KR20220071183A

KR20220071183A - (r)-4-아미노인단 및 상응하는 아미드를 제조하는 방법

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Publication number: KR20220071183A
Application number: KR1020227007180A
Authority: KR
Inventors: 잠파올로 차나르디; 피에란젤로 메레게티; 파올로 벨란디
Original assignee: 에프엠씨 애그리컬쳐럴 프로덕츠 인터내셔널 아게
Priority date: 2019-09-26
Filing date: 2020-09-23
Publication date: 2022-05-31
Also published as: IT201900017330A1; EP4038047A1; WO2021059146A1; AR120042A1; JP2022550006A; IL291002A; MX2022002568A; AU2020355394A1; CN114728884A; TW202126615A; BR112022004078A2; US20220315521A1

Abstract

본 발명은 두 거울상이성질체 중 하나, 특히 거울상이성질체 (R)이 풍부한 식 (I)의 1,1,3-트리메틸인단-4-아민 또는 이의 염을 제조하는 방법에 관한 것으로서,

(I)
식 (III)의 선택적으로 치환된 2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 키랄 분리를 포함한다.

(III)
본 발명은 또한 상기 식 (I)의 화합물로부터 출발하여 식 (II)의 광학 활성 아미드를 제조하는 방법에 관한 것이다.

(II)

Description

(R)-4-아미노인단 및 상응하는 아미드를 제조하는 방법

(I)

식 (III)의 선택적으로 치환된 2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 키랄 분리를 포함한다.

(III)

본 발명은 또한 상기 제조 방법으로 수득된 상기 식 (I)의 화합물로부터 출발하여 식 (II)의 광학 활성 아미드를 제조하는 방법에 관한 것이다.

(II)

4번 위치에 아미노기를 보유하는 인단 유도체와 이의 상응하는 아미드 및 관련 제조 방법은 문헌, 예컨대 JP1070479, JP1117864, JP1313402, JP2157266, JP2249966, JP3077381, JP62096471, EP199822, EP256503, EP276177, EP280275, EP569912, US5093347, US5521317, WO01/53259, WO2004/018438, WO2004/039789, WO2004/072023, WO2004/103975, WO2005/075452, WO2011/162397, WO2012/084812, WO2013/186325, WO2015/118793 및 WO2017/178868에 널리 설명되어 있다.

상기 인단 유도체의 아미드는, 특히, 높은 살진균 활성을 가지며, 따라서 농작물에서 식물병원성 진균의 방제를 위해 사용될 수 있다.

그러나, 광학 활성 형태의 4-아미노인단의 제조가 제공되는 당업계에 공지된 방법은 거의 없다.

특허 US5521317은 도식 1에 보고된 바와 같이, 4 단계로 거울상이성질체가 풍부한 4-아미노인단을 제조하는 방법을 보고한다: i) 디히드로퀴놀린과 키랄 중심(아래 도식에서 *로 표시됨) 및 LG 이탈기를 보유하는 카르복실산의 유도체 간의 축합 반응; ii) 상응하는 테트라히드로퀴놀린을 제공하기 위한 촉매적 수소화; iii) 아미노인단 유도체를 수득하기 위한 강산의 첨가; 및 (iv) 아미드 결합의 가수분해.

도식 1

그러나, 이 방법은 합성 방법의 각 단계마다 다른 용매를 사용해야 하므로, 각 반응의 마지막에 요구되는 가공 및 정제를 증가시켜, 산업적 관점에서 만족스럽지 못하다. 또한, 아실화된 디히드로퀴놀린 및 상응하는 테트라히드로퀴놀린은 비극성 용매에 잘 용해되지 않기 때문에, 키랄 중심의 라세미화를 초래할 수 있는 고온에서 수소화 반응을 수행할 필요가 있다. 결과적으로, 키랄 중심을 도입하는 이러한 전략은 일반적으로, 많은 정제 후에, 두 거울상이성질체 중 하나가 풍부한 혼합물로 이어질 수 있으나, 높은 광학 순도에 도달하지 못한다.

특허 출원 WO2011/162397은 상응하는 거울상이성질체 (S)에 대해 80/20 비율로 4-아미노인단의 거울상이성질체 (R)이 풍부한 혼합물을 수득하는 방법을 설명한다. 이 제조는 키랄 컬럼을 사용함으로써 또는 타르타르산과의 부분입체이성질체 염의 형성을 통해 수행될 수 있다. 광학 활성 유기산과의 염의 형성을 통한 거울상이성질체의 분리는 일반적으로 특정 수의 분획 결정화 후에만 높은 광학 순도에 도달하는 것이 가능하므로, 정교한 작업과 상당한 수율 손실을 수반한다.

더욱이, 이 방법은 반응 혼합물에 첨가된 유기산과 염을 형성할 수 있는 유리 아미노기를 보유하는 화합물에만 적용가능하다.

또한, 4-아미노인단의 두 거울상이성질체의 분리는 합성의 최종 화합물에서, 즉, 수많은 합성 단계 후에 수득된 화합물에서 발생하며, 결과적으로 고부가가치 물질의 손실로 인해 비용이 증가한다.

따라서, 고순도 및 더 큰 합성 효율을 갖는 두 거울상이성질체 중 하나, 특히 공지된 바와 같이 농작물에서 살진균제로서 거울상이성질체 (S)보다 더 효과적인 거울상이성질체 (R)이 풍부한 1,1,3-트리메틸인단-4-아민을 수득할 수 있는, 쉽게 산업화될 수 있는 새로운 방법에 대한 필요성을 느낀다.

본 출원인은 이제 놀랍게도 4-아미노인단의 합성 방법에서 최종 산물이 아닌 상기 화합물의 합성 중간체의 라세미 혼합물의 광학 분할(optical resolution)이 수행되고, 후속적으로 합성이 상기 중간체의 두 거울상이성질체 중 오직 하나에 대해 계속되는 경우, 당해 기술의 전술한 단점을 극복하는 것이 가능하다는 점을 발견했다. 특히, 광학 분할 단계는 중간체 화합물, 예컨대 선택적으로 치환된 2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린에 대해 수행된다. 관심 있는 거울상이성질체, 즉, 중간체의 거울상이성질체 (R)은 그 다음 산 재배열 반응에 적용되고 가수분해에 적용되어 거울상이성질체 (R)이 풍부한 최종 4-아미노인단 화합물이 수득된다.

본 발명에 따르면, 거울상이성질체가 풍부한 4-아미노인단 화합물, 즉, 거울상이성질체 (R)이 거울상이성질체 (S)에 대해 우세한 양으로 존재하는 4-아미노인단 화합물을, 고수율 및 선행기술의 방법으로 수득될 수 있는 것보다 더 높은 광학 순도로 수득하는 것이 가능하다.

따라서, 제1 양상에 따르면, 본 발명은 식 (I)의 화합물 1,1,3-트리메틸인단-4-아민의 거울상이성질체 (R) 또는 이의 염을 제조하는 방법에 관한 것으로서,

(I)

하기 단계를 포함한다:

a) 식 (IIIa)의 선택적으로 치환된 2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 화합물의 라세미 혼합물을 제공하는 단계로서,

(IIIa)

상기 라세미 혼합물은 식 (IVa)의 거울상이성질체 (R) 및 식 (Va)의 거울상이성질체 (S)를 포함하는 것인 단계,

(IVa) (Va)

b) 작업 순서 A 또는 작업 순서 B에 따라 상기 식 (IIIa)의 화합물의 라세미 혼합물을 처리하는 단계, 여기에서:

- 상기 작업 순서 A는 하기 단계를 포함하고:

b1) 보호 반응에 의해, 식 (IIIa)의 화합물의 라세미 혼합물을 보호 PG기를 갖는 식 (IIIb)의 화합물의 라세미 혼합물로 전환하여 질소 원자를 보호하는 단계로서,

(IIIb)

상기 식 (IIIb)의 화합물의 라세미 혼합물은 식 (IVb)의 거울상이성질체 (R) 및 식 (Vb)의 거울상이성질체 (S)를 포함하는 것인 단계,

(IVb) (Vb)

b2) 상기 식 (Vb)의 거울상이성질체 (S)로부터 상기 식 (IVb)의 거울상이성질체 (R)을 분리하는 단계;

