TW202409075A

TW202409075A - 用莫蘇妥珠單抗及來那度胺治療先前未經治療的濾泡性淋巴瘤之方法

Info

Publication number: TW202409075A
Application number: TW112123338A
Authority: TW
Inventors: 安卓斯克納普; 奇中李; 恩克特賽格普瑞夫; 麥可魏
Original assignee: 美商建南德克公司; 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司
Priority date: 2022-06-22
Filing date: 2023-06-21
Publication date: 2024-03-01

Abstract

本發明涉及治療患有先前未經治療的濾泡性淋巴瘤 (FL) 之個體。更具體而言，本發明是有關藉由投予莫蘇妥珠單抗及來那度胺之組合來治療患有先前未經治療的 FL 之個體。

Description

用莫蘇妥珠單抗及來那度胺治療先前未經治療的濾泡性淋巴瘤之方法

癌症的特徵在於細胞亞族群不受控制的生長。癌症是發達國家的主要死亡原因，並且是發展中國家的第二大死亡原因，每年診斷出的新癌症病例超過 1400 萬例，並且癌症死亡人數超過 800 萬。惰性癌症(indolent cancer)亦可嚴重影響生活品質。因此，癌症護理是一項巨大且日益沉重的社會負擔。

B 細胞增生性失調為癌症相關死亡的主要原因。例如，非何杰金氏淋巴瘤 (NHL) 進展迅速，且若不治療則將會致命。B 細胞起源之淋巴瘤在非何杰金氏淋巴瘤 (NHL) 的更大背景內構成了一組多樣化的腫瘤。濾泡性淋巴瘤 (FL) 為惰性 NHL 的最常見之亞型 (Al-Hamandi 等人 2015)。FL 之初始管理沒有標準治療，並且關於最佳抗 CD20 單株抗體、最佳化療骨架及額外維持治療的問題仍不清楚。儘管對於目前可用的基於免疫療法之一線療法的反應令人鼓舞，但大多數患者最終將會復發。復發的特徵為難治性增加並且一些重要的需求仍未得到滿足，療法尚不是治愈性的，並且大多數患者將經歷疾病的進展。因此，需要新穎療法來增加抗腫瘤活性並延長患有先前未經治療的 FL 之患者的緩解期。

本發明涉及藉由投予莫蘇妥珠單抗及來那度胺作為組合療法來治療患有先前未經治療的濾泡性淋巴瘤 (FL) 之個體的方法。特定而言，本發明涉及藉由經皮下投予莫蘇妥珠單抗及經口服投予來那度胺來治療患有先前未經治療的 FL 之個體的方法。

於一個態樣中，本發明之特徵為一種治療患有先前未經治療的濾泡性淋巴瘤 (FL) 之個體的方法，該方法包含根據包含第一 21 天 (± 1 天) 給藥週期及第二 28 天 (± 1 天) 給藥週期的給藥方案向該個體投予莫蘇妥珠單抗及來那度胺，其中：(a) 該第一給藥週期包含分別在該第一給藥週期之第 1 天、第 8 天 (± 1 天) 及第 15 天 (± 1 天) 經皮下投予的莫蘇妥珠單抗之第一劑量 (C1D1)、第二劑量 (C1D2) 及第三劑量 (C1D3)，其中該 C1D1 為約 5 mg (例如，5 mg ± 0.01 mg、± 0.025 mg、± 0.05 mg、± 0.075 mg、± 0.1 mg、± 0.2 mg、± 0.3 mg、± 0.4 mg、± 0.5 mg、± 0.75 mg 或 ± 1 mg；例如，5 mg)，該 C1D2 為約 45 mg (例如，45 mg ± 0.1 mg、± 0.2 mg、± 0.3 mg、± 0.4 mg、± 0.5 mg、± 0.75 mg、± 1 mg、± 1.5 mg、± 2 mg、± 3 mg、± 4 mg、± 5 mg、± 6 mg、± 7 mg、± 8 mg 或 ± 9 mg；例如，45 mg)，且該 C1D3 為約 45 mg (例如，45 mg ± 0.1 mg、± 0.2 mg、± 0.3 mg、± 0.4 mg、± 0.5 mg、± 0.75 mg、± 1 mg、± 1.5 mg、± 2 mg、± 3 mg、± 4 mg、± 5 mg、± 6 mg、± 7 mg、± 8 mg 或 ± 9 mg；例如，45 mg)，(b) 該第二給藥週期包含在該第二給藥週期之第 1 天經皮下投予的莫蘇妥珠單抗之單一劑量 (C2D1)，其中該 C2D1 為約 45 mg (例如，45 mg ± 0.1 mg、± 0.2 mg、± 0.3 mg、± 0.4 mg、± 0.5 mg、± 0.75 mg、± 1 mg、± 1.5 mg、± 2 mg、± 3 mg、± 4 mg、± 5 mg、± 6 mg、± 7 mg、± 8 mg 或 ± 9 mg；例如，45 mg)，且 (c) 該第二給藥週期進一步包含在該第二給藥週期之第 1 至 21 天每天經口服投予在約 5 mg 與約 20 mg 之間 (例如，在約 5 mg 與約 10 mg 之間、在約 10 mg 與約 15 mg 之間、在約 15 mg 與約 20 mg 之間或在約 5 mg 與約 15 mg 之間；例如，約 5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19 或 20 mg) 的來那度胺。在一些實施例中，第一給藥週期為三劑量給藥週期 (即，包含莫蘇妥珠單抗之三個劑量)。

在一些實施例中，給藥方案包含一個或多個 (例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10 或更多個) 額外給藥週期。在一些實施例中，給藥方案包含一個至十個 (例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9 或 10個) 額外給藥週期。在一些實施例中，給藥方案包含十個額外給藥週期。在一些實施例中，該一個或多個額外給藥週期中之各者的長度為約 28 天 (± 1 天)。

在一些實施例中，該一個或多個額外給藥週期中之各者包含莫蘇妥珠單抗之額外單一劑量。在一些實施例中，該方法包含在該一個或多個額外給藥週期中之各者之第 1 天向該個體經皮下投予莫蘇妥珠單抗之額外單一劑量。在一些實施例中，莫蘇妥珠單抗之額外單一劑量為約 45 mg (例如，45 mg ± 0.1 mg、± 0.2 mg、± 0.3 mg、± 0.4 mg、± 0.5 mg、± 0.75 mg、± 1 mg、± 1.5 mg、± 2 mg、± 3 mg、± 4 mg、± 5 mg、± 6 mg、± 7 mg、± 8 mg 或 ± 9 mg；例如，45 mg)。在一些實施例中，莫蘇妥珠單抗之各額外單一劑量為約 45 mg (例如，45 mg ± 0.1 mg、± 0.2 mg、± 0.3 mg、± 0.4 mg、± 0.5 mg、± 0.75 mg、± 1 mg、± 1.5 mg、± 2 mg、± 3 mg、± 4 mg、± 5 mg、± 6 mg、± 7 mg、± 8 mg 或 ± 9 mg；例如，45 mg)。

在一些實施例中，來那度胺在第一給藥週期期間不投予。在一些實施例中，來那度胺係在該一個或多個 (例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10 或更多個) 額外給藥週期中之任一者期間經口服投予。在一些實施例中，來那度係在該十個額外給藥週期中之各者期間經口服投予。在一些實施例中，來那度胺係在包含投予來那度胺之該等額外給藥週期中之各者的第 1 至 21 天經口服投予。在一些實施例中，來那度胺在包含投予來那度胺之任何給藥週期的最後 7 天 (± 1 天) 不投予。在一些實施例中，來那度胺係以約 10 mg (例如，10 mg ± 0.025 mg、± 0.05 mg、± 0.075 mg、± 0.1 mg、± 0.2 mg、± 0.3 mg、± 0.4 mg、± 0.5 mg、± 0.75 mg、± 1 mg 或 ± 2 mg；例如，10 mg) 之劑量投予。在一些實施例中，來那度胺係以約 20 mg (例如，20 mg ± 0.05 mg、± 0.1 mg、± 0.2 mg、± 0.3 mg、± 0.4 mg、± 0.5 mg、± 0.75 mg、± 1 mg、± 1.5 mg、± 2 mg、± 3 mg 或 ± 4 mg；例如，20 mg) 之劑量投予。

於一個態樣中，本發明之特徵為一種治療患有先前未經治療的 FL 之個體的方法，該方法包含根據包含第一 21 天 (± 1 天) 給藥週期及第二 28 天 (± 1 天) 給藥週期的給藥方案向該個體投予莫蘇妥珠單抗及來那度胺，其中：(a) 該第一給藥週期包含分別在該第一給藥週期之第 1 天、第 8 天 (± 1 天) 及第 15 天 (± 1 天) 經皮下投予的莫蘇妥珠單抗之第一劑量 (C1D1)、第二劑量 (C1D2) 及第三劑量 (C1D3)，其中該 C1D1 為約 5 mg (例如，5 mg ± 0.01 mg、± 0.025 mg、± 0.05 mg、± 0.075 mg、± 0.1 mg、± 0.2 mg、± 0.3 mg、± 0.4 mg、± 0.5 mg、± 0.75 mg 或 ± 1 mg；例如，5 mg)，該 C1D2 為約 45 mg (例如，45 mg ± 0.1 mg、± 0.2 mg、± 0.3 mg、± 0.4 mg、± 0.5 mg、± 0.75 mg、± 1 mg、± 1.5 mg、± 2 mg、± 3 mg、± 4 mg、± 5 mg、± 6 mg、± 7 mg、± 8 mg 或 ± 9 mg；例如，45 mg)，且該 C1D3 為約 45 mg (例如，45 mg ± 0.1 mg、± 0.2 mg、± 0.3 mg、± 0.4 mg、± 0.5 mg、± 0.75 mg、± 1 mg、± 1.5 mg、± 2 mg、± 3 mg、± 4 mg、± 5 mg、± 6 mg、± 7 mg、± 8 mg 或 ± 9 mg；例如，45 mg)，(b) 該第二給藥週期包含在該第二給藥週期之第 1 天經皮下投予的莫蘇妥珠單抗之單一劑量 (C2D1)，其中該 C2D1 為約 45 mg (例如，45 mg ± 0.1 mg、± 0.2 mg、± 0.3 mg、± 0.4 mg、± 0.5 mg、± 0.75 mg、± 1 mg、± 1.5 mg、± 2 mg、± 3 mg、± 4 mg、± 5 mg、± 6 mg、± 7 mg、± 8 mg 或 ± 9 mg；例如，45 mg)，且 (c) 該第二給藥週期進一步包含在該第二給藥週期之第 1 至 21 天每天經口服投予約 10 mg (例如，10 mg ± 0.025 mg、± 0.05 mg、± 0.075 mg、± 0.1 mg、± 0.2 mg、± 0.3 mg、± 0.4 mg、± 0.5 mg、± 0.75 mg、± 1 mg 或 ± 2 mg；例如，10 mg) 的來那度胺。

於一個態樣中，本發明之特徵為一種治療患有先前未經治療的 FL 之個體的方法，該方法包含根據包含第一 21 天 (± 1 天) 給藥週期及第二 28 天 (± 1 天) 給藥週期的給藥方案向該個體投予莫蘇妥珠單抗及來那度胺，其中：(a) 該第一給藥週期包含分別在該第一給藥週期之第 1 天、第 8 天 (± 1 天) 及第 15 天 (± 1 天) 經皮下投予的莫蘇妥珠單抗之第一劑量 (C1D1)、第二劑量 (C1D2) 及第三劑量 (C1D3)，其中該 C1D1 為約 5 mg (例如，5 mg ± 0.01 mg、± 0.025 mg、± 0.05 mg、± 0.075 mg、± 0.1 mg、± 0.2 mg、± 0.3 mg、± 0.4 mg、± 0.5 mg、± 0.75 mg 或 ± 1 mg；例如，5 mg)，該 C1D2 為約 45 mg (例如，45 mg ± 0.1 mg、± 0.2 mg、± 0.3 mg、± 0.4 mg、± 0.5 mg、± 0.75 mg、± 1 mg、± 1.5 mg、± 2 mg、± 3 mg、± 4 mg、± 5 mg、± 6 mg、± 7 mg、± 8 mg 或 ± 9 mg；例如，45 mg)，且該 C1D3 為約 45 mg (例如，45 mg ± 0.1 mg、± 0.2 mg、± 0.3 mg、± 0.4 mg、± 0.5 mg、± 0.75 mg、± 1 mg、± 1.5 mg、± 2 mg、± 3 mg、± 4 mg、± 5 mg、± 6 mg、± 7 mg、± 8 mg 或 ± 9 mg；例如，45 mg)，(b) 該第二給藥週期包含在該第二給藥週期之第 1 天經皮下投予的莫蘇妥珠單抗之單一劑量 (C2D1)，其中該 C2D1 為約 45 mg (例如，45 mg ± 0.1 mg、± 0.2 mg、± 0.3 mg、± 0.4 mg、± 0.5 mg、± 0.75 mg、± 1 mg、± 1.5 mg、± 2 mg、± 3 mg、± 4 mg、± 5 mg、± 6 mg、± 7 mg、± 8 mg 或 ± 9 mg；例如，45 mg)，且 (c) 該第二給藥週期進一步包含在該第二給藥週期之第 1 至 21 天每天經口服投予約 20 mg (例如，20 mg ± 0.05 mg、± 0.1 mg、± 0.2 mg、± 0.3 mg、± 0.4 mg、± 0.5 mg、± 0.75 mg、± 1 mg、± 1.5 mg、± 2 mg、± 3 mg 或 ± 4 mg；例如，20 mg) 的來那度胺。

於一個態樣中，本發明之特徵為一種治療患有先前未經治療的 FL 之個體的方法，該方法包含根據包含第一 21 天 (± 1 天) 給藥週期及十一個後續 28 天 (± 1 天) 給藥週期的給藥方案向該個體投予莫蘇妥珠單抗及來那度胺，其中：(a) 該第一給藥週期包含分別在該第一給藥週期之第 1 天、第 8 天 (± 1 天) 及第 15 天 (± 1 天) 經皮下投予的莫蘇妥珠單抗之第一劑量 (C1D1)、第二劑量 (C1D2) 及第三劑量 (C1D3)，其中該 C1D1 為約 5 mg (例如，5 mg ± 0.01 mg、± 0.025 mg、± 0.05 mg、± 0.075 mg、± 0.1 mg、± 0.2 mg、± 0.3 mg、± 0.4 mg、± 0.5 mg、± 0.75 mg 或 ± 1 mg；例如，5 mg)，該 C1D2 為約 45 mg (例如，45 mg ± 0.1 mg、± 0.2 mg、± 0.3 mg、± 0.4 mg、± 0.5 mg、± 0.75 mg、± 1 mg、± 1.5 mg、± 2 mg、± 3 mg、± 4 mg、± 5 mg、± 6 mg、± 7 mg、± 8 mg 或 ± 9 mg；例如，45 mg)，且該 C1D3 為約 45 mg (例如，45 mg ± 0.1 mg、± 0.2 mg、± 0.3 mg、± 0.4 mg、± 0.5 mg、± 0.75 mg、± 1 mg、± 1.5 mg、± 2 mg、± 3 mg、± 4 mg、± 5 mg、± 6 mg、± 7 mg、± 8 mg 或 ± 9 mg；例如，45 mg)，(b) 該第二給藥週期包含在該第二給藥週期之第 1 天經皮下投予的莫蘇妥珠單抗之單一劑量 (C2D1-C12D1)，其中該 C2D1-C12D1 為約 45 mg (例如，45 mg ± 0.1 mg、± 0.2 mg、± 0.3 mg、± 0.4 mg、± 0.5 mg、± 0.75 mg、± 1 mg、± 1.5 mg、± 2 mg、± 3 mg、± 4 mg、± 5 mg、± 6 mg、± 7 mg、± 8 mg 或 ± 9 mg；例如，45 mg)，且 (c) 該第二至第十二給藥週期各自進一步包含在該第二給藥週期之第 1 至 21 天每天經口服投予約 10 mg (例如，10 mg ± 0.025 mg、± 0.05 mg、± 0.075 mg、± 0.1 mg、± 0.2 mg、± 0.3 mg、± 0.4 mg、± 0.5 mg、± 0.75 mg、± 1 mg 或 ± 2 mg；例如，10 mg) 的來那度胺。

於一個態樣中，本發明之特徵為一種治療患有先前未經治療的 FL 之個體的方法，該方法包含根據包含第一 21 天 (± 1 天) 給藥週期及十一個後續 28 天 (± 1 天) 給藥週期的給藥方案向該個體投予莫蘇妥珠單抗及來那度胺，其中：(a) 該第一給藥週期包含分別在該第一給藥週期之第 1 天、第 8 天 (± 1 天) 及第 15 天 (± 1 天) 經皮下投予的莫蘇妥珠單抗之第一劑量 (C1D1)、第二劑量 (C1D2) 及第三劑量 (C1D3)，其中該 C1D1 為約 5 mg (例如，5 mg ± 0.01 mg、± 0.025 mg、± 0.05 mg、± 0.075 mg、± 0.1 mg、± 0.2 mg、± 0.3 mg、± 0.4 mg、± 0.5 mg、± 0.75 mg 或 ± 1 mg；例如，5 mg)，該 C1D2 為約 45 mg (例如，45 mg ± 0.1 mg、± 0.2 mg、± 0.3 mg、± 0.4 mg、± 0.5 mg、± 0.75 mg、± 1 mg、± 1.5 mg、± 2 mg、± 3 mg、± 4 mg、± 5 mg、± 6 mg、± 7 mg、± 8 mg 或 ± 9 mg；例如，45 mg)，且該 C1D3 為約 45 mg (例如，45 mg ± 0.1 mg、± 0.2 mg、± 0.3 mg、± 0.4 mg、± 0.5 mg、± 0.75 mg、± 1 mg、± 1.5 mg、± 2 mg、± 3 mg、± 4 mg、± 5 mg、± 6 mg、± 7 mg、± 8 mg 或 ± 9 mg；例如，45 mg)，(b) 該第二給藥週期包含在該第二給藥週期之第 1 天經皮下投予的莫蘇妥珠單抗之單一劑量 (C2D1-C12D1)，其中該 C2D1-C12D1 為約 45 mg (例如，45 mg ± 0.1 mg、± 0.2 mg、± 0.3 mg、± 0.4 mg、± 0.5 mg、± 0.75 mg、± 1 mg、± 1.5 mg、± 2 mg、± 3 mg、± 4 mg、± 5 mg、± 6 mg、± 7 mg、± 8 mg 或 ± 9 mg；例如，45 mg)，且 (c) 該第二至第十二給藥週期各自進一步包含在該第二給藥週期之第 1 至 21 天每天經口服投予約 20 mg (例如，20 mg ± 0.05 mg、± 0.1 mg、± 0.2 mg、± 0.3 mg、± 0.4 mg、± 0.5 mg、± 0.75 mg、± 1 mg、± 1.5 mg、± 2 mg、± 3 mg 或 ± 4 mg；例如，20 mg) 的來那度胺。

在一些實施例中，根據世界衛生組織淋巴細胞腫瘤分類，該 FL 在組織學上被記錄為 1、2 或 3a 級，但不是 3b 級 (如 Swerdlow SH, 等人 Blood2016; 127:2375-90 中所提及)。

在一些實施例中，該個體先前已基於濾泡性淋巴瘤研究小組 (Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires, GELF) (Brice 等人 J Clin Oncol.15(3):1110-1117, 1997) 準則判定為需要全身性療法以治療該先前未經治療的 FL。

在一些實施例中，第一給藥週期進一步包含投予皮質類固醇 (corticosteroid)。在一些實施例中，第二給藥週期進一步包含投予皮質類固醇。在一些實施例中，該一個或多個額外給藥週期中之任一者包含投予皮質類固醇。在一些實施例中，皮質類固醇之單一劑量係在投予莫蘇妥珠單抗之任何劑量之前向個體投予。在一些實施例中，該皮質類固醇包含地塞米松 (dexamethasone) 或甲基培尼皮質醇 (methylprednisolone)。在一些實施例中，該皮質類固醇係經靜脈內或經口服投予。在一些實施例中，該皮質類固醇包含地塞米松且係以約 20 mg (例如，20 mg ± 0.05 mg、± 0.1 mg、± 0.2 mg、± 0.3 mg、± 0.4 mg、± 0.5 mg、± 0.75 mg、± 1 mg、± 1.5 mg、± 2 mg、± 3 mg 或 ± 4 mg；例如，20 mg) 之劑量投予。在一些實施例中，該皮質類固醇包含甲基培尼皮質醇且係以約 80 mg (例如，80 mg ± 0.01 mg、± 0.025 mg、± 0.05 mg、± 0.075 mg、± 0.1 mg、± 0.2 mg、± 0.3 mg、± 0.4 mg、± 0.5 mg、± 0.75 mg、± 1 mg、± 1.5 mg、± 2 mg、± 3 mg、± 4 mg、± 5 mg、± 6 mg、± 7 mg、± 8 mg、± 10 mg、± 12 mg、± 14 mg 或 ± 16 mg；例如，80 mg) 之劑量投予。

在一些實施例中，第一給藥週期進一步包含投予抗組織胺。在一些實施例中，第二給藥週期進一步包含投予抗組織胺。在一些實施例中，該一個或多個額外給藥週期中之任一者包含投予抗組織胺。在一些實施例中，該抗組織胺之單一劑量係在投予莫蘇妥珠單抗之任何劑量之前 (例如，30、35、40、45、50、60、70、80、90、120、150、180 分鐘或更長時間之前) 向個體投予。在一些實施例中，該抗組織胺係在投予莫蘇妥珠單抗之任何劑量之前至少 30 分鐘 (例如，30、35、40、45、50、60、70、80、90、120、150、180 分鐘或更長時間) 向個體投予。在一些實施例中，該抗組織胺係經口服或經靜脈內投予。在一些實施例中，該抗組織胺包含鹽酸二苯胺明 (diphenhydramine hydrochloride) 且係以約 50 至 100 mg (例如，50 至 90 mg、50 至 80 mg、50 至 70 mg、50 至 60 mg、60 至 100 mg、70 至 100 mg、80 至 100 mg、90 至 100 mg、70 至 80 mg、60 至 90 mg、60 至 80 mg、70 至 90 mg 或 65 至 85 mg；例如，約 50 mg、約 55 mg、約 60 mg、約 65 mg、約 70 mg、約 75 mg、約 80 mg、約 85 mg、約 90 mg、約 95 mg 或約 100 mg) 之劑量投予。

在一些實施例中，第一給藥週期進一步包含投予退熱劑。在一些實施例中，第二給藥週期進一步包含投予退熱劑。在一些實施例中，該一個或多個額外給藥週期中之任一者包含投予退熱劑。在一些實施例中，該退熱劑之單一劑量係在投予莫蘇妥珠單抗之任何劑量之前向個體投予。在一些實施例中，該退熱劑係在投予莫蘇妥珠單抗之任何劑量之前至少 30 分鐘 (例如，30、35、40、45、50、60、70、80、90、120、150、180 分鐘或更長時間) 向個體投予。在一些實施例中，該退熱劑經口服投予。在一些實施例中，該退熱劑包含乙醯胺酚且係以約 500 至 1000 mg (例如，500 至 900 mg、500 至 800 mg、500 至 700 mg、500 至 600 mg、600 至 1000 mg、700 至 1000 mg、800 至 1000 mg、900 至 1000 mg、700 至 800 mg、600 至 900 mg、600 至 800 mg、700 至 900 mg 或 650 至 850 mg；例如，約 500 mg、約 550 mg、約 600 mg、約 650 mg、約 700 mg、約 750 mg、約 800 mg、約 850 mg、約 900 mg、約 950 mg 或約 1000 mg) 之劑量投予。

在一些實施例中，第一給藥週期進一步包含投予抗腫瘤溶解症候群 (TLS) 的預防劑之初始劑量。在一些實施例中，第二給藥週期進一步包含投予抗 TLS 的預防劑之初始劑量。在一些實施例中，該一個或多個額外給藥週期中之任一者包含投予抗 TLS 的預防劑之初始劑量。在一些實施例中，該抗 TLS 的預防劑之初始劑量係在投予莫蘇妥珠單抗之任何劑量之前向個體投予。在一些實施例中，該抗 TLS 的預防劑包含異嘌呤醇 (allopurinol)。在一些實施例中，異嘌呤醇之初始劑量係在投予莫蘇妥珠單抗之任何劑量之前約 72 小時 (例如，72 ± 0.5 小時、± 1 小時、± 2 小時、± 3 小時、± 4 小時、± 8 小時、± 12 小時或± 16 小時；例如，72 小時) 向個體投予。在一些實施例中，異嘌呤醇之額外單一劑量係在投予該初始劑量後每天投予持續 6 至 10 天 (± 1 天)。在一些實施例中，異嘌呤醇之初始計量係以約 300 mg (例如，300 mg ± 5 mg、± 10 mg、± 15 mg、± 20 mg、± 25 mg、± 30 mg、± 45 mg 或 ± 60 mg；例如，300 mg) 投予。在一些實施例中，異嘌呤醇之各額外單一劑量係以約 300 mg (例如，300 mg ± 5 mg、± 10 mg、± 15 mg、± 20 mg、± 25 mg、± 30 mg、± 45 mg 或 ± 60 mg；例如，300 mg) 投予。在一些實施例中，異嘌呤醇係經口服投予。在一些實施例中，該抗 TLS 的預防劑包含拉布立酶 (rasburicase)。在一些實施例中，拉布立酶之初始劑量係在投予莫蘇妥珠單抗之任何劑量之前約 30 分鐘 (例如，30 ± 0.5 分鐘、1 分鐘、± 2 分鐘、± 3 分鐘、± 4 分鐘、± 5 分鐘或 ± 6 分鐘；例如，30 分鐘) 投予。在一些實施例中，拉布立酶之額外單一劑量係在投予該初始劑量後每天投予持續 1 至 5 天 (± 1 天)。在一些實施例中，拉布立酶之初始劑量為約 0.2 mg/kg (例如，0.2 ± 0.005 mg/kg、± 0.01 mg/kg、± 0.02 mg/kg、± 0.03 mg/kg 或 ± 0.04 mg/kg；例如，0.2 mg/kg)。在一些實施例中，拉布立酶之各額外單一劑量為約 0.2 mg/kg (例如，0.2 ± 0.005 mg/kg、± 0.01 mg/kg、± 0.02 mg/kg、± 0.03 mg/kg 或 ± 0.04 mg/kg；例如，0.2 mg/kg)。在一些實施例中，拉布立酶係經靜脈內投予。

