KR20220054234A - 퇴행성 뇌 질환 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
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Abstract
일 양상에 따른 약제학적 조성물은 베스파키닌, 마스토파란, 및 유메닌 마스토파란-AF로부터 선택되는 적어도 1 이상의 성분을 유효성분으로 포함하며, 상기 약제학적 조성물은 베타-아밀로이드 전구체 단백질(APP)의 생성을 억제하거나, 신경 염증 반응을 억제할 수 있다. 따라서, 상기 약제학적 조성물은 알츠하이머성 치매를 비롯한 퇴행성 뇌 질환의 예방 및 치료제 등으로 이용될 수 있다.
Description
퇴행성 뇌 질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
알츠하이머병(Alzheimer’s disease: AD)은 점진적으로 기억력이 감퇴되고 인지력이 상실되는 증상을 나타내는 병이며 인간의 평균수명이 길어짐에 따라 그 발병률도 현저히 증가하고 있다. 알츠하이머 병의 병리학적 특징 중 하나는 신경세포의 외부에 축적되는 노인성 반점(senile plaques)을 들 수 있는데 이 원인 물질로는 베타-아밀로이드(β-amyloid, Aβ)를 들 수 있다.
베타-아밀로이드(Aβ)는 아밀로이드 전구체 단백질 (amyloid precursor protein: APP)에서 잘려져 나온 단백질 파편이고, 베타-아밀로이드 생성에 관여하는 효소 중 가장 중요한 것이 베타위치 APP 절단 효소(β-site APP-cleaving enzyme: BACE1)이라 명명된 베타-시크리테이즈(β-secretase)이다. 베타-시크리테이즈(BACE1)에 의해 잘려진 APP는 90 kDa 내외의 sAPPβ라 불리는 N 말단 도메인(N-terminal domain)과 CTFβ(C99)라 불리는 세포질 도메인(cytoplasmic domain)으로 나눠지는데 이렇게 생성된 sAPPβ는 세포 밖으로 분비되고, C99는 다시 감마-시크리테이즈(γ-secretase)에 의해 잘려 4 kDa의 베타-아밀로이드가 생성된다.
아밀로이드 전구체 단백질의 비정상적인 대사로 인하여 베타-아밀로이드(Aβ)가 다량 생성되어 뇌세포 독성을 일으키고 알츠하이머병이 발병한다. 따라서 아밀로이드 전구체 단백질의 활성을 억제하는 물질은 베타-아밀로이드의 생성을 저해하므로 알츠하이머병의 예방 또는 치료 효과를 기대할 수 있다.
현재 시판 중이거나 개발 중인 약물의 대부분은 알츠하이머 환자의 증상을 개선 시켜 삶의 질을 높이는 약물이며, 콜린성 신경계 가설에 근거하여 개발된 아세틸콜린가수분해효소 (acetylcholinesterase) 억제제인 타크린(tacrine), 도네페질 (donepezil), 리바스티그민(rivastigmine), 갈란타민(galantamine)과, NMDA-글루타메이트(NMDA-glutamate) 수용체 억제 기능을 가지고 있는 메만틴 (memantine)등이 있다. 그러나, 이러한 치료제들은 발병 초기에 일시적인 임상증상개선 효과에 그치는 것들이 대부분이고 부작용까지 나타나고 있어 치료에 어려움이 있다 (한국 등록 특허 제10-2085358호).
본 발명자들은 알츠하이머병 발명 원인에 근거한 근본적인 치료에 목표를 두고 베타-아밀로이드 단백질의 생성을 억제하거나 분해할 수 있는 치료제를 개발하고자 연구한 끝에 아밀로이드 전구체 단백질의 발현 및/또는 활성을 억제하는 물질을 개발하고, 이에 기초하여 본 발명을 완성하였다.
일 양상은 베스파키닌, 마스토파란, 및 유메닌 마스토파란-AF로부터 선택되는 적어도 1 이상의 성분을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양상은 퇴행성 뇌 질환의 예방 또는 치료를 위한 상기 약제학적 조성물의 의약적 용도, 또는 개체에 치료학적 유효량의 상기 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 퇴행성 뇌 질환을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
일 양상은 베스파키닌(Vespakinin)을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 양상은 마스토파란(Mastoparan)을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 양상은 유메닌 마스토파란-AF(Eumenine Mastoparan-AF)를 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 용어, "예방"은 상기 조성물의 투여로 질병의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에서 용어, "치료"는 질병을 앓거나 또는 질병이 발병할 위험이 있는 개체에게, 상기 개체의 상태(예를 들면, 하나 이상의 증상)의 개선, 질병 진행의 지연, 증상 발생의 지연 또는 증상 진행의 둔화 등을 포함한 효과를 제공하는 임의의 형태의 치료를 의미한다. 따라서, 상기 "치료" 및 "예방"은 증상의 치유 또는 완전한 제거를 의미하도록 의도되지 않는다.
상기 "개체"는 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는, 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐(mouse), 개, 고양이, 말, 및 소 등의 포유류를 의미한다.
상기 약제학적 조성물에 의한 예방 또는 치료 대상 질병인, "퇴행성 뇌 질환"은 신경계의 신경세포에 점진적이고 꾸준한 사멸로 인한 퇴행성 변화가 나타나면서 여러 가지 증상을 유발하는 질환을 지칭할 수 있다. 상기 퇴행성 질환으로는 예를 들어, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨 병, 헌팅턴 병, 다발성경화증(multiple sclerosis), 경도인지장애(mild cognitive impairment), 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 아밀로이드성 뇌졸증(stroke), 전신성 아밀로이드병, 더취(Dutch) 형 아밀로이드증, 니만-픽병, 노인성 치매, 근위축성 측삭 경화증 (amyotrophic lateral sclerosis), 척수소뇌성 운동실조증(Spinocerebellar Atrophy), 뚜렛 증후군(Tourette`s Syndrome), 프리드리히 보행실조(Friedrich`s Ataxia), 마차도-조셉 병 (Machado-Joseph`s disease), 루이 소체 치매(Lewy Body Dementia), 근육긴장이상(Dystonia), 진행성 핵상 마비(Progressive Supranuclear Palsy) 및 전두측두엽 치매(Frontotemporal Dementia)로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있으며, 바람직하게는 알츠하이머병일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어, "베스파키닌(Vespakinin)"은, 브라디키닌 수용체를 타겟으로 하는 독성 펩티드로서, 서열번호 1의 펩티드를 의미한다. 상기 베스파키닌은 베스파키닌-M 또는 베스파키닌-X를 의미할 수 있다.
