KR20220018498A - Mri용 압축 고체 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 생리학적으로 허용되는 망간(II) 화합물을 포함하는 MRI용 압축 고체 조성물, 이의 제조, 및 경구 용액을 제조하기 위한 용도에 관한 것이다.

Description

MRI용 압축 고체 조성물
본 발명은 생리학적으로 허용되는 망간(II) 화합물을 포함하는 자기 공명 영상(MRI)용 압축 고체 조성물, 이의 제조 및 경구 용액(oral solution)을 제조하기 위한 용도에 관한 것이다.
망간은 지구상에서 가장 풍부한 금속 중 하나이며 100개 이상의 상이한 광물 성분으로 발견된다. 망간은 신체의 대사 과정과 관련된 필수 미량 원소 일뿐만 아니라 T1-칭량된(T1-w) 자기 공명 영상(MRI)과 관련하여 가돌리늄과 유사한 특성을 갖는 상자성 금속이기도 하다. 염화망간(II) 4수화물 형태의 망간은 간담도 MRI용 표적 경구 조영제인 망고랄(Mangoral)의 활성 물질이다. 생리학적 상황에서 망간은 경구 섭취 후 장에서 불량하게 흡수되지만, 특정 흡수 촉진제(absorption promoter)인 L-알라닌 및 비타민 D3을 사용함으로써 간에서 충분히 높은 농도를 수득하여 중요한 신호 향상 효과를 달성할 수 있다. 간에서 망간은 최대 98%의 매우 높은 1차 통과 효과에 노출되어 금속이 전신 순환에 도달하는 것을 방지하여 전신 부작용의 수를 줄인다. 망간은 독성이 가장 적은 미량 원소 중 하나이며, 그의 유리한 안전성 프로파일로 인해, 미래에 간의 MRI 평가를 받는 환자, 특히 심한 신부전 또는 급성 신장 손상이 있는 환자를 위한 가돌리늄 기반 조영제의 매력적인 대안일 수 있다.
간 전이는 악성 국소 간 병변의 가장 흔한 유형이다. 간으로의 전이는 종종 진행성 암 질환에서 자주 발생하며, 실질적으로 감소된 생존율과 관련이 있다. 사실, 간은 전이의 가장 빈번하고 종종 첫 번째 부위 중 하나이다. 모든 결장직장암의 환자의 약 70%는 일생의 어느 시점에서 간 전이를 일으키고, 이들 중 1/3은 간에만 국한된 전이를 나타낸다. 간 전이의 조기 검출 및 국소화는 최적의 환자 관리에 중요하다.
망고랄은 가돌리늄 기반 조영제의 사용이 의학적으로 권장되지 않을 수 있거나 가돌리늄 기반 조영제가 투여될 수 없는 환자의 간 MRI에 사용하기 위해 FDA에 의한 희귀 의약품 지정을 획득한 세계 최초의 조영제이다.
망고랄은 경구 투여되고, 소장에서 망간 흡수를 증가시키기 위해 흡수 촉진제와 조합된 망간으로 구성되며, 이는 높은 영상 품질을 수득하기 위한 최적의 조건인 간 조직으로의 높은 망간 흡수를 위한 전제 조건이다. 망간은 천연 미량 원소이며, 위장관으로부터 흡수 후 간세포에 의해 효율적으로 흡수된다. 간세포에서 망간의 보유와 이의 상자성 특성으로 인해 조영제는 MR 영상에서 간 조직을 분명히 향상시키는 반면 간 전이는 망간을 축적하지 않는다. 따라서, 간 전이는 MR 영상에서 강화된 간 조직에 대해 명확하게 검출 가능하게 될 것이다.
현재 망고랄은 분말이 양립할 수 없는 것으로 간주되기 때문에 망간 염이 하나의 사셰에, 하나 이상의 흡수 촉진제가 별도의 사셰에 있는 2구획 분말 제형으로 제공된다. 이어서, 두 사셰는 물 한 잔에 비워 경구 MRI 용액을 제공한다.
2구획 제형은 잘 작동하지만, 망고랄의 활성 성분을 포함하는 압축 고체 조성물은 환자의 압축 고체 조성물의 취급을 용이하게 하고, 잠재적으로 조영제 조성물(contrast composition)의 부정확한 투여 위험을 낮추면서 가정 투여를 가능하게 하여 MRI와 관련된 입원 기간을 줄일 수 있다. 따라서, 특히 압축 고체 조성물의 형태로 망고랄의 단일 구획 제형의 제공이 당업계에 필요하다.
본 발명자들은 망고랄의 활성 성분이 경구 용액을 제조하기에 적합한 MRI용 압축 고체 조성물로서 단일 구획 제형으로 제조될 수 있다는 것을 발견하였다. 본 발명자들은 25% rH 이하와 같은 낮은 상대 습도(rH)로 압축 고체 조성물을 제조하고 흡습성이 낮은 수용성 부형제(water-soluble excipient)를 조심스럽게 선택함으로써 염화망간(II)을 포함하는 수용액 정제 및 발포성 정제(effervescent)를 성공적으로 제조하였다.
제1 측면에서, 생리학적으로 허용되는 망간(II) 화합물, 하나 이상의 흡수 촉진제 및 하나 이상의 수용성 부형제를 포함하는 자기 공명 영상(MRI) 조영제 조성물이 제공되고, 여기서 압축 고체 조성물은 경구 용액의 제조에 적합한 압축 고체 조성물이다.
제2 측면에서, 본원에 정의된 압축 고체 조성물을 제조하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
a. 생리학적으로 허용되는 망간(II) 화합물을 임의로 과립으로서 제공하고, 임의로 생리학적으로 허용되는 망간(II) 화합물을 건조시키는 단계;
b. 하나 이상의 흡수 촉진제를 제공하는 단계;
c. 압축을 가능하게 하는 하나 이상의 수용성 부형제를 제공하는 단계;
d. 생리학적으로 허용되는 망간(II) 화합물을 하나 이상의 흡수 촉진제 및 하나 이상의 수용성 부형제와 혼합하여 수용성 혼합물을 제공하는 단계; 및
e. 수용성 혼합물을 압축하여 본원에 정의된 압축 고체 조성물을 제공하는 단계.
제3 측면에서, 본원에 정의된 방법에 의해 제조된 압축 고체 조성물이 제공된다.
제4 측면에서,
a. 본원에 정의된 바와 같은 압축 고체 조성물을 제공하는 단계,
b. 적절한 양의 물을 제공하는 단계, 및
c. 상기 압축 고체 조성물을 상기 물에 첨가함으로써 경구 MRI 용액을 형성하는 단계를 포함하는 경구 MRI 용액을 제조하는 방법이 제공된다.
도 1: 발포성 정제(물 용적 200ml)에 대한 온도의 영향. 발포성 정제는 빠르게 붕해되고, 용해 시간은 온도가 증가함에 따라 감소된다.
도 2: 각각 발포성 정제 및 2구획 분말 제형에 대해 상이한 용적의 물에서 투명 용액으로 붕해되는 시간(20℃). 발포성 정제는 2구획 분말 제형과 비교하여 현저하게 빠르고, 따라서 우수한 용해 및 붕해 속도를 나타낸다.
