KR20220081909A - 액체 약학적 조성물에서 매우 안정한 치료적으로 활성인 알데스루킨 - Google Patents
액체 약학적 조성물에서 매우 안정한 치료적으로 활성인 알데스루킨 Download PDFInfo
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Abstract
본 개시는 알데스루킨/SDS 응집체의 액체 약학적 조성물 및 자가-면역 질환, 염증성 장애, 유전자 치료법 및 암의 치료에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다. 상기 조성물의 제조 방법이 또한 기술된다.
Description
본 개시는 용액 내에서 안정한 알데스루킨(aldesleukin)/SDS 응집체(aggregate)를 포함하는 새로운 약학적 조성물 및 그의 약학적 용도에 관한 것이다.
인터루킨(interleukin) 2(IL-2)는 T 세포 및 NK 세포의 생존, 증식 및 분화를 조절하는 핵심 사이토카인(cytokine)이다(1). 그 생물학적 활성의 발견은 1994년에 전이성 신장 암종, 그리고 1998년에 전이성 흑색종에 대한 암 면역치료법에서 IL-2의 임상적 적용을 위한 승인을 이끌었다. 그 후, IL-2는 환자의 종양으로부터 추출된 T 림프구(종양 침윤 림프구, TIL)의 시험관내 확장을 일으키고, 이후 환자에게 다시 전달되어 미래의 암 발생을 방지하기 위한 시약으로 대두되었다(2). 최근, IL-2는 또한 암 치료를 위하여 항원-특이적 T 세포 수용체로 형질도입되거나(3), 키메라 항원 수용체(CAR)로 형질도입된 T 세포를 확장하기 위해 사용되었다(4). 면역 반응에 있어서 IL-2가 이중 기능을 갖는다는 발견의 결과로서 IL-2의 의학적 적용의 새로운 분야가 최근에 대두되었다: a) 염증 반응의 활성제(activator)로서의 잘 알려진 활성, 및 T 조절 세포(CD4+Foxp3+Treg 세포)의 확장을 유도하는 면역 반응의 하향 조절자(down regulator)로서의 활성(5). 이러한 외견상 역설적인 이중성은 높거나 낮은 친화도와 특정한 세포 분포를 갖는 2가지 종류의 IL-2 수용체의 존재에 의해 설명될 수 있다(5). 이러한 IL-2의 이중성은 다음과 같은 서로 다른 치료법을 야기하였다: a) 본래의 암의 치료에서와 같은 면역 반응을 자극하기 위한 고용량의 IL-2의 사용, 및 b) 자가면역 또는 염증성 장애의 치료에서와 같은 과도한 또는 비정상적 면역 반응을 억제하기 위한 저용량의 IL-2의 사용.
대부분의 (전부는 아니더라도) 현재의 IL-2의 임상적 적용은 알데스루킨(des-ala-2ser125)(프로루킨(PROLEUKIN)™))으로 명명된 자연형 IL-2의 재조합 돌연변이 버전을 이용함으로써 수행된다. 미국 특허 제4,604,377호는 멸균되고 안정한 동결건조 제형 내에 포함되는 (알데스루킨을 포함하는) 재조합 IL-2의 약학적 조성물을 제조하는 방법을 개시하며, 여기서 상기 재조합 IL-2는 재조합 IL-2의 물에서의 용해도를 보장하기 위하여 벌크(bulk)하고 충분한 양의 나트륨 도데실 설페이트를 제공하는 만니톨과 같은 수용성 담체와 혼합된다. 상기 제형은 비경구 투여를 위한 인간 환자에서 안정하고 매우 용인되는 수성 주사제에서 재구성하기에 적합하다. 다른 한편으로, 상기 프로루킨™ 생성물이 제조되는 공정의 상세한 설명은 보다 최근에 유럽 특허 EP 1,688,146 B에 개시되어 있다.
따라서, 본 개시의 소정 구현예는 세포의 단리 및 효과적인 자극에 관한 방법 및 조성물뿐만 아니라 면역-매개 질환, 암, 바이러스 감염, 또는 감염 병원체에 의해 매개되는 감염, 신경학적 장애 등의 치료 및/또는 예방에 상기 세포를 사용하기 위한 방법을 제공한다.
소정 구현예에서, 일반적으로 다음의 단계를 포함하는 IL-2 면역치료법(immunotherapy)을 필요로 하는 환자에게 비경구 투여하기 위한 액체 약학적 조성물에서 매우 안정한 알데스루킨의 제조 방법이다: a) 알데스루킨 유전자의 높은 발현을 위해 조작된 발현 벡터로 형질감염된 대장균(E.coli) 균주의 발효, b) 박테리아의 파괴, c) 알데스루킨 응집체를 함유하는 봉입체(inclusion body)의 수집, d) SDS 세제(detergent)를 이용한 알데스루킨 응집체의 용출(dissolution), e) 산화성(oxidizing) 화합물, 예컨대, 염화제2구리(cupric 클로라이드)를 이용한 산화, f) 세라믹 수산화인회석(hydroxyapatite) 크로마토그래피, g) 유기 니트릴, 예컨대, 아세토니트릴을 이용한 희석, h) C4 컬럼 HPLC 크로마토그래피, i) 정용여과(diafiltration) 및 j) 필터 멸균.
소정 구현예에서, 조성물은 IL-2 면역치료법을 필요로 하는 환자에게 비경구 투여하기 위한 약학적으로 안정한 수성 비히클(vehicle) 내에 알데스루킨을 포함하며, 여기서 상기 알데스루킨은 알데스루킨이 적어도 1년 동안 약학적 액체 조성물 내에서 안정한 것을 보장하는 본 개시의 생산 방법을 이용해 제조되었다. 본 개시의 알데스루킨의 조성물을 이용함으로써, 하나 이상의 사전-충진된(pre-filled) 주사기에 포함되는 약학적 생성물을 제조하는 것이 가능하며, 각각의 주사기는 해당 치료를 위해 적합한 용량을 함유하고, 박스 내에 포장된다. 상기 생성물은 환자 내로 주사하기 이전에 임의의 조작을 필요로 하지 않으며, 예를 들면, 미생물 또는 다른 가능한 오염을 방지할 것이다. 다른 한편으로, 본 개시의 안정한 액체 알데스루킨 제조물은 수액, 수혈 또는 임상 영양학을 위하여 의학에서 흔히 사용되는 비경구 용액 내에 유리하게 도입 및 균일하게 분포될 수 있다. 최근에, 해당 약물+알데스루킨으로 이루어지는 치료가 개발되었다(예컨대, CEPLENE™(히스타민 디히드로클로라이드)은 급성 골수성 백혈병을 갖는 환자에서 첫번째 차도(remission)를 유지하기 위하여 저용량의 프로루킨과 조합되어 투여된다). 이러한 치료의 경우, 본 개시의 안정한 액체 알데스루킨 제조물은 특유의 조합된 제조물 또는 조합된 키트를 만들기 위한 기초로 작용할 수 있다. 프로루킨은 또한 세포 치료법 절차에 사용되는 민감성 세포의 시험관내 증식을 유도하기 위해 사용되었다(5). 이러한 절차를 위하여, 저농도로 제형화된 본 개시의 안정한 액체 알데스루킨은 미생물 오염이 발생할 수 있는 조작을 피하고, 또한 세포 배양물 내에 알데스루킨의 신속하고 균일한 분포를 얻는데 매우 유리할 수 있다. 그러나, 이는 단지 소수의 예일 뿐으로서, 본 기술분야의 기술자는 본 개시의 안정한 액체 알데스루킨 제조물의 다른 적용분야를 용이하게 상상할 수 있다. 사실, IL-2 제조물은 NK, T 세포, 변형된 T 세포, 변형된 NK 세포, 종양 침윤 림프구(TIL), 및 그 막 내에 IL-2 수용체를 발현하는 모든 다른 세포의 자극을 위해 유용하고, 상이한 의학적 치료에 있어서 약물로서 좋은 적용분야를 가질 수 있다. 소정 구현예에서, 상기 알데스루킨은 NK 세포, T 세포, 수지상 세포, 비-림프성 세포, 세포주, 형질전환 세포 또는 이들의 조합을 포함하는 그 막 내에 IL-2 수용체를 발현하는 세포를 수반하는 의학적 치료를 위한 약물로서 사용된다.
소정 구현예에서, 약학적 조성물은 약 0.001 ㎎ 내지 약 3 ㎎/㎖ 범위의 IL-2, 예컨대 서열번호 1, 서열번호 2, 0.0001 ㎎/㎖ 내지 약 10 ㎎/㎖의 SDS, 비-이온성 삼투물질(osmolyte), pH 7-8의 포스페이트 버퍼 또는 이들의 조합을 포함한다. 소정 구현예에서, 약학적 조성물 약 0.001 ㎎ 내지 3 ㎎/㎖ 범위의 IL-2, 약 0.0001 ㎎/㎖ 내지 약 10 ㎎/㎖ 범위의 나트륨 도데실 설페이트(SDS), 비-이온성 삼투물질 및 pH 7-8의 포스페이트 버퍼로 이루어진다. 소정 구현예에서, 삼투물질은 만니톨, 소르비톨, 자일리톨 또는 pH 7-8의 포스페이트 버퍼를 포함한다. 소정 구현예에서 조성물은, 예컨대, 서열번호 1의 IL-2 단백질에 더하여, 버퍼, 아스코르브산과 같은 항산화제, 저분자량 폴리펩티드(10개 미만의 아미노산을 갖는 폴리펩티드), 단백질, 아미노산, 글루코오스, 수크로오스, 또는 덱스트린과 같은 탄수화물, EDTA와 같은 킬레이트화제, 글루타치온, 및/또는 다른 안정화제, 부형제, 및/또는 보존제를 포함할 수 있다. 상기 조성물은 액체 또는 동결건조물로 제형화될 수 있다. 약학적 제형에 채용될 수 있는 구성성분의 추가적인 예는 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 23rd Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (2020)] 및 본 명세서에 기술된 다른 문헌들에 제공된다.
소정 구현예에서, 상기 방법은 IL-2, 예컨대 서열번호 1, 서열번호 2 또는 그의 조합을 포함하는 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 이를 필요로 하는 대상체이다.
소정 구현예에서, 이를 필요로 하는 대상체는 염증성 장애를 앓고 있다. 일부 구현예에서, 상기 염증성 장애는 염증, 자가면역 질환, 아토피성 질환, 부신생물성(paraneoplastic) 자가면역 질환, 연골 염증, 관절염, (예컨대, 활성형) 류마티스성 관절염, 청소년 관절염, 청소년 류마티스성 관절염, 소수관절형(pauciarticular) 청소년 류마티스성 관절염, 다관절형(polyarticular) 청소년 류마티스성 관절염, 전신 발병 청소년 류마티스성 관절염, 청소년 강직성 척수염, 청소년 장병성 관절염, 청소년 반응성 관절염, 청소년 라이터 증후군(Reiter's Syndrome), SEA 증후군(Seronegativity, Enthesopathy, Arthropathy Syndrome), 청소년 피부근염, 청소년 건선성 관절염, 청소년 경피증, 청소년 전신 홍반 루푸스, 청소년 혈관염, 소수관절형 류마티스성 관절염, 다관절형 류마티스성 관절염, 전신 발병 류마티스성 관절염, 강직성 척수염, 장병성 관절염, 반응성 관절염, 라이터 증후군, SEA 증후군(Seronegativity, Enthesopathy, Arthropathy Syndrome), 피부근염, 건선성 관절염, 경피증, 혈관염, 근염, 다발성근염, 피부근염, 결절성 다발동맥염, 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis), 동맥염, 류마티스성 다발근통, 사르코이드증, 경화증, 원발성 담즙성 경화증, 경화성 담관염, 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 건선, 판상 건선, 적상 건선, 역위 건선, 농포 건선, 홍피성 건선, 피부염, 아토피성 피부염, 포진성 피부염, 베체트 질환(Behcet's disease), 피부에 대한 영향을 비제한적으로 포함하는 질환, 탈모증, 원형 탈모증, 전두 탈모증, 죽상경화증, 루푸스, 스틸 질환(Still's disease), (예컨대, 활성형) 전신 홍반 루푸스(SLE), 중증 근무력증, 염증성 장 질환(IBD), 크론 질환(Crohn's disease), 궤양성 대장염, 셀리악 질환, 다발성 경화증(MS), 천식, COPD, 비부비동염, 폴립(polyp)을 갖는 비부비동염, 호산구성 식도염, 호산구성 기관지염, 길랑-바레 질환(Guillain-Barre disease), 제1형 당뇨병, 갑상선염(예컨대, 그레이브스 질환), 애디슨 질환(Addison's disease), 레이노 현상(Raynaud's phenomenon), 자가면역 간염, 이식편대숙주 질환(graft versus host disease), 스테로이드 난치성(refractory) 만성 이식편대숙주 질환, (예컨대, 신장, 폐, 심장, 피부, 등의) 이식 거부, 신장 손상, C형 간염-유도성 혈관염, 임신의 자연적 소실, 탈모증, 백반증, 국소 분절 사구체경화증(FSGS), 미세 변화 질환(Minimal Change Disease), 막성 신증, ANCA 연관 사구체성신증, 막증식성 사구체신염, IgA 신증, 루푸스 신염, 등을 포함한다.
소정 구현예에서, 상기 면역 장애는 염증, 이식편대숙주 질환, 이식 거부, 또는 자가면역 장애이다. 소정 구현예에서, 상기 면역 장애는 이식편대숙주 질환(GVHD)이다. 특정 측면에서, 상기 GVHD는 만성 GVHD이다. 소정 구현예에서, 상기 면역 장애는 이식 거부이다. 소정 구현예에서, 상기 이식은 기관 이식, 골수 또는 다른 세포 이식, 복합 조직 이식, 또는 피부 이식이다. 소정 구현예에서, 상기 면역 장애는 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 류마티스성 관절염, 제1형 당뇨병, 전신 홍반 루푸스, 접촉 과민증, 천식 또는 쇼그렌 증후군이다. 소정 구현예에서, 상기 면역 장애는 암이다.
소정 구현예에서, 면역 장애의 위험성이 있거나 이를 앓고 있는 대상체의 치료 방법은 T 세포의 단리된 개체군(population)을 수득하는 단계, 및 IL-2, 예컨대 서열번호 1을 포함하는 약학적 조성물의 존재시에 T 세포의 개체군의 증식을 유도하기에 충분한 기간 동안 상기 T 세포의 단리된 개체군을 배양하는 단계를 포함한다; 여기서, 상기 T 세포는 상기 대상체에 입양적으로(adoptively) 전달된다. 소정 구현예에서, 상기 T 세포는 조절 T(Treg) 세포이다. 조절 T(Treg) 세포는 면역억제 활성을 갖는 T 림프구이다. 자연형 Treg는 CD4+CD25+Foxp3+ 세포로서 특정된다. Treg에서 유전자 결핍을 제공하는 인간 및 마우스는 다발성 T-세포 매개성 기관-특이적 자가면역 질환이 발달한다. Treg의 정량적 또는 정성적 결함은 전신 홍반 루푸스(SLE), 제1형 당뇨병, 다발성 경화증, 포도막염 및 근염을 포함하는 많은 인간 자가면역 질환에 기술되어 있다. 반대로, Treg의 부가/복원은 상기 질환의 대부분의 동물 모델에서 임상적 개선을 유도한다.
Treg는 또한, 그 질환에서의 작용 방식은 잘 이해되지 않지만, 염증성 질환의 제어에 있어서 주된 역할을 한다. 사실, 대부분의 염증성 질환에서, Treg의 고갈은 질환을 악화시키지만 Treg 부가는 이를 감소시킨다. 이것은 예를 들면 죽상경화증의 문맥에서 보여진다. 상기 질환은 일차적으로 염증성 질환이 아니지만, 그 발생은 염증성 구성성분/루프를 수반한다. 자연적으로 죽상경화증이 발달하는 아포지질단백질 E(ApoE) 결핍 마우스에서, Treg 고갈은 플라크 형성을 현저하게 악화시키지만, 폴리클론 Treg의 주사는 상기 질환을 현저하게 개선한다. 저해 활성을 갖는 CD8+ Foxp3+ T 림프구의 개체군도 드물게 있지만, 대부분의 Treg는 CD4+ 세포이다.
소정 구현예에서, 생체내에서 조절 T 세포의 증식을 유도하는 방법은 치료적 유효량의 알데스루킨을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계, 생체내에서 조절 T 세포의 증식을 유도하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 조절 T 세포는 대조군과 비교하여 증가한다. 소정 구현예에서, 상기 알데스루킨은 약학적 조성물 내에 포함된다. 소정 구현예에서, 상기 알데스루킨은 서열번호 1, 서열번호 2, 또는 그의 변이체(variant)를 포함한다. 소정 구현예에서, 상기 알데스루킨은 시험관내 생물학적 활성 분석법에 의해 측정될 때 적어도 1년 동안 약학적 액체 조성물에서 안정하게 남아 있다. 소정 구현예에서, 상기 알데스루킨은 동적 광 산란에 의해 측정될 때 약 8 nm에서 피크를 갖는 약 4-18 nm의 범위에서 적어도 1년 동안 액체 조성물에서 안정한 알데스루킨/SDS 응집체 분포를 포함한다. 소정 구현예에서, 상기 알데스루킨은 인간 암의 동물 모델에서 측정될 때 액체 조성물에서 적어도 1년 동안 안정한 치료 활성을 갖는다.
소정 구현예에서, 이를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 장애와 연관된 면역 반응을 조절하는 방법은 치료적 유효량의 알데스루킨을 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계, 생체내에서 조절 T 세포의 증식을 유도하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 조절 T 세포는 대조군과 비교하여 증가한다. 소정 구현예에서, 상기 알데스루킨은 시험관내 생물학적 활성 분석법에 의해 측정될 때 적어도 1년 동안 약학적 액체 조성물에서 안정하게 남아 있다. 소정 구현예에서, 상기 알데스루킨은 동적 광 산란에 의해 측정될 때 약 8 nm에서 피크를 갖는 약 4-18 nm의 범위에서 적어도 1년 동안 액체 조성물에서 안정한 알데스루킨/SDS 응집체 분포를 포함한다. 소정 구현예에서, 상기 알데스루킨은 인간 암의 동물 모델에서 측정될 때 적어도 1년 동안 액체 조성물에서 안정한 치료 활성을 갖는다. 소정 구현예에서, 상기 질환 또는 장애는 자가면역 질환, 암, 염증, 바이러스 감염, 박테리아 감염, 신경퇴행 장애 또는 이들의 조합을 포함한다.
소정 구현예에서, T 세포의 개체군의 증식을 유도하는 방법은 T 세포의 단리된 개체군을 수득하는 단계, 및 IL-2, 예컨대 서열번호 1을 포함하는 약학적 조성물의 존재시에 T 세포의 개체군의 증식을 유도하기에 충분한 기간 동안 상기 T 세포의 단리된 개체군을 배양하는 단계를 포함한다. 소정 구현예에서, 상기 T 세포는 조절 T(Treg) 세포이다.
소정 구현예에서, 시험관내에서 T 세포의 자극된 개체군을 생산하는 방법은 T 세포의 단리된 개체군을 수득하는 단계, 및 IL-2, 예컨대 서열번호 1, 서열번호 2 또는 그의 조합을 포함하는 약학적 조성물의 존재시에 T 세포의 자극된 개체군을 생산하기에 충분한 기간 동안 상기 T 세포의 단리된 개체군을 배양하는 단계를 포함한다.
소정 구현예에서, 이를 필요로 하는 대상체에서 자가면역 질환 또는 장애를 치료하는 방법은 치료적 유효량의 알데스루킨을 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계, 생체내에서 조절 T 세포의 증식을 유도하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 조절 T 세포는 대조군과 비교하여 증가한다. 소정 구현예에서, 상기 알데스루킨은 시험관내 생물학적 활성 분석법에 의해 측정될 때 적어도 1년 동안 약학적 액체 조성물에서 안정하게 남아 있다. 소정 구현예에서, 상기 알데스루킨은 동적 광 산란에 의해 측정될 때 약 8 nm에서 피크를 갖는 약 4-18 nm의 범위에서 적어도 1년 동안 액체 조성물에서 안정한 알데스루킨/SDS 응집체 분포를 포함한다. 소정 구현예에서, 상기 알데스루킨은 인간 암의 동물 모델에서 측정될 때 적어도 1년 동안 액체 조성물에서 안정한 치료 활성을 갖는다.
소정 구현예에서, 이를 필요로 하는 대상체에서 T-세포 매개성 면역 반응을 복원하는 방법은 치료적 유효량의 (ⅰ) 약 0.001 ㎎ 내지 3 ㎎/㎖ 범위의 IL-2, 약 0.0001 ㎎/㎖ 내지 약 10 ㎎/㎖의 나트륨 도데실 설페이트(SDS), 비-이온성 삼투물질(들), 또는 이들의 조합을 포함하는 약학적 조성물, (b) 치료 단백질을 암호화하는 발현 벡터; (ⅱ) 하나 이상의 이동 인자(mobilization factor)를 투여함으로써 이를 필요로 하는 대상체에서 T-세포 매개성 면역 반응을 복원하는 단계를 포함한다. 소정 구현예에서, 상기 IL-2는 서열번호 1, 서열번호 2, 그의 조합, 또는 그의 변이체를 포함한다. 소정 구현예에서, 상기 삼투물질은 만니톨, 소르비톨, 자일리톨 또는 pH 7-8의 포스페이트 버퍼를 포함한다.
소정 구현예에서, 면역 결핍 질환을 앓고 있는 대상체의 치료 방법은 대상체에 (ⅰ) 서열번호 1을 암호화하는 발현 벡터; 및/또는, (ⅱ) 서열번호 1을 암호화하는 발현 벡터를 포함하는 세포; 및/또는, (ⅲ) 약 0.001 ㎎ 내지 3 ㎎/㎖ 범위의 IL-2, 약 0.0001 ㎎/㎖ 내지 약 10 ㎎/㎖의 나트륨 도데실 설페이트(SDS), 비-이온성 삼투물질(들), 또는 이들의 조합을 포함하는 약학적 조성물;을 투여하는 단계를 포함한다.
소정 구현예에서, 면역치료법을 필요로 하는 대상체의 치료 방법은 대상체에 (ⅰ) 서열번호 1을 암호화하는 발현 벡터; 및/또는 (ⅱ) 서열번호 1을 암호화하는 발현 벡터를 포함하는 세포;를 투여함으로써 상기 대상체를 치료하는 단계를 포함한다. 소정 구현예에서, 상기 대상체는 암, 면역결핍, 면역억제, 바이러스 감염, 면역 장애 또는 이들의 조합을 앓고 있다. 소정 구현예에서, 상기 면역 장애는 염증, 이식편대숙주 질환(GVHD), 이식 거부, 또는 자가면역 장애이다. 소정 구현예에서, 상기 면역 장애는 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 류마티스성 관절염, 제1형 당뇨병, 전신 홍반 루푸스, 접촉 과민증, 천식 또는 쇼그렌 증후군이다. 소정 구현예에서, 상기 방법은 IL-2를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
소정 구현예에서, 상기 세포는 자가성(autologous) 세포, 동종성(allogeneic) 세포, 하플로타입(haplotype) 매치 세포, 하플로타입 미스매치(mismatched) 세포, 하플로-동일 세포, 이종성(xenogeneic) 세포, 세포주 또는 이들의 조합을 포함한다. 소정 구현예에서, 상기 세포는 줄기 세포, 제대혈 세포, 성인 줄기 세포, 중간엽 줄기 세포, 중간엽 기질 세포, 유도 다능성 줄기 세포, 자가성 줄기 세포, 골수 세포, 조혈 세포, 조혈 줄기 세포, 체세포, 생식 계열(germ line) 세포, 분화된 세포, 신체 줄기 세포, 배아 줄기 세포 또는 이들의 조합을 포함한다.
본 명세서에서, 상기 IL-2 분자는 IL-2 아미노산 서열(서열번호 1)과 적어도 60%, 적어도 61%, 적어도 62%, 적어도 63%, 적어도 64%, 적어도 65%, 적어도 66%, 적어도 67%, 적어도 68%, 적어도 69%, 적어도 70%, 적어도 71%, 적어도 72%, 적어도 73%, 적어도 74%, 적어도 75%, 적어도 76%, 적어도 77%, 적어도 78%, 적어도 79%, 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성(identity)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 본 개시의 IL-2 변이체를 포함한다. 이들은 야생형 IL-2 아미노산 서열(즉, 서열번호 1)과 적어도 60%, 적어도 61%, 적어도 62%, 적어도 63%, 적어도 64%, 적어도 65%, 적어도 66%, 적어도 67%, 적어도 68%, 적어도 69%, 적어도 70%, 적어도 71%, 적어도 72%, 적어도 73%, 적어도 74%, 적어도 75%, 적어도 76%, 적어도 77%, 적어도 78%, 적어도 79%, 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 N88R 돌연변이를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 IL-2 변이체를 포함한다. 구현예는 또한 Treg 세포를 우세하게 자극하고 IL-2 아미노산 서열(서열번호 1)과 적어도 60%, 적어도 61%, 적어도 62%, 적어도 63%, 적어도 64%, 적어도 65%, 적어도 66%, 적어도 67%, 적어도 68%, 적어도 69%, 적어도 70%, 적어도 71%, 적어도 72%, 적어도 73%, 적어도 74%, 적어도 75%, 적어도 76%, 적어도 77%, 적어도 78%, 적어도 79%, 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 또는 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 N88R 및 C125S 돌연변이를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 IL-2 변이체를 포함한다. 구현예는 또한 Treg 세포를 우세하게 자극하고 IL-2 아미노산 서열(서열번호 1)과 적어도 60%, 적어도 61%, 적어도 62%, 적어도 63%, 적어도 64%, 적어도 65%, 적어도 66%, 적어도 67%, 적어도 68%, 적어도 69%, 적어도 70%, 적어도 71%, 적어도 72%, 적어도 73%, 적어도 74%, 적어도 75%, 적어도 76%, 적어도 77%, 적어도 78%, 적어도 79%, 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 IL-2 변이체를 포함한다.
본 명세서에 제공된 임의의 조성물 또는 방법은 본 명세서에 제공된 하나 이상의 임의의 다른 조성물 및 방법과 조합될 수 있다.
도 1은 재조합 인간 인터루킨 2(알데스루킨)의 아미노산 서열이다(서열번호 1).
도 2는 동적 광 산란에 의해 측정될 때 프로루킨™ 및 본 개시의 방법에 의해 제조된 알데스루킨 사이의 알데스루킨/SDS 입자 크기 범위를 비교한 것이다.
도 3은 0-8℃에서 0, 6 또는 12개월 보관 후에 본 개시의 방법에 의해 제조된 알데스루킨의 알데스루킨/SDS 입자 크기 범위를 나타낸 것이다.
도 2는 동적 광 산란에 의해 측정될 때 프로루킨™ 및 본 개시의 방법에 의해 제조된 알데스루킨 사이의 알데스루킨/SDS 입자 크기 범위를 비교한 것이다.
도 3은 0-8℃에서 0, 6 또는 12개월 보관 후에 본 개시의 방법에 의해 제조된 알데스루킨의 알데스루킨/SDS 입자 크기 범위를 나타낸 것이다.
본 개시의 구현예는 액체 제형 내에서 매우 안정한 IL-2 및 상기 안정한 IL-2의 생산 방법에 관한 것이다.
정의
본 명세서에서 사용된 전문용어는 특정 구현예를 기술하기 위한 목적일 뿐이며, 본 발명을 제한하기 위한 의도는 아니다. 달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 기술분야(예컨대, 세포 배양, 분자 유전학, 및 생화학)의 통상의 기술자에 의해 보통 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는 것으로 간주될 것이다.
본 명세서에서 사용될 때, 단수 형태인 "한", "하나", 등은 문맥이 달리 명확하게 나타내지 않는 한 복수 형태도 포함하기 위한 의도이다. 또한, 상세한 설명 및/또는 청구항에서 용어 "포함하는", "포함하다", "갖는", "갖는다", "함께", 또는 그의 변형이 사용될 때, 이러한 용어는 용어 "포함하는"과 유사한 방식으로 포괄하기 위한 의도이다.