본 명세서에서 용어, "마스토파란 군 펩티드(Mastoparan subfamily peptide)"는 마스토파란 펩티드와 유사한 펩티드를 의미하고, 참새벌과의 봉독에 포함되어 있는 테트라테카펩티드아미드를 총칭하는 것일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 마스토파란 군 펩티드는 마스토파란(Mastoparan), 유메닌 마스토파란-AF(Eumenine Mastoparan-AF: EMP-AF), 유메닌 마스토파란-OD(Eumenine mastoparan-OD), 유메닌 마스토파란-EF(Eumenine mastoparan-EF), 도미눌린(Dominulin) 및 마스토파란 유사 펩티드(Mastoparan-like peptide)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 것일 수 있다.
본 명세서에서 용어, "마스토파란(Mastoparan)"은, 봉독에 포함되어 있는 테트라테카펩티드아미드인 독성 펩티드로서, 서열번호 2의 펩티드를 의미한다. 상기 마스토파란은 마스토파란, 마스토파란-1, 마스토파란-2, 마스토파란-3, 마스토파란-X, 마스토파란-J, 마스토파란-X, 마스토파란-M 또는 마스토파란-L를 의미할 수 있다.
본 명세서에서 용어, "유메닌 마스토파란-AF(Eumenine Mastoparan-AF: EMP-AF)"은, 마스토파란 군 펩티드의 일종으로서, 서열번호 3의 펩티드를 의미한다.
상기 베스파키닌, 마스토파란 또는 EMP-AF는 봉독으로부터 추출하여 얻을 수 있으며, 합성된 것, 시판되는 것 등을 제한 없이 사용할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 베스파키닌(Vespakinin), 마스토파란(Mastoparan) 및 유메닌 마스토파란-AF(Eumenine Mastoparan-AF: EMP-AF)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나를 포함하는 것일 수 있다.
상기 베스파키닌, 마스토파란, 또는 유메닌 마스토파란-AF는 화학적 안정성, 강화된 약리 특성 (반감기, 흡수성, 역가, 효능 등), 변경된 특이성 (예를 들어, 광범위한 생물학적 활성 스펙트럼), 감소된 항원성을 획득하기 위하여, 유효 성분의 N- 또는 C-말단에 보호기가 결합되어 있을 수 있다. 일 구체예에 있어서, 상기 유효 성분의 N-말단은 아세틸기(acetyl group), 플루오레닐메톡시카르보닐기(fluoreonylmethoxycarbonyl group), 포르밀기(formyl group), 팔미토일기(palmitoyl group), 미리스틸기(myristyl group), 스테아릴기(stearyl group) 및 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol; PEG)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 보호기와 결합될 수 있고; 및/또는 상기 유효 성분의 C-말단은 아미노기(amino group, -NH2), 및 아자이드(azide, -NHNH2)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 보호기와 결합될 수 있다. 또한, 상기 유효 성분은 선택적으로, 표적화 서열, 태그 (tag), 표지된 잔기, 반감기 또는 안정성을 증가시키기 위한 특정 목적으로 제조된 아미노산 서열도 추가적으로 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어, "안정성"은 생체 내 단백질 절단효소의 공격으로부터 상기 유효 성분을 보호하는 생체 내 안정성뿐만 아니라, 저장 안정성 (예컨대, 상온 저장 안정성)도 의미할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 베스파키닌의 함량은 0.01μM 내지 1μM, 0.01μM 내지 0.9μM, 0.01μM 내지 0.8μM, 0.01μM 내지 0.7μM, 0.01μM 내지 0.5μM, 0.01μM 내지 0.4μM, 0.01μM 내지 0.3μM, 0.01μM 내지 0.2μM 또는 0.01μM 내지 0.1μM 일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 마스토파란의 함량은 0.01μM 내지 100μM, 0.01μM 내지 90μM, 0.01μM 내지 80μM, 0.01μM 내지 70μM, 0.01μM 내지 60μM, 0.01μM 내지 50μM, 0.01μM 내지 40μM, 0.01μM 내지 30μM, 0.01μM 내지 20μM, 0.01μM 내지 10μM, 0.1μM 내지 100μM, 0.1μM 내지 90μM, 0.1μM 내지 80μM, 0.1μM 내지 70μM, 0.1μM 내지 60μM, 0.1μM 내지 50μM, 0.1μM 내지 40μM, 0.1μM 내지 30μM, 0.1μM 내지 20μM 또는 0.1μM 내지 10μM 일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 유메닌 마스토파란-AF의 함량은 0.01μM 내지 10μM, 0.01μM 내지 9μM, 0.01μM 내지 8μM, 0.01μM 내지 6μM, 0.01μM 내지 5μM, 0.01μM 내지 4μM, 0.01μM 내지 3μM, 0.01μM 내지 2μM, 0.01μM 내지 1μM, 0.01μM 내지 0.9μM, 0.01μM 내지 0.8μM, 0.01μM 내지 0.7μM, 0.01μM 내지 0.5μM, 0.01μM 내지 0.4μM, 0.01μM 내지 0.3μM, 0.01μM 내지 0.2μM 또는 0.01μM 내지 0.1μM 일 수 있다.
