KR20220049558A - 표면 관능화 기재 및 이의 제조 방법 - Google Patents

표면 관능화 기재 및 이의 제조 방법 Download PDF

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KR20220049558A
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진상 김
도 현 강
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더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시간
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Abstract

본원에서 제공되는 것은 표면-관능화 기재 및 상기 표면-관능화 기재의 제조 방법이다.

Description

표면 관능화 기재 및 이의 제조 방법
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2019년 8월 20일자로 출원된 미국 임시 특허 출원 제62/889,341호의 우선권의 이익을 주장하며, 그 전체가 본원에 원용되어 포함된다.
고체 표면 상에 대한 생체분자(예를 들어, DNA, 단백질, 및 리포솜), 나노물질, 및 거대분자의 고정화는 다양한 생체검정에 널리 이용되어, 다양한 이점을 제공한다. 먼저, 생체-고정화는, 특히 반응 조건(예를 들어, 용매 또는 완충 용액)의 변경 및/또는 미반응(즉, 비결합) 생체분자의 세척이 요구될 때, 생체분자의 손쉬운 취급을 제공한다. 또한, 생체-고정화를 통해, 생체분자의 효율적인 고처리량 분석 및 장기간 저장이 달성되었다. 통상적으로, 고정화는 다양한 표면 화학적 기 예컨대 아민, 카르복시산, 알데히드, 에폭시, 티올, 또는 비오틴-아비딘에 의해 매개된다. 아민 또는 카르복실 기는, 이의 독특한 정전기적 및 화학적 특성으로 인해, 다양한 생체분자(예를 들어, 올리고뉴클레오티드, 펩티드, 효소, 항체, 및 세포), 나노물질(예를 들어, 나노입자 및 나노와이어), 또는 거대분자(예를 들어, 관능성 중합체 및 리포솜)를 테더링(tether)하는 데 널리 사용되었다. 이러한 관능기는 표면에 대한 생체분자의 정전기적 결합을 제공하기 위해 강하게 하전될 수 있다. 대안적으로는, 아민 및 카르복시산 관능기 모두는 생체분자 상의 다양한 관능기와 안정한 공유 결합을 만들 수 있다. 아민 관능기는 친전자성 기 예컨대 활성화된 카르복시산, 에폭시, 및 알데히드와 연결될 수 있는 한편, 카르복시산은 활성화 이후 친핵체 예컨대 아민과 반응할 수 있다(예를 들어, 카르보디이미드 화학).
많은 잘-확립된 표면 관능화 전략, 예컨대 실란화, 중합체 그래프팅, 및 티올 단층 어셈블리가 존재한다. 그러나, 이러한 방법은 이의 물질-의존적 제한을 겪는다. 예를 들어, 실란화는 일반적으로 규소 또는 유리 표면과 상용성이다. 중합체 그래프팅은 중합체성 표면 상에서 달성된다. 티올 단층 어셈블리는 오로지 금 표면에만 적용가능하다. 또한, 이러한 방법은 노동-집약적이고 시간이 소비되는 다수의 제조 단계를 필요로 하여, 불량한 품질의 표면을 흔히 야기한다.
따라서, 생체분자, 나노물질, 및 거대분자가 그에 고정될 수 있도록 표면을 관능화하기 위한, 이러한 문제를 회피하거나 다루는 방법에 대한 요구가 존재한다.
본원에 제공되는 것은, 기재의 존재 하에 페놀 단량체와 비닐 단량체를 공중합하여, 기재 표면 상에 중합체를 형성하고 이에 따라 표면-관능화 기재를 형성하는 단계를 포함하는 표면-관능화 기재의 제조 방법으로서, 페놀 단량체가 둘 이상의 페놀계 히드록실 기를 포함하고 비닐 단량체가 카르복시산, 또는 아민, 또는 둘 모두를 포함하는, 표면-관능화 기재의 제조 방법이다. 일부 실시형태에서, 페놀 단량체는 카테콜 기, 갈로일 기, 또는 이의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 페놀 단량체는 도파민, 타닌산, 카페인산, 피로갈롤, 갈산, 에피갈로카테킨 갈레이트, 에피카테킨 갈레이트, 에피갈로카테킨, 또는 이의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 비닐 단량체는 아크릴레이트 단량체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 아크릴레이트 단량체는 2-아미노에틸 메타크릴레이트, 아크릴산, 또는 이의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 공중합은 개시제의 존재 하에 수행된다. 일부 실시형태에서, 개시제는 암모늄 퍼술페이트(APS), N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(TEMED), 또는 이의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 기재는 중합체, 유리, 금속, 세라믹, 석재, 종이, 패브릭, 탄소 물질, 또는 이의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원의 방법은 표면 관능화 기재와 생체분자, 나노물질, 거대분자, 또는 이의 조합을 접촉시켜, 표면-관능화 기재 상에 생체분자, 나노물질, 거대분자, 또는 이의 조합을 고정시키는 것을 더 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 생체분자, 나노물질, 거대분자, 또는 이의 조합은 생체분자, 나노물질, 거대분자, 또는 이의 조합과, 비닐 단량체로부터의 카르복시산 또는 아민과의 사이의 공유 결합을 통해 부착된다. 일부 실시형태에서, 접촉 단계 이전에, 생체분자, 나노물질, 거대분자, 또는 이의 조합은 관능화되어, 카르복시산 또는 아민과 반응하는 관능기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 생체분자는 펩티드, 단백질, 항체, 올리고뉴클레오티드, 효소, 세포, 또는 이의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 나노물질은 나노입자, 나노와이어, 또는 이의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 거대분자는 관능성 중합체, 리포솜, 또는 이의 조합을 포함한다.
또한 본원에 제공되는 것은 본원에 기재된 방법에 의해 제조된 표면-관능화 기재이다.
또한, 기재 표면의 적어도 일부 상에 중합체 코팅을 포함하는 표면-관능화 기재로서, 중합체 코팅이 공중합된 페놀 단량체 및 비닐 단량체를 포함하고, 페놀 단량체가 둘 이상의 페놀계 히드록실 기를 포함하고 비닐 단량체가 카르복시산 또는 아민, 또는 둘 모두를 포함하는, 표면-관능화 기재가 제공된다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공되는 것은 기재의 존재 하에 페놀 단량체와 비닐 단량체를 공중합하여 기재 표면 상에 중합체를 형성하고 이에 따라 표면-관능화 기재를 형성하는 단계를 포함하는 표면-관능화 기재의 제조 방법으로서, 페놀 단량체가 둘 이상의 페놀계 히드록실 기를 포함하고 비닐 단량체가 카르복시산, 또는 아민, 또는 둘 모두를 포함하는, 표면-관능화 기재의 제조 방법이다. 일부 실시형태에서, 페놀 단량체는 카테콜 기, 갈로일 기, 또는 이의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 페놀 단량체는 도파민, 타닌산, 카페인산, 피로갈롤, 갈산, 에피갈로카테킨 갈레이트, 에피카테킨 갈레이트, 에피갈로카테킨, 또는 이의 조합을 포함한다. 일부 특정 실시형태에서, 페놀 단량체는 도파민을 포함한다. 다른 특정 실시형태에서, 페놀 단량체는 타닌산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 비닐 단량체는 수용성 또는 알코올 가용성이다. 일부 실시형태에서, 비닐 단량체는 아크릴레이트 단량체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 아크릴레이트 단량체는 2-아미노에틸 메타크릴레이트, 아크릴산, 글리시딜 메타크릴레이트(GMA), 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트(EGDMA), 또는 이의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 아크릴레이트 단량체는 2-아미노에틸 메타크릴레이트, 아크릴산, 또는 이의 조합을 포함한다. 일부 특정 실시형태에서, 아크릴레이트 단량체는 2-아미노에틸 메타크릴레이트를 포함한다. 다른 특정 실시형태에서, 아크릴레이트 단량체는 아크릴산을 포함한다. 보다 다른 특정 실시형태에서, 아크릴레이트 단량체는 GMA를 포함한다.
