JP2023500702A - 化学療法に関連した悪液質および心毒性の治療ならびに予防のためのヨウ化化合物の使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、抗がん療法を用いた治療から生じる悪液質および心毒性を治療ならびに予防するためのヨウ化化合物の使用に関する。特定の実施形態では、本開示は、抗がん療法を用いた対象の治療に関連する、もしくは抗がん療法を用いた対象の治療から生じた悪液質、または心毒性を治療する、その重症度を低下させる、または予防するための方法を提供するものであり、当該方法は、ヨウ化物の有効量を抗がん療法と組み合わせて対象に提供することを含む。
Description
関連出願の相互参照
本出願は2019年11月4日に出願された米国仮特許出願第62/930,244号明細書の利益を主張するものであり、当該出願は参照によりその全体で本明細書に組み込まれる。
本出願は2019年11月4日に出願された米国仮特許出願第62/930,244号明細書の利益を主張するものであり、当該出願は参照によりその全体で本明細書に組み込まれる。
政府の権利に関する提示
本発明は、陸軍研究局が授与したW911NF-14-1-0255のもと、政府の支援により行われた。政府は本発明に特定の権利を有する。
本発明は、陸軍研究局が授与したW911NF-14-1-0255のもと、政府の支援により行われた。政府は本発明に特定の権利を有する。
本開示は、化学療法に関連した悪液質および心毒性の治療または予防のための例えばヨウ化ナトリウムなどのヨウ化物の使用方法に関連する。
悪液質は、持続的な筋力低下を引き起こす基礎疾患に関連する複雑な症候群である。様々な疾患が悪液質を引き起こすことができ、最も一般的にはがん、うっ血性心不全、慢性閉塞性肺疾患、慢性腎疾患、慢性肝疾患およびAIDSが悪液質を引き起こし得る。さらに例えば化学療法剤などの医学的処置も悪液質を引き起こし得る。悪液質は非常に重篤であり、それを引き起こした状態に対する治療を複雑にし、治療に対する反応性を低下させる場合がある。例えば、悪液質があるがん患者は、化学療法や他の治療法に対する忍容性が低くなる。これらの合併症の結果として、悪液質の患者は生活の質が低く、臨床的展望が悪化する。
悪液質には三つの主要カテゴリーがある。前悪液質は、減量を試みているわけではないのに最大5パーセントの体重減少と、病気または疾患が判明していることと定義される。悪液質は、減量を試みているわけではないのに12カ月以下にわたり5パーセントを超える体重減少と、病気または疾患が判明していることと定義される。他のいくつかの基準としては、筋力低下、食欲低下、疲労、および炎症が挙げられる。難治性の悪液質はがん患者に適用され、体重減少、筋力低下、機能喪失、そしてがん治療への不応が含まれる。一部の例では、悪液質は、心筋組織の減少、骨格筋組織の減少、および/または脂肪の減少と関連している。これらによって、強度低下および心機能の低下が生じ得る。したがって、悪液質を引き起こす剤は、心毒性を生じさせ得る。
悪液質と同様に、心毒性はがん治療の重篤な有害事象でもあり、がん治療には例えばアントラサイクリン、フルオロウラシル、タキサン、モノクローナル抗体、およびチロシンキナーゼ阻害剤などの様々な化学療法剤を用いた治療が含まれる。心毒性の様々なタイプとしては、可逆的(2型)、不可逆的(1型)、急性、慢性、および遅発性が挙げられる。心毒性は、以下の四つのカテゴリーに定義される場合がある:1)化学療法の指向性の細胞傷害作用、および関連する心機能障害(例えば、アルキル化剤、アントラサイクリン、インターフェロンアルファ、モノクローナル抗体、チロシンキナーゼ阻害剤などと関連する)、2)心虚血(例えば、抗腫瘍性抗生物質、フルオロウラシル、トポイソメラーゼ阻害剤などと関連する)、3)心不整脈(例えば、アントラサイクリン、他の剤などと関連する)、および4)心膜炎(例えば、ブレオマイシン、シクロホスホミド、シタラビンなどと関連する)。心毒性は、心機能障害を生じさせる場合があり、心機能障害は、臨床症状、または心エコー図もしくは心電図(EKG)の使用に基づいて判定され得る。
がん治療に関連する悪液質および心毒性を含む、悪液質および心毒性を治療または反転させるための特定の治療法に対するアンメットニーズが明白に存在する。本開示は、このニーズに対処するものである。
特定の実施形態では、本開示は、抗がん療法を用いた対象の治療に関連する、もしくは抗がん療法を用いた対象の治療から生じた悪液質、または心毒性を治療する、その重症度を低下させる、または予防するための方法を提供するものであり、当該方法は、ヨウ化物の有効量を抗がん療法と組み合わせて対象に提供することを含む。特定の実施形態では、悪液質は、前悪液質、悪液質、または難治性悪液質のうちの一つ以上である。一部の実施形態では、方法は、心毒性の治療、心毒性の重症度の低下、または心毒性の予防のためであり、一部の実施形態では、方法は、悪液質、任意選択で骨格筋の悪液質もしくは心筋の悪液質の治療、重症度の低下、または予防のためである。特定の実施形態では、対象は、膵臓がん、膀胱がん、大腸がん、乳がん、前立腺がん、腎がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、黒色腫、神経内分泌がん、中枢神経系がん、脳腫瘍、骨がん、軟部組織肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、結腸がん、癌腫、肉腫、リンパ腫、または白血病からなる群から選択されるがんに対して治療される。様々な実施形態では、抗がん療法は、化学療法剤を用いた治療を含む。特定の実施形態では、化学療法剤は、アントラサイクリン(任意選択でドキソルビシン)、シスプラチン、シクロホスファミド、トラスツズマブ、パクリタキセル、CPT‐11、アドリアマイシン、エトポシド、5-フルオロウラシル、およびメトトレキサートからなる群から選択される。一つの実施形態では、化学療法剤は、アントラサイクリン、例えばドキソルビシンである。一つの実施形態では、化学療法剤は、シスプラチンである。特定の実施形態では、抗がん療法は放射線療法を含む。方法のいずれかの特定の実施形態では、ヨウ化物は、ヨウ化ナトリウムである。一部の実施形態では、ヨウ化物、任意選択でヨウ化ナトリウムは、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも50倍、少なくとも100倍、少なくとも500倍、少なくとも1000倍、少なくとも10,000倍、または少なくとも100,000倍まで対象におけるヨウ化物の血中濃度を増加させるのに充分な量で対象に提供される。一部の実施形態では、ヨウ化物、任意選択でヨウ化ナトリウム、および抗がん剤は、重複した期間の間、対象中に存在する。一部の実施形態では、ヨウ化物、任意選択でヨウ化ナトリウムは、抗がん剤を用いた対象の治療前および/または治療中に、対象に提供される。特定の実施形態では、対象は、約10mg/kg以下のヨウ化物、任意選択で約1.0mg/kgまたは約2.0mg/kgのヨウ化物が提供される。一部の実施形態では、ヨウ化物、任意選択でヨウ化ナトリウムは、抗がん剤を用いた対象の治療中に、一定期間、毎日、約0.5mg/kg~5.0mg/kgの用量で対象に提供される。一部の実施形態では、ヨウ化物、任意選択でヨウ化ナトリウムは、任意選択で抗がん剤を用いた対象の治療の約1時間前~約1分前の期間の間、静脈内ボーラスとして対象に提供される。特定の実施形態では、ヨウ化物は、ヨウ化化合物と、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを含む安定的な液体医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、組成物中のヨウ化物の少なくとも90%は、室温で保管されたときに、少なくとも1時間、少なくとも1週間、少なくとも1か月、または少なくとも6か月の間、還元型で存在する。さらなる実施形態では、ヨウ化物を含む組成物は、還元剤、等張化剤、安定剤、界面活性剤、凍結保護剤、ポリオール、抗酸化剤、または防腐剤のうちの一つ以上を含む。様々な実施形態では、ヨウ化物は、経口的にまたは非経口的に対象に提供される。一部の実施形態では、複数用量のヨウ化物が、対象に提供される。
本明細書に開示される方法のいずれかの特定の実施形態では、ヨウ化物、任意選択でヨウ化ナトリウムを用いた治療は、ヨウ化物を用いた治療が無い場合と比較して、平均体重の低下の減少、または平均体重の増加をもたらす。一部の実施形態では、ヨウ化物、任意選択でヨウ化ナトリウムを用いた治療は、ヨウ化物を用いた治療が無い場合と比較して、除腫瘍体重の低下の減少、または除腫瘍体重の増加をもたらす。一部の実施形態では、ヨウ化物、任意選択でヨウ化ナトリウムを用いた治療は、ヨウ化物を用いた治療が無い場合と比較して、肝重量、心重量、および/もしくは副睾丸脂肪重量の低下の減少、または肝重量、心重量、および/もしくは副睾丸脂肪重量の増加をもたらす。一部の実施形態では、ヨウ化物、任意選択でヨウ化ナトリウムを用いた治療は、ヨウ化物を用いた治療が無い場合と比較して、筋重量の低下の減少、または筋重量の増加をもたらす。特定の実施形態では、筋肉は、前脛骨筋である。一部の実施形態では、ヨウ化物、任意選択でヨウ化ナトリウムを用いた治療は、ヨウ化物を用いた治療が無い場合と比較して、血清トリグリセリド値の低下、血清VLDL値の低下、または血清LDL値の増加をもたらす。一部の実施形態では、ヨウ化物、任意選択でヨウ化ナトリウムを用いた治療は、ヨウ化物を用いた治療が無い場合と比較して、腫瘍重量の減少をもたらす。
本明細書に開示される方法のいずれかの一部の実施形態では、ヨウ化物、例えばNaI、または組成物は、化学療法、例えば化学療法剤を用いた治療の前に、同時に、または重複する期間の間に、ボーラス投与として対象に提供され、任意でこの場合においてボーラス投与は、約10mg/対象体重kg以下、任意選択で約1.0mg/対象体重kg、または2.0mg/対象体重kgを含む。特定の実施形態では、ヨウ化物、例えばNaIは、最大で1日、2日、3日、4日、5日、6日、もしくは7日の間、または化学療法の期間の間、1日1回、ボーラス投与として対象に提供される。一部の実施形態では、ヨウ化化合物、例えばNaI、または組成物は、例えば化学療法剤を用いた一つ以上の治療の後に、対象に提供される。特定の実施形態では、ヨウ化化合物は、ヨウ化ナトリウムである。一部の実施形態では、対象は、化合物、例えばNaIを、約1mg/kgまたは2mg/kgの1日1回投与を数日間、例えば、約3日、約4日、約5日、または約1週間、繰り返し提供される。特定の実施形態では、対象は、推奨されるNaIの1日許容量の約1000倍を提供される。
本開示は、その必要のある対象において、悪液質もしくは心毒性を治療、阻害または重症度を低下させるための方法を提供する。添付の実施例に示されるように、ヨウ化物を用いたがん患者の治療は、体重減少の低下、除腫瘍体重の減少の低下、ならびに肝重量、心重量および筋重量の減少の低下を含む、悪液質の低下をもたらした。これらの結果は、ヨウ化物を使用して、限定されないががんまたはがん治療に関連する、またはそれらから生じるものを含む、悪液質および心毒性を阻害、または重症度を低下させることに成功したことを示す。
定義および略語
本明細書において別段に定義がない限り、本明細書で使用される科学用語および技術用語は、当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有するものとする。概して、本明細書に記載される化学、分子生物学、細胞およびがんの生物学、免疫学、微生物学、薬理学、ならびにタンパク質および核酸化学に関連して使用される用語体系、およびそれらの技術は公知であり、当分野で一般的に使用されるものである。
本明細書において別段に定義がない限り、本明細書で使用される科学用語および技術用語は、当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有するものとする。概して、本明細書に記載される化学、分子生物学、細胞およびがんの生物学、免疫学、微生物学、薬理学、ならびにタンパク質および核酸化学に関連して使用される用語体系、およびそれらの技術は公知であり、当分野で一般的に使用されるものである。
本明細書で使用される場合、別段の指定が無い限り、以下の用語は、それらに属する意味を有する。
「含むこと」という用語は、「以下を含むがこれらに限定されないこと」を意味するために使用される。「含むこと」および「以下を含むがこれらに限定されないこと」は、相互互換可能に使用される。
「a」および「an」という文言は、具体的に明記されない限り、一つ以上を示す。
「約」とは、基準の数量、レベル、値、数、頻度、百分率、寸法、大きさ、量、重さ、または長さに対し、30、25、20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2または1%まで変化する数量、レベル、値、数、頻度、百分率、寸法、大きさ、量、重さ、または長さを意味する。「約」という用語と併せて使用される数値の文脈において検討される任意の実施形態において、約トいう用語は、省略され得ることが具体的に予期される。
文脈上別段であることが要求されない限り、本明細書および特許請求の範囲全体を通して、「含む」という文言およびその変形、例えば「含む(3人称単数)」および「含むこと」などは、オープンで包括的な意味で解釈されるべきであり、「以下を含むがこれらに限定されないこと」と同じである。
「~からなる」とは、「~からなる」という文言に続くものを含むが、それらに限定されることを意味する。ゆえに、「~からなる」という文言は、列記される要素が必要または義務であり、他の要素は存在し得ないことを示す。
「本質的に~からなる」とは、当該文言の後に列記される任意の要素、および列記される要素に関して本開示中に特定される活性もしくは作用に干渉しない、または寄与しない他の要素に限定される任意の要素を含むことを意味する。ゆえに、「本質的に~からなる」という文言は、列記される要素が必須または義務であるが、他の要素も任意であり、列記される要素の活性または作用に影響を与えるか、与えないかに応じて、存在し、または存在し得ないことを示す。
本明細書全体を通して「一つの実施形態」または「ある実施形態」に対する言及は、実施形態に関連して記載される特定の性質、構造、または特徴が、本発明の少なくとも一つの実施形態に含まれることを意味する。ゆえに、本明細書全体の様々な箇所での「一つの実施形態における」、または「ある実施形態における」の文言の出現は、必ずしもすべてが同じ実施形態に言及しているわけではない。さらに特定の性質、構造または特徴は、一つ以上の実施形態において任意の適切な様式で組み合わされ得る。
「増加した」または「強化した」量は、典型的には「統計的に有意な」量であり、本明細書に記載される量または値よりも高い、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、または50倍以上(例えば、100、500、1000倍)(1を超えるその間の全ての整数および小数点を含む、例えば、2.1、2.2、2.3、2.4など)である増加を含み得る。
「減少した」または「低下した」または「より少ない」量は、典型的には「統計的に有意な」量であり、本明細書に記載される量または値よりも、約1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、または50倍以上(例えば、100、500、1000倍)(その間にある、1を超えるすべての整数および小数点、例えば1.5、1.6、1.7、1.8などを含む)少ない減少を含み得、例えば、本明細書に記載される量または値の10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、または90%である量を含み得る。
「組成物」は、例えばヨウ化ナトリウムなどの活性剤と、例えば薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤など、不活性または活性な担体を含み得る。組成物は、医薬組成物であってもよい。特定の実施形態では、組成物は、滅菌され、エンドトキシンを実質的に含まない、または採用される用量または濃度で、レシピエントに対して非毒性である。
「医薬組成物」とは、化合物と、例えばヒト等の哺乳動物への生物学的に活性な化合物の送達に関して当分野において一般的に受容されている媒体の製剤を指す。ゆえにそのような媒体としては、任意の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤が挙げられ得る。
「薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤」とは、ヒトまたは家畜における使用に許容可能であるとして、米国食品医薬品局(United States Food and Drug Administration)に承認された任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、色素/着色剤、香味剤、エンハンサー、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒または乳化剤が挙げられるが、これらに限定されない。
「哺乳動物」および「対象」という用語は、例えば、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、サル、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマ、イヌ、およびネコなどのヒトならびに非ヒト哺乳動物を含む。
「任意選択の」または「任意選択的に」とは、後述されている事象または状況が起こる場合もあれば起こらない場合もあることを意味すると共に、この記載には、前述の事象または状況が起こる場合の例および起こらない場合の例が含まれることを意味する。
「ヨウ化物」および「還元型ヨウ素」は両方とも、-1価の状態を有するヨウ化物を指す(例えば、NaI)。
「治療有効量」とは、対象に投与されたとき、以下に定義されるように、例えば哺乳動物、好ましくはヒトなどの生物学的素材において疾患、外傷または状態の治療効果を発揮するのに充分な本発明の化合物または組成物の量を指す。「治療有効量」を構成する本発明の化合物または組成物の量は、化合物または組成物、疾患、外傷または状態、およびその重症度、投与様式、ならびに治療される対象の年齢に応じて変化し得るが、当業者であれば、自身の知識および本開示に関して検討し、日常的に決定することができる。
本明細書で使用される場合、「治療すること」または「治療」とは、対象の疾患、外傷または状態、例えば悪液質などの、対象の疾患または状態を有する生物学的素材、例えば、哺乳動物、好ましくはヒトにおける治療を含み、そして(i)疾患、外傷または状態が、生物学的素材、例えば哺乳動物において、特にかかる哺乳動物が当該状態に罹り易いが、まだそうとは診断されていないときに、発生することを予防もしくは阻害すること、(ii)例えば状態に罹り易い哺乳動物において発生したとき、疾患、外傷または状態の重症度または期間を低下させること、(iii)疾患、外傷または状態を阻害すること、すなわち、その発展を停止させること、(iv)疾患、外傷、または状態を緩和すること、すなわち、疾患または状態の軽減をもたらすこと、または(v)疾患、外傷または状態から生じる症状を緩和すること。特定の実施形態では、本明細書で使用される場合、「予防」という用語は、疾患もしくは外傷の発生または進行を阻害または妨げること、または疾患もしくは外傷により生じた外傷または損傷の量を減少させること、を含む。本明細書で使用される場合、「疾患」、「障害」、および「状態」という用語は、相互互換可能に使用され得る。