용어 "약" 또는 "대략"은 본 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 때 특정한 값에 대한 허용가능한 오차 범위 이내를 의미하며, 이는 부분적으로 그 값이 측정 또는 결정되는 방식, 즉 측정 시스템의 한계에 의존할 것이다. 예를 들면, "약"은 그 기술분야에서 실행될 때 1 또는 1 이상의 표준 편차 이내를 의미할 수 있다. 대안적으로, "약"은 해당 값 또는 범위의 20%까지, 10%까지, 5%까지, 또는 1%까지의 범위를 의미할 수 있다. 대안적으로, 특히 생물학적 시스템 또는 공정과 관련하여, 상기 용어는 값의 5배 이내, 또한 2배 이내 크기의 차수(order) 이내를 의미할 수 있다. 특정한 값이 본 출원 및 청구항에서 기술될 때, 달리 언급하지 않는다면, 특정 값에 대한 허용가능한 오차 범위 이내를 의미하는 용어 "약"은 추정되어야 한다.
본 명세서에서 사용될 때, "생물학적 배지"는 기관, 조직, 세포 등을 시험관내에서 성장, 배양 및 유지하기 위해 사용되는 임의의 타입의 배지이다. 생물학적 배지는 또한 임의의 생물호환성 제제, 임의의 약학적 부형제, 약학적으로 및 생리학적으로 허용가능한 유체, 예컨대, 비히클로서 물, 생리학적 식염수, 평형 염 용액, 수성 덱스트로오스, 글리세롤 등, 조직 또는 기관 배양 배지, 생체내에서 대상체에 투여될 수 있는 임의의 제제, 분석법에서, 또는 생물학적 샘플, 예컨대, 핵산, 펩티드 등을 희석 또는 유지하기 위해 사용될 수 있는 임의의 제제를 포괄한다.
본 명세서에서 사용될 때, "암" 및 "암성"은 전형적으로 조절되지 않은 세포 성장에 의해 특정되는 포유동물 내의 생리학적 증상을 나타내고 기술한다. 상기 정의에는 양성 및 악성 암뿐만 아니라 휴면 종양 또는 미세전이가 포함된다. 암의 예는 암종, 림프종, 아세포종, 육종, 및 백혈병을 비제한적으로 포함한다. 이러한 암의 보다 구체적인 예는 편평 세포 암, (소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 폐의 선암종, 및 폐의 편평 암종을 포함하는) 폐암, 복막의 암, 간세포 암, (위장암을 포함하는) 위 또는 위의 암, 췌장암, 교모세포종, 경부 암, 난소암, 간암, 방광암, 간세포암, 유방암, 결장암, 결장직장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 침샘 암종, 신장 또는 신장암, 간암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간 암종 및 다양한 타입의 두경부암뿐만 아니라, (저등급/소포성 비-호지킨 림프종(NHL); 소림프구(SL) NHL; 중간 등급/소포성 NHL; 중간 등급 미만성 NHL; 고등급 면역아세포 NHL; 고등급 림프아구 NHL; 고등급 작은 비-분할 세포 NHL; 벌키(bulky) 질환 NHL; 맨틀 세포 림프종; AIDS-연관 림프종; 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증을 포함하는) B-세포 림프종; 만성 림프구성 백혈병(CLL); 급성 림프아구성 백혈병(ALL); 털세포 백혈병; 만성 골수아구성 백혈병; 및 이식-후 림프구증식 장애(PTLD)뿐만 아니라, 모반증과 연관된 비정상적 혈관 증식, (뇌종양과 연관된 것과 같은) 부종, 및 메이그 증후군(Meigs' syndrome)을 포함한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "케모카인"은 백혈구의 주화성(chemotaxis) 및 활성화를 선택적으로 유도하는 능력을 갖는 가용성 인자(예컨대, 사이토카인)를 나타낸다. 이것은 또한 혈관형성, 염증, 상처 치유, 및 종양발생의 공정을 촉발한다. 케모카인의 예는 IL-8, 뮤린(murine) 각질세포 주화인자(KC)의 인간 동족체를 포함한다.
용어 "키메라 항원 수용체" 또는 "CAR"은 본 명세서에서 사용될 때 면역 세포를 활성화 또는 자극시킬 수 있는 세포내 신호전달 도메인에 융합된 항원-결합 도메인을 나타내며, 소정 구현예에서, 상기 CAR은 또한 막통과 도메인을 포함한다. 소정 구현예에서, 상기 CAR의 세포외 항원-결합 도메인은 뮤린 또는 인간화 단일클론 항체의 가변 중쇄 및 경쇄 영역의 융합으로부터 유래되는 단일 사슬 가변 단편(scFv)으로 구성된다. 대안적으로, scFv는 (항체 대신에, 예컨대, Fab 라이브러리로부터 수득된) Fab로부터 유래되어 사용될 수 있다. 다양한 구현예에서, 상기 scFv는 막통과 도메인과, 이후 세포내 신호전달 도메인에 융합된다. "1세대" CAR은 항원 결합시 CD3ζ 신호만을 제공하는 것들을 포함하고, "2세대" CAR은 공동-자극(예컨대, CD28 또는 CD137) 및 활성화(CD3ζ) 모두를 제공하는 것들을 포함한다. "3세대" CAR은 다중 공동-자극(예컨대, CD28 및 CD137) 및 활성화(CD3ζ)를 제공하는 것들을 포함한다. 4세대 CAR인 사이토카인 킬링을 위해 재지향된 CAR T 세포(TRUCKS)가 기술되어 있으며, 여기서 CAR 구조체(construct)를 함유하는 벡터는 사이토카인 카세트를 갖고 있다. CAR이 라이게이션(ligation)될 때, 상기 CAR T 세포는 염증-촉진성(pro-inflammatory) 사이토카인을 종양 병소 내에 둔다. CAR-T 세포는 키메라 항원 수용체를 발현하는 T 세포이다. 본 명세서에서 사용될 때 및 본 기술분야에서 일반적으로 사용될 때, 어구(phrase) "키메라 항원 수용체(CAR)"는 항원이 세포외 도메인에 결합시에 전문화된 기능을 수행하도록 세포를 이끄는 세포내 도메인에 커플링된 항원-특이적 세포외 도메인을 갖는 재조합 융합 단백질을 나타낸다. 용어 "인공 T-세포 수용체," "키메라 T-세포 수용체," 및 "키메라 면역수용체"는 본 명세서에서 각각 용어 "키메라 항원 수용체"와 상호교환적으로 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "세포"는 원핵생물 및 진핵생물 세포를 포함한다. 한 구현예에서, 본 개시의 세포는 박테리아 세포이다. 다른 구현예에서, 본 개시의 세포는 효모 세포와 같은 진균 세포이다. 다른 구현예에서, 본 개시의 세포는 척추동물 세포, 예컨대, 조류 또는 포유류 세포이다. 바람직한 구현예에서, 본 개시의 세포는 뮤린 또는 인간 세포이다. 본 명세서에서 사용될 때, (조작된 세포에서와 같은) 용어 "조작된"은 그 내부로, 예컨대, IL-2 단백질(예컨대, 스플라이싱되거나, 및/또는 스플라이싱되지 않은 형태의 IL-2) 또는 그의 절편을 암호화하는 핵산 분자가 도입된 세포를 나타낸다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "세포 부재 조성물"은 온전한 세포를 함유하지 않는 단리된 조성물을 나타낸다. 세포 부재 조성물의 예는 세포 추출물 및 단리된 단백질을 함유하는 조성물을 포함한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "조합 치료법"은 2 이상의 상이한 약학적 제제가 중첩하는 요법(regimen)에서 투여되어 대상체가 제제들 모두에 동시에 노출되는 상황을 나타낸다. 조합 치료법에서 사용될 때, 2 이상의 상이한 제제는 동시에 또는 별도로 투여될 수 있다. 상기 조합하는 투여는 동일한 투여형(dosage form)에서 2 이상의 제제의 동시 투여, 별도의 투여형에서 동시 투여, 및 별도의 투여를 포함할 수 있다. 즉, 2 이상의 제제는 동일한 투여형에서 함께 제형화되고 동시에 투여될 수 있다. 대안적으로, 2 이상의 제제는 동시에 투여될 수 있고, 여기서 제제들은 별도의 제형에서 존재한다. 다른 대안에 있어서, 제1 제제 직후에 이어서 하나 이상의 부가적인 제제가 투여될 수 있다. 별도의 투여 프로토콜에서, 2 이상의 제제는 수 분 떨어져서, 또는 수 시간 떨어져서, 또는 수일 떨어져서 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "포함하는", "포함한다" 또는 "포함되는" 및 그의 변형은, 항목, 조성물, 기구, 방법, 공정, 시스템 등의 정의되거나 기술된 요소와 관련하여, 포괄적이거나 오픈 엔드(open end)임을 의미하고, 추가적인 요소를 허용하며, 이로 인해 그 정의되거나 기술된 항목, 조성물, 기구, 방법, 공정, 시스템 등이 그 특정된 요소, 또는 적절하게는 그 등가물을 포함하고, 다른 요소는 그 정의된 항목, 조성물, 기구, 방법, 공정, 시스템 등의 범위/정의 내에 포함되고 여전히 속하게 됨을 나타낸다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "사이토카인"은 총칭해서 세포간 매개체(mediator)로서 다른 세포에 작용하거나 해당 단백질을 생산하는 세포에 자가분비(autocrine) 효과를 갖는 한 세포 개체군에 의해 방출되는 단백질을 나타낸다. 이러한 사이토카인의 예는 림포카인(lymphokine), 모노카인(monokine); 프로루킨™ rIL-2를 포함하는 IL-1, IL-1.알파., IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17A-F, IL-18 내지 IL-29(예컨대, IL-23), IL-31과 같은 인터루킨("IL"); TNF-α 또는 TNF-β, TGF-β1-3와 같은 종양-괴사 인자; 및 백혈병 억제 인자("LIF"), 섬모 신경영양 인자("CNTF"), CNTF-유사 사이토카인("CLC"), 카디오트로핀("CT"), 및 키트 리간드("KL")를 포함하는 다른 폴리펩티드 인자;를 포함한다.
"진단하는" 또는 "진단되는"은 병리학적 증상의 존재 또는 본질을 확인하는 것을 의미한다. 진단 방법은 그 민감도 및 특이도에 있어서 상이하다. 진단 분석법의 "민감도"는 양성으로 테스트된 질환에 걸린 개인의 백분율("참 양성"의 백분율)이다. 상기 분석법에의해 검출되지 않은 질환에 걸린 개인은 "거짓 음성"이다. 분석법에서 질환에 걸리지 않았고 음성으로 테스트된 대상체는 "참 음성"으로 명명된다. 진단 분석법의 "특이도"는 1에서 거짓 양성 비율을 뺀 것이며, 여기서 "거짓 양성" 비율은 양성으로 테스트되었지만 질환이 없는 사람들의 비율로서 정의된다. 특정 진단 방법이 증상의 최종적인 진단을 제공하지 않을 수 있지만, 상기 방법이 진단에 도움을 주는 긍정적인 지표를 제공한다면 충분하다.
용어 "발현 벡터"는 전사될 수 있는 유전자 생성물의 적어도 일부를 코딩하는 핵산 서열을 함유하는 벡터를 나타낸다. 일부 경우에 있어서, 전사 생성물이 mRNA 분자일 때, 이것은 결국 단백질, 폴리펩티드, 또는 펩티드로 번역된다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "면역 체크포인트 조정제(immune checkpoint modulator)"는 면역 체크포인트와 직접적으로 또는 간접적으로 상호작용하는 제제를 나타낸다. 일부 구현예에서, 면역 체크포인트 조정제는, 예를 들면 T 세포 활성화에 대한 양성 신호를 자극함으로써 면역 이펙터 반응(immune effector response)(예컨대, 세포독성 T 세포 반응)을 증가시킨다. 일부 구현예에서, 면역 체크포인트 조정제는, 예를 들면 T 세포 활성화에 대한 음성 신호를 억제함으로써(예컨대, 탈억제) 면역 이펙터 반응(예컨대, 세포독성 T 세포 반응)을 증가시킨다. 일부 구현예에서, 면역 체크포인트 조정제는 T 세포 아네르기(anergy)에 대한 신호를 간섭한다. 일부 구현예에서, 면역 체크포인트 조정제는 하나 이상의 항원에 대한 면역 관용(immune tolerance)을 감소, 제거, 또는 방지한다.
"인터루킨"은 선천성 및 적응성 면역 시스템 기능에 있어서 중요한 역할을 수행한다. 일부 인터루킨은 B 림프구, T 림프구, 및 조혈 세포의 발달 및 분화를 촉진한다. 많은 인터루킨은 헬퍼(helper) CD4 T 림프구, 단핵구, 대식세포, 및 내피 세포에 의해 생산된다. 인터루킨은 특정 인터루킨에 따라 면역 기능을 향상 또는 억제할 수 있다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "인간 재조합 IL-2(rhIL-2)"는 인간 IL-2를 코딩하는 DNA 서열 또는 그의 대규모가 아닌 변형으로 형질감염된 미생물에 의해 생산된 비-글리코실화 단백질이다. 사실, 임상적 실행에서 가장 많이 사용되는 IL-2 인간 재조합 버전은 알데스루킨(프로루킨™)으로 명명되고 다음의 변형을 갖는 자연형 인간 IL-2 아미노산 서열의 변형된 버전이다: a) 알데스루킨은 자연형 IL-2에 존재하는 N-말단 알라닌이 없다; b) 알데스루킨은 아미노산 위치 125에 시스테인 대신에 세린이 치환된다. 알데스루킨의 아미노산 서열은 도 1에 나타나 있다. 상기 알데스루킨 유전자의 구성은 미국 특허 4518584A 및 연관된 비-미국 특허에 기술되어 있다. 미국 FDA는 전이성 신장 세포 암종 및 전이성 흑색종을 갖는 성인의 치료용으로 알데스루킨(프로루킨™)을 승인하였다. 프로루킨™은 정맥 투여 목적으로 20개 단일-사용 바이알 내에 멸균된 백색 내지 황백색의 동결건조 케이크로 공급된다. 주사를 위해 1.2 ㎖의 멸균수, USP로 재구성될 때, 각각의 밀리리터는 1,800만 국제 단위(1.1 ㎎)의 프로루킨™, 50 ㎎의 만니톨, 및 0.18 ㎎의 나트륨 도데실 설페이트를 함유하고, 대략 0.17 ㎎의 1염기성(monobasic) 및 0.89 ㎎의 2염기성(dibasic) 인산나트륨으로 7.5의 pH(7.2 내지 7.8의 범위)로 완충된다. 재구성되거나 희석된 프로루킨™은, "프로루킨™(알데스루킨) 주사 라벨 - FDA"(Reference ID: 3165255)의 재구성 및 희석 안내서에 나타낸 것과 같이, 냉장 및 실온인 2℃ 내지 25℃(36℉ 내지 77℉)에서 48시간까지 안정하다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "인터루킨 2"(IL-2)는 백혈구 세포(주로 림프구)의 활성을 조절하는 사이토카인을 나타낸다. 상기 사이토카인은 미생물 감염에 대한 면역 반응의 일부이며, 림프구의 표면에 존재하는 특정 수용체에 결합함으로써 그 효과를 발휘한다. IL-2는 (예컨대, 림프구에 의해 발현되는) IL-2 수용체에 결합하고, 백혈구(예컨대, 백혈구, 림프구)의 활성을 조절하며, 자기 대 비-자기 면역 인식에 중요한 역할을 하고, 미생물 감염체에 대한 반응에 참여한다. IL-2는 T 세포가 이펙터 T 세포 및 메모리(memory) T 세포로 분화되는 것을 촉진하고, 또한 미성숙 T 세포가 조절 T 세포로 분화되는 것을 촉진한다. 암 치료법의 문맥에서, IL-2는 면역 세포의 활성화와, 후속하는 종양 세포 성장의 면역 세포-매개성 억제를 증가시킬 수 있다.
IL-2에 대한 추가적인 정보는 그의 "GeneCard"(접근 번호 GC04M123831)에서 발견될 수 있다. 다른 접근 번호는 다음을 포함한다: HGNC: 6001 Entrez Gene: 3558 Ensembl: ENSG00000109471 OMIM: 147680 UniProtKB: P60568. IL-2 단백질은 원상태의 IL-2 단백질뿐만 아니라 변이체 IL-2 단백질을 포함한다. "원상태" 또는 "야생형" IL-2 서열은, 본 명세서에서 사용될 때, 자연 공급원으로부터 정제되거나 재조합 기술을 이용해 제조된 인간 IL-2 서열(예컨대, 접근 번호 NP 000577.2)을 나타낸다. 일부 구현예에서, IL-2 서열은 프로루킨™(알데스루킨) 서열(서열번호 1)을 포함한다:
PTSSSTKKTQ LQLEHLLLDL QMILNGINNY KNPKLTRMLT FKFYMPKKAT ELKHLQCLEE ELKPLEEVLN LAQSKNFHLR PRDLISNINV IVLELKGSET TFMCEYADET ATIVEFLNRW ITFSQSIIST LT
인간 IL-2 서열 (예컨대, 접근 번호 NP 000577.2) (서열번호 2):
MYRMQLLSCI ALSLALVTNS APTSSSTKKT QLQLEHLLLD LQMILNGINN YKNPKLTRML TFKFYMPKKA TELKHLQCLE EELKPLEEVL NLAQSKNFHL RPRDLISNIN VIVLELKGSE TTFMCEYADE TATIVEFLNR WITFCQSIIS TLT.
용어 "면역 반응"은 항원(예컨대, 종양 세포 항원)에 의해 대상체에서 유도, 촉발, 또는 향상되는 임의의 반응을 나타낸다. 상기 용어는 면역 세포(예컨대, B 세포 및 T 세포)의 발달, 성숙, 분화, 및 활성화뿐만 아니라 항원에 대한 항체의 생산을 포함한다. 상기 용어는 또한 면역 기능의 조절에 수반되는 사이토카인의 발현 또는 활성을 증가 또는 감소시키는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용될 때, 대상체에 치료법을 투여하는 문맥에서 용어 "조합하여"는 치료적 유익을 위하여 하나 이상의 치료법을 사용하는 것을 나타낸다. 투여의 문맥에서 용어 "조합하여"는 또한 적어도 하나의 부가적인 치료법과 함께 사용될 때 대상체에 대한 치료법의 예방적 용도를 나타낼 수 있다. 용어 "조합하여"의 사용은 대상체에 치료법(예컨대, 제1 및 제2 치료법)이 투여되는 순서에 한정되는 것은 아니다. 치료법은 대상체에 대한 제2 치료법의 투여 이전에(예컨대, 1분, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 이전에), 동시에, 또는 후속하여(예컨대, 1분, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 이후에) 투여될 수 있다. 치료법은 순서대로 및 시간 간격 내에 대상체에 투여되어서 상기 치료법이 함께 작용할 수 있다. 특정 구현예에서, 치료법은 순서대로 및 시간 간격 내에 대상체에 투여되어서 상기 치료법이 달리 투여될 때와 비교하여 증가된 유익을 제공한다. 임의의 부가적인 치료법이 다른 부가적인 치료법과 함께 임의의 순서로 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "키트"는 물질을 운반하기 위한 임의의 운반 시스템을 나타낸다. 용어 "키트"에 포함되는 것은 연구 및 임상 적용분야용 모두에 대한 키트이다. 반응 분석법의 문맥에서, 이러한 운반 시스템은 반응 시약(예컨대, 적절한 용기 내의 사이토카인, 올리고뉴클레오티드, 효소 등) 및/또는 지지 물질(예컨대, 버퍼, 분석법을 수행하기 위한 기록된 설명서 등)을 한 위치에서 다른 위치로 보관, 운송, 또는 운반하는 것을 허용하는 시스템을 포함한다. 예를 들면, 키트는 해당 반응 시약 및/또는 지지 물질을 함유하는 하나 이상의 동봉물(예컨대, 박스)을 포함한다. 본 명세서에서 사용될 때, 용어 "분할(fragmented) 키트"는 각각 전체 키트 구성성분의 일부를 함유하는 2 이상의 분리된 용기를 포함하는 운반 시스템을 나타낸다. 상기 용기들은 함께 또는 별도로 의도된 수취인에게 운반될 수 있다. 예를 들면, 첫번째 용기는 분석법에 사용하기 위한 효소를 함유할 수 있고, 두번째 용기는 올리고뉴클레오티드 또는 리포좀을 함유한다. 용어 "분할 키트"는 미국 연방 식품, 약물, 및 화장품 법의 섹션 520(e) 하에 규제된 분석물 특이적 시약(ASR)을 함유하는 키트를 포괄하는 것을 의도하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 사실, 각각 전체 키트 구성성분의 일부를 함유하는 2 이상의 분리된 용기를 포함하는 임의의 운반 시스템이 용어 "분할 키트"에 포함된다. 이와 대조적으로, "조합 키트"는 단일 용기(예컨대, 원하는 구성성분 각각을 격납하는 단일 박스) 내에 반응 분석법의 구성성분을 모두 함유하는 운반 시스템을 나타낸다. 용어 "키트"는 분할 및 조합 키트 모두를 포함한다.
용어 "림프구"는 T 림프구("T 세포"로도 불림), B 림프구("B 세포"로도 불림), 수지상 세포, 및 자연 살해(NK) 세포를 포함하는 백혈구의 서브타입(subtype)을 나타낸다. T 림프구는 흉선에서 성숙하고, 세포-매개 면역력(immunity)에 중심적인 역할을 한다. T 림프구는 세포 표면에 존재하는 T-세포 수용체의 존재에 의해 림프구의 다른 타입과 구별된다. T 림프구는 이펙터 T 세포, 헬퍼 T 세포, 세포독성(살해) T 세포, 메모리 세포, 조절(저해) T 세포, 및 자연 살해 T 세포를 포함하는 몇 가지 타입으로 세분된다. 이펙터 T 세포는 (헬퍼, 살해, 및 조절 세포를 포함하는) 몇 가지 T 림프구 타입을 포함하는 넓은 카테고리를 나타내고, 일반적으로 자극에 대해 반응하는 세포이다. 헬퍼 T 세포는 CD4+ T 세포로도 알려져 있으며, 다른 타입의 백혈구를 도와주고, 혈장 및 메모리 B 세포로의 B 세포의 성숙, 및 세포독성 T 세포 및 대식세포의 활성화를 돕는 것과 같은 역할을 수행한다. 헬퍼 T 세포는 항원-제공 세포(APC)의 표면에 제공되는 항원에 의해 활성화된다. CD8+ T 세포로도 알려져 있는 세포독성(살해) T 세포는 바이러스-감염된 세포 및 종양 세포를 파괴하며, 이식 거부와 연관된다. 메모리 T 세포는 박테리아 및 바이러스와 같은 외래 침입자, 및 종양 세포도 인식한다. 메모리 T 세포가 그 동족(cognate) 항원에 마주치고 반응한 후, 2번째 마주치면, 상기 세포는 더 강하고 빠른 면역 반응을 재생산 및 시작할 수 있다. 조절(저해) T 세포(Treg)는 면역학적 관용을 유지하는데 핵심적이다; 그 주된 역할은 면역 반응의 종료 가까이에 T 림프구-매개 면역력을 하향조절하고, 흉선에서의 음성 선택의 공정을 벗어난 자가반응성 T 림프구를 억제하는 것이다. 적응성 및 선천성 면역 시스템을 연결하는 자연 살해 T 세포는 CD1d 분자에 의해 제공되는 항원을 인식하고, 사이토카인의 생산 및 세포용해 분자의 방출과 같은 기능을 수행한다. B 림프구는 항체를 분비하고, 적응성 면역 시스템의 체액성 면역력의 구성성분으로 기능한다. 또한, B 림프구는 항원-제공 세포로서 기능하고, 사이토카인을 분비할 수 있다. 골수에서 성숙하는 B 림프구는 세포 표면에 B 세포 수용체의 존재에 의해 다른 타입의 림프구와 구분된다. B 림프구의 활성화는 T 림프구-의존성 또는 T 림프구-비의존성일 수 있다. B 림프구는 형질모세포, 혈장 세포, 림프형질세포양 세포, 메모리 B 세포, 소포성 B 세포, 변연부(marginal zone) B 세포, B-1 세포, B-2 세포, 및 조절 B(Breg) 세포를 포함하는 몇 가지 타입으로 세분된다. 선천성 면역 시스템의 일부인 NK 세포는 종양 세포 및 바이러스 감염된 세포에 대한 방어에 있어서 중요한 역할을 하며, 주요 조직적합성 복합체 클래스 I 분자에서의 세포 표면 변화를 인식함으로써 상기 세포들을 정상 세포로부터 구분한다. NK 세포는 인터페론 패밀리의 사이토카인에 의해 활성화되며, 활성화되면 변경되거나 감염된 세포를 파괴하는 세포독성 분자를 방출한다.
용어 "조정제"는 관심있는 활성이 관찰되는 시스템에서의 그 존재가, 조정제가 부재할 때 달리 비교가능한 조건 하에서 관찰되는 경우와 비교하여, 해당 활성의 레벨 및/또는 본질에서의 변화와 연관되는 개체(entity)를 나타낸다. 일부 구현예에서, 조정제가 부재할 때 달리 비교가능한 조건 하에 관찰되는 경우와 비교하여 그 존재시에 활성이 증가된다는 점에서 조정제는 활성제이다. 일부 구현예에서, 조정제가 부재할 때 달리 비교가능한 조건과 비교하여 그 존재시에 활성이 감소된다는 점에서 조정제는 억제제이다. 일부 구현예에서, 조정제는 그 활성에 관심이 있는 표적 개체와 직접적으로 상호작용한다. 일부 구현예에서, 조정제는 그 활성에 관심이 있는 표적 개체와 간접적으로(즉, 표적 개체와 상호작용하는 중간체 제제와 직접적으로) 상호작용한다. 일부 구현예에서, 조정제는 관심있는 표적 개체의 레벨에 영향을 미친다; 대안적으로 또는 부가적으로, 일부 구현예에서, 조정제는 표적 개체의 레벨에 영향을 미치지 않으면서 관심있는 표적 개체의 활성에 영향을 미친다. 일부 구현예에서, 조정제는 관심있는 표적 개체의 레벨 및 활성 모두에 영향을 미쳐서, 활성에서 관찰되는 차이가 레벨에서 관찰되는 차이에 의해 전적으로 설명되거나 이와 상응하지 않을 수 있다.
본 명세서 및 부속 청구항에서 사용될 때, 용어 "또는"은 문맥이 달리 명확하게 지시하지 않는 한 일반적으로 "및/또는"을 포함하는 의미로 채용된다.
용어 "말초 혈액 단핵 세포(PBMC)"는 둥근 핵을 갖는 임의의 말초 혈액을 나타낸다. PBMC는 림프구(예컨대, T 림프구, B 림프구, NK 세포) 및 단핵구를 포함한다. PBMC는, 예를 들면, 폴리사카라이드 피콜(Ficoll)을 이용하고, 이어서 구배 원심분리를 함으로써 전혈로부터 추출될 수 있다. 원심분리 다음에, PBMC는 상부의 혈장의 층과 하부의 다핵형 세포 및 적혈구의 분획 사이에서 발견된다.