일부 실시형태에서, 공중합은 개시제의 존재 하에 수행된다. 일부 실시형태에서, 개시제는 암모늄 퍼술페이트(APS), N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(TEMED), 또는 이의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 개시제는 광개시제이다. 일부 실시형태에서, 광개시제는 벤조페논, 2-히드록시-2-메틸프로피오페논, 또는 이의 조합이다. 일부 실시형태에서, 광개시제는 벤조페논이다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 방법은 일중항 산소(singlet oxygen)의 존재 하에 공중합하는 것을 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원의 방법은 염기를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 염기는 알칼리 금속 수산화물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 염기는 소듐 히드록시드이다. 다른 실시형태에서, 염기는 포타슘 히드록시드이다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 방법에서의 기재는 중합체, 유리, 금속, 세라믹, 석재, 종이, 패브릭, 탄소 물질, 또는 이의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 기재는 유리 슬라이드이다. 다른 실시형태에서, 기재는 유리 비이드이다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 방법은 표면 관능화 기재와 표적 화합물을 접촉시켜, 표면-관능화 기재 상에 표적 화합물을 고정시키는 것을 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 표적 화합물은 표적 화합물과, 비닐 단량체로부터의 카르복시산 또는 아민과의 사이의 공유 결합을 통해 부착된다. 일부 실시형태에서, 표적 화합물은 접촉 단계 이전에, 카르복시산 또는 아민과 반응하는 관능기를 포함하도록 개질된다. 일부 실시형태에서, 표적 화합물은 생체분자, 나노물질, 거대분자 또는 이의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 생체분자는 펩티드, 단백질, 항체, 올리고뉴클레오티드, 효소, 세포, 또는 이의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 생체분자는 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 생체분자는 나노물질을 포함한다. 일부 특정 실시형태에서, 나노물질은 나노입자, 나노와이어, 또는 이의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 생체분자는 거대분자를 포함한다. 일부 특정 실시형태에서, 거대분자는 관능성 중합체, 리포솜, 또는 이의 조합을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공되는 것은 본원에 기재된 방법에 의해 제조된 표면-관능화 기재이다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공되는 것은 기재 표면의 적어도 일부 상에 중합체 코팅을 포함하는 표면-관능화 기재로서, 중합체 코팅이 공중합된 페놀 단량체 및 비닐 단량체를 포함하고, 페놀 단량체가 둘 이상의 페놀계 히드록실 기를 포함하고 비닐 단량체가 카르복시산 또는 아민, 또는 둘 모두를 포함하는, 표면-관능화 기재이다. 일부 실시형태에서, 페놀 단량체는 도파민, 타닌산, 카페인산, 피로갈롤, 갈산, 에피갈로카테킨 갈레이트, 에피카테킨 갈레이트, 에피갈로카테킨, 또는 이의 조합을 포함한다. 일부 특정 실시형태에서, 페놀 단량체는 도파민을 포함한다. 다른 특정 실시형태에서, 페놀 단량체는 타닌산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 비닐 단량체는 수용성 또는 알코올 가용성이다. 일부 실시형태에서, 비닐 단량체는 아크릴레이트 단량체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 아크릴레이트 단량체는 2-아미노에틸 메타크릴레이트, 아크릴산, 글리시딜 메타크릴레이트(GMA), 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트(EGDMA), 또는 이의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 아크릴레이트 단량체는 2-아미노에틸 메타크릴레이트, 아크릴산, 또는 이의 조합을 포함한다. 일부 특정 실시형태에서, 아크릴레이트 단량체는 2-아미노에틸 메타크릴레이트를 포함한다. 다른 특정 실시형태에서, 아크릴레이트 단량체는 아크릴산을 포함한다. 보다 다른 특정 실시형태에서, 아크릴레이트 단량체는 GMA를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 표면-관능화 기재는 중합체, 유리, 금속, 세라믹, 석재, 종이, 패브릭, 탄소 물질, 또는 이의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 기재는 유리 슬라이드 또는 유리 비이드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 표면-관능화 기재는 표면-관능화 기재에 부착된 표적 화합물을 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 표적 화합물은 표적 화합물과, 비닐 단량체로부터의 카르복시산 또는 아민과의 사이의 공유 결합을 통해 부착된다. 일부 실시형태에서, 표적 화합물은 표면-관능화 기재에 표적 분자를 부착하기 이전에, 카르복시산 또는 아민과 반응할 수 있는 관능기를 포함하도록 개질된다.
일부 실시형태에서, 표적 화합물 및 비닐 단량체는 표적 화합물 상의 아민과 비닐 단량체 상의 카르복시산과의 사이의 공유 결합을 통해 부착된다. 일부 실시형태에서, 표적 화합물은 생체분자, 나노물질, 거대분자, 또는 이의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 생체분자는 펩티드, 단백질, 항체, 올리고뉴클레오티드, 효소, 세포, 또는 이의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 생체분자는 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 나노물질은 나노입자, 나노와이어, 또는 이의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 표적 화합물은 거대분자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 거대분자는 관능성 중합체, 리포솜, 또는 이의 조합을 포함한다.
도1은 가교된 중합체 네트워크를 형성함으로써 기재 표면 상에 공중합 및 침착시키기 위해 중합 개시제(C)의 존재 하에 폴리페놀 출발 물질(A)과 아크릴레이트(B)를 사용하는, 본원에 기재된 표면 관능화 기재의 특정 실시형태를 제조하기 위한 개략도를 도시하며, 여기서 폴리페놀은 기재의 표면에 결합하고 가교제는 둘 이상의 폴리비닐 사슬들 사이에 있다.
도2는 인큐베이션 시간에 대한 본원에 기재된 표면 관능화 기재 실시형태의 적색 형광 세기의 선 그래프를 도시하며, 여기서 표면 개질에 대한 인큐베이션 시간의 효과가 나타나 있다.
도3은 페놀 단량체에 대한 비닐 단량체의 중량비에 대한 본원에 기재된 표면 관능화 기재 실시형태의 적색 형광 세기의 막대 그래프를 도시한다.
도4는 산소와 반응하여 일중항 산소를 생성하는 광개시제, 및 도파민과 반응하여 도파민을 폴리도파민으로 고리화하고 중합시키는 상기 일중항 산소의 반응 도식을 도시한다.
본원에 제공되는 것은 표면-관능화 기재 및 표면-관능화 기재의 제조 방법이다. 표면-관능화 기재는 기재 표면의 적어도 일부 상에 중합체 코팅을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 중합체 코팅은 중합된 페놀 단량체 및 비닐 단량체를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 페놀 단량체는 둘 이상의 페놀계 히드록실 기를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 비닐 단량체는 카르복시산 또는 아민을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 비닐 단량체는 수용성 또는 알코올 가용성일 수 있다.
표면-관능화 기재는, 기재의 존재 하에 페놀 단량체와 비닐 단량체를 공중합하여, 기재 표면 상에 중합체를 형성하고 이에 따라 표면-관능화 기재를 형성함으로써 제조된다.
본원에 개시된 많은 변형 및 다른 실시형태가, 상기 상세한 설명 및 관련된 도면에 제시된 교시의 이점을 갖는 개시된 조성물 및 방법이 속하는 당업계의 당업자에게 떠오를 것이다. 따라서, 본 개시내용은 개시된 특정 실시형태에 제한되지 않고 변형 및 다른 실시형태는 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다는 것이 이해된다. 비록 특정 용어가 본원에서 사용되기는 하지만, 이는 오로지 일반적이고 설명적인 의미로 사용되고 제한의 목적이 아니다.