- 상기 작업 순서 B는 하기 단계를 포함하고:

b3) 상기 식 (Va)의 거울상이성질체 (S)로부터 상기 식 (IVa)의 거울상이성질체 (R)을 분리하는 단계;

b4) 상기 식 (IVa)의 거울상이성질체 (R)을 식 (IVb)의 거울상이성질체 (R)로 전환하는 단계;

c) 단계 b2 또는 단계 b4에서 수득된 상기 식 (IVb)의 거울상이성질체 (R)을 산 재배열 반응에 적용하여 식 (VI)의 화합물을 형성하는 단계

(IVb) (VI)

d) 상기 식 (VI)의 화합물의 PG기를 수소 원자로 치환하여 식 (I)의 화합물의 거울상이성질체 (R)을 수득하는 단계;

상기 식에서:

- *는 비대칭 탄소 원자를 나타내고;

- X는 할로겐 원자이고;

- n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고;

- PG는 -COR¹기 또는 -COOR²기이고,

- R¹은 선형 또는 분지형 C₁-C₆ 알킬기를 나타내고;

- R²는 선형 또는 분지형 C₁-C₆ 알킬기 또는 벤질기를 나타낸다.

C₁-C₆ 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 및 관련 분지형 기이다.

할로겐 원자의 예는 브로민, 염소, 불소, 아이오딘이다.

본 명세서의 하기에서, 본 발명에 따른 방법은 특히 거울상이성질체 (R)이 풍부한 식 (I)의 최종 산물을 수득하는 것에 관하여 설명될 것이다. 그러나, 당업자에게 명백한 바와 같이, 거울상이성질체 (S)가 풍부한 1,1,3-트리메틸인단-4-아민을 수득하기 위해 동일한 이점을 갖는 동일한 방법이 사용될 수 있으며, 이 목적을 위해, 식 (IIIa)의 화합물의 라세미 혼합물을 처리하기 위한 단계 b2에서 수득된 식 (Vb)의 거울상이성질체 (S)를 산 재배열의 단계 c에 적용하는 것으로 충분하다. 상기 식 (Vb)의 거울상이성질체 (S)는 차례로 식 (Va)의 비보호 테트라히드로퀴놀린의 전환에 의해 또는 질소의 보호 PG기를 함유하는 라세미 혼합물 (IIIb)의 거울상이성질체들의 분리에 의해 수득될 수 있다.

상기 방법의 단계 a에 공급되는, 라세미 혼합물의 형태의, 식 (IIIa)의 테트라히드로퀴놀린은 당업자에게 잘 알려진 합성 방법, 예를 들어 WO2013/186325 및 WO2017/178868에 설명된 방법에 의해 수득될 수 있으며, 이들은 본 명세서에 참조로 통합된다.

식 -COR₁ 또는 -COOR₂의 보호기 PG가 아미노 수소 원자 대신 존재하여 원하지 않는 반응으로부터 질소 원자를 보호하고/하거나 분자의 다른 부분에서 반응이 일어나도록 하는, 식 (IIIb), (IVb) 및 (Vb)의 화합물들은, 당업자에게 공지된 바와 같이, 보호 반응에 의해 식 (IIIa), (IVa) 및 (Va)의 상응하는 화합물들을 전환하는 것에 의해 수득될 수 있다. 분자로부터 보호기를 도입하고 제거하는 방법은, 예를 들어 Theodora W. Greene "Protective Groups in Organic Synthesis" Third Edition에 설명되어 있다.

본 발명에 따르면, 일반식 (IIIa)의 라세미 혼합물로부터 출발하여, 질소 보호기가 존재하는 일반식 (IVb)의 거울상이성질체 (R)이 수득된다. 식 (IVb)의 거울상이성질체 (R)은 본 명세서에서 각각 작업 순서 A 및 작업 순서 B로 지칭되는 2개의 상이한 합성 작업 순서를 적용함으로써 수득될 수 있다.

작업 순서 A에 따르면, 식 (IIIa)의 라세미 혼합물은 먼저, 보호 반응에 의해, 라세미 혼합물 (IIIb)로 전환되고, 여기에서 거울상이성질체 (R) 및 (S)가 모두 식 (IIIa)의 화합물의 아미노기의 유리 수소를 치환한 PG기에 의해 보호된 질소 원자를 갖는다. 후속적으로, 식 (IIIb)의 라세미 혼합물은 식 (IVb) 및 (Vb)의 두 거울상이성질체로 분리되어 식 (IVb)의 관심 있는 거울상이성질체 (R)로 단리 및 회수된다.

일 구체예에서, 예를 들어 단계 b2에서, 상기 라세미 형태의 식 (IIIb)의 테트라히드로퀴놀린은 바람직하게는 키랄 컬럼을 사용하는 크로마토그래피 기술 (예: 고압 크로마토그래피 (HPLC))에 의해 키랄 분리에 적용되어, 식 (IVb) 및 (Vb)의 2개의 분리된 거울상이성질체 (R) 및 (S)이 제공된다. 작업 순서 A는 하기 도식 2에 개략적으로 설명된다.

도식 2 - 작업 순서 A

본 발명에 따르면, 식 (IIIb)의 라세미 테트라히드로퀴놀린이 특히 바람직하며, 여기에서:

- X는 수소 또는 불소 원자이고;

- n은 1과 같고;

- PG는 아세틸기, tert-부톡시카르보닐기 또는 카르보벤질옥시기이다.

작업 순서 B에 따르면, 식 (IIIa)의 라세미 혼합물은 먼저 식 (IVa) 및 (Va)의 두 거울상이성질체로 분리되어 식 (IVa)의 관심 있는 거울상이성질체 (R)이 단리 및 회수된다. 후속적으로, 식 (IVa)의 거울상이성질체 (R)은, 보호 반응에 의해, PG기를 함유하는 식 (IVb)의 상응하는 보호된 거울상이성질체 (R)로 전환되어 질소 원자가 보호된다. 작업 순서 B는 하기 도식 3에 개략적으로 설명된다.

도식 3 - 작업 순서 B

단계 b3에서 식 (IVa) 및 (Va)의 두 거울상이성질체의 분리는 키랄 컬럼 상에서 크로마토그래피 분리에 의해 달성될 수 있다.

이 경우, 라세미 혼합물 (IIIa)의 거울상이성질체들은 비보호 아미노기를 보유하기 때문에, 식 (IVa) 및 (Va)의 두 거울상이성질체는 또한 적합한 키랄 산과의 키랄 염의 형성 및 후속 염기성 가수분해를 통해 효과적으로 분리되어 원하는 거울상이성질체를 제공할 수 있다. 이 경우, 분리 단계 b3은 예를 들어 하기 단계를 포함할 수 있다:

- 식 (IIIa)의 라세미 혼합물을 광학 활성 산과 반응시켜 상응하는 거울상이성질체 염 (R) 및 상응하는 거울상이성질체 염 (S)의 혼합물을 수득하는 단계;

- 상기 거울상이성질체 염 (S)로부터 상기 거울상이성질체 염 (R)을 분리하는 단계;

- 적어도 상기 거울상이성질체 염 (R)을 염기성 가수분해에 적용하여 상기 방법의 후속 단계에 공급될 상기 식 (IVa)의 거울상이성질체 화합물 (R)을 수득하는 단계.

바람직하게는, 두 거울상이성질체 염의 분리의 단계 b3에서, 키랄 분할(chiral resolution)은 키랄 컬럼 상에서 고압 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 수행된다.

바람직하게는, 식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 적어도 하나의 극성 또는 비극성 유기 용매에, 또는 이의 혼합물에 용해된다.

극성 용매의 바람직한 예는 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 이의 혼합물이다.

비극성 용매의 바람직한 예는 헥산, 헵탄, 톨루엔 또는 이의 혼합물이다.

바람직하게는, 식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 테트라히드로퀴놀린은 적어도 하나의 극성 유기 용매 및 적어도 하나의 비극성 유기 용매를 포함하는 용매들의 혼합물에 용해된다.

