CN114601917A - 液体药物组合物中高度稳定的具有治疗活性的阿地白介素 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及阿地白介素/SDS聚集体的液体药物组合物及其在治疗自身免疫性疾病、炎性病症、基因治疗和癌症中的用途。还描述了制备所述组合物的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请是2019年6月13日提交的国际专利申请PCT/US19/37012的部分继续申请,其要求2018年6月13日提交的美国临时申请号62/684,288(其以引用的方式整体并入本文)在35U.S.C.§119(e)下的优先权的权益。
技术领域
本公开涉及包含在溶液中稳定的阿地白介素/SDS聚集体的新药物组合物及其制药用途。
背景技术
白介素2(IL-2)是调节T细胞和NK细胞的存活、增殖和分化的关键细胞因子(1)。这些生物学活性的发现导致IL-2在1994年被批准用于转移性肾癌的癌症免疫治疗的临床应用,1998年被批准用于转移性黑素瘤的临床应用。此后,IL-2成为推动从患者的肿瘤中提取的T淋巴细胞(肿瘤浸润淋巴细胞,TIL)的体外扩增的试剂,所述T淋巴细胞随后转移回患者以避免未来癌症的发展(2)。最近,IL-2也已用于扩增用抗原特异性T细胞受体转导的T细胞(3)或用于癌症治疗的用嵌合抗原受体(CAR)转导的T细胞(4)。由于发现IL-2在免疫应答中具有以下双重功能,最近出现了IL-2医学应用的新领域:a)众所周知的作为炎性应答的活化剂的活性,以及b)作为炎性应答的下调因子诱导调节性T细胞(CD4+Foxp3+Treg细胞)扩增(5)。可通过两种具有高或低的亲和力的IL-2受体的存在以及它们的特定细胞分布来解释此种看似矛盾的双重性(5)。此种IL-2的双重性导致了如下所述的相反的疗法:a)如在最初的癌症治疗中一样以高剂量使用IL-2来刺激免疫应答,以及b)如在自身免疫或炎性病症的治疗中一样以低剂量使用IL-2来抑制过度或异常的免疫应答。
当前的IL-2的多数临床应用(如果不是全部的话)是使用称为阿地白介素(des-ala-2ser125)(PROLEUKINTM)的天然IL-2的重组突变形式进行的。美国专利4,604,377教导了如何制备在无菌、稳定的冻干配制物中始终稳定(consistent)的重组IL-2(包括阿地白介素)的药物组合物,其中重组IL-2与提供体积的水溶性载体(例如甘露醇)和足以确保重组IL-2在水中的溶解度的量的十二烷基硫酸钠混合。所述配制物适合在水性注射剂中复水,所述注射剂用于肠胃外施用,在人患者中稳定和耐受良好。另一方面,最近在欧洲专利EP 1,688,146B中公开了制备PROLEUKINTM产品的过程的详细描述。
发明简述
因此,本公开的某些实施方式提供了关于细胞的分离和有效刺激的方法和组合物,以及这些细胞在治疗和/或预防免疫介导的疾病、癌症、病毒感染或由病原体介导的感染、神经失调等的方法。
在某些实施方式中,本发明的一个方面是制备在用于对需要IL-2免疫疗法的患者进行肠胃外施用的液体药物组合物中高度稳定的阿地白介素的方法,所述方法一般包括以下步骤:a)发酵用经工程化以高表达阿地白介素基因的表达载体转染的大肠杆菌(E.coli)菌株,b)破碎细菌,c)收集含有阿地白介素聚集体的包涵体,d)使用SDS清洁剂溶解阿地白介素聚集体,e)用氧化性化合物(例如氯化铜)氧化,f)陶瓷羟基磷灰石色谱,g)用有机腈(例如乙腈)稀释,h)C4柱HPLC色谱,i)透析过滤(diafiltration),以及j)过滤灭菌。
在某些实施方式中,组合物包含在药学上适合的水性载剂中的阿地白介素,用于给需要IL-2免疫疗法的患者肠胃外施用,其中所述阿地白介素已使用本公开的制备方法制备,其确保阿地白介素在药物液体组合物中稳定达至少一年。用本公开的阿地白介素的组合物可制备在一个或多个预填充注射器中始终稳定的药物产品,每个注射器含有适合给定治疗的剂量,包装在盒中。该产品在注射至患者前不需要任何操作,避免了例如微生物或其它可能的污染。另一方面,可有利地引入本发明的稳定的液体阿地白介素制剂并将其均匀分布在通常在医学中用于输注、输液或临床营养的肠胃外溶液中。最近,开发出了由给定药物加阿地白介素组成的治疗(例如CEPLENETM(组胺二盐酸盐)与低剂量的proleukin联合施用以维持急性髓性白血病患者的首次缓解)。对于此类治疗,本公开的稳定的液体阿地白介素制剂可用作精制独特的组合制剂或组合试剂盒的基础。Proleukin也已用于诱导待用于细胞治疗程序的易感细胞的体外增殖(5)。对于这些程序,为了避免可以导致微生物污染的操作并且也为了获得阿地白介素在细胞培养物中的快速且均匀的分布,以低浓度配制的本公开的稳定的液体阿地白介素可以是非常有利的。这些仅为很少的实例,然而,本领域技术人员可以容易地想到本公开的稳定的液体阿地白介素制剂的其它应用。实际上,IL-2制剂可用于刺激NK细胞、T细胞、修饰的T细胞、修饰的NK细胞、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)以及所有其它在其膜上表达IL-2受体的细胞,并且可找到其作为不同医学治疗中的药物的应用。在某些实施方式中,阿地白介素用作用于涉及在其细胞膜中表达IL-2受体的细胞(包括NK细胞、T细胞、树突状细胞、非淋巴细胞、细胞系、转化细胞或它们的组合)的治疗的药物。
在某些实施方式中,药物组合物包含范围为约0.001mg-3mg/mL的IL-2(例如SEQID NO:1、SEQ ID NO:2),约0.0001mg/ml至约10mg/mL的SDS、非离子渗透剂、pH 7-8的磷酸盐缓冲液或它们的组合。在某些实施方式中,药物组合物由范围为约0.001mg-3mg/mL的IL-2,范围为约0.0001mg/ml至约10mg/mL的十二烷基磺酸钠(SDS)、非离子渗透剂、pH 7-8的磷酸盐缓冲液组成。在某些实施方式中,渗透剂包括甘露醇、山梨糖醇、木糖醇或pH 7-8的磷酸盐缓冲液。在某些实施方式中,组合物可包含IL-2蛋白(例如SEQ ID NO:1)、加缓冲液、抗氧化剂(例如抗坏血酸)、低分子量多肽(例如具有少于10个氨基酸的多肽)、蛋白质、氨基酸、碳水化合物(例如葡萄糖、蔗糖或糊精)、螯合剂(例如EDTA)、谷胱甘肽和/或其它稳定剂、赋形剂和/或防腐剂。组合物可配制成液体或冻干物。可在药物配制物中采用的组分的其它实例在Remington's Pharmaceutical Sciences,第23版,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(2020)和本文所述的其它文献中给出。
在某些实施方式中,方法包括施用包含IL-2(例如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2或它们的组合)的药物组合物。在一些实施方式中,所述对象是有需要的对象。
在某些实施方式中,有需要的对象患有炎性病症。在一些实施方式中,炎性病症包括炎症、自身免疫性疾病、特应性疾病、瘤旁自身免疫性疾病、软骨炎症、关节炎、类风湿性关节炎(例如活跃的)、幼年关节炎、幼年类风湿性关节炎、少关节幼年类风湿性关节炎、多关节幼年类风湿性关节炎、全身发病型幼年类风湿性关节炎、幼年强直性脊柱炎、幼年肠病性关节炎、幼年反应性关节炎、幼年赖特综合征、SEA综合征(血清反应阴性、起止点病、关节病综合征)、幼年皮肌炎、幼年银屑病性关节炎、幼年硬皮病、幼年系统性红斑狼疮、幼年血管炎、少关节类风湿性关节炎、多关节类风湿性关节炎、全身发病型类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、肠病性关节炎、反应性关节炎、赖特综合征、SEA综合征(血清反应阴性、起止点病、关节病综合征)、皮肌炎、银屑病性关节炎、硬皮病、血管炎、肌炎(myolitis)、多发性肌炎、皮肌炎、结节性多动脉炎、韦格纳肉芽肿病、动脉炎、风湿性多肌痛、结节病、硬化、原发性胆汁性硬化、硬化性胆管炎、干燥综合征、银屑病、斑块状银屑病、滴状银屑病、反转型银屑病、脓疱性银屑病、红皮性银屑病、皮炎、特应性皮炎、疱疹样皮炎、白塞病(包括但不限于对皮肤的影响)、脱发、脱发性斑秃、全秃、动脉粥样硬化、狼疮、斯蒂尔病、系统性红斑狼疮(例如活跃的)、重症肌无力、炎性肠病(IBD)、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、乳糜泻、多发性硬化(MS)、哮喘、COPD、鼻窦炎、鼻窦炎伴息肉、嗜酸性食管炎、嗜酸性支气管炎、格林巴利病、I型糖尿病、甲状腺炎(例如格雷夫斯病)、艾迪生氏病、雷诺现象、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主疾病、类固醇难治性慢性移植物抗宿主疾病、移植排斥(例如肾、肺、心、皮肤等)、肾损害、丙型肝炎引发的血管炎、自然流产、脱发、白癜风、局灶节段性肾小球硬化(FSGS)、微小病变(Minimal Change Disease)、膜性肾病、ANCA相关肾小球肾病、膜增生性肾小球肾炎、IgA肾病、狼疮性肾炎等。
在某些实施方式中,免疫病症是炎症、移植物抗宿主疾病、移植排斥或自身免疫病症。在某些实施方式中,免疫病症是移植物抗宿主疾病(GVHD)。在特定方面,GVHD是慢性GVHD。在某些实施方式中,免疫病症是移植排斥。在某些实施方式中,移植物是器官移植物、骨髓或其它细胞移植物、复合组织移植物或皮肤移植物。在某些实施方式中,免疫病症是多发性硬化、炎性肠病、类风湿性关节炎、I型糖尿病、系统性红斑狼疮、接触性超敏反应、哮喘或干燥综合征。在某些实施方式中,免疫病症是癌症。
在某些实施方式中,治疗处于免疫病症风险或患有免疫病症的对象的方法包括获得分离的T细胞群,以及在包含IL-2(例如SEQ ID NO:1)的药物组合物的存在下培养分离的T细胞群足以诱导T细胞群增殖的时间;并且其中T细胞过继地转移至对象。在某些实施方式中,T细胞是调节性T(Treg)细胞。调节性T(Treg)细胞是具有免疫抑制活性的T淋巴细胞。天然Treg被表征为CD4+CD25+Foxp3+细胞。在Treg中表现出遗传缺陷的人和小鼠发展出多种T细胞介导的器官特异性自身免疫性疾病。在许多人类自身免疫性疾病(包括系统性红斑狼疮(SLE)、1型糖尿病、多发性硬化、葡萄膜炎和肌炎)中描述了定量或定性的Treg缺陷。相反,Treg的添加/恢复在这些疾病的多数动物模型中引起临床改善。
Tregs在炎性疾病的控制中也起重要作用,尽管它们在此类疾病中的作用方式尚不清楚。事实上,在多数Treg炎性疾病中,耗竭加剧疾病,而Treg的添加减轻疾病。例如,这在动脉粥样硬化的背景下显示。尽管该疾病主要不是炎性疾病,但其发展涉及炎性成分/循环。在自发发展动脉粥样硬化的载脂蛋白E(ApoE)缺陷型小鼠中,Treg耗竭显著加重了斑块形成,而注射多克隆Tregs显著改善了疾病。多数Treg是CD4+细胞,尽管也存在具有抑制活性的罕见CD8+Foxp3+T淋巴细胞群。
在某些实施方式中,体内诱导调节性T细胞的增殖的方法包括给有需要的对象施用治疗有效量的阿地白介素,其中所述调节性T细胞与对照相比增加,体内诱导调节性T细胞的增殖。在某些实施方式中,所述阿地白介素包含在药物组合物中。在某些实施方式中,阿地白介素包括SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2或它们的变体。在某些实施方式中,通过体外生物学活性测定测量,所述阿地白介素在所述药物液体组合物中保持稳定达至少一年。在某些实施方式中,通过动态光散射测量,所述阿地白介素包含所述液体组合物中的稳定的阿地白介素/SDS聚集体分布达至少一年,所述分布在约4nm-18nm范围内,具有约8nm处的峰。在某些实施方式中,在人癌症的动物模型中测量,所述阿地白介素在所述液体组合物中具有稳定的治疗活性达至少一年。
在某些实施方式中,在有需要的对象中调节与疾病或病症相关的免疫应答的方法包括:给有需要的对象施用包含治疗有效量的阿地白介素的药物组合物,其中所述调节性T细胞与对照相比增加,体内诱导调节性T细胞的增殖。在某些实施方式中,通过体外生物学活性测定测量,所述阿地白介素在所述药物液体组合物中保持稳定达至少一年。在某些实施方式中,通过动态光散射测量,所述阿地白介素包含所述液体组合物中稳定的阿地白介素/SDS聚集体分布达至少一年,所述分布在约4nm-18nm范围内,具有约8nm处的峰。在某些实施方式中,在人癌症的动物模型中测量,所述阿地白介素在所述液体组合物中具有稳定的治疗活性达至少一年。在某些实施方式中,所述疾病或病症包括:自身免疫性疾病、癌症、炎症、病毒感染、细菌感染、神经退行性疾病以及它们的组合。
在某些实施方式中,诱导T细胞群增殖的方法包括获得分离的T细胞群,并在存在包含IL-2(例如SEQ ID NO:1)的药物组合物存在的情况下培养分离的T细胞群足以诱导T细胞群增殖的时间。在某些实施方式中,T细胞是调节性T(Treg)细胞。
在某些实施方式中,产生受刺激的T细胞群的体外方法包括获得分离的T细胞群,并在存在包含IL-2(例如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2或它们的组合)的药物组合物的情况下培养分离的T细胞群足以产生受刺激的T细胞群的时间。
在某些实施方式中,在有需要的对象中治疗自身免疫性疾病或病症的方法,所述方法包括:向有需要的对象施用包含治疗有效量的阿地白介素的药物组合物,其中所述调节性T细胞与对照相比增加,从而体内诱导调节性T细胞的增殖。在某些实施方式中,通过体外生物学活性测定测量,所述阿地白介素在所述药物液体组合物中保持稳定达至少一年。在某些实施方式中,通过动态光散射测量,所述阿地白介素包含所述液体组合物中稳定的阿地白介素/SDS聚集体分布达至少一年,所述分布在约4nm-18nm范围内,具有约8nm处的峰。在某些实施方式中,在人癌症的动物模型中测量,所述阿地白介素在所述液体组合物中具有稳定的治疗活性达至少一年。
在某些实施方式中,在有需要的对象中恢复T细胞介导的免疫应答的方法法包括施用治疗有效量的(i)包含范围为约0.001mg-3mg/mL的IL-2、约0.0001mg/ml至约10mg/mL的十二烷基硫酸钠(SDS)、非离子渗透剂或它们的组合的药物组合物,(b)编码治疗性蛋白质的表达载体;(ii)一种或多种动员因子,从而恢复有需要的对象中的T细胞介导的免疫应答。在某些实施方式中,IL-2包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、它们的组合或它们的变体。在某些实施方式中,所述渗透剂包括甘露醇、山梨糖醇、木糖醇或pH 7-8的磷酸盐缓冲液。
在某些实施方式中,治疗患有免疫缺陷疾病的对象的方法,所述方法包括向所述对象施用:(i)编码SEQ ID NO:1的表达载体;和/或(ii)包含编码SEQ ID NO:1的表达载体的细胞;和/或(iii)包含范围为约0.001mg-3mg/mL的IL-2、约0.0001mg/ml至约10mg/mL的十二烷基硫酸钠(SDS)、非离子渗透剂或它们的组合的药物组合物。
在某些实施方式中,治疗需要免疫疗法的对象的方法,所述方法包括对所述对象施用:(i)编码SEQ ID NO:1的表达载体;和/或(ii)包含编码SEQ ID NO:1的表达载体的细胞,从而治疗所述对象。在某些实施方式中,所述对象患有癌症、免疫缺陷、免疫抑制、病毒感染、免疫病症或它们的组合。在某些实施方式中,所述免疫病症是炎症、移植物抗宿主病(GVHD)、移植排斥或自身免疫病症。在某些实施方式中,所述免疫病症是多发性硬化症、炎性肠病、类风湿性关节炎、I型糖尿病、系统性红斑狼疮、接触性超敏反应、哮喘或干燥综合征。在某些实施方式中,所述方法进一步包括施用IL-2。
在某些实施方式中,所述细胞包括:自体细胞、同种异体细胞、单体型匹配的细胞、单体型错配的细胞、单倍相同的细胞、异种细胞,细胞系或它们的组合。在某些实施方式中,细胞包括干细胞、脐带血细胞、成体干细胞、间充质干细胞、间充质基质细胞、诱导多能干细胞、自体干细胞、骨髓细胞、造血细胞、造血干细胞、体细胞、种系细胞、分化细胞、体干细胞、胚胎干细胞或它们的组合。
本文的IL-2分子包括本公开的IL-2变体,其包含与IL-2氨基酸序列(SEQ ID NO:1)具有至少60%、至少61%、至少62%、至少63%、至少64%、至少65%、至少66%、至少67%、至少68%、至少69%、至少70%、至少71%、至少72%、至少73%、至少74%、至少75%、至少76%、至少77%、至少78%、至少79%、至少80%、至少81%、至少82%、至少83%、至少84%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%的序列相同性的氨基酸序列。这些变体包括包含具有N88R突变的氨基酸序列的IL-2变体,所述变体与野生型IL-2氨基酸序列(即SEQ ID NO:1)具有至少60%、至少61%、至少62%、至少63%、至少64%、至少65%、至少66%、至少67%、至少68%、至少69%、至少70%、至少71%、至少72%、至少73%、至少74%、至少75%、至少76%、至少77%、至少78%、至少79%、至少80%、至少81%、至少82%、至少83%、至少84%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%的序列相同性。实施方式还包括优先刺激Treg细胞并且包含具有N88R和C125S突变的氨基酸序列的IL-2变体,所述氨基酸序列与IL-2氨基酸序列(SEQ ID NO:1)具有至少60%、至少61%、至少62%、至少63%、至少64%、至少65%、至少66%、至少67%、至少68%、至少69%、至少70%、至少71%、至少72%、至少73%、至少74%、至少75%、至少76%、至少77%、至少78%、至少79%、至少80%、至少81%、至少82%、至少83%、至少84%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%或至少98%的序列相同性。实施方式还包括优先刺激Treg细胞并且包含与IL-2氨基酸序列(SEQ ID NO:1)具有至少60%、至少61%、至少62%、至少63%、至少64%、至少65%、至少66%、至少67%、至少68%、至少69%、至少70%、至少71%、至少72%、至少73%、至少74%、至少75%、至少76%、至少77%、至少78%、至少79%、至少80%、至少81%、至少82%、至少83%、至少84%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%的序列相同性的IL-2变体。
本文提供的任何组合物或方法可以与本文提供的任何其他组合物和方法的一或多个相结合。
附图简述
图1:重组人白介素2(阿地白介素)的氨基酸序列(SEQ ID NO:1)。
图2:通过动态光散射测量的PROLEUKINTM和通过本公开的方法制备的阿地白介素之间的阿地白介素/SDS颗粒大小范围的比较。
图3:在0-8℃存储0个月、6个月或12个月后,通过本公开的方法制备的阿地白介素的阿地白介素/SDS颗粒大小范围。
发明详述
本公开的实施方式涉及液体配制物中高度稳定的IL-2和产生所述稳定的IL-2的方法。
定义
本文所使用的术语学仅出于描述特定实施方式的目的,并且不旨在限制本发明。除非另外特别定义,本文使用的所有技术和科学术语应被认为具有与本领域(例如细胞培养、分子遗传学和生物化学)普通技术人员通常理解的含义相同的含义。
除非上下文另外明确指出,如本文所使用的单数形式“一(a,an)”和“所述(the)”也旨在包括复数形式。此外,就在详细描述和/或权利要求中使用术语“包括(including,includes)”和“具有(having,has,with)”或它们的变型而言,此类术语旨在以类似于术语“包含”的方式表示是包含性的。