도 3: (a) 발포성 정제 또는 (b) 2구획 분말 제형이 적용된 물 한 잔의 육안 검사. (a) 임의의 침전물 없이 5분 후에 투명 용액을 제공하는 발포성 정제; (b) 5분 후에 침전물과 함께 투명 용액을 제공하는 2구획 분말 제형.
정의
용어 "수용성"은 약 25℃와 같은 실온에서 물에 용해되는 화합물을 기재하기 위해 본원에 사용된다. 수용성의 정도는 물 중의 에탄올과 같은 무한하게 가용성(무제한)(완전히 혼화성)으로부터 물 중의 염화은과 같은 난용성까지 광범위하다. 불용성이라는 용어는 종종 난용성 또는 매우 난용성 화합물에 적용된다.
용어 "수불용성"은 약 25℃와 같은 실온에서 물에 용해되지 않는 화합물을 기재하기 위해 본원에 사용된다.
소정의 용질, 즉 용액에 적용된 화합물에 대한 용해도의 정도를 정량화하기 위해 다수의 다른 설명 용어도 사용된다:
Figure pct00001
소정의 용질의 수용해도는 전형적으로 온도에 따라 달라진다. 용질의 성질에 따라, 용해도는 온도에 따라 증가 또는 감소할 수 있다. 대부분의 고체 및 액체의 경우, 그들의 물에 대한 용해도는 온도에 따라 증가한다.
용어 "냉수에서 불량한 용해도"는 본원에서 냉수, 예를 들어, 약 2 내지 약 15℃ 사이와 같은 한 잔의 물에 완전히 용해되지 않는 화합물을 기재하기 위해 사용된다.
용어 "천천히 용해되다" 및 "매우 천천히 용해되다"는 본원에서 물에서 낮은 가용화 속도를 갖는 화합물을 기재하기 위해 사용된다. 본 맥락에서 "낮은 속도"는 8분 이하 내에 한 잔의 물과 같은 물에서 화합물의 완전한 가용화를 허용하지 않는 임의의 속도를 의미한다.
용어 "흡습성"은 본원에서 흡수, 흡착 또는 40 내지 60% 상대 습도(rH) 사이에서 2가지 공정의 조합에 의해 임의의 유의한 정도까지, 예를 들어, 상기 화합물의 질량 및/또는 용적이 약 1시간 후와 같은 기간 내에 약 5% 이상 증가하는 정도로 물을 흡수하는 화합물을 기재하기 위해 사용된다.
용어 "상대 습도" 또는 "rH"는 소정의 온도에서 물의 평형 증기압에 대한 수증기의 분압의 백분율로의 비율을 지칭한다.
용어 "비흡습성(non-hygroscopic) 수용성"은 본원에서 본원의 정의에 따라 흡습성이 아닌 동시에 본원의 정의에 따라 수용성인 화합물을 기재하기 위해 사용된다.
용어 "흡수 촉진제"는 본원에서 위장관의 막을 가로질러 망간 수송을 향상시킬 수 있는 화합물을 지칭하는 "흡수 촉진제"라는 용어와 상호교환적으로 사용된다. 이들 화합물은, 예를 들어, WO 96/05867로부터 당업계에 익히 공지되어 있고, α-하이드록시 케톤 그룹을 함유하는 생리학적으로 허용되는 환원성 화합물, α- 및/또는 β-하이드록시 또는 아미노 그룹을 함유하는 생리학적으로 허용되는 산, 또는 이의 염 및/또는 비타민 D를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "발포성 커플"은 한 쌍의 약제학적으로 허용되는 부형제를 지칭하며, 이중 하나는 염기성 성분이고 다른 하나는 산성 성분이다. 염기성 성분은 산성 성분 또는 물과 접촉하면 이산화탄소를 방출한다. 염기성 성분의 예는 중탄산염이다.
본원에서 사용되는 용어 "투명 용액"은 일광에서 육안 검사시 투명하게 나타나는 용액을 지칭한다.
상세한 설명
본 개시내용은 생리학적으로 허용되는 망간(II) 화합물, 하나 이상의 흡수 촉진제 및 하나 이상의 수용성 부형제를 포함하는 자기 공명 영상(MRI) 조영제 조성물을 제공하고, 여기서 압축 고체 조성물은 경구 용액를 제조하는 데 적합한 압축 고체 조성물이다.
압축된 흡습성 고체 생산의 어려움
정제와 같은 약제학적 압축 고체의 설계 및 제조는 복잡한 다단계 공정이며, 여기서 여러 매개변수는 신중한 제어가 필요하며, 즉 공정 전반에 걸쳐 보호된 화학적 완전성과 함께 적절한 시간에 적절한 속도로 목적하는 위치에 올바른 제형으로 정확한 양의 약물 물질을 전달해야 한다.
정제 제조 공정의 주요 목표는 다음을 포함한다:
· 제조, 포장, 선적, 분배 및 사용 중에 발생하는 기계적 충격을 견디기 위한 강하고 경질인 정제를 제형화하는 것.
· 중량 및 약물 함량이 균일한 정제를 제형화하는 것.
· 적응 요건에 따라 생물학적으로 이용 가능한 정제를 제형화하는 것.
· 장기간에 걸쳐 화학적 및 물리적으로 안정한 정제를 제형화하는 것.
· 임의의 정제 결함이 없는 우아한 제품 정체성이 있는 정제를 제형화하는 것.
정제를 압축 동안, 더 낮은 압축력에서 더 높은 정제 경도가 생성될 수 있도록 비교적 높은 수분 함량을 갖는 것이 일반적으로 바람직하다. 그러나, 수분 함량이 높을수록 두 가지 유해한 결과가 발생하는 경향이 있으므로 제한이 있다:
· 수분의 증가는 분말 유속을 감소시키고, 이는 분말 입자 부착력을 증가시켜 불규칙한 정제 중량 균일성을 초래한다.
· 수분의 증가는 점착 결함의 증가를 유발하며, 이는 분말이 부착될 수 있는 더 많은 포켓이 존재하기 때문에 엠보싱 압축 공구로는 특히 도전적일 수 있다.
화학적 안정성과 관련하여, 비교적 낮은 수분 함량이 약물 분해 정도를 감소시키고, 미생물 성장을 더욱 더 어렵게 하고, 화합물의 막힘을 방지하기 위해 바람직하다. 예를 들어, 발포성 정제는 수분 함량에 매우 민감하다. 유기산과 무기 염기 사이의 화학 반응은 자기 촉매적이며 기체 이산화탄소와 물을 생성한다. 따라서, 반응이 시작하는 것을 방지하기 위해 매우 낮은 수분 함량이 필요하지만, 일단 시작되면 그에 의해 생성된 물은 성분이 소모될 때까지 반응을 더욱 촉진한다.
흡습성 재료의 경우, 정제 생산은 매우 어려울 수 있고, 부형제의 선택 및 정제화 공정의 신중한 최적화가 필요할 수 있다.
흡습성
흡습성은 일반적으로 상온 또는 실온인 주변 환경에서 물 분자를 끌어당기고 유지하는 현상이다. 이는 물리적으로 변화되는 흡착 물질과 함께 흡수 또는 흡착을 통해 달성된다. 이것은 물 분자가 공정 중에 물질의 분자 사이에 현탁될 수 있기 때문에 물질의 용적, 비점, 점도 또는 기타 물리적 특징 또는 특성의 증가일 수 있다.
