KR20220032504A - 산자나무 열매 추출물을 유효성분으로 함유하는 골대사 질환 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

산자나무 열매 추출물을 유효성분으로 함유하는 골대사 질환 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 골대사 질환의 개선, 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로 산자나무 열매 분획물을 유효성분으로 함유함으로써, 조골세포의 분화에 관련된 유전자인 ALP와 osteoponton의 발현을 증가시키고 골형성을 촉진시켜, 골대사 질환의 개선, 예방 또는 치료할 수 있다. 또한, 독성이 없으므로 식품의 형태로 섭취할 수 있다.

Description

산자나무 열매 추출물을 유효성분으로 함유하는 골대사 질환 예방 또는 치료용 조성물{A composition for the prevention or treatment of depression or bone metabolism related diseases containing Hippophae rhamnoides fruits extract}
본 발명은 산자나무 열매 분획물을 유효성분으로 함유하여 골대사 질환을 개선, 예방 또는 치료할 수 있는 조성물에 관한 것이다.
뼈는 근육이나 장기를 구조적으로 지탱할 뿐만 아니라 인체의 연조직과 체중을 지탱해주고 내부기관을 둘러싸서 내부 장기를 외부의 충격으로부터 보호해주며 체내의 칼슘이나 다른 필수 무기질, 즉 인이나 마그네슘과 같은 물질을 저장하는 인체의 중요한 부분 중 하나이다.
뼈는 조골세포(osteoblast), 골세포(osteocyte), 파골세포(osteoclast)로 이
루어져 있다. 그 중 조골세포는 연골세포(contract), 미오사이트(myocyte), 지방세
포(adipocyte)로 분화가 가능한 간엽줄기세포(mesenchymal stem cell)로 부터 유래하며 증식기, 골 기질 형성기, 석회화기를 거쳐 골조직을 형성하는 역할을 수행한다. 또한 파골세포는 골을 흡수하는 역할을 수행한다.
성장이 끝난 성인의 뼈는 파골세포에 의해 오래된 뼈는 제거하고 조골세포에 의해 새로운 뼈로 대체하는 골 흡수와 생성을 지속적으로 반복 재생하면서 골재형성 과정이 일어난다. 예를 들어 조골세포는 RANKL(receptor activator of nuclear factor-κB ligand) 및 그의 유도 수용체인 OPG(osteoprotegerin)과 같은 물질의 분비를 통해 골흡수를 담당하는 파골세포의 분화를 조절함으로써 체내의 골대사의 항상성을 유지한다.
상기 골대사의 항상성이 특정 원인에 의해 무너지면 골다공증, 골형성 장애 또는 골절 등과 같은 골대사 질환이 발생한다.
대표적인 골 대사 질환인 골다공증은 골량과 골질이 감소하여 골밀도(Bone mineral density)가 2.5 이하이거나 T-score(일반적인 성인의 평균 골질량과의 표준편차)가 -2.5이하인 경우로 뼈가 약해져 골절이 일어나기 쉬운 상태를 말한다. 골다공증은 폐경기 이후 여성에서 빈번하게 발생하며 나이가 들수록 골 기질이 감소하고 그 빈 공간에 지방세포의 형성이 이루어지며 형성된 지방세포는 뼈를 형성하는 조골세포의 기능과 분화는 저하시키고 염증성 사이토카인을 분비하여 골의 흡수를 담당하는 파골세포의 기능과 분화를 촉진한다고 알려져 있다. 골밀도가 과다하게 감소하게 되면 작은 충격에도 쉽게 골절이 생기게 된다. 골다공증은 그 증세 자체보다는 뼈의 약화에 따라 초래되는 각종 골절, 특히 대퇴골 골절 또는 척추골절 등으로 장기간 활동을 제한하여 건강한 생활을 영위할 수 없고, 결과적으로 노인층 사망의 15%에 대한 원인이 되는 것으로 알려져 있다.
또한 골형성 장애(osteodystrophy)라 함은, 골이영양증이라고도 하며 만성신부전 등에 의해 발생되는 뼈의 질환이다. 선천적으로 비정상적인 신장기능에 의해 발생하며, 신장이 약해질 때 투석을 하지 않으면 사망한다. 이와 같은 뼈 질환을 신성 골이영양증(Renal Osteodystrophy)이라고 불리운다. 골이영양증과 관계있는 뼈 질환으로는 골연화증(osteomalacia) 섬유성 골염(osteitis fibrosa) 등이 있다.
