포도필린산; 테니포시드; 크립토피신(특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; (합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘류테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰기스타틴; 클로람부실, 클로르나파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 산화물 염화물, 멜팔란, 노벰비신, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드와 같은 질소 머스타드; 카르무스틴, 클로로조토신, 포레무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라니무스틴과 같은 니트로소우레아; 에네디인 항생제(예를 들어, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 감마 1I 및 칼리케아미신 오메가 1I), 다이네마이신 A를 포함하는 다이네미신; 에스페라마이신; 및 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 발색단백질 에네디인 항생제 발색단, 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카리노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, ADRIAMYCINO 독소루비신(모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신을 포함함), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신 C와 같은 미토마이신, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 퓨로마이신, ?quot;라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴 및 좀비신; 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU)과 같은 항대사물질; 데모프테린, 메토트렉세이트, 프테롭테린, 트리메트렉세이트와 같은 엽산 유사체; 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌과 같은 퓨린 유사체; 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘과 같은 피리미딘 유사체; 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤과 같은 안드로겐; 아미노글루테티미드, 미토탄, 트리로스탄과 같은 항부신제; 프롤린산과 같은 엽산 보충제; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐루라실; 암사크린; 헤스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포름틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 질산화 갈륨; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다민; 메이탄신 및 안사미토신과 같은 메이탄시노이드; 미토구아존; 미톡산트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK.RTM. 다당류 복합체; 라족산; 리조신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2''-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센(특히 T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A, 및 안귀딘); 우레탄; 빈데신(ELDISINEO, FILDESIN.RTM.); 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만 가시토신; 아라비노시드("Ara-C"); 티오테파; 택소이드, 예를 들어 TAXOL.RTM. 파클리탁셀, ABRAXANE.TM. 무-크레모포르를 포함하는 탁산, 파클리탁셀의 알부민 조작 나노입자 제형, 및 TAXOTEREO 도시탁셀; 클로람부실; 젬시타빈(GEMZAR.RTM.); 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥사리플라틴(ELOXATIN.TM.), 사트라플라틴, 피코플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴 및 리포플라틴과 같은 백금 또는 백금 기반 화학요법제 및 백금 유사체; 빈블라스틴(VELBAN.RTM.); 백금; 에토포시드(VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴(ONCOVIN.RTM.); 옥사리플라틴; 류코보빈; 비노렐빈(NAVELBINE.RTM.); 노반트론; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 이반드로네이트; 국소이성화효소 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸로니틴(DMF.RTM.); 레티노산과 같은 레티노이드; 카페시타빈(XELODA.RTM.); 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 산 또는 유도체; CHOP(시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴,및 프레드니솔론의 병용 요법의 약어), 및 FOLFOX(5-FU 및 류코비신과 조합된 옥사리프라틴(ELOXATIN.TM.)을 사용한 치료 요법에 대한 약어)와 같은 전술한 것 중 둘 이상의 조합. 추가의 화학요법제는, 예를 들어, 메이탄시노이드(예를 들어, DM1) 및 아우리스타틴 MMAE 및 MMAF와 같은 항체 약물 접합체로서 유용한 세포독성제를 포함한다. "화학요법제"는 또한 암의 성장을 촉진할 수 있는 호르몬의 효과를 조절, 감소, 차단 또는 억제하도록 작용하는 "항호르몬제" 또는 "내분비 치료제"를 포함하며, 종종 전체 또는 전신 치료제의 형태이다. 이들은 호르몬 자체일 수 있다. 이의 예는 다음을 포함한다: 예를 들어, 타목시펜(NOLVADEX.RTM. 타목시펜 포함), EVISTA.RTM. 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤, 및 FARESTONO 토레미펜을 포함하는 항-에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM); 항-프로게스테론; 에스트로겐 수용체 하향 조절제(ERD); 난소를 억제하거나 정지시키는 기능을 하는 제제, 예를 들어, LUPRON.RTM. 및 ELIGARD.RTM. 류프롤리드 아세테이트, 고세렐린 아세테이트, 부세렐린 아세테이트 및 트리페렐린과 같은 류틴화 호르몬 방출 호르몬(LHRH) 작용제; 플루타미드, 닐루타미드 및 비칼루타미드와 같은 다른 항-안드로겐; 및, 예를 들어 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, MEGASE.RTM. 메게스트롤 아세테이트, AROMASIN.RTM. 엑스메스탄, 포르메스탄, 파드로졸, RIVISOR.RTM. 보로졸, FEMARA.RTM. 레트로졸, 및 ARIMIDEX.RTM. 아나스트로졸과 같은, 부신에서의 에스트로겐 생성을 조절하는 아로마타제 효소를 억제하는 아로마타제 억제제. 또한, 이러한 화학요법제의 정의는 다음을 포함한다: 클로드로네이트(예를 들어, BONEFOS.RTM. 또는 OSTAC.RTM.), DIDROCAL.RTM. 에티드로네이트, NE-58095, ZOMETA.RTM. 졸레드론산/졸레드로네이트, FOSAMAX.RTM. 알렌드로네이트, AREDIA.RTM. 파미드로네이트, SKELID.RTM. 틸루드로네이트, 또는 ACTONEL.RTM. 리세드로네이트와 같은 비스포스포네이트; 및 트록사시타빈(1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체; 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 특히, 예를 들어 PKC-알파, Raf, H-Ras, 및 표피 성장 인자 수용체(EGFR)와 같은, 비정상적인 세포 증식에 관여하는 신호 전달 경로에서의 유전자의 발현을 억제하는 것들; THERATOPE.RTM. 백신 및 유전자 요법 백신, 예를 들어, ALLLOVECTIN.RTM. 백신, LEUVECTIN.RTM. 백신 및 VAXID.RTM. 백신과 같은 백신; LURTOTECANO 국소이성화효소 1 억제제; ABARELIX.RTM. rmRH; 라파티닙 디토실레이트(ErbB-2 및 EGFR 이중 티로신 키나아제 소분자 억제제(GW572016로도 알려짐)); 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 산 또는 유도체.

