KR20220062478A - 하엽탄 추출물을 유효성분으로 포함하는 고혈압 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents
하엽탄 추출물을 유효성분으로 포함하는 고혈압 예방 및 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 고혈압 예방 및 치료용 조성물에 관한 것으로서, 보다 구체적으로 하엽탄 추출물을 유효성분으로 포함하는 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물은 3-인산 글리세롤 탈수소효소(GPDH)의 활성을 억제하고, 지방세포 내 중성지방의 생성 저해를 유도함으로써 고혈압 예방 및 치료에 효과가 있다. 또한, 본 발명의 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물은 천연 소재인 하엽탄 추출물을 유효성분으로 포함함에 따라, 부작용이 적고 장기간 사용하더라도 내성이 생길 가능성이 낮다는 효과가 있다.
Description
본 발명은 고혈압 예방 및 치료용 조성물에 관한 것으로서, 구체적으로는 하엽탄 추출물을 유효성분으로 포함하는 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물과 하엽탄 추출물을 유효성분으로 포함하는 고혈압 예방 및 개선용 식품 조성물에 관한 것이다.
고지혈증이란 혈액 중에 콜레스테롤 또는 중성지방의 농도가 증가한 상태를 의미하며, 그 자체로서 임상적 소견을 나타내는 질병상태는 아니나 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 더 나아가 심근경색 및 뇌경색을 유발하는 제1의 위험요인이라 할 수 있다.
1996년 제정된 한국인의 고지혈증 치료지침에 따르면 총 콜레스테롤의 수치가 200 mg/dl 이하이면 정상군으로 분류하여 2년 내에 재검을 하도록 권장하고, 200-239 mg/dl 일 경우 행동요법과 식이요법을 하도록 하고 있으며, 240 mg/dl 이상일 경우 고 위험군으로 분류하여 식이요법 외에도 약물치료를 병행하도록 하고 있다.
저밀도 지방단백질(Low density lipoprotein, LDL)은 간에서 다른 조직으로 콜레스테롤을 운반하는 역할을 하므로 저밀도 지방단백질의 콜레스테롤 함량이 높으면 관상동맥의 벽에 콜레스테롤이 쌓일 위험이 높다. 따라서 LDL-콜레스테롤(LDL-C)이 130 mg/dl 이상이면 건강상의 주의가 필요하며, LDL-콜레스테롤이 160 mg/dl 이상이면 치료가 필요하다.
고밀도 지방단백질(High density lipoprotein, HDL)은 말초조직의 콜레스테롤을 간으로 운반하고 간에서 콜레스테롤로부터 담즙산을 합성하여 장으로 배설하므로, HDL-콜레스테롤(HDL-C)은 동맥경화에 대한 방어효과를 지닌다. 따라서 혈청 콜레스테롤 농도보다 총콜레스테롤 농도에 대한 HDL-콜레스테롤의 농도비 또는 HDL-콜레스테롤 농도에 대한 LDL-콜레스테롤의 농도비가 심혈관질환의 발병을 예견하는 좋은 지표로 인정되고 있으며, 혈중 농도가 35 mg/dl 이하이면 고 위험군으로 분류된다.
또한, 혈중 중성지방의 농도가 높아도 심혈관계질환의 발생빈도가 높아진다. 특히 한국인의 경우 에너지 섭취량 중 탄수화물이 차지하는 비율이 높은 관계로 혈청 중성지질의 농도가 고지혈증의 판정에 중요하여 400 mg/dl 이상이 될 경우 약물치료를 받아야 한다.
식이적 요인이나 유전적 요인, 비만 등의 질병으로 인해 간의 초저밀도 지방단백질(Very-low density lipoprotein, VLDL) 입자가 과생산되어 방출될 경우 혈중에 초저밀도 지방단백질이 증가하고, 결과적으로 LDL-콜레스테롤도 증가하므로 혈중 콜레스테롤의 농도가 증가하게 된다. 이때 간의 저밀도 지방단백질 수용체의 저밀도 지방단백질 반출 능력(clearance capacity)이 혈중의 LDL-콜레스테롤 농도에 비해 작아지게 되고, 간으로 섭취(uptake)되지 못하는 LDL-콜레스테롤의 증가로 고콜레스테롤혈증이 발생하게 된다. 그러므로, 간으로부터의 초저밀도 지방단백질 방출이 증가되거나, 저밀도 지방단백질 수용체가 발현이 유전적으로 안되거나, 발현정도가 낮을 경우 고콜레스테롤혈증의 원인이 되는 것으로 여겨진다.
혈중 중성지방(triglyceride, TG)을 다량 함유하고 있는 초저밀도 지방단백질입자가 순환하면서 지단백분해효소(Lipoprotein lipase, LPL)에 의해 각 조직에 유리지방산을 방출시키는 동시에 고밀도 지방단백질과 레시틴콜레스테롤 아실트란스페라제(Lecithin cholestetol acyltransferase, LCAT)의 도움으로 중심이 점차 중성지방에서 콜레스테롤로 바뀌게 되는데, 이 과정이 여러 가지 요인에 의해 차단될 경우, 혈중 초저밀도 지방단백질의 농도가 증가하여 고중성지방혈증이 유도된다. 이러한 경로(pathway)를 차단하는 요인으로는, 유전적인 혈중 중성지방 대사의 문제, 인슐린 비의존성 또는 인슐린 의존성 당뇨, 신장의 이상, 고칼로리의 식이, 고당질 식이, 고알코올 섭취 등을 들 수 있다.
고지혈증, 나아가 고중성지방혈증과 같은 혈관 질환의 치료를 위한 다양한 의약품과 치료제가 개발되고 있다. 현재 사용되고 있는 고지혈증 치료제로는 HMG-CoA 환원효소 억제활성을 갖는 '스타틴' 계열의 약물이 있으나, 이는 장기간 사용할 경우 간이나 근육 등에 독성을 나타내는 부작용이 있는 것으로 보고되고 있다.
현재 전반적인 고지혈증, 고중성지방혈증과 같은 혈관 질환에 대한 탁월한 치료제의 개발이 미비한 상태이고, 개개의 구체적인 질환에 대한 치료제들 역시 위와 같은 부작용이 보고되고 있으므로, 고지혈증, 고중성지방혈증과 같은 혈관 질환에 대한 치료 효능이 우수하면서도 부작용이 없는 화합물 의약품이나 천연 소재의 생약 제품과 같은 안정성 높은 치료제의 개발이 절실히 요구되고 있는 실정이다.