산자나무는 비타민나무라고도 불리우며 진정쌍떡잎식물 장미군 장미목 보리수나무과의 나무이다. 학명은 Hippophae rhamnoides으로 '히포파에'는 말(Hippo)의 모피를 빛나게(phaos) 한다는 뜻으로 붙어졌는데 풍부한 비타민 덕분에 과거 말의 모피 윤기를 살리고 살을 찌우고 건강을 유지하는 용도로 먹였기 때문이다.
잎은 말린 뒤 끓여 차로 만들어 마시는데 별다른 맛은 없지만 아토피 및 건선에 좋은 효과를 보이며 피부에 직접 뿌리는 것도 좋다. 잎과 열매는 비타민이 풍부한데 특히 열매에는 높은 농도의 카로티노이드, 비타민 E 및 비타민 K가 있다. 주요 카로티노이드는 베타 카로틴, 제아잔틴, 리코펜이고 알파-토코페롤은 주요 비타민 E 화합물이다. 열매에서 가장 널리 사용되는 식이미네랄은 칼륨(300~380 mg/100 g), 망간(0.28~0.32 mg/100 g) 및 구리(0.1 mg/100 g)이다. 열매의 주요 당분은 과당과 포도당이며 총 당분 함량은 착즙 100 ㎖ 당 2.7-5.3 g이다. 과일의 전형적인 신맛은 높은 말릭산(0.8-3.2 g/100 ㎖ 즙) 함량에 수렴성은 퀴닉산(1.2-2.1 g/100 ㎖ 즙)과 관련이 있다. 노화방지와 간질환, 혈액순환에 효과가 좋으며 최근 연구 결과 뛰어난 항암 효과도 알려졌다.
그러나, 산자나무 열매에 대한 건강기능성 식품 분야의 관심이 커지는 반면에, 산자나무 열매를 활용한 조골세포 분화 촉진 혹은 골대사 활성화에 대한 연구는 보고된 바 없으며, 이에 따라 본 발명자들은 산자나무 열매 추출물이 조골세포의 분화 촉진을 통해 골대사 질환을 치료하고 예방 가능함을 확인하고 발명을 완성하였다.
대한민국 등록특허 제2292696호 대한민국 등록특허 제2286429호
본 발명의 목적은 산자나무 열매 분획물을 유효성분으로 함유하여 골대사 질환을 예방 또는 치료할 수 있는 약학 조성물을 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 산자나무 열매 분획물을 유효성분으로 함유하여 골대사 질환을 개선 또는 예방할 수 있는 건강기능식품을 제공하는데 있다.
상기한 목적을 달성하기 위한 본 발명의 골대사 질환을 예방 또는 치료할 수 있는 약학 조성물은 산자나무 열매 분획물을 유효성분으로 함유할 수 있다.
상기 산자나무 열매 분획물은 산자나무 열매의 헥산 분획물일 수 있다.
상기 산자나무 열매 분획물은 산자나무 열매를 물, 탄소수 1 내지 4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합용매로 추출한 산자나무 열매 추출물의 헥산 분획물일 수 있다.
상기 산자나무 열매 분획물은 HPLC 검사 시 RT 61 내지 81분에서 유효성분이 검출될 수 있다.
상기 탄소수 1 내지 4의 저급알코올은 20 내지 80%의 메탄올, 에탄올, 부탄올 또는 프로판올일 수 있다.
상기 골대사 질환은 골다공증, 골형성 장애, 골감소증, 파제트병, 류머티스 관절염에 의한 골파괴, 관절파괴, 골절 또는 치주골상일 수 있다.
또한, 상기한 다른 목적을 달성하기 위한 본 발명의 골대사 질환의 개선 또는 예방용 건강기능식품은 산자나무 열매 분획물을 유효성분으로 함유할 수 있다.
본 발명의 산자나무 열매 분획물은 조골세포의 분화에 관련된 유전자인 ALP, osteopotin 및 Runx2의 발현을 증진시키고, 난소절제 골다공증 동물모델에서 골밀도(BMD)를 증가시켜, 골대사 질환에 유용한 의약품 또는 건강기능식품으로 이용될 수 있다.
도 1은 산자나무 열매 추출물에 대한 분획 과정이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1 내지 5에 따라 제조된 산자나무 열매 분획물에 따른 ALP(alkaline phosphatase)생성량 변화를 확인하기 위한 ALP염색 사진이며, 상기 ALP 생성량 변화를 -b value로 측정한 그래프이다.