화학요법제는 또한 다음과 같은 항체를 포함한다: 알렘투주맙(Campath), 베바시주맙(AVASTIN.RTM); 세툭시맙(ERBITUX.RTM.); 파니투무맙(VECTIBIX.RTM.), 리툭시맙(RITUXAN.RTM), 퍼투주맙(OMNITARG.RTM., 2C4), 트라스투주맙(HERCEPTIN.RTM), 토시투모맙(Bexxar, Corixia), 및 항체 약물 접합체, 겜투주맙 오조가마이신(MYLOTARG.RTM). 본 발명의 화합물과 조합된 제제로서 치료 가능성을 갖는 추가적인 인간화 단클론 항체는 다음을 포함한다: 아폴리주맙, 아셀리주맙, 아틀리주맙, 바피뉴주맙, 비바투주맙 메르탄신, 칸투주맙 메르탄신, 세델리주맙, 세톨리주맙 페골, 시드푸시투주맙, 시드투주맙, 다클리주맙, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 에프라투주맙, 에를리주맙, 펠비주맙, 폰톨리주맙, 겜투주맙 오조가마이신, 이노투주맙 오조가마이신, 이필리무맙, 라베투주맙, 린투주맙, 마투주맙, 메폴리주맙, 모타비주맙, 모토비주맙, 나탈리주맙, 니모투주맙, 노로비주맙, 누마비주맙, 오크렐리주맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파스콜리주맙, 페쿠시투주맙, 펙투주맙, 펙실리주맙, 랄리비주맙, 라니비주맙, 레스리비주맙, 레슬리주맙, 레시비주맙, 로벨리주맙, 루플리주맙, 시브로투주맙, 시플리주맙, 손투주맙, 타카투주맵 테트라크세탄, 타도시주맙, 탈리주맙, 테피바주맙, 토실리주맙, 토랄리주맙, 투코투주맙 셀모류킨, 투쿠시투주맙, 우마비주맙, 우르톡사주맙, 우스테키누맙, 비실리주맙, 및 재조합 배타적 인간 서열이며 인터루킨-12 p40 단백질을 인식하도록 유전적으로 변형된 전장 IgG1 A 항체인 항-인터루킨-12(ABT-874/J695).

화학치료제는 또한 "EGFR 억제제"를 포함하며, 이는 EGFR에 결합하거나 이와 직접적으로 상호작용하고 신호 전달 활성을 방지하거나 감소시키는 화합물을 지칭하며, 대안적으로 "EGFR 길항제"로서도 지칭된다. 이러한 제제의 예는, EGFR에 결합하는 항체 및 소분자를 포함한다. EGFR에 결합하는 항체의 예는 다음을 포함한다: MAb 579(ATCC CRL HB 8506), MAb 455(ATCC CRL HB8507), MAb 225(ATCC CRL 8508), MAb 528(ATCC CRL 8509)(미국 특허 제4,943,533호, Mendelsohn 등 참조) 및 이의 변이체, 예컨대 키메라화된 225(C225 또는 세툭시맙; ERBUTIX.RTM.) 및 재형성된 인간 225(H225)(WO 96/40210 참조); IMC-11F8, 완전 인간, EGFR-표적화 항체(Imclone); 제II형 돌연변이 EGFR에 결합하는 항체(미국 특허 제5,212,290호); 미국 특허 제5,891,996호에 기술된 바와 같은 EGFR에 결합하는 인간화된 키메라 항체; 및 ABX-EGF 또는 파니투무맙과 같은, EGFR에 결합하는 인간 항체(WO98/50433, Abgenix/Amgen 참조); EMD 55900(Stragliotto 등, Eur. J. Cancer 32A:636-640 (1996)); EGFR 결합에 대해 EGF 및 TGF-알파 둘 모두와 경쟁하는, EGFR에 대한 인간화 EGFR 항체인 EMD7200(마투주맙); 인간 EGFR 항체, HuMax-EGFR(GenMab); E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3, 및 E7.6. 3으로 알려지고 미국 특허 제6,235,883호에 기술된 완전 인간 항체; MDX-447(Medarex Inc); 및 mAb 806 또는 인간화 mAb 806(Johns 등, J. Biol. Chem. 279(29):30375-30384 (2004)). 항-EGFR 항체는 세포독성제와 접합되어 면역접합체를 생성할 수 있다(예를 들어, EP 659,439A2, Merck Patent GmbH 참조). EGFR 길항제는, 미국 특허 제5,616,582호, 제5,457,105호, 제5,475,001호, 제5,654,307호, 제5,679,683호, 제6,084,095호, 제6,265,410호, 제6,455,534호, 제6,521,620호, 제6,596,726호, 제6,713,484호, 제5,770,599호, 제6,140,332호, 제5,866,572호, 제6,399,602호, 제6,344,459호, 제6,602,863호, 제6,391,874호, 제6,344,455호, 제5,760,041호, 제6,002,008호, 및 제5,747,498호뿐만 아니라 다음의 PCT 출원, WO98/14451, WO98/50038, WO99/09016, 및 WO99/24037에 기술된 화합물과 같은 소분자를 포함한다. 특정 소분자 EGFR 길항제는 다음을 포함한다: OSI-774 (CP-358774, 엘로티닙, TARCEVA.RTM.); PD 183805(CI 1033, 2-프로펜아미드, N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(4-모르폴리닐)프로폭시]-6-퀸-아졸리닐]-, 디히드로클로라이드, Pfizer Inc.); ZD1839, 게피티닙(IRESSA.RTM.) 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린); ZM 105180((6-아미노-4-(3-메틸페닐-아미노)-퀴나졸린); BIBX-1382(N8-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-N2-(1-메틸-피페리딘-4-yl)-피리미도[5,4--d]피리미딘-2,8-디아민); PKI-166((R)-4-[4-[(1-페닐에틸)아미노]-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일]-페놀)-; (R)-6-(4-히드록시페닐)-4-[(1-페닐에틸)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미-딘); CL-387785(N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-2-부틴아미드); EKB-569(N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐]-4-(-디메틸아미노)-2-부텐아미드)(Wyeth); AG1478(Pfizer); AG1571(SU 5271; Pfizer); 및 라파티닙(TYKERB.RTM., GSK572016 또는 N-[3-클로로-4-[(3 플루오로페닐)메톡시]페닐]-6[5[[[2메틸술포닐)에틸]아미노]메틸]-2--푸라닐]-4-퀴나졸린아민)과 같은 이중 EGFR/HER2 티로신 키나아제 억제제.