또한 본원에서 사용되는 용어는 특정 양태를 단지 설명하기 위한 목적이고 제한하려는 것은 아님이 이해된다. 본 명세서 및 청구범위에서 사용된 바와 같은, 용어 "포함하는"은 "~로 이루어지는"의 양태를 포함할 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 개시된 조성물 및 방법이 속하는 당업계의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서 및 뒤따르는 청구범위에서, 본원에 정의될 다수의 용어에 대한 참조가 이루어질 것이다.
본 개시내용을 파악할 시에 당업자에게 명백할 바와 같이, 본원에 기재 및 예시된 개별적 실시형태 각각은, 본 개시내용의 범주 또는 취지로부터 벗어나지 않으면서 다른 여러 실시형태 중 어느 하나와 쉽게 분리되거나 이와 조합될 수 있는 별개의 구성요소 및 특징을 갖는다. 임의의 언급된 방법은 언급된 이벤트의 순서로 또는 논리적으로 가능한 임의의 다른 순서로 수행될 수 있다.
본원의 개시내용의 맥락에서(특히 청구범위의 맥락에서) 단수 형태 및 유사한 지시대상의 사용은, 달리 나타내지 않는 한, 단수 및 복수 모두를 포함하는 것으로 해석된다. 본원에서 값의 범위의 언급은, 본원에서 달리 나타내지 않는 한, 단지 그 범위 내에 속하는 각각의 개별값을 개별적으로 나타내는 약칭 방법으로서 역할을 하는 것으로 의도되고, 각각의 개별값은 마치 이것이 본원에 개별적으로 나타낸 것처럼 명세서에 포함된다. 본원에 제공된 임의의 또는 모든 예, 또는 예시적인 문언(예를 들어, "예컨대")의 사용은, 본원의 개시내용을 더욱 잘 예시하기 위한 것으로 의도되며, 달리 나타내지 않는 한 본원의 개시내용의 범주에 대한 제한이 아니다. 명세서 내의 어떠한 문언도 임의의 비청구된 요소를 본원의 개시내용의 실시에 필수적인 것으로 나타내는 것으로 해석되지 않아야 한다.
표면-관능화 기재
본 개시내용은, 기재 표면의 적어도 일부 상에 중합체 코팅을 포함하는 표면-관능화 기재를 제공한다. 중합체 코팅은 공중합된 페놀 단량체 및 비닐 단량체를 포함할 수 있다.
페놀 단량체는 둘 이상의 페놀계 히드록실 기를 포함할 수 있다. 예를 들어, 페놀 단량체는 갈로일 기, 카테콜 기, 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는, 용어 "갈로일 기"는 구조
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를 포함한다. 본원에서 사용되는, 용어 "카테콜 기"는 1,2-디히드록시벤젠을 포함한다. 본원에서 사용된 갈로일 기 및 카테콜 기는 추가로 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, 페놀 단량체는 도파민, 타닌산, 카페인산, 피로갈롤, 갈산, 에피갈로카테킨 갈레이트, 에피카테킨 갈레이트, 에피갈로카테킨, 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 페놀 단량체는 도파민을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 페놀 단량체는 타닌산을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 비닐 단량체는 용매-가용성일 수 있고, 여기서 비닐 단량체는 용매에 용해될 수 있다. 일부 실시형태에서, 비닐 단량체는 수용성 또는 알코올 가용성일 수 있다. 본원에서 사용되는, 용어 "수용성 또는 알코올 가용성"은 15℃ 내지 30℃ 범위의 온도 및 1 atm의 압력에서, 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등에 가용성인 화합물을 나타낸다.
일부 실시형태에서, 비닐 단량체는 다양한 중합체 코팅, 예컨대, 예를 들어, 친수성 중합체 코팅, 소수성 중합체 코팅, 관능성 중합체 코팅, 자극-반응성 중합체 코팅, 및 항균성 중합체 코팅을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 본원에서 사용되는, 용어 "관능성 중합체 코팅"은 생체분자와 추가로 접합(conjugating)될 수 있는 추가적 관능기를 갖는 중합체 코팅을 나타낸다. 예를 들어, 관능성 중합체 코팅은 관능기, 예컨대, 아민, 카르복시산, 에폭시, 알데히드, 비오틴, 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는, 용어 "자극-반응성 중합체 코팅"은 환경적 변화를 기반으로 특성을 변화시킬 수 있는 중합체 사슬을 갖는 중합체 코팅을 나타낸다. 환경적 변화는 예를 들어 온도 변화 및 pH 변화를 포함한다. 예를 들어, 폴리(N-이소프로필아크릴아미드)는 온도 변화에 의해 그 습윤 거동을 변화시킬 수 있다(예를 들어, 폴리(N-이소프로필아크릴아미드)는 32℃ 미만에서 친수성이고, 32℃ 초과에서 소수성임). 일부 실시형태에서, 친수성 중합체 코팅은 폴리에틸렌 글리콜 아크릴레이트, 폴리에틸렌 글리콜 메타크릴레이트, 폴리에틸렌 글리콜 디아크릴레이트, 폴리에틸렌 글리콜 트리아크릴레이트, 폴리에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트, 폴리에틸렌 글리콜 트리메타크릴레이트, (히드록시에틸)메타크릴레이트, 또는 이의 조합을 포함하는 비닐 단량체를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 소수성 중합체 코팅은 퍼플루오로폴리에테르 아크릴레이트, 퍼플루오로폴리에테르 디아크릴레이트, C12-40 아크릴레이트(예를 들어, 옥타데실 아크릴레이트 및 라우릴 아크릴레이트), C12-40 메타크릴레이트, 또는 이의 조합을 포함하는 비닐 단량체를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 관능성 중합체 코팅은 아미노에틸 메타크릴레이트를 포함하는 비닐 단량체를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 자극-반응성 코팅은 N-이소프로필아크릴아미드, 아크릴산, 2-(디메틸아미노)에틸 메타크릴레이트, 또는 이의 조합을 포함하는 비닐 단량체를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 항균성 중합체 코팅은 술포베타인 메타크릴레이트, [2-(메타크릴로일옥시)에틸]디메틸-(3-술포프로필)암모늄 히드록시드, 2-메타크릴로일옥시에틸 포스포릴콜린, 또는 이의 조합을 포함하는 비닐 단량체를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 비닐 단량체는 아크릴아미드 예컨대 아크릴아미드 및 메타크릴아미드; 디알킬아미노알킬 아크릴아미드, 예컨대 디메틸아미노에틸 아크릴아미드; 아크릴레이트 예컨대 아크릴산 및 메타크릴산; 디알킬아미노알킬 아크릴레이트, 예컨대 디메틸아미노에틸 아크릴레이트 및 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트; 비닐 피리딘; 메틸 비닐 피리딘; 비닐 피롤리돈; 아미노 스티렌 예컨대 p-디메틸아미노메틸 스티렌; 비닐 황산; 트리메틸 암모늄 에틸 아크릴레이트(클로라이드); 글리시딜 아크릴레이트 또는 글리시딜 알킬아크릴레이트 예컨대 글리시딜 메타크릴레이트(GMA); 글리콜 아크릴레이트 예컨대 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트(EGDMA); 또는 이의 조합을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 비닐 단량체는 카르복시산 또는 아민 또는 둘 모두를 포함할 수 있고, 수용성 또는 알코올 가용성일 수 있다. 일부 실시형태에서, 비닐 단량체는 아크릴레이트 단량체를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 아크릴레이트 단량체는 카르복시산, 아민, 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 아크릴레이트 단량체는 아크릴산, 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 프로필 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 아크릴레이트 단량체는 2-아미노에틸 메타크릴레이트(AEMA), 아크릴산(AA), 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 아크릴레이트 단량체는 2-아미노에틸 메타크릴레이트(AEMA), 아크릴산(AA), 글리시딜 메타크릴레이트, 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트, 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 아크릴레이트 단량체는 AEMA를 포함한다. 일부 실시형태에서, 아크릴레이트 단량체는 AA를 포함한다. 일부 실시형태에서, 아크릴레이트 단량체는 GMA를 포함한다. 일부 실시형태에서, 아크릴레이트 단량체는 EGDMA를 포함한다. 일부 실시형태에서, 아크릴레이트 단량체는 GMA 및 EGDMA를 포함한다.