「抗がん剤」または「化学療法剤」という用語は、悪性疾患またはがん性疾患の治療に有効な任意の薬剤である。有効性とは、阻害、部分寛解もしくは完全寛解、寿命の延長、生活の質の改善、または治癒を意味する場合がある。
「抗がん療法」という用語は、がん治療に対し、現在知られている任意の治療方法を意味する。
治療方法
本開示は、疾患または疾患治療に関連した悪液質または心毒性などの悪液質または心毒性を治療する、阻害する、または重症度を低下させるための、例えばI-またはNaIなどのヨウ化物の使用に関連する方法および組成物を含む。特定の実施形態では、悪液質または心毒性は、例えば化学療法剤または放射線療法を用いた治療など、がんもしくはがん治療と関連しているか、またはがんもしくはがん治療から生じる。特定の実施形態では、悪液質は、12カ月間にわたり最大5%の体重減少を伴い、例えばがんなどの病気または疾患が判明している前悪液質;12カ月間にわたり5%以上の体重減少を伴い、例えばがんなどの病気または疾患が判明している悪液質;または難治性悪液質である。特定の実施形態では、心毒性は、可逆的(2型)、不可逆的(1型)、急性、慢性、または遅発性の心毒性である。
本開示は、疾患または疾患治療に関連した悪液質または心毒性などの悪液質または心毒性を治療する、阻害する、または重症度を低下させるための、例えばI-またはNaIなどのヨウ化物の使用に関連する方法および組成物を含む。特定の実施形態では、悪液質または心毒性は、例えば化学療法剤または放射線療法を用いた治療など、がんもしくはがん治療と関連しているか、またはがんもしくはがん治療から生じる。特定の実施形態では、悪液質は、12カ月間にわたり最大5%の体重減少を伴い、例えばがんなどの病気または疾患が判明している前悪液質;12カ月間にわたり5%以上の体重減少を伴い、例えばがんなどの病気または疾患が判明している悪液質;または難治性悪液質である。特定の実施形態では、心毒性は、可逆的(2型)、不可逆的(1型)、急性、慢性、または遅発性の心毒性である。
一つの実施形態では、本開示は、疾患または障害に関して治療される対象における悪液質または心毒性を治療する、阻害する、またはそれらの重症度を低下させる方法を提供するものであり、当該方法は、当該対象に、例えばNaIなどのヨウ化物の有効量を提供することを含む。特定の実施形態では、疾患または障害は、腫瘍またはがんであり、対象は、例えば放射線療法または化学療法などのがん療法で治療されている。特定の実施形態では、がん療法、例えば放射線療法または化学療法剤は、悪液質もしくは心毒性と関連するか、または悪液質もしくは心毒性を生じさせることがある。特定の例では、がん療法は、例えばドキソルビシンまたはシスプラチンなどのアントラサイクリン系抗生物質を用いた治療であり、および/または治療されるがんは、膀胱がん、乳がん、肺がん、胃がん、前立腺がん、卵巣がん、リンパ腫(例えばホジキンリンパ腫(ホジキン病)または非ホジキンリンパ腫(免疫系の細胞で始まるがん))、または白血病(白血球のがん)である。特定の実施形態では、がん療法は、例えばドキソルビシンなどのアントラサイクリン系抗生物質を用いた治療であり、治療されるがんは、白血病、リンパ腫、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、または肺がんであり、ヨウ化物を用いた治療は、悪液質を治療する、阻害する、または悪液質の重症度を低下させる。特定の実施形態では、がん療法は、例えばドキソルビシンなどのアントラサイクリン系抗生物質を単独で用いた治療、またはシクロホスファミド、トラスツズマブおよび/もしくはパクリタキセルと併用して用いた治療であり、治療されるがんは、乳がん、肉腫、リンパ腫または白血病であり、ヨウ化物を用いた治療は、悪液質を治療する、阻害する、または悪液質の重症度を低下させる。特定の実施形態では、がん療法は、例えばシクロホスファミドなどのアルキル化剤を用いた治療であり、治療されるがんは、リンパ腫、白血病、または骨髄腫(例えば、多発性骨髄腫)であり、ヨウ化物を用いた治療は、心毒性を治療する、阻害する、または心毒性の重症度を低下させる。特定の実施形態では、がん療法は、例えばパクリタキセルなどの微小管重合の阻害剤を用いた治療であり、治療されるがんは、乳がんまたは肺がんであり、ヨウ化物を用いた治療は、心毒性を治療する、阻害する、または心毒性の重症度を低下させる。特定の実施形態では、がん療法は、例えばトラスツズマブなどのモノクローナル抗体を用いた治療であり、治療されるがんは、乳がんまたは胃がんであり、ヨウ化物を用いた治療は、心毒性を治療する、阻害する、または心毒性の重症度を低下させる。一部の実施形態では、対象は、ヨウ化化合物、例えばNaIを、約1mg/kgまたは2mg/kgの1日1回投与を数日間、例えば、約3日、約4日、約5日、もしくは約1週間、またはがん療法を用いた治療の期間の間、繰り返し提供される。
特定の実施形態では、対象は、がん療法の前、および/またはがん療法と重複する期間の間、ヨウ化物を提供される。例えば対象は、放射線療法、または静脈内点滴などの化学療法を受ける前に、NaIのボーラス投与を提供される。さらに、または代わりに、対象は、治療過程にわたり、NaIを提供されてもよい。特定の実施形態では、対象は、0.5mg/kg~5mg/kg(例えば、1mg/kgまたは2mg/kg)のヨウ化物、例えば、NaIを、がん療法の期間の間、毎日提供される。特定の実施形態では、例えばヨウ化ナトリウムなどのヨウ化物は、例えば添付の実施例に開示されるように、ボーラスとして、または浸透圧ポンプを介して対象に提供される。特定の実施形態では、対象は、がん療法の投与の1時間前~1分前の間に、静脈内ボーラス投与を提供される。
特定の実施形態では、NaIを用いた治療は、がん療法から生じた悪液質の低下をもたらし、この低下は例えば、総重量減少の低下、肝重量減少の低下、心重量減少の低下、または筋重量減少の低下などの様々な方法で実証され得る。特定の実施形態では、悪液質の低下は、がん療法を用いた治療を行う前の対象の基準総重量と比較して、10%未満または5%未満の総重量の減少として示される。特定の実施形態では、がん療法は、例えばドキソルビシンなどのアントラサイクリン系抗生物質を用いた治療であり、治療されるがんは、白血病、リンパ腫、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、または肺がんである。一部の実施形態では、NaIを用いた治療は、例えば化学療法または放射線療法などのがん療法を行った後の骨格筋および/または心筋の減少を低下させる。特定の例では、がん療法は、例えばドキソルビシンまたはシスプラチンなどのアントラサイクリン系抗生物質を用いた治療である。特定の実施形態では、例えばヨウ化ナトリウムなどのヨウ化物は、例えば添付の実施例に開示されるように、ボーラスとして、または浸透圧ポンプを介して対象に提供される。特定の例では、がん療法は、例えばドキソルビシンまたはシスプラチンなどのアントラサイクリン系抗生物質を用いた治療である。
特定の実施形態では、NaIを用いた治療は、がん療法から生じた心毒性の低下をもたらし、この低下は例えば、左心室駆出率(LVEF)低下の減少または低減など、LVEFの測定を介して定量される収縮機能における低下の減少、または低下が無いことなど、様々な方法で示され得る。特定の実施形態では、NaIを用いた治療は、基準からの減少が無い、または基準から10パーセントポイント未満の減少のいずれかである、治療された対象のLVEFをもたらす。特定の実施形態では、正常範囲、またはがん療法を用いた治療を行う前の対象基準と比較して10%未満または5%未満のLVEFの低下は、心毒性の低下を示している。特定の実施形態では、心毒性の低下は、長軸方向ストレイン(GLS:global longitudinal strain)の心エコー測定を介して示され得る。心エコー検査での全収縮期長軸方向心筋ストレイン(GLS:Global systolic longitudinal myocardial strain)は、早期のアントラサイクリン関連心筋機能障害、および将来的なLVEFの低下に関する再現可能な指標として浮上している。基準測定値と比較して15%のGLSの低下は、病理学的であり、早期損傷マーカーとみなされている。特定の実施形態では、NaIを用いた治療は、減少が無い、または例えば基準から10パーセント未満または5%未満など、15%未満の減少のいずれかである、治療された対象のGLSをもたらす。特定の実施形態では、正常範囲、またはがん療法を用いた治療を行う前の対象基準と比較して15%未満または10%未満または5%未満のGSLの低下は、心毒性の低下を示している。心毒性の低下は、心機能障害の低下としても測定され得、心機能障害は、臨床症状、または心エコー図もしくは心電図(EKG)の使用に基づいて判定され得る。特定の例では、心毒性は1型であり、がん療法は、アントラサイクリン系抗生物質(例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンまたはイダルビシン)、アルキル化剤(例えばブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロルメチン、シスプラチン、シクロホスファミド、またはマイトマイシン)、タキサン(例えばドセタキセル、カバジタキセル、パクリタキセル)、トポイソメラーゼ阻害剤(例えばエトポシド、トレチノイン、またはビンカアルカロイド)、または抗代謝剤(例えばクラドリビン、シタラビン(cyarabine)、または5-FU)を用いた治療である。特定の実施形態では、がん療法は、例えばドキソルビシンなどのアントラサイクリン系抗生物質を用いた治療であり、治療されるがんは、白血病、リンパ腫、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、または肺がんである。特定の実施形態では、がん療法は、例えばドキソルビシンなどのアントラサイクリン系抗生物質を単独で用いた治療、またはシクロホスファミド、トラスツズマブおよび/もしくはパクリタキセルを併用して用いた治療であり、治療されるがんは、乳がん、肉腫、リンパ腫または白血病である。特定の実施形態では、がん療法は、例えばシクロホスファミドなどのアルキル化剤を用いた治療であり、治療されるがんは、リンパ腫、白血病、または骨髄腫(例えば、多発性骨髄腫)である。特定の実施形態では、がん療法は、例えばパクリタキセルなどの微小管重合の阻害剤を用いた治療であり、治療されるがんは、乳がんまたは肺がんである。特定の実施形態では、がん療法は、例えばトラスツズマブなどのモノクローナル抗体を用いた治療であり、治療されるがんは、乳がんまたは胃がんである。
特定の実施形態では、例えばヨウ化ナトリウムなどのヨウ化物は、例えば添付の実施例に開示されるように、ボーラスとして、または浸透圧ポンプを介して対象に提供される。
一つの実施形態では、本開示は、その必要のある対象において疾患または障害を治療する方法を提供するものであり、当該方法は、対象に、例えばNaIなどのヨウ化物の有効量を、疾患または障害の両方と併用して提供することを含み、この場合においてヨウ化物は、治療される対象において、悪液質もしくは心毒性を治療する、阻害する、または重症度を低下させるのに有効である。特定の実施形態では、疾患または障害は、腫瘍またはがんであり、療法は、例えば放射線療法または化学療法などのがん療法である。特定の実施形態では、がん療法、例えば放射線療法または化学療法剤は、悪液質もしくは心毒性と関連するか、または悪液質もしくは心毒性を生じさせることがある。特定の例では、がん療法は、例えばドキソルビシンまたはシスプラチンなどのアントラサイクリン系抗生物質を用いた治療であり、および/または治療されるがんは、膀胱がん、乳がん、肺がん、胃がん、前立腺がん、卵巣がん、リンパ腫(例えばホジキンリンパ腫(ホジキン病)または非ホジキンリンパ腫(免疫系の細胞で始まるがん))、または白血病(白血球のがん)である。特定の実施形態では、がん療法は、例えばドキソルビシンなどのアントラサイクリン系抗生物質を用いた治療であり、治療されるがんは、白血病、リンパ腫、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、または肺がんであり、ヨウ化物を用いた治療は、悪液質を治療する、阻害する、または悪液質の重症度を低下させる。特定の実施形態では、対象は、がん療法の前、および/またはがん療法と重複する期間の間、ヨウ化物を提供される。例えば対象は、放射線療法、または静脈内点滴などの化学療法を受ける前に、NaIのボーラス投与を提供される。さらに、または代わりに、対象は、治療過程にわたり、NaIを提供されてもよい。特定の実施形態では、対象は、0.5mg/kg~5mg/kg(例えば、1mg/kgまたは2mg/kg)のヨウ化物、例えば、NaIを、がん療法の期間の間、毎日提供される。特定の実施形態では、対象は、がん療法の投与の1時間前~1分前の間に、静脈内ボーラス投与を提供される。
特定の実施形態では、がん療法と組み合わせてNaIを用いる治療は、がん療法から生じた悪液質の低下をもたらし、この低下は本明細書に記載される任意の方法に限定されないが例えば、総重量減少の低下、肝重量減少の低下、心重量減少の低下、または筋重量減少の低下などをはじめとする様々な方法で実証され得る。特定の実施形態では、がん療法は、例えばドキソルビシンなどのアントラサイクリン系抗生物質を用いた治療であり、治療されるがんは、白血病、リンパ腫、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、または肺がんである。一部の実施形態では、NaIを用いた治療は、例えば化学療法または放射線療法などのがん療法を行った後の骨格筋および/または心筋の減少を低下させる。特定の例では、対象は、例えばNaIなどのヨウ化物を、例えばドキソルビシンまたはシスプラチンなどのアントラサイクリン系抗生物質と組み合わされて提供される。ヨウ化物と化学療法剤は、同じ組成物中、または別個の組成物中で、同時にまたは異なるときに提供されてもよい。特定の実施形態では、対象は、例えばNaIなどのヨウ化物と、化学療法剤とを、重複する期間の間に提供される。特定の実施形態では、例えばヨウ化ナトリウムなどのヨウ化物は、例えば添付の実施例に開示されるように、ボーラスとして、または浸透圧ポンプを介して対象に提供される。特定の実施形態では、対象は、0.5mg/kg~5mg/kg(例えば、1mg/kgまたは2mg/kg)のヨウ化物、例えば、NaIを、約または最大1日、2日、3日、4日、5日、6日、もしくは7日、またはがん療法の期間の間、毎日提供される。特定の実施形態では、対象は、がん療法の投与の1時間前~1分前の間に、静脈内ボーラス投与を提供される。
特定の実施形態では、がん療法と組み合わせてNaIを用いる治療は、当該がん療法から生じた心毒性の低下をもたらし、その低下は、本明細書に記載される任意の方法に限定されない、例えば駆出率(例えばLVEF)低下の減少または低減、例えば10%未満または5%未満の駆出率(例えばLVEF)の低下などをはじめとする様々な方法において示され得る。心毒性の低下は、心機能障害の低下としても測定され得、心機能障害は、臨床症状、または心エコー図もしくは心電図(EKG)の使用に基づいて判定され得る。特定の例では、心毒性は1型であり、がん療法は、アントラサイクリン系抗生物質(例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンまたはイダルビシン)、アルキル化剤(例えばブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロルメチン、シスプラチン、シクロホスファミド、またはマイトマイシン)、タキサン(例えばドセタキセル、カバジタキセル、パクリタキセル)、トポイソメラーゼ阻害剤(例えばエトポシド、トレチノイン、またはビンカアルカロイド)、または抗代謝剤(例えばクラドリビン、シタラビン(cyarabine)、または5-FU)を用いた治療である。特定の実施形態では、心毒性は1型であり、がん療法は、アントラサイクリン系(例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、またはイダルビシン)であり、がんは、乳がん、婦人科がん、肉腫またはリンパ腫である。特定の実施形態では、心毒性は2型であり、がん療法は、例えばトラスツズマブ、レバシズマブ、ラパチニブ、またはスニチニブなどのモノクローナル抗体を用いた治療である。特定の実施形態では、がん療法は、例えばドキソルビシンなどのアントラサイクリン系抗生物質を用いた治療であり、治療されるがんは、白血病、リンパ腫、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、または肺がんである。特定の実施形態では、がん療法は、例えばドキソルビシンなどのアントラサイクリン系抗生物質を単独で用いた治療、またはシクロホスファミド、トラスツズマブおよび/もしくはパクリタキセルを併用して用いた治療であり、治療されるがんは、乳がん、肉腫、リンパ腫または白血病である。特定の実施形態では、がん療法は、例えばシクロホスファミドなどのアルキル化剤を用いた治療であり、治療されるがんは、リンパ腫、白血病、または骨髄腫(例えば、多発性骨髄腫)である。特定の実施形態では、がん療法は、例えばパクリタキセルなどの微小管重合の阻害剤を用いた治療であり、治療されるがんは、乳がんまたは肺がんである。特定の実施形態では、がん療法は、例えばトラスツズマブなどのモノクローナル抗体を用いた治療であり、治療されるがんは、乳がんまたは胃がんである。特定の実施形態では、例えばヨウ化ナトリウムなどのヨウ化物は、例えば添付の実施例に開示されるように、ボーラスとして、または浸透圧ポンプを介して対象に提供される。
特定の実施形態では、NaIを投与して、悪液質および/もしくは心毒性を予防または低下させることを含む本開示方法のいずれかは、乳房、卵巣、膀胱、肺、婦人科系、肉腫、リンパ腫、白血病、もしくは胃のがんまたは腫瘍に対し、アントラサイクリン系(例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン)を用いて治療されている対象に対して実施される。一つの実施形態では、方法は、心毒性を予防または低下させるために使用される。
特定の実施形態では、NaIを投与して、悪液質および/もしくは心毒性を予防または低下させることを含む本開示方法のいずれかは、乳がんに対し、ペルツズマブを用いて治療されている対象に対して実施される。一つの実施形態では、方法は、心毒性を予防または低下させるために使用される。
特定の実施形態では、NaIを投与して、悪液質および/もしくは心毒性を予防または低下させることを含む本開示方法のいずれかは、乳がんに対し、トラスツズマブまたはその誘導体を用いて治療されている対象に対して実施される。一つの実施形態では、方法は、心毒性を予防または低下させるために使用される。
特定の実施形態では、NaIを投与して、悪液質および/もしくは心毒性を予防または低下させることを含む本開示方法のいずれかは、大腸、肺、もしくは膠芽細胞腫のがんまたは腫瘍に対し、ベバシズマブを用いて治療されている対象に対して実施される。一つの実施形態では、方法は、心毒性を予防または低下させるために使用される。
特定の実施形態では、NaIを投与して、悪液質および/もしくは心毒性を予防または低下させることを含む本開示方法のいずれかは、乳がんに対し、ラパチニブを用いて治療されている対象に対して実施される。一つの実施形態では、方法は、心毒性を予防または低下させるために使用される。
特定の実施形態では、NaIを投与して、悪液質および/もしくは心毒性を予防または低下させることを含む本開示方法のいずれかは、消化管間質腫瘍(GIST)、腎もしくは膵臓神経内分泌腫瘍(NET)のがんまたは腫瘍に対し、スニチニブを用いて治療されている対象に対して実施される。一つの実施形態では、方法は、心毒性を予防または低下させるために使用される。