흡습성 물질에 의해 흡수될 수 있는 물의 총량은 그것이 위치되는 대기의 온도 및 습도의 함수이며, 궁극적으로 시스템의 수착 등온선에 의해 결정될 것이다.
용어 "흡습성"은 본원에서 흡수, 흡착 또는 40 내지 60% 상대 습도(rH) 사이에서 2가지 공정의 조합에 의해 임의의 유의한 정도로, 예를 들어, 상기 화합물의 질량 및/또는 용적이 약 1시간 후와 같은 일정 기간 후에 약 5% 이상 증가되는 정도로 물을 흡수하는 화합물을 기재하는 데 사용된다.
상대 습도(rH)
특히 공기 습도의 관점에서 불량한 환경 제어는 다수의 방식으로 약제 생산 라인에 직접 영향을 미칠 수 있다. 45% rH 이하의 습도 수준에서는 정전하가 기계 및 재료에 축적되도록 한다. 이는 공정에서 가연성 용매가 사용되는 경우에 중요한 의미를 가질 수 있기 때문에 기계 사이의 전기적 결합이 중요해진다. 또한, 습도가 낮으면 제품이 건조되어 성능에 영향을 줄 수 있다. 분말에 전하가 축적되면 전력의 흐름이 불량해지고, 하전된 제품이 서로 점착되어 패킹 문제가 발생할 수 있다.
습도가 높으면 또한 제품이 제조 및 최종 패키징 중에 수분을 흡수할 수 있다. 제품이 장시간 수분에 민감한 경우 잘못된 조건하에 패킹되면 경시적으로 열화된다.
습도 문제는 복잡한데, 이는 제조 공정의 상이한 단계에서 대기의 수분 함량에 대해 상이한 요구 사항이 있을 수 있기 때문이다.
냉장 주기에 기반한 공조 및 취급 장비- 난방 환기 및 공조(HVAC) 시스템은 일반적으로 약 21 내지 25℃의 온도와 함께 40 내지 60%의 상대 습도 수준을 유지하도록 작업 환경을 조정하도록 구축되었다.
본 개시내용의 맥락에서, 상대 습도를 모든 정제 생산 영역의 대기의 35% rH 이하, 예를 들어, 34% 이하, 예를 들어, 33% 이하, 예를 들어, 32% 이하, 예를 들어, 31% 이하, 예를 들어, 30% 이하, 예를 들어, 29% 이하, 예를 들어, 28% 이하, 예를 들어, 27% 이하, 예를 들어, 26% 이하, 예를 들어, 25% 이하, 예를 들어, 24% 이하, 예를 들어, 23% 이하, 예를 들어, 22% 이하, 예를 들어, 21% 이하, 예를 들어, 20% 이하, 예를 들어, 19% 이하, 예를 들어, 18% 이하, 예를 들어, 17% 이하, 예를 들어, 16% 이하, 예를 들어, 15% 이하, 예를 들어, 14% 이하, 예를 들어, 13% 이하, 예를 들어, 12% 이하, 예를 들어, 11% 이하, 예를 들어, 10% 이하로 제어하는 것이 중요하다.
하나의 구현예에서, 상대 습도(rH)는 30% 이하로 유지된다. 하나의 구현예에서, 상대 습도(rH)는 25% 이하로 유지된다. 하나의 구현예에서, 상대 습도(rH)는 20% 이하로 유지된다. 하나의 구현예에서, 상대 습도(rH)는 15% 이하, 예를 들어, 10% 이하로 유지된다.
40% 이하의 상대 습도 수준은 회전식 건조제 건조기로 달성될 수 있다. 이 기계는 수년 동안 사용되어 왔으며 건조될 필요가 있는 작업 영역에 따라 크기를 조정할 수 있다. 그들은 주변 공기의 스트림을 회전하는 바퀴 또는 베드 내에 위치된 고체 건조제(전형적으로 실리카 겔)를 통해 통과시킴으로써 기능한다. 회전식 건조기의 출구 공기의 상대 습도는 1% 이하일 수 있으며, 특정 제조 장치 또는 공정에 필요한 습도 수준을 달성하기 위해 이 공기 스트림을 다른 공기 스트림과 혼합하는 것이 필요할 수 있다. 따라서, 흐름 제어는 중요하다. 건조제에 의해 공기로부터 흡수된 물은 뜨거운 공기의 스트림으로 회전하는 건조제 베드에 의해 방출된다. 생성되는 습식 공기는 일반적으로 건물 외부로 배출된다.
약제학적 부형제
약제학적 부형제는 장기간 안정화, 강력한 활성 성분을 소량으로 함유하는 고체 제형(따라서, 종종 "벌킹화제", "충전제" 또는 "희석제"로서 지칭됨)의 벌킹 업의 목적으로 또는, 예를 들어, 약물 흡수의 촉진, 점도의 감소 또는 용해도의 향상에 제한되지 않는 최종 투여 형태의 활성 성분에 치료적 향상을 부여하기 위해 포함된 약제의 활성 성분과 함께 제형화된 물질이다. 약제학적 부형제는 또한 예상된 저장 수명에 걸친 변성 또는 응집의 방지와 같은 시험관내 안정성을 돕는 것 이외에, 예를 들어, 분말 유동성 또는 비점착성을 촉진시킴으로써 관련된 활성 물질의 취급을 돕기 위해 제조 공정에서도 유용할 수 있다.
당업자는 일부 부형제가 바람직하고 일부는 본원에 개시된 조성물에 포함하는 것이 바람직하지 않지만, 그 부형제의 상대적인 양이 조심스럽게 제어되는 경우 바람직하지 않은 부형제를 포함하는 정제를 생성하는 것이 가능할 수 있음을 이해할 것이다. 일부 부형제는 약 5%의 수분을 포함할 수 있고, 따라서 바람직하지 않지만, 포함된 다른 부형제가 비흡습성이고 무수인 경우에는 여전히 소량으로 포함될 수 있다. 하기 섹션은 본 개시내용에 따르는 상이한 그룹의 부형제 및 목적하한 특성을 갖는 압축 고체 조성물을 제공하기 위해 부형제가 혼합 블렌드에 포함되는 것이 바람직하다는 지침을 개략적으로 설명한다.
하나의 구현예에서, 압축 고체 조성물은 본원에 정의된 바와 같이 제공되며, 여기서 하나 이상의 수용성 부형제는 비흡습성 수용성 부형제이다. 하나의 구현예에서, 하나 이상의 수용성 부형제는 비흡습성 충전제, 비흡습성 결합제, 비흡습성 붕해제(disintegrant) 및 비흡습성 윤활제로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 개시내용의 부형제는 집합적으로 다음을 가능하게 해야 한다:
· 크기가 균일하고 모두 본질적으로 동일한 양의 활성 성분(망간(II) 화합물 및 흡수 촉진제(들))을 포함하는 복수의 압축 고체 조성물(정제)의 효율적인 생산.
· 진탕 또는 교반 없이 압축 고체 조성물의 물에 대한 신속하고 본질적으로 완전한 용해.
· 경구 섭취에 허용되는 맛을 갖는 투명한 경구 용액의 형성.