도 3은 본 발명의 실시예 1 내지 5에 따라 제조된 산자나무 열매 분획물에 따른 조골세포 분화촉진 인자인 ALP와 osteopontin의 mRNA 발현량 변화를 표시한 그래프이다.
도 4A는 본 발명의 실시예 6 내지 11에 따라 제조된 산자나무 열매 헥산 분획물의 ALP 염색 사진이며, 도 4B는 상기 ALP 생성량 변화를 -b value로 측정한 그래프이다.
도 5는 정상군(Sham), 대조군(OVX), 제조예 3(VTE), 실시예 6(VTH) 및 실시예 10(VTHP4) 군의 골밀도를 측정한 그래프이다.
본 발명은 산자나무 열매 분획물을 유효성분으로 함유하여 골대사 질환을 개선, 예방 또는 치료할 수 있는 조성물에 관한 것이다.
상기 골대사 질환은 골다공증, 골형성 장애, 골감소증, 파제트병, 류머티스 관절염에 의한 골파괴, 관절파괴, 골절 또는 치주골상일 수 있다.
상기 '골다공증(osteoporosis)'은 골밀도(bone mineral density, BMD) 측정에 따른 임상적 분류 형태 즉, 골감소증(osteopenia), 골다공증(osteoporosis), 심각한 골다공증(severe osteoporosis)을 모두 포함한다. 또한 원발성 골다공증인 제1형 골다공증(type 1. postmenopausal osteoporosis), 제2형 골다공증(type 2. senile osteoporosis), 속발성 골다공증을 모두 포함한다.
상기 '골형성 장애(osteodystrophy)'는 골연화증(osteomalacia), 섬유성 골염(osteitis fibrosa) 등을 포함한다.
상기 '골절(fracture)'은 뼈나 연골의 연속성이 완전 또는 불완전하게 소실되거나 선상의 변형을 일으킨 상태를 말한다. 상기 골절은 해부학적인 위치, 골절의 정도, 골절면의 방향, 개방창 동반여부, 골절편의 수, 안정성, 골절편의 전위여부, 특수 골절인 골다공증과 종양 골수염 등으로 인하여 발생되는 병적 골절과 반복해서 부하가 가해져서 발생되는 피로골절 등으로 분류될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명의 골대사 질환을 개선, 예방 또는 치료할 수 있는 조성물은 산자나무 열매 분획물을 유효성분으로 함유한다.
상기 산자나무 열매 분획물은 산자나무 열매를 물, 탄소수 1 내지 4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합용매로 추출한 산자나무 열매 추출물의 분획물일 수 있다.
산자나무 열매 추출물
상기 산자나무 열매는 추출용매와 1 : 5 내지 25의 중량비, 바람직하게는 1 : 8 내지 20의 중량비로 혼합하여 60 내지 100 ℃에서 5 내지 15시간, 바람직하게는 6 내지 10시간 동안 추출한 후 감압농축을 수행하여 추출물을 제조한다. 상기 산자나무 열매와 추출용매의 중량비가 상기 범위를 벗어나는 경우에는 추출물에 산자나무 열매의 유효성분이 적은 양으로 추출될 수 있다.
상기 추출물을 추출하는 추출용매는 물, 탄소수 1 내지 4의 저급알코올 또는 이들의 혼합용매이다. 상기 저급알코올로는 20 내지 80%의 메탄올, 에탄올, 부탄올 또는 프로판올을 들 수 있다.
상기 추출용매로는 특별히 한정하는 것은 아니지만 20 내지 80%의 에탄올 수용액으로 추출된 추출물이 골대사 질환의 개선, 예방 또는 치료에 바람직하게 작용한다.
산자나무 열매 분획물
본 발명의 산자나무 열매 분획물은 상기 산자나무 열매 추출물을 용매로 재분획한 분획물, 또는 다양한 크로마토그래피나 일정한 분자량 컷-오프 값을 갖는 한외여과막을 통해 얻은 분획물일 수 있다.
용매를 이용하여 분획물을 제조 시 사용되는 용매로는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 헥산, 디클로로메탄, 에틸아세테이트 및 부탄올로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 들 수 있으며, 더욱 바람직하게는 헥산을 이용한 헥산 분획물이 다른 용매 분획물에 비하여 골대사 질환의 개선, 예방 또는 치료에 우수한 효과를 보인다.