术语“约”或“大约”表示在如本领域普通技术人员确定的特定值的可接受误差范围内,其部分取决于如何测量或确定所述值,即测量系统的限制。例如,根据本领域的实践,“约”可表示在1个或多于1个标准差内。或者,“约”可表示给定值或范围的至多20%、至多10%、至多5%或至多1%的范围。或者,特别是关于生物系统或过程,该术语可表示在值的数量级以内,5倍以内,也可以是2倍以内。本申请和权利要求书中描述特定值时,除非另有说明,应假设术语“约”表示在所述特定值的可接受的误差范围内。
本文所使用的“生物培养基”是用于体外生长、培养和维持器官、组织、细胞等的任何类型的培养基。生物培养基还涵盖任何生物相容性物质(agent),任何药物赋形剂,药学上和生理上可接受的流体,如作为载剂的水、生理盐水、平衡盐溶液、水性葡萄糖、甘油等,组织或器官培养基,可给对象体内施用的任何物质,可在测定中使用或用于稀释或维持生物学样品(例如核酸、肽等)的任何物质。
如本文所使用的“癌症”和“癌性”涉及或描述哺乳动物中通常以不受控制的细胞生长为特征的生理状况。该定义包括良性和恶性癌症以及休眠的肿瘤或微转移。癌症的实例包括但不限于癌、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤和白血病。此类癌症的更具体实例包括鳞状细胞癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌和肺鳞状癌)、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌(包括胃肠道癌)、胰腺癌、成胶质细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌、肝癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌(hepatic carcinoma)和各种类型的头颈癌、以及B细胞淋巴瘤(包括低级/滤泡性非霍奇金淋巴瘤(NHL);小淋巴细胞(SL)NHL;中级/滤泡性NHL;中级弥漫性NHL;高级免疫母细胞性NHL;高级淋巴母细胞性NHL;高级小非裂细胞NHL;巨大肿块NHL;套细胞淋巴瘤、AIDS相关的淋巴瘤;和瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症);慢性淋巴细胞性白血病(CLL);急性淋巴细胞性白血病(ALL);毛细胞白血病;慢性成髓细胞性白血病以及移植后淋巴增生性疾病(PTLD)以及与斑痣性错构瘤病相关的异常血管增生、水肿(例如与脑肿瘤有关的水肿)和梅格斯综合征。
如本文所使用的术语“趋化因子”是指具有选择性诱导白细胞趋化性和活化的能力的可溶性因子(例如细胞因子)。它们还触发血管生成、炎症、伤口愈合和肿瘤发生的过程。实例趋化因子包括IL-8、鼠角化细胞趋化剂(KC)的人同源物。
如本文所使用的术语“嵌合抗原受体”或“CAR”是指与能够活化或刺激免疫细胞的细胞内信号转导域融合的抗原结合结构域,并且在某些实施方式中,CAR还包含跨膜结构域。在某些实施方式中,CAR的细胞外抗原结合结构域由衍生自融合鼠或人源化单克隆抗体的重链可变区和轻链可变区的单链可变片段(scFv)组成。或者,可使用衍生自Fab(代替抗体,例如获自Fab文库)的重链可变区和轻链可变区的scFv。在各种实施方式中,scFv融合至跨膜结构域,然后融合至细胞内信号转导结构域。“第一代”CAR包括在抗原结合时仅提供CD3ζ信号的CAR,“第二代”CAR包括既提供共刺激(例如CD28或CD137)又提供活化(CD3ζ)的CAR。“第三代”CAR包括提供多重共同刺激(例如CD28和CD137)和活化(CD3ζ)的CAR。描述了第四代CAR,重定向用于细胞因子杀伤的CAR T细胞(TRUCKS),其中含有CAR构建体的载体具有细胞因子盒。当连接CAR时,CAR T细胞将促炎性细胞因子沉积至肿瘤病变处。CAR-T细胞是表达嵌合抗原受体的T细胞。如本文所用且在本领域中通常使用的短语“嵌合抗原受体(CAR)”是指重组融合蛋白,其具有与细胞内结构域偶联的抗原特异性细胞外结构域,所述细胞内结构域指导细胞在抗原结合至细胞外结构域时执行特定功能。术语“人工T细胞受体”、“嵌合T细胞受体”和“嵌合免疫受体”在本文中可分别与术语“嵌合抗原受体”互换使用。
本文所使用的术语“细胞”包括原核和真核细胞。在一个实施方式中,本公开的细胞是细菌细胞。在另一实施方式中,本公开的细胞是真菌细胞,如酵母细胞。在另一实施方式中,本公开的细胞是脊椎动物细胞,例如鸟类细胞或哺乳动物细胞。在优选的实施方式中,本公开的细胞是鼠细胞或人细胞。本文所使用的术语“工程化的”(如在工程化的细胞中)是指其中导入了例如编码IL-2蛋白(例如IL-2的剪接和/或非剪接形式)的核酸分子或其片段的细胞。
本文所使用的术语“无细胞组合物”是指不含完整细胞的分离的组合物。无细胞组合物的实例包括细胞提取物和含有分离的蛋白质的组合物。
如本文所使用的术语“组合疗法”是指其中两种或更多种不同药剂以重叠方案施用从而对象同时暴露于两种物质的情况。当用于组合治疗时,可同时或分别施用两种或多种不同的物质。该组合施用可包括以相同剂型同时施用两种或更多种物质,以不同剂型同时施用和分开施用。即,可将两种或更多种物质以相同的剂型一起配制并同时施用。或者,可同时施用两种或更多种物质,其中物质存在于不同的配制物中。在另一替代方式中,可先施用第一物质,然后施用一种或多种其它物质。在不同的施用方案中,可间隔数分钟、间隔数小时或间隔数天施用两种或多种物质。
本文所使用的涉及所定义或描述的项目、组合物、装置、方法、过程、系统等的要素的术语“包含(comprising,comprise或comprised)”及其变型表示是包含性的或开放式的,允许额外的要素,从而表明所定义或描述的项目、组合物、装置、方法、过程、系统等包括那些指定的要素(或酌情包括其等同物)并且其它要素可被包括在内,但仍在所定义的项目、组合物、装置、方法、过程、系统等的范围/定义内。
如本文所使用的术语“细胞因子”一般是指由一个细胞群释放的蛋白质,其作为细胞间媒介物作用于另一细胞或对产生所述蛋白质的细胞具有自分泌作用。此类细胞因子的实例包括淋巴因子、单核因子;白介素(“IL”),例如IL-1、IL-1α、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、IL-17A-F、IL-18至IL-29(例如IL-23)、IL-31,包括PROLEUKINTMrIL-2;肿瘤坏死因子,例如TNF-α或TNF-β,TGF-β1-3;以及其它多肽因子,包括白血病抑制因子(“LIF”)、睫状神经营养因子(“CNTF”)、CNTF样细胞因子(“CLC”)、心肌营养素(“CT”)和kit配体(“KL”)。
“诊断的”或“经诊断的”意味着识别病理状况的存在或性质。诊断方法在敏感性和特异性上不同。诊断测定的“敏感性”是测试呈阳性的患病个体的百分比(“真实阳性”的百分比)。测定未检测到的患病个体为“假阴性”。未患病且在测定中呈阴性的对象称为“真阴性”。诊断测定的“特异性”为1减去假阳性率,其中“假阳性”率定义为无疾病的患者测试呈阳性的比例。尽管特定的诊断方法可能无法提供对病况的明确诊断,但只要该方法提供有助于诊断的阳性指示就足够了。
术语“表达载体”是指含有编码能够被转录的基因产物的至少部分的核酸序列的载体。在一些情况下,当转录产物是mRNA分子时,其继而被翻译为蛋白质、多肽或肽。
如本文所使用的术语“免疫检查点调节剂”是指与免疫检查点直接或间接相互作用的物质。在一些实施方式中,免疫检查点调节剂例如通过刺激T细胞活化的正信号来增加免疫效应应答(例如细胞毒性T细胞应答)。在一些实施方式中,免疫检查点调节剂例如通过抑制T细胞活化的负信号(例如去抑制)来增加免疫效应应答(例如细胞毒性T细胞应答)。在一些实施方式中,免疫检查点调节剂干扰T细胞失能(anergy)的信号。在一些实施方式中,免疫检查点调节剂降低,去除或防止对一种或多种抗原的免疫耐受。
“白介素”是一组在先天性和适应性免疫系统功能中起重要作用的细胞因子。一些白介素促进B淋巴细胞、T淋巴细胞和造血细胞的发育和分化。许多白介素是辅助CD4T淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞和内皮细胞产生的。取决于特定的白介素,白介素可增强或抑制免疫功能。
本文所使用的术语人重组IL-2(rhIL-2)是由微生物产生的未糖基化的蛋白质,所述微生物用编码人IL-2的DNA序列或其非大幅修饰体转染。实际上,在临床实践中最常使用的IL-2人重组版本是具有以下修饰的天然人IL-2氨基酸序列的修饰版本(称为阿地白介素(PROLEUKINTM)):a)阿地白介素不具有天然IL-2中存在的N末端丙氨酸,b)阿地白介素在氨基酸125位由丝氨酸取代半胱氨酸。图1中示出了阿地白介素氨基酸序列。美国专利4518584A和相关的非美国专利中描述了阿地白介素基因的构建。美国FDA已批准阿地白介素(PROLEUKINTM)用于治疗患有转移性肾细胞癌和转移性黑素瘤的成人。PROLEUKINTM以20个用来静脉施用的一次性瓶中的无菌的白色至灰白色冻干饼形式提供。当用1.2mL注射用无菌水(USP)复水时,每mL含有1800万国际单位(1.1mg)PROLEUKINTM、50mg甘露醇和0.18mg十二烷基硫酸钠,用约0.17mg磷酸二氢钠和0.89mg磷酸氢二钠缓冲至pH 7.5(范围为7.2-7.8)。如“PROLEUKINTM(阿地白介素)注射标签-FDA”(参考ID:3165255)的重构和稀释说明”所述,复水的或稀释的PROLEUKINTM在冷藏和室温2-25℃(36-77°F)下可稳定长达48小时。
本文所使用的术语“白介素2”(IL-2)表示调节白细胞(主要是淋巴细胞)的活性的细胞因子。该细胞因子是对微生物感染的免疫应答的一部分,并通过结合至淋巴细胞表面上存在的特定受体而发挥其作用。IL-2结合IL-2受体(例如由淋巴细胞表达的IL-2受体)并调节白细胞(white blood cell)(例如白细胞(leukocyte)、淋巴细胞)的活性,在自身与非自身免疫识别中起重要作用,并参与针对微生物感染因子的反应。IL-2促进T细胞分化为效应T细胞和记忆T细胞、并促进未成熟T细胞分化为调节性T细胞。在癌症治疗的背景下,IL-2可增加免疫细胞活化并随后增加免疫细胞介导的肿瘤细胞生长抑制。
关于IL-2的更多信息可在其“GeneCard”(登录号GC04M123831)中找到。其它登录号包括:HGNC:6001Entrez Gene:3558Ensembl:ENSG00000109471OMIM:147680UniProtKB:P60568。IL-2蛋白包括天然IL-2蛋白以及变体IL-2蛋白。无论从天然来源纯化或使用重组技术制备,本文所使用的“天然”或“野生型”IL-2序列是指人IL-2序列(例如登录号NP000577.2)。在一些实施方式中,IL-2序列包括PROLEUKINTM(阿地白介素)序列:(SEQ ID NO:1)
人IL-2序列(例如登录号NP 000577.2)(SEQ ID NO:2):
术语“免疫应答”是指抗原(例如肿瘤细胞抗原)在对象中诱导、触发或增强的任何应答。该术语包括免疫细胞(例如B细胞和T细胞)的发育、成熟、分化和活化,以及针对抗原的抗体的产生。该术语还包括增加或减少参与调节免疫功能的细胞因子的表达或活性。
如本文所使用的在对对象施用疗法的上下文中,术语“组合”是指为治疗益处而使用多于一种疗法。在施用的上下文中,术语“n组合”还可指当与至少一种额外疗法一起使用时对对象的疗法的预防性使用。术语“n组合”的使用不限制对对象施用疗法(例如第一疗法和第二疗法)的顺序。可在第二疗法前(例如1分钟、5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时,72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周,8周或12周前)、与第二疗法同时或在第二疗法后(例如1分钟、5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时,72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周,8周或12周后)对对象施用疗法。将疗法按顺序并在时间间隔内施用于对象,以使得疗法可以一起发挥作用。在特定的实施方式中,将疗法按顺序并在时间间隔内施用于对象,以使得与将它们以另外方式施用相比,疗法提供的益处增加。任何额外治疗可与其它额外治疗以任何顺序施用。
本文所使用的术语“试剂盒”是指用于递送材料的任何递送系统。术语“试剂盒”包括用于研究和临床应用的试剂盒。在反应测定的背景下,此类递送系统包括使反应试剂(例如适当的容器中的细胞因子、寡核苷酸、酶等)和/或支持材料(例如缓冲液、用于进行测定的书面说明书等)能够存储、从一个位置运输或递送至另一位置的系统。例如,试剂盒包括一个或多个含有相关反应试剂和/或支持材料的外壳(enclosure)(例如盒)。本文所使用的术语“分散的(fragmented)试剂盒”是指包括两个或多个单独容器的递送系统,每个容器含有全部试剂盒成分的一部分。所述容器可一起或分开地递送至预期的接收者。例如,第一容器可含有在测定中使用的酶,而第二容器含有寡核苷酸或脂质体。术语“分散的试剂盒”旨在涵盖含有根据联邦食品、药品和化妆品法520(e)章节规定的分析物特异性试剂(ASR)的试剂盒,但不限于此。实际上,术语“分散的试剂盒”中包括任何包含两个或多个单独的容器的递送系统,每个容器含有全部试剂盒成分的一部分。相反,“组合的试剂盒”是指在单个容器中(例如在容纳每个期望的成分的单个盒中)含有反应测定的所有成分的递送系统。术语“试剂盒”包括分散的试剂盒和组合的试剂盒。
术语“淋巴细胞”是指白细胞的亚型,包括T淋巴细胞(也称为“T细胞”)、B淋巴细胞(也称为“B细胞”)、树突状细胞和自然杀伤(NK)细胞。T淋巴细胞在胸腺中成熟,并在细胞介导的免疫中发挥重要作用。T细胞与其它类型的淋巴细胞的区别在于细胞表面存在T细胞受体。T淋巴细胞分为数种类型,包括效应T细胞、辅助T细胞、细胞毒性(杀伤性)T细胞、记忆细胞、调节性(抑制性)T细胞和自然杀伤性T细胞。效应T细胞是指包括数种T淋巴细胞类型(包括辅助细胞、杀伤细胞和调节细胞)的广泛类别,并且通常是对刺激作出反应的细胞。辅助性T细胞(也称为CD4+T细胞)辅助其它类型的白细胞,发挥例如协助B细胞成熟为浆细胞和记忆B细胞以及活化细胞毒性T细胞和巨噬细胞的作用。通过在抗原呈递细胞(APC)的表面上呈递抗原来活化辅助T细胞。细胞毒性(杀伤性)T细胞,也称为CD8 sup.+T细胞,破坏病毒感染的细胞和肿瘤细胞,并与移植排斥相关。记忆T细胞识别外来入侵者,例如细菌和病毒,及肿瘤细胞。记忆T细胞遇到其同源抗原并对其产生反应后,第二次接触后,这些细胞能够繁殖并产生更强且快速的免疫反应。调节性(抑制性)T细胞(Treg)对于维持免疫耐受至关重要。它们的主要作用是在免疫反应即将结束时下调T淋巴细胞介导的免疫力,并抑制逃避胸腺中负选择过程的自身反应性T淋巴细胞。桥接适应性免疫系统和固有免疫系统的天然杀伤性T细胞识别CD1d分子呈递的抗原,并执行例如细胞因子产生和溶细胞分子释放的功能。B淋巴细胞分泌抗体,并在适应性免疫系统的体液免疫成分中发挥作用。此外,B淋巴细胞可充当抗原呈递细胞并分泌细胞因子。在骨髓中成熟的B淋巴细胞通过在细胞表面存在B细胞受体而与其它类型的淋巴细胞区分。B淋巴细胞的活化可以是T淋巴细胞依赖性或T淋巴细胞非依赖性的。B淋巴细胞分为数种类型,包括浆母细胞、浆细胞、淋巴浆细胞样细胞、记忆B细胞、滤泡B细胞、边缘区B细胞、B-1细胞、B-2细胞和调节性B(Breg)细胞。NK细胞是先天性免疫系统的一部分,在防御肿瘤细胞和病毒感染的细胞,将这些细胞与正常细胞通过识别主要组织相容性复合体I类分子的细胞表面变化区分开来方面发挥重要作用。NK细胞被干扰素家族的细胞因子活化,并且一旦被活化,就释放出破坏改变的或感染的细胞的细胞毒性分子。
术语“调节剂”用于指在与当不存在所述调节剂时的其它同等条件下观察到的活性相比,观察到感兴趣的活性与该活性的水平和/或性质的变化相关的系统中存在的实体。在一些实施方式中,调节剂是活化剂,与在不存在所述调节剂时的其它可比较条件下观察到的活性相比,在其存在下活性增加。在一些实施方式中,调节剂是抑制剂,因为与不存在所述调节剂时的其它可比较条件相比,在其存在下活性降低。在一些实施方式中,调节剂与其活性为感兴趣的活性的靶实体直接相互作用。在一些实施方式中,调节剂与其活性为感兴趣的活性的靶实体间接相互作用(即直接与与靶实体相互作用的中间体相互作用)。在一些实施方式中,调节剂影响感兴趣的靶实体的水平。替代地或额外地,在一些实施方式中,调节剂影响感兴趣的靶实体的活性而不影响靶实体的水平。在一些实施方式中,调节剂影响靶靶实体的水平和活性,因此观察到的活性差异不完全由观察到的水平差异解释或与其相对应。
本说明书和所附权利要求中所使用的术语“或”通常以包括“和/或”的意义采用,除非内容清楚地另外指出。
术语“外周血单个核细胞(PBMC)”是指具有圆形核的任何外周血。PBMC包括淋巴细胞(例如T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK细胞)和单核细胞。PBMC可从全血中提取,例如通过使用多糖Ficoll,然后进行梯度离心。离心后,在血浆的顶层与多形核细胞和红细胞的底部级分之间发现PBMC。
短语“药学上可接受的载体”是指用于施用治疗剂的载体。示例性载体包括盐水、缓冲盐水、葡萄糖、水、甘油、乙醇以及它们的组合。对于口服施用的药物,药学上可接受的载体包括但不限于药学上可接受的赋形剂,如惰性稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂。合适的惰性稀释剂包括碳酸钠和碳酸钙,磷酸钠和磷酸钙以及乳糖,而玉米淀粉和藻酸是合适的崩解剂。粘合剂可包括淀粉和明胶,而润滑剂(如果存在)通常是硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。如果需要,可用诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的材料包覆片剂,以延迟在胃肠道中的吸收。
如本文所使用的术语“次级活性剂”是指用于预防或治疗病毒感染(例如呼吸道病毒感染)的任何分子,包括减轻与病毒有关的任何症状(如流涕、鼻塞、喉痛、喷嚏、寒冷、头痛、肌肉疼痛、咳嗽等)的物质。该术语包括减轻与病毒有关的任何症状的试剂,例如抗退热剂、抗炎剂、化学治疗剂等。“次级活性剂”可以是在特异性干扰至少一种病毒作用(例如真核细胞的病毒渗透、真核细胞中的病毒复制、病毒组装、病毒从被感染的真核细胞释放)中直接或间接有效或在真核或哺乳动物宿主系统中有效抑制病毒滴度增加或降低病毒滴度水平的化合物。它还指预防或减少病毒感染的可能性的化合物。该术语包括但不限于:抗体、适体、佐剂、反义寡核苷酸、趋化因子、细胞因子、免疫刺激剂、免疫调节剂、B细胞调节剂、T细胞调节剂、NK细胞调节剂、抗原呈递细胞调节剂、酶、siRNA、利巴韦林、蛋白酶抑制剂、解旋酶抑制剂、聚合酶抑制剂、解旋酶抑制剂、神经氨酸酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、嘌呤核苷、趋化因子受体拮抗剂、白介素、核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、类似物、变体等或它们的组合。
本文所使用的“稳定的”或“高度稳定的”涉及通过体外生物学活性、体外结构研究和体内治疗活性评价的本文呈现的配制物中的分子(例如IL-2)在长时间内的活性和/或完整性。IL-2的活性可通过任何标准测定来测量。可比较存储前和长期存储(例如至少一年)后的活性。与最初配制时的IL-2活性相比,高度稳定的IL-2具有相同或稍低的活性。
术语“对象”、“患者”或“个体”在本文可互换使用,并且是指待治疗的哺乳动物对象,优选人类患者。在一些情况下,本发明的方法可用于实验动物、兽医应用以及用于疾病的动物模型的开发,包括但不限于啮齿动物(包括小鼠、大鼠和仓鼠)和灵长类动物。需要治疗的患者包括有发展为某种病况、疾病或病症的风险的患者(例如由于遗传、环境或物理属性,例如肥胖)。需要治疗的患者还包括患有病况、疾病或病症的患者。所述病况、疾病或病症包括例如:自身免疫性疾病、癌症、炎性疾病、神经系统疾病或病症、神经炎性疾病或病症、心血管疾病、肥胖、由传染性物质(例如病毒、细菌、真菌、病毒或寄生虫)引起的疾病或病症。