序列表

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本發明涉及藉由投予莫蘇妥珠單抗及來那度胺作為組合療法來治療患有先前未經治療的濾泡性淋巴瘤 (FL) 之個體的方法。本文所述的方法包含根據至少包含第一給藥週期及第二給藥週期的給藥方案向個體經皮下投予莫蘇妥珠單抗及經口服投予來那度胺，其中：(a) 該第一給藥週期包含莫蘇妥珠單抗之第一劑量 (C1D1)、第二劑量 (C1D2) 及第三劑量 (C1D3)，(b) 該第二給藥週期包含莫蘇妥珠單抗之第一劑量 (C2D1) 及來那度胺之每天劑量。特定而言，該第一給藥週期為 21 天 (± 1 天) 給藥週期且該 C1D1、C1D2 及 C1D3 劑量係分別在或約第 1 天、第 8 天 (± 1 天) 及第 15 天 (± 1 天) 投予，並且該第二給藥週期為 28 天 (± 1 天) 給藥週期且該 C2D1 係在第 1 天投予。此外，來那度胺係在第二給藥週期之第 1 至 21 天投予。本發明的方法額外包括投予額外治療劑，諸如術前用藥 (例如，使用皮質類固醇、抗組織胺、退熱劑或抗腫瘤溶解症候群 (TLS) 的預防劑)。 I. 一般技術

本文所述或引用之技術和程序為本領域中的技術人員一般眾所周知並通常使用習用方法來實施的，例如，以下文獻中所述之得到廣泛應用的方法：Sambrook 等人， Molecular Cloning: A Laboratory Manual第 3 版 (2001) Cold Spring Harbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，N.Y.； Current Protocols in Molecular Biology（F.M.Ausubel 等人主編 (2003)）；叢書 Methods in Enzymology(Academic Press, Inc.)： PCR 2: A Practical Approach(M.J. MacPherson，B.D.Hames 和 G.R.Taylor 主編 (1995))，Harlow 和 Lane 主編 (1988) Antibodies, A Laboratory Manual，及 Animal Cell Culture(R.I.Freshney 主編 (1987)); Oligonucleotide Synthesis(M.J. Gait 主編，1984); Methods in Molecular Biology, Humana Press; Cell Biology: A Laboratory Notebook(J.E.Cellis 主編，1998) Academic Press； Animal Cell Culture(R.I.Freshney 主編，1987)； Introduction to Cell and Tissue Culture(J.P. Mather 和 P.E.Roberts，1998) Plenum Press； Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures(A. Doyle，J.B.Griffiths 和 D.G.Newell 主編，1993-8) J. Wiley and Sons； Handbook of Experimental Immunology(D.M.Weir 和 C.C.Blackwell 主編)； Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells(J.M.Miller 和 M.P. Calos 主編，1987)； PCR: The Polymerase Chain Reaction(Mullis 等人主編，1994)； Current Protocols in Immunology(J.E.Coligan 等人主編，1991)； Short Protocols in Molecular Biology(Wiley and Sons, 1999)； Immunobiology(C.A.Janeway 和 P. Travers，1997)； Antibodies(P. Finch，1997)； Antibodies: A Practical Approach(D. Catty. 主編，IRL Press，1988-1989)； Monoclonal Antibodies: A Practical Approach(P. Shepherd 和 C. Dean 主編，Oxford University Press，2000)； Using Antibodies: A Laboratory Manual(E. Harlow 和 D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press，1999)； The Antibodies(M. Zanetti 和 J. D. Capra 主編，Harwood Academic Publishers，1995)；及 Cancer: Principles and Practice of Oncology(V.T.DeVita 等人主編，J.B.Lippincott Company，1993)。 II. 定義

應當理解，本文所述之本發明的方面和實施例包括「包含」方面和實施例、「由其組成」和「基本上由其組成」。

如本文所用，單數形式的「一種 (a)」、「一個 (an)」和「該 (the)」包括複數指示內容，除非上下文指出。

如本文所用，術語「約」係指本技術領域技術人員易於知曉的各個值的通常誤差範圍。本文提及「約」值或參數包括 (和描述) 針對該值或參數本身的實施例。在一些實施例中，術語“約”一個值或參數係指該值或參數 ± 10%。

「病症」為將受益於治療之任何病況，其包括但不限於包括使哺乳動物易患相關病症的病理性病況之慢性及急性病症或疾病。

術語「細胞增生性病症」及「增生性病症」係指與某種程度的異常細胞增殖相關之病症。在一個實施例中，細胞增生性病症為癌症。在另一實施例中，細胞增生性失調為腫瘤。

術語「癌症」和「癌性」係指或描述哺乳動物中通常以不受調控的細胞生長為特徵的生理狀況。癌症之實例包括但不限於血液學癌症，諸如成熟 B 細胞癌，不包括何杰金氏淋巴瘤，但包括非何杰金氏淋巴瘤 (NHL)，諸如瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL)，其可為 Richter 氏轉化。癌症之其他具體實例亦包括生發中心 B 細胞樣 (GCB) 彌漫型大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL)、活化 B 細胞樣 (ABC) DLBCL、濾泡性淋巴瘤 (FL)、轉化型 FL、被套細胞淋巴瘤 (MCL)、急性髓性白血病 (AML)、慢性淋巴球性白血病 (CLL)、緣帶淋巴瘤 (MZL)、轉化型 MZL、高惡性度 B 細胞淋巴瘤、原發性縱隔 (胸腺) 大 B 細胞淋巴瘤 (PMLBCL)、小淋巴球白血病 (SLL)、淋巴漿細胞淋巴瘤 (LL)、轉化型 LL、華氏巨球蛋白血症 (Waldenstrom macroglobulinemia，WM)、中樞神經系統淋巴瘤 (CNSL)、伯基特淋巴瘤 (Burkitt lymphoma，BL)、B 細胞前淋巴球白血病、脾緣帶淋巴瘤、毛細胞白血病、脾淋巴瘤/白血病、無法分類、脾彌漫性紅髓小 B 細胞淋巴瘤、變異型毛細胞白血病、重鏈病 (α 重鏈病、γ 重鏈病、μ 重鏈病)、漿細胞骨髓瘤、骨孤立性漿細胞瘤、骨外漿細胞瘤、黏膜相關淋巴組織結外緣帶淋巴瘤 (MALT淋巴瘤)、淋巴結緣帶淋巴瘤、小兒淋巴結緣帶淋巴瘤、小兒濾泡性淋巴瘤、原發性皮膚濾泡中心淋巴瘤、富含 T 細胞/組織細胞之大 B 細胞淋巴瘤、CNS 之原發性 DLBCL、原發性皮膚 DLBCL、腿型 (leg type)、老年人 EBV 陽性 DLBCL、與慢性發炎相關之 DLBCL、淋巴瘤樣肉芽腫、血管內大 B 細胞淋巴瘤、ALK 陽性大 B 細胞淋巴瘤、漿母細胞淋巴瘤、HHV8 相關多中心卡斯爾曼氏病 (Castleman disease) 引起的大 B 細胞淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤：B 細胞淋巴瘤，無法分類，具有介於 DLBCL 與伯基特氏淋巴瘤之間的特徵，以及 B 細胞淋巴瘤，無法分類，具有介於 DLBCL 與經典霍奇金氏淋巴瘤之間的特徵。癌症之另外的實例包括但不限於癌瘤、淋巴瘤、母細胞瘤、肉瘤及白血病或淋巴惡性病，包括 B 細胞淋巴瘤。此類癌症之更具體實例包括但不限於多發性骨髓瘤 (MM)；低惡性度/濾泡性 NHL；小淋巴球 (SL) NHL；中惡性度/濾泡性 NHL；中惡性度彌漫性 NHL；高惡性度免疫母細胞 NHL；高惡性度淋巴母細胞 NHL；高惡性度小型無裂隙細胞 NHL；大塊病 (bulky disease)NHL；AIDS 相關淋巴瘤；及急性淋巴母細胞性白血病 (ALL)；慢性骨髓母細胞性白血病；及移植後淋巴增生性失調 (PTLD)。

如本文所用，術語「腫瘤」係指所有贅生性細胞生長及增殖，無論惡性或良性，及所有癌前及癌性細胞及組織。術語「癌症」、「癌性」、「細胞增生性疾病」、「增生性疾病」和「腫瘤」在本文中並不互相排斥。

術語「B 細胞增生性失調」或「B 細胞惡性病變」係指與某種程度之異常 B 細胞增殖相關之疾病，且包括例如淋巴瘤、白血病、骨髓瘤及骨髓化生不良症候群。在一些情況下，B 細胞增生性失調為淋巴瘤，諸如非霍奇金氏淋巴瘤 (NHL)，包括例如濾泡性淋巴瘤 (FL) (例如，先前未經治療的 FL)。在特定實施例中，患有先前未經治療的 FL 之個體已基於濾泡性淋巴瘤研究小組 (Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires, GELF) (Brice 等人 J Clin Oncol.15(3):1110-1117, 1997) 準則判定為需要全身性療法以治療該先前未經治療的 FL。

術語「濾泡性淋巴瘤研究小組 (Groupe d'Etudedes Lymphomes Folliculaires) 準則」和「GELF 準則」係指判定是否需要立即進行針對濾泡性淋巴瘤之療法的準則。特定而言，滿足多項 GELF 準則中之一者的個體或受試者被判定為需要進行治療。GELF 準則包括 (i) 任何直徑 ≥ 7 cm 的結節或結外腫瘤塊；(ii) 至少有 3 個淋巴結部位受累，每個部位的直徑＞ 3 cm；(iii) 存在 B 型症狀 (例如，發燒、盜汗及體重減輕)；(iv) 脾腫大 (電腦斷層攝影 (CT) 掃描時＞ 16 cm)；(v) 可能導致器官損害的局部壓迫症狀的風險；(vi) 胸腔積液或腹腔積液；(vii) 白血病期 (＞ 5 × 10 ⁹/L 循環惡性細胞)；及 (viii) 血細胞減少症 (粒細胞計數＜ 1 × 10 ⁹/L 及/或血小板＜ 100 × 10 ⁹/L)。參見 Brice 等人 J Clin Oncol.15(3):1110-1117, 1997。在一些實施例中，滿足一項或多項 GELF 準則的個體被認為具有高腫瘤負荷。

「濾泡性淋巴瘤國際預後指數」或「FLIPI」意指用於確定患者 (例如，患有癌症；例如，NHL；例如，濾泡性淋巴瘤 (FL)) 之預後風險的評分系統或指數。FLIPI 分數範圍為 0 至 5，取決於患者可能具有以下五種病症或風險因素中的多少：(i) 年齡 ≥ 60 歲；(ii) Ann Arbor III 至 IV 期；血紅素含量 ≤ 120 g/L；血清乳酸脫氫酶 (LDH) 含量 ≥ 正常上限 (ULN) (例如，＞ 280 單位/L)；及 (v) 結節位點數量＞ 4。FLIPI 風險組定義如下：(a) 0 或 1 個 FLIPI 風險因素 = 低風險組；(b) 2 個 FLIPI 風險因素 = 中等風險組；(c) 3 至 5 個 FLIPI 風險因素 = 高風險組。參見例如 Solal-Céligny 等人 Blood.2004; 104 (5): 1258–1265，在表 4 中。

如本文所用，術語「Ann Arbor 分期」或「Ann Arbor 期」係指用於淋巴瘤 (例如，NHL，例如，FL，例如，先前未經治療的 FL) 期之歸類的系統。淋巴瘤（例如，NHL）可歸類為四個 Ann Arbor 分期之一。I 期是指表現出單個淋巴結區或單個淋巴外器官或部位侵犯的淋巴瘤。II 期是指在橫膈膜的同一側上表現出 2 個或更多淋巴結區侵犯的淋巴瘤。III 期是指表現出在橫膈膜兩側上淋巴結區受累的淋巴瘤 (III)，也可能伴有局部淋巴外器官或部位侵犯，或脾侵犯，或兩者兼而有之。IV 期是指表現為瀰漫性或播散性累及 1 個或多個淋巴外器官或組織淋巴瘤，伴有或不伴有淋巴結腫大。肝臟侵犯總是被認為是瀰漫性的，且因此，總是被認為是 Ann Arbor IV 期。淋巴結構包括淋巴結、胸腺、脾臟、闌尾、韋氏環和培氏斑。參見 Carbone, P.P. 等人, Cancer Res. 1971, 31(11):1860-1861。

如本文中所使用的「治療 (treatment)」(及其語法變異體，諸如「治療 (treat)」或「治療 (treating)」)，係指試圖改變受治療個體之疾病自然病程的臨床干預，並且可進行預防或在臨床病理過程中執行。期望之治療效果包括但不限於預防疾病之發生或複發、減輕症狀、減輕疾病之任何直接或間接病理後果、預防轉移、降低疾病進展之速度、改善或減輕疾病狀態、緩解或改善預後。在一些實施例中，本發明抗體用於延遲疾病之發展或減緩疾病之進展。

如本文所使用，病症或疾病的「延遲進展」意指延緩、阻礙、減緩、延遲、穩定及/或推遲疾病或病症 (例如，先前未經治療的 FL) 的發展。此延緩可具有不同時間長度，視所治療之疾病及/或個體之病史而定。如熟習此項技術者顯而易見，充分或顯著延遲可實際上涵蓋預防，使得該個體不發展該疾病。舉例而言，可延遲晚期癌症，諸如癌轉移發展。

「延長存活期」係指接受治療的患者相對於未經治療的患者（例如，相對於未經藥物治療的患者）、或相對於未以指定水平表現生物標記的患者及/或相對於接受已批准的抗腫瘤藥物治療的患者，總存活期或無進展存活期增加。客觀反應係指可測量的反應，包括完全反應 (CR) 或部分反應 (PR)。

「減少」或「抑制」意指導致總體降低例如 20%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95% 或更多的能力。為清楚起見，該術語亦包括降低至零（或低於分析方法之檢測限值），亦即完全廢除或消除。在某些實施例中，降低或抑制可以指代，在使用本發明之逐步增加給藥方案用莫蘇妥珠單抗治療後，相對於使用莫蘇妥珠單抗之目標劑量的不變、預設給藥者，降低或抑制非所欲之事件，諸如細胞激素驅動的毒性 (例如，細胞激素釋放症候群 (CRS))、輸注相關反應 (IRR)、巨噬細胞活化症候群 (MAS)、神經毒性、嚴重腫瘤溶解症候群 (TLS)、嗜中性球減少症、血小板減少症、肝酶升高及/或中樞神經系統 (CNS) 毒性。在其他實施例中，減少或抑制可係指由抗體 Fc 區介導的抗體效用子功能，此類效用子功能具體包括補體依賴性細胞毒性 (CDC)、抗體依賴性細胞毒性 (ADCC) 及抗體依賴性細胞吞噬作用 (ADCP)。在其他實施例中，降低或抑制可指代正在治療的先前未經治療的 FL 之症狀、轉移灶之存在或大小或原發性腫瘤之大小。在其他實施例中，降低或抑制癌症復發意指降低或抑制腫瘤或癌症復發、或腫瘤或癌症進展 (例如，降低 FL 進展及/或複發的風險或預防 FL 進展及/或複發)。

如本文所用，「投予」意指向個體給予一定劑量之化合物 (例如，雙特異性抗體，例如，抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體，例如，莫蘇妥珠單抗；例如，皮質類固醇、抗組織胺、退熱劑、間白素-6 受體 (IL-6R) 拮抗劑或抗腫瘤溶解症候群 (TLS) 的預防劑) 或組成物 (例如，醫藥組成物，例如，包括雙特異性抗體 (例如，莫蘇妥珠單抗) 或其他治療劑的醫藥組成物) 的方法。在本文所述之方法中使用的化合物及/或組成物可經皮下投予 (例如，藉由注射)、經靜脈內 (例如，藉由靜脈內輸注) 或經口服投予。

本文之治療劑 (例如，雙特異性抗體) 之「固定」或「統一」劑量指代在不考慮患者之體重或體表面積 (BSA) 下向該患者投予的劑量。因此，固定或統一劑量不作為 mg/kg 劑量或 mg/m ²劑量提供，而作為治療劑的絕對量 (例如，mg) 提供。

「個體」或「受試者」為哺乳動物。哺乳動物包括但不限於靈長類動物 (例如人類及非人類靈長類動物，諸如猴子)、馴養動物 (例如牛、羊、貓、狗及馬)、兔及囓齒動物 (例如小鼠及老鼠)。於特定實施例中，個體或受試者為人類。

可使用任何指示個體益處之終點來評定「個別反應」或「反應」，該終點包括但不限於 (1) 在一定程度上抑制疾病進展 (例如，先前未經治療的 FL 之進展)，包括減緩及完全阻止；(2) 降低腫瘤大小；(3) 抑制 (亦即降低、減緩或完全停止) 癌細胞向毗鄰周邊器官及/或組織之浸潤；(4) 抑制 (亦即降低、減緩或完全停止) 轉移；(5) 在一定程度上減輕一種或多種與先前未經治療的 FL 有關之症狀；(6) 增加或延長存活 (包括整體存活及無進展存活) 之時間長度；及/或 (9) 減少治療後既定時間點之死亡率。在一些實施例中，使用針對惡性淋巴瘤的盧加諾反應準則 (Lugano response criteria) 評估對於治療先前未經治療的 FL 的反應 (Cheson BD, 等人 J Clin Oncol2014; 32:1-9)。

如本文所用，用於惡性淋巴瘤的「盧加諾準則」或「盧加諾反應準則」為用於評估對於本文所述治療方法之反應評定 (例如，PET/CT 掃描) 的一組準則。盧加諾準則於下表 1 中描述：表 1. 用於惡性淋巴瘤反應評定的盧加諾反應準則

反應及位點	基於 PET/CT 的反應	基於 CT 的反應
完全的	完全代謝反應	完整的放射學反應（以下所有）
淋巴結及淋巴外部位	5PS ^b評分為 1、2 或 3 ^a，有或沒有殘餘腫塊公認的是，在具有較高生理吸收或在脾臟或骨髓中被活化 (例如，使用化療或髓樣群落刺激因子) 的 Waldeyer 氏環或淋巴結外位點中，其吸收可能大於正常的縱隔及/或肝臟。在這種情況下，即使組織具有較高的生理吸收，但如果最初侵犯位點處的吸收不大於周圍正常組織，則可以推斷出完全的代謝反應。	標靶淋巴結/結節性腫塊在 LDi 中必須縮減到 ≤1.5 cm 沒有淋巴外疾病位點
未量測之病灶	不適用	無
器官擴大	不適用	縮減到正常
新病灶	無	無
骨髓	沒有骨髓中 FDG-avid 疾病的證據	形態學檢查正常；如果不確定，則 IHC 陰性

部分反應	部分代謝反應	部分緩解（以下所有）
淋巴結及淋巴外部位	評分為 4 或 5 ^b，與任何大小的基線及殘餘腫塊相比，吸收減少暫時而言，該等發現提示對疾病有反應暫時而言，該等發現提示對疾病有反應	最多 6 個標靶可測量結節及結節外部位的 SPD 降低 ≥50% 在病灶過小而無法在 CT 上測量時，將 5 × 5 mm 設置為默認值當不再可見時，為 0 × 0 mm 對於＞ 5 × 5 mm 但小於正常值的結節而言，請使用實際測量值進行計算
未量測之病灶	不適用	不存在或正常，已縮減，而沒有增加
器官擴大	不適用	脾臟超出正常範圍的長度必須已縮減＞ 50%
新病灶	無	無
骨髓	殘留攝入量高於正常骨髓的攝入量，但與基線相比有所減低（允許與化學療法引起之反應性變化相容的彌漫吸收）。如果在淋巴結反應的情況下骨髓中存在持續的局灶性改變，則應考慮使用 MRI 或活檢或間隔掃描進一步評估。	不適用

無反應或疾病穩定	無代謝反應	疾病穩定
標靶淋巴結/結節性腫塊，結外病灶	評分為 4 或 5 ^b，在治療期中或結束時，FDG 吸收相對於基線無明顯變化	與基線相比，至多 6 個主要的、可測量之結節及結節外部位的 SPD 減少＜ 50%；不符合進行性疾病之準則
未量測之病灶	不適用	沒有與進展一致的增加
器官擴大	不適用	沒有與進展一致的增加
新病灶	無	無
骨髓	與基線相比沒有變化	不適用

進行性疾病	進行性代謝疾病	進行性疾病至少要求以下項中之至少一者：
單個標靶淋巴結/結節性腫塊	評分為 4 或 5 ^b，且吸收強度相對於基線增加，及/或	PPD 進展
淋巴結外病灶	在中期或治療結束評定中與淋巴瘤一致之新的 FDG-avid 病灶	單個淋巴結/病灶必須具有以下異常：LDi ＞ 1.5 cm，且從 PPD 最低點增加 ≥ 50%，以及 LDi 或 SDi 從最低點增加，對於 ≤ 2 cm 的病灶增加 0.5 cm，對於＞ 2 cm 的病灶增加 1.0 cm。在脾腫大 (＞ 13 cm) 的情況下，脾的長度必須增加超過其先前超出基線的程度的 50% (例如，15 cm 的脾臟必須增加至＞ 16 cm)。如果以前沒有脾腫大，則必須相對於基線增加至少 2 cm。新的或復發性脾腫大。新的或已有的、未量測的病灶。
新病灶	與淋巴瘤而非其他病因 (例如，感染、炎症) 一致的新的 FDG -avid 病灶；若不確定新病灶的相關病因，可以考慮活檢或間隔掃描	先前已解決的病灶之再生長。在任何軸上皆＞ 1.5 cm 的新結節一個新的淋巴結外位點，在任何軸上皆＞ 1.0 cm；如果在任何軸上＜1.0 cm，則其存在必須明確並且必須歸因於淋巴瘤。明確可歸因於淋巴瘤的任何大小的可評定疾病。
骨髓	新的或復發的 FDG -avid 病灶	新的或反復發作的侵犯

5PS = 5 分制；CT = 電腦斷層攝影術；FDG = 氟代去氧葡萄糖；IHC = 免疫組織化學；LDi = 病變的最長橫向直徑；MRI = 磁共振造影；PET = 正子斷層造影術；PPD = LDi 與垂直直徑的叉積；SDi = 垂直於 LDi 的最短軸；SPD = 多個病灶的垂直直徑乘積之和。 ^a許多患者的評分為 3 指示使用標準治療之預後良好，尤其是在進行期中掃描時。然而，在涉及 PET 降階梯研究之研究中，最好將評分為 3 視為反應不足 (以避免治療不充分)。測得的主要病灶：最多選擇六個最大的主要淋巴結、結節性腫塊及淋巴結外病灶，以在兩個直徑上可清楚地進行測量。淋巴結最好來自身體的離散區域，並在適用時應包括縱隔及腹膜后區域。非結節性病灶包括實體器官 (例如，肝、脾、腎、肺) 中之病灶、胃腸道侵犯、皮膚病灶或彼等觸診可見者。未量測之病灶：未如量測者選擇之任何疾病；主要疾病及真正可評價之疾病應被視為未量測。此等部位包括未被選為主要或可量測或不符合可測量性要求但仍被認為是異常的任何淋巴結、結節性腫塊及淋巴結外位點，以及真正可評價之疾病，其是難以量化地量測之可疑疾病的任何部位，包括胸腔積液、腹水、骨病變、軟腦膜疾病、腹部腫塊及其他無法確認並隨後進行影像學檢查的病灶。在 Waldeyer 氏環或結節外部位 (例如，胃腸道、肝臟、骨髓) 中，FDG 之吸收可能大於在具有完全代謝反應的縱隔中之吸收，但不應高於周圍正常的生理吸收 (例如，具有作為化療或髓樣生長因子之結果的骨髓活化)。 ^bPET 5PS：1 = 沒有高於背景之吸收；2 = 吸收 ≤ 縱隔；3 = 吸收＞縱隔，但 ≥ 肝臟；4 = 吸收適度地＞肝臟；5 = 吸收明顯高於肝臟及/或新病灶；X = 不太可能與淋巴瘤有關的新的吸收區域。參見 Cheson BD, 等人 J Clin Oncol2014; 32:1-9。

對於評估之目的，標靶病灶包括應自代表患者總體疾病負擔的不同身體區域鑒定多達六個最大的標靶淋巴結、淋巴結腫塊或其他可在兩個直徑上測量的淋巴瘤病變，並且包括縱隔及腹膜後疾病 (若涉及)。在基線時，可測量之結節的最長直徑 (LDi) 必須大於 15 mm。可測量的結外疾病可包括在六個有代表性的測量病變中。在基線時，可測量的結外病變應大於 10 mm LDi。所有其他病變 (包括結點、結外及可評估的疾病) 應作為非標靶病變 (例如，皮膚、胃腸道、骨、脾、肝、腎、胸腔或心包積液、腹水、骨、骨髓) 作為非測量疾病跟蹤。隨時間的推移，病灶可能分裂或融合。在分裂病變的情況下，應將結點的垂直直徑 (PPD) 的單個乘積加在一起以表示分裂病變的 PPD；將此 PPD 添加至剩餘病變的 PPD 總和中以測量反應。如果此等離散結節中之任一者或全部隨後發生增長，則使用各個別結節的最低點來確定進展。在融合病變的情況下，融合腫塊的 PPD 應與單個結點的 PPD 總和進行比較，與單個結點的總和相比，融合腫塊的 PPD 增加超過 50% 表明進行性疾病。不再需要 LDi 及最小直徑 (SDi) 來確定進展。

