KR20220099995A - 에틸 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1h-피라졸-5-카르복실레이트의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
에틸 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 합성하는 신규 방법이 본원에 기재되어 있다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 11월 11일에 출원된 미국 가출원 제62/933,553호의 이익을 주장한다.
발명의 분야
본 개시내용은 에틸 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 합성하는 신규 방법에 관한 것이다. 본원에 개시된 방법에 의해 제조된 화합물은, 예를 들어 살충제 클로란트라닐리프롤 및 시안트라닐리프롤과 같은 살충제로서의 관심 대상인 특정 안트라닐아미드 화합물의 제조에 유용하다.
에틸 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트는 3-브로모-N-[4-클로로-2-메틸-6-[(메틸아미노)카르보닐]페닐]-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복사미드 및 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-N-[4-시아노-2-메틸-6-[N-메틸카르바모일]페닐]-1H-피라졸-5-카르복사미드의 제조에서 중간체이다.
특허 WO03016283A1에 개시된 바와 같이, 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트는 촉매로서 황산을 사용하여 포타슘 퍼설페이트의 존재 하에 아세토니트릴 시스템에서 산화 반응을 통해 에틸 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트로부터 생성된다. 보고된 수율은 약 75 내지 80%이다.
본 개시내용은 에틸 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 및 이의 유도체를 제조하는데 유용한 신규 방법을 제공한다. 이전 방법과 비교하여 본 개시내용의 방법은 이점이 많으며, 이러한 이점으로는 전체 수율의 개선, 비용 감소 및 공정 위험의 감소가 있다.
개시된 방법은 약 88%의 전체 수율을 제공한다.
일 양태에서, 화학식 II의 화합물의 제조 방법으로서:
[화학식 II]
[식 중,
R8은 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
각각의 R2 내지 R7은 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, 및 할로겐화 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택됨]
I)
A) 제1 양의 화학식 I의 화합물
[화학식 I]
[식 중,
R1은 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
각각의 R2 내지 R7은 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, 및 할로겐화 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택됨];
B) 산화제; 및
C) 유기 용매
를 포함하는 혼합물을 형성하는 단계;
II) 혼합물을 가열하는 단계;
III) 혼합물에 산을 첨가하는 단계;
IV) 제2 양의 화학식 I의 화합물을 혼합물에 첨가하는 단계; 그리고
V) 혼합물의 반응을 완료하는 단계
를 포함하는 방법이 본원에 제공된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "포함하다", "포함하는", "포함한다", "포함한", "가지다", "가지는", "함유하다", "함유하는", "~를 특징으로 하는" 또는 이들의 임의의 다른 변형은 명시적으로 표시된 바와 같이 제한되는 비-배타적 포함을 망라하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 구성 요소 목록을 포함하는 조성물, 혼합물, 공정 또는 방법은 반드시 해당 구성 요소에만 제한되지는 않으며, 명시적으로 나열되지 않거나 이러한 조성물, 혼합물, 공정 또는 방법에 고유하지 않은 다른 구성 요소를 포함할 수 있다.
연결 문구 "~로 이루어진"은 지정되지 않은 구성 요소, 단계 또는 성분을 배제한다. 청구범위에 있는 경우 일반적으로 관련되는 불순물을 제외하고 인용된 것 이외의 물질의 포함에 대하여 청구범위를 폐쇄한다. "~로 이루어진"이라는 문구가 전제부 바로 앞에 오는 것이 아니라 청구범위의 본문의 절에 나타날 때 해당 절에 명시된 구성 요소만 제한한다; 다른 구성 요소는 전체적으로 청구범위에서 배제되지 않는다.
"본질적으로 ~로 이루어진"이라는 연결 문구는 문자 그대로 개시된 것들에 추가하여 재료, 단계, 특징, 성분, 또는 구성 요소를 포함하는 조성물 또는 방법을 정의하는 데 사용되며, 단, 이러한 추가 재료, 단계, 특징, 성분, 또는 구성 요소는 청구된 발명의 기본 및 신규 특징(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는다. "본질적으로 이루어진"이라는 용어는 "포함하는"과 "로 이루어진" 사이의 중간 지점을 차지한다.