화학치료제는 또한 다음을 포함한다: 이전 단락에 언급된 EGFR 표적화 약물을 포함하는 "티로신 키나아제 억제제"; Takeda로부터 입수 가능한 TAK165와 같은 소분자 HER2 티로신 키나아제 억제제; ErbB2 수용체 티로신 키나아제의 경구 선택적 억제제인 CP-724,714(Pfizer 및 OSI); EGFR에 우선적으로 결합하지만 HER2 및 EGFR-과발현 세포 둘 모두를 억제하는 EKB-569(Wyeth로부터 입수가능)와 같은 이중-HER 억제제; 경구 HER2 및 EGFR 티로신 키나아제 억제제인 라파티닙(GSK572016; Glaxo-SmithKline에서 입수 가능); PKI-166(Novartis로부터 입수 가능); 카네르티닙(CI-1033; Pharmacia)와 같은 범-HER 억제제; Raf-1 신호전달을 억제하는, ISIS Pharmaceuticals로부터 입수 가능한 안티센스 제제 ISIS-5132와 같은 Raf-1 억제제; 이마티닙 메실레이트(GLEEVEC.RTM., Glaxo SmithKline로부터 입수 가능)와 같은 비-HER 표적화 TK 억제제; 수니티닙(SUTENT.RTM., Pfizer에서 입수 가능)과 같은 다중 표적화 티로신 키나아제 억제제; 바탈라닙(PTK787/ZK222584, Novartis/Schering AG로부터 입수 가능)과 같은 VEGF 수용체 티로신 키나아제 억제제; MAPK 세포외 조절된 키나아제 I 억제제 CI-1040(Pharmacia로부터 입수 가능); PD 153035,4-(3-클로로아닐리노) 퀴나졸린과 같은 퀴나졸린; 피리도피리미딘; 피리미도피리미딘; CGP 59326, CGP 60261 및 CGP 62706과 같은 피롤로피리미딘; 피라졸로피리미딘, 4-(페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 커큐민(디페룰로일 메탄, 4,5-비스(4-플루오로아닐리노)프탈이미드); 니트로티오펜 모이어티를 함유하는 티르포스틴; PD-0183805(Warner-Lamber); 안티센스 분자(예를 들어, HER 암호화 핵산에 결합하는 분자); 퀴녹살린(미국 특허 제5,804,396호); 트립포스틴(미국 특허 제5,804,396호); ZD6474(Astra Zeneca); PTK-787(Novartis/Schering AG); CI-1033(Pfizer)과 같은 범-HER 억제제; 아피니탁(ISIS 3521; Isis/Lilly); 이마티닙 메실레이트(GLEEVEC.RTM.); PKI 166(Novartis); GW2016(Glaxo SmithKline); CI-1033(Pfizer); EKB-569(Wyeth); 세막시닙(Pfizer); ZD6474(AstraZeneca); PTK-787(Novartis/Schering AG); INC-1C11(Imclone), 라파마이신(시롤로무스, RAPAMUNE.RTM.); 또는 다음의 특허 공개 중 어느 하나에 개시된 바와 같은 것: 미국 특허 제5,804,396호; WO1999/09016(American Cyanamid); WO1998/43960(American Cyanamid); WO1997/38983(Warner Lambert); WO1999/06378(Warner Lambert); WO1999/06396(Warner Lambert); WO1996/30347(Pfizer, Inc); WO1996/33978(Zeneca); WO1996/3397(Zeneca) 및 WO1996/33980(Zeneca).