보다 바람직하게는, 상기 적어도 하나의 극성 유기 용매는 이소프로판올이고, 상기 적어도 하나의 비극성 유기 용매는 헵탄이다.

본 명세서 및 첨부된 청구범위의 목적을 위해, 용어 "헵탄"은 n-헵탄 및 이성질체들의 혼합물 둘 모두를 지칭한다.

전술한 용매들의 혼합물에서, 극성 용매 및 비극성 용매는 바람직하게는 (80:20) 내지 (100:0) 사이, 보다 바람직하게는 (90:10) 내지 (99.5:0.5) 사이에 포함된 부피비, 보다 더 바람직하게는 약 (99:1)의 부피비로 존재한다.

일 구체예에서, 두 거울상이성질체의 분할(resolution)은 식 (IIIa) (단계 a에서 수득됨) 또는 (IIIb) (단계 b1에서 수득됨)의 라세미 화합물의 용액을, 이동상을 사용하여 상기 용액을 용리하는, 고압 분취 액체 크로마토그래피 (high-pressure preparative liquid chromatography, HPLC)의 방식에 따라 상업적 키랄 고정 단계와 상호작용시킴으로써 달성된다.

바람직하게는, 상기 이동상은 적어도 하나의 극성 용매 및 적어도 하나의 비극성 용매의 혼합물이다. 보다 바람직하게는, 상기 적어도 하나의 극성 용매는 이소프로판올이고, 상기 적어도 하나의 비극성 용매는 헵탄이다.

바람직한 구체예에 따르면, 상기 이동상은 식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 테트라히드로퀴놀린을 함유하는 용액을 제조하기 위해 사용된 용매와 동일한 화학적 조성을 갖는다. 예를 들어, 상기 이동상은 이소프로판올 및 헵탄의 혼합물 (99:1)일 수 있다.

고정상과 라세미 혼합물 (IIIa)의 식 (IVa) 및 (Va)의 단일 거울상이성질체 또는 라세미 혼합물 (IIIb)의 식 (IVb) 및 (Vb)의 단일 거울상이성질체 사이의 상이하고 선택적인 상호작용은 동일한 것의 분리 그리고 이들의 두 개의 구별되는 분획물로 단리를 가능하게 한다.

고정상과의 접촉이 끝나면, 개별 이성질체가 두 개의 구별되는 용액에 수집되고, 각각의 용매를 증발시켜 회수될 수 있다.

상기 설명된 분리 작업은 이성질체 (IVa) 및 (Va) (단계 b3에서 수득됨) 또는 (IVb) 및 (Vb) (단계 b2에서 수득됨) 각각을 높은 순도로 단리하는 것을 가능하게 한다. 사실, 분리된 각각의 이성질체는 상대적으로 적은 양의 다른 이성질체를 함유한다. 각각의 개별 분획에서, 두 이성질체 간의 몰비는 바람직하게는 (80:20) 내지 (100:0) 사이, 보다 바람직하게는 (90:10) 내지 (99.5:0.5) 사이에 포함되고, 보다 더 바람직하게는 약 (99:1)이다.

이렇게 수득된 식 (IVa) 및 (Va) 또는 (IVb) 및 (Vb)의 거울상이성질체의 광학 순도는 90% 초과의 거울상이성질체 과잉률(enantiomeric excess, ee), 바람직하게는 98% 초과 ee, 보다 바람직하게는 99% 초과 ee이다.

거울상이성질체 과잉률 ee는 두 거울상이성질체의 혼합물 중 다른 것보다 더 많은 양의 거울상이성질체를 나타낸다; ee 값은 식 [(E₁-E₂)/(E₁+E₂)*100]를 사용하여 계산되며, 여기에서 E₁ 및 E₂는 두 거울상이성질체의 몰분율이다.

본 발명에 따르면, 일단 두 이성질체가 단리되면, 관심 있는 이성질체, 즉, 식 (IVb)를 갖는 이성질체 (R)은 단계 c에서 산 환경에서 결합의 재배열 반응에 적용되어 식 (VI)의 상응하는 인단을 제공하며, 이는 예를 들어 아래 도식 4에 보고된 바와 같다.

도식 4

(IVb) (VI)

식 (VI)의 인단을 수득할 수 있는 산 환경은 식 (IVb)의 이성질체 (R)을 함유하는 용액에 유기산 또는 무기산을 첨가함으로써 수득될 수 있다.

바람직하게는, 무기산이 첨가되고, 보다 바람직하게는 상기 무기산은 오르토인산 및 황산으로부터 선택되고, 보다 더 바람직하게는 상기 산은 황산이다.

상기 유기산 또는 무기산은, 식 (IVb)의 화합물에 대해, 3 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 4 내지 9 몰 당량, 보다 바람직하게는 6 내지 7 몰 당량 사이에 포함된 양으로 반응 혼합물에 첨가된다.

바람직하게는, 산은 산 농도가 80 중량% 내지 98 중량%, 보다 바람직하게는 90 중량% 내지 97 중량% 사이에 포함되는 수용액의 형태로 첨가된다.

또한, 산의 첨가 후 가열 현상이 일어나므로, 반응 혼합물의 온도를 조절하는 것이 바람직하다.

이 목적을 위해, 반응은 바람직하게는 10°C 내지 60°C, 보다 바람직하게는 실온(20°C) 내지 40°C 사이의 범위에 포함된 온도에서 수행된다.

바람직하게는, 반응 혼합물은 10 내지 30시간, 보다 바람직하게는 15 내지 25시간 사이에 포함되는 시간 동안, 보다 더 바람직하게는 약 20시간 동안 교반 하에 유지되어, 식 (IVb)의 테트라히드로퀴놀린의 식 (VI)의 상응하는 인단으로의 실질적으로 완전한 전환을 얻는다.

당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 키랄 화합물을 함유하는 반응 혼합물에 산 또는 염기를 첨가하면 키랄 중심의 부분적 또는 완전한 라세미화가 유도될 수 있다.

본 출원인은 이제 단계 c의 산 재배열 반응이 반응에 적용되는 이성질체의 키랄 중심의 실질적인 라세미화를 일으키지 않고, 그러므로 산 재배열 단계에 공급되는 식 (IVb)의 테트라히드로퀴놀린과 실질적으로 동일한 광학 순도를 갖는 식 (VI)의 인단 유도체 및 식 (I)의 최종 화합물을 수득할 수 있음을 발견하였다.

본 발명에 따르면, 식 (VI)의 인단의 광학 순도는 바람직하게는 97% 초과 ee, 보다 바람직하게는 99% 초과 ee, 보다 더 바람직하게는 99.5% 초과 ee이다.

단계 d에서 식 (VI)의 화합물은 탈보호 반응에 적용되어, 바람직하게는 광학 순도가 변하지 않은, 즉, 97% 초과, 바람직하게는 99% 초과, 보다 바람직하게는 99.5% 초과의 ee를 갖는, 식 (I)의 화합물의 원하는 이성질체 (R)을 제공한다.

전술한 탈보호 반응의 반응 조건은 보호 PG기의 조성에 기초하여 선택될 수 있다.

예를 들어, PG기가 -COR₁기이고, 여기에서 R₁은 메틸인 경우, 탈보호 반응은, 산 환경에서, 바람직하게는 무기산, 보다 바람직하게는 황산의 존재 하에, 가수분해 반응일 수 있다.

PG기가 -COOR₂ 기이고, 여기에서 R₂는 벤질인 경우, 식 (VI)의 화합물의 탈보호 반응은 식 (I)의 인단의 원하는 아미노기를 수득하기 위한 촉매 수소화 반응일 수 있다.

본 발명의 방법은, 합성 전구체로서 사용된 중간체 화합물의 라세미 혼합물의 키랄 분할의 실현 덕분에, 선행기술의 방법에 비해 더 높은 선택성 및 효율성으로, 원하는 이성질체 (R)이 우세하게 존재하는 화합물 1,1,3-트리메틸인단-4-아민을 수득할 수 있게 한다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 방법은 거울상이성질체 (R)이 풍부한 식 (I)의 화합물을 수득하기 위해 사용되며, 상기 거울상이성질체는 거울상이성질체 (S)의 살진균 활성보다 더 높은 살진균 활성을 갖는다.

