JP2021521847A - 活性化された病原性t細胞およびnk細胞の選択的標的化のための自己/同種免疫防御受容体 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
本願は、2018年4月26日に出願された米国仮特許出願第62/662,817号に基づく優先権を主張し、この仮特許出願は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、米国国立衛生研究所および米国国立がん研究所によって交付されたP50 CA126752の下に米国政府の支援を受けてなされた。米国政府は本発明に特定の権利を有する。
本開示は、病原性T細胞を含む活性化T細胞の選択的標的化を提供する合成キメラ受容体分子を包含する。これらの工学的に操作された分子は合成分子であり、組換え技術によって生産されうる。これらの分子は、活性化病原性T細胞を含む活性化T細胞を、例えば高い特異性で標的とする、自己/同種免疫防御受容体ということができる。
ADR分子は合成的な非天然分子であって、人工的に生産され、少なくとも(1)活性化T細胞上に選択的に存在する化合物を標的とする細胞外ドメイン(具体的実施形態では、細胞外ドメインは、活性化T細胞上でアップレギュレートされる1つ以上の化合物を標的とするタンパク質またはその機能的フラグメントもしくは誘導体である)であって、(2)T細胞活性化を促進するシグナリングドメイン、例えばCD3ゼータサブユニット、DAP12、およびFc受容体に由来するもの、または他のITAM含有配列などに、作動的に連結されているものを含む。ADR分子は、要素(1)および(2)を含むか、それらの要素からなるか、またはそれらの要素から本質的になりうる。少なくとも特定の事例において、ADRはI型膜貫通タンパク質の1つ以上の構成成分および/またはII型膜貫通タンパク質の1つ以上の構成成分を含む。
N−細胞外ドメイン−シグナリングドメイン−C
N−細胞外ドメイン−CD3ゼータ−C
N−細胞外ドメイン−スペーサー−CD3ゼータ−C
N−細胞外ドメイン−スペーサー−共刺激ドメイン−CD3ゼータ−C
N−細胞外ドメイン−スペーサー−2つの共刺激ドメイン−CD3ゼータ−C
N−2つの細胞外ドメイン−スペーサー−共刺激ドメイン−CD3ゼータ−C
N−2つの細胞外ドメイン−スペーサー−2つの共刺激ドメイン−CD3ゼータ−C
MEFGLSWLFLVAILKGVQCGLLDLRQGMFAQLVAQNVLLIDGPLSWYSDPGLAGVSLTGGLSYKEDTKELVVAKAGVYYVFFQLELRRVVAGEGSGSVSLALHLQPLRSAAGAAALALTVDLPPASSEARNSAFGFQGRLLHLSAGQRLGVHLHTEARARHAWQLTQGATVLGLFRVTPEIPAGLPSPRSEESKYGPPCPPCPGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKKDPKFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRTSAAAGGGGSGGGGSGGGGSMVSKGEELFTGVVPILVELDGDVNGHKFSVSGEGEGDATYGKLTLKFICTTGKLPVPWPTLVTTFTYGVQCFARYPDHMKQHDFFKSAMPEGYVQERTIFFKDDGNYKTRAEVKFEGDTLVNRIELKGIDFKEDGNILGHKLEYNYNSHKVYITADKQKNGIKVNFKTRHNIEDGSVQLADHYQQNTPIGDGPVLLPDNHYLSTQSKLSKDPNEKRDHMVLLEFVTAAGITLGMDELYK
MEFGLSWLFLVAILKGVQCQVSHRYPRIQSIKVQFTEYKKEKGFILTSQKEDEIMKVQNNSVIINCDGFYLISLKGYFSQEVNISLHYQKDEEPLFQLKKVRSVNSLMVASLTYKDKVYLNVTTDNTSLDDFHVNGGELILIHQNPGEFCVLESKYGPPCPPCPGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKKDPKFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRTSAAAGGGGSGGGGSGGGGSMVSKGEELFTGVVPILVELDGDVNGHKFSVSGEGEGDATYGKLTLKFICTTGKLPVPWPTLVTTFTYGVQCFARYPDHMKQHDFFKSAMPEGYVQERTIFFKDDGNYKTRAEVKFEGDTLVNRIELKGIDFKEDGNILGHKLEYNYNSHKVYITADKQKNGIKVNFKTRHNIEDGSVQLADHYQQNTPIGDGPVLLPDNHYLSTQSKLSKDPNEKRDHMVLLEFVTAAGITLGMDELYK