如本文所使用的术语“治疗(treat、treating、treatment)”等是指减轻或改善与之相关的病症和/或症状。应理解,尽管未排除,治疗疾病或病症不需要完全消除与之相关的病症、病况或症状。本文提及的任何疾病的“治疗”涵盖缓解疾病的至少一种症状、减轻疾病的严重程度或延缓或预防疾病发展为在一些情况下可能伴随该疾病的更严重的症状或发展为至少一种其它疾病。治疗不一定意味着疾病可被完全治愈。有用的治疗剂仅需要降低疾病的严重性,降低与疾病或其治疗有关的症状的严重性,或延迟可在经治疗的病况后以一定频率发生的更严重的疾病或更严重的症状的发作。例如,如果疾病是炎性肠病,治疗剂可减少肠中炎症的不同部位的数目,受影响的肠的总范围,减轻疼痛和/或肿胀,减轻例如腹泻、便秘或呕吐的症状、和/或防止肠道穿孔。可通过标准技术(例如钡灌肠或肠灌肠后进行的X射线检查、内窥镜检查、结肠镜检查和/或活检)来评估患者的病况。合适的程序根据患者的状况和症状而有所不同。
如本文所使用的“肿瘤”是指所有赘生性细胞生长和增殖(无论恶性或良性)以及所有癌前和癌性细胞和组织。术语“癌症”、“癌性”、“细胞增生性病症”、“增生性病症”和“肿瘤”在本文中并不互相排除。
通过本文引用的登录号指示的Genbank和NCBI提交以引用的方式并入本文。本文引用的所有其它公开的参考文献、文件、手稿和科学文献均以引用的方式并入本文。在发生冲突的情况下,以本说明书(包括定义)为准。此外,材料、方法和实施例仅为说明性的,并且不旨在限制。
范围:在整个本公开中,可以以范围格式来表现本公开的各个方面。应理解范围格式的描述仅为方便和简洁,并且不应被解释为对本公开范围的严格限制。因此,应将范围的描述视为具体公开了所有可能的子范围以及该范围内的各数值。例如,对范围如1-6的描述应被视为具体公开了1-3、1-4、1-5、2-4、2-6、3-6等的子范围,以及该范围内的单个数例如1、2、2.7、3、4、5、5.3和6。这与范围的宽度无关。
产生稳定的IL-2配制物的方法
本公开部分地基于用于制备阿地白介素的新方法,其产生满足PROLEUKINTM的所有结构和生物学特征的产物,但令人惊讶地,如通过“体外”生物学活性、“体外”结构研究和“体内”治疗活性所评价的,其在溶液中非常稳定(至少一年)。制备在溶液中大为稳定的阿地白介素的示例性方法包括以下步骤:
a)发酵用经工程化以高表达阿地白介素基因的表达载体转染的大肠杆菌菌株。细菌是用于产生IL-2的优选微生物,并且在细菌中最优选大肠杆菌菌株。大肠杆菌B在生命科学实验室和生物技术工业中用作研究模型并且也用于蛋白质表达。诸如蛋白酶缺乏、高水平葡萄糖下低的醋酸盐产量以及增强的通透性(可能由于简单的细胞表面)等特征使大肠杆菌B成为用于生产基因工程化蛋白的期望的宿主。B菌株和K12之间的差异包括BL21(DE3)中不存在鞭毛成分基因、DNA胞嘧啶甲基化酶dcm和ompT。B菌株可能具有K12中未发现的额外的II型分泌系统。BL21(DE3)还携带DE3重组噬菌体,其带有T7 RNA聚合酶基因可指导T7启动子控制下的所克隆的基因高水平表达。用于重组蛋白表达的典型大肠杆菌菌株为:BL21(保护靶蛋白免受lon和ompT蛋白酶影响的大肠杆菌B菌株)及其衍生物例如溶源性DE3(基于T7聚合酶)、pLysS、pLysE(表达降低目标基因的基础表达的T7溶菌酶)、Origami(能够在大肠杆菌细胞质中形成二硫键)、Rosetta(增强含有大肠杆菌中很少使用的密码子的蛋白质的表达)。在K12大肠杆菌遗传背景下存在类似的形式。用于在大肠杆菌中高表达重组蛋白的典型质粒载体为:基于pBR322起点和T7/lac启动子的pET系列;具有araBAD启动子和pUC起点的pBad;具有tac启动子和pBR322起点的pGEX。融合标签序列、蛋白酶切割位点、选择标志物和菌株相容性的组合是高表达质粒变体最常见的列表的来源。
表达载体是商业可得的,并且编码阿地白介素氨基酸序列的DNA序列插入载体中。本测定中使用的细胞可为真核来源或原核来源的。例如,在一个实施方式中,所述细胞是细菌细胞。在另一实施方式中,所述细胞是真菌细胞,例如酵母细胞。在另一实施方式中,所述细胞是脊椎动物细胞,例如鸟类细胞或哺乳动物细胞。在另一实施方式中,所述细胞是人细胞。本公开的细胞可表达内源性IL-2或其片段,或可被工程化以表达内源性IL-2或其片段。例如,可通过将编码所述蛋白质的表达载体导入细胞来生产经工程化以表达IL-2或其片段的细胞。
在某些实施方式中,所述细胞是大肠杆菌细胞。可转染不同的大肠杆菌菌株以获得最佳的阿地白介素生产。
a)可在合适的生长培养基中培养产生阿地白介素的细菌。例如,培养基可包含每9升,216克酵母提取物、108克大豆蛋白胨、113克K2HPO4、20.8克KH2PO4、36ml甘油和4ml消泡剂(2%v/v)。发酵条件可为:温度:37℃±0.5℃;搅拌:350rpm±10rpm;空气流:9L/min±1L/min;pO2:设定点40%;搅拌级联:350rpm-440rpm运行21%-36%;pH 6.95-7.5;氧气流开始前入口气压2bar。此后,应遵循补料(feeding)程序。例如,通过滴加用40%p/v的葡萄糖溶液补料,以保持0.1%的浓度。OD600达到5-10后,应添加适当诱导剂如异丙基-β-D-1-硫代半乳糖苷(IPTG)以达到操作浓度。此时,可减少用葡萄糖补料,以保持约0.01%的葡萄糖浓度。通常可以在接种后约18小时-24小时停止发酵。发酵后,可通过离心或切向过滤将细菌浓缩5-7倍,并立即进行处理或在2-8℃保存(不超过24小时)或在-20℃保存(超过24小时)。
b)培养后,阿地白介素位于细菌内部,主要呈聚集体形式,称为包涵体(Ib)。可通过破碎细菌(例如通过超声处理)来分离这些Ib。为此,可在开始破碎过程之前在17-22℃之间的经纯化的水中悬浮细菌。此后,悬浮液可在破碎仪约1400bar的压力下循环2-3次。裂解液应立即处理或在-20℃保存。通过离心或切向过滤将Ib与裂解物的其它成分分离并清洗。用于Ib清洗的最终缓冲液可为TE(10mM Tris-HCl,1mM EDTA二钠,pH8.0)。Ib制剂应存储在-20℃直至进一步处理。然后将Ib悬浮在含有10mM磷酸钠、1%SDS、pH8.0的缓冲液中,并搅拌1小时。然后,加入氯化铜的氧化溶液以达到100μM的终浓度,并且应继续搅拌2小时。此后应添加EDTA以达到100μM的终浓度。混合物应在2-8℃存储,直至用于下游过程。
c)第一色谱使用陶瓷羟基磷灰石(I型80μm Bio-Rad)柱进行。加载阿地白介素制剂,用含100mM磷酸钠、0.3%SDS的pH 6.5的溶液清洗,并用含250mM磷酸钠、0.3%SDS的pH6.5的溶液洗脱。
d)第二色谱使用HPLC C4柱进行。将从第一色谱中回收的含有阿地白介素的溶液与乙腈混合(9份色谱I合并洗脱液和1份乙腈)。加载后使用乙腈梯度洗脱阿地白介素。在含有73mM磷酸钠、0.3%SDS的pH 7.4的溶液中收集含有阿地白介素的级分。
e)阿地白介素纯化的最后一步是使用5kD盒的透析过滤。使用pH 7-8的磷酸盐缓冲液对阿地白介素进行平衡。取决于在此步骤前获得的溶液的IL-2浓度,缓冲液可包含至多1%SDS和至多50mg/mL甘露醇。
令人惊讶地发现,通过本公开的制备方法获得的阿地白介素/SDS复合物不需要如EP 1 688 146B1中所述冻干以使其稳定,因为如实施例4和实施例6中所述,它们在溶液中稳定达至少一年。
应指出的是,本文公开的方法不同于EP 1 688 146B1教导的方法。一些主要区别是:
-在包涵体溶解后,在本文公开的方法中不需要沉淀步骤来纯化IL-2(如在EP1688146B1中的情况)。
-本文公开的方法中仅使用两个色谱步骤,而EP 1688146B1中公开的方法包括三个色谱步骤。
-本文使用羟基磷灰石作为第一色谱步骤,但在EP 1688146B1中从未使用该固定相。
-由于本文的方法不需要沉淀IL-2,因此无需使用高水平的SDS将其重新溶解。这一差异特别重要,因为该步骤被认为对形成EP 1688146B1所教导的IL-2/SDS微聚集体至关重要。
总之,本公开的制备方法提供了以更少的色谱步骤并且在下游期间不需要沉淀和重新溶解IL-2而获得IL-2/SDS治疗活性微聚集体的不同方式。
根据实施例3和实施例4中所示的动态光散射测定,通过本公开的制备方法获得的阿地白介素/SDS聚集体具有4nm-18nm之间的宽的大小范围,在约8nm处具有峰。即使复水的PROLEUKINTM也显示出相似的分布曲线,该曲线下的面积明显低于通过本公开的方法制备的阿地白介素/SDS颗粒的曲线下的面积。由于两种情况下使用的蛋白质量相同,该结果提示,复水后部分PROLEUKINTM可能保持为大的聚集体。实际上,为测量PROLEUKINTM的完全活性,据报道冻干的制剂应悬浮在SDS溶液中以避免聚集体形成(6)。
WO 2017068031A1描述了可以获得适合注射至患者的液体药物组合物,其基本上由浓度为10万-2000万IU/mL的白介素-2组成。为保持白介素2在溶液中的稳定性,该组合物应含有阴离子表面活性剂,例如十二烷基硫酸钠(SDS),其可以以约0.05mg/ml-0.5mg/ml的浓度存在。因此,应评估任何新型IL-2组合物的微聚集状态和治疗活性。关于此,实施例3和实施例4分别示出了微聚集状态和稳定性。另一方面,实施例6描述了评估通过本公开的方法获得的阿地白介素/SDS聚集体的治疗价值的测定。实施例6是这些微聚集体在医学治疗中的治疗活性的说明,所述医学治疗涉及使用在其细胞膜中表达IL-2受体的细胞。这些细胞在本领域中已知的实例是自然杀伤(NK)和T细胞。
疗法
众所周知,包括IL-2在内的免疫疗法是增强针对某些类型癌症的抗肿瘤免疫力的有效方法。IL-2对多种免疫细胞(包括T细胞和B细胞、单核细胞,巨噬细胞,淋巴因子活化的杀伤细胞(LAK)和NK细胞)具有刺激作用(Waldmann,TA,Nat Rev Immunol,6:595-601,2006)。基于其提供持久的抗肿瘤应答的能力,重组人IL-2的全身性施用已被批准用于治疗转移性黑色素瘤或肾细胞癌的患者(Rosenberg,SA等,Ann Surg,210:474-484;讨论484-475,1989;Fyfe,G等,J Clin Oncol,13:688-696,1995;以及Atkins,MB等,JClin Oncol,17:2105-2116,1999)。不幸的是,与此治疗有关的相当大的毒性使得难以在肿瘤部位获得有效剂量并限制了可治疗的人群。例如,以耐受剂量的IL-2进行全身性施用实际上会在所有治疗的患者中诱导淋巴样活化,但在这些个体中的少数中观察到抗肿瘤反应(Rosenberg,SA等,Ann Surg,210:474-484;讨论484-475,1989)。结果,高剂量IL-2的使用限于由经验丰富的人员进行的专门项目,并且通常提供给有反应性且具有优异器官功能的患者(Tarhini,AA等,Curr Opin Investig Drugs,6:1234-1239,2005)。在许多临床研究中,IL-2浅表性膀胱癌患者的局部治疗(膀胱内)已显示可提供肿瘤消退和延长的无消退时间(Den Otter,W等,J Urol,159:1183-1186,1998;以及Den Otter,W.等,Cancer ImmunolImmunother,57:931-950,2008)。在一项2期研究中,给顺铂难治性进展/转移性尿路上皮癌(其中65%为膀胱癌)患者全身性施用IL-2提供了10个月以上的中位生存,而使用单一试剂或联合挽救性化疗,提示膀胱癌对IL-2治疗敏感的进一步证据(Kim,J等,Urol Oncol,21:21-26,2003以及Gallagher,DJ等,Cancer,113:1284-1293,2008)。然而,在这些患者中IL-2诱导的毒性是显著的,并且限制了治疗方案(Kim,J等,Urol Oncol,21:21-26,2003)。因此,迫切需要创新的策略以增强IL-2的疗效、降低其毒性而不损害临床效益并且扩大其实用性,使其超越目前批准的适应症。
因此,本发明的治疗方法(包括预防性治疗)通常包括施用治疗有效量的IL-2(例如SEQ ID NO:1)于有需要的对象(例如动物、人),包括哺乳动物,特别是人。可通过对象或医疗保健提供者的诊断测试或意见(例如遗传测试、酶或蛋白标志物、标志物(如本文所定义),家族史等)的任何客观或主观确定来确定“处于风险中”的对象。
在某些实施方式中,获得来自患者的细胞,并与本文所述的IL-2组合物培养、扩增并重新注入患者。
调节性T细胞(Treg)在维持免疫细胞稳态中是重要的,这由Treg群的遗传或物理消融造成的灾难性后果证明。具体而言,Treg细胞通过对其它免疫细胞实施显性负调控来维持免疫系统的秩序。大致分为天然或适应性(诱导)Tregs;天然Treg是CD4+CD25+T细胞,其从胸腺发育并迁移以在免疫稳态中发挥关键作用。适应性Treg是在胸腺外部获得CD25(IL-2Rα)表达的非调节性CD4+T细胞,并且通常由炎症和疾病过程(例如自身免疫和癌症)诱导。
越来越多的证据表明,Treg通过多种机制显示其功能,所述机制包括分泌免疫抑制性可溶性因子(例如IL-9、IL-10和TGFβ)、通过高亲和力TCR和其它共刺激分子(例如CTLA-4、GITR)进行细胞接触介导的调节以及细胞溶解活性。在TGFβ的影响下,适应性Treg细胞在外周部位(包括黏膜相关淋巴组织(MALT))从CD4+Treg前体成熟,在这些部位获得Treg典型标志物(包括CD25、CTLA4和GITR/AITR)的表达。转录因子Foxp3上调后,Treg细胞开始发挥其抑制作用。这包括分泌细胞因子(包括IL-10和TGFβ),其可诱导效应T细胞的细胞周期阻滞或凋亡,并阻止树突状细胞的共刺激和成熟。
在一些实施方式中,当施用于对象时,药物组合物增加调节性T细胞(Treg)计数(即增殖)。例如,相对于施用前对象的调节性T细胞计数,包含本公开的本文中包含的IL-2(例如SEQ ID NO:1)的药物组合物可增加施用后对象中的调节性T细胞计数。例如,给对象施用本公开的包含IL-2分子的药物组合物可使对象中调节性T细胞的水平相对于施用前对象的调节性T细胞计数增加至少1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、35倍、40倍、45倍、50倍、55倍或60倍。
在一些实施方式中,相对于IL-2(例如阿地白介素;SEQ ID NO:1)的施用,本公开的包含IL-2分子的药物组合物可在施用于对象后增加对象中的调节性T细胞计数。阿地白介素是相对于其中去除N末端丙氨酸的人野生型IL-2(SEQ ID NO:2)包含C125S取代的IL-2变体。相对于等摩尔量的IL-2(例如阿地白介素),给对象施用包含本公开的分子的药物组合物可使对象中的调节性T细胞水平增加至少10%、20%、30%、40%、50%、100%、150%、200%、250%、300%、350%、400%、450%或500%。
在一些实施方式中,本公开的分子可增加对象中调节性T细胞(Treg)与常规T细胞(Tconv)的比。在人类中,每日低剂量IL-2疗法已被用于通过提高Tregs水平来治疗慢性GVHD患者(参见Koreth J等,Blood,2016Jul。7;128(1):130-7;和Koreth J.N Engl JMed.2011Dec.1;365(22):2055-66)。在后一试验中,每天皮下注射施用IL-2(阿地白介素)12周。总体而言,这些试验中的患者获得的较基线(治疗前的Treg水平)提高超过5倍的Treg、提高超过5倍的Treg/Tconv以及61%的临床缓解率。在治疗的第一周结束时,临床反应与Treg/Tconv比率≥0.2密切相关,这比基线Treg/Tconv比增加约2.9倍。因此,在一些实施方式中,给对象施用本公开的包含IL-2分子的药物组合物可使Treg/Tconv比增加至至少0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4或1.5。例如,在本公开的IL-2分子的数个剂量(例如在至少2、3、4、5、6、7、8、9、10,11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个剂量),Treg/Tconv比可保持在上述水平。
本公开的IL-2分子还可增加调节性T细胞活性(例如免疫抑制活性)。调节性T细胞功能可通过测量一种或多种生物标志物的表达来确定,所述生物标志物包括但不限于CD25、FOXP3、CTLA-4、ICOS和CD39。FOXP3(Treg功能必需的蛋白质)的水平与高度抑制性Treg相关(Miyara M等,Immunity,2009Jun.19;30(6):899-911)。CD25(IL2RA蛋白)的水平与IL-2消耗增加有关,其是Treg的主要免疫抑制机制(Chinen T等,Nat Immunol,2016年11月;17(11):1322-1333)。
过继细胞疗法。过继细胞疗法(ACT)(包括同种异体和自体造血干细胞移植(HSCT)和重组细胞(即CAR-T)疗法)是许多恶性疾病的首选治疗方法(有关HSCT和过继细胞疗法途径的综述,参见Rager&Porter,Ther Adv Hematol(2011)2(6)409-428;Roddie&Peggs,Expert Opin.Biol.Ther.(2011)11(4):473-487;Wang等,Int.J.Cancer:(2015)136,1751-1768以及Chang,YJ和XX Huang,Blood Rev,2013.27(1):55-62)。此类过继细胞疗法包括但不限于同种异体和自体造血干细胞移植、供体白细胞(或淋巴细胞)输注(DLI)、肿瘤浸润淋巴细胞的过继转移或T细胞或NK细胞(包括重组细胞,即CAR-T,CAR-NK)的过继转移。除放射和化学疗法后供体来源的细胞重建造血作用的必要性外,由转移的细胞重建免疫对于消除残留的肿瘤细胞也是重要的。ACT作为恶性肿瘤的治疗选择的功效受许多因素影响,包括供体细胞的来源、组成和表型(淋巴细胞亚群、活化状态)、潜在疾病、移植前调节方案和移植后免疫支持(即IL-2疗法)以及通过移植物内的供体细胞介导的移植物抗肿瘤(GVT)效应。此外,这些因素必须与移植相关的死亡平衡,移植相关的死亡通常是由调节方案和/或宿主内供体细胞的过度的免疫活性引起的(即移植物抗宿主疾病、细胞因子释放综合征等)。
细胞(例如CAR-T细胞、NK细胞、T细胞等)一旦响应于例如肿瘤或病毒抗原而被体外离体扩增,将其以治疗有效量重新输注入对象。如本文所使用的术语“治疗有效量”是指当施用于需要此类治疗的哺乳动物,特别是人时,细胞数量足以治疗自身免疫病症(例如类风湿性关节炎、癌症等)。
可由医生考虑年龄、体重、疾病程度和对象病况的个体差异来确定待施用的细胞的精确量。
通常,T细胞疗法的施用是由每公斤体重的细胞数定义的。然而,由于T细胞在转移后复制和扩增,施用的细胞剂量不与最终的稳态细胞数相似。
在实施方式中,包含扩增的细胞(例如CAR-T细胞)的药物组合物可以以104-109个细胞/kg体重的剂量施用。在另一个实施方式中,包含细胞的药物组合物可以以105-106(包括该范围内的所有整数值)个细胞/kg体重的剂量施用,。
包含细胞的组合物也可以以这些剂量多次施用。可通过使用本领域已知的输注技术来施用细胞(参见例如Rosenberg等,1988,New England Journal of Medicine,319:1676)。通过监测患者的疾病体征并相应地调整治疗,本领域技术人员可容易地确定用于特定对象的最佳剂量和治疗方案。
在某些实施方式中,施用本文所体现的任何组合物,例如包含与免疫检查点蛋白或其受体特异性结合的单链可变片段(scFv),和包含抗原结合结构域的嵌合抗原受体;铰链区;跨膜结构域;共刺激结构域;细胞质信号转导结构域的嵌合抗原受体(CAR)-T细胞。可将用于治疗癌症或病毒感染的T细胞与其它基于细胞的疗法(例如干细胞、抗原呈递细胞等)结合。