이론에 얽메이는 것으로 의도되지 않으면서, 카테콜 기를 갖는 페놀 단량체, 예컨대 도파민은 마이클 부가(Michael addition) 또는 시프 염기 형성(Schiff base formation), 또는 라디칼 스캐빈징 반응을 통해, 아크릴레이트 단량체, 예컨대 AEMA와 가교될 수 있다. 유사한 방식으로, 갈로일 기를 갖는 페놀 단량체, 예컨대 타닌산은 마이클 부가 또는 시프 염기 형성, 또는 라디칼 스캐빈징 반응을 통해, 아크릴레이트 단량체, 예컨대 AEMA와 가교될 수 있다.
본원에서 사용되는, 기재는 고체 기재 또는 다공성 기재를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 기재는 세라믹, 유리, 금속, 중합체, 석재, 종이, 패브릭, 탄소 물질, 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는, 용어 "탄소 물질"은 원소 탄소 물질, 예컨대 흑연, 탄소 섬유, 탄소 나노튜브, 그라핀, 카본 블랙, 활성탄, 풀러렌, 및 다이아몬드를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 기재는 유리, 예컨대 유리 슬라이드 또는 유리 비이드를 포함할 수 있다. 유리 비이드는 임의의 적합한 직경을 가질 수 있다. 예를 들어 일부 실시형태에서, 유리 비이드는 400 내지 600 μm, 또는 약 500 μm의 직경을 갖는다. 일부 실시형태에서, 기재는 의료 장치, 또는 더욱 구체적으로는, 스텐트일 수 있다.
일부 실시형태에서, 표면-관능화 기재는 생체분자, 나노물질, 거대분자, 또는 이의 조합을 더 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원의 생체분자는 펩티드, 단백질, 항체, 효소, 올리고뉴클레오티드, 세포, 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 생체분자는 올리고뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원의 나노물질은 나노입자, 나노와이어, 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원의 거대분자는 관능성 중합체, 리포솜, 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 생체분자, 나노물질, 거대분자, 또는 이의 조합은, 생체분자, 나노물질, 거대분자, 또는 이의 조합과 아크릴레이트 단량체로부터의 카르복시산 또는 아민과의 사이의 공유 결합을 통해 표면-관능화 기재에 부착될 수 있다.
본원의 표면 관능화 기재는 폴리페놀 구성성분 및 폴리비닐 구성성분을 포함하는, 그 표면 상의 가교된 중합체 네트워크를 포함한다. 폴리페놀 구성성분은 하기 두 가지 중요한 역할을 할 수 있다: 기재의 표면에 대한 결합(예를 들어, 파이-결합 및/또는 수소 결합을 통함) 및 둘 이상의 폴리비닐 사슬들 사이의 가교제(도1). 일부 실시형태에서, 생성된 가교된 중합체 네트워크는 다른 2차원 기술 예컨대 실란화와 대조적으로, 3차원적으로 풍부한 양의 아민 및 카르복시산 기를 갖는 생성된 표면을 생성한다. 3D 방식으로 배열된 이러한 아민 및 카르복시산 기는 관심대상인 표적 화합물을 고정하도록 높은 밀도의 부착 지점을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 표면 관능화 기재는 바이오센서 내에서 분석물의 표면 고정화에 유용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 표면 관능화 기재는, 물질을 직접 또는 관련된 수용체를 접합하여 고정시킴으로써 검정 플레이트, 마이크로어레이 칩, 및 단백질 정제 수지를 제조하는데 유용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 표면 관능화 기재는 의료 장치 및 임플란트를 위한 생체적합성 코팅에 유용할 수 있다. 비닐 단량체의 조성을 변경시킴으로써 별개의 화학적 관능기를 혼입하는 능력은 물질 표면에 대한 약물 분자의 접합을 위한 메커니즘을 제공할 수 있다. 예를 들어, 항-응고제를 심장 스텐트의 표면에 적용하여, 동맥 폐색을 방지하는 장기간 능력을 향상시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 표면 관능화 기재는, 치료제의 지속적인, 느린 방출을 위한 약물 분자의 부착을 위해 가역성 접합 화학에 대한 기회를 제공함으로써 약물 전달 용도에 유용할 수 있다.
개시된 기재의 제조 방법
제공되는 것은 표면-관능화 기재의 제조 방법이다. 표면-관능화 기재의 제조 방법은, 기재의 존재 하에 페놀 단량체와 비닐 단량체를 공중합하여 기재 표면 상에 중합체를 형성하고 이에 따라 표면-관능화 기재를 형성하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 페놀 단량체는 둘 이상의 페놀계 히드록실 기, 예컨대 도파민 또는 타닌산을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 비닐 단량체는 카르복시산, 또는 아민, 또는 둘 모두를 포함할 수 있고, 수용성 또는 알코올 가용성일 수 있다.
일부 실시형태에서, 공중합은 개시제의 존재 하에 수행될 수 있다. 개시제는 중합, 예컨대 라디칼 중합을 통한 단량체의 공중합을 개시할 수 있다. 일부 실시형태에서, 개시제는 산화제, 염기, 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 개시제는 할로겐, 아조 화합물, 유기 과산화물, 무기 과산화물, 페논, 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 개시제는 암모늄 퍼술페이트(APS), N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(TEMED), 벤조페논, 2-히드록시-2-메틸프로피오페논(HMPP), 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 개시제는 암모늄 퍼술페이트(APS), N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(TEMED), 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 개시제는 주변 조건 또는 이의 조합 하에, 열적으로 중합을 개시할 수 있다. 일부 실시형태에서, 개시제는 광촉매적으로, 예컨대 자외선(UV) 광에 의해 중합을 개시할 수 있다. 일부 실시형태에서, 개시제는 산소(3O2), 일중항 산소(1O2 *), 또는 이의 조합을 더 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 개시제는 일중항 산소, UV 광, 및 벤조페논을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 개시제는 일중항 산소, UV 광, 및 HMPP를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 개시제는 염기일 수 있다. 일부 실시형태에서, 염기는 알칼리 금속 수산화물을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 알칼리 금속 수산화물은 Li, Na, K, Cs, 또는 Rb를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 염기는 NaOH를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원의 방법은 원 포트(one pot) 반응으로 수행될 수 있는데, 여기서 페놀 단량체, 비닐 단량체, 및 개시제는 함께 혼합되고, 상기 혼합물은 이후 기재의 표면 상에 로딩되어 표면-관능화 기재를 형성한다. 일부 실시형태에서, 혼합물이 기재의 표면 상에 로딩된 이후, 표면-관능화 기재가 인큐베이션될 수 있다. 일부 실시형태에서, 표면-관능화 기재는 약 1분 내지 약 48시간, 또는 약 5분 내지 약 24시간, 또는 약 10분 내지 약 24시간, 또는 약 15분 내지 약 24시간, 또는 약 20분 내지 약 24시간, 또는 약 30분 내지 약 24시간, 약 1시간 내지 약 48시간, 약 1시간 내지 약 24시간, 또는 약 1시간 내지 약 18시간, 또는 약 4시간 내지 24시간, 또는 약 4시간 내지 약 18시간 동안 인큐베이션될 수 있다. 일부 실시형태에서, 표면-관능화 기재는 약 1분, 5분, 10분, 15분, 20분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 15시간, 18시간, 20시간, 24시간, 30시간 40시간, 또는 48시간 동안 인큐베이션될 수 있다. 일부 실시형태에서, 인큐베이션 온도는 약 0℃ 내지 약 80℃, 또는 약 0℃ 내지 약 50℃, 또는 약 0℃ 내지 약 35℃, 또는 약 0℃ 내지 약 25℃, 또는 약 5℃ 내지 약 50℃, 또는 약 5℃ 내지 약 25℃일 수 있다. 일부 실시형태에서, 인큐베이션 온도는 0℃, 5℃, 10℃, 15℃, 20℃, 25℃, 30℃, 35℃, 40℃, 50℃, 60℃, 70℃, 또는 80℃일 수 있다. 일부 실시형태에서, 혼합물이 기재의 표면 상에 로딩된 이후, 표면-관능화 기재는 광으로 조사될 수 있다. 일부 실시형태에서, 광은 UV 광(예를 들어, 365 nm의 파장 또는 254 nm의 파장)일 수 있다. 일부 실시형태에서, 표면-관능화 기재는 약 1분 내지 약 1시간, 또는 약 5분 내지 약 1시간, 또는 약 10분 내지 약 1시간, 또는 약 15분 내지 약 1시간, 또는 약 20분 내지 약 1시간, 또는 약 30분 내지 약 1시간 동안 조사될 수 있다.