또한, 본 출원인은 산 재배열의 단계 c에 공급되지 않은 이성질체 (S), 즉, 식 (Vb)의 화합물의 이성질체 (S) 또는 식 (Va)의 화합물의 이성질체 (S)를 사용하여, 우수한 수율 및 순도로 특정 합성 경로에 의해, 거울상이성질체가 풍부한 식 (I)의 화합물의 제조 공정에서 재활용될 식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 라세미 테트라히드로퀴놀린을 다시 수득하는 것이 가능하다는 점을 발견했다. 이러한 재활용 기회는 본 발명에 따른 방법을 산업적 관점에서 특히 유리하게 만든다.

일 구체예에 따르면, 상기 재활용 방법은 단계 c에서 산 재배열에 적용되지 않은 거울상이성질체, 즉, 식 (Vb)의 이성질체 (S)를 식 (IIIb)의 라세미 테트라히드로퀴놀린으로 전환하는 것을 가능하게 한다.

따라서, 본 발명에 따른 방법은, 작업 순서 A에 따라 수행될 때, 예를 들어 하기 단계를 포함할 수 있다:

i) 산화제에 의해, 단계 b2에서 수득된 식 (Vb)의 거울상이성질체 (S)를 산화시켜 식 (VII)의 화합물을 형성하는 단계

(VII);

ii) 상기 식 (VII)의 화합물을 산 환경에서 탈수하여 식 (VIII)의 화합물을 수득하는 단계

(VIII);

iii) 상기 식 (VIII)의 화합물을 수소화하여 식 (IVb)의 거울상이성질체 (R) 및 식 (Vb)의 거울상이성질체 (S)를 포함하는 식 (IIIb)의 화합물의 라세미 혼합물을 수득하는 단계.

이어서, 식 (IIIb)의 화합물은 방법의 맨 앞에서 재활용되어, 이를 단계 b2에 공급할 수 있다.

작업 순서 B에 따라 제조된 경우, 재활용될 이성질체는 단계 b3에서 수득된 식 (Va)의 이성질체 (S)이다. 이 이성질체는, 단계 i-iii에 적용되기 전에, 보호 반응에 의해, 질소 원자 상에 보호 PG기를 포함하는 상응하는 보호된 거울상이성질체 (S)로 전환된다. 질소 원자 상에 보호 PG기의 존재는 특히 산화 단계 i 동안 질소 원자의 원하지 않는 반응을 피하는 역할을 한다.

따라서, 본 발명에 따른 방법은, 작업 순서 B에 따라 수행될 때, 하기 재활용 단계를 순서대로 포함할 수 있다:

- 보호 반응에 의해, 단계 b3에서 수득된 상기 식 (Va)의 거울상이성질체 (S)를 식 (Vb)의 거울상이성질체 (S)로 전환하는 단계;

i) 산화제에 의해, 상기 식 (Vb)의 거울상이성질체 (S)를 산화시켜 식 (VII)의 화합물을 형성하는 단계;

(VII)

ii) 상기 식 (VII)의 화합물을 산 환경에서 탈수하여 식 (VIII)의 화합물을 수득하는 단계;

(VIII)

iii) 상기 식 (VIII)의 화합물을 수소화하여 식 (IVb)의 거울상이성질체 (R) 및 식 (Vb)의 거울상이성질체 (S)를 함유하는 식 (IIIb)의 화합물의 라세미 혼합물을 수득하는 단계.

주목할 점은, 보호 PG기의 성질에 따라, 단계 ii) 또는 단계 iii)의 반응 조건은 보호 PG기의 부분적 제거를 초래할 수 있고, 따라서 질소 상의 보호기가 수소 원자로 대체된 화합물을 더 또는 주로 포함하는 산물의 혼합물의 형성을 초래할 수 있다는 것이다.

예를 들어, PG가 식 -COR₁의 기(예: 아세틸기)인 경우, 단계 ii)의 산성 조건으로 인해 탈수 단계에 적용된 화합물의 적어도 일부가 탈보호되어, 결과적으로 보호 PG기가 수소 원자로 치환된 식 (VIII)의 화합물을 형성하는 것이 일어날 수 있다.

질소 원자가 부분적으로만 보호된 식 (VIII)의 화합물의 혼합물이 수득되는 경우, 단계 ii를 떠나는 산물을 추가의 탈보호 단계 (단계 ii-bis)에 적용하여, 보호 PG기가 실질적으로 없는 식 (IX)의 화합물을 수득하는 것이 바람직하다.

(IX)

탈보호 단계 ii-bis는, 예를 들어, 보호 PG기의 성질에 따라 선행기술에 따라 수행되는 가수분해 단계일 수 있다.

이어서, 화합물 (IX)는 수소화 단계 iii에 공급되어 식 (IIIa)의 선택적으로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린을 수득할 수 있다. 식 (IIIa)의 화합물은 식 (I)의 화합물의 제조 방법에서 재활용되어, 이를 단계 a에 공급할 수 있다.

PG가 식 -COOR₂의 기(예: 카르보벤질옥시기)인 경우, 단계 ii에서 채택된 산성 조건은 일반적으로 탈수에 적용된 화합물의 탈보호를 유발하는 것과 같은 것이 아니며, 단계 ii를 떠나는 식 (VIII)의 화합물은 여전히 질소 원자 상에 보호 PG기를 보유한다. 그러나, 이 기는 식 (VIII)의 화합물의 수소화의 후속 단계 iii에서 제거될 수 있다. 이 경우, 단계 iii은 방법의 맨 앞에서 재활용될 수 있는 식 (IIIa)의 화합물들을 수득하도록 하여, 이들을 단계 a에 공급한다.

바람직하게는, 재활용 단계 i에 공급되는 화합물은 적어도 하나의 극성 유기 용매에 용해된다.

극성 용매의 바람직한 예는 아세토니트릴, 아세톤, 디옥산 또는 이의 혼합물이다.

본 발명의 바람직한 양상에 따르면, 단계 i에 공급되는 화합물은 아세토니트릴에 용해된다.

산화제는 식 (Vb)의 화합물의 몰에 대해, 3 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 3 내지 5 몰 당량 사이에 포함된 양으로 식 (Vb)의 화합물의 용액에 첨가된다. 산화제는 그 자체로 고체 형태 또는 수용액의 형태로 사용될 수 있으며, 바람직하게는 5 중량% 내지 30 중량% 사이에 포함되는 농도, 보다 바람직하게는 약 20 중량%의 농도를 갖는다.

본 발명에 사용하기에 적합한 산화제의 예는 과망간산칼륨(potassium permanganate), 과산화수소(hydrogen peroxide), 중크롬산나트륨(sodium dichromate), 과산화일황산칼륨(potassium peroxymonosulfate)(Oxone®) 및 이의 혼합물이다.

본 발명에 따른 바람직한 산화제는 과망간산칼륨이다.

전술한 산화 반응은 바람직하게는 25°C와 용매의 비등 온도 사이에 포함된 온도에서, 보다 바람직하게는 약 용매의 비등 온도에서 발생한다. 바람직하게는, 상기 산화 반응은 5 내지 10시간 사이에 포함된 시간 간격으로 실질적인 완료에 도달한다.

산화 반응으로부터 수득된 식 (VII)의 알코올은 당업자에게 잘 알려진 방법, 예컨대 용매 추출, 산-염기 처리, 침전, 결정화, 여과, 크로마토그래피에 따라 단리 및 정제될 수 있다.

후속 재활용 단계 ii)에서, 식 (VII)의 알코올은 산 환경에서 물의 제거 반응에 의해 식 (VIII)의 상응하는 디히드로퀴놀린으로 전환된다.

이 목적을 위해, 예를 들어, 식 (VII)의 화합물은, 바람직하게는 부분적으로, 유기산 또는 무기산, 바람직하게는 무기산의 수용액에 첨가될 수 있으며, 상기 산은 20% 내지 90% 사이에 포함된 중량 백분율, 보다 바람직하게는 약 50 중량%의 백분율을 갖는다.

보다 바람직하게는, 상기 무기산은 황산이고, 식 (VII)를 갖는 알코올의 중량에 대해, 5 중량% 내지 30 중량% 사이에 포함된 양으로 사용된다.