어구 "약학적으로 허용가능한 담체"는 치료제를 투여하기 위한 담체를 나타낸다. 예시적인 담체는 식염수, 버퍼화 식염수, 덱스트로오스, 물, 글리세롤, 에탄올, 및 이들의 조합을 포함한다. 경구로 투여되는 약물의 경우, 약학적으로 허용가능한 담체는 불활성 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 감미제, 향미제, 발색제 및 보존제와 같은 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 적합한 불활성 희석제는 탄산나트륨 및 탄산칼슘, 인산나트륨 및 인산칼슘, 및 락토오스를 포함하며, 옥수수 전분 및 알긴산은 적합한 붕해제이다. 결합제는 전분 및 젤라틴을 포함할 수 있고, 존재시, 윤활제는 일반적으로 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 것이다. 원한다면, 정제는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아리에트와 같은 물질로 코팅되어 위장관에서의 흡수를 지연시킬 수 있다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "2차 활성제"는 바이러스 감염, 예컨대, 호흡기 바이러스 감염의 예방 또는 치료를 위해 사용되는 임의의 분자를 나타내며, 바이러스와 연관된 임의의 징후, 예컨대, 콧물, 코막힘, 인두통, 재채기, 냉기, 두통, 근육통, 감기, 등을 경감하는 제제를 포함한다. 상기 용어는 바이러스와 연관된 임의의 징후, 예를 들면, 해열제, 항-염증제, 화학치료제, 등을 경감하는 제제를 포함한다. 상기 "제2 활성제"는, 예를 들면, 진핵생물 세포의 바이러스 침투, 진핵생물 세포에서의 바이러스 복제, 바이러스 조립, 감염된 진핵생물 세포로부터의 바이러스 방출과 같은 적어도 하나의 바이러스 작용을 특이적으로 간섭하는데 직접적으로 또는 간접적으로 효과적이거나, 진핵생물 또는 포유류 숙주 시스템에서 바이러스 역가 증가를 억제하거나 바이러스 역가 레벨을 감소시키는데 효과적인 화합물일 수 있다. 이것은 또한 바이러스가 감염될 가능성을 방지하거나 이를 감소시키는 화합물을 나타낸다. 상기 용어는 항체, 압타머(aptamer), 어주번트(adjuvant), 안티센스 올리고뉴클레오티드, 케모카인, 사이토카인, 면역 자극제, 면역 조정제, B-세포 조정제, T-세포 조정제, NK 세포 조정제, 항원 제공 세포 조정제, 효소, siRNA, 리바비린, 프로테아제 억제제, 헬리카아제 억제제, 폴리머라아제 억제제, 헬리카아제 억제제, 뉴라미니다아제 억제제, 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 퓨린 뉴클레오시드, 케모카인 수용체 길항제, 인터루킨, 뉴클레오시드 역전사효소 억제제(NRTI), 이들의 유사체, 변이체 등, 또는 조합을 비제한적으로 포함한다.
본 명세서에서 사용될 때, "안정한" 또는 "매우 안정한"은 시험관내 생물학적 활성, 시험관내 구조 연구 및 생체내 치료 활성에 의해 평가될 때 연장된 기간에 걸쳐서 본 명세서에서 구현되는 제형 내의 분자, 예컨대, IL-2의 활성 및/또는 본성을 나타낸다. 상기 IL-2의 활성은 임의의 표준 분석법에 의해 측정될 수 있다. 보관 전 및 장기간, 예컨대, 적어도 1년 보관한 후의 활성이 비교될 수 있다. 매우 안정한 IL-2는 처음 제형화된 시점의 IL-2의 활성과 비교하여 동일하거나 약간 낮은 활성을 가질 것이다.
용어 "대상체", "환자" 또는 "개인"은 본 명세서에서 상호교환적으로 사용되며, 치료되어야 하는 포유류 대상체를 나타내고, 인간 환자가 바람직하다. 일부 경우에 있어서, 본 발명의 방법은 마우스, 래트, 햄스터를 포함하는 설치류; 및 영장류;를 비제한적으로 포함하는 실험 동물, 수의학 적용분야, 및 질환에 대한 동물 모델의 개발에서 그 용도를 발견한다. 치료법을 필요로 하는 환자는 (예컨대, 예를 들면, 비만과 같이 유전자, 환경 또는 물리적인 기여로 인한) 소정의 증상, 질환 또는 장애가 발생할 위험성이 있는 환자를 포함한다. 치료법을 필요로 하는 환자는 또한 증상, 질환 또는 장애를 앓고 있는 환자를 포함한다. 상기 질환 또는 장애는, 예를 들면 자가면역 질환, 암, 염증성 질환, 신경학적 질환 또는 장애, 신경염증성 질환 또는 장애, 심혈관 질환, 비만, 예를 들면, 바이러스, 박테리아, 진균류, 프리온(prion), 또는 기생충과 같은 감염체에 의해 초래되는 질환 또는 장애를 포함한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "치료하다", "치료하는", "치료" 등은 이와 연관된 장애 및/또는 징후를 감소 또는 개선하는 것을 나타낸다. 이를 배제하는 것은 아니지만, 장애 또는 증상의 치료는 이와 연관된 장애, 증상 또는 징후의 완전한 제거를 필요로 하지는 않음이 인식될 것이다. 본 명세서에서 언급된 임의의 질환의 "치료"는 질환의 적어도 하나의 징후의 경감, 질환의 증세의 감소, 또는 일부 경우에 있어서 상기 질환 또는 적어도 하나의 다른 질환과 동반할 수 있는 보다 심각한 징후로 질환이 진행하는 것으로 지연 또는 방지하는 것을 포괄한다. 치료는 질환이 완전히 치유되는 것을 의미할 필요는 없다. 유용한 치료제는 질환의 증세를 감소시키거나, 질환 또는 그 치료와 연관된 징후(들)의 증세를 감소시키거나, 치료되는 증상 이후에 일부 빈도로 일어날 수 있는 보다 심각한 징후 또는 보다 심각한 질환의 개시를 지연시킬 필요만 있다. 예를 들면, 상기 질환이 염증성 장 질환이면, 치료제는 장에서 분명한 염증 부위의 수, 영향을 받는 장의 총 정도를 감소시키거나, 통증 및/또는 종창을 감소시키거나, 설사, 변비, 또는 구토와 같은 징후를 감소시키거나, 및/또는 장의 천공을 방지할 수 있다. 환자의 증상은 바륨 관장 또는 고위관장(enteroclysis), 내시경, 대장내시경, 및/또는 생검 후에 수행된 X-선과 같은 표준 기술에 의해 평가될 수 있다. 적합한 절차는 환자의 증상 및 징후에 따라 변한다.
"종양"은, 본 명세서에서 사용될 때, 악성 또는 양성과 무관하게 모든 신생물 세포 성장 및 증식, 및 모든 전(pre)-암성 및 암성 세포 및 조직을 나타낸다. 용어 "암", "암성", "세포 증식 장애", "증식 장애" 및 "종양"은 본 명세서에서 나타낼 때 상호 배타적인 것이 아니다.
본 명세서에서 인용된 접근 번호에 의해 표시되는 진뱅크(Genbank) 및 NCBI 제출물은 인용에 의해 본 명세서에 포함된다. 본 명세서에서 인용된 모든 다른 공개된 참고문헌, 문서, 원고 및 과학 문헌은 인용에 의해 본 명세서에 포함된다. 상충하는 경우에 있어서, 정의를 포함하는 본 명세서가 우선할 것이다. 또한, 물질, 방법, 및 실시예는 예시적인 것일 뿐이며, 제한하기 위한 의도는 아니다.
범위: 본 개시 전체에 걸쳐서, 본 개시의 다양한 측면이 범위 포맷으로 제공될 수 있다. 범위 포맷으로 개시된 것은 단지 편의성과 간결성을 위한 것일 뿐임이 이해되어야 하고, 본 개시의 범위에 대한 융통성 없는 제한으로 이해되어서는 안된다. 따라서, 범위를 개시한 것은 모든 가능한 하위범위뿐만 아니라 그 범위 이내의 개별적인 숫자 값을 구체적으로 개시한 것으로 간주되어야 한다. 예를 들면, 1 내지 6과 같은 범위를 개시한 것은 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6과 같은 하위범위뿐만 아니라, 상기 범위 이내의 개별 숫자, 예를 들면, 1, 2, 2.7, 3, 4, 5, 5.3, 및 6을 구체적으로 개시한 것으로 간주되어야 한다. 이것은 상기 범위의 폭과 무관하게 적용된다.
안정한 IL-2 제형의 생산 방법
본 개시는 부분적으로 프로루킨™의 모든 구조적 및 생물학적 특징을 충족하는 생성물을 생성하지만, 놀랍게도 "시험관내" 생물학적 활성, "시험관내" 구조 연구 및 "생체내" 치료 활성에 의해 평가될 때 용액 내에서 (적어도 1년 동안) 매우 안정한, 알데스루킨의 신규한 제조 방법에 기반하고 있다. 용액 내에서 매우 안정한 알데스루킨을 제조하기 위한 예시적인 방법은 다음의 단계를 포함한다:
a) 알데스루킨 유전자를 고발현하도록 조작된 발현 벡터로 형질감염된 대장균 균주의 발효. 박테리아는 IL-2를 생산하기 위한 바람직한 미생물이며, 박테리아 중에서 대장균 균주가 가장 바람직하다. 대장균 B는 생명 과학 실험실 및 생명공학 산업에서 연구 모델로서, 그리고 단백질 발현용으로 작용한다. 프로테아제 결핍, 높은 레벨의 글루코오스에서 낮은 아세테이트 생산, 및 (아마도 단순한 세포 표면으로 인한) 향상된 투과성과 같은 특징들이 대장균 B를 유전자 조작된 단백질의 생산을 위한 바람직한 숙주로 만든다. B 균주와 K12 사이의 차이점은 편모 구성성분 유전자, DNA 시토신 메틸라아제 dcm, 및 BL21(DE3) 내의 ompT의 부재를 포함한다. B 균주는 K12에서 발견되지 않는 부가적인 타입 II 분비 시스템을 가질 수 있다. BL21(DE3) 또한 T7 프로모터의 제어 하에 클로닝된 유전자의 고-레벨 발현을 지향할 수 있는 T7 RNA 폴리머라아제 유전자를 갖고 있는 DE3 재조합 파지를 운반한다. 재조합 단백질 발현을 위해 사용되는 전형적인 대장균 균주는 다음과 같다: BL21(lon 및 ompT 프로테아제로부터 표적 단백질을 보호하는 B 대장균 균주) 및 다음과 같은 그의 유도체: 용해성(lysogenic) DE3(T7 폴리머라아제에 기반함), pLysS, pLysE(표적 유전자의 기저 발현을 감소시키는 T7 리소자임을 발현함), Origami(대장균 세포질에서 이황화 결합 형성을 허용함), Rosetta(대장균에서 거의 사용되지 않는 코돈을 함유하는 단백질의 발현을 향상시킴). 유사한 버전이 K12 대장균 유전자 배경 하에 존재한다. 대장균에서 재조합 단백질의 고발현을 위한 전형적인 플라스미드 벡터는 다음과 같다: pBR322 기원 및 T7/lac 프로모터에 기반한 pET 시리즈; araBAD 프로모터 및 pUC 기원을 갖는 pBad; tac 프로모터 및 pBR322 기원을 또한 갖는 pGEX. 융합 태그 서열, 프로테아제 절단 부위, 선별 마커 및 균주 상용성(compatibility)의 조합은 고발현 플라스미드 변이체의 가장 흔한 목록에 대한 근원이다.
발현 벡터는 상업적으로 시판되며, 알데스루킨 아미노산 서열을 코딩하는 DNA 서열은 상기 벡터 내로 삽입된다. 본 분석법에 사용되는 세포는 기원이 진핵생물 또는 원핵생물일 수 있다. 예를 들면, 한 구현예에서, 상기 세포는 박테리아 세포이다. 다른 구현예에서, 상기 세포는 진균 세포, 예컨대, 효모 세포이다. 다른 구현예에서, 상기 세포는 척추동물 세포, 예컨대, 조류 또는 포유류 세포이다. 다른 구현예에서, 상기 세포는 인간 세포이다. 본 개시의 세포는 내인성 IL-2 또는 그의 절편을 발현할 수 있거나, 이를 위해 조작될 수 있다. 예를 들면, IL-2 또는 그의 절편을 발현하기 위해 조작된 세포는 세포 내로 상기 단백질을 암호화하는 발현 벡터를 도입함으로써 생산될 수 있다.
소정 구현예에서, 상기 세포는 대장균 세포이다. 상이한 대장균 균주가 최적의 알데스루킨 생산을 수득하기 위해 형질감염될 수 있다.
a) 알데스루킨 생산 박테리아는 적합한 성장 배지에서 배양될 수 있다. 예를 들면, 상기 배지는 각각 9 리터, 216 그램의 효모 추출물, 108 그램의 대두 펩톤, 113 그램의 K2HPO4, 20.8 그램의 KH2PO4, 36 ㎖의 글리세롤 및 4 ㎖의 소포제(2% v/v)를 함유할 수 있다. 발효 조건은 다음과 같을 수 있다: 온도: 37℃±0.5℃, 교반: 350 rpm±10 rpm, 공기 흐름: 9 L/분±1 L/분, pO2: 세트 포인트 40%, 교반 캐스케이드(cascade): 350 rpm 내지 440 rpm의 구동에서 21% 내지 36%, 6.95 내지 7.5의 pH, 및 산소 흐름 개시 전 2 bar에서 주입 공기압. 이후, 공급 절차가 후속된다. 예를 들면, 글루코오스 용액 40% p/v를 한방울씩 공급하여 0.1%의 농도를 유지한다. OD600이 5 내지 10에 도달하면, 이소프로필-β-D-1-티오갈락토피라노시드(IPTG)와 같은 적절한 인듀서(inducer)가 첨가되어 가동 농도에 도달해야 한다. 이 시점에서, 글루코오스 공급을 감소시켜 약 0.01%의 글루코오스 농도를 유지할 수 있다. 발효는 대개 접종 후 약 18 내지 24시간에 중단될 수 있다. 발효 후, 박테리아는 원심분리 또는 탄젠트(tangential) 여과에 의해 5 내지 7배 농축되고, 즉시 처리되거나, 2-8℃에 보존되거나(24시간 이내), -20℃에 보존될 수 있다(24시간 이상).
b) 배양 후, 알데스루킨은 박테리아 내부에, 우세하게는 봉입체(Ib)로 명명된 응집체의 형태로 존재한다. 상기 Ib는 박테리아를 (예를 들면, 초음파에 의해) 파괴함으로써 단리될 수 있다. 이를 위하여, 박테리아는 파괴 공정을 시작하기 전에 17 내지 22℃의 온도에서 정제수에 현탁될 수 있다. 이후, 상기 현탁액은 파쇄를 위해 약 1400 bar의 압력에서 2-3회 순환될 수 있다. 용해물은 즉시 처리되거나, -20℃에서 보관되어야 한다. 상기 Ib는 원심분리 또는 탄젠트 여과에 의해 용해물의 다른 구성성분들과 분리 및 세척된다. 상기 Ib의 세척을 위한 최종 버퍼는 TE(10 ㎖ Tris-HCl, 1 ㎖ 2나트륨 EDTA, pH 8.0)일 수 있다. 상기 Ib 제조물은 추가적인 처리 전까지 -20℃에서 보관되어야 한다. 이후, 상기 Ib는 10 ㎖ 인산나트륨, 1% SDS, pH8.0을 함유하는 버퍼에 현탁되고, 1시간 동안 교반된다. 이후, 100 μM의 최종 농도에 도달할 때까지 염화제2구리의 산화 용액을 첨가하고, 교반은 2시간 이상 계속되어야 한다. 이후, 100 μM의 최종 농도에 도달할 때까지 EDTA가 첨가되어야 한다. 상기 혼합물은 이후의 공정에 사용될 때까지 2-8℃에서 보관되어야 한다.
c) 첫번째 크로마토그래피는 세라믹 수산화인회석(타입 I 80 ㎛ Bio-Rad) 컬럼을 이용해 수행된다. 상기 알데스루킨 제조물을 로딩하고, 100 ㎖ 인산나트륨, 0.3% SDS, pH 6.5의 용액으로 세척하고, 250 ㎖ 인산나트륨, 0.3%, pH 6.5의 용액으로 용출한다.
d) 두번째 크로마토그래피는 HPLC C4 컬럼을 이용해 수행된다. 첫번째 크로마토그래피로부터 회수된 알데스루킨을 함유하는 용액을 아세토니트릴(9 부의 크로마토그래피 I 풀(pool) 용출액 및 1 부의 아세토니트릴)과 혼합한다. 이후, 로딩된 알데스루킨을 아세토니트릴의 구배를 이용해 용출한다. 알데스루킨을 함유하는 분획을 73 ㎖ 인산나트륨, 0.3% SDS, pH 7.4를 함유하는 용액에서 수집한다.
e) 알데스루킨 정제의 마지막 단계는 5 kD 카세트(cassette)를 이용한 정용여과이다. 알데스루킨은 pH 7-8의 포스페이트 버퍼를 이용해 평형화된다. 상기 버퍼는 본 단계 이전에 수득된 용액의 IL-2 농도에 기반하여 최대 1%까지의 SDS, 최대 50 ㎎/㎖까지의 만니톨을 함유할 수 있다.
놀랍게도, 본 개시의 생산 방법에 의해 수득된 알데스루킨/SDS 복합체는, 실시예 4 및 실시예 6에 기술된 것과 같이 적어도 1년 동안 용액에서 안정하기 때문에, 안정화되기 위하여 EP 1 688 146 B1에 기술된 것과 같은 동결건조가 필요하지 않은 것으로 나타났다.
본 명세서에 개시된 방법은 EP 1 688 146 B1에 시사된 것과 상이함을 주목해야 한다. 일부 주된 차이점은 다음과 같다:
- 봉입체의 용출 후, 본 명세서에 개시된 방법에서는 EP 1 688 146 B1의 경우와 달리 IL-2의 정제를 위해 침전 단계가 필요하지 않다.
- 본 명세서에 개시된 공정에서는 단지 2회의 크로마토그래피 단계가 사용되지만, EP 1 688 146 B1에 개시된 공정은 3회의 크로마토그래피 단계가 포함된다.
- 제1 크로마토그래피 단계로서 본 명세서에서는 수산화인회석이 사용되지만, 상기 고정상(stationary phase)은 EP 1 688 146 B1에서는 결코 사용되지 않는다.
- 본 명세서의 공정은 IL-2를 침전시킬 필요가 없고, 따라서 높은 레벨의 SDS를 사용해 이를 재용해시킬 필요가 없다. 본 차이점은 특히 중요한데, 그 이유는 상기 단계는 EP 1 688 146 B1에 의해 시사된 IL-2/SDS 미세응집체의 형성을 위해 핵심적인 것으로 간주되기 때문이다.
결론적으로, 본 개시의 제조 공정은 적은 크로마토그래피 단계와 함께 하류 공정 동안에 IL-2를 침전 및 재용해시킬 필요 없이 치료적으로 활성인 IL-2/SDS 미세응집체를 수득하는 상이한 방식을 제공한다.
실시예 3 및 실시예 4에 나타낸 동적 광 산란 분석법에 따르면, 본 개시의 생산 방법에 의해 수득된 알데스루킨/SDS 응집체는 약 8 nm에서 피크를 갖는 4 내지 18 nm의 연장된 크기 범위를 갖는다. 재구성된 프로루킨™이 또한 유사한 분포 곡선을 보인다 하더라도, 상기 곡선 하의 면적은 본 개시의 방법에 의해 제조된 알데스루킨/SDS 입자의 곡선 하의 면적보다 명확하게 낮다. 양쪽의 경우에 사용되는 단백질의 질량이 동일하기 때문에, 상기 결과는 재구성 시에 상기 프로루킨™의 일부가 큰 응집체로 남아 있을 수 있음을 제시한다. 사실, 프로루킨™의 완전할 활성을 측정하기 위하여, 동결건조된 제조물은 응집체 형성을 방지하기 위하여 SDS 용액 내에 현탁되어야 함이 보고되었다(6).
WO 2017068031 A1은 10만 내지 2,000만 IU/㎖의 농도로 본질적으로 이루어지는 인터루킨-2가 수득될 수 있는, 환자에게 투여하기에 적합한 액체 약학적 조성물을 기술한다. 상기 조성물은, 용액에서의 인터루킨-2의 안정성을 유지하기 위하여, 약 0.05 내지 0.5 ㎎/㎖의 농도로 존재할 수 있는 나트륨 도데실 설페이트(SDS)와 같은 음이온성 계면활성제를 함유해야 한다. 따라서, 임의의 신규한 IL-2 조성물의 미세응집 상태 및 치료 활성이 평가되어야 한다. 이와 관련하여, 실시예 3 및 실시예 4는 각각 미세응집 상태 및 안정성을 보여준다. 다른 한편으로, 실시예 6은 본 개시의 방법에 의해 수득된 알데스루킨/SDS 응집체의 치료적 가치를 평가하기 위한 분석법을 기술한다. 실시예 6은 그 막 내에 IL-2 수용체를 발현하는 세포의 사용을 수반하는 의학적 치료에 있어서 상기 미세응집체의 치료 활성을 예시한다. 본 기술분야에 이미 알려진 상기 세포의 예는 자연 살해(NK) 및 T 세포이다.
치료제
IL-2를 포함하는 면역치료법이 소정 타입의 암에 대한 항-종양 면역력을 향상시키기 위한 효과적인 접근법임은 잘 확립되어 있다. IL-2는 T 및 B 세포, 단핵구, 대식세포, 림포카인-활성화 살해 세포(LAK) 및 NK 세포를 포함하는 다수의 면역 세포 타입에 대한 자극 효과를 갖는다(Waldmann, T. A., Nat Rev Immunol, 6: 595-601, 2006). 오래가는 치유적 항-종양 반응을 제공하는 그 능력에 기반하여, 재조합 인간 IL-2(프로루킨®)의 전신 투여가 전이성 흑색종 또는 신장 세포 암종을 갖는 환자를 치료하기 위해 승인되었다(Rosenberg, S. A. et al., Ann Surg, 210: 474-484; discussion 484-475, 1989; Fyfe, G. et al., J Clin Oncol, 13: 688-696, 1995; and Atkins, M. B. et al., J Clin Oncol, 17: 2105-2116, 1999). 불행하게도, 상기 치료와 연관된 상당한 독성은 종양의 부위에서 효과적인 용량을 달성하는 것을 어렵게 만들고, 치료될 수 있는 개체군을 제한한다. 예를 들면, 용인되는 용량의 IL-2를 이용한 전신 치료는 사실상 모든 치료된 환자에서 림프구 활성화를 유도하지만, 항-종양 반응은 상기 개인들 중 소수에서만 관찰된다(Rosenberg, S. A. et al., Ann Surg, 210: 474-484; discussion 484-475, 1989). 그 결과, 고용량의 IL-2의 사용은 숙련된 인원과 함께 전문화된 프로그렘에만 제한되며, 일반적으로 반응성이 있고 기관 뛰어난 기관 기능을 갖는 환자에게 제공된다(Tarhini, A. A. et al., Curr Opin Investig Drugs, 6: 1234-1239, 2005). IL-2를 이용한 피상적 방광암 환자의 국소 치료(방광내)는 다수의 임상 연구에서 종양 축소 및 장기적인 축소 자유 시간을 제공하는 것으로 나타났다(Den Otter, W. et al., J Urol, 159: 1183-1186, 1998; and Den Otter, W. et al., Cancer Immunol Immunother, 57: 931-950, 2008). 2상 연구에서, 시스플라틴-난치성인 진행성/전이성 요로상피 암종(65%가 방광암)을 갖는 환자에 대한 전신 IL-2 투여는 단일 제제 또는 조합 구조 화학치료법을 이용하여 관찰되는 6-7개월과 비교하여 10개월 이상의 평균 생존을 제공하였는데, 이는 IL-2 치료법에 대한 방광 암종 민감도의 추가적인 증거를 제시한다(Kim, J. et al., Urol Oncol, 21: 21-26, 2003; and Gallagher, D. J. et al., Cancer, 113: 1284-1293, 2008). 그러나, 상기 환자에서의 IL-2 유도성 독성은 현저하였고, 상기 치료 요법을 제한하였다(Kim, J. et al., Urol Oncol, 21: 21-26, 2003). 따라서, IL-2의 치유 효과를 향상시키고, 임상적 유익의 약화 없이 그 독성을 감소시키며, 현재 승인된 적응증을 넘어 그 유용성을 확장하는 혁신적 전략에 대한 결정적인 필요성이 있다.
따라서, 본 발명의 치료 방법(예방적 치료를 포함함)은 일반적으로 치료적 유효량의 IL-2, 예컨대 서열번호 1을 포유동물, 특히 인간을 포함하는 이를 필요로 하는 대상체(예컨대, 동물, 인간)에게 투여하는 것을 포함한다. "위험성이 있는" 상기 대상체의 결정은 진단 테스트 또는 대상체 또는 건강 관리 제공자의 견해(예컨대, 유전자 테스트, 효소 또는 단백질 마커, (본 명세서에 정의된 것과 같은) 마커, 가족력, 등)에 의한 임의의 객관적 또는 주관적 결정에 의해 행해질 수 있다.
소정 구현예에서, 환자 유래의 세포가 수득되고, 본 명세서에 구현된 IL-2 조성물과 함께 배양되고, 확장 및 상기 환자에게 재주입된다.
조절 T 세포(Treg)는 Treg 개체군의 유전적 또는 물리적 제거의 재앙적 결과에 의해 증명되는 것과 같이 면역 세포 항상성의 유지에 중요하다. 구체적으로, Treg 세포는 다른 면역 세포에 대한 우성 음성 조절을 강제함으로서 면역 시스템에서 질서를 유지한다. 자연형 또는 적응형(유도형) Treg로 넓게 분류되었다; 자연형 Treg는 흉선으로부터 발달 및 이동하여 면역 항상성에서 핵심적 역할을 수행하는 CD4+CD25+ T-세포이다. 적응형 Treg는 흉선 밖에서 CD25(IL-2R 알파) 발현을 획득하고, 전형적으로 자가면역력 및 암과 같은 염증 및 질환 공정에 의해 유도되는 비-조절 CD4+ T-세포이다.
Treg가 IL-9, IL-10 및 TGF 베타와 같은 면역억제 가용성 인자의 분비, 고친화성의 TCR 및 CTLA-4, GITR와 같은 다른 공자극성 분자를 통한 세포-접촉-매개 조절, 및 세포용해 활성을 포함하는 무수한 메커니즘을 통해 그 기능을 나타낸다는 증거가 증가하고 있다. TGF 베타의 영향 하에, 적응형 Treg 세포는 CD4+ Treg 전구체로부터 점막-연관 림프성 조직(MALT)을 포함하는 말초 부위에서 성숙하고, 여기서 CD25, CTLA4 및 GITR/AITR을 포함하는 Treg의 전형적인 마커의 발현을 획득한다. 전사 인자 Foxp3을 상향-조절함으로써, Treg 세포는 그 저해 효과를 시작한다. 이것은 이펙터 T 세포에서 세포-주기 정지 또는 아폽토시스를 유도할 수 있는 IL-10 및 TGF 베타 를 포함하는 사이토카인의 분비, 및 수지상 세포의 공동-자극 및 성숙의 차단을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 대상체에 투여될 때 조절 T 세포(Treg) 카운트(즉, 증식)를 증가시킨다. 예를 들면, 본 명세서에 구현된 본 개시의 IL-2(예컨대, 서열번호 1)를 포함하는 약학적 조성물은 투여 전의 대상체의 조절 T 세포 카운트와 비교하여 대상체에 투여된 후 대상체에서 조절 T 세포 카운트를 증가시킬 수 있다. 예를 들면, 본 개시의 IL-2 분자를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에 투여하면 상기 대상체에서 조절 T 세포의 레벨을 투여 전의 대상체의 조절 T 세포 카운트와 비교하여 적어도 1배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 15배, 20배, 25배, 30배, 35배, 40배, 45배, 50배, 55배 또는 60배 증가시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시의 IL-2 분자를 포함하는 약학적 조성물은 IL-2(예컨대, 알데스루킨; 서열번호 1)의 투여와 비교하여 대상체에 투여한 후 대상체에서 조절 T 세포 카운트를 증가시킬 수 있다. 알데스루킨은 N-말단 알라닌이 제거된 인간 야생형 IL-2(서열번호 2)와 비하여 C125S 치환을 포함하는 IL-2 변이체이다. 본 개시의 분자를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에 투여하면 상기 대상체에서 동일한 몰 양의 IL-2(예컨대, 알데스루킨)와 비교하여 조절 T 세포의 레벨을 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 100%, 150%, 200%, 250%, 300%, 350%, 400%, 450% 또는 500% 증가시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시의 분자는 대상체에서 종래의 T 세포(Tconv)에 대한 조절 T 세포(Treg)의 비를 증가시킬 수 있다. 인간에서, 매일 저용량의 IL-2 치료법이 Treg의 레벨을 늘림으로써 만성 GVHD를 갖는 환자를 치료하기 위해 사용되었다([Koreth J, et al., Blood. 2016 Jul. 7; 128(1):130-7; and Koreth J. N Engl J Med. 2011 Dec. 1; 365(22):2055-66] 참조). 후자의 시험에 있어서, IL-2(알데스루킨)는 12주 동안 매일 피하 주사에 의해 투여되었다. 종합적으로, 상기 시험에서 환자는 기준선(치료 전의 Treg 레벨)보다 Treg의 5배 이상의 증가, 그 Treg/Tconv 비에서의 5배 이상의 증가, 및 61% 임상 반응율에 도달하였다. 임상 반응은 치료의 첫번째 주의 종료시에 Treg/Tconv 비≥0.2와 강하게 연관되었는데, 이는 기준선 Treg/Tconv 비보다 대략 2.9배 증가된 것이다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 개시의 IL-2 분자를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에 투여하면 Treg/Tconv 비를 적어도 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6. 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3,1.4 또는 1.5로 증가시킬 수 있다. 상기 Treg/Tconv 비는 본 개시의 IL-2 분자의 수 배 용량에 걸쳐서, 예를 들면 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 용량에 걸쳐서 상기 기술된 레벨로 유지될 수 있다.