인큐베이션 이후, 일부 실시형태에서, 표면-관능화 기재는 용매로 세척 및 건조될 수 있다. 일부 실시형태에서, 세척 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올(예를 들어, n-프로판올 또는 이소프로판올) 또는 부탄올(예를 들어, tert-부탄올, sec-부탄올, 이소-부탄올, 또는 n-부탄올)을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 표면-관능화 기재의 제조 방법은 표면-관능화 기재와 표적 화합물을 접촉시켜 표면-관능화 기재 상에 상기 표적 화합물을 고정하는 것을 더 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는, 표적 화합물은 생체분자, 약물 분자, 거대분자, 나노물질, 또는 이의 조합일 수 있다. 표적 화합물은 표면-관능화 기재와 비공유결합 상호작용(예를 들어, 이온 결합, 수소 결합, 파이-스태킹)을 통해 또는 공유 결합을 통해 고정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 표적 화합물은 비닐 단량체로부터의 카르복시산 또는 아민에 대한 공유 결합을 형성할 수 있는 화합물일 수 있고; 예를 들어, 표적 화합물은 카르복시산, 아민, 에폭시, 알데히드 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 표적 화합물은 비닐 단량체로부터의 카르복시산 또는 아민에 대한 공유 결합을 형성할 수 있는 화합물일 수 있고; 예를 들어, 표적 화합물은 카르복시산, 에폭시, 알데히드 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 표적 화합물은 아민을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 방법은 표면-관능화 기재와 생체분자를 접촉시켜 생체분자를 표면-관능화 기재 상에 고정하는 것을 더 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 생체분자는 생체분자와, 비닐 단량체로부터의 카르복시산 또는 아민과의 사이의 공유 결합을 통해 부착될 수 있다. 일부 실시형태에서, 표적 화합물 및 비닐 단량체는 아민을 포함하는 표적 화합물과 카르복시산을 포함하는 비닐 단량체와의 사이의 공유 결합을 통해 부착된다.
일부 실시형태에서 표적 화합물(예를 들어, 생체분자)은 바로 사용되어 표면 관능화 기재의 표면에 접촉시키거나, 일부 실시형태에서 표적 화합물(예를 들어, 생체분자)은 표면 관능화 기재의 표면에 접촉시키기 이전에 전처리가 필요할 수 있다. 일부 실시형태에서, 표면 관능화 기재의 접촉 이전의 표적 화합물의 전처리는 활성화제의 첨가를 포함할 수 있다. 본원의 활성화제는 표적 화합물(예를 들어, 생체분자)과 비닐 단량체의 카르복시산 또는 아민과의 반응을 용이하게 하는데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 활성화제는 N-히드록시숙신이미드(NHS), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드(EDC), 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 활성화제는 아민을 포함하는 표적 화합물과 카르복시산을 포함하는 표면-관능화 기재와의 반응을 용이하게 할 수 있다.
표면 관능화 기재에 대한 표적 화합물(예를 들어, 생체분자)의 첨가 이후, 부착된 표적 화합물(예를 들어, 생체분자)을 갖는 표면 관능화 기재는 인큐베이션될 수 있다. 일부 실시형태에서, 인큐베이션은 약 30분 내지 약 5시간, 또는 약 1시간 내지 약 3시간 또는 약 1시간 내지 약 2시간 동안일 수 있다. 일부 실시형태에서, 인큐베이션 온도는 약 0℃ 내지 약 80℃, 또는 약 0℃ 내지 약 50℃, 또는 약 0℃ 내지 약 35℃, 또는 약 0℃ 내지 약 25℃, 또는 약 5℃ 내지 약 50℃, 또는 약 5℃ 내지 약 25℃일 수 있다. 일부 실시형태에서, 인큐베이션 온도는 0℃, 5℃, 10℃, 15℃, 20℃, 25℃, 30℃, 35℃, 40℃, 50℃, 60℃, 70℃, 또는 80℃일 수 있다.
인큐베이션 이후, 표면 관능화 기재는 임의의 비결합된 표적 화합물(예를 들어, 생체분자)을 제거하기 위해 용매로 세척될 수 있다. 일부 실시형태에서, 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 또는 부탄올을 포함할 수 있다.
실시예
물질
도파민, 타닌산, 암모늄 퍼술페이트(APS), N,N,N'N'-테트라메틸에틸렌디아민(TEMED), 2-아미노에틸 메타크릴레이트(AEMA), 및 아크릴산(AA)은 Sigma-Aldrich사로부터 구입하였다. 다른 화학물질, 예컨대 용매 및 완충액은 또한 Sigma-Aldrich사로부터 구입하였다. 폴리디아세틸렌(PDA) 단량체, 10,12-펜타코사디인산(PCDA)-에폭시 및 PCDA-NH2는 공지된 합성 방법에 따라 합성하였다. 인지질, 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스페이트(DMPA)는 Avanti Polar Lipids사로부터 주문하였다. 96 웰 플레이트는 Greiner Bio-one사로부터 구입하고, 세척 없이 직접 사용하였다. 유리 슬라이드는 Fisher Scientific사로부터 입수하였고, 5분 동안 클로로포름, 5분 동안 아세톤, 및 5분 동안 2-프로판올 중에서 배스-초음파처리(bath-sonicate)하여, 표면 개질 이전에 표면을 세정하였다.
실시예 1
도파민 또는 타닌산을 사용한 2-아미노에틸 메타크릴레이트(AEMA)의 침착 및 중합: 폴리AEMA의 폴리도파민-보조된 침착을 위해, 2 mg의 도파민, 1.2 mg의 APS, 1.2 mg의 TEMED, 100 mg의 AEMA, 및 900 mg의 탈이온수를 모든 실험 전에 새로 혼합하였다. AEMA 용액을 10분 동안 120W 탐침-초음파처리에 의해 균질화하고, 혼합 이전에 주사기 필터 또는 코튼 울(cotton wool)을 통해 여과하였다. 혼합물을 세정된 슬라이드 유리 또는 96 웰 플레이트(100 μl) 상에 로딩하였다. 5시간의 인큐베이션 이후, 표면을 탈이온수로 완전히 세척하고 공기로 건조하였다.
타닌산-기반 침착에서, 2 mg의 타닌산, 1.2 mg의 APS, 1.2 mg의 TEMED, 100 mg의 AEMA, 900 mg의 탈이온수, 및 50 μl의 아세트산을 모든 실험 전에 새로 혼합하였다. 아세트산을 첨가하여, 타닌산과 TEMED 사이의 불용성 이온성 착물의 형성을 저해한다. 혼합물을 세정된 슬라이드 유리에 로딩하였다. 밤새 인큐베이션한 이후, 표면을 탈이온수로 완전히 세척하고 공기로 건조시켰다.