이에 따라, 본 발명자들은 고혈압 예방 및 치료에 효과적인 물질을 연구하던 중, 하엽탄 추출물이 지방세포 내에서 중성지방의 생성 저해를 유도하여 고혈압 예방 및 치료에 효과가 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
상기와 같은 관점에서 안출된 것으로, 본 발명은 하엽탄 추출물을 유효성분으로 포함하는 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 하엽탄 추출물을 유효성분으로 포함하는 고혈압 예방 및 개선용 식품 조성물을 제공하는 것을 두 번째 목적으로 한다.
본 발명의 그 밖의 목적, 특정한 장점들 및 신규한 특징들은 첨부된 도면들과 연관된 이하의 상세한 설명과 바람직한 실시예들로부터 더욱 분명해질 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여 본 발명에 따른 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물은 하엽탄 추출물을 유효성분으로 포함한다.
여기서, 상기 하엽탄 추출물은 지방세포 내 중성지방의 생성 저해를 유도할 수 있다.
여기서, 상기 하엽탄 추출물은 3-인산 글리세롤 탈수소효소(glycerol 3-phosphate dehydrogenase, GPDH)의 활성을 억제할 수 있다.
여기서, 상기 약학적 조성물은 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 및 에어로졸로 이루어진 군으로부터 선택된 1종의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균된 수용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
여기서, 상기 약학적 조성물의 일일 투여량은 상기 하엽탄 추출물의 양을 기준으로 0.0001 내지 1000 ㎎/㎏이고, 하루 1 내지 6회 투여되는 것일 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 고혈압 예방 및 개선용 식품 조성물은 하엽탄 추출물을 유효성분으로 포함한다.
여기서, 상기 하엽탄 추출물은 지방세포 내 중성지방의 생성 저해를 유도할 수 있다.
여기서, 상기 하엽탄 추출물은 3-인산 글리세롤 탈수소효소(glycerol 3-phosphate dehydrogenase, GPDH)의 활성을 억제할 수 있다.
여기서, 상기 하엽탄 추출물은 전체 식품 조성물에 대해 0.01 내지 99.99% 중량비로 포함될 수 있다.
여기서, 상기 식품 조성물은 육류, 소시지, 빵, 초콜릿류, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류 및 아이스크림류를 포함하는 낙농제품, 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 것일 수 있다.
여기서, 상기 식품 조성물은 건강기능식품 또는 건강보조식품일 수 있다.
상술한 바에 따른 본 발명의 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물은 3-인산 글리세롤 탈수소효소(GPDH)의 활성을 억제하고, 지방세포 내 중성지방의 생성 저해를 유도함으로써 고혈압 예방 및 치료에 효과가 있다.
또한, 본 발명의 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물은 천연 소재인 하엽탄 추출물을 유효성분으로 포함함에 따라, 부작용이 적고 장기간 사용하더라도 내성이 생길 가능성이 낮다는 효과가 있다.
또한, 본 발명의 고혈압 예방 및 개선용 식품 조성물은 3-인산 글리세롤 탈수소효소(GPDH)의 활성을 억제하고, 지방세포 내 중성지방의 생성 저해를 유도함으로써 고혈압 예방 및 개선에 효과가 있다.
도 1은 본 발명의 일 제조예에 따른 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물을 통한 혈압 강하 효과 및 혈관 장력을 측정하여 그래프로 도시한 것이다.
도 2는 고지방, 고콜레스테롤 유발 마우스 모델에서 본 발명의 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물을 통한 지질 대사 관련 단백질 발현량 분석 결과를 도시한 것이다.
도 3은 고지방, 고콜레스테롤 유발 마우스 모델에서 본 발명의 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물을 통한 혈액의 생화학 분석 결과를 그래프로 도시한 것이다.
도 4는 고지방, 고콜레스테롤 유발 마우스 모델에서 본 발명의 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물을 통한 중성지방의 함량과 3-인산 글리세롤 탈수소효소(GPDH)의 활성 정도를 측정하여 그래프로 도시한 것이다.
도 5는 고지방, 고콜레스테롤 유발 마우스 모델에서 본 발명의 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물을 통한 지방간염 개선 효과를 확인하기 위하여 간조직의 H&E 염색 결과를 도시한 것이다.
도 6은 고지방, 고콜레스테롤 유발 마우스 모델에서 본 발명의 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물을 통한 지방간염 개선 효과를 확인하기 위하여 간조직의 오일 레드 오 염색 결과를 그래프로 도시한 것이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예 따른 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물의 하엽탄 추출물과 본 발명의 일 비교예에 따른 하엽 추출물의 혈관 이완 효과를 측정하여 그래프로 도시한 것이다.
도 2는 고지방, 고콜레스테롤 유발 마우스 모델에서 본 발명의 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물을 통한 지질 대사 관련 단백질 발현량 분석 결과를 도시한 것이다.
도 3은 고지방, 고콜레스테롤 유발 마우스 모델에서 본 발명의 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물을 통한 혈액의 생화학 분석 결과를 그래프로 도시한 것이다.
도 4는 고지방, 고콜레스테롤 유발 마우스 모델에서 본 발명의 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물을 통한 중성지방의 함량과 3-인산 글리세롤 탈수소효소(GPDH)의 활성 정도를 측정하여 그래프로 도시한 것이다.
도 5는 고지방, 고콜레스테롤 유발 마우스 모델에서 본 발명의 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물을 통한 지방간염 개선 효과를 확인하기 위하여 간조직의 H&E 염색 결과를 도시한 것이다.
도 6은 고지방, 고콜레스테롤 유발 마우스 모델에서 본 발명의 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물을 통한 지방간염 개선 효과를 확인하기 위하여 간조직의 오일 레드 오 염색 결과를 그래프로 도시한 것이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예 따른 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물의 하엽탄 추출물과 본 발명의 일 비교예에 따른 하엽 추출물의 혈관 이완 효과를 측정하여 그래프로 도시한 것이다.
본 출원에서 사용하는 용어는 단지 특정한 예시를 설명하기 위하여 사용되는 것이다. 때문에 가령 단수의 표현은 문맥상 명백하게 단수여야만 하는 것이 아닌 한, 복수의 표현을 포함한다. 덧붙여, 본 출원에서 사용되는 “포함하다” 또는 “구비하다”등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 단계, 기능, 구성요소 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 명확히 지칭하기 위하여 사용되는 것이지, 다른 특징들이나 단계, 기능, 구성요소 또는 이들을 조합한 것의 존재를 예비적으로 배제하고자 사용되는 것이 아님에 유의해야 한다.
한편, 다르게 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진 것으로 보아야 한다. 따라서, 본 명세서에서 명확하게 정의하지 않는 한, 특정 용어가 과도하게 이상적이거나 형식적인 의미로 해석되어서는 안 된다.