MVRLPLQCVLWGCLLTAVHPEPPTACREKQYLINSQCCSLCQPGQKLVSDCTEFTETECLPCGESEFLDTWNRETHCHQHKYCDPNLGLRVQQKGTSETDTICTCEEGWHCTSEACESCVLHRSCSPGFGVKQIATGVSDTICEPCPVGFFSNVSSAFEKCHPWTSCETKDLVVQQAGTNKTDVVCGPQDRLRESKYGPPCPPCPGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKKDPKFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRTSAAAGGGGSGGGGSGGGGSMVSKGEELFTGVVPILVELDGDVNGHKFSVSGEGEGDATYGKLTLKFICTTGKLPVPWPTLVTTFTYGVQCFARYPDHMKQHDFFKSAMPEGYVQERTIFFKDDGNYKTRAEVKFEGDTLVNRIELKGIDFKEDGNILGHKLEYNYNSHKVYITADKQKNGIKVNFKTRHNIEDGSVQLADHYQQNTPIGDGPVLLPDNHYLSTQSKLSKDPNEKRDHMVLLEFVTAAGITLGMDELYK
養子移入に使用される同種細胞は、レシピエント個体による免疫反応ゆえに、その効力が限定的になりがちである。いくつかの事例において、細胞には、例えば移植片対宿主病を防止するために、内因性TCRを(例えばCRISPRを使って)除去するための改変を加えうるが、それに代えて、抗ウイルス活性を保つために、ウイルス特異的T細胞(インタクトな細胞またはCAR/TCR改変された細胞)を利用することもでき、特定の病理学的状態ではそれが有用である。そのようなVSTは、それらのTCRがより強くウイルス抗原に制限されるので、その移植片対宿主活性は極めて限定的であるが、レシピエントによる有害反応は依然として受けやすい。
本開示の実施形態には、任意の目的で、個体に有効量のADR発現細胞を提供する方法が含まれる。方法には、任意の目的で、個体における活性化T細胞の選択的標的化を提供することが含まれる。活性化T細胞は、活性化T細胞を有効量のADR発現免疫細胞、例えばADR発現T細胞に曝露することによって、標的化される。そのような曝露は、例えば、その結果として生じる応用を、1つ以上有しうる。
本開示は、既製品としての利用が可能な、例えば細胞の最初の取得源となった個体とは異なる個体において使用する目的でリポジトリから取得することができる、養子移入用の細胞を包含する。細胞は、リポジトリに寄託される前に既にADRを発現していてもよいし、後でADRを発現するように改変されてもよい。細胞は、養子移入のためのどの種類の免疫エフェクター細胞であってもよい。リポジトリに寄託する前の細胞またはリポジトリから取得した後の細胞は、例えば腫瘍特異的受容体(例えばCARまたはTCR)を発現するように改変されうる。
個体における内因性自己反応性T細胞の無用な活性化は、例えば真性糖尿病、自己免疫性大腸炎および多発性硬化症など、その個体にとって壊滅的な自己免疫疾患につながりうる。特定実施形態では、個体における内因性自己反応性T細胞を阻害することによって自己免疫障害(またはその潜在的発生)に影響を及ぼすADR発現免疫細胞を個体において使用することにより、1つ以上の自己免疫障害が防止または処置される。具体的実施形態において、そのようなADR発現細胞の使用は、個体において、休止状態にある非病原性のナイーブT細胞およびメモリーT細胞を温存する。したがって本開示の特定の方法では、ADRを発現するように改変された特定細胞を利用し、その特定細胞は、病原性T細胞を含む活性化T細胞を標的とし、それによって活性化T細胞の破壊を開始させるのに十分な量で、個体に提供される。
ADR発現免疫細胞は、NK細胞を排除することが望ましい事例において、NK細胞を排除するために利用しうる。本明細書において実証されるように、特定の免疫細胞上のADRの存在は、HLAlow細胞またはHLA不適合細胞の迅速な拒絶の媒介に関与するNK細胞に対する特異的細胞傷害活性をもたらす。したがって、例えば特定の個体への同種細胞の養子移入を利用することができるようにHLAlow細胞またはHLA不適合細胞を維持することが望ましい状況では、ADR発現細胞の使用により、NK細胞の活性化およびHLA不適合細胞の拒絶が回避される。具体的には、本明細書において示されるように、ADRを発現するT細胞の共培養は、NK細胞の排除につながり、したがってADR発現同種T細胞のNK細胞媒介性宿主拒絶を相殺する。