상기 베스파키닌, 마스토파란 또는 유메닌 마스토파란-AF의 함량이 상기 수치 미만 또는 초과인 경우, 아밀로이드 전구체의 형성이 증가하여 퇴행성 뇌질환의 치료 효과가 떨어지는 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 퇴행성 뇌질환은 알츠하이머병일 수 있다.
상기 알츠하이머병은 아밀로이드 전구체 단백질의 비정상적인 대사로 인하여 베타-아밀로이드가 다량 생성되어 뇌세포 독성을 일으키는 것에 의해 발병될 수 있다. 상기 베타-아밀로이드의 분해에는 프로타아제가 관여할 수 있다.
상기 베타-아밀로이드(Aβ)는 아밀로이드 전구체 단백질(amyloid precursor protein: APP)에서 잘려져 나온 단백질 파편이다.
일 구체예에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 베타-아밀로이드(β-amyloid) 생성을 억제하는 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 베타-아밀로이드 전구체 단백질(amyloid precursor protein: APP)의 발현을 감소시키는 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 베타 아밀로이드 전구체 단백질, 아밀로이드 플라그 또는 이의 파편을 분해하는 프로타아제의 활성 또는 발현을 증가시키는 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 프로타아제는 네프릴리신(Neprilysin) 또는 인슐린 분해 효소(Insulin degradation enzyme: IDE)일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 뇌-유래 신경영양인자 (Brain Derived Neurotropic Factor)의 발현 증가시키거나, 신경돌기의 성장 촉진시키는 것이 일 수 있다.
일 실시예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은, 아밀로이드 전구체 단백질의 발현을 억제하고, 신경을 재생시키며, 상기 네프릴리신(Neprilysin) 또는 인슐린 분해 효소(Insulin degradation enzyme: IDE)의 발현을 증가시켜 신경염증반응을 감소시킴으로서, 퇴행성 뇌질환의 치료 또는 예방 효과가 있는 것일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 베스파키닌(Vespakinin), 마스토파란(Mastoparan) 및 유메닌 마스토파란-AF(Eumenine Mastoparan-AF: EMP-AF)으로 이루어진 군으로부터 선택된 두 개 이상을 포함하는 것일 수 있다. 예를 들어, 두 개 또는 세 개의 펩티드를 포함할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 하기 조합의 성분을 유효성분으로 포함하는 것일 수 있다. (a) 베스파키닌 및 마스토파란; (b) 마스토파란 및 유메닌 마스토파란-AF; (c) 베스파키닌 및 유메닌 마스토파란-AF; 또는 (d) 베스파키닌, 마스토파란 및 유메닌 마스토파란-AF.
일 구체예에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 베스파키닌 및 마스토파란을 유효성분으로 포함하는 것일 수 있고, 상기 약제학적 조성물은 마스토파란 및 유메닌 마스토파란-AF을 유효성분으로 포함하는 것일 수 있으며, 상기 약제학적 조성물은 베스파키닌 및 유메닌 마스토파란-AF을 유효성분으로 포함하는 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 베스파키닌, 마스토파란 및 유메닌 마스토파란-AF을 유효성분으로 포함하는 것일 수 있다.
상기 각 성분들의 함량은 0.001 내지 10 uM, 0.001 내지 1 uM, 0.001 내지 0.1 uM. 0.001 내지 0.01 uM, 0.01 내지 10 uM, 0.01 내지 1 uM, 0.01 내지 0.1 uM, 0.1 내지 10 uM, 0.1 내지 1 uM일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 각 성분간 중량비 역시 1:1 내지 1:1000일 수 있으나, 유효한 효능을 갖는 범위 내에서 적의 변경가능하다.
일 구체예에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 정제, 연질 또는 경질 캡슐제, 환제, 산제, 현탁화제, 시럽제, 주사제 및 과립제로 이루어지는 군중에서 선택된 제제로 제형화된 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여를 위한 것일 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 통상의 충진제, 증량제, 결합제, 붕해제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, pH 조절제, 영양제, 비타민, 전해질, 알긴산 및 그의 염, 펙트산 및 그의 염, 보호성 콜로라이드, 글리세린, 향료, 유화제 또는 방부제 등을 포함할 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있으며, 이러한 담체의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유, 덱스트린, 칼슘카보네이트, 프로필렌글리콜, 리퀴드 파라핀 및 생리식염수로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며 통상의 약제학적으로 허용 가능한 담체라면 모두 사용 가능하다.
상기 약제학적 조성물의 제형은 사용방법에 따라 달라질 수 있으며, 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 본 발명이 속하는 기술분야에 잘 알려진 방법을 사용하여 제형화될 수 있다.
경구 투여를 위한 제제에는 정제, 연질 또는 경질 캡슐제, 환제, 산제, 현탁화제, 시럽제, 주사제 및 과립제 등이 포함되고, 이러한 제제는 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 제조될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제는 크림, 로션제, 연고제, 경고제, 액제, 에어로솔제, 유동엑스제, 엘릭서, 침제, 향낭, 패취제 또는 주사제 등일 수 있다.
다른 양상은 상기 약제학적 조성물을 개체에 투여하여 퇴행성 뇌 질환을 치료, 예방 또는 개선하는 방법을 제공한다.
상기 유효성분에 대한 설명에서 언급된 용어 또는 요소 중 이미 언급된 것과 동일한 것은 상술한 바와 같다.
상기 방법은 임의의 동물에 적용가능하며, 동물은 인간 및 영장류뿐만 아니라, 소, 돼지, 양, 말, 개 및 고양이 등의 가축을 포함할 수 있다.
상기 "개선"은 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 말한다.