충전제/희석제: 본 개시내용에 따르는 "충전제" 또는 "희석제"는 바람직하게는 수용성 및 비흡습성 충전제이다. 하나의 구현예에서, 압축 고체 조성물은 본원에 정의된 바와 같이 제공되며, 여기서 비흡습성 충전제는 이소말트(isomalt); 락토스, 예를 들어, 분무 건조된 락토스, α-락토스 또는 β-락토스; 말티톨; 말토스; 및 만니톨로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
덱스트린 및 락티톨은 소량의 대체 충전제로서 사용될 수 있지만, 전형적으로 5%의 수분을 함유하기 때문에 포함하는 것은 바람직하지 않다.
덱스트레이트, 덱스트로스, 프럭토스, 히프로멜로스, 말토덱스트린, 수크로스, 소르비톨 및 크실리톨도 수용성 충전제이지만, 모두 흡습성이므로, 본원에 정의된 압축 고체 조성물에 포함하는 것은 바람직하지 않다. 하나의 구현예에서, 압축 고체 조성물은 본원에 정의된 바와 같이 제공되며, 여기서 압축 고체 조성물은 덱스트레이트, 덱스트로스, 프럭토스, 히프로멜로스, 말토덱스트린, 수크로스, 소르비톨 및 크실리톨로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 흡습성 충전제를 포함하지 않는다.
하나의 구현예에서, 압축 고체 조성물은 수불용성 충전제를 포함하지 않는다. 하나의 구현예에서, 수불용성 충전제는 탄산칼슘, 인산칼슘(예: 염기성 인산칼슘, 인산수소칼슘, 인산이칼슘), 규산칼슘, 분말 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 중쇄(medium-chain) 트리글리세라이드, 미세결정성 셀룰로스, 규화(silicified) 미세결정성 셀룰로스, 폴리메타크릴레이트, 전분, 황산칼슘, 및 예비젤라틴화 전분으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 하나의 구현예에서, 압축 고체 조성물은 본원에 정의된 바와 같이 제공되며, 여기서 압축 고체 조성물은 탄산칼슘; 인산칼슘, 예를 들어, 염기성 인산칼슘, 인산수소칼슘, 또는 인산이칼슘; 규산칼슘; 셀룰로스 분말; 셀룰로스 아세테이트; 탄산마그네슘; 산화마그네슘; 중쇄 트리글리세라이드; 미세결정성 셀룰로스; 규화 미세결정성 셀룰로스; 폴리메타크릴레이트; 전분; 황산칼슘; 및 예비젤라틴화 전분(pregelatinized starch)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 수불용성 충전제를 포함하지 않는다.
결합제: 본 개시내용에 따르는 "결합제"는 바람직하게는 수용성 및 비흡습성 결합제이다. 하나의 구현예에서, 수용성 및 비흡습성 결합제는 하이드록시에틸메틸셀룰로스, 말토스, 포비돈 및 덱스트린으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 하나의 구현예에서, 결합제는 포비돈이다.
카복시메틸셀룰로스 나트륨, 덱스트레이트, 덱스트로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 말토덱스트린, 폴록사머(poloxamer), 폴리덱스트로스 및 수크로스는 소량의 대체 수용성 결합제로서 사용될 수 있지만, 모두 흡습성이므로 바람직하지 않다.
아카시아, 히프로멜로스, 메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트는 수용성이지만 물에 매우 천천히 용해되기 때문에 그다지 유용하지 않다. 예비젤라틴화 전분, 이눌린, 한천, 젤라틴, 전분, 알긴산, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 에틸셀룰로스, 수소화 식물성 오일, 규산알루미늄마그네슘, 미세결정성 셀룰로스 및 폴리메타크릴레이트는 냉수에서 불량한 용해도를 갖고, 따라서 바람직한 결합제가 아니다.
하나의 구현예에서, 압축 고체 조성물은 본원에 정의된 바와 같이 제공되며, 여기서 압축 고체 조성물은 아카시아, 히프로멜로스, 메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 예비젤라틴화 전분, 이눌린, 한천, 젤라틴, 전분, 알긴산, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 에틸셀룰로스, 수소화 식물성 오일, 규산알루미늄마그네슘, 미세결정성 셀룰로스 및 폴리메타크릴레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 불량한 수용성 결합제를 포함하지 않는다.
붕해제: "붕해제"는 습윤시 팽창하고 용해되어 정제와 같은 압축된 약제학적 조성물을 분해시키는 것으로 당업계에 공지되어 있다.
포비돈은 수용성 붕해제이지만 그다지 강력한 붕해제는 아니다. 하나의 구현예에서, 비흡습성 붕해제를 포함하는 압축 고체 조성물이 제공되며, 여기서 비흡습성 붕해제는 포비돈이다.
카복시메틸셀룰로스 칼슘, 크로스카멜로스 나트륨 및 크로스포비돈은 물에 불용성이지만 매우 강한 붕해제이며, 매우 낮은 수준으로 적용될 수 있으며 바람직하다. 하나의 구현예에서, 수불용성 붕해제를 추가로 포함하는 압축 고체 조성물이 본원에 정의된 바와 같이 제공된다. 하나의 구현예에서, 수불용성 붕해제는 카복시메틸셀룰로스 칼슘; 크로스카멜로스 나트륨; 및 크로스포비돈으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
카복시메틸셀룰로스 나트륨 및 하이드록시프로필 셀룰로스는 수용성 붕해제이지만, 흡습성이기 때문에 바람직하지 않다. 하나의 구현예에서, 압축 고체 조성물은 카복시메틸셀룰로스 나트륨 및 하이드록시프로필 셀룰로스로 이루어진 그룹으로부터 선택된 흡습성 붕해제를 포함하지 않는다.
메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 예비젤라틴화 전분, 전분, 알긴산, 칼슘 알기네이트, 규산알루미늄마그네슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴라크릴린 칼륨 및 나트륨 전분 글리콜레이트는 붕해제로서 적용될 수 있지만, 물에 서서히 용해되거나 불용성이며 높은 수준으로 첨가될 필요가 있기 때문에 바람직하지 않다.
윤활제: "윤활제"는 성분이 정제 펀치 또는 캡슐 충전기에 부착되어 막히는 것을 방지한다. 정제 생산 동안, 윤활제는 또한 고체와 다이 벽 사이의 낮은 마찰로 정제의 형성 및 배출이 발생할 수 있음을 보장한다.
폴리에틸렌 글리콜 6000 및 나트륨 벤조에이트는 바람직한 수용성 및 비흡습성 결합제이다. 하나의 구현예에서, 압축 고체 조성물은 본원에 정의된 바와 같이 제공되며, 여기서 비흡습성 윤활제는 폴리에틸렌 글리콜 6000 및 나트륨 벤조에이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
나트륨 라우릴 설페이트는 쓴맛이 나므로 바람직하지 않다.
폴록사머 및 폴리에틸렌 글리콜 4000은 수용성이지만 흡습성 윤활제이며 바람직하지 않다. 하나의 구현예에서, 압축 고체 조성물은 본원에 정의된 바와 같이 제공되며, 여기서 압축 고체 조성물은 폴록사머 및 폴리에틸렌 글리콜 4000으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 흡습성 윤활제를 포함하지 않는다.