アロ反応性T細胞の活性化回避の具体的一態様では、主としてレシピエントからのアロ反応性T細胞の集団によって媒介される、移植を受けている個体における同種細胞、同種組織または同種臓器の拒絶を回避しうる。レシピエントのアロ反応性T細胞の活性化は、そのような拒絶を回避するための措置を講じなければ、例えば生着不全につながるだろう。それゆえに、特定実施形態において、細胞、組織または臓器を個体に移植する方法では、細胞、組織または臓器のそれぞれの移植前、移植中および/または移植後に、有効量のADR発現細胞の送達を利用する。いくつかの事例において、ADR発現細胞それ自体は、移植の対象である各細胞、組織または臓器の一部ではないが、他の事例では、ADR発現細胞が各細胞、組織または臓器の一部である。
アロ反応性T細胞の活性化を回避するもう一つの具体的態様では、同種細胞、同種組織または同種臓器の移植を受けている個体における、生命を脅かす同種免疫反応を回避しうる。そのような移植物は、ドナーアロ反応性T細胞を含有し、それらドナーアロ反応性T細胞は、それらの活性化を回避するための措置を講じなければ、例えば移植片対宿主病(GvHD)の発生を誘発するだろう。それゆえに、特定実施形態において、細胞、組織または臓器を個体に移植する方法では、細胞、組織または臓器のそれぞれの移植前、移植中および/または移植後に、有効量のADR発現細胞の送達を利用する。いくつかの事例において、ADR発現細胞それ自体は、移植の対象である各細胞、組織または臓器の一部ではないが、他の事例では、ADR発現細胞が各細胞、組織または臓器の一部である。
ADR分子を発現する細胞は、いずれも当技術分野では常法でありうるさまざまな方法で生産されうる。生産方法は、ADR分子を発現するように改変される細胞を取得することを含みうる。また、生産方法はADR分子の生成も含みうる。
本開示のADR発現T細胞の増殖および遺伝子改変に先だって、T細胞の供給源を対象から取得しうる。そのような取得工程は、本方法の一部であってもよいし、本方法の一部でなくてもよい。いくつかの事例において、改変されるT細胞の取得とそれらの操作は、ADR発現T細胞を個体に提供する団体とは異なる団体によって行われうる。T細胞は、末梢血単核球、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位からの組織、腹水、胸水、脾臓組織および腫瘍を含む、いくつかの供給源から取得することができる。本開示の特定の実施形態では、当技術分野において利用可能な多くのT細胞株を使用しうる。特定の実施形態において、T細胞は、対象から収集された1単位の血液から、当技術分野において知られる多くの技法、例えばFicoll(商標)分離を使って取得することができる。一実施形態において、個体の循環血からの細胞はアフェレーシスによって取得される。アフェレーシス産物は、典型的には、例えば、T細胞を含むリンパ球、単球、顆粒球、B細胞、他の有核白血球、赤血球、および血小板を含有する。一実施形態において、アフェレーシスによって収集された細胞は、血漿画分を除去し、後続の処理工程のために細胞を適当な緩衝液または培地に入れるために、洗浄されうる。一実施形態において、細胞はリン酸緩衝食塩水(PBS)で洗浄される。代替的実施形態において、洗浄溶液はカルシウムを欠き、マグネシウムを欠いてもよく、またはすべてではないにしても多くの二価カチオンを欠きうる。当技術分野における通常の技能を有する者にはすぐに理解されるであろうが、洗浄工程は、当業者に知られる方法によって、例えば半自動「フロースルー」遠心機(例えばCobe 2991細胞処理装置、Baxter CytoMate、またはHaemonetics Cell Saver 5)を製造者の説明書に従って使用することによって、達成されうる。洗浄後は、細胞を、例えばCa2+非含有Mg2+非含有PBS、PlasmaLyte A、または緩衝剤を含むもしくは緩衝剤を含まない他の食塩溶液など、さまざまな生体適合性緩衝液に再懸濁しうる。あるいは、アフェレーシス試料の望ましくない構成成分を除去し、細胞を培養培地に直接再懸濁してもよい。
ADRを発現させるためのT細胞の遺伝子改変の前であれ後であれ、T細胞は、一般に例えば米国特許第6,352,694号、同第6,534,055号、同第6,905,680号、同第6,692,964号、同第5,858,358号、同第6,887,466号、同第6,905,681号、同第7,144,575号、同第7,067,318号、同第7,172,869号、同第7,232,566号、同第7,175,843号、同第5,883,223号、同第6,905,874号、同第6,797,514号、同第6,867,041号、および米国特許出願公開第20060121005号に記載の方法を使って、活性化し、増殖させることができる。一般的には、CD3/TCR複合体関連シグナルを刺激する作用物質とT細胞表面上の共刺激分子を刺激するリガンドとが取り付けられている表面との接触によって、本開示のT細胞を増殖させる。そのようなプロセスは当技術分野では知られている。別の例では、事前の活性化なしでADRを発現するように、T細胞を改変することができる。