보다 더욱 바람직하게, 본 발명의 산자나무 열매 분획물은 HPLC 검사 시 RT 61 내지 81분에서 검출된다. 검출되는 시간이 상기 범위를 벗어나는 경우에는 골대사 질환의 개선, 예방 또는 치료 효과가 현저히 저하될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 '분획물'은 상기 분획물, 이들 분획물을 추가적으로 농축한 농축물, 이를 정제 또는 분리한 정제물도 포함하고, 상기 분획물, 농축물 또는 정제물을 건조한 건조물 또는 그를 분쇄한 분말을 포함하는 의미로 사용된다.
본 발명의 산자나무 열매 분회물을 포함하는 골대사 질환의 예방 또는 치료용 조성물은 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 분획물을 포함하는 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
상기 산자나무 열매 분획물을 포함하는 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트및 광물유를 들 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 산자나무 열매 분획물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 치료자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 분획물은 1일 0.01 mg/kg 내지 10 g/kg으로, 바람직하게는 1 mg/kg 내지 1 g/kg으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수 있다. 따라서 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 (intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명은 조골세포 분화 증대 활성 및 골밀도 증진 활성을 나타내는 산자나무 열매 분획물 및 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 골대사 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 건강기능식품은 각종 식품류, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조식품류 등이 있고, 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료인 형태로 사용할 수 있다.
본 발명의 산자나무 열매 분획물 자체는 독성 및 부작용은 거의 없으므로 예방 목적으로 장기간 복용 시에도 안심하고 사용할 수 있다.
본 발명의 산자나무 열매 분획물이 골대사 질환의 예방 또는 개선을 목적으로 식품 또는 음료에 첨가될 때, 식품 또는 음료 중의 상기 추출물의 양은 일반적으로 본 발명의 건강식품 조성물은 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%로 가할 수 있으며, 건강음료 조성물은 100 ㎖를 기준으로 0.02 내지 10 g, 바람직하게는 0.3 내지 1 g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 건강 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 분획물을 함유하는 것 외에 액체성분에는 특별한 제한점은 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등의 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 수크로스 등의 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
상기 외에 본 발명의 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 건강기능식품들은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 건강기능식품 100 중량부 당 0.1 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.
하기 실험예들에서 실험군 간의 유의적인 차이는 분산분석(Analysis of Variance, ANOVA) 및 Duncan's multiple range test를 사용하여 p<0.05 수준에서 유의성을 검정하였다. 실험군의 결과 값에 표기된 문자 중 같은 문자는 통계적인 유의차가 없는 것이고 상이한 문자 간에는 유의적 차이가 있는 것을 나타낸 것이다.
[열수 추출물과 분획물의 비교]
제조예 1. 산자나무 열매 열수 추출물의 제조
산자나무 열매 분말 20 g 당 물 400 ㎖을 넣은 후, 85 ℃에서 3시간 동안 1차 추출하였으며, 상등액을 Whatman No.1 필터 페이퍼(filter paper)로 여과 후, 상기와 동일한 방법으로 남은 시료에 다시 물을 시료 20 g 당 400 ㎖을 넣고 다시 3시간 동인 추출하여 여과하였다. 상기 여과액을 회전식 진공 증발기(rotary vacuum evaporator)로 45 ℃에서 감압 농축하여 용매를 완전히 날려 보냄으로써 산자나무 열매의 열수 추출물을 얻었다.
제조예 2. 산자나무 열매 에탄올 추출물의 제조
산자나무 열매 분말 20 g 당 70 중량% 에탄올 수용액 400 ㎖을 넣은 후, 60 ℃에서 6시간 동안 1차 추출하였으며, 상등액을 Whatman No.1 필터 페이퍼(filter paper)로 여과 후, 상기와 동일한 방법으로 남은 시료에 다시 70 중량% 에탄올 수용액을 시료 20 g 당 400 ㎖을 넣고 다시 6시간 동안 추출하여 여과하였다. 상기 여과액을 회전식 진공 증발기(rotary vacuum evaporator)로 45 ℃에서 감압 농축하여 용매를 완전히 날려 보냄으로써 산자나무 열매 70 중량% 에탄올 추출물을 얻었다.