特定の実施形態では、NaIを投与して、悪液質および/もしくは心毒性を予防または低下させることを含む本開示方法のいずれかは、乳房、頭頚部、肛門、胃、結腸もしくは皮膚のがんまたは腫瘍に対し、5-フルオロウラシルを用いて治療されている対象に対して実施される。一つの実施形態では、方法は、心毒性を予防または低下させるために使用される。一つの実施形態では、方法は、悪液質を予防または低下させるために使用される。
特定の実施形態では、NaIを投与して、悪液質および/もしくは心毒性を予防または低下させることを含む本開示方法のいずれかは、乳房、結腸もしくは直腸のがんまたは腫瘍に対し、カペシタビンを用いて治療されている対象に対して実施される。一つの実施形態では、方法は、心毒性を予防または低下させるために使用される。
特定の実施形態では、NaIを投与して、悪液質および/もしくは心毒性を予防または低下させることを含む本開示方法のいずれかは、卵巣、乳房、肺、カポジ、子宮頚、膵臓もしくは前立腺のがんまたは腫瘍に対し、パクリタキセルを用いて治療されている対象に対して実施される。一つの実施形態では、方法は、心毒性を予防または低下させるために使用される。
特定の実施形態では、NaIを投与して、悪液質および/もしくは心毒性を予防または低下させることを含む本開示方法のいずれかは、乳房、頭頚部、胃、前立腺、肺、もしくは非小細胞肺がん(NSCLC)のがんまたは腫瘍に対し、ドセタキセルを用いて治療されている対象に対して実施される。一つの実施形態では、方法は、心毒性を予防または低下させるために使用される。
特定の実施形態では、NaIを投与して、悪液質および/もしくは心毒性を予防または低下させることを含む本開示方法のいずれかは、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ球性白血病(ALL)、骨髄異形成/骨髄増殖性の疾患もしくは新生物(MDS/MPD)、またはGISTのがんまたは腫瘍に対し、イマチニブを用いて治療されている対象に対して実施される。一つの実施形態では、方法は、心毒性を予防または低下させるために使用される。
特定の実施形態では、NaIを投与して、悪液質および/もしくは心毒性を予防または低下させることを含む本開示方法のいずれかは、肉腫、神経芽細胞腫、卵巣、乳房、肺SCLC、リンパ腫、多発性骨髄種、もしくは白血病のがんまたは腫瘍に対し、シクロホスファミドを用いて治療されている対象に対して実施される。一つの実施形態では、方法は、悪液質を予防または低下させるために使用される。
特定の実施形態では、NaIを投与して、悪液質および/もしくは心毒性を予防または低下させることを含む本開示方法のいずれかは、乳房、子宮頚、消化管、卵巣、乳房、もしくは膀胱のがんまたは腫瘍に対し、シスプラチンを用いて治療されている対象に対して実施される。一つの実施形態では、方法は、悪液質を予防または低下させるために使用される。
特定の実施形態では、NaIを投与して、悪液質および/もしくは心毒性を予防または低下させることを含む本開示方法のいずれかは、白血病、乳房、皮膚、頭頚部、肺、もしくは子宮のがんまたは腫瘍に対し、メトトレキサートを用いて治療されている対象に対して実施される。一つの実施形態では、方法は、悪液質を予防または低下させるために使用される。
特定の実施形態では、悪液質および/または心毒性を防止または低減するためにNaIを投与することを含む本開示の方法のいずれかは、乳房、卵巣、膀胱、肺、婦人科系、肉腫、リンパ腫、白血病、もしくは胃のがんまたは腫瘍に対し、アドリアマイシンを用いて治療されている対象に対して実施される。一つの実施形態では、方法は、悪液質を予防または低下させるために使用される。
特定の実施形態では、NaIを投与して、悪液質および/もしくは心毒性を予防または低下させることを含む本開示方法のいずれかは、精巣、肺、リンパ腫、白血病、神経芽細胞腫、もしくは卵巣のがんまたは腫瘍に対し、エトポシドを用いて治療されている対象に対して実施される。一つの実施形態では、方法は、悪液質を予防または低下させるために使用される。
特定の実施形態では、NaIを投与して、悪液質および/もしくは心毒性を予防または低下させることを含む本開示方法のいずれかは、大腸もしくは胃のがんまたは腫瘍に対し、フォルフィリを用いて治療されている対象に対して実施される。一つの実施形態では、方法は、悪液質を予防または低下させるために使用される。
特定の実施形態では、NaIを投与して、悪液質および/もしくは心毒性を予防または低下させることを含む本開示方法のいずれかは、大腸のがんまたは腫瘍に対し、フォルフォックスを用いて治療されている対象に対して実施される。一つの実施形態では、方法は、悪液質を予防または低下させるために使用される。特定の実施形態では、NaIを投与して、悪液質を予防または低下させることを含む本開示方法のいずれかは、Pin,F.et al.,Cachexia induced by cancer and chemotherapy yield distinct perturbations to energy metabolism,Journal of Cachexia,Sarcopenia and Muscle 2019;10:140-154に開示される剤を用いて治療されている対象に対して実施される。当該文献は、参照によりその全体で本明細書に組み込まれる。
特定の実施形態では、NaIを投与して、心毒性を予防または低下させることを含む本開示方法のいずれかは、Thomas,S.A.,Chemotherapy Agents That Cause Cardiotoxicity,US Pharm.2017;42(9):HS24-HS33に開示される剤を用いて治療されている対象に対して実施される。当該文献は、参照によりその全体で本明細書に組み込まれる。
一つの実施形態では、本開示は、その必要のある対象において腫瘍またはがんを治療する方法を提供するものであり、当該方法は、例えばNaIなどのヨウ化物の有効量を対象に提供することを含み、この場合において、ヨウ化物は、がんの治療に有効であるか、および/または腫瘍の大きさもしくは腫瘍体積を低下させるのに有効である。例えば、腫瘍体積は、ヨウ化物を用いた治療を行わなかった場合の腫瘍体積と比較して、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、または少なくとも50%まで減少され得る。特定の実施形態では、例えばヨウ化ナトリウムなどのヨウ化物は、例えば添付の実施例に開示されるように、ボーラスとして、または浸透圧ポンプを介して対象に提供される。特定の実施形態では、対象は、0.5mg/kg~5mg/kg(例えば、1mg/kgまたは2mg/kg)のヨウ化物、例えば、NaIを、毎日提供される。
特定の実施形態では、方法は、悪液質もしくは心毒性のリスクがある、または悪液質もしくは心毒性を患う哺乳動物対象に対して実施される。一部の実施形態では、哺乳動物対象は、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、およびブタから選択されてもよい。ヒト対象は、男性、女性、成人、子供、または高齢者(65歳以上)であってもよい。哺乳動物対象は、がん、HIV感染、結核、慢性閉塞性肺疾患、慢性心不全、慢性腎不全、ホルモンの不均衡、重篤な外傷(例えば、熱傷)、代謝亢進(例えば、所与の対象に対する正常を超える、少なくとも6bpmの持続的な心拍数上昇)、過剰な交感神経活性化、超炎症性状態(例えば、CRP値上昇、IL-6値上昇、TNF-アルファ値上昇、および/またはIFN-ガンマ値上昇)、過去2ヶ月間に、5ポンドを超える体重減少、および/または20cal/kg未満の推定1日カロリー摂取量、と診断されたものであってもよい。
本明細書に開示される方法の様々な実施形態では、治療される対象は、限定されないが、がん(限定されないが、本明細書に開示される任意のタイプのがんを含む)、うっ血性心不全、慢性閉塞性肺疾患、慢性腎疾患、慢性肝疾患、およびAIDSを含む、疾患または障害から生じた悪液質を有する。
本明細書に開示される方法の様々な実施形態では、治療される対象は、限定されないが、本明細書に開示されるもののいずれかを含む、疾患または障害に対する治療から生じた悪液質または心毒性を有する。特定の実施形態では、疾患または障害は、例えば、転移性がん;固形腫瘍がん;およびステージII、III、またはIVのがん、ならびに限定されないが、本明細書に開示されるもののいずれかを含む、腫瘍またはがんである。したがって特定の実施形態では、対象は、限定されないが、化学療法剤を用いた治療および/または放射線を用いた治療を含む、がん治療に関連した、もしくは癌治療から生じた悪液質または心毒性を有する。特定の実施形態では、化学療法剤は、限定されないが、本明細書に開示されるもののいずれかを含む。
本明細書に開示される方法は、悪液質の任意の兆候もしくは症状を治療、阻害、またはそれらの重症度を低下させるために使用されてもよい。そのような兆候および症状の例としては、虚弱、疲労、消化管の機能不全、睡眠/覚醒の障害、疼痛、倦怠、息切れ、昏睡状態、うつ病、不快感、食欲不振、体重減少、筋萎縮、および除脂肪体重の減少が挙げられる。特定の実施形態では、兆候は、例えば筋肉量の減少など解剖学的であり、それらは筋肉量の超音波検査により、または磁気共鳴映像法(MRI)により測定され得る。特定の実施形態では、症状は、体重、除腫瘍体重、肝重量、心重量、筋肉重量、または副睾丸脂肪重量における減少である。特定の実施形態では、兆候は、前脛骨筋重量における減少である。パーセントで測定可能な場合、改善は、例えばNaIなどのヨウ化物を用いた治療を行わなかった場合と比較して、少なくとも1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、または90%であってもよい。例えば虚弱、疲労、疼痛、倦怠、うつ病、および不快感などの症状は、当分野で公知の技術(例えば、EORTC-global quality of life、ベックうつ病調査票(Beck Depression Inventory)、Zungの自己評価式抑うつ尺度(Zung Self-rating Depression Scale)、the Center for Epidemiologic Studies-Depression Scale、ハミルトンのうつ病評価尺度(Hamilton Rating Scale for Depression)、および患者のセルフレポート(patient self-reporting)などの検査を使用する)によって測定することができる。機能的症状は、機能的症状を目的とした質問票に対する対象の回答、座位から立位への試験、6分間の歩行試験、階段昇り降りの試験、ならびに強度(例えば、握力または脚の伸展力)に基づいて判定され、または測定されてもよい。食欲不振、筋肉量、または除脂肪体重の評価については、二重放射X線吸収測定法(DEXA)、生体電気インピーダンス分析(BIA)、間接熱量測定法、栄養日誌、および類似の公知の方法を使用してもよい。
本明細書に開示される方法は、心毒性の任意の症状の治療、阻害、または重症度の低下のために使用されてもよい。心毒性の症状としては限定されないが、心機能障害が挙げられ、心機能障害は、臨床症状、または心エコー図もしくは心電図(EKG)の使用に基づいて判定され得る。化学療法による心毒性の存在は、従来から臨床症状、および左室駆出率(LVEF)の減少を使用して評価されてきた。心毒性の症状の例としては限定されないが、左室機能障害(LVD):心臓LVEFの減少が挙げられ、それらは全体的であるか、または中隔においてより重度であり;または少なくとも10%から55%未満のLVEFにおける低下である。一部の実施形態では、心エコー検査を使用して、心機能と心毒性、例えば、潜在的な心毒性が測定される。心毒性は、心不全に進行し得る心臓のポンプ機能における無症候性の不全として測定され得る。心毒性は、心電図における異常、不規則な心拍、心膜炎-心筋炎症候群(心筋または心膜の炎症)、または心充満圧上昇のマーカーである脳ペプチドの増加として、現れる場合がある。一部の実施形態では、放射性画像を使用して心毒性が測定される。心毒性に対する放射性画像は、治療前および治療中に、心臓機能をチェックしてもよい。一般的な核医学的心臓検査は、放射性核種血管造影(RNA)である。このスキャンは、各心拍で心室から駆出される血液の量を測定する(駆出率)。例えば、左心室が各拍で血液量の60%を駆出する場合、LVEFは0.6(正常は0.5以上)である。一部の実施形態では、LVEFが0.5未満であれば、心毒性に関連付けられる。パーセントで測定可能な場合、改善は、例えばNaIなどのヨウ化物を用いた治療を行わなかった場合と比較して、少なくとも1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、または90%であってもよい。
本明細書に開示される方法は、治療される対象の寿命を延ばし得る。悪液質を有する哺乳動物対象の生存期間の延長は、対象の平均余命を超えて、少なくとも10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、または200%であり得る。悪液質に関連する特定の疾患を有する対象の平均余命は、例えば、病歴データを平均することによって、公知の方法によって計算することができる。がん患者における予測生存時間は、例えば、Llobera et al.,Eur.J.Cancer,36:2036,2000、およびMcCusker et al.,J.Chron.Dis.,37:377,1984などの公知の方法により決定することができる。
投薬および投与
特定の実施形態では、例えばNaIなどのヨウ化物は、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物において対象に提供される。特定の実施形態では、医薬組成物は液体であり、一部の実施形態では、医薬組成物は固体または半固体である。特定の実施形態では、ヨウ化物を含む組成物は、還元剤、等張化剤、安定剤、界面活性剤、凍結保護剤、ポリオール、抗酸化剤、または防腐剤のうちの一つ以上を含む。特定の実施形態では、組成物は、例えばNaIなどのヨウ化物を還元状態に維持するように製剤化された安定的製剤である。一部の実施形態では、組成物中のヨウ化物の少なくとも90%は、室温で保管されたときに、少なくとも1時間、少なくとも1週間、少なくとも1か月、または少なくとも6か月の間、還元型で存在する。
特定の実施形態では、例えばNaIなどのヨウ化物は、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物において対象に提供される。特定の実施形態では、医薬組成物は液体であり、一部の実施形態では、医薬組成物は固体または半固体である。特定の実施形態では、ヨウ化物を含む組成物は、還元剤、等張化剤、安定剤、界面活性剤、凍結保護剤、ポリオール、抗酸化剤、または防腐剤のうちの一つ以上を含む。特定の実施形態では、組成物は、例えばNaIなどのヨウ化物を還元状態に維持するように製剤化された安定的製剤である。一部の実施形態では、組成物中のヨウ化物の少なくとも90%は、室温で保管されたときに、少なくとも1時間、少なくとも1週間、少なくとも1か月、または少なくとも6か月の間、還元型で存在する。
特定の実施形態では、例えばNaIなどのヨウ化物を含む医薬組成物は、一次外傷もしくは原発疾患、または医療処置の前、その間、または後に、対象に提供される。特定の実施形態では、対象は、哺乳動物、例えばヒトである。
例えばNaIなどのヨウ化化合物を含む組成物、および化学療法剤を含む組成物が同時に、異なる時間に、または重複する期間の間に、対象に提供されてもよい。両方が使用される特定の実施形態では、ヨウ化化合物および化学療法剤は、同じ組成物または異なる組成物中で投与される。
本発明の方法の様々な実施形態によれば、対象は、本発明の組成物を、例えば静脈内、皮内、動脈内、腹腔内、病変内、頭蓋内、関節内、前立腺内、胸膜内、気管内、鼻腔内、硝子体内、膣内、直腸内、局所的、腫瘍内、筋肉内、腹腔内、眼内、皮下、結膜下、膀胱内、粘膜、心膜内、へその緒内、経口的、局所的、局部的、注射、点滴、連続点滴、吸収、吸着、浸漬、局所灌流、カテーテル、または洗浄を介して提供される。特定の実施形態では、組成物は非経口的に、例えば静脈内で提供され、または吸入により提供される。「非経口的」とは、消化管以外の任意の物質の投与経路を指す。特定の実施形態では、ヨウ化化合物は、静脈内投与または点滴によって対象に提供される。
特定の実施形態では、医薬組成物は、経口的または非経口的に対象に提供される。例えば、医薬組成物は、悪液質または心毒性に関連した医療処置の前に、ボーラス投与として対象に提供されてもよく、任意選択でこの場合においてボーラス投与は、約10mg/kg以下、任意選択で約1.0mg/kgまたは約2mg/kgのハロゲン化合物(例えばNaI)を含む。他の例では、医薬組成物は、一次外傷または原発疾患または医療処置の後に対象に提供される。一部の実施形態では、複数用量のヨウ化化合物(例えば、NaI)が、対象に提供される。特定の実施形態では、各用量は、約10mg/kg以下のヨウ化化合物、任意選択で約1.0mg/kgまたは約2.0mg/kgのヨウ化化合物(例えば、NaI)を含む。特定の実施形態では、複数用量のヨウ化化合物は、対象に、例えば4時間、8時間、12時間、1日、2日、4日、1週間、2週間、3週間、1ヶ月、2ヶ月、4ヶ月、8ヶ月、1年、またはそれ以上の期間にわたって提供される。特定の実施形態では、ヨウ化化合物(例えば、NaI)は、連続的な点滴として、任意選択で一次外傷もしくは原発疾患または医療処置の前、および/またはその間、および/または後に、対象に提供される。特定の実施形態では、約100mg/kg未満のヨウ化物が、対象に、例えば4時間、8時間、12時間、1日、2日、4日、1週間、2週間、3週間、1ヶ月、2ヶ月、4ヶ月、8ヶ月、1年、またはそれ以上の期間にわたって提供される。本発明の方法の様々な実施形態において、対象は、本発明の組成物に、約、少なくとも、少なくとも約、または最大で約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24時間、1、2、3、4、5、6、7日間、1、2、3、4週間、1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9か月、またはそれ以上、およびそれらの任意の範囲または組み合わせの間、曝露される。
本発明の方法の特定の実施形態では、ヨウ化化合物は、例えばNaIなどのヨウ化物を含み、有効量は、約150μg以上、約300μg以上、約500μg以上、約1mg以上、約2mg以上、約5mg以上、約10mg以上、約15mg以上、または約20mg以上である。特定の実施形態では、有効量は、150μg~1000mg、300μg~1000mg、500μg~1000mg、1mg~1000mg、2mg~1000mg、5mg~1000mg、10mg~1000mg、150μg~100mg、300μg~100mg、500μg~100mg、1mg~100mg、2mg~100mg、5mg~100mg、または10mg~100mgである。特定の実施形態では、有効量は、150μg~50mg、300μg~20mg、500μg~10mg、1mg~20mg、1mg~10mg、または約5mg、約10mg、約15mg、または約20mgである。