발명 또는 그 일부가 "포함하는"과 같은 개방형 용어로 정의되는 경우, (달리 언급하지 않는 한) 설명은 또한 "본질적으로 ~로 이루어진" 또는 "~로 이루어진"이라는 용어를 사용하여 그러한 발명을 설명하도록 해석되어야 함을 쉽게 이해해야 한다.
또한, 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, "또는"은 배타적 '또는'이 아닌 포괄적인 '또는'을 의미한다. 예를 들어, 조건 A 또는 B는 다음 중 하나에 의해 충족된다: A는 참(또는 존재함)이고 B는 거짓(또는 존재하지 않음); A는 거짓(또는 존재하지 않음)이고 B는 참(또는 존재함); A와 B 둘 모두 참(또는 존재함).
또한, 본 발명의 구성 요소 또는 성분 앞에 오는 표현 "하나의" 또는 "일"은 구성 요소 또는 성분의 경우(즉, 발생)의 수와 관련하여 비제한적인 것으로 의도된다. 따라서, "하나의" 또는 "일"은 하나 또는 적어도 하나를 포함하는 것으로 읽어야 하며, 구성 요소 또는 성분의 단수 단어 형태는 숫자가 분명히 단수형을 의미하지 않는 한 복수형도 포함한다.
본원에 사용된 용어 "약"은 값의 플러스 또는 마이너스 10%를 의미한다.
용어 "당량"은 주어진 화학 반응에서 임의의 양의 다른 물질과 반응하는(또는 이와 동등한) 물질의 양을 나타낸다.
용어 "검정%"는 원하는 화합물의 함량을 샘플의 총 중량으로 나눈 것을 의미한다.
용어 "할로겐"은 단독으로 또는 "할로알킬" 또는 "할로겐화 알킬"과 같은 복합어 또는 문구로 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 포함한다. 또한, "할로알킬" 또는 "할로겐화 알킬"과 같은 복합어 또는 문구에서 사용될 때, 상기 알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 할로겐 원자로 부분적으로 또는 완전히 치환될 수 있다.
기가 수소일 수 있는 치환기, 예를 들어 R4를 함유하는 경우, 이 치환기가 수소로 취해지면, 이는 상기 기가 미치환된 것과 동등하다고 인식된다.
본 발명의 특정 화합물은 하나 이상의 입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 다양한 입체 이성질체는 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체 및 기하 이성질체를 포함한다. 당업자는 하나의 입체 이성질체가 다른 입체 이성질체(들)에 비해 풍부하거나 다른 입체 이성질체(들)로부터 분리될 때 더 활성일 수 있고/있거나 유익한 효과를 나타낼 수 있음을 이해할 것이다. 추가로, 당업자는 상기 입체 이성질체를 분리, 농축 및/또는 선택적으로 제조하는 방법을 알고 있다.
본 개시내용의 실시형태는 다음을 포함한다:
실시형태 1. 화학식 II의 화합물의 제조 방법으로서:
[화학식 II]
[식 중,
R8은 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
각각의 R2 내지 R7은 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, 및 할로겐화 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택됨]
I)
A) 제1 양의 화학식 I의 화합물
[화학식 I]
[식 중,
R1은 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
각각의 R2 내지 R7은 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, 및 할로겐화 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택됨];
B) 산화제; 및
C) 유기 용매
를 포함하는 혼합물을 형성하는 단계;
II) 혼합물을 가열하는 단계;
III) 혼합물에 산을 첨가하는 단계;
IV) 제2 양의 화학식 I의 화합물을 혼합물에 첨가하는 단계; 그리고
V) 혼합물의 반응을 완료하는 단계
를 포함하는 방법.
실시형태 2. 실시형태 1에 있어서, 산화제가 과산화수소, 유기 퍼옥사이드, 포타슘 퍼설페이트, 소듐 퍼설페이트, 암모늄 퍼설페이트, 포타슘 모노퍼설페이트, 소듐 모노퍼설페이트, 포타슘 퍼망가네이트, 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 3. 실시형태 1에 있어서, 산화제가 포타슘 퍼설페이트인, 방법.
실시형태 4. 실시형태 1에 있어서, 산화제가 약 1.0 당량 내지 약 2.0 당량 범위의 양으로 혼합물에 존재하는, 방법.
실시형태 5. 실시형태 1에 있어서, 산화제가 약 1.3 당량 내지 약 1.7 당량 범위의 양으로 혼합물에 존재하는, 방법.