본 개시의 IL-2 분자는 또한 조절 T 세포 활성(예컨대, 면역억제 활성)을 증가시킬 수 있다. 조절 T 세포 기능은 CD25, FOXP3, CTLA-4, ICOS 및 CD39를 비제한적으로 포함하는 하나 이상의 바이오마커의 발현을 측정함으로써 결정될 수 있다. Treg 기능을 위해 필요한 단백질인 FOXP3의 레벨은 매우 억제성인 Treg와 연관된다(Miyara M, et al., Immunity. 2009 Jun. 19; 30(6):899-911). CD25(IL2RA 단백질)의 레벨은 Treg의 주된 면역억제 메커니즘인 증가된 IL-2 소비와 연관된다(Chinen T, et al., Nat Immunol. 2016 November; 17(11):1322-1333).
입양적 세포 치료법. (동종성 및 자가성 조혈 줄기 세포 이식(HSCT) 및 재조합 세포(즉, CAR-T) 치료법을 포함하는) 입양적 세포 치료법(ACT)은 많은 악성 장애를 위해 선택하는 치료이다(HSCT 및 입양적 세포 치료법 접근법에 대한 리뷰를 위해서는 [Rager & Porter, Ther Adv Hematol (2011) 2(6) 409-428; Roddie & Peggs, Expert Opin. Biol. Ther. (2011) 11(4):473-487; Wang et al. Int. J. Cancer: (2015)136, 1751-1768]; and [Chang, Y.J. and X.J. Huang, Blood Rev, 2013. 27(1): 55-62] 참조). 이러한 입양적 세포 치료법은 동종성 및 자가성 조혈 줄기 세포 이식, 공여자 백혈구(또는 림프구) 수액(DLI), 종양 침윤 림프구의 입양적 전달, 또는 (재조합 세포, 즉 CAR-T, CAR-NK를 포함하는) T 세포 또는 NK 세포의 입양적 전달을 비제한적으로 포함한다. 방사선 및 화학치료법 후에 조혈작용을 재구성하기 위한 공여자-유래 세포에 대한 필요성을 넘어서, 전달된 세포로부터의 면역학적 재구성은 잔류 종양 세포를 제거하기 위해 중요하다. 악성에 대한 치유 옵션으로서 ACT의 효능은 공여자 세포의 기원, 조성 및 표현형(림프구 서브세트, 활성화 상태), 기저 질환, 이식-전 조건화(증상ing) 요법 및 이식-후 면역 뒷받침(즉, IL-2 치료법) 및 이식편 내에서 공여자 세포에 의해 매개되는 이식편대종양(GVT) 효과를 포함하는 다수의 인자에 의해 영향을 받는다. 부가적으로, 상기 인자는 전형적으로 조건화 요법 및/또는 숙주 내에서 공여자 세포의 과도한 면역 활성(즉, 이식편대숙주 질환, 사이토카인 방출 증후군, 등)으로부터 발생하는 이식-연관 사망률에 대해 균형을 맞추어야 한다.
예를 들면, 종양 또는 바이러스 항원에 대한 반응시에 생체외(ex vivo)에서 확장된 후, 세포, 예컨대 CAR-T 세포, NK 세포, T 세포 등은 치료적 유효량으로 대상체 내로 재주입된다. 용어 "치료적 유효량"은 본 명세서에서 사용될 때 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에게 투여될 때 류마티스성 관절염, 암 등과 같은 자가면역 질환을 치료하기에 충분한 세포의 양을 의미한다.
투여되는 세포의 정확한 양은 대상체의 연령, 체중, 질환의 정도 및 증상에서의 개별 차이점을 고려하여 내과의사에 의해 결정되어야 한다.
전형적으로, T 세포 치료법의 투여는 체중 킬로그램 당 세포의 수로 정의된다. 그러나, T 세포는 전달 후에 복제 및 확장될 것이기 때문에, 투여된 세포 용량은 최종 정상-상태 세포의 수를 닮지 않을 것이다.
구현예에서, 확장된 세포, 예컨대 CAR-T 세포를 포함하는 약학적 조성물은 104 내지 109 세포/㎏ 체중의 복용량으로 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 상기 세포를 포함하는 약학적 조성물은 해당 범위 내의 모든 정수 값을 포함하여 105 내지 106 세포/㎏ 체중의 복용량으로 투여될 수 있다.
상기 세포를 포함하는 조성물은 또한 상기 복용량으로 다수회 투여될 수 있다. 상기 세포는 본 기술분야에 알려진 수액 기술을 이용함으로써 투여될 수 있다(예를 들면, [Rosenberg et al., 1988, New England Journal of Medicine, 319: 1676] 참조). 특정 대상체에 대한 최적의 복용량 및 치료 요법은 질환의 기색에 대해 환자를 모니터링하고 이에 따라 치료를 조정함으로써 본 기술분야의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
소정 구현예에서, 본 명세서에서 구현되는 임의의 조성물, 예컨대 면역 체크포인트 단백질 또는 그의 수용체에 특이적으로 결합하는 단일 사슬 가변 단편(scFv), 및 항원 결합 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체; 힌지(hinge) 영역; 막통과 도메인; 공자극성 도메인; 세포질 신호전달 도메인;을 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR)-T 세포의 투여가 개시된다. 암 또는 바이러스 감염의 치료를 위한 T 세포는 다른 세포-기반 치료법, 예를 들면, 줄기 세포, 항원 제공 세포 등과 조합될 수 있다.
입양적 NK 세포 치료법을 이용하는 접근법은 상당한 관심을 갖게 되었다. 자가성 HSCT를 받는 환자에서, 혈액의 NK 세포 수는 이식 후 매우 초기에 회복되고, NK 세포의 레벨은 긍정적인 결과와 연관된다(Rueff et al., 2014, Biol. Blood Marrow Transplant. 20, 896-899). 자가성 NK 세포 절달을 이용한 치료 전략은 다수의 인자로 인해 제한된 성공을 가졌지만, 생체외 활성화된 동종성(또는 하플로-동일한) NK 세포의 입양적 전달은 암에 대한 유망한 면역치료법 전략으로 대두되었다(Guillerey et al. 2016. Nature Immunol. 17: 1025-1036). 상기 세포의 활성은 자가성 NK 세포와 비교하여 자가-MHC 분자에 의해 저해되는 경향이 적다. 다수의 연구는 종양 세포에 대한 동종반응성을 이용하기 위한 하플로-동일한 NK 세포를 이용한 입양적 치료법은 안전하고, AML 환자에서 현저한 임상 활성을 매개할 수 있는 것으로 나타났다. 이러한 발견에 더하여 추가로, 최근의 연구는 NK 세포 또는 NK 전구체(즉, 줄기 세포)에 대한 생체외 활성화/확장 방법의 최적화 및 이식-전 조건화 및 이식-후 면역 뒷받침 전략; NK 세포주 또는 재조합 종양-표적화 NK 세포의 사용; 치료 항체, 면역조절제(레날리도미드), 및 항-KIR 및 체크포인트 항체와 같은 다른 제제와의 조합 치료법의 평가;에 초점을 맞춘다.
따라서, 소정 구현예에서, NK 세포는 키메라 항원 수용체로 형질감염된다. 소정 구현예에서, CAR-NK 세포는 항원 결합 분자, 예컨대 면역 체크포인트 단백질 또는 그의 수용체에 특이적으로 결합하는 scFv, 및 항원 결합 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체; 힌지 영역; 막통과 도메인; 공자극성 도메인; 세포질 신호전달 도메인을 포함한다. 본 명세서에 표시된 것과 같이, CAR-NK 세포의 생체외 인큐베이션은, 예컨대 IL-15 초작용제(superagonist)로 활성화될 수 있다.
NK 세포는 인터페론 γ(IFN-γ), 과립구-대식세포 콜로니(colony)-자극 인자(GM-CSF), 종양 괴사 인자 α(TNF-α), 대식세포 콜로니-자극 인자(M-CSF), 인터루킨-3(IL-3), 및 IL-8과 같은 사이토카인의 분비를 통해 그 일부 기능을 매개한다. NK 세포의 세포독성 활성은 세포독성 활성의 미세-조율된 제어를 가능하게 하는 활성화 및 억제성 수용체의 균형을 통해 조절되며, 건강한 세포에 대한 세포독성을 방지하면서 종양 세포에 대한 효과적인 세포독성 능력을 유지한다. 사실, 다수의 연구는 입양적 NK 세포 전달의 안정성 및 임상적 항암 효과를 설명하며, 효과적인 암 면역치료법으로서 NK 세포의 잠재력을 강조한다((Parkhurst, M. R., et al. Clin Cancer Res 17, 6287-6297 (2011); Ruggeri, L. et al. Science 295, 2097-2100, (2002); Miller, J. S. et al. Blood 105, 3051-3057, (2005; Bachanova, V. et al. Blood 123, 3855-3863, (2014); Rubnitz, J. E. et al. J Clin Oncol 28, 955-959, (2010)). 예를 들면, IL-2, IL-12, TNF-α, 및 IL-1을 포함하는사이토카인은 NK 세포가 사이토카인을 생산하도록 유도할 수 있다. IFN-α 및 IL-2는 NK 세포 세포독성 활성의 강한 유도제이다(G. Trinichieri et al., Journal of Experimental Medicine 160:1147-1169, 1984; G. Trinichieri and D. Santoli, Journal of Experimental Medicine 147: 1314-1333, 1977). IL-2의 존재는 NK 세포의 자극 및 확장 모두를 할 수 있다(K. Oshimi, International Journal of Hematology 63:279-290, 1996). IL-12는 T 및 NK 세포로부터 사이토카인 생산을 유도하고, NK 세포-매개성 세포독성을 늘일 수 있는 것으로 나타났다(M. Kobayashi et al., Journal of Experimental Medicine 170:827-846, 1989).
NK 세포는 말초 혈액 및 제대혈(CB)을 포함하는 다수의 공급원으로부터 확장되어 왔다(Denman, C. J. et al. Membrane-bound IL-21 promotes sustained ex vivo proliferation of human natural killer cells. PLoS One 7, e30264, (2012); Knorr, D. A. et al. Clinical-scale derivation of natural killer cells from human pluripotent stem cells for cancer therapy. Stem Cells Transl Med 2, 274-283, (2013); Shah, N. et al. Antigen presenting cell-mediated expansion of human umbilical cord blood yields log-scale expansion of natural killer cells with anti-myeloma activity. PLoS One 8, e76781, (2013); Woll, P. S. et al. Human embryonic stem cells differentiate into a homogeneous population of natural killer cells with potent in vivo antitumor activity. Blood 113, 6094-6101, (2009)). 생체외 NK 세포 확장 방법은 영양공급(feeder) 세포로서 인공 항원-제공 세포(aAPC)와 조합하여 사이토카인을 이용해 개발되었다((Denman, C. J. et al. PLoS One 7, e30264, (2012); Berg, M. et al. Cytotherapy 11, 341-355, (2009); Gong, W. et al. Tissue Antigens 76, 467-475, (2010); Zhang, H. et al., J Immunother 34, 187-195, (2011)).
입양적 면역치료법에서, 환자의 순환하는 림프구, 또는 종양 침윤된 림프구는 시험관내에서 단리되고, IL-2와 같은 림포카인에 의해 활성화되거나 종양 괴사를 위한 유전자로 형질도입되고, 재투여된다. 이를 달성하기 위하여, 본 명세서에 기술된 것과 같은 면역학적 유효량의 활성화된 림프구를 어주번트-포함된 항원성 펩티드 조성물과 조합하여 동물, 또는 인간 환자에게 투여할 것이다. 상기 활성화된 림프구는 가장 바람직하게는 혈액 또는 종양 샘플로부터 일찍 단리되고 시험관내에서 활성화된(또는 "확장된") 환자 자신의 세포일 것이다. 이러한 형태의 면역치료법은 흑색종 및 신장 암종이 축소된 몇 가지 경우를 생성하였지만, 반응자의 백분율은 반응하지 않은 경우와 비교하여 적었다. 가장 최근에는, 이러한 입양적 면역 세포 치료법이 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하는 유전자 조작된 T 세포를 포함하였을 때 더 높은 반응률이 관찰되었으며, CAR T 세포 치료법이라 불린다. 유사하게, 자가성 및 동종성 모두에서 자연 살해 세포가 단리되고, 확장되고, 유전자 변형되어 종양 세포에 대한 결합 및 살상을 용이하게 하기 위한 수용체 또는 리간드를 발현하였다.
본 발명의 조성물은 본 기술분야에 알려진 방식으로 제조될 수 있고, 포유동물, 특히 인간에게 비경구 투여하기에 적합한 것이며, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 치료적 유효량의 조성물을 단독으로 포함한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 담체"는 본 명세서에서 사용될 때 임의의 적합한 담체, 희석제 또는 부형제를 의미한다. 이것은 항산화제, 버퍼 및 용질을 함유할 수 있고 조성물을 의도하는 수취인의 혈액과 등장이 되게 하는 모든 수성 및 비-수성의 등장 멸균된 주사 용액; 현탁화제 및 증점제, 분산 매체, 항진균제 및 항균제, 등장 및 흡수제 등을 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균된 현탁액;을 포함한다. 본 발명의 조성물은 또한 다른 보충적인 생리학적 활성제를 포함할 수 있음이 이해될 것이다.
담체는 조성물의 다른 성분과 상용성이어야 한다는 의미에서 약학적으로 "허용가능"해야 하며, 대상체에 해로워서는 안된다. 조성물은 피하, 근육내, 정맥내 및 진피내 투여를 포함하는 비경구 투여용으로 적합한 것을 포함한다. 상기 조성물은 단위 투여형으로 편리하게 제공될 수 있고, 약학 기술분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법은 세포와 연합하기 위한 담체를 준비하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 조성물은 임의의 활성 성분을 액체 담체와 연합하여 균일하고 밀착하게 함으로써 제조된다.
구현예에서, 상기 조성물은 비경구 투여용으로 적합하다. 다른 구현예에서, 상기 조성물은 정맥내 투여용으로 적합하다. 비경구 투여용으로 적합한 조성물은 항산화제, 버퍼, 살균제 및 용질을 함유할 수 있고 조성물을 의도하는 수취인의 혈액과 등장이 되게 하는 수성 및 비-수성의 등장 멸균된 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균된 현탁액;을 포함한다.
자가면역 질환의 치료
본 개시의 방법은 다양한 자가면역 또는 면역-연관 질환 또는 증상에, 예를 들면 이러한 질환 또는 증상을 치료하기 위해 적용될 수 있다. 자가면역 질환은 심장, 신장, 간, 폐, 생식 기관, 소화계, 또는 피부와 같은 기관에 영향을 미치는 질환을 포함한다. 자가면역 질환은 내분비선, 부신, 갑상선, 침샘 및 외분비선, 및 췌장을 포함하는 선에 영향을 미치는 질환을 포함한다. 자가면역 질환은 또한 다중-선성(multi-glandular)일 수 있다. 자가면역 질환은 하나 이상의 조직, 예를 들면 결합 조직, 근육, 또는 혈액을 표적화할 수 있다. 자가면역 질환은 신경계 또는 눈, 귀 또는 혈관계를 표적화할 수 있다. 자가면역 질환은 또한 다중 기관, 조직 및/또는 시스템에 영향을 미치는 전신성일 수 있다. 일부 구현예에서, 자가면역 질환 또는 증상은 염증성 질환 또는 증상일 수 있다.
자가면역 또는 면역-연관 질환 또는 증상의 비제한적 예는 염증, 항인지질 증후군, 전신 홍반 루푸스, 류마티스성 관절염, 자가면역 혈관염, 셀리악 질환, 자가면역 갑상선염, 수혈-후 면역화, 모성-태아 부적합(incompatibility), 수혈 반응, IgA 결핍과 같은 면역학적 결핍, 공통 가변성 면역결핍, 약물-유도성 루푸스, 당뇨병, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 청소년 발병 당뇨병, 청소년 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 다발성 경화증, 면역결핍, 알레르기, 천식, 건선, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 만성 피부 질환, 근위축성 축삭 경화증, 화학치료법-유도성 손상, 이식편대숙주 질환, 골수 이식 거부, 강직성 척수염, 아토피성 습진, 천포창, 베체트 질환, 만성 피로 증후군 섬유근육통, 화학치료법-유도성 손상, 중증 근무력증, 사구체신염, 알레르기성 망막염, 전신 경화증, 아급성 피부 홍반 루푸스, 동창 홍반 루푸스를 포함하는 피부 홍반 루푸스, 쇼그렌 증후군, 자가면역 신염, 자가면역 혈관염, 자가면역 간염, 자가면역 심장염, 자가면역 뇌염, 자가면역 매개 혈액학적 질환, lc-SSc(limited cutaneous form of scleroderma), dc-SSc(diffused cutaneous form of scleroderma), 자가면역 갑상선염(AT), 그레이브스 질환(GD), 중증 근무력증, 다발성 경화증(MS), 강직성 척수염, 이식 거부, 면역 노화, 류마티스성/자가면역 질환, 혼합 결합 조직 질환, 척추관절증, 건선, 건선성 관절염, 근염, 경피증, 피부근염, 자가면역 혈관염, 혼합 결합 조직 질환, 특발성 혈소판감소성 자반증, 크론 질환, 인간 어주번트 질환, 골관절염, 청소년 만성 관절염, 척추관절증, 특발성 염증성 근육병, 전신 혈관염, 사르코이드증, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 혈소판감소증, 갑상선염, 면역-매개 신장 질환, 중추 또는 말초 신경계의 탈수초 질환, 특발성 탈수초 다발성신경병증, 길랑-바레 증후군, 만성 염증성 탈수초 다발성신경병증, 간담도 질환, 감염성 또는 자가면역 만성 활성 간염, 원발성 담즙성 경화증, 육아종 간염, 경화성 담관염, 염증성 장 질환, 글루텐-민감성 장증, 위플 질환(Whipple's disease), 자가면역 또는 면역-매개 피부 질환, 수포성 피부 질환, 다형 홍반, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 음식 과민증, 두드러기, 폐의 면역학적 질환, 호산구성 폐렴, 특발성 폐 섬유증, 과민성 폐렴, 이식 연관 질환, 이식편 거부 또는 이식편대숙주 질환, 건선성 관절염, 건선, 피부염, 다발근염/피부근염, 독성 표피 괴사용해, 전신 경피증 및 경화증, 염증성 장 질환 연관 반응, 궤양성 대장염, 호흡 곤란 증후군, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 뇌수막염, 뇌염, 포도막염, 대장염, 사구체신염, 알레르기 증상, 습진, T 세포의 침윤 및 만성 염증성 반응을 수반하는 증상, 죽상경화증, 자가면역 심근염, 백혈구 부착 결핍, 알레르기성 뇌척수염, 사이토카인 및 T-림프구 매개 급성 및 지연성 과민증과 연관된 면역 반응, 결핵, 사르코이드증, 베게너 육아종증을 포함하는 육아종증, 무과립구증, (ANCA를 포함하는) 혈관염, 재생불량성 빈혈, 다이아몬드 블랙판(Diamond Blackfan) 빈혈, 자가면역 용혈성 빈혈(AIHA)을 포함하는 면역 용혈성 빈혈, 악성 빈혈, 진성 적혈구 무형성증(PRCA), 인자 VIII 결핍, A형 혈우병, 자가면역 호중구감소증, 범혈구감소증, 백혈구감소증, 백혈구 누출을 수반하는 질환, 중추 신경계(CNS) 염증성 장애, 다기관 손상 증후군, 중증 근무력증, 항원-항체 복합체 매개성 질환, 항-사구체 기저막 질환, 항-인지질 항체 증후군, 알레르기성 신경염, 베체트(Bechet) 질환, 캐슬맨 증후군(Castleman's syndrome), 굿파스처 증후군(Goodpasture's syndrome), 램버트-이튼 근무력 증후군(Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome), 레이노 증후군(Reynaud's syndrome), 스티븐스-존슨 증후군(Stevens-Johnson syndrome), 수포성 유천포창, 천포창, 자가면역 다발성 내분비병증, 라이터 질환, 강직-인간 증후군, 거대 세포 동맥염, 면역 복합체 신염, IgA 신증, IgM 다발성신경병증 또는 IgM 매개성 신경병증, 특발성 혈소판감소성 자반증(ITP), 혈전성 혈소판감소성 자반증(TTP), 자가면역 혈소판감소증, 자가면역 고환염 및 난소염을 포함하는 고환 및 난소의 자가면역 질환, 원발성 갑상선기능저하증, 자가면역 갑상선염을 포함하는 자가면역 내분비 질환, 만성 갑상선염(하시모토 갑상선염), 아급성 갑상선염, 특발성 갑상선기능저하증, 애디슨 질환, 자가면역 다선성 증후군(또는 다선성 내분비병증 증후군), 쉬한 증후군(Sheehan's syndrome), 자가면역 간염, 림프성 간질성 폐렴(HIV), 폐쇄성 세기관지염(비-이식) 대 NSIP, (류마티스성다발근통 및 거대 세포(타카야수) 동맥염을 포함하는) 대혈관 혈관염, (카와사키 질환 및 결절성 다발동맥염을 포함하는) 중혈관 혈관염, 강직성 척수염, 버거 질환(Berger's disease)(IgA 신증), 급속 진행성 사구체신염, 원발성 담즙성 경화증, 셀리악 스프루(글루텐 장증), 한냉글로불린혈증, 및 근위축성 축삭 경화증(ALS)을 포함한다.
암의 치료 방법
일부 구현예에서, 예컨대 서열번호 1의 IL-2 분자를 포함하는 치료적 유효량의 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 증식성 질환 또는 증상을 치료하는 방법이 본 명세서에 기술된다.
소정 구현예에서, 본 명세서에 기술된 예컨대 서열번호 1의 IL-2 분자는 IL-2 수용체와 상호작용하여 CD4+ 헬퍼 세포, CD8+ 이펙터 나이브(naive) 및 메모리 T 세포, NK 세포, 및/또는 NKT 세포의 확장을 자극 및/또는 향상시킨다. 부가적인 경우에 있어서, Teff 세포의 확장은 종양 세포 또는 병원체, 예컨대 바이러스에 감염된 세포를 표적으로 하는 Teff 개체군 쪽으로 Teff:Treg 비를 왜곡한다.
일부 구현예에서, 상기 증식성 질환 또는 증상은 암이다. 일부 경우에 있어서, 상기 암은 고형 종양이다. 예시적인 고형 종양은 방광암, 뼈암, 뇌암, 유방암, 결장직장암, 식도암, 안암, 두경부암, 신장암, 폐암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 또는 전립선암을 비제한적으로 포함한다. 일부 경우에 있어서, 상기 고형 종양은 전이성 암이다. 일부 경우에 있어서, 상기 고형 종양은 재발된 또는 난치성 암이다. 일부 경우에 있어서, 상기 고형 종양은 거세-저항성 전립선암, 전이성 거세-저항성 전립선암, 또는 DNA 손상 반응(DDR) 결함을 갖는 전이성 거세-저항성 전립선암이다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 구현된 IL-2 분자를 포함하는 약학적 조성물은 전이성 암을 치료하기 위해 대상체에 투여된다. 일부 경우에 있어서, 상기 전이성 암은 전이성 방광암, 전이성 뼈암, 전이성 뇌암, 전이성 유방암, 전이성 결장직장암, 전이성 식도암, 전이성 안암, 전이성 두경부암, 전이성 신장암, 전이성 폐암, 전이성 흑색종, 전이성 난소암, 전이성 췌장암, 또는 전이성 전립선암을 포함한다. 일부 경우에 있어서, 본 명세서에 구현된 IL-2 분자를 포함하는 약학적 조성물은 전이성 방광암, 전이성 뼈암, 전이성 뇌암, 전이성 유방암, 전이성 결장직장암, 전이성 식도암, 전이성 안암, 전이성 두경부암, 전이성 신장암, 전이성 폐암, 전이성 흑색종, 전이성 난소암, 전이성 췌장암, 또는 전이성 전립선암을 치료하깅 ㅟ해 대상체에 투여된다. 일부 경우에 있어서, 본 명세서에 구현된 IL-2 분자를 포함하는 약학적 조성물은 거세-저항성 전립선암, 전이성 거세-저항성 전립선암, 또는 DNA 손상 반응(DDR) 결함을 갖는 전이성 거세-저항성 전립선암을 치료하기 위해 대상체에 투여된다.
일부 경우에 있어서, 본 명세서에 구현된 IL-2 분자를 포함하는 약학적 조성물은 재발된 또는 난치성 암을 치료하기 위해 대상체에 투여된다. 일부 경우에 있어서, 상기 재발된 또는 난치성 암은 재발된 또는 난치성 방광암, 재발된 또는 난치성 뼈암, 재발된 또는 난치성 뇌암, 재발된 또는 난치성 유방암, 재발된 또는 난치성 결장직장암, 재발된 또는 난치성 식도암, 재발된 또는 난치성 안암, 재발된 또는 난치성 두경부암, 재발된 또는 난치성 신장암, 재발된 또는 난치성 폐암, 재발된 또는 난치성 흑색종, 재발된 또는 난치성 난소암, 재발된 또는 난치성 췌장암, 또는 재발된 또는 난치성 전립선암을 포함한다. 일부 경우에 있어서, 본 명세서에 구현된 IL-2 분자를 포함하는 약학적 조성물은 재발된 또는 난치성 방광암, 재발된 또는 난치성 뼈암, 재발된 또는 난치성 뇌암, 재발된 또는 난치성 유방암, 재발된 또는 난치성 결장직장암, 재발된 또는 난치성 식도암, 재발된 또는 난치성 안암, 재발된 또는 난치성 두경부암, 재발된 또는 난치성 신장암, 재발된 또는 난치성 폐암, 재발된 또는 난치성 흑색종, 재발된 또는 난치성 난소암, 재발된 또는 난치성 췌장암, 또는 재발된 또는 난치성 전립선암을 치료하기 위해 대상체에 투여된다.
일부 구현예에서, 상기 암은 치료 이력이 없는(treatment-naive) 암이다. 이러한 경우에 있어서, 상기 치료 이력이 없는 암은 치료법에 의해 치료되지 않은 암이다. 일부 경우에 있어서, 상기 치료 이력이 없는 암은 방광암, 뼈암, 뇌암, 유방암, 결장직장암, 식도암, 안암, 두경부암, 신장암, 폐암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 또는 전립선암과 같은 고형 종양이다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 구현된 IL-2 분자를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 대상체에서 치료 이력이 없는 고형 종양을 치료하는 방법이 본 명세서에 기술된다.