特定の実施形態では、ヨウ化化合物またはヨウ化物の有効量は、以下に列挙される推奨される平均1日量の少なくともまたは約2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、12倍、15倍、20倍、50倍、100倍、1,000倍、10,000倍、または100,000倍の量である。特定の実施形態では、例えばNaIなどのヨウ化化合物の有効量は、指定される集団について以下に列挙される推奨される平均1日量の約100倍~2,000倍、または約500倍~1,500倍の量である。特定の実施形態では、例えばNaIなどのヨウ化化合物の有効量は、指定される集団について以下に列挙される推奨される平均1日量の約500倍、約1,000倍、または約1,500倍である。一つの実施形態では、例えばNaIなどのヨウ化化合物の有効量は、指定される集団について以下に列挙される推奨される平均1日量の約1,000倍である。特定の実施形態では、ヨウ化物の有効量は、以下に列挙される推奨されるヨウ化物の平均1日量の2倍~20倍、5倍~15倍、または5倍~10倍の量である。特定の実施形態では、ヨウ化化合物は、例えばNaIなどのヨウ化物を含み、有効量は、本明細書に列挙される推奨される平均1日量の少なくとも、または約2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、12倍、15倍、または20倍の有効量のヨウ化物により実現されるものとおよそ同じ濃度または量を実現する量である。
1NIH ダイエタリー・サプリメント局 消費者用のヨウ素ファクトシート、2011年6月24日レビュー、2013年取得。
特定の実施形態では、組成物は、少なくともしばらくの間、例えばNaIなどのヨウ化化合物の血中濃度を少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも50倍、少なくとも100倍、少なくとも500倍、または少なくとも1000倍上昇させるのに充分な量で対象に提供される。
さらに本発明による組成物の投与が、静脈内または点滴による場合、以下のパラメータが適用され得ることが予期される。約、少なくとも約、または最大で約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100gtts/分、またはμgtts/分、またはそれらから導き出され得る任意の範囲の流速。一部の実施形態では、組成物の量は、組成物中のヨウ化化合物の濃度に応じて、体積によって指定される。時間の長さは、約、少なくとも約、または最大で約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60分、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24時間、1、2、3、4、5、6、7日、1、2、3、4、5週、および/もしくは1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12カ月、またはそれらから導き出され得る任意の範囲の長さであってもよい。
1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、441、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、610、620、630、640、650、660、670、680、690、700、710、720、730、740、750、760、770、780、790、800、810、820、830、840、850、860、870、880、890、900、910、920、930、940、950、960、970、980、990、1000mls、またはそれらから導き出され得る任意の範囲の体積が、全体で、または単回のセッションで投与されてもよい。
特定の実施形態では、対象は、例えばNaIなどのヨウ化物の有効量を投与され、この場合において有効量は、約0.1mg/kg~約100mg/kg、約0.1mg/kg~約10mg/kg、約0.5mg/kg~約5mg/kg、約0.2mg/kg、約0.5mg/kg、約1.0mg/kg、約2.0mg/kg、約3.0mg/kg、約4.0mg/kg、約5.0mg/kg、約6.0mg/kg、約7.0mg/kg、約8.0mg/kg、約9.0mg/kg、または約10mg/kgである。本発明方法のいずれかの特定の実施形態では、対象は、本発明の組成物または化合物の有効量を用いて治療され、または接触され、この場合において当該有効量は、約0.01mg/kg~約20mg/kg、約0.05mg/kg~約10mg/kg、約0.1mg/kg~約5mg/kg、約0.5mg/kg~約2mg/kg、約0.5mg/kg~約1mg/kg、約0.5mg/kg、約0.6mg/kg、約0.7mg/kg、約0.8mg/kg、約0.9mg/kg、約1.0mg/kg、約1.1mg/kg、または約1.2mg/kgである。ある実施形態では、組成物は、例えばNaIなどのヨウ化化合物を含む。特定の実施形態では、これらの有効量のいずれかが、1日1回投与される。他の実施形態では、これらの有効量のいずれかが、1日2回投与される。
特定の実施形態では、有効量は、150μg~50mg、300μg~20mg、500μg~10mg、1mg~20mg、1mg~10mg、または約5mg、約10mg、約15mg、または約20mgの例えば1日投与量などの投与量である。特定の実施形態では、有効量は、1000mg以下、800mg以下、700mg以下、500mg以下、250mg以下、200mg以下、または150mg以下のヨウ化化合物を含む。特定の実施形態では、有効量は、約100mg~約1000mg(この範囲の任意の間隔を含む)、約150mg~約800mg、約200mg~約700mg、約250mg~約600mg、約300mg~約500mg、約350mg~約450mg、または約300mg~約700mgのヨウ化化合物である。特定の実施形態では、有効量は、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg、または約1000mgのヨウ化化合物である。特定の実施形態では、有効量は、1日あたりの量である。特定の実施形態では、これらの有効量のいずれかが、1日1回投与される。他の実施形態では、これらの有効量のいずれかが、1日2回投与される。
特定の実施形態では、がん療法、例えば、放射線療法または化学療法剤は、特定の化学療法剤に対して推奨される用量および投与経路に従って、対象に提供される。
ヨウ化物
本明細書に開示される方法は、例えばNaIなどの任意のヨウ化物源を使用して実施されてもよい。二番目に重い天然ハロゲンであるヨウ素(I)は、原子番号53の非金属元素である。標準的な圧力および温度の下では、ヨウ素は、固体の二原子I2分子として存在する。半減期が判明しているヨウ素同位体が34種あり、当該同位体は108~144の範囲の質量数を有する。しかし天然のヨウ素は、127Iの一種の安定同位体からなる。
本明細書に開示される方法は、例えばNaIなどの任意のヨウ化物源を使用して実施されてもよい。二番目に重い天然ハロゲンであるヨウ素(I)は、原子番号53の非金属元素である。標準的な圧力および温度の下では、ヨウ素は、固体の二原子I2分子として存在する。半減期が判明しているヨウ素同位体が34種あり、当該同位体は108~144の範囲の質量数を有する。しかし天然のヨウ素は、127Iの一種の安定同位体からなる。
さまざまな実施形態では、本発明の組成物および方法は、ヨウ素を含む。特定の実施形態では、ヨウ素は、例えばヨウ化物などの還元型ヨウ素である。特定の実施形態は、ヨウ化物または有機ヨウ化物(organoiodide)であるヨウ素含有化合物を含んでもよい。
特定の実施形態では、ヨウ化物は、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化カルシウム、ヨウ化水素、ヨウ化リチウム、ヨウ化銀、またはヨウ化亜鉛から選択され、またはそれらとして対象に提供される。ヨウ化ナトリウムは、例示的なヨウ化物として本明細書全体で列挙されているが、本明細書に開示される他のヨウ化物源も、本明細書に開示される方法の実施においてヨウ化ナトリウムと置き換わり得ることを理解されたい。特定の実施形態では、本明細書に開示される方法は、塩化ナトリウムで緩衝されたヨウ化ナトリウムを使用して実施される。一部の実施形態では、ヨウ化物の製剤または医薬組成物は、塩化ナトリウムを用いて平衡化された約7.2mg/mLの濃度のヨウ化ナトリウムを含み、約7.0~約9.5の範囲のpHで生理食塩水を生成する。
一部の実施形態では、ヨウ化物は、ヨウ化アルミニウム、一ヨウ化アルミニウム、ヨウ化アンモニウム、三ヨウ化アンチモン、二ヨウ化ヒ素、三ヨウ化ヒ素、ヨウ化バリウム、ヨウ化ベリリウム、ヨウ化ビスマス(III)、三ヨウ化ホウ素、ヨウ化カドミウム、ヨウ化セシウム、ヨウ化カルシウム、ヨウ化カンドクロニウム、四ヨウ化炭素、ヨウ化コバルト(II)、洋紅石、ヨウ化銅(I)、DiOC6、四ヨウ化二リン、ヨウ化ジチアザニン、エコチオフェート、ヨウ化アインスタイニウム(III)、エッシェンモーザー塩、エチレンジアミン二ヨウ化水素酸塩、ヨウ化ガリウム(III)、ゲルグリーン、ゲルレッド、ヨウ化ゲルマニウム、一ヨウ化金、三ヨウ化金、ヨウ化水素、酸化ヨウ素、ヨードメチル亜鉛ヨウ化物、ヨードシラン、ヨウ化鉄(II)、ヨウ化鉛(II)、ヨウ化リチウム、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化マンガン(II)、ヨウ化水銀(I)、ヨウ化水銀(II)、ヨウ化ニッケル(II)、三ヨウ化窒素、ヨウ化パラジウム(II)、三ヨウ化リン、ポリヨウ化物、テトラヨージド水銀(II)酸カリウム、ヨウ化プロピジウム、ヨウ化ルビジウム、ヨウ化ルビジウム銀、ヨウ化サマリウム(II)、四ヨウ化ケイ素、ヨウ化銀、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化ストロンチウム、ヨウ化テルリウム、四ヨウ化テルリウム、ヨウ化テルビウム(III)、ヨウ化テトラエチルアンモニウム、三ヨウ化タリウム、ヨウ化タリウム(I)、ヨウ化トリウム(IV)、ヨウ化チベゾニウム、ヨウ化チエモニウム、ヨウ化スズ(II)、ヨウ化スズ(IV)、四ヨウ化チタン、三ヨウ化物、ヨウ化トリメチルシリル、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム、五ヨウ化ウラン、四ヨウ化ウラン、三ヨウ化ウラン、ヨウ化バナジウム(III)、ヨウ化亜鉛、およびヨウ化ジルコニウム(IV)の非限定的なリストから選択される。
特定の実施形態では、ヨウ化物は、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化水素、ヨウ化カルシウム、またはヨウ化銀である。特定の実施形態では、ヨウ化物は、ヨウ化ナトリウムである。
一部の実施形態では、ヨウ化物は、25I-NBF、25I-NBMD、25I-NBOH、25I-NBOMe、2C-I、5,5-I-R91150、アセトリゾン酸、アジピオドン、アドステロール、アルトロパン(Altropane)、AM-1241、AM-2233、AM-630、AM-679(カンナビノイド)、AM-694、AM251、アミオダロン、ベンジオダロン、ブロモヨードメタン、ブディオダロン、ヨウ化ブチル、四ヨウ化炭素、チニオフォン、クロロヨードメタン、クリオキノール、ジアトリゾ酸、ジヨードヒドロキシプロパン、ジヨードヒドロキシキノリン、ジヨードメタン、2,5-ジメトキシ-4-ヨードアンフェタミン、ドミオドール、エリスロシン、ヨウ化エチル、ヨード酢酸エチル、フィアルウリジン、フルオロヨードメタン、ハロプロジン、ヘラパタイト(Herapathite)、IAEDANS、イバシタビン、IDNNA、イドキシフェン、イドクスウリジン、イニパリブ、イオベングアン、イオベンザム酸、イオビトリドール、イオカルム酸、ヨーセタム酸、ヨーダミド、イオジキサノール、ヨードアセトアミド、ヨード酢酸、パラ-ヨードアンフェタミン、ヨードベンズアミド、ヨードベンゼン、2-ヨード安息香酸、19-ヨードコレステロール、ヨードシアノピンドロール、ヨードホルム、1-ヨードモルヒネ、ヨードフェノール、ヨードフェンプロピット(Iodophenpropit)、4-ヨードプロポフォール、ヨードプロピニルブチルカルバミン酸塩、ヨードトリフルオロエチレン、ヨードキサム酸、2-ヨードキシ安息香酸、イオフェタミン(123I)、イオフルパン(123I)、イオグリシン酸、イオグリカム酸、イオマゼニル、イオメプロール、イオパミドール、イオパノ酸、イオペントール、イオプロミド、イオピドール、イオトロラン、イオトロクス酸、イオベルソール、イオキサグル酸、イオキシラン、イポダートナトリウム、ヨウ化イソプロピル、メチオダール、ヨウ化メチル、メトリザミド、メトリゾ酸、ヨウ化ペンタフルオロエチル、プラコヒパホリン、ヨウ化N-プロピル、プロピリオドン、ラフォキサニド、ローズベンガル、RTI-121、RTI-229、RTI-353、RTI-55、SB-258,585、アセトリゾ酸ナトリウム、チラトリコール、トリフルオロヨードメタン、およびチロパノ酸の非限定的なリストからの一つ以上の化合物を含む有機ヨウ化物である。
特定の実施形態では、ヨウ化物は、有機ヨウ化物である。有機ヨウ素化合物は、一つ以上の炭素-ヨウ素結合を含有する有機化合物である。ほぼすべての有機ヨウ素化合物は、一つの炭素中心に連結されたヨウ化物を特徴とする。これらは通常、I-の誘導体として分類される。一部の有機ヨウ素化合物は、高い酸化状態にあるヨウ素を特徴とする。有機ヨウ素化合物は、しばしば消毒剤または殺虫剤として使用されており、例えばヨードホルム(CHI3)、ヨウ化メチレン(CH2I2)、およびヨウ化メチル(CH3I)などが挙げられる。特定の実施形態では、有機ヨウ化物は、ポリヨード有機化合物である。ポリヨード有機化合物は、医用画像の一種である蛍光透視法において、X線造影剤として採用される場合がある。そうした多様なポリヨード有機化合物が市販されており、多くは1,3,5-トリヨードベンゼンの誘導体であり、約50重量%のヨウ素を含有する。特定の実施形態では、剤は、水様性であり、非毒性で、および/または容易に排泄される。代表的な試薬は、水可溶化ジオール置換基を有するイオベルソールである。他の有機ヨウ素化合物としては限定されないが、二つの甲状腺ホルモンであるチロキシン(T4)とトリヨードサイロニン(T3)が挙げられる。海洋天然産物は、有機ヨウ素化合物の豊富な供給源であり、近年発見された海綿のプラコルチス・シンプレックス(Plakortis simplex)のプラコヒパホリンが挙げられる。
本発明は、ヨウ素が組み込まれる例えば薬剤化合物などの化合物の使用も含む。例えば、ヨウ素は、N-アセチルシステイン、標準的な鎮痛剤、および非ステロイド系抗炎症剤のアスピリン、イブプロフェン、およびナプロキセンなどの既存の薬剤に組み込まれてもよい。多くのNSAIDは、シクロオキシゲナーゼ(COX)酵素の非選択性阻害剤として作用し、シクロオキシゲナーゼ-1(COX-1)とシクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)アイソザイムの両方を阻害する。
特定の実施形態では、ヨウ化物は、ポリヨウ化物である。ポリヨウ化物は、完全にヨウ素原子から構成されるポリハロゲンアニオンの一種である。最も普遍的で、最もシンプルなものは、三ヨウ化イオンのI3
-である。他の公知の大きなポリヨウ化物としては、[I4]2-、[I5]-、[I7]-、[I8]2-、[I9]-、[I10]2-、[I10]4-、[I11]-、[I12]2-、[I13]3-、[I16]2-、[I22]4-、[I26]3-、[I26]4-、[I28]4-、および[I29]3-が挙げられる。ポリヨウ化物の一例は、Lugolの溶液とも呼ばれるLugolのヨウ素である。Lugol溶液は、1%、2%、または5%ヨウ素の様々な有効性で市販されている。5%溶液は、蒸留水中で混合された5%(wt/v)ヨウ素(I2)と、10%(wt/v)ヨウ化カリウム(KI)から成り、総ヨウ素含有量は、130mg/mLである。ヨウ化カリウムは、三ヨウ化物(I-3)イオンの形成を通して、ヨウ素元素を水溶性にする。Lugol溶液の他の名称は、I2KI(ヨウ素-ヨウ化カリウム);Markodine、濃溶液(全身);および水性ヨウ素溶液のBCPである。それらのイオンと、カウンターカチオンを含むポリヨウ化物の例を、表1に示す。
一つの実施形態では、ヨウ化物は、ヨウ素溶液のチンキ剤であり、チンキ剤は、ヨウ素元素、および水とアルコールに溶解されたヨウ化物塩を含み、またはそれらからなる。
一つの実施形態では、ヨウ化物は、油-注入ヨウ化物またはヨウ素油浸出液である。
本発明の特定の実施形態は、ヨウ化化合物の還元型に関する。ヨウ素の還元に関し、許容可能な多くの手段が可能であり、当業者に公知である。ヨウ素化合物の還元型の例としては、ヨウ化物が挙げられ、この場合、ヨウ素は-1の原子価を有し、例えばNaIなどの塩形態が挙げられる。還元方法の非限定的な例としては、陽性元素金属(例えばリチウム、ナトリウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、およびアルミニウムなど)、水素移動試薬(例えばNaBH4およびLiAIH4など)、またはパラジウム、白金、もしくはニッケル触媒を用いた水素ガスの使用を用いた化学的還元が挙げられる。
本発明の特定の実施形態は、哺乳動物対象に対して、例えば医薬組成物など、当該哺乳動物に対してそれほど毒性がない組成物、濃縮物または製剤において、ヨウ化物(例えばNaI)を投与することに関する。特定の実施形態では、哺乳動物対象に毒性があることが判明しているヨウ化物は、本発明から除外される。したがって特定の実施形態では、非経口投与されるヨウ化カリウムは、本発明から除外される。一部の実施形態は、当該哺乳動物に同時にまたは別々に、複数の当該ヨウ化化合物を投与することを含んでもよく、それにより、個々でそれほど毒性がない当該化合物の組み合わせは、組み合わされたときにもそれほど毒性がないことがさらに予期される。
ヨウ化物を含む他の化合物も、本発明の方法に従って使用されてもよく、および/または本発明の組成物に含有されてもよい。一部の実施形態では、当該ヨウ化化合物は、市販の物質である。特定の実施形態では、当該市販物質は、放射線造影剤、局所用ヨウ素調製物、溶液、または薬剤を含んでもよい。特定の実施形態では、当該市販物質は、ヨウ化物を含み、ジアトリゾ酸塩、イパノ酸(Ipanoic acid)、イポダート、ヨータラム酸塩、メトリザミド、ジアトロジド(Diatrozide)、ジヨードヒドロキシキノロン、ヨードチンキ剤、ポビドンヨード、ヨードクロロヒドロキシキノロン、ヨードホルムガーゼ、飽和ヨウ化カリウム(SSKI)、Lugol溶液、ヨウ化グリセロール、ヨウ化エコチオパート、ヨウ化水素酸シロップ、ヨウ化カルシウム、アミオダロン、去痰薬、ヨウ素含有ビタミン、ヨードクロロヒドロキシキノロン、ジヨードヒドロキシキノロン、ヨウ化カリウム、ベンジオダロン、ヨウ化イソプロパミド、レボチロキシン、およびエリスロシンの非限定的なリストから選択されてもよい。
様々な実施形態では、本開示方法に従い使用される例えばNaIなどのヨウ化物は、例えばNaIなどのヨウ化物と、一つ以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤、例えば緩衝剤を含有する医薬組成物などの製剤または医薬組成物中に存在する。さらに組成物のいずれかは、緩衝剤、還元剤、等張化剤、安定剤、界面活性剤、凍結保護剤、ポリオール、抗酸化剤、または防腐剤のうちの一つ以上を含んでもよい。特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物のいずれかは、グルタチオンを含む。特定の実施形態では、組成物は、一つ以上の溶媒を含んでもよい。特定の実施形態では、溶媒は、水である。特定の実施形態では、溶媒は、リン酸緩衝生理食塩水である。特定の実施形態では、組成物は、一つ以上の追加の活性剤、例えば、本明細書に開示するものを含むがこれに限定されない、化学療法剤、または悪液質を治療または予防するために使用される別の剤をさらに含む。