실시예 1 내지 5. 산자나무 열매 추출물의 분획물 제조
상기 제조예 2에서 제조된 산자나무 열매 에탄올 추출물을 극성의 차를 이용해 서로 다른 용매를 첨가하여 단계적으로 분획하였다. 먼저 산자나무 열매 에탄올 추출물(VT1)을 동결건조하여 분말화한 후 일정량을 취하여 물에 녹이고, 이를 비극성계 유기용매에서 순차적으로 극성을 높여가면서 분획물을 제조하였다(도 1). 구체적으로 산자나무 열매 에탄올 추출물을 물에 녹여 분획깔때기에 넣고 헥산을 첨가하여 헥산층과 물층을 분획한 후 헥산층을 감압 농축하여 헥산 분획(VT2)을 얻었다. 이와 동일한 과정을 통해 디클로로메탄(VT3), 에틸아세테이트(VT4), 부탄올(VT5)을 순차적으로 가하여 각 분획물을 얻었고 최종 남은 용액은 물 분획물이라고 하였다. 이렇게 얻어진 분획물들은 감압 농축한 후 동결건조하여 용매를 제거한 후 하기 실험에 사용하였다.
<시험예 Ⅰ>
시험예 1. 산자나무 열매 분획물의 ALP(alkaline phosphatase)생성 촉진활성 측정
생쥐의 배아 섬유 모세포에서 기원한 C3H10T1/2 세포주는 일반적으로 골모세
포를 포함한 다양한 세포혈통으로 분화할 수 있는 다능성 줄기세포주이다. 조골세포의 특징 중 하나는 ALP(Alkaline phosphatase) 활성을 나타낸다는 것이므로, C3H10T1/2 세포주들의 ALP 활성을 통해 조골세포 분화 효과를 측정하였다.
C3H10T1/2 세포주는 10% FBS, 1% 페니실린과 스트렙토마이신이 첨가된 DMEM 배지로 37 ℃, 5% CO₂환경에서 배양되었다. 상기 C3H10T1/2 세포는 6 웰 플레이트에 2.5X10⁴cells/㎖의 농도로 골세포 분화를 위한 10 mM β-글리세로포스페이트와 50 ㎍/㎖ 아스코르빈산을 함유한 배지와 함께 배양하였고, 산자나무 열매 분획물을 20 μg/㎖로 각각 첨가하여, 3일 마다 배지를 교환하며 9일간 분화시켰다.
다능성 줄기세포주인 C3H10T1/2 세포를 10% FBS, 1% penicillin과 streptomycine이 첨가된 DMEM 배지로 37 ℃, 5% CO₂환경에서 배양하였다. 세포는 6 well plate에 2.5X10⁴cells/㎖의 농도로 골세포 분화를 위한 10 mM β-glycerophosphate와 50 μg/㎖ ascorbic acid를 함유한 배지와 함께 배양하였고 3
일 마다 배지를 교환하며 산자나무 열매 분획물을 20 μg/㎖로 각각 첨가하여 총 9일간 분화 시킨 뒤 5-Bromo-4-chloro-3-indolyl phosphate/nitro blue tetrazolium (BCIP/NBT)를 이용하여 ALP 염색을 실시하여 도 2로 나타내었다.
도 2에 도시된 바와 같이, ALP 염색을 수행한 웰 플레이트의 이미지파일을 이용하여 Lab 색 공간을 측정한 결과 산자나무 열매 물 추출물(VT1)과 핵산 분획물(VT2) 및 클로로포름 분획물(VT3)은 DMSO만을 처리한 음성 대조군(NC)과 비교하여 ALP생성이 증가하였으며 특히 핵산 분획물(VT2)에서 높은 조골세포 분화 촉진을 유도하였음을 확인하였다.
시험예 2. 산자나무 열매 추출물과 분획물의 조골세포(osteoblast) 분화인자 발현량 측정
산자나무 열매 분획물을 처리하였을 때 세포내의 조골세포 분화인자의 mRNA발현량을 확인하여 도 3에 나타내었다.
먼저 실험예 1과 동일하게 C3H10T1/2 세포주를 조골세포로 분화시키면서 조골세포 분화인자인 ALP와 osteopotin의 발현량을 확인하였다.
총 RNA 추출은 TRIzol(Invitrogen)을 이용하였다. 분리한 RNA 1 μg은 random primer, dNTP, PrimeScript™ Reverse Transcriptase(TaKaRa)를 첨가하여 cDNA로 합성하였다. 합성한 cDNA는 프라이머를 이용하여 SYBR Premix Ex Taq(TaKaRa)과 함께 realtime PCR을 수행하였다.