도파민 또는 타닌산을 사용한 아크릴산(AA)의 침착 및 중합: 2 mg의 도파민(또는 타닌산), 1.2 mg의 APS, 1.2 mg의 TEMED, 50 μl의 AEMA, 및 900 μl의 탈이온수를 모든 실험 이전에 새로 혼합하였다. 혼합물을 세정된 슬라이드 유리 또는 96 웰 플레이트(100 μl)에 로딩하였다. 밤새 인큐베이션한 이후, 표면을 탈이온수로 완전히 세척하고 공기로 건조시켰다.
실시예 2
폴리디아세틸렌(PDA)-에폭시 리포솜 및 PDA-NH 2 리포솜의 어셈블리: PDA-에폭시 리포솜 및 PDA-NH2 리포솜을 공지된 과정의 하기 주입 방법에 의해 제조하였다. PDA-에폭시 리포솜의 어셈블리를 위해, PCDA-에폭시 및 DMPA를 0.1 ml의 테트라히드로푸란/물 혼합물(9:1 v/v)에 공동-용해(4:1 몰비)시키고, 유기 지질 용액을 20 ml의 5 mM HEPES 완충액 pH 8에 주입하였다. 최종 수용액 중 총 지질 농도는 0.5 mM이었다. 리포솜 용액을 10분 동안 120 W 탐침-초음파처리에 의해 균질화하고, 0.8 μm 셀룰로오스 아세테이트 주사기 필터를 통해 여과하였다. 여과된 용액을 5℃에서 밤새 인큐베이션하고, 하루 내에 사용하였다.
20 ml의 탈이온수 또는 5 mM HEPES 용액 pH 5.6에 PCDA-NH2를 함유하는 THF/물 혼합물(9:1 v/v)을 주입하여 PDA-NH2 리포솜을 자체-어셈블리하였다. 최종 수용액 중 총 지질 농도는 1 mM이다. 리포솜 용액을 10분 동안 120 W로 탐침-초음파처리하고, 0.8 μm 셀룰로오스 아세테이트 주사기 필터를 통해 여과하였다. 여과된 용액을 5℃에서 밤새 인큐베이션하고, 하루 내에 사용하였다.
아민 또는 카르복시산 표면에 대한 PDA 리포솜의 고정화: 임의의 전처리 없이 PDA-에폭시 리포솜(0.5 mM)을 바로 사용한 한편, 카르복시산 기와의 공유결합 접합 이전에 PDA-NH2 리포솜(1 mM)을 동일한 부피의 1 mM의 NHS(N-히드록시숙신이미드) 및 1 mM의 EDC(1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드)를 함유하는 용액과 혼합하였다. PDA 리포솜을 표면 관능화 기재 상에 로딩하고, 1시간 동안 인큐베이션하였다. 비결합된 리포솜을 탈이온수로 세척한 이후, 고정된 PDA 리포솜을 1분의 254 nm UV 조사(1 mW/cm-2)에 의해 중합하였다. 형광-기반 분석을 위해, 중합된 청색 PDA 리포솜은 100℃에서 5분의 가열에 의해 형광 적색 PDA 리포솜으로 덮여졌다. 적색 형광 이미지를 Olympus BX 51 현미경에서 얻고, NIH ImageJ 프로그램에 의해 분석하였다.
실시예 3
도파민을 사용한 2-아미노에틸 메타크릴레이트(AEMA)의 원-포트 침착 및 중합: 4개의 상이한 표면을 제조하고, 각각 프리스틴 표면, 폴리도파민 표면, 폴리AEMA 표면 및 폴리도파민/폴리AEMA 표면으로서 나타냈다. 폴리도파민/폴리AEMA 표면은 AEMA, 도파민, APS, TEMED, 및 탈이온수의 혼합물과 함께 인큐베이션하는 한편, 폴리도파민 표면은 AEMA를 함유하지 않는 도파민 용액으로 제조하였다. AEMA, APS, TEMED, 및 탈이온수의 혼합물에 프리스틴 표면을 노출시킴으로써 폴리AEMA 표면을 제작하였다. 폴리도파민 표면 및 폴리도파민/AEMA 표면을 위한 용액 모두의 색은 암갈색이 되어, 폴리도파민의 형성을 나타냈다. 밤새 인큐베이션 및 완전한 세척 이후, 폴리도파민 표면의 색은 폴리도파민/폴리AEMA 표면 보다 훨씬 더 어두운 것으로 밝혀졌다. 폴리도파민의 접합 길이는 아민과 카테콜 사이의 반응(예를 들어, 마이클 부가 또는 시프 염기 형성) 또는 라디칼 스캐빈징 반응으로 인해 감소됨이 논리적으로 설명된다. 밝은색의 폴리도파민/폴리AEMA 표면은 바이오-이미징 어플리케이션에 유익하다.
아민-에폭시 반응에 의한 아민 개질도를 확인하기 위해 에폭시 헤드기를 갖는 폴리디아세틸렌 리포솜(PDA-에폭시 리포솜)과 함께 3개의 제조된 표면(프리스틴 표면을 배제함)을 1시간의 과정에 걸쳐 추가로 인큐베이션하였다. 폴리디아세틸렌 리포솜은 본래 청색을 가지고 있고, 외부 자극 예컨대 가열 또는 생체분자의 결합에 노출될 때 청색으로부터 적색으로 그 색을 전환시킬 수 있다. 또한, 전환된 적색 PDA 리포솜은 적색 형광을 방사할 수 있는 한편, 본래의 청색 PDA 리포솜은 방사를 갖지 않는다. PDA 리포솜은 아민-에폭시 화학을 통해 폴리도파민/폴리AEMA 표면에 성공적으로 부착된 한편, 형광 신호는 프리스틴 표면, 폴리도파민 표면, 및 폴리AEMA 표면 상에서 관찰되지 않았다. 균일한 적색 형광은 이러한 방법의 균일성도 또한 나타낸다. 통상적인 실란화 방법에 비하여, 본원에 개시된 방법은 훨씬 더 강력하고 더 균일한 신호를 나타낸다. 본원에 개시된 방법은 또한 구형 유리 비이드(직경: 약 500 um), 뿐만 아니라 평평한 유리 표면에 쉽게 적용된다.
아민 개질에 관한 인큐베이션 시간 및 AEMA/도파민 비율의 효과: 또한, 아민 개질에 대한 인큐베이션 시간의 효과를 연구하였다. 인큐베이션 시간이 증가되면, PDA 리포솜의 적색 형광 세기가 또한 향상되었다(도2). 이론에 구속되는 것이 의도되지 않으면서, 인큐베이션 시간이 증가되면, 표면의 아민 기의 수는 AEMA의 중합 및 폴리도파민과의 가교를 통해 증가되었다. 형광 세기는 도2에 나타낸 바와 같이 3시간 동안 급격히 증가하였고, 5시간 이후 천천히 증가하였다.
아민 개질에 대한 AEMA와 도파민 사이의 비율의 효과가 또한 본원에서 관찰되었다. AEMA와 DA 사이의 중량비가 감소되면 적색 형광 세기가 감소되었다(도3). 5 대 1의 AEMA 대 DA의 비율 미만에서, 적색 형광 세기는 관찰되지 않아, PDA-에폭시 리포솜의 결합이 비효율적임을 나타냈다.