次に、ADRをコードするポリヌクレオチドについて概説すると、ADR分子をコードする核酸配列は、当技術分野で知られる組換え法を使って、例えば当該遺伝子を発現する細胞からのライブラリーをスクリーニングすることによって、または当該遺伝子を含むことが知られているベクターから当該遺伝子を取り出すことによって、またはそれを含有する細胞および組織から標準的技法を使って直接単離することによって、取得することができる。あるいは、関心対象のADRポリヌクレオチドを、クローニングするのではなく、合成的に生産することもできる。
本明細書には、正常T細胞上に発現させた自己/同種免疫防御受容体(ADR)を使って病原性T細胞を特異的に標的とするための、新規アプローチが開示される。ADR発現T細胞は活性化T細胞だけを見つけて排除し、循環リンパ球の大半を構成する休止状態で非病原性のナイーブT細胞およびメモリーT細胞は温存する。
ADRは、HLAlow細胞またはHLA不適合細胞の迅速な拒絶を媒介するキー細胞集団であるNK細胞に対して、特異的細胞傷害活性を呈する。
ADRは、免疫細胞の細胞表面上に発現されて、それぞれの標的に対する細胞傷害性を増進することができる。図1AにADRの概略の一例を図解する(GFPなどの標識は随意である)。T細胞表面でのADRの発現を確認した(図1B)。細胞は対照と同等に増殖した(図1C)。(図1D)ADR発現T細胞は、対応するADRリガンドを発現する標的細胞に対して細胞傷害性であった(図1D)。図1Eは、4−1BB ADRを発現する野生型T細胞と4−1BB KO T細胞の増殖、および4−1BB+標的に対するそれらの細胞傷害性を、対比して示している。T細胞上のADRリガンドをノックアウトすることによって増殖および細胞傷害性をさらに強化することができ、ADRとそのリガンドがT細胞上に共発現することは、ADR−T細胞の増殖または機能にとって必要でない(図1E)。
Claims (68)
- ポリペプチドをコードする配列を含む単離されたポリヌクレオチドであって、該ポリペプチドは
(1)OX40特異的リガンド、4−1BB特異的リガンド、CD40L特異的リガンド、またはそれらの機能的誘導体のうちの1つ以上が、
(2)T細胞活性化を促進するシグナリングドメイン
に作動的に連結されているものを含む、単離されたポリヌクレオチド。 - 前記ポリペプチドがOX40特異的リガンドを含む、請求項1に記載のポリヌクレオチド。
- 前記ポリペプチドが4−1BB特異的リガンドを含む、請求項1に記載のポリヌクレオチド。
- 前記ポリペプチドがCD40L特異的リガンドを含む、請求項1に記載のポリヌクレオチド。
- 前記OX40特異的リガンドが、OX40L、OX40を標的とする抗体、OX40L−Fc融合物、またはそれらの組合せである、請求項1または2に記載のポリヌクレオチド。
- 前記4−1BB特異的リガンドが、4−1BBL、4−1BBを標的とする抗体、4−1BBL−Fc融合物、またはそれらの組合せである、請求項1および請求項3のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記CD40L特異的リガンドが、CD40、CD40Lを標的とする抗体、CD40−Fc融合物、またはCD40Lへの特異的結合能を有する他の任意の工学的に操作されたタンパク質である、請求項1および請求項4のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記ポリペプチドが1つ、2つまたはそれ以上の共刺激ドメインをさらに含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記ポリヌクレオチドが(1)と(2)の間のスペーサーをコードする配列をさらに含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記スペーサーが10〜220アミノ酸長である、請求項9に記載のポリヌクレオチド。
- 前記スペーサーが抗体による表面検出を促進する配列を有する、請求項10に記載のポリヌクレオチド。
- 前記スペーサーが抗Fc Abで検出可能である、請求項11に記載のポリヌクレオチド。
- 前記スペーサーがIgG Fc部分を含む、請求項12に記載のポリヌクレオチド。