如本文所用，「客觀反應率」(ORR) 係指完全反應 (CR) 率與部分反應 (PR) 率之和。

如本文所用，「客觀反應持續時間」(DOR) 係定義為從首次有記錄的客觀反應至疾病進展、復發或任何原因引起之死亡 (以先發生者為準) 的時間。

如本文所用，「完全反應持續時間」(DOCR) 係定義為從首次有記錄的完全反應至疾病進展、復發或任何原因引起之死亡 (以先發生者為準) 的時間。

如本文所用，「腫瘤負荷」指代具有癌症 (例如 NHL，例如 FL) 之個體 (例如，人類個體) 中的腫瘤 (例如，腫瘤細胞或腫瘤塊) 之總量。在一些實施例中，腫瘤負荷係定義為目標病灶直徑之和或目標病灶之積和。在特定實施例中，腫瘤負荷係定義為目標病灶之直徑積和 (SPD)。在一些實施例中，目標病灶之直徑係藉由電腦斷層攝影 (CT) 來定量。

「持續反應」係指停止治療後對減少腫瘤生長的持續作用。例如，與投予階段開始時的尺寸相比，腫瘤尺寸可保持不變或減小。於一些實施例中，持續反應的持續時間至少與治療持續時間相同，或為治療持續時間的至少 1.5 倍、2.0 倍、2.5 倍或 3.0 倍。

對藥物治療和類似措詞產生的個體的「有效反應」或個體的「反應」係指賦予具有或患有疾病或疾患（諸如癌症）風險的個體的臨床或治療獲益。在一個實施例中，此類益處包括以下一項或多項：延長存活期 (包括總存活期及疾病無惡化存活期)；產生客觀反應 (包括晚期反應或部分反應)；或改善癌症之徵象或症候。

對治療「無有效反應」之個體係指不具有以下項中任一者之個體：延長存活期 (包括總存活期和疾病無惡化存活期)、產生客觀反應 (包括完全反應或部分反應)；或改善癌症之徵象或症候。

如本文所用，「存活期」係指患者仍存活，包括總存活期以及無惡化存活期。

如本文所用，「總存活率 (overall survival)」(OS) 係指一組個體在特定時間段 (例如，從診斷或治療開始算起的 1 年或 5 年) 後仍然存活的百分比。

如本文所用，「無惡化存活期」 (PFS) 指代在治療期間及之後，被治療之疾病 (例如，先前未經治療的 FL) 未惡化的時間長度。疾病無惡化存活期可包括患者發生完全反應或部分反應的時間以及患者疾病無變化的時間。

本文中的術語「抗體」以最廣義使用且涵蓋各種抗體結構，包括但不限於單株抗體、多株抗體、多特異性抗體 (例如，雙特異性抗體) 及抗體片段，只要其等展示出所期望之抗原結合活性即可。

「抗體片段」係指除完整抗體以外的分子，其包含結合完整抗體所結合抗原之完整抗體的一部分。抗體片段之實例包括（但不限於） Fv、Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’) ₂、二價抗體、線性抗體、單鏈抗體分子（例如 scFv）及自抗原片段形成的多特異性抗體。

術語「全長抗體」、「完整抗體」及「全抗體」在本文中可互換使用，指代具有與天然抗體結構實質上類似的結構或具有含有如本文中所定義的 Fc 區域的重鏈之抗體。

如本文所用，術語「分化簇 3」或「CD3」涉及來自任何脊椎動物來源的任何天然 CD3，包括哺乳動物，例如靈長類動物 (例如人類) 和囓齒動物 (例如小鼠及大鼠)，除非另有說明，包括例如 CD3ε、CD3γ、CD3α 及 CD3β 鏈。該術語涵蓋「全長」、未處理之 CD3 (例如未處理或未修飾之 CD3ε 或 CD3γ) 以及在細胞處理中得到的任何形式的 CD3。該術語亦涵蓋天然生成之 CD3 變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。CD3 包括例如長度為 207 個胺基酸的人類 CD3ε 蛋白 (NCBI RefSeq No. NP_000724) 及長度為 182 個胺基酸的人類 CD3γ 蛋白 (NCBI RefSeq No. NP_000064)。

除非另有說明，否則如本文所使用之術語「分化簇 20」或「CD20」指代來自任何脊椎動物來源之任何天然 CD20，該脊椎動物包括哺乳動物，諸如靈長類動物 (例如，人類) 及囓齒類動物 (例如，小鼠及大鼠)。術語涵蓋「全長」未經加工的 CD20 以及在細胞中加工所產生的任何形式之 CD20。該術語亦涵蓋天然生成之 CD20 變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。CD20 包括例如人 CD20 蛋白 (參見例如 NCBI RefSeq 編號 NP_068769.2 及 NP_690605.1)，其長度為 297 個胺基酸且可例如從缺少 5’ UTR 之一部分的變異 mRNA 轉錄本 (參見例如 NCBI RefSeq 編號 NM_021950.3) 或更長的變異 mRNA 轉錄本 (參見例如 NCBI RefSeq 編號 NM_152866.2) 產生。

術語「抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體」、「雙特異性抗 CD20/抗 CD3 抗體」及「與 CD20 及 CD3 結合之抗體」或其變異體係指莫蘇妥珠單抗。

如本文所用，術語「莫蘇妥珠單抗」係指具有國際非專利藥品名稱 (INN) 清單 117 (WHO 藥品資訊，第 31 卷，第 2 期，2017 年，第 304-305 頁) 或 CAS 登記號 1905409-39-3 的抗 CD20/抗 CD3 雙特異性抗體。

如本文所用，術語「來那度胺」指代具有 CAS 登記號 191732-72-6 及 IUPAC 名稱 (3RS)-3-(4-胺基-1-側氧-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的化合物。來那度胺亦以包括 REVLIMID®、linamid 及 lenalid 的商品名為人所知。來那度胺具有 DrugBank 登錄號 DB00480、PubChem CID 216326 及化學式 C ₁₃H ₁₃N ₃O ₃。

如本文所用，術語「結合」、「特異性結合至」或「特定於」指代可測量且可重現之交互作用，諸如標靶與抗體之間的結合，其可在異種分子 (包括生物分子) 群體存在下判定標靶的存在。例如，與標靶 (可為抗原決定位) 特異性結合之抗體是與該標靶結合之親和力、結合性或容易程度及/或持續時間優於與其他標靶結合之親和力、結合性或容易程度及/或持續時間的抗體。在一個實施例中，抗體與無關靶標結合之程度低於靶標結合約 10%，其藉由例如放射免疫測定 (RIA) 所量測。在某些實施例中，與靶標特異性結合之抗體具有 ≤ 1 μM、≤ 100 nM、≤ 10 nM、≤ 1 nM 或 ≤ 0.1 nM 之解離常數 (K _D)。在某些實施例中，抗體特異性結合至不同物種蛋白質中保守的蛋白質上之抗原決定位。於另一個實施例中，特異性結合可包括但不要求專一結合。如本文所用之該術語可藉由以下展示，例如，分子對標靶之 K _D為 10 ^-4M 或更低、替代地 10 ^-5M 或更低、替代地 10 ^-6M 或更低、替代地 10 ^-7M 或更低、替代地 10 ^-8M 或更低、替代地 10 ^-9M 或更低、替代地 10 ^-10M 或更低、替代地 10 ^-11M 或更低、替代地 10 ^-12M 或更低，或 K _D在 10 ^-4M 至10 ^-6M、或 10 ^‑6M 至 10 ^‑10M、或 10 ^‑7M 至 10 ^‑9M 範圍內。如本領域之技術人員可理解的，親和力與 K _D值成反比。對抗原之高親和力藉由低 K _D值來測量。在一個實施例中，術語「特異性結合」是指分子結合至特定多肽或特定多肽上之抗原決定位而基本上不結合任何其他多肽或多肽抗原決定位之結合。

術語「醫藥調配物」係指以下製劑，其形式為允許其中所含之活性成分的生物活性有效，並且不包含對調配物將投予之個體具有不可接受之毒性的其他組分。

「醫藥上可接受之載劑」係指醫藥調配物中除對個體無毒之活性成分以外的成分。醫藥上可接受之載劑包括但不限於緩衝劑、賦形劑、穩定劑或防腐劑。

如本文所用，術語「化療劑」指代可用於治療癌症，諸如先前未經治療的 FL 的化合物。化療劑之示例包括：EGFR 抑制劑 (包括小分子抑制劑 (例如，厄洛替尼 (erlotinib) (TARCEVA®，建南德克公司/OSI 製藥公司 (Genentech/OSI Pharm.))；PD 183805 (CI 1033，2-丙烯醯胺，N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-[3-(4-𠰌啉基)丙氧基]-6-喹唑啉基]-，二鹽酸鹽，輝瑞公司 (Pfizer Inc.))；ZD1839，吉非替尼 (gefitinib) (IRESSA®) 4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-(N-𠰌啉基)丙氧基)喹唑啉，阿斯利康公司 (AstraZeneca))；ZM 105180 (6-胺基-4-(3-甲基苯基-胺基)-喹唑啉，捷利康公司 (Zeneca))；BIBX-1382 (N8-(3-氯-4-氟-苯基)-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2,8-二胺，勃林格殷格翰公司 (Boehringer Ingelheim))；PKI-166 ((R)-4-[4-[(1-苯基乙基)胺基]-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯酚)；(R)-6-(4-羥基苯基)-4-[(1-苯基乙基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶)；CL-387785 (N-[4-[(3-溴苯基)胺基]-6-喹唑啉基]-2-丁醯胺)；EKB-569 (N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯胺)(惠氏公司 (Wyeth))；AG1478 (輝瑞公司)；AG1571 (SU 5271；輝瑞公司)；以及雙重 EGFR/HER2 酪胺酸激酶抑制劑諸如拉帕替尼 (lapatinib)(TYKERB®，GSK572016 或 N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[5-[[[2-甲基磺醯基)乙基]胺基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺))；酪胺酸激酶抑制劑 (例如，EGFR 抑制劑；小分子 HER2 酪胺酸激酶抑制劑諸如 TAK165 (武田製藥公司 (Takeda))；CP-724,714，一種口服的 ErbB2 受體酪胺酸激酶之選擇性抑制劑 (輝瑞公司和 OSI)；雙重-HER 抑制劑諸如 EKB-569 (可自惠氏公司獲得)，其優先結合 EGFR 但抑制過表現 HER2 之細胞及過表現 EGFR 之細胞兩者；PKI-166 (諾華公司 (Novartis))；泛 HER 抑制劑諸如卡奈替尼 (canertinib)(CI-1033；法瑪西亞公司 (Pharmacia))；Raf-1 抑制劑諸如反義劑 ISIS-5132 (ISIS 製藥公司)，其抑制 Raf-1 信號傳遞；非 HER 靶向之酪胺酸激酶抑制劑諸如甲磺酸伊馬替尼 (imatinib mesylate)(GLEEVEC®，葛蘭素史克公司 (Glaxo SmithKline))；多靶向之酪胺酸激酶抑制劑諸如舒尼替尼 (sunitinib)(SUTENT®，輝瑞公司)；VEGF 受體酪胺酸激酶抑制劑諸如瓦拉他尼 (vatalanib)(PTK787/ZK222584，諾華公司/先靈製藥 (Schering AG))；MAPK 細胞外調節激酶 I 抑制劑 CI-1040 (法瑪西亞公司)；喹唑啉類，諸如 PD 153035,4-(3-氯苯胺基)喹唑啉；吡啶并嘧啶類；嘧啶并嘧啶類；吡咯并嘧啶類，諸如 CGP 59326、CGP 60261 及 CGP 62706；吡唑并嘧啶類，4-(苯基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶類；薑黃素 (二阿魏醯基甲烷，4,5-雙(4-氟苯胺基)苯二醯亞胺)；含有硝基噻吩部分之酪胺酸磷酸化抑制劑；PD-0183805 (華納蘭伯特公司 (Warner-Lamber))；反義分子 (例如，彼等與 HER-編碼核酸結合者)；喹㗁啉類 (美國專利第 5,804,396 號)；酪胺酸磷酸化抑制劑 (美國專利第 5,804,396 號)；ZD6474 (阿斯利康公司)；PTK-787 (諾華公司/先靈製藥)；泛 HER 抑制劑諸如 Ci-1033 (輝瑞公司)；阿菲尼他 (Affinitac)(ISIS 3521；Isis/禮來公司 (Lilly))；PKI 166 (諾華公司)；GW2016 (葛蘭素史克公司)；CI-1033 (輝瑞公司)；EKB-569 (惠氏公司)；色嗎尼布 (Semaxinib)(輝瑞公司)；ZD6474 (阿斯利康公司)；PTK-787 (諾華公司/先靈製藥)；INC-1C11 (英克隆公司 (Imclone))；以及雷帕黴素 (rapamycin)(西羅莫司 (sirolimus)，RAPAMUNE®))；蛋白酶體抑制劑諸如硼替佐米 (bortezomib)(VELCADE®，千禧製藥公司 (Millennium Pharm.))；戒酒硫 (disulfiram)；表沒食子兒茶素沒食子酸酯 (epigallocatechin gallate)；海洋放線菌素 (salinosporamide) A；卡非佐米 (carfilzomib)；17-AAG (格爾德黴素 (geldanamycin))；根赤殼菌素 (radicicol)；乳酸脫氫酶 A (LDH-A)；氟維司群 (fulvestrant)(FASLODEX®，阿斯利康公司)；利妥唑 (letrozole)(FEMARA®，諾華公司)；finasunate (VATALANIB®，諾華公司)；奧沙利鉑 (ELOXATIN®，賽諾菲公司 (Sanofi))；5-FU (5-氟尿嘧啶)；甲醯四氫葉酸 (leucovorin)；羅那法米 (lonafamib) (SCH 66336)；索拉菲尼 (sorafenib)(NEXAVAR®，拜耳實驗室 (Bayer Labs))；AG1478，烷基化劑諸如噻替哌 (thiotepa) 及 CYTOXAN® 環磷醯胺 (cyclophosphamide)；烷基磺酸酯類諸如白消安 (busulfan)、英丙舒凡 (improsulfan) 及哌泊舒凡 (piposulfan)；吖𠰂類諸如苯佐替哌 (benzodopa)、卡波醌 (carboquone)、美妥替哌 (meturedopa) 及烏瑞替哌 (uredopa)；乙烯亞胺類和甲基蜜胺類 (methylamelamine)，包括六甲蜜胺 (altretamine)、三伸乙基蜜胺 (triethylenemelamine)、三伸乙基磷醯胺 (triethylenephosphoramide)、三伸乙基硫代磷醯胺 (triethylenethiophosphoramide)和三羥甲基蜜胺 (trimethylomelamine)；番荔枝內酯類 (acetogenins)(尤其是布拉他辛 (bullatacin) 及布拉他辛酮 (bullatacinone))；喜樹鹼 (camptothecin)(包括拓撲替康 (topotecan) 及伊立替康 (irinotecan))；苔蘚蟲素 (bryostatin)；卡拉他汀 (callystatin)；CC-1065 (包括其阿多來新 (adozelesin)、卡折來新 (carzelesin) 及比折來新 (bizelesin) 合成類似物)；念珠藻素類 (特別是念珠藻素 1 及念珠藻素 8)；腎上腺皮質類固醇類 (adrenocorticosteroid)(包括強體松和培尼皮質醇)；醋酸環丙孕酮；5α-還原酶，包括非那雄胺 (finasteride) 及度他雄胺 (dutasteride)）；伏立諾他 (vorinostat)、羅米地辛 (romidepsin)、帕比司他 (panobinostat)、丙戊酸、莫西諾司他 (mocetinostat) 尾海兔素 (dolastatin)；阿地介白素 (aldesleukin)、滑石多卡黴素 (talc duocarmycin)(包括合成類似物 KW-2189 及 CB1-TM1)；五加素 (eleutherobin)；水鬼蕉鹼 (pancratistatin)；匍枝珊瑚醇 (sarcodictyin)；海綿抑制素 (spongistatin)；氮芥類，諸如氯芥苯丁酸、萘氮芥 (chlomaphazine)、膽磷醯胺 (chlorophosphamide)、雌莫司汀 (estramustine)、依弗醯胺、甲基二(氯乙基)胺、甲基二(氯乙基)胺氧化物鹽酸鹽、黴法蘭、新恩比星 (novembichin)、苯芥膽甾醇 (phenesterine)、潑尼莫司汀 (prednimustine)、曲洛磷胺 (trofosfamide)、烏拉莫司汀 (uracil mustard)；亞硝基脲類，諸如雙氯乙基亞硝脲、氯脲黴素 (chlorozotocin)、福莫司汀 (fotemustine)、洛莫司汀 (lomustine)、尼莫司汀 (nimustine) 及雷莫司汀 (ranimustine)；抗生素類，諸如烯二炔類抗生素 (例如，卡利奇黴素 (calicheamicin)，尤其是卡利奇黴素 γ1 及卡利奇黴素 ω1)；達內黴素 (dynemicin)，包括達內黴素 A；雙膦酸鹽類，諸如氯膦酸鹽；埃斯波黴素 (esperamicin)；以及新製癌菌素 (neocarzinostatin) 發色團及相關色蛋白烯二炔類抗生素發色團)、阿克拉黴素 (aclacinomysin)、放線菌黴素 (actinomycin)、安曲黴素 (authramycin)、氮絲胺酸、放線菌素 (cactinomycin)、卡拉比星 (carabicin)、洋紅黴素 (caminomycin)、嗜癌菌素 (carzinophilin)、色黴素 (chromomycinis)、放線菌素 (dactinomycin)、地托比星 (detorubicin)、 6-重氮基-5-側氧-L-正白胺酸、N-𠰌啉基-阿黴素 (doxorubicin)、氰基-N-𠰌啉基-阿黴素、2-(N-吡咯啉基)-阿黴素和去氧阿黴素)、表柔比星 (epirubicin)、依索比星 (esorubicin)、伊達比星 (idarubicin)、麻西羅黴素 (marcellomycin)、絲裂黴素類諸如絲裂黴素 C、黴酚酸、諾拉黴素 (nogalamycin)、橄欖黴素、培洛黴素 (peplomycin)、波弗黴素、嘌黴素、三鐵阿霉素 (quelamycin)、羅多比星 (rodorubicin)、鏈黴黑素、鏈脲菌素 (streptozocin)、殺結核菌素 (tubercidin)、烏苯美司 (ubenimex)、淨司他汀 (zinostatin)、佐柔比星 (zorubicin)；抗代謝物，諸如胺甲喋呤和 5-氟尿嘧啶 (5-FU)；葉酸類似物，諸如二甲葉酸 (denopterin)、胺甲喋呤 (methotrexate)、喋羅呤 (pteropterin)、三甲曲沙 (trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱 (fludarabine)、6-巰基嘌呤、硫脒嘌呤 (thiamiprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)；嘧啶類似物諸如安西他濱 (ancitabine)、阿扎胞苷 (azacitidine)、6-氮尿苷、卡莫氟 (carmofur)、阿糖胞苷 (cytarabine)、二去氧尿苷 (dideoxyuridine)、去氧氟尿苷 (doxifluridine)、依諾他濱 (enocitabine)、氟尿苷 (floxuridine)；雄性素類諸如卡魯睪酮 (calusterone)、丙酸屈他雄酮 (dromostanolone propionate)、環硫雄醇 (epitiostanol)、美雄烷 (mepitiostane)、睪內酯 (testolactone)；抗腎上腺素類，諸如胺麩精 (aminoglutethimide)、米托坦 (mitotane)、曲洛斯坦 (trilostane)；葉酸補充劑，諸如亞葉酸 (frolinic acid)；醋葡醛內酯 (aceglatone)；醛磷醯胺糖苷 (aldophosphamide glycoside)；胺基乙醯丙酸 (aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶 (eniluracil)；安吖啶 (amsacrine)；阿莫司汀 (bestrabucil)；比生群 (bisantrene)；依達曲沙 (edatraxate)；地佛法明 (defofamine)；秋水仙胺 (demecolcine)；亞絲醌 (diaziquone)；伊洛尼塞 (elfomithine)；依利醋銨 (elliptinium acetate)；埃博黴素 (epothilone)；乙環氧啶 (etoglucid)；硝酸鎵 (gallium nitrate)；羥基脲 (hydroxyurea)；蘑菇多糖 (entinan)；洛尼達寧 (lonidainine)；美登素類化合物 (maytansinoid)，諸如美登素 (maytansine) 及安絲菌素 (ansamitocin)；米托胍腙 (mitoguazone)；米托蒽醌 (mitoxantrone)；莫匹丹莫 (mopidamnol)；二胺硝吖啶 (nitraerine)；噴司他汀 (pentostatin)；苯萊美特 (phenamet)；吡柔比星 (pirarubicin)；洛索蒽醌 (losoxantrone)；鬼臼毒酸 (podophyllinic acid)；2-乙基醯肼 (ethylhydrazide)；丙卡巴肼 (procarbazine)；PSK® 多醣複合物 (JHS 天然產物公司 (JHS Natural Products))；雷佐生 (razoxane)；利索新 (rhizoxin)；西佐喃 (sizofuran)；鍺螺胺 (spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸 (tenuazonic acid)；三亞胺醌 (triaziquone)；2,2',2''-三氯三乙基胺；新月毒素類 (trichothecenes)(尤其是 T-2 毒素、疣疱菌素 (verracurin) A、桿孢菌素 (roridin) A 及蛇形菌素 (anguidine))；烏拉坦 (urethane)；長春地辛 (vindesine)；達卡巴嗪 (dacarbazine）；甘露莫司汀 (mannomustine)；二溴甘露醇 (mitobronitol)；二溴衛矛醇 (mitolactol)；哌泊溴烷 (pipobroman)；加西托新 (gacytosine)；阿糖胞苷 (「Ara-C」)；噻替哌 (thiotepa)；苯丁酸氮芥 (chloranmbucil)；GEMZAR® (吉西他濱 (gemcitabine))；6-硫鳥嘌呤 (thioguanine)；巰基嘌呤 (mercaptopurine)；胺甲喋呤 (methotrexate)；依託泊苷 (etoposide) (VP-16)；依弗醯胺；米托蒽醌 (mitoxantrone)；米托蒽醌 (novantrone)；替尼泊苷 (teniposide)；依達曲沙 (edatrexate)；道諾黴素 (daunomycin)；胺喋呤；卡培他濱 (capecitabine) (XELODA®)；伊班膦酸鹽 (ibandronate)；CPT-11；拓撲異構酶抑制劑 RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸 (DMFO)；維生素 A 酸類諸如維生素 A 酸；以及上述任何者之醫藥上可接受的鹽、酸、前驅藥物及衍生物。

化學治療劑亦包括 (i) 對腫瘤具有調節或抑制激素作用的抗激素劑，諸如抗雌激素及選擇性雌激素受體調節劑 (SERM)，包括例如他莫昔芬 (包括 NOLVADEX®；他莫昔芬檸檬酸鹽)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、艾多昔芬、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛西芬、LY117018、奧那司酮及 FARESTON® (檸檬酸托瑞米芬)；(ii) 抑制酶芳香化酶的芳香化酶抑制劑，其酶調節腎上腺的雌激素生成，例如 4(5)-咪唑、胺基戊二醯亞胺、MEGASE® (醋酸甲地孕酮)、AROMASIN® (伊析美斯坦；Pfizer)、Formestanie、Fadrozole、RIVISOR® (伏洛唑)、FEMARA® (利妥唑；Novartis) 和 ARIMIDEX® (阿那曲唑；AstraZeneca)；(iii) 抗雄激素，諸如氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺、柳普林及戈捨瑞林；布舍瑞林、Tripterelin、甲羥孕酮醋酸酯、己二烯雌酚、普力馬、氟甲孕酮、所有反式維甲酸、芬太尼以及曲沙西他濱 (1,3-二氧胞嘧啶核苷類似物)；(iv) 蛋白激酶抑制劑；(v) 脂質激酶抑制劑；(vi) 反義寡核苷酸，特別是彼等抑制與異常細胞增殖有關的信號路徑中的基因表現的寡核苷酸，諸如 PKC-Alpha、Ralf 及 H-Ras；(vii) 核酶，諸如 VEGF 表現抑制劑 (例如 ANGIOZYME®) 及 HER2 表現抑制劑；(viii) 疫苗，諸如基因療法疫苗，例如 ALLOVECTIN®、LEUVECTIN® 及 VAXID®；(ix) 生長抑制劑，包括長春花 (例如長春新鹼及長春花鹼)、NAVELBINE® (溫諾平)、紫杉烷 (例如紫杉醇、白蛋白結合型紫杉醇及多西紫杉醇)、拓撲異構酶 II 抑制劑 (例如阿黴素、表柔比星、柔紅黴素、依托泊苷及博來黴素) 及 DNA 烷化劑 (例如他莫昔津、達卡巴嗪、二氯甲基二乙胺、順鉑、胺甲喋呤、5-氟尿嘧啶及 ara-C)；及 (x) 上述任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸、前驅藥及衍生物。