상기 치료, 예방, 또는 개선을 위한 조성물의 투여량은 투여방법, 복용자의 연령, 성별, 환자의 중증도, 상태, 체내에서 활성 성분의 흡수도, 불활성률 및 병용되는 약물을 고려하여 결정할 수 있으며, 1일 유효성분을 기준으로 하였을 때 0.1 mg/kg(체중) 내지 500 mg/kg(체중), 0.1 mg/kg(체중) 내지 400 mg/kg(체중) 또는 1 mg/kg(체중) 내지 300 mg/kg(체중)으로 투여할 수 있으며, 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
다른 양상은 베스파키닌, 마스토파란, 및 유메닌 마스토파란-AF로부터 선택되는 적어도 1 이상의 성분을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
상기 유효성분에 대한 설명에서 언급된 용어 또는 요소 중 이미 언급된 것과 동일한 것은 상술한 바와 같다.
상기 "건강기능식품"은 건강보조의 목적으로 특정성분을 원료로 하거나 식품 원료에 들어있는 특정성분을 추출, 농축, 정제, 혼합 등의 방법으로 제조, 가공한 식품을 말하며, 상기 성분에 의해 생체방어, 생체리듬의 조절, 질병의 방지와 회복 등 생체조절기능을 생체에 대하여 충분히 발휘할 수 있도록 설계되고 가공된 식품을 말한다.
상기 건강기능식품에는 식품학적으로 허용 가능한 식품 보조 첨가제를 포함할 수 있으며, 건강기능식품의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체를 포함할 수 있다.
상기 건강기능식품 조성물은 본 발명에 따른 고사리 추출물로부터 분리한 아스트라갈린, 틸리로시드, 캠퍼롤, 또는 5-O-카페오일시킴산의 화합물, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나를 전체 식품 중량의 0.001 내지 99 중량%로 포함할 수 있다.
일 양상에 따른 약제학적 조성물은 베스파키닌, 마스토파란, 및 유메닌 마스토파란-AF로부터 선택되는 적어도 1 이상의 성분을 유효성분으로 포함하며, 상기 약제학적 조성물은 베타-아밀로이드 전구체 단백질(APP)의 생성을 억제하거나, 신경 염증 반응을 억제할 수 있다. 따라서, 상기 약제학적 조성물은 알츠하이머성 치매를 비롯한 퇴행성 뇌 질환의 예방 및 치료제 등으로 이용될 수 있다.
도 1은 베타-아밀로이드 전구체 단백질 유전자가 과발현된 세포에, 베스파키닌(Vespakinin), 마스토파란(Mastoparan), 유메닌 마스토파란-AF(Eumenine Mastoparan-AF: EMP-AF) 또는 이의 조합을 처리한 경우 베타-아밀로이드 전구체 유전자의 mRNA 발현량을 나타낸 그래프이다.
도 2는 베타-아밀로이드 전구체 유전자가 과발현된 세포에, 베스파키닌(Vespakinin), 마스토파란(Mastoparan), 유메닌 마스토파란-AF(Eumenine Mastoparan-AF: EMP-AF) 또는 이의 조합을 처리한 경우 베타-아밀로이드 전구체 유전자의 단백질 발현량을 나타낸 그래프이다.
도 3은 베타-아밀로이드 전구체 유전자가 과발현된 세포에, 마스토파란(Mastoparan)을 농도별로 처리한 결과 베타-아밀로이드 전구체 유전자의 발현량을 나타낸 그래프이다.
도 4는 베타-아밀로이드 전구체 유전자가 과발현된 세포에, 베스파키닌(Vespakinin)을 농도별로 처리한 결과 베타-아밀로이드 전구체 유전자의 발현량을 나타낸 그래프이다.
도 5는 베타-아밀로이드 전구체 유전자가 과발현된 세포에, 유메닌 마스토파란-AF(Eumenine Mastoparan-AF: EMP-AF)을 농도별로 처리한 결과 베타-아밀로이드 전구체 유전자의 발현량을 나타낸 그래프이다.
도 6은 베타-아밀로이드 전구체 유전자가 과발현된 세포에, 베스파키닌(Vespakinin), 마스토파란(Mastoparan), 유메닌 마스토파란-AF(Eumenine Mastoparan-AF: EMP-AF) 또는 이의 조합을 처리한 경우 IL-10의 발현량을 나타낸 그래프이다.
도 7은 베타-아밀로이드 전구체 유전자가 과발현된 세포에, 베스파키닌(Vespakinin), 마스토파란(Mastoparan), 유메닌 마스토파란-AF(Eumenine Mastoparan-AF: EMP-AF) 또는 이의 조합을 처리한 경우 네프릴리신(Neprilysin)의 발현량을 나타낸 그래프이다.
도 8은 베타-아밀로이드 전구체 유전자가 과발현된 세포에, 베스파키닌(Vespakinin), 마스토파란(Mastoparan), 유메닌 마스토파란-AF(Eumenine Mastoparan-AF: EMP-AF) 또는 이의 조합을 처리한 경우 인슐린 분해 효소(Insulin degradation enzyme: IDE)의 발현량을 나타낸 그래프이다.
도 9는 베타-아밀로이드 전구체 유전자가 과발현된 세포에, 베스파키닌(Vespakinin), 마스토파란(Mastoparan), 유메닌 마스토파란-AF(Eumenine Mastoparan-AF: EMP-AF) 또는 이의 조합을 처리한 경우 뇌-유래 신경영양인자(Brain Derived Neurotropic Factor: BDNF)의 발현량을 나타낸 그래프이다.
도 10은 인간 신경 세포주에 마스토파란(Mastoparan)을 첨가한 경우, 신경돌기의 성장 촉진 효과를 확인한 결과이다.
도 2는 베타-아밀로이드 전구체 유전자가 과발현된 세포에, 베스파키닌(Vespakinin), 마스토파란(Mastoparan), 유메닌 마스토파란-AF(Eumenine Mastoparan-AF: EMP-AF) 또는 이의 조합을 처리한 경우 베타-아밀로이드 전구체 유전자의 단백질 발현량을 나타낸 그래프이다.