화학치료제는 또한 다음을 포함한다: 덱사메타손, 인터페론, 콜치신, 메토프린, 시클로스포린, 암포테리신, 메트로니다졸, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로푸리놀, 아미포스틴, 비소 삼산화물, 아스파라기나아제, BCG 라이브, 베바쿠지맙, 벡사로텐, 클라드리빈, 클로파라빈, 다베포에틴 알파, 데닐류킨, 덱스라족산, 에포에틴 알파, 엘로티닙, 필그라스팀, 히스트렐린 아세테이트, 이브리투모맙, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 레날리도미드, 레바미솔, 메스나, 메톡살렌, 난드롤론, 넬라라빈, 노페투모맙, 옵렐베킨, 팔리페르민, 파미드로네이트, 페그아다마제, 페그아파스르가아제, 페그필그라스팀, 페메트렉시드 이나트륨, 플리카마이신, 포르피머 나트륨, 퀴나크린, 라스부리카제, 사르그라모스팀, 테모졸로미드, VM-26, 6-TG, 토레미펜, 트레티노인, ATRA, 발루비신, 졸레드로네이트, 및 졸레드론산, 그리고 이의 약학적으로 허용 가능한 염.

화학치료제는 또한 다음을 포함한다: 히드로코르티손, 히드로코르티손 아세테이트, 코르티손 아세테이트, 틱소코르톨 피발레이트, 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 알코올, 모메타손, 암시노니드, 부데소니드, 데소니드, 플루오시노니드, 플루오시놀론 아세토니드, 베타메타손, 베타메타손 인산나트륨, 덱사메타손, 덱사메타손 인산나트륨, 플루오코르톨론, 히드로코르티손-17-부티레이트, 히드로코르티손-17-발레레이트, 아클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 발레레이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 프레드니솔론, 클로베타손-17-부티레이트, 클로베타솔-17-프로피오네이트, 플루오코르톨론 카프로에이트, 플루오코르톨론 피발레이트 및 플루프레드니덴 아세테이트; 페닐알라닌-글루타민-글리신(PEG) 및 이의 D-이성질체 형태(feG)와 같은 면역 선택적 항염증 펩티드(ImSAID)(IMULAN BioTherapeutics, LLC); 아자티오프린, 시클로스포린(시클로스포린 A), D-페니실라민, 금염, 히드록시클로로퀸, 레플루노미데미노시클린, 술파살라진, 에타너셉트(ENBREL.RTM.)와 같은 종양 괴사 인자 알파(TNF.alpha.) 차단제, 인플릭시맙(REMICADE.RTM.), 아달리무맙(HUMIRA.RTM.), 세르톨리주맙 페골(CIMZIA.RTM.), 골리무맙(SIMPONI.RTM.), 아나킨라(KINERET.RTM.)와 같은 인터루킨 1(IL-1) 차단제, 아바타셉트(ORENCIA.RTM.)와 같은 T 세포 공자극 차단제, 토실리주맙(ACTEMERA.RTM.)과 같은 인터루킨 6(IL-6) 차단제와 같은 항류마티스제; 레브리키주맙과 같은 인터루킨 13(IL-13) 차단제; 론탈리주맙과 같은 인터페론 알파(IFN) 차단제; rhuMAb Beta7과 같은 베타 7 인테그린 차단제; 항-M1 프라임과 같은 IgE 경로 차단제; 항림프독소 알파(LTa)와 같은 분비된 동종삼량체 LTa3 및 막 결합 이종삼량체 LTa1/.베타.2 차단제; 티오플라틴, PS-341, 페닐부티레이트, ET-18-OCH3 및 파르네실 트랜스퍼라아제 억제제(L-739749, L-744832)와 같은 다양한 연구용 제제; 퀘르세틴, 레스베라트롤, 피세아탄놀, 에피갈로카테킨 갈레이트, 테아플라빈, 플라바놀, 프로시아니딘, 베툴린산 및 이의 유도체와 같은 폴리페놀; 클로로퀸과 같은 자가포식 억제제; 델타-9-테트라히드로칸나비놀(드로나비놀, MARINOL.RTM.); 베타-라파콘; 라파콜; 코치신; 베툴린산; 아세틸캄포테신, 스코폴렉틴, 및 9-아미노캄포테신; 포도필로톡신; 테가푸르(UFTORAL.RTM.); 벡사로텐(TARGRETIN.RTM.); 클로드로네이트(예를 들어, BONEFOS.RTM. 또는 OSTAC.RTM.), 에티드로네이트(DIDROCAL.RTM.), NE-58095, 졸레드론산/졸레드로네이트(ZOMETA.RTM.), 알렌드로네이트(FOSAMAX.RTM.), 파미드로네이트(AREDIA.RTM.), 틸루드로네이트(SKELID.RTM.), 또는 리세드로네이트(ACTONEL.theta.)와 같은 비스포스포네이트; 표피 성장 인자 수용체(EGF-R); THERATOPE.RTM. 백신과 같은 백신; 페리포신, COX-2 억제제(예를 들어, 셀레콕십 또는 에토리콕십), 프로테오솜 억제제(예를 들어, PS341); CCI-779; 티피파르닙(R11577); 오라페닙, ABT510; 오블리메르센 나트륨(GENASENSE.RTM.)과 같은 Bcl-2 억제제; 픽산트론; 로나파르닙(SCH 6636, SARASAR.TM.)과 같은 파르네실트랜스퍼라아제 억제제; 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 산 또는 유도체; 그리고 전술한 것들 중 둘 이상의 조합.