術語「化學免疫療法」指代包括化學療法藥物及免疫治療劑兩者的組合療法。在一些實施例中，化學免疫療法用於治療癌症，例如，CD20 陽性癌症，例如，NHL，例如，FL。在一些實施例中，免疫治療劑包括抗體，例如，抗 CD20 抗體 (例如,抗 CD20 單株抗體)。在一些實施例中，抗 CD20 抗體或抗 CD20 單株抗體為利妥昔單抗或奧比妥珠單抗。在一些實施例中，化學免疫療法包括 R-CHOP。

如本文所用，術語「細胞毒性劑」係指對細胞有害 (例如，引起細胞死亡、抑制增殖或以其他方式阻礙細胞功能) 的任何試劑。細胞毒性劑包括但不限於放射性同位素 (例如， ²¹¹At、 ¹³¹I、 ¹²⁵I、 ⁹⁰Y、 ¹⁸⁶Re、 ¹⁸⁸Re、 ¹⁵³Sm、 ²¹²Bi、 ³²P、 ²¹²Pb 及 Lu 的放射性同位素)；化學治療劑；酶及其片段，諸如核分解酶；及毒素，諸如小分子毒素或細菌、真菌、植物或動物來源的酶活性毒素，包括其片段及/或變異體。例示性細胞毒性劑可選自抗微管劑、鉑配位複合物、烷化劑、抗生素、拓撲異構酶 II 抑制劑、抗代謝物、拓撲異構酶 I 抑制劑、激素和激素類似物、信號轉導途徑抑制劑、非受體酪胺酸激酶血管生成抑制劑、免疫治療劑、促凋亡劑、LDH-A 抑制劑、脂肪酸生物合成抑制劑、細胞週期信號傳導抑制劑、HDAC 抑制劑、蛋白酶體抑制劑及癌症代謝抑制劑。在一個實例中，細胞毒性劑是鉑類化學治療劑（例如，卡鉑或順鉑）。在一個實例中，細胞毒性劑為 EGFR 拮抗劑，例如，N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺 (例如，得舒緩)。在一個實例中，細胞毒性劑為 RAF 抑制劑，例如，BRAF 及/或 CRAF 抑制劑。在一個實例中，RAF 抑制劑為維羅非尼。在一個實例中，細胞毒性劑為 PI3K 抑制劑。

術語「藥品仿單」用於指涉通常包含在治療性產品的商業包裝中的說明，該說明包含有關使用此等治療性產品的適應症、用法、劑量、投予途徑、聯合療法、禁忌症及/或警告等資訊。 III. 治療方法

本文提供藉由投予莫蘇妥珠單抗及來那度胺作為組合療法來治療患有先前未經治療的濾泡性淋巴瘤 (FL) 之個體的方法。特定而言，本發明涉及藉由經皮下投予莫蘇妥珠單抗及經口服投予來那度胺來治療患有 1/L FL 之個體的方法。在一些實施例中，FL 為經分級之 FL (例如，1、2 或 3a 級但不是 3b 級 FL)。在一些實施例中，根據世界衛生組織淋巴細胞腫瘤分類，各個體之 FL 在組織學上被記錄為 1、2 或 3a 級，但不是 3b 級 (如 Swerdlow SH, 等人 Blood2016; 127:2375-90 中所提及)。

在一些情況下，個體未使用任何標准或處於研究階段的抗癌療法進行治療，該療法包括但不限於：(i) 在投予本發明之方法的莫蘇妥珠單抗之第一劑量 (例如，C1D1 劑量) 之前 12 個月內的來那度胺曝露；(ii) 在投予本發明之方法的莫蘇妥珠單抗之第一劑量 (例如，C1D1 劑量) 之前 12 個月內的氟達拉濱 (fludarabine) 或阿侖單抗 (alemtuzumab)；(iii) 在投予本發明之方法的莫蘇妥珠單抗之第一劑量 (例如，C1D1 劑量) 之前 12 週內的放射免疫結合物；(iv) 在投予本發明之方法的莫蘇妥珠單抗之第一劑量 (例如，C1D1 劑量) 之前 4 週內用單株抗體或抗體-藥物結合物進行的既往抗淋巴瘤治療；及 (v) 在投予本發明之方法的莫蘇妥珠單抗之第一劑量 (例如，C1D1 劑量) 之前 4 週或藥物的 5 個半衰期 (以較短者為準) 內用任何化療劑進行的治療或用任何其他抗癌劑 (處於研究階段的或其他) 進行的治療。

在一些實施例中，該個體先前已基於濾泡性淋巴瘤研究小組 (Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires, GELF) (Brice 等人 J Clin Oncol.15(3):1110-1117, 1997) 準則判定為需要全身性療法以治療該先前未經治療的 FL。 A. 用於莫蘇妥珠單抗及來那度胺之給藥的治療方法

在一些實施例中，給藥方案包含一個或多個 (例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10 或更多個) 額外給藥週期。在一些實施例中，給藥方案包含一個至十個 (例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9 或 10個) 額外給藥週期。在一些實施例中，給藥方案包含十個額外給藥週期。在一些實施例中，該一個或多個額外給藥週期中之任一者的長度為約 28 天 (± 1 天)。在一些實施例中，該一個或多個額外給藥週期中之各者的長度為約 28 天 (± 1 天)。

在一些實施例中，該一個或多個額外給藥週期中之任一者包含莫蘇妥珠單抗之額外單一劑量。在一些實施例中，該一個或多個額外給藥週期中之各者包含莫蘇妥珠單抗之額外單一劑量。在一些實施例中，該方法包含在該一個或多個額外給藥週期中之各者之第 1 天向該個體經皮下投予莫蘇妥珠單抗之額外單一劑量。在一些實施例中，莫蘇妥珠單抗之額外單一劑量為約 45 mg (例如，45 mg ± 0.1 mg、± 0.2 mg、± 0.3 mg、± 0.4 mg、± 0.5 mg、± 0.75 mg、± 1 mg、± 1.5 mg、± 2 mg、± 3 mg、± 4 mg、± 5 mg、± 6 mg、± 7 mg、± 8 mg 或 ± 9 mg；例如，45 mg)。在一些實施例中，莫蘇妥珠單抗之各額外單一劑量為約 45 mg (例如，45 mg ± 0.1 mg、± 0.2 mg、± 0.3 mg、± 0.4 mg、± 0.5 mg、± 0.75 mg、± 1 mg、± 1.5 mg、± 2 mg、± 3 mg、± 4 mg、± 5 mg、± 6 mg、± 7 mg、± 8 mg 或 ± 9 mg；例如，45 mg)。

在一些實施例中，來那度胺在第一給藥週期期間不投予。在一些實施例中，來那度胺係在該一個或多個 (例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10 或更多個) 額外給藥週期中之任一者期間經口服投予。在一些實施例中，來那度係在該十個額外給藥週期中之任一者期間經口服投予。在一些實施例中，來那度係在該十個額外給藥週期中之各者期間經口服投予。在一些實施例中，來那度胺係在包含投予來那度胺之該等額外給藥週期中之各者的第 1 至 21 天經口服投予。在一些實施例中，來那度胺在包含投予來那度胺之任何給藥週期的最後 7 天 (± 1 天) 不投予。在一些實施例中，來那度胺係以約 10 mg (例如，10 mg ± 0.025 mg、± 0.05 mg、± 0.075 mg、± 0.1 mg、± 0.2 mg、± 0.3 mg、± 0.4 mg、± 0.5 mg、± 0.75 mg、± 1 mg 或 ± 2 mg；例如，10 mg) 之劑量投予。在一些實施例中，來那度胺係以約 20 mg (例如，20 mg ± 0.05 mg、± 0.1 mg、± 0.2 mg、± 0.3 mg、± 0.4 mg、± 0.5 mg、± 0.75 mg、± 1 mg、± 1.5 mg、± 2 mg、± 3 mg 或 ± 4 mg；例如，20 mg) 之劑量投予。

在一些實施例中，個體為人。

對於本文所述之全部方法，莫蘇妥珠單抗及來那度胺係以符合良好醫學實踐之方式調配、給藥及投予。在此情況下，考慮的因素包括待治療的具體失調、待治療的具體哺乳動物、個別個體的臨床病症、失調的原因、遞送藥物的部位、投予方法、投予時程及醫療從業者已知的其他因素。莫蘇妥珠單抗及來那度胺不需要但視情況與目前用於預防或治療所討論的病症及/或降低其發生率、降低其嚴重程度、治療或預防不良事件及/或與不良事件相關之症狀的一種或多種額外藥劑 (例如，治療劑) 一起調配、組合投予或使用。此等其他藥劑之有效量取決於存在於調配物中之莫蘇妥珠單抗及/或來那度胺的量、病症或治療的類型、不良事件的類型以及本文討論的其他因素。莫蘇妥珠單抗及來那度胺可在一系列治療中適當地向個體投予。當在莫蘇妥珠單抗與來那度胺在同一天投予時，來那度胺係在投予莫蘇妥珠單抗之前向個體投予。 B. 用於減輕不良事件的給藥策略

本發明涉及藉由投予莫蘇妥珠單抗及來那度胺作為組合療法來治療患有先前未經治療的濾泡性淋巴瘤 (FL) 之個體的方法。在一些實施例中，本文所述之療法及給藥方案在用所述給藥方案治療的患有先前未經治療的 FL 之個體中提供了可接受的安全性概況。 1.CRS 症狀及分級

本文所述之任何方法可涉及監測個體之細胞激素釋放症候群 (CRS)，例如在開始上述任何方法之後的 CRS 事件。目前的臨床管理側重於治療個體病徵及症狀，提供支持性照護，且嘗試使用高劑量皮質類固醇來抑制發炎反應。然而，此方式並不總是成功，尤其係在後期干預之情形下。本文所述之方法使用的 CRS 分級標準由美國移植和細胞治療學會 (ASTCT) 發布，用於定義輕度、中度、重度或危及生命的 CRS，並協調跨臨床試驗的報告，以快速辨識及治療 CRS (Lee 等人 Biol Blood Marrow Transplantation .25(4): 625-638, 2019)。ASTCT 標準旨在客觀、易於應用，且更準確地對 CRS 之嚴重程度進行分類。此 CRS 分級系統顯示於下表 2 中。表 2.CRS 分級系統

CRS 參數	第 1 級	第 2 級	第 3 級	第 4 級
發燒	體溫 ≥ 38℃	體溫 ≥ 38℃	體溫 ≥ 38℃	體溫 ≥ 38℃
	其中
低血壓	無	不需要升壓藥	需要有或沒有升壓素的升壓藥	需要多種升壓藥 (不包括升壓素)
	及/ 或
低氧	無	需要低流量鼻插管或漏氣	需要高流量鼻插管、面罩、非循環呼吸器面罩或文丘里面罩	需要正壓 (例如，CPAP、BiPAP、插管及機械通氣)

ASTCT = 美國移植和細胞治療學會；BiPAP = 雙位氣道正壓；CPAP = 持續氣道正壓；CRS = 細胞激素釋放症候群；CTCAE = 不良事件的通用術語標準。

發燒係定義為體溫 ≥ 38℃，不可歸因於任何其他原因。在隨後接受退熱或抗細胞激素療法 (諸如托珠單抗 (tocilizumab) 或皮質類固醇) 的患有 CRS 的個體中，不再需要用發燒來對後續的 CRS 嚴重程度進行分級。在此種情況下，CRS 分級由低血壓及/或缺氧決定。

CRS 級別由更嚴重事件確定：不可歸因於任何其他原因之低血壓或缺氧。例如，體溫為 39.5℃、低血壓需要 1 种血管加壓藥且缺氧需要低‑流量鼻插管的個體被歸類為 3 級 CRS。

低流量鼻插管被定義為以 ≤ 6 L/分鐘的速度輸送氧氣。低流量還包括藉由氧氣輸送吹氣‑，有時用於兒科。高流量鼻插管被定義為以＞ 6 L/分鐘輸送氧氣。

CRS 與多種細胞激素的升高有關，包括 IFN-γ、IL-6 和 TNF-α 含量的顯著升高。新出現的證據表明 IL-6 尤其為 CRS 之中心介質。IL-6 為由多種細胞類型產生的促炎性多功能細胞激素，其已被證明參與多種生理過程，包括 T 細胞活化。無論激發劑如何，CRS 都與高 IL-6 含量相關（Nagorsen 等人， Cytokine.25(1): 31-5, 2004；Lee 等人， Blood.124(2): 188-95, 2014）；Doesegger 等人， Clin. Transl.Immunology.4(7): e39, 2015），並且 IL-6 與 CRS 的嚴重程度相關，相較於未經歷 CRS 或經歷較輕 CRS（0-3 級）的個體而言，經歷 4 級或 5 級 CRS 事件的個體具有更高的 IL-6 含量（Chen 等人， J. Immunol. Methods.434:1-8, 2016)。

因此，使用抑制 IL-6 媒介之傳訊的藥劑阻斷 IL-6 之發炎作用，以管理在兩步分次、劑量遞增給藥方案期間在個體中觀察到的 CRS，該阻斷為類固醇治療的替代方案，該類固醇治療將不期望負面影響 T 細胞功能或降低莫蘇妥珠單抗療法在治療 CD20 陽性細胞增生性失調 (例如，B 細胞增生性失調) 中的功效或臨床益處。

如果個體具有在投予 IL-6R 拮抗劑以治療 CRS 事件的症狀 24 小時內沒有消退或惡化的 CRS 事件，則該方法可以進一步包括向個體投予 IL-6R 拮抗劑之一個或多個額外劑量來管理 CRS 事件。若投予 IL-6R 拮抗劑不能管理 CRS 事件，則可向個體投予皮質類固醇，諸如甲基培尼皮質醇或地塞米松。 2. 其他不良事件及分級

本文所述之任何方法可涉及監測個體的額外非 CRS 不良事件。體格檢查結果及不良事件的發生率、特性及嚴重程度，其嚴重程度係根據美國國家癌症研究所不良事件通用術語標準 5 版 (NCI CTCAE v5.0) 確定。除 CRS 外，接受莫蘇妥珠單抗及/或來那度胺治療的患者報告的最常見不良事件之一為嗜中性球減少症 (例如，發熱性嗜中性球減少症)。

嗜中性球減少症特徵為嗜中性球 (一種類型的白細胞) 的血細胞計數異常低。嗜中性球減少症可能導致感染風險增加。成年人類之嗜中性球絕對計數 (ANC) 的公認參考範圍為 1,500 至 8,000 個細胞/µL 血液。輕度嗜中性球減少症特徵為 ANC 在 1,000 至 1,500 個細胞/µL 之間 (1 至 2 級)；中度嗜中性球減少症特徵為 ANC在 500 與 1,000 個細胞/µL 之間 (3 級)，且重度嗜中性球減少症特徵為 ANC 低於 500 個細胞/µL (4 級)。發熱性嗜中性球減少症 (3+ 級嗜中性球減少症) 特徵為 ANC 低於 1,000 個細胞/µL，此外單次溫度測量值高於 38.3℃ 或溫度測量值高於 38℃ 持續超過一小時。

腫瘤溶解症候群 (TLS) 為抗腫瘤療法在包括 NHL 在內的血液系統惡性腫瘤中的風險。與 TLS 相關的代謝異常 (霍華德準則；Howard et al. N. Engl. J. Med.364(19)1844-1854, 2011) 如下表 3 中所述：表 3. 與實驗室及臨床腫瘤溶解症候群相關的代謝異常

代謝異常	實驗室 TLS 分類準則	臨床 TLS 分類準則
高尿酸血症	在成人中，尿酸 ≥ 8.0 mg/dL (475.8 µmol/L)；或在兒童中，高於針對年齡的 ULN 範圍
高磷酸鹽血症	在成人中，磷＞4.5 mg/dL (1.5 mmol/L)；或在兒童中，＞ 6.5 mg/dL (2.1 mmol/L)
高鉀血症	鉀＞ 6.0 mmol/L	可能或肯定由高鉀血症引起的心臟節律異常或猝死
低鈣血症	校正鈣＜ 7.0 mg/dL (1.75 mmol/L) 或離子鈣＜ 4.5 mg/dL (＜ 1.12 mmol/L)	心臟節律異常、猝死、癲癇發作、神經肌肉應激性 (強直性痙攣、感覺異常、腕足痙攣、特羅索氏徵、柯沃氏徵、喉痙攣或支氣管痙攣)、低血壓或可能或肯定由低鈣血症引起的心衰竭
急性腎損傷	不適用	血清肌酐含量增加 0.3 mg/dL (26.5 µmol/L) (或如果可用的基線肌酐測量值，則單一值＞ 1.5 × 適合年齡的 ULN 範圍) 或存在少尿 (定義為平均尿排出量＜ 0.5 mL/kg/小時，持續 6 小時)

TLS = 腫瘤溶解症候群；ULN = 正常上限。註：TLS 應根據美國國家癌症研究所不良事件通用術語準則 5.0 版進行分級。

在實驗室 TLS 中，必須在療法開始前 3 天內或療法開始後最多 7 天內的同一 24 小時內出現兩種或多種代謝異常。臨床 TLS 需要實驗室 TLS 的存在加上肌酐含量升高、癲癇發作、心臟節律異常或死亡。急性腎損傷定義為肌酐含量增加 0.3 mg/dL (26.5 µmol/L) 或持續 6 小時或更長時間的少尿期。根據定義，如果存在急性腎損傷，則患者患有臨床 TLS (Levin 等人 Am. J. Kidney Dis.50(1):1-4, 2007)。

由於莫蘇妥珠單抗及來那度胺具有 B 細胞毒殺的潛能，因此必須考慮全部患者發生 TLS 的潛在風險，以及在開始使用莫蘇妥珠單抗之前對預防 TLS 的需求。

在第 1 及 2 給藥週期期間，全部患者在研究藥物投予之前接受對 TLS 的預防。預防指南包括以下內容： • 水化作用，其由在莫蘇妥珠單抗之第一劑量之前 24 至 48 小時開始攝入大約 2 至 3 升/天的液體組成 – 如果患者因投予研究治療而住院，則應在莫蘇妥珠單抗投予結束時開始以 150 至 200 mL/小時的速率進行 IV 水化作用，並在此後持續至少 24 小時。 – 如果患者在門診接受研究治療，則在莫蘇妥珠單抗投予後，流體體攝入量應維持在大約 2 至 3 L/天，持續至少 24 小時。 – 對於有特殊醫療需求的個體，應考慮調整補液速率。 • 投予降低尿酸的藥劑： – 異嘌呤醇 (例如，在給藥之前 72 小時開始，300 mg/天，口服，並在此後持續 3 至 7 天) 應由研究者酌情投予。 – 對於在研究治療之前具有升高的尿酸含量高或被認為 TLS 高風險之患者：除非有禁忌，否則應投予拉布立酶 (例如，在莫蘇妥珠單抗之第一劑量之前 30 分鐘內，每天 0.2 mg/kg IV，並在此後持續最多 5 天) (Elitek® [拉布立酶] 美國藥品仿單)。 – 應按照上述規定或如果觀察到 TLS 的實驗室證據直至血清尿酸或其他實驗室參數正常化，則繼續使用異嘌呤醇/拉布立酶進行治療。

TLS 高風險患者應繼續接受用異嘌呤醇或拉布立酶預防以及用莫蘇妥珠單抗及來那度胺之各後續劑量充分水化，直至該患者不再被認為有 TLS 風險。在第 1 週期期間發展出臨床或實驗室 TLS 的患者應考慮在後續周期期間住院，以進行最佳水化作用及監測。

如果在研究期間的任何時間皆滿足 TLS 的霍華德準則 (參見上表 3) (同時存在兩種或多種電解質實驗室異常)，或者如果 TLS 相關參數存在醫學相關的實驗室異常或臨床 TLS 的徵象 (例如，增加的血清肌酐或心臟節律異常)，應暫停研究治療，並且患者應住院並接受充分治療，直至實驗室異常正常化，然後再重新開始研究治療。 3. 具有可接受之安全性概況的給藥方案

在一些實施例中，可以向用本發明之方法治療的個體投予 IL-6R 拮抗劑，例如，當該個體表現出 CRS 時，例如，在投予莫蘇妥珠單抗之任何劑量之後。於一些實施例中，IL-6R 拮抗劑為托珠單抗。於一些實施例中，托珠單抗 (tocilizumab) 係以約 8 mg/kg (例如，8 mg/kg ± 0.01 mg/kg、± 0.025 mg/kg、± 0.05 mg/kg、± 0.075 mg/kg、± 0.1 mg/kg、± 0.2 mg/kg、± 0.3 mg/kg、± 0.4 mg/kg、± 0.5 mg/kg、± 0.75 mg/kg、± 1 mg/kg、± 1.5 mg/kg 或 ± 2 mg/kg；例如，8 mg/kg) 之單一劑量投予個體，且其中該單一劑量不超過 800 mg。於一些實施例中，托珠單抗係以約 12 mg/kg (例如，12 mg/kg ± 0.01 mg/kg、± 0.025 mg/kg、± 0.05 mg/kg、± 0.075 mg/kg、± 0.1 mg/kg、± 0.2 mg/kg、± 0.3 mg/kg、± 0.4 mg/kg、± 0.5 mg/kg、± 0.75 mg/kg、± 1 mg/kg、± 1.5 mg/kg 或 ± 2 mg/kg；例如，12 mg/kg) 之單一劑量投予個體，且其中該單一劑量不超過 800 mg。於一些實施例中，托珠單抗係靜脈內投予。

對於用莫蘇妥珠單抗及來那度胺之組合療法治療的患有先前未經治療的難治性淋巴瘤 (FL) 之個體，本文所述之方法可導致可接受的安全性概況。在一些情況下，在使用本發明的分次、劑量遞增給藥方案用莫蘇妥珠單抗治療後，相對於使用非分次給藥方案用莫蘇妥珠單抗治療，使用本文所述包括在劑量遞增給藥方案的背景下經皮下投予莫蘇妥珠單抗以及經口服投予來那度胺之方法進行治療導致非所欲之不良事件 (諸如細胞激素驅動的毒性 (例如，細胞激素釋放症候群 (CRS))、輸注相關反應 (IRR)、巨噬細胞活化症候群 (MAS)、神經系統毒性、腫瘤溶解症候群 (TLS)、嗜中性球減少症、血小板減少症、肝酶升高及/或肝毒性) 減少 (例如，20% 或更多、25% 或更多、30% 或更多、35% 或更多、40% 或更多、45% 或更多、50% 或更多、55% 或更多、60% 或更多、65% 或更多、70% 或更多、75% 或更多、80% 或更多、85% 或更多、90% 或更多、95% 或更多、96% 或更多、97% 或更多、98% 或更多、或 99% 或更多；例如，在 20% 與 100% 之間、在 20% 與 90% 之間、在 20% 與 80% 之間、在 20% 與 70% 之間、在 20% 與 60% 之間、在 20% 與 50% 之間、在 20% 與 40% 之間、在 20% 與 30% 之間、在 40% 與 100% 之間、在 60% 與 100% 之間、在 80% 與 100% 之間、在 30% 與 70% 之間、在 40% 與 60% 之間、在 30% 與 50% 之間、在 50% 與 80% 之間、或在 90% 與 100% 之間；例如，約 20%、約 25%、約 30%、約 35%、約 40%、約 45%、約 50%、約 55%、約 60%、約 65%、約 70%、約 75%、約 80%、約 85%、約 90%、約 95%、約 97%、約 99% 或約 100%) 或完全抑制 (100% 減少)。 IV. 治療劑 A. 莫蘇妥珠單抗

本發明提供莫蘇妥珠單抗，其為一種結合至 CD20 及 CD3 之雙特異性抗體，可用於治療復先前未經治療的濾泡性淋巴瘤 (FL)。

莫蘇妥珠單抗具有抗 CD20 臂，該抗 CD20 臂具有第一結合域，該第一結合域包含以下六個高度可變區 (HVR)：(a) HVR-H1，其包含 GYTFTSYNMH (SEQ ID NO: 1) 之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含 AIYPGNGDTSYNQKFKG (SEQ ID NO: 2) 之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含 VVYYSNSYWYFDV (SEQ ID NO: 3) 之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含 RASSSVSYMH (SEQ ID NO: 4) 之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含 APSNLAS (SEQ ID NO: 5) 之胺基酸序列；和 (f) HVR-L3，其包含 QQWSFNPPT (SEQ ID NO: 6) 之胺基酸序列。莫蘇妥珠單抗包含抗 CD20 臂，該抗 CD20 臂包含第一結合域，該第一結合域包含分別包含 SEQ ID NO:17 至 SEQ ID NO:20 之序列的重鏈骨架區 FR-H1、FR-H2、FR-H3 及 FR-H4，及分別包含 SEQ ID NO:21 至 SEQ ID NO:24 之序列的輕鏈骨架區 FR-L1、FR-L2、FR-L3 及 FR-L4。莫蘇妥珠單抗包含抗 CD20 臂，該抗 CD20 臂包含第一結合域，該第一結合域包含 (a) 重鏈可變 (VH) 域，其包含 SEQ ID NO:7 之胺基酸序列，及 (b) 輕鏈可變 (VL) 域，其包含 SEQ ID NO:8 之胺基酸序列。