도 3에 도시된 바와 같이, Alpl 유전자 발현에서는 산자나무 열매 분획물 중 헥산 분획물(VT2)을 처리한 실시예에서 유의적으로 발현량이 높아 가장 우수한 골형성 효과가 있는 것을 확인하였다. 또한, Opn 유전자 발현 분석에서는 헥산 분획물(VT2)에서 대조군(NC) 대비 1.8배, 산자나무 열매 물 추출물(VT1) 및 물 분획물(VT6)에서 각각 1.3배와 1.5배로 발현량이 증가하는 것을 확인하였다.
시험예 3. 분획물의 Isorhamnetin(아이소람네틴) 함량 측정
Isorhamnetin(아이소람네틴) 함량은 하기와 같이 측정하였다.
검량선 작성을 위해 표준품 Isorhamnetin을 1.0 mg으로 칭량 후 1 mg/mL의 농도로 희석하여 검량선 작성을 위한 표준용액으로 사용한다. 분석시료는 각 시료를 500 ug/mL 농도로 희석한 후 0.45 um membrane filter로 여과하여 사용한다.
분리를 위해 LC/MS( Agilent 1200 Series HPLC)기기를 사용하며, 분리조건은 화합물의 분리능을 높이기 위해 0.1% formic acid를 첨가한 distilled water와 MeOH를 이동상으로 사용하고, 용매 조성을 시간대별로 달리하였다(90~0% Water, 10~100% MeOH). 컬럼은 Phenomenex사의 Kinetex C18 (2.1 mm X 100 mm) 컬럼을 사용하였으며, 이동상의 유속은 0.3 mL/min이고, oven temperature는 25 ℃이다. Injection volumn은 10 ㎕로 주입한다.
직선성 평가를 위해 Isorhamnetin의 표준물질을 distilled water에 녹여 혼합한 다음 2, 3, 4, 6 및 10 ㎍/mL의 농도로 희석하여 LC/MS 분석에 사용한다. 3 회 반복한 분석 결과를 바탕으로 하여 표준물질에 대한 검량선을 작성하며, 검량선은 y=ax+b(a: 검량선 기울기, b: y절편, x: 시료의 농도, y: peak의 면적)의 형태로 작성한다. 이를 바탕으로 correlation coefficient (R2)을 구하였으며, 직선성은 검량선의 R2 값을 통해 판단한다.
Isorhamnetin의 검출 가능한 최소 농도(LOD)와 정량 가능한 최소 농도(LOQ)를 확인하기 위해 하기 [수학식 1] 및 [수학식 2]에 따라 계산한다.
[수학식 1]
LOD = 3.3 X (표준편차/기울기)
[수학식 2]
LOQ = 10 X (표준편차/기울기)
산출한 검량선을 바탕으로 각 분석시료에서 나타나는 Isorhamnetin 성분 함량을 정량한다.
구분(단위:ug/mg) VT1
(실시예 1)		 VT2
(실시예 2)		 VT3
(실시예 3)		 VT4
(실시예 4)		 VT5
(실시예 5)
아이소람네틴 함량 - - 9.2 - -
아이소람네틴은 칼슘의 농도를 높이고 파골세포 분화를 억제한다고 알려진 물질인데, 위 표 1에 나타낸 바와 같이 실시예 3인 디클로로메탄 분획물만 아이소람네틴이 검출되었으며, 다른 군에서는 아이소람네틴이 검출되지 않은 것을 확인하였다.
[헥산 유효 분획물 별 비교]
제조예 3. 산자나무 열매 에탄올 추출물의 제조
산자나무 열매 분말 10 g 당 70% 에탄올 100 ㎖을 넣은 후 70 ℃에서 6시간 동안 추출한 후 상기 추출물을 필터 페이퍼(filter paper)로 여과한 다음 당도가 10 내지 20 brix가 될 때까지 감압농축시켜 산자나무 열매 에탄올 추출물을 수득하였다.
실시예 6. 산자나무 열매 추출물의 헥산 분획물 제조(VTH)
상기 제조예 3에서 제조된 산자나무 열매 에탄올 추출물에서 에탄올을 완전히 제거시킨 후 동량의 헥산을 첨가하여 혼합한 다음 헥산 분획물을 회수하였다. 이러한 과정을 3회 반복하여 수득한 헥산 분획물을 감압 농축하여 용매가 완전히 제거된 헥산 분획물(VTH)을 수득하였다.