물 제거 반응은 바람직하게는 15°C 내지 40°C 사이에 포함된 온도에서, 보다 바람직하게는 약 25°C의 온도에서 수행된다. 바람직하게는, 상기 반응은 4시간 내지 8시간에 포함된 시간 간격에서 실질적인 완성에 도달한다.

탈수의 마지막에서 수득된 식 (VII)의 디히드로퀴놀린은 당업자에게 잘 알려진 방법, 예컨대 용매 추출, 산-염기 처리, 침전, 결정화, 여과, 크로마토그래피에 따라 단리 및 정제될 수 있다.

수소화 단계 iii)에서, 식 (VIII)의 디히드로퀴놀린은 바람직하게는 유기 용매에 용해되고, 수소화 촉매는 이렇게 수득된 용액에 첨가된다.

상기 수소화 촉매는 바람직하게는 불균일 촉매이고, 보다 바람직하게는 탄소상 팔라듐(palladium on carbon), 탄소상 수산화팔라듐(palladium on carbon), 라니 니켈(Raney nickel) 및 산화백금(platinum oxide)으로부터 선택되고, 보다 더 바람직하게는 이는 탄소상 팔라듐이다.

수소화 반응에 사용될 수 있는 용매의 예는 지방족 또는 지환족 탄화수소(예: 석유 에테르, 헥산, 시클로헥산, 헵탄), 염소화 탄화수소(예: 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄), 방향족 탄화수소(예: 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠), 알코올 및 글리콜(예: 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸렌글리콜), 에스테르(예: 에틸아세테이트, 부틸아세테이트) 또는 이의 혼합물이다.

본 발명에 따른 바람직한 용매는 헥산 및 헵탄과 같은 지방족 탄화수소, 염화메틸렌 및 디클로로에탄과 같은 염소화 탄화수소, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올과 같은 알코올, 톨루엔, 에틸아세테이트이다.

헵탄, 디클로로에탄, 메탄올 및 톨루엔이 특히 바람직하다.

당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 수소화 반응은 1 bar보다 높은 압력에서 또는 대기압에서, 기체 수소를 사용하여 수행될 수 있다.

바람직하게는, 단계 iii)의 수소화 반응은 대기압에서 수행된다.

반응이 끝나면, 촉매는 여과되고, 바람직하게는 후속 생산을 위해 재사용된다.

단계 iii)의 마지막에서 수득된 식 (IIIb)의 라세미 테트라히드로퀴놀린은 당업자에게 잘 알려진 기술에 의해, 예를 들어 용매의 증발에 의해, 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다.

바람직하게는, 상기 식 (IIIb)의 테트라히드로퀴놀린은 사전에 정제되지 않고 방법의 맨 앞에 다시 공급된다.

본 발명의 추가 목적은 하기 단계를 포함하는, 거울상이성질체 (R)이 풍부한 식 (II)의 광학 활성 아미드를 제조하는 방법이다:

(II)

- 본 명세서의 방법에 따라 거울상이성질체 (R)이 풍부한 식 (I)의 화합물 1,1,3-트리메틸인단-4-아민 또는 이의 염을 제조하는 단계;

- 상기 식 (I)의 화합물을 적어도 하나의 식 AC(O)Y 의 화합물과 축합하는 단계,

여기에서:

A는 C₆-C₁₀ 아릴기 또는 N, O, S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6 원자고리를 갖는 헤테로시클릭기를 나타내며, 상기 기는 하나 이상의 R₃및 R₄기로 선택적으로 치환되고;

- R₃은 C₁-C₆알킬기 또는 C₁-C_6,할로알킬기를 나타내며, 상기 기는 R', OR', S(O)_mR'로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되거나; 또는 R₃은 C₃-C₆ 시클로알킬기, C₄-C₉ 시클로알킬알킬기, C₂-C₆ 알케닐기, C₂-C₆ 알키닐기, C₆-C₁₀ 아릴기, C₇-C₁₂ 아릴알킬기, 또는 N, O, S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6 원자고리를 갖는 헤테로시클릭기를 나타내며, 상기 기는 할로겐 원자, R', OR', NR'R'', S(O)_mR', CONR'R'', COR', CO₂R', CN, NO₂로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;

- R₄는 C₁-C₆ 알킬기 또는 C₁-C₆, 할로알킬기를 나타내며, 상기 기는 R', OR', S(O)_mR'로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되거나; 또는 R₄는 C₃-C₆시클로알킬기, C₄-C₉ 시클로알킬알킬기, C₆-C₁₀ 아릴기 또는 C₇-C₁₂ 아릴알킬기를 나타내며, 상기 기는 할로겐 원자, R', OR', NR'R'', S(O)_mR', CONR'R'', COR', CO₂R', CN, NO₂로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;

- R' 및 R''는, 서로 동일하거나 상이하며, 수소 원자, C₁-C₄ 알킬기 또는 C₁-C₄ 할로알킬기를 나타내고;

- Y는 히드록실기, 할로겐 원자, C₁-C₆, 알콕시기, C₁-C₆ 알킬술포닐옥시기 또는 C₆-C₁₀, 아릴술포닐옥시기를 나타내며, 상기 C₁-C₆ 알콕시기, C₁-C₆ 알킬술포닐옥시기 및 C₆-C₁₀ 아릴술포닐옥시기는 하나 이상의 할로겐 원자로 선택적으로 치환되고;

- m은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이다.

C₁-C₆ 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실이다.

C₁-C₆ 할로알킬기의 예는 디클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 디클로로에틸, 트리플루오로에틸, 테트라플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 테트라플루오로프로필, 펜타플루오로프로필, 디클로로부틸, 디플루오로부틸, 디클로로펜틸, 디플루오로펜틸, 디클로로헥실, 디플루오로헥실이다.

C₃-C₆시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실이다.

C₄-C₉시클로알킬알킬기의 예는 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로헥실에틸, 시클로헥실프로필이다.

C₂-C₆알케닐기의 예는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐이다.

C₂-C₆알키닐기의 예는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐이다.

C₆-C₁₀ 아릴기의 예는 페닐, 나프틸이다.

C₇-C₁₂아릴알킬기의 예는 벤질, 페닐에틸, 페닐프로필, 페닐부틸, 페닐펜틸, 페닐헥실, 나프틸메틸, 나프틸에틸이다.

N, O, S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6 원자고리를 갖는 헤테로시클릭 고리의 예는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피리딜, 피리미딜, 트리아지닐이다.

5 또는 6 원자고리를 갖는 질소성 헤테로시클릭 고리의 예는 피롤리딜, 피페리딜, 모르폴릴이다.

할로겐 원자의 예는 불소, 염소, 브로민, 아이오딘이다.

본 발명의 방법으로 제조될 수 있는 거울상이성질체가 풍부한 식 (II)의 광학 활성 아미드 중에서, 바람직한 것들은 다음과 같은 것들이며, 여기에서:

- A는 하기 A₁-A₅ 헤테로시클릭기 중 하나를 나타내고:

A₁

A₂

A₃

A₄

A₅

- R₃은 할로겐 원자, C₁-C₆ 알킬기, C₁-C₆ 할로알킬기 또는 페닐을 나타내며, 이는 C₁-C₄ 알킬기, C₁-C₄ 할로알킬기, C₁-C₄ 알콕시기, C₁-C₄ 할로알콕시기로 선택적으로 치환되고;

- R₄는 할로겐 원자, C₁-C₆ 알킬기, C₁-C₆ 할로알킬기 또는 페닐을 나타내며, 이는 C₁-C₄ 알킬기, C₁-C₄ 할로알킬기, C₁-C₄ 알콕시기, C₁-C₄ 할로알콕시기로 선택적으로 치환되고;

하기와 같은 식 (II)의 산물이 특히 바람직하며, 여기에서:

- R₃은 할로겐 원자로 선택적으로 치환된, C₁-C₆ 알킬기 또는 페닐을 나타내고;

- R₄는 할로겐 원자로 선택적으로 치환된, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 페닐을 나타낸다.