莫蘇妥珠單抗具有抗 CD3 臂，該抗 CD3 臂具有第二結合域，該第二結合域包含以下六個 HVR：(a) HVR-H1，其包含 NYYIH (SEQ ID NO: 9) 之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含 WIYPGDGNTKYNEKFKG (SEQ ID NO: 10) 之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含 DSYSNYYFDY (SEQ ID NO: 11) 之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含 KSSQSLLNSRTRKNYLA (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含 WASTRES (SEQ ID NO: 13) 之胺基酸序列；及 (f) HVR-L3，其包含 TQSFILRT (SEQ ID NO: 14) 之胺基酸序列。莫蘇妥珠單抗包含抗 CD3 臂，該抗 CD3 臂包含第二結合域，該二結合域包含分別包含 SEQ ID NO:25 至 SEQ ID NO:28 之序列的重鏈骨架區 FR-H1、FR-H2、FR-H3 及 FR-H4，及分別包含 SEQ ID NO:29 至 SEQ ID NO:32 之序列的輕鏈骨架區 FR-L1、FR-L2、FR-L3 及 FR-L4。莫蘇妥珠單抗包含抗 CD3 臂，該抗 CD3 臂包含第二結合域，該第二結合域包含 (a) VH 域，其包含具有 SEQ ID NO:15 之胺基酸序列的胺基酸序列；及 (b) VL 域，其包含 SEQ ID NO:16 之胺基酸序列。

莫蘇妥珠單抗具有國際非專利藥品名稱 (INN) 清單 117 (WHO 藥品資訊，第 31 卷，第 2 期，2017, p. 304-305) 或 CAS 登記號 1905409-39-3，並且具有 (1) 抗 CD20 臂，其包含分別為 SEQ ID NO:33 及 SEQ ID NO:34 之重鏈序列和輕鏈序列；以及 (2) 抗 CD3 臂，其包含分別為 SEQ ID NO:35 及 SEQ ID NO:36 之重鏈和輕鏈序列。莫蘇妥珠單抗包含 (1) 抗 CD20 臂，該抗 CD20 臂包含第一結合域，該第一結合域包含重鏈，其包含 SEQ ID NO:33 之胺基酸序列，及輕鏈，其包含 SEQ ID NO:34 之胺基酸序列，及 (2) 抗 CD3 臂，該抗 CD3 臂包含第二結合域，該第二結合域包含重鏈，其包含 SEQ ID NO:35 之胺基酸序列，及輕鏈，其包含 SEQ ID NO:36 之胺基酸序列。

莫蘇妥珠單抗之胺基酸序列總結於下表 4 中。表 4. 莫蘇妥珠單抗之序列 ID

CD3 臂	CD20 臂
SEQ ID NO:	說明	SEQ ID NO:	說明
9	CD3 HVR-H1	1	CD20 HVR-H1
10	CD3 HVR-H2	2	CD20 HVR-H2
11	CD3 HVR-H3	3	CD20 HVR-H3
12	CD3 HVR-L1	4	CD20 HVR-L1
13	CD3 HVR-L2	5	CD20 HVR-L2
14	CD3 HVR-L3	6	CD20 HVR-L3
15	CD3 VH	7	CD20 VH
16	CD3 VL	8	CD20 VL
35	CD3 重鏈	33	CD20 重鏈
36	CD3 輕鏈	34	CD20 輕鏈

可使用重組方法和組成物來生產莫蘇妥珠單抗，例如美國專利第 4,816,567 號中所述。 B . 來那度胺

來那度胺為一種免疫調節 (IMiD) 醯亞胺藥物，其結合至 cereblon (一種 E3 泛素連接酶蛋白) (Gribben 等人 J. Clin. Oncol.33(25):2803-2811, 2015)。來那度胺的免疫調節活性尚未完全理解；然而，已證明來那度胺增強 CD4+ 與 CD8+ T 細胞共刺激，誘導 T 細胞增殖，並增強 IL-2 及 IFN-γ (Haslett 等人 J. Exp. Med.187(11):1885-1892, 1998；Davies 等人 Blood98(1):210-216, 2001)。

來那度胺具有 CAS 登記號 191732-72-6，IUPAC 名稱 (3RS)-3-(4-胺基-1-側氧-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮。來那度胺亦以包括 REVLIMID®、linamid 及 lenalid 的商品名為人所知。來那度胺具有 DrugBank 登錄號 DB00480、PubChem CID 216326 及化學式 C ₁₃H ₁₃N ₃O ₃。 C. 額外治療劑

在一些情況下，本文所述之方法包括與一種或多種其他治療劑組合投予莫蘇妥珠單抗及來那度胺。

在一些情況下，該一種或多種額外治療劑可以預防細胞激素釋放症候群 (CRS) 及/或與 CRS 相關的症狀、降低其發生率或降低其嚴重程度。在特定情況下，用於降低 CRS 的發生率或嚴重程度或預防與 CRS 相關的症候之額外治療劑為皮質類固醇（例如地塞米松（CAS#：50-02-2）、強體松（CAS#：53-03-2)、培尼皮質醇 (CAS#：50-42-8）或甲基培尼皮質醇（CAS#：83-43-2))、抗組織胺 (例如，二苯胺明 (CAS#: 58-73-1) 及其醫藥上可接受之鹽，例如，鹽酸二苯胺明 (CAS#：147-24-0)) 或間白素-6 受體 (IL-6R) 拮抗劑 (例如，托珠單抗 (CAS#: 375823-41-9)、沙立蘆人單抗 (sarilumab)(CAS#: 1189541-98-7)、沃巴利珠單抗 (vobarilizumab)(ALX-0061; CAS#: 1628814-88-9)、薩特利珠單抗 (satralizumab)(SA-237; CAS#: 1535963-91-7) 及其替代物)。在一些情況下，額外治療劑為皮質類固醇。在特定情況下，該皮質類固醇為地塞米松或甲基培尼皮質醇。在特定情況下，該抗組織胺為鹽酸二苯胺明。在特定情況下，該退熱劑為乙醯胺酚 (亦即，乙醯胺苯酚) 或其醫藥上可接受之鹽。在特定情況下，該 IL-6R 拮抗劑為托珠單抗。

在一些情況下，一種或多種額外治療劑可用於治療嗜中性球減少症。在一些情況下，額外治療劑可以預防與嗜中性球減少症相關之症狀。在一些情況下，額外治療劑可以降低嗜中性球減少症的發生率或嚴重程度。在特定情況下，額外治療劑為顆粒性白血球群落刺激因子 (G-CSF 或 GCSF) 或群落刺激因子 3 (CSF 3)。人類 G-CSF/CSF 3 之 mRNA 序列包括例如 NCBI RefSeq No. NM_000759、NM_001178147、NM_172219 及 NM_172220，並且人類 G-CSF/CSF 3 之蛋白質胺基酸序列包括例如 NCBI RefSeq No. NP_000750、NP_001171618、NP_757373 及 NP_757374。

在一些情況下，該一種或多種額外治療劑為抗腫瘤溶解症候群 (TLS) 的預防劑，例如，預防腫瘤溶解症候群、降低其發生率或降低其嚴重程度。在一些情況下，抗 TLS 的預防劑為異嘌呤醇 (CAS#：315-30-0)、拉布立酶 (Elitek™；CAS#：134774-45-1) 或其合適的替代物及/或其醫藥上可接受之鹽。在一些情況下，抗 TLS 的預防劑降低血清尿酸 (例如，降低升高的尿酸含量，例如，相對於基線或參考值)。

在一些情況下，可用於本發明中之額外治療劑包括治療性抗體諸如阿崙單抗 (CAMPATH®)、貝伐單抗 (AVASTIN®，Genentech)、西妥昔單抗 (ERBITUX®，Imclone)、帕尼單抗 (VECTIBIX®，Amgen)、利妥昔單抗 (RITUXAN®，Genentech /Biogen Idec)、帕妥珠單抗 (OMNITARG®，2C4，Genentech)、曲妥珠單抗 (HERCEPTIN®，Genentech)、托西莫單抗 (BEXXAR®，Corixia)，以及抗體藥物結合物諸如吉妥單抗 (MYLOTARG®, Wyeth)。與本發明所述之化合物組合之具有治療潛力之其他人源化單株抗體包括：阿波珠單抗 (apolizumab)、阿塞珠單抗 (aselizumab)、阿替珠單抗 (atlizumab)、巴匹珠單抗 (bapineuzumab)、比伐單抗美登醇 (bivatuzumab mertansine)、坎珠單抗美登醇 (cantuzumab mertansine)、西利珠單抗 (cedelizumab)、塞妥珠單抗聚乙二醇 (certolizumab pegol)、西弗絲妥珠單抗 (cidfusituzumab)、西地妥珠單抗 (cidtuzumab)、達利珠單抗 (daclizumab)、依庫珠單抗 (eculizumab)、依法利珠單抗 (efalizumab)、依帕珠單抗 (epratuzumab)、厄利珠單抗 (erlizumab)、泛維珠單抗 (felvizumab)、芳妥珠單抗 (fontolizumab)、伊珠單抗奧佐米星 (inotuzumab ozogamicin)、伊匹木單抗 (ipilimumab)、伊妥木單抗 (labetuzumab)、林妥珠單抗 (lintuzumab)、馬妥珠單抗 (matuzumab)、美泊珠單抗 (mepolizumab)、莫維珠單抗 (motavizumab)、motovizumab、那他珠單抗 (natalizumab)、尼妥珠單抗 (nimotuzumab)、諾維珠單抗 (nolovizumab)、努維珠單抗 (numavizumab)、奧卡利珠單抗 (ocrelizumab)、奧馬佐單抗 (omalizumab)、帕利珠單抗 (palivizumab)、帕考珠單抗 (pascolizumab)、派弗西妥珠單抗 (pecfusituzumab)、派妥珠單抗 (pectuzumab)、培克珠單抗 (pexelizumab)、來利珠單抗 (ralivizumab)、蘭尼單抗 (ranibizumab)、來絲利維珠單抗 (reslivizumab)、來絲利珠單抗 (reslizumab)、來西維珠單抗 (resyvizumab)、羅維珠單抗 (rovelizumab)、盧利珠單抗 (ruplizumab)、西羅珠單抗 (sibrotuzumab)、希普利珠單抗 (siplizumab)、索土珠單抗 (sontuzumab)、他珠單抗四西坦 (tacatuzumab tetraxetan)、他西珠單抗 (tadocizumab)、tafasitamab、他利珠單抗 (talizumab)、特菲巴珠單抗 (tefibazumab)、托珠單抗 (tocilizumab)、托利珠單抗 (toralizumab)、土考妥珠單抗西莫白介素 (tucotuzumab celmoleukin)、土庫西妥珠單抗 (tucusituzumab)、恩維珠單抗 (umavizumab)、烏珠單抗 (urtoxazumab)、烏司奴單抗 (ustekinumab)、維西珠單抗 (visilizumab)、及佈雷奴單抗 (briakinumab)。 IV. 醫藥組成物及調配物

本文所述之莫蘇妥珠單抗、來那度胺及其他治療劑可用於醫藥組成物及調配物中。本文所述之莫蘇妥珠單抗、來那度胺及/或其他藥劑 (例如，皮質類固醇、抗組織胺、退熱劑、抗 TLS 的預防劑及/或 IL-6R 拮抗劑) 之醫藥組成物及調配物可藉由將一種、兩種、三種或更多種具有所欲純度之藥劑與一種或多種視情況選用之醫藥上可接受之載劑混合 ( Remington ’ s Pharmaceutical Sciences第 16 版，Osol, A. Ed. (1980))，以凍乾調配物或水溶液之形式製備。皮質類固醇、抗組織胺、退熱劑、抗 TLS 的預防劑及/或 IL-6R 拮抗劑也可以根據標準調配物及/或製造實踐進行調配。醫藥上可接受之載劑在採用的劑量和濃度下通常對受體無毒，其包括但不限於：緩衝劑，例如，磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸和甲硫胺酸；防腐劑 (例如，十八烷基二甲基芐基氯化銨；氯化六甲雙銨；氯化苯銨；氯化本索寧；苯酚、丁醇或芐醇；對羥基苯甲酸烷基酯，如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇和間甲酚)；低分子量 (小於約 10 個殘基) 多肽；蛋白質，例如，血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，例如，聚乙烯吡咯烷酮；胺基酸，例如，甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺酸、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、雙醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑 (例如，EDTA)；糖，例如，蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成鹽相對離子，例如，鈉；金屬錯合物 (例如，鋅蛋白錯合物)；及/或非離子界面活性劑，例如，聚乙二醇 (PEG)。本文中之例示性醫藥上可接受之載劑進一步包括間質藥物分散劑，諸如可溶性中性活性透明質酸酶醣蛋白 (sHASEGP)，例如人類可溶性 PH-20 透明質酸酶醣蛋白，諸如 rHuPH20 (HYLENEX®，Baxter International, Inc.)。某些例示性 sHASEGP 及使用方法 (包括 rHuPH20) 敘述於美國專利公開號 2005/0260186 和 2006/0104968 中。在一個態樣中，sHASEGP 與一種或多種另外的糖胺聚醣酶諸如軟骨素酶結合在一起。

例示性凍乾抗體調配物如美國專利號 6,267,958 所述。水性抗體製劑包括在美國專利第 6,171,586 號和第 WO2006/044908 號中描述之彼等，後者之調配物包括組胺酸-乙酸鹽緩衝劑。

本文所述之調配物亦可包含適合於所治療的特定適應症的多於一種活性成分，較佳地，為彼等相互無不利影響的具有互補活性成分。例如，可能期望進一步提供附加治療劑 (例如，化學治療劑、細胞毒性劑、生長抑制劑及/或抗激素劑，諸如本文上文所述的那些)。此等活性成分適宜地以對預期目的有效的量組合存在。

活性成分可以誘捕在例如透過凝聚技術或透過界面聚合製備的微膠囊 (例如，分別為羥甲基纖維素微膠囊或明膠微膠囊及聚(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊) 中、膠體藥物遞送系統 (例如脂質體、白蛋白微球、微乳、奈米顆粒和奈米囊 (nanocapsule)) 中或粗滴乳狀液中。此等技術揭示於 Remington's Pharmaceutical Sciences(第 16 版，Osol, A. 主編，1980)。

可以製備緩釋製劑。持續釋放製劑的適宜的實例包括含有抗體的固體疏水聚合物的半透性基質，該基質是成形物品的形式，例如，膜或微囊。

欲用於體內投予之調配物通常係無菌的。無菌性可易於例如藉由無菌濾膜過濾來實現。

於一些實施例中，莫蘇妥珠單抗被調配用於皮下投予。在一些實施例中，來那度胺係調配用於口服投予。在一些實施例中，地塞米松係調配用於經口服或經靜脈內投予。在一些實施例中，甲基培尼皮質醇係調配用於經口服或經靜脈內投予。在一些實施例中，異嘌呤醇係調配用於經口服投予。在一些實施例中，拉布立酶係調配用於經靜脈內投予。在一些實施例中，托珠單抗係調配用於經靜脈內投予。 V. 套組及製品

在本發明之另一態樣中，提供含有可用於治療、預防及/或診斷上述失調之材料的套組或製品。該套組或製品包含容器及容器上或與容器相關之標示或藥品仿單。合適的容器包括例如瓶、小瓶、注射器、IV 溶液袋等。容器可以由多種材料例如玻璃或塑膠形成。該容器可容納組成物本身或與有效治療、預防及/或診斷症狀之另一組成物組合，並可能具有無菌入口 (例如，容器可為具有可透過皮下注射針頭穿孔之塞子之小瓶)。組成物中的至少一種活性劑為本文所述之莫蘇妥珠單抗或來那度胺。標籤或藥品仿單指示該組成物係用於治療先前未經治療的濾泡性淋巴瘤 (FL)，且進一步包括涉及本文所述之給藥方案中之至少一者的資訊。在一些實施例中，標籤或藥品仿單指示該組成物用於治療患者先前未經治療的 FL。此外，套組或製品可包含 (a) 其中含有組成物的第一容器，其中該組成物包含莫蘇妥珠單抗、來那度胺、或莫蘇妥珠單抗及來那度胺兩者；以及 (b) 其中含有組成物的第二容器，其中該組成物包含另外的細胞毒性劑或其他方面的治療劑。替代地或另外地，套組或製品可進一步包含第二 (或第三) 容器，該容器包含醫藥上可接受之緩衝劑，例如抑菌注射用水 (BWFI)、磷酸鹽緩衝鹽水、林格氏溶液及葡萄糖溶液。從商業和使用者的角度來看，它可以進一步包含其他材料，其中包括其他緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針頭和注射器。實例

以下為本發明之方法及組成物的實例。應當理解，鑒於上文給出的一般描述，可以實施各種其他實施例。

實例 1. 一項 Ib/II 期、開放標籤、非隨機、多中心研究，評估皮下莫蘇妥珠單抗與來那度胺組合在患有先前未經治療的濾泡性淋巴瘤之患者中的安全性、耐受性及藥物動力學

研究設計

研究 CO41942 為一項正在進行的 Ib/II 期、開放標籤、多中心研究，並且包括評估皮下莫蘇妥珠單抗與來那度胺組合在患有先前未經治療的濾泡性淋巴瘤 (FL) 之患者中的安全性、耐受性及藥物動力學。本發明研究的研究設計如圖 1 中所總結。

該研究包括一個由大約 20 至 40 名患者組成的擴展隊列，該等患者用推薦的莫蘇妥珠單抗之 2 期給藥 (RP2D) 進行給藥。

研究治療係投予持續 12 個週期；第 1 給藥週期 (週期) 之持續時間為 21 天，並且第 2 至 12 週期之持續時間為 28 天。在患者完成第 1 週期遞增給藥後，在第 2 週期中將莫蘇妥珠單抗與來那度胺一起投予。

入選標準• 年齡 ≥ 18 歲 • 美國東部癌症研究合作小組 (ECOG) 體能狀態為 0、1 或 2 (參見下表 5) • 由研究者基於濾泡性淋巴瘤研究小組 (Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires, GELF) 準則 (Brice 等人 J Clin Oncol.15(3):1110-1117, 1997) 評定，先前未經治療的患有濾泡性淋巴瘤 (FL) 之患者必須需要進行全身療法 • 組織學上記錄的 1、2 或 3a 級 FL (Swerdlow SH, 等人 Blood2016; 127:2375-90)，並且其表現 CD20 • 氟代去氧葡萄糖親合性淋巴瘤 (亦即，正電子發射斷層攝影 (PET) 陽性淋巴瘤) • 至少一個二維可測量的結節病灶 (藉由 PET 電腦斷層攝影 (CT) 掃描其最大尺寸＞ 1.5 cm)，或至少一個二維可測量的結節外病灶 (藉由 PET-CT 掃描其最大尺寸＞ 1.0 cm) • 充分的血液學功能 (研究藥物之第一劑量投予後 14 天內不進行生長因子或血液製品輸注) 定義如下： – 血紅素 ≥ 9 g/dL – 絕對嗜中性白血球計數 (ANC) ≥ 1.0 × 10 ⁹/L – 血小板計數 ≥ 75 × 10 ⁹/L • 藉由機構標準方法測量或估計的肌酐清除率 ≥ 50 mL/min • 天冬胺酸胺基轉移酶 (AST) 及丙胺酸胺基轉移酶 (ALT) ≤ 2.5 × 正常上限 (ULN) • 血清總膽紅素＜ 1.5 × ULN (或者，對於患有 Gilbert 症候群之患者，＜ 3 × ULN) • 對於有生育能力的女性：同意在第 1 週期的第 1 天之前持續至少 28 天、在治療期間 (包括治療中斷期) 以及在來那度胺之最後劑量後持續至少 28 天、在托珠單抗之最後劑量後 3 個月及莫蘇妥珠單抗之最後劑量後 3 個月保持禁慾 (避免異性性交) 或使用兩種充分的避孕方法，包括至少一種每年失敗率＜ 1% 的方法。在同一時期，女性必須避免捐獻卵子。 • 對於男性：同意禁欲 (避免異性性交) 或使用避孕措施，並且同意不捐贈精子。表 5.ECOG 體能狀態量表

等級	說明
0	完全活躍，能夠無限制地進行全部疾病前活動。
1	劇烈體力活動受限，但可以走動並能夠進行輕鬆或久坐性質的工作 (例如，輕鬆的家務或辦公室工作)。
2	可以走動且能夠完全自我‑照護，但不能進行任何工作活動。＞ 50% 的清醒時間可以下床行走。
3	僅能夠有限地自我‑照護，＞ 50% 的清醒時間臥床或坐輪椅。
4	完全失能。無法進行任何自我‑照護。完全臥床或坐輪椅。
5	死亡。

排除標準• 3b 級 FL 的任何病史 • 轉化及/或瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) 的任何病史 • 活動性中樞神經系統 (CNS) 淋巴瘤或軟腦膜浸潤或其病史 • 有記錄的來那度胺難治性，定義為在療法之 6 個月內無反應 (PR 或 CR) • 如下指定之先前標準或研究抗癌療法： – 在第 1 週期的第 1 天之前 12 個月內的來那度胺曝露 – 在第 1 週期的第 1 天之前 12 個月內的氟達拉濱或阿侖單抗 – 在第 1 個週期的第 1 天之前 12 週內的放射性免疫結合物 – 在第 1 週期第 1 天之前 4 週內用單株抗體或抗體-藥物結合物進行的既往抗淋巴瘤治療 – 在研究治療的第一劑量之前的 4 週內或藥物的 5 個半衰期（以較短者為準）內使用任何化學治療劑進行治療，或使用任何其他抗癌劑（研究性或其他方式）進行治療 • 在第 1 週期第 1 天之前未消退至 ≤ 2 級 (根據 NCI CTCAE v5.0) 的來自先前治療之臨床顯著毒性 (除脫髮以外) • 特發性肺纖維化的已知病史、組織性肺炎 (例如，閉塞性細支氣管炎)、藥物導致之肺炎或胸部 CT 掃描篩選為活動性肺炎的證據 • 在第 1 週期第 1 天之前 2 週內用全身性免疫抑制藥物 (包括但不限於強體松、環磷醯胺、胺甲喋呤、沙利度胺及抗腫瘤壞死因子劑) 治療 – 允許使用吸入性皮質類固醇。 – 允許使用礦皮質素治療直立性低血壓。 – 允許使用生理劑量之皮質類固醇管理腎上腺功能不全。 – 如果在研究治療開始前亟需皮質類固醇治療用於淋巴瘤症狀控制，則可以給予 100 mg 強體松或等效藥物，持續最多 5 天。 • 實體器官移植史 • 對人源化、嵌合或鼠類單株抗體有嚴重過敏或過敏性 (allergic or anaphylactic) 反應的歷史 • 已知對中華倉鼠卵巢細胞產生的生物藥物或莫蘇妥珠單抗、來那度胺或沙利度胺調配物之任何成分 (包括甘露醇) 過敏 • 在用免疫調節衍生物進行既往治療後出現多形性紅斑、≥ 3 級皮疹、或起泡的病史 • 在第 1 週期的第 1 天后 4 週內出現已知的活動性細菌、病毒、真菌或其他感染，或任何需要用 IV 抗生素治療的重大感染發作 • 已知或疑似慢性活動性艾司坦-巴爾病毒 (EBV) 感染 • 已知或疑似吞噬血球症候群 • 活動性 B 型肝炎感染：呈 B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) 陰性且 B 型肝炎核心抗體 (HBcAb) 陽性的患者，B 型肝炎病毒 (HBV) 聚合酶鏈反應 (PCR) 必須呈陰性方符合參與研究的條件。 • 活動性 C 型肝炎感染：呈 C 型病毒 (HCV) 抗體陽性的患者必須藉由 PCR 判定為呈 HCV 陰性方符合參與研究的條件。 • 人類免疫缺陷病毒 (HIV) 陽性狀態的已知病史：對於具有未知 HIV 狀態的患者，如果當地法規要求，則在篩查時進行 HIV 測試。 • 進行性多部腦白質病 (PML) 之歷史 • 在研究治療之第一劑量前 4 週內投予減毒活疫苗或預期在研究期間需要此減毒活疫苗 – 在接受研究治療的同時或在最後劑量後，患者不得接受減毒活疫苗 (例如，FluMist®)，直至 B 細胞恢復至正常範圍。應在研究治療之第一劑量前至少 4 週給予滅活疫苗或類毒素，以產生足夠的免疫力。 – 允許使用經批准的非活 COVID-19 疫苗 – 應僅在流感季節期間接種滅活流感疫苗。 • 可能影響方案依從性或結果解釋之其他惡性腫瘤，但以下情況除外： – 先前進行治愈性治療的以下任何惡性腫瘤：子宮頸原位癌、預後良好的乳腺導管原位癌、基底或鱗狀細胞皮膚癌 – I 期黑色素瘤、低惡性度、早期局限性前列腺癌，或任何其他先前經治療且在入組之前未經治療即已緩解 ≥ 2 年的惡性腫瘤 • 需要治療的活動性自體免疫疾病 – 具有對甲狀腺替代激素之穩定劑量產生自身免疫相關甲狀腺功能減退的病史的患者可能符合條件。 – 接受胰島素治療的 1 型糖尿病受控患者有資格進行研究。 – 有疾病相關免疫性血小板減少性紫癜、或自體免疫溶血性貧血或其他穩定之自體疾病的病史的患者可能符合條件。 – 具有自體免疫性疾病 (包括但不限於重症肌無力、肌炎、自體免疫性肝炎、全身性紅斑性狼瘡症、類風濕性關節炎、發炎性腸病、與抗磷脂症候群相關之血管血栓形成、韋格納肉芽腫病 (Wegener's granulomatosis)、修格連氏症候群 (Sjögren's syndrome)、格林-巴利症候群 (Guillain-Barré syndrome)、多發性硬化症、血管炎或腎絲球腎炎) 的病史且免疫抑制性療法之無治療間期持續 12 個月的患者可能符合條件。 • 既往同種異體造血幹細胞移植 • ≥ 2 級神經病變 • 可能影響對方案的依從性或結果解釋的重大、不受控制的伴隨疾病的證據，包括但不限於重大心血管疾病 (例如，紐約心臟協會 III 級或 IV 級心臟病、先前 6 個月內之心肌梗塞、不穩定的節律異常或不穩定的心絞痛) 或重大肺部疾病 (諸如阻塞性肺病或支氣管痙攣病史) • 在第 1 週期的第 1 天之前 28 天內進行除診斷之外的重大外科手術，或者在研究過程其間預期進行重大外科手術 • 肝臟疾病的臨床顯著病史，包括病毒性肝炎或其他肝炎，當前酗酒或肝硬化。 • 在研究期間懷孕或哺乳，或打算懷孕