나트륨 스테아릴 푸마레이트, 칼슘 스테아레이트, 콜로이드성 실리카, 글리세린 모노스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 피마자유, 수소화 식물성 오일, 마그네슘 스테아레이트, 중쇄 트리글리세라이드, 팔미트산, 스테아르산, 활석, 아연 스테아레이트는 모두 수불용성이고, 따라서, 본원에 정의된 압축 고체 조성물에 포함하는 것은 바람직하지 않다. 하나의 구현예에서, 압축 고체 조성물은 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 칼슘 스테아레이트, 콜로이드성 실리카, 글리세린 모노스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 피마자유, 수소화 식물성 오일, 마그네슘 스테아레이트, 중쇄 트리글리세라이드, 팔미트산, 스테아르산, 활석 및 아연 스테아레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 수불용성 윤활제를 포함하지 않는다.
압축 고체 조성물의 특성
본 개시내용에 따르면, 생리학적으로 허용되는 망간(II) 화합물 및 하나 이상의 흡수 촉진제와 함께 고체 조성물로의 압축을 가능하게 하는 수용성 부형제의 조심스럽게 선택된 블렌드가 제공된다.
본원에 개시된 방법에 의해 배치(batch)로부터 생성된 다수의 정제는 모두 실질적으로 동일한 양의 성분을 갖는 것이 중요하다.
또한, 압축 고체 조성물을 한 잔의 물, 예를 들어, 0.2L와 같은 물에 용해시키면 압축 고체 조성물에 존재하거나 존재하지 않을 수 있는 임의의 잔류 비타민 D를 제외하고 투명한 용액을 제공해야 한다. 비타민 D는 물에 첨가될 때 일반적으로 수성 상의 상단에 오일 상으로 존재한다. 또한, 용해된 고체 조성물은 중성 맛을 갖는 것이 바람직하다. 하나의 구현예에서, 비타민 D는 비타민 D3 100,000의 형태이다. 하나의 구현예에서, 비타민 D3은 무수 비타민 D3 100 SD/S의 형태이다.
하나의 구현예에서, 압축 고체 조성물은 충분한 경도 및 낮은 수분 함량을 갖는다. 하나의 구현예에서, 압축 고체 조성물의 경도는 35N 내지 110N, 예를 들어, 40N 이상, 예를 들어, 45N 이상, 예를 들어, 50N 이상, 예를 들어, 55N 이상, 예를 들어, 60N 이상, 예를 들어, 65N 이상, 예를 들어, 70N 이상, 예를 들어, 75N 이상, 예를 들어, 80N 이상, 예를 들어, 85N 이상, 예를 들어, 90N 이상, 예를 들어, 95N 이상, 예를 들어, 100N 이상, 예를 들어, 105N 이상, 예를 들어, 약 110N 이상이다.
하나의 구현예에서, 압축 고체 조성물은 경구 용액을 제조하는 데 사용하기 위한 것이다.
하나의 구현예에서, 압축 고체 조성물은 자기 공명 영상(MRI) 조영제 조성물로서 사용하기 위한 것이다.
용해율
하나의 구현예에서, 압축 고체 조성물은 용액의 교반 또는 진탕 없이, 실온에서 8분 이하 이내, 예를 들어, 7분 이하 이내, 예를 들어, 6분 이하 이내, 예를 들어, 5분 이하 이내, 예를 들어, 4분 이하 이내, 예를 들어, 3분 이하 이내에 물 중 투명 용액을 제공한다. 바람직하게는, 투명 용액은 5분 이내에, 더욱 더 바람직하게는 3분 이하 이내에 형성된다.
하나의 구현예에서, 압축 고체 조성물은 용액의 교반 또는 진탕 없이, 실온에서 8분 이하 이내, 예를 들어, 7분 이하 이내, 예를 들어, 6분 이하 이내, 예를 들어, 5분 이하 이내, 예를 들어, 4분 이하 이내, 예를 들어, 3분 이하 이내에 0.2L의 물 중 투명 용액을 제공한다. 바람직하게는, 투명 용액은 5분 이내에, 더욱 더 바람직하게는 3분 이하 이내에 형성된다.
하나의 구현예에서, 압축 고체 조성물은 용액의 교반 또는 진탕 없이, 실온에서 8분 이하 이내, 예를 들어, 7분 이하 이내, 예를 들어, 6분 이하 이내, 예를 들어, 5분 이하 이내, 예를 들어, 4분 이하 이내, 예를 들어, 3분 이하 이내에 물에 완전히 용해된다. 바람직하게는, 압축 고체 조성물은 5분 이내에, 더욱 더 바람직하게는 3분 이하 이내에 물에 완전히 용해된다.
하나의 구현예에서, 압축 고체 조성물은 8분 이내에 약 2 내지 약 15℃ 사이와 같은 냉수에 완전히 용해된다. 하나의 구현예에서, 압축 고체 조성물은 약 8분 이내에 5℃에서 0.2L의 물에 완전히 용해된다.
붕해율
하나의 구현예에서, 압축 고체 조성물은 용액의 임의의 교반 또는 진탕 없이, 실온에서 물에 3.0분 미만 이내, 예를 들어, 2.5분 미만 이내, 예를 들어, 2분 미만 이내, 예를 들어, 1.5분 미만 이내, 예를 들어, 1분 미만 이내에 붕해된다. 바람직하게는, 압축 고체 조성물은 2분 이내에, 더욱 더 바람직하게는 1분 이하 이내에 붕해된다.
하나의 구현예에서, 압축 고체 조성물은 용액의 임의의 교반 또는 진탕 없이, 실온에서 0.2L의 물에서 3.0분 미만 이내, 예를 들어, 2.5분 미만 이내, 예를 들어, 2분 미만 이내, 예를 들어, 1.5분 미만 이내, 예를 들어, 1분 미만 이내에 붕해된다.
생성되는 용액의 pH
망간을 포함하는 발포성 정제는 물에 분배될 때 탄산망간 염으로 이루어진 침전물의 형성을 초래한다. 이들 염은 생성된 용액을 산성화함으로써, 바람직하게는 생성된 용액의 pH를 2 내지 7로 조정함으로써 재용해될 수 있다.
하나의 구현예에서, 압축 고체 조성물은 0.5g 내지 1g의 염화망간(II) 4수화물 또는 등몰량의 임의의 상응하는 망간(II) 염의 완전한 용해 후, 0.2L 물에서 2 내지 7의 pH를 초래한다.
생리학적으로 허용되는 망간(II) 화합물
하나의 구현예에서, 압축 고체 조성물은 본원에 정의된 바와 같이 제공되며, 여기서 생리학적으로 허용되는 망간(II) 화합물은 무기 음이온 또는 유기 음이온의 염이다. 하나의 구현예에서, 무기 음이온은 클로라이드, 플루오라이드, 브로마이드, 요오디드, 설페이트 및 포스페이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 하나의 구현예에서, 유기 음이온은 아스코르베이트, 코제이트(kojate), 살리실레이트 및 글루코네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, 압축 고체 조성물은 본원에 정의된 바와 같이 제공되며, 여기서 생리학적으로 허용되는 망간(II) 화합물은 황산망간(II), 망간(II) 글루코네이트, 염화망간(II) 무수물, 염화망간(II) 2수화물, 염화망간(II) 4수화물, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, 압축 고체 조성물은 본원에 정의된 바와 같이 제공되며, 여기서 생리학적으로 허용되는 망간(II) 화합물은 염화망간(II) 4수화물이다.