하기와 같은 식 (II)의 산물이 보다 더 바람직하며, 여기에서:

- A는 A₁을 나타내고;

- R₃은 메틸을 나타내고;

- R₄는 메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타낸다.

일 구체예에서, 축합 단계에서, 카르복실산 AC(O)Y의 유도체는 식 (I)의 화합물의 제조 방법의 단계 d에서 수득된 식 (I)의 4-아미노인단 용액에 첨가된다. 상기 용액은 바람직하게는 식 (II)의 아미노인단 아미드의 제조를 위해, 즉, 미리 정제되지 않고 사용된다.

상기 카르복실산 AC(O)Y의 유도체는, 식 (I)의 4-아미노인단의 양에 대해, 바람직하게는 0.9 내지 1.1, 보다 바람직하게는 0.95 내지 1.05 사이에 포함된 몰비로, 보다 더 바람직하게는 등몰량으로 첨가된다.

바람직하게는, 상기 식 AC(O)Y의 카르복실산의 유도체는 카르복실산의 염화물이며, 즉, Y는 염소 원자를 나타낸다.

식 AC(O)Y의 유도체를 첨가한 후, 반응 혼합물은 60 °C 내지 탄화수소 용매의 환류 온도 사이, 바람직하게는 95°C 내지 100°C 사이에 포함된 온도가 된다. 축합 반응이 끝나면, 반응 혼합물은 냉각될 수 있고, 잔류 산도를 중화하기 위해 알칼리성 수용액이 첨가될 수 있다.

또 다른 구체예에서, 식 AC(O)Y 의 유도체를 첨가한 후, 반응 혼합물은 실온에서 불활성 분위기(예: 질소)에서 1 내지 30시간 동안 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필아민 또는 피리딘의 존재 하에 교반된다. 축합 반응이 끝나면, 반응 혼합물은 냉각될 수 있고, 잔류 알칼리도를 중화하기 위해 산성 수용액이 첨가될 수 있다.

이렇게 형성된 식 (II)의 아미드 유도체는 당업자에게 잘 알려진 기술에 따라, 예를 들어, 고체 산물의 침전, 여과 및 세척에 의해, 후속적으로 단리 및 정제될 수 있다.

반응 혼합물로부터 여과에 의해 최종 아미드를 단리할 수 있다는 사실은 당업계에 공지된 방법에 비해 본 발명의 추가 이점을 나타낸다.

상기 언급한 바와 같이, 본 발명에 따른 식 (I)의 화합물의 제조 방법에서, 식 (I)의 화합물의 높은 광학 순도는 산 재배열의 단계 c가 끝난 후에도 실질적으로 유지되며, 이는 특정 실험 조건이 키랄 중심의 부분적 또는 완전한 라세미화로 이어지지 않는다는 사실 덕분이다.

또한, 본 출원인은 또한 식 (I)의 4-아미노인단과 식 AC(O)Y의 화합물과의 축합 단계 후에, 식 (II)의 최종 아미드의 광학 순도가 식 (IVb)의 테트라히드로퀴놀린의 광학 순도와 비교하여 실질적으로 변하지 않으며, 즉, 이는 바람직하게는 97% 초과 ee, 보다 바람직하게는 99% 초과 ee, 보다 더 바람직하게는 99.5% 초과 ee라는 점을 발견했다.

본 발명을 더 잘 설명하기 위해, 이제 하기 실시예가 제공되며, 이는 본 발명의 예시적이고 비제한적인 예로 간주되어야 한다.

실험 부분

실시예 1 - 작업 순서 A

a) 1-아세틸-6-플루오로-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (IIIb)의 제조

라세미 형태이며 질소 보호기로서 아세틸기를 함유하는 화합물 1-아세틸-6-플루오로-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린은 특허 출원 WO2017/178868에 설명된 절차에 따라 제조 및 단리하였다.

b) 라세미 1-아세틸-6-플루오로-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (IIIb)의 키랄 분리

1.7 g의 라세미 1-아세틸-6-플루오로-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린을 n-헵탄 및 이소프로필 알코올의 혼합물(85:15)에 용해시키고, n-헵탄 및 이소프로필 알코올의 혼합물(99:1)로 용리하는 분취 크로마토그래피에 의한 키랄 분리에 적용하였다. 감압 하에서 용매를 증발시킨 후 두 거울상이성질체를 수득하였다: 0.84 g의 (4R)-1-아세틸-6-플루오로-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (IVb) (100% e.e; 수율 = 50%) 및 0.84 g의 (4S)-1-아세틸-6-플루오로-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (Vb) (99.96% e.e.).

c) N-[(3 R )-7-플루오로-1,1,3-트리메틸인단-4-일}아세트아미드 (VI)의 제조

(4R)-아세틸-테트라히드로퀴놀린 (IVb) (0.80 g, 3.40 mmol)을, 93 중량%의 진한 황산의 용액 (3.58 g, 35.0 mmol)에 천천히 조금씩 첨가하고, 온도를 15°C 내지 20°C로 유지하였다. 이어서, 혼합물을 격렬한 교반 하에 20시간 동안 34-36°C로 가열하였다.

그에 따라 N-[(3R)-7-플루오로-1,1,3-트리메틸인단-4-일}아세트아미드 (VI) (100% e.e.)를 함유하는 용액을 수득하였다.

d) (3 R )-7-플루오로-1,1,3-트리메틸인단-4-일아민 (I)의 제조

N-[(3R)-7-플루오로-1,1,3-트리메틸인단-4-일}아세트아미드 (VI)의 용액을 황산 농도가 약 50 중량%에 도달할 때까지 물 (3.50 g)로 희석하였다.

반응 혼합물을 110-115°C에서 10-12시간 동안 가열하였다.

후속적으로, 이를 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 먼저 물 (3.50 g)로 희석한 다음, 10 중량%의 수산화나트륨 수용액으로 pH=12까지 염기성화시켰다.

디클로로메탄 (20 mL)을 상기 알칼리성 용액에 첨가하고, 상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄 (20 mL)으로 재추출하였다. 합한 유기상을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다.

용매를 감압 하에 증발시켜 0.58 g의 (3R)-7-플루오로-1,1,3-트리메틸인단-4-일아민 (I) (100% e.e.; (4R)-아세틸-테트라히드로퀴놀린 (IV)으로부터 출발한 수율 = 88.3%; 라세미 아세틸-테트라히드로퀴놀린으로부터 출발한 전체 수율 = 44.0%)을 수득하였다.

실시예 2

a) 3-디플루오로메틸-N-[(3 R )-7-플루오로-1,1,3-트리메틸-4-인단일]-1-메틸-4-피라졸카르복사미드 (II)의 제조

공지된 유기 화학 절차에 따라 수득한 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산의 염화물 (0.58 g, 3.0 mmol)을 헵탄 (11 mL) 중 순수거울상이성질체 (3R)-7-플루오로-1,1,3-트리메틸인단-4-일아민 (I) (0.58 g, 3.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 50°C로 가열하였다. 산의 염화물의 첨가는 약 10분 내에 적하함으로써 발생하며, 침전물이 형성된다. 반응 혼합물을 환류 하에 가열하였고 (내부 95-97° C), 기체 HCl이 발생하였다. 4시간 후, 반응이 종료되고, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 2.5 중량% (5 mL) 수산화나트륨 수용액으로 pH = 8-10으로 염기성화하였다.

침전물을 여과하고, 수득된 고체를 45 °C에서 물 (5 mL)에 현탁시키고, 다시 여과하였다. 고체를 다시 물 (중성 pH까지) 및 헵탄 (5 mL)으로 필터에서 세척하였다.

이어서, 고체를 오븐에서 55°C에서 진공 하에 건조시키고, 0.99 g의 아미드 (II)를 수득하였다 (100% e.e.; 수율 = 94%).

b) 3-디플루오로메틸-N-[(3 R )-7-플루오로-1,1,3-트리메틸-4-인단일]-1-메틸-4-피라졸카르복사미드 (II)의 제조 (대안적 방법)

공지된 유기 화학의 절차에 따라 수득한 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산의 염화물 (0.66 g, 3.4 mmol)의 디클로로에탄 (6.0 mL) 중 용액을 디클로로에탄 (5.0 mL) 중 순수거울상이성질체 (3R)-7-플루오로-1,1,3-트리메틸인단-4-일아민 (I) (0.66 g, 3.4 mmol), 트리에틸아민 (0.42 g, 4.1 mmol) 및 4-디메틸아미노 피리딘 (촉매 양)의 용액에 첨가하였다. 산의 염화물의 첨가는 약 10분 내에 적하함으로써 발생한다. 반응 혼합물을 불활성 분위기에서 실온에서 교반하였다. 18시간 후, 반응이 종료되고, 혼합물을 0-5 °C로 냉각시키고, 5 중량% (20 mL) 염산 수용액으로 산성화하였다.