실시형태 6. 실시형태 1에 있어서, 산화제가 약 10 μm 내지 약 200 μm 범위의 D50 입자 크기를 갖는, 방법.
실시형태 7. 실시형태 1에 있어서, 산화제가 약 20 μm 내지 약 100 μm 범위의 D50 입자 크기를 갖는, 방법.
실시형태 8. 실시형태 1에 있어서, 산화제가 약 30 μm 내지 약 80 μm 범위의 D50 입자 크기를 갖는, 방법.
실시형태 9. 실시형태 1에 있어서, 산화제가 약 40 μm 내지 약 60 μm 범위의 D50 입자 크기를 갖는, 방법.
실시형태 10. 실시형태 1에 있어서, 용매가 에테르, 에스테르, 비양자성 유기 용매, 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 11. 실시형태 10에 있어서, 에테르가 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디옥산, 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 12. 실시형태 10에 있어서, 에스테르가 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 디메틸 카르보네이트, 부틸 아세테이트, 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 13. 실시형태 10에 있어서, 비양자성 유기 용매가 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸 설폭사이드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 아세토니트릴, 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 14. 실시형태 10에 있어서, 비양자성 유기 용매가 아세토니트릴인, 방법.
실시형태 15. 실시형태 1에 있어서, 화학식 I의 화합물의 제1 양이 화학식 I의 화합물의 총량의 약 5 중량% 내지 약 40 중량%인, 방법.
실시형태 16. 실시형태 1에 있어서, 화학식 I의 화합물의 제1 양이 화학식 I의 화합물의 총량의 약 10 중량% 내지 약 30 중량% 범위의 농도로 혼합물에 존재하는, 방법.
실시형태 17. 실시형태 1에 있어서, 산이 무기 산, 유기 산, 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 18. 실시형태 17에 있어서, 유기 산이 아세트산, 프로판산, p-톨루엔설폰산, 벤조산, 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 19. 실시형태 17에 있어서, 무기 산이 황산, 인산, 발연황산, 브롬화수소산, 염산, 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 20. 실시형태 17에 있어서, 무기 산이 황산인, 방법.
실시형태 21. 실시형태 1에 있어서, 산이 약 0.05 당량 내지 약 1.5 당량 범위의 양으로 혼합물에 존재하는, 방법.
실시형태 22. 실시형태 1에 있어서, 산이 약 0.2 당량 미만의 양으로 혼합물에 존재하는, 방법.
실시형태 23. 실시형태 1에 있어서, 혼합물을 형성하는 방법 단계가 약 0℃ 내지 약 60℃ 범위의 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 24. 실시형태 1에 있어서, 혼합물을 형성하는 방법 단계가 약 15℃ 내지 약 35℃ 범위의 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 25. 실시형태 1에 있어서, 혼합물을 형성하는 방법 단계가 실온에서 일어나는, 방법.
실시형태 26. 실시형태 1에 있어서, 혼합물을 가열하는 방법 단계가 혼합물의 온도를 약 50℃ 내지 약 82℃ 범위의 온도까지 증가시키는, 방법.
실시형태 27. 실시형태 1에 있어서, 혼합물을 가열하는 방법 단계가 혼합물의 온도를 약 55℃ 내지 약 65℃ 범위의 온도까지 증가시키는, 방법.
실시형태 28. 실시형태 1에 있어서, 제2 양의 화학식 I의 화합물을 혼합물에 첨가하는 방법 단계가 약 50℃ 내지 약 82℃ 범위의 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 29. 실시형태 1에 있어서, 제2 양의 화학식 I의 화합물을 혼합물에 첨가하는 방법 단계가 약 65℃ 내지 약 82℃ 범위의 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 30. 실시형태 1에 있어서, 제2 양의 화학식 I의 화합물을 첨가하는 방법 단계가 제2 양의 화학식 I의 화합물을 이산적으로 첨가하는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 31. 실시형태 1에 있어서, 제2 양의 화학식 I의 화합물을 첨가하는 방법 단계가 제2 양의 화학식 I의 화합물을 연속적으로 첨가하는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 32. 실시형태 1에 있어서, 제2 양의 화학식 I의 화합물을 첨가하는 방법 단계가 제2 양의 화학식 I의 화합물을 적가하는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 33. 실시형태 1에 있어서, 제2 양의 화학식 I의 화합물을 첨가하는 방법 단계가 약 3시간 내지 약 7시간 범위의 기간에 걸쳐 일어나는, 방법.