일부 구현예에서, 상기 암은 혈액학적 악성물이다. 일부 경우에 있어서, 상기 혈액학적 악성물은 백혈병, 림프종, 또는 흑색종을 포함한다. 일부 경우에 있어서, 상기 혈액학적 악성물은 T-세포 악성물이다. 다른 경우에 있어서, 상기 혈액학적 악성물은 B-세포 악성물이다. 예시적인 혈액학적 악성물은 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구 림프종(SLL), 소포성 림프종(FL), 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 맨틀 세포 림프종(MCL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 다발성 흑색종, 결절외 변연부 B 세포 림프종, 결절 변연부 B 세포 림프종, 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma), 비-버킷 고등급 B 세포 림프종, 원발성 종격동 B-세포 림프종(PMBL), 면역아세포 거대 세포 림프종, 전구체 B-림프아구 림프종, B 세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종, 비장 변연부 림프종, 혈장 세포 흑색종, 형질세포종, 종격동 (흉선) 거대 B 세포 림프종, 혈관내 거대 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 또는 림프종성 육아종증을 비제한적으로 포함한다.
유전자 치료법
80종 이상의 1차 면역 결핍 질환이 세계 보건 기구에 의해 인식되어 있다. 상기 질환은 면역 시스템에서의 고유한 결함에 의해 특정되며, 일부 경우에 있어서, 신체는 감염에 대한 임의의 충분한, 또는 효과적인 항체를 생산할 수 없다. 다른 경우에 있어서, 감염과 싸우기 위한 세포 방어가 올바르게 작동하는데 실패한다. 전형적으로, 1차 면역 결핍은 유전적 장애이다. 아데노신 디아미나아제 결핍(ADA)-중증 합병 면역결핍(SCID), X-연관 SCID, 만성 육아종 질환(CGD), 위스콧-알드리치 증후군(Wiskott-Aldrich Syndrome), 및 판코니 빈혈(FA)과 같은 유전적 면역 결핍을 갖는 환자는 기능적인 유전자를 유병 환자에게 제공하여 결함 유전자를 보상하는 유전자 치료법이 유익할 수 있다.
2차, 또는 후천성 면역 결핍은 선천적 유전자 이상의 결과는 아니며, 오히려 면역 시스템 외부의 인자에 의해 면역 시스템이 손상된 개인에서 일어난다. 예로는 트라우마, 바이러스, 화학치료법, 독소, 및 오염을 포함한다. 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)은 바이러스인 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 의해 초래되는 이차적 면역 결핍 장애의 예이며, 여기서 T 림프구의 고갈은 신체가 감염과 싸울 수 없게 한다. 이차적 면역 결핍을 갖는 환자는 또한 유전자 치료법이 유익할 수 있다.
상기 조성물은 1차 면역 결핍 질환(PIDDS)과 연관된 하나 이상의 유전자 치료법과 조합하여 사용될 수 있다. 이것은, 예를 들면, 자가면역 림프증식성 증후군(ALPS), APS-1(APECED), CARD9, 만성 육아종 질환(CGD), 선천성 호중구감소증 증후군, 공통 가변성 면역결핍(CVID), CTLA4 결핍, DOCK8 결핍, 면역결핍을 갖는글리코실화 장애, 하이퍼(Hyper)-면역글로불린 E 증후군(HIES), PI3 키나아제 질환, PLAID, 중증 합병 면역결핍(SCID), STAT3 우성-음성 질환, WHIM 증후군, X-연관 무감마글로불린혈증(XLA), X-연관 림프증식성 질환(XLP), 위스콧-알드리치 증후군, 디조지 증후군(DiGeorge syndrome), 모세혈관확장성-운동실조증, 만성 육아종 질환, 유아기의 일시적 저감마글로불린혈증, 무감마글로불린혈증, 보체 결핍, 선택적 IgA 결핍을 포함한다.
X-연관 중증 합병 면역결핍(SCID-X1)은 공통의 감마 사슬 유전자(γC)에서의 돌연변이에 의해 초래되는 세포성 및 체액성 면역 고갈 모두이며, T 및 자연 살해(NK) 림프구의 부재 및 비-기능성 B 림프구의 존재로 귀결된다. SCID-X1은, 예를 들면, 골수 이식(BMT) 또는 유전자 치료법을 통해 면역 시스템이 재구성되지 않으면 생후 2년 내에 치명적이다. 예를 들면, 치료 단백질을 암호화하는 발현 벡터에 의한 치료 유전자의 투여는, IL-2, 예컨대 서열번호 1 및/또는 서열번호 2를 암호화하는 벡터, 또는 본 명세서에 구현된 약학적 조성물과 조합될 수 있다. 중증 합병 면역결핍(SCID)과 연관된 면역 결핍을 치료하기 위한 치료 유전자 및/또는 유전자 생성물의 특정 예는 γC, JAK3, IL7RA, RAG1, RAG2, DCLRE1C, PRKDC, LIG4, NHEJ1, CD3D, CD3E, CD3Z, CD3G, PTPRC, ZAP70, LCK, AK2, ADA, PNP, WHN, CHD7, ORAI1, STIM1, CORO1A, CIITA, RFXANK, RFXS, RFXAP, RMRP, DKC1, TERT, TINF2, DCLRE1B, 및 SLC46A1; FancA, FancB, FancC, FancD1(BRCA2), FancD2, FancE, FancF, FancG, FancI, FancJ(BRIP1), FancL, FancM, FancN(PALB2), FancO(RAD51C), FancP(SLX4), FancQ(ERCC4), FancR(RAD51), FancS(BRCA1), FancT(UBE2T), FancU(XRCC2), FancV(MAD2L2), 및 FancW(RFWD3)를 포함하는 FANC 패밀리 유전자; 가용성 CD40; CTLA; Fas L; CD4, CD5, CD7, CD52에 대한 항체; IL1, IL2, IL6에 대한 항체; 자가반응성 T 세포 상에 특이적으로 존재하는 TCR에 대한 항체; IL4; IL10; IL12; IL13; IL1Ra, sIL1RI, sIL1RII; sTNFRI; sTNFRII; TNF에 대한 항체; P53, PTPN22, 및 DRB1*1501/DQB1*0602; 글로빈 패밀리 유전자; WAS; 폭스(phox); 디스트로핀; 피루베이트 키나아제; CLN3; ABCD1; 아릴설파타아제 A; SFTPB; SFTPC; NLX2.1; ABCA3; GATA1; 리보솜 단백질 유전자; TERT; TERC; DKC1; TINF2; CFTR; LRRK2; PARK2; PARK7; PINK1; SNCA; PSEN1; PSEN2; APP; SOD1; TDP43; FUS; 유비퀼린 2; 및/또는 C9ORF72;를 포함한다.
대부분의 개인은 BMT 또는 비-자가성 유전자 치료법을 위한 일치된 공여자가 없기 때문에, 성숙한 T 세포가 고갈된 하플로-동일한 부모(parental) 골수가 종종 사용된다; 그러나, 합병증은 이식편대숙주 질환(GVHD), 적절한 항체 제조의 실패와 이에 따른 장기간의 면역글로불린 교체의 필요성, 조혈 줄기 및 전구체 세포(HSPC)의 생착 실패로 인한 T 세포의 늦은 소실, 만성 사마귀, 및 림프구 조절장애를 포함한다.
판코니 빈혈(FA)은 골수 부전을 유도하는 유전적 혈액 장애이다. 이것은 부분적으로 DNA-복구 메커니즘의 결핍에 의해 특정된다. FA를 갖는 환자의 적어도 20%는 급성 골수성 백혈병, 및 피부, 간, 위장관, 및 부인과 시스템의 암과 같은 암이 발생한다. 피부 및 위장 종양은 대개 편평 세포 암종이다. 암이 발생한 환자의 평균 연령은 백혈병의 경우 15세, 간 종양의 경우 16세, 및 다른 종양의 경우 23세이다.
FA 환자 유래의 세포는 미토마이신 C 또는 디에폭시부탄과 같이 가닥간 DNA 교차결합을 생성하는 제제에 특징적인 과민증을 나타낸다. FA 유전자는 DNA 교차결합에 대한 세포 반응에 수반되는 다중 구성성분 경로를 정의한다. 5 종의 FA 유전자(FANCA, FANCC, FANCE, FANCF 및 FANCG)가 클로닝되었고, FANCA, FANCC 및 FANCG 단백질은 1차적으로 핵에 위치하는 분자 복합체를 형성하는 것으로 알려져 있다. 상이한 정도의 FA 증세와 연관되는 FANCC 유전자에서의 다수의 돌연변이가 확인되었다.
면역 및 혈액 장애 부전에서 BMT 및 비-자가성 유전자 치료법에 대한 대안적인 치료적 접근법은 생체외 HSPC 유전자 치료법이며, 여기서 혈액 또는 골수 유래의 HSPC는 환자로부터 강화되고, 기능적 치료 유전자(예컨대, SCID-X1에 대한 γC 유전자 또는 FA에 대한 FancA 유전자)를 운반하기 위해 바이러스 벡터로 형질도입되고, 상기 환자에게 다시 이식된다. SCID-X1에 대한 1세대 생체외 유전자 치료법은 뮤린 백혈병 바이러스-기반의 감마 레트로바이러스(RV) 운반을 사용하였고, 치료된 환자에서 현저한 장기간의 임상적 개선을 보였다. 그러나, 5/20 환자는 예상외로 T 세포 백혈병이 발생하였고, 그 결과 1명의 환자가 사망하였다. 상기 발견은 대안적 벡터 플랫폼으로서 자가-불활성화(SIN) 바이러스 벡터 및 SIN-렌티바이러스 벡터(LV)를 사용하는 것에 강한 관심을 촉발시켰다. SIN-RV 및 SIN-LV은 현재 임상 세팅에서 상당히 성공적으로 사용되고 있지만, 생체외 유전자 치료법은 여전히 다음을 포함하는 다수의 도전과제에 직면한다: 1) 복수능성(multipotency) 잠재력의 상실 및/또는 이식 후 생착을 위한 감소된 적합성으로 귀결되는 치료적 용도로 제조하기 위하여 HSPC의 광범위한 생체외 조작이 필요하고, 2) 유전자 변형된 HSPC의 생착을 향상시키기 위해 사용되는 다양한 조건화 요법은 환자에게 상당한 유전자독성 위험성을 부가하고, 및 3) HSPC의 수집, 배양, 형질도입, 검증, 및 재주입을 위한 고급 인프라구조가 필요하고, 결과적으로 이러한 형태의 치료는 전세계적으로 선택된 일부 기관에 제한된다.
따라서, 사용하는 조성물 및 방법은 대상체에게 본 명세서에 구현된 약학적 조성물을 투여하는 단계 및/또는 IL-2, 예를 들면, 서열번호 1 및/또는 서열번호 2를 암호화하는 벡터를 투여하는 단계를 포함한다. 소정 구현예에서, 상기 IL-2 치료법은 해당 단백질의 발현이 질환의 원인인 경우에는 하나 이상의 유전자 치료법, 예컨대 치료제 또는 야생형 단백질의 발현과 조합하여 수행된다. 상기 방법은 케모카인, G-CSF, 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF), AMD3100 및 SCF와 같은 이동 인자를 투여하는 것을 추가로 포함한다. G-CSF는 HSPC 이동에서의 그 기능이 과립구 확장의 촉진 및 부착 분자의 프로테아제-의존적 및 비의존적 약화 및 SDF-1/CXCR4 축의 파괴 모두를 포함할 수 있는 사이토카인이다. 본 기술분야의 통상의 기술자에게 알려진 임의의 상업적으로 이용가능한 형태의 G-CSF, 예를 들면, 필그라스팀(NEUPOGEN™, Amgen Inc., Thousand Oaks, Calif.) 및 페길화(PEGylated) 필그라스팀(Pegfilgrastim, NEULASTA™, Amgen Inc., Thousand Oaks, Calif.)이 본 명세서에 개시된 방법 및 제형에서 사용될 수 있다.
비시클람 클래스의 합성 유기 분자인 AMD3100(MOZOBIL™, PLERIXAFOR™; Sanofi-Aventis, Paris, France)은 케모카인 수용체 길항제이며, CXCR4에 대한 SDF-1 결합을 가역적으로 억제하고, HSPC 이동을 촉진한다. AMD3100은 흑색종 및 림프종을 갖는 환자에서 HSPC 이동에 대해 G-CSF와 조합하여 사용하는 것이 승인되어 있다.
유전자 치료법은 또한 면역치료법에서 이용될 수 있다. 따라서, 소정 구현예에서, 면역치료법을 필요로 하는 대상체의 치료 방법은 대상체에게 (ⅰ) 서열번호 1을 암호화하는 발현 벡터; 및/또는, (ⅱ) 서열번호 1을 암호화하는 발현 벡터를 포함하는 세포;를 투여하는 단계를 포함한다. 면역치료적 치료를 필요로 하는 이러한 대상체는 암, 면역결핍, 면역억제, 바이러스 감염 또는 이들의 조합을 앓고 있는 대상체를 포함한다. 소정 구현예에서, 상기 방법은 IL-2, 예컨대 서열번호 1, 서열번호 2 또는 그의 조합의 투여를 포함할 수 있다.
소정 구현예에서, IL-2의 발현은 다른 사이토카인, 단백질 등의 발현과 조합될 수 있다. 예를 들면, 하기 문헌들 참조: [Colombo, F. et al. Combined HSV-TK/IL-2 gene therapy in patients with recurrent glioblastoma multiforme: biological and clinical results. Cancer Gene Ther 12, 835-848 (2005). doi.org/10.1038/sj.cgt. 7700851], [Robert E. Sobol et al. Interleukin 2 Gene Therapy of Colorectal Carcinoma with Autologous Irradiated Tumor Cells and Genetically Engineered Fibroblasts: A Phase I Study. Clin Cancer Res September 1 1999 (5) (9) 2359-2365], [Philip A. Durost, et al. Human Gene Therapy. Mar 2018.352-365.http://doi.org/10.1089/hum.2017.072], [Kevin S. Goudy et al. Inducible 아데노-연관 Virus-Mediated IL-2 Gene Therapy Prevents Autoimmune Diabetes. The Journal of Immunology March 15, 2011, 186 (6) 3779-3786; DOI: 10.4049/jimmunol.1001422], [Mahzad Akbarpour et al., Insulin B chain 9-23 gene transfer to hepatocytes protects from type 1 diabetes by inducing Ag-specific FoxP3+ Tregs. Science Translational Medicine. 7, 289ra81 (2015). DOI: 10.1126/scitranslmed.aaa3032].
임의의 타입의 세포가 IL-2, 예를 들면, 서열번호 1, 서열번호 2 또는 그의 조합을 발현하는 벡터로 형질전환될 수 있다. 예로는 자가성 세포, 동종성 세포, 하플로타입 매치 세포, 하플로타입 미스매치 세포, 하플로-동일 세포, 이종성 세포, 세포주 또는 이들의 조합을 포함한다. 세포의 타입은, 예를 들면, 줄기 세포, 제대혈 세포, 성인 줄기 세포, 중간엽 줄기 세포, 중간엽 기질 세포, 유도 다능성 줄기 세포, 자가성 줄기 세포, 골수 세포, 조혈 세포, 조혈 줄기 세포, 체세포, 생식 계열 세포, 분화된 세포, 신체 줄기 세포, 배아 줄기 세포 또는 이들의 조합을 포함한다.
환자에 대한 바이러스 벡터의 직접적인 운반을 포함하는 유전자 치료법을 이용한 생체내 치료는 임의의 유전자독성 조건화를 필요로 하지 않을 수 있거나(또는 유전자독성 조건화를 덜 필요로 할 수 있거나) 생체외 세포 처리를 필요로 하지 않을 수 있고, 따라서 개발도상국을 포함하여 전세계적으로 많은 기관에서 채택될 수 있기 때문에 간단하고 매력적인 접근법이며, 상기 치료법은 백신의 운반을 위해 전계계적으로 이미 행해지고 있는 것과 유사하게 주사를 통해 투여될 수 있다.
포미 바이러스(FV) 벡터는 HSPC 유전자 치료법을 위해 매우 효과적이고 SIN-RV 및 LV보다 잠재적으로 더 안전한 비-병원체성 통합(integrating) 레트로바이러스이다. 예를 들면, 포미 벡터 프로바이러스는 LV 벡터보다 유전자 내에 덜 빈번하게 통합되며, LV 또는 RV 벡터보다 근처의 유전자를 전달활성화하는 경향이 감소된다. 상기 특성은 개 모델 및 뮤린 이종이식 모델에서 확립된 것과 같이 그 안전성에 기여할 수 있다. VSV-G 위형화된(pseudotyped) LV 벡터와 달리, FV 벡터는 인간 혈청 불활성화에 대해 저항성이 있으며, 이는 생체내 운반 동안에 상기 벡터에 특별한 이점을 제공하고, 다중 복용량을 필요로 한다면 동일한 FV 벡터를 다중으로 주입하는 것을 허용할 것이다.
다른 벡터는, 예를 들면, 아데노-연관 바이러스(AAV) 벡터를 포함한다. 상기 벡터는 인간에서 생체내 유전자의 운반을 위한 가장 좋은 안전성 및 효능 프로필을 갖는 것으로 간주된다. 따라서, AAV 벡터는 생체내에서 유전자 치료법을 위해 광범위하게 사용되어 왔으며, 전임상 모델뿐만 아니라 임상 시험에서 안전하고 효과적인 것으로 나타나 있다. AAV 벡터는 혈우병 B, 낭포성 섬유증, 알파-1 항-트립신 결핍, 파킨슨 질환, 듀센 근육 디스트로피 및 레버 선천성 흑암시에 대한 임상 HI 연구에서 성공적이었다(Selot et al., Current Pharmaceutical Biotechnology, 2013, 14,1072-1082).
알리포진 티파보벡(GLYBERA™, uniQure)은 지단백질 리파아제 결핍(LPLD)의 치료를 위한 유전자 치료법으로서 유럽에서 판매 허가를 승인받았다.
세포의 단리를 위한 방법
본 기술분야에 알려진 임의의 수의 방법이 T 세포, 또는 대상체의 치료를 수행하는데 사용될 수 있는 임의의 다른 세포 타입과 같은 세포를 단리하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 키메라 항원 수용체, 예컨대, CAR을 발현하는 다앙한 다른 유전자 조작된 세포가 또한 제공된다. 상기 세포는 일반적으로 포유류 세포와 같은 진핵생물 세포이며, 전형적으로는 인간 세포이다. 일부 구현예에서, 상기 세포는 혈액, 골수, 림프, 또는 림프성 기관으로부터 유래되며, 선천성 또는 적응성 면역력의 세포, 예컨대, 림프구, 전형적으로 T 세포 및/또는 NK 세포를 포함하는 골수성 또는 림프성 세포와 같은 면역 시스템의 세포이다. 다른 예시적인 세포는 유도 다능성 줄기 세포(iPSC)를 포함하는 복수능성 및 다능성 줄기 세포와 같은 줄기 세포를 포함한다. 상기 세포는 전형적으로 대상체로부터 직접적으로 단리되거나, 및/또는 대상체로부터 단리되어 냉동된 원발성 세포이다. 일부 구현예에서, 상기 세포는 전체 T 세포 개체군, CD4+ 세포, CD8+ 세포, 및 기능, 활성화 상태, 성숙도, 분화, 확장, 재순환, 국소화, 및/또는 저항 능력에 대한 잠재력, 항원-특이성, 항원 수용체의 타입, 특정 기관 또는 구획 내에서의 존재, 마커 또는 사이토카인 분비 프로필, 및/또는 분화의 정도에 의해 정의되는 것들과 같은 그의 하위개체군과 같은 T 세포 또는 다른 세포 타입의 하나 이상의 서브세트를 포함한다. 치료되는 대상체와 관련하여, 상기 세포는 동종성 및/또는 자가성일 수 있다. 방법들 중에는 기존의 방법을 포함한다. 기존의 기술과 같은 일부 측면에서, 상기 세포는 유도 다능성 줄기 세포(iPSC)와 같은 줄기 세포와 같이 다능성 및/또는 복수능성이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체로부터 세포를 단리하는 단계, 본 명세서에 기술된 것과 같이 이를 제조, 가공, 배양, 및/또는 조작하는 단계, 및 냉동보관 전후에 이를 동일한 환자 내로 재도입하는 단계를 포함한다.
T 세포 및/또는 CD4+ 및/또는 CD8+ T 세포의 하위-타입 및 하위개체군 중에는 나이브 T(TN) 세포, 이펙터 T 세포(TEFF), 메모리 T 세포 및 그의 서브-타입, 예컨대 줄기 세포 메모리 T(TSCMX), 중앙 메모리 T(TCM), 이펙터 메모리 T(TEM), 또는 최종 분화된 이펙터 메모리 T 세포, 종양-침윤 림프구(TIL), 미성숙 T 세포, 성숙 T 세포, 헬퍼 T 세포, 세포독성 T 세포, 점막-연관 불변 T(MAIT) 세포, 자연 발생형 및 적응형 조절 T(Treg) 세포, 헬퍼 T 세포, 예컨대 TH1 세포, TH2 세포, TH3 세포, TH17 세포, TH9 세포, TH22 세포, 소포성 헬퍼 T 세포, 알파/베타 T(αβ T) 세포, 및 델타/감마 T(γδ T) 세포가 있다.
소정 구현예에서, 상기 T 세포는 포유류 조절 T 세포(Treg)이며, 여기서 상기 Treg 세포는 CD4+, CD25+, CD127-, FOXP3+ 및/또는 Helios+/-이다. 다른 구현예에서, 상기 T 세포는 포유류 조절 T 세포(Treg)이며, 여기서 상기 Treg 세포는 CD4+, CD25+, CD127-, 및/또는 FOXP3+이다.
일부 구현예에서, 상기 세포는 자연 살해(NK) 세포이다. 일부 구현예에서, 상기 세포는 단핵구 또는 과립구, 예컨대, 골수성 세포, 대식세포, 호중구, 수지상 세포, 비만 세포, 호산구, 및/또는 호염기구이다.
일부 구현예에서, 상기 세포는 유전자 조작을 통해 도입된 하나 이상의 핵산을 포함하고, 이에 따라 이러한 핵산의 재조합 또는 유전자 조작된 생성물을 발현한다. 일부 구현예에서, 상기 핵산은 이종성이고, 즉 정상적으로는 세포 또는 다른 유기체 또는 세포로부터 수득된 것과 같은 세포로부터 수득된 샘플에 존재하지 않으며, 예를 들면, 통상적으로는 조작되는 세포 및/또는 이러한 세포가 유래되는 유기체에서 발견되지 않는다. 일부 구현예에서, 상기 핵산은 자연에서 발견되지 않는 핵산과 같이 자연 발생형이 아니며, 다수의 상이한 세포 타입 유래의 다양한 도메인을 암호화하는 핵산들의 키메라성 조합을 포함하는 핵산을 포함한다.
일부 구현예에서, 조작된 세포의 제조는 하나 이상의 배양 및/또는 제조 단계를 포함한다. CAR를 도입하기 위한 세포는 생물학적 샘플과 같은 샘플, 예컨대, 대상체로부터 수득되거나 이로부터 유래되는 샘플로부터 단리될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 세포가 단리되는 대상체는 세포 치료법을 필요로 하거나 세포 치료법이 도입되는 질환 또는 증상을 갖는 대상체이다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 이를 위해 세포가 단리, 가공, 및/또는 조작되는 입양적 세포 치료법과 같이 특별한 치료적 개입을 필요로 하는 인간이다.
따라서, 일부 구현예에서, 상기 세포는 원발성 세포, 예컨대 원발성 인간 세포이다. 상기 샘플은 대상체로부터 직접적으로 취한 조직, 유체, 및 다른 샘플뿐만 아니라 분리, 원심분리, 유전자 조작(예컨대, 바이러스 벡터를 이용한 형질도입), 세척, 및/또는 인큐베이션과 같은 하나 이상의 처리 단계로부터 생성된 샘플을 포함한다. 상기 생물학적 샘플은 생물학적 공급원으로부터 직접적으로 수득한 샘플 또는 조작된 샘플일 수 있다. 생물학적 샘플은 이로부터 유래되는 가공된 샘플을 포함하여 혈액, 혈장, 혈청, 뇌척수액, 활액, 소변 및 땀, 조직 및 기관 샘플과 같은 체액을 비제한적으로 포함한다.
일부 측면에서, 세포가 유래 또는 단리되는 샘플은 혈액 또는 혈액-유래 샘플이거나, 성분채집술 또는 백혈구성분채집술 생성물로부터 유래된다. 예시적인 샘플은 전혈, 말초 혈액 단핵 세포(PBMC), 백혈구, 골수, 흉선, 조직 생검, 종양, 백혈병, 림프종, 림프절, 장-연관 림프성 조직, 점막-연관 림프성 조직, 비장, 다른 림프성 조직, 간, 폐, 위, 장, 결장, 신장, 췌장, 유방, 뼈, 전립선, 자궁경부, 고환, 난소, 편도, 또는 다른 기관, 및/또는 이로부터 유래되는 세포를 포함한다. 세포 치료법, 예컨대 입양적 세포 치료법의 문맥에서, 샘플은 자가성 및 동종성 공급원 유래의 샘플을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 세포는 세포주, 예컨대 T 세포주로부터 유래된다. 일부 구현예에서, 상기 세포는 이종성 공급원, 예를 들면, 마우스, 래트, 비-인간 영장류, 또는 돼지로부터 수득된다.
일부 구현예에서, 세포의 단리는 하나 이상의 제조 및/또는 비-친화성 기반의 세포 분리 단계를 포함한다. 일부 예에서, 세포는 예를 들면, 원하지 않는 구성성분을 제거하고, 원하는 구성성분을 강화하고, 특정 시약에 민감한 세포를 용해 또는 제거하기 위하여 하나 이상의 시약의 존재시에 세척, 원심분리, 및/또는 인큐베이션된다. 일부 예에서, 세포는 밀도, 부착 특성, 크기, 특정 구성성분에 대한 민감도 및/또는 저항성과 같은 하나 이상의 특성에 기반하여 분리된다.
일부 예에서, 대상체의 순환하는 혈액 유래의 세포는, 예컨대 성분채집술 또는 백혈구성분채집술에 의해 수득된다. 일부 측면에서, 상기 샘플은 T 세포, 단핵구, 과립구, B 세포, 다른 유핵 백혈구, 적혈구, 및/또는 혈소판을 포함하는 림프구를 함유하고, 일부 측면에서 적혈구 및 혈소판 이외의 세포를 함유한다.
일부 구현예에서, 대상체로부터 수집된 혈액 세포는, 예컨대 혈장 분획을 제거하고 후속 처리 단계를 위해 세포를 적절한 버퍼 또는 배지에 두기 위해 세척된다. 일부 구현예에서, 상기 세포는 포스페이트 완충 식염수(PBS)로 세척된다. 일부 구현예에서, 상기 세척 용액은 칼슘 및/또는 마그네슘 및/또는 많은 또는 모든 2가 양이온이 없다. 일부 측면에서, 세척 단계는 제조사의 설명서에 따라 반-자동화된 "연속-흐름(flow-through)" 원심분리(예를 들면, Cobe 2991 세포 처리기, Baxter)로 달성된다. 일부 측면에서, 세척 단계는 제조사의 설명서에 따라 접선 유동 여과(TFF)에 의해 달성된다. 일부 구현예에서, 상기 세포는 세척 후에 다양한 생체적합성 버퍼, 예를 들면, Ca++/Mg++ 부재 PBS에 재현탁된다. 소정 구현예에서, 혈액 세포 샘플의 구성성분은 제거되고, 세포는 배양 배지에 직접적으로 재현탁된다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 적혈구의 용해를 통한 말초 혈액으로부터의 백혈구의 제조 및 퍼콜(Percoll) 또는 피콜 구배를 통한 원심분리와 같은 밀도-기반 세포 분리 방법을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 단리 방법은 표면 마커, 예컨대, 표면 단백질, 세포내 마커, 또는 핵산과 같은 하나 이상의 특이적 분자의 세포내 발현 또는 존재에 기반한 상이한 세포 타입의 분리를 포함한다. 일부 구현예에서, 이러한 마커에 기반한 임의의 공지된 분리 방법이 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 분리는 친화도- 또는 면역친화도-기반 분리이다. 예를 들면, 일부 측면에서, 단리는 예를 들면 이러한 마커에 특이적으로 결합하는 항체 또는 결합 파트너와 인큐베이션하고, 이어서 일반적으로 상기 항체 또는 결합 파트너에 결합되지 않은 세포로부터 상기 항체 또는 결합 파트너에 결합된 세포를 세척 및 분리하는 단계에 의해 하나 이상의 마커, 전형적으로 세포 표면 마커의 세포 발현 또는 발현 레벨에 기반하여 세포 및 세포 개체군을 분리하는 것을 포함한다.