타닌산-기반 아민 개질: 상기 나타낸 도파민과 동일한 방식으로, 폴리AEMA 사슬의 표면 결합제 및 가교제로서 타닌산을 또한 시험하였다. 상기 타닌산-기반 방법에서, 아세트산을 추가적으로 첨가하여, 타닌산과 TEMED 사이의 불용성 이온성 착물의 형성을 방지하였다. 표면 개질 이후, PDA-에폭시 리포솜을 관능화 표면 상에 로딩하였다. PDA-에폭시 리포솜을 오로지 폴리AEMA/타닌산 표면에만 부착하여, 타닌산과의 양호한 상용성을 나타냈다. 도파민 실시예에 나타낸 바와 같이, 적색 형광 세기를 시험하고, 프리스틴 표면 및 타닌산 단독에 의해 관능화된 표면과 비교하였다.
실시예 4
아크릴산을 사용한 카르복시산 개질: AEMA 단량체를 아크릴산으로 대체함으로써 방법을 추가로 시험하였다. 폴리아크릴산의 도파민-기반 침착을 시도하였다. 이론에 얽메이지 않으면서, 폴리AA 사슬 상의 라디칼 전파는 라디칼 스캐빈징 반응을 통해 폴리도파민에 결합하여, 폴리AA 및 폴리도파민으로 이루어지는 가교 네트워크를 형성할 수 있는 것으로 여겨진다. 아크릴산에 의해 pH가 저하되었으므로, 아민 개질의 5시간에 비하여 인큐베이션 시간을 밤새(또는 약 18시간)로 증가시켰다. 상기 실시예에 나타낸 바와 같이, 적색 형광 세기를 시험하고, 프리스틴 표면 및 타닌산 단독에 의해 관능화된 표면과 비교하였다.
폴리AA/폴리도파민 표면의 제조 이후, NHS 및 EDC 분자를 갖는 폴리AA/폴리도파민 표면 상에 PDA-NH2 리포솜을 로딩하였다. NHS 및 EDC는 PDA-NH2 리포솜과 카르복시산 표면과의 사이의 공유결합 아미드 연결을 유도하는 것으로 여겨진다. PDA-NH2 리포솜을 오로지 폴리AA/폴리도파민 표면에만 부착시켰고, 이는 개시된 방법의 확장성을 나타냈다. 동일한 방식으로, 타닌산-기반 아크릴산 개질을 또한 성공적으로 확인하였다. 상기 실시예에 나타낸 바와 같이, 적색 형광 세기를 시험하고, 프리스틴 표면 및 타닌산 단독에 의해 관능화된 표면과 비교하였다.
폴리AA/폴리도파민 표면에 올리고뉴클레오티드(예를 들어, DNA, PNA, LNA, RNA, 프라이머, 앱타머, 펩티드, 단백질 등) 및 NHS 및/또는 EDC 분자를 함유하는 아민을 로딩하였다. 올리고뉴클레오티드는 오로지 폴리AA/폴리도파민 표면에만 부착된다.
실시예 5- MeOH 중 NaOH(또는 KOH)를 사용한 도파민 중합 및 침착:
메탄올 중 도파민의 용액(10.5 mM) 및 15 mM NaOH 또는 KOH 용액을 혼합하고, 정치시켰다. 이 용액을 모든 실험에 대해 새로 제조하였다. 생성된 필름을 1시간 이후 평가하였다. 표적 기재를 도파민/메탄올 용액에 함침시키고, 1시간 동안 인큐베이션하였다. pH 8.5에서 수성 조건(10 mM 트리스 완충액 중 도파민)에 비하여, 메탄올의 사용에 의해 도파민의 빠른 중합 및 침착이 발생하였다. 통상적인 수용액-기반 조건(트리스 완충액)에 비하여, NaOH 또는 KOH와 함께 메탄올이 사용된 경우, 훨씬 더 두껍고/두껍거나 더 어두운 필름이 형성되었다. MeOH 중 형성된 폴리도파민의 개선된 용해도는 더 빠른 중합 및 더 두껍고/두껍거나 더 어두운 필름 형성을 허용함이 가정된다.
실시예 6 - 도파민의 광촉매 중합:
광개시제에 의해 생성된 일중항 산소에 의한 도파민과 타닌산의 산화적 중합을 연구하였다(도4). 다수의 광개시제가 연구되었으나, 오로지 벤조페논, II형 광개시제만이 기재 상의 눈에 띄는 필름 침착을 제공하였다. HMPP, DMPA, 및 DBTPO 개시제는 벤조페논이 야기한 정도로 필름 침착을 야기하지 않았다. 도파민(10.5 mM = 2 mg/ml)을 305 mM의 광개시제(BP, HMPP, DMPA, 및 DBTPO)를 함유하는 메탄올에 용해시켰다. 이 용액을 모든 실험에서 새로 제조하였다. 표적 기재를 도파민/메탄올 용액에 함침시키고, 1일 동안 모니터링하였다.
실시예 7 - 산소의 존재
도파민의 중합을 산소의 존재 또는 부재 하에 평가하였다. 도파민, NaOH(10.5 mM), 벤조페논(150 mM), 및 메탄올의 샘플은 365 nm UV 핸드램프로 조사되는 한편, 또다른 샘플은 먼저 조사 전에 10분 동안 아르곤 기체로 퍼징하였다. UV 광에 밤새 노출시킨 이후, 산소를 함유하는 샘플만이 필름을 형성하였다.
실시예 8 - 소듐 히드록시드의 존재:
15 mM NaOH의 존재 또는 부재 하에 광개시제(150 mM)로서 벤조페논 또는 HMPP를 갖는 도파민(2 mg/mL)의 샘플을 10분 동안 조사하고, 필름 형성을 평가하였다. NaOH는 산화적 염기성 조건을 제공함으로써 광화학을 가속화한다. UV 조사(4W, 365 nm 또는 254 nm)는 벤조페논이 NaOH를 갖는 MeOH 중에서 사용되었을 때 빠른 폴리도파민 형성을 유도한 한편, 동일한 UV 조사는 HMPP, I형 광개시제가 동일한 조건에서 사용되었을 때 중합을 방지하였다.
실시예 9 - 타닌산을 사용한 글리시딜 메타크릴레이트의 원-포트 침착 및 중합:
메탄올(0.8 mL) 중에서 타닌산(10 mg), 글리시딜 메타크릴레이트(GMA)(200 μL), 광개시제로서 HMPP(10 μL)를 함께 혼합하고, UV 광(4W, 365 nm 또는 254 nm)을 10분 동안 조사한 후, 메탄올로 세척하였다. 생성된 필름은 추가적 개질에 사용될 수 있는 에폭시-관능화 표면이었다. 예를 들어, 생성된 물질을 PCDA-NH2 리포솜과 함께 20분 동안 인큐베이션하고, 1분 동안 UV 광(254 nm)으로 조사하였다.
실시예 10 - 타닌산을 사용한 글리시딜 메타크릴레이트 및 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트의 원-포트 침착 및 중합:
타닌산(10 mg), 글리시딜 메타크릴레이트(GMA, 200 μL), 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트(EGDMA, 100 μL), 광개시제로서의 HMPP(10 μL)를 0.7 mL의 메탄올에서 함께 혼합하고, UV 광(365 nm)으로 10분 동안 조사한 후, 메탄올로 세척하였다. 생성된 필름을 이후 PCDA-NH2 리포솜과 함께 20분 동안 인큐베이션함으로써 추가로 개질시키고, 1분 동안 UV 광(254 nm)으로 조사하였다.

Claims (54)

  1. 하기 단계를 포함하는, 표면-관능화 기재의 제조 방법:
    기재의 존재 하에 페놀 단량체와 비닐 단량체를 공중합하여, 기재의 표면 상에 중합체를 형성하고 이에 따라 표면-관능화 기재를 형성하는 단계, 여기서 페놀 단량체는 둘 이상의 페놀계 히드록실 기를 포함하고 비닐 단량체는 카르복시산, 또는 아민, 또는 둘 모두를 포함함.