실시형태 34. 실시형태 1에 있어서, 제2 양의 화학식 I의 화합물을 첨가하는 방법 단계가 약 3.5시간 내지 약 4.5시간 범위의 기간에 걸쳐 일어나는, 방법.
실시형태 35. 실시형태 1에 있어서, 화학식 I의 화합물의 제2 양이 화학식 I의 화합물의 제1 양보다 더 많은, 방법.
실시형태 36. 실시형태 1에 있어서, 화학식 I의 화합물의 제2 양이 화학식 I의 화합물의 제1 양의 적어도 2배인, 방법.
실시형태 37. 실시형태 1에 있어서, 화학식 I의 화합물의 제2 양이 화학식 I의 화합물의 총량의 약 70 중량%인, 방법.
실시형태 38. 실시형태 1에 있어서, 화학식 I의 화합물의 제1 양이 화학식 I의 화합물의 총량의 약 30 중량%인, 방법.
실시형태 39. 실시형태 1에 있어서, 적어도 하나의 방법 단계가 산소 센서를 이용하여 혼합물의 O2 함량을 검출하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
실시형태 40. 실시형태 1에 있어서, 혼합물을 가열하는 방법 단계가 O2의 부재 하에 일어나는, 방법.
실시형태 41. 실시형태 1에 있어서, 약 0.5 중량% 미만의 O2를 생성하는, 방법.
실시형태 42. 실시형태 1에 있어서, O2를 생성하지 않는, 방법.
실시형태 43. 실시형태 1에 있어서, 적어도 하나의 방법 단계가 혼합물을 교반하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
일 양태에서, 에틸 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트는 반응식 1에 나타낸 방법에 따라 제조된다.
반응식 1.
일 양태에서, 화학식 II의 화합물은 반응식 2로 나타낸 방법에 따라 제조된다. R 기는 본 개시내용의 어느 곳에서나 정의된 바와 같다.
반응식 2.
이 양태는 제1 양의 화학식 I의 화합물, 산화제, 및 유기 용매를 포함하는 혼합물을 형성하는 단계, 혼합물을 가열하는 단계, 혼합물에 산을 첨가하는 단계, 제2 양의 화학식 I의 화합물을 혼합물에 첨가하는 단계, 및 혼합물의 반응을 완료하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 산화제는 과산화수소, 유기 퍼옥사이드, 포타슘 퍼설페이트, 소듐 퍼설페이트, 암모늄 퍼설페이트, 포타슘 모노퍼설페이트, 소듐 모노퍼설페이트, 포타슘 퍼망가네이트, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 또 다른 실시형태에서, 산화제는 포타슘 퍼설페이트이다. 일 실시형태에서, 산화제는 약 1.0 당량 내지 약 2.0 당량 범위의 양으로 혼합물에 존재한다. 또 다른 실시형태에서, 산화제는 약 1.3 당량 내지 약 1.7 당량 범위의 양으로 혼합물에 존재한다. 일 실시형태에서, 산화제는 약 10 ㎛ 내지 약 200 ㎛ 범위의 D50 입자 크기를 갖는다. 또 다른 실시형태에서, 산화제는 약 20 ㎛ 내지 약 100 ㎛ 범위의 D50 입자 크기를 갖는다. 또 다른 실시형태에서, 산화제는 약 30 ㎛ 내지 약 80 ㎛ 범위의 D50 입자 크기를 갖는다. 또 다른 실시형태에서, 산화제는 약 40 ㎛ 내지 약 60 ㎛ 범위의 D50 입자 크기를 갖는다.
일 실시형태에서, 용매는 에테르, 에스테르, 비양자성 유기 용매, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 또 다른 실시형태에서, 용매는 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디옥산, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 에테르이다. 또 다른 실시형태에서, 용매는 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 디메틸 카르보네이트, 부틸 아세테이트, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 에스테르이다. 일 실시형태에서, 용매는 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸 설폭사이드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 아세토니트릴, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 비양자성 유기 용매이다. 또 다른 실시형태에서, 용매는 아세토니트릴이다.