- 前記ポリヌクレオチドがキメラ抗原受容体、T細胞受容体またはその両方をさらにコードする、請求項1〜13のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- 請求項1に記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドおよびキメラ抗原受容体、T細胞受容体またはその両方をコードするポリヌクレオチド上に2A要素またはIRES要素がある、請求項14に記載のポリヌクレオチド。
- 前記キメラ抗原受容体が1つ、2つまたはそれ以上の共刺激ドメインを含む、請求項15に記載のポリヌクレオチド。
- 前記ポリヌクレオチドがベクター上に存在する、請求項1〜16のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記ベクターがウイルスベクターまたは非ウイルスベクターである、請求項17に記載のポリヌクレオチド。
- 前記ウイルスベクターが、レトロウイルスベクター、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクターまたはアデノ随伴ウイルスベクターである、請求項18に記載のポリヌクレオチド。
- 細胞中に存在する、請求項1〜19のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記細胞が真核細胞または細菌細胞である、請求項20に記載のポリヌクレオチド。
- 前記細胞が免疫細胞である、請求項20または請求項21に記載のポリヌクレオチド。
- 前記細胞が工学的に操作される、請求項20〜22のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記免疫細胞がT細胞である、請求項22に記載のポリヌクレオチド。
- 前記T細胞が1つ以上のキメラ抗原受容体を含む、請求項24に記載のポリヌクレオチド。
- 前記キメラ抗原受容体が1つ、2つまたはそれ以上の共刺激ドメインを含む、請求項25に記載のポリヌクレオチド。
- 前記T細胞が1つ以上の工学的に操作されたT細胞受容体(TCR)を含む、請求項24に記載のポリヌクレオチド。
- 請求項1〜27のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドによって発現されるポリペプチド。
- (1)OX40特異的リガンド、4−1BB特異的リガンド、CD40のうちの1つ以上が、
(2)T細胞活性化を促進するシグナリングドメイン
に作動的に連結されているものを含むポリペプチド。 - 前記T細胞活性化を促進するシグナリングドメインが、CD3ゼータサブユニット、DAP12、Fc受容体、またはそれらの組合せに由来する、請求項29に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが1つ、2つまたはそれ以上の共刺激ドメインをさらに含む、請求項29または請求項30に記載のポリペプチド。
- 請求項1〜27のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドまたは請求項29〜31のいずれか一項に記載のポリペプチドを含むキメラ受容体発現細胞。
- 免疫細胞である、請求項32に記載の細胞。
- 工学的に操作される、請求項32または請求項33に記載の細胞。
- 前記免疫細胞がT細胞である、請求項33に記載の細胞。
- 前記T細胞がCAR形質導入T細胞である、請求項35に記載の細胞。
- 前記T細胞がT細胞受容体(TCR)形質導入T細胞である、請求項35に記載の細胞。
- 1つ以上の遺伝子の内因性発現を欠くように工学的に操作される、請求項32〜37のいずれか一項に記載の細胞。
- 4−1BB、OX40および/またはCD40Lの内因性発現を欠くように工学的に操作される、請求項38に記載の細胞。
- CRISPR/Cas9、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、TALEヌクレアーゼ、またはメガヌクレアーゼを使って工学的に操作される、請求項38または請求項39に記載の細胞。
- 細胞リポジトリに収容される、請求項32〜40のいずれか一項に記載の細胞。
- 免疫エフェクター細胞に請求項1〜27のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドをトランスフェクトする工程を含む、細胞治療用の細胞を調製する方法。
- 前記細胞を細胞リポジトリに寄託する工程をさらに含む、請求項42に記載の方法。
- 1つ以上のキメラ抗原受容体および/または1つ以上の組換えT細胞受容体を発現するように前記細胞を改変する工程をさらに含む、請求項42または請求項43に記載の方法。
