CN114929246A - 碘化物化合物用于治疗和预防化学疗法相关的恶病质和心脏毒性的用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及碘化物化合物用于治疗和预防由用抗癌疗法治疗引起的恶病质和心脏毒性的用途。

Description

碘化物化合物用于治疗和预防化学疗法相关的恶病质和心脏 毒性的用途

相关申请的交叉引用

本申请要求2019年11月4日提交的美国临时申请第62/930,244号的优先权，其通过引用整体并入本文中。

政府利益声明

本发明是在美国陆军研究办公室授予的W911NF-14-1-0255政府资助下完成的。政府在本发明中拥有某些权利。

技术领域

本公开涉及使用碘化物，例如碘化钠治疗或预防化学疗法相关的恶病质和心脏毒性的方法。

背景技术

恶病质是与引起持续肌肉丧失的潜在病况相关的复杂综合征。一系列疾病可引起恶病质、最常见的癌症、充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺病、慢性肾病、慢性肝病和AIDS。另外，诸如化疗剂的医学治疗可以引起恶病质。恶病质可能非常严重，并且可能使引起其的病状的治疗复杂化并降低对治疗的反应。例如，患有恶病质的癌症患者对化学疗法和其他疗法的耐受性较差。由于这些并发症，患有恶病质的患者具有较低的生活质量和较差的临床前景。

恶病质主要有三个类别。恶病质前期被定义为体重减轻多达5％，同时不试图减轻重量并患有已知病况或疾病。恶病质是在12个月或更短的时间内体重减轻超过5％，同时不试图减轻重量并患有已知病况或疾病。若干其他标准包括肌肉强度丧失、食欲下降、疲劳和炎症。难治性恶病质适用于患有癌症的个体，并且包括体重减轻、肌肉丧失、功能丧失以及对癌症治疗无反应。在一些情况下，恶病质与心肌组织丧失、骨骼肌组织丧失和/或脂肪丧失相关。这些可导致强度丧失和心脏功能降低。因此，引起恶病质的药剂可导致心脏毒性。

与恶病质一样，心脏毒性也是癌症治疗的严重副作用，包括用各种化疗剂，诸如蒽环类(anthracycline)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、紫杉烷(taxane)、单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂治疗。不同类型的心脏毒性包括可逆性(2型)、不可逆性(1型)、急性、慢性和迟发性。心脏毒性可以定义为四个类别：1)化学疗法的直接细胞毒性作用和相关的心脏功能障碍(与例如烷化剂、蒽环类、干扰素α、单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂相关)；2)心脏缺血(与例如抗肿瘤抗生素、氟尿嘧啶、拓扑异构酶抑制剂相关)；3)心律失常(与例如蒽环类、其他药剂相关)；和4)心包炎(与例如博来霉素(bleomycin)、环磷酰胺(cyclophosphomide)、阿糖胞苷(cytarabine)相关)。心脏毒性可导致心脏功能障碍，其可基于临床症状或使用超声心动图或心电图(EKG)来确定。

显然，对于治疗或逆转恶病质和心脏毒性(包括与癌症治疗相关的恶病质和心脏毒性)的特定疗法存在未满足的需求。本公开解决了这个需求。

发明内容

在某些实施方案中，本公开提供了一种用于治疗与用抗癌疗法治疗受试者相关或由用抗癌疗法治疗受试者导致的恶病质或心脏毒性、降低其严重度或预防其的方法，其包括联合抗癌疗法向受试者提供有效量的碘化物。在特定实施方案中，所述恶病质是恶病质前期、恶病质或难治性恶病质中的一种或多种。在一些实施方案中，所述方法用于治疗心脏毒性、降低心脏毒性的严重度或预防心脏毒性，并且在一些实施方案中，所述方法用于治疗恶病质、降低恶病质的严重度或预防恶病质，所述恶病质任选地为骨骼肌的恶病质或心肌的恶病质。在特定实施方案中，所述受试者正在接受选自由以下组成的组的癌症的治疗：胰腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、食管癌、头颈癌、黑色素瘤、神经内分泌癌、中枢神经系统癌、脑癌、骨癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结肠癌、癌瘤、肉瘤、淋巴瘤或白血病。在各种实施方案中，所述抗癌疗法包括用化疗剂治疗。在特定实施方案中，所述化疗剂选自由以下组成的组：蒽环类(任选地多柔比星(doxorubicin))、顺铂(cisplatin)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、曲妥单抗(trastuzumab)、紫杉醇(paclitaxel)、CPT-11、阿霉素(adriamycin)、依托泊苷(etoposide)、5-氟尿嘧啶和甲氨蝶呤(methotrexate)。在一个实施方案中，所述化疗剂是蒽环类，例如多柔比星。在一个实施方案中，所述化疗剂是顺铂。在某些实施方案中，所述抗癌疗法包括放射疗法。在方法中的任一种的特定实施方案中，所述碘化物是碘化钠。在一些实施方案中，所述碘化物(任选地碘化钠)以足以使受试者中碘化物的血药浓度增加至少5倍、至少10倍、至少50倍、至少100倍、至少500倍、至少1000倍、至少10,000倍或至少100,000倍的量提供给受试者。在一些实施方案中，所述碘化物(任选地碘化钠)和抗癌剂在重叠时间段期间存在于受试者中。在一些实施方案中，所述碘化物(任选地碘化钠)在用抗癌剂治疗受试者之前和/或期间提供给受试者。在特定实施方案中，向受试者提供小于或等于约10mg/kg的碘化物，任选地约1.0mg/kg或约2.0mg/kg的碘化物。在一些实施方案中，所述碘化物(任选地碘化钠)在用抗癌剂治疗受试者期间的一段时间内以每日约0.5mg/kg至5.0mg/kg的剂量提供给受试者。在一些实施方案中，所述碘化物(任选地碘化钠)以静脉内推注形式，任选地在用抗癌剂治疗受试者之前的约一小时至约一分钟的时间段内提供给受试者。在某些实施方案中，所述碘化物存在于包含碘化物化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的稳定液体药物组合物中。在一些实施方案中，当在室温下储存时，组合物中至少90％的碘化物以还原形式存在至少一小时、至少一周、至少一个月或至少六个月。在另外的实施方案中，包含碘化物的组合物包含还原剂、张度剂、稳定剂、表面活性剂、冻干保护剂、多元醇、抗氧化剂或防腐剂中的一种或多种。在各种实施方案中，所述碘化物经口或肠胃外提供给受试者。在一些实施方案中，将多剂量的碘化物提供给受试者。

在本文公开的方法中的任一种的特定实施方案中，与不用碘化物治疗相比，用碘化物(任选地碘化钠)治疗导致平均体重减轻或增加。在本文公开的方法中的任一种的特定实施方案中，与不用碘化物治疗相比，用碘化物(任选地碘化钠)治疗导致无肿瘤体重减轻或增加。在本文公开的方法中的任一种的特定实施方案中，与不用碘化物治疗相比，用碘化物(任选地碘化钠)治疗导致肝重量、心脏重量和/或附睾脂肪重量减轻或增加。在本文公开的方法中的任一种的特定实施方案中，与不用碘化物治疗相比，用碘化物(任选地碘化钠)治疗导致肌肉重量减轻或增加。在特定实施方案中，所述肌肉是胫骨前肌。在本文公开的方法中的任一种的特定实施方案中，与不用碘化物治疗相比，用碘化物(任选地碘化钠)治疗导致血清甘油三酯水平降低、血清VLDL水平降低或血清LDL水平增加。在本文公开的方法中的任一种的特定实施方案中，与不用碘化物治疗相比，用碘化物(任选地碘化钠)治疗导致肿瘤重量减轻。

在本文公开的方法中的任一种的特定实施方案中，所述碘化物(例如NaI)或组合物在化学疗法(例如用化疗剂治疗)之前、同时或在与化疗剂的重叠时间段期间以推注剂量形式提供给受试者，任选地其中推注剂量包含小于或等于约10mg/kg，任选地约1.0mg/kg或2.0mg/kg受试者体重。在某些实施方案中，所述碘化物(例如NaI)以推注剂量形式每日一次提供给受试者持续最多一天、两天、三天、四天、五天、六天或七天或化学疗法治疗的持续时间。在一些实施方案中，所述碘化物化合物(例如NaI)或组合物在一种或多种治疗后，例如与化疗剂一起提供给受试者。在特定实施方案中，所述碘化物化合物是碘化钠。在一些实施方案中，经由约1mg/kg或2mg/kg的重复每日剂量向受试者提供化合物(例如NaI)持续数天，例如约3天、约4天、约5天或约1周。在某些实施方案中，向受试者提供约1000倍推荐的每日NaI摄入量。

附图说明

图1示出了CT26恶病质研究设计。

图2显示了平均肿瘤体积和肿瘤生长动力学。值表示为每组中10-13只动物的平均值±SEM。使用Graph Pad Prism(版本5)，通过双因素ANOVA，随后为邦弗朗尼事后检验(Bonferroni post test)进行统计分析。当相应的测试组(FDY-5301和布新洛尔(Bucindolol))与媒介物对照组进行比较时，***p<0.001。*在第14天，给药后1h，进行血液采样：来自第2组、第3组和第5组的3只动物。将血浆分离并储存在-80℃下。

图3显示了平均体重变化％。值表示为每组中10-13只动物的平均值±SEM。基于笼侧观察，在任何治疗组中没有异常行为或临床症状的可见迹象。

图4A-4C显示了平均体重(图4A)、无肿瘤体重(图4B)和无肿瘤体重变化％(图4C)。值表示为每组中10-13只动物的平均值±SEM。使用Graph Pad Prism(版本5)，通过双因素ANOVA，随后为邦弗朗尼事后检验进行统计分析。当相应的测试组(FDY-5301和布新洛尔)与媒介物对照组进行比较时，***p<0.001。

图5显示了平均进料重量(克/小鼠/天)。对于每个时间点，从左到右的条形对应于从上到下的图例。

图6A-6B显示了平均肿瘤重量(图6A)和体重-肿瘤重量(图6B)。对于图6A，数值表示为每组中10只动物的平均值±SEM。使用Graph Pad Prism(版本5)，通过单因素ANOVA进行统计分析。当相应的测试组(FDY-5301和布新洛尔)与媒介物对照组进行比较时，**p<0.01和***p<0.001。对于图6B，数值表示为每组中10只动物的平均值±SEM。使用Graph PadPrism(版本5)，通过未配对的t检验和单因素ANOVA进行统计分析，#指示当与媒介物对照组进行比较时，p<0.001；当相应的测试组(FDY-5301和布新洛尔)与媒介物对照组进行比较时，***p<0.001。当相应的测试组(FDY-5301和布新洛尔)与媒介物对照组进行比较时，**p<0.01和***p<0.001。

图7显示了所示器官的平均器官重量。值表示为每组中10只动物的平均值±SEM。使用Graph Pad Prism(版本5)，通过未配对的t检验和单因素ANOVA进行统计分析。对于肝，当与媒介物对照组比较正常时，#(**p<0.01)，并且当相应测试组(FDY-5301和布新洛尔)与媒介物对照组比较时，***p<0.001。对于心脏，当与媒介物对照组比较正常时，#(***p<0.001)，并且当相应测试组(FDY-5301和布新洛尔)与媒介物对照组比较时，*p<0.05和**p<0.01。对于肺脏，当与媒介物对照组比较正常时，#(*p<0.05)，并且当相应测试组(FDY-5301和布新洛尔)与媒介物对照组比较时，ns(不显著)。对于脾脏，当与媒介物对照组比较正常时，#(***p<0.001)，并且当相应测试组(FDY-5301和布新洛尔)与媒介物对照组比较时，ns(不显著)。

图8显示了所示肌肉的平均肌肉重量。值表示为每组中10只动物的平均值±SEM。使用Graph Pad Prism(版本5)，通过未配对的t检验和单因素ANOVA进行统计分析。对于肾脏，当与媒介物对照组比较正常时，ns(不显著)，并且当相应测试组(FDY-5301和布新洛尔)与媒介物对照组比较时，ns(不显著)。对于附睾脂肪，当与媒介物对照组比较正常时，#(***p<0.001)，并且当相应测试组(FDY-5301和布新洛尔)与媒介物对照组比较时，*p<0.05和**p<0.01。

图9A-9K显示了所示脂质和蛋白质的血清水平的生物化学分析。值表示为每组中10只动物的平均值±SEM。使用Graph Pad Prism(版本5)，通过未配对的t检验和单因素ANOVA进行统计分析。对于图9A，当与媒介物对照组比较正常时，#(**p<0.01)，并且当相应测试组(FDY-5301和布新洛尔)与媒介物对照组比较时，ns(不显著)。对于图9B，当与媒介物对照组比较正常时，#(***p<0.001)，并且当相应测试组(FDY-5301和布新洛尔)与媒介物对照组比较时，*p<0.05和**p<0.01&***p<0.001。对于图9C，当与媒介物对照组比较正常时，#(*p<0.05)，并且当相应测试组(FDY-5301和布新洛尔)与媒介物对照组比较时，ns(不显著)。对于图9D，当与媒介物对照组比较正常时，ns(不显著)，并且当相应测试组(FDY-5301和布新洛尔)与媒介物对照组比较时，ns(不显著)。对于图9E，当与媒介物对照组比较正常时，#(***p<0.001)，并且当相应测试组(FDY-5301和布新洛尔)与媒介物对照组比较时，ns(不显著)和***p<0.001。对于图9F，当与媒介物对照组比较正常时，#(***p<0.001)，并且当相应测试组(FDY-5301和布新洛尔)与媒介物对照组比较时，ns(不显著)。对于图9G，当与媒介物对照组比较正常时，#(***p<0.001)，并且当相应测试组(FDY-5301和布新洛尔)与媒介物对照组比较时，ns(不显著)和**p<0.01。对于图9H，当与媒介物对照组比较正常时，#(***p<0.001)，并且当相应测试组(FDY-5301和布新洛尔)与媒介物对照组比较时，ns(不显著)和***p<0.001。对于图9I，当与媒介物对照组比较正常时，ns(不显著)，并且当相应测试组(FDY-5301和布新洛尔)与媒介物对照组比较时，ns(不显著)。对于图9J，当与媒介物对照组比较正常时，ns(不显著)，并且当相应测试组(FDY-5301和布新洛尔)与媒介物对照组比较时，ns(不显著)。对于图9K，当与媒介物对照组比较正常时，#(*p<0.05)，并且当相应测试组(FDY-5301和布新洛尔)与媒介物对照组比较时，ns(不显著)。

图10A和10B显示了TNF-(图10A)和IL-6(图10B)的血清水平。值表示为每组中10只动物的平均值±SEM。使用Graph Pad Prism(版本5)，通过未配对的t检验和单因素ANOVA进行统计分析。对于图10A，当与媒介物对照组比较正常时，#(**p<0.01)，并且当相应测试组(FDY-5301和布新洛尔)与媒介物对照组比较时，ns(不显著)。对于图10B，当与媒介物对照组比较正常时，ns(不显著)，并且当相应测试组(FDY-5301和布新洛尔)与媒介物对照组比较时，ns(不显著)。

图11显示了胫骨前肌的形态分析。值表示为每组中10只动物的平均值±SEM。当与媒介物对照组比较正常时，***(p<0.001)，当FDY-ALZ-PUMP组与媒介物对照组进行比较时，**(p<0.01)，并且当相应测试组(FDY-5301和布新洛尔)与媒介物对照组比较时，ns(不显著)。

图12显示了来自在不同放大倍数下用苏木精(Haematoxylin)和曙红(Eosin)以及高碘酸希夫氏(Periodic acid Schiff’s)染色的正常对照组的胫骨前肌的组织病理学图像，从而揭示正常的肌肉结构。

图13显示了来自在不同放大倍数下用苏木精和曙红以及高碘酸希夫氏染色的媒介物对照组的胫骨前肌的组织病理学图像，从而揭示与正常组相比肌肉纤维面积减少。

图14显示了来自在不同放大倍数下用苏木精和曙红以及高碘酸希夫氏染色的FDY-3501(2mg/kg)组的胫骨前肌的组织病理学图像，从而揭示与媒介物对照组相比肌纤维面积增加。

图15显示了来自在不同放大倍数下用苏木精和曙红以及高碘酸希夫氏染色的布新洛尔(2mg/kg)组的胫骨前肌的组织病理学图像，从而揭示与媒介物对照组相比肌纤维面积增加。

图16显示了来自在不同放大倍数下用苏木精和曙红以及高碘酸希夫氏染色的FDY-3501(40μg/天；Alzet泵)组的胫骨前肌的组织病理学图像，从而揭示与媒介物对照组相比肌纤维面积增加。

图17显示了腓肠肌的形态分析。值表示为每组中10只动物的平均值±SEM，当将相应的治疗组与媒介物对照进行比较时，ns(非显著)。

图18显示了来自在不同放大倍数下用苏木精和曙红以及高碘酸希夫氏染色的正常对照组的腓肠肌的组织病理学图像，从而揭示正常的肌肉结构。

图19显示了来自在不同放大倍数下用苏木精和曙红以及高碘酸希夫氏染色的媒介物对照组的腓肠肌的组织病理学图像，从而揭示与正常组相比肌肉纤维面积减少。

图20显示了来自在不同放大倍数下用苏木精和曙红以及高碘酸希夫氏染色的FDY-3501(2mg/kg)组的腓肠肌的组织病理学图像，从而揭示与媒介物对照组相比肌纤维面积增加。