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물의 제1 양은 화학식 I의 화합물의 총량의 약 5 중량% 내지 약 40 중량%이다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 I의 화합물의 제1 양은 화학식 I의 화합물의 총량의 약 10 중량% 내지 약 30 중량%이다.
일 실시형태에서, 산은 무기 산, 유기 산, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 또 다른 실시형태에서, 산은 아세트산, 프로판산, p-톨루엔술폰산, 벤조산, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 유기 산이다. 또 다른 실시형태에서, 산은 황산, 인산, 발연황산, 브롬화수소산, 염산, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 무기 산이다. 또 다른 실시형태에서, 산은 황산이다. 일 실시형태에서, 산은 약 0.05 당량 내지 약 1.5 당량 범위의 양으로 혼합물에 존재한다. 또 다른 실시형태에서, 산은 약 0.2 당량 미만의 양으로 혼합물에 존재한다.
일 실시형태에서, 혼합물을 형성하는 방법 단계는 약 0℃ 내지 약 60℃ 범위의 온도에서 일어난다. 또 다른 실시형태에서, 혼합물을 형성하는 방법 단계는 약 15℃ 내지 약 35℃ 범위의 온도에서 일어난다. 또 다른 실시형태에서, 혼합물을 형성하는 방법 단계는 실온에서 일어난다. 일 실시형태에서, 혼합물을 형성하는 방법 단계는 혼합물을 교반하는 것을 포함한다.
일 실시형태에서, 혼합물을 가열하는 방법 단계는 혼합물의 온도를 약 50℃ 내지 약 82℃ 범위의 온도까지 증가시킨다. 또 다른 실시형태에서, 혼합물을 가열하는 방법 단계는 혼합물의 온도를 약 55℃ 내지 약 65℃ 범위의 온도까지 증가시킨다. 일 실시형태에서, 혼합물을 가열하는 방법 단계는 혼합물을 교반하는 것을 포함한다.
일 실시형태에서, 제2 양의 화학식 I의 화합물을 혼합물에 첨가하는 방법 단계는 약 50℃ 내지 약 82℃ 범위의 온도에서 일어난다. 또 다른 실시형태에서, 제2 양의 화학식 I의 화합물을 혼합물에 첨가하는 방법 단계는 약 50℃ 내지 약 82℃ 범위의 온도에서 일어난다. 일 실시형태에서, 제2 양의 화학식 I의 화합물을 첨가하는 방법 단계는 제2 양의 화학식 I의 화합물을 이산적으로 첨가하는 것을 포함한다. 일 실시형태에서, 제2 양의 화학식 I의 화합물을 첨가하는 방법 단계는 제2 양의 화학식 I의 화합물을 연속적으로 첨가하는 것을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 제2 양의 화학식 I의 화합물을 첨가하는 방법 단계는 제2 양의 화학식 I의 화합물을 적가하는 것을 포함한다. 일 실시형태에서, 제2 양의 화학식 I의 화합물을 첨가하는 방법 단계는 약 3시간 내지 약 7시간 범위의 기간에 걸쳐 일어난다. 또 다른 실시형태에서, 제2 양의 화학식 I의 화합물을 첨가하는 방법 단계는 약 3.5시간 내지 약 4.5시간 범위의 기간에 걸쳐 일어난다. 일 실시형태에서, 제2 양의 화학식 I의 화합물을 첨가하는 방법 단계는 혼합물을 교반하는 것을 포함한다.
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물의 제2 양은 화학식 I의 화합물의 제1 양보다 더 많다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 I의 화합물의 제2 양은 화학식 I의 화합물의 제1 양의 적어도 2배이다. 일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물의 제2 양은 화학식 I의 화합물의 총량의 약 70 중량%이다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 I의 화합물의 제1 양은 화학식 I의 화합물의 총량의 약 30 중량%이다. 일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물의 제2 양은 화학식 I의 화합물의 총량의 약 80 중량%이다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 I의 화합물의 제1 양은 화학식 I의 화합물의 총량의 약 20 중량%이다. 일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물의 제2 양은 화학식 I의 화합물의 총량의 약 90 중량%이다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 I의 화합물의 제1 양은 화학식 I의 화합물의 총량의 약 10 중량%이다. 일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물의 제2 양은 화학식 I의 화합물의 총량의 약 95 중량%이다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 I의 화합물의 제1 양은 화학식 I의 화합물의 총량의 약 5 중량%이다.