研究治療

莫蘇妥珠單抗投予

莫蘇妥珠單抗係遵循遞增給藥方案經皮下 (SC) 投予：在第 1 週期 (21 天給藥週期) 中，患者接受在第 1 天的 5 mg (C1D1 劑量)；在第 8 天的 45 mg (C1D2 劑量)；以及在第 15 天的 45 mg (C1D3 劑量)。在第 2 至 12 週期 (28 天給藥週期) 中，患者在第 1 天接受 45 mg (C2D1 至 C12D1 劑量)。除非有臨床指徵，否則接受皮下莫蘇妥珠單抗的患者不需要住院 (基於研究 GO29781 中的先前臨床經驗)。

在患者在第 1 週期第 8 天劑量之前具有毒性從而需要 SC 莫蘇妥珠單抗中斷＞ 7 天的事件中，患者需要在恢復計劃的治療時程 (在投予 5 mg 劑量後 7 天) 之前重複 5 mg 劑量。如果劑量延遲導致 6 週或更長時間的無治療間期，則需要在劑量延遲後的第一週期的第 1 (5 mg) 及 8 天 (45 mg) 進行 SC 莫蘇妥珠單抗之遞增給藥。皮質類固醇預防應在投予重複劑量以減輕細胞因子釋放症候群 (CRS) 風險之日進行。

由地塞米松 20 mg 或甲基培尼皮質醇 80 mg 組成的皮質類固醇術前用藥係在投予各莫蘇妥珠單抗劑量之前經口服或經靜脈內 (IV) 投予。此外，用口服或 IV 鎮痛劑/退熱劑 (例如，500 至 1,000 乙醯胺酚或乙醯胺苯酚) 及/或用口服或 IV 抗組織胺 (例如，50 至 100 mg 二苯胺明) 進行的術前用藥係在投予莫蘇妥珠單抗之前根據標準機構實踐投予。用鎮痛劑/退熱劑及抗組織胺進行的術前用藥在投予莫蘇妥珠單抗之前至少 30 分鐘發生。術前用藥係在第 1 週期中向全部患者投予，並且從第 2 週期及以後可視情況投予。然而，如果患者在較早的劑量中經歷 CRS，則針對後續劑量投予用皮質類固醇進行的術前用藥。

此外，對於有腫瘤溶解症候群 (TLS；例如，由於龐大腫塊 (bulky disease) 或腎功能損傷 (肌酐清除率＜ 60 mL/min)) 風險的患者，可以使用異嘌呤醇或合適的替代藥物 (諸如拉布立酶) 作為術前用藥。

來那度胺投予

來那度胺係在第 2 至 12 週期 (28 天週期) 的第 1 至 21 天，每天一次經口服 (PO) 20 mg 投予。來那度胺不在第 2 至 12 週期 (28 天) 中之各者的最後 7 天投予。如果肌酐清除率＜ 60 mL/min，則來那度胺反而以 10 mg/天之劑量起始。

在來那度胺與莫蘇妥珠單抗組合投予之日，來那度胺係首先投予，之後進行皮下莫蘇妥珠單抗注射。來那度胺係每天在大約同一時間投予。如果錯過來那度胺之劑量並且自安排的劑量時間以來 ≤ 12 小時，則允許患者服用錯過的劑量。如果已＞ 12 小時，則跳過該劑量，並在定期安排的時間服用下一劑量。不得同時服用兩個劑量。如果劑量經嘔吐出，則不重新服用該劑量。

顆粒性白血球群落刺激因子 (G-CSF) 可根據美國臨床腫瘤學會、歐洲癌症研究與治療組織 [原文如此] (EORTC) 及歐洲腫瘤內科學會指南投予 (Smith 等人 J. Clin. Oncol.33(28):3199-3212; 2015)。

用抗生素進行的預防性治療應按照標準實踐投予。

來那度胺增加血栓栓塞 (TE) 的風險。在仔細評定患者的潛在危險因素後，可以給予抗凝預防。在來那度胺治療期間直至來那度胺之最後劑量後 28 天，建議全部患者每天接受低劑量 (81 至 100 mg) 阿司匹靈。不能耐受阿司匹靈、有 TE 病史及 TE 高風險的患者可以根據機構實踐接受華法林 (warfarin) 或低分子量肝素或新型口服抗凝劑。

托珠單抗投予

必要時向經歷 CRS 事件的患者投予托珠單抗。托珠單抗係以 8 mg/kg (僅適用於體重 30 kg 或以上的參與者) 或 12 mg/kg (適用於體重低於 30 kg 的參與者) 之劑量 IV 投予，持續最多 4 個劑量；不建議每次輸注超過 800 mg 的劑量。

劑量修改

本研究中未調整莫蘇妥珠單抗劑量。接受莫蘇妥珠單抗的患者經歷 4 級、相關、非血液學不良事件時，停止研究治療。

基於下文描述的毒性規則及表 6 中的進一步細節，針對患者個別地調整來那度胺給藥。來那度胺劑量可以 5 mg 之增量降低 (例如，20 mg 降低至 15 mg；15 mg 降低至 10 mg，10 mg 降低至 5 mg)。每個給藥週期劑量降低不超過一次。如果來那度胺劑量經降低，則不允許重新遞增。如果來那度胺針對 ≥ 50 但＜ 60 mL/min 的肌酐清除率而以 10 mg/天之劑量開始並且肌酐清除率在 2 個週期後保持高於 50 mL/min，如果患者已耐受療法，則來那度胺劑量可增加至 15 mg。由於毒性或任何其他原因而錯過的劑量不重新安排或重新投予。表 6. 針對來那度胺的基於毒性之劑量調整

NCI CTCAE 毒性等級	需要採取的行動
3 級或 4 級貧血 ^{a, b}	對於已進行一次或未進行既往來那度胺劑量降低的來那度胺劑量≥ 10 mg 的患者● 停用來那度胺並且至少每 7 天檢查一次全血細胞計數。 ● 根據需要投予 RBC 或血小板。 ● 如果事件在下一週期的第 1 天持續但在該週期的預定日期後 ≤ 14 天改善至 ≤ 2 級或基線，則以當前劑量或降低的劑量 (如果患者由於毒性而接受了＜ 21 天的來那度胺) 恢復來那度胺。 ● 如果事件在下一週期的第 1 天持續但在該下一週期的預定日期後 15 至 21 天改善至 ≤ 2 級或基線，則對於當前及後續週期以降低的劑量恢復來那度胺。 ^{a, b} 對於已進行 3 次既往來那度胺劑量降低的來那度胺劑量 5 mg 的患者：● 永久停用來那度胺。
腎毒性	● 對於在進入研究時肌酐清除率 ≥ 50 但＜60 mL/min 的患者，來那度胺給藥以 10 mg 開始。如果患者耐受該療法，並且肌酐清除率在 2 個週期後仍＞ 50 ml/min，則來那度胺劑量可增加至 15 mg。 ● 對於肌酐清除率在治療期間減少至 30 以上但＜ 60 mL/min 的患者，來那度胺劑量係降低至 10 mg，不再遞增劑量 ● 如果肌酐清除率＜ 30 mL/min 並且不需要透析，則來那度胺應以 5 mg/天之劑量給予。 ● 如果肌酐清除率＜ 30 mL/min 並且需要透析，則來那度胺應以 5 mg/天之劑量給予。在透析日，來那度胺係在透析後投予。
皮疹
2 級或 3 級，無脫皮	● 暫停用來那度胺進行治療 (中斷劑量)。 ● 可能投予類固醇預防。消退後 (≤ 1 級)，以相同劑量水平重啟來那度胺
脫皮 (起泡)，≥ 3 級；或不脫皮，4 級	永久停用來那度胺。
過敏反應或超敏性
第 2 級	● 如果在第 15 天或之後發生過敏反應，則在周期的剩餘時間暫停 (中斷劑量) 並至少每 7 天隨訪 ● 如果過敏反應在第 15 天之前發生並消退為 1 級，則在週期的剩餘時間以相同劑量水平重啟 ● 在兩種情況下，以下一個較低劑量重啟後續週期，並請聯繫醫療監督員以討論任何進一步的類固醇預防
第 3 至 4 級	● 永久停用來那度胺。
便秘
第 1 至 2 級	● 維持全劑量的來那度胺
≥ 第 3 級	● 如果在第 15 天或之後發生便秘，則在周期的剩餘時間暫停來那度胺 (中斷劑量) 並至少每 7 天隨訪 ● 如果便秘在第 15 天之前發生並消退為 ≤ 2 級，則在週期的剩餘時間以相同劑量水平重啟來那度胺 ● 在兩種情況下，以下一個較低劑量重啟後續週期
靜脈血栓形成/ 栓塞
≥ 3 級	● 暫停來那度胺 (中斷劑量) 並開始抗凝；由研究者酌情重啟 (維持劑量水平)
周圍神經病變
2 級或 3 級	● 如果周圍神經病變被認為可能與來那度胺相關並且改善至 ≤ 1 級或基線，則在當前及後續週期以降低的劑量恢復來那度胺。
第 4 級	● 永久停用來那度胺
≥ 3 級的其他來那度胺相關非血液學 AE	● 如果在第 15 天或之後發生 AE，則在周期的剩餘時間暫停來那度胺 (中斷劑量) 並至少每 7 天隨訪。 ● 如果 AE 在第 15 天之前發生並消退為 ≤ 2 級，則在週期的剩餘時間以相同劑量水平恢復來那度胺。 ● 在兩種情況下，以下一個較低劑量重啟來那度胺的後續週期。

AE = 不良事件；NSAID = 非類固醇抗炎藥；TLS = 腫瘤溶解症候群；ULN = 正常上限。 ^a劑量調整僅適用於被視為與來那度胺相關的事件。 ^b根據國家癌症研究所不良事件通用術語準則第 5 版 (NCI CTCAE 5.0 版；cancer.gov) 分級。

禁止療法

研究期間禁止使用包括但不限於下列療法在內的療法： • 處於研究階段的或未經許可/未經批准的藥劑 • 投予活疫苗 • 除旨在用於治療淋巴瘤的研究治療以外的細胞毒性化療 • 用於治療淋巴瘤的放療 (預先計劃的放療除外) • 除用於治療淋巴瘤的研究治療以外的免疫療法 • 免疫抑制療法 (按照方案指示的藥物除外，包括皮質類固醇及托珠單抗) • 激素療法 (除避孕藥、激素替代療法或醋酸甲地孕酮以外)。 • 允許進行針對非轉移性激素受體陽性乳癌的輔助內分泌療法。 • 用於治療淋巴瘤的生物劑或靶向劑 • 旨在治療淋巴瘤的草藥療法 • 任何旨在治療淋巴瘤的療法，無論由當地監管機構批准或處於研究階段

需要使用此等藥物中之任一者的患者停止研究治療。對停止研究治療的患者進行安全性結果隨訪，在該患者的研究治療之最後劑量之後持續 90 天或直至該患者接受另一抗癌療法 (以先發生者為準)。

安全性

安全性係通過不良事件之總結及實驗室測試結果變化之總結進行評定。在第一研究治療期間或之後發生的全部不良事件、嚴重不良事件、導致死亡的不良事件、特別關注之不良事件以及導致研究治療停止的不良事件按映射的術語、適當的同義詞庫水平及 NCI CTCAE v5.0 毒性級別 (cancer.gov) 總結。單獨列出並總結了全部嚴重不良事件。

不良事件 (AE)

根據國際協調委員會 (ICH) 優良臨床實踐指南 (ich.org)，不良事件為經投予醫藥產品的臨床研究個體所發生的任何不良醫學事件 (無論肇因如何)。因此，不良事件可以是以下任意一項： ● 與藥品的使用在時間上相關的任何不利及意外徵象 (包括實驗室檢查異常)、症狀或疾病，無論是否被視為與該藥品有關 ● 任何新疾病或現有疾病的加劇 (已知病況之特徵、頻率或嚴重程度的惡化) ● 在基線時不存在間歇性醫學病況 (例如，頭痛) 的復發 ● 與症狀相關或導致研究治療或伴隨治療改變或停止研究藥物的實驗室值或其他臨床測試 (例如，心電圖 (ECG)、X 射線) 的任何劣化 ● 與方案規定的干預措施有關的不良事件，包括在分配研究治療之前發生的不良事件 (例如，篩查侵入性操作諸如生檢)

嚴重不良事件 (SAE)

嚴重不良事件係指符合以下任何標準的任何不良事件： ● 是致命的 (亦即，不良事件實際上造成或導致死亡) ● 危及生命 (亦即，不良事件使患者面臨直接死亡風險)

這不包括以更嚴重的形式發生或被允許繼續發生可能導致死亡的任何不良事件。 ● 需要或延長住院時間 ● 導致持續或嚴重的殘疾/無行為能力 (亦即，不良事件導致患者進行正常生活功能的能力受到實質性破壞) ● 為暴露於研究藥物之母親所生的新生兒/嬰兒中的先天性異常/出生缺陷 ● 可能危及患者或可能需要醫學/手術干預以防止上述結果之一

術語「重度」和「嚴重」不是同義詞。嚴重程度指代不良事件的強度 (例如，分級為輕度、中度或重度，或根據 NCI CTCAE cancer.gov 分級)；該事件本身可能具有相對較小的醫學意義 (例如，嚴重頭痛，沒有任何進一步的發現)。

需要對各不良事件之嚴重程度及嚴重性進行獨立評定。

特別關注的不良事件 (AESI)

本研究特別關注的不良事件如下： ● 潛在的藥物導致之肝損傷的情況，包括升高的丙胺酸胺基轉移酶 (ALT) 或天冬胺酸胺基轉移酶 (AST) 與升高的膽紅素或臨床黃疸組合，如藉由 Hy 定律所定義 (在不存在膽汁淤積或其他高膽紅素血症原因的情況下，升高的 ALT 或 AST (＞ 3 × 正常上限 (ULN)) 與升高的總膽紅素 (＞ 2 × ULN) 或臨床黃疸組合被認為是嚴重肝損傷的指標)。 ● 藉由研究藥物的感染媒介物之可疑傳播，如下文定義：病原性或非病原性的任何生物，病毒或傳染性顆粒（例如，離子蛋白傳播性傳染性海綿狀腦病）均被視為傳染性病原體。從臨床症狀或實驗室發現可懷疑傳染病的傳播，這些臨床症狀或實驗室發現表明接觸藥物的患者已感染。此術語僅適用於懷疑研究藥物受到汙染的情況。

針對莫蘇妥珠單抗的特別關注之不良事件包括下列： ● ≥ 2 級細胞激素釋放症候群 (CRS) ● ≥ 2 級神經系統不良事件 ● ≥ 2 級註射部位反應 (針對皮下 (SC) 莫蘇妥珠單抗) ● 任何疑似吞噬血球淋巴組織細胞增生症 (HLH) ● 腫瘤溶解症候群 (TLS；定義為 ≥ 3 級) ● 發熱性嗜中性球減少症（定義為最低 3 級） ● ≥ 2 級 AST、ALT 或總膽紅素升高 ● 任何級別的播散性血管內凝血 (定義為最低 2 級) ● ≥ 2 級發炎或發紅 (例如，藉由臨床或放射線攝影評定的與已知結節或結節外病灶大小之增加相關的徵象/症候之表現，新發或預先存在的胸腔積液之惡化) ● 任何惡性度的肺炎/間質性肺病 (不包括感染性肺炎)

針對來那度胺的特別關注之不良事件包括下列： ● 胚胎-胎兒毒性 ● 發熱性嗜中性球減少症（定義為最低 3 級） ● 靜脈及動脈血栓栓塞事件 ● ≥ 3 級嚴重皮膚反應 ● ≥ 3 級腎損傷 ● ≥ 3 級甲狀腺病症 ● ≥ 3 級的周圍神經病變 ● 第二原發性惡性腫瘤

療效分析

用莫蘇妥珠單抗及來那度胺治療先前未經治療的 FL 之療效係基於以下終點使用針對 NHL 之標準準則進行評定，由研究者使用盧加諾分類進行評定 (Cheson BD, 等人 J Clin Oncol2014; 32:1-9)。基於正電子發射斷層攝影/電腦斷層攝影 (PET-CT) 掃描來評定反應。

CRR，定義為在研究期間其最佳總體反應為 CR 的患者之比例。提供了使用 Clopper-Pearson 方法的精確 95% 信賴區間。

ORR，定義為在研究期間其最佳總體反應為 CR 或 PR 的患者之比例。提供使用 Clopper-Pearson 方法的精確 95% CI。

DOR，定義為從首次出現有記錄的客觀反應到疾病進展或因任何原因死亡 (以先發生者為準) 的時間。提供了 Kaplan-Meier 估計值。使用 Brookmeyer-Crowley 方法來構建中位 DOR 之 95% CI。根據研究者，反應持續時間包括具有 CR 或 PR 的全部患者。

DOCR，定義為從首次出現有記錄的完全反應到疾病進展或因任何原因死亡 (以先發生者為準) 的時間。提供了 Kaplan-Meier 估計值。使用 Brookmeyer-Crowley 方法來構建中位 DOR 之 95% CI。根據研究者，DOCR 包括具有 CR 的全部患者。

藥物動力學 (PK) 分析

將個別及平均血清莫蘇妥珠單抗濃度與時間資料製成表格且作圖。若適用，莫蘇妥珠單抗的血漿 PK 係藉由估計 C _max、C _min及 AUC 進行總結。將此等參數製成表格並總結 (平均值、標準偏差、變異係數、中值、最小值及最大值)。