실시예

실시예 1

요오드화물은 항-악액질 활성을 갖는다

피하 CT26 종양을 가진 Balb/c 마우스의 암 악액질 모델에서 요오드화물의 항-악액질 활성을 평가하였다. NaI를, pH 7.0 내지 9.5를 갖는 등장성 식염수 용액을 생성하도록 요오드화 나트륨을 물에 용해시키고 염화나트륨과 밸런스를 이룬 FDY-5301로서 투여하였다. 도 1에 도시된 실험 설계에 나타낸 바와 같이, 종양 부피가 100 mm³에 도달했을 때, 마우스를 치료하지 않거나, 다음 중 어느 하나로 치료하였다: (i) 비히클 대조군(0.5% CMC); (ii) NaI(FDY-5301) 2 mg/kg i.v., QD x 3주; (iii) 부크인돌롤 2 mg/kg p.o., QD x 3주; 또는 (iv) NaI (FDY-5301) 40ug/일 s.c., Alzet 삼투압 펌프(유속 0.11 uL/시간)를 통한 20일 동안의 서방출. 14일차의 투여 후 1시간에, 군 2, 3 및 5의 동물 3마리로부터 혈액 샘플을 채취하였다. 20일차에, 동물을 인도적으로 안락사시키고 종양 및 동물 특성을 측정하였다. 안락사 전에, 생화학적 파라미터의 평가를 위해 혈액 샘플을 채취하였다. 안락사 후, 종양 조직 및 기관, 근육을 채취하고 칭량하였다.

도 2에 도시된 바와 같이, 군 3, 4 및 5의 치료는 종양 성장을 유의미하게 억제하였다. 종양 부피의 차이는 각각의 시험군(FDY-5301 및 부크인돌롤)을 비히클 대조군과 비교했을 때 통계적으로 유의하였다. 모든 종양 보유군은 시간 경과에 따라 종양 부피가 유의하게 증가하였지만, 치료군에서는 유의한 차이가 관찰되지 않았다. 항종양 활성을 비히클 대조군과 비교하여 최대 종양 성장 억제(TGI)로서 평가하였다. 20일차에서의 FDY-5301(2 mg/kg, iv), 부크인돌롤(2 mg/kg, po), 및 FDY-5301(Alzet 삼투압 펌프를 통한 서방출) 치료군에 대한 종양 성장 억제(TGI) 백분율은 각각 31%, 24% 및 23%인 것으로 나타났다. 종양 중량의 차이는 각각의 시험군을 비히클 대조군과 비교했을 때 통계적으로 유의하였다.

모든 군 사이에서 초기 체중에는 차이가 없었다. 연구 기간 동안 정상군의 체중이 증가함에 따라, 비히클 대조군의 체중은 처음 9일 동안 증가한 다음, 10일차부터 치료 종료 시까지 경증 내지 중등도의 체중 감소가 관찰되었다. 정상군과 비교했을 때, 비히클 대조군에서 유의한 % 체중 감소(-8% 감소)가 관찰되었다. 그러나, 치료군(FDY-5301(2 mg/kg, iv), 부크인돌롤(2 mg/kg, po), 및 FDY-5301(Alzet 삼투압 펌프를 통한 서방출)은 시험 기간 전체에 걸쳐 점진적인 체중 증가를 나타냈다. 12일차에서 20일차까지, 정상 대조군 동물과 비교하여 (종양 중량을 제외하고 고려되는) 비히클 대조군 동물의 체중이 유의하게 감소하는 것으로 관찰되었다. 그러나, 비히클 대조군 체중과 비교하여 모든 치료군에서 (종양 중량을 제외한) 체중의 유의한 증가가 관찰되었다. 참고적으로, 군 3, 4 및 5의 치료는 또한 20일차에서의 체중 증가를 초래하였다(도 3 및 도 4a). 또한, 무종양 체중(도 4b) 및 무종양 체중 변화 백분율(도 4c) 둘 모두는 또한 군 3, 4, 및 5에서 치료된 동물 모두에서 증가하였으며, 가장 큰 변화는 군 5 동물에서 관찰되었다(도 4a 내지 도 4c). 도 5a 내지 도 5d는 실험 중의 섭식량을 도시한다. 종양 중량은 치료군 3, 4 및 5의 동물에서 감소하였지만(도 6a), 종양 중량을 제외한 체중은 비히클 대조군(군 2)으로 치료된 동물에 비해 치료군 3, 4 및 5의 동물에서 유의하게 더 컸다(도 6b).

다양한 기관의 중량을 조사한 결과, 치료군 3, 4 및 5의 동물은 비히클 대조군으로 치료한 동물에 비해 간 및 심장 중량이 증가한 것으로 입증되었다(도 7a 및 도 7b). 비히클 대조군(악액질)은 신장의 중량에 영향을 받지 않았다. 그러나, 간, 심장, 폐 및 부고환 지방의 중량은 정상 대조군보다 유의하게 낮았다. 비장 중량은 모든 종양 보유군에서 거의 2배였으며, 이는 면역 및 염증 반응에 기인할 수 있다.