실시예 7 내지 11. 헥산 분획물에서 유효 분획물 제조(VTHP1 내지 VTHP5)
상기 실시예 6에서 제조된 헥산 분획물(VTH)을 메탄올에 용해시킨 후 HPLC를 이용하여 분리시간과 피크를 고려하여 다섯 개의 구간으로 나누고, 각 구간별로 분획물을 모아 농축하여 5종의 유효 헥산 분획물(VTHP1 내지 VTHP5)을 수득하였다.
상기 5종의 유효 헥산 분획물에 대한 분리시간을 하기 표 1에 나타내었다. 사용된 HPLC는 Waters 1525 Binary HPLC pump, Waters 996 Photodiode Array Detector로서, 사용되는 컬럼은 Agilent Eclipse C18 column(250X21.2 mm)이다. 이동상의 유속은 0.3 mL/min, oven temperature는 25 ℃로 구성되었으며, Injection volumn은 10 ㎕를 주입하였다. 분리 조건은 30~80% MeOH 이며, 500 ug/mL 농도로 희석한 샘플을 사용한다.
구분 VTHP1
(실시예 7)		 VTHP2
(실시예 8)		 VTHP3
(실시예 9)		 VTHP4
(실시예 10)		 VTHP5
(실시예 11)
RT(min) 5-21 21-41 41-61 61-81 81-100
<시험예 Ⅱ>
시험예 4. 헥산 분획물의 Isorhamnetin(아이소람네틴) 함량 측정
상기 시험예 3과 동일한 방법을 Isorhamnetin(아이소람네틴) 함량을 측정하였다.
구분(단위:ug/mg) VTH
(실시예 6)		 VTHP1
(실시예 7)		 VTHP2
(실시예 8)		 VTHP3
(실시예 9)		 VTHP4
(실시예 10)		 VTHP5
(실시예 11)
아이소람네틴 함량 - - - - - -
위 표 3에 나타낸 바와 같이, 헥산 분획물인 실시예 6 내지 11에서는 아이소람네틴이 검출되지 않은 것을 확인하였다.
시험예 5. 산자나무 열매 헥산 분획물의 ALP(alkaline phosphatase)생성 촉진활성 측정
상기 시험예 1과 동일한 방법으로 측정하였다.
도 4A는 본 발명의 실시예 6 내지 11에 따라 제조된 산자나무 열매 헥산 분획물의 ALP 염색 사진이며, 도 4B는 상기 ALP 생성량 변화를 -b value로 측정한 그래프이다.
도 4에 도시된 바와 같이, 실시예 10(VTHP4)의 헥산 분획물은 DMSO만을 처리한 음성 대조군(NC) 및 다른 군에 비하여 ALP생성이 증가하므로, 실시예 10(VTHP4)의 헥산 분획물에서 높은 조골세포 분화 촉진을 유도하였음을 확인하였다.
시험예 6. 난소절제(ovariectomy) 골다공증 동물모델 실험
동물사육 및 난소절제술(ovariectomy)
9주령의 ICR female mouse를 오리엔트바이오에서 구입하여 1주간의 순화기간을 가진 마우스 46마리를 난소적출 수술 후 골다공증 유도를 위해 12주간 사육하였다. 실험기간 중의 실험동물은 5마리씩 한 케이지에서 사육하였고, 환경조건은 실내온도 24±2 ℃, 상대습도 55±10%, 조명시간 12시간으로 조절하였다. 사료와 물은 자유롭게 섭취할 수 있도록 하였다. 난소절제술은 CO2을 가스를 이용하여 호흡마취를 시킨 후 피부를 제모, 절개하여 난소를 제거 후 봉합하는 방법으로 수행하였다. 실험의 시료는 1일 1회씩 경구투여로 진행하였으며 총 8주간 진행하였다.
사육이 끝난 실험동물은 Alfaxane, Rumpune, Saline을 2:3:5 중량비로 혼합하여 5 ml/kg 씩 복강주사하여 마취시킨 후 dual energy X-ray absorptiometry (InAlyzer, Medikors)를 이용하여 골밀도를 측정한다.