본 발명에서 사용되는 용어, "고지혈증"은 필요 이상으로 많은 지방 성분 물질이 혈액 내에 존재하면서 혈관 벽에 쌓여 염증을 일으키고, 그 결과 심혈관계 질환을 일으키는 질병을 의미하며, 고지혈증 자체로는 대부분 특별한 증상이 나타나지 않으나, 합병증에 의한 증상이 발생할 수 있는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 혈액 내 중성지방의 증가에 의해 췌장염이 발생할 수 있으며, 아킬레스건에 황색종(xanthoma)이 발생하거나, 눈꺼풀에 황색판종(xanthelasma)이 발생할 수 있는 것으로 알려져 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "고중성지방혈증"은 혈중 총 콜레스테롤, 저밀도 지방단백질(Low density lipoprotein, LDL) 콜레스테롤 또는 중성지방이 증가된 상태, 또는 고밀도 지방단백질(High density lipoprotein, HDL) 콜레스테롤이 감소된 상태를 의미하는 것으로, 심장마비, 뇌졸중 등 심혈관계 질환의 위험을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 고중성지방혈증은 흡연, 음주 등에 의해 발생할 수 있고 유전적 요인에 의해서도 발생할 수 있으며, 비만, 당뇨병, 고혈압, 고지혈증 등의 질환이 있는 경우, 고중성지방혈증이 발생할 위험이 증가하는 것으로 알려져 있다.
<본 발명의 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물>
본 발명자들은 상술한 과제를 해결하기 위하여 연구한 결과, 하기와 같은 발명을 안출하기에 이르렀다. 본 명세서는 하엽탄 추출물을 유효성분으로 포함하는, 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물을 개시한다.
본 발명의 하엽탄 추출물에서 하엽탄(荷葉炭)은 하엽(荷葉, 연꽃잎)을 접어서 솥에 넣고 위에 작은 솥을 덮어 염니(鹽泥)로 봉하고 무거운 물체로 눌러 놓은 후 윗 솥의 바닥에 백지를 붙이거나 쌀알을 놓고 센 불로 가열하여 만든 약재이다. 하엽탄은 수삽(收澁), 화어(化瘀), 지혈 작용이 증강하여 여러 출혈증과 산후혈훈(産後血暈)에 쓰인다.
본 발명의 하엽탄 추출물을 제조하기 위하여 하엽을 사용하는데, 여기서 “하엽"은 연꽃과(Nelumbonaceae)에 속하는 연꽃(Lotus)의 잎을 의미한다. 하엽은 반원형 혹은 줄부채 모양이나 펴 보면 원형이며, 지름 20 내지 50 cm, 잎 가장자리는 평탄하거나 파상이다. 잎 윗면은 진한 녹색 혹은 황록색이고 아랫면은 광택이 약간 나며 잎자루가 있는 중심으로부터 21 내지 22줄의 돌출된 엽맥이 사방으로 뻗어나가 있다. 본 발명에서 하엽은 Nelumbo nucifera의 학명을 갖는 식물의 잎일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
여기서, 하엽(荷葉)은 재배한 것 또는 시판되는 것 등 제한없이 사용할 수 있으며, 하엽탄 추출물은 통상적인 추출 방법에 의해 얻을 수 있고, 시판되는 것을 구입하여 사용할 수 있다.
상기 추출물은 추출 처리에 의해 얻어지는 추출액, 추출액의 희석액 또는 농축액, 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 또는 이들 조정제물 또는 정제물 중 어느 하나를 포함하는 것으로 한다.
상기 추출물을 제조하는 방법은 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용하는 방법에 따라 추출할 수 있다. 상기 추출물을 제조하는 방법의 비제한적인 예로는, 열수 추출법, 초음파 추출법, 여과법, 환류 추출법, 침지 추출법, 고온 및 고압 증기 추출법 등을 들 수 있으며, 이들은 단독으로 수행되거나 2 종 이상의 방법을 병용하여 수행될 수 있다.
또한, 상기 추출물을 제조하기 위하여 사용되는 추출 용매의 종류는 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 공지된 임의의 용매를 사용할 수 있다. 상기 추출 용매의 비제한적인 예로는 물(증류수), 알코올 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있으며 이에 한정되는 것은 아니다.
보다 구체적으로, 상기 추출물은 80 내지 120 ℃의 온도 범위에서 약 1 내지 3 시간동안 열수 추출하여 얻어지는 추출액인 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 하엽탄 추출물은 지방세포 내 중성지방의 생성 저해를 유도할 수 있다. 보다 구체적으로, 본 발명의 하엽탄 추출물은 3-인산 글리세롤 탈수소효소(glycerol 3-phosphate dehydrogenase, GPDH)의 활성을 억제하고, 이로 인해 중성지방(triglyceride, TG) 합성과 유리지방산 생성을 억제하며, 지단백분해효소(Lipoprotein lipase, LPL)의 활성을 억제하여 지방세포 내 중성지방 생성 저해를 유도할 수 있다. 이와 관련하여 구체적인 내용은 하기 {실시예 및 평가}에서 상세하게 설명한다.
여기서, 상기 혈관 질환은 혈관이 막히거나 터져서 생기는 질환으로서 심장 혈관 질환과 뇌혈관 질환이 주로 해당된다. 나아가, 상기 혈관 질환은 고지혈증, 고중성지방혈증, 동맥경화성 질환, 관상동맥협착증, 뇌혈관질환, 신혈관질환, 말초혈관질환, 혈관염, 정맥류, 혈전정맥염, 동맥 혈전증, 정맥 혈전증, 간문맥 혈전증, 폐동맥 색전증, 만성정맥허혈, 하지정맥류, 심부정맥혈전증 및 협심증으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 질환인 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물은 하엽탄 추출물과 함께 혈관 질환 예방 및 치료 효과를 갖는 공지의 유효성분을 1종 이상 더 함유할 수 있다.
또한, 상기 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물은 상기 유효성분 외에도 제형, 사용방법 및 사용목적에 따라 추가성분, 즉, 약학적으로 허용되거나 영양학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제 또는 부성분을 추가로 포함할 수 있다.
보다 상세하게는 상기 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물은 상기 유효성분 외에 추가로 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 충진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 추가로 함유할 수 있다.
여기서, 상기 담체, 부형제 및 희석제로는 통상의 것을 모두 사용 가능하고, 예를 들어 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 광물유, 칼슘카보네이트, 덱스트린, 프로필렌글리콜, 리퀴드 파라핀 및 생리식염수로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상 일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 성분들은 유효성분 즉, 하엽탄 추출물에 독립적으로 또는 조합하여 추가될 수 있다.
또한, 상기 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물은 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균된 수용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 나아가, 상기 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물은 연고제, 로션제, 스프레이제, 패취제, 크림제, 산제, 현탁제, 겔제 또는 젤의 형태의 피부 외용제의 형태로 사용될 수 있다.