다양한 근육의 중량을 유사한 방식으로 조사한 결과, 치료군 3, 4 및 5의 동물은 비히클 대조군으로 치료한 동물에 비해 전경골근 근육 중량이 증가한 것으로 입증되었다(도 8b). 비히클 대조군(악액질)은 정상군에 비해 비복근, 전경골근 및 비장근에서 유의한 체중 감소를 나타냈다. 그러나, 비히클 대조군과 비교하여 모든 치료군에서 전경골근의 유의한 체중 증가(중등도)가 관찰되었다. 그러나, 비복근 및 비장근 중량과 같은 다른 근육은 비히클 대조군에 비해 치료군에서 다소 더 높았다.

혈액 샘플의 생화학적 분석은 콜레스테롤, HDL, 크레아틴 키나아제, 포도당 및 총 단백질 수준이 모든 동물에서 거의 동일한 반면, 치료군 5의 동물은 비히클 대조군으로 치료한 동물에 비해 트리글리세리드가 더 낮고, LDL이 더 높고, VLDL이 더 낮았음을 나타냈다(도 9a 내지 도 9h). 혈청 사이토카인 수준의 분석은, 비히클 대조군으로 치료한 동물과 비교했을 때, 치료군 3, 4 및 5의 동물 간에 TNF-α 또는 IL-6 수준에서의 유의한 차이가 없다는 것을 나타냈다(도 10a 및 도 10b). 어느 군에서도 혈청 콜레스테롤 또는 포도당 수준의 유의한 변화는 없었다. 비히클 대조군에서의 혈청 트리글리세리드 수준은 정상 대조군에 비해 유의하게 높았다. 그러나, 부크인돌롤 및 FDY-5301(Alzet 삼투압 펌프를 통한 서방출)을 사용한 치료에서의 트리글리세리드 수준은 비히클 대조군에 비해 유의하게 낮았고, FDY-5301(2 mg/kg, iv)은 다소 더 낮았다. 비히클 대조군에서의 혈청 HDL 수준은 정상 대조군에 비해 유의하게 낮았다. 그러나, 3개의 모든 치료군(3, 4 및 5)에서의 혈청 HDL 수준은 비히클 대조군보다 다소 더 높았다. 혈청 LDL 수준은 정상 대조군에 비해 모든 치료군에서 유의하게 높았다. FDY-5301(Alzet 삼투압 펌프를 통한 서방출)을 사용한 치료는 비히클 대조군에 비해 LDL 수준의 유의한 증가를 나타냈다. 반면, 비히클 대조군과 비교하여, LDL 수준의 유의하지 않은 변화가 다른 두 치료군(FDY-5301(2 mg/kg, i.v), 부크인돌롤(2 mg/kg, p.o))에서 관찰되었다. 혈청 VLDL 수준은 정상 대조군에 비해 비히클 대조군에서 유의하게 높았다. 반면, VLDL 수준은 모든 치료군에서 더 낮았다. 부크인돌롤(2 mg/kg, p.o) 및 FDY-5301(Alzet 삼투압 펌프를 통한 서방출) 치료는 VLDL 수준의 유의한 감소를 나타냈다. 비히클 대조군의 크레아틴 키나아제 수준은 정상 대조군에 비해 유의하지 않게 낮았다. 비히클 대조군과 비교시, 부크인돌롤(2 mg/kg, p.o)을 사용한 치료는, 더 높은 수준을 나타낸 반면, FDY-5301(2 mg/kg, i.v), 및 FDY-5301(서방출)을 사용한 치료는, 미미한 감소 수준이 관찰되었다. 정상 대조군과 비교시, 총 단백질 수준은 비히클 대조군에서 유의하게 더 낮았던 반면, 모든 치료군의 단백질 수준은 유사하였다.

혈장 사이토카인 분석은 정상 대조군 동물과 비교시 비히클 대조군에서의 TNF-α의 유의한 증가를 나타냈다. FDY-5301(2 mg/kg, iv) 치료군의 TNF-α 수준은 유의하지 않게 더 낮았던 반면, 부크인돌롤(2 mg/kg, po) 또는 FDY-5301(Alzet 삼투압 펌프를 통한 서방출)을 사용한 치료는, 비히클 대조군과 비교했을 때 다소 더 높은 TNF-α 수준을 나타냈다. 정상 대조군과 비교했을 때, IL-6 수준은 비히클 대조군을 포함한 모든 치료군에서 더 높았다. 그러나, 비히클 대조군과 비교했을 때, IL-6 수준은 모든 치료군에서 약간 더 낮았다.

실시예 2

근육 조직학 및 형태 측정

암 악액질 모델에서의 FDY-5301 및 부크인돌릴의 항-악액질 성질의 평가를 위해, 실시예 1에 기술된 동물로부터의 전경골근, 비복근 및 비장근에 대한 근섬유 면적의 횡단면(um²)에 대한 형태학적 평가를 수행하였다.

조사된 3개의 근육 모두에서, 정상군과 비교하여 비히클 대조군에서 근섬유 면적이 감소하였다(도 11, 도 17 및 도 23).