하나의 구현예에서, 압축 고체 조성물은 본원에 정의된 바와 같이 제공되며, 여기서 압축 고체 조성물은 0.5g 내지 1.2g의 염화망간(II) 4수화물 또는 등몰량의 임의의 상응하는 망간(II) 염을 포함한다.
하나의 구현예에서, 압축 고체 조성물은 본원에 정의된 바와 같이 제공되며, 여기서 압축 고체 조성물은 0.6g 내지 1g의 염화망간(II) 4수화물, 예를 들어, 0.65g 내지 0.95g, 예를 들어, 0.70g 내지 0.90g, 예를 들어, 0.75g 내지 0.85g, 예를 들어, 0.80g을 포함한다.
하나의 구현예에서, 압축 고체 조성물은 본원에 정의된 바와 같이 제공되며, 여기서 압축 고체 조성물은 0.8g의 염화망간(II) 4수화물 또는 등몰량의 임의의 상응하는 망간(II) 염을 포함한다.
하나의 구현예에서, 압축 고체 조성물은 본원에 정의된 바와 같이 제공되며, 여기서 압축 고체 조성물은 0.8g의 염화망간(II) 4수화물 또는 등몰량의 상응하는 무수물 또는 2수화물을 포함한다.
하나의 구현예에서, 압축 고체 조성물은 본원에 정의된 바와 같이 제공되며, 여기서 조성물은 하기를 포함한다:
a) 염화망간(II) 4수화물 또는 2수화물;
b) 알라닌, 예를 들어, L-알라닌;
c) 이소말트;
d) 크로스카멜로스, 예를 들어, 크로스카멜로스 나트륨; 및
e) 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어, PEG6000.
하나의 구현예에서, 압축 고체 조성물은 비타민 D, 예를 들어, 비타민 D3을 추가로 포함한다.
흡수 촉진제
생리학적 상황하에서, 생리학적으로 허용되는 망간(II) 화합물의 망간은 경구 섭취 후 장으로부터 불량하게 흡수되지만, L-알라닌 및 비타민 D3과 같은 특정 흡수 촉진제의 사용에 의해 MRI 동안 유의한 신호 향상 효과를 달성하기 위해 간에서 충분히 높은 농도를 수득할 수 있다.
용어 "흡수 촉진제"는 본원에서 위장관의 막을 교차하여 망간 수송을 향상시킬 수 있는 화합물을 지칭하는 "흡수 촉진제"라는 용어와 상호교환적으로 사용된다. 이들 화합물은, 예를 들어, WO 96/05867로부터 당업계에 익히 공지되어 있고, α-하이드록시 케톤 그룹을 함유하는 생리학적으로 허용되는 환원성 화합물, α- 및/또는 β-하이드록시 또는 아미노 그룹을 함유하는 생리학적으로 허용되는 산, 또는 이의 염, 및/또는 비타민 D를 포함한다.
하나의 구현예에서, 압축 고체 조성물은 본원에 정의된 바와 같이 제공되고, 여기서 하나 이상의 흡수 촉진제는 단백질 생성 아미노산 및 비타민 D로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, 압축 고체 조성물은 본원에 정의된 바와 같이 제공되며, 여기서 단백질 생성 아미노산은 알라닌, 발린, 류신, 트립토판, 메티오닌, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 세린, 글리신, 트레오닌, 시스테인, 아스파라긴, 글루타민, 티로신, 아스파르트산, 글루탐산, 아르기닌, 리신 및 히스티딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, 압축 고체 조성물은 본원에 정의된 바와 같이 제공되며, 여기서 단백질 생성 아미노산은 중성 아미노산이다.
하나의 구현예에서, 압축 고체 조성물은 본원에 정의된 바와 같이 제공되며, 여기서 단백질 생성 아미노산은 L-알라닌이다.
하나의 구현예에서, 압축 고체 조성물은 본원에 정의된 바와 같이 제공되며, 여기서 비타민 D는 비타민 D3이다.
하나의 구현예에서, 2개의 흡수 촉진제를 포함하는 압축 고체 조성물이 본원에 정의된 바와 같이 제공된다. 하나의 구현예에서, 2개의 흡수 촉진제는 L-알라닌 및 비타민 D3이다.
하나의 구현예에서, 압축 고체 조성물은 본원에 정의된 바와 같이 제공되며, 여기서 압축 고체 조성물은 0.25g 내지 0.75g의 단백질 생성 아미노산, 예를 들어, L-알라닌, 예를 들어, 0.30g 내지 0.70g, 예를 들어, 0.35g 내지 0.65g, 예를 들어, 0.40g 내지 0.60g, 예를 들어, 0.45g 내지 0.55g, 예를 들어, 0.50g을 포함한다.
발포성 조성물
하나의 구현예에서, 본원에 제공된 압축 고체 조성물은 발포성 정제와 같은 발포성 고체 조성물의 형태이다. 본원에 개시된 발포성 조성물은 발포성 커플을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "발포성 커플"은 한 쌍의 약제학적으로 허용되는 부형제를 지칭하며, 이 중 하나는 염기성 성분이고 다른 하나는 산성 성분이다. 염기성 성분은 산성 성분 및 물과 접촉하면 이산화탄소를 방출한다. 염기성 성분의 예는 탄산수소로서 공지되기도 한 중탄산염이다.
하나의 구현예에서, 산성 성분은 시트르산 무수물과 같은 시트르산이다. 하나의 구현예에서, 산성 성분은 말산이다.
하나의 구현예에서, 발포성 커플의 염기성 성분은 탄산수소나트륨, 무수 탄산나트륨, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, 염기성 성분은 중탄산나트륨이고, 산성 성분은 시트르산 무수물과 같은 시트르산이다.
하나의 구현예에서, 발포성 정제는 1.8g 내지 4.0g, 예를 들어, 1.9g 내지 3.9g, 예를 들어, 2.0g 내지 3.8g, 예를 들어, 2.1g 내지 3.7g, 예를 들어, 2.2g 내지 3.6g, 예를 들어, 2.3g 내지 3.5g의 질량을 갖는다.
하나의 구현예에서, 압축 고체 조성물은 1.8g 내지 8.0g, 예를 들어, 1.9g 내지 6.0g, 예를 들어, 2.0g 내지 4.0g의 질량을 갖는다.
하나의 구현예에서, 발포성 정제는 염화망간(II) 2수화물을 포함한다.
하나의 구현예에서, 압축 고체 조성물은 과립화 중탄산염과 같은 중탄산염을 포함하는 발포성 정제로서 제공된다.
하나의 구현예에서, 발포성 정제는 무수 시트르산 또는 시트르산 1수화물과 같은 시트르산을 포함한다.
하나의 구현예에서, 압축 고체 조성물은 본원에 정의된 바와 같이 제공되며, 여기서 발포성 정제 중 시트르산과 중탄산나트륨 사이의 질량비는 적어도 1.2 대 1, 예를 들어, 적어도 1.3 대 1, 예를 들어, 적어도 1.4 대 1, 예를 들어, 적어도 1.5 대 1, 예를 들어, 적어도 1.6 대 1, 예를 들어, 적어도 1.7 대 1, 예를 들어, 적어도 1.8 대 1, 예를 들어, 적어도 1.9 대 1, 예를 들어, 적어도 1.9 대 1, 예를 들어, 적어도 2.0 대 1, 예를 들어, 적어도 2.1 대 1, 예를 들어, 적어도 2.2 대 1, 예를 들어, 적어도 2.3 대 1, 예를 들어, 적어도 2.4 대 1, 예를 들어, 적어도 2.5 대 1이다.