상기 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물의 치료상 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료되는 장애 또는 질환, 또는 이들의 중증도에 따라 달라진다. 상기 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물의 일일 투여량은 하엽탄 추출물의 양을 기준으로 0.0001 내지 1000 ㎎/㎏이고, 바람직하게는 0.001 내지 100㎎/㎏이며, 하루 1 내지 6회 투여될 수 있으나, 상기 투여량은 어떠한 의미로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
한편, 본 발명의 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물은 쥐, 마우스, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식이 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하 주사 등에 의해 투여될 수 있다.
<본 발명의 고혈압 예방 및 개선용 식품 조성물>
한편, 본 명세서는 하엽탄 추출물을 유효성분으로 포함하는, 고혈압 예방 및 개선용 식품 조성물을 추가로 개시한다.
여기서, 하엽(荷葉)은 재배한 것 또는 시판되는 것 등 제한없이 사용할 수 있으며, 하엽탄 추출물은 통상적인 추출 방법에 의해 얻을 수 있고, 시판되는 것을 구입하여 사용할 수 있다.
상기 추출물은 추출 처리에 의해 얻어지는 추출액, 추출액의 희석액 또는 농축액, 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 또는 이들 조정제물 또는 정제물 중 어느 하나를 포함하는 것으로 한다.
상기 추출물을 제조하는 방법은 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용하는 방법에 따라 추출할 수 있다. 상기 추출물을 제조하는 방법의 비제한적인 예로는, 열수 추출법, 초음파 추출법, 여과법, 환류 추출법, 침지 추출법, 고온 및 고압 증기 추출법 등을 들 수 있으며, 이들은 단독으로 수행되거나 2 종 이상의 방법을 병용하여 수행될 수 있다.
또한, 상기 추출물을 제조하기 위하여 사용되는 추출 용매의 종류는 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 공지된 임의의 용매를 사용할 수 있다. 상기 추출 용매의 비제한적인 예로는 물(증류수), 알코올 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있으며 이에 한정되는 것은 아니다.
보다 구체적으로, 상기 추출물은 80 내지 120 ℃의 온도 범위에서 약 1 내지 3 시간동안 열수 추출하여 얻어지는 추출액인 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 하엽탄 추출물은 지방세포 내 중성지방의 생성 저해를 유도할 수 있다. 보다 구체적으로, 본 발명의 하엽탄 추출물은 3-인산 글리세롤 탈수소효소(glycerol 3-phosphate dehydrogenase, GPDH)의 활성을 억제하고, 이로 인해 중성지방(triglyceride, TG) 합성과 유리지방산 생성을 억제하며, 지단백분해효소(Lipoprotein lipase, LPL)의 활성을 억제하여 지방세포 내 중성지방 생성 저해를 유도할 수 있다. 이와 관련하여 구체적인 내용은 하기 {실시예 및 평가}에서 상세하게 설명한다.
여기서, 상기 혈관 질환은 혈관이 막히거나 터져서 생기는 질환으로서 심장 혈관 질환과 뇌혈관 질환이 주로 해당된다. 나아가, 상기 혈관 질환은 고지혈증, 고중성지방혈증, 동맥경화성 질환, 관상동맥협착증, 뇌혈관질환, 신혈관질환, 말초혈관질환, 혈관염, 정맥류, 혈전정맥염, 동맥 혈전증, 정맥 혈전증, 간문맥 혈전증, 폐동맥 색전증, 만성정맥허혈, 하지정맥류, 심부정맥혈전증 및 협심증으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 질환인 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 고혈압 예방 및 개선용 식품 조성물은 하엽탄 추출물과 함께 혈관 질환 예방 및 개선 효과를 갖는 공지의 유효성분을 1종 이상 더 함유할 수 있다.
여기서, 상기 고혈압 예방 및 개선용 식품 조성물은 식품학적으로 허용된 담체와 혼합하여 식품 조성물로서 제공될 수 있다. 이 경우 상기 하엽탄 추출물은 전체 식품 조성물에 대해 0.01 내지 99.99% 중량비로 포함되는 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 유효성분을 식품 또는 음료 첨가물로 사용할 경우, 상기 합성 또는 추출물로부터 분리된 것을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 상기 유효성분의 혼합양은 그의 사용목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적절하게 조절하여 결정될 수 있다.
건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취인 경우, 본 발명의 고혈압 예방 및 개선용 식품 조성물은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 장기간 복용이 가능하다.
본 발명에 따른 고혈압 예방 및 개선용 식품 조성물에서 상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿류, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있다. 음료수로 제형화할 경우에 상기 식품 조성물 이외에 첨가되는 액체 성분은 한정되지 않으나, 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드(예를 들면, 포도당, 과당 등), 디사카라이드(예를 들면, 말토오스, 수크로오스 등) 및 폴리사카라이드(예를 들면, 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당), 및 자일리톨, 소르비톨, 에리스리톨 등의 당 알코올이다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 고혈압 예방 및 개선용 식품 조성물 100 ㎖ 당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마린, 스테비아 추출물) 및 합성 향미제(예를 들면, 사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다.
상기 고혈압 예방 및 개선용 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 증진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 중점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 또한 본 발명의 고혈압 예방 및 개선용 식품 조성물은 과일 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 단독으로 또는 조합으로 사용될 수 있으며, 이러한 첨가제의 비율은 식품 조성물 전체 중량당 0.001 내지 50 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
한편, 본 발명에 따른 고혈압 예방 및 개선용 식품 조성물은 건강기능식품 또는 건강보조식품일 수 있다. 본 발명에서 사용되는 용어, "건강식품"은 일반 식품에 비해 적극적인 건강 유지나 증진 효과를 가지는 식품을 의미하고, "건강보조식품”은 건강 보조 목적의 식품을 의미한다. 또한, 본 발명에서 사용되는 용어, "건강기능식품"은 특정보건용 식품(food for special health use)과 동일한 용어로서 영양 공급 외에도 생체조절 기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료효과가 높은 식품을 의미한다. 본 발명의 건강기능식품의 구체적인 예로, 본 발명의 하엽탄 추출물을 이용하여 농산물, 축산물 또는 수산물의 특성을 살려 변형시키는 동시에 저장성을 좋게 한 가공식품을 제조할 수 있다. 경우에 따라, 건강식품, 건강기능식품, 건강보조식품 등의 용어는 혼용될 수 있다.
이하, 첨부한 도면 및 실시예들을 참조하여 본 명세서가 청구하는 바에 대하여 더욱 자세히 설명한다. 다만, 본 명세서에서 제시하고 있는 도면 내지 실시예 등은 통상의 기술자에게 의하여 다양한 방식으로 변형되어 여러 가지 형태를 가질 수 있는 바, 본 명세서의 기재사항은 본 발명을 특정 개시 형태에 한정되는 것이 아니고 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 균등물 내지 대체물을 포함하고 있는 것으로 보아야 한다. 또한, 첨부된 도면은 본 발명을 통상의 기술자로 하여금 더욱 정확하게 이해할 수 있도록 돕기 위하여 제시되는 것으로서 실제보다 과장되거나 축소되어 도시될 수 있다.