전경글곤의 형태학적 평가에서, FDY-5301(Alzet 삼투압 펌프를 통한 서방출)은 비히클 대조군과 비교했을 때 근섬유 면적의 상당한 증가를 나타냈다(도 12 내지 도 16). 그러나, 비히클 대조군과 비교했을 때 비복근 또는 비장근에서의 근섬유 면적의 유의한 증가는 관찰되지 않았다(도 18 내지 도 22 및 도 24 내지 도 28).

실시예 3

요오드화 나트륨은 화학요법 유도 심장독성을 예방함

본 연구는 독소루비신 화학요법에 의해 유도된 심장독성을 예방하는 데 있어서 단일 i.v. 볼루스에 의해 전달되거나 (피하(s.c.) 삼투압 펌프를 사용하여) 연속적으로 전달되는 요오드화 나트륨(FDY-5301)의 효능을 입증한다.

수컷 C57Bl/6 마우스(약 10주령)에게 15 mg/kg의 독소루비신 i.p. 볼루스를 투여하여 심장독성을 유도하였다. 박출률 평가는 베이스라인(0일차, 독소루비신 투여 전) 및 투여 후 3, 7, 14 또는 28일차에의 초음파를 통해 수행하였다. 위약 또는 FDY-5301의 투여는 모든 초음파 분석과 마찬가지로 맹검 방식으로 수행하였다.

FDY-5301의 단일 2 mg/kg i.v. 볼루스를 안구 역방향(r.o.) 경로로 투여한 다음, 즉시 15 mg/kg 독소루비신 i.p.를 투여하였다. 위약으로 치료한 동물에게 식염수를 투여하였다. Vevo® 2100 이미징 시스템을 사용하여 0(베이스라인), 7, 14 및 28일차에의 심장 기능을 평가하였다. 도 29에 도시된 바와 같이, FDY-5301을 사용한 치료는 7, 14 및 28일차에의 더 적은 베이스라인 대비 박출률의 감소와 연관이 있었다.

NaI의 단일 2 mg/kg i.v. 볼루스를 안구 역방향(r.o.) 경로로 투여한 다음, 즉시 2 mg/kg/일의 NaI를 전달하도록 설계된 삼투압 펌프를 피하 이식하였다. 그런 다음, 마우스에게 15 mg/kg의 독소루비신 i.p. 볼루스를 투여하였다. 위약으로 치료한 동물에게 식염수(및 식염수로 채워진 삼투압 펌프)를 투여하였다. 0(베이스라인), 3, 7 및 14일차에 심장 기능을 평가하였다. 도 30에 도시된 바와 같이, (위약 및 FDY-5301로 치료한 동물 모두에서) EF가 일시적으로 증가한 후, FDY-5301을 사용하는 치료는 (14일차까지) 안정화된 EF를 야기한 반면, 위약을 투여한 동물은 7일차에의 EF 감소 및 14일차에의 추가적인 감소의 경향을 나타냈다.

도 31a 및 도 31b는 이들 연구의 조합된 결과를 도시한다. 화학요법제(독소루비신) 투여는 심장독성, 예를 들어 박출률 감소를 야기하였다. 본 연구는 화학요법제 투여 시점에 전달된 FDY-5301이 박출률의 유의한 감소를 방지한다는 것을 입증한다. 보호된 박출률은 보존된(심장) 근육 기능의 척도이기 때문에, 이러한 결과는 FDY-5301이 심장독성을 예방하거나 감소시키는 데 효과적이라는 것을 입증한다.

전술한 미국 특허, 미국 특허 출원 공개, 미국 특허 출원, 해외 특허, 해외 특허 출원 및 본 명세서 및/또는 출원 데이터 시트에 열거된 비특허 간행물 모두는 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.

전술한 내용으로부터, 본 발명의 특정 구현예가 예시의 목적으로 본원에서 기술되었지만, 본 발명의 사상 및 범주로부터 벗어나지 않고 다양한 변형이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.

Claims (33)