하나의 구현예에서, 발포성 정제는 임의로 과립화 이소말트인 이소말트와 같은 감미제를 포함한다. 이소말트는 본 개시내용의 맥락에서 주로 충전제로서 사용된다.
하나의 구현예에서, 발포성 정제는 물에 분배된 후 압축 고체 조성물의 용해가 완료된 시점에서 발포 기간이 종료되도록 구성된다. 따라서, 발포의 종료는 경구 용액이 사용될 준비가 된 시점을 나타낼 수 있다.
하나의 구현예에서, 압축 고체 조성물은 하기를 포함하는 발포성 정제로서 제공된다:
a) 염화망간 4수화물 또는 2수화물;
b) 알라닌, 예를 들어, L-알라닌;
c) 이소말트;
d) 중탄산염, 예를 들어, 중탄산나트륨;
e) 시트르산, 예를 들어, 시트르산 일수화물; 및
f) 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 6000(PEG6000).
하나의 구현예에서, 발포성 정제는 비타민 D, 예를 들어, 비타민 D3을 추가로 포함한다.
하나의 구현예에서, 발포성 정제는 과립, 예를 들어, 중탄산나트륨 과립으로부터 제조된다.
하나의 구현예에서, 과립은 중탄산나트륨, 이소말트 및 포비돈을 포함한다. 하나의 구현예에서, 과립은 질량 기준으로 68.7% 중탄산나트륨, 26.7% 이소말트 및 4.6% 포비돈을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 발포성 정제의 질량은 약 2.5g, 예를 들어, 2.44g이다.
하나의 구현예에서, 발포성 정제는 다음을 포함한다:
Figure pct00002
바람직한 구현예에서, 발포성 정제는 다음을 포함한다:
Figure pct00003
하나의 구현예에서, 비타민 D3 분말 10,000IU의 조성은 다음과 같다:
Figure pct00004
하나의 구현예에서, 발포성 정제는 480 내지 1120IU 비타민 D3을 포함한다.
패키징
본원에 정의된 압축 고체 조성물은 바람직하게는 임의로 알루미늄으로 제조된, 당업자에게 공지된 적합한 방수 또는 방습 재료의 블리스터 팩과 같은 방수 또는 방습 재료를 사용하여 패키징된다. 블리스터 팩은 본원에 제공된 압축 고체 조성물과 같은 고체 조성물에 사용되는 미리 형성된 패키징이다. 블리스터 팩은 습도 및 오염과 같은 외부 요인으로부터 약물을 장기간 보호하는 데 유용하다.
하나의 구현예에서, 다음을 포함하는 부품의 키트(kit)가 제공된다:
본원에 정의된 압축 고체 조성물, 및
압축 고체 조성물을 수분으로부터 보호하는 방수 패키징(water-proof packaging).
압축 고체 조성물의 제조
하나의 구현예에서, 본원에 정의된 압축 고체 조성물을 제조하기 위한 방법이 제공되며, 여기서 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 생리학적으로 허용되는 망간(II) 화합물을 임의로 과립으로서 제공하고, 임의로 생리학적으로 허용되는 망간(II) 화합물을 건조시키는 단계;
b) 압축을 가능하게 하는 하나 이상의 수용성 부형제를 제공하는 단계;
c) 생리학적으로 허용되는 망간(II) 화합물을 하나 이상의 흡수 촉진제 및 하나 이상의 수용성 부형제와 혼합하여 수용성 혼합물을 제공하는 단계; 및
d) 수용성 혼합물을 압축하여 본원에 정의된 압축 고체 조성물을 제공하는 단계.
하나의 구현예에서, 본원에 정의된 방법이 제공되고, 여기서 상대 습도(rH)는 35% 이하, 예를 들어, 34% 이하, 예를 들어, 33% 이하, 예를 들어, 32% 이하, 예를 들어, 31% 이하, 예를 들어, 30% 이하, 예를 들어, 29% 이하, 예를 들어, 28% 이하, 예를 들어, 27% 이하, 예를 들어, 26% 이하, 예를 들어, 25% 이하, 예를 들어, 24% 이하, 예를 들어, 23% 이하, 예를 들어, 22% 이하, 예를 들어, 21% 이하, 예를 들어, 20% 이하, 예를 들어, 19% 이하, 예를 들어, 18% 이하, 예를 들어, 17% 이하, 예를 들어, 16% 이하, 예를 들어, 15% 이하, 예를 들어, 14% 이하, 예를 들어, 예를 들어, 13% 이하, 예를 들어, 12% 이하, 예를 들어, 11% 이하, 예를 들어, 10% 이하로 유지된다.
하나의 구현예에서, 상대 습도(rH)는 30% 이하로 유지된다.
하나의 구현예에서, 상대 습도(rH)는 25% 이하로 유지된다.
하나의 구현예에서, 상대 습도(rH)는 20% 이하로 유지된다.
하나의 구현예에서, 압축 고체 조성물은 본원에 정의된 방법에 의해 제조되도록 제공된다.
항목
I-1. 생리학적으로 허용되는 망간(II) 화합물, 하나 이상의 흡수 촉진제 및 하나 이상의 수용성 부형제를 포함하는 압축 고체 조성물.
I-2. 항목 1에 있어서, 경구 용액을 제조하는 데 사용하기 위한, 압축 고체 조성물.
I-3. 자기 공명 영상(MRI) 조영제 조성물로서 사용하기 위한 압축 고체 조성물.
I-4. 항목 1 내지 3 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 하나 이상의 수용성 부형제가 비흡습성 수용성 부형제인, 압축 고체 조성물.
I-5. 항목 1 내지 4 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 하나 이상의 수용성 부형제가 비흡습성 충전제, 비흡습성 결합제, 비흡습성 붕해제 및 비흡습성 윤활제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 압축 고체 조성물.
I-6. 항목 1 내지 5 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 비흡습성 충전제가 이소말트; 락토스, 예를 들어, 분무 건조된 락토스, α-락토스 또는 β-락토스; 말티톨; 말토스; 및 만니톨로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 압축 고체 조성물.
I-7. 항목 1 내지 6 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 압축 고체 조성물이 덱스트레이트, 덱스트로스, 프럭토스, 히프로멜로스, 말토덱스트린, 수크로스, 소르비톨 및 크실리톨로 이루어진 그룹으로부터 선택된 흡습성 충전제를 포함하지 않는, 압축 고체 조성물.
I-8. 항목 1 내지 7 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 압축 고체 조성물이 탄산칼슘; 인산칼슘, 예를 들어, 염기성 인산칼슘, 인산수소칼슘, 또는 인산이칼슘; 규산칼슘; 셀룰로스 분말; 셀룰로스 아세테이트; 탄산마그네슘; 산화마그네슘; 중쇄 트리글리세라이드; 미세결정성 셀룰로스; 규화 미세결정성 셀룰로스; 폴리메타크릴레이트; 전분; 황산칼슘; 및 예비젤라틴화 전분으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 수불용성 충전제를 포함하지 않는, 압축 고체 조성물.