이러한 분리 단계는 시약에 결합된 세포가 추가적인 사용을 위해 유지되는 양성 선택, 및/또는 항체 또는 결합 파트너에 결합되지 않은 세포가 유지되는 음성 선택에 기반할 수 있다. 일부 예에서, 양쪽 분획 모두 추가적인 사용을 위해 유지된다. 일부 측면에서, 음성 선택은 이종성 개체군에서 세포 타입을 특이적으로 확인하는 항체가 이용가능하지 않아서, 원하는 개체군 이외의 세포에 의해 발현되는 마커에 기반하여 분리를 수행하는 것이 최선일 때 특히 유용할 수 있다.
상기 분리는 특정 마커를 발현하는 특정 세포 개체군 또는 세포의 100% 강화 또는 제거로 귀결될 필요는 없다. 예를 들면, 마커를 발현하는 세포와 같은 특정 타입의 세포의 양성 선택 또는 강화는 이러한 세포의 수 또는 백분율의 증가를 나타내지만, 상기 마커를 발현하지 않는 세포의 완전한 부재로 귀결될 필요는 없다. 마찬가지로, 마커를 발현하는 세포와 같은 특정 타입의 세포의 음성 선택, 제거, 또는 고갈은 이러한 세포의 수 또는 백분율의 감소를 나타내지만, 이러한 세포 모두의 완전한 제거뢰 귀결될 필요는 없다.
일부 예에서, 다중 라운드의 분리 단계가 수행되고, 이때 한 단계로부터 양성 또는 음성 선택된 분획은 후속 양성 또는 음성 선택과 같은 다른 분리 단계를 거친다. 일부 예에서, 세포를 각각 음성 선택을 표적으로 하는 마커에 특이적인 복수의 항체 또는 결합 파트너와 인큐베이션함으로써, 단일 분리 단계가 다중 마커를 발현하는 세포를 동시에 고갈시킬 수 있다. 마찬가지로, 세포를 다양한 세포 타입에 발현되는 복수의 항체 또는 결합 파트너와 인큐베이션함으로써, 다중 세포 타입이 동시에 양성 선택될 수 있다. T 세포는 양성 또는 음성 선택 기술에 의해 단리될 수 있다. 예를 들면, CD3+, CD28+ T 세포는 항-CD3/항-CD28 접합된 자성 비드(예컨대, DYNABEADS® M-450 CD3/CD28 T Cell Expander)를 이용하여 양성 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 단리는 양성 선택에 의한 특정 세포 개체군에 대한 농축, 또는 음성 선택에 의한 특정 세포 개체군의 고갈에 의해 수행된다. 소정 구현예에서, 양성 또는 음성 선택은 각각 양성 또는 음성 선택된 세포 상에서 발현되거나(마커 "1") 상대적으로 더 높은 레벨로 발현되는(마커high) 하나 이상의 표면 마커에 특이적으로 결합하는 하나 이상의 항체 또는 다른 결합 제제와 세포를 인큐베이션함으로써 달성된다.
일부 구현예에서, T 세포는 비-T 세포, 예컨대 B 세포, 단핵구, 또는 다른 백혈구, 예컨대 CD14 상에서 발현되는 마커의 음성 선택에 의해 PBMC 샘플로부터 분리된다. 일부 측면에서, CD4+ 또는 CD8+ 선택 단계는 CD4+ 헬퍼 및 CD8+ 세포독성 T 세포를 분리하기 위해 사용된다. 이러한 CD4+ 및 CD8+ 개체군은 하나 이상의 나이브, 메모리, 및/또는 이펙터 T 세포 하위개체군 상에서 발현되거나 상대적으로 더 높은 레벨로 발현되는 마커에 대한 양성 또는 음성 선택에 의해 하위-개체군으로 추가로 선별될 수 있다.
일부 구현예에서, CD8+ 세포는, 예컨대 각각의 하위개체군과 연관된 표면 항원에 기반한 양성 또는 음성 선택에 의해, 나이브, 중앙 메모리, 이펙터 메모리, 및/또는 중앙 메모리 줄기 세포가 추가로 강화되거나 고갈된다. 일부 구현예에서, 중앙 메모리 T(TCM) 세포에 대한 강화는 효능을 증가시키기 위해, 예컨대 투여 후 장기 생존, 확장, 및/또는 생착을 개선하기 위해 수행되며, 이는 일부 측면에서 이러한 하위개체군에서 특히 강력하다. [Terakuraet al. (2012) Blood. 1:72-82; Wang et al. (2012) J Immunother. 35(9):689-701] 참조. 일부 구현예에서, TCM-강화 CD8+ T 세포 및 CD4+ T 세포의 조합은 효능을 추가로 향상시킨다.
일부 구현예에서, 중앙 메모리 T(TCM) 세포에 대한 강화는 CD45RO, CD62L, CCR7, CD28, CD3, 및/또는 CD 127의 양성적 또는 높은 표면 발현에 기반한다; 일부 구현예에서, 이것은 CD45RA 및/또는 그랜자임 B를 발현하거나 고도로 발현하는 세포에 대한 음성 선택에 기반한다.
일부 측면에서, CD4 발현에 기반한 선택 단계는 CD4+ 세포 개체군 또는 하위개체군을 생성하기 위해 사용되어, CD4-기반 분리로부터의 양성 및 음성 분획이 모두 유지되고 방법의 후속 단계에서, 선택적으로 하나 이상의 추가적인 양성 또는 음성 선택 단계에 뒤따라 사용된다.
한 예에서, PBMC의 샘플 또는 다른 백혈구 샘플은 CD4+ 세포의 선택을 거치며, 이때 음성 및 양성 분획 모두가 유지된다. 이후, 음성 분획은, 예를 들면, CD14 및 CD45RA의 발현에 기반하는 음성 선택, 및 CD62L 또는 CCR7과 같은 중앙 메모리 T 세포의 마커 특징에 기반하는 양성 선택을 거치며, 이때 상기 양성 및 음성 선택은 어느 순서로든 수행된다.
CD4+ T 헬퍼 세포는 세포 표면 항원을 갖는 세포 개체군을 확인함으로써 나이브, 중앙 메모리, 및 이펙터 세포로 선별된다. CD4+ 림프구는 표준 방법에 의해 수득될 수 있다. 일부 구현예에서, 나이브 CD4+ T 림프구는 CD45RO+, CD45RA+, CD62L+, CD4+ T 세포이다. 일부 구현예에서, 중앙 메모리 CD4+ 세포는 CD62L+ 및 CD45RO+이다.
한 예에서, 음성 선택에 의해 CD4+ 세포를 강화하기 위하여, 단일클론 항체 칵테일은 전형적으로 CD14, CD20, CD11b, CD16, HLA-DR, 및 CD8에 대한 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 항체 또는 결합 파트너는 양성 및/또는 음성 선택을 위한 세포의 분리를 허용하기 위해, 자성 비드 또는 상자성 비드와 같은 고형 지지체 또는 매트릭스에 결합된다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 상기 세포 및 세포 개체군은 면역자성(또는 친화도자성) 분리 기술을 사용하여 분리 또는 단리된다([Methods in Molecular Medicine, vol. 58: Metastasis Research Protocols, Vol. 2: Cell Behavior In Vitro and In Vivo, p 17-25 Edited by: S. A. Brooks and U. Schumacher ⓒ Humana Press Inc., Totowa, NJ]에서 검토됨).
일부 측면에서, 분리되어야 하는 세포의 샘플 또는 조성물은 (예컨대, DYNABEADS 또는 MACS 비드와 같은) 상자성 비드와 같은 자성 반응성 또는 미세입자와 같은 작거나, 자기화 가능하거나 자성 반응성인 물질과 인큐베이션된다. 자성 반응성 물질, 예컨대 입자는 일반적으로, 예컨대 음성 또는 양성 선택하기 원하는 분리하기 원하는 분자, 예컨대 세포 상에 존재하는 표면 마커, 세포, 또는 세포의 개체군에 특이적으로 결합하는 결합 파트너, 예컨대 항체에 직접적으로 또는 간접적으로 부착된다.
일부 구현예에서, 상기 자성 입자 또는 비드는 항체 또는 다른 결합 파트너와 같은 특이적 결합 부재에 결합된 자성 반응성 물질을 포함한다. 자성 분리 방법에 사용되는 많은 잘 알려진 자성 반응성 물질이 있다. 적합한 자성 입자는 인용에 의해 본 명세서에 포함되는 몰데이(Molday)의 미국 특허 제4,452,773호, 및 유럽 특허 명세서 EP 452342 B에 기술된 것들을 포함한다. 오웬(Owen)의 미국 특허 제4,795,698호 및 리베르티(Liberti) 등의 미국 특허 제5,200,084호에 기술된 것과 같은 콜로이드 크기 입자는 다른 예이다.
인큐베이션은 일반적으로 항체 또는 결합 파트너, 또는 분자, 예컨대 이러한 항체 또는 결합 파트너에 특이적으로 결합하고 자성 입자 또는 비드에 부착되는 2차 항체 또는 다른 시약이 샘플 내의 세포 상에 존재하는 세포 표면 분자에 특이적으로 결합하는 조건 하에 수행된다.
일부 측면에서, 상기 샘플은 자기장 내에 위치되고, 자성 반응성이거나 자기화 가능한 입자가 부착된 세포는 자석에 부착되어 표지되지 않은 세포로부터 분리될 것이다. 양성 선택의 경우, 자석에 끌린 세포는 유지된다; 음성 선택의 경우, 끌리지 않은 세포(미표지 세포)가 유지된다. 일부 측면에서, 동일한 선택 단계 동안에 양성 및 음성 선택의 조합이 수행되며, 이때 양성 및 음성 분획은 유지 및 추가 가공 또는 추가적인 분리 단계를 거친다.
소정 구현예에서, 상기 자성 반응성 입자는 1차 항체 또는 다른 결합 파트너, 2차 항체, 렉틴, 효소, 또는 스트렙트아비딘에 코팅된다. 소정 구현예에서, 상기 자성 입자는 하나 이상의 마커에 특이적인 1차 항체의 코팅을 통해 세포에 부착된다. 소정 구현예에서, 비드가 아닌 세포가 1차 항체 또는 결합 파트너와 표지된 후, 세포-타입 특이적 2차 항체- 또는 다른 결합 파트너(예컨대, 스트렙트아비딘)-코팅된 자성 입자가 첨가된다. 소정 구현예에서, 스트렙트아비딘-코팅된 자성 입자는 바이오틴화 1차 또는 2차 항체와 조합하여 사용된다.
일부 구현예에서, 상기 자성 반응성 입자는 후속해서 인큐베이션, 배양 및/또는 저작되어야 하는 세포에 부착되어 남아 있다; 일부 측면에서, 상기 입자는 환자에 투여하기 위한 세포에 부착되어 남아 있다. 일부 구현예에서, 상기 자기화 가능하거나 자성 반응성인 입자는 세포로부터 제거된다. 세포로부터 자기화 가능한 입자를 제거하기 위한 방법은 알려져 있으며, 예컨대 경쟁하는 비-표지된 항체, 절단가능한 링커에 접합된 자기화 가능한 입자 또는 항체 등의 사용을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 자기화 가능한 입자는 생체분해성이다.
일부 구현예에서, 친화도-기반 선택은 자성-활성화 세포 선별(MACS)을 통한다(Miltenyi Biotec, Auburn, CA). 자성 활성화 세포 선별(MACS) 시스템은 여기에 결합된 자성 입자를 갖는 세포의 고순도 선별이 가능하다. 소정 구현예에서, MACS는 외부 자기장을 적용한 후 비-표적 및 표적 종이 순차적으로 용출되는 모드에서 작동한다. 즉, 자성 입자에 부착된 세포는 제자리에 있지만, 부착되지 않은 종은 용출된다. 이후, 상기 제1 용출 단계가 완료된 후, 자기장에 포획되고 용출이 방지된 종은 일부 방식으로 자유롭게 되어서 용출 및 회수될 수 있다. 소정 구현예에서, 상기 비-표적 세포는 표지되고 세포의 이종성 개체군으로부터 고갈된다.
소정 구현예에서, 상기 단리 또는 분리는 상기 방법의 단리, 세포 제조, 분리, 가공, 인큐베이션, 배양, 및/또는 제형 단계 중 하나 이상을 수행하는 시스템, 장치, 또는 기구를 이용해 수행된다. 일부 측면에서, 상기 시스템은, 예를 들면, 오차, 사용자 취급 및/또는 오염을 최소화하기 위하여 폐쇄된 또는 멸균된 환경에서 상기 각각의 단계를 수행하기 위해 사용된다. 한 예에서, 상기 시스템은 국제 특허 출원, 공개 번호 WO2009/072003, 또는 US 20110003380 Al에 기술된 것과 같은 시스템이다.
일부 구현예에서, 상기 시스템 및 기구는 통합되거나 자가-함유된 시스템에서, 및/또는 자동화 또는 프로그램화 방식으로 상기 단리, 가공, 조작, 및 제형 단계 중 하나 이상, 예컨대 모두를 수행한다. 일부 측면에서, 상기 시스템 또는 기구는 사용자가 결과물을 프로그래밍, 제어, 평가하거나, 및/또는 상기 가공, 단리, 조작, 및 제형 단계의 다양한 측면들을 조정하도록 하는 상기 시스템 또는 기구와 통신하는 컴퓨터 및/또는 컴퓨터 프로그램을 포함한다.
일부 측면에서, 상기 분리 및/또는 다른 단계는, 예를 들면, 폐쇄 및 멸균된 시스템에서 임상-규보 레벨로 세포를 자동화 분리하기 위하여 CliniMACS 시스템(Miltenyi Biotec)을 이용해 수행된다. 구성성분은 통합된 마이크로컴퓨터, 자성 분리 단위, 연동 펌프, 및 다양한 핀치 밸브를 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 상기 통합된 컴퓨터는 기기의 모든 구성성분을 제어하고, 상기 시스템이 표준 순서로 반복된 절차를 수행하도록 지향한다. 일부 측면에서, 상기 자성 분리 단위는 이동형영구 자석 및 선택 칼럼을 위한 홀더를 포함한다. 상기 연동 펌프는 상기 핀치 밸브와 함께 튜빙 세트 전체의 유속을 제어하여, 상기 시스템을 통한 버퍼의 제어된 흐름 및 세포의 연속적인 현탁액을 보장한다.
일부 측면에서, 상기 CliniMACS 시스템은 멸균된, 비-발열성 용액에 공급되는 항체-커플링된 자기화 가능한 입자를 사용한다. 일부 구현예에서, 세포를 자성 입자로 표지한 후, 상기 세포를 세척하여 과량의 입자를 제거한다. 이후, 세포 제조물 백을 상기 튜빙 세트에 연결하고, 이를 다시 버퍼 및 세포 수집 백을 함유하는 백에 연결한다. 상기 튜빙 세트는 프리-컬럼 및 분리 컬럼을 포함하는 사전-조립된 멸균된 튜빙으로 구성되고, 1회용으로만 사용된다. 분리 프로그램을 개시한 후, 상기 시스템은 자동적으로 세포 샘플을 분리 컬럼 상에 적용한다. 표지된 세포는 상기 컬럼 내에 유지되지만, 미표지 세포는 일련의 세척 단계에 의해 제거된다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기술된 방법과 함께 사용하기 위한 세포 개체군은 미표지되고, 컬럼 내에 유지되지 않는다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기술된 방법과 함께 사용하기 위한 세포 개체군은 표지되고, 컬럼 내에 유지된다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기술된 방법과 함께 사용하기 위한 세포 개체군은 자기장의 제거 후에 컬럼으로부터 용출되고, 세포 수집 백 내에 수집된다.
소정 구현예에서, 분리 및/또는 다른 단계는 CliniMACS 프로디지(Prodigy) 시스템(Miltenyi Biotec)을 이용해 수행된다. 일부 측면에서, 상기 CliniMACS 프로디지 시스템은 자동화된 세척 및 원심분리에 의한 세포의 분획화를 허용하는 세포 처리 유니티(unity)가 장착된다. 상기 CliniMACS 프로디지 시스템은 또한 보드 위의 카메라 및 소스 세포 생성물의 거시적 층을 식별함으로써 최적의 세포 분획화 종료점을 결정하는 이미지 인식 소프트웨어를 포함할 수 있다. 예를 들면, 말초 혈액은 적혈구, 백혈구 및 혈장 층으로 자동적으로 분리될 수 있다. 상기 CliniMACS 프로디지 시스템은 또한, 예컨대 세포 분화 및 확장, 항원 로딩, 및 장기간의 세포 배양과 같은 세포 배양 프로토콜을 달성하는 통합된 세포 재배 챔버를 포함할 수 있다. 입력 포트는 배지의 멸균 제거 및 보충을 허용할 수 있고, 세포는 통합된 현미경을 이용해 모니터링될 수 있다. 예컨대, [Klebanoff et al. (2012) J Immunother. 35(9): 651-660], [Terakura et al. (2012) Blood. 1:72-82], 및 [Wang et al. (2012) Immunother. 35(9):689-701] 참조.
일부 구현예에서, 본 명세서에 기술된 세포 개체군은 다중 세포 표면 마커에 대해 염색된 세포가 유체 흐름에서 운반되는 유세포분석을 통해 수집 및 강화(또는 고갈)된다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기술된 세포 개체군은 제조용 규모(FACS)-선별을 통해 수집 및 강화(또는 고갈)된다. 소정 구현예에서, 본 명세서에 기술된 세포 개체군은 FACS-기반 검출 시스템과 조합하여 마이크로전기기계 시스템(MEMS) 칩을 사용함으로써 수집 및 강화(또는 고갈)된다(예컨대, WO 2010/033140, [Cho et al. (2010) Lab Chip 10, 1567-1573]; 및 [Godin et al. (2008) J Biophoton. 1(5):355-376] 참조). 양쪽 경우에 있어서, 세포는 다중 마커로 표지되어서, 잘-정의된 T 세포 서브세트를 고순도로 달리할 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 항체 또는 결합 파트너는 하나 이상의 검출가능한 마커로 표지되어, 양성 및/또는 음성 선택을 위한 분리를 용이하게 한다. 예를 들면, 분리는 형광 표지된 항체에 대한 결합에 기반할 수 있다. 일부 예에서, 하나 이상의 세포 표면 마커에 특이적인 항체 또는 다른 결합 파트너의 결합에 기반한 세포의 분리는, 예컨대 유세포분석 검출 시스템과 조합하여 제조용 규모(FACS)를 포함하는 형광-활성화 세포 분류(FACS) 및/또는 마이크로전기기계 시스템(MEMS) 칩과 같은 유체 흐름에서 수행된다. 이러한 방법은 다중 마커에 기반한 양성 및 음성 선택을 동시에 허용한다.
일부 구현예에서, 상기 제조 방법은 단리, 인큐베이션, 및/또는 조작 전후에 세포를 냉동, 예컨대 동결보존하기 위한 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 냉동 및 후속 해동 단계는 과립구 및, 어느 정도까지는, 단핵구를 세포 개체군으로부터 제거한다. 일부 구현예에서, 상기 세포는 혈장 및 혈소판을 제거하기 위해, 예컨대 세척 단계 후에 냉동 용액 중에 현탁된다. 일부 측면에서, 임의의 다양한 알려진 냉동 용액 및 파라미터가 사용될 수 있다. 한 예는 20% DMSO 및 8% 인간 혈청 알부민(HSA)을 함유하는 PBS, 또는 다른 적합한 세포 냉동 배지의 사용을 수반한다. 이후, DMSO 및 HSA의 최종 농도가 각각 10% 및 4%가 되도록 배지로 1:1로 희석한다. 이후, 세포는 분 당 1℃의 속도로 -80℃로 냉동되고, 액체 질소 보관 탱크의 증기상에서 보관된다.
일부 구현예에서, 제공되는 방법은 재배, 인큐베이션, 배양, 및/또는 유전자 조작 단계를 포함한다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 고갈된 세포 개체군 및 배양-개시 조성물을 인큐베이션 및/또는 조작하기 위한 방법이 제공된다.
따라서, 일부 구현예에서, 상기 세포 개체군은 배양-개시 조성물에서 인큐베이션된다. 상기 인큐베이션 및/또는 조작은 단위, 챔버, 웰, 컬럼, 튜브, 튜빙 세트, 밸브, 바이알, 배양 접시, 백, 또는 세포를 배양 또는 재배하기 위한 다른 용기와 같은 배양 용기에서 수행될 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 세포는 유전자 조작 이전에 또는 이와 연관되어 인큐베이션 및/또는 배양된다. 상기 인큐베이션 단계는 배양, 재배, 자극, 활성화, 및/또는 전파를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 조성물 또는 세포는 자극 조건 또는 자극 제제의 존재시에 인큐베이션된다. 이러한 조건은 개체군 내 세포의 증식, 확장, 활성화, 및/또는 생존을 유도하고, 항원 노출을 모방하고, 및/또는 유전자 조작을 위한, 예컨대 재조합 항원 수용체의 도입을 위한 세포를 감작하기 위해 디자인된 것들을 포함한다.
상기 조건은 특정 배지, 온도, 산소 함량, 이산화탄소 함량, 시간, 제제, 예컨대 영양분, 아미노산, 항생제, 이온, 및/또는 자극 인자, 예컨대 사이토카인, 케모카인, 항원, 결합 파트너, 융합 단백질, 재조합 가용성 수용체, 및 세포를 활성화하기 위해 디자인된 임의의 다른 제제 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 자극 조건 또는 제제는 하나 이상의 제제, 예컨대 TCR 복합체의 세포내 신호전달 도메인을 활성화할 수 있는 리간드를 포함한다. 일부 측면에서, 상기 제제는 T 세포에서 TCR/CD3 세포내 신호전달 캐스케이드를 작동하거나 개시한다. 이러한 제제는, TCR에 특이적인 항체와 같은 항체, 예컨대 항-CD3를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 자극 조건은 하나 이상의 제제, 예컨대 공동자극 수용체를 자극할 수 있는 리간드, 예컨대 항-CD28을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 이렇나 제제 및/또는 리간드는 비드와 같은 고형 지지체, 및/또는 하나 이상의 사이토카인에 결합될 수 있다. 선택적으로, 상기 확장 방법은 배양 배지에 (예컨대, 적어도 약 0.5 ng/㎖의 농도로) 항-CD3 및/또는 항-CD28 항체를 첨가하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 자극제는 IL-2, IL-15, 및/또는 IL-7를 포함한다. 일부 측면에서, IL-2, 예컨대 서열번호 1의 농도는 적어도 약 10 단위/㎖이다.
일부 측면에서, 인큐베이션은 리델(Riddell) 등의 미국 특허 제6,040,177호; [Klebanoff et al. (2012) J Immunother. 35(9): 651-660], [Terakuraet al. (2012) Blood. 1:72-82], 및/또는 [Wang et al. (2012) J Immunother. 35(9):689-701]에 기술된 것과 같은 기술에 따라 수행된다.
일부 구현예에서, T 세포는 배양-개시 조성물에 비-분열 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)와 같은 영양공급 세포를 (예컨대, 생성되는 세포 개체군이 확장되어야 하는 최초 개체군 내 각각의 T 림프구에 대해 적어도 약 5, 10, 20, 또는 40개 이상의 PBMC 영양공급 세포를 함유하도록) 첨가하고; 상기 배양물을 (예컨대, T 세포수를 확장시키기 충분한 시간 동안) 인큐베이션함으로써 확장된다. 일부 측면에서, 상기 비-분열 영양공급 세포는 감마-조사 PBMC 영양공급 세포를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 PBMC는 세포 분열을 방지하기 위해 약 3,000 내지 3,600 rad 범위의 감마선으로 조사된다. 일부 측면에서, 상기 영양공급 세포는 T 세포 개체군의 첨가 전에 배양 배지에 첨가된다.
일부 구현예에서, 상기 자극 조건은 인간 T 림프구의 성장에 적합한 온도, 예를 들면, 적어도 약 25℃, 일반적으로 적어도 약 30℃, 및 일반적으로 약 37℃를 포함한다. 선택적으로, 상기 인큐베이션은 영양공급 세포로서 비-분열 EBV-형질전환 림프아구 세포(LCL)를 첨가하는 것을 추가로 포함할 수 있다. LCL은 약 6,000 내지 10,000 rad 범위의 감마선으로 조사될 수 있다. 일부 측면에서, 상기 LCL 영양공급 세포는 적어도 약 10:1의 LCL 영양공급 세포 대 최초의 T 림프구의 비와 같은 임의의 적합한 양으로 제공된다.
약학적 조성물
IL-2, 예컨대 서열번호 1은 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 약학적 조성물로 제형화될 수 있다. 상기 화합물은 암을 치료하 위한 유효량으로 대상체에게 투여된다. "유효량"은, 예를 들어, 원하는 생물학적 효과를 실현하기에 필요하거나 충분한 양이다. 암을 치료하기 위한 유효량은, 예를 들어, (ⅰ) 암의 추가적은 성장을 방지하거나 늦추고, 및/또는 (ⅱ) 기존의 암 세포를 죽이기 위해 필요한 양일 수 있다. 본 발명의 일부 측면에 따르면, 유효량은 본 발명의 화합물 단독 또는 조합 또는 공동-투여되거나 단독으로 투여될 때 질환의 예방 또는 치료에 있어서 상기 질환에 대한 치료 반응으로 귀결되는 다른 약제와 조합한 양이다. 상기 생물학적 효과는 암의 개선 및 완전한 제거일 수 있다. 다른 구현예에서, 상기 생물학적 효과는, 예를 들면 질환, 예컨대 신장 세포 암종의 징후의 제거에 의해 입증될 때, 상기 질환의 완전한 폐기이다.
본 명세서에 기술된 질환의 치료예 있어서 본 발명의 화합물의 유효량은 사용되는 구체적인 화합물, 화합물의 운반 방식, 및 단독으로 또는 조합하여 사용되는지 여부에 따라 변할 수 있다. 임의의 특정 적용분야에 대한 유효량은 또한 치료되는 질환, 투여되는 특정 화합물, 대상체의 크기, 또는 질환 또는 증상의 증세와 같은 인자에 따라 변할 수 있다. 본 기술분야의 통상의 기술자는 과도한 실험에 대한 필요 없이 본 발명의 특정 분자의 유효량을 경험적으로 결정할 수 있다. 본 명세서에 제공된 교시와 조합하여, 다양한 활성 화합물 및 강도, 상대적 생체이용성, 환자의 체중, 불리한 부작용의 증세 및 바람직한 투여 방식과 같은 가중 인자를 선택함으로써, 특정 대상체를 치료하기에 전적으로 효과적이지만 실질적으로 독성을 유발하지 않는 효과적인 예방적 또는 치료적 치료 요법이 계획될 수 있다.