{실시예 및 평가}
제조예 1. 본 발명에 따른 하엽탄 추출물을 유효성분으로 포함하는, 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물
하엽탄 200 g을 증류수 2,000 mL에 넣고 냉각기가 설치된 플라스크에 넣은 후 120분간 가열하였다. Whatman filter paper로 여과하고 추출액을 3,000 rpm으로 20분간 원심분리하여 얻은 전탕액을 rotary evaporator로 농축한 후, 동결 건조하여 분말 형태의 하엽탄 추출물을 유효성분으로 포함하는, 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물(이하, '제조예 1'이라 한다)을 얻을 수 있었다. 이 때 제조예 1에 따른 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물에서 하엽탄 추출물의 수득률은 10.1 %였다.
실험예 1. 고지방, 고콜레스테롤 유발 마우스 모델에서 본 발명의 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물을 통한 체중 및 부고환 지방조직 무게의 변화 측정 및 분석
일반 식이 마우스(이하, '비교예 1'이라 함), 고지방, 고콜레스테롤 유발 식이 마우스(이하, '비교예 2'이라 함), 고지방, 고콜레스테롤 유발 식이 마우스 중에서 콜레스테롤의 합성을 억제하는 약물로서 알려진 플루바스타틴나트륨(fluvastatin) 약물을 9주간 3 mg/kg/day 으로 약물 투여한 마우스(이하, '비교예 3'이라 함), 고지방, 고콜레스테롤 유발 식이 마우스 중에서 본 발명의 제조예 1에 따른 하엽탄 추출물을 유효성분으로 포함하는, 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물을 9주간 100 mg/kg/day 으로 약물 투여한 마우스(이하, '실시예 1'이라 함) 및 고지방, 고콜레스테롤 유발 식이 마우스 중에서 본 발명의 제조예 1에 따른 하엽탄 추출물을 유효성분으로 포함하는, 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물을 9주간 200 mg/kg/day 으로 약물 투여한 마우스(이하, '실시예 2'이라 함)를 대상으로 체중 및 부고환 지방 조직 무게를 측정하였고, 하기 표 1에 그 결과를 나타내었다.
이 때 고지방, 고콜레스테롤 유발 마우스 모델은 60% kcal% fat과 lard 2205 kcal% (Research Diet. D12492)를 포함한 고지방, 고콜레스테롤 사료로써, 약 4주간 투여하여 고중성지방혈증을 유발하였다.
실시예 1, 2 및 비교예 3의 경우 고지방, 고콜레스테롤 유발 식이 마우스로부터 이후 9주간 해당 약물을 투여하였다. 여기서, 비교예 3은 양성대조군에 해당하는데, 투여 약물에 해당하는 플루바스타틴나트륨(fluvastatin)은 콜레스테롤의 합성을 억제하는 약물로서 이용되고, 고지혈증의 치료 및 심혈관계 질환 치료제로 알려져 있다.
상기 표 1을 참조하면, 실험 시작시 각각의 실시예 및 비교예 사이의 유의성 있는 체중 변화는 나타나지 않았으나, 실험 종결시의 체중 변화가 비교예 1에 비하여 비교예 2에서 체중이 유의성 있게 증가하였으나, 실시예 1 및 2에서는 체중이 유의성이 있게 감소한 것을 확인할 수 있다. 즉, 총 실험 기간동안 체중 변화는 실시예 1 및 2에서 비교예 2에 비해 유의성 있게 감소한 결과를 나타내었다.
또한, 상기 표 1을 참조하면, 부고환 지방 조직의 무게를 측정한 결과 비교예 1에 비하여 비교예 2에서 체중이 유의성 있게 증가하였으나, 실시예 1 및 2에서는 체중이 유의성이 있게 감소한 것을 확인할 수 있다.
실험예 2. 고지방, 고콜레스테롤 유발 마우스 모델에서 본 발명의 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물을 통한 혈장 내 콜레스테롤 변화 및 지질대사에 미치는 영향 분석
비교예 1, 2 및 3 과 실시예 1 및 2를 대상으로 혈장 내 콜레스테롤, 중성지방, 글루코스 등의 양을 측정하였고, 하기 표 2에 그 결과를 나타내었다.
상기 표 2를 참조하면, 혈장 내 총 콜레스테롤(T-Cho) 양은 비교예1(일반 식이 마우스)에 비하여 비교예 2(고지방, 고콜레스테롤 유발 식이 마우스)에서 27.7 % 정도 유의성 있게 증가하였으나, 실시예 1 및 2에서는 혈장 내 총 콜레스테롤 양이 12.21 % 정도 유의성이 있게 감소한 것을 확인할 수 있다.
또한, 중성지방(triglyceride, TG)과 저밀도 지방단백질 콜레스테롤(LDL-C) 양에 있어서도 비교예1(일반 식이 마우스)에 비하여 비교예 2(고지방, 고콜레스테롤 유발 식이 마우스)에서 유의성 있게 증가하였으나, 실시예 1 및 2에서는 중성지방 및 저밀도 지방단백질 콜레스테롤 양이 유의성이 있게 감소한 것을 확인할 수 있다.
나아가, 실시예 1 및 2에 따른 결과는 비교예 3의 경우보다도 혈장 내 총 콜레스테롤 양, 중성지방, 저밀도 지방단백질 콜레스테롤이 더 적은 수치를 나타내는데, 이로부터 본 발명에 따른 하엽탄 추출물을 유효성분으로 포함하는, 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물의 혈장 내 콜레스테롤 감소, 중성지방 감소, 저밀도 지방단백질 콜레스테롤 감소 효과가 우수한 것을 확인할 수 있다.
한편, 고밀도 지방단백질 콜레스테롤(HDL-C) 양은 비교예 1(일반 식이 마우스)로부터 비교예 2(고지방, 고콜레스테롤 유발 식이 마우스)의 유의성 있는 변화가 나타나지 않았으나, 실시예 1 및 2에서는 비교예 2(고지방, 고콜레스테롤 유발 식이 마우스)로부터 고밀도 지방단백질 콜레스테롤 양이 유의성 있게 증가하는 것을 확인할 수 있다.