图21显示了来自在不同放大倍数下用苏木精和曙红以及高碘酸希夫氏染色的布新洛尔(2mg/kg)组的腓肠肌的组织病理学图像，从而揭示与媒介物对照组相比肌纤维面积增加。

图22显示了来自在不同放大倍数下用苏木精和曙红以及高碘酸希夫氏染色的FDY-3501(40μg/天；Alzet泵)组的腓肠肌的组织病理学图像，从而揭示与媒介物对照组相比肌纤维面积增加。

图23显示了比目鱼肌的形态分析。值表示为每组中10只动物的平均值±SEM，当将相应的治疗组与媒介物对照进行比较时，ns(非显著)。

图24显示了来自在不同放大倍数下用苏木精和曙红以及高碘酸希夫氏染色的正常对照组的比目鱼肌的组织病理学图像，从而揭示正常的肌肉结构。

图25显示了来自在不同放大倍数下用苏木精和曙红以及高碘酸希夫氏染色的媒介物对照组的比目鱼肌的组织病理学图像，从而揭示与正常组相比肌肉纤维面积减少。

图26显示了来自在不同放大倍数下用苏木精和曙红以及高碘酸希夫氏染色的FDY-3501(2mg/kg)组的比目鱼肌的组织病理学图像，从而揭示与媒介物对照组相比肌纤维面积增加。

图27显示了来自在不同放大倍数下用苏木精和曙红以及高碘酸希夫氏染色的布新洛尔(2mg/kg)组的比目鱼肌的组织病理学图像，从而揭示与媒介物对照组相比肌纤维面积增加。

图28显示了来自在不同放大倍数下用苏木精和曙红以及高碘酸希夫氏染色的FDY-3501(40μg/天；Alzet泵)组的比目鱼肌的组织病理学图像，从而揭示与媒介物对照组相比肌纤维面积增加。

图29显示了在第0天以单次静脉内推注形式进行FDY-5301施用后第7天、第14天和第28天的射血分数的变化。在每个时间点，安慰剂显示在左侧，并且FDY-5301显示在右侧。

图30显示了在第0天开始以单次静脉内推注方式进行FDY-5301施用后第3天、第7天和第14天的射血分数的变化。在每个时间点，安慰剂显示在左侧，并且FDY-5301显示在右侧。

图31A-B以点状图(图31A)和线形图(图31B)显示了在第0天开始以单次静脉内推注形式进行FDY-5301施用和以静脉内推注+连续施用形式进行FDY-5301施用后第3天、第7天、第14天和第28天的射血分数变化的综合结果。在图31A中，在每个时间点，安慰剂显示在左侧，并且FDY-5301显示在右侧。

具体实施方式

本公开提供了用于治疗、抑制有需要的受试者的恶病质或心脏毒性或降低其严重度的方法。如所附实施例中所示，用碘化物治疗癌症患者导致恶病质减轻，包括体重减轻、无肿瘤体重减轻以及肝、心脏和肌肉重量减轻。这些结果证实碘化物成功地用于抑制恶病质和心脏毒性或降低其严重度，包括但不限于与癌症或癌症疗法相关或由其引起的那些。

定义和缩写

除非本文另外定义，否则本申请中使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。通常，本文所述的关于化学、分子生物学、细胞和癌症生物学、免疫学、微生物学、药理学以及蛋白质和核酸化学的命名法和技术是本领域中众所周知和常用的命名法和技术。

如本文所用，除非另有说明，否则以下术语具有赋予其的含义。

术语“包括”用于意指“包括但不限于”。“包括”和“包括但不限于”可互换使用。

除非特别指出，否则词语“一个/种(a/an)”表示一个/种或多个/种。

“约”意指与参考数量、水平、值、数目、频率、百分比、尺寸、大小、数量、重量或长度相差多达30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％的数量、水平、值、数目、频率、百分比、尺寸、大小、数量、重量或长度。在结合术语“约”使用的数值的上下文中讨论的任何实施方案中，特别设想可以省略术语约。

除非上下文另有要求，否则在整个本说明书和权利要求书中，词语“包含(comprise)”及其变型，诸如“包含(comprises)”和“包含(comprising)”应理解为是开放的、包含性的，即“包括但不限于”。

“由......组成(consisting of)”意指包括并限于短语“由...组成(consistingof)”之后的任何内容。因此，短语“由......组成”指示所列举的元素是必需的或强制性的，并且不存在其他元素。

“基本上由......组成”意指包括在短语之后列举的任何元素，并且限于不干扰或促成针对所列举元素的本公开中指定的活性或作用的其他元素。因此，短语“基本上由......组成”指示所列举的元素是必需的或强制性的，但其他元素是任选的，并且取决于其是否影响所列举元素的活性或作用，可以存在或可以不存在。

贯穿本说明书中对“一个实施方案”或“一实施方案”的提及意指结合实施例描述的特定特征、结构或特性包括在本发明的至少一个实施方案中。因此，贯穿本说明书的各个位置中的短语“在一个实施方案中”或“在一实施方案中”的出现不一定都指同一实施方案。此外，在一个或多个实施方案中，特定特征、结构或特性可以任何合适的方式组合。

“增加的”或“增强的”量通常是“统计学显著的”量，并且可以包括大于本文所述的量或水平的1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、30倍、40倍或50倍或更多倍(例如，100倍、500倍、1000倍)(包括介于1和1以上的所有整数和小数点，例如2.1、2.2、2.3、2.4等)的增加。

“减少的”或“降低的”或“减小的”量通常是“统计学显著的”量，并且可以包括低于本文所述的量或水平的约1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、30倍、40倍或50倍或更多倍(例如，100倍、500倍、1000倍)(包括介于1和1以上的所有整数和小数点，例如1.5、1.6、1.7、1.8等)的减少，例如本文所述的量或水平的10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％的量。

“组合物”可以包含活性剂，例如碘化钠，和惰性或活性的载体，例如药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。组合物可以是药物组合物。在特定实施方案中，组合物是无菌的，基本上不含内毒素，或以所采用的剂量或浓度对接受者无毒。

“药物组合物”是指化合物和本领域中普遍接受的用于将生物活性化合物递送至哺乳动物(例如人)的化合物和介质的配制物。因此，这种介质可以包括任何药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

“药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂”包括但不限于任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、调味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂，其已被美国食品和药物管理局(United States Foodand Drug Administration)批准为对于用于人类或家畜是可接受的。

术语“哺乳动物”和“受试者”包括人和非人哺乳动物，诸如例如人、小鼠、大鼠、兔、猴、牛、猪、绵羊、马、狗和猫。

“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或境况可能发生或可能不发生，并且所述描述包括所述事件或境况发生的情况和其不发生的情况。

“碘化物”和“还原形式的碘”均指碘化物，其具有-1价态(例如，NaI)。

“治疗有效量”是指当向受试者试用时足以实现对如下文所定义的生物材料(例如，哺乳动物，优选人)的疾病、损伤或病状的治疗的本发明的化合物或组合物的量。构成“治疗有效量”的本发明的化合物或组合物的量可以根据化合物或组合物、疾病、损伤或病状及其严重度、施用方式和待治疗的受试者的年龄而变化，但是可以由本领域的普通技术人员在考虑到其自身知识和本公开内容常规地确定。

如本文所用，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”涵盖治疗患有所关注的疾病或病状的生物材料(例如，哺乳动物，优选人)的所关注的疾病、损伤或病状(例如恶病质)，并且包括：(i)预防或抑制在生物材料(例如，哺乳动物)中发生的所述疾病、损伤或病状，特别是当此类哺乳动物易患所述病状但尚未被诊断为患有所述病状时；(ii)降低疾病、损伤或病状的严重度或持续时间，例如当其例如在易患所述病状的哺乳动物中发生时；(iii)抑制所述疾病、损伤或病状，即阻止其发展；(iv)缓解所述疾病、损伤或病状，即引起所述疾病或病状的消退；或(v)缓解由所述疾病、损伤或病状引起的症状。在某些实施方案中，如本文所用，术语“预防”包括抑制或阻碍疾病或损伤的发作或进展，或减少由疾病或损伤引起的损伤或损害的量。如本文所用，术语“疾病”、“破坏”和“病状”可互换使用。

术语“抗癌剂”或“化疗剂”是可有效治疗恶性或癌性疾病的任何药物。有效性可以意指抑制、部分或完全缓解、延长生命、改善生活质量或治愈。

术语“抗癌疗法”意指用于治疗癌症的任何目前已知的治疗方法。

治疗方法

本公开包括与使用碘化物(例如I-或NaI)治疗、抑制恶病质或心脏毒性(例如与疾病或疾病治疗相关的恶病质或心脏毒性)或降低其严重度有关的方法和组合物。在特定实施方案中，恶病质或心脏毒性与癌症或癌症治疗(诸如用化疗剂或放射疗法治疗)相关或由其导致。在某些实施方案中，恶病质是在12个月内体重减轻达5％并患有已知病况或疾病(例如癌症)的恶病质前期；在12个月内体重减轻5％或更多并患有已知病况或疾病(例如癌症)的恶病质；或难治性恶病质。在某些实施方案中，心脏毒性是可逆的(2型)、不可逆的(1型)、急性、慢性或迟发性心脏毒性。

在一个实施方案中，本公开提供了一种治疗、抑制正进行疾病或病症治疗的受试者的恶病质或心脏毒性或降低其严重度的方法，其包括向受试者提供有效量的碘化物(例如NaI)。在特定实施方案中，疾病或病症是肿瘤或癌症，并且受试者正在用癌症疗法(例如放射疗法或化学疗法)治疗。在特定实施方案中，癌症疗法(例如放射疗法或化疗剂)与恶病质或心脏毒性相关或可导致恶病质或心脏毒性。在特定实施方案中，癌症疗法是用蒽环类抗生素(诸如多柔比星或顺铂)治疗，和/或所治疗的癌症是膀胱癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌癌、淋巴瘤(例如，霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)(霍奇金氏病(Hodgkin's disease))或非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)(在免疫系统细胞中开始的癌症))或白血病(白血细胞的癌症)。在某些实施方案中，癌症疗法是用蒽环类抗生素(例如多柔比星)治疗，并且所治疗的癌症是白血病、淋巴瘤、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌或肺癌，并且采用碘化物的疗法治疗、抑制恶病质或降低其严重度。在某些实施方案中，癌症疗法是用蒽环类抗生素(例如多柔比星)单独或与环磷酰胺、曲妥单抗和/或紫杉醇联合治疗，并且所治疗的癌症是乳腺癌、肉瘤、淋巴瘤或白血病，并且采用碘化物的疗法治疗、抑制心脏毒性或降低其严重度。在某些实施方案中，癌症疗法是用烷化剂(例如环磷酰胺)治疗，并且所治疗的癌症是淋巴瘤、白血病或骨髓瘤(例如多发性骨髓瘤)，并且采用碘化物的疗法治疗、抑制心脏毒性或降低其严重度。在某些实施方案中，癌症疗法是用微管聚合抑制剂(例如紫杉醇)治疗，并且所治疗的癌症是乳腺癌或肺癌，并且采用碘化物的疗法治疗、抑制心脏毒性或降低其严重度。在某些实施方案中，癌症疗法是用单克隆抗体(例如曲妥单抗)治疗，并且所治疗的癌症是乳腺癌或胃癌，并且采用碘化物的疗法治疗、抑制心脏毒性或降低其严重度。在一些实施方案中，经由约1mg/kg或2mg/kg的重复每日剂量向受试者提供碘化物化合物(例如NaI)持续数天(例如，约3天、约4天、约5天或约1周)，或持续用癌症疗法治疗的持续时间。

在某些实施方案中，在癌症疗法之前和/或在与癌症疗法的重叠时间段期间向受试者提供碘化物。例如，可以在进行放射疗法或化学疗法治疗，诸如静脉内输注之前向受试者提供推注剂量的NaI。另外或替代地，可以在治疗过程中向受试者提供NaI。在特定实施方案中，每日向受试者提供0.5mg/kg-5mg/kg(例如，1mg/kg或2mg/kg)的碘化物(例如NaI)持续癌症疗法的持续时间。在特定实施方案中，碘化物(例如碘化钠)以推注形式或经由渗透泵提供给受试者，例如如随附实施例中所公开。在某些实施方案中，在施用癌症疗法之前，向受试者提供在一小时至一分钟之间的静脉内推注。

在特定实施方案中，用NaI治疗导致由癌症疗法引起的恶病质减少，这可以多种方式证实，诸如(例如)减少的总体重减轻、减少的肝重量减轻、减少的心脏重量减轻或减少的肌肉重量减轻。在特定实施方案中，与用癌症疗法治疗之前的受试者基线总重量相比，减少的恶病质被证明为总体重减轻小于10％或小于5％。在某些实施方案中，癌症疗法是用蒽环类抗生素(例如多柔比星)治疗，并且所治疗的癌症是白血病、淋巴瘤、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌或肺癌。在一些实施方案中，用NaI治疗减少在癌症疗法(例如化学疗法或放射疗法)后骨骼肌和/或心肌的丧失。在特定实例中，癌症疗法是用蒽环类抗生素(例如多柔比星或顺铂)治疗。在特定实施方案中，碘化物(例如碘化钠)以推注形式或经由渗透泵提供给受试者，例如如随附实施例中所公开。在特定实例中，癌症疗法是用蒽环类抗生素(例如多柔比星或顺铂)治疗。

在特定实施方案中，用NaI治疗导致由癌症疗法引起的心脏毒性降低，这可以以各种方式证实，诸如如通过减少通过测量左心室射血分数(LVEF)量化的收缩功能的下降或不下降，例如降低或减少的LVEF降低。在特定实施方案中，用NaI治疗导致所治疗受试者的LVEF相对于基线不降低或降低小于10个百分点。在某些实施方案中，与正常范围或用癌症疗法治疗之前的受试者基线相比，LVEF降低小于10％或小于5％是心脏毒性降低的指示。在某些实施方案中，降低的心脏毒性可以经由整体纵向应变(global longitudinal strain；GLS)的超声心动图测量来证实。超声心动图上的整体收缩纵向心肌应变(GLS)已成为早期蒽环类相关的心肌功能障碍和未来LVEF降低的可重现指标。与基线测量相比，GLS下降15％被认为是病理性的并且是早期损伤标记物。在特定实施方案中，用NaI治疗导致所治疗受试者的GLS相对于基线不降低或降低小于15％，例如小于10％或小于5％。在某些实施方案中，在用癌症疗法治疗之前，与正常范围或受试者基线相比，GSL降低小于15％或10％或小于5％是心脏毒性降低的指示。降低的心脏毒性也可以测量为减少的心脏功能障碍，其可以基于临床症状或使用超声心动图或心电图(EKG)来确定。在特定实例中，心脏毒性是1型，并且癌症疗法是用以下治疗：蒽环类抗生素(诸如多柔比星、柔红霉素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)或伊达比星(idarubicin))、烷化剂(诸如白消安(busulfan)、卡铂(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、氮芥(chlormethine)、顺铂、环磷酰胺或丝裂霉素(mitomycin))、紫杉烷(诸如多西他赛(docetaxel)、卡巴他赛(cabazitaxel)、紫杉醇)、拓扑异构酶抑制剂(诸如依托泊苷、维甲酸(tretinoin)或长春花生物碱(vinca alkaloid))或抗代谢物(诸如克拉屈滨(cladribine)、阿糖胞苷(cyarabine)或5-FU)。在某些实施方案中，癌症疗法是用蒽环类抗生素(例如多柔比星)治疗，并且所治疗的癌症是白血病、淋巴瘤、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌或肺癌。在某些实施方案中，癌症疗法是用蒽环类抗生素(例如多柔比星)单独或与环磷酰胺、曲妥单抗和/或紫杉醇联合治疗，并且所治疗的癌症是乳腺癌、肉瘤、淋巴瘤或白血病。在某些实施方案中，癌症疗法是用烷化剂(例如环磷酰胺)治疗，并且所治疗的癌症是淋巴瘤、白血病或骨髓瘤(例如多发性骨髓瘤)。在某些实施方案中，癌症疗法是用微管聚合抑制剂(例如紫杉醇)治疗，并且所治疗的癌症是乳腺癌或肺癌。在某些实施方案中，癌症疗法是用单克隆抗体(例如曲妥单抗)治疗，并且所治疗的癌症是乳腺癌或胃癌。

在特定实施方案中，碘化物(例如碘化钠)以推注形式或经由渗透泵提供给受试者，例如如随附实施例中所公开。

在一个实施方案中，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的疾病或病症的方法，其包括与针对所述疾病或病症的疗法联合向所述受试者提供有效量的碘化物(例如NaI)，其中所述碘化物有效治疗、抑制所治疗受试者的恶病质或心脏毒性或降低其严重度。在特定实施方案中，疾病或病症是肿瘤或癌症，并且疗法是癌症疗法，例如放射疗法或化学疗法。在特定实施方案中，癌症疗法(例如放射疗法或化疗剂)与恶病质或心脏毒性相关或可导致恶病质或心脏毒性。在特定实施方案中，癌症疗法是用蒽环类抗生素(诸如多柔比星或顺铂)治疗，和/或所治疗的癌症是膀胱癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌癌、淋巴瘤(例如，霍奇金氏淋巴瘤(霍奇金氏病)或非霍奇金氏淋巴瘤(在免疫系统细胞中开始的癌症))或白血病(白血细胞的癌症)。在某些实施方案中，癌症疗法是用蒽环类抗生素(例如多柔比星)治疗，并且所治疗的癌症是白血病、淋巴瘤、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌或肺癌，并且采用碘化物的疗法治疗、抑制恶病质或降低其严重度。在某些实施方案中，在癌症疗法之前和/或在与癌症疗法的重叠时间段期间向受试者提供碘化物。例如，可以在进行放射疗法或化学疗法治疗，诸如静脉内输注之前向受试者提供推注剂量的NaI。另外或替代地，可以在治疗过程中向受试者提供NaI。在特定实施方案中，每日向受试者提供0.5mg/kg-5mg/kg(例如，1mg/kg或2mg/kg)的碘化物(例如NaI)持续癌症疗法的持续时间。在某些实施方案中，在施用癌症疗法之前，向受试者提供在一小时至一分钟之间的静脉内推注。