도 3은 베타-아밀로이드 전구체 유전자가 과발현된 세포에, 마스토파란(Mastoparan)을 농도별로 처리한 결과 베타-아밀로이드 전구체 유전자의 발현량을 나타낸 그래프이다.
도 4는 베타-아밀로이드 전구체 유전자가 과발현된 세포에, 베스파키닌(Vespakinin)을 농도별로 처리한 결과 베타-아밀로이드 전구체 유전자의 발현량을 나타낸 그래프이다.
도 5는 베타-아밀로이드 전구체 유전자가 과발현된 세포에, 유메닌 마스토파란-AF(Eumenine Mastoparan-AF: EMP-AF)을 농도별로 처리한 결과 베타-아밀로이드 전구체 유전자의 발현량을 나타낸 그래프이다.
도 6은 베타-아밀로이드 전구체 유전자가 과발현된 세포에, 베스파키닌(Vespakinin), 마스토파란(Mastoparan), 유메닌 마스토파란-AF(Eumenine Mastoparan-AF: EMP-AF) 또는 이의 조합을 처리한 경우 IL-10의 발현량을 나타낸 그래프이다.
도 7은 베타-아밀로이드 전구체 유전자가 과발현된 세포에, 베스파키닌(Vespakinin), 마스토파란(Mastoparan), 유메닌 마스토파란-AF(Eumenine Mastoparan-AF: EMP-AF) 또는 이의 조합을 처리한 경우 네프릴리신(Neprilysin)의 발현량을 나타낸 그래프이다.
도 8은 베타-아밀로이드 전구체 유전자가 과발현된 세포에, 베스파키닌(Vespakinin), 마스토파란(Mastoparan), 유메닌 마스토파란-AF(Eumenine Mastoparan-AF: EMP-AF) 또는 이의 조합을 처리한 경우 인슐린 분해 효소(Insulin degradation enzyme: IDE)의 발현량을 나타낸 그래프이다.
도 9는 베타-아밀로이드 전구체 유전자가 과발현된 세포에, 베스파키닌(Vespakinin), 마스토파란(Mastoparan), 유메닌 마스토파란-AF(Eumenine Mastoparan-AF: EMP-AF) 또는 이의 조합을 처리한 경우 뇌-유래 신경영양인자(Brain Derived Neurotropic Factor: BDNF)의 발현량을 나타낸 그래프이다.
도 10은 인간 신경 세포주에 마스토파란(Mastoparan)을 첨가한 경우, 신경돌기의 성장 촉진 효과를 확인한 결과이다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[준비예]
1. 세포 배양 방법 및 실험군 설정
SH-SY5Y 인간 신경모세포종 세포주(SH-SY5Y human neuroblastoma cell line) 세포를 37℃, 5% CO2 조건에서 5%의 소 태아 혈청(Fetal bovine serum) 및 페니실린/스트렙토마이신이 포함된 DMEM(Dulbecco's modified Eagle's medium) 배지에서 계대배양하였다.
다음으로, 상기 SH-SY5Y 세포주에서 베타-아밀로이드 전구체(APP) 유전자의 cDNA를 형질전환시켜, APP를 과발현 시켰다. 이후, 상기 과발현된 세포에, 베스파키닌(Vespakinin), 마스토파란(Mastoparan), 유메닌 마스토파란-AF(Eumenine Mastoparan-AF: EMP-AF) 또는 이의 조합을 처리한 실험군을 배양시켰다.
표 1은 실험에 사용된 베스파키닌, 마스토파란 및 유메닌 마스토파란-AF(Eumenine Mastoparan-AF: EMP-AF)의 펩티드 서열을 나타낸 것이다.
| 서열번호 | 명명 | 서열 정보 (N->C) |
| 1 | 베스파키닌 | GRPPGFSPFR |
| 2 | 마스토파란 | INLKALAALAKKIL |
| 3 | 유메닌 마스토파란-AF | INLLKIAKGIIKSL |
구체적으로, 유효성분 조합별 처리군으로서, 베스파키닌 단독 처리군, 마스토파란 단독 처리군, EMP-AF 단독 처리군, 베스파키닌 및 마스토파란 처리군, 마스토파란 및 EMP-AF 처리군, 베스파키닌 및 EMP-AF 처리군, 베스파키닌(Vespakinin), 마스토파란(Mastoparan)및 EMP-AF 처리군으로 실험군을 설정하였다. 상기 단독 처리군의 경우 각 유효성분의 농도는 0.01 mM로 하였다.
또한, 유효성분 용량별 처리군으로서, 베스파키닌(Vespakinin) 단독 처리군의 경우 0μM, 0.01μM, 0.1μM, 1μM, 10μM을 세포에 처리하였고, 마스토파란(Mastoparan) 단독 처리군의 경우, 0μM, 0.01μM, 0.1μM, 1μM 및 10μM, 50μM 및 100μM을 세포에 처리하였으며, EMP-AF 단독 처리군의 경우, 0μM, 0.01μM, 0.1μM, 1μM, 10μM 및 50μM을 세포에 처리하였다.
2. RT-PCR의 수행
베스파키닌(Vespakinin), 마스토파란(Mastoparan), 유메닌 마스토파란-AF(Eumenine Mastoparan-AF: EMP-AF), 또는 이의 조합을 처리한 세포의 mRNA를 분리하기 위하여, 각 실험군 세포에서 Trizol reagent를 이용하였다. 이후, Agarose gel을 이용하는 RT-PCR을 통하여 이들의 양적 변화를 확인하였다 또한, real-time quantitative PCR(qPCR)의 수행을 위하여, 바이오니아의 Accupower Greenstar qPCR premix를 이용하여 Biorad사의 Real-time PCR CFX96 system을 사용하였다.