-5개 군의 마우스-
정상군(Sham): 난소절제를 하지 않은 실험군, 6마리
대조군(OVX): 난소절제 후 생리식염수 투여군, 10마리
제조예 3(VTE): 난소절제 후 제조예 3의 산자나무 열매 에탄올 추출물 150 mg/kg 투여, 10마리
실시예 6(VTH): 난소절제 후 실시예 6의 산자나무 열매 헥산 분획물 150 mg/kg 투여, 10마리
실시예 10(VTHP4): 난소절제 후 실시예 10의 산자나무 열매 헥산 분획물 150 mg/kg 투여, 10마리
골밀도(BMD) 측정
도 5는 정상군(Sham), 대조군(OVX), 제조예 3(VTE), 실시예 6(VTH) 및 실시예 10(VTHP4) 군의 골밀도를 측정한 그래프이다.
골밀도의 측정은 골다공증 유발이 제대로 되었는지 확인을 위해 난소적출 후 12주차, 즉 시험물질 투여 전에 측정하였고 시험물질 투여 후에는 각각 4주, 8주 후에 실시하였다. 실험에서 얻어진 모든 실험 결과는 평균치 ± 표준편차로 표시하고 SPSS (version 20, IBM SPSS Statistics, USA)와 student's t-test(Excel2019, Microsoft, USA)를 사용하여 검정하였다.
도 5에 도시된 바와 같이, 실시예 10(VTHP4)군은 정상군(Sham), 대조군(OVX), 제조예 3(VTE)군에 비하여 골밀도가 현저히 높은 것을 확인하였다.
실시예 10(VTHP4)군의 골밀도는 실시예 6(VTH)군에 비하여 조금 높은 것을 확인하였다.
즉, 실시예 10(VTHP4)의 산자나무 열매 헥산 분획물은 파골세포 분화를 억제한다고 알려진 아이소람네틴의 함량이 낮음에도 우수한 골밀도를 보이는 것을 확인하였다.
하기에 본 발명의 분획물을 함유하는 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예 1. 산제의 제조
실시예 10의 산자나무 열매 분획물 20 mg
유당 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
제제예 2. 정제의 제조
실시예 10의 산자나무 열매 분획물 10 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제제예 3. 캅셀제의 제조
실시예 10의 산자나무 열매 분획물 10 mg
결정성 셀룰로오스 3 mg
락토오스 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
제제예 4. 주사제의 제조
실시예 10의 산자나무 열매 분획물 10 mg
만니톨 180 mg
주사용 멸균 증류수 2974 mg
Na2HPO4,12H2O 26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플 당(2 ㎖) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
제제예 5. 액제의 제조
실시예 10의 산자나무 열매 분획물 20 mg
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ㎖로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
제제예 6. 건강기능식품의 제조
실시예 10의 산자나무 열매 분획물 1,000 ㎎
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 ㎎
비타민 B1 0.13 ㎎
비타민 B2 0.15 ㎎
비타민 B6 0.5 ㎎
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 ㎎
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 ㎎
엽산 50 ㎍
판토텐산 칼슘 0.5 ㎎
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 ㎎
산화아연 0.82 ㎎
탄산마그네슘 25.3 ㎎
제1인산칼륨 15 ㎎
제2인산칼슘 55 ㎎
구연산칼륨 90 ㎎
탄산칼슘 100 ㎎
염화마그네슘 24.8 ㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강기능식품 제조에 사용할 수 있다.
제제예 7. 건강기능식품 음료의 제조
실시예 10의 산자나무 열매 분획물 1,000 ㎎
구연산 1,000 ㎎
올리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수를 가하여 전체 900 ㎖
통상의 건강기능식품 음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85 ℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2ℓ 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강기능식품 음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.

Claims (7)

  1. 산자나무 열매 분획물을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 골대사 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 산자나무 열매 분획물은 산자나무 열매의 헥산 분획물인 것을 특징으로 하는 골대사 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 산자나무 열매 분획물은 산자나무 열매를 물, 탄소수 1 내지 4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합용매로 추출한 산자나무 열매 추출물의 헥산 분획물인 것을 특징으로 하는 골대사 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 산자나무 열매 분획물은 HPLC 검사 시 RT 61 내지 81분인 것을 특징으로 하는 골대사 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  5. 제3항에 있어서, 상기 탄소수 1 내지 4의 저급알코올은 20 내지 80%의 메탄올, 에탄올, 부탄올 또는 프로판올인 것을 특징으로 하는 골대사 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 골대사 질환은 골다공증, 골형성 장애, 골감소증, 파제트병, 류머티스 관절염에 의한 골파괴, 관절파괴, 골절 또는 치주골상인 것을 특징으로 하는 골대사 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  7. 산자나무 열매 분획물을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 골대사 질환의 개선 또는 예방용 건강기능식품.
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