利用过继性NK细胞疗法的方法已引起显著兴趣。在接受自体HSCT的患者中,移植后很早血液NK细胞的数量便恢复且NK细胞的水平与阳性结果相关(Rueff等,2014,Biol.Blood Marrow Transplant,20,896-899)。尽管由于多种因素,自体NK细胞转移的治疗策略取得的成功有限,但离体活化的同种异体(或单倍相同)NK细胞的过继转移已成为有希望的癌症免疫治疗策略(Guillerey等,2016,Nature Immunol,17:1025-1036)。与自体NK细胞相比,这些细胞的活性不太可能被自身MHC分子抑制。大量研究表明,采用单倍体NK细胞进行过继性治疗以开发针对肿瘤细胞的同种异体反应是安全的,并且可在AML患者中介导重要的临床活动。进一步研究这些发现,最近的研究集中在优化NK细胞或NK前体(即干细胞)的体外活化/扩增方法以及移植前调节和移植后免疫支持策略;NK细胞系或靶向肿瘤的重组NK细胞的使用;与其它物质(例如治疗性抗体、免疫调节剂(来那度胺)以及抗KIR和检查点抗体)的联合疗法的评估。
因此,在某些实施方式中,用嵌合抗原受体转染NK细胞。在某些实施方式中,CAR-NK细胞包含与免疫检查点蛋白或其受体特异性结合的抗原结合分子(例如scFv),以及包含抗原结合结构域的嵌合抗原受体;铰链区;跨膜结构域;共刺激结构域;细胞质信号转导结构域。如本文所述,可以活化CAR-NK细胞的离体温育,例如用IL-15超激动剂活化。
NK细胞通过分泌细胞因子(例如干扰素γ(IFN-γ)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSFs)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、白介素3(IL-3)和IL-8)来介导其某些功能。NK细胞的细胞毒性活性是通过活化受体和抑制性受体的平衡来调节的,所述平衡使得能够微调控制细胞毒性活性,防止针对健康细胞的细胞毒性,同时保持对肿瘤细胞的有效细胞毒性能力。事实上,多项研究证明了过继性NK细胞转移的安全性和临床抗癌作用,突显了NK细胞作为有效的癌症免疫疗法的潜力(Parkhurst,MR等,ClinCancer Res 17,6287-6297(2011);Ruggeri,L等,Science 295,2097-2100,(2002);Miller,JS等,Blood 105,3051-3057,(2005);Bachanova,V等,Blood 123,3855-3863,(2014);Rubnitz,JE等,J Clin Oncol 28,955-959,(2010))。例如,细胞因子(包括IL-2、IL-12、TNF-α和IL-1)可诱导NK细胞产生细胞因子。IFN-α和IL-2是NK细胞杀伤活性的强诱导剂(G.Trinichieri等,Journal of Experimental Medicine,160:1147-1169,1984;G.Trinichieri和D.Santoli,Journal of Experimental Medicine,147:1314-1333,1977)。IL-2的存在既刺激又扩增NK细胞(K.Oshimi,International Journal ofHematology,63:279-290,1996)。已显示IL-12可诱导T细胞和NK细胞产生细胞因子,并增强NK细胞介导的细胞毒性(M.Kobayashi等,Journal of Experimental Medicine,170:827-846,1989)。
NK细胞已从多种来源(包括外周血和脐带血(CB))扩增((Denman,CJ等,Membrane-bound IL-21promotes sustained ex vivo proliferation of human natural killercells,PLoS One 7,e30264,(2012);Knorr,DA等,Clinical-scale derivation ofnatural killer cells from human pluripotent stem cells for cancer therapy,Stem Cells Transl Med 2,274-283,(2013);Shah,N等,Antigen presenting cell-mediated expansion of human umbilical cord blood yields log-scale expansionof natural killer cells with anti-myeloma activity,PLoS One 8,e76781,(2013);Woll,PS等,Human embryonic stem cells differentiate into a homogeneouspopulation of natural killer cells with potent in vivo antitumor activity,Blood113,6094-6101,(2009))。开发了使用细胞因子与作为补料细胞的人工抗原呈递细胞(aAPC)结合的离体NK细胞扩增方法((Denman,CJ等,PLoS One 7,e30264,(2012);Berg,M等,Cytotherapy 11,341-355,(2009年);Gong,W等,Tissue Antigens 76,467-475,(2010);Zhang,H等,J Immunother 34,187-195,(2011))。
在过继免疫疗法中,患者的循环淋巴细胞或肿瘤浸润的淋巴细胞在体外被分离,通过淋巴因子(例如IL-2)活化或用肿瘤坏死基因转导,并重新施用。为达到这一目的,结合本文所述的掺入佐剂的抗原肽组合物给动物或人类患者施用免疫学有效量的活化的淋巴细胞。活化的淋巴细胞最优选是患者自身的细胞,其较早地从血液或肿瘤样品中分离并在体外被活化(或“扩增”)。此形式的免疫疗法产生了黑色素瘤和肾癌消退的数个病例,但与未响应者相比,响应者的百分比很小。最近,当此类过继免疫细胞疗法并入表达嵌合抗原受体(CAR)的基因工程T细胞(称为CAR T细胞疗法)时,观察到更高的响应率。类似地,自体和同种异体的自然杀伤细胞已被分离、扩增和遗传修饰以表达受体或配体,以促进它们结合和杀灭肿瘤细胞。
本发明的组合物可以以本领域已知的方式制备,并且是适合肠胃外施用于哺乳动物(特别是人类)的组合物,其包含治疗有效量的的组合物(仅),以及一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。
如本文所使用的术语“药学上可接受的载体”意味着任何合适的载体、稀释剂或赋形剂。这些载体包括所有水性和非水性等渗无菌注射溶液,其可含有抗氧化剂、缓冲液和使组合物与预期接受者的血液等渗的溶质;水性和非水性无菌悬浮液,其可包含悬浮剂和增稠剂、分散介质、抗真菌剂和抗细菌剂、等渗剂和吸收剂等。应理解,本发明的组合物还可包含其它补充生理学活性剂。
载体必须是药学上“可接受的”(就与组合物的其它成分相容并且对对象无害而言)。组合物包括适合肠胃外施用(包括皮下、肌内、静脉内和皮内施用)的组合物。组合物可方便地以单位剂型存在,并且可通过药学领域熟知的任何方法制备。此类方法包括制备用于与细胞缔合的载体。通常,通过将任何活性成分与液体载体均一且紧密地缔合来制备组合物。
在实施方式中,组合物适合肠胃外施用。在另一实施方式中,组合物适合静脉内施用。适合肠胃外施用的组合物包括水性和非水性等渗无菌注射溶液,其可包含抗氧化剂、缓冲剂、杀细菌剂和溶质,其使组合物与预期的接受者的血液等渗;水性和非水性无菌悬浮液,其可包含悬浮剂和增稠剂。
自身免疫性疾病的治疗
本公开的方法可应用于多种自身免疫或免疫相关疾病或病况,例如用以治疗此类疾病或病况。自身免疫性疾病包括影响器官(例如心、肾、肝、肺、生殖器官、消化系统或皮肤)的疾病。自身免疫性疾病包括影响腺体(包括内分泌腺、肾上腺、甲状腺、唾液腺和外分泌腺以及胰腺)的疾病。自身免疫性疾病也可以是多腺性的。自身免疫性疾病可靶向一种或多种组织,例如结缔组织、肌肉或血液。自身免疫性疾病可靶向神经系统或眼、耳或血管系统。自身免疫性疾病也可以是全身性的,影响多个器官、组织和/或系统。在一些实施方式中,自身免疫疾病或病况是炎性疾病或病况。
自身免疫或免疫相关疾病或病况的非限制性实例包括炎症、抗磷脂综合征、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、自身免疫性血管炎、乳糜泻、自身免疫性甲状腺炎、输血后免疫、母儿不合、输血反应、免疫缺陷(例如IgA缺陷)、常见变异性免疫缺陷、药物引起的狼疮、糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、幼年发作性糖尿病、幼年类风湿性关节炎、银屑性关节炎、多发性硬化、免疫缺陷、过敏、哮喘、银屑病、特应性皮炎、过敏接触性皮炎、慢性皮肤疾病、肌萎缩性侧索硬化、化疗引起的损伤、移植物抗宿主病、骨髓移植排斥反应、强直性脊柱炎、特应性湿疹、天疱疮、白塞病、慢性疲劳综合征纤维肌痛、化疗引起的损伤、重症肌无力、肾小球肾炎、过敏性视网膜炎、系统性硬化、亚急性皮肤性红斑狼疮,皮肤性红斑狼疮(包括冻疮样红斑狼疮)、干燥综合征、自身免疫性肾炎、自身免疫性血管炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性心脏炎、自身免疫性脑炎、自身免疫介导的血液疾病、lc-SSc(硬皮病的局限的皮肤形式)、dc-SSc(硬皮病的扩散的皮肤形式)、自身免疫性甲状腺炎(AT)、格雷夫斯病(GD)、重症肌无力、多发性硬化(MS)、强直性脊柱炎、移植排斥、免疫衰老、风湿性/自身免疫性疾病、混合性结缔组织病、脊柱关节病、银屑病、银屑性关节炎、肌炎、硬皮病、皮肌炎、自身免疫性血管炎、混合性结缔组织病、特发性血小板减少性紫癜、克罗恩氏病、人类佐剂性疾病、骨关节炎、幼年慢性关节炎、脊柱关节病、特发性炎性肌病、全身性血管炎、结节病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性血小板减少、甲状腺炎、免疫介导的肾疾病、中枢或外周神经系统的脱髓鞘疾病、特发性脱髓鞘性多发性神经病、格林-巴利综合征、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、肝胆疾病、感染性或自身免疫性慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、肉芽肿性肝炎、硬化性胆管炎、炎性肠病、麸质敏感性肠病、惠普尔病、自身免疫或免疫介导的皮肤病、大疱性皮肤病、多形性红斑、过敏性鼻炎、特应性皮炎、食物过敏、荨麻疹、肺免疫疾病、嗜酸性粒细胞性肺炎、特发性肺纤维化、超敏性肺炎、移植相关疾病、移植排斥或移植物抗宿主疾病、银屑性关节炎、银屑病、皮炎、多发性肌炎/皮肌炎、中毒性表皮坏死、系统性硬皮病和硬化、与炎症性肠病相关的反应、溃疡性结肠炎、呼吸窘迫综合征、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、脑膜炎、脑炎、葡萄膜炎、结肠炎、肾小球肾炎、过敏性病况、湿疹、涉及T细胞浸润和慢性炎性反应的病况、动脉粥样硬化、自身免疫性心肌炎、白细胞黏附缺陷、过敏性脑脊髓炎、与由细胞因子和T淋巴细胞介导的急性和迟发型超敏反应相关的免疫反应、结核、结节病、肉芽肿病(包括韦格纳肉芽肿病)、粒细胞减少症、血管炎(包括ANCA)、再生障碍性贫血、戴-布二氏贫血、免疫溶血性贫血(包括自身免疫性溶血性贫血(AIHA))、恶性贫血、纯红细胞发育不全(PRCA)、因子VIII缺陷、血友病A、自身免疫性中性粒细胞减少、全血细胞减少、白细胞减少症、涉及白细胞血球渗出的疾病、中枢神经系统(CNS)炎性病症、多器官损伤综合征、重症肌无力、抗原抗体复合物介导的疾病、抗肾小球基底膜疾病、抗磷脂抗体综合征、过敏性神经炎、白塞病、Castleman综合征、Goodpasture综合征、Lambert-Eaton肌无力综合征、雷诺氏综合征、Stevens-Johnson综合征、大疱性天疱疮、天疱疮、自身免疫性多内分泌腺病、赖特氏病、僵人综合征、巨细胞动脉炎、免疫复合物肾炎、IgA肾病、IgM多发性神经病或IgM介导的神经病、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、自身免疫性血小板减少症、睾丸和卵巢的自身免疫性疾病(包括睾丸炎和卵巢炎)、原发性甲状腺功能减退症、自身免疫性内分泌疾病(包括自身免疫性甲状腺炎)、慢性甲状腺炎(桥本甲状腺炎)、亚急性甲状腺炎、特发性甲状腺功能减退、艾迪生氏病、自身免疫性多腺综合征(或多腺内分泌病综合征)、席汉综合征、自身免疫性肝炎、淋巴上皮性肺炎(HIV)、闭塞性细支气管炎(非移植)抗NSIP、大血管血管炎(包括风湿性多肌痛和巨细胞(高安氏)动脉炎)、中血管炎(包括川崎病和结节性多发性动脉炎)、强直性脊柱炎、伯格氏病(IgA肾病)、快速进行性肾小球肾炎、原发性胆汁性肝硬化、口炎性腹泻(麸质肠病)、冷沉球蛋白血症和肌萎缩性侧索硬化(ALS)。
癌症的治疗方法
在一些实施方式中,本文描述了治疗有需要的对象中的增生性疾病或病况的方法,包括给对象施用治疗有效量的包含IL-2分子(例如SEQ ID NO:1)的药物组合物。
在某些实施方式中,本文所述的IL-2分子(例如SEQ ID NO:1)与IL-2受体相互作用以刺激和/或增强CD4+辅助细胞、CD8+效应T细胞、CD8+初始T细胞和CD8+记忆T细胞、NK细胞和/或NKT细胞的扩增。在另外的情况下,Teff细胞的扩增使Teff:Treg比偏向Teff细胞,其靶向肿瘤细胞或感染病原体(例如病毒)的细胞。
在一些实施方式中,增生性疾病或病况是癌症。在一些情况下,癌症是实体瘤。示例性实体瘤包括但不限于膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、结直肠癌、食道癌、眼癌、头颈癌、肾癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。在一些情况下,实体瘤是转移性癌症。在一些情况下,实体瘤是复发性或难治性癌症。在一些情况下,实体瘤是去势抵抗性前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌或具有DNA损伤反应(DDR)缺陷的转移性去势抵抗前列腺癌。
在一些实施方式中,将本文体现的包含IL-2分子的药物组合物施用于对象以治疗转移性癌症。在一些情况下,转移性癌症包括转移性膀胱癌、转移性骨癌、转移性脑癌、转移性乳腺癌、转移性结直肠癌、转移性食管癌、转移性眼癌、转移性头颈癌、转移性肾癌、转移性肺癌、转移性黑色素瘤、转移性卵巢癌、转移性胰腺癌或转移性前列腺癌。在一些情况下,将本文体现的包含IL-2分子的药物组合物施用于对象以治疗转移性膀胱癌、转移性骨癌、转移性脑癌、转移性乳腺癌、转移性结直肠癌、转移性食道癌、转移性眼癌、转移性头颈癌、转移性肾癌、转移性肺癌、转移性黑色素瘤、转移性卵巢癌、转移性胰腺癌或转移性前列腺癌。在一些情况下,将本文所述的包含IL-2分子的药物组合物施用于对象以治疗去势抵抗性前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌或具有DNA损伤反应(DDR)缺陷的转移性去势抵抗前列腺癌。
在一些情况下,将本文所体现的包含IL-2分子的药物组合物施用于对象以治疗复发性或难治性癌症。在一些情况下,复发性或难治性癌症包括复发性或难治性膀胱癌、复发性或难治性骨癌、复发性或难治性脑癌、复发性或难治性乳腺癌、复发性或难治性结直肠癌、复发性或难治性食管癌、复发性或难治性眼癌、复发性或难治性头颈癌、复发性或难治性肾癌、复发性或难治性肺癌、复发性或难治性黑素瘤、复发性或难治性卵巢癌、复发性或难治性胰腺癌或复发性或难治性前列腺癌。
在一些实施方式中,所述癌症是未经治疗的癌症。在此类情况下,未经治疗的癌症是未通过疗法治疗的癌症。在一些情况下,未经治疗的癌症是实体瘤,例如膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、结直肠癌、食道癌、眼癌、头颈癌、肾癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。在一些实施方式中,本文描述了治疗有需要的对象中未经治疗的实体瘤的方法,所述方法包括给对象施用本文体现的包含IL-2分子的药物组合物。
在一些实施方式中,癌症是血液系统恶性肿瘤。在一些情况下,血液系统恶性肿瘤包括白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。在一些情况下,血液系统恶性肿瘤是T细胞恶性肿瘤。在其它情况下,血液系统恶性肿瘤是B细胞恶性肿瘤。典型的血液系统恶性肿瘤包括但不限于慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、Waldenstrom氏巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高级B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞型大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞淋巴瘤、B细胞前淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。
基因治疗
世界卫生组织鉴定了80多种原发性免疫缺陷疾病。这些疾病的特征在于免疫系统的固有缺陷,其中在一些情况下机体无法产生足够或有效的针对感染的抗体。在其它情况下,抵抗感染的细胞防御无法正常工作。通常,原发性免疫缺陷是遗传性病症。具有遗传性免疫缺陷(例如腺苷脱氨酶缺陷(ADA)-重度联合免疫缺陷(SCID)、X连锁SCID、慢性肉芽肿病(CGD)、Wiskott-Aldrich综合征和范可尼贫血(FA))的患者可从基因疗法中受益,为受影响的患者提供了功能性基因以补偿有缺陷的基因。
继发性或获得性免疫缺陷不是遗传性基因异常的结果,而是发生在免疫系统受到免疫系统外部因素损害的个体中。实例包括创伤、病毒、化学疗法、毒素和污染。获得性免疫缺陷综合征(AIDS)是由病毒(人类免疫缺陷病毒(HIV))引起的继发性免疫缺陷疾病的实例,其中T淋巴细胞的消耗使人体无法抵抗感染。继发性免疫缺陷患者也可从基因治疗中获益。
组合物可与一种或多种与原发性免疫缺陷疾病(PIDDS)有关的基因疗法联合使用。这些疾病包括例如自身免疫性淋巴组织增生综合征(ALPS)、APS-1(APECED)、CARD9、慢性肉芽肿性疾病(CGD)、先天性中性粒细胞减少综合征、常见变异型免疫缺陷(CVID)、CTLA4缺陷、DOCK8缺陷、糖基化障碍伴免疫缺陷、高免疫球蛋白E综合征(HIES)、PI3激酶病、PLAID、重度联合免疫缺陷(SCID)、STAT3显性负性(Dominant-Negative)疾病、WHIM综合征、X连锁无丙种血球蛋白血症(XLA)、X连锁淋巴组织增生性疾病(XLP)、Wiscott-Aldrich综合征、DiGeorge综合征、共济失调性毛细血管扩张症、慢性肉芽肿疾病、婴儿的短暂性低丙种球蛋白血症、无丙种球蛋白血症、补体缺陷、选择性IgA缺陷。