3. 웨스턴 블롯의 수행
베스파키닌(Vespakinin), 마스토파란(Mastoparan), 유메닌 마스토파란-AF(Eumenine Mastoparan-AF: EMP-AF), 또는 이의 조합을 처리한 각 실험군에서 20 ug 의 단백질을 추출하였다. 상기 추출한 단백질을 10% SDS-PAGE로 분리한 뒤, 나이트로셀룰로오즈(Nitrocellulose: NC) 막에 이식하였다. 다음으로, 5% 탈지우유(skim-milk)에서 1시간동안 블로킹하고, 1차 항체 인 APP/β-Amyloid 항체에서 16시간 이상 반응시켰다. 이후, HRP-conjugated 2차 항체에서 2시간 이상 반응시켰다. 마지막으로, ECL(enhanced chemiluminescence, GE)시약과 반응시켜 웨스턴 블롯의 결과를 나타내었다.
[실시예]
실시예 1. APP 유전자의 발현량 확인
1.1
유효성분의 조합별 발현량 확인
베타-아밀로이드 전구체 유전자가 과발현된 세포에, 베스파키닌(Vespakinin), 마스토파란(Mastoparan), 유메닌 마스토파란-AF(Eumenine Mastoparan-AF: EMP-AF) 또는 이의 조합 (각각 1 uM)을 처리한 경우 베타-아밀로이드 전구체 유전자의 발현량을 관찰하기 위하여, 상기 준비예 1의 유효성분 조합별 처리군 세포를 대상으로 RT-PCR 및 웨스턴 블롯을 수행하였다.
도 1은 베타-아밀로이드 전구체 유전자가 과발현된 세포에, 베스파키닌(Vespakinin), 마스토파란(Mastoparan), EMP-AF 또는 이의 조합을 처리한 경우 베타-아밀로이드 전구체 유전자의 mRNA 발현량을 나타낸 그래프이다.
도 2는 베타-아밀로이드 전구체 유전자가 과발현된 세포에, 베스파키닌(Vespakinin), 마스토파란(Mastoparan), EMP-AF 또는 이의 조합을 처리한 경우 베타-아밀로이드 전구체 유전자의 단백질 발현량을 나타낸 그래프이다.
그 결과, 도 1 및 2에 나타낸 바와 같이, 음성대조군인 무처리군(APP)에 비해, 베스파키닌(Vespakinin), 마스토파란(Mastoparan), EMP-AF 또는 이의 조합을 처리한 실험군에서 베타-아밀로이드 전구체 유전자 및 단백질의 발현이 감소한 것을 확인할 수 있었다. 이러한 결과는, 베스파키닌(Vespakinin), 마스토파란(Mastoparan), EMP-AF 또는 이를 조합한 조성물의 경우, 베타-아밀로이드 전구체를 감소시킴으로서, 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료에 현저한 효과가 있음을 의미한다.
1.2
마스토파란의 함량별 발현량 확인
베타-아밀로이드 전구체 유전자가 과발현된 세포에, 마스토파란(Mastoparan)을 함량별로 처리한 경우 베타-아밀로이드 전구체 유전자의 발현량을 관찰하기 위하여, 상기 준비예 1의 유효성분 용량별 처리군 세포를 대상으로 RT-PCR을 수행하였다.
도 3은 베타-아밀로이드 전구체 유전자가 과발현된 세포에, 마스토파란(Mastoparan)을 농도별로 처리한 결과 베타-아밀로이드 전구체 유전자의 발현량을 나타낸 그래프이다.
그 결과, 도 3에 나타낸 것과 같이, 음성대조군인 무처리군(0μM)에 비해 0.01μM 내지 50μM 함량의 마스토파란을 처리한 군에서 베타-아밀로이드 전구체 유전자의 발현량이 상대적으로 감소한 것을 확인할 수 있었다. 또한, 100μM 함량의 마스토파란을 처리한 군의 경우, 베타-아밀로이드 전구체 유전자의 발현이 무처리군과 비슷한 것을 확인할 수 있었다. 이러한 결과는, 특정 함량의 마스토파란을 포함하는 조성물의 경우, 베타-아밀로이드 전구체를 감소시킴으로서, 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료에 현저한 효과가 있음을 의미한다.
1.3
베스파키닌의 함량별 발현량 확인
베타-아밀로이드 전구체 유전자가 과발현된 세포에, 베스파키닌(Vespakinin)을 함량별로 처리한 경우 베타-아밀로이드 전구체 유전자의 발현량을 관찰하기 위하여, 상기 준비예 1의 유효성분 용량별 처리군 세포를 대상으로 RT-PCR을 수행하였다.
도 4는 베타-아밀로이드 전구체 유전자가 과발현된 세포에, 베스파키닌(Vespakinin)을 농도별로 처리한 결과 베타-아밀로이드 전구체 유전자의 발현량을 나타낸 그래프이다.
그 결과, 도 4에 나타낸 것과 같이, 음성대조군인 무처리군(0μM)에 비해 0.01μM 내지 1μM 함량의 베스파키닌을 처리한 군에서 베타-아밀로이드 전구체 유전자의 발현량이 상대적으로 감소한 것을 확인할 수 있었다. 또한, 10μM 함량의 베스파키닌을 처리한 군의 경우, 베타-아밀로이드 전구체 유전자의 발현이 무처리군보다 높은 것을 확인할 수 있었다. 이러한 결과는, 특정 함량의 베스파키닌을 포함하는 조성물의 경우, 베타-아밀로이드 전구체를 감소시킴으로서, 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료에 현저한 효과가 있음을 의미한다.
1.4
EMP-AF의 함량별 발현량 확인
베타-아밀로이드 전구체 유전자가 과발현된 세포에, 유메닌 마스토파란-AF(Eumenine Mastoparan-AF: EMP-AF)을 함량별로 처리한 경우 베타-아밀로이드 전구체 유전자의 발현량을 관찰하기 위하여, 상기 준비예 1의 유효성분 조합별 처리군 세포를 대상으로 RT-PCR을 수행하였다.