1. 항암 요법으로 대상체를 치료하는 것과 연관되거나 이로 인해 초래되는 악액질 또는 심장독성을 치료, 억제, 중증도 감소, 또는 예방하는 방법으로서, 상기 항암 요법과 조합된 요오드의 유효량을 상기 대상체에게 제공하는 단계를 포함하는, 방법.
2. 제1항에 있어서, 방법은 심장독성의 치료, 억제, 중증도 감소, 또는 예방을 위해 사용되는 것인, 방법.
3. 제1항에 있어서, 방법은 악액질, 선택적으로 골격근의 악액질 또는 심장 근육의 악액질을 치료, 억제, 중증도 감소 또는 예방하기 위한 것인, 방법.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는, 췌장암, 방광암, 결장암, 유방암, 전립선암, 신장암, 간세포암, 폐암, 난소암, 자궁경부암, 위암, 식도암, 두경부암, 흑색종, 신경내분비암, 중추신경계암, 뇌암, 골암, 연조직 육종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 대장암, 암종, 육종, 림프종, 또는 백혈병 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암에 대해 치료받고 있는, 방법.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 항암 요법은 화학요법제를 사용하는 치료를 포함하는, 방법.
6. 제5항에 있어서, 화학요법제는 안트라사이클린(선택적으로 독소루비신), 시스플라틴, 시클로포스파미드, 트라스투주맙, 파클리탁셀, CPT-11, 아드리아마이신, 에토포시드, 5-플루오로우라실 및 메토트렉세이트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
7. 제6항에 있어서, 화학요법제는 안트라사이클린인, 방법.
8. 제6항에 있어서, 화학요법제는 독소루비신인, 방법.
9. 제6항에 있어서, 화학요법제는 시스플라틴인, 방법.
10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 항암 요법은 방사선 요법을 포함하는, 방법.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 요오드화물은 요오드화 나트륨인, 방법.
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 요오드화물, 선택적으로 요오드화 나트륨은 대상체에서 요오드화물의 혈중 농도를 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 50배, 적어도 100배, 적어도 500배, 적어도 1000배, 적어도 10,000배, 또는 적어도 100,000배만큼 증가시키기에 충분한 양으로 상기 대상체에게 제공되는, 방법.
13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 요오드화물, 선택적으로 요오드화 나트륨, 및 항암제는 중첩 기간 동안 대상체 내에 존재하는, 방법.
14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 요오드화물, 선택적으로 요오드화 나트륨은 항암제로 대상체를 치료하기 전 및/또는 치료하는 동안 상기 대상체에게 제공되는, 방법.
15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 약 10 mg/kg 이하의 요오드화물, 선택적으로 약 1.0 mg/kg 또는 약 2.0 mg/kg의 요오드화물이 대상체에게 제공되는, 방법.
16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 요오드화물, 선택적으로 요오드화 나트륨은 항암제로 대상체를 치료하는 동안, 일정 기간 동안 매일 약 0.5 mg/kg 내지 5.0 mg/kg의 투여량으로 상기 대상체에게 제공되는, 방법.
17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 요오드화물, 선택적으로 요오드화 나트륨은, 선택적으로 항암제로 대상체를 치료하기 전 약 1시간 내지 약 1분의 기간 동안, 정맥내 볼루스로서 상기 대상체에게 제공되는, 방법.
18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 요오드화물은 요오드 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 안정한 액상 약학적 조성물에 존재하는, 방법.
19. 제18항에 있어서, 조성물 중 요오드화물의 적어도 90%는 실온에서 보관 시 적어도 1시간, 적어도 1주, 적어도 1개월, 또는 적어도 6개월 동안 환원된 형태로 존재하는, 방법.
20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 요오드화물을 포함하는 조성물은 환원제, 등장성 제제, 안정화제, 계면활성제, 용해 보호제, 폴리올, 항산화제, 또는 보존제 중 하나 이상을 포함하는, 방법.
21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 요오드화물은 경구 또는 비경구로 대상체에게 제공되는, 방법.
22. 제16항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 요오드화물의 다중 투여량이 대상체에게 제공되는, 방법.
23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 요오드화물, 선택적으로 요오드화 나트륨을 사용하는 치료는 요오드화물을 사용하는 치료가 없는 경우에 비해 평균 체중의 손실 또는 증가를 감소시키는, 방법.
24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 요오드화물, 선택적으로 요오드화 나트륨을 사용하는 치료는 요오드화물을 사용하는 치료가 없는 경우에 비해 무종양 체중의 손실 또는 증가를 감소시키는, 방법.
25. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 요오드화물, 선택적으로 요오드화 나트륨을 사용하는 치료는 요오드화물을 사용하는 치료가 없는 경우에 비해 간 중량, 심장 중량, 및/또는 부고환 지방 중량의 손실 또는 증가를 감소시키는, 방법.
26. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 요오드화물, 선택적으로 요오드화 나트륨을 사용하는 치료는 요오드화물을 사용하는 치료가 없는 경우에 비해 근육 중량의 손실 또는 증가를 감소시키는, 방법.
27. 제26항에 있어서, 근육은 전경골근인, 방법.
    
28. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 요오드화물, 선택적으로 요오드화 나트륨을 사용하는 치료는 요오드화물을 사용하는 치료가 없는 경우에 비해 혈청 트리글리세리드 수준, 감소된 혈청 VLDL 수준, 또는 증가된 혈청 LDL 수준을 초래하는, 방법.
29. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 요오드화물, 선택적으로 요오드화 나트륨을 사용하는 치료는 요오드화물을 사용하는 치료가 없는 경우에 비해 종양 중량을 감소시키는, 방법.
30. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 요오드화물, 선택적으로 요오드화 나트륨을 사용하는 치료는 감소되거나 더 줄어든 박출률(예를 들어, LVEF) 감소, 선택적으로 10% 미만 또는 5% 미만의 박출률(예를 들어, LVEF) 감소를 초래하는, 방법.
31. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 요오드화 나트륨을 사용하는 치료는 감소된 심장 기능장애를 초래하며, 이는 선택적으로 임상 증상 또는 심장초음파검사 또는 심전도(EKG)의 사용에 기초하여 결정되는, 방법.
32. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 악액질은 5% 미만의 체중 감소를 갖는 전악액질, 5% 이상의 체중 감소를 갖는 악액질, 또는 불응성 악액질인, 악액질을 치료하기 위한, 방법.
33. 제1항 내지 제23항, 제30항 또는 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 심장독성은 가역적(제2형), 비가역적(제1형), 급성, 만성 또는 후기 발병 심장독성인, 방법.
    

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