상을 분리하고, 유기상을 각각 5% 염산 (20 mL로 2회), 물 (20 mL로 2회) 및 염수(brine)로 세척하였다. 유기 용매를 감압 하에 증발시키고, 수득된 미가공물(raw)을 크로마토그래피 (용리액: 헵탄/에틸아세테이트 6:4)로 정제하여 1.1 g의 아미드 (II)를 수득하였다(100% e.e.; 수율 = 92%).

실시예 3

a) 1-아세틸-6-플루오로-4-히드록시-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (VII)의 제조

아세토니트릴 (10 mL) 중 0.80 g의 (4S)-1-아세틸-6-플루오로-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (Vb) (3.40 mmol)의 용액을 환류시키고, 혼합물을 환류 및 격렬한 교반 하에 유지하면서, 20 중량% KMnO₄ 수용액 (17.0 mmol) 을 5시간 내에 천천히 적하시켰다. 적하가 끝나면, 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다.

그 후, 이를 실온으로 냉각하고, 1시간 동안 계속 교반하면서 이소프로판올 (1.0 mL)을 첨가하였다.

불균일 혼합물을 셀라이트에서 여과하여 염을 제거하고, 필터를 에틸아세테이트 및 물로 세척하였다.

상을 분리하고, 수상을 에틸아세테이트로 재추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 0.76 g의 1-아세틸-6-플루오로-4-히드록시-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (VII)을 수득하였다.

b) 1-아세틸-6-플루오로-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린 (VIII)의 제조

50 중량%로 농축된 황산 용액 (5.0 mL)을 식 (VII)의 1-아세틸-6-플루오로-4-히드록시-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (0.76 g, 3.0 mmol)에 천천히 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다.

그에 따라 1-아세틸-6-플루오로-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린 (VIII)을 함유하는 용액을 수득하였다.

c) 6-플루오로-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린 (IX)의 제조

이전 단계 b에서 수득된 식 (VIII)의 화합물은 아세틸 보호기가 없는 식 (VIII)의 화합물을 적어도 부분적으로 함유할 수 있으므로, 실질적으로 식 (IX)의 화합물을 수득하기 위하여 하기 탈보호 단계를 수행하였다.

1-아세틸-6-플루오로-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린 용액 (VIII)을 110-115°C로 10-12시간 동안 가열하였다.

후속적으로, 이를 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 먼저 물 (3.50 g)로 희석한 다음, 10 중량%의 수산화나트륨 수용액으로 pH=12까지 염기성화하였다.

디클로로메탄 (20 mL)을 상기 알칼리성 용액에 첨가하고, 상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄 (20 mL)으로 재추출하였다. 합한 유기상을 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조하였다.

용매를 감압 하에 증발시켜 0.51 g의 6-플루오로-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린 (IX)을 수득하였다.

d) 6-플루오로-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (IIIa)의 제조

오토클레이브에서, 탄소상 Pd 10 중량% (0.022 g)를 헵탄 (2 mL) 중 0.51 g의 6-플루오로-2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린 (IX) (2.67 mmol)의 용액에 첨가하고, 기체 수소를 3 bar의 압력으로 충전하였다. 혼합물을 격렬한 교반 하에 30 ° C로 2시간 동안 가열하였다.

후속적으로, 촉매를 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 0.48 g의 6-플루오로-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라드로퀴놀린 (IIIa)을 수득하였다.

실시예 4 (비교예)

염의 라세미 분할에 의한 (3 R )-7-플루오로-1,1,3-트리메틸인단-4-일아민 (I)의 제조.

1.7 g의 라세미 7-플루오로-1,1,3-트리메틸인단-4-일아민 (8.8 mmol) 및 0.65 g의 D-(2S,3S)-(-)-타르타르산 (4.4 mol)을 메탄올 (4.0 mL) 중 용해시켰다. 이어서 혼합물을 70°C로 1시간 동안 가열하였다. 후속적으로, 이를 실온으로 냉각시켜 백색 침전물을 형성시켰다. 이 불균일 혼합물을 4°C로 18시간 동안 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 메탄올로부터 6회 재결정화 하였다.

이렇게 수득된 염을 pH = 12에 도달할 때까지 10 중량%의 수산화나트륨 수용액과 혼합하였다. 디에틸에테르 (20 mL)를 상기 알칼리성 용액에 첨가하고, 상을 분리하고, 수상을 디에틸에테르 (20 mL)로 재추출하였다. 합한 유기상을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다.

용매를 감압 하에 증발시켜 0.29 g의 (3R)-7-플루오로-1,1,3-트리메틸인단-4-일아민을 수득하였다 (99.0% e.e.; 수율 = 17.0%).

Claims

하기 단계를 포함하는, 거울상이성질체 (R)이 풍부한 식 (I)의 화합물 1,1,3-트리메틸인단-4-아민 또는 이의 염을 제조하는 방법:

(I)
a) 식 (IIIa)의 선택적으로 치환된 2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 화합물의 라세미 혼합물을 제공하는 단계로서,

(IIIa)
상기 라세미 혼합물은 식 (IVa)의 거울상이성질체 (R) 및 식 (Va)의 거울상이성질체 (S)를 포함하는 것인 단계,

(IVa) (Va)
b) 작업 순서 A 또는 작업 순서 B에 따라 상기 식 (IIIa)의 화합물의 라세미 혼합물을 처리하는 단계, 여기에서:
- 상기 작업 순서 A는 하기 단계를 포함하고:
b1) 보호 반응에 의해, 식 (IIIa)의 화합물의 라세미 혼합물을 보호 PG기를 갖는 식 (IIIb)의 화합물의 라세미 혼합물로 전환하여 질소 원자를 보호하는 단계로서,

(IIIb)
상기 식 (IIIb)의 화합물의 라세미 혼합물은 식 (IVb)의 거울상이성질체 (R) 및 식 (Vb)의 거울상이성질체 (S)를 포함하는 것인 단계,

(IVb) (Vb)
b2) 상기 식 (Vb)의 거울상이성질체 (S)로부터 상기 식 (IVb)의 거울상이성질체 (R)을 분리하는 단계;
- 상기 작업 순서 B는 하기 단계를 포함하고:
b3) 상기 식 (Va)의 거울상이성질체 (S)로부터 상기 식 (IVa)의 거울상이성질체 (R)을 분리하는 단계;
b4) 보호 반응에 의해, 상기 식 (IVa)의 거울상이성질체 (R)을 식 (IVb)의 거울상이성질체 (R)로 전환하는 단계;
c) 단계 b2 또는 단계 b4에서 수득된 상기 식 (IVb)의 거울상이성질체 (R)을 산 재배열 반응에 적용하여 식 (VI)의 화합물을 형성하는 단계,

(IVb) (VI)
d) 상기 식 (VI)의 화합물의 PG기를 수소 원자로 치환하여 식 (I)의 화합물의 거울상이성질체 (R)을 수득하는 단계;
상기 식에서:
- *는 비대칭 탄소 원자를 나타내고;
- X는 할로겐 원자이고;
- n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고;
- PG는 -COR¹기 또는 -COOR²기이고,
- R¹은 선형 또는 분지형 C₁-C₆ 알킬기를 나타내고;
- R²는 선형 또는 분지형 C₁-C₆ 알킬기 또는 벤질기를 나타낸다.
청구항 1에 있어서, 하기 단계를 순서대로 추가로 포함하는 것인 방법:
i) 산화제에 의해, 단계 b2에서 수득된 식 (Vb)의 거울상이성질체 (S)를 산화시켜 식 (VII)의 화합물을 형성하는 단계;