실험예 3. 고지방, 고콜레스테롤 유발 마우스 모델에서 본 발명의 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물을 통한 혈압 강하 효과 측정 및 분석
비교예 1, 2 및 3 과 실시예 1 및 2를 대상으로 혈압 및 혈압 이완 변화의 정도를 측정하였고, 그 결과를 도 1의 그래프로 도시하였다. 혈관 이완능 효과를 측정하기 위하여 각 마우스 모델의 흉부 대동맥을 분리하고, 각각의 분리된 흉부 대동맥을 95% O2-5% CO2 기체로 포화시킨 37 ℃의 Krebs 용액에서 고정시킨 후 isometric tension을 force-displacement transducer(Grass FT 03, GRASS Instrument, MA)가 장착된 생리 기록계(Grass Model 7E, Grass Instrument, MA)를 이용하여 측정하였다. 한 시간 동안 10 분 간격으로 Krebs 용액을 갈아주면서 안정화 시킨 다음 페닐레프린(phenylephrine, PE)을 농도의존적으로 투여하여 혈관의 수축력을 측정하였다. Krebs 용액으로 3회 세척한 다음 0.1 mM의 페닐레프린(phenylephrine)으로 수축시키고 5분 후 아세틸콜린(acetylcholine, ACh)을 농도 의존적으로 투여하여 혈관장력의 변화를 측정한 다음 Krebs 용액으로 30분간 세척하고 다시 0.1 mM의 페닐레프린(phenylephrine)으로 수축시키고 sodium nitroprusside(SNP)를 농도의존적으로 투여하여 혈관장력의 변화를 측정하였다.
도 1은 본 발명의 일 제조예에 따른 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물을 통한 혈압 강하 효과 및 혈관 장력을 측정하여 그래프로 도시한 것이다.
보다 구체적으로, 도 1a는 비교예 1, 2 및 3 과 실시예 1 및 2를 대상으로 혈압을 측정하여 그래프로 도시한 것이고, 도 1b 및 1c는 비교예 1, 2 및 3 과 실시예 1 및 2를 대상으로 혈관 내피 세포 및 평활근 세포의 상태를 알아보기 위해 Ach 반응성을 통해 혈관 장력을 측정하여 그래프로 도시한 것이다. 또한, 도 1d 및 1e는 비교예 1, 2 및 3 과 실시예 1 및 2를 대상으로 혈관 내피 세포 및 평활근 세포의 상태를 알아보기 위해 SNP 반응성을 통해 혈관 장력을 측정하여 그래프로 도시한 것이다.
이 실험에서 수축기 평균혈압은 automatic sphygmotonograph (Muromachi Kikai, Tokyo, Japan)를 이용하여 각 마우스의 꼬리 동맥에서 측정하였다. 각각의 실험예 및 비교예에 해당하는 마우스마다 최소 8번 혈압을 측정하고 그 중 5 mmHg 내에 있는 5 번의 측정값을 평균값으로 이용하였다.
도 1a를 참조하면, 비교예 1의 일반 식이 마우스에 비하여 비교예 2의 고지방, 고콜레스테롤 유발 식이 마우스에서 혈압이 현저하게 증가하였고, 비교예 2의 고지방, 고콜레스테롤 유발 식이 마우스에 비하여 실시예 1 및 2의 마우스에서 혈압이 유의적으로 감소하는 것을 확인할 수 있다.
또한, 도 1b 및 1c를 참조하면, 혈관 내피 세포 및 평활근 세포의 상태를 알아보기 위하여 혈관 장력을 측정한 결과 Ach 반응성에서는 비교예 1의 일반 식이 마우스에 비하여 비교예 2의 고지방, 고콜레스테롤 유발 식이 마우스에서 혈관 이완 능력이 저하되나, 비교예 2의 고지방, 고콜레스테롤 유발 식이 마우스에 비하여 실시예 1 및 2의 마우스에서 혈관 이완 능력이 유의적으로 향상되는 것을 확인할 수 있다.
마찬가지로, 또한, 도 1d 및 1e를 참조하면, 혈관 내피 세포 및 평활근 세포의 상태를 알아보기 위하여 혈관 장력을 측정한 결과 NO donor인 SNP 반응성에서도 비교예 1의 일반 식이 마우스에 비하여 비교예 2의 고지방, 고콜레스테롤 유발 식이 마우스에서 혈관 이완 능력이 저하되나, 비교예 2의 고지방, 고콜레스테롤 유발 식이 마우스에 비하여 실시예 1 및 2의 마우스에서 혈관 이완 능력이 유의적으로 향상되는 것을 확인할 수 있다.
이로부터 고지방, 고콜레스테롤 식이에 의한 혈관 이완 효과의 감소를 본 발명에 따른 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물을 통하여 치료 내지 개선할 수 있다는 점을 확인할 수 있다.
실험예 4. 고지방, 고콜레스테롤 유발 마우스 모델에서 본 발명의 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물을 통한 중성지방 전환에 관여하는 조절인자에 대한 발현 변화 측정 및 분석
비교예 1, 2 및 3 과 실시예 1 및 2를 대상으로 간과 근육에서의 중성지방 조절 마커인 PPARs(Peroxisome proliferator activated receptor), FABP(Fatty acid-binding protein), AMPK(AMP-activated protein kinase, AMP-활성 단백질 인산화효소)의 발현 변화를 확인하기 위하여 웨스턴 블랏(wetern blotting)을 실시하였고, 그 결과는 도 2와 같다.
도 2는 고지방, 고콜레스테롤 유발 마우스 모델에서 본 발명의 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물을 통한 지질 대사 관련 단백질 발현량 분석 결과를 도시한 것이다.
도 2를 참조하면, 중성지방 합성에 있어 중요 조절인자인 PPAR-γ 및 FABP의 변화를 살펴본 결과, 비교예 2(고지방, 고콜레스테롤 유발 식이 마우스)는 비교예1(일반 식이 마우스)에 비하여 간과 근육에서의 PPAR-γ 및 FABP의 발현이 각각 유의성 있게 증가하였지만, 실시예 1 및 2의 경우 본 발명의 하엽탄 추출물을 유효성분으로 포함하는 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물의 투여에 의해 증가되었던 PPAR-γ 및 FABP의 발현이 각각 유의성 있게 감소한 것을 확인할 수 있다.
또한, 도 2를 참조하면 중성지방 분해 기능에 있어 중요조절 인자인 PPAR-α 및 AMPK의 변화를 살펴본 결과, 비교예 2(고지방, 고콜레스테롤 유발 식이 마우스)는 비교예1(일반 식이 마우스)에 비하여 PPAR-α 및 AMPK의 발현이 유의성 있게 확연히 감소하였지만, 실시예 1 및 2의 경우 본 발명의 하엽탄 추출물을 유효성분으로 포함하는 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물의 투여에 의해 감소되었던 PPAR-α 및 AMPK의 발현이 유의성 있게 증가할 것을 확인할 수 있다.
이에 따라, 본 발명의 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물은 중성지방의 합성 및 분해에 모두 관여하고 있는 것을 확인할 수 있다.