在特定实施方案中，用NaI与癌症疗法联合治疗导致由癌症疗法引起的恶病质减少，这可以多种方式证实，包括但不限于本文所述的任何方式，诸如(例如)减少的总体重减轻、减少的肝重量减轻、减少的心脏重量减轻或减少的肌肉重量减轻。在某些实施方案中，癌症疗法是用蒽环类抗生素(例如多柔比星)治疗，并且所治疗的癌症是白血病、淋巴瘤、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌或肺癌。在一些实施方案中，用NaI治疗减少在癌症疗法(例如化学疗法或放射疗法)后骨骼肌和/或心肌的丧失。在特定实例中，与蒽环类抗生素(诸如多柔比星或顺铂)联合向受试者提供碘化物(例如NaI)。碘化物和化疗剂可以在同一时间或不同时间以相同或单独的组合物提供。在特定实施方案中，在重叠时间段期间向受试者提供碘化物(例如NaI)和化疗剂。在特定实施方案中，碘化物(例如碘化钠)以推注形式或经由渗透泵提供给受试者，例如如随附实施例中所公开。在特定实施方案中，每日向受试者提供0.5mg/kg-5mg/kg(例如，1mg/kg或2mg/kg)的碘化物(例如NaI)持续约或最多一天、两天、三天、四天、五天、六天或七天，或持续癌症疗法的持续时间。在某些实施方案中，在施用癌症疗法之前，向受试者提供在一小时至一分钟之间的静脉内推注。

在特定实施方案中，用NaI与癌症疗法联合治疗导致由癌症疗法引起的心脏毒性减少，这可以多种方式证实，包括但不限于本文所述的任何方式，诸如(例如)降低或减少的射血分数(例如，LVEF)，例如射血分数(例如，LVEF)降低<10％或小于5％。降低的心脏毒性也可以测量为减少的心脏功能障碍，其可以基于临床症状或使用超声心动图或心电图(EKG)来确定。在特定实例中，心脏毒性是1型，并且癌症疗法是用以下治疗：蒽环类抗生素(诸如多柔比星、柔红霉素、表柔比星或伊达比星)、烷化剂(诸如白消安、卡铂、卡莫司汀、氮芥、顺铂、环磷酰胺或丝裂霉素)、紫杉烷(诸如多西他赛、卡巴他赛、紫杉醇)、拓扑异构酶抑制剂(诸如依托泊苷、维甲酸或长春花生物碱)或抗代谢物(诸如克拉屈滨、阿糖胞苷或5-FU)。在某些实施方案中，心脏毒性是1型，癌症疗法是蒽环类(例如，多柔比星、柔红霉素、表柔比星或伊达比星)，并且癌症是乳腺癌、妇科癌症、肉瘤或淋巴瘤。在某些实施方案中，心脏毒性是2型，并且癌症疗法是用单克隆抗体，诸如(例如)曲妥单抗、来伐单抗(levacizumab)、拉帕替尼(lapatinib)或舒尼替尼(sunitinib)治疗。在某些实施方案中，癌症疗法是用蒽环类抗生素(例如多柔比星)治疗，并且所治疗的癌症是白血病、淋巴瘤、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌或肺癌。在某些实施方案中，癌症疗法是用蒽环类抗生素(例如多柔比星)单独或与环磷酰胺、曲妥单抗和/或紫杉醇联合治疗，并且所治疗的癌症是乳腺癌、肉瘤、淋巴瘤或白血病。在某些实施方案中，癌症疗法是用烷化剂(例如环磷酰胺)治疗，并且所治疗的癌症是淋巴瘤、白血病或骨髓瘤(例如多发性骨髓瘤)。在某些实施方案中，癌症疗法是用微管聚合抑制剂(例如紫杉醇)治疗，并且所治疗的癌症是乳腺癌或肺癌。在某些实施方案中，癌症疗法是用单克隆抗体(例如曲妥单抗)治疗，并且所治疗的癌症是乳腺癌或胃癌。在特定实施方案中，碘化物(例如碘化钠)以推注形式或经由渗透泵提供给受试者，例如如随附实施例中所公开。

在特定实施方案中，在用蒽环类(例如，多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星)治疗乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肺癌、妇科癌症、肉瘤、淋巴瘤、白血病或胃癌或肿瘤的受试者上实践包含施用NaI以预防或减少恶病质和/或心脏毒性的所公开方法中的任一种。在一个实施方案中，所述方法用于预防或减少心脏毒性。

在特定实施方案中，在用帕妥珠单抗(Pertuzumab)治疗乳腺癌的受试者上实践包含施用NaI以预防或减少恶病质和/或心脏毒性的所公开方法中的任一种。在一个实施方案中，所述方法用于预防或减少心脏毒性。

在特定实施方案中，在用曲妥单抗或其衍生物治疗乳腺癌的受试者上实践包含施用NaI以预防或减少恶病质和/或心脏毒性的所公开方法中的任一种。在一个实施方案中，所述方法用于预防或减少心脏毒性。

在特定实施方案中，在用贝伐单抗(Bevacizumab)治疗结肠直肠癌、肺癌或胶质母细胞瘤癌症或肿瘤的受试者上实践包含施用NaI以预防或减少恶病质和/或心脏毒性的所公开方法中的任一种。在一个实施方案中，所述方法用于预防或减少心脏毒性。

在特定实施方案中，在用拉帕替尼治疗乳腺癌的受试者上实践包含施用NaI以预防或减少恶病质和/或心脏毒性的所公开方法中的任一种。在一个实施方案中，所述方法用于预防或减少心脏毒性。

在特定实施方案中，在用舒尼替尼治疗胃肠间质瘤(GIST)、肾癌或胰腺神经内分泌肿瘤(NET)癌症或肿瘤的受试者上实践包含施用NaI以预防或减少恶病质和/或心脏毒性的所公开方法中的任一种。在一个实施方案中，所述方法用于预防或减少心脏毒性。

在特定实施方案中，在用5-氟尿嘧啶(5FU)治疗乳腺癌、头颈癌、肛门癌、胃癌、结肠癌或皮肤癌或肿瘤的受试者上实践包含施用NaI以预防或减少恶病质和/或心脏毒性的所公开方法中的任一种。在一个实施方案中，所述方法用于预防或减少心脏毒性。在一个实施方案中，所述方法用于预防或减少恶病质。

在特定实施方案中，在用卡培他滨(Capecitabine)治疗乳腺癌、结肠癌或直肠癌或肿瘤的受试者上实践包含施用NaI以预防或减少恶病质和/或心脏毒性的所公开方法中的任一种。在一个实施方案中，所述方法用于预防或减少心脏毒性。

在特定实施方案中，在用紫杉醇治疗卵巢癌、乳腺癌、肺癌、宫颈癌、胰腺癌或前列腺癌或肿瘤的受试者上实践包含施用NaI以预防或减少恶病质和/或心脏毒性的所公开方法中的任一种。在一个实施方案中，所述方法用于预防或减少心脏毒性。

在特定实施方案中，在用多西他赛治疗乳腺癌、头颈癌、胃癌、前列腺癌、肺癌或非小细胞肺癌(NSCLC)或肿瘤的受试者上实践包含施用NaI以预防或减少恶病质和/或心脏毒性的所公开方法中的任一种。在一个实施方案中，所述方法用于预防或减少心脏毒性。

在特定实施方案中，在用伊马替尼(Imatinib)治疗慢性髓样白血病(CML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、骨髓增生异常/骨髓增生性疾病或肿瘤(MDS/MPD)或GIST癌症或肿瘤的受试者上实践包含施用NaI以预防或减少恶病质和/或心脏毒性的所公开方法中的任一种。在一个实施方案中，所述方法用于预防或减少心脏毒性。

在特定实施方案中，在用环磷酰胺治疗肉瘤、成神经细胞瘤、卵巢癌、乳腺癌、肺SCLC、淋巴瘤、多发性骨髓瘤或白血病癌症或肿瘤的受试者上实践包含施用NaI以预防或减少恶病质和/或心脏毒性的所公开方法中的任一种。在一个实施方案中，所述方法用于预防或减少恶病质。

在特定实施方案中，在用顺铂治疗乳腺癌、宫颈癌、肠癌、卵巢癌、乳腺癌或膀胱癌或肿瘤的受试者上实践包含施用NaI以预防或减少恶病质和/或心脏毒性的所公开方法中的任一种。在一个实施方案中，所述方法用于预防或减少恶病质。

在特定实施方案中，在用甲氨蝶呤治疗白血病、乳腺癌、皮肤癌、头颈癌、肺癌或子宫癌或肿瘤的受试者上实践包含施用NaI以预防或减少恶病质和/或心脏毒性的所公开方法中的任一种。在一个实施方案中，所述方法用于预防或减少恶病质。

在特定实施方案中，在用阿霉素治疗乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肺癌、妇科癌症、肉瘤、淋巴瘤、白血病或胃癌或肿瘤的受试者上实践包含施用NaI以预防或减少恶病质和/或心脏毒性的所公开方法中的任一种。在一个实施方案中，所述方法用于预防或减少恶病质。

在特定实施方案中，在用依托泊苷治疗睾丸癌、肺癌、淋巴瘤、白血病、成神经细胞瘤或卵巢癌或肿瘤的受试者上实践包含施用NaI以预防或减少恶病质和/或心脏毒性的所公开方法中的任一种。在一个实施方案中，所述方法用于预防或减少恶病质。

在特定实施方案中，在用Folfiri治疗结肠直肠癌或胃或肿瘤的受试者上实践包含施用NaI以预防或减少恶病质和/或心脏毒性的所公开方法中的任一种。在一个实施方案中，所述方法用于预防或减少恶病质。

在特定实施方案中，在用奥沙利铂(Folfox)治疗结肠直肠癌或肿瘤的受试者上实践包含施用NaI以预防或减少恶病质和/或心脏毒性的所公开方法中的任一种。在一个实施方案中，所述方法用于预防或减少恶病质。在特定实施方案中，在用Pin,F.等人,Cachexiainduced by cancer and chemotherapy yield distinct perturbations to energymetabolism,Journal of Cachexia,Sarcopenia and Muscle 2019；10:140–154中公开的药剂治疗的受试者上实践包含施用NaI以预防或减少恶病质和/或心脏毒性的所公开方法中的任一种，所述文献通过引用整体并入本文中。

在特定实施方案中，在用Thomas,S.A.,Chemotherapy Agents That CauseCardiotoxicity,US Pharm.2017；42(9):HS24-HS33中公开的药剂治疗的受试者上实践包含施用NaI以预防或减少恶病质和/或心脏毒性的所公开方法中的任一种，所述文献通过引用整体并入本文中。

在一个实施方案中，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的肿瘤或癌症的方法，其包括向所述受试者提供有效量的碘化物(例如NaI)，其中所述碘化物有效治疗癌症和/或减小肿瘤或肿瘤体积的大小。例如，与没有用碘化物治疗的肿瘤体积相比，肿瘤体积可以减少至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％或至少50％。在特定实施方案中，碘化物(例如碘化钠)以推注形式或经由渗透泵提供给受试者，例如如随附实施例中所公开。在特定实施方案中，每日向受试者提供0.5mg/kg-5mg/kg(例如,1mg/kg或2mg/kg)的碘化物(例如NaI)。

在特定实施方案中，在处于恶病质或心脏毒性的风险下或患有恶病质或心脏毒性的哺乳动物受试者上实践所述方法。在一些实施方案中，哺乳动物受试者可以选自人、非人灵长类动物、犬、猫、马、牛、绵羊、山羊和猪。人类受试者可以是男性、女性、成人、儿童或老年人(65岁及以上)。所述哺乳动物受试者可以是被诊断患有癌症、HIV感染、结核病、慢性阻塞性肺病、慢性心力衰竭、慢性肾衰竭、激素失衡、严重创伤(例如，烧伤)、代谢亢进(例如，给定受试者持续升高的心率超过正常值至少6bpm)、过度交感神经活性、过度炎症状态(例如，CRP水平升高、IL-6水平升高、TNF-α水平升高和/或IFN-γ水平升高)、在前两个月体重减轻>5lb和/或估计日热量摄入<20cal/kg的受试者。

在本文公开的方法的各种实施方案中，所治疗的受试者具有由疾病或病症引起的恶病质，包括但不限于癌症(包括但不限于本文公开的任何类型的癌症)、充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺病、慢性肾病、慢性肝病和AIDS。

在本文公开的方法的各种实施方案中，所治疗的受试者具有由针对疾病或病症的治疗引起的恶病质或心脏毒性，包括但不限于本文公开的那些疾病或病症中的任一种。在特定实施方案中，所述疾病或病症是肿瘤或癌症，诸如转移性癌症；实体肿瘤癌症；和II期、III期或IV期癌症，并且包括但不限于本文公开的那些疾病或病症中的任一种。因此，在某些实施方案中，受试者具有与癌症治疗相关或由癌症治疗引起的恶病质或心脏毒性，包括但不限于用化疗剂治疗和/或用放射治疗。在特定实施方案中，化疗剂包括但不限于本文公开的那些化疗剂中的任一种。

本文公开的方法可用于治疗、抑制恶病质的任何体征或症状或降低其严重度。此类体征和症状的实例包括无力、疲劳、胃肠道不适、睡眠/觉醒障碍、疼痛、无精打采、呼吸短促、嗜睡、抑郁、不适、厌食、体重减轻、肌肉萎缩和瘦体质量损失。在某些实施方案中，体征是解剖学上的，诸如肌肉质量损失，其可以通过肌肉质量的超声波或通过磁共振成像(MRI)来测量。在特定实施方案中，症状是体重减轻、无肿瘤体重、肝重量、心脏重量、肌肉重量或附睾脂肪重量。在特定实施方案中，体征是胫骨前肌重量减轻。与没有用碘化物(例如NaI)治疗相比，如果以百分比测量，那么改善可以是至少1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。可以通过本领域已知的技术(例如，使用诸如EORTC-全球生活质量、贝克抑郁问卷(Beck Depression Inventory)、崇氏自我评等抑郁量表(Zung Self-rating Depression Scale)、流调中心用抑郁量表(Center forEpidemiologic Studies-Depression Scale)、汉密尔顿抑郁量表(Hamilton RatingScale for Depression)和患者自我报告的测试)来测量症状，诸如无力、疲劳、疼痛、无精打采、抑郁和不适。功能症状也可以基于受试者对针对功能症状、坐立测试、六分钟步行测试、楼梯上升和下降测试(例如，手握力或腿伸展力)等的问卷的回答来确定或测量。为了评估厌食、肌肉质量或瘦体质量评估，可以使用双发射X射线吸收法扫描(DEXA)、生物电阻抗分析(BIA)、间接量热法、营养日记和类似的已知方法。

本文公开的方法可用于治疗、抑制心脏毒性的任何症状或降低其严重度。心脏毒性症状包括但不限于心脏功能障碍，其可基于临床症状或使用超声心动图或心电图(EKG)来确定。传统上使用临床症状和左心室射血分数(LVEF)的降低来评估化学疗法引起的心脏毒性的存在。心脏毒性症状的实例包括但不限于左心室功能障碍(LVD)：心脏LVEF降低，其为全局性或在隔膜中更严重；或LVEF降低至少10％至低于55％。在一些实施方案中，超声心动检查用于测量心脏功能和心脏毒性，例如亚临床心脏毒性。心脏毒性可以测量为心脏泵送中的无症状性衰竭，其可进展为心力衰竭。其可以表现为心电图异常、心律不齐、心包炎-心肌炎综合征(心肌或心包炎症)或脑肽增加，所述脑肽是心脏充盈压升高的标记物。在一些实施方案中，核成像用于测量心脏毒性。针对心脏毒性的核成像可以在治疗前和治疗期间检查心脏功能。常见的核医学心脏测试是放射性核素血管造影(RNA)。这种扫描测量每次心跳时从心室射出的血量(射血分数)。例如，如果左心室每次跳动排出其血容量的60％，那么LVEF为0.6(正常为0.5或更大)。在一些实施方案中，小于0.5的LVEF与心脏毒性相关。与不用碘化物(例如NaI)治疗相比，如果可以百分比测量，那么改善可以是至少1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。

本文公开的方法可以延长所治疗的受试者的寿命。患有恶病质的哺乳动物受试者的存活延长可以是受试者的预期寿命的至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、150％或200％。患有与恶病质相关的特定疾病的受试者的预期寿命可以通过已知方法，例如通过对历史数据求平均值来计算。癌症患者中的预期存活时间可以通过已知方法确定，例如，如Llobera等人,Eur.J.Cancer,36:2036,2000和McCusker等人,J.Chron.Dis.,37:377,1984中所述。