X连锁重度联合免疫缺陷(SCID-X1)是由共同的γ链基因(γC)突变引起的细胞和体液免疫耗竭,导致T淋巴细胞和自然杀伤(NK)淋巴细胞缺失以及存在非功能性B淋巴细胞。除非免疫系统重建,例如通过骨髓移植(BMT)或基因疗法,SCID-X1在生命的前两年是致命的。通过例如编码治疗蛋白的表达载体施用治疗基因可与本文体现的编码IL-2(例如SEQID NO:1和/或SEQ ID NO:2)的载体或药物组合物结合。用于治疗与重度联合免疫缺陷(SCID)相关的免疫缺陷的治疗性基因和/或基因产物的具体实例包括γC、JAK3、IL7RA、RAG1、RAG2、DCLRE1C、PRKDC、LIG4、NHEJ1、CD3D、CD3E、CD3Z、CD3G、PTPRC、ZAP70、LCK、AK2、ADA、PNP、WHN、CHD7、ORAI1、STIM1、CORO1A、CIITA、RFXANK、RFXS、RFXAP、RMRP、DKC1、TERT、TINF2、DCLRE1B和SLC46A1;FANC家族基因,包括FancA、FancB、FancC、FancD1(BRCA2)、FancD2、FancE、FancF、FancG、FancI、FancJ(BRIP1)、FancL、FancM、FancN(PALB2)、FancO(RAD51C)、FancP(SLX4)、FancQ(ERCC4)、FancR(RAD51)、FancS(BRCA1)、FancT(UBE2T)、FancU(XRCC2)、FancV(MAD2L2)和FancW(RFWD3);可溶性CD40;CTLA;Fas L;针对CD4、CD5、CD7、CD52的抗体;针对IL1、IL2、IL6的抗体;针对特异性存在于自身反应性T细胞上的TCR的抗体;IL4;IL10;IL12;IL13;IL1Ra、sIL1RI、sIL1RII;sTNFRI;sTNFRII;针对TNF的抗体;P53、PTPN22和DRB1*1501/DQB1*0602;球蛋白家族基因;WAS;phox;肌营养不良蛋白;丙酮酸激酶;CLN3;ABCD1;芳基硫酸酯酶A;SFTPB;SFTPC;NLX2.1;ABCA3;GATA1;核糖体蛋白基因;TERT;TERC;DKC1;TINF2;CFTR;LRRK2;PARK2;PARK7;PINK1;SNCA;PSEN1;PSEN2;APP;SOD1;TDP43;FUS;泛醌蛋白(ubiquilin)2和/或C9ORF72。
由于多数个体缺乏用于BMT或非自体基因治疗的匹配的供体,经常使用成熟T细胞消耗的单倍相同的亲代骨髓;然而,并发症包括移植物抗宿主病(GVHD),无法产生足够的抗体因此需要长期免疫球蛋白替代,由于无法移入造血干细胞和祖细胞(HSPC)而导致的晚期T细胞丢失,慢性疣以及淋巴细胞失调。
范可尼贫血(FA)是导致骨髓衰竭的遗传性血液病症。其特征部分在于DNA修复机制缺陷。至少20%的FA患者发展出癌症,例如急性髓性白血病以及皮肤、肝脏、胃肠道和妇科系统的癌症。皮肤和胃肠道肿瘤通常是鳞状细胞癌。发展出癌症的患者的平均年龄为白血病15岁、肝肿瘤16岁、其它肿瘤23岁。
FA患者的细胞对产生链间DNA交联的物质(例如丝裂霉素C或双环氧丁烷)表现出特征性的超敏性。FA基因定义了参与细胞响应于DNA交联的多成分途径。克隆了5个FA基因(FANCA、FANCC、FANCE、FANCF和FANCG),并且显示FANCA、FANCC和FANCG蛋白主要形成具有核定位的分子复合物。鉴定出了FANCC基因中的许多突变,其与不同严重程度的FA关联。
免疫和血液病症衰竭(failure)中BMT和非自体基因治疗的替代治疗方法是离体HSPC基因疗法,其中从患者富集血液或骨髓衍生的HSPC,并通过病毒载体转导以递送功能性治疗基因(例如SCID-X1的γC基因或FA的FancA基因),然后移植回患者。用于SCID-X1的第一代离体基因疗法使用基于鼠白血病病毒的γ逆转录病毒(RV)递送,并且在治疗的患者中显示出显著的长期临床改善。然而,有5/20的患者出乎意料地发展为T细胞白血病,导致一名患者死亡。这些发现引起了对利用自我灭活(SIN)病毒载体和SIN-慢病毒载体(LV)作为替代载体平台的浓厚兴趣。尽管使用SIN-RV和SIN-LV目前在临床环境中取得了巨大成功,离体基因治疗仍面临诸多挑战,其包括:1)为制备用于治疗用途的HSPC需要大量离体操作,导致多潜能性损失和/或移植后对植入物的适应性降低;2)用于增强基因修饰的HSPCs植入的多种调节方案给患者带来相当大的遗传毒性风险,以及3)需要先进的基础设施用于HSPC的收集、培养、转导、验证及重新注入,因此此类治疗形式限制在世界范围内的少数机构中。
因此,组合物和使用方法包括给对象施用本文体现的药物组合物和/或施用编码IL-2(例如SEQ ID NO:1和/或SEQ ID NO:2)的载体。在某些实施方式中,IL-2疗法与一种或多种基因疗法(例如表达治疗剂或在特定蛋白质的表达是疾病的病因的情况下,表达野生型蛋白质)组合进行。该方法进一步包括施用动员因子,例如趋化因子、G-CSF、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、AMD3100和SCF。G-CSF是细胞因子,其在HSPC动员中的功能可包括促进粒细胞扩增、蛋白酶依赖性和非依赖性粘附分子弱化以及SDF-1/CXCR4轴的破坏。本领域普通技术人员已知的G-CSF的任何可商购形式都可用于本文公开的方法和配制物中,例如Filgrastim(NEUPOGENTM,Amgen Inc.,Thousand Oaks,Calif.)和聚乙二醇化的Filgrastim(Pegfilgrastim,NEULASTATM,Amgen Inc.,Thousand Oaks,Calif.)。
AMD3100(MOZOBILTM,PLERIXAFORTM;Sanofi-Aventis,Paris,France)是合成的bicyclam类有机分子,是趋化因子受体拮抗剂并且可逆地抑制SDF-1与CXCR4的结合,从而促进HSPC动员。AMD3100被批准与G-CSF联合用于骨髓瘤和淋巴瘤患者的HSPC动员。
基因疗法也可在免疫疗法中利用。因此,在某些实施方式中,治疗需要免疫疗法的对象的方法包括给对象施用:(i)编码SEQ ID NO:1的表达载体;和/或(ii)包含编码SEQ IDNO:1的表达载体的细胞。此类需要免疫治疗的对象包括患有癌症、免疫缺陷、免疫抑制、病毒感染或它们的组合的对象。在某些实施方式中,方法可包括施用IL-2,例如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2或它们的组合。
在某些实施方式中,IL-2的表达可与其它细胞因子、蛋白质等的表达结合。参见例如Colombo,F等,Combined HSV-TK/IL-2gene therapy in patients with recurrentglioblastoma multiforme:biological and clinical results,Cancer Gene Ther 12,835-848(2005).doi.org/10.1038/sj.cgt.7700851;Robert E.Sobol等,Interleukin2Gene Therapy of Colorectal Carcinoma with Autologous Irradiated Tumor Cellsand Genetically Engineered Fibroblasts:A Phase I Study,Clin Cancer ResSeptember 11999(5)(9)2359-2365;Philip A.Durost等,Human Gene Therapy.Mar2018.352-365.http://doi.org/10.1089/hum.2017.072;Kevin S.Goudy等,InducibleAdeno-Associated Virus-Mediated IL-2Gene Therapy Prevents AutoimmuneDiabetes.The Journal of Immunology March 15,2011,186(6)3779-3786;DOI:10.4049/jimmunol.1001422;Mahzad Akbarpour等,Insulin B chain 9-23gene transfer tohepatocytes protects from type 1diabetes by inducing Ag-specific FoxP3+Tregs.Science Translational Medicine.7,289ra81(2015)。DOI:10.1126/scitranslmed.aaa3032。
可用表达IL-2(例如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2或它们的组合)的载体转化任何类型的细胞。实例包括自体细胞、同种异体细胞、单体型匹配的细胞、单体型错配的细胞、单倍相同的细胞、异种细胞、细胞系或它们的组合。细胞的类型包括例如干细胞、脐带血细胞、成体干细胞、间充质干细胞、间充质基质细胞、诱导的多能干细胞、自体干细胞、骨髓细胞、造血细胞、造血干细胞、体细胞、生殖细胞、分化的细胞、体干细胞、胚胎干细胞或它们的组合。
使用体内基因疗法(包括直接将病毒载体递送至患者)的治疗是简单且有吸引力的方法,因为它可能不需要任何遗传毒性调节(或可能需要较少的遗传毒性调节),也不需要离体细胞处理,因此可在世界范围内的许多机构(包括发展中国家的机构)中采用,因为所述疗法与全世界已在疫苗递送中所做的类似,可通过注射施用。
泡沫病毒(FV)载体是非病原性整合型逆转录病毒,其对HSPC基因疗法非常有效,并且潜在地比SIN-RV和LV更安全。例如,泡沫载体前病毒在基因中的整合频率比LV载体低,并且与LV或RV载体相比,降低了反式活化附近基因的倾向。如在犬模型和鼠异种移植模型中所确立的,这些特性可能有助于它们的安全性。与VSV-G假型LV载体不同,FV载体对人血清灭活具有抗性,这在体内递送过程中给予其特殊优势,并且如果需要多次给药,则允许多次输注同一FV载体。
其它载体包括例如腺相关病毒(AAV)载体。这些载体被认为具有在人体内递送基因的最佳安全性和功效谱。因此,AAV载体已被广泛用于体内基因疗法,并且已在临床前模型以及临床试验中显示出安全且有效。AAV载体已在HI期研究中成功用于B型血友病、囊性纤维化、α-1抗胰蛋白酶缺陷、帕金森病、杜氏肌营养不良和利伯氏先天性黑蒙(Selot等,Current Pharmaceutical Biotechnology,2013,14,1072-1082)。Alipogene tiparvovec(GLYBERATM,uniQure)已在欧洲授予市场许可,作为治疗脂蛋白脂肪酶缺陷(LPLD)的基因疗法。
细胞分离方法
可使用本领域中已知的许多方法来分离细胞,例如T细胞或可用于进行对象治疗的任何其它细胞类型。因此,还提供了表达嵌合抗原受体(例如CAR)的多种其它遗传工程化细胞。细胞通常是真核细胞,例如哺乳动物细胞,并且通常是人细胞。在一些实施方式中,细胞衍生自血液、骨髓、淋巴或淋巴器官,是免疫系统的细胞,例如先天性或适应性免疫的细胞,例如髓样或淋巴样细胞,包括淋巴细胞,通常为T细胞和/或NK细胞。其它示例性细胞包括干细胞,例如专能和多能(multipotent and pluripotent)干细胞,包括诱导的多能干细胞(iPSC)。细胞通常是原代细胞,例如直接从对象中分离和/或从对象中分离并冷冻的细胞。在一些实施方式中,细胞包括T细胞或其它细胞类型的一个或多个子集,例如整个T细胞群、CD4+细胞、CD8+细胞及其亚群,例如由功能、活化状态、成熟、分化潜能、扩增、再循环、定位和/或存留能力、抗原特异性、抗原受体的类型,在特定器官或区室中的存在,标志物或细胞因子的分泌谱和/或分化程度定义的亚群。对于待治疗的对象,细胞可以是同种异体的和/或自体的。方法中包括现成的方法。在一些方面,例如对于现成的技术,细胞是多能的和/或专能的,例如干细胞,例如诱导的多能干细胞(iPSC)。在一些实施方式中,方法包括如本文所述从对象中分离细胞、对其进行制备、加工、培养和/或工程化,以及在冷冻保存之前或之后将其重新引入同一患者。
T细胞和/或CD4+和/或CD8+T细胞的亚型和亚群是初始T(TN)细胞、效应T细胞(TEFF)、记忆T细胞以及它们的亚型,例如干细胞记忆T(TSCMX)、中心记忆T(TCM)、效应记忆T(TEM)或终末分化的效应记忆T细胞、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、未成熟T细胞、成熟T细胞、辅助T细胞、细胞毒性T细胞、粘膜相关恒定T(MAIT)细胞、天然存在和适应性调节性T(Treg)细胞、辅助性T细胞例如TH1细胞、TH2细胞、TH3细胞、TH17细胞、TH9细胞、TH22细胞、滤泡性辅助性T细胞、α/βT(αβT)细胞和δ/γT(γδT)细胞。
在某些实施方式中,T细胞是哺乳动物调节性T细胞(Treg),其中Treg细胞是CD4+、CD25+、CD127-、FOXP3+和/或Helios+/-。在其它实施方式中,T细胞是哺乳动物调节性T细胞(Treg),其中Treg细胞是CD4+、CD25+、CD127-和/或FOXP3+。
在一些实施方式中,细胞是自然杀伤(NK)细胞。在一些实施方式中,细胞是单核细胞或粒细胞,例如髓样细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、树突细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞和/或嗜碱性粒细胞。
在一些实施方式中,细胞包括通过基因工程化引入的一种或多种核酸,从而表达此类核酸的重组或基因工程化产物。在一些实施方式中,核酸是异源的,即通常不存在于该细胞或从该细胞获得的样品中,例如从另一生物体或细胞获得的核酸,其例如通常不在工程化的细胞和/或此类细胞衍生的生物体中发现。在一些实施方式中,核酸不是天然存在的,例如自然界中未找到的核酸,包括一种包含来自多个不同细胞类型的编码多个结构域的核酸的嵌合组合。
在一些实施方式中,工程化细胞的制备包括一个或多个培养和/或制备步骤。可从样品(例如生物样品)中分离出用于引入CAR的细胞,所述样品例如是从对象获得或衍生自对象的样品。在一些实施方式中,从其分离细胞的对象是患有疾病或病况的对象,或需要细胞疗法的对象,或将对其施用细胞疗法的对象。在一些实施方式中,对象是需要特定治疗干预的人,例如对细胞进行分离、加工和/或工程化的过继性细胞疗法。
因此,在一些实施方式中,细胞是原代细胞,例如原代人细胞。样品包括直接取自对象的组织、液体和其它样品,以及来自一个或多个处理步骤(例如分离、离心、基因工程化(例如用病毒载体转导)、清洗和/或温育)的样品。生物样品可以是直接从生物来源获得的样品或经处理的样品。生物样品包括但不限于体液(例如血液、血浆、血清、脑脊髓液、滑液、尿液和汗液)、组织和器官样品,包括从中衍生的经加工的样品。
在一些方面,从其衍生或分离细胞的样品是血液或血液衍生的样品,或是单采血液分离术或白细胞分离术产物或衍生自单采血液分离术或白细胞分离术产物。示例性样品包括全血、外周血单个核细胞(PBMC)、白细胞、骨髓、胸腺、组织活检、肿瘤、白血病、淋巴瘤、淋巴结,肠相关淋巴组织、粘膜相关淋巴组织、脾、其它淋巴组织、肝脏、肺、胃、肠、结肠、肾、胰腺、乳房、骨骼、前列腺、子宫颈、睾丸、卵巢、扁桃体或其它器官和/或由此衍生的细胞。在细胞治疗(例如过继细胞治疗)的情况下,样品包括来自自体来源和同种异体来源的样品。
在一些实施方式中,细胞衍生自细胞系,例如T细胞系。在一些实施方式中,细胞从异种来源获得,例如从小鼠、大鼠、非人灵长类或猪获得。
在一些实施方式中,细胞的分离包括一个或多个制备和/或非基于亲和力的细胞分离步骤。在一些实例中,在一种或多种试剂的存在下对细胞进行清洗,离心和/或温育,例如以去除不需要的组分、富集期望的组分、裂解或去除对特定试剂敏感的细胞。在一些实例中,基于一种或多种性质(例如密度、粘附性质、大小、敏感性和/或对特定组分的抗性)来分离细胞。
在一些实例中,例如通过单采血液分离术或白细胞分离术从对象的循环血液中获得细胞。在一些方面,样品含有淋巴细胞,包括T细胞、单核细胞、粒细胞、B细胞、其它有核白细胞,红细胞和/或血小板,并且在一些方面含有除红细胞和血小板外的细胞。
在一些实施方式中,清洗从对象收集的血细胞(例如以除去血浆级分)并将细胞置于适当的缓冲液或培养基中以用于随后的处理步骤。在一些实施方式中,将细胞用磷酸盐缓冲盐水(PBS)清洗。在一些实施方式中,清洗溶液缺乏钙和/或镁和/或许多或所有二价阳离子。在一些方面,根据制造商的说明,清洗步骤是通过半自动化“流通式”离心机(例如Cobe 2991细胞处理器,Baxter)完成的。在一些方面,根据制造商的说明,通过切向流过滤(TFF)来完成清洗步骤。在一些实施方式中,将细胞在清洗后重悬于多种生物相容的缓冲液(例如不含Ca++/Mg++的PBS)中。在某些实施方式中,除去血细胞样品的成分,并将细胞直接重悬浮在培养基中。
在一些实施方式中,所述方法包括基于密度的细胞分离方法,例如通过裂解红细胞从外周血制备白细胞以及通过Percoll或Ficoll梯度进行离心。
在一些实施方式中,分离方法包括基于一种或多种特异性分子(例如表面标志物,例如表面蛋白、细胞内标志物或核酸)的表达或在细胞中的存在而分离不同细胞类型。在一些实施方式中,可使用基于此类标志物的任何已知的分离方法。在一些实施方式中,分离是基于亲和力或免疫亲和力的分离。例如,在某些方面,分离包括基于一种或多种标志物(通常是细胞表面标志物)的细胞表达或表达水平分离细胞和细胞群(例如通过与特异性结合于此类标志物的结合伴侣或抗体一起温育,然后通常是清洗步骤并且将与抗体或结合伴侣结合的细胞与未与抗体或结合伴侣结合的细胞分离)。
此类分离步骤可基于正选择(其中与试剂结合的细胞被保留用于进一步使用)和/或负选择(其中不与抗体或结合伴侣结合的细胞被保留)。在一些实例中,两种级分均保留用于进一步使用。在一些方面,在没有可用于特异性鉴定异源群中的细胞类型的抗体的情况下,负选择可能特别有用,从而使得基于期望的群以外的细胞表达的标志物来最佳地进行分离。
分离不需要导致100%富集或去除特定细胞群或表达特定标志物的细胞。例如,对特定类型的细胞(例如表达标志物的细胞)的正选择或富集是指增加此类细胞的数量或百分比,但不必导致不存在不表达标志物的细胞的完全不存在。同样,特定类型的细胞(例如表达标记的细胞)的负选择、去除或耗竭是指减少此类细胞的数量或百分比,但不必导致所有此类细胞的完全去除。
在一些实例中,进行多轮分离步骤,其中将来自一个步骤的正选择或负选择的级分进行另一分离步骤,例如随后的正选择或负选择。在一些实例中,单个分离步骤可同时消耗表达多个标志物的细胞,例如通过将细胞与多种抗体或结合伴侣一起温育,每种抗体或结合伴侣对靶向负选择的标志物具有特异性。同样,可通过将细胞与在多种细胞类型上表达的多种抗体或结合伴侣一起温育来同时对多种细胞类型进行正选择。通过正选择或负选择技术分离T细胞。例如,可使用抗-CD3/抗-CD28缀合的磁珠(例如M-450CD3/CD28 T细胞扩增剂)对CD3+、CD28+T细胞进行正选择。
在一些实施方式中,通过正选择富集特定细胞群或通过负选择消耗特定细胞群来进行分离。在一些实施方式中,通过将细胞与一种或多种抗体或其它结合剂一起温育来实现正选择或负选择,所述抗体或其它结合剂与分别在正选择或负选择的细胞上表达(标志物“1”)或以相对较高的水平表达(标志物高)的一种或多种表面标记结合。
在一些实施方式中,通过对在非T细胞(例如B细胞、单核细胞或其它白细胞)上表达的标志物(例如CD14)进行负选择,将T细胞与PBMC样品分离。在一些方面,CD4+或CD8+选择步骤用于分离CD4+辅助细胞和CD8+细胞毒性T细胞。可通过对在一个或多个初始T细胞、记忆T细胞和/或效应T细胞亚群上表达或以相对较高的程度表达的标志物进行正选择或负选择,将此类CD4+和CD8+群进一步分类为亚群。
在一些实施方式中,例如通过基于与相应亚群相关的表面抗原的正选择或负选择,进一步富集或消耗CD8+细胞初级、中心、记忆、效应记忆和/或中枢记忆干细胞。在一些实施方式中,进行中心记忆T(TCM)细胞的富集以提高功效,例如改善施用后的长期存活、扩增和/或植入,这在某些方面在此类亚群中特别稳健。参见Terakura等,(2012)Blood.1:72-82;Wang等,(2012),J Immunother,35(9):689-701。在一些实施方式中,将TCM富集的CD8+T细胞和CD4+T细胞组合进一步增强功效。
在一些实施方式中,对中心记忆T(TCM)细胞的富集是基于CD45RO、CD62L、CCR7、CD28、CD3和/或CD127的阳性或高的表面表达。在一些方面,这基于对表达或高度表达CD45RA和/或颗粒酶B的细胞的负选择。