도 5는 베타-아밀로이드 전구체 유전자가 과발현된 세포에, 유메닌 마스토파란-AF(Eumenine Mastoparan-AF: EMP-AF)을 농도별로 처리한 결과 베타-아밀로이드 전구체 유전자의 발현량을 나타낸 그래프이다.
그 결과, 도 5에 나타낸 것과 같이, 음성대조군인 무처리군(0μM)에 비해 0.01μM 내지 0.1μM 함량의 EMP-AF을 처리한 군에서 베타-아밀로이드 전구체 유전자의 발현량이 상대적으로 감소한 것을 확인할 수 있었다. 또한, 10μM 함량의 EMP-AF을 처리한 군의 경우, 베타-아밀로이드 전구체 유전자의 발현이 무처리군보다 높은 것을 확인할 수 있었다. 이러한 결과는, 특정 함량의 EMP-AF을 포함하는 조성물의 경우, 베타-아밀로이드 전구체를 감소시킴으로서, 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료에 현저한 효과가 있음을 의미한다.
실시예 2. IL-10 사이토카인의 발현량 확인
베타-아밀로이드 전구체 유전자가 과발현된 세포에, 베스파키닌(Vespakinin), 마스토파란(Mastoparan), 유메닌 마스토파란-AF(Eumenine Mastoparan-AF: EMP-AF) 또는 이의 조합을 처리한 경우 항염증 사이토카인인 IL-10의 발현량을 관찰하기 위하여, 상기 준비예 1의 유효성분 조합별 처리군 세포를 대상으로 RT-PCR을 수행하였다.
도 6은 베타-아밀로이드 전구체 유전자가 과발현된 세포에, 베스파키닌(Vespakinin), 마스토파란(Mastoparan), EMP-AF 또는 이의 조합을 처리한 경우 IL-10의 발현량을 나타낸 그래프이다.
그 결과, 도 6에 나타낸 것과 같이, 베스파키닌(Vespakinin), 마스토파란(Mastoparan), EMP-AF 또는 이의 조합을 처리한 경우 IL-10의 발현량이 상대적으로 증가한 것을 확인할 수 있었다. 특히, EMP-AF 및 베스파키닌(Vespakinin) 또는 마스토파란(Mastoparan)을 조합한 경우, EMP-AF를 단독으로 처리한 군보다 발현량이 더 높았다. 이러한 결과는, 베스파키닌(Vespakinin), 마스토파란(Mastoparan), EMP-AF 또는 이의 조합을 포함하는 조성물의 경우, 항염증 사이토카인인 IL-10의 발현을 증가시켜, 신경염증을 억제함으로서, 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료에 현저한 효과가 있음을 의미한다.
실시예 3. 네프릴리신의 발현량 확인
베타-아밀로이드 전구체 유전자가 과발현된 세포에, 베스파키닌(Vespakinin), 마스토파란(Mastoparan), 유메닌 마스토파란-AF(Eumenine Mastoparan-AF: EMP-AF) 또는 이의 조합을 처리한 경우 아밀로이드 전구체 또는 아밀로이드를 분해하는 프로타아제인 네프릴리신(Neprilysin)의 발현량을 관찰하기 위하여, 상기 준비예 1의 유효성분 조합별 처리군 세포를 대상으로 RT-PCR을 수행하였다.
도 7은 베타-아밀로이드 전구체 유전자가 과발현된 세포에, 베스파키닌(Vespakinin), 마스토파란(Mastoparan), EMP-AF 또는 이의 조합을 처리한 경우 네프릴리신(Neprilysin)의 발현량을 나타낸 그래프이다.
그 결과, 도 7에 나타낸 것과 같이, 베스파키닌(Vespakinin), 마스토파란(Mastoparan), EMP-AF 또는 이의 조합을 처리한 경우 네프릴리신의 발현량이 상대적으로 증가한 것을 확인할 수 있었다. 특히, EMP-AF, 베스파키닌(Vespakinin) 및 마스토파란(Mastoparan)을 조합한 경우, 마스토파란을 단독으로 처리한 군보다 발현량이 더 높았다. 이러한 결과는, 베스파키닌(Vespakinin), 마스토파란(Mastoparan), EMP-AF 또는 이의 조합을 포함하는 조성물의 경우, 아밀로이드 전구체 또는 아밀로이드를 분해하는 프로타아제의 발현을 증가시켜, 아밀로이드 전구체를 감소시킴으로서, 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료에 현저한 효과가 있음을 의미한다.
실시예 4. 인슐린 분해 효소의 발현량 확인
베타-아밀로이드 전구체 유전자가 과발현된 세포에, 베스파키닌(Vespakinin), 마스토파란(Mastoparan), 유메닌 마스토파란-AF(Eumenine Mastoparan-AF: EMP-AF) 또는 이의 조합을 처리한 경우 아밀로이드 전구체 또는 아밀로이드를 분해하는 프로타아제인 인슐린 분해 효소(Insulin degradation enzyme: IDE)의 발현량을 관찰하기 위하여, 상기 준비예 1의 유효성분 조합별 처리군 세포를 대상으로 RT-PCR을 수행하였다.
도 8은 베타-아밀로이드 전구체 유전자가 과발현된 세포에, 베스파키닌(Vespakinin), 마스토파란(Mastoparan), 유메닌 마스토파란-AF(Eumenine Mastoparan-AF: EMP-AF) 또는 이의 조합을 처리한 경우 인슐린 분해 효소(Insulin degradation enzyme: IDE)의 발현량을 나타낸 그래프이다.