给药和施用

在某些实施方案中，碘化物(诸如NaI)以包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物提供给受试者。在某些实施方案中，药物组合物是液体，并且在一些实施方案中，药物组合物是固体或半固体。在特定实施方案中，包含碘化物的组合物包含还原剂、张度剂、稳定剂、表面活性剂、冻干保护剂、多元醇、抗氧化剂或防腐剂中的一种或多种。在特定实施方案中，所述组合物是配制成将碘化物(例如NaI)维持处于还原状态的稳定配制物。在一些实施方案中，当在室温下储存时，组合物中至少90％的碘化物以还原形式存在至少一小时、至少一周、至少一个月或至少六个月。

在特定实施方案中，在原发性损伤或疾病或医疗程序之前、期间或之后，向受试者提供包含碘化物(例如NaI)的药物组合物。在某些实施方案中，受试者是哺乳动物，例如人。

可以在相同时间、不同时间或在重叠时间段期间向受试者提供包含碘化物化合物(例如NaI)的组合物和包含化疗剂的组合物。在使用两者的特定实施方案中，碘化物化合物和化疗剂以相同的组合物或不同的组合物施用。

根据本发明的方法的各种实施方案，向受试者提供本发明的组合物，例如，静脉内、皮内、动脉内、腹膜内、病灶内、颅内、关节内、前列腺内、胸膜内、气管内、鼻内、玻璃体内、阴道内、直肠内、局部(topically)、肿瘤内、肌肉内、腹膜内、眼内、皮下、结膜下、膀胱内、粘膜内、心包内、脐内、经口、局部(topically)、局部(locally)、通过注射、通过输注、通过持续输注、通过吸收、通过吸附、通过浸入、通过局部灌注、经由导管或经由灌洗。在特定实施方案中，其肠胃外，例如静脉内或通过吸入提供。“肠胃”是指除经由消化道以外的物质的任何施用途径。在具体实施方案中，通过静脉内施用或输注向受试者提供碘化物化合物。

在各种实施方案中，药物组合物经口或肠胃外提供给受试者。例如，药物组合物可以在与恶病质或心脏毒性相关的医学治疗之前作为推注剂量提供给受试者，任选地其中所述推注剂量包含小于或等于约10mg/kg的卤素化合物(例如NaI)，任选地约1.0mg/kg或约2mg/kg。在其他实例中，药物组合物在原发性损伤或疾病或医学治疗之后提供给受试者。在一些实施方案中，将多次剂量的碘化物化合物(例如NaI)提供给受试者。在特定实施方案中，每个剂量包含小于或等于约10mg/kg的碘化物化合物，任选地约1.0mg/kg或约2.0mg/kg的碘化物化合物(例如NaI)。在某些实施方案中，在一段时间内，例如4小时、8小时、12小时、1天、2天、4天、1周、2周、3周、1个月、2个月、4个月、8个月、1年或更长时间，向受试者提供多次剂量的碘化物化合物。在某些实施方案中，碘化物化合物(例如NaI)任选地在原发性损伤或疾病或医学治疗之前和/或期间和/或之后以连续输注形式提供给受试者。在某些实施方案中，在一段时间内，例如4小时、8小时、12小时、1天、2天、4天、1周、2周、3周、1个月、2个月、4个月、8个月、1年或更长时间，向受试者提供小于约100mg/kg的碘化物。在本发明的方法的各种实施方案中，使受试者暴露于本发明的组合物持续约、至少约或至多约1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、24小时，1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天，1周、2周、3周、4周，1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月或9个月或更长时间，以及其中的任何范围或组合。

在本发明的方法的某些实施方案中，碘化物化合物包含碘化物，例如NaI，并且有效量大于或等于约150g、大于或等于约300g、大于或等于约500g、大于或等于约1mg、大于或等于约2mg、大于或等于约5mg、大于或等于约10mg、大于或等于约15mg或大于或等于约20mg。在某些实施方案中，有效量为150g至1000mg、300g至1000mg、500g至1000mg、1mg至1000mg、2mg至1000mg、5mg至1000mg、10mg至1000mg、150g至100mg、300g至100mg、500g至100mg、1mg至100mg、2mg至100mg、5mg至100mg或10mg至100mg。在某些实施方案中，有效量为150g至50mg、300g至20mg、500g至10mg、1mg至20mg、1mg至10mg，或约5mg、约10mg、约15mg或约20mg。

在特定实施方案中，碘化物化合物或碘化物的有效量是如下所列的平均每日推荐量的至少或约2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、12倍、15倍、20倍、50倍、100倍、1,000倍、10,000倍或100,000倍的量。在特定实施方案中，碘化物化合物(例如NaI)的有效量是如下针对指定群体所列的平均每日推荐量的约100倍至2,000倍之间或约500倍至1,500倍之间的量。在特定实施方案中，碘化物化合物(例如NaI)的有效量是如下针对指定群体所列的平均每日推荐量的约500倍、约1,000倍或约1,500倍。在一个实施方案中，碘化物化合物(例如NaI)的有效量是如下针对指定群体所列的平均每日推荐量的约1,000倍。在特定实施方案中，碘化物的有效量是如下所列的平均每日推荐量的2倍与20倍之间、5倍与15倍之间或5倍与10倍之间的量。在某些实施方案中，碘化物化合物包含碘化物(例如NaI)，并且所述有效量是达成与本文所列的平均每日推荐量的至少2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、12倍、15倍或20倍的有效量的碘化物所达成的浓度或量大约相同的量。

生命阶段	推荐量<sup>1</sup>(mcg)
		出生至6个月	110
7-12个月婴儿	130
		1-8岁儿童	90
9-13岁儿童	120
		14-18岁青少年	150
成人	150
		怀孕的青少年和妇女	220
母乳喂养的青少年和女性	290

¹美国国立卫生研究院膳食补充剂办公室碘消费者情况说明书(NIH Office ofDietary Supplements Iodine Fact Sheet for Consumers)，2011年6月24日审查，2013年获得。

在一些实施方案中，组合物以足以使碘化物化合物(例如NaI)的血药浓度增加至少5倍、至少10倍、至少50倍、至少100倍、至少500倍或至少1000倍持续至少一些时间的量提供给受试者。

此外，当根据本发明的组合物的施用是静脉内或通过输注进行时，设想可以应用以下参数。流动速率为约、至少约或至多约1gtts/min或μgtts/min、2gtts/min或μgtts/min、3gtts/min或μgtts/min、4gtts/min或μgtts/min、5gtts/min或μgtts/min、6gtts/min或μgtts/min、7gtts/min或μgtts/min、8gtts/min或μgtts/min、9gtts/min或μgtts/min、10gtts/min或μgtts/min、11gtts/min或μgtts/min、12gtts/min或μgtts/min、13gtts/min或μgtts/min、14gtts/min或μgtts/min、15gtts/min或μgtts/min、16gtts/min或μgtts/min、17gtts/min或μgtts/min、18gtts/min或μgtts/min、19gtts/min或μgtts/min、20gtts/min或μgtts/min、21gtts/min或μgtts/min、22gtts/min或μgtts/min、23gtts/min或μgtts/min、24gtts/min或μgtts/min、25gtts/min或μgtts/min、26gtts/min或μgtts/min、27gtts/min或μgtts/min、28gtts/min或μgtts/min、29gtts/min或μgtts/min、30gtts/min或μgtts/min、31gtts/min或μgtts/min、32gtts/min或μgtts/min、33gtts/min或μgtts/min、34gtts/min或μgtts/min、35gtts/min或μgtts/min、36gtts/min或μgtts/min、37gtts/min或μgtts/min、38gtts/min或μgtts/min、39gtts/min或μgtts/min、40gtts/min或μgtts/min、41gtts/min或μgtts/min、42gtts/min或μgtts/min、43gtts/min或μgtts/min、44gtts/min或μgtts/min、45gtts/min或μgtts/min、46gtts/min或μgtts/min、47gtts/min或μgtts/min、48gtts/min或μgtts/min、49gtts/min或μgtts/min、50gtts/min或μgtts/min、51gtts/min或μgtts/min、52gtts/min或μgtts/min、53gtts/min或μgtts/min、54gtts/min或μgtts/min、55gtts/min或μgtts/min、56gtts/min或μgtts/min、57gtts/min或μgtts/min、58gtts/min或μgtts/min、59gtts/min或μgtts/min、60gtts/min或μgtts/min、61gtts/min或μgtts/min、62gtts/min或μgtts/min、63gtts/min或μgtts/min、64gtts/min或μgtts/min、65gtts/min或μgtts/min、66gtts/min或μgtts/min、67gtts/min或μgtts/min、68gtts/min或μgtts/min、69gtts/min或μgtts/min、70gtts/min或μgtts/min、71gtts/min或μgtts/min、72gtts/min或μgtts/min、73gtts/min或μgtts/min、74gtts/min或μgtts/min、75gtts/min或μgtts/min、76gtts/min或μgtts/min、77gtts/min或μgtts/min、78gtts/min或μgtts/min、79gtts/min或μgtts/min、80gtts/min或μgtts/min、81gtts/min或μgtts/min、82gtts/min或μgtts/min、83gtts/min或μgtts/min、84gtts/min或μgtts/min、85gtts/min或μgtts/min、86gtts/min或μgtts/min、87gtts/min或μgtts/min、88gtts/min或μgtts/min、89gtts/min或μgtts/min、90gtts/min或μgtts/min、91gtts/min或μgtts/min、92gtts/min或μgtts/min、93gtts/min或μgtts/min、94gtts/min或μgtts/min、95gtts/min或μgtts/min、96gtts/min或μgtts/min、97gtts/min或μgtts/min、98gtts/min或μgtts/min、99gtts/min或μgtts/min、100gtts/min或μgtts/min，或其中可推导的任何范围。在一些实施方案中，取决于组合物中碘化物化合物的浓度，按体积指定组合物的量。时间量可以是约、至少约或至多约1分钟、2分钟、3分钟、4分钟、5分钟、6分钟、7分钟、8分钟、9分钟、10分钟、11分钟、12分钟、13分钟、14分钟、15分钟、16分钟、17分钟、18分钟、19分钟、20分钟、21分钟、22分钟、23分钟、24分钟、25分钟、26分钟、27分钟、28分钟、29分钟、30分钟、31分钟、32分钟、33分钟、34分钟、35分钟、36分钟、37分钟、38分钟、39分钟、40分钟、41分钟、42分钟、43分钟、44分钟、45分钟、46分钟、47分钟、48分钟、49分钟、50分钟、51分钟、52分钟、53分钟、54分钟、55分钟、56分钟、57分钟、58分钟、59分钟、60分钟，1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、24小时，1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天，1周、2周、3周、4周、5周，和/或1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月，或其中可推导的任何范围。

可以整体或在单个疗程中施用1ml、2ml、3ml、4ml、5ml、6ml、7ml、8ml、9ml、10ml、11ml、12ml、13ml、14ml、15ml、16ml、17ml、18ml、19ml、20ml、21ml、22ml、23ml、24ml、25ml、26ml、27ml、28ml、29ml、30ml、31ml、32ml、33ml、34ml、35ml、36ml、37ml、38ml、39ml、40ml、41ml、42ml、43ml、44ml、45ml、46ml、47ml、48ml、49ml、50ml、51ml、52ml、53ml、54ml、55ml、56ml、57ml、58ml、59ml、60ml、61ml、62ml、63ml、64ml、65ml、66ml、67ml、68ml、69ml、70ml、71ml、72ml、73ml、74ml、75ml、76ml、77ml、78ml、79ml、80ml、81ml、82ml、83ml、84ml、85ml、86ml、87ml、88ml、89ml、90ml、91ml、92ml、93ml、94ml、95ml、96ml、97ml、98ml、99ml、100ml、110ml、120ml、130ml、140ml、150ml、160ml、170ml、180ml、190ml、200ml、210ml、220ml、230ml、240ml、250ml、260ml、270ml、280ml、290ml、300ml、310ml、320ml、330ml、340ml、350ml、360ml、370ml、380ml、390ml、400ml、410ml、420ml、430ml、440ml、441ml、450ml、460ml、470ml、480ml、490ml、500ml、510ml、520ml、530ml、540ml、550ml、560ml、570ml、580ml、590ml、600ml、610ml、620ml、630ml、640ml、650ml、660ml、670ml、680ml、690ml、700ml、710ml、720ml、730ml、740ml、750ml、760ml、770ml、780ml、790ml、800ml、810ml、820ml、830ml、840ml、850ml、860ml、870ml、880ml、890ml、900ml、910ml、920ml、930ml、940ml、950ml、960ml、970ml、980ml、990ml、1000ml或其中的任何范围的量。

在某些实施方案中，向受试者施用有效量的碘化物(例如NaI)，其中有效量在约0.1mg/kg至约100mg/kg、约0.1mg/kg至约10mg/kg、约0.5mg/kg至约5mg/kg、约0.2mg/kg、约0.5mg/kg、约1.0mg/kg、约2.0mg/kg、约3.0mg/kg、约4.0mg/kg、约5.0mg/kg、约6.0mg/kg、约7.0mg/kg、约8.0mg/kg、约9.0mg/kg或约10mg/kg。在本发明的方法中的任一种的特定实施方案中，受试者用有效量的本发明的组合物或化合物治疗或与有效量的本发明的组合物或化合物接触，其中所述有效量是约0.01mg/kg至约20mg/kg、约0.05mg/kg至约10mg/kg、约0.1mg/kg至约5mg/kg、约0.5mg/kg至约2mg/kg、约0.5mg/kg至约1mg/kg、约0.5mg/kg、约0.6mg/kg、约0.7mg/kg、约0.8mg/kg、约0.9mg/kg、约1.0mg/kg、约1.1mg/kg或约1.2mg/kg。在某些实施方案中，组合物包含碘化物化合物，例如NaI。在特定实施方案中，每日一次施用这些有效量中的任一个。在其他实施方案中，每日两次施用这些有效量中的任一个。

在某些实施方案中，有效量是150g至50mg、300g至20mg、500g至10mg、1mg至20mg、1mg至10mg，或约5mg、约10mg、约15mg或约20mg的剂量，例如日剂量。在某些实施方案中，有效量包含小于或等于1000mg、小于或等于800mg、小于或等于700mg、小于或等于500mg、小于或等于250mg、小于或等于200mg或小于或等于150mg的碘化物化合物。在某些实施方案中，有效量在约100mg与约1000mg之间(包括此范围中的任何间隔)、约150mg与约800mg之间、约200mg与约700mg之间、约250mg与约600mg之间、约300mg与约500mg之间、约350mg与约450mg之间或约300mg与约700mg之间。在某些实施方案中，有效量为约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg或约1000mg的碘化物化合物。在特定实施方案中，有效量是每日的量。在特定实施方案中，每日一次施用这些有效量中的任一个。在其他实施方案中，每日两次施用这些有效量中的任一个。

在特定实施方案中，根据关于特定化疗剂的推荐剂量和施用途径，向受试者提供癌症疗法，例如放射疗法或化疗剂。

碘化物

本文公开的方法可以使用任何碘化物源，例如NaI来实践。碘(I)是第二重的天然卤素，是原子编号为53的非金属元素。在标准压力和温度下，其以固体双原子I₂分子的形式存在。存在34个已知半衰期的碘同位素，所述同位素的质量数范围为108至144。然而，天然碘由一个稳定同位素¹²⁷I组成。

在各种实施方案中，本发明的组合物和方法包含碘。在特定实施方案中，其是还原形式的碘，诸如碘化物。某些实施方案可以包含作为碘化物或有机碘化物的含碘化合物。

在某些实施方案中，碘化物选自以下或按以下形式提供给受试者：碘化钠、碘化镁、碘化钙、碘氢、碘化锂、碘化银或碘化锌。虽然碘化钠自始至终被叙述为说明性碘化物，但应理解，本文公开的其他碘化物来源可在实践本文公开的方法中取代碘化钠。在特定实施方案中，使用用氯化钠缓冲的碘化钠来实践本文公开的方法。在一些实施方案中，碘化物配制物或药物组合物包含用氯化钠平衡以产生pH在约7.0至约9.5范围内的盐水溶液的浓度为约7.2mg/mL的碘化钠。

在一些实施方案中，碘化物选自以下的非限制性列表：碘化铝、单碘化铝、碘化铵、三碘化锑、二碘化砷、三碘化砷、碘化钡、碘化铍、碘化铋(III)、三碘化硼、碘化镉、碘化铯、碘化钙、碘化镉、四碘化碳、碘化钴(II)、硒汞矿(Coccinite)、碘化铜(I)、DiOC6、四碘化二磷、碘化二噻唑啉(Dithiazanine iodide)、依可碘盐(Echothiophate)、碘化锿(III)、埃申墨则盐(Eschenmoser's salt)、乙二胺二氢碘、碘化镓(III)、凝胶绿(GelGreen)、凝胶红(GelRed)、碘化锗、单碘化金、三碘化金、碘化氢、氧化碘、碘甲基碘化锌、碘硅烷、碘化铁(II)、碘化铅(II)、碘化锂、碘化镁、碘化锰(II)、碘化汞(I)、碘化汞(II)、碘化镍(II)、三碘化氮、碘化钯(II)、三碘化磷、多碘化物，碘化钾、四碘汞酸钾(II)、碘化丙锭、碘化铷、碘化铷银、碘化钐(II)、四碘化硅、碘化银、碘化钠、碘化锶、碘化碲、四碘化碲、碘化铽(III)、四乙基碘化铵、三碘化铊、碘化铊(I)、碘化钍(IV)、替贝碘铵(Tibezonium iodide)、替莫碘铵(Tiemonium iodide)、碘化锡(II)、碘化锡(IV)、四碘化钛、三碘化物、三甲基碘化硅、三甲基碘化亚砜(Trimethylsulfoxonium iodide)、五碘化铀、四碘化铀、三碘化铀、碘化钒(III)、碘化锌及碘化锆(IV)。