(VII)
ii) 상기 식 (VII)의 화합물을 산 환경에서 탈수하여 식 (VIII)의 화합물을 수득하는 단계;

(VII)
iii) 상기 식 (VIII)의 화합물을 수소화하여 식 (IVb)의 거울상이성질체 (R) 및 식 (Vb)의 거울상이성질체 (S)를 포함하는 식 (IIIb)의 화합물의 라세미 혼합물을 수득하는 단계.
청구항 1에 있어서, 하기 단계를 순서대로 포함하는 것인 방법:
- 보호 반응에 의해, 단계 b3에서 수득된 상기 식 (Va)의 거울상이성질체 (S)를 식 (Vb)의 거울상이성질체 (S)로 전환하는 단계;
i) 산화제에 의해, 상기 식 (Vb)의 거울상이성질체 (S)를 산화시켜 식 (VII)의 화합물을 형성하는 단계;

(VII)
ii) 상기 식 (VII)의 화합물을 산 환경에서 탈수하여 식 (VIII)의 화합물을 수득하는 단계;

(VIII)
iii) 상기 식 (VIII)의 화합물을 수소화하여 식 (IVb)의 거울상이성질체 (R) 및 식 (Vb)의 거울상이성질체 (S)를 함유하는 식 (IIIb)의 화합물의 라세미 혼합물을 수득하는 단계.
청구항 2에 있어서, 상기 단계 iii은 하기 단계로 순서대로 대체되는 것인 방법:
ii-bis) 탈보호 반응에 의해, 상기 식 (VIII)의 화합물을 전환하여 식 (IX)의 화합물을 수득하는 단계;

(IX)
iii-bis) 상기 식 (IX)의 화합물을 수소화하여 식 (IVa)의 거울상이성질체 (R) 및 식 (Va)의 거울상이성질체 (S)를 함유하는 식 (IIIa)의 화합물의 라세미 혼합물을 수득하는 단계.
청구항 2 또는 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 iii에서 수득된 상기 식 (IIIb)의 화합물의 라세미 혼합물은 상기 단계 b2에 공급되는 것인 방법.
청구항 4에 있어서, 상기 단계 iii-bis에서 수득된 상기 식 (IIIa)의 화합물의 라세미 혼합물은 상기 단계 a에 공급되는 것인 방법.
선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, PG기를 수소 원자로 치환하기 위한 상기 단계 d는 가수분해 또는 촉매적 수소화에 의해 수행되는 것인 방법.
선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 b2 또는 상기 분리 단계 b3은 키랄 컬럼 크로마토그래피 기술에 의해 수행되는 것인 방법.
청구항 1에 있어서, 상기 식 (IIIa)의 화합물의 라세미 혼합물의 상기 분리 단계 b3은 하기 단계를 포함하는 것인 방법:
- 상기 식 (IIIa)의 라세미 혼합물을 광학 활성 산과 반응시켜 상응하는 거울상이성질체 염 (R) 및 상응하는 거울상이성질체 염 (S)의 혼합물을 수득하는 단계;
- 상기 거울상이성질체 염 (S)로부터 상기 거울상이성질체 염 (R)을 분리하는 단계;
- 상기 거울상이성질체 염 (R)을 염기성 가수분해에 적용하여 상기 단계 b4에 공급될 상기 식 (IVa)의 거울상이성질체 (R)을 수득하는 단계.
선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산 재배열 단계 c에 적용되는 상기 식 (IVb)의 거울상이성질체 (R)은 상기 일반식 (Vb)의 거울상이성질체 (S)에 대해 90% 초과, 바람직하게는 98% 초과, 보다 바람직하게는 99.5% 초과의 거울상이성질체 과잉률 (ee%)을 갖는 것인 방법.
선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산 재배열 반응은, 바람직하게는 황산 및 오르토인산으로부터 선택된, 무기산의 존재 하에 상기 식 (IVb)의 거울상이성질체 (R)을 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 d로부터 수득된 상기 식 (I)의 화합물은 식의 거울상이성질체 (S)에 대해 97% 초과, 바람직하게는 99% 초과, 보다 바람직하게는 99.5% 초과의 거울상이성질체 (R)의 거울상이성질체 과잉률 (ee%)을 갖는 것인 방법.
선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물에서:
- X는 수소 또는 불소 원자이고;
- n은 1과 같고;
- PG는 아세틸기, tert-부톡시카르보닐기 또는 카르보벤질옥시기인 것인 방법.
하기 단계를 포함하는, 거울상이성질체 (R)이 풍부한 식 (II)의 아미드를 제조하는 방법:

(II)
- 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 따라 거울상이성질체 (R)이 풍부한 식 (I)의 화합물 1,1,3-트리메틸인단-4-아민 또는 이의 염을 제조하는 단계;
- 상기 식 (I)의 화합물을 적어도 하나의 식 AC(O)Y의 화합물과 축합하는 단계,
여기에서:
- A는C₆-C₁₀ 아릴기, 또는 N, O, S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6 원자고리를 갖는 헤테로시클릭기를 나타내며, 이는 하나 이상의 R₃ 및 R₄ 기로 선택적으로 치환되고;
- R₃은 C₁-C₆ 알킬기 또는 C₁-C₆, 할로알킬기를 나타내며, 이는 R', OR', S(O)_mR'로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되거나; 또는 R₃은 C₃-C₆ 시클로알킬기, C₄-C₉ 시클로알킬알킬기, C₂-C₆ 알케닐기, C₂-C₆ 알키닐기, C₆-C₁₀ 아릴기, C₇-C₁₂ 아릴알킬기, 또는 N, O, S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6 원자고리를 갖는 헤테로시클릭기를 나타내고, 이는 할로겐 원자, R', OR', NR'R'', S(O)_mR', CONR'R'', COR', CO₂R', CN, NO₂로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
- R₄는 C₁-C₆ 알킬기 또는 C₁-C₆, 할로알킬기를 나타내며, 이는 R', OR', S(O)_mR'로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되거나; 또는 R₄는 C₃-C₆ 시클로알킬기, C₄-C₉ 시클로알킬알킬기, C₆-C₁₀ 아릴기 또는 C₇-C₁₂ 아릴알킬기를 나타내며, 이는 할로겐 원자, R', OR', NR'R'', S(O)_mR', CONR'R'', COR', CO₂R', CN, NO₂로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
- R' 및 R''는, 서로 동일하거나 상이하며, 수소 원자, C₁-C₄ 알킬기 또는 C₁-C₄ 할로알킬기를 나타내고;
- Y는 히드록실기, 할로겐 원자, C₁-C₆, 알콕시기, C₁-C₆ 알킬술포닐옥시기 또는 C₆-C₁₀, 아릴술포닐옥시기를 나타내며, 상기 C₁-C₆알콕시기, C₁-C₆ 알킬술포닐옥시기 및 C₆-C₁₀ 아릴술포닐옥시기는 하나 이상의 할로겐 원자로 선택적으로 치환되고;
- m은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이다.
청구항 14에 있어서, A는 하기 A₁-A₅ 헤테로고리 중 하나를 나타내는 것인, 식 (II)의 아미드를 제조하는 방법:

A₁

A₂

A₃

A₄

A₅
- R₃ 및 R₄는, 서로 동일하거나 상이하며, C₁-C₆알킬기, C₁-C₆할로알킬기 또는 페닐을 나타내고, 이는 할로겐 원자, C₁-C₄알킬기, C₁-C₄ 할로알킬기, C₁-C₄알콕시기 또는 C₁-C₄할로알콕시기 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된다.
청구항 14 또는 15에 있어서, 상기 A₁-A₅ 헤테로고리에서:
- R₃은 할로겐 원자로 선택적으로 치환된, C₁-C₆ 알킬기 또는 페닐을 나타내고;
- R₄는 할로겐 원자로 선택적으로 치환된, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 페닐을 나타내는 것인,
식 (II)의 아미드를 제조하는 방법.
청구항 14 내지 16 중 어느 한 항에 있어서,
- A는 A₁을 나타내고;
- R₃은 메틸을 나타내고;
- R₄는 메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내는 것인,
식 (II)의 아미드를 제조하는 방법.