特定の実施形態では、医薬組成物は、例えばヨウ化物など、ヨウ素の還元型を含む。特定の実施形態では、ヨウ素の還元型を含有する化合物は、NaIである。特定の実施形態では、組成物は、一定期間にわたり保管されたとき、ヨウ化物を還元型に維持するよう製剤化される。したがって組成物は、ヨウ化物またはその塩もしくは前駆体の還元型の安定的組成物であってもよく、その治療剤としての有効性は、通常、酸化生成物を生成する酸化反応の結果として、製造や保存の間に損なわれる可能性がある。
組成物の特定の実施形態では、室温、4℃、25℃、40℃、または50℃のいずれかで保存されたときに、組成物中のヨウ化物の少なくとも90%が、少なくとも1時間、還元型で存在する場合、組成物は安定であるとみなされ、すなわち安定的組成物とみなされる。関連実施形態では、組成物中のハロゲン化合物の少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%が、室温で保管されたとき、または4℃で保管された時に、少なくとも1時間、還元型で存在する場合、組成物は安定であるとみなされる。安定的組成物の特定の実施形態では、当該組成物中のハロゲン化合物の少なくとも90%は、室温で保管されたとき、または4℃、25℃、40℃もしくは50℃で保管された時のいずれかで、少なくとも1日間、少なくとも1週間、少なくとも1か月間、少なくとも2か月間、少なくとも4か月間、少なくとも6か月間、または少なくとも1年間、当該還元型で存在する。関連する実施形態では、安定的組成物中のハロゲン化合物の少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%が、室温で保管されたとき、または4℃で保管されたときのいずれかで、少なくとも1日間、少なくとも1週間、少なくとも1か月間、少なくとも2か月間、少なくとも4か月間、少なくとも6カ月間、または少なくとも1年間、当該還元型で存在する。特定の実施形態では、安定的組成物中のハロゲン化合物の少なくとも98%が、4℃で保管されたとき、少なくとも1カ月間、または少なくとも6か月間、当該還元型で存在する。関連する実施形態では、安定的組成物中のハロゲン化合物の少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%が、室温で保管されたとき、または室温もしくは25℃で保管されたときのいずれかで、少なくとも1日間、少なくとも1週間、少なくとも1か月間、少なくとも2か月間、少なくとも4か月間、少なくとも6カ月間、または少なくとも1年間、当該還元型で存在する。特定の実施形態では、安定的組成物中のハロゲン化合物の少なくとも98%が、室温または25℃で保管されたとき、少なくとも1カ月間、または少なくとも6か月間、当該還元型で存在する。関連する実施形態では、安定的組成物中のハロゲン化合物の少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%が、室温で保管されたとき、または40℃もしくは50℃で保管されたときのいずれかで、少なくとも1日間、少なくとも1週間、少なくとも1か月間、少なくとも2か月間、少なくとも4か月間、少なくとも6カ月間、または少なくとも1年間、当該還元型で存在する。特定の実施形態では、安定的組成物中のハロゲン化合物の少なくとも98%が、40℃または50℃で保管されたとき、少なくとも1カ月間、または少なくとも6か月間、当該還元型で存在する。
特定の実施形態では、本発明の組成物は、経口投与または非経口投与に適した形態で製剤化されてもよい。
様々な実施形態では、組成物は液体医薬組成物であり、一方で他の実施形態では、組成物は固体もしくは粉末であるか、または乾燥、もしくは凍結乾燥(lyophilized、freeze-dried)されている。特定の実施形態では、本発明は、ヨウ化物を含む安定的液体組成物に関連しており、この場合において当該安定的液体組成物は、1%未満の以下のヨウ化物(-1酸化状態)の酸化生成物のいずれかを含む:次亜ヨウ素酸塩(+1酸化状態)、亜ヨウ素酸塩(iodite)(+3酸化状態)、ヨウ素酸塩(+5酸化状態)、または過ヨウ素酸塩(+7酸化状態)。特定の実施形態では、ヨウ化物を含む安定的液体組成物は、1%未満のヨウ素(I2)を含む。
一部の実施形態では、本発明組成物中に存在する例えばNaIなどのヨウ化物の濃度は、約0.0001mM~約100M、約0.0005mM~約50M、約0.001mM~約10M、約0.001mM~約5M、約0.001mM~約1M、約0.005mM~約10M、約0.005mM~約5M、約0.005mM~約1M、約0.005mM~約0.5M、約0.01mM~約10M、約0.01mM~約5M、約0.01mM~約2M、約0.1mM~約1M、約0.1mM~約0.5M、約0.5mM~約5M、約0.5mM~約2M、約0.5mM~約1M、約0.5mM~約0.5M、約1mM~約5M、約1mM~約2M、約1mM~約1M、約1mM~約0.5M、約5mM~約5M、約5mM~約2M、約5mM~約1M、約5mM~約0.5M、約5mM~約0.25M、約10mM~約1M、約10mM~約0.5M、約10mM~約0.25M、または約10mM、約50mM、約100mM、もしくは約200mMである。
特定の実施形態では、本発明の組成物のpHは、(3.0~12.0)の範囲内であり、一方で他の実施形態では、pHは、(5.0~9.0)の範囲内である。医薬組成物のpHは、生理学的に適合性のある範囲に調整されてもよい。例えば、一つの実施形態では、安定的組成物のpHは6.5~8.5の範囲内である。他の実施形態では、本発明の組成物は、7.5~8.5または7.4~9.0の範囲のpHを有する。
特定の実施形態では、酸素は、3μM未満、1μM未満、0.1μM未満、0.01μM未満、または0.001μM未満の濃度で組成物中に存在する。
特定の実施形態では、本発明の組成物は、限られた量の酸化生成物をさらに含んでもよい。本発明の様々な実施形態で存在し得る酸化生成物としては限定されないが、ヨウ素およびヨウ素酸塩が挙げられる。様々な実施形態では、これらの酸化生成物のうちの一つ以上が、当該組成物中の総ハロゲン化合物の10%未満、5.0%未満、2.0%未満、1.0%未満、0.5%未満、0.2%未満、0.1%未満、0.05%未満、または0.01%未満(w/v)の量で、組成物中に存在する。
一つの実施形態では、組成物は、200~400mOsmol/Lの範囲内のオスモル濃度を有する。NaClは、オスモル濃度を調節するための賦形剤として使用されてもよい。
特定の実施形態では、組成物は、6.5~8.5の範囲のpHを有し、23°~27°の温度範囲内で保管されたとき3か月間、または(23°~27°)の温度範囲で保管されたとき6カ月間、5μM以下の酸素含量を有する。一つの実施形態では、組成物は、250~330mOsmol/Lの範囲内のオスモル濃度を有する。組成物は、等張性または近等張性であってもよい。
腫瘍およびがん
一部の実施形態では、対象は、腫瘍またはがんの診断を受けている、および/または治療をされている。特定の実施形態では、がんは、癌腫、肉腫、黒色腫、リンパ腫、または白血病である。他の実施形態では、がんは、血液悪性腫瘍である。一部の実施形態では、がんは、白血病(例えば、慢性リンパ性白血病)、リンパ腫(例えば、非ホジキンリンパ腫)、または多発性骨髄腫である。他の実施形態では、がんは、固形腫瘍である。
一部の実施形態では、対象は、腫瘍またはがんの診断を受けている、および/または治療をされている。特定の実施形態では、がんは、癌腫、肉腫、黒色腫、リンパ腫、または白血病である。他の実施形態では、がんは、血液悪性腫瘍である。一部の実施形態では、がんは、白血病(例えば、慢性リンパ性白血病)、リンパ腫(例えば、非ホジキンリンパ腫)、または多発性骨髄腫である。他の実施形態では、がんは、固形腫瘍である。
一部の変形例では、がんは、小リンパ球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、無痛性非ホジキンリンパ腫(iNHL)、難治性非ホジキンリンパ腫rNHL、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、免疫芽球性大細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、脾臓辺縁帯B細胞リンパ腫(+/-有毛リンパ球)、リンパ節辺縁帯リンパ腫(+/-単球様B細胞)、粘膜関連リンパ組織型の節外性辺縁帯B細胞リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、節外性T細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、菌状息肉腫、B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、小型非切れ込み核細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、急性リンパ性白血病、T細胞性急性リンパ芽球性白血病、B細胞性急性リンパ芽球性白血病、B細胞前リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、若年性骨髄単球性白血病、微小残存病変、有毛細胞白血病、原発性骨髄線維症、続発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、またはヴァルデンストレーム(Waldestrom)マクログロブリン血症である。
一部の実施形態では、がんは、膵臓がん、泌尿器がん、膀胱がん(例えば、尿路上皮膀胱がん、UBC)、大腸がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、腎がん、肝細胞がん、甲状腺がん、胆嚢がん、肺がん(例えば、非小細胞肺がん、小細胞肺がん)、卵巣がん、子宮頸がん、胃がん、子宮内膜がん、食道がん、頭頸部がん、黒色腫、神経内分泌がん、CNSがん、脳腫瘍(例えば、神経膠腫、退形成性乏突起膠腫、成人多形性膠芽腫、および成人退形成星細胞腫)、骨がん、軟部組織肉腫、網膜芽細胞腫、神経芽腫、腹水、がん性胸水、中皮腫、ウィルムス腫瘍、栄養膜新生物、血管周囲細胞腫、カポジ肉腫、粘液性癌腫、円形細胞癌腫、扁平上皮細胞癌腫、食道扁平上皮細胞癌腫、口腔癌腫、副腎皮質のがん、またはACTH産生腫瘍である。
がんの特定の例としては限定されないが、癌腫、リンパ腫、芽腫(髄芽細胞腫および網膜芽細胞腫を含む)、肉腫(脂肪肉腫および滑膜細胞肉腫を含む)、神経内分泌腫瘍(カルチノイド腫瘍、ガストリノーマ、および膵島細胞がんを含む)、中皮腫、神経鞘腫(聴神経腫を含む)、髄膜腫、腺がん、黒色腫、および白血病またはリンパ性悪性腫瘍が挙げられる。そのようながんのより具体的な例としては、膀胱がん(例えば、尿路上皮膀胱がん(例えば、移行上皮細胞または尿路上皮の癌腫、非筋浸潤性膀胱がん、筋浸潤性膀胱がん、および転移性膀胱がん)および非尿路上皮膀胱がん)、扁平細胞がん(例えば、上皮扁平細胞がん)、小細胞肺がん(SCLC)、非小細胞肺がん(NSCLC)、肺の腺がん、および肺の扁平上皮細胞がんを含む肺がん、腹膜がん、肝細胞がん、消化管がんを含む胃がん(gastricまたはstomac)、膵臓がん、膠芽細胞腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝がん、ヘパトーマ、乳がん(転移性乳がんを含む)、結腸がん、直腸がん、大腸がん、子宮内膜癌腫または子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓がんまたは腎がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝癌腫、肛門癌腫、陰茎癌腫、メルケル細胞がん、菌状息肉症、精巣がん、食道がん、胆道の腫瘍、ならびに頭頚部がんおよび血液悪性腫瘍が挙げられる。一部の実施形態では、がんは、局所再発または転移性疾患(局所再発疾患は、治癒目的での切除に適さない)を伴う、任意の組織学的に確認された乳房のトリプルネガティブ(ER-、PR-、HER2-)腺がんを含む、トリプルネガティブ転移性乳がんである。
がん療法
特定の実施形態では、治療される対象は、腫瘍またはがんの治療に関連するか、またはそれらから生じた悪液質または心毒性を有する。特定の実施形態では、がん療法は、放射線療法、または本明細書に開示されるものを含むが限定されない、様々な化学療法剤のいずれかを使用した化学療法を含む。
特定の実施形態では、治療される対象は、腫瘍またはがんの治療に関連するか、またはそれらから生じた悪液質または心毒性を有する。特定の実施形態では、がん療法は、放射線療法、または本明細書に開示されるものを含むが限定されない、様々な化学療法剤のいずれかを使用した化学療法を含む。
ある実施形態では、治療される悪液質または心毒性は、本明細書に開示される任意のタイプを含むが限定されない、放射線療法と関連付けられるか、または放射線療法から生じる。放射線療法は、高線量の放射線を使用して、がん細胞を死滅させ、腫瘍を縮小させる。一部の実施形態では、放射線療法は、外照射療法であり、一方で一部の実施形態では、放射線療法は、放射線源が体内に配置される内照射療法である。放射線源は、固体または液体であってもよい。固体の放射線源を用いた内照射療法は、小線源療法と呼ばれる。このタイプの治療では、放射線源を含有するシード、リボン、またはカプセルが、身体内、腫瘍内、または腫瘍近傍に配置される。
ある実施形態では、治療される悪液質または心毒性は、本明細書に開示される任意のタイプを含むが限定されない、化学療法剤を用いた治療と関連付けられるか、またはそれから生じる。「化学療法剤」は、がんの治療に有用な化合物であり、例えば、低分子、抗体、および核酸をはじめとする様々なタイプの化合物を含む。本明細書に開示される任意のものおよび他のものを、本明細書に開示される方法に従って使用してもよい。特定の実施形態では、例えば放射線療法または化学療法剤などのがん療法は、悪液質または心毒性と関連づけられ、または悪液質もしくは心毒性を生じさせ得る。限定されないが、アントラサイクリン系抗生物質(例えば、ドキソルビシン)、シスプラチン、シクロホスファミド、抗体(例えば、トラスツズマブ)、CPT-11、パクリタキセル、アドリアマイシン、エトポシド、フォルフィリ(5-フルオロウラシル、イリノテカン、およびロイコボリン)、およびメトトレキサートをはじめとするいくつかの化学療法剤は、悪液質および/または心臓性を引き起こす可能性があることが報告されている。
化学療法剤は、その作用機序によって、例えば以下の群に分類され得る:抗代謝剤/抗がん剤、例えばピリミジンアナログのフロクスウリジン、カペシタビンおよびシタラビン;プリンアナログ、葉酸アンタゴニスト、および関連阻害剤;例えばビンカアルカロイド(ビンブラスチン、ビンクリスチン)などの天然産物、および例えばタキサン(パクリタキセル、ドセタキセル)、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロン、ビノレルビン(NAVELBINE)、およびエピポドフィロトキシン(エトポシド、テニポシド)などの微小管阻害剤を含む、抗増殖/抗有糸分裂剤;DNA損傷剤、例えばアクチノマイシン、アムサクリン、ブスルファン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イホスファミド、メルファラン、メクロレタミン(merchlorethamine)、マイトマイシン、ミトキサントロン、ニトロソウレア、プロカルバジン、タキソール、タキソテール、テニポシド、エトポシド、およびトリエチレンチオホスホラミド;抗生物質、例えばダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン(ミトラマイシン)、およびマイトマイシン;酵素、例えば全身的にL-アスパラギンを代謝させて、自身でアスパラギンを合成する能力を持たない細胞を排除するL-アスパラギナーゼ;抗血小板剤;抗増殖/抗有糸分裂アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタードシクロホスファミドおよびアナログ(メルファラン、クロラムブシル、ヘキサメチルメラミン、およびチオテパ)、アルキルニトロソウレア(カルムスチン)およびアナログ、ストレプトゾシン、ならびにトリアゼン(ダカルバジン);抗増殖/抗有糸分裂抗代謝剤、例えば葉酸アナログ(メトトレキサート);プラチナ配位錯体、例えば、シスプラチン、オキサリプラチン(oxiloplatinim)、およびカルボプラチン)、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、およびアミノグルテチミド;ホルモンおよびホルモンアナログ、例えば、エストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミド、およびニルタミド、ならびにアロマターゼ阻害剤、例えば、レトロゾールおよびアナストロゾール;抗凝固剤、例えば、ヘパリン、合成ヘパリン塩、および他のトロンビン阻害剤;線維素溶解剤、例えば組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、およびクロピドグレル;遊走抑制剤;分泌抑制剤、例えば、ブレベルジン(breveldin);免疫抑制剤、例えば、タクロリムス、シロリムス、アザチオプリン、およびミコフェノール酸塩;化合物(TNP-470、ゲニステイン)および成長因子阻害剤(血管内皮成長因子阻害剤および線維芽細胞成長因子阻害剤);アンジオテンシン受容体ブロッカー、一酸化窒素ドナー;アンチセンスオリゴヌクレオチド;抗体、例えば、トラスツズマブおよびリツキシマブ;細胞周期阻害剤および分化誘導剤、例えばトレチノイン;トポイソメラーゼ阻害剤を含む阻害剤、例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、イリノテカン、ミトキサントロン、トポテカン、およびイリノテカン、ならびにコルチコステロイド、例えば、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、およびプレドニゾロン;成長因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤;機能不全誘導物質;毒素、例えば、コレラ毒素、リシン、シュードモナスエキソトキシン、百日咳菌アデニル酸シクラーゼ毒素、ジフテリア毒素、およびカスパーゼ活性化因子;ならびにクロマチン。