在一些方面,基于CD4表达的选择步骤用于生成CD4+细胞群或亚群,使得来自基于CD4的分离的正和负级分均被保留并用于方法的后续步骤,任选地,在一个或多个进一步的正选择或负选择步骤之后。
在一个实例中,对PBMC样品或其它白细胞样品进行CD4+细胞的选择,其中正和负级分均被保留。然后对负级分基于例如CD14和CD45RA的表达进行负选择,并基于中心记忆T细胞的标记特征(例如CD62L或CCR7)进行正选择,其中正选择和负选择以任何顺序进行。
通过鉴定具有细胞表面抗原的细胞群,将CD4+T辅助细胞分为初始、中枢记忆和效应细胞。CD4+淋巴细胞可通过标准方法获得。在一些实施方式中,初始CD4+T淋巴细胞是CD45RO+、CD45RA+、CD62L+、CD4+T细胞。在一些实施方式中,中心记忆CD4+细胞是CD62L+和CD45RO+。
在一个实例中,为通过负选择富集CD4+细胞,单克隆抗体鸡尾酒通常包括针对CD14、CD20、CD11b、CD16、HLA-DR和CD8的抗体。在一些实施方式中,抗体或结合伴侣结合至固体支持物或基质,例如磁珠或顺磁珠,以允许分离细胞以进行正选择和/或负选择。例如,在一些实施方式中,使用免疫磁性(或亲和磁性)分离技术(在由SA Brooks和U.SchumacherHumana Press Inc.,Totowa,NJ编辑的Cell Behavior In vitro and In vivo,第17-25页;Methods in Molecular Medicine,第58卷;Metastasis Research Protocols,第2卷中评论)分离(separated或isolated)细胞和细胞群。
在一些方面,将待分离的细胞组合物或样品与小的、可磁化的或磁响应材料(例如磁响应颗粒或微粒,例如顺磁珠(例如DYNABEADS或MACS珠))一起温育。磁响应材料(例如颗粒)通常直接或间接附着至结合伴侣(例如抗体),所述结合伴侣特异性结合至存在于期望分离(例如期望负选择或正选择)的细胞或细胞群中的分子(例如表面标志物)。
在一些实施方式中,磁性颗粒或珠包含结合至特异性结合成员(例如抗体或其它结合伴侣)的磁响应材料。在磁分离方法中使用了许多众所周知的磁响应材料。合适的磁性颗粒包括在Molday的美国专利号4,452,773和欧洲专利说明书EP 452342B(其以引用的形式并入本文)中描述的磁性颗粒。胶体大小的颗粒(例如在Owen的美国专利号4,795,698和Liberti等的美国专利号5,200,084)是其它实例。
温育通常在此类条件下进行:其中附着至磁性颗粒或磁珠的抗体或结合伴侣或分子(例如二抗或其它特异性结合至此类抗体或结合伴侣的试剂)特异性结合至细胞表面分子(如果细胞表面分子存在于样品内的细胞上)。
在一些方面,将样品置于磁场中,并且附着有磁响应或可磁化颗粒的细胞将被吸引至磁体上并与未标记的细胞分离。为进行正选择,保留了被磁铁吸引的细胞。对于负选择,保留了未被吸引的细胞(未标记的细胞)。在一些方面,在同一选择步骤中进行正选择和负选择的组合,其中保留阳性和阴性级分并进一步处理或经受进一步的分离步骤。
在某些实施方式中,将磁响应颗粒包被在一抗或其它结合伴侣、二抗、凝集素、酶或链酶亲和素中。在某些实施方式中,磁性颗粒通过一种或多种标志物而言特异性的一抗的包被而附着至细胞。在某些实施方式中,用一抗或结合伴侣而非珠标记细胞,然后添加细胞类型特异性的二抗或其它结合伴侣(例如链霉亲和素)包被的磁性颗粒。在某些实施方式中,链霉亲和素包被的磁性颗粒与生物素化的一抗或二抗结合使用。
在一些实施方式中,使磁响应颗粒附着至细胞,所述细胞随后将被温育、培养和/或工程化;在一些方面,使颗粒附着至细胞以施用于患者。在一些实施方式中,将可磁化或磁响应颗粒从细胞中去除。从细胞中去除可磁化颗粒的方法是已知的,包括例如使用竞争性非标记抗体、可磁化颗粒或与可裂解接头缀合的抗体等。在一些实施方式中,可磁化颗粒是可生物降解的。
在一些实施方式中,基于亲和力的选择是通过磁活化细胞分选(MACS)(MiltenyiBiotec,Auburn,CA)进行的。磁活化细胞分选(MACS)系统能够高纯度选择附着有磁化颗粒的细胞。在某些实施方式中,MACS以其中在施加外部磁场后顺序洗脱非靶和靶种类的模式操作。即附着至磁化粒子的细胞被保持在原位,而未附着的种类被洗脱。然后,在该第一洗脱步骤完成后,以某种方式释放被困在磁场中并被阻止洗脱的物质,以便可将其洗脱和回收。在某些实施方式中,非靶细胞被标记并从异质细胞群中消除。
在某些实施方式中,使用进行所述方法的隔离、细胞制备、分离、加工、温育、培养和/或配制步骤中的一种或多种的系统、装置或仪器进行隔离或分离。在一些方面,系统用于在封闭或无菌环境中执行这些步骤中的每个,例如以最小化错误、使用者操作和/或污染。在一个实例中,系统是如国际专利申请公开号WO2009/072003或US20110003380A1中所述的系统。
在一些实施方式中,系统或仪器以集成或独立的系统和/或以自动或可编程的方式执行分离、处理、工程化和配制步骤中的一个或多个,例如全部。在一些方面,系统或仪器包括与该系统或仪器通信的计算机和/或计算机程序,其允许使用者对处理、分离、工程化和配制步骤的多个方面进行编程、控制、评估结果和/或调整。
在一些方面,例如使用CliniMACS系统(Miltenyi Biotec)进行分离和/或其它步骤,以在封闭和无菌系统中以临床规模水平自动分离细胞。组件可包括集成的微型计算机,磁分离单元、蠕动泵和多种夹管阀。在某些方面,集成计算机控制仪器的所有组件,并指示系统以标准化顺序执行重复的过程。在某些方面,磁分离单元包括可移动的永磁体和用于选择柱的保持器。蠕动泵控制整个管组的流速,并与夹管阀一起确保缓冲液通过系统的受控流动和细胞的连续悬浮。
在某些方面,CliniMACS系统使用抗体偶联的可磁化颗粒,所述颗粒以无菌、无热原的溶液形式提供。在一些实施方式中,在用磁性颗粒标记细胞后,清洗细胞以除去过量的颗粒。然后将细胞制备袋连接至管组,所述管组又连接至含有缓冲液的袋和细胞收集袋。管组由预组装的无菌管组成,包括预柱和分离柱,仅供一次性使用。启动分离程序后,系统自动将细胞样品施加至分离柱上。标记的细胞保留在柱内,而未标记的细胞通过一系列清洗步骤除去。在一些实施方式中,用于本文描述的方法的细胞群是未标记的,并且未保留在柱中。在一些实施方式中,用于本文所述方法的细胞群被标记,并保留在柱中。在一些实施方式中,与本文所述方法一起使用的细胞群在去除磁场后从柱上洗脱,并收集在细胞收集袋中。
在某些实施方式中,使用CliniMACS Prodigy系统(Miltenyi Biotec)进行分离和/或其它步骤。CliniMACS Prodigy系统在一些方面配备了细胞处理单元,其可通过离心自动对细胞进行清洗和分级分离。CliniMACS Prodigy系统还可包括机载摄像头和图像识别软件,其可通过识别源细胞产品的宏观层来确定最佳的细胞分离终点。例如,外周血可自动分离为红细胞、白细胞和血浆层。CliniMACS Prodigy系统还可包括集成细胞培养室,其完成细胞培养方案,例如细胞分化和扩增、抗原加载和长期细胞培养。输入端口可允许无菌去除和补充培养基,并且可使用集成显微镜监控细胞。参见例如Klebanoff等,(2012)JImmunother,35(9):651-660。Terakura等(2012)Blood,1:72-82;Wang等,(2012)JImmunother,35(9):689-701。
在一些实施方式中,本文所述的细胞群通过流式细胞术收集和富集(或消耗),其中针对多个细胞表面标志物染色的细胞在流体流中携带。在一些实施方式中,通过制备规模(FACS)分选收集并富集(或消耗)本文所述的细胞群。在某些实施方式中,通过使用结合基于FACS的检测系统的微机电系统(MEMS)芯片来收集和富集(或消除)本文所述的细胞群(参见例如WO 2010/033140,Cho等,(2010)Lab Chip 10,1567-1573;以及Godin等,(2008)JBiophoton.1(5):355-376。在两种情况下均可用多种标志物标记细胞,从而允许分离出高纯度的明确的T细胞亚组。
在一些实施方式中,抗体或结合伴侣用一种或多种可检测的标志物标记,以促进分离以进行正选择和/或负选择。例如,分离可基于与荧光标记的抗体的结合。在一些实例中,基于抗体或其它对一种或多种细胞表面标志物而言特异的结合伴侣的结合的细胞的分离在流体流中进行,例如通过荧光活化细胞分选(FACS),包括制备规模(FACS)和/或微机电系统(MEMS)芯片,例如与流式细胞仪检测系统结合使用。此类方法允许同时基于多个标记进行正选择和负选择。
在一些实施方式中,制备方法包括在分离、温育和/或工程化之前或之后冷冻(例如冷冻保存)细胞的步骤。在一些实施方式中,冷冻和随后的解冻步骤去除细胞群中的粒细胞,并且在一定程度上去除单核细胞。在一些实施方式中,例如在清洗步骤以除去血浆和血小板之后,将细胞悬浮在冷冻溶液中。在某些方面,可使用多种已知的冷冻溶液和参数中的任一种。一个实例涉及使用含有20%DMSO和8%人血清白蛋白(HSA)的PBS,或其它合适的细胞冷冻培养基。然后将其用培养基1:1稀释,以使DMSO和HSA的最终浓度分别为10%和4%。然后将细胞以每分钟1°的速率冷冻至-80℃,并储存在液氮储存罐的蒸气。
在一些实施方式中,提供的方法包括培养、温育、培养和/或基因工程化步骤。例如,在一些实施方式中,提供了用于对经消耗的细胞群进行温育和/或工程化的方法和培养起始组合物。
因此,在一些实施方式中,将细胞群在培养起始组合物中温育。温育和/或工程化可在培养容器(例如单元、腔室、孔、柱、管、管组、阀、小瓶、培养皿、袋或用于培养细胞的其它容器)中进行。
在一些实施方式中,在基因工程化前或与基因工程化相连对细胞进行温育和/或培养。温育步骤可包括培养(culture、cultivation)、刺激、活化和/或繁殖。在一些实施方式中,将组合物或细胞在刺激条件或刺激物质存在下温育。此类条件包括旨在诱导群中细胞的增殖、扩增、活化和/或存活、模拟抗原暴露和/或引发细胞进行基因工程化(例如用于引入重组抗原受体)的条件。
条件可包括特定培养基、温度、氧含量、二氧化碳含量、时间、物质(例如营养素、氨基酸,抗生素)、离子和/或刺激因子(例如细胞因子、趋化因子、抗原)、结合伴侣、融合蛋白、重组可溶性受体和设计为活化细胞的任何其它物质的一种或多种。
在一些实施方式中,刺激条件或物质包括能够活化TCR复合物的细胞内信号转导结构域的一种或多种物质,例如配体。在一些方面,物质在T细胞中开启或启动TCR/CD3细胞内信号转导级联。此类物质可包括抗体,例如对TCR具有特异性的抗体,例如抗CD3。在一些实施方式中,刺激条件包括一种或多种物质,例如能够刺激共刺激受体的配体,例如抗CD28。在一些实施方式中,此类物质和/或配体可结合至固体支持物,例如珠,和/或一种或多种细胞因子。任选地,扩增方法可进一步包括将抗CD3和/或抗CD28抗体添加至培养基中的步骤(例如以至少约0.5ng/ml的浓度)。在一些实施方式中,刺激物质包括IL-2、IL-15和/或IL-7。在一些方面,IL-2(例如SEQ ID NO:1)浓度为至少约10单位/mL。
在一些方面,根据诸如以下描述的技术进行温育:授予Riddell等的美国专利号6,040,1 77;Klebanoff等(2012),J Immunother,35(9):651-660;Terakura等(2012),Blood,1:72-82和/或Wang等(2012),J Immunother,35(9):689-701。
在一些实施方式中,通过添加至培养起始组合物的补料细胞(例如未分裂的外周血单个核细胞(PBMC))来扩增T细胞(例如使得对于待扩增的初始群体中的每个T淋巴细胞,所得细胞群含有至少约5个、10个、20个、40个或更多的PBMC饲养细胞);并温育培养物(例如以足以延长T细胞数量的时间)。在一些方面,非分裂补料细胞可包括γ-照射的PBMC补料细胞。在一些实施方式中,用约3000rad-3600rad范围内的γ射线照射PBMC以防止细胞分裂。在一些方面,在添加T细胞群前将饲养细胞添加至培养基。
在一些实施方式中,刺激条件包括适合人T淋巴细胞生长的温度,例如至少约25摄氏度,通常至少约30摄氏度,并且通常在37摄氏度或约37摄氏度。任选地,温育可进一步包括添加非分裂性经EBV转化的类淋巴母细胞(LCL)作为饲养细胞。LCL可被约6000rad-10,000rad范围内的伽马射线照射。在一些方面,以任何合适的量提供LCL补料细胞,例如LCL饲养细胞与初始T淋巴细胞的比为至少约10:1。
药物组合物
IL-2,例如SEQ ID NO:1可与药学上可接受的载体一起配制未药物组合物。以治疗癌症的有效量给对象施用化合物。例如,“有效量”是实现期望的生物学作用所必需或足够的量。例如,治疗癌症的有效量可以是(i)预防或减慢癌症的进一步生长和/或(ii)杀死现有癌细胞所必需的量。根据本发明的一些方面,有效量是单独或与另一药物组合的本发明的化合物的量,当组合或共同施用或单独施用时,其导致对疾病的治疗反应(预防或治疗疾病)。生物学作用可以是改善和/或完全消除癌症。在另一实施方式中,生物学作用是疾病的完全消除,例如通过不存在疾病(例如肾细胞癌)的症状来证明。
本发明的化合物在治疗本文所述的疾病中的有效量可根据所用的具体化合物、化合物的递送方式以及单独使用或组合使用而变化。对于任何特定应用的有效量也可根据诸如治疗的疾病、施用的特定化合物、对象的大小或疾病或病况的严重性等因素而变化。本领域普通技术人员可凭经验确定本发明的特定分子的有效量,而不必进行过度的实验。与本文提供的教导结合,通过在多种活性化合物和权重因素(例如效力、相对生物利用度、患者体重、不良副作用的严重程度和优选的施用方式)之间进行选择,可计划有效的预防或治疗方案,其不引起实质性毒性但对治疗特定对象完全有效。
在某些实施方式中,药物组合物包含范围为约0.001mg/ml-3mg/ml的IL-2、范围为约0.0001mg/ml-约1mg/ml的SDS、非离子渗透剂、pH 7-8的磷酸盐缓冲液或它们的组合。在某些实施方式中,药物组合物由范围为约0.001mg/ml-3mg/ml的IL-2、范围为约0.0001mg/ml-约1mg/ml的SDS、非离子渗透剂、pH 7-8的磷酸盐缓冲液组成。在某些实施方式中,渗透剂包含甘露醇、山梨糖醇、木糖醇或pH 7-8的磷酸盐缓冲液。
本文所述化合物的对象剂量范围通常为约0.1μg-10,000mg、或约1μg/天-8000mg、或约10μg-100μg。以对象的体重表示,典型的剂量范围为每次施用从约1μg/kg/体重、约5μg/kg/体重、约10μg/kg/体重、约50μg/kg/体重、约100μg/kg/体重、约200μg/kg/体重、约350μg/kg/体重、约500μg/kg/体重、约1mg/kg/体重、约5mg/kg/体重、约10mg/kg/体重、约50mg/kg/体重、约100mg/kg/体重、约200mg/kg/体重、约350mg/kg/体重、约500mg/kg/体重至约1000mg/kg/体重或更高,以及可从中衍生出的任何范围。在可从本文所列数字衍生出的范围的非限制性实例中,基于上述数字,可以施用约5mg/kg/体重至约100mg/kg/体重、约5μg/kg/体重至约10,000mg/kg/体重等的范围。
在某些实施方式中,本文体现的IL-2分子(例如SEQ ID NO:1)的示例性有效剂量包括0.1μg/kg-100mg/kg体重,例如0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、200、300、400、500、600、700、800或900μg/kg体重或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90或100mg/kg体重。
在一些情况下,每天(例如每24小时)施用一次IL-2。或者,IL-2每天连续或数次施用,例如每1小时、每2小时、每3小时、每4小时、每5小时、每6小时、每7小时、每8小时、每9小时、每10小时、每11小时或每12小时。
IL-2(例如SEQ ID NO:1)的示例性有效日剂量包括0.1μg/kg-100μg/kg体重,例如0.1、0.3、0.5、1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或99μg/kg体重。
或者,IL-2(例如SEQ ID NO:1)约每周施用一次(例如约每7天一次)。或者,IL-2每周施用两次、每周施用三次、每周施用四次、每周施用五次、每周施用六次或每周施用七次。IL-2的示例性有效每周剂量包括0.0001mg/kg-4mg/kg体重,例如0.001、0.003、0.005、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3或4mg/kg体重。例如,IL-2,例如SEQ ID NO:1的有效每周剂量为0.001μg/kg体重-400μg/kg体重。或者,IL-2,例如SEQ ID NO:1以固定剂量或基于体表面积(即每平方米)施用。
在一些情况下,对象接受两个6周的周期,所述周期由4次每周IL-2(例如SEQ IDNO:1)静脉内剂量,随后2周休息期组成。最终,主治医师或兽医决定合适的量和剂量方案。
绝对量将取决于多种因素,包括同时进行的治疗、剂量数量以及包括年龄、身体状况、体型和体重在内的各个患者参数。这些是本领域普通技术人员熟知的因素,并且仅通过常规实验即可解决。通常优选根据合理的医学判断使用最大剂量,即最高安全剂量。
在某些实施方式中,本文所述的组合物全身、静脉内、皮下、肌内、腹膜内、膀胱内或通过滴注施用。抑制剂和阿地白介素可同时或顺序施用。
组合疗法
任选地,本文体现的IL-2药物组合物与任何其它标准疗法组合施用。此类方法是技术人员已知的,并在E.W.Martin的Remington's Pharmaceutical Sciences中有所描述。如果期望,将组合物与任何常规抗肿瘤疗法(包括但不限于免疫疗法、治疗性抗体、靶向疗法、外科手术、放射疗法、化学疗法、细胞因子疗法、T细胞疗法、NK疗法、免疫系统检查点抑制剂、免疫刺激物质、基因治疗、抗体和/或树突状细胞)组合施用,。
在某些实施方式中,包括约范围为0.001mg/ml-3mg/ml的IL-2,范围为约0.0001mg/ml至约10mg/ml的SDS、非离子渗透剂、pH 7-8的磷酸盐缓冲液或它们的组合的药物组合物的施用与一种或多种二级活性剂一起施用。例如,在癌症的治疗中,将本文体现的包含IL-2分子的药物组合物与化学治疗剂一起施用。化学治疗药物包括烷化剂(例如基于铂的药物、四嗪、氮丙啶类、亚硝基脲、氮芥子气)、抗代谢物(例如抗叶酸物、氟嘧啶、脱氧核苷类似物、巯嘌呤类药)、抗微管剂(例如长春花生物碱、紫杉烷类)、拓扑异构酶抑制剂(例如拓扑异构酶I和II抑制剂)、细胞毒性抗生素(例如蒽环类)和免疫调节药物(例如沙利度胺和类似物)。