일 실시형태에서, 적어도 하나의 방법 단계는 산소 센서를 이용하여 혼합물의 O2 함량을 검출하는 것을 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, 혼합물을 가열하는 방법 단계는 O2의 부재 하에 일어난다. 일 실시형태에서, 방법은 약 0.5 중량% 미만의 O2를 생성한다. 또 다른 실시형태에서, 방법은 O2를 생성하지 않는다. 낮고/거나 감지할 수 없는 O2 생성은 공정 안전성을 높인다.
실시예
더 이상의 설명 없이, 상기 설명을 사용하는 당업자는 본 발명을 최대한 활용할 수 있는 것으로 믿어진다. 따라서, 하기 실시예는 단지 예시적인 것으로 해석되어야 하며 어떠한 방식으로든 본 개시내용을 제한하지 않는다. 다음 실시예의 출발 물질은 반드시 다른 실시예에 절차가 설명되어 있는 특정 준비 작업에 의해 제조된 것이 아닐 수 있다. 또한 본원에 인용된 임의의 수치 범위는 낮은 값에서 높은 값까지의 모든 값을 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 범위가 10 내지 50으로 명시된 경우, 12 내지 30, 20 내지 40 또는 30 내지 50 등과 같은 값이 본 명세서에서 명시적으로 열거되는 것으로 의도된다. 이들은 구체적으로 의도된 것의 예일 뿐이며 열거된 최저값과 최고값을 포함하여 그 사이의 모든 가능한 숫자 값 조합은 본 출원에서 명시적으로 언급된 것으로 간주되어야 한다.
비교예 1. 산소 발생 모니터링 방법.
153 g의 포타슘 퍼설페이트, 450 g의 아세토니트릴, 및 기타 출발 물질을 콘덴서, 온도계, 적하 깔때기, 및 질소 투입 파이프가 구비된 2 L 플라스크에 첨가한다. 산소 센서는 콘덴서 위에 설치된다. 반응기의 공기는 0.55 L/분의 속도로 흐르는 질소로 대체된다. 산소 센서에 0.0%의 산소 수준이 표시되면 혼합물이 60℃까지 가열된다. 그런 다음 4.0 g의 황산을 혼합물에 첨가하고 혼합물을 가열 환류 상태로 유지한다. 전체 과정 동안 산소 수준이 모니터링되고 기록된다.
비교예 2. 반응 시작 시 에틸 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 단일 첨가.
174 g의 포타슘 퍼설페이트(1.6 당량), 아세토니트릴 중 780 g의 17% 에틸 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트, 및 40 g의 진한 황산(1.0 당량)을 반응기에 첨가한다. 반응 혼합물을 교반하고 65℃까지 가열한다. 반응은 명백한 발열 방출을 나타내므로 자체 가열되어 환류된다. 반응 혼합물을 추가로 3 내지 4시간 동안 환류 상태로 유지하여 반응을 완료한다. 과정 전반에 걸쳐 산소가 감지되지 않는다. 350 g의 물을 70℃에서 혼합물에 첨가하고 상을 포타슘 바이설페이트로 분할하여 폐수를 제거한다. 용매를 박리하고 후속적으로 결정화한 후, 약 107 g 에틸 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 건조 생성물을 약 96% 검정 및 약 78% 수율로 수득한다.
실시예 1. 반응 시작 시 및 반응 시작 후 에틸 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 첨가.
아세토니트릴 중 100 g의 40% 에틸 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트, 153 g의 포타슘 퍼설페이트(1.4 당량), 및 450 g의 아세토니트릴을 반응기에 첨가한다. 반응 혼합물을 교반하고 60℃까지 가열한 다음 4.0 g의 진한 황산(0.1 당량)을 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 상태로 유지한 다음 아세토니트릴 중 230 g의 40% 에틸 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 3 내지 5시간 동안 적가한다. 모든 물질을 첨가한 후, 반응 혼합물을 추가 1 내지 2시간 동안 환류 상태로 유지하여 반응을 완료한다. 과정 전반에 걸쳐 산소가 감지되지 않는다. 350 g의 물을 70℃에서 혼합물에 첨가하고 상을 포타슘 바이설페이트로 분할하여 폐수를 제거한다. 용매를 박리하고 후속적으로 결정화한 후, 약 120 g의 에틸 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 건조 생성물을 약 97% 검정 및 약 88% 수율로 수득한다.