化学療法剤のさらなる例としては、以下が挙げられる:アルキル化剤、例えば、チオテパおよびシクロホスファミド;アルキルスルホン酸塩、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファン;アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ(meturedopa)、およびウレドーパ(uredopa);アルフレタミン(alfretamine)、トリエミレンメラミン(triemylenemelamine)、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、およびトリメミロロメラミン(trimemylolomelamine)を含む、エミレルミン(emylerumine)およびメミラメラミン(memylamelamine);アセトゲニン、特に、ブラタシンおよびブラタシノン;カンプトテシン、合成アナログのトポテカンを含む;ブリオスタチン;カリスタチン(callystatin);CC-1065、そのアドゼレシン合成アナログ、カルゼレシン合成アナログ、およびビゼレシン合成アナログを含む;クリプトフィシン、特にクリプトフィシン1およびクリプトフィシン8;ドラスタチン;デュオカルマイシン、合成アナログのKW-2189およびCBI-TMIを含む;エリュテロビン;パンクラチスタチン;サルコジクチイン;スポンギスタチン;ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン(novembichin)、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、およびウラシルマスタード;ニトロソウレア、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォレムスチン(foremustine)、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン;抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質(例えば、カリケアミシン、特にカリケアミシンガンマIIおよびカリケアミシンphiII)、ジネマイシンAを含むジネマイシン、ビスホスホネート、例えば、クロドロン酸塩、エスペラミシン、ネオカルジノスタチン クロモフォア、および関連色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オウスラマイシン(authramycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン(carabicin)、カリノマイシン(carrinomycin)、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン(モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、2-ピロリノ-ドキソルビシン、およびデオキシドキソルビシンを含む)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えば、マイトマイシンC、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ぺプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン(quelamycin)、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾトシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、およびゾンビシン(zombicin);抗代謝剤、例えば、メトトレキサートおよび5-フルオロウラシル(5-FU);葉酸アナログ、例えば、デモプテリン(demopterin)、メトトレキサート、プテロプテリン、およびトリメトレキサート;プリンアナログ、例えば、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、およびチオグアニン;ピリミジンアナログ、例えば、アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、およびフロクスウリジン;アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、およびテストラクトン;抗副腎剤、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、およびトリロスタン;葉酸補剤、例えば、フロリン酸(frolinic acid);トリコテセン、特にT-2毒素、ベラキュリンA(verracurin A)、ロリジンA、およびアングイジン;タキソイド、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル;プラチナアナログ、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリン;ヘストラブシル(hestrabucil);ビサントレン;エダトラキセート(edatraxate);デフォファミン(defofamine);デメコルシン;ジアジコン;エルホルムチン(elformthine);酢酸エリプチニウム;エポチロン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシウレア;レンチナン;ロイコボリン;ロニダミン;メイタンシノイド、例えば、メイタンシンおよびアンサマイトシン;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダモール;ニトラクリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ロソキサントロン;フルオロピリミジン;フォリン酸;ポドフィリン酸(podophyllinic acid);2-エチルヒドラジド;プロカルバジン;多糖-K(PSK);ラゾキサン;リゾキシン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジコン;2,2’,2’’-トリクロロトリエチルアミン(tricUorotriemylamine);ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン(gacytosine);アラビノシド(“Ara-C”);シクロホスファミド;チオテパ(thiopeta);クロラムブシル;ゲムシタビン;6-チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;ビンブラスチン;プラチナ;エトポシド(VP-16);イフォスファミド;ミトロキサントロン(mitroxantrone);バンクリスチン(vancristine);ビノレルビン(NAVELBINE.RTM.);ノバントロン;テニポシド;エダトレキサート;ダウノマイシン;アミノプテリン;ゼローダ(xeoloda);イバンドロネート;CPT-11;トポイソメラーゼ阻害剤RFS 2000;ジフルオロメチルオルニチン(DFMO);レチノイド、例えば、レチノイン酸;カペシタビン;フォルフィリ(フルオロウラシル、ロイコボリン、およびイリノテカン);ならびにそれらいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸、または誘導体。
化学療法剤の例としては、アルキル化剤、例えばチオテパおよびCYTOXANOシクロホスファミド;スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファン;アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ(meturedopa)、およびウレドーパ(uredopa);アルトレートアミン(altretamine)、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミドおよびトリメチローロメラミン(trimethylolomelamine)を含むエチレンイミンおよびメチラメラミン;アセトゲニン(特に、ブラタシンおよびブラタシノン);デルタ-9-テトラヒドロカンナビノール(ドロナビノール、MARINOL.RTM.);ベータ-ラパコン;ラパコール;コルヒチン(cochicines);ベツリン酸;カンプトテシン(合成アナログのトポテカン(HYCAMTIN.RTM.)、CPT-11(イリノテカン、CAMPTOSAR.RTM.)、アセチルカンプトテシン、スコポレチン(scopolectin)、および9-アミノカンプトテシンを含む);ブリオスタチン;カリスタチン;CC-1065(そのアドゼレシン合成アナログ、カルゼレシン合成アナログ、およびビゼレシン合成アナログを含む);ポドフィロトキシン;ポドフィリン酸(podophyllinic acid);テニポシド;クリプトフィシン(特にクリプトフィシン1およびクリプトフィシン8);ドラスタチン;デュオカルマイシン(合成アナログのKW-2189およびCB1-TM1を含む);エリュテロビン;パンクラチスタチン;サルコジクチイン;スポンギスタチン;ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン(novembichin)、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード;ニトロソウレア、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン;抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質(例えば、カリケアミシン、特にカリケアミシンガンマIIおよびカリケアミシン.オメガ.1I、ジネマイシンAを含むジネマイシン;エスペラミシンならびにネオカルジノスタチン クロモフォア、および関連色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オウスラマイシン(authramycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン(carabicin)、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ADRIAMYCINOドキソルビシン(モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、2-ピロリノ-ドキソルビシン、およびデオキシドキソルビシンを含む)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えば、マイトマイシンC、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ぺプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン(quelamycin)、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾトシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、およびゾルビシン;抗代謝剤、例えば、メトトレキサートおよび5-フルオロウラシル(5-FU);葉酸アナログ、例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、およびトリメトレキサート;プリンアナログ、例えば、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン;ピリミジンアナログ、例えば、アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン;アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン;抗副腎剤、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン;葉酸補剤、例えば、フロリン酸(frolinic acid);アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトラキセート(edatraxate);デフォファミン(defofamine);デメコルシン;ジアジコン;エルフォルニチン(elfornithine);酢酸エリプチニウム;エポチロン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシウレア;レンチナン;ロニダイニン(lonidainine);メイタンシノイド、例えば、メイタンシンおよびアンサマイトシン;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダンモール(mopidanmol);ニトラエリン(nitraerine);ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ロソキサントロン;2-エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK.RTM.多糖複合体;ラゾキサン;リゾキシン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジコン;2,2’,2’’-トリクロロトリエチルアミン(特に、T-2毒素、ベラキュリンA(verracurin A)、ロリジンA、およびアングイジン);ウレタン:ビンデシン(ELDISINEO、FILDESIN.RTM.);ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン(gacytosine);アラビノシド(“Ara-C”);チオテパ:タキソイド、例えば、TAXOL.RTM.パクリタキセル、ABRAXANE.TM.クレモフォール-フリー、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤、およびTAXOTEREOドセタキセルを含むタキサン;クロラムブシル、ゲムシタビン(GEMZAR.RTM.);6-チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;プラチナまたはプラチナ系化学療法剤およびプラチナアナログ、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン(ELOXATIN.TM.)、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチン、トリプラチン、およびリポプラチン;ビンブラスチン(VELBAN.RTM.);プラチナ;エトポシド(VP-16);イフォスファミド;ミトキサントロン;ビンクリスチン;(ONCOVIN.RTM.);オキサリプラチン;ロイコボビン(leucovovin);ビノレルビン(NAVELBINE.RTM.);ノバントロン;エダトレキサート;ダウノマイシン;アミノプテリン;イバンドロネート;トポイソメラーゼ阻害剤RFS 2000;ジフルオロメチルオルニチン(DMF.RTM.);レチノイド、例えば、レチノイン酸;カペシタビン(XELODA.RTM.);それらのいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸または誘導体;ならびにそれらの二つ以上の組み合わせ、例えば、CHOP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾロンの併用療法の略語)およびフォルフォックス(5-FUおよびロイコボリンと併用されたオキサリプラチン(ELOXATIN.TM.)を用いた治療レジメンの略語)が挙げられる。追加の化学療法剤としては、抗体薬剤コンジュゲートとして有用な細胞障害剤、例えば、メイタンシノイド(例えば、DM1)とオーリスタチンMMAEおよびMMAFが挙げられる。
「化学療法剤」としては、「抗ホルモン剤」または「内分泌療法」も挙げられる。それらはがんの増殖を促進し得るホルモンの作用を制御、低下、ブロックまたは阻害するように作用し、多くの場合、全身治療または全身体の治療の形態である。それらはホルモンそれ自体であってもよい。例としては、抗エストロゲン、および選択的エストロゲン受容体調節剤(SERM)が挙げられ、例えば、タモキシフェン(NOLVADEX.RTM.タモキシフェンを含む)、EVISTA.RTM.ラロキシフェン、ドロロキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン、およびFARESTONOトレミフェン;抗プロゲステロン;エストロゲン受容体下方制御剤(ERDs);例えば、黄体形成ホルモン放出ホルモン(leutinizing hormone-releasing hormone)(LHRH)アゴニストなど、卵巣を抑制または機能停止させるよう機能する剤、例えば、LUPRON.RTM.およびELIGARD.RTM.ロイプロリド酢酸塩、ゴセレリン酢酸塩、ブセレリン酢酸塩、およびトリプテレリン(tripterelin);他の抗アンドロゲン、例えば、フルタミド、ニルタミド、およびビカルタミド;ならびに副腎でエストロゲン産生を制御するアロマターゼ酵素を阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、4(5)-イミダゾール、アミノグルテチミド、MEGASE.RTM.酢酸メゲストロール、AROMASIN.RTM.エキセメスタン、ホルメスタン(formestanie)、ファドロゾール、RIVISOR.RTM.ボロゾール、FEMARA.RTM.レトロゾール、およびARIMIDEX.RTM.アナストロゾール。さらに化学療法剤のかかる定義には、ビスホスホネート、例えば、クロドロン酸(例えば、BONEFOS.RTM.またはOSTAC.RTM.)、DIDROCAL.RTM.エチドロネート、NE-58095、ZOMETA.RTM.ゾレドロン酸/ゾレドロネート、FOSAMAX.RTM.アレンドロネート、AREDIA.RTM.パミドロネート、SKELID.RTM.チルドロネート、またはACTONEL.RTM.リセドロネート;ならびにトロキサシタビン(1,3-ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ);アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に例えば、PKC-アルファ、Raf、H-Ras、および表皮成長因子受容体(EGFR)などの異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路の発現を阻害するもの;ワクチン、例えば、THERATOPE.RTM.ワクチン、および遺伝子療法ワクチン、例えば、ALLOVECTIN.RTM.ワクチン、LEUVECTIN.RTM.ワクチン、およびVAXID.RTM.ワクチン;LURTOTECANOトポイソメラーゼ1阻害剤;ABARELIX.RTM.rmRH;ラパチニブジトシラート(ErbB-2およびEGFRの二重チロシンキナーゼ低分子阻害剤、GW572016としても知られる);ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩、酸、または誘導体も含まれる。