  2. 제1항에 있어서, 페놀 단량체가 카테콜 기, 갈로일 기, 또는 이의 조합을 포함하는, 방법.
  3. 제2항에 있어서, 페놀 단량체가 도파민, 타닌산, 카페인산, 피로갈롤, 갈산, 에피갈로카테킨 갈레이트, 에피카테킨 갈레이트, 에피갈로카테킨, 또는 이의 조합을 포함하는, 방법.
  4. 제3항에 있어서, 페놀 단량체가 도파민을 포함하는, 방법.
  5. 제3항에 있어서, 페놀 단량체가 타닌산을 포함하는, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 비닐 단량체가 수용성 또는 알코올 가용성인, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 비닐 단량체가 아크릴레이트 단량체를 포함하는, 방법.
  8. 제7항에 있어서, 아크릴레이트 단량체가 2-아미노에틸 메타크릴레이트, 아크릴산, 글리시딜 메타크릴레이트(GMA), 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트(EGDMA), 또는 이의 조합을 포함하는, 방법.
  9. 제8항에 있어서, 아크릴레이트 단량체가 2-아미노에틸 메타크릴레이트, 아크릴산, 또는 이의 조합을 포함하는, 방법.
  10. 제8항에 있어서, 아크릴레이트 단량체가 2-아미노에틸 메타크릴레이트를 포함하는, 방법.
  11. 제8항에 있어서, 아크릴레이트 단량체가 아크릴산을 포함하는, 방법.
  12. 제8항에 있어서, 아크릴레이트 단량체가 GMA를 포함하는, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 공중합이 개시제의 존재 하에 수행되는, 방법.
  14. 제13항에 있어서, 개시제가 암모늄 퍼술페이트(APS), N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(TEMED), 또는 이의 조합을 포함하는, 방법.
  15. 제13항에 있어서, 개시제가 광개시제인, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 광개시제가 벤조페논, 2-히드록시-2-메틸프로피오페논, 또는 이의 조합인, 방법.
  17. 제15항에 있어서, 광개시제가 벤조페논인, 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 일중항 산소(singlet oxygen)의 존재 하에 공중합하는 것을 더 포함하는, 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 염기를 더 포함하는, 방법.
  20. 제19항에 있어서, 염기가 알칼리 금속 수산화물을 포함하는, 방법.
  21. 제20항에 있어서, 염기가 소듐 히드록시드 또는 포타슘 히드록시드인, 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 기재가 중합체, 유리, 금속, 세라믹, 석재, 종이, 패브릭, 탄소 물질, 또는 이의 조합을 포함하는, 방법.
  23. 제22항에 있어서, 기재가 유리 슬라이드 또는 유리 비이드인, 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 표면-관능화 기재와 표적 화합물을 접촉시켜 표적 화합물을 표면-관능화 기재 상에 고정시키는 것을 더 포함하는, 방법.
  25. 제24항에 있어서, 표적 화합물이 표적 화합물과, 비닐 단량체로부터의 카르복시산 또는 아민과의 사이의 공유 결합을 통해 부착되는, 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 접촉 단계 이전에, 표적 화합물이, 카르복시산 또는 아민과 반응하는 관능기를 포함하도록 개질되는, 방법.
  27. 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 표적 화합물이 생체분자, 나노물질, 거대분자, 또는 이의 조합을 포함하는, 방법.
  28. 제27항에 있어서, 생체분자가 펩티드, 단백질, 항체, 올리고뉴클레오티드, 효소, 세포, 또는 이의 조합을 포함하는, 방법.
  29. 제28항에 있어서, 생체분자가 올리고뉴클레오티드를 포함하는, 방법.
  30. 제27항에 있어서, 나노물질이 나노입자, 나노와이어, 또는 이의 조합을 포함하는, 방법.
  31. 제27항에 있어서, 거대분자가 관능성 중합체, 리포솜, 또는 이의 조합을 포함하는, 방법.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 표면-관능화 기재.
  33. 기재 표면의 적어도 일부 상에 중합체 코팅을 포함하는 표면-관능화 기재로서, 중합체 코팅이 공중합된 페놀 단량체 및 비닐 단량체를 포함하며, 페놀 단량체가 둘 이상의 페놀계 히드록실 기를 포함하고 비닐 단량체가 카르복시산 또는 아민, 또는 둘 모두를 포함하는, 표면-관능화 기재.
  34. 제33항에 있어서, 페놀 단량체가 도파민, 타닌산, 카페인산, 피로갈롤, 갈산, 에피갈로카테킨 갈레이트, 에피카테킨 갈레이트, 에피갈로카테킨, 또는 이의 조합을 포함하는, 표면-관능화 기재.
  35. 제34항에 있어서, 페놀 단량체가 도파민을 포함하는, 표면-관능화 기재.
  36. 제34항에 있어서, 페놀 단량체가 타닌산을 포함하는, 표면-관능화 기재.
  37. 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 비닐 단량체가 수용성 또는 알코올 가용성인, 표면-관능화 기재.
  38. 제33항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 비닐 단량체가 아크릴레이트 단량체를 포함하는, 표면-관능화 기재.
  39. 제38항에 있어서, 아크릴레이트 단량체가 2-아미노에틸 메타크릴레이트, 아크릴산, GMA, EGDMA, 또는 이의 조합을 포함하는, 표면-관능화 기재.
  40. 제39항에 있어서, 아크릴레이트 단량체가 2-아미노에틸 메타크릴레이트, 아크릴산, 또는 이의 조합을 포함하는, 표면-관능화 기재.
  41. 제39항에 있어서, 아크릴레이트 단량체가 2-아미노에틸 메타크릴레이트를 포함하는, 표면-관능화 기재.
  42. 제39항에 있어서, 아크릴레이트 단량체가 아크릴산을 포함하는, 표면-관능화 기재.
  43. 제39항에 있어서, 아크릴레이트 단량체가 GMA를 포함하는, 표면-관능화 기재.
  44. 제33항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 기재가 중합체, 유리, 금속, 세라믹, 석재, 종이, 패브릭, 탄소 물질, 또는 이의 조합을 포함하는, 표면-관능화 기재.
  45. 제44항에 있어서, 기재가 유리 슬라이드 또는 유리 비이드를 포함하는, 표면-관능화 기재.
  46. 제33항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 표면-관능화 기재에 부착된 표적 화합물을 더 포함하는, 표면-관능화 기재.
  47. 제46항에 있어서, 표적 화합물이 표적 화합물과, 비닐 단량체로부터의 카르복시산 또는 아민과의 사이의 공유 결합을 통해 부착되는, 표면-관능화 기재.
  48. 제47항에 있어서, 표적 분자를 표면-관능화 기재에 부착하기 이전에, 표적 화합물이, 카르복시산 또는 아민과 반응할 수 있는 관능기를 포함하도록 개질되는, 표면-관능화 기재.
  49. 제47항 또는 제48항에 있어서, 표적 화합물 및 비닐 단량체가 표적 화합물 상의 아민과 비닐 단량체 상의 카르복시산과의 사이의 공유 결합을 통해 부착되는, 표면-관능화 기재.
  50. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 표적 화합물이 생체분자, 나노물질, 거대분자, 또는 이의 조합을 포함하는, 표면-관능화 기재.
  51. 제50항에 있어서, 생체분자가 펩티드, 단백질, 항체, 올리고뉴클레오티드, 효소, 세포, 또는 이의 조합을 포함하는, 표면-관능화 기재.
  52. 제51항에 있어서, 생체분자가 올리고뉴클레오티드를 포함하는, 표면-관능화 기재.
  53. 제50항에 있어서, 나노물질이 나노입자, 나노와이어, 또는 이의 조합을 포함하는, 표면-관능화 기재.
  54. 제50항에 있어서, 거대분자가 관능성 중합체, 리포솜, 또는 이의 조합을 포함하는, 표면-관능화 기재.
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