소정 구현예에서, 약학적 조성물은 약 0.001 ㎎/㎖ 내지 3 ㎎/㎖ 범위의 IL-2, 약 0.0001 ㎎/㎖ 내지 약 1 ㎎/㎖ 범위의 SDS, 비-이온성 삼투물질, pH 7-8의 포스페이트 버퍼 또는 이들의 조합을 포함한다. 소정 구현예에서, 약학적 조성물은 약 0.001 ㎎ 내지 3 ㎎/㎖ 범위의 IL-2, 약 0.0001 ㎎/㎖ 내지 약 10 ㎎/㎖ 범위의 SDS, 비-이온성 삼투물질 및 pH 7-8의 포스페이트 버퍼로 이루어진다. 소정 구현예에서, 삼투물질은 만니톨, 소르비톨, 자일리톨 또는 pH 7-8의 포스페이트 버퍼를 포함한다.
본 명세서에 기술된 화합물의 주제 용량은 전형적으로 약 0.1 ㎍ 내지 10,000 ㎎, 또는 약 1 ㎍/일 내지 8,000 ㎎, 또는 약 10 ㎍ 내지 100 ㎍의 범위이다. 대상체의 체중에 관해 설명하면, 전형적인 복용량은 투여 당 약 1 마이크로그램/㎏/체중, 약 5 마이크로그램/㎏/체중, 약 10 마이크로그램/㎏/체중, 약 50 마이크로그램/㎏/체중, 약 100 마이크로그램/㎏/체중, 약 200 마이크로그램/㎏/체중, 약 350 마이크로그램/㎏/체중, 약 500 마이크로그램/㎏/체중, 약 1 밀리그램/㎏/체중, 약 5 밀리그램/㎏/체중, 약 10 밀리그램/㎏/체중, 약 50 밀리그램/㎏/체중, 약 100 밀리그램/㎏/체중, 약 200 밀리그램/㎏/체중, 약 350 밀리그램/㎏/체중, 약 500 밀리그램/㎏/체중, 내지 약 1,000 ㎎/㎏/체중 이상의 범위, 및 그 안에서 유도가능한 임의의 범위이다. 본 명세서에 나열된 수치들로부터 유도가능한 범위의 비제한적 예에 있어서, 약 5 ㎎/㎏/체중 내지 약 100 ㎎/㎏/체중, 약 5 마이크로그램/㎏/체중 내지 약 10,000 밀리그램/㎏/체중, 등의 범위가 상기 기술된 수치들에 기반하여 투여될 수 있다.
소정 구현예에서, 본 명세서에 구현된 예컨대 서열번호 1의 IL-2 분자의 예시적인 효과적 용량은 0.1 ㎍/㎏ 내지 100 ㎎/㎏ 체중, 예컨대, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 또는 900 ㎍/㎏ 체중 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 100 ㎎/㎏ 체중을 포함한다.
일부 경우에 있어서, 상기 IL-2는 매일, 예컨대 24시간마다 투여된다. 또는, 상기 IL-2는 하루 당 계속적으로 또는 수회, 예컨대 1시간마다, 2시간마다, 3시간마다, 4시간마다, 5시간마다, 6시간마다, 7시간마다, 8시간마다, 9시간마다, 10시간마다, 11시간마다, 또는 12시간마다 투여된다.
IL-2, 예컨대 서열번호 1의 예시적인 효과적 1일 용량은 0.1 ㎍/㎏ 내지 100 ㎍/㎏ 체중, 예컨대 0.1, 0.3, 0.5, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 99 ㎍/㎏ 체중을 포함한다.
대안적으로, 상기 IL-2, 예컨대 서열번호 1은 주 당 약 1회, 예컨대 7일마다 약 1회 투여된다. 또는, 상기 IL-2는 주 당 2회, 주 당 3회, 주 당 4회, 주 당 5회, 주 당 6회, 또는 주 당 7회 투여된다. IL-2의 예시적인 효과적 1주 용량은 0.0001 ㎎/㎏ 내지 4 ㎎/㎏ 체중, 예컨대, 0.001, 0.003, 0.005, 0.01. 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 또는 4 ㎎/㎏ 체중을 포함한다. 예를 들면, IL-2, 예컨대 서열번호 1의 효과적인 1주 용량은 0.001 ㎍/㎏ 체중 내지 400 ㎍/㎏ 체중이다. 대안적으로, IL-2, 예컨대 서열번호 1은 고정된 용량으로, 또는 신체의 표면적에 기반하여(즉, m2 당) 투여된다.
일부 경우에 있어서, 대상체는 4주의 IL-2, 예컨대 서열번호 1의 정맥내 투여에 이어서 2주의 휴식 기간으로 이루어지는 2회의 6주 사이클을 받는다. 최종적으로, 참여하는 내과의사 또는 수의사가 적절한 양 및 복용량 요법을 결정한다.
절대량은 동시 치료, 복용의 수 및 연령, 물리적 증상, 크기 및 체중을 포함하는 개별 환자의 파라미터를 포함하는 다양한 인자에 의존할 것이다. 이들은 본 기술분야의 통상의 기술자에게 잘 알려진 인자이며, 일상적인 실험 이내에서 다루어질 수 있다. 일반적으로 최대 용량, 즉 타당한 의학적 판단에 따른 가장 높은 안전한 용량이 사용되는 것이 바람직하다.
소정 구현예에서, 본 명세서에 기술된 조성물은 전신으로, 정맥내로, 피하로, 근육내로, 복강내로, 방광내로, 또는 흡입에 의해 투여된다. 상기 억제제 및 알데스루킨은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
조합 치료법
선택적으로, 본 명세서에 구현된 IL-2 약학적 조성물은 임의의 다른 표준 치료법과 조합하여 투여된다; 이러한 방법은 숙련된 기술자에게 알려져 있으며, E. W. 마틴(Martin)에 의한 [Remington's Pharmaceutical Sciences]에 기술되어 있다. 필요하다면, 상기 조성물은 면역치료법, 치료 항체, 표적화 치료법, 수술, 방사선 치료법, 화학치료법, 사이토카인 치료법, T-세포 치료법, NK 치료법, 면역 시스템 체크포인트 억제제, 면역자극 물질, 유전자 치료법, 항체 및/또는 수지상 세포를 비제한적으로 포함하는 임의의 종래 항-신생물 치료법과 조합하여 투여된다.
소정 구현예에서, 약 0.001 ㎎/㎖ 내지 3 ㎎/㎖ 범위의 IL-2, 약 0.0001 ㎎/㎖ 내지 약 10 ㎎/㎖ 범위의 SDS, 비-이온성 삼투물질, pH 7-8의 포스페이트 버퍼 또는 이들의 조합을 포함하는 약학적 조성물의 투여는 하나 이상의 2차 활성제와 함께 투여된다. 예를 들면, 암의 치료에 있어서, 본 명세서에 구현된 IL-2 분자를 포함하는 약학적 조성물은 화학치료제와 함께 투여된다. 화학치료 약물은 알킬화제(예컨대, 백금-기반 약물, 테트라진, 아지리딘, 니트로소우레아, 질소 머스타드), 항-대사물질(예컨대, 항-폴레이트, 플루오로피리미딘, 데옥시뉴클레오시드 유사체, 티오퓨린), 항-마이크로튜불 제제(예컨대, 빈카 알칼로이드, 탁산), 토포아이소머라아제 억제제(예컨대, 토포아이소머라아제 I 및 II 억제제), 세포독성 항생제(예컨대, 안트라사이클린) 및 면역조정 약물(예컨대, 탈리도마이드 및 유사체)을 포함한다.
따라서, 소정 구현예에서, 본 명세서에서 구현된 IL-2 약학적 조성물은 하나 이상의 화학치료제와의 조합 치료법으로 투여된다. "화학치료제"는 암의 치료에 유용한 화학적 화합물이다. 화학치료제의 예는 미토마이신 C, 에를로티닙(TARCEVA™, Genentech/OSI Pharm.), 보르테조밉(VELCADE™, Millennium Pharm.), 풀베스트란트(FASLODEX™, Astrazeneca), 수텐트(SU11248, Pfizer), 레트로졸(FEMARA™, Novartis), 이마티닙 메실레이트(GLEEVEC™, Novartis), PTK787/ZK 222584(Novartis), 옥살리플라틴(ELOXATIN™, Sanofi), 5-FU(5-플루오로우라실), 류코보린, 라파마이신(Sirolimus, RAPAMUNE™, Wyeth), 라파티닙(GSK572016, GlaxoSmithKline), 로나파르닙(SCH 66336), 소라페닙(BAY43-9006, Bayer Labs.), 및 게피티닙(IRESSA™, Astrazeneca), AG1478, AG1571(SU 5271; Sugen), 티오테파 및 CYTOXAN™ 시클로스포스파미드와 같은 알킬화제; 부술판, 임프로술판 및 피포술판과 같은 알킬 설포네이트; 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파와 같은 아지리딘; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸로멜라민을 포함하는 에틸렌이민 및 메틸라멜아민; 아세토게닌(특히 불라타신 및 불라타시논); (합성 유사체 토포테칸을 포함하는) 캄프토테신; 브리오스타틴; 칼리스타틴; (그 아도즈시신(adozcicsin), 카르즈시신(carzcicsin) 및 비즈시신(bizcicsin) 합성 유사체를 포함하는) CC-1065; 크립토피신(특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; (합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1을 포함하는) 두오카르마이신; 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드와 같은 질소 머스타드; 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 및 라님무스틴과 같은 니트로스우레아; 에네디인 항생제(예컨대, 칼리치아마이신, 특히 칼리치아마이신 γ1 및 칼리치아마이신 오메가 1(Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); 디네마이신 A를 포함하는 디네마이신; 클로드로네이트와 같은 비스포스포네이트; 에스페라마이신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 크로모포어 및 관련 크로모단백질 에네디인 항생제 크로모포어), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 안트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 카크티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이시니스, 다크티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르루신, (모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신을 포함하는) ADRIAMYCIN™ 독소루비신, 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신 C와 같은 미토마이신, 미코포넬산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 푸로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신과 같은 항생제; 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU)과 같은 항-대사물질; 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트와 같은 엽산 유사체; 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌과 같은 퓨린 유사체; 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸어, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘과 같은 피리미딘 유사체; 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤과 같은 안드로겐; 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄과 같은 항-부신; 프롤린산과 같은 엽산 보충제; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르니틴; 엘립티니움 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 질산갈륨; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 마이탄신 및 안사미토신과 같은 마이탄시노이드; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK™ 폴리사카라이드 복합체(JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); 라족산; 리족신; 시조푸란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센(특히, T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신크; 아라비노시드("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예컨대 TAXOL™ 파클리탁셀(Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE™, 파클리탁셀의 크로모포어-부재, 알부민-조작된 나노입자 제형(American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.), 및 TAXOTERE™ 독세탁셀(Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France); 클로란부실; GEMZAR™ 겜시타빈; 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 시스플라틴 및 카르보플라틴과 같은 백금 유사체; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드(VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; NAVELBINE™ 비노렐빈; 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; CPT-11; 토포아이소머라아제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴(DMFO); 레티노산과 같은 레티노이드; 카페시타빈; 및 상기 임의의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 산 또는 유도체;를 포함한다.
또한, 본 "화학치료제"의 정의에는 다음이 포함된다: (ⅰ) 예를 들면, (NOLVADEX™(타목시펜)을 포함하는) 타목시펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤, 및 FARESTON™(toremifene)을 포함하는, 항-에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조정제(SERM)와 같이 종양에 대한 호르몬 작용을 조절 또는 억제하는 역할을 하는 항-호르몬 제제; (ⅱ) 예를 들면, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, MEGASE™(메게스트롤 아세테이트), AROMASIN™(엑세메스탄), 포르메스타니, 파드로졸, RIVISOR™(보로졸), FEMARA™(레트로졸), 및 ARIMIDEX™(아나스트로졸)과 같이 부신 샘에서의 에스트로겐 생산을 조절하는 효소 아로마타아제을 억제하는 아로마타아제 억제제; (ⅲ) 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드, 및 고세렐린; 뿐만 아니라 트록사시타빈(1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체)과 같은 항-안드로겐 물질; (ⅳ) 아로마타아제 억제제; (ⅴ) 단백질 키나아제 억제제; (ⅵ) 지질 키나아제 억제제; (ⅶ) 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 예를 들면, PKC-알파, Ralf 및 H-Ras와 같이 비정상적 세포 증식과 연관되는 신호전달 경로에서 유전자의 발현을 억제하는 것들; (ⅷ) VEGF 발현 억제제(예컨대, ANGIOZYME™(리보자임)) 및 HER2 발현 억제제와 같은 리보자임; (ⅸ) 유전자 치료법 백신, 예를 들면, ALLOVECTIN™ 백신, LEUVECTIN™ 백신, 및 VAXID™ 백신과 같은 백신; 프로루킨™ rIL-2; LURTOTECAN™ 토포아이소머라아제 1 억제제; ABARELIX™ rmRH; (ⅹ) 베바시주맙(AVASTIN™, Genentech)과 같은 항-혈관형성제; 및 (xi) 상기 임의의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 산 또는 유도체.
소정 구현예에서, 본 명세서에서 구현된 IL-2 약학적 조성물은 하나 이상의 항-염증제와의 조합 치료법으로 투여된다. 항-염증제는 진통, 해열 및 항-염증 효과를 갖는 스테로이드성 및 비-스테로이드성 항-염증성 약물을 포함한다. NSAID는 효소 시클로옥시게나아제의 비-선택적 억제제를 포함한다. NSAID의 구체적인 예는 아스피린, 프로피온산 유도체, 예컨대 이부프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 옥사프로진 및 나프록센, 아세트산 유도체, 예컨대 인도메타신, 술린닥, 에토돌락, 디클로페낙, 에놀산 유도체, 예컨대 피록시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 드록시캄, 로르녹시캄 및 이속시캄, 페남산 유도체, 예컨대 페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 톨페남산, 및 COX-2 억제제, 예컨대 셀레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 파레콕시브, 로페콕시브, 로페콕시브, 및 발데콕시브를 포함한다. NSAID는 류마티스성 관절염, 골관절염, 염증성 관절증, 강직성 척수염, 건선성 관절염, 라이터 증후군, 급성 통풍, 생리통, 전이성 뼈 통증, 두통 및 편두통, 수술후 통증, 염증 및 조직 손상으로 인한 경증 내지 중증 통증, 발열, 장폐색증, 및 신장 산통과 같은 증상의 징후를 경감하는 지표일 수 있다.
소정 구현예에서, 본 명세서에서 구현된 IL-2 약학적 조성물은 하나 이상의 면역 조정제와의 조합 치료법으로 투여된다. 면역조정 제제는 종양 괴사 인자; 인터페론 알파, 베타, 및 감마; 인터루킨 및 다른 사이토카인; F42K 및 다른 사이토카인 유사체; 또는 MIP-1, MIP-1베타, MCP-1, RANTES, 및 다른 케모카인;을 포함한다.
소정 구현예에서, 본 명세서에서 구현된 IL-2 약학적 조성물은 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제와의 조합 치료법으로 투여된다.
면역 체크포인트는 자가-관용을 유지하고 생리학적 면역 반응의 기간 및 크기의 조정을 담당하는 면역 시스템의 억제성 경로를 나타낸다. 어떤 암 세포는 특히 종양 항원에 특이적인 T 세포와 관련한 면역 저항성의 주된 메커니즘으로서 면역 체크포인트 경로의 이점을 취함으로써 잘 자란다. 예를 들면, 어떤 암 세포는 세포독성 T 세포 반응의 억제를 담당하는 하나 이상의 면역 체크포인트 단백질을 과발현할 수 있다. 따라서, 면역 체크포인트 조정제는 억제성 신호를 극복하고 암 세포에 대한 면역 공격을 허용 및/또는 늘리기 위해 투여될 수 있다. 면역 체크포인트 조정제는 음성 면역 반응 조절자(예컨대, CTLA4)에 의한 신호전달을 감소, 억제, 또는 폐지함으로써 암 세포에 대한 면역 세포 반응을 용이하게 할 수 있거나, 면역 반응의 양성 조절자(예컨대, CD28)의 신호전달을 자극 또는 향상시킬 수 있다. 따라서, 본 명세서에서 구현된 IL-2 약학적 조성물의 투여는, 예를 들면 종양 또는 바이러스 감염된 세포에 대한 면역 반응을 자극하고, 상기 면역 반응을 유지할 것이다.
면역 체크포인트 조정제를 표적으로 하는 면역치료법 제제는 암 세포를 표적으로 하는 면역 공격을 촉진하기 위해 투여될 수 있다. 면역치료법 제제는 면역 체크포인트 조정제를 표적으로 하는(예컨대, 특이적인) 항체 제제이거나 이를 포함할 수 있다. 면역치료법 제제의 예는 CTLA-4, PD-1, PD-L1, GITR, OX40, LAG-3, KIR, TIM-3, CD28, CD40; 및 CD137 중 하나 이상을 표적으로 하는 항체 제제를 포함한다. 항체 제제의 구체적인 예는 단일클론 항체를 포함할 수 있다. 면역 체크포인트 조정제를 표적으로 하는 소정의 단일클론 항체가 이용가능하다. 예를 들어, 이필루미맙은 CTLA-4를 표적으로 하고; 트레멜리무맙은 CTLA-4를 표적으로 하고; 펨브롤리주맙은 PD-1를 표적으로 하는 등이다. 일부 구현예에서, 이러한 치료법은 니볼루맙(BMS-936558, MDX-1106, ONO-4538, 완전 인간 면역글로불린 G4(IgG4) 단일클론 PD-1 항체), 펨브롤리주맙(MK-3475, 인간화 단일클론 IgG4 항-PD-1 항체), BMS-936559(완전 인간 IgG4 PD-L1 항체), MPDL3280A(인간화 조작된 IgG1 단일클론 PD-L1 항체) 및/또는 MEDI4736(인간화 조작된 IgG1 단일클론 PD-L1 항체) 중 하나 이상의 투여를 수반한다.
약학적 치료제
본 발명은 암, 자가면역력, 세포 치료법, 유전자 치료법 등의 치료에 유용한 IL-2, 예컨대 서열번호 1을 포함한다. 치료 용도를 위하여, 본 명세서에 구현된 IL-2, 예컨대 서열번호 1은, 예를 들면, 생리학적 식염수와 같은 약학적으로-허용가능한 버퍼 내에 제형화되어 전신으로 투여될 수 있다. 바람직한 투여 경로는, 예를 들면, 환자에서 약물의 계속적이고 지속적인 레벨을 제공하는 피하, 정맥내, 복강내, 근육내, 또는 진피내 주사를 포함한다. 인간 환자 또는 다른 동물의 치료는 생리학적으로 허용가능한 담체 내에 본 명세서에서 확인된 치료적 유효량의 치료제를 이용하여 수행될 것이다. 적합한 담체 및 그 제형은, 예를 들면, E. W. 마틴에 의한 [Remington's Pharmaceutical Sciences]에 기술되어 있다. 투여되는 치료제의 양은 투여 방식, 환자의 연령 및 체중, 암의 임상 징후에 따라 변한다. 일반적으로, 어떤 경우에는 화합물의 증가된 특이도로 인해 더 낮은 양이 필요할 것이지만, 그 양은 암과 연관된 다른 질환의 치료에 사용되는 다른 제제들에 대해 사용되는 경우의 범위일 것이다.
약학적 조성물의 제형
상기 조성물은 비경구(예컨대, 피하, 정맥내, 근육내, 혈관내 또는 복강내) 투여 경로용으로 적합한 투여형으로 제공될 수 있다. 유리한 투여 방법은 정맥내 수액이다. 상기 약학적 치료제는 종래의 약학적 실무에 따라 제형화될 수 있다(예컨대, [Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.), ed. A. R. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000] 및 [Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York] 참조).
소정 구현예에서, 약학적 조성물은 약 0.001 ㎎/㎖ 내지 3 ㎎/㎖ 범위의 IL-2, 약 0.0001 ㎎/㎖ 내지 약 10 ㎎/㎖ 범위의 SDS, 비-이온성 삼투물질, pH 7-8의 포스페이트 버퍼 또는 이들의 조합을 포함한다. 소정 구현예에서, 약학적 조성물은 약 0.001 ㎎ 내지 3 ㎎/㎖ 범위의 IL-2, 약 0.0001 ㎎/㎖ 내지 약 10 ㎎/㎖ 범위의 SDS, 비-이온성 삼투물질 및 pH 7-8의 포스페이트 버퍼로 이루어진다. 소정 구현예에서, 삼투물질은 만니톨, 소르비톨, 자일리톨 또는 pH 7-8의 포스페이트 버퍼를 포함한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 실질적으로 투여 직후에 또는 투여 후 임의의 소정의 시간 또는 기간에 IL-2, 예컨대 서열번호 1을 방출하도록 제형화될 수 있다. 후자 타입의 조성물은 일반적으로 방출 제어 제형으로 알려져 있으며, 하기 제형들을 포함한다: (ⅰ) 연장된 기간에 걸쳐서 신체 내에 실질적으로 일정한 농도의 약물을 생성하는 제형; (ⅱ) 소정의 지체 시간 후에 연장된 기간에 걸쳐서 신체 내에 실질적으로 일정한 농도의 약물을 생성하는 제형; (ⅲ) 소정의 기간 동안에 활성 물질의 혈장 레벨에서의 변동과 연관된 원하지 않는 부작용을 부수적으로 최소화하면서 신체 내에 상대적으로 일정하고 효과적인 레벨을 유지함으로써 작용을 지속하는 제형(톱니 동역학 패턴); (ⅳ) 예컨대, 흉선에 인접하게 또는 접촉하여 방출 제어 제형을 공간적으로 둠으로써 작용을 국소화하는 제형; (ⅴ) 편리한 투여를 허용하여서, 예를 들면, 복용이 1주 또는 2주마다 1회 투여되는 제형; 및 (ⅵ) 특정 세포 타입(예컨대, 신생물 세포)으로 치료제를 운반하기 위한 담체 또는 화학적 유도체를 이용함으로써 암을 치료하는 제형. 일부 적용분야의 경우, 방출 제어 제형은 치료적 레벨로 혈장 레벨을 지속하기 위하여 하루 동안에 빈번하게 투여할 필요성을 제거한다.
임의의 다수의 전략이 방출의 제어를 위해 추구될 수 있으며, 이때 방출 속도는 문제의 화합물의 대사의 속도보다 더 크다. 한 예에서, 방출의 제어는 다양한 제형 파라미터 및 성분, 예컨대 다양한 타입의 방출 제어 조성물 및 코팅을 적절히 선택함으로써 얻어진다. 따라서, 상기 치료제는 투여시 제어된 방식으로 치료제를 방출하는 약학적 조성물 내로 적절한 부형제와 함께 제형화된다. 예로는 단일 또는 다중 단위 정제 또는 캡슐 조성물, 오일 용액, 현탁액, 에멀전, 마이크로캡슐, 마이크로스피어, 분자 복합체, 나노입자, 패치, 및 피포좀을 포함한다.
비경구 조성물
상기 약학적 조성물은 투여형, 제형 내에서, 또는 종래의 비-독성의 약학적으로 허용가능한 담체 및 어주번트를 함유하는 적합한 운반 장치 또는 임플란트를 통해 주사, 수액 또는 이식에 의해 비경구적으로(피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 혈관내 등) 투여될 수 있다. 이러한 조성물의 제형 및 제조물은 약학적 제형의 기술분야의 기술자에게 잘 알려져 있다. 제형은 전술한 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy]에서 발견될 수 있다.
비경구 용도를 위한 조성물은 단위 투여형(예컨대, 단일-용량 앰풀)으로, 또는 다회 용량을 함유하고 적합한 보존제가 첨가될 수 있는 바이알로 제공될 수 있다(하기 참조). 상기 조성물은 용액, 현탁액, 에멀전, 수액 장치, 또는 이식을 위한 운반 장치의 형태일 수 있거나, 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 재구성되어야 하는 건조 분말로 제공될 수 있다. 암을 감소 또는 개선하는 활성제 이외에, 상기 조성물은 비경구적으로 허용가능한 적합한 담체 및/또는 부형제를 포함할 수 있다. 활성 치료제(들), 예컨대 서열번호 1, 서열번호 2 또는 그의 조합은 방출 제어를 위하여 마이크로스피어, 마이크로캡슐, 나노입자, 리포좀, 등에 포함될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 현탁화제, 용매화제, 안정화제, pH-조정제, 독성 조정제, 및/또는 분산제를 포함할 수 있다.
상기에 나타낸 것과 같이, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 멸균된 주사를 위해 적합한 형태일 수 있다. 이러한 조성물을 제조하기 위하여, 적합한 치료제(들)는 비경구적으로 허용가능한 액체 비히클에 용해 또는 현탁된다. 채용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 적절한 양의 염산, 수산화나트륨 또는 적합한 버퍼를 첨가함으로써 적합한 pH로 조정된 물, 1,3-부탄디올, 링거 용액, 및 등장 염화나트륨 용액 및 덱스트로오스 용액이 있다. 상기 수성 제형은 또한 하나 이상의 보존제(예컨대, 메틸, 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트)를 함유할 수 있다. 화합물들 중 하나가 물에 단지 거의 또는 약간만 가용성인 경우, 용출 향상제 또는 가용화제가 첨가될 수 있거나, 상기 용매가 10-60% w/w의 프로필렌 글리콜 등을 포함할 수 있다.
방출 제어 비경구 조성물
방출 제어 비경구 조성물은 수성 현탁액, 마이크로스피어, 마이크로캡슐, 자성 마이크로스피어, 오일 용액, 오닐 현탁액, 또는 에멀전의 형태일 수 있다. 대안적으로, 항체는 생체적합성 담체, 리포좀, 나노입자, 임플란트, 또는 수액 장치 내에 포함될 수 있다.
마이크로스피어 및/또는 마이크로캡슐의 제조물에서 사용하기 위한 물질은, 예컨대 폴리갈락틴, 폴리-(이소부틸 시아노아크릴레이트), 폴리(2-히드록시에틸-L-글루타민) 및 폴리(락트산)과 같은 생체분해성/생체침식성 폴리머이다. 방출 제어 비경구 제형을 제형화할 때 사용될 수 있는 생체적합성 담체는 탄수화물(예컨대, 덱스트란), 단백질(예컨대, 알부민), 지단백질, 또는 항체이다. 임플란트에 사용하기 위한 물질은 비-생체분해성(예컨대, 폴리디메틸 실록산) 또는 생체분해성(예컨대, 폴리(카프로락톤), 폴리(락트산), 폴리(글리콜산) 또는 폴리(오르토 에스테르) 또는 이들의 조합)일 수 있다.
경구 용도를 위한 고형 투여형
경구 용도를 위한 제형은 비-독성의 약학적으로 허용가능한 부형제와의 혼합물에 활성 성분(들)을 함유하는 정제를 포함한다. 이러한 제형은 숙련된 기술자에게 알려져 있다. 부형제는, 예를 들면, 불활성 희석제 또는 충진제(예컨대, 수크로오스, 소르비톨, 당, 만니톨, 미세결정질 셀룰로오스, 감자 전분을 포함하는 전분, 탄산칼슘, 염화나트륨, 락토오스, 인산칼슘, 황산칼슘, 또는 인산나트륨); 과립화제 및 붕해제(예컨대, 미세결정질 셀룰로오스를 포함하는 셀룰로오스 유도체, 감자 전분을 포함하는 전분, 크로스카르멜로오스 나트륨, 알기네이트, 또는 알긴산); 결합제(예컨대, 수크로오스, 글루코오스, 소르비톨, 아카시아, 알긴산, 나트륨 알기네이트, 젤라틴, 전분, 사전-젤라틴화 전분, 미세결정질 셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 또는 폴리에틸렌 글리콜); 및 윤활제, 활택제, 및 접착방지제(예컨대, 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 스테아르산, 실리카, 수소화 식물성 오일, 또는 탈크)일 수 있다. 다른 약학적으로 허용가능한 부형제는 발색제, 향미제, 가소제, 습윤제, 버퍼화제, 등일 수 있다.