실험예 5. 고지방, 고콜레스테롤 유발 마우스 모델에서 본 발명의 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물을 통한 혈액 생화학 분석
비교예 1, 2 및 3 과 실시예 1 및 2를 대상으로 혈액 생화학 분석을 통해 간기능을 측정하는 검사에서 간세포 손상의 지표인 spartate transferase(GOT)와 alanine transferase(GPT)를 비교하여, 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3은 고지방, 고콜레스테롤 유발 마우스 모델에서 본 발명의 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물을 통한 혈액의 생화학 분석 결과를 그래프로 도시한 것이다. 보다 구체적으로, 도 3a는 고콜레스테롤 유발 마우스 모델에서 본 발명의 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물을 통한 spartate transferase(GOT)의 결과를 그래프로 도시한 것이고, 도 3b는 고콜레스테롤 유발 마우스 모델에서 본 발명의 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물을 통한 alanine transferase(GPT)의 결과를 그래프로 도시한 것이다.
도 3a를 참조하면, 간세포 손상의 지표인 GOT의 양은 비교예1(일반 식이 마우스)에 비하여 비교예 2(고지방, 고콜레스테롤 유발 식이 마우스)에서 유의성 있게 증가하였으나, 실시예 1 및 2에서 GOT의 양은 유의성이 있게 감소한 것을 확인할 수 있다. 또한, 도 3b를 참조하면, GPT의 양은 비교예1(일반 식이 마우스)에 비하여 비교예 2(고지방, 고콜레스테롤 유발 식이 마우스)에서 유의성 있게 증가하였으나, 실시예 1에서 GOT의 양은 감소하는 경향을 나타내고 실시예 2에서 GOT의 양은 유의성이 있게 감소한 것을 확인할 수 있다.
따라서, 고지방, 고콜레스테롤 유발 식이 마우스에서 경증의 간세포 손상을 보이고 있으며, 본 발명의 하엽탄 추출물을 유효성분으로 포함하는 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물의 투여에 의해 간세포 손상의 개선에 효과가 있는 것을 알 수 있다.
실험예 6. 고지방, 고콜레스테롤 유발 마우스 모델에서 본 발명의 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물을 통한 중성지방 농도 개선 효과 분석
비교예 1, 2 및 3 과 실시예 1 및 2를 대상으로 간 조직내 중성지방의 함량과 중성지방 생합성에 관여하는 효소 중 하나인 3-인산 글리세롤 탈수소효소(Glycerol-3-phosphate dehydrogenase, GPDH)의 활성 정도를 측정하여, 그 결과를 도 4의 그래프로 도시하였다.
도 4는 고지방, 고콜레스테롤 유발 마우스 모델에서 본 발명의 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물을 통한 중성지방의 함량과 3-인산 글리세롤 탈수소효소(Glycerol-3-phosphate dehydrogenase, GPDH)의 활성 정도를 측정하여 그래프로 도시한 것이다. 보다 구체적으로, 도 4a는 고콜레스테롤 유발 마우스 모델에서 본 발명의 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물을 통한 중성지방의 함량 변화를 그래프로 도시한 것이고, 도 4b는 고콜레스테롤 유발 마우스 모델에서 본 발명의 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물을 통한 GPDH의 함량 변화를 그래프로 도시한 것이다. GPDH는 지방 및 근육 세포에서 ihydroxyacetone phosphate를 glycero-6-phosphate로 전환함으로써 중성지방의 생합성에 관여하는 효소 중의 하나이다. 따라서 본 발명의 하엽탄 추출물을 유효성분으로 포함하는 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물의 투여에 의한 중성지방 생성 감소에 있어서 GPDH의 관여 여부를 확인하기 위해 Eipododymal fat pad에서 이를 측정하였다.
도 4a를 참조하면, 간 조직 내 중성지방 함량의 변화를 살펴본 결과, 비교예 2(고지방, 고콜레스테롤 유발 식이 마우스)는 비교예1(일반 식이 마우스)에 비하여 간 조직 내 중성지방의 함량이 증가하였으며, 실시예 1 및 2의 경우 본 발명의 하엽탄 추출물을 유효성분으로 포함하는 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물의 투여에 의해 증가되었던 간 조직 내 중성지방의 함량이 각각 유의성 있게 감소한 것을 확인할 수 있다.
따라서 고지방, 고콜레스테롤 유발 식이 마우스에서 간 조직 내 중성지방이 축적되었으나, 본 발명의 하엽탄 추출물을 유효성분으로 포함하는 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물의 투여에 의해 간 조직 내 중성지방의 함량이 감소되는 효과가 있는 것을 알 수 있다.
또한, 도 4b를 참조하면, 비교예 2(고지방, 고콜레스테롤 유발 식이 마우스)는 비교예1(일반 식이 마우스)에 비하여 GPDH의 활성이 크게 증가하였으며, 실시예 1 및 2의 경우 비교예 3과 같이 GPDH의 활성이 현저히 감소하는 것을 확인할 수 있다.
이로부터 본 발명의 하엽탄 추출물을 유효성분으로 포함하는 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물의 투여에 의해 3-인산 글리세롤 탈수소효소(GPDH)의 활성을 억제되고, 지방세포 내 중성지방의 생성이 저해되는 것을 확인할 수 있다.
실험예 7. 고지방, 고콜레스테롤 유발 마우스 모델에서 본 발명의 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물을 통한 지방간염 개선 효과 분석
비교예 1, 2 및 3 과 실시예 1 및 2를 대상으로 고중성 지방혈증 환자의 간병변으로 알려져 있는 비알코올성지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)의 개선 효과를 알아보고자 H&E(hematoxylin and eosin) 염색을 수행하여 그 결과를 도 5에 나타내었다.
H&E(hematoxylin and eosin) 염색은 흉부 대동맥과 지방 조직의 형태학적인 변화를 보기위하여 진행하였는데, 광학현미경에서 흉부 대동맥과 지방조직의 형태를 400배 시야에서 관찰한 후 사진 촬영하였다. 또한, 오일 레드 오 염색(Oil red o staining)은 간 조직의 지방 축적 여부의 변화를 보기 위하여 진행하였는데, 광학현미경에서 간 조직의 지방축적 변화를 100배 시야에서 관찰한 후 사진 촬영하였다. 면역화학조직 염색(Immunohistochemistry staining)은 혈관 염증 발편 마커 및 혈관 수축인자의 발현 측정을 위하여 진행하였는데, 광학현미경에서 발현정도를 400배 시야에서 관찰 한 후 사진 촬영하였다.
도 5는 고지방, 고콜레스테롤 유발 마우스 모델에서 본 발명의 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물을 통한 지방간염 개선 효과를 확인하기 위하여 간조직의 H&E 염색 결과를 도시한 것이다.