- 有効量の前記細胞を、それを必要とする個体に提供する工程をさらに含む、請求項42〜44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞が前記個体に関して同種である、請求項45に記載の方法。
- 個体を医学的状態に関して同種治療用細胞で処置する方法であって、治療有効量の同種細胞を前記個体に提供する工程を含み、該細胞は(1)OX40特異的リガンド、4−1BB特異的リガンド、CD40L特異的リガンド、またはそれらの機能的誘導体のうちの1つ以上が(2)T細胞活性化を促進するシグナリングドメインに作動的に連結されているものを含むポリペプチドを発現する方法。
- 前記細胞が細胞リポジトリから取得される、請求項47に記載の方法。
- 前記細胞が1つ以上のキメラ抗原受容体および/または1つ以上の組換えT細胞受容体を発現する、請求項47または請求項48に記載の方法。
- 個体における同種細胞、同種組織または同種臓器の拒絶を回避する方法であって、前記個体に有効量の、活性化T細胞上に選択的に存在する化合物を標的とする細胞外ドメインを含みかつCD3ゼータを含む工学的に操作されたキメラ受容体を発現する同種免疫細胞を送達する工程を含み、前記送達工程が前記個体において以下をもたらす方法:
(1)前記個体における内因性アロ反応性T細胞の阻害、および/または
(2)前記個体におけるNK細胞活性化の抑制。 - 前記同種細胞がキメラ受容体を発現する同種免疫細胞である、請求項50に記載の方法。
- 前記同種細胞がキメラ抗原受容体または工学的に操作されたT細胞受容体を発現する、請求項50または請求項51に記載の方法。
- 前記同種免疫細胞が、前記個体における組織移植および/または臓器移植の前、間および/または後に、前記個体に送達される、請求項50に記載の方法。
- 前記活性化T細胞が病原性T細胞である、請求項50〜53のいずれか一項に記載の方法。
- 個体において活性化T細胞を選択的に標的とする方法であって、前記個体に有効量の、工学的に操作されたキメラ受容体を発現する免疫細胞を提供する工程を含み、該キメラ受容体が
(1)活性化T細胞上に選択的に存在する化合物を標的とする細胞外ドメイン、および
(2)T細胞活性化を促進するシグナリングドメイン
を含む方法。 - 前記T細胞活性化を促進するシグナリングドメインが、CD3ゼータサブユニット、DAP12、Fc受容体、またはそれらの組合せに由来する、請求項55に記載の方法。
- 前記活性化T細胞が病原性T細胞である、請求項55または請求項56に記載の方法。
- 個体における活性化T細胞に関連する医学的状態を防止または処置する方法であって、前記個体に有効量の、前記活性化T細胞を選択的に標的とする工学的に操作されたキメラ受容体を発現する免疫細胞を送達する工程を含み、該キメラ受容体が以下を含む方法:
(1)活性化T細胞上に選択的に存在する化合物を標的とする細胞外ドメイン、および
(2)T細胞活性化を促進するシグナリングドメイン。 - 前記キメラ受容体が1つ、2つまたはそれ以上の共刺激ドメインをさらに含む、請求項58に記載の方法。
- 前記医学的状態が自己免疫障害である、請求項58または請求項59に記載の方法。
- 前記医学的状態が、移植片拒絶、移植片対宿主病、I型糖尿病、多発性硬化症、自己免疫性大腸炎、またはそれらの組合せを含む、請求項58〜60のいずれか一項に記載の方法。
- 個体における同種T細胞、同種組織または同種臓器のNK細胞媒介性宿主拒絶を回避する方法であって、前記個体に有効量の、活性化T細胞上に選択的に存在する化合物を標的とする細胞外ドメインを含みかつT細胞活性化を促進するシグナリングドメインも含む工学的に操作されたキメラ受容体を発現する免疫細胞を提供する工程を含む方法。
- 前記工学的に操作されたキメラ受容体を発現する免疫細胞が同種T細胞である、請求項62に記載の方法。
- 前記免疫細胞がキメラ抗原受容体または工学的に操作されたT細胞受容体を発現する、請求項62または請求項63に記載の方法。
- 前記個体に提供される工学的に操作されたキメラ受容体を発現する免疫細胞の量が1m2あたり102〜1012個の範囲にある、請求項62〜64のいずれか一項に記載の方法。
- 前記キメラ受容体を発現する細胞が、個体に、全身性にまたは局所的に提供される、請求項47〜65のいずれか一項に記載の方法。
- 免疫細胞がT細胞である、請求項47〜66のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫細胞が前記個体に1回送達されるか、2回以上送達される、請求項47〜67のいずれか一項に記載の方法。
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