酌情進行額外的 PK 分析。此外，此等資料係使用群體 PK 建模進行分析。

測量來那度胺的血清濃度。來那度胺的濃度係使用如上所述的描述性統計進行總結。 實施例

可根據以下任何編號之實施例來定義本文所述之技術的一些實施例： 1.一種治療患有先前未經治療的濾泡性淋巴瘤 (FL) 之個體的方法，該方法包含根據包含第一 21 天給藥週期及第二 28 天給藥週期的給藥方案向該個體投予莫蘇妥珠單抗及來那度胺，其中： (a) 第一給藥週期包含分別在該第一給藥週期之第 1 天、第 8 天及第 15 天經皮下投予的莫蘇妥珠單抗之第一劑量 (C1D1)、第二劑量 (C1D2) 及第三劑量 (C1D3)，其中該 C1D1 為約 5 mg，該 C1D2 為約 45 mg 且該 C1D3 為約 45 mg， (b) 第二給藥週期包含在該第二給藥週期之第 1 天經皮下投予的莫蘇妥珠單抗之單一劑量 (C2D1)，其中該 C2D1 為約 45 mg，且 (c) 該第二給藥週期進一步包含在該第二給藥週期之第 1 至 21 天每天經口服投予在約 5 mg 與約 20 mg 之間的來那度胺。 2.用於與來那度胺組合用於治療患有先前未經治療的 FL 之個體的莫蘇妥珠單抗，其中莫蘇妥珠單抗及來那度胺待根據包含第一 21 天給藥週期及第二 28 天給藥週期的給藥方案向該個體投予，其中： (a) 第一給藥週期包含分別待在該第一給藥週期之第 1 天、第 8 天及第 15 經皮下天投予的莫蘇妥珠單抗之第一劑量 (C1D1)、第二劑量 (C1D2) 及第三劑量 (C1D3)，其中該 C1D1 為約 5 mg，該 C1D2 為約 45 mg 且該 C1D3 為約 45 mg， (b) 第二給藥週期包含待在該第二給藥週期之第 1 天經皮下投予的莫蘇妥珠單抗之單一劑量 (C2D1)，其中該 C2D1 為約 45 mg，且 (c) 該第二給藥週期進一步包含待在該第二給藥週期的第 1 至 21 天經口服投予在約 5 mg 與約 20 mg 之間的來那度胺。 3.用於與莫蘇妥珠單抗組合用於治療患有先前未經治療的 FL 之個體的來那度胺，其中莫蘇妥珠單抗及來那度胺待根據包含第一 21 天給藥週期及第二 28 天給藥週期的給藥方案向該個體投予，其中： (a) 第一給藥週期包含分別待在該第一給藥週期之第 1 天、第 8 天及第 15 經皮下天投予的莫蘇妥珠單抗之第一劑量 (C1D1)、第二劑量 (C1D2) 及第三劑量 (C1D3)，其中該 C1D1 為約 5 mg，該 C1D2 為約 45 mg 且該 C1D3 為約 45 mg， (b) 第二給藥週期包含待在該第二給藥週期之第 1 天經皮下投予的莫蘇妥珠單抗之單一劑量 (C2D1)，其中該 C2D1 為約 45 mg，且 (c) 該第二給藥週期進一步包含待在該第二給藥週期的第 1 至 21 天經口服投予在約 5 mg 與約 20 mg 之間的來那度胺。 4.莫蘇妥珠單抗與來那度胺組合用於治療患有先前未經治療的 FL 之個體的用途，其中莫蘇妥珠單抗及來那度胺待根據包含第一 21 天給藥週期及第二 28 天給藥週期的給藥方案向該個體投予，其中： (a) 第一給藥週期包含分別待在該第一給藥週期之第 1 天、第 8 天及第 15 經皮下天投予的莫蘇妥珠單抗之第一劑量 (C1D1)、第二劑量 (C1D2) 及第三劑量 (C1D3)，其中該 C1D1 為約 5 mg，該 C1D2 為約 45 mg 且該 C1D3 為約 45 mg， (b) 第二給藥週期包含待在該第二給藥週期之第 1 天經皮下投予的莫蘇妥珠單抗之單一劑量 (C2D1)，其中該 C2D1 為約 45 mg，且 (c) 該第二給藥週期進一步包含待在該第二給藥週期的第 1 至 21 天經口服投予在約 5 mg 與約 20 mg 之間的來那度胺。 5.來那度胺與莫蘇妥珠單抗組合用於治療患有先前未經治療的 FL 之個體的用途，其中莫蘇妥珠單抗及來那度胺待根據包含第一 21 天給藥週期及第二 28 天給藥週期的給藥方案向該個體投予，其中： (a) 第一給藥週期包含分別待在該第一給藥週期之第 1 天、第 8 天及第 15 經皮下天投予的莫蘇妥珠單抗之第一劑量 (C1D1)、第二劑量 (C1D2) 及第三劑量 (C1D3)，其中該 C1D1 為約 5 mg，該 C1D2 為約 45 mg 且該 C1D3 為約 45 mg， (b) 第二給藥週期包含待在該第二給藥週期之第 1 天經皮下投予的莫蘇妥珠單抗之單一劑量 (C2D1)，其中該 C2D1 為約 45 mg，且 (c) 該第二給藥週期進一步包含待在該第二給藥週期的第 1 至 21 天經口服投予在約 5 mg 與約 20 mg 之間的來那度胺。 6.莫蘇妥珠單抗在製造藥物中的用途，該藥物用於與來那度胺組合用於治療患有先前未經治療的 FL 之個體的用途，其中莫蘇妥珠單抗及來那度胺待根據包含第一 21 天給藥週期及第二 28 天給藥週期的給藥方案向該個體投予，其中： (a) 第一給藥週期包含分別待在該第一給藥週期之第 1 天、第 8 天及第 15 經皮下天投予的莫蘇妥珠單抗之第一劑量 (C1D1)、第二劑量 (C1D2) 及第三劑量 (C1D3)，其中該 C1D1 為約 5 mg，該 C1D2 為約 45 mg 且該 C1D3 為約 45 mg， (b) 第二給藥週期包含待在該第二給藥週期之第 1 天經皮下投予的莫蘇妥珠單抗之單一劑量 (C2D1)，其中該 C2D1 為約 45 mg，且 (c) 該第二給藥週期進一步包含待在該第二給藥週期的第 1 至 21 天經口服投予在約 5 mg 與約 20 mg 之間的來那度胺。 7.來那度胺在製造藥物中的用途，該藥物用於與莫蘇妥珠單抗組合用於治療患有先前未經治療的 FL 之個體的用途，其中莫蘇妥珠單抗及來那度胺待根據包含第一 21 天給藥週期及第二 28 天給藥週期的給藥方案向該個體投予，其中： (a) 第一給藥週期包含分別待在該第一給藥週期之第 1 天、第 8 天及第 15 經皮下天投予的莫蘇妥珠單抗之第一劑量 (C1D1)、第二劑量 (C1D2) 及第三劑量 (C1D3)，其中該 C1D1 為約 5 mg，該 C1D2 為約 45 mg 且該 C1D3 為約 45 mg， (b) 第二給藥週期包含待在該第二給藥週期之第 1 天經皮下投予的莫蘇妥珠單抗之單一劑量 (C2D1)，其中該 C2D1 為約 45 mg，且 (c) 該第二給藥週期進一步包含待在該第二給藥週期的第 1 至 21 天經口服投予在約 5 mg 與約 20 mg 之間的來那度胺。 8.如實施例 1 至 7 中任一項之方法、莫蘇妥珠單抗、來那度胺或用途，其中該給藥方案包含一個或多個額外給藥週期。 9.如實施例 8 之方法、莫蘇妥珠單抗、來那度胺或用途，其中該給藥方案包含一個至十個額外給藥週期。 10.如實施例 8 或 9 之方法、莫蘇妥珠單抗、來那度胺或用途，其中該給藥方案包含十個額外給藥週期。 11.如實施例 8 至 10 中任一項之方法、莫蘇妥珠單抗、來那度胺或用途，其中該一個或多個額外給藥週期中之各者的長度為 28 天。 12.如實施例 8 至 11 中任一項之方法、莫蘇妥珠單抗、來那度胺或用途，其中該一個或多個額外給藥週期中之各者包含莫蘇妥珠單抗之額外單一劑量。 13.如實施例 12 之方法、莫蘇妥珠單抗、來那度胺或用途，其中莫蘇妥珠單抗之該額外單一劑量為約 45 mg。 14.如實施例 12 或 13 之方法，其中該方法包含在該一個或多個額外給藥週期中之各者的第 1 天向該個體經皮下投予莫蘇妥珠單抗之各額外單一劑量。 15.如實施例 12 或 13 之莫蘇妥珠單抗、來那度胺或用途，其中莫蘇妥珠單抗之各額外單一劑量待在該一個或多個額外給藥週期中之各者的第 1 天向該個體投予。 16.如實施例 1 至 15 中任一項之方法、莫蘇妥珠單抗、來那度胺或用途，其中來那度胺在第一給藥週期期間不投予或待不投予。 17.如實施例 8 至 16 中任一項之方法、莫蘇妥珠單抗、來那度胺或用途，其中來那度胺係在該一個或多個額外給藥週期中之任一者期間經口服投予或待經口服投予。 18.如實施例 10 至 17 中任一項之方法、莫蘇妥珠單抗、來那度胺或用途，其中來那度胺係在該十個額外給藥週期中之各者期間經口服投予或待經口服投予。 19.如實施例 17 或 18 之方法、莫蘇妥珠單抗、來那度胺或用途，其中來那度胺係在包含投予來那度胺的各額外給藥週期的第 1 至 21 天經口服投予或待經口服投予。 20.如實施例 1 至 19 中任一項之方法、莫蘇妥珠單抗、來那度胺或用途，其中來那度胺在包含投予來那度胺之任何給藥週期的最後 7 天不投予或待不投予。 21.如實施例 1 至 20 中任一項之方法、莫蘇妥珠單抗、來那度胺或用途，其中來那度胺係以約 10 mg/天之劑量投予或待投予。 22.如實施例 1 至 21 中任一項之方法、莫蘇妥珠單抗、來那度胺或用途，其中來那度胺係以約 20 mg/天之劑量投予或待投予。 23.一種治療患有先前未經治療的 FL 之個體的方法，該方法包含根據包含第一 21 天給藥週期及第二 28 天給藥週期的給藥方案向該個體投予莫蘇妥珠單抗及來那度胺，其中： (a) 第一給藥週期包含分別在該第一給藥週期之第 1 天、第 8 天及第 15 天經皮下投予的莫蘇妥珠單抗之第一劑量 (C1D1)、第二劑量 (C1D2) 及第三劑量 (C1D3)，其中該 C1D1 為約 5 mg，該 C1D2 為約 45 mg 且該 C1D3 為約 45 mg， (b) 第二給藥週期包含在該第二給藥週期之第 1 天經皮下投予的莫蘇妥珠單抗之單一劑量 (C2D1)，其中該 C2D1 為約 45 mg，且 (c) 該第二給藥週期進一步包含在該第二給藥週期之第 1 至 21 天每天經口服投予約 10 mg 來那度胺。 24.用於與來那度胺組合用於治療患有先前未經治療的 FL 之個體的莫蘇妥珠單抗，其中莫蘇妥珠單抗及來那度胺待根據包含第一 21 天給藥週期及第二 28 天給藥週期的給藥方案向該個體投予，其中： (a) 第一給藥週期包含分別待在該第一給藥週期之第 1 天、第 8 天及第 15 經皮下天投予的莫蘇妥珠單抗之第一劑量 (C1D1)、第二劑量 (C1D2) 及第三劑量 (C1D3)，其中該 C1D1 為約 5 mg，該 C1D2 為約 45 mg 且該 C1D3 為約 45 mg， (b) 第二給藥週期包含待在該第二給藥週期之第 1 天經皮下投予的莫蘇妥珠單抗之單一劑量 (C2D1)，其中該 C2D1 為約 45 mg，且 (c) 該第二給藥週期進一步包含待在該第二給藥週期的第 1 至 21 天經口服投予約 10 mg 來那度胺。 25.用於與莫蘇妥珠單抗組合用於治療患有先前未經治療的 FL 之個體的來那度胺，其中莫蘇妥珠單抗及來那度胺待根據包含第一 21 天給藥週期及第二 28 天給藥週期的給藥方案向該個體投予，其中： (a) 第一給藥週期包含分別待在該第一給藥週期之第 1 天、第 8 天及第 15 經皮下天投予的莫蘇妥珠單抗之第一劑量 (C1D1)、第二劑量 (C1D2) 及第三劑量 (C1D3)，其中該 C1D1 為約 5 mg，該 C1D2 為約 45 mg 且該 C1D3 為約 45 mg， (b) 第二給藥週期包含待在該第二給藥週期之第 1 天經皮下投予的莫蘇妥珠單抗之單一劑量 (C2D1)，其中該 C2D1 為約 45 mg，且 (c) 該第二給藥週期進一步包含待在該第二給藥週期的第 1 至 21 天經口服投予約 10 mg 來那度胺。 26.莫蘇妥珠單抗與來那度胺組合用於治療患有先前未經治療的 FL 之個體的用途，其中莫蘇妥珠單抗及來那度胺待根據包含第一 21 天給藥週期及第二 28 天給藥週期的給藥方案向該個體投予，其中： (a) 第一給藥週期包含分別待在該第一給藥週期之第 1 天、第 8 天及第 15 經皮下天投予的莫蘇妥珠單抗之第一劑量 (C1D1)、第二劑量 (C1D2) 及第三劑量 (C1D3)，其中該 C1D1 為約 5 mg，該 C1D2 為約 45 mg 且該 C1D3 為約 45 mg， (b) 第二給藥週期包含待在該第二給藥週期之第 1 天經皮下投予的莫蘇妥珠單抗之單一劑量 (C2D1)，其中該 C2D1 為約 45 mg，且 (c) 該第二給藥週期進一步包含待在該第二給藥週期的第 1 至 21 天經口服投予約 10 mg 來那度胺。 27.來那度胺與莫蘇妥珠單抗組合用於治療患有先前未經治療的 FL 之個體的用途，其中莫蘇妥珠單抗及來那度胺待根據包含第一 21 天給藥週期及第二 28 天給藥週期的給藥方案向該個體投予，其中： (a) 第一給藥週期包含分別待在該第一給藥週期之第 1 天、第 8 天及第 15 經皮下天投予的莫蘇妥珠單抗之第一劑量 (C1D1)、第二劑量 (C1D2) 及第三劑量 (C1D3)，其中該 C1D1 為約 5 mg，該 C1D2 為約 45 mg 且該 C1D3 為約 45 mg， (b) 第二給藥週期包含待在該第二給藥週期之第 1 天經皮下投予的莫蘇妥珠單抗之單一劑量 (C2D1)，其中該 C2D1 為約 45 mg，且 (c) 該第二給藥週期進一步包含待在該第二給藥週期的第 1 至 21 天經口服投予約 10 mg 來那度胺。 28.莫蘇妥珠單抗在製造藥物中的用途，該藥物用於與來那度胺組合用於治療患有先前未經治療的 FL 之個體的用途，其中莫蘇妥珠單抗及來那度胺待根據包含第一 21 天給藥週期及第二 28 天給藥週期的給藥方案向該個體投予，其中： (a) 第一給藥週期包含分別待在該第一給藥週期之第 1 天、第 8 天及第 15 經皮下天投予的莫蘇妥珠單抗之第一劑量 (C1D1)、第二劑量 (C1D2) 及第三劑量 (C1D3)，其中該 C1D1 為約 5 mg，該 C1D2 為約 45 mg 且該 C1D3 為約 45 mg， (b) 第二給藥週期包含待在該第二給藥週期之第 1 天經皮下投予的莫蘇妥珠單抗之單一劑量 (C2D1)，其中該 C2D1 為約 45 mg，且 (c) 該第二給藥週期進一步包含待在該第二給藥週期的第 1 至 21 天經口服投予約 10 mg 來那度胺。 29.來那度胺在製造藥物中的用途，該藥物用於與莫蘇妥珠單抗組合用於治療患有先前未經治療的 FL 之個體的用途，其中莫蘇妥珠單抗及來那度胺待根據包含第一 21 天給藥週期及第二 28 天給藥週期的給藥方案向該個體投予，其中： (a) 第一給藥週期包含分別待在該第一給藥週期之第 1 天、第 8 天及第 15 經皮下天投予的莫蘇妥珠單抗之第一劑量 (C1D1)、第二劑量 (C1D2) 及第三劑量 (C1D3)，其中該 C1D1 為約 5 mg，該 C1D2 為約 45 mg 且該 C1D3 為約 45 mg， (b) 第二給藥週期包含待在該第二給藥週期之第 1 天經皮下投予的莫蘇妥珠單抗之單一劑量 (C2D1)，其中該 C2D1 為約 45 mg，且 (c) 該第二給藥週期進一步包含待在該第二給藥週期的第 1 至 21 天經口服投予約 10 mg 來那度胺。 30.一種治療患有先前未經治療的 FL 之個體的方法，該方法包含根據包含第一 21 天給藥週期及第二 28 天給藥週期的給藥方案向該個體投予莫蘇妥珠單抗及來那度胺，其中： (a) 第一給藥週期包含分別在該第一給藥週期之第 1 天、第 8 天及第 15 天經皮下投予的莫蘇妥珠單抗之第一劑量 (C1D1)、第二劑量 (C1D2) 及第三劑量 (C1D3)，其中該 C1D1 為約 5 mg，該 C1D2 為約 45 mg 且該 C1D3 為約 45 mg， (b) 第二給藥週期包含在該第二給藥週期之第 1 天經皮下投予的莫蘇妥珠單抗之單一劑量 (C2D1)，其中該 C2D1 為約 45 mg，且 (c) 該第二給藥週期進一步包含在該第二給藥週期之第 1 至 21 天每天經口服投予約 20 mg 來那度胺。 31.用於與來那度胺組合用於治療患有先前未經治療的 FL 之個體的莫蘇妥珠單抗，其中莫蘇妥珠單抗及來那度胺待根據包含第一 21 天給藥週期及第二 28 天給藥週期的給藥方案向該個體投予，其中： (a) 第一給藥週期包含分別待在該第一給藥週期之第 1 天、第 8 天及第 15 經皮下天投予的莫蘇妥珠單抗之第一劑量 (C1D1)、第二劑量 (C1D2) 及第三劑量 (C1D3)，其中該 C1D1 為約 5 mg，該 C1D2 為約 45 mg 且該 C1D3 為約 45 mg， (b) 第二給藥週期包含待在該第二給藥週期之第 1 天經皮下投予的莫蘇妥珠單抗之單一劑量 (C2D1)，其中該 C2D1 為約 45 mg，且 (c) 該第二給藥週期進一步包含待在該第二給藥週期的第 1 至 21 天經口服投予約 20 mg 來那度胺。 32.用於與莫蘇妥珠單抗組合用於治療患有先前未經治療的 FL 之個體的來那度胺，其中莫蘇妥珠單抗及來那度胺待根據包含第一 21 天給藥週期及第二 28 天給藥週期的給藥方案向該個體投予，其中： (a) 第一給藥週期包含分別待在該第一給藥週期之第 1 天、第 8 天及第 15 經皮下天投予的莫蘇妥珠單抗之第一劑量 (C1D1)、第二劑量 (C1D2) 及第三劑量 (C1D3)，其中該 C1D1 為約 5 mg，該 C1D2 為約 45 mg 且該 C1D3 為約 45 mg， (b) 第二給藥週期包含待在該第二給藥週期之第 1 天經皮下投予的莫蘇妥珠單抗之單一劑量 (C2D1)，其中該 C2D1 為約 45 mg，且 (c) 該第二給藥週期進一步包含待在該第二給藥週期的第 1 至 21 天經口服投予約 20 mg 來那度胺。 33.莫蘇妥珠單抗與來那度胺組合用於治療患有先前未經治療的 FL 之個體的用途，其中莫蘇妥珠單抗及來那度胺待根據包含第一 21 天給藥週期及第二 28 天給藥週期的給藥方案向該個體投予，其中： (a) 第一給藥週期包含分別待在該第一給藥週期之第 1 天、第 8 天及第 15 經皮下天投予的莫蘇妥珠單抗之第一劑量 (C1D1)、第二劑量 (C1D2) 及第三劑量 (C1D3)，其中該 C1D1 為約 5 mg，該 C1D2 為約 45 mg 且該 C1D3 為約 45 mg， (b) 第二給藥週期包含待在該第二給藥週期之第 1 天經皮下投予的莫蘇妥珠單抗之單一劑量 (C2D1)，其中該 C2D1 為約 45 mg，且 (c) 該第二給藥週期進一步包含待在該第二給藥週期的第 1 至 21 天經口服投予約 20 mg 來那度胺。 34.來那度胺與莫蘇妥珠單抗組合用於治療患有先前未經治療的 FL 之個體的用途，其中莫蘇妥珠單抗及來那度胺待根據包含第一 21 天給藥週期及第二 28 天給藥週期的給藥方案向該個體投予，其中： (a) 第一給藥週期包含分別待在該第一給藥週期之第 1 天、第 8 天及第 15 經皮下天投予的莫蘇妥珠單抗之第一劑量 (C1D1)、第二劑量 (C1D2) 及第三劑量 (C1D3)，其中該 C1D1 為約 5 mg，該 C1D2 為約 45 mg 且該 C1D3 為約 45 mg， (b) 第二給藥週期包含待在該第二給藥週期之第 1 天經皮下投予的莫蘇妥珠單抗之單一劑量 (C2D1)，其中該 C2D1 為約 45 mg，且 (c) 該第二給藥週期進一步包含待在該第二給藥週期的第 1 至 21 天經口服投予約 20 mg 來那度胺。 35.莫蘇妥珠單抗在製造藥物中的用途，該藥物用於與來那度胺組合用於治療患有先前未經治療的 FL 之個體的用途，其中莫蘇妥珠單抗及來那度胺待根據包含第一 21 天給藥週期及第二 28 天給藥週期的給藥方案向該個體投予，其中： (a) 第一給藥週期包含分別待在該第一給藥週期之第 1 天、第 8 天及第 15 經皮下天投予的莫蘇妥珠單抗之第一劑量 (C1D1)、第二劑量 (C1D2) 及第三劑量 (C1D3)，其中該 C1D1 為約 5 mg，該 C1D2 為約 45 mg 且該 C1D3 為約 45 mg， (b) 第二給藥週期包含待在該第二給藥週期之第 1 天經皮下投予的莫蘇妥珠單抗之單一劑量 (C2D1)，其中該 C2D1 為約 45 mg，且 (c) 該第二給藥週期進一步包含待在該第二給藥週期的第 1 至 21 天經口服投予約 20 mg 來那度胺。 36.來那度胺在製造藥物中的用途，該藥物用於與莫蘇妥珠單抗組合用於治療患有先前未經治療的 FL 之個體的用途，其中莫蘇妥珠單抗及來那度胺待根據包含第一 21 天給藥週期及第二 28 天給藥週期的給藥方案向該個體投予，其中： (a) 第一給藥週期包含分別待在該第一給藥週期之第 1 天、第 8 天及第 15 經皮下天投予的莫蘇妥珠單抗之第一劑量 (C1D1)、第二劑量 (C1D2) 及第三劑量 (C1D3)，其中該 C1D1 為約 5 mg，該 C1D2 為約 45 mg 且該 C1D3 為約 45 mg， (b) 第二給藥週期包含待在該第二給藥週期之第 1 天經皮下投予的莫蘇妥珠單抗之單一劑量 (C2D1)，其中該 C2D1 為約 45 mg，且 (c) 該第二給藥週期進一步包含待在該第二給藥週期的第 1 至 21 天經口服投予約 20 mg 來那度胺。 37.一種治療患有先前未經治療的 FL 之個體的方法，該方法包含根據包含第一 21 天給藥週期及十一個後續 28 天給藥週期的給藥方案向該個體投予莫蘇妥珠單抗及來那度胺，其中： (a) 第一給藥週期包含分別在該第一給藥週期之第 1 天、第 8 天及第 15 天經皮下投予的莫蘇妥珠單抗之第一劑量 (C1D1)、第二劑量 (C1D2) 及第三劑量 (C1D3)，其中該 C1D1 為約 5 mg，該 C1D2 為約 45 mg 且該 C1D3 為約 45 mg， (b) 第二至第十二給藥週期各自包含在各給藥週期之第 1 天經皮下投予的莫蘇妥珠單抗之單一劑量 (C2D1 至 C12D1)，其中各單一劑量 C2D1 至 C12D1 為約 45 mg，且 (c) 該第二至第十二給藥週期各自進一步包含在各給藥週期之第 1 至 21 天每天經口服投予約 10 mg 來那度胺。 38.用於與來那度胺組合用於治療患有先前未經治療的 FL 之個體的莫蘇妥珠單抗，其中莫蘇妥珠單抗及來那度胺待根據包含第一 21 天給藥週期及十一個後續 28 天給藥週期的給藥方案向該個體投予，其中： (a) 第一給藥週期包含分別待在該第一給藥週期之第 1 天、第 8 天及第 15 經皮下天投予的莫蘇妥珠單抗之第一劑量 (C1D1)、第二劑量 (C1D2) 及第三劑量 (C1D3)，其中該 C1D1 為約 5 mg，該 C1D2 為約 45 mg 且該 C1D3 為約 45 mg， (b) 第二至第十二給藥週期各自包含待在各給藥週期之第 1 天經皮下投予的莫蘇妥珠單抗之單一劑量 (C2D1 至 C12D1)，其中各單一劑量 C2D1 至 C12D1 為約 45 mg，且 (c) 該第二至第十二給藥週期各自進一步包含待在各給藥週期的第 1 至 21 天經口服投予約 10 mg 來那度胺。 39.用於與莫蘇妥珠單抗組合用於治療患有先前未經治療的 FL 之個體的來那度胺，其中莫蘇妥珠單抗及來那度胺待根據包含第一 21 天給藥週期及十一個後續 28 天給藥週期的給藥方案向該個體投予，其中： (a) 第一給藥週期包含分別待在該第一給藥週期之第 1 天、第 8 天及第 15 經皮下天投予的莫蘇妥珠單抗之第一劑量 (C1D1)、第二劑量 (C1D2) 及第三劑量 (C1D3)，其中該 C1D1 為約 5 mg，該 C1D2 為約 45 mg 且該 C1D3 為約 45 mg， (b) 第二至第十二給藥週期各自包含待在各給藥週期之第 1 天經皮下投予的莫蘇妥珠單抗之單一劑量 (C2D1 至 C12D1)，其中各單一劑量 C2D1 至 C12D1 為約 45 mg，且 (c) 該第二至第十二給藥週期各自進一步包含待在各給藥週期的第 1 至 21 天經口服投予約 10 mg 來那度胺。 40.莫蘇妥珠單抗與來那度胺組合用於治療患有先前未經治療的 FL 之個體的用途，其中莫蘇妥珠單抗及來那度胺待根據包含第一 21 天給藥週期及十一個後續 28 天給藥週期的給藥方案向該個體投予，其中： (a) 第一給藥週期包含分別待在該第一給藥週期之第 1 天、第 8 天及第 15 經皮下天投予的莫蘇妥珠單抗之第一劑量 (C1D1)、第二劑量 (C1D2) 及第三劑量 (C1D3)，其中該 C1D1 為約 5 mg，該 C1D2 為約 45 mg 且該 C1D3 為約 45 mg， (b) 第二至第十二給藥週期各自包含待在各給藥週期之第 1 天經皮下投予的莫蘇妥珠單抗之單一劑量 (C2D1 至 C12D1)，其中各單一劑量 C2D1 至 C12D1 為約 45 mg，且 (c) 該第二至第十二給藥週期各自進一步包含待在各給藥週期的第 1 至 21 天經口服投予約 10 mg 來那度胺。 41.來那度胺與莫蘇妥珠單抗組合用於治療患有先前未經治療的 FL 之個體的用途，其中莫蘇妥珠單抗及來那度胺待根據包含第一 21 天給藥週期及十一個後續 28 天給藥週期的給藥方案向該個體投予，其中： (a) 第一給藥週期包含分別待在該第一給藥週期之第 1 天、第 8 天及第 15 經皮下天投予的莫蘇妥珠單抗之第一劑量 (C1D1)、第二劑量 (C1D2) 及第三劑量 (C1D3)，其中該 C1D1 為約 5 mg，該 C1D2 為約 45 mg 且該 C1D3 為約 45 mg， (b) 第二至第十二給藥週期各自包含待在各給藥週期之第 1 天經皮下投予的莫蘇妥珠單抗之單一劑量 (C2D1 至 C12D1)，其中各單一劑量 C2D1 至 C12D1 為約 45 mg，且 (c) 該第二至第十二給藥週期各自進一步包含待在各給藥週期的第 1 至 21 天經口服投予約 10 mg 來那度胺。 42.莫蘇妥珠單抗在製造藥物中的用途，該藥物用於與來那度胺組合用於治療患有先前未經治療的 FL 之個體的用途，其中莫蘇妥珠單抗及來那度胺待根據包含第一 21 天給藥週期及十一個後續 28 天給藥週期的給藥方案向該個體投予，其中： (a) 第一給藥週期包含分別待在該第一給藥週期之第 1 天、第 8 天及第 15 經皮下天投予的莫蘇妥珠單抗之第一劑量 (C1D1)、第二劑量 (C1D2) 及第三劑量 (C1D3)，其中該 C1D1 為約 5 mg，該 C1D2 為約 45 mg 且該 C1D3 為約 45 mg， (b) 第二至第十二給藥週期各自包含待在各給藥週期之第 1 天經皮下投予的莫蘇妥珠單抗之單一劑量 (C2D1 至 C12D1)，其中各單一劑量 C2D1 至 C12D1 為約 45 mg，且 (c) 該第二至第十二給藥週期各自進一步包含待在各給藥週期的第 1 至 21 天經口服投予約 10 mg 來那度胺。 43.來那度胺在製造藥物中的用途，該藥物用於與莫蘇妥珠單抗組合用於治療患有先前未經治療的 FL 之個體的用途，其中莫蘇妥珠單抗及來那度胺待根據包含第一 21 天給藥週期及十一個後續 28 天給藥週期的給藥方案向該個體投予，其中： (a) 第一給藥週期包含分別待在該第一給藥週期之第 1 天、第 8 天及第 15 經皮下天投予的莫蘇妥珠單抗之第一劑量 (C1D1)、第二劑量 (C1D2) 及第三劑量 (C1D3)，其中該 C1D1 為約 5 mg，該 C1D2 為約 45 mg 且該 C1D3 為約 45 mg， (b) 第二至第十二給藥週期各自包含待在各給藥週期之第 1 天經皮下投予的莫蘇妥珠單抗之單一劑量 (C2D1 至 C12D1)，其中各單一劑量 C2D1 至 C12D1 為約 45 mg，且 (c) 該第二至第十二給藥週期各自進一步包含待在各給藥週期的第 1 至 21 天經口服投予約 10 mg 來那度胺。 44.一種治療患有先前未經治療的 FL 之個體的方法，該方法包含根據包含第一 21 天給藥週期及十一個後續 28 天給藥週期的給藥方案向該個體投予莫蘇妥珠單抗及來那度胺，其中： (a) 第一給藥週期包含分別在該第一給藥週期之第 1 天、第 8 天及第 15 天經皮下投予的莫蘇妥珠單抗之第一劑量 (C1D1)、第二劑量 (C1D2) 及第三劑量 (C1D3)，其中該 C1D1 為約 5 mg，該 C1D2 為約 45 mg 且該 C1D3 為約 45 mg， (b) 第二至第十二給藥週期各自包含在各給藥週期之第 1 天經皮下投予的莫蘇妥珠單抗之單一劑量 (C2D1 至 C12D1)，其中各單一劑量 C2D1 至 C12D1 為約 45 mg，且 (c) 該第二至第十二給藥週期各自進一步包含在各給藥週期之第 1 至 21 天每天經口服投予約 20 mg 來那度胺。 45.用於與來那度胺組合用於治療患有先前未經治療的 FL 之個體的莫蘇妥珠單抗，其中莫蘇妥珠單抗及來那度胺待根據包含第一 21 天給藥週期及十一個後續 28 天給藥週期的給藥方案向該個體投予，其中： (a) 第一給藥週期包含分別待在該第一給藥週期之第 1 天、第 8 天及第 15 經皮下天投予的莫蘇妥珠單抗之第一劑量 (C1D1)、第二劑量 (C1D2) 及第三劑量 (C1D3)，其中該 C1D1 為約 5 mg，該 C1D2 為約 45 mg 且該 C1D3 為約 45 mg， (b) 第二至第十二給藥週期各自包含待在各給藥週期之第 1 天經皮下投予的莫蘇妥珠單抗之單一劑量 (C2D1 至 C12D1)，其中各單一劑量 C2D1 至 C12D1 為約 45 mg，且 (c) 該第二至第十二給藥週期各自進一步包含待在各給藥週期的第 1 至 21 天經口服投予約 20 mg 來那度胺。 46.用於與莫蘇妥珠單抗組合用於治療患有先前未經治療的 FL 之個體的來那度胺，其中莫蘇妥珠單抗及來那度胺待根據包含第一 21 天給藥週期及十一個後續 28 天給藥週期的給藥方案向該個體投予，其中： (a) 第一給藥週期包含分別待在該第一給藥週期之第 1 天、第 8 天及第 15 經皮下天投予的莫蘇妥珠單抗之第一劑量 (C1D1)、第二劑量 (C1D2) 及第三劑量 (C1D3)，其中該 C1D1 為約 5 mg，該 C1D2 為約 45 mg 且該 C1D3 為約 45 mg， (b) 第二至第十二給藥週期各自包含待在各給藥週期之第 1 天經皮下投予的莫蘇妥珠單抗之單一劑量 (C2D1 至 C12D1)，其中各單一劑量 C2D1 至 C12D1 為約 45 mg，且 (c) 該第二至第十二給藥週期各自進一步包含待在各給藥週期的第 1 至 21 天經口服投予約 20 mg 來那度胺。 47.莫蘇妥珠單抗與來那度胺組合用於治療患有先前未經治療的 FL 之個體的用途，其中莫蘇妥珠單抗及來那度胺待根據包含第一 21 天給藥週期及十一個後續 28 天給藥週期的給藥方案向該個體投予，其中： (a) 第一給藥週期包含分別待在該第一給藥週期之第 1 天、第 8 天及第 15 經皮下天投予的莫蘇妥珠單抗之第一劑量 (C1D1)、第二劑量 (C1D2) 及第三劑量 (C1D3)，其中該 C1D1 為約 5 mg，該 C1D2 為約 45 mg 且該 C1D3 為約 45 mg， (b) 第二至第十二給藥週期各自包含待在各給藥週期之第 1 天經皮下投予的莫蘇妥珠單抗之單一劑量 (C2D1 至 C12D1)，其中各單一劑量 C2D1 至 C12D1 為約 45 mg，且 (c) 該第二至第十二給藥週期各自進一步包含待在各給藥週期的第 1 至 21 天經口服投予約 20 mg 來那度胺。 48.來那度胺與莫蘇妥珠單抗組合用於治療患有先前未經治療的 FL 之個體的用途，其中莫蘇妥珠單抗及來那度胺待根據包含第一 21 天給藥週期及十一個後續 28 天給藥週期的給藥方案向該個體投予，其中： (a) 第一給藥週期包含分別待在該第一給藥週期之第 1 天、第 8 天及第 15 經皮下天投予的莫蘇妥珠單抗之第一劑量 (C1D1)、第二劑量 (C1D2) 及第三劑量 (C1D3)，其中該 C1D1 為約 5 mg，該 C1D2 為約 45 mg 且該 C1D3 為約 45 mg， (b) 第二至第十二給藥週期各自包含待在各給藥週期之第 1 天經皮下投予的莫蘇妥珠單抗之單一劑量 (C2D1 至 C12D1)，其中各單一劑量 C2D1 至 C12D1 為約 45 mg，且 (c) 該第二至第十二給藥週期各自進一步包含待在各給藥週期的第 1 至 21 天經口服投予約 20 mg 來那度胺。 49.莫蘇妥珠單抗在製造藥物中的用途，該藥物用於與來那度胺組合用於治療患有先前未經治療的 FL 之個體的用途，其中莫蘇妥珠單抗及來那度胺待根據包含第一 21 天給藥週期及十一個後續 28 天給藥週期的給藥方案向該個體投予，其中： (a) 第一給藥週期包含分別待在該第一給藥週期之第 1 天、第 8 天及第 15 經皮下天投予的莫蘇妥珠單抗之第一劑量 (C1D1)、第二劑量 (C1D2) 及第三劑量 (C1D3)，其中該 C1D1 為約 5 mg，該 C1D2 為約 45 mg 且該 C1D3 為約 45 mg， (b) 第二至第十二給藥週期各自包含待在各給藥週期之第 1 天經皮下投予的莫蘇妥珠單抗之單一劑量 (C2D1 至 C12D1)，其中各單一劑量 C2D1 至 C12D1 為約 45 mg，且 (c) 該第二至第十二給藥週期各自進一步包含待在各給藥週期的第 1 至 21 天經口服投予約 20 mg 來那度胺。 50.來那度胺在製造藥物中的用途，該藥物用於與莫蘇妥珠單抗組合用於治療患有先前未經治療的 FL 之個體的用途，其中莫蘇妥珠單抗及來那度胺待根據包含第一 21 天給藥週期及十一個後續 28 天給藥週期的給藥方案向該個體投予，其中： (a) 第一給藥週期包含分別待在該第一給藥週期之第 1 天、第 8 天及第 15 經皮下天投予的莫蘇妥珠單抗之第一劑量 (C1D1)、第二劑量 (C1D2) 及第三劑量 (C1D3)，其中該 C1D1 為約 5 mg，該 C1D2 為約 45 mg 且該 C1D3 為約 45 mg， (b) 第二至第十二給藥週期各自包含待在各給藥週期之第 1 天經皮下投予的莫蘇妥珠單抗之單一劑量 (C2D1 至 C12D1)，其中各單一劑量 C2D1 至 C12D1 為約 45 mg，且 (c) 該第二至第十二給藥週期各自進一步包含待在各給藥週期的第 1 至 21 天經口服投予約 20 mg 來那度胺。51.如實施例 1 至 50 中任一項之方法、莫蘇妥珠單抗、來那度胺或用途，其中根據世界衛生組織淋巴細胞腫瘤分類，各個體之 FL 在組織學上被記錄為 1、2 或 3a 級，但不是 3b 級 (如 Swerdlow SH, 等人 Blood2016; 127:2375-90 中所提及)。 52.如實施例 1 至 51 中任一項之方法、莫蘇妥珠單抗、來那度胺或用途，其中該個體先前已基於濾泡性淋巴瘤研究小組 (Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires, GELF) 準則 (Brice 等人 J Clin Oncol.15(3):1110-1117, 1997) 準則判定為需要全身性療法以治療該先前未經治療的 FL。 53.如實施例 1 至 52 中任一項之方法、莫蘇妥珠單抗、來那度胺或用途，其中該第一給藥週期進一步包含投予皮質類固醇。 54.如實施例 1 至 53 中任一項之方法、莫蘇妥珠單抗、來那度胺或用途，其中該第二給藥週期進一步包含投予皮質類固醇。 55.如實施例 8 至 54 中任一項之方法、莫蘇妥珠單抗、來那度胺或用途，其中該一個或多個額外給藥週期中之任一者包含投予皮質類固醇。 56.如實施例 53 至 55 中任一項之方法、莫蘇妥珠單抗、來那度胺或用途，其中該皮質類固醇之單一劑量係在投予莫蘇妥珠單抗之任何劑量之前向個體投予或待投予。 57.如實施例 53 至 56 中任一項之方法、莫蘇妥珠單抗、來那度胺或用途，其中該皮質類固醇包含地塞米松或甲基培尼皮質醇。 58.如實施例 53 至 57 中任一項之方法、莫蘇妥珠單抗、來那度胺或用途，其中該皮質類固醇係經靜脈內或經口服投予或待投予。 59.如實施例 53 至 58 中任一項之方法、莫蘇妥珠單抗、來那度胺或用途，其中該皮質類固醇包含地塞米松且係或以約 20 mg 之劑量投予或待投予。 60.如實施例 53 至 27 中任一項之方法、莫蘇妥珠單抗、來那度胺或用途，其中該皮質類固醇包含甲基培尼皮質醇且係或以約 58 mg 之劑量投予或待投予。 61.如實施例 1 至 60 中任一項之方法、莫蘇妥珠單抗、來那度胺或用途，其中該第一給藥週期進一步包含投予抗組織胺。 62.如實施例 1 至 61 中任一項之方法、莫蘇妥珠單抗、來那度胺或用途，其中該第二給藥週期進一步包含投予抗組織胺。 63.如實施例 8 至 62 中任一項之方法、莫蘇妥珠單抗、來那度胺或用途，其中該一個或多個額外給藥週期中之任一者包含投予抗組織胺。 64.如實施例 61 至 63 中任一項之方法、莫蘇妥珠單抗、來那度胺或用途，其中該抗組織胺之單一劑量係在投予莫蘇妥珠單抗之任何劑量之前向個體投予或待投予。 65.如實施例 64 之方法、莫蘇妥珠單抗、來那度胺或用途，其中該抗組織胺係在投予莫蘇妥珠單抗之任何劑量之前至少 30 分鐘向該個體投予或待投予。 66.如實施例 61 至 65 中任一項之方法、莫蘇妥珠單抗、來那度胺或用途，其中該抗組織胺係經口服或經靜脈內投予或待投予。 67.如實施例 61 至 66 中任一項之方法、莫蘇妥珠單抗、來那度胺或用途，其中該抗組織胺包含鹽酸二苯胺明且係或以約 50 至 100 mg 之劑量投予或待投予。 68.如實施例 1 至 67 中任一項之方法、莫蘇妥珠單抗、來那度胺或用途，其中該第一給藥週期進一步包含投予退熱劑。 69.如實施例 1 至 68 中任一項之方法、莫蘇妥珠單抗、來那度胺或用途，其中該第二給藥週期進一步包含投予退熱劑。 70.如實施例 8 至 69 中任一項之方法、莫蘇妥珠單抗、來那度胺或用途，其中該一個或多個額外給藥週期中之任一者包含投予退熱劑。 71.如實施例 68 至 70 中任一項之方法、莫蘇妥珠單抗、來那度胺或用途，其中該退熱劑之單一劑量係在投予莫蘇妥珠單抗之任何劑量之前向個體投予或待投予。 72.如實施例 71 之方法、莫蘇妥珠單抗、來那度胺或用途，其中該退熱劑係在投予莫蘇妥珠單抗之任何劑量之前至少 30 分鐘向該個體投予或待投予。 73.如實施例 68 至 72 中任一項之方法、莫蘇妥珠單抗、來那度胺或用途，其中該退熱劑係經口服投予或待投予。 74.如實施例 68 至 73 中任一項之方法、莫蘇妥珠單抗、來那度胺或用途，其中該退熱劑包含乙醯胺酚且係或以約 500 至 1000 mg 之劑量投予或待投予。 75.如實施例 1 至 74 中任一項之方法、莫蘇妥珠單抗、來那度胺或用途，其中該第一給藥週期進一步包含投予抗腫瘤溶解症候群 (TLS) 的預防劑之初始劑量。 76.如實施例 1 至 75 中任一項之方法、莫蘇妥珠單抗、來那度胺或用途，其中該第二給藥週期進一步包含投予抗 TLS 的預防劑之初始劑量。 77.如實施例 8 至 76中任一項之方法、莫蘇妥珠單抗、來那度胺或用途，其中該一個或多個額外給藥週期中之任一者包含投予抗 TLS 的預防劑之初始劑量。 78.如實施例 75 至 77 中任一項之方法、莫蘇妥珠單抗、來那度胺或用途，其中該抗 TLS 的預防劑之初始劑量係在投予莫蘇妥珠單抗之任何劑量之前向個體投予或待投予。 79.如實施例 75 至 78 中任一項之方法、莫蘇妥珠單抗、來那度胺或用途，其中該抗 TLS 的預防劑包含異嘌呤醇。 80.如實施例 79 之方法、莫蘇妥珠單抗、來那度胺或用途，其中異嘌呤醇之初始劑量係在投予莫蘇妥珠單抗之任何劑量之前約 72 小時投予或待投予。 81.如實施例 80 之方法、莫蘇妥珠單抗、來那度胺或用途，其中異嘌呤醇之額外單一劑量係在投予該初始劑量之後每天投予或待投予持續 6 至 10 天。 82.如實施例 79 至 81 中任一項之方法、莫蘇妥珠單抗、來那度胺或用途，其中異嘌呤醇之該初始劑量為約 300 mg。 83.如實施例 81 或 82 之方法、莫蘇妥珠單抗、來那度胺或用途，其中異嘌呤醇之各額外單一劑量為約 300 mg。 84.如實施例 79 至 83 中任一項之方法、莫蘇妥珠單抗、來那度胺或用途，其中異嘌呤醇係經口服投予或待投予。 85.如實施例 75 至 78 中任一項之方法、莫蘇妥珠單抗、來那度胺或用途，其中該抗 TLS 的預防劑包含拉布立酶。 86.如實施例 85 之方法、莫蘇妥珠單抗、來那度胺或用途，其中拉布立酶之初始劑量係在投予莫蘇妥珠單抗之任何劑量之前約 30 分鐘投予或待投予。 87.如實施例 86 之方法、莫蘇妥珠單抗、來那度胺或用途，其中拉布立酶之額外單一劑量係在投予該初始劑量之後每天投予或待投予持續 1 至 5 天。 88.如實施例 85 至 87 中任一項之方法、莫蘇妥珠單抗、來那度胺或用途，其中拉布立酶之該初始劑量為約 0.2 mg/kg。 89.如實施例 87 或 88 之方法、莫蘇妥珠單抗、來那度胺或用途，其中拉布立酶之各額外單一劑量為約 0.2 mg/kg。 90.如實施例 85 至 89 中任一項之方法、莫蘇妥珠單抗、來那度胺或用途，其中拉布立酶係經靜脈內投予或待投予。 91.如實施例 1 至 90 中任一項之方法、莫蘇妥珠單抗、來那度胺或用途，其中該第一給藥週期為三劑量給藥週期。 92.如實施例 1 至 91 中任一項之方法、莫蘇妥珠單抗、來那度胺或用途，其中該個體為人類。 其他實施例