도 6은 고지방, 고콜레스테롤 유발 마우스 모델에서 본 발명의 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물을 통한 지방간염 개선 효과를 확인하기 위하여 간조직의 오일 레드 오 염색 결과를 그래프로 도시한 것이다.
도 5 및 도 6을 참조하면, 비교예 2(고지방, 고콜레스테롤 유발 식이 마우스)는 비교예1(일반 식이 마우스)에 비하여 붉게 염색되는 정도가 상대적으로 더 강한 것으로 보아 비교예 1의 경우 간 조직에서 지방 축적을 거의 볼 수 없으나 비교예 2의 경우 간 조직에서 다량의 지방 축적이 이루어진 것과 간세포의 염증이 나타나고 간세포의 일부가 손상된 것을 확인할 수 있다. 또한, 실시예 1 및 2의 경우 비교예 3과 같이 비교예 2에 비하여 붉게 염색되는 정도가 상대적으로 더 약한 것으로 보아 실시예 1 및 2의 경우 비교예 3과 같이 간 조직에서 지방 축적이 다량 감소한 것을 확인할 수 있다.
따라서, 고지방, 고콜레스테롤 유발 식이 마우스에서 간 조직 내 지방 축적이 증가되었으나, 본 발명의 하엽탄 추출물을 유효성분으로 포함하는 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물의 투여에 의해 간 조직 내 지방 축적이 억제되는 것을 확인할 수 있으며 이는 본 발명의 하엽탄 추출물의 효능이 체내 지방대사 조절과 관련되어 있는 것을 나타낸다.
실험예 8. 하엽탄 추출물과 하엽 추출물의 혈관 이완 효과 분석
건강한 수컷 백서(Sprague-Dawley, 몸무게 약 250 ~ 300 g)의 흉부대동맥(혈관)을 분리한 이후 그 절편을 organ chamber에 안정화 시킨 후에 실험을 진행하였다. 고정된 혈관은 장력(tension)을 증가시켜 1.2 g의 최적 장력(optimum tension)에 도달하도록 하여 안정화 시켰다. 혈관의 상태는 1×10-6 M의 페닐레프린(Phenylephrine)으로 수축을 유도하고 평형에 도달하는 시간인 5 분 후 1×10-6 M의 아세틸콜린(Acetylcholine)을 처리하여 이완 효과가 85% 이상 나왔을 때 내피세포가 정상적으로 작용하고 있다고 보고 본 실험에 사용하였다. 본 실험 방법으로는 1×10-6 M의 페닐레프린(Phenylephrine)으로 수축을 유도한 이후 시험 추출물을 농도별로 처리하였으며 각 농도별로 1 분 30 초씩 관찰하여 혈관의 긴장도 변화를 측정하였다. 유발한 수축력을 100 %로 가정한 후 시험물질 투여군의 이완율(%)을 산출하였다.
도 7은 본 발명의 일 실시예 따른 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물의 하엽탄 추출물과 본 발명의 일 비교예에 따른 하엽 추출물의 혈관 이완 효과를 측정하여 그래프로 도시한 것이다.
도 7을 참조하면, 혈관 평활근을 페닐레프린(phenylephrine) 1 × 10-6 M으로 수축한 후 본 발명의 하엽탄 추출물과 단순 하엽 추출물을 각각 투여하여 혈관 이완효과를 측정한 결과, 혈관은 농도 의존적으로 이완되었으며, 10-5, 3*10-4, 10-4, 3*10-4 농도 등에서 하엽 추출물에 비하여 본 발명의 하엽탄의 혈관 이완 효과가 뚜렷하게 나타남을 확인 할 수 있었다.
따라서 단순 하엽을 통한 혈압 이완 효과에 비하여 본 발명의 하엽탄 추출물을 유효성분으로 포함하는 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물의 혈압 이완 효과가 더 우수한 것을 확인할 수 있고, 이는 하엽의 혈압 이완 효과를 덖음으로 인해서 상승 시킬수 있는 것을 나타낸다.
이로부터 고지방, 고콜레스테롤 식이에 의한 혈관 이완 효과의 감소를 하엽 추출물보다 혈압 이완 효과 능력이 더 우수한 본 발명에 따른 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물을 통하여 치료 내지 개선할 수 있다는 점을 확인할 수 있다.
상술한 바에 따른 본 발명의 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물은 3-인산 글리세롤 탈수소효소(GPDH)의 활성을 억제하고, 지방세포 내 중성지방의 생성 저해를 유도함으로써 고혈압 예방 및 치료에 효과가 있다.
또한, 본 발명의 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물은 천연 소재의 하엽탄 추출물을 유효성분으로 포함함에 따라, 부작용이 적고 장기간 사용하더라도 내성이 생길 가능성이 낮다는 효과가 있다.
또한, 본 발명의 고혈압 예방 및 개선용 식품 조성물은 3-인산 글리세롤 탈수소효소(GPDH)의 활성을 억제하고, 지방세포 내 중성지방의 생성 저해를 유도함으로써 고혈압 예방 및 개선에 효과가 있다.
이상의 설명은 본 발명의 기술 사상을 예시적으로 설명한 것에 불과한 것으로서, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 다양한 수정 및 변형이 가능할 것이다.
따라서, 본 발명에 개시된 실시예들은 본 발명의 기술 사상을 한정하기 위한 것이 아니라 설명하기 위한 것이고, 이러한 실시예에 의하여 본 발명의 기술 사상의 범위가 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 보호 범위는 아래의 청구범위에 의하여 해석되어야 하며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 기술 사상은 본 발명의 권리범위에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (8)
- 하엽탄 추출물을 유효성분으로 포함하는, 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 하엽탄 추출물은 지방세포 내 중성지방의 생성 저해를 유도하는 것을 특징으로 하는, 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 하엽탄 추출물은 3-인산 글리세롤 탈수소효소(glycerol 3-phosphate dehydrogenase, GPDH)의 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는, 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 및 에어로졸로 이루어진 군으로부터 선택된 1종의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균된 수용액의 형태로 제형화하여 사용되는 것을 특징으로 하는, 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 하엽탄 추출물을 유효성분으로 포함하는, 고혈압 예방 및 개선용 식품 조성물.
- 제5항에 있어서,
상기 하엽탄 추출물은 지방세포 내 중성지방의 생성 저해를 유도하는 것을 특징으로 하는, 고혈압 예방 및 개선용 식품 조성물.
- 제5항에 있어서,
상기 하엽탄 추출물은 3-인산 글리세롤 탈수소효소(glycerol 3-phosphate dehydrogenase, GPDH)의 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는, 고혈압 예방 및 개선용 식품 조성물.
- 제5항에 있어서,
상기 하엽탄 추출물은 전체 식품 조성물에 대해 0.01 내지 99.99% 중량비로 포함되는 것을 특징으로 하는, 고혈압 예방 및 개선용 식품 조성물.
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