因此,在某些实施方式中,本文体现的IL-2药物组合物与一种或多种化学治疗剂联合施用。“化学治疗剂”是可用于治疗癌症的化合物。化学治剂的实例包括丝裂霉素C、埃罗替尼(TARCEVATM,Genentech/OSI Pharm.)、硼替佐米(Bortezomib)(VELCADETM,Millennium Pharm.)、氟维司群(FASLODEXTM,Astrazeneca)、索坦(SU11248,Pfizer)、来曲唑(FEMARATM,Novartis)、甲磺酸伊马替尼(GLEEVECTM,Novartis)、PTK787/ZK222584(Novartis)、奥沙利铂(ELOXATINTM,Sanofi)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、甲酰四氢叶酸(Leucovorin)、雷帕霉素(西罗莫司,RAPAMUNETM,Wyeth)、拉帕替尼(GSK572016,Glaxomitline)、洛那法尼(SCH 66336)、索拉非尼(BAY43-9006,Bayer Labs.)和吉非替尼(IRESSATM,Astrazeneca)、AG1478、AG1571(SU 5271;Sugen)、烷化剂如噻替派(thiotepa)和CYTOXANTM环磷酰胺;烷基磺酸类如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡;氮丙啶类如benzodopa、卡波醌、meturedopa和uredopa;乙撑亚胺(ethylenimine)和methylamelamine,包括六甲密胺、三亚乙基蜜胺(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三亚乙基硫代磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和trimethylomelamine;番荔枝内酯(acetogenin)(尤其是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone));喜树碱(包括合成的类似物托泊替康(topotecan));苔藓抑素(bryostatin);callystatin;CC-1065(包括其合成的类似物阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin));念珠藻素(特别是念珠藻素1和念珠藻素8);多拉司他汀(dolastatin);duocarmycin(包括合成的类似物KW-2189和CB1-TM1);eleutherobin;pancratistatin;sarcodictyin;spongistatin;氮芥如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺(chlorophosphamide)、雌莫司汀、异环磷酰胺、双氯乙基甲胺(mechlorethamine)、盐酸氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法仑、新恩比兴(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard);硝基脲如卡莫司汀、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫斯汀和雷莫司汀;抗生素如烯二炔(enediyne)抗生素(例如刺孢霉素(calicheamicin)尤其是刺孢霉素γ1和刺孢霉素ω1(AngewChem.Intl.Ed.Engl.1994 33:183-186);dynemicin,包括dynemicin A;二膦酸类如氯膦酸盐(clodronate);埃斯培拉霉素(esperamicin);以及新抑癌蛋白生色团(neocarzinostatin chromophore)和相关的色蛋白烯二炔抗生素生色团、aclacinomysin、放线菌素、authramycin、重氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素(cactinomycin)、carabicin、洋红霉素、carzinophilin、色霉素、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地拖比星(detorubicin)、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、ADRIAMYCINTM多柔比星(包括吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-pyrrolino-doxorubicin和去氧多柔比星)、表柔比星(epirubicin)、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素如丝裂霉素C、麦考酚酸(mycophenolic acid)、诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycin)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(porfiromycin)、嘌罗霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑霉素(streptonigrin)、链佐星(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星;抗代谢物如甲氨喋呤和5-氟尿嘧啶(5-FU);叶酸类似物如二甲叶酸、甲氨喋呤、喋罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate);嘌呤类似物如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine);嘧啶类似物如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、双脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、伊诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine);雄激素如卡普睾酮(calusterone)、丙酸甲雄烷酮(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone);抗肾上腺药(anti-adrenal)如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane);叶酸补充剂如亚叶酸(frolinic acid);醋葡醛内酯(aceglatone);醛磷酰胺糖苷(aldophosphamideglycoside);氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid);恩尿嘧啶(eniluracil);安吖啶(amsacrine);bestrabucil;比生群(bisantrene);edatraxate;地磷酰胺(defofamine);秋水仙胺(demecolcine);地吖醌(diaziquone);elfornithine;依利醋铵(elliptiniumacetate);埃坡霉素(epothilone);依托格鲁(etoglucid);硝酸镓(gallium nitrate);羟基脲(hydroxyurea);香菇多糖(lentinan);氯尼达明(lonidainine);美登醇素类(maytansinoid)如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin);米托胍腙(mitoguazone);米托蒽醌(mitoxantrone);mopidanmol;根瘤菌剂(nitraerine);喷司他丁(pentostatin);蛋氨氮芥(phenamet);吡柔比星(pirarubicin);洛索蒽醌(losoxantrone);鬼臼酸(podophyllinic acid);2-乙基酰肼(2-ethylhydrazide);丙卡巴肼(procarbazine);PSKTM多糖复合物(JHS Natural Products,Eugene,OR);雷佐生(razoxane);根霉素(rhizoxin);西佐喃(sizofiran);锗螺胺(spirogermanium);细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid);三亚胺醌(triaziquone);2,2',2”-三氯三乙胺;单端孢菌毒素(trichothecene)(尤其是T-2毒素、verracurin A、roridin A和anguidine);乌拉坦;长春地辛;达卡巴嗪(dacarbazine);甘露莫司汀(mannomustine);二溴甘露醇(mitobronitol);二溴卫矛醇(mitolactol);哌泊溴烷(pipobroman);gacytosine;阿糖胞苷(arabinoside)(“Ara-C”);环磷酰胺;塞替派;紫杉烷类例如TAXOLTM紫杉醇(Bristol-Myers SquibbOncology,Princeton,N.J.)、ABRAXANETM(Cremophor-free,白蛋白工程化的紫杉醇的纳米微粒配制物(American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,Ill.)和TAXOTERETMdoxetaxel(Rhone-Poulenc Rorer,Antony,France);chloranmbucil;GEMZARTM吉西他滨;6-硫代鸟嘌呤;巯嘌呤;甲氨喋呤;铂类似物如顺铂和卡铂;长春碱;铂;依托泊苷(VP-16);异环磷酰胺;米托蒽醌;长春新碱;NAVELBINETM长春瑞滨;诺消灵(novantrone);替尼泊苷(teniposide);伊达曲杀(edatrexate);柔红霉素;氨基喋呤;卡培他滨(xeloda);伊班膦酸盐(ibandronate);CPT-11;拓扑异构酶抑制剂RFS2000;二氟甲基鸟氨酸(DMFO);类视黄醇如视黄酸;以及上述任何物质的药用盐、酸和衍生物。
该“化学治疗剂”的定义中还包括:(i)起到调节或抑制荷尔蒙对肿瘤的作用的抗激素剂,例如抗雌激素剂和选择性雌激素受体调节剂(SERM),包括例如他莫昔芬(包括NOLVADEXTM(他莫昔芬))、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟三苯氧胺、曲沃昔芬、keoxifene、LY117018、奥那司酮和FARESTONTM(托瑞米芬);(ii)抑制芳香酶的芳香酶抑制剂,其调节肾上腺中雌激素产生,例如4(5)-咪唑类、氨鲁米特、MEGASETM(醋酸甲地孕酮)、AROMASINTM(依西美坦)、福美坦(formestanie)、法倔唑、RIVISORTM(伏氯唑)、FEMARATM(来曲唑)和ARIMIDEXTM(阿那曲唑);(iii)抗雄激素类如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林;以及曲沙他滨(1,3-二氧戊烷核苷胞嘧啶类似物);(iv)芳香酶抑制剂;(v)蛋白激酶抑制剂;(vi)脂质激酶抑制剂;(vii)反义寡核苷酸,特别是抑制牵涉异常细胞增殖的信号转导通路中的基因表达的那些反义寡核苷酸,例如PKC-α、Ralf和H-Ras;(viii)核酶如VEGF表达抑制剂(例如ANGIOZYMETM(核酶))和HER2表达抑制剂;(ix)疫苗如基因治疗疫苗,例如ALLOVECTINTM疫苗、LEUVECTINTM疫苗和VAXIDTM疫苗;PROLEUKINTMrIL-2;LURTOTECANTM拓扑异构酶1抑制剂;ABARELIX(TM)rmRH;(x)抗血管生成剂如贝伐单抗(bevacizumab)(AVASTINTM、Genentech);和(xi)上述任意的药学上可接受的盐、酸或衍生物。
在某些实施方式中,本文体现的IL-2药物组合物与一种或多种抗炎剂一起作为组合疗法施用。抗炎剂包括具有镇痛、退热和抗炎作用的甾体和非甾体抗炎药。NSAID包括环氧酶的非选择性抑制剂。NSAID的具体实例包括阿司匹林、丙酸衍生物(如布洛芬、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普嗪和萘普生)、醋酸衍生物(如吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、双氯芬酸)、烯醇酸衍生物(如吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈昔康、氯诺昔康和伊索昔康)、芬那酸衍生物(如甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸)和COX-2抑制剂(例如塞来昔布、依托昔布、罗美昔布、帕瑞昔布、罗非昔布、罗非昔布和伐地昔布)。NSAID可用于病况(如类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性关节炎、强直性脊柱炎、银屑性关节炎、赖特综合征、急性痛风、痛经、转移性骨痛、头痛和偏头痛、术后疼痛、轻度至中度的由于炎症和组织损伤引起的疼痛、热病、肠梗阻和肾绞痛)的症状缓解。
在某些实施方式中,本文体现的IL-2药物组合物与一种或多种免疫调节剂一起作为组合疗法施用。免疫调节剂包括肿瘤坏死因子;干扰素α、β和γ;白介素和其它细胞因子;F42K和其它细胞因子类似物;或MIP-1、MIP-1β、MCP-1、RANTES和其它趋化因子。
在某些实施方式中,本文体现的IL-2药物组合物与一种或多种免疫检查点抑制剂一起作为组合疗法施用。
免疫检查点是指免疫系统的抑制途径,其负责维持自我耐受并调节生理性免疫应答的持续时间和幅度。某些癌细胞通过利用免疫检查点途径作为免疫抵抗的主要机制而成长,尤其是对于肿瘤抗原特异性T细胞。例如,某些癌细胞可过表达一种或多种负责抑制细胞毒性T细胞应答的免疫检查点蛋白。因此,可施用免疫检查点调节剂以克服抑制信号并允许和/或增强针对癌细胞的免疫攻击。免疫检查点调节剂可通过减少、抑制或消除负免疫应答调节因子(例如CTLA4)的信号转导,或可刺激或增强免疫应答的正调节因子(例如CD28)的信号转导来促进针对癌细胞的免疫细胞应答。因此,本文体现的IL-2药物组合物的施用将刺激针对例如肿瘤或感染病毒的细胞的免疫应答并维持免疫应答。
可施用靶向免疫检查点调节剂的免疫治疗剂以促进靶向癌细胞的免疫攻击。免疫治疗剂可以是或包括靶向免疫检查点调节剂(例如对其具有特异性的)的抗体剂。免疫治疗剂的实例包括靶向CTLA-4、PD-1、PD-L1、GITR、OX40、LAG-3、KIR、TIM-3、CD28、CD40和CD137中的一种或多种的抗体。抗体剂的具体实例可包括单克隆抗体。靶向免疫检查点调节剂的某些单克隆抗体是可获得的。例如,ipilumimab靶向CTLA-4;tremelimumab靶向CTLA-4;派姆单抗靶向PD-1等。在一些实施方式中,此类治疗包括施用纳武利尤单抗(BMS-936558、MDX-1106、ONO-4538,完全人免疫球蛋白G4(IgG4)单克隆PD-1抗体)、派姆单抗(MK-3475,人源化单克隆IgG4抗PD-1抗体)、BMS-936559(全人IgG4 PD-L1抗体)、MPDL3280A(人源化工程化IgG1单克隆PD-L1抗体)和/或MEDI4736(人源化工程化IgG1单克隆PD-L1抗体)的一种或多种。
药物治疗
本发明包括IL-2(例如SEQ ID NO:1),其可用于癌症治疗、自身免疫、细胞疗法、基因疗法等。对于治疗用途,本文体现的IL-2(例如SEQ ID NO:1)可全身施用,例如配制在药学上可接受的缓冲液(例如生理盐水)中。优选的施用途径包括例如皮下、静脉内、腹膜内、肌内或皮内注射,其在患者体内提供连续、持续的药物水平。人类患者或其它动物的治疗将使用生理学上可接受的载体中的治疗有效量的本文中鉴定的治疗剂进行。例如E.W.Martin的Remington's Pharmaceutical Sciences中描述了合适的载体及其配制。待施用的治疗剂的量根据施用方式、患者的年龄和体重以及癌症的临床症状而不同。通常,量将在用于与癌症相关的其它疾病的治疗中使用的其它药剂的量的范围内,尽管在某些情况下由于化合物的特异性增加而需要较低的量。
配制药物组合物
可以以适合肠胃外(例如皮下、静脉内、肌内、囊内或腹膜内)施用途径的剂型提供组合物。有利的施用方法是静脉内输注。可根据常规药学实践(参见例如Remington:TheScience and Practice of Pharmacy(第20版),AR Gennaro编辑,Lippincott Williams&Wilkins,2000以及Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,J.Swarbrick和JCBoylan编辑,1988-1999,Marcel Dekker,New York)配制药物治疗剂。
在某些实施方式中,药物组合物包含范围为约0.001mg/ml-3mg/ml的IL-2、范围为约0.0001mg/ml至约10mg/ml的SDS、非离子渗透剂、pH 7-8的磷酸盐缓冲液或它们的组合。在某些实施方式中,药物组合物由范围为约0.001mg/ml-3mg/ml的IL-2、范围为约0.0001mg/ml至约10mg/ml的SDS、非离子渗透剂、pH 7-8的磷酸盐缓冲液组成。在某些实施方式中,渗透剂包含甘露醇、山梨糖醇、木糖醇或pH 7-8的磷酸盐缓冲液。
可将根据本发明的药物组合物配制为基本上在施用后立即释放或在施用后的任何预定时间或时间段释放IL-2(例如SEQ ID NO:1)。后一类型的组合物通常被称为控释配制物,其包括:(i)在长时间内在体内产生基本上恒定的浓度的药物的配制物;(ii)在预定的滞后时间后,在长时间内在体内产生基本上恒定的浓度的药物的配制物;(iii)通过在体内维持相对恒定、有效的水平,在预定的时间段期间维持作用的配制物,将与活性物质血浆水平波动(锯齿动力学模式)有关的不期望的副作用最小化;(iv)通过例如与胸腺相邻或接触的控释组合物的空间放置来对作用进行定位的配制物;(v)允许方便给药(例如每一周或两周一次)的配制物;以及(vi)通过使用载体或化学衍生物将治疗剂递送至特定细胞类型(例如赘生性细胞)的配制物。对于某些应用,控释配制物避免了需要在一天中频繁给药以将血浆水平维持在治疗水平。
可采用许多策略中的任一种以获得释放速率超过所讨论化合物的代谢速率的受控释放。在一个实例中,控制释放是通过多种配制参数和成分(包括例如多种类型的受控释放组合物和包衣)的适当选择而获得。因此,将治疗剂与合适的赋形剂配制为药物组合物,该药物组合物在施用后以受控方式释放治疗剂。实例包括单个或多个单位的片剂或胶囊组合物、油溶液、悬浮剂、乳剂、微胶囊、微球、分子复合物、纳米颗粒、贴剂和脂质体。
肠胃外组合物
可以以剂型、配制物通过注射、输注或植入(皮下、静脉内、肌内、腹膜内、囊内等)或通过合适的递送装置或含有常规的、无毒的药学上可接受的载体和佐剂的植入物肠胃外施用药物组合物。此类组合物的配制和制备是药物制剂领域技术人员熟知的。配制物可在上文Remington:The Science and Practice of Pharmacy中找到。
肠胃外使用的组合物可以以单位剂型(例如单剂量安瓿)或包含数个剂量的小瓶提供,并且可向其中添加合适的防腐剂(见下文)。组合物可处于溶液、悬浮剂、乳剂、输注装置或用于植入的递送装置的形式,或其可以以干粉(在使用前用水或另一合适载剂进行复水)存在。除减缓或改善癌症的活性剂之外,组合物可包含合适的肠胃外可接受的载体和/或赋形剂。可将活性治疗剂(例如SEQ ID NO:1、2或它们的组合)掺入微球、微胶囊、纳米颗粒、脂质体等中以进行控释。此外,组合物可包含悬浮剂、增溶剂、稳定剂、pH调节剂、张力调节剂和/或分散剂。
如上所述,根据本发明的药物组合物可处于适于无菌注射的形式。为制备这样的组合物,将合适的治疗剂溶解或悬浮在肠胃外可接受的液体载剂中。可使用的可接受的媒介和溶剂是水、通过添加适量的盐酸、氢氧化钠或合适的缓冲液调节至合适的pH值的水、1,3-丁二醇、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液以及葡萄糖溶液。水性制剂还可含有一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)。在其中一种化合物仅略溶于水或微溶于水的情况下,可添加溶解增强剂或增溶剂,或溶剂可包含10%w/w-60%w/w的丙二醇等。
控释肠胃外组合物
控释肠胃外组合物可处于水性悬浮剂、微球、微胶囊、磁性微球、油溶液、油悬浮剂或乳剂的形式。或者,可将抗体掺入生物相容性载体、脂质体、纳米颗粒、植入物或输注装置中。
用于制备微球和/或微胶囊的材料是例如可生物降解的/可生物消化的(bioerodible)聚合物,例如聚半乳糖,聚(氰基丙烯酸异丁酯)、聚(2-羟乙基-L-谷氨酰胺)和聚(乳酸)。当配制控释肠胃外制剂时可使用的生物相容性载体是碳水化合物(例如右旋糖酐)、蛋白质(例如白蛋白)、脂蛋白或抗体。用于植入物的材料可以是不可生物降解的(例如聚二甲基硅氧烷)或可生物降解的(例如聚(己内酯)、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)或聚(原酸酯)或它们的组合)。