儘管為了清楚理解起見，藉由圖示及實例的方式對上述發明進行了詳細描述，但是此等描述及實例不應被解釋是限製本發明之範圍。本文引用的所有專利及科學文獻的揭露內容皆以引用的方式明確納入其所有內容。

圖 1為實例 1 中所述之關於莫蘇妥珠單抗與來那度胺之組合療法的給藥方案的研究設計之示意圖。莫蘇妥珠單抗係經由注射經皮下投予，且來那度胺係經口服投予。Len = 來那度胺；Cycle = 給藥週期。

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Claims

一種治療患有先前未經治療的濾泡性淋巴瘤 (FL) 之個體的方法，該方法包含根據包含第一 21 天給藥週期及第二 28 天給藥週期的給藥方案向該個體投予莫蘇妥珠單抗 (mosunetuzumab) 及來那度胺 (lenalidomide)，其中： (a) 第一給藥週期包含分別在該第一給藥週期之第 1 天、第 8 天及第 15 天經皮下投予的莫蘇妥珠單抗之第一劑量 (C1D1)、第二劑量 (C1D2) 及第三劑量 (C1D3)，其中該 C1D1 為約 5 mg，該 C1D2 為約 45 mg 且該 C1D3 為約 45 mg， (b) 第二給藥週期包含在該第二給藥週期之第 1 天經皮下投予的莫蘇妥珠單抗之單一劑量 (C2D1)，其中該 C2D1 為約 45 mg，且 (c) 該第二給藥週期進一步包含在該第二給藥週期之第 1 至 21 天每天經口服投予在約 5 mg 與約 20 mg 之間的來那度胺。
如請求項 1 之方法，其中該給藥方案包含一個或多個額外給藥週期。
如請求項 2 之方法，其中該給藥方案包含一個至十個額外給藥週期。
如請求項 2 或 3 之方法，其中該給藥方案包含十個額外給藥週期。
如請求項 2 至 4 中任一項之方法，其中該一個或多個額外給藥週期中之各者的長度為約 28 天。
如請求項 2 至 5 中任一項之方法，其中該一個或多個額外給藥週期中之各者包含莫蘇妥珠單抗之額外單一劑量。
如請求項 6 之方法，其中莫蘇妥珠單抗之該額外單一劑量為約 45 mg。
如請求項 6 或 7 之方法，其中該方法包含在該一個或多個額外給藥週期中之各者的第 1 天向該個體經皮下投予莫蘇妥珠單抗之各額外單一劑量。
如請求項 1 至 8 中任一項之方法，其中來那度胺在該第一給藥週期期間不投予。
如請求項 2 至 9 中任一項之方法，其中來那度胺係在該一個或多個額外給藥週期中之任一者期間經口服投予。
如請求項 4 至 10 中任一項之方法，其中來那度胺係在該十個額外給藥週期中之各者期間經口服投予。
如請求項 10 或 11 之方法，其中來那度胺在包含投予來那度胺之該等額外給藥週期中之各者的第 1 至 21 天經口服投予。
如請求項 1 至 12 中任一項之方法，其中來那度胺在包含投予來那度胺之任何給藥週期的最後 7 天不投予。
如請求項 1 至 13 中任一項之方法，其中來那度胺係以約 10 mg 之劑量投予。
如請求項 1 至 13 中任一項之方法，其中來那度胺係以約 20 mg 之劑量投予。
一種治療患有先前未經治療的 FL 之個體的方法，該方法包含根據包含第一 21 天給藥週期及第二 28 天給藥週期的給藥方案向該個體投予莫蘇妥珠單抗及來那度胺，其中： (a) 第一給藥週期包含分別在該第一給藥週期之第 1 天、第 8 天及第 15 天經皮下投予的莫蘇妥珠單抗之第一劑量 (C1D1)、第二劑量 (C1D2) 及第三劑量 (C1D3)，其中該 C1D1 為約 5 mg，該 C1D2 為約 45 mg 且該 C1D3 為約 45 mg， (b) 第二給藥週期包含在該第二給藥週期之第 1 天經皮下投予的莫蘇妥珠單抗之單一劑量 (C2D1)，其中該 C2D1 為約 45 mg，且 (c) 該第二給藥週期進一步包含在該第二給藥週期之第 1 至 21 天每天經口服投予約 10 mg 來那度胺。
一種治療患有先前未經治療的 FL 之個體的方法，該方法包含根據包含第一 21 天給藥週期及第二 28 天給藥週期的給藥方案向該個體投予莫蘇妥珠單抗及來那度胺，其中： (a) 第一給藥週期包含分別在該第一給藥週期之第 1 天、第 8 天及第 15 天經皮下投予的莫蘇妥珠單抗之第一劑量 (C1D1)、第二劑量 (C1D2) 及第三劑量 (C1D3)，其中該 C1D1 為約 5 mg，該 C1D2 為約 45 mg 且該 C1D3 為約 45 mg， (b) 第二給藥週期包含在該第二給藥週期之第 1 天經皮下投予的莫蘇妥珠單抗之單一劑量 (C2D1)，其中該 C2D1 為約 45 mg，且 (c) 該第二給藥週期進一步包含在該第二給藥週期之第 1 至 21 天每天經口服投予約 20 mg 來那度胺。
一種治療患有先前未經治療的 FL 之個體的方法，該方法包含根據包含第一 21 天給藥週期及十一個後續 28 天給藥週期的給藥方案向該個體投予莫蘇妥珠單抗及來那度胺，其中： (a) 第一給藥週期包含分別在該第一給藥週期之第 1 天、第 8 天及第 15 天經皮下投予的莫蘇妥珠單抗之第一劑量 (C1D1)、第二劑量 (C1D2) 及第三劑量 (C1D3)，其中該 C1D1 為約 5 mg，該 C1D2 為約 45 mg 且該 C1D3 為約 45 mg， (b) 第二至第十二給藥週期各自包含在各給藥週期之第 1 天經皮下投予的莫蘇妥珠單抗之單一劑量 (C2D1 至 C12D1)，其中各單一劑量 C2D1 至 C12D1 為約 45 mg，且 (c) 該第二至第十二給藥週期各自進一步包含在各給藥週期之第 1 至 21 天每天經口服投予約 10 mg 來那度胺。
一種治療患有先前未經治療的 FL 之個體的方法，該方法包含根據包含第一 21 天給藥週期及十一個後續 28 天給藥週期的給藥方案向該個體投予莫蘇妥珠單抗及來那度胺，其中： (a) 第一給藥週期包含分別在該第一給藥週期之第 1 天、第 8 天及第 15 天經皮下投予的莫蘇妥珠單抗之第一劑量 (C1D1)、第二劑量 (C1D2) 及第三劑量 (C1D3)，其中該 C1D1 為約 5 mg，該 C1D2 為約 45 mg 且該 C1D3 為約 45 mg， (b) 第二至第十二給藥週期各自包含在各給藥週期之第 1 天經皮下投予的莫蘇妥珠單抗之單一劑量 (C2D1 至 C12D1)，其中各單一劑量 C2D1 至 C12D1 為約 45 mg，且 (c) 該第二至第十二給藥週期各自進一步包含在各給藥週期之第 1 至 21 天每天經口服投予約 20 mg 來那度胺。
如請求項 1 至 19 中任一項之方法，其中根據世界衛生組織之淋巴細胞腫瘤分類，該 FL 在組織學上被記錄為 1、2 或 3a 級，但不是 3b 級 (如 Swerdlow SH, 等人 Blood 2016; 127:2375-90 中所提及)。
如請求項 1 至 20 中任一項之方法，其中該個體先前已基於濾泡性淋巴瘤研究小組 (Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires, GELF) (Brice 等人 J Clin Oncol.15(3):1110-1117, 1997) 準則判定為需要全身性療法以治療該先前未經治療的 FL。
如請求項 1 至 21 中任一項之方法，其中該第一給藥週期進一步包含投予皮質類固醇。
如請求項 1 至 22 中任一項之方法，其中該第二給藥週期進一步包含投予皮質類固醇。
如請求項 2 至 23 中任一項之方法，其中該一個或多個額外給藥週期中之任一者包含投予皮質類固醇。
如請求項 22 至 24 中任一項之方法，其中該皮質類固醇之單一劑量係在投予莫蘇妥珠單抗之任何劑量之前向該個體投予。
如請求項 22 至 25 中任一項之方法，其中該皮質類固醇包含地塞米松 (dexamethasone) 或甲基培尼皮質醇 (methylprednisolone)。
如請求項 22 至 26 中任一項之方法，其中該皮質類固醇係經靜脈內或經口服投予。
如請求項 22 至 27 中任一項之方法，其中該皮質類固醇包含地塞米松且係以約 20 mg 之劑量投予。
如請求項 22 至 27 中任一項之方法，其中該皮質類固醇包含甲基培尼皮質醇且係以約 80 mg 之劑量投予。
如請求項 1 至 29 中任一項之方法，其中該第一給藥週期進一步包含投予抗組織胺。
如請求項 1 至 30 中任一項之方法，其中該第二給藥週期進一步包含投予抗組織胺。
如請求項 2 至 31 中任一項之方法，其中該一個或多個額外給藥週期中之任一者包含投予抗組織胺。
如請求項 30 至 32 中任一項之方法，其中該抗組織胺之單一劑量係在投予莫蘇妥珠單抗之任何劑量之前向該個體投予。
如請求項 33 之方法，其中該抗組織胺係在投予莫蘇妥珠單抗之任何劑量之前至少 30 分鐘向該個體投予。
如請求項 30 至 34 中任一項之方法，其中該抗組織胺係經口服或經靜脈內投予。
如請求項 30 至 35 中任一項之方法，其中該抗組織胺包含鹽酸二苯胺明 (diphenhydramine hydrochloride) 且係以約 50 至 100 mg 之劑量投予。
如請求項 1 至 36 中任一項之方法，其中該第一給藥週期進一步包含投予退熱劑。
如請求項 1 至 37 中任一項之方法，其中該第二給藥週期進一步包含投予退熱劑。
如請求項 2 至 38 中任一項之方法，其中該一個或多個額外給藥週期中之任一者包含投予退熱劑。
如請求項 37 至 39 中任一項之方法，其中該退熱劑之單一劑量係在投予莫蘇妥珠單抗之任何劑量之前向該個體投予。
如請求項 40 之方法，其中該退熱劑係在投予莫蘇妥珠單抗之任何劑量之前至少 30 分鐘向該個體投予。
如請求項 37 至 41 中任一項之方法，其中該退熱劑係經口服投予。
如請求項 37 至 42 中任一項之方法，其中該退熱劑包含乙醯胺酚且係以約 500 至 1000 mg 之劑量投予。
如請求項 1 至 43 中任一項之方法，其中該第一給藥週期進一步包含投予抗腫瘤溶解症候群 (TLS) 的預防劑之初始劑量。
如請求項 1 至 44 中任一項之方法，其中該第二給藥週期進一步包含投予抗 TLS 的預防劑之初始劑量。
如請求項 2 至 45 中任一項之方法，其中該一個或多個額外給藥週期中之任一者包含投予抗 TLS 的預防劑之初始劑量。
如請求項 44 至 46 中任一項之方法，其中該抗 TLS 的預防劑之該初始劑量係在投予莫蘇妥珠單抗之任何劑量之前向該個體投予。
如請求項 44 至 47 中任一項之方法，其中該抗 TLS 的預防劑包含異嘌呤醇 (allopurinol)。
如請求項 48 之方法，其中異嘌呤醇之初始劑量係在投予莫蘇妥珠單抗之任何劑量之前約 72 小時投予。
如請求項 49 之方法，其中異嘌呤醇之額外單一劑量係在投予該初始劑量之後每天投予持續 6 至 10 天。
如請求項 48 至 50 中任一項之方法，其中異嘌呤醇之該初始劑量為約 300 mg。
如請求項 50 或 51 之方法，其中異嘌呤醇之各額外單一劑量為約 300 mg。
如請求項 48 至 52 中任一項之方法，其中異嘌呤醇係經口服投予。
如請求項 44 至 47 中任一項之方法，其中該抗 TLS 的預防劑包含拉布立酶 (rasburicase)。
如請求項 54 之方法，其中拉布立酶之初始劑量係在投予莫蘇妥珠單抗之任何劑量之前約 30 分鐘投予。
如請求項 55 之方法，其中拉布立酶之額外單一劑量係在投予該初始劑量之後每天投予持續 1 至 5 天。
如請求項 54 至 56 中任一項之方法，其中拉布立酶之該初始劑量為約 0.2 mg/kg。
如請求項 56 或 57 之方法，其中拉布立酶之各額外單一劑量為約 0.2 mg/kg。
如請求項 54 至 58 中任一項之方法，其中拉布立酶係經靜脈內投予。