在特定实施方案，碘化物是碘化钠、碘化钾、碘化氢、碘化钙或碘化银。在特定实施方案中，碘化物是碘化钠。

在一些实施方案中，碘化物是包含一种或多种来自以下的非限制性列表的化合物的有机碘化物：²⁵I-NBF、²⁵I-NBMD、²⁵I-NBOH、²⁵I-NBOMe、2C-I、5、5-I-R91150、醋碘苯酸(Acetrizoic acid)、胆影酸(Adipiodone)、阿多甾醇(Adosterol)、艾托烷(Altropane)、AM-1241、AM-2233、AM-630、AM-679(大麻素(cannabinoid))、AM-694、AM251、胺碘酮(Amiodarone)、苯碘达隆(Benziodarone)、溴碘甲烷(Bromoiodomethane)、布迪达隆(Budiodarone)、丁基碘、四碘化碳、喹碘方(Chiniofon)、氯碘甲烷、克清诺(Clioquinol)、泛影酸(Diatrizoic acid)、二碘羟基丙烷、二碘羟基喹啉、二碘甲烷、2,5-二甲氧基-4-碘苯丙胺、多米奧醇(Domiodol)、赤藓红(Erythrosine)、乙基碘、碘乙酸乙酯、非阿尿苷(Fialuridine)、氟碘甲烷、卤普罗近(Haloprogin)、碘硫酸奎宁(Herapathite)、IAEDANS、伊巴他滨(Ibacitabine)、IDNNA、艾多昔芬(Idoxifene)、碘苷(Idoxuridine)、伊尼帕尼(Iniparib)、碘苄胍(Iobenguane)、碘苯扎酸(Iobenzamic acid)、碘比醇(Iobitridol)、碘卡酸(Iocarmic acid)、碘西他酸(Iocetamic acid)、碘达酸(Iodamide)、碘克沙醇(Iodixanol)、碘乙酰胺(Iodoacetamide)、碘乙酸(Iodoacetic acid)、对碘安菲他命(Para-Iodoamphetamine)、碘苯甲酰胺(Iodobenzamide)、碘苯(Iodobenzene)、2-碘苯甲酸、19-碘胆固醇、碘氰心得舒(Iodocyanopindolol)、碘仿(Iodoform)、1-碘吗啡、碘苯酚、碘苯丙酸盐(Iodophenpropit)、4-碘异丙酚、氨基甲酸碘丙炔丁酯、碘三氟乙烯(Iodotrifluoroethylene)、碘沙酸(Iodoxamic acid)、2-碘氧基苯甲酸、碘非他胺(Iofetamine)(123I)、碘氟潘(Ioflupane)(123I)、碘格利酸(Ioglicic acid)、碘甘卡酸(Ioglycamic acid)、碘西尼(Iomazenil)、碘美普尔(Iomeprol)、碘必乐(Iopamidol)、碘番酸(Iopanoic acid)、碘喷托(Iopentol)、碘普罗胺(Iopromide)、碘吡多(Iopydol)、碘曲伦(Iotrolan)、碘托酸(Iotroxic acid)、碘佛醇(Ioversol)、碘沙克酸(Ioxaglic acid)、碘昔兰(Ioxilan)、碘泊酸钠(Ipodate sodium)、异丙基碘、甲磺酸盐(Methiodal)、甲基碘、甲泛葡胺(Metrizamide)、甲基泛影酸(Metrizoic acid)、五氟碘乙烷、斑藻碱(Plakohypaphorine)、正丙基碘、丙基碘酮(Propyliodone)、碘醚柳胺(Rafoxanide)、玫瑰红(Rose bengal)、RTI-121、RTI-229、RTI-353、RTI-55、SB-258,585、醋碘苯酸钠(Sodiumacetrizoate)、替拉曲可(Tiratricol)、三氟碘甲烷和酪帕酸(Tyropanoic acid)。

在特定实施方案中，碘化物是有机碘化物。有机碘化合物是含有一个或多个碳-碘键的有机化合物。几乎所有的有机碘化合物都具有连接到一个碳中心的碘化物。这些通常被归类为I^-的衍生物。一些有机碘化合物具有处于较高氧化状态的碘。通常用作消毒剂或农药的有机碘化合物包括例如碘仿(CHI₃)、亚甲基碘(CH₂I₂)和甲基碘(CH₃I)。在特定实施方案中，有机碘化合物是聚碘有机化合物。多碘有机化合物有时用作X射线造影剂，用于荧光检查，这是一种医学成像。各种此类聚碘有机化合物是商购可得的；许多是1,3,5-三碘苯的衍生物并含有约50％重量％的碘。在某些实施方案中，药剂可溶于水、无毒和/或易于排泄。代表性试剂是碘佛醇(Ioversol)，其具有水溶解的二醇取代基。其他有机碘化合物包括但不限于两种甲状腺激素甲状腺素(“T₄”)和三碘甲状腺原氨酸(“T₃”)。海洋天然产品是有机碘化合物的丰富来源，包括最近从海绵西沙海绵(Plakortis simplex)中发现的斑藻碱。

本发明还包括将碘并入其中的化合物，例如药物化合物的用途。例如，碘可以并入现有药物，诸如N-乙酰基半胱氨酸、标准疼痛缓解剂和非类固醇抗炎药物，诸如例如阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)和萘普生(naproxen)中。大多数NSAID充当酶环氧酶(COX)的非选择性抑制剂，从而抑制环氧酶-1(COX-1)和环氧酶-2(COX-2)同工酶。

在某些实施方案中，碘化物是聚碘化物。聚碘化物是由完全碘原子构成的一类多卤素阴离子。最常见和最简单的成员是三碘离子I₃ ^-。其他已知的大型聚碘化物包括[I₄]^2-、[I₅]^-、[I₇]^-、[I₈]^2-、[I₉]^-、[I₁₀]^2-、[I₁₀]^4-、[I₁₁]^-、[I₁₂]^2-、[I₁₃]^3-、[I₁₆]^2-、[I₂₂]^4-、[I₂₆]^3-、[I₂₆]^4-、[I₂₈]^4-和[I₂₉]^3-。聚碘化物的一个实例是卢戈氏碘(Lugol’s iodine)，也称为卢戈氏溶液。卢戈氏溶液可以1％、2％或5％碘的不同效价商购获得。5％溶液由在蒸馏水中混合的5％(wt/v)碘(I₂)和10％(wt/v)碘化钾(KI)并具有130mg/mL的总碘含量。碘化钾通过形成三碘化物(I^-3)离子使元素碘溶于水。卢戈氏溶液的其他名称是I₂KI(碘-碘化钾)；马可定(Markodine)，强溶液(全身)；和碘水溶液BCP。聚碘化物(包括其离子和抗衡阳离子)的实例示于表1中。

表1.聚碘化物

在一个实施方案中，碘化物是碘溶液的酊剂，其包含元素碘和溶解在水和醇中的碘盐或由其组成。

在一个实施方案中，碘化物是输注油的碘化物或碘油输注物。

本发明的特定实施方案涉及碘化物化合物的还原形式。减少碘的许多可接受的手段是可能的并且是本领域技术人员已知的。碘化合物的还原形式的实例包括碘化物，其中碘的化合价为-1，包括盐形式，诸如NaI。还原方法的非限制性实例包括用电阳性元素金属(诸如例如锂、钠、镁、铁、锌和铝)、氢化物转移试剂(诸如例如NaBH₄和LiAIH₄)进行化学还原，或将氢气与钯、铂或镍催化剂一起使用。

本发明的特定实施方案涉及将碘化物(例如NaI)以对所述哺乳动物无显著毒性的组合物、浓度或制剂形式(例如药物组合物)施用于哺乳动物受试者。在特定实施方案中，从本发明中排除已知对哺乳动物受试者有毒的碘化物。因此，在特定实施方案中，从本发明中排除肠胃外施用的碘化钾。还设想了一些实施方案可以包括将超过一种所述碘化物化合物同时或单独施用于所述哺乳动物，使得单独没有显著毒性的所述化合物的组合在组合时也没有显著毒性。

包含碘化物的其他化合物也可以根据本发明的方法使用和/或包括在本发明的组合物中。在一些实施方案中，所述碘化物化合物是可商购获得的物质。在某些实施方案中，所述可商购获得的物质可以包括放射性造影剂、局部碘制剂、溶液或药物。在某些实施方案中，所述可商购获得的物质包含碘化物，并且可以选自以下的非限制性列表：泛影酸盐(Diatrizoate)、碘番酸(Ipanoic acid)、碘泊酸盐(Ipodate)、碘肽酸盐(Iothalamate)、甲泛葡胺、地曲德(Diatrozide)、二碘羟基喹诺酮(Diiodohydroxyquinolone)、碘酊(Iodinetincture)、聚维酮碘(Povidone iodine)、碘氯羟基喹诺酮(Iodochlorohydroxyquinolone)、碘仿纱条(Iodoform gauze)、饱和碘化钾(SSKI)、卢戈氏溶液、碘化甘油、依可碘酯(Echothiopate iodide)、氢碘酸糖浆、碘化钙、胺碘酮、祛痰剂(Expectorant)、含碘维生素、二碘羟基喹诺酮、碘化钾、苯碘达隆、碘化异丙胺、左旋甲状腺素和赤藓红。

在各种实施方案中，根据所公开方法使用的碘化物(例如NaI)存在于配制物或药物组合物中，例如包含碘化物(例如NaI)的药物组合物，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，例如缓冲液。此外，组合物中的任一种可以包含缓冲剂、还原剂、张力剂、稳定剂、表面活性剂、冻干保护剂、多元醇、抗氧化剂或防腐剂中的一种或多种。在特定实施方案中，本文所述的组合物中的任一种包含谷胱甘肽。在特定实施方案中，组合物可以包含一种或多种溶剂。在特定实施方案中，溶剂是水。在特定实施方案中，溶剂是磷酸盐缓冲盐水。在特定实施方案中，组合物还包含一种或多种额外活性剂，例如，化疗剂或用于治疗或预防恶病质的另一种药剂，包括但不限于本文公开的任何药剂。

在某些实施方案中，药物组合物包含还原形式的碘，诸如碘化物。在特定实施方案中，含有还原形式的碘的化合物是NaI。在特定实施方案中，当在一段时间内储存时，组合物被配制成将碘化物维持呈还原形式。因此，所述组合物可以是还原型碘化物或其盐或前体的稳定组合物，其作为治疗剂的功效通常可在制造和储存期间由于产生氧化产物的氧化反应而受损。

在组合物的某些实施方案中，如果当在室温、4℃、25℃、40℃或50℃下储存时组合物中至少90％的碘化物以还原形式存在至少一小时，那么认为组合物是稳定的，即稳定组合物。在相关实施方案中，如果当在室温下储存时或当在4℃储存时组合物中的至少70％、至少80％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的卤素化合物以还原形式存在至少一小时，那么认为组合物是稳定的。在稳定组合物的某些实施方案中，当在室温下储存时或当在4℃、25℃、40℃或50℃下储存时，所述组合物中至少90％的卤素化合物以所述还原形式存在至少一天、至少一周、至少一个月、至少两个月、至少四个月、至少六个月或至少一年。在相关实施方案中，当在室温下储存时或当在4℃下储存时，稳定组合物中至少70％、至少80％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的卤素化合物以所述还原形式存在至少一天、至少一周、至少一个月、至少两个月、至少四个月、至少六个月或至少一年。在特定实施方案中，当在4℃下储存时，稳定组合物中至少98％的卤素化合物以所述还原形式存在至少一个月或至少六个月。在相关实施方案中，当在室温下储存时或当在室温或25℃下储存时，稳定组合物中至少70％、至少80％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的卤素化合物以所述还原形式存在至少一天、至少一周、至少一个月、至少两个月、至少四个月、至少六个月或至少一年。在特定实施方案中，当在室温或25℃下储存时，稳定组合物中至少98％的卤素化合物以所述还原形式存在至少一个月或至少六个月。在相关实施方案中，当在室温下储存时或当在40℃或50℃下储存时，稳定组合物中至少70％、至少80％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的卤素化合物以所述还原形式存在至少一天、至少一周、至少一个月、至少两个月、至少四个月、至少六个月或至少一年。在特定实施方案中，当在40℃或50℃下储存时，稳定组合物中至少98％的卤素化合物以所述还原形式存在至少一个月或至少六个月。

在某些实施方案中，本发明的组合物可以适于经口或肠胃外施用的形式配制

在各种实施方案中，组合物是液体药物组合物，而在其他实施方案中，组合物是固体或粉末，或被干燥、冻干或冷冻干燥。在特定实施方案中，本发明涉及包含碘化物的稳定液体组合物，其中所述稳定液体组合物包含小于1％的任何以下碘化物(-1氧化态)的氧化产物：次碘酸盐(+1氧化态)、亚碘酸盐(+3氧化态)、碘酸盐(+5氧化态)或高碘酸盐(+7氧化态)。在特定实施方案中，包含碘化物的稳定液体组合物包含小于1％的碘(I₂)。

在一些实施方案中，碘化物的浓度，本发明组合物中存在的碘化物(例如NaI)的浓度是约0.0001mM至约100M、约0.0005mM至约50M、约0.001mM至约10M、约0.001mM至约5M、约0.001mM至约1M、约0.005mM至约10M、约0.005mM至约5M、约0.005mM至约1M、约0.005mM至约0.5M、约0.01mM至约10M、约0.01mM至约5M、约0.01mM至约2M、约0.1mM至约1M、约0.1mM至约0.5M、约0.5mM至约5M、约0.5mM至约2M、约0.5mM至约1M、约0.5mM至约0.5M、约1mM至约5M、约1mM至约2M、约1mM至约1M、约1mM至约0.5M、约5mM至约5M、约5mM至约2M、约5mM至约1M、约5mM至约0.5M、约5mM至约0.25M、约10mM至约1M、约10mM至约0.5M、约10mM至约0.25M，或约10mM、约50mM、约100mM或约200mM。

在特定实施方案中，本发明的组合物的pH在(3.0-12.0)的范围内，而在其他实施方案中，pH在(5.0-9.0)的范围内。可以将药物组合物的pH调节到生理学上相容的范围。例如，在一个实施方案中，稳定组合物的pH在6.5-8.5的范围内。在其他实施方案中，本发明的组合物具有在7.5-8.5或7.4-9.0的范围内的pH。

在特定实施方案中，氧以小于3μM、小于1μM、小于0.1μM、小于0.01μM或小于0.001μM的浓度存在于组合物中。

在某些实施方案中，本发明的组合物还可以包含有限量的氧化产物。可以存在于本发明的各种实施方案中的氧化产物包括但不限于碘和碘酸盐。在各种实施方案中，这些氧化产物中的一种或多种以组合物中总卤素化合物的小于10％、小于5.0％、小于2.0％、小于1.0％、小于0.5％、小于0.2％、小于0.1％、小于0.05％或小于0.01％(w/v)的量存在于组合物中。

在一个实施方案中，组合物具有在200-400mOsmol/L的范围内的渗透压。NaCl可以用作赋形剂以调节渗透压。

在某些实施方案中，当在23°-27°的温度范围内储存3个月时或当在(23°-27°)的温度范围内储存6个月时，组合物具有6.5至8.5的范围内的pH值并且具有小于或等于5μM的氧含量。在一个实施方案中，组合物具有在250-330mOsmol/L的范围内的渗透压。其可以是等渗的或接近等渗的。

肿瘤和癌症

在一些实施方案中，受试者已被诊断出肿瘤或癌症和/或正针对肿瘤或癌症进行治疗。在特定实施方案中，癌症是癌瘤、肉瘤、黑色素瘤、淋巴瘤或白血病。在其他实施方案中，癌症是血液恶性肿瘤。在一些实施方案中，癌症是白血病(例如，慢性淋巴细胞性白血病)、淋巴瘤(例如，非霍奇金氏淋巴瘤)或多发性骨髓瘤。在其他实施方案中，癌症是实体肿瘤。

在某些变化中，癌症是小淋巴细胞性淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)、难治性非霍奇金氏淋巴瘤rNHL、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、免疫母细胞大细胞性淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤(+/-绒毛淋巴细胞)、淋巴结边缘区淋巴瘤(+/-单核细胞样B细胞)、粘膜相关淋巴组织型结外边缘区B细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、结细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、蕈样肉芽肿、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、纵隔大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、小无裂细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、急性淋巴细胞性白血病、T细胞急性淋巴细胞性白血病、B细胞急性淋巴细胞性白血病、B细胞前淋巴细胞性白血病、急性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、幼年粒单核细胞白血病、微小残留病、毛细胞白血病、原发性骨髓纤维化、继发性骨髓纤维化、慢性髓性白血病、骨髓增生异常综合征、骨髓增生性疾病或瓦尔德斯特伦巨球蛋白血症(Waldestrom's macroglobulinemia)。