用于口服的固体剂型
用于口服的制剂包括含有与无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分的片剂。此类制剂是技术人员已知的。赋形剂可以是例如惰性稀释剂或填充剂(例如蔗糖、山梨糖醇、糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉(包括马铃薯淀粉)、碳酸钙、氯化钠、乳糖、磷酸钙、硫酸钙或磷酸钠);粒化剂和崩解剂(例如纤维素衍生物,包括微晶纤维素;淀粉,包括马铃薯淀粉;交联羧甲基纤维素钠、藻酸盐或藻酸);粘合剂(例如蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、阿拉伯树胶、藻酸、藻酸钠、明胶、淀粉、预胶凝淀粉、微晶纤维素、硅酸铝镁、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇);以及润滑剂、助流剂和抗粘剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸、二氧化硅、氢化植物油或滑石粉)。其它药学上可接受的赋形剂可以是着色剂、风味剂、增塑剂、湿润剂、缓冲剂等。
片剂可以是未包被的,也可通过已知技术进行包被,以任选地延迟在胃肠道中的崩解和吸收,从而在更长的时间内提供持续的作用。包衣可适于以预定模式释放活性药物(例如以实现控释制剂),或它可适于直至通过胃后才释放活性药物(肠溶衣)。包衣可以是糖衣、薄膜包衣(例如基于羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、丙烯酸酯共聚物、聚乙二醇和/或聚乙烯吡咯烷酮)或肠溶衣(例如基于甲基丙烯酸共聚物、邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸聚醋酸乙烯酯、虫胶和/或乙基纤维素)。此外,可采用延时材料,例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
固体片剂组合物可包含适于保护组合物免受不希望的化学变化(例如在释放嵌合抗体前的化学降解)的包衣。包衣可与上文Encyclopedia of Pharmaceutical Technology中描述的类似方式施加在固体剂型上。
用于口服的制剂也可以以咀嚼片或硬明胶胶囊(其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如马铃薯淀粉、乳糖、微晶纤维素、碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合)或软明胶胶囊(其中活性成分与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合)的形式存在。可使用片剂或胶囊中的上述成分以常规方式使用例如混合器、流化床仪器或喷雾干燥设备来制备粉末和颗粒。
控释口服剂型
可例如通过控制活性物质的溶解和/或扩散来构建用于口服的控释组合物以释放嵌合抗体治疗剂。溶解或扩散控释可通过化合物的片剂、胶囊剂、丸剂或颗粒制剂的适当包被,或将化合物掺入适当的基质中来实现。控释包衣可包括一种或多种上述包衣物质和/或例如虫胶、蜂蜡、糖蜡、蓖麻蜡、巴西棕榈蜡、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、乙基纤维素、丙烯酸树脂、dl-聚乳酸、醋酸丁酸纤维素、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯、乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、2-羟基甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯水凝胶、1,3-丁二醇、乙二醇甲基丙烯酸酯和/或聚乙二醇。在控释基质配制物中,基质材料还可包括例如水合甲基纤维素、巴西棕榈蜡和硬脂醇、卡波普934、硅酮、三硬脂酸甘油酯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、聚乙烯和/或卤代碳氟化合物。
含有一种或多种治疗化合物的控释组合物也可处于漂浮片剂或胶囊剂的形式(即在口服施用后在一定时间内漂浮在胃内容物之上的片剂或胶囊剂)。可通过将化合物与赋形剂和20%w/w-75%w/w的水胶体(例如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素)的混合物粒化来制备化合物的漂浮片剂。然后可将获得的颗粒压制成片剂。与胃液接触后,片剂在其表面周围形成基本上不透水的凝胶屏障。该凝胶屏障参与保持小于1的密度,从而使得片剂在胃液中保持浮力。
试剂盒
本发明提供了用于治疗或预防瘤形成的试剂盒。在一个实施方式中,试剂盒包括处于单位剂型的含有治疗有效量的IL-2(例如SEQ ID NO:1)的治疗或预防组合物,以及一种或多种治疗剂。在一些实施方式中,试剂盒包括无菌容器,该无菌容器含有治疗或预防性细胞组合物。此类容器可以是盒、安瓿、瓶、小瓶、管、袋、小袋、起泡包装或本领域已知的其它合适的容器形式。此类容器可由塑料、玻璃、多层纸、金属箔或其它适合容纳药物的材料制成。
如果想要的话,IL-2(例如SEQ ID NO:1)和一种或多种治疗剂与用于给需要此类疗法的对象施用IL-2(例如SEQ ID NO:1)和一种或多种治疗剂的说明书一起提供。说明书通常会包括有关组合物用于治疗或预防特定疾病或病症(例如自身免疫性疾病)的信息。在其它实施方式中,说明书包括以下至少一项:治疗剂的描述;用于治疗或预防缺血或其症状的剂量表和施用;预防措施;警告;适应征;禁忌症;过剂量信息;不良反应;动物药理学;临床研究;和/或参考文献。说明书可直接印在容器上(如果有),或可作为贴在容器上的标签,或可作为在容器内或随容器提供的单独的纸张、小册子、卡片或文件夹中。
下列实施例进一步说明了本发明。这些实施例不旨在以任何方式限制本发明。
实施例
实施例1:通过本公开的生产方法获得的阿地白介素的氨基酸序列。
通过本方法中使用的表达质粒中存在的阿地白介素基因的DNA测序,推导出通过本公开的生产方法获得的阿地白介素的氨基酸序列。图1示出了所获得的氨基酸序列。
实施例2:通过本公开的生产方法获得的阿地白介素/SDS聚集体的比活性。
通过测定HT-2细胞系的增殖来确定通过本公开的生产方法获得的阿地白介素/SDS聚集体的生物学活性。用白介素2(人,rDNA衍生的)的WHO国际标准(NIBSC代码:86/500)校准的20个独立批次(lot)的比活性在16.6IU/mg-19.5IU/mg范围内。该比活性范围与根据EP 1 688 146 B1制备的阿地白介素/SDS聚集体的宣称的比活性相似。
实施例3:通过动态光散射测量,从冻干的商业制剂复水后获得的SDS/Proleukin聚集体与使用本公开的方法获得的SDS/阿地白介素聚集体的大小相当。
用本发明的方法获得含有2.2mg/mL阿地白介素的液体制剂,其最终组成如下:0.44mg/ml SDS、50mg/ml甘露醇、1.19mg/ml磷酸二钠、0.26mg/ml二水合磷酸二氢钠、pH7.5。通过动态光散射使用Zetasizer Nano ZS和Zeta Nano系列软件(MalvernInstruments,德国)对该制剂进行分析以测定阿地白介素/SDS聚集体的大小和多分散性。将100μL样品稀释在1mL纯水中,并在25℃测量5次,每次持续30秒,测量之间的平衡时间为30秒。颗粒大小表示为以nm计的流体动力学直径。图2示出了用本公开的方法获得的SDS/阿地白介素聚集体和从冻干的商业制剂复水后的PROLEUKINTM的动态光散射模式。通过本公开的生产方法获得的阿地白介素/SDS聚集体显示出4nm-18nm之间的宽的大小范围,在约8nm处具有峰。PROLEUKINTM也显示了类似的分布曲线。然而,该曲线下的面积明显低于通过本公开的方法制备的阿地白介素/SDS颗粒的曲线下的面积。由于分析的两种样品中使用的蛋白质量相同,该结果提示,复水后部分PROLEUKINTM可能保持为大的聚集体,不适合用所使用的技术进行研究。
实施例4:通过本公开的生产方法获得的阿地白介素的SDS/阿地白介素制剂的稳定性
测试了实施例3中描述的液体制剂的稳定性。表1示出了比活性随在2-8℃存储时间的活性变化。除比活性外,测定了各样品中的以下特征:对异常现象的肉眼观察、pH、体积、蛋白质印迹、SDS PAGE(还原和非还原条件)、Lowry、内毒素污染(LAL测试)和无菌性。在所有测量的时间,这些测定结果正常。
表1:通过本公开的方法获得的可溶性阿地白介素/SDS聚集体的比活性
此外,图3显示在2-8℃存储6个月或12个月后,通过动态光散射测量的阿地白介素/SDS聚集体的大小分布在本公开的阿地白介素液体组合物中被很好地保留。
实施例5:与通过本公开的生产方法获得的SDS/阿地白介素聚集体一起温育的人外周血单个核血细胞(PMBC)中的调节性T细胞(Treg)扩增
使用DYNABEADSTM调节性CD4+/CD25+T细胞试剂盒(ThermoFisher Scientific)从人PMBC回收Treg细胞。使用CD3/CD28人Treg扩增剂(ThermoFisherScientific)方案评价阿地白介素/SDS聚集体诱导Treg增殖的能力。使用500IU的阿地白介素制剂进行Treg扩增。扩增7天后对Treg进行计数。使用本公开的方法或EP1 688 146B1中完全公开的方法获得的阿地白介素/SDS聚集体的扩增均为76-125倍。
实施例6:使用本公开的生产方法获得的阿地白介素/SDS聚集体的治疗活性
为比较通过本公开的方法制备的阿地白介素聚集体和PROLEUKINTM的阿地白介素/SDS聚集体的治疗效率,使用了如(7)所述的使用B16F10肿瘤细胞的肺转移模型。向8周龄的雌性C57BL/6小鼠尾静脉静脉内注射0.5ml含有2×105个B16细胞的细胞悬液。此后,将小鼠分为3组,每组10只。第1组小鼠从第3天至第10天每天接受7.0mg/Kg剂量的PROLEUKINTM。第2组小鼠从第3天至第10天每天接受7.0mg/Kg剂量的通过本公开方法制备的阿地白介素微聚集体。第3组小鼠从第3天至第10天每天接受载剂。在肿瘤接种后第16天对小鼠实施安乐死,并如(7)所述对肺转移进行计数。表2显示通过本公开的方法制备的微聚集体观察到的转移的中位数为4.3(范围1-12),相比之下PROLEUKINTM为5.5(范围3-22),该差异不显著。
表2:使用本公开的生产方法获得的阿地白介素/SDS聚集体的治疗活性
通过本公开的方法制备并用于该测定的阿地白介素是新生产的。与此不同的是,表3示出了在2-8℃存储6个月或12个月后对通过本公开的方法制备的阿地白介素进行的相同测定。
表3:在2-8℃储存6个月或12个月后,使用本公开的生产方法获得的阿地白介素/SDS聚集体的治疗活性。这些结果加强了通过本公开的方法获得的阿地白介素的液体制剂稳定达至少一年的观点。
序列
SEQ ID NO:1
长度:132
PRT
生物体:人工序列,人白细胞介素2的成熟的des-alanyl-1丝氨酸125变体
参考文献
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其它实施方式
从前面的描述,将显而易见的是可对本文描述的发明进行变型和修改,以将其应用于多种用途和条件。此类实施方式也在所附权利要求的范围内。
如同每件独立的专利和出版物都被具体地和单独地表明以引用的方式并入,本说明书中对序列、专利和出版物的所有引用都以相同的程度以引用的方式并入本文。
Claims (43)
1.药物组合物,其包含约范围为0.001mg-3mg/mL的IL-2、约0.0001mg/ml至约10mg/mL的十二烷基硫酸钠(SDS)、非离子渗透剂或它们的组合。
2.权利要求1的药物组合物,其中所述IL-2包含SEQ ID NO:1或其变体。
3.权利要求1的药物组合物,其中所述渗透剂包含甘露醇、山梨糖醇、木糖醇或pH 7-8的磷酸盐缓冲液。
4.一种在体内诱导调节性T细胞的增殖的方法,所述方法包括给有需要的对象施用治疗有效量的阿地白介素,其中所述调节性T细胞与对照相比增加,体内诱导调节性T细胞的增殖。
5.权利要求4的方法,其中所述阿地白介素包含在药物组合物中。
6.权利要求4的方法,其中所述阿地白介素包含SEQ ID NO:1或其变体。
7.权利要求1的方法,其中通过体外生物学活性测定测量,所述阿地白介素在所述药物液体组合物中保持稳定达至少一年。
8.权利要求1的方法,其中通过动态光散射测量,所述阿地白介素包含所述液体组合物中的稳定的阿地白介素/SDS聚集体分布达至少一年,所述分布在约4nm-18nm范围内,具有约8nm处的峰。
9.权利要求1的方法,其中在人癌症的动物模型中测量,所述阿地白介素在所述液体组合物中具有稳定的治疗活性达至少一年。
10.一种治疗有需要的对象的自身免疫性疾病或病症的方法,包括:给有需要的对象施用包含治疗有效量的阿地白介素的药物组合物,其中所述调节性T细胞与对照相比增加,体内诱导调节性T细胞的增殖。
11.权利要求10的方法,其中通过体外生物学活性测定测量,所述阿地白介素在所述药物液体组合物中保持稳定达至少一年。
12.权利要求6的方法,其中通过动态光散射测量,所述阿地白介素包含所述液体组合物中的稳定的阿地白介素/SDS聚集体分布达至少一年,所述分布在约4nm-18nm范围内,具有约8nm处的峰。
13.权利要求6的方法,其中在人癌症的动物模型中测量,所述阿地白介素在所述液体组合物中具有稳定的治疗活性达至少一年。
14.一种调节有需要的对象中与疾病或病症相关的免疫应答的方法,包括:给有需要的对象施用包含治疗有效量的阿地白介素的药物组合物,其中所述调节性T细胞与对照相比增加,体内诱导调节性T细胞的增殖。
15.权利要求10的方法,其中通过体外生物学活性测定测量,所述阿地白介素在所述药物液体组合物中保持稳定达至少一年。
16.权利要求10的方法,其中通过动态光散射测量,所述阿地白介素包含所述液体组合物中的稳定的阿地白介素/SDS聚集体分布达至少一年,所述分布在约4nm-18nm范围内,具有约8nm处的峰。
17.权利要求10的方法,其中在人癌症的动物模型中测量,所述阿地白介素在所述液体组合物中具有稳定的治疗活性达至少一年。
18.权利要求10的方法,其中所述疾病或病症包括:自身免疫性疾病、癌症、炎症、病毒感染、细菌感染、神经退行性疾病以及它们的组合。
19.一种生产阿地白介素的方法,所述阿地白介素适合于制备包含药物水性载剂中的阿地白介素的组合物,所述方法包括:
将用编码阿地白介素基因的表达载体转染的细菌细胞进行发酵;
破碎所述细菌细胞;
收集含有阿地白介素的包涵体;
通过清洁剂使所述包涵体溶解,然后进行氧化和第一色谱;
用有机腈稀释并且进行第二色谱;
对所述阿地白介素进行透析过滤和灭菌。
20.权利要求19的方法,其中所述细菌细胞是大肠杆菌(Escherichia coli)细菌细胞。
21.权利要求19的方法,其中所述清洁剂是十二烷基硫酸钠(SDS)。
22.权利要求19的方法,其中所述氧化是用氧化性化合物进行的。
23.权利要求19的方法,其中所述第一色谱是陶瓷羟基磷灰石色谱。
24.权利要求19的方法,其中所述第二色谱是高效液相色谱(HPLC)。
25.权利要求24的方法,其中所述HPLC是C4柱HPLC色谱。
26.权利要求1的方法,其中通过体外生物学活性测定测量,所述阿地白介素在所述药物液体组合物中保持稳定达至少一年。
27.权利要求19的方法,其中通过动态光散射测量,所述阿地白介素包含所述液体组合物中的稳定的阿地白介素/SDS聚集体分布达至少一年,所述分布在约4nm-18nm范围内,具有约8nm处的峰。
28.权利要求19的方法,其中在人癌症的动物模型中测量,所述阿地白介素在所述液体组合物中具有稳定的治疗活性达至少一年。
29.权利要求19的方法,其中所述阿地白介素用作用于医学治疗的药物,所述医学治疗涉及在其膜中表达IL-2受体的细胞,包括NK细胞、T细胞、树突状细胞、非淋巴样细胞、细胞系、转化细胞或它们的组合。
30.一种包含阿地白介素的药物组合物,其中所述阿地白介素:a)通过体外生物学活性测定测量,在所述药物液体组合物中保持稳定达至少一年,b)通过动态光散射测量,在所述液体组合物中具有稳定的阿地白介素/SDS聚集体分布达至少一年,所述分布在约4nm-18nm范围内,具有约8nm处的峰,c)在人癌症的动物模型中测量,在所述液体组合物中具有稳定的治疗活性达至少一年,以及d)足以用作用于涉及在其细胞膜中表达IL-2受体的细胞的治疗的药物。
31.一种恢复有需要的对象中T细胞介导的免疫应答的方法,包括施用治疗有效量的(i)包含范围为约0.001mg-3mg/mL的IL-2、约0.0001mg/ml至约10mg/mL的十二烷基硫酸钠(SDS)、非离子渗透剂或它们的组合的药物组合物(b)编码治疗性蛋白质的表达载体;(ii)一种或多种动员因子,从而恢复有需要的对象中T细胞介导的免疫应答。
32.权利要求31的方法,其中所述IL-2包含SEQ ID NO:1或其变体。
33.权利要求31的方法,其中所述渗透剂包含甘露醇、山梨糖醇、木糖醇或pH 7-8的磷酸盐缓冲液。
34.权利要求31的方法,其中所述对象患有免疫缺陷。
35.权利要求34的方法,其中所述对象患有自身免疫性淋巴组织增生综合征(ALPS)、APS-1(APECED)、CARD9、慢性肉芽肿病(CGD)、先天性中性粒细胞减少综合征、普通变异型免疫缺陷(CVID)、CTLA4缺陷、DOCK8缺陷、伴有免疫缺陷的糖基化障碍、高免疫球蛋白E综合征(HIES)、PI3激酶病、PLAID、严重联合免疫缺陷(SCID)、STAT3显性负性疾病、WHIM综合征、X连锁性无丙种球蛋白血症(XLA)、X连锁性淋巴增生性疾病(XLP)、Wiscott-Aldrich综合征、DiGeorge综合征、共济失调-毛细血管扩张、慢性肉芽肿病、婴儿的短暂性低丙种球蛋白血症、无丙种球蛋白血症、补体缺陷或选择性IgA缺陷。
36.一种治疗患有免疫缺陷疾病的对象的方法,包括给所述对象施用:
(i)编码SEQ ID NO:1的表达载体;和/或,
(ii)包含编码SEQ ID NO:1的表达载体的细胞;和/或,
(iii)包含显性负性约0.001mg-3mg/mL的IL-2、约0.0001mg/ml至约10mg/mL的十二烷基硫酸钠(SDS)、非离子渗透剂或它们的组合的药物组合物。
37.一种治疗需要免疫疗法的对象的方法,包括给所述对象施用:
(i)编码SEQ ID NO:1的表达载体;和/或,
(ii)包含编码SEQ ID NO:1的表达载体的细胞,
从而治疗所述对象。
38.权利要求37的方法,其中所述对象患有癌症、免疫缺陷、免疫抑制、病毒感染、免疫病症或它们的组合。
39.权利要求38的方法,其中所述免疫病症是炎症、移植物抗宿主病(GVHD)、移植排斥或自身免疫病症。
40.权利要求39的方法,其中所述免疫病症是多发性硬化症、炎性肠病、类风湿性关节炎、I型糖尿病、系统性红斑狼疮、接触性超敏反应、哮喘或干燥综合征。
41.权利要求37的方法,进一步包括施用IL-2。
42.权利要求37的方法,其中所述细胞包括:自体细胞、同种异体细胞、单体型匹配细胞、单体型错配细胞、单倍相同的细胞、异种细胞、细胞系或它们的组合。
43.权利要求37的方法,其中所述细胞包括干细胞、脐带血细胞、成体干细胞、间充质干细胞、间充质基质细胞、诱导的多能干细胞、自体干细胞、骨髓细胞、造血细胞、造血干细胞、体细胞、种系细胞、分化的细胞、体干细胞、胚胎干细胞或它们的组合。
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PB01 | Publication | ||
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