이 서면 설명은 최상의 모드를 포함하여 본 개시내용을 설명하고, 또한 임의의 장치 또는 시스템을 만들고 사용하고 임의의 통합된 방법을 수행하는 것을 포함하여 당업자가 본 개시내용을 실시할 수 있도록 하기 위해 실시예를 사용한다. 본 개시내용의 특허 가능한 범위는 청구범위에 의해 정의되고, 당업자에게 발생하는 다른 실시예를 포함할 수 있다. 이러한 다른 실시예는 청구범위의 문자 그대로의 언어와 다르지 않은 구조적 요소를 가지고 있거나 청구범위의 문자적 언어와 실질적으로 차이가 없는 등가의 구조적 요소를 포함하는 경우 청구범위의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
Claims (20)
- 화학식 II의 화합물의 제조 방법으로서:
[화학식 II]
[식 중,
R8은 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
각각의 R2 내지 R7은 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, 및 할로겐화 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택됨]
I) A) 제1 양의 화학식 I의 화합물
[화학식 I]
[식 중,
R1은 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
각각의 R2 내지 R7은 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, 및 할로겐화 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택됨];
B) 산화제; 및
C) 유기 용매
를 포함하는 혼합물을 형성하는 단계;
II) 혼합물을 가열하는 단계;
III) 혼합물에 산을 첨가하는 단계;
IV) 제2 양의 화학식 I의 화합물을 혼합물에 첨가하는 단계; 그리고
V) 혼합물의 반응을 완료하는 단계
를 포함하는 방법. - 제1항에 있어서, 산화제가 과산화수소, 유기 퍼옥사이드, 포타슘 퍼설페이트, 소듐 퍼설페이트, 암모늄 퍼설페이트, 포타슘 모노퍼설페이트, 소듐 모노퍼설페이트, 포타슘 퍼망가네이트, 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 산화제가 약 1.0 당량 내지 약 2.0 당량 범위의 양으로 혼합물에 존재하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 산화제가 약 10 ㎛ 내지 약 200 ㎛ 범위의 D50 입자 크기를 갖는, 방법.
- 제1항에 있어서, 용매가 에테르, 에스테르, 비양자성 유기 용매, 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 제1 양이 화학식 I의 화합물의 총량의 약 5 중량% 내지 약 40 중량%인, 방법.
- 제1항에 있어서, 산이 무기 산, 유기 산, 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 산이 약 0.05 당량 내지 약 1.5 당량 범위의 양으로 혼합물에 존재하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 산이 약 0.2 당량 미만의 양으로 혼합물에 존재하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 혼합물을 형성하는 방법 단계가 약 0℃ 내지 약 60℃ 범위의 온도에서 일어나는, 방법.
- 제1항에 있어서, 혼합물을 가열하는 방법 단계가 혼합물의 온도를 약 50℃ 내지 약 82℃ 범위의 온도까지 증가시키는, 방법.
- 제1항에 있어서, 제2 양의 화학식 I의 화합물을 첨가하는 방법 단계가 제2 양의 화학식 I의 화합물을 이산적으로 첨가하는 것을 포함하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 제2 양의 화학식 I의 화합물을 첨가하는 방법 단계가 제2 양의 화학식 I의 화합물을 연속적으로 첨가하는 것을 포함하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 제2 양의 화학식 I의 화합물을 첨가하는 방법 단계가 제2 양의 화학식 I의 화합물을 적가하는 것을 포함하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 제2 양의 화학식 I의 화합물을 첨가하는 방법 단계가 약 3시간 내지 약 7시간 범위의 기간에 걸쳐 일어나는, 방법.
- 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 제2 양이 화학식 I의 화합물의 제1 양보다 더 많은, 방법.
- 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 제2 양이 화학식 I의 화합물의 제1 양의 적어도 2배인, 방법.
- 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 제2 양이 화학식 I의 화합물의 총량의 적어도 70 중량%인, 방법.
- 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 제1 양이 화학식 I의 화합물의 총량의 30 중량% 미만인, 방법.
- 제1항에 있어서, 적어도 하나의 방법 단계가 혼합물을 교반하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
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