在一些实施方案中，癌症是胰腺癌、泌尿系统癌症、膀胱癌(例如，尿路上皮膀胱癌、UBC)、结肠直肠癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、甲状腺癌、胆囊癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌、小细胞肺癌)、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、子宫内膜癌、食道癌、头颈癌、黑色素瘤、神经内分泌癌、CNS癌症、脑肿瘤(例如，神经胶质瘤、间变性少突神经胶质瘤、成人多形性胶质母细胞瘤和成人间变性星形细胞瘤)、骨癌、软组织肉瘤、视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、腹腔积液、恶性胸腔积液、间皮瘤、威尔姆斯瘤(Wilms tumor)、滋养细胞肿瘤、血管外皮细胞瘤、卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma)、粘液样癌、圆形细胞癌、鳞状细胞癌、食管鳞状细胞癌、口腔癌、肾上腺皮质癌或产生ACTH的肿瘤。

癌症的特定实例包括但不限于癌瘤、淋巴瘤、母细胞瘤(包括髓母细胞瘤和视网膜母细胞瘤)、肉瘤(包括脂肪肉瘤和滑膜细胞肉瘤)、神经内分泌肿瘤(包括类癌、胃泌素瘤和胰岛细胞癌)、间皮瘤、神经鞘瘤(包括听神经鞘瘤)、脑膜瘤、腺癌、黑色素瘤和白血病或淋巴恶性肿瘤。这种癌症的更特定实例包括膀胱癌(例如，尿路上皮膀胱癌(例如，移行细胞癌或尿路上皮癌、非肌肉浸润性膀胱癌、肌肉浸润性膀胱癌和转移性膀胱癌)和非尿路上皮膀胱癌)、鳞状细胞癌(例如，上皮鳞状细胞癌)、肺癌(包括小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌和肺鳞癌)、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌或胃癌(gastric/stomach cancer)(包括胃肠癌)、胰腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、肝细胞瘤、乳腺癌(包括转移性乳腺癌)、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌(kidney/renalcancer)、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝脏癌、肛门癌、阴茎癌、梅克尔细胞癌(Merkelcell cancer)蕈样真菌病、睾丸癌、食道癌、胆道肿瘤以及头颈癌和血液恶性肿瘤。在一些实施方案中，癌症是三阴性转移性乳腺癌，包括具有局部复发性或转移性疾病(其中局部复发性疾病不适合以治疗意图进行切除)的任何组织学上确认的三阴性(ER-、PR-、HER2-)乳腺腺癌。

癌症疗法。

在特定实施方案中，所治疗的受试者具有与肿瘤或癌症治疗相关或由肿瘤或癌症治疗引起的恶病质或心脏毒性。在特定实施方案中，癌症疗法包含使用多种化疗剂中的任一种的放射疗法或化学疗法，包括但不限于本文公开的那些疗法。

在某些实施方案中，所治疗的恶病质或心脏毒性与放射疗法相关或由放射疗法引起，包括但不限于本文公开的任何类型。放射疗法使用高剂量的放射线来杀死癌细胞并缩小肿瘤。在一些实施方案中，放射疗法是外部束放射疗法，而在一些实施方案中，放射疗法是内部放射疗法，其中放射源置于体内。放射源可以是固体或液体。具有固体源的内部放射疗法称为近距放射疗法。在这种类型的处理中，将含有放射源的种子、条带或胶囊放置在体内、肿瘤中或肿瘤附近。

在某些实施方案中，所治疗的恶病质或心脏毒性与用化疗剂治疗相关或由用化疗剂治疗引起，所述化疗剂包括但不限于本文公开的任何类型。“化疗剂”是可用于治疗癌症的化合物，并且包括各种类型的化合物，包括例如小分子、抗体和核酸。本文公开的任何那些化疗剂和其他化疗剂可以根据本文公开的方法使用。在特定实施方案中，癌症疗法(例如，放射疗法或化疗剂)与恶病质或心脏毒性相关或可由恶病质或心脏毒性引起。已报道可导致恶病质和/或心脏毒性的几种化疗药物，包括但不限于蒽环类抗生素(例如，多柔比星)、顺铂、环磷酰胺、抗体(例如，曲妥珠单抗)、CPT-11、紫杉醇、阿霉素、依托泊苷、Folfiri(5-氟尿嘧啶、伊立替康(irinotecan)和甲酰四氢叶酸(leucovorin))和甲氨蝶呤。

化疗剂可根据其作用机制分为例如以下组：抗代谢物/抗癌药，诸如嘧啶类似物氟尿苷、卡培他滨和阿糖胞苷；嘌呤类似物、叶酸拮抗剂和相关抑制剂；抗增殖/抗有丝分裂剂，包括天然产物，诸如长春花生物碱(长春碱、长春新碱)和微管抑制剂，诸如紫杉烷(紫杉醇、多西他赛)、长春碱、诺考达唑(nocodazole)、埃坡霉素(epothilones)、长春瑞滨(vinorelbine)(NAVELBINE)和表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)(依托泊苷、替尼泊苷(teniposide))；DNA损伤剂，诸如放线菌素(actinomycin)、安吖啶(amsacrine)、白消安、卡铂、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、顺铂、环磷酰胺、达卡他霉素(dactinomycin)、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、异环磷酰胺(iphosphamide)、美法仑(melphalan)、氮芥(merchlorethamine)、丝裂霉素、米托蒽醌(mitoxantrone)、亚硝基脲(nitrosourea)、甲基苄肼(procarbazine)、紫杉醇(taxol)、多西紫杉醇(taxotere)、替尼泊苷、依托泊苷和三亚乙基硫代磷酰胺；抗生素，诸如放线菌素、柔红霉素,多柔比星、伊达比星、蒽环类、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素(plicamycin)(光神霉素(mithramycin))和丝裂霉素；酶，诸如L-天冬酰胺酶，其全身性代谢L-天冬酰胺并剥夺没有能力合成自身天冬酰胺的细胞；抗血小板药剂；抗增殖/抗有丝分裂烷化剂，例如氮芥、环磷酰胺和类似物(美法仑、苯丁酸氮芥、六甲三聚氰胺(hexamethylmelamine)和噻替哌(thiotepa))、烷基亚硝脲(卡莫司汀(carmustine))和类似物、链脲霉素(streptozocin)和三氮烯(达卡巴嗪(dacarbazine))；抗增殖/抗有丝分裂抗代谢物，诸如叶酸类似物(甲氨蝶呤)；铂配位错合物，诸如顺铂、奥沙利铂(oxiloplatinim)和卡铂)、甲基苄肼、羟基脲、米托坦(mitotane)、和氨鲁米特(aminoglutethimide)；激素和激素类似物，诸如雌激素、他莫昔芬(tamoxifen)、戈舍瑞林(goserelin)、比卡鲁胺(bicalutamide)和尼鲁米特(nilutamide)，和芳香酶抑制剂，诸如来曲唑(letrozole)和阿那曲唑(anastrozole)；抗凝剂，诸如肝素、合成肝素盐和凝血酶的其他抑制剂；纤维蛋白溶解剂，诸如组织纤维蛋白溶酶原活化剂、链激酶，尿激酶、阿司匹林、双嘧达莫(dipyridamole)、噻氯匹定(ticlopidine)和氯吡格雷(clopidogrel)；抗迁移剂；抗分泌剂，诸如布雷菲德菌素(breveldin)；免疫抑制剂，诸如他克莫司(tacrolimus)、西罗莫司(sirolimus)、硫唑嘌呤(azathioprine)和麦考酚酸酯(mycophenolate)；化合物(TNP-470、染料森黄酮(genistein))和生长因子抑制剂(血管内皮生长因子抑制剂和成纤维细胞生长因子抑制剂)；血管紧张素受体阻断剂，一氧化氮供体；反义寡核苷酸；抗体，诸如曲妥单抗和利妥昔单抗(rituximab)；细胞周期抑制剂和分化诱导剂，诸如维甲酸；包括拓扑异构酶抑制剂的抑制剂，诸如多柔比星、柔红霉素、达卡他霉素、替尼泊苷、表柔比星、依托泊苷、伊达比星、伊立替康、米托蒽醌、拓扑替康和伊立替康，和皮质类固醇，诸如可的松(cortisone)、地塞米松(dexamethasone)、氢化可的松(hydrocortisone)、甲基泼尼松龙(methylprednisolone)、强的松(prednisone)和泼尼松龙(prednisolone)；生长因子信号转导激酶抑制剂；功能障碍诱导剂；毒素，诸如霍乱毒素(Cholera toxin)、蓖麻毒素(ricin)、绿脓杆菌毒素(Pseudomonas exotoxin)、百日咳杆菌腺苷酸环化酶毒素(Bordetella pertussis adenylate cyclase toxin)、白喉毒素(diphtheria toxin)和半胱天冬酶活化剂；染色质。

化疗剂的其他实例包括：烷化剂，诸如噻替哌和环磷酰胺；烷基磺酸盐，诸如白消安、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶类，诸如苯佐替哌(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥替派(meturedopa)和乌瑞替哌(uredopa)；埃米鲁胺(emylerumine)和二甲氨基三聚氰胺(memylamelamine)，包括α-烯丙基苯乙胺(alfretamine)、三烯丙基胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三甲基三聚氰胺；乙酰精宁(acetogenin)，尤其是布拉他辛(bullatacin)和布拉他辛酮(bullatacinone)；喜树碱(camptothecin)，包括合成类似物拓扑替康；苔藓抑素(bryostatin)；利他汀(callystatin)；CC-1065，包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似物；念珠藻素(cryptophycin)，尤其是念珠藻素1和念珠藻素8；海兔毒素(dolastatin)；倍癌霉素(duocarmycin)，包括合成类似物KW-2189和CBI-TMI；软珊瑚醇(eleutherobin)；水鬼蕉硷(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海绵抑制素(spongistatin)；氮芥，诸如苯丁酸氮芥、萘氮芥(chlornaphazine)、环磷酰胺、雌莫司汀(estramustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、双氯乙基甲胺(mechlorethamine)、盐酸氧氮芥、美法仑、新氮芥(novembichin)、苯芥胆留醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)和乌拉莫司汀(uracil mustard)；亚硝基脲，诸如卡莫司汀、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(foremustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimustine)；抗生素，诸如烯二炔类抗生素(例如，卡奇霉素(calicheamicin)，尤其是卡奇霉素γII和卡奇霉素

)、达内霉素(dynemicin)(包括达内霉素A)、双膦酸盐(诸如氯膦酸盐)、埃斯培拉霉素(esperamicin)、新制癌素发色团和相关的色蛋白烯二炔抗生素发色团、阿克那霉素(aclacinomycin)、放线菌素、安曲霉素(authramycin)、重氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素、放线菌素C、卡拉比辛(carabicin)、洋红霉素(carrinomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、放线菌素D、柔红霉素、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星(包括吗啉代多柔比星、氰吗啉代多柔比星、2-吡咯啉-多柔比星和脱氧多柔比星)、表柔比星、依索比星(esorubicin)、伊达比星、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素(诸如丝裂霉素C)、霉酚酸(mycophenolic acid)、诺加霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycin)、派来霉素(peplomycin)、泊非霉素(porfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素(streptonigrin)、链佐星(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)和僵尸菌素(zombicin)；抗代谢物，诸如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，诸如去甲蝶呤(demopterin)、甲氨蝶呤、蝶罗呤(pteropterin)和三甲氧蝶呤(trimetrexate)；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)和硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物，诸如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮杂尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷、二脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨(enocitabine)和氟尿苷；雄激素，诸如卡鲁睾酮(calusterone)、丙酸曲他雄酮(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)和睾内酯(testolactone)；抗肾上腺素，诸如氨鲁米特、米托坦和曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，诸如醛叶酸；单端孢霉烯类(trichothecenes)，尤其是T-2毒素、路可脂素A(verracurin A)、杆孢菌素(roridin A)和蛇形菌素(anguidine)；紫杉烷类，诸如紫杉醇和多西他赛；铂类似物，诸如顺铂和卡铂；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶；倍曲布西(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依氟鸟氨酸(elformthine)；依利醋铵(elliptinium acetate)；埃坡霉素；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖(lentinan)；亚叶酸(leucovorin)；氯尼达明(lonidainine)；美登素类化合物(maytansinoid)，诸如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌；莫哌达醇(mopidamol)；二胺硝吖啶(nitracrine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；氟嘧啶；亚叶酸；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基酰肼；甲基苄肼；多糖-K(PSK)；雷佐生(razoxane)；根瘤菌素(rhizoxin)；西佐糖(sizofiran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2',2”-三氯三乙胺；尿烷；长春地辛(vindesine)；达卡巴嗪；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌酰溴烷(pipobroman)；加胞嘧啶(gacytosine)；阿拉伯糖苷(arabinoside)("Ara-C")；环磷酰胺；噻替哌；苯丁酸氮芥；吉西他滨(gemcitabine)；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；长春碱；铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨(NAVELBINE.RTM.)；诺消灵(novantrone)；替尼泊苷；依达曲沙；柔红霉素；氨基蝶呤(aminopterin)；希罗达(xeoloda)；伊班膦酸盐(ibandronate)；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DFMO)；类视黄醇，诸如视黄酸；卡培他滨；FOLFIRI(氟尿嘧啶、亚叶酸和伊立替康)；以及上述中的任一种的药学上可接受的盐、酸或衍生物。

化疗剂的实例包括烷化剂，诸如噻替哌和CYTOXANO环磷酰胺；烷基磺酸盐，诸如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶类，诸如苯佐替哌、卡波醌、美妥替派和乌瑞替派；埃米鲁胺和二甲氨基三聚氰胺，包括α-烯丙基苯乙胺、三烯丙基胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三甲基三聚氰胺；乙酰精宁(尤其是布拉他辛和布拉他辛酮)；δ-9-四氢大麻酚(屈大麻酚(dronabinol)，MARINOL.RTM.)；β-拉帕醌(beta-lapachone)；拉帕醇(lapachol)；秋水菊仙(cochicine)；白桦脂酸(betulinic acid)；喜树碱(包括合成类似物拓扑替康(HYCAMTIN.RTM.)、CPT-11(伊立替康，CAMPTOSAR.RTM.)、乙酰基喜树碱、东莨菪素(scopolectin)和9-氨基喜树碱)；苔藓抑素；利他汀；CC-1065(包括其阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物)；鬼臼毒素(podophyllotoxin)；鬼臼酸；替尼泊苷；念珠藻素(尤其是念珠藻素1和念珠藻素8)；海兔毒素；倍癌霉素(包括合成类似物KW-2189和CB1-TM1)；软珊瑚醇；水鬼蕉硷；匍枝珊瑚醇；海绵抑制素；氮芥，诸如苯丁酸氮芥、萘氮芥、环磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、双氯乙基甲胺、盐酸氧氮芥、美法仑、新氮芥、苯芥胆留醇、泼尼莫司汀、曲磷胺和乌拉莫司汀；亚硝基脲，诸如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀；抗生素，诸如烯二炔类抗生素(例如，卡奇霉素，尤其是卡奇霉素γ1I和卡奇霉素ω1I)、达内霉素(包括达内霉素A)、埃斯培拉霉素；以及新制癌素发色团和相关的色蛋白烯二炔抗生素生色团、阿克那霉素、放线菌素、安曲霉素、重氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C、卡拉比辛、洋红霉素、嗜癌菌素、色霉素、放线菌素D、柔红霉素、地托比星、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、ADRIAMYCINO多柔比星(包括吗啉代多柔比星、氰吗啉代多柔比星、2-吡咯啉-多柔比星和脱氧多柔比星)、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素(诸如丝裂霉素C)、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、派来霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑菌素、链佐星、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、僵尸菌素；抗代谢物，诸如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，诸如去甲蝶呤、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲氧蝶呤；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，诸如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮杂尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、二脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷；雄激素，诸如卡鲁睾酮、丙酸曲他雄酮、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺素，诸如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂，诸如醛叶酸；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；倍曲布西；比生群；依达曲沙；地磷酰胺；秋水仙胺；地吖醌；依氟鸟氨酸；依利醋铵；埃坡霉素；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明；美登素类化合物，诸如美登素和安丝菌素；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇；二胺硝吖啶；喷司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；洛索蒽醌；2-乙基酰肼；甲基苄肼；PSK.RTM.多糖错合物；雷佐生；根瘤菌素；西佐糖；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2,2',2”-三氯三乙胺；单端孢霉烯类(尤其是T-2毒素、路可脂素A、杆孢菌素A和蛇形菌素)；乌拉坦(urethan)；长春地辛(ELDISINEO，FILDESIN.RTM.)；达卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌酰溴烷；加胞嘧啶；阿拉伯糖苷("Ara-C")；噻替哌；紫杉烷类，例如紫杉烷，包括TAXOL.RTM.紫杉醇、ABRAXANE.TM.无克列莫佛、紫杉醇的白蛋白工程化纳米颗粒配制物和TAXOTEREO多西他赛；苯丁酸氮芥；吉西他滨(GEMZAR.RTM.)；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂或基于铂的化疗剂和铂类似物，诸如顺铂、卡铂、奥沙利铂(ELOXATIN.TM)、赛特铂(satraplatin)、吡铂(picoplatin)、萘达铂(nedaplatin)、三铂(triplatin)和脂铂(lipoplatin)；长春碱(VELBAN.RTM.)；铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱(ONCOVIN.RTM.)；奥沙利铂；亚叶酸(leucovovin)；长春瑞滨(NAVELBINE.RTM.)；诺消灵；依达曲沙；柔红霉素；氨基蝶呤；伊班膦酸盐；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMF.RTM.)；类视黄醇，诸如视黄酸；卡培他滨(XELODA.RTM.)；上述中的任一种的药学上可接受的盐、酸或衍生物；以及上述两种或多种的组合，诸如CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙的联合疗法的缩写)，和FOLFOX(奥沙利铂(ELOXATIN.TM)联合5-FU和亚叶酸的治疗方案的缩写)。其他化疗剂包括可用作抗体药物缀合物的细胞毒性剂，诸如美登素类化合物(例如，DM1)和奥瑞他汀(auristatin)，例如MMAE和MMAF。