그 결과, 도 8에 나타낸 것과 같이, 베스파키닌(Vespakinin), 마스토파란(Mastoparan), EMP-AF 또는 이의 조합을 처리한 경우 IDE의 발현량이 상대적으로 증가한 것을 확인할 수 있었다. 특히, 2개 이상을 조합하여 처리한 경우, 베스파키닌을 단독으로 처리한 군보다 발현량이 더 높았다. 이러한 결과는, 베스파키닌(Vespakinin), 마스토파란(Mastoparan), EMP-AF 또는 이의 조합을 포함하는 조성물의 경우, 아밀로이드 전구체 또는 아밀로이드를 분해하는 프로타아제의 발현을 증가시켜, 아밀로이드 전구체를 감소시킴으로서, 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료에 현저한 효과가 있음을 의미한다.
실시예 5. 뇌-유래 신경영양인자의 발현량 확인
베타-아밀로이드 전구체 유전자가 과발현된 세포에, 베스파키닌(Vespakinin), 마스토파란(Mastoparan), 유메닌 마스토파란-AF(Eumenine Mastoparan-AF: EMP-AF) 또는 이의 조합을 처리한 경우 신경세포를 재생시키는 뇌-유래 신경영양인자(Brain Derived Neurotropic Factor: BDNF)의 발현량을 관찰하기 위하여, 상기 준비예 1의 유효성분 조합별 처리군 세포를 대상으로 RT-PCR을 수행하였다.
도 9는 베타-아밀로이드 전구체 유전자가 과발현된 세포에, 베스파키닌(Vespakinin), 마스토파란(Mastoparan), EMP-AF 또는 이의 조합을 처리한 경우 뇌-유래 신경영양인자(Brain Derived Neurotropic Factor: BDNF)의 발현량을 나타낸 그래프이다.
그 결과, 도 9에 나타낸 것과 같이, 베스파키닌(Vespakinin), 마스토파란(Mastoparan), EMP-AF 또는 이의 조합을 처리한 경우 BDNF 의 발현량이 상대적으로 증가한 것을 확인할 수 있었다. 특히, 2개 이상을 조합하여 처리한 경우, 각 유효성분을 단독으로 처리한 군보다 발현량이 더 높았다. 이러한 결과는, 베스파키닌(Vespakinin), 마스토파란(Mastoparan), EMP-AF 또는 이의 조합을 포함하는 조성물의 경우, 신경세포를 재생시키는 BDNF의 발현을 증가시켜, 신경의 손상을 복구함으로서, 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료에 현저한 효과가 있음을 의미한다.
실시예 6. 신경돌기의 성장 촉진 효과 확인
본 실시예에서는 마스토파란(Mastoparan)의 처리에 의한 신경세포의 재생을 확인하기 위하여, 신경돌기의 성장을 확인하고자 하였다. 구체적으로, 사람 신경 세포주인 SH-SY5Y에 상기 마스토파란을 0.001, 0.01, 0.1, 또는 1 mM 농도로 첨가하고, 이를 24시간 동안 배양하였다. 이후, 성장된 신경돌기를 현미경을 통해 확인하고, 이의 길이를 측정하여 평가하였다.
그 결과, 도 10에 나타낸 바와 같이, 일 실시예에 따른 마스토파란의 첨가에 의해 신경돌기의 길이가 증가되었다.
상기 결과를 통해, 일 실시예에 따른 펩타이드는 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅튼병, 다발성경화증 등을 포함하는 퇴행성 뇌 질환의 발생과 진행을 억제하는데 기여할 수 있음을 알 수 있었다.
<110> wingstarbio
inje university industry-academic cooperation foundation
<120> Composition for preventing or treating neurodegenerative diseases
<130> PN141386KR
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<170> KopatentIn 2.0
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> peptide sequence of vespakinin
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1 5 10
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> peptide sequence of Mastoparan
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Ile Asn Leu Lys Ala Leu Ala Ala Leu Ala Lys Lys Ile Leu
1 5 10
<210> 3
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> peptide sequence of EMP-AF
<400> 3
Ile Asn Leu Leu Lys Ile Ala Lys Gly Ile Ile Lys Ser Leu
1 5 10
Claims (6)
- 마스토파란(Mastoparan)을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 0.01μM 내지 50μM의 마스토파란을 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 마스토파란의 N-말단은 아세틸기(acetyl group), 플루오레닐메톡시카르보닐기(fluoreonylmethoxycarbonyl group), 포르밀기(formyl group), 팔미토일기(palmitoyl group), 미리스틸기(myristyl group), 스테아릴기(stearyl group) 및 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol; PEG)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 보호기와 결합되는 것인, 약제학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 마스토파란의 C-말단은 아미노기(amino group, -NH2), 및 아자이드(azide, -NHNH2)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 보호기와 결합된 것인, 약제학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 퇴행성 뇌 질환은 알츠하이머병, 파킨슨 병, 헌팅턴 병, 다발성경화증, 경도인지장애, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 아밀로이드성 뇌졸증, 전신성 아밀로이드병, 더취형 아밀로이드증, 니만-픽병, 노인성 치매, 근위축성 측삭 경화증, 척수소뇌성 운동실조증, 뚜렛 증후군, 프리드리히 보행실조, 마차도-조셉 병, 루이 소체 치매, 근육긴장이상, 진행성 핵상 마비 및 전두측두엽 치매로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 약제학적 조성물.
- 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 하기의 특성을 갖는 것인, 약제학적 조성물:
(a) 아밀로이드 전구체 단백질 (amyloid precursor protein: APP) 발현 저해;
(b) 항염증성 사이토카인의 발현 증가;
(c) 네프릴리신(Neprilysin) 및 IDE (insulin degrading enzyme) 단백질의 발현 증가;
(d) 뇌-유래 신경영양인자 (Brain Derived Neurotropic Factor)의 발현 증가; 또는
(e) 신경돌기의 성장 촉진.
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