상기 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 선택적으로 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로서 더 긴 기간에 걸쳐서 지속적인 작용을 제공하기 위해 임의의 기술에 의해 코팅될 수 있다. 상기 코팅은 (예컨대, 방출 제어 제형을 달성하기 위하여) 소정의 패턴으로 활성 약물을 방출하도록 도입될 수 있거나, 위를 통과할 때까지 활성 약물을 방출하지 않도록 도입될 수 있다(장용 코팅). 상기 코팅은 당 코팅, (예컨대, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 메틸 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 아크릴레이트 코폴리머, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 폴리비닐피롤리돈에 기반한) 필름 코팅, 또는 (예컨대, 메타크릴산 코폴리머, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셸락, 및/또는 에틸셀룰로오스에 기반한) 장용 코팅일 수 있다. 또한, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 채용될 수 있다.
상기 고형 정제 조성물은 원하지 않는 화학적 변화(예컨대, 키메라 항체를 방출하기 전의 화학적 분해)로부터 조성물을 보호하기 위해 도입된 코팅을 포함할 수 있다. 상기 코팅은 전술한 [Encyclopedia of Pharmaceutical Technology]에 기술된 것과 유사한 방식으로 고형 투여형에 적용될 수 있다.
경구 용도를 위한 제형은 또한 씹을 수 있는 정제, 또는 활성 성분이 불활성 고형 희석제(예컨대, 감자 전분, 락토오스, 미세결정질 셀룰로오스, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린)와 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매체, 예를 들면, 땅콩 오일, 액체 파라핀, 또는 올리브 오일과 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로 제공될 수 있다. 분말 및 과립체는, 예컨대 믹서, 유동상 기구 또는 분말 건조 설비를 이용하여 종래의 방식으로 정제 및 캡슐 아래에 전술한 성분들을 이용하여 제조될 수 있다.
방출 제어 경구 투여형
경구 용도를 위한 방출 제어 조성물은, 예컨대 활성 물질의 용출 및/또는 확산을 제어함으로써 키메라 항체 치료제를 방출하기 위해 구축될 수 있다. 용출 또는 확산 방출 제어는 화합물의 정제, 캡슐, 펠렛, 또는 과립체 제형을 적절히 코팅함으로써, 또는 적절한 매트릭스 내로 화합물을 포함시킴으로써 달성될 수 있다. 방출 제어 코팅은 전술한 코팅 물질 및/또는, 예컨대 셸락, 밀랍, 글리코왁스, 캐스터 왁스, 카나우바 왁스, 스테아릴 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세롤 팔미토스테아레이트, 에틸셀룰로오스, 아크릴성 수지, dl-폴리락트산, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 아세테이트, 비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌, 폴리메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 2-히드록시메타크릴레이트, 메타크릴레이트 히드로겔, 1,3-부틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 메타크릴레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 방출 제어 매트릭스 제형에서, 상기 매트릭스 물질은 또한, 예컨대 수화된 메틸셀룰로오스, 카나오바 왁스 및 스테아릴 알코올, 카르보폴 934, 실리콘, 글리세릴 트리스테아레이트, 메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리에틸렌, 및/또는 할로겐화 플루오로카본을 포함할 수 있다.
하나 이상의 치료 화합물을 함유하는 방출 제어 조성물은 또한 부력이 있는 정제 또는 캡슐(즉, 경구 투여시 소정의 기간 동안 위의 내용물 위에 떠 있는 정제 또는 캡슐)의 형태일 수 있다. 화합물(들)의 부력이 있는 정제 제형은 상기 화합물(들)과 부형제 및 20-75% w/w의 히드로콜로이드, 예컨대 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 혼합물을 과립화함으로써 제조될 수 있다. 이후, 수득된 과립은 정제로 압축될 수 있다. 위액과 접촉시, 상기 정제는 그 표면 주위에 실질적으로 수-불투과성 겔 차단막을 형성한다. 상기 겔 차단막은 1 미만의 밀도를 유지하는데 기여하며, 이로 인해 정제가 위액 내에 떠 있을 수 있게 한다.
키트
본 발명은 신생물의 치료 또는 예방을 위한 키트를 제공한다. 한 구현예에서, 상기 키트는 단위 투여형 내에 치료적 유효량의 IL-2, 예컨대 서열번호 1 및 하나 이상의 치료제를 함유하는 치료적 또는 예방적 조성물을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 키트는 치료적 또는 예방적 세포 조성물을 함유하는 멸균된 용기를 포함한다; 이러한 용기는 박스, 앰풀, 병, 바이알, 튜브, 백, 파우치, 수포-팩, 또는 본 기술분야에 알려진 다른 적합한 용기 형태일 수 있다. 이러한 용기는 플라스틱, 유리, 라미네이트 용지, 금속 포일, 또는 약제를 수용하기에 적합한 다른 물질로 만들어질 수 있다.
원한다면, IL-2, 예컨대 서열번호 1, 및 하나 이상의 치료제는 IL-2, 예컨대 서열번호 1, 및 하나 이상의 치료제를 이러한 치료법을 필요로 하는 대상체에게 투여하깅 ㅟ한 설명서와 함께 제공된다. 상기 설명서는 일반적으로 특정 질환 또는 장애, 예컨대, 자가면역 질환의 치료 또는 예방을 위해 조성물을 사용하는 것에 대한 정보를 포함할 것이다. 다른 구현예에서, 상기 설명서는 다음 중 적어도 하나를 포함한다: 치료제의 설명; 허혈 또는 그의 징후의 치료 또는 예방을 위한 복용 스케줄 및 투여; 예방책; 유의사항; 지침; 반대-지침; 과복용 정보; 부작용; 동물 약리학; 임상 연구; 및/또는 참고문헌. 상기 설명서는 용기 위에 직접 인쇄되거나(존재시), 용기에 적용된 라벨로서, 또는 용기에 또는 이와 함께 제공된 별도의 시트, 팜플릿, 카드, 또는 폴더로서 제공될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 설명한다. 이들 실시예는 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하기 위한 의도가 아니다.
실시예
실시예 1: 본 개시의 생산 방법에 의해 수득된 알데스루킨의 아미노산 서열
본 개시의 생산 방법에 의해 수득된 알데스루킨의 아미노산 서열을 상기 방법에서 사용된 발현 플라스미드에 존재하는 알데스루킨 유전자의 DNA를 서열분석함으로써 추론하였다. 도 1은 수득된 아미노산 서열을 보여준다.
실시예 2: 본 개시의 생산 방법에 의해 수득된 알데스루킨/SDS 응집체의 비활성(specific activity)
본 개시의 생산 방법에 의해 수득된 알데스루킨/SDS 응집체의 생물학적 활성을 HT-2 세포주 분석법의 증식에 의해 결정하였다. 20개 독립적 로트(lot)의 비활성은 인터루킨 2(인간, rDNA 유래) NIBSC 코드: 86/500에 대한 WHO 국제 표준으로 교정되어 16.6-19,5 IU/㎎의 범위였다. 상기 비활성 범위는 EP 1 688 146 B1에 따라 제조된 알데스루킨/SDS 응집체에 개시된 비활성과 유사하다.
실시예 3: 동결건조된 상업적 제조물로부터 재구성된 후 수득된 SDS/프로루킨 응집체 및 본 개시의 방법을 이용해 수득된 SDS/알데스루킨 응집체의 동적 광 산란에 의해 측정된 비교 크기
2.2 ㎎/㎖ 알데스루킨을 함유하는 액체 제조물을 다음의 최종 조성물로 본 발명의 방법을 이용해 수득하였다: 0.44 ㎎/㎖ SDS, 50 ㎎/㎖ 만니톨, 1.19 ㎎/㎖ 2나트륨 포스페이트, 0.26 ㎎/㎖ 모노나트륨 2-수화된 포스페이트, pH 7.5. 본 제조법을 동적 광 산란에 의해 분석하여 제타사이저 나노(Zetasizer Nano) ZS 및 제타 나노 시리즈 소프트웨어(Malvern Instruments, Germany)를 이용한 알데스루킨/SDS 응집체의 크기 및 다분산도를 결정하였다. 100 ㎕의 샘플을 1 ㎖의 순수 내에 희석하였고, 측정 간에 30초의 평형 시간으로 30초 동안 25℃에서 5회 측정하였다. 입자 크기는 수력학적 직경으로서 나노미터로 표현된다. 도 2는 본 개시의 방법을 이용해 수득된 SDS/알데스루킨 응집체 및 동결건조된 상업적 제조물로부터 재구성된 후의 프로루킨™에 대한 동적 광 산란 패턴을 보여준다. 본 개시의 생산 방법에 의해 수득된 알데스루킨/SDS 응집체는 약 8 nm에서 피크를 갖는 4 내지 18 nm의 연장된 크기 범위를 나타낸다. 프로루킨™도 또한 유사한 분포 곡선을 보인다. 그러나, 상기 곡선 하의 면적은 본 개시의 방법에 의해 제조된 알데스루킨/SDS 입자의 곡선 하의 면적보다 명확하게 낮다. 양쪽에서 분석된 샘플에서 사용된 단백질의 질량이 동일하였기 때문에, 상기 결과는 재구성 시에 상기 프로루킨™의 일부가 상기 사용된 기술을 이용한 연구에 적용될 수 없는 큰 응집체로 남아 있을 수 있음을 제시한다.
실시예 4: 본 개시의 생산 방법에 의해 수득된 알데스루킨의 SDS/알데스루킨 제조물의 안정성
실시예 3에 기술된 액체 제조물의 안정성을 테스트하였다. 표 1은 2-8℃에서 보관될 때 비활성에서의 활성 변화를 보여준다. 비활성 이외에도, 각각의 샘플에서 다음의 특징들이 분석되었다: 이상에 대한 시각적 관찰, pH, 부피, 웨스턴 블롯, SDS PAGE(환원 및 비-환원 조건), 로우리(Lowry), 내독소 오염(LAL 테스트) 및 멸균성. 모든 측정된 시간에서, 상기 분석법은 정상으로 나타났다.
[표 1]
본 개시의 방법에 의해 수득된 용해성 알데스루킨/SDS 응집체의 비활성
또한, 도 3은 동적 광 산란에 의해 측정될 때 알데스루킨/SDS 응집체의 크기 분포가 2-8℃에서 6 또는 12개월 보관된 후에 본 개시의 알데스루킨 액체 조성물에서 잘 보존됨을 보여준다.
실시예 5: 본 개시의 생산 방법에 의해 수득된 SDS/알데스루킨 응집체로 인큐베이션된 인간 말초 단핵구 혈액 세포(PMBC)에서의 조절 T 세포(Treg) 확장
Treg 세포를 DYNABEADS™ 조절성 CD4+/CD25+ T 세포 키트(ThermoFisher Scientific)를 이용하여 인간 PMBC로부터 회수하였다. Treg 증식을 유도하기 위한 알데스루킨/SDS 응집체의 능력을 CD3/CD28 DYNABEADS® 인간 Treg Expander(ThermoFisher Scientific) 프로토콜을 이용해 평가하였다. Treg 확장을 위해 500 IU의 알데스루킨 제조물을 사용하였다. 7일의 확장 후, Treg를 계수하였다. 확장은 본 개시의 방법을 이용해 수득된 알데스루킨/SDS 응집체 또는 EP1 688 146 B1에 완전히 개시된 방법 모두에 있어서 76-125배였다.
실시예 6: 본 개시의 생산 방법을 이용해 수득된 알데스루킨/SDS 응집체의 치료 활성
(7)에 기술된 것과 같은 B16F10 종양 세포를 이용한 폐 전이 모델을 이용하여 본 개시의 방법에 의해 제조된 알데스루킨의 응집체 및 프로루킨™의 알데스루킨/SDS 응집체의 치료 효율을 비교하였다. 8주령의 암컷 C57BL/6 마우스를 꼬리 정맥을 통해 2×105 B16 세포를 함유하는 0.5 ㎖의 세포 현탁액으로 정맥내 주사하였다. 이후, 마우스를 각각 10마리씩 3개 그룹으로 분리하였다. 그룹 1의 마우스는 3일부터 10일까지 매일 7.0 ㎎/㎏ 용량의 프로루킨™을 받았다. 그룹 2의 마우스는 3일부터 10일까지 매일 본 개시의 방법에 의해 제조된 알데스루킨의 미세-응집체를 받았다. 그룹 3의 마우스는 3일부터 10일까지 매일 비히클을 받았다. 종양 접종 16일 후에 마우스를 안락사시켰고, (7)에 기술된 것과 같이 폐 전이를 계수하였다. 표 2는 본 개시의 방법에 의해 제조된 미세-응집체에서 관찰된 전이의 평균 수는 4.3(1-12의 범위)이었고, 이와 대조적으로 프로루킨™에서는 5.5(3-22의 범위)였음을 보여주며, 이러한 차이는 유의미하지 않았다.
[표 2]
본 개시의 생산 방법을 이용해 수득된 알데스루킨/SDS 응집체의 치료 활성
본 개시의 방법에 의해 제조되고 본 분석법에서 사용된 알데스루킨을 신선하게 생산하였다. 대비적으로, 표 3은 2-8℃에서 6 또는 12개월 동안 보관된 후 본 개시의 방법에 의해 제조된 알데스루킨을 이용하여 수행된 동일한 분석법을 보여준다.
[표 3]
2-8℃에서 6 또는 12개월 동안 보관된 후 6 또는 12 개월 동안 본 개시의 생산 방법을 이용해 수득된 알데스루킨/SDS 응집체의 치료 활성. 그 결과는 본 개시의 방법에 의해 수득된 알데스루킨의 액체 제조물이 적어도 1년 동안 안정하다는 생각을 강화한다.
서열목록
서열번호 1
길이: 132
단백질
생물명: 인공 서열, 인간 인터루킨-2의 성숙 데스-알라닐-1 세린 125 변이체
Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr
참고문헌
미국 특허 문서
US 4,604,377 1986년 8월 5일
다른 특허 문서
EP 1 688 146 B1 2007년 7월 18일
WO 2017 068 031 A1 2017년 4월 27일
다른 공개문헌
1. Malek TR. The biology of interleukin-2. Annu Rev Immunol. (2008). 26:453-5 79. DOI: 10.1146/annurev.immunol.26.021607.090357
2. Dudley ME et al. Adoptive Cell Transfer Therapy Following NonMyeloablative but Lymphodepleting Chemotherapy for the Treatment of Patients With Refractory Metastatic Melanoma. Journal of Clinical Oncology. (2005). 23: 2346-57. DOI: 10.1200/JCO.2005.00.240
3. Langerman A, Callender GG, Nishimura MI. Retroviral transduction of peptide stimulated T cells can generate dual T cell receptor-expressing (bifunctional) T cells reactive with two defined antigens. Journal of Translational Medicine. (2004). 2:4-8. DOI: 10.1186/1479-5876-2-42
4. Magee MS, Snook AE. Challenges to chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy for cancer. Discov Med. (2014). 18:265-71
5. Arenas-Ramirez N, Woytschak J, Boyman O. Interleukin-2: Biology, Design and Application. Trends Immunol. (2015). 36:763-777. DOI: 10.1016/j.it.2015.10.003
6. Hank JA, Surfus J, Gan, Albertini M, Lindstrom M, Schiller JH, Hotton KM, Khorsand M, Sondel PM. Distinct clinical and laboratory activity of two recombinant interleukin-2 preparations. Clin Cancer Res. 1999 5:281-9
7. Overwijk WW, Restifo NP. B16 as a Mouse Model for Human Melanoma. Curr Protoc Immunol. (2001). CHAPTER: Unit-20.1.
다른 구현예
전술한 기술 내용으로부터, 다양한 용법 및 조건에 채용하기 위하여 본 명세서에 기술된 본 발명에 변동 몇 변형이 행해질 수 있음은 자명할 것이다. 이러한 구현예는 또한 다음의 청구항의 범위 이내이다.
본 명세서에서 서열, 특허 및 공개문헌에 대한 모든 인용은 각각의 독립적인 특허 및 공개문헌이 인용에 의해 구체적이고 개별적으로 포함됨을 나타내는 것과 동일한 정도로 인용에 의해 본 명세서에 포함된다.
<110> Amcyte Pharma, Inc.
<120> THERAPEUTICALLY ACTIVE ALDESLEUKIN HIGHLY STABLE IN LIQUID
PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
<130> 2020-FPA-0484
<150> US 17/116,722
<151> 2020-12-09
<160> 1
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 132
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mature des-alanyl-1 serine 125 variant of human interleukin-2
<400> 1
Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu
1 5 10 15
Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn
20 25 30
Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys
35 40 45
Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro
50 55 60
Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg
65 70 75 80
Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys
85 90 95
Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr
100 105 110
Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile
115 120 125
Ser Thr Leu Thr
130
Claims (43)
- 약 0.001 ㎎ 내지 3 ㎎/㎖ 범위의 IL-2, 약 0.0001 ㎎/㎖ 내지 약 10 ㎎/㎖의 나트륨 도데실 설페이트(SDS), 비-이온성 삼투물질(들), 또는 이들의 조합을 포함하는 약학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서,
상기 IL-2는 서열번호 1 또는 그의 변이체를 포함하는 약학적 조성물. - 청구항 1에 있어서,
상기 삼투물질은 만니톨, 소르비톨, 자일리톨 또는 pH 7-8의 포스페이트 버퍼를 포함하는 약학적 조성물. - 치료적 유효량의 알데스루킨을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계; 및
생체내에서 조절 T 세포의 증식을 유도하는 단계;를 포함하는 생체내에서 조절 T 세포의 증식을 유도하는 방법으로서,
상기 조절 T 세포는 대조군과 비교하여 증가되는 방법. - 청구항 4에 있어서,
상기 알데스루킨은 약학적 조성물 내에 포함되는 방법. - 청구항 4에 있어서,
상기 알데스루킨은 서열번호 1 또는 그의 변이체를 포함하는 방법. - 청구항 1에 있어서,
상기 알데스루킨은 시험관내 생물학적 활성 분석법에 의해 측정될 때 적어도 1년 동안 약학적 액체 조성물에서 안정하게 남아 있는 방법. - 청구항 1에 있어서,
상기 알데스루킨은 동적 광 산란에 의해 측정될 때 약 8 nm에서 피크를 갖는 약 4-18 nm의 범위에서 적어도 1년 동안 액체 조성물에서 안정한 알데스루킨/SDS 응집체 분포를 포함하는 방법. - 청구항 1에 있어서,
상기 알데스루킨은 인간 암의 동물 모델에서 측정될 때 적어도 1년 동안 액체 조성물에서 안정한 치료 활성을 갖는 방법. - 치료적 유효량의 알데스루킨을 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계; 및
생체내에서 조절 T 세포의 증식을 유도하는 단계;를 포함하는 이를 필요로 하는 대상체에서 자가면역 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서,
상기 조절 T 세포는 대조군과 비교하여 증가되는 방법. - 청구항 10에 있어서,
상기 알데스루킨은 시험관내 생물학적 활성 분석법에 의해 측정될 때 적어도 1년 동안 약학적 액체 조성물에서 안정하게 남아 있는 방법. - 청구항 6에 있어서,
상기 알데스루킨은 동적 광 산란에 의해 측정될 때 약 8 nm에서 피크를 갖는 약 4-18 nm의 범위에서 적어도 1년 동안 액체 조성물에서 안정한 알데스루킨/SDS 응집체 분포를 포함하는 방법. - 청구항 6에 있어서,
상기 알데스루킨은 인간 암의 동물 모델에서 측정될 때 적어도 1년 동안 액체 조성물에서 안정한 치료 활성을 갖는 방법. - 치료적 유효량의 알데스루킨을 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계; 및
생체내에서 조절 T 세포의 증식을 유도하는 단계;를 포함하는 이를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 장애와 연관된 면역 반응을 조절하는 방법으로서,
상기 조절 T 세포는 대조군과 비교하여 증가되는 방법. - 청구항 10에 있어서,
상기 알데스루킨은 시험관내 생물학적 활성 분석법에 의해 측정될 때 적어도 1년 동안 약학적 액체 조성물에서 안정하게 남아 있는 방법. - 청구항 10에 있어서,
상기 알데스루킨은 동적 광 산란에 의해 측정될 때 약 8 nm에서 피크를 갖는 약 4-18 nm의 범위에서 적어도 1년 동안 액체 조성물에서 안정한 알데스루킨/SDS 응집체 분포를 포함하는 방법. - 청구항 10에 있어서,
상기 알데스루킨은 인간 암의 동물 모델에서 측정될 때 적어도 1년 동안 액체 조성물에서 안정한 치료 활성을 갖는 방법. - 청구항 10에 있어서,
상기 질환 또는 장애는 자가면역 질환, 암, 염증, 바이러스 감염, 박테리아 감염, 신경퇴행 장애 또는 이들의 조합을 포함하는 방법. - 알데스루킨 유전자를 암호화하는 발현 벡터로 형질감염된 박테리아 세포를 발효시키는 단계;
상기 박테리아 세포를 파괴하는 단계;
알데스루킨을 함유하는 봉입체를 수집하는 단계;
상기 봉입체를 세제에 의해 용출시킨 후 산화 및 제1 크로마토그래피를 거치는 단계;
유기 니트릴로 희석하고, 제2 크로마토그래피를 거치는 단계;
알데스루킨을 정용여과 및 멸균시키는 단계;를 포함하는 약학적 수성 비히클 내에 알데스루킨을 포함하는 조성물을 제조하기에 적합한 알데스루킨의 생산 방법. - 청구항 19에 있어서,
상기 박테리아 세포는 대장균 박테리아 세포인 방법. - 청구항 19에 있어서,
상기 세제는 나트륨 도데실 설페이트(SDS)인 방법. - 청구항 19에 있어서,
상기 산화는 산화성 화합물로 수행되는 방법. - 청구항 19에 있어서,
상기 제1 크로마토그래피는 세라믹 수산화인회석 크로마토그래피인 방법. - 청구항 19에 있어서,
상기 제2 크로마토그래피는 고-성능 액체 크로마토그래피(HPLC)인 방법. - 청구항 24에 있어서,
상기 HPLC는 C4 컬럼 HPLC 크로마토그래피인 방법. - 청구항 19에 있어서,
상기 알데스루킨은 시험관내 생물학적 활성 분석법에 의해 측정될 때 적어도 1년 동안 약학적 액체 조성물에서 안정하게 남아있는 방법. - 청구항 19에 있어서,
상기 알데스루킨은 동적 광 산란에 의해 측정될 때 약 8 nm에서 피크를 갖는 약 4-18 nm의 범위에서 적어도 1년 동안 액체 조성물에서 안정한 알데스루킨/SDS 응집체 분포를 포함하는 방법. - 청구항 19에 있어서,
상기 알데스루킨은 인간 암의 동물 모델에서 측정될 때 액체 조성물에서 적어도 1년 동안 안정한 치료 활성을 갖는 방법. - 청구항 19에 있어서,
상기 알데스루킨은 NK 세포, T 세포, 수지상 세포, 비-림프성 세포, 세포주, 형질전환 세포 또는 이들의 조합을 포함하는, 그 막 내에 IL-2 수용체를 발현하는 세포를 수반하는 의학적 치료를 위한 약물로서 사용되는 방법. - 알데스루킨을 포함하는 약학적 조성물로서,
상기 알데스루킨은 a) 시험관내 생물학적 활성 분석법에 의해 측정될 때 적어도 1년 동안 약학적 액체 조성물에서 안정하게 남아있고, b) 동적 광 산란에 의해 측정될 때 약 8 nm에서 피크를 갖는 약 4-18 nm의 범위에서 적어도 1년 동안 액체 조성물에서 안정한 알데스루킨/SDS 응집체 분포를 갖고, c) 인간 암의 동물 모델에서 측정될 때 액체 조성물에서 적어도 1년 동안 안정한 치료 활성을 갖고, 및 d) 그 막 내에 IL-2 수용체를 발현하는 세포를 수반하는 치료를 위한 약물로서 사용되기에 적합한 약학적 조성물. - 치료적 유효량의 (ⅰ) 약 0.001 ㎎ 내지 3 ㎎/㎖ 범위의 IL-2, 약 0.0001 ㎎/㎖ 내지 약 10 ㎎/㎖의 나트륨 도데실 설페이트(SDS), 비-이온성 삼투물질(들), 또는 이들의 조합을 포함하는 약학적 조성물, (b) 치료 단백질을 암호화하는 발현 벡터; (ⅱ) 하나 이상의 이동 인자를 투여함으로써 이를 필요로 하는 대상체에서 T-세포 매개성 면역 반응을 복원하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 T-세포 매개성 면역 반응을 복원하는 방법.
- 청구항 31에 있어서,
상기 IL-2는 서열번호 1 또는 그의 변이체를 포함하는 방법. - 청구항 31에 있어서,
상기 삼투물질은 만니톨, 소르비톨, 자일리톨 또는 pH 7-8의 포스페이트 버퍼를 포함하는 방법. - 청구항 31에 있어서,
상기 대상체는 면역 결핍을 앓고 있는 방법. - 청구항 34에 있어서,
상기 대상체는 자가면역 림프증식성 증후군(ALPS), APS-1(APECED), CARD9, 만성 육아종 질환(CGD), 선천성 호중구감소증 증후군, 공통 가변성 면역결핍(CVID), CTLA4 결핍, DOCK8 결핍, 면역결핍을 갖는 글리코실화 장애, 하이퍼-면역글로불린 E 증후군(HIES), PI3 키나아제 질환, PLAID, 중증 합병 면역결핍(SCID), STAT3 우성-음성 질환, WHIM 증후군, X-연관 무감마글로불린혈증(XLA), X-연관 림프증식성 질환(XLP), 위스콧-알드리치 증후군, 디조지 증후군, 모세혈관확장성-운동실조증, 만성 육아종 질환, 유아기의 일시적 저감마글로불린혈증, 무감마글로불린혈증, 보체 결핍, 또는 선택적 IgA 결핍을 앓고 있는 방법. - (ⅰ) 서열번호 1을 암호화하는 발현 벡터; 및/또는
(ⅱ) 서열번호 1을 암호화하는 발현 벡터를 포함하는 세포; 및/또는
(ⅲ) 약 0.001 ㎎ 내지 3 ㎎/㎖ 범위의 IL-2, 약 0.0001 ㎎/㎖ 내지 약 10 ㎎/㎖의 나트륨 도데실 설페이트(SDS), 비-이온성 삼투물질(들), 또는 이들의 조합을 포함하는 약학적 조성물;을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 면역 결핍 질환을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법. - (ⅰ) 서열번호 1을 암호화하는 발현 벡터; 및/또는
(ⅱ) 서열번호 1을 암호화하는 발현 벡터를 포함하는 세포;를 대상체엑 투여함으로써 대상체를 치료하는 단계를 포함하는 면역치료법을 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법. - 청구항 37에 있어서,
상기 대상체는 암, 면역결핍, 면역억제, 바이러스 감염, 면역 장애 또는 이들의 조합을 앓고 있는 방법. - 청구항 38에 있어서,
상기 면역 장애는 염증, 이식편대숙주 질환(GVHD), 이식 거부, 또는 자가면역 장애인 방법. - 청구항 39에 있어서,
상기 면역 장애는 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 류마티스성 관절염, 제1형 당뇨병, 전신 홍반 루푸스, 접촉 과민증, 천식 또는 쇼그렌 증후군인 방법. - 청구항 37에 있어서,
IL-2를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법. - 청구항 37에 있어서,
상기 세포는 자가성 세포, 동종성 세포, 하플로타입 매치 세포, 하플로타입 미스매치 세포, 하플로-동일 세포, 이종성 세포, 세포주 또는 이들의 조합을 포함하는 방법. - 청구항 37에 있어서,
상기 세포는 줄기 세포, 제대혈 세포, 성인 줄기 세포, 중간엽 줄기 세포, 중간엽 기질 세포, 유도 다능성 줄기 세포, 자가성 줄기 세포, 골수 세포, 조혈 세포, 조혈 줄기 세포, 체세포, 생식 계열 세포, 분화된 세포, 신체 줄기 세포, 배아 줄기 세포 또는 이들의 조합을 포함하는 방법.
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