化学療法剤としては、例えば、アレムツズマブ(Campath)、ベバシズマブ(AVASTIN.RTM)、セツキシマブ(ERBITUX.RTM)、パニツムマブ(VECTIBIX.RTM)、リツキシマブ(RITUXAN.RTM)、ペルツズマブ(OMNITARG.RTM、2C4)、トラスツズマブ(HERCEPTIN.RTM)、トシツモマブ(Bexxar,Corixia)などの抗体、および抗体薬剤コンジュゲートのゲムツズマブオゾガミシン(MYLOTARG.RTM)も挙げられる。本発明の化合物と組み合わされる剤としての治療剤の可能性を有する追加のヒト化モノクローナル抗体としては、以下が挙げられる:アポリズマブ(apolizumab)、アセリズマブ(aselizumab)、アトリズマブ(atlizumab)、バピネウズマブ(bapineuzumab)、ビバツズマブメルタンシン(bivatuzumab mertansine)、カンツズマブメルタンシン(cantuzumab mertansine)、セデリズマブ(cedelizumab)、セトロリズマブペゴル(certolizumab pegol)、シドフシツズマブ(cidfusituzumab)、シドツズマブ(cidtuzumab)、ダクリズマブ(daclizumab)、エクリズマブ(eculizumab)、エファリズマブ(efalizumab)、エプラツズマブ(epratuzumab)、エルリズマブ(erlizumab)、フェルビズマブ(felvizumab)、フォントリズマブ(fontolizumab)、ゲムツズマブオゾガミシン(gemtuzumab ozogamicin)、イノツズマブオゾガミシン(inotuzumab ozogamicin)、イピリムマブ(ipilimumab)、ラベツズマブ(labetuzumab)、リンツズマブ(lintuzumab)、マツズマブ(matuzumab)、メポリズマブ(mepolizumab)、モタビズマブ(motavizumab)、モトビズマブ(motovizumab)、ナタリズマブ(natalizumab)、ニモツズマブ(nimotuzumab)、ノロビズマブ(nolovizumab)、ヌマビズマブ(numavizumab)、オクレリズマブ(ocrelizumab)、オマリズマブ(omalizumab)、パリビズマブ(palivizumab)、パスコリズマブ(pascolizumab)、ペクフシツズマブ(pecfusituzumab)、ペクツズマブ(pectuzumab)、ペキセリズマブ(pexelizumab)、ラリビズマブ(ralivizumab)、ラニビズマブ(ranibizumab)、レスリビズマブ(reslivizumab)、レスリズマブ(reslizumab)、レシビズマブ(resyvizumab)、ロベリズマブ(rovelizumab)、ルプリズマブ(ruplizumab)、シブロツズマブ(sibrotuzumab)、シプリズマブ(siplizumab)、ソンツズマブ(sontuzumab)、トカツズマブテトラキセタン(tacatuzumab tetraxetan)、タドシズマブ(tadocizumab)、タリズマブ(talizumab)、テフィバズマブ(tefibazumab)、トシリズマブ(tocilizumab)、トラリズマブ(toralizumab)、ツコツズマブセルモロイキン(tucotuzumab celmoleukin)、ツクシツズマブ(tucusituzumab)、ウマビズマブ(umavizumab)、ウルトキサズマブ(urtoxazumab)、ウステキヌマブ(ustekinumab)、ビシリズマブ(visilizumab)、および抗インターロイキン-12(ABT-874/J695)(これは、インターロイキン-12 p40タンパク質を認識するように遺伝子改変された組み換え型完全ヒト配列、全長IgG1 A抗体である)。
化学療法剤は、「EGFR阻害剤」も含み、これは、EGFRに結合し、または別手段によりEGFRと直接相互作用し、そのシグナル伝達活性を阻害または低下させる化合物を指し、あるいは「EGFR」アンタゴニストとも呼称される。そのような剤の例としては、EGFRに結合する抗体および低分子が挙げられる。EGFRに結合する抗体の例としては、MAb 579(ATCC CRL HB 8506)、MAb 455(ATCC CRL HB8507)、MAb 225(ATCC CRL 8508)、MAb 528(ATCC CRL 8509)(米国特許第4,943,533号、Mendelsohnら、を参照)、およびそのバリアント、例えばキメラ化225(C225またはセツキシマブ;ERBUTIX.RTM.)、および再形成型ヒト225(H225)(WO96/40210を参照);IMC-11F8、完全ヒト、EGFR-標的抗体(Imclone);II型変異体EGFRに結合する抗体(米国特許第5,212,290号);米国特許第5,891,996号に記載される、EGFRに結合するヒト化およびキメラ抗体;ならびにEGFRに結合するヒト抗体、例えば、ABX-EGFまたはパニツムマブ(WO98/50433を参照、Abgenix/Amgen);EMD 55900(Stragliotto et al. Eur.J.Cancer 32A:636-640(1996));EMD7200(マツズマブ)、EGFR結合に関してEGFとTGF-アルファの両方と競合する、EGFRに指向するヒト化EGFR抗体;ヒトEGFR抗体、HuMax-EGFR(GenMab);E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3、およびE7.6.3として知られ、米国特許第6,235,883号に記載される完全ヒト抗体;MDX-447(Medarex Inc);ならびにmAb 806またはヒト化mAb 806(Johns et al.,J.Biol.Chem.279(29):30375-30384(2004))が挙げられる。抗EGFR抗体は、細胞障害剤とコンジュゲートされて、免疫コンジュゲートとなってもよい(例えば、EP 659,439A2、Merck Patent GmbHを参照)。EGFRアンタゴニストとしては、米国特許第5,616,582号、第5,457,105号、第5,475,001号、第5,654,307号、第5,679,683号、第6,084,095号、第6,265,410号、第6,455,534号、第6,521,620号、第6,596,726号、第6,713,484号、第5,770,599号、第6,140,332号、第5,866,572号、第6,399,602号、第6,344,459号、第6,602,863号、第6,391,874号、第6,344,455号、第5,760,041号、第6,002,008号、および第5,747,498号、ならびに以下のPCT公開:WO98/14451、WO98/50038、WO99/09016、およびWO99/24037に記載される化合物などの低分子が挙げられる。特定の低分子EGFRアンタゴニストとしては、OSI-774(CP-358774、エルロチニブ、TARCEVA.RTM.);PD 183805(CI 1033、2-プロペンアミド、N-[4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(4-モルホリニル)プロポキシ]-6-クイン-アゾリニル]-、二塩酸塩、Pfizer Inc.);ZD1839、ゲフィチニブ(IRESSA.RTM.)4-(3’-クロロ-4’-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン);ZM 105180((6-アミノ-4-(3-メチルフェニル-アミノ)-キナゾリン);BIBX-1382(N8-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N2-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピリミド[5,4-- d]ピリミジン-2,8-ジアミン);PKI-166((R)-4-[4-[(1-フェニルエチル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]-フェノール)-;(R)-6-(4-ヒドロキシフェニル)-4-[(1-フェニルエチル)アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン);CL-387785(N-[4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-キナゾリニル]-2-ブチナミド);EKB-569(N-[4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-3-シアノ-7-エトキシ-6-キノリニル]-4-(-ジメチルアミノ)-2-ブテナミド)(Wyeth);AG1478(Pfizer);AG1571(SU 5271;Pfizer);およびデュアルEGFR/HER2チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ラパチニブ(TYKERB.RTM.、GSK572016またはN-[3-クロロ-4-[(3 フルオロフェニル)メトキシ]フェニル]-6[5[[[2メチルスルホニル)エチル]アミノ]メチル]-2--フラニル]-4-キナゾリンアミン)が挙げられる。
化学療法剤としては、前段に記載されるEGFR標的薬剤を含む、「チロシンキナーゼ阻害剤」;低分子HER2チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、Takeda社から入手可能なTAK165;ErbB2受容体チロシンキナーゼの経口選択的阻害剤であるCP-724,714(PfizerおよびOSI);EGFRに優先的に結合するが、HER2とEGFRの両方を過剰発現する細胞を阻害する、デュアル-HER阻害剤、例えば、EKB-569(Wyeth社から入手可能);ラパチニブ(GSK572016;Glaxo-SmithKline社から入手可能)、経口HER2およびEGFRチロシンキナーゼ阻害剤;PKI-166(Novartis社から入手可能);汎-HER阻害剤、例えば、カネルチニブ(CI-1033;Pharmacia);Raf-1阻害剤、例えば、ISIS Pharmaceuticals社から入手可能なアンチセンス剤のISIS-5132で、これはRaf-1のシグナル伝達を阻害する;非HER標的TK阻害剤、例えば、メシル酸イマチニブ(GLEEVEC.RTM.、Glaxo SmithKline社から入手可能);複数標的チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、スニチニブ(SUTENT.RTM.、Pfizerから入手可能);VEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、バタラニブ(PTK787/ZK222584、Novartis/Schering AGから入手可能);MAPK細胞外制御型キナーゼI阻害剤CI-1040(Pharmaciaから入手可能);キナゾリン、例えば、PD 153035,4-(3-クロロアニリノ)キナゾリン;ピリドピリミジン;ピリミドピリミジン;ピロロピリミジン、例えば、CGP 59326、CGP 60261、およびCGP 62706;ピラゾロピリミジン、4-(フェニルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;クルクミン(ジフェルロイルメタン、4,5-ビス(4-フルオロアニリノ)フタルイミド);ニトロチオフェン部分を含有するチルホスチン;PD-0183805(Warner-Lamber);アンチセンス分子(例えば、HER-コード核酸に結合するもの);キノキサリン(米国特許第5,804,396号);トリホスチン(tryphostin)(米国特許第5,804,396号);ZD6474(Astra Zeneca);PTK-787(Novartis/Schering AG);汎-HER阻害剤、例えば、CI-1033(Pfizer);アフィニタック(Affinitac)(ISIS 3521;Isis/Lilly);メシル酸イマチニブ(GLEEVEC.RTM.);PKI 166(Novartis);GW2016(Glaxo SmithKline);CI-1033(Pfizer);EKB-569(Wyeth);セマキシニブ(Semaxinib)(Pfizer);ZD6474(AstraZeneca);PTK-787(Novartis/Schering AG);INC-1C11(Imclone)、ラパマイシン(シロリムス、RAPAMUNE.RTM.);または以下の特許出願公開:米国特許第5,804,396号;WO1999/09016(American Cyanamid);WO1998/43960(American Cyanamid);WO1997/38983(Warner Lambert);WO1999/06378(Warner Lambert);WO1999/06396(Warner Lambert);WO1996/30347(Pfizer,Inc);WO1996/33978(Zeneca);WO1996/3397(Zeneca)、およびWO1996/33980(Zeneca)のいずれかに記載されるものも挙げられる。
化学療法剤としては、デキサメタゾン、インターフェロン、コルヒチン、メトプリン、シクロスポリン、アンホテリシン、メトロニダゾール、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アミホスチン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、生BCG、ベバシズマブ(bevacuzimab)、ベキサロテン、クラドリビン、クロファラビン、ダルベポエチンアルファ、デニロイキン、デクスラゾキサン、エポエチンアルファ、エルロチニブ(elotinib)、フィルグラスチム、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブ、インターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2b、レナリドミド、レバミソール、メスナ、メトキサレン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、キナクリン、ラスブリカーゼ、サルグラモスチム、テモゾロミド、VM-26、6-TG、トレミフェン、トレチノイン、ATRA、バルルビシン、ゾレドロネート、およびゾレドロン酸、ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩も挙げられる。
化学療法剤としては、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、チクソコルトールピバラート、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ベタメタゾン、ベタメタゾンリン酸エステルナトリウム、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン-17-酪酸エステル、ヒドロコルチゾン-17-吉草酸エステル、ジプロピオン酸アクロメタゾン(aclometasone dipropionate)、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルバート、クロベタゾン-17-酪酸エステル、クロベタゾール-17-プロピオン酸エステル、カプロン酸フルオコルトロン、ピバリン酸フルオコルトロン、および酢酸フルプレドニデン;免疫選択的抗炎症ペプチド(ImSAIDs)、例えば、フェニルアラニン-グルタミン-グリシン(FEG)およびそのD-異性体(feG)(IMULAN BioTherapeutics,LLC);抗リウマチ剤、例えば、アザチオプリン、シクロスポリン(シクロスポリンA)、D-ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミドミノサイクリン(leflunomideminocycline)、スルファサラジン、腫瘍壊死因子アルファ(TNF.アルファ.)遮断剤、例えば、エタネルセプト(ENBREL.RTM.)、インフリキシマブ(REMICADE.RTM.)、アダリムマブ(HUMIRA.RTM.)、セルトリズマブペゴル(CIMZIA.RTM.)、ゴリムマブ(SIMPONI.RTM.)、インターロイキン1(IL-1)遮断剤、例えば、アナキンラ(KINERET.RTM.)、T細胞共刺激遮断剤、例えば、アバタセプト(ORENCIA.RTM.)、インターロイキン6(IL-6)遮断剤、例えばトシリズマブ(ACTEMERA.RTM.);インターロイキン13(IL-13)遮断剤、例えば、レブリキズマブ;インターロイキンアルファ(IFN)遮断剤、例えば、ロンタリズマブ;ベータ7インテグリン遮断剤、例えば、rhuMAb Beta7;IgE経路遮断剤、例えば、抗-M1プライム;分泌型ホモ三量体LTa3および膜結合型ヘテロ二量体LTa1/.beta.2遮断剤、例えば、抗-リンホトキシンアルファ(LTa);その他の研究中の剤、例えば、チオプラチン(thioplatin)、PS-341、酪酸フェニル、ET-18-OCH3、およびファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤(L-739749、L-744832);ポリフェノール、例えば、ケルセチン、レスベラトロール、ピセアタンノール、没食子酸エピガロカテキン、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸およびそれらの誘導体;オートファジー阻害剤、例えば、クロロキン;デルタ-9-テトラヒドロカンナビノール(ドロナビノール、MARINOL.RTM.);ベータ-ラパコン;ラパコール;コルヒチン(cochicines);ベツリン酸;アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、および9-アミノカンプトテシン);ポドフィロトキシン;テガフール(UFTORAL.RTM.);ベキサロテン(TARGRETIN.RTM.);ビスホスホネート、例えば、クロドロン酸塩(例えば、BONEFOS.RTM.またはOSTAC.RTM.)、エチドロネート(DIDROCAL.RTM.)、NE-58095、ゾレドロン酸/ゾレドロン酸塩(ZOMETA.RTM.)、アレンドロネート(FOSAMAX.RTM.)、パミドロネート(AREDIA.RTM.)、チルドロネート(SKELID.RTM.)、またはリセドロネート(ACTONEL.theta.);ならびに上皮細胞成長因子(EGF-R);ワクチン、例えば、THERATOPE.RTM.ワクチン;ペリホシン、COX-2阻害剤(例えば、セレコキシブまたはエトリコキシブ)、プロテアソーム阻害剤(例えば、PS341);CCI-779;チピファルニブ(R11577);オラフェニブ(orafenib)、ABT510;Bcl-2阻害剤、例えば、オブリメルセンナトリウム(GENASENSE.RTM.);ピキサントロン;ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ロナファルニブ(SCH 6636、SARASAR.TM.);ならびにそれらの任意の薬学的に許容可能な塩、酸、または誘導体;ならびにそれらの二つ以上の組み合わせも挙げられる。
実施例1
ヨウ化物は、抗悪液質の活性を有する。
ヨウ化物の抗悪液質活性は、皮下CT26腫瘍を担持するBalb/cマウスのがん悪液質モデルにおいて評価された。NaIは、FDY-5301として投与された。FDY-5301は水溶性のヨウ化ナトリウムであり、塩化ナトリウムと平衡化されて、pHが7.0~9.5の等張生理食塩水を生成する。図1に図示される実験デザインにおいて示されるように、腫瘍体積が100mm3に到達したとき、マウスは、未処置のままとされ、または以下のうちの一つを用いて処置された:(i)ビヒクル対照(0.5% CMC)、(ii)NaI(FDY-5301)、2mg/kg静脈内投与、QD×3週間、(iii)ブシンドロール、2mg/kg経口投与、QD×3週間、または(iv)Alzet浸透圧ポンプ(流速0.11uL/時)を介して、NaI(FDY-5301)を皮下投与で20日間、40ug/日で徐放。14日目、投与から1時間後に、2群、3群、および5群の3匹の動物から血液サンプルから採取した。20日目、動物を人道的に安楽死させ、腫瘍および動物の特徴を測定した。安楽死の前に血液サンプルを採取して生化学的パラメータを評価した。安楽死の後、腫瘍組織および器官、筋肉を採取し、重量を測定した。
ヨウ化物は、抗悪液質の活性を有する。