“化疗剂”还包括用于调节、减少、阻断或抑制可促进癌症生长的激素的作用的“抗激素剂”或“内分泌治疗剂”，并且通常呈全身或全身治疗的形式。其本身可能就是激素。实例包括抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂(SERM)，包括例如他莫昔芬(包括NOLVADEX.RTM.他莫昔芬)、EVISTA.RTM.雷洛昔芬、屈洛西芬(droloxifene)、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、那洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奥那斯酮(onapristone)和FARESTONO托瑞米芬；抗孕激素；雌激素受体下调剂(ERD)；用于抑制或关闭卵巢的药剂，例如促黄体激素释放激素(LHRH)激动剂，诸如LUPRON.RTM.和ELIGARD.RTM.醋酸亮丙瑞林、醋酸戈舍瑞林、醋酸布舍瑞林和曲普瑞林(tripterelin)；其他抗雄激素，诸如氟他胺、尼鲁米特和比卡鲁胺；和抑制芳香酶的芳香酶抑制剂，其调节肾上腺中雌激素的产生，诸如(例如)4(5)-咪唑、氨鲁米特、MEGASE.RTM.醋酸甲地孕酮、AROMASIN.RTM.依西美坦、福美坦(formestanie)、法屈唑(fadrozole)、RIVISOR.RTM.伏氯唑、FEMARA.RTM.来曲唑和ARIMIDEX.RTM.阿那曲唑。此外，化疗剂的这种定义包括双膦酸盐，诸如氯膦酸盐(例如，BONEFOS.RTM.或OSTAC.RTM.)、DIDROCAL.RTM.依替膦酸盐、NE-58095、ZOMETA.RTM.唑来膦酸/唑来膦酸盐、FOSAMAX.RTM.阿伦膦酸盐、AREDIA.RTM.帕米膦酸盐、SKELID.RTM.替鲁膦酸盐或ACTONEL.RTM.利塞膦酸盐；以及曲沙他滨(troxacitabine)(1,3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；反义寡核苷酸，尤其是抑制与异常细胞增殖有关的信号通路中基因表达的那些反义寡核苷酸，诸如(例如)PKC-α、Raf、H-Ras和表皮生长因子受体(EGFR)；疫苗，诸如THERATOPE.RTM.疫苗和基因疗法疫苗，例如ALLOVECTIN.RTM.疫苗、LEUVECTIN.RTM.疫苗和VAXID.RTM.疫苗；LURTOTECANO拓扑异构酶1抑制剂；ABARELIX.RTM.rmRH；二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)(ErbB-2和EGFR双酪氨酸激酶小分子抑制剂，也称为GW572016)；以及上述中的任一种的药学上可接受的盐、酸或衍生物。

化疗剂还包括抗体，例如阿仑单抗(alemtuzumab)(alemtuzumab)、贝伐单抗(AVASTIN.RTM)、西妥昔单抗(cetuximab)(ERBITUX.RTM)、帕尼单抗(panitumumab)(VECTIBIX.RTM)、利妥昔单抗(RITUXAN.RTM)、帕妥珠单抗(OMNITARG.RTM.，2C4)、曲妥单抗(HERCEPTIN.RTM)、托西莫单抗(tositumomab)(Bexxar，Corixia)和抗体药物缀合物吉妥珠单抗奥唑米星(gemtuzumab ozogamicin)(MYLOTARG.RTM)。作为与本发明化合物组合的药剂的具有治疗潜力的其他人源化单克隆抗体包括：阿泊珠单抗(apolizumab)、阿塞珠单抗(aselizumab)、阿特利珠单抗(atlizumab)、巴匹珠单抗(bapineuzumab)、比妥珠单抗美坦辛(bivatuzumab mertansine)、坎妥珠单抗美坦辛(cantuzumab mertansine)、西利珠单抗(cedelizumab)、赛妥珠单抗聚乙二醇(certolizumab pegol,)、西非妥珠单抗(cidfusituzumab)、西妥珠单抗(cidtuzumab)、达利珠单抗(daclizumab)、依库珠单抗(eculizumab)、依法珠单抗(efalizumab)、依帕珠单抗(epratuzumab)、厄利珠单抗(erlizumab)、泛维珠单抗(felvizumab)、芳妥珠单抗(fontolizumab)、吉妥珠单抗奥唑米星、伊妥珠单抗奥唑米星(inotuzumab ozogamicin)、伊匹单抗(ipilimumab)、拉贝珠单抗(labetuzumab)、林妥珠单抗(lintuzumab)、马妥珠单抗(matuzumab)、美泊利单抗(mepolizumab)、莫维珠单抗(motavizumab)、莫托维珠单抗(motovizumab)、那他珠单抗(natalizumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、诺维珠单抗(nolovizumab)、努玛珠单抗(numavizumab)、奥瑞珠单株(ocrelizumab)、奥马珠单株(omalizumab)、帕利珠单株(palivizumab)、帕考珠单株(pascolizumab)、培妥珠单抗(pecfusituzumab)、派妥珠单抗(pectuzumab)、培克珠单抗(pexelizumab)、雷珠单抗(ralivizumab)、兰尼单抗(ranibizumab)、瑞珠单抗(reslivizumab)、瑞利珠单抗(reslizumab)、瑞西单抗(resyvizumab)、罗维珠单抗(rovelizumab)、鲁普利单抗(ruplizumab)、西布妥珠单抗(sibrotuzumab)、西普利单抗(siplizumab)、松妥珠单抗(sontuzumab)、替他珠单抗(tacatuzumab tetraxetan)、他度珠单抗(tadocizumab、他利珠单抗(talizumab)、替非组单抗(tefibazumab)、塔西单抗(tocilizumab)、托利珠单抗(toralizumab)、西莫白介素单抗(tucotuzumab celmoleukin)、图库西珠单抗(tucusituzumab)、乌玛珠单抗(umavizumab)、乌妥珠单抗(urtoxazumab)、优特克单抗(ustekinumab)、维西珠单抗(visilizumab)，和抗白介素-12(ABT-874/J695)，其是经基因修饰以识别白介素12p40蛋白的完全重组人序列全长IgG1 A抗体。

化疗剂还包括“EGFR抑制剂”，其指与EGFR结合或以其他方式与EGFR直接相互作用并且预防或减少其信号传导活性的化合物，并且替代地称为“EGFR拮抗剂”。此类药剂的实例包括与EGFR结合的抗体和小分子。与EGFR结合的抗体的实例包括MAb 579(ATCC CRL HB8506)、MAb455(ATCC CRL HB8507)、MAb 225(ATCC CRL 8508)、MAb 528(ATCC CRL 8509)(参见美国专利第4,943,533号，Mendelsohn等人)及其变体，例如嵌合的225(C225或西妥昔单抗；ERBUTIX.RTM)和重构的人225(H225)(参见WO 96/40210)；IMC-11F8，一种完全人EGFR靶向抗体(Imclone)；结合II型突变型EGFR的抗体(美国专利第5,212,290号)；人源化和嵌合抗体，其结合如美国专利第5,891,996所述的抗体；以及结合EGFR的人抗体，诸如ABX-EGF或帕尼单抗(参见WO98/50433，Abgenix/Amgen)；EMD 55900(Stragliotto等人Eur.J.Cancer 32A:636-640(1996))；EMD7200(马妥珠单抗)，一种针对EGFR的人源化EGFR抗体，其与EGF和TGF-α两者竞争进行EGFR结合；人EGFR抗体HuMax-EGFR(GenMab)；称为E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3和E7.6.3且描述于美国专利第6,235,883号中的完全人类抗体；MDX-447(Medarex Inc)；和mAb 806或人源化mAb 806(Johns等人,J.Biol.Chem.279(29):30375-30384(2004))。抗EGFR抗体可以与细胞毒剂缀合，从而产生免疫缀合物(参见例如EP 659,439A2,Merck Patent GmbH)。EGFR拮抗剂包括小分子，诸如美国专利第5,616,582号、第5,457,105号、第5,475,001号、第5,654,307号、第5,679,683号、第6,084,095号、第6,265,410号、第6,455,534号、第6,521,620号、第6,596,726号、第6,713,484号、第5,770,599号、第6,140,332号、第5,866,572号、第6,399,602号、第6,344,459号、第6,602,863号、第6,391,874号、第6,344,455号、第5,760,041号、第6,002,008号和第5,747,498号，以及以下PCT出版物：WO 98/14451、WO 98/50038、WO99/09016和WO 99/24037中描述的化合物。特定的小分子EGFR拮抗剂包括OSI-774(CP-358774、厄洛替尼(erlotinib)、TARCEVA.RTM.)；PD183805(CI 1033、2-丙烯酰胺、N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-喹唑啉基]-,二盐酸盐，Pfizer Inc.)；ZD1839、吉非替尼(gefitinib)((IRESSA.RTM.)4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉)；ZM 105180((6-氨基-4-(3-甲基苯基-氨基)-喹唑啉)；BIBX-1382(N8-(3-氯-4-氟-苯基)-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-嘧啶并[5,4--d]嘧啶-2,8-二胺)；PKI-166((R)-4-[4-[(1-苯基乙基)氨基]-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯酚)-；(R)-6-(4-羟基苯基)-4-[(1-苯基乙基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶)；CL-387785(N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁酰胺)；EKB-569(N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺)(Wyeth)；AG1478(Pfizer)；AG1571(SU 5271；Pfizer)；和双EGFR/HER2酪氨酸激酶抑制剂，诸如拉帕替尼(TYKERB.RTM.、GSK572016或N-[3-氯-4-[(3氟苯基)甲氧基]苯基]-6[5[[[2甲基磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2--呋喃基]-4-喹唑啉胺)。

化疗剂还包括“酪氨酸激酶抑制剂”，包括前一段提到的EGFR靶向药物；小分子HER2酪氨酸激酶抑制剂，诸如可购自Takeda的TAK165；CP-724,714，一种ErbB2受体酪氨酸激酶的口服选择性抑制剂(Pfizer和OSI)；双HER抑制剂，诸如EKB-569(可购自Wyeth)，其优先结合EGFR，但抑制过度表达HER2和EGFR的细胞；拉帕替尼(GSK572016；可购自Glaxo-SmithKline)，一种口服HER2和EGFR酪氨酸激酶抑制剂；PKI-166(可购自Novartis)；泛HER抑制剂，诸如卡奈替尼(canertinib)(CI-1033；Pharmacia)；Raf-1抑制剂，诸如可购自ISISPharmaceuticals的抑制Raf-1信号传导的反义剂ISIS-5132；非HER靶向TK抑制剂，诸如甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)(GLEEVEC.RTM.，可购自Glaxo SmithKline)；多靶点酪氨酸激酶抑制剂，诸如舒尼替尼(SUTENT.RTM.，可购自Pfizer)；VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，诸如瓦他拉尼(PTK787/ZK222584，可购自Novartis/Schering AG)；MAPK细胞外调节激酶I抑制剂CI-1040(可购自Pharmacia)；喹唑啉类，诸如PD153035，4-(3-氯苯胺)喹唑啉；吡啶并嘧啶类；嘧啶并嘧啶类；吡咯并嘧啶类，诸如CGP 59326、CGP 60261和CGP 62706；吡唑并嘧啶类，4-(苯氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；姜黄色素(curcumin)(二呋喃甲酰甲烷、4,5-双(4-氟苯胺基)邻苯二甲酰亚胺)；含有硝基噻吩部分的酪氨酸；PD-0183805(Warner-Lamber)；反义分子(例如，与编码HER的核酸结合的那些分子)；喹喔啉(美国专利第5,804,396号)；酪氨酸磷酸化抑制剂(美国专利第5,804,396号)；ZD6474(Astra Zeneca)；PTK-787(Novartis/Schering AG)；泛HER抑制剂，诸如CI-1033(Pfizer)；Affinitac(ISIS 3521)；Isis/Lilly)；甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)(GLEEVEC.RTM.)；PKI 166(Novartis)；GW2016(Glaxo SmithKline)；CI-1033(Pfizer)；EKB-569(Wyeth)；Semaxinib(Pfizer)；ZD6474(AstraZeneca)；PTK-787(Novartis/Schering AG)；INC-1C11(Imclone)；雷帕霉素(rapamycin)(西罗莫司，RAPAMUNE.RTM.)；或如任何下列专利出版物中所述：美国专利第5,804,396号；WO 1999/09016(American Cyanamid)；WO 1998/43960(AmericanCyanamid)；WO 1997/38983(Warner Lambert)；WO1999/06378(Warner Lambert)；WO 1999/06396(Warner Lambert)；WO1996/30347(Pfizer,Inc)；WO 1996/33978(Zeneca)；WO 1996/3397(Zeneca)和WO 1996/33980(Zeneca)。

化疗剂还包括地塞米松、干扰素、秋水仙碱(colchicine)、氯苯氨啶(metoprine)、环孢素(cyclosporine)、两性霉素(amphotericin)、甲硝唑(metronidazole)、阿仑单抗、阿利维A酸(alitretinoin)、别嘌呤醇(allopurinol)、氨磷汀(amifostine)、三氧化二砷(arsenic trioxide)、天冬酰胺酶、注射用卡介苗(BCG live)、贝伐单抗、贝沙罗汀(bexarotene)、克拉屈滨(cladribine)、氯法拉滨(clofarabine)、阿法达泊汀(darbepoetin alfa)、地尼白介素(denileukin)、右雷佐生(dexrazoxane)、阿法依泊汀(epoetin alfa)、厄洛替尼(elotinib)、非格司亭(filgrastim)、醋酸组氨瑞林(histrelinacetate)、替伊莫单抗(ibritumomab)、干扰素α-2a、干扰素α-2b、来那度胺(lenalidomide)、左旋咪唑(levamisole)、美司钠(mesna)、甲氧沙林(methoxsalen)、南诺龙(nandrolone)、奈拉滨(nelarabine)、诺非单抗(nofetumomab)、奥普瑞白介素(oprelvekin)、帕利夫明(palifermin)、帕米膦酸盐(pamidronate)、培加酶(pegademase)、培门冬酶(pegaspargase)、培非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二钠(pemetrexeddisodium)、普卡霉素、卟吩姆钠(porfimer sodium)、奎纳克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、沙格司亭(sargramostim)、先灵葆雅(temozolomide)、VM-26,6-TG、托瑞米芬(toremifene)、维甲酸、ATRA、戊柔比星(valrubicin)、唑来膦酸盐(zoledronate)和唑来磷酸(zoledronic acid)及其药学上可接受的盐。

化疗剂还包括氢化可的松、醋酸氢化可的松、醋酸可的松、巯氢可的松(tixocortol pivalate)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、曲安奈德醇(triamcinolone alcohol)、莫米松(mometasone)、安息奈德(amcinonide)、布地奈德(budesonide)、地奈德(desonide)、氟轻松(fluocinonide)、醋酸氟轻松(fluocinoloneacetonide)、倍他米松(betamethasone)、倍他米松磷酸钠、地塞米松、地塞米松磷酸钠、氟可龙(fluocortolone)、氢化可的松-17-丁酸盐、氢化可的松-17-戊酸盐、二丙酸阿氯米松(aclometasone dipropionate)、戊酸倍他米松(betamethasone valerate)、二丙酸倍他米松(betamethasone dipropionate)、泼尼卡酯(prednicarbate)、氯倍他松-17-丁酸盐、氯倍他索-17-丙酸盐、己酸氟可龙(fluocortolone caproate)、特戊酸氟可龙(fluocortolone pivalate)和醋酸氟泼尼定(fluprednidene acetate)；免疫选择性抗炎肽(ImSAID)，诸如苯丙氨酸-谷氨酰胺-甘氨酸(FEG)和其D-异构形式(feG)(IMULANBioTherapeutics,LLC)；抗风湿药物，诸如硫唑嘌呤、环孢素(环孢霉素A)、D-青霉胺、金盐、羟氯喹、来氟米特米诺环素(leflunomideminocycline)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)；肿瘤坏死因子α(TNF.α.)阻断剂，诸如依那西普(etanercept)(ENBREL.RTM.)、英夫利昔单抗(infliximab)()REMICADE.RTM.)、阿达木单抗(adalimumab)(HUMIRA.RTM.)、赛妥珠单抗聚乙二醇(CIMZIA.RTM.)、戈利木单抗(golimumab)(SIMPONI.RTM.)；白介素1(IL-1)阻断剂，诸如阿那白滞素(anakinra)(KINERET.RTM.)；T细胞共刺激阻断剂，诸如阿巴西普(abatacept)(ORENCIA.RTM.)；白介素6(IL-6)阻断剂，诸如塔西单抗(ACTEMERA.RTM.)；白介素13(IL-13)阻断剂，诸如来瑞组单抗(lebrikizumab)；干扰素α(IFN)阻断剂，诸如罗利珠单抗(rontalizumab)；β7整合素阻断剂，诸如rhuMAbβ7；IgE通路阻断剂，诸如抗M1预激物；分泌型同三聚体LTa3和膜结合异三聚体LTa1/.β.2阻断剂，诸如抗淋巴毒素α(LTa)；各种研究药剂，诸如硫铂(thioplatin)、PS-341、苯丁酸盐、ET-18-OCH3和法尼基转移酶抑制剂(L-739749、L-744832)；多酚类，诸如栎精(quercetin)、白藜芦醇(resveratrol)、白皮杉醇(piceatannol)、表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechine gallate)、茶黄素(theaflavin)、黄烷醇(flavanol)、原花青素(procyanidins)、白桦脂酸及其衍生物；自噬抑制剂，诸如氯喹；δ-9-四氢大麻酚(屈大麻酚，MARINOL.RTM.)、β-拉帕醌；拉帕醇；秋水菊仙；白桦脂酸；乙酰基喜树碱、东莨菪素、和9-氨基喜树碱；鬼臼毒素；替加氟(tegafur)(UFTORAL.RTM.)；贝沙罗汀()TARGRETIN.RTM.)；双磷酸盐，诸如氯膦酸盐(例如，BONEFOS.RTM.或OSTAC.RTM.)、依替膦酸盐(DIDROCAL.RTM.)、NE-58095、唑来磷酸/唑来膦酸盐(ZOMETA.RTM.)、阿伦膦酸盐(alendronate)(FOSAMAX.RTM.)、帕米膦酸盐(AREDIA.RTM.)、替鲁膦酸盐(tiludronate)(SKELID.RTM.)或利塞膦酸盐(ACTONEL.theta.)；和表皮生长因子受体(EGF-R)；疫苗，诸如THERATOPE.RTM.疫苗；哌立福新(perifosine)、COX-2抑制剂(例如，塞内昔布(celecoxib)或依他昔布(etoricoxib)、蛋白酶体抑制剂(例如，PS341)；CCI-779；替吡法尼(tipifarnib)(R11577)；奥拉非尼(orafenib)、ABT510；Bcl-2抑制剂，诸如奥莫森钠(oblimersen sodium)(GENASENSE.RTM.)；匹杉琼(pixantrone)；法尼基转移酶抑制剂，诸如洛那法尼(lonafarnib)(SCH6636、SARASAR.TM.)；和上述中的任一种的药学上可接受的盐、酸或衍生物；以及上述两种或多种的组合。

实施例

实施例1

碘具有抗恶病活性

在携带皮下CT26肿瘤的Balb/c小鼠的癌症恶病质模型中评估碘化物的抗恶病质活性。NaI以FDY-5301形式施用，其是溶解于水中并用氯化钠平衡以产生pH在7.0与9.5之间的等渗盐水溶液的碘化钠。如图1中所示的实验设计中所示，当肿瘤体积达到100mm³时，小鼠未经治疗，或用以下中的一种治疗：(i)媒介物对照(0.5％CMC)；(ii)NaI(FDY-5301)，2mg/kg i.v.，QD x 3周；(iii)布新洛尔，2mg/kg p.o.，QD x 3周；或(iv)NaI(FDY-5301)，经由渗透泵(流动速率0.11μL/h)s.c.以40μg/天缓慢，持续20天。在第14天，给药后1小时，从来自组2、组3和组5的三只动物中采集血液样品。在第20天时，对动物进行人道安乐死，并且测量肿瘤和动物特征。在安乐死之前，收集血液样品以评估生物化学参数。在安乐死后，收集肿瘤组织和器官、肌肉并称重。

如图2中所示，组3、组4和组5的治疗引起肿瘤生长的显著抑制。当将相应的测试组(FDY-5301和布新洛尔)与媒介物对照组进行比较时，肿瘤体积的差异是统计学上显著的。随着时间的推移，所有携带肿瘤的组的肿瘤体积显著增加，但是在治疗组之间没有观察到显著差异。与媒介物对照组相比，将抗肿瘤活性评估为最大肿瘤生长抑制(TGI)。发现在第20天时，FDY-5301(2mg/kg，iv)、布新洛尔(2mg/kg，po)和FDY-5301(经由Alzet渗透泵缓慢释放)治疗组的肿瘤生长抑制％(TGI)分别为31％、24％和23％。当将相应的测试组与媒介物对照组进行比较时，肿瘤重量的差异是统计学上显著的。

所有组之间的初始体重无差异。随着正常组的体重在研究期间增加，从第10天直到治疗结束，在最初九天期间，媒介物对照组的体重增加，然后观察到轻度至中度体重减轻。与正常组相比，在媒介物对照组中观察到显著的％体重减轻(-8％减轻)。然而，在整个实验期间，治疗组(FDY-5301(2mg/kg，iv)、布新洛尔(2mg/kg，po)和FDY-5301(经由Alzet渗透泵缓慢释放))显示出进行性体重增加。从第12天至第20天，观察到与正常对照动物相比，媒介物对照动物的体重显著降低(考虑无肿瘤重量)。然而，与媒介物对照体重相比，在所有治疗组中均观察到体重的显著增加(无肿瘤重量)。值得一提的是，组3、组4和组5的治疗也引起第20天时的体重增加(图3和图4A)。另外，组3、组4和组5治疗动物的无瘤体重(图4B)和无瘤体重变化％(图4C)均增加，其中在组5动物中观察到最大的变化(图4A-4C)。实验期间的食物消耗显示在图5中。虽然肿瘤重量在治疗组3、4和5的动物中降低(图6A)，与用媒介物对照(组2)治疗的动物相比，在治疗组3、4和5的动物中，体重减去肿瘤重量显著更大(图6B)。

对各种器官的重量的检查证实，与用媒介物对照治疗的动物相比，治疗组3、4和5的动物具有增加的肝重量和心脏重量(图7A和7B)。媒介物对照(恶病质)组对肾的重量没有影响。然而，肝、心脏、肺和附睾脂肪的重量显著低于正常对照组。在所有携带肿瘤的组中，脾脏重量几乎翻倍，这可能是由于免疫和炎症应答。

对各种肌肉的重量的检查证实，与用媒介物对照治疗的动物相比，治疗组3、4和5的动物具有增加的胫骨前肌重量(图8B)。与正常组相比，媒介物对照(恶病质)组在腓肠肌、胫骨前肌和比目鱼肌中显示出显著的体重减轻。然而，与媒介物对照组相比，在所有治疗组中均观察到胫骨前肌中的显著重量增加(中度)。然而，与媒介物对照组相比，治疗组中的其他肌肉(如腓肠肌和比目鱼肌)重量略微更高。

血液样品的生物化学分析显示，尽管所有动物中的胆固醇、HDL、肌酸激酶、葡萄糖和总蛋白水平大致相同，但与用媒介物对照治疗的动物相比，治疗组5的动物具有更低的甘油三酯、更高的LDL和更低的VLDL(图9A-9H)。血清细胞因子水平的分析显示，与用媒介物对照治疗的动物相比，治疗组3、4和5的动物之间的TNF-或IL-6水平没有显著差异(图10A和10B)。在任何组中，血清胆固醇或葡萄糖水平没有显著变化。与正常对照组相比，媒介物对照组中的血清甘油三酯水平显著较高。然而，与媒介物对照组相比，用布新洛尔和FDY-5301(经由Alzet渗透泵缓慢释放)治疗中的甘油三酯水平显著降低，并且FDY-5301(2mg/kg，iv)略微降低。当与正常对照组相比时，媒介物对照组中的血清HDL水平显著降低。然而，所有三个治疗组(3、4和5)中的血清HDL水平都略微高于媒介物对照组。与正常对照相比，所有治疗组中的血清LDL水平显著较高。与媒介物对照相比，用FDY-5301(经由Alzet渗透泵缓慢释放)治疗显示出LDL水平的显著增加。然而，与媒介物对照相比，在其他两个治疗组(FDY-5301(2mg/kg，i.v)、布新洛尔(2mg/kg，p.o))中观察到LDL水平的非显著变化。与正常对照相比，媒介物对照组中的血清VLDL水平显著较高。然而，在所有治疗组中，VLDL水平较低。布新洛尔(2mg/kg，p.o)和FDY-5301(经由Alzet渗透泵缓慢释放)治疗显示出VLDL水平的显著降低。媒介物对照组中的肌酸激酶水平不显著低于正常对照。与媒介物对照相比，用布新洛尔(2mg/kg，p.o)治疗显示出更高水平，而用FDY-5301(2mg/kg，i.v)和FDY-5301(缓慢释放)治疗显示出边际降低水平。与正常对照相比，媒介物对照组中的总蛋白水平显著更低，而所有治疗组中的蛋白质水平相似。

血浆细胞因子分析显示，与正常对照动物相比，媒介物对照中的TNF-显著增加。与媒介物对照组相比，FDY-5301(2mg/kg，iv)治疗组的TNF水平不显著地更低，而用布新洛尔(2mg/kg，po)或FDY-5301(经由Alzet渗透泵缓慢释放)治疗显示出略微更高的TNF-水平。当与正常对照相比时，包括媒介物对照的所有治疗组中的IL-6水平更高。然而，当与媒介物对照相比时，所有治疗组中的IL-6水平略低。

实施例2

肌肉组织学和形态测量学

对来自实施例1中所述的动物的胫骨前肌、腓肠肌和比目鱼肌进行肌纤维区域(um2)的横向切片的形态评估，以在癌症恶病质模型中评估FDY-5301和布新洛尔的抗癌特性。

在所检查的所有三种肌肉中，与正常组相比，在媒介物对照组中存在肌肉纤维面积减少(图11、17和23)。

在胫骨前肌的形态评估中，当与媒介物对照组相比时，FDY-5301(经由Alzet渗透泵缓慢释放)显示出肌肉纤维面积的显著增加(图12-16)。然而，与媒介物对照组相比，在腓肠肌或比目鱼肌中未观察到肌肉纤维面积的显著增加(图18-22和24-28)。

实施例3

碘化钠预防化学疗法诱导的心脏毒性

本研究证实通过单次静脉内推注或连续(使用皮下(s.c.)渗透泵)递送的碘化钠(FDY-5301)在预防由多柔比星化学疗法诱导的心脏毒性中的功效。

向雄性C57Bl/6小鼠(～10周龄)给予15mg/kg的多柔比星i.p.推注以诱导心脏毒性。在基线(在任何多柔比星施用前的第0天)和施用后第3天、第7天、第14天或第28天，经由超声波进行射血分数评估。以盲法方式进行安慰剂或FDY-5301的给药，所有超声分析也是如此。

通过眶后(r.o.)途径施用单次2mg/kg i.v.推注的FDY-5301，并且紧接着施用15mg/kg多柔比星i.p。安慰剂处理的动物接受盐水。使用

2100成像系统在第0天(基线)、第7天、第14天和第28天评估心脏功能。如图29所示，在第7天、第14天和第28天时，用FDY-5301治疗与射血分数自基线的变化的减少相关联。

通过眶后(r.o.)途径施用单次2mg/kg i.v.推注的NaI，随后立即皮下植入设计为递送2mg/kg/天NaI的渗透泵。然后，小鼠接受15mg/kg多柔比星i.p.推注。安慰剂处理的动物接受盐水(和填充有盐水的渗透泵)。在第0天(基线)、第3天、第7天和第14天时评估心脏功能。如图30所示，在EF短暂增加后(在安慰剂和FDY-5301两者治疗的动物中)，用FDY-5301治疗产生稳定的EF(到第14天)，而接受安慰剂的动物显示出在第7天EF降低和在第14天进一步降低的趋势。

这些研究的组合结果示于图31A和31B中。化学疗法(多柔比星)施用引起心脏毒性，例如射血分数降低。本研究显示，在化学疗法施用时递送的FDY-5301防止射血分数的显著降低。由于受保护的射血分数是保留的(心脏)肌肉功能的量度，这些结果证实FDY-5301在预防或减少心脏毒性方面是有效的。

所有上述美国专利、美国专利申请出版物、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和本申请数据表中提及的和/或列出的非专利出版物通过引用整体并入本文中。

从前述内容可以理解的是，尽管本文出于说明的目的已经描述了本发明的具体实施方案，但是可以在不偏离本发明的精神和范围的情况下进行各种修改。

Claims (33)

1.一种用于治疗、抑制与用抗癌疗法治疗受试者相关或由用抗癌疗法治疗受试者导致的恶病质或心脏毒性、降低其严重度或预防其的方法，其包括联合所述抗癌疗法向所述受试者提供有效量的碘化物。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述方法用于治疗、抑制心脏毒性、降低心脏毒性的严重度或预防心脏毒性。

3.如权利要求1所述的方法，其中所述方法用于治疗、抑制恶病质、降低恶病质的严重度或预防恶病质，所述恶病质任选地为骨骼肌的恶病质或心肌的恶病质。

4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述受试者正在接受选自由以下组成的组的癌症的治疗：胰腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、食管癌、头颈癌、黑色素瘤、神经内分泌癌、中枢神经系统癌、脑癌、骨癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结肠癌、癌瘤、肉瘤、淋巴瘤或白血病。

5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述抗癌疗法包括用化疗剂治疗。

6.如权利要求5所述的方法，其中所述化疗剂选自由以下组成的组：蒽环类(任选地多柔比星)、顺铂、环磷酰胺、曲妥单抗、紫杉醇、CPT-11、阿霉素、依托泊苷、5-氟尿嘧啶和甲氨蝶呤。

7.如权利要求6所述的方法，其中所述化疗剂是蒽环类。

8.如权利要求6所述的方法，其中所述化疗剂是多柔比星。

9.如权利要求6所述的方法，其中所述化疗剂是顺铂。

10.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述抗癌疗法包括放射疗法。

11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述碘化物是碘化钠。

12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述碘化物、任选碘化钠以足以使所述受试者中所述碘化物的血药浓度增加至少5倍、至少10倍、至少50倍、至少100倍、至少500倍、至少1000倍、至少10,000倍或至少100,000倍的量提供给所述受试者。

13.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述碘化物、任选碘化钠和所述抗癌剂在重叠时间段期间存在于所述受试者中。

14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述碘化物、任选碘化钠在用所述抗癌剂治疗所述受试者之前和/或期间提供给所述受试者。

15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中向所述受试者提供小于或等于约10mg/kg的所述碘化物，任选约1.0mg/kg或约2.0mg/kg的所述碘化物。

16.如权利要求14或权利要求15所述的方法，其中所述碘化物、任选碘化钠在用所述抗癌剂治疗所述受试者期间的一段时间内以每日约0.5mg/kg至5.0mg/kg的剂量提供给所述受试者。

17.如权利要求14至16中任一项所述的方法，其中所述碘化物、任选碘化钠以静脉内推注形式，任选地在用所述抗癌剂治疗所述受试者之前的约一小时至约一分钟的时间段内提供给所述受试者。

18.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述碘化物存在于包含所述碘化物化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的稳定液体药物组合物中。

19.如权利要求18所述的方法，其中当在室温下储存时，所述组合物中至少90％的所述碘化物以还原形式存在至少一小时、至少一周、至少一个月或至少六个月。

20.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中包含所述碘化物的所述组合物包含还原剂、张度剂、稳定剂、表面活性剂、冻干保护剂、多元醇、抗氧化剂或防腐剂中的一种或多种。

21.如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述碘化物经口或肠胃外提供给所述受试者。

22.如权利要求16至21中任一项所述的方法，其中将多剂量的所述碘化物提供给所述受试者。

23.如权利要求1至22中任一项所述的方法，其中与不用所述碘化物治疗相比，用所述碘化物、任选碘化钠治疗导致平均体重减轻或增加。

24.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中与不用所述碘化物治疗相比，用所述碘化物、任选碘化钠治疗导致无肿瘤体重减轻或增加。

25.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中与不用所述碘化物治疗相比，用所述碘化物、任选碘化钠治疗导致肝重量、心脏重量和/或附睾脂肪重量减轻或增加。

26.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中与不用所述碘化物治疗相比，用所述碘化物、任选碘化钠治疗导致肌肉重量减轻或增加。

27.如权利要求26所述的方法，其中所述肌肉是胫骨前肌。

28.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中与不用所述碘化物治疗相比，用所述碘化物、任选碘化钠治疗导致血清甘油三酯水平降低、血清VLDL水平降低或血清LDL水平增加。

29.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中与不用所述碘化物治疗相比，用所述碘化物、任选碘化钠治疗导致肿瘤重量减轻。

30.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中用所述碘化物、任选碘化钠治疗导致射血分数(例如LVEF)降低被减少或减弱，任选地射血分数(例如LVEF)降低小于10％或小于5％。

31.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中用所述碘化物、任选碘化钠治疗导致心脏功能障碍减少，任选地基于临床症状或使用超声心动图或心电图(EKG)来确定。

32.如权利要求1至29中任一项所述的方法，其用于治疗恶病质，其中所述恶病质为体重减轻小于5％的恶病质前期、体重减轻5％或更多的恶病质或难治性恶病质。

33.如权利要求1至23、30或31中任一项所述的方法，其用于治疗心脏毒性，其中所述心脏毒性是可逆的(2型)、不可逆的(1型)、急性、慢性或迟发性心脏毒性。

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