ヨウ化物の抗悪液質活性は、皮下CT26腫瘍を担持するBalb/cマウスのがん悪液質モデルにおいて評価された。NaIは、FDY-5301として投与された。FDY-5301は水溶性のヨウ化ナトリウムであり、塩化ナトリウムと平衡化されて、pHが7.0~9.5の等張生理食塩水を生成する。図1に図示される実験デザインにおいて示されるように、腫瘍体積が100mm3に到達したとき、マウスは、未処置のままとされ、または以下のうちの一つを用いて処置された:(i)ビヒクル対照(0.5% CMC)、(ii)NaI(FDY-5301)、2mg/kg静脈内投与、QD×3週間、(iii)ブシンドロール、2mg/kg経口投与、QD×3週間、または(iv)Alzet浸透圧ポンプ(流速0.11uL/時)を介して、NaI(FDY-5301)を皮下投与で20日間、40ug/日で徐放。14日目、投与から1時間後に、2群、3群、および5群の3匹の動物から血液サンプルから採取した。20日目、動物を人道的に安楽死させ、腫瘍および動物の特徴を測定した。安楽死の前に血液サンプルを採取して生化学的パラメータを評価した。安楽死の後、腫瘍組織および器官、筋肉を採取し、重量を測定した。
図2に示されるように、3群、4群、および5群の処置によって、腫瘍増殖の有意な阻害がもたらされた。各試験群(FDY-5301およびブシンドロール)をビヒクル対照群と比較した場合、腫瘍体積の差異は統計的に有意であった。すべての腫瘍担持群は、経時的に腫瘍体積が有意に増加したが、処置群間で有意差は観察されなかった。抗腫瘍活性は、ビヒクル対照群と比較したときの最大腫瘍増殖阻害(TGI:tumor growth inhibition)として評価された。FDY-5301処置群(2mg/kg、iv)、ブシンドロール処置群(2mg/kg、po)、およびFDY-5301処置群(Alzet浸透圧ポンプを介した徐放)について、20日目の腫瘍増殖阻害(TGI)の割合%は、それぞれ31%、24%、および23%であった。各試験群をビヒクル対照群と比較した場合、腫瘍重量の差異は統計的に有意であった。
すべての群間で、初期体重に差異はなかった。正常群の体重は試験期間中に増加したが、ビヒクル対照群の体重は最初の9日間には増加し、その後は軽度から中等度の体重減少が10日目から処置終了まで観察された。正常群と比較して、ビヒクル対照群には有意な体重減少割合%(-8%の減少)が観察された。しかし、処置群(FDY-5301(2mg/kg、iv)、ブシンドロール(2mg/kg、po)、およびFDY-5301(Alzet浸透圧ポンプを介した徐放))は、試験期間を通して進行性の体重増加を示した。12日目から20日目まで、正常な対照動物と比較して、ビヒクル対照動物の体重に有意な減少が観察された(腫瘍重量を含まず検討される)。しかし、全ての処置群では、ビヒクル対照群の体重と比較して、(腫瘍重量を含まない)体重の有意な増加が観察された。注目すべきことは、3群、4群、および5群の処置によって、20日目でも体重増加が生じたことである(図3および図4A)。さらに、除腫瘍体重(図4B)および除腫瘍体重の変化割合%(図4C)の両方ともが、3、4、および5の処置動物群で増加しており、5群動物で最も大きな変化が認められた(図4A~4C)。実験中の食物消費量を図5に示す。3、4、および5の処置群の動物において、腫瘍重量が低下した(図6A)。一方で3、4、および5の処置群の動物において、腫瘍重量を引いた体重は、ビヒクル対照で処置された動物(2群)と比較し、有意に高かった(図6B)。
様々な器官の重量の検査により、3、4、および5の処置群の動物は、ビヒクル対照で処置された動物と比較して、肝臓および心臓の重量が増加したことが示された(図7Aおよび7B)。ビヒクル対照(悪液質)群は、腎臓の重量に影響を受けなかった。しかし、肝臓、心臓、肺、および副睾丸脂肪の重量は、正常対照群よりも有意に低かった。脾臓重量は、すべての腫瘍担持群においてほぼ2倍であり、これは、免疫反応と炎症反応による可能性があった。
様々な筋肉についての同様の重量検査により、3、4、および5の処置群の動物は、ビヒクル対照で処置された動物と比較して、前脛骨筋の重量が増加したことが示された(図8B)。ビヒクル対照(悪液質)群は、正常群と比較して、腓腹筋、前脛骨筋、およびヒラメ筋において有意な重量減少を示した。しかし、全ての処置群において、ビヒクル対照群と比較して前脛骨筋の有意な重量増加(中程度)が観察された。しかし、腓腹筋およびヒラメ筋のような他の筋肉の重量は、ビヒクル対照群と比較して処置群で僅かに高いのみであった。
血液サンプルの生化学的分析から、コレステロール、HDL、クレアチンキナーゼ、グルコース、および総タンパク質の値は、すべての動物でほぼ同じであったが、5の処置群の動物は、ビヒクル対照で処置された動物と比較して、トリグリセリドが低く、LDLが高く、そしてVLDLが低かったことが示された(図9A~9H)。血清サイトカイン値の解析では、ビヒクル対照で処置された動物と比較して、3、4、および5の処置群の動物間で、TNF-αまたはIL-6のレベルに有意差は示されなかった(図10Aおよび10B)。いずれの群においても、血清コレステロール値やグルコース値には有意な変化はなかった。ビヒクル対照群の血清トリグリセリド値は、正常対照群と比較して有意に高かった。しかしながら、ブシンドロールおよびFDY-5301(Alzet浸透圧ポンプを介した徐放)を用いた処置でのトリグリセリド値は、ビヒクル対照群と比較して、有意に低く、FDY-5301(2mg/kg、iv)は、わずかに低かった。血清HDL値は、正常対照群と比較して、ビヒクル対照群で有意に低かった。しかしながら、三つのすべての処置群(3、4、および5)の血清HDL値は、ビヒクル対照群よりもわずかに高かった。血清LDL値は、正常対照と比較して、すべての処置群で有意に高かった。FDY-5301(Alzet浸透圧ポンプを介した徐放)を用いた処置は、ビヒクル対照と比較して、LDL値の有意な増加を示した。一方で、他の二つの処置群(FDY-5301(2mg/kg、i.v)、ブシンドロール(2mg/kg、p.o))では、ビヒクル対照と比較し、LDL値の有意ではない変化が観察された。血清VLDL値は、正常対照と比較して、ビヒクル対照群で有意に高かった。一方で、VLDL値は、すべての処置群で低かった。ブシンドロール(2mg/kg、p.o)およびFDY-5301(Alzet浸透圧ポンプを介した徐放)の処置は、VLDL値の有意な低下が示された。ビヒクル対照群のクレアチンキナーゼ値は、正常対照よりも有意に低かった。ブシンドロール(2mg/kg、p.o)を用いた処置は、ビヒクル対照と比較して高い値を示した一方で、FDY-5301(2mg/kg、i.v)およびFDY-5301(徐放)を用いた処置は、わずかな値の低下が観察されたことを示した。総タンパク質値は、正常対照と比較してビヒクル対照群で有意に低かった。一方ですべての処置群のタンパク質値は類似していた。
血漿サイトカインの解析から、正常対照動物と比較して、ビヒクル対照においてTNF-αの有意な増加が示された。ビヒクル対照群と比較して、FDY-5301(2mg/kg、iv)処置群のTNF-α値は、非有意で低かったが、ブシンドロール(2mg/kg、po)またはFDY-5301(Alzet浸透圧ポンプを介した徐放)を用いた処置は、TNF-α値がわずかに高かった。IL-6値は、正常対照と比較して、ビヒクル対照を含むすべての処置群で高かった。しかしながら、IL-6値は、ビヒクル対照と比較して、すべての処置群でわずかに低かった。
実施例2
筋組織および形態計測
横断切片の筋線維面積(um2)の形態評価を、実施例1に記載された動物の前脛骨筋、腓腹筋およびヒラメ筋に対して実施し、がん悪液質モデルにおけるFDY-5301およびブシンドロールの抗悪液質の性能を評価した。
筋組織および形態計測
横断切片の筋線維面積(um2)の形態評価を、実施例1に記載された動物の前脛骨筋、腓腹筋およびヒラメ筋に対して実施し、がん悪液質モデルにおけるFDY-5301およびブシンドロールの抗悪液質の性能を評価した。
検証した3種の筋肉のすべてにおいて、正常群と比較して、ビヒクル対照群の筋線維面積の減少があった(図11、17、および23)。
前脛骨筋の形態評価では、FDY-5301(Alzet浸透圧ポンプを介した徐放)は、ビヒクル対照群と比較して、筋線維面積の有意な増加を示した(図12~16)。しかしながら、ビヒクル対照群と比較して、腓腹筋またはヒラメ筋の筋線維面積の有意な増加は観察されなかった(図18~22および24~28)。
実施例3
ヨウ化ナトリウムは化学療法誘発性の心毒性を予防する
この研究は、ドキソルビシン化学療法により誘発される心毒性の予防における、単回静脈内ボーラス投与により、または連続的に(皮下(s.c.)浸透圧ポンプを使用)送達されたヨウ化ナトリウム(FDY-5301)の有効性を実証する。
ヨウ化ナトリウムは化学療法誘発性の心毒性を予防する
この研究は、ドキソルビシン化学療法により誘発される心毒性の予防における、単回静脈内ボーラス投与により、または連続的に(皮下(s.c.)浸透圧ポンプを使用)送達されたヨウ化ナトリウム(FDY-5301)の有効性を実証する。
オスのC57Bl/6マウス(約10週齢)に、15mg/kgのドキソルビシンを腹腔内ボーラス投与して、心毒性を誘発した。駆出率の評価は、基準(0日目、いずれかドキソルビシンの投与前)、および投与後3、7、14、または28日目に超音波により行われた。プラセボまたはFDY-5301の投与は盲検化されて行われ、すべての超音波解析でも同様とした。
眼窩(r.o.)経路で、FDY-5301の単回の2mg/kgの静脈内ボーラスを投与し、直後に15mg/kgのドキソルビシンの腹腔内投与が行われた。プラセボ処置動物には生理食塩水を投与した。Vevo(登録商標)2100撮像システムを使用して、0日目(基準)、7日目、14日目、および28日目に心機能を評価した。図29に示されるように、FDY-5301を用いた処置は、7、14、および28日目で、基準時からの駆出率の変化における低下の減少と関連があった。
眼窩(r.o.)経路によりNaIの単回の2mg/kgの静脈内ボーラスを投与し、直後に、2mg/kg/日でNaIを送達するよう設計された浸透圧ポンプの皮下移植が行われた。次いでマウスに、15mg/kgのドキソルビシンの腹腔内ボーラス投与が行われた。プラセボ処置された動物は、生理食塩水(および生理食塩水で充填された浸透圧ポンプ)が投与された。心機能は、0日目(基準)、3日目、7日目、および14日目に評価された。図30に示されるように、(プラセボおよびFDY-5301で処置された動物の両方で)EFの一過性の増加があった後、FDY-5301を用いた処置では、安定的なEF(14日目まで)が生じ、一方でプラセボを投与された動物は、7日目にEF低下の傾向を示し、14日目にはさらに低下した。
これらの研究をまとめた結果を、図31Aおよび31Bに示す。化学療法剤(ドキソルビシン)の投与は、例えば駆出率の低下などの心毒性を生じさせた。この研究により、化学療法剤の投与時に、FDY-5301を送達することで、駆出率の重度の低下が予防されることが示される。駆出率の保全は、(心臓)筋肉機能の保全の結果でもあるため、これらの結果は、FDY-5301が心毒性の防止または低減に効果的であることを示す。
本明細書において参照される、および/または本出願のデータシートに列挙される、上述の米国特許、米国特許出願公報、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、および非特許公開文献は、その全体で参照により本明細書に組み込まれる。
前述より、解説を目的として、本発明の特定の実施形態が本明細書に記述されているが、本発明の主旨および範囲から逸脱することなく、様々な修正がなされ得ることが理解されよう。
Claims (33)
- 抗がん療法を用いた対象の治療に関連する、もしくは抗がん療法を用いた対象の治療から生じた悪液質、または心毒性を治療する、阻害する、その重症度を低下させる、または予防するための方法であって、ヨウ化物の有効量を、前記抗がん療法と組み合わせて前記対象に提供することを含む、方法。
- 前記方法が、心毒性を治療する、阻害する、その重症度を低下させる、または予防するために使用される、請求項1に記載の方法。
- 前記方法が、悪液質、任意選択で骨格筋の悪液質もしくは心筋の悪液質を治療する、阻害する、その重症度を低下させる、または予防するためのものである、請求項1に記載の方法。
- 前記対象は、膵臓がん、膀胱がん、大腸がん、乳がん、前立腺がん、腎がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、黒色腫、神経内分泌がん、中枢神経系がん、脳腫瘍、骨がん、軟部組織肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、結腸がん、癌腫、肉腫、リンパ腫、または白血病からなる群から選択されるがんに対して治療される、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗がん療法が、化学療法剤を用いた治療を含む、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化学療法剤は、アントラサイクリン(任意選択でドキソルビシン)、シスプラチン、シクロホスファミド、トラスツズマブ、パクリタキセル、CPT‐11、アドリアマイシン、エトポシド、5-フルオロウラシル、およびメトトレキサートからなる群から選択される、請求項5に記載の方法。
- 前記化学療法剤が、アントラサイクリンである、請求項6に記載の方法。
- 前記化学療法剤が、ドキソルビシンである、請求項6に記載の方法。
- 前記化学療法剤が、シスプラチンである、請求項6に記載の方法。
- 前記抗がん療法が、放射線療法を含む、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヨウ化物が、ヨウ化ナトリウムである、請求項1~10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヨウ化物、任意選択でヨウ化ナトリウムは、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも50倍、少なくとも100倍、少なくとも500倍、少なくとも1000倍、少なくとも10,000倍、または少なくとも100,000倍、前記対象における前記ヨウ化物の血中濃度を増加させるのに充分な量で前記対象に提供される、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヨウ化物、任意選択でヨウ化ナトリウム、および抗がん剤は、重複した期間の間、前記対象中に存在する、請求項1~12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヨウ化物、任意選択でヨウ化ナトリウムは、前記抗がん剤を用いた前記対象の治療前および/または治療中に、前記対象に提供される、請求項1~13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象は、約10mg/kg以下の前記ヨウ化物、任意選択で約1.0mg/kgまたは約2.0mg/kgの前記ヨウ化物を提供される、請求項1~14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヨウ化物、任意選択でヨウ化ナトリウムは、前記抗がん剤を用いた前記対象の治療中に、一定期間、毎日、約0.5mg/kg~5.0mg/kgの用量で前記対象に提供される、請求項14または請求項15に記載の方法。
- 前記ヨウ化物、任意選択でヨウ化ナトリウムは、任意選択で前記抗がん剤を用いた前記対象の治療の約1時間前~約1分前の期間の間、静脈内ボーラスとして前記対象に提供される、請求項14~16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヨウ化物は、ヨウ化化合物と、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを含む安定的な液体医薬組成物中に存在する、請求項1~17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物中の前記ヨウ化物の少なくとも90%は、室温で保管されたときに、少なくとも1時間、少なくとも1週間、少なくとも1か月、または少なくとも6か月の間、還元型で存在する、請求項18に記載の方法。
- 前記ヨウ化物を含む前記組成物は、還元剤、等張化剤、安定剤、界面活性剤、凍結保護剤、ポリオール、抗酸化剤、または防腐剤のうちの一つ以上を含む、請求項1~19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヨウ化物が、経口的または非経口的に前記対象に提供される、請求項1~20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヨウ化物の複数用量が、前記対象に提供される、請求項16~21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヨウ化物、任意選択でヨウ化ナトリウムを用いた前記治療は、前記ヨウ化物を用いた治療が無い場合と比較して、平均体重の低下の減少、または平均体重の増加をもたらす、請求項1~22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヨウ化物、任意選択でヨウ化ナトリウムを用いた前記治療は、前記ヨウ化物を用いた治療が無い場合と比較して、除腫瘍体重の低下の減少、または除腫瘍体重の増加をもたらす、請求項1~23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヨウ化物、任意選択でヨウ化ナトリウムを用いた前記治療は、前記ヨウ化物を用いた治療が無い場合と比較して、肝重量、心重量、および/もしくは副睾丸脂肪重量の低下の減少、または肝重量、心重量、および/もしくは副睾丸脂肪重量の増加をもたらす、請求項1~23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヨウ化物、任意選択でヨウ化ナトリウムを用いた前記治療は、前記ヨウ化物を用いた治療が無い場合と比較して、筋重量の低下の減少、または筋重量の増加をもたらす、請求項1~23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記筋肉が、前脛骨筋である、請求項26に記載の方法。
- 前記ヨウ化物、任意選択でヨウ化ナトリウムを用いた前記治療は、前記ヨウ化物を用いた治療が無い場合と比較して、血清トリグリセリド値の低下、血清VLDL値の低下、または血清LDL値の増加をもたらす、請求項1~23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヨウ化物、任意選択でヨウ化ナトリウムを用いた前記治療は、前記ヨウ化物を用いた治療が無い場合と比較して、腫瘍重量の減少をもたらす、請求項1~23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヨウ化物、任意選択でヨウ化ナトリウムを用いた前記治療は、駆出率(例えば、LVEF)の低下の減少または低減、任意選択で、10%未満または5%未満の駆出率(例えばLVEF)の低下をもたらす、請求項1~23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヨウ化物、任意選択でヨウ化ナトリウムを用いた前記治療は、任意選択で臨床症状、または心エコー図もしくは心電図(EKG)の使用に基づいて決定される、心機能障害の低下をもたらす、請求項1~23のいずれか一項に記載の方法。
- 悪液質を治療するためであり、前記悪液質が、5%未満の体重減少を伴う前悪液質、5%以上の体重減少を伴う悪液質、または難治性悪液質である、請求項1~29のいずれか一項に記載の方法。
- 心毒性を治療するためであり、前記心毒性が、可逆的(2型)、不可逆的(1型)、急性、慢性、または遅発性の心毒性である、請求項1~23、30、または31のいずれか一項に記載の方法。
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