I-9. 항목 1 내지 8 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 비흡습성 결합제가 하이드록시에틸메틸 셀룰로스, 말토스, 포비돈 및 덱스트린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 압축 고체 조성물.
I-10. 항목 1 내지 9 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 압축 고체 조성물이 아카시아, 히프로멜로스, 메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 예비젤라틴화 전분, 이눌린, 한천, 젤라틴, 전분, 알긴산, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 에틸셀룰로스, 수소화 식물성 오일, 규산알루미늄마그네슘, 미세결정성 셀룰로스, 및 폴리메타크릴레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 불량한 수용성 결합제를 포함하지 않는, 압축 고체 조성물.
I-11. 항목 1 내지 10 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 비흡습성 붕해제가 포비돈인, 압축 고체 조성물.
I-12. 항목 1 내지 11 중 어느 한 항목에 있어서, 수불용성 붕해제를 추가로 포함하는, 압축 고체 조성물.
I-13. 항목 1 내지 12 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 수불용성 붕해제가 카복시메틸셀룰로스 칼슘; 크로스카멜로스 나트륨; 및 크로스포비돈으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 압축 고체 조성물.
I-14. 항목 1 내지 13 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 압축 고체 조성물이 카복시메틸셀룰로스 나트륨 및 하이드록시프로필 셀룰로스로 이루어진 그룹으로부터 선택된 흡습성 붕해제를 포함하지 않는, 압축 고체 조성물.
I-15. 항목 1 내지 14 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 비흡습성 윤활제가 폴리에틸렌 글리콜 6000 및 나트륨 벤조에이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 압축 고체 조성물.
I-16. 항목 1 내지 15 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 압축 고체 조성물이 폴록사머 및 폴리에틸렌 글리콜 4000으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 흡습성 윤활제를 포함하지 않는, 압축 고체 조성물.
I-17. 항목 1 내지 16 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 압축 고체 조성물이 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 칼슘 스테아레이트, 콜로이드성 실리카, 글리세린 모노스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 피마자유, 수소화 식물성 오일, 마그네슘 스테아레이트, 중쇄 트리글리세라이드, 팔미트산, 스테아르산, 활석 및 아연 스테아레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 수불용성 윤활제를 포함하지 않는, 압축 고체 조성물.
I-18. 항목 1 내지 17 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 생리학적으로 허용되는 망간(II) 화합물이 무기 음이온 또는 유기 음이온의 염인, 압축 고체 조성물.
I-19. 항목 1 내지 18 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 무기 음이온이 클로라이드, 플루오라이드, 브로마이드, 요오디드, 설페이트 및 포스페이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 압축 고체 조성물.
I-20. 항목 1 내지 19 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 유기 음이온이 아스코르베이트, 코제이트, 살리실레이트 및 글루코네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 압축 고체 조성물.
I-21. 항목 1 내지 20 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 생리학적으로 허용되는 망간(II) 화합물이 황산망간(II), 망간(II) 글루코네이트, 염화망간(II) 무수물, 염화망간(II) 2수화물, 염화망간(II) 4수화물, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 압축 고체 조성물.
I-22. 항목 1 내지 21 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 생리학적으로 허용되는 망간(II) 화합물이 염화망간(II) 4수화물인, 압축 고체 조성물.
I-23. 항목 1 내지 22 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 하나 이상의 흡수 촉진제가 단백질 생성 아미노산 및 비타민 D로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 압축 고체 조성물.
I-24. 항목 1 내지 23 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 단백질 생성 아미노산이 알라닌, 발린, 류신, 트립토판, 메티오닌, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 세린, 글리신, 트레오닌, 시스테인, 아스파라긴, 글루타민, 티로신, 아스파르트산, 글루탐산, 아르기닌, 리신 및 히스티딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 압축 고체 조성물.
I-25. 항목 1 내지 24 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 단백질 생성 아미노산이 중성 아미노산인, 압축 고체 조성물.
I-26. 항목 1 내지 25 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 단백질 생성 아미노산이 L-알라닌인, 압축 고체 조성물.
I-27. 항목 1 내지 26 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 비타민 D가 비타민 D3인, 압축 고체 조성물.
I-28. 항목 1 내지 27 중 어느 한 항목에 있어서, 2개의 흡수 촉진제를 포함하는, 압축 고체 조성물.
I-29. 항목 1 내지 28 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 2개의 흡수 촉진제가 L-알라닌 및 비타민 D3인, 압축 고체 조성물.
I-30. 항목 1 내지 29 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 압축 고체 조성물이 0.5g 내지 1.2g의 염화망간(II) 4수화물 또는 등몰량의 임의의 상응하는 망간(II) 염을 포함하는, 압축 고체 조성물.
I-31. 항목 1 내지 30 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 압축 고체 조성물이 0.6g 내지 1g의 염화망간(II) 4수화물, 예를 들어, 0.65g 내지 0.95g, 예를 들어, 0.70g 내지 0.90g, 예를 들어, 0.75g 내지 0.85g, 예를 들어, 0.80g을 포함하는, 압축 고체 조성물.
I-32. 항목 1 내지 31 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 압축 고체 조성물이 0.8g의 염화망간(II) 4수화물 또는 등몰량의 임의의 상응하는 망간(II) 염을 포함하는, 압축 고체 조성물.
I-33. 항목 1 내지 32 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 압축 고체 조성물이 0.8g의 염화망간(II) 4수화물 또는 등몰량의 상응하는 무수물 또는 2수화물을 포함하는, 압축 고체 조성물.
I-34. 항목 1 내지 33 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 압축 고체 조성물이 0.25g 내지 0.75g의 L-알라닌, 예를 들어, 0.30g 내지 0.70g, 예를 들어, 0.35g 내지 0.65g, 예를 들어, 0.40g 내지 0.60g, 예를 들어, 0.45g 내지 0.55g, 예를 들어, 0.50g을 포함하는, 압축 고체 조성물.
I-35. 항목 1 내지 34 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 압축 고체 조성물이 용액의 교반 또는 진탕 없이, 실온에서 8분 이하 이내, 예를 들어, 7분 이하 이내, 예를 들어, 6분 이하 이내, 예를 들어, 5분 이하 이내, 예를 들어, 4분 이하 이내, 예를 들어, 3분 이하 이내에 물 중 투명 용액을 제공하는, 압축 고체 조성물.
I-36. 항목 1 내지 35 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 압축 고체 조성물이 용액의 교반 또는 진탕 없이, 실온에서 8분 이하 이내, 예를 들어, 7분 이하 이내, 예를 들어, 6분 이하 이내, 예를 들어, 5분 이하 이내, 예를 들어, 4분 이하 이내, 예를 들어, 3분 이하 이내에 0.2L의 물 중 투명 용액을 제공하는, 압축 고체 조성물.
I-37. 항목 1 내지 36 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 압축 고체 조성물이 용액의 교반 또는 진탕 없이, 실온에서 8분 이하 이내, 예를 들어, 7분 이하 이내, 예를 들어, 6분 이하 이내, 예를 들어, 5분 이하 이내, 예를 들어, 4분 이하 이내, 예를 들어, 3분 이하 이내에 물에 완전히 용해되는, 압축 고체 조성물.
I-38. 항목 1 내지 37 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 압축 고체 조성물이 용액의 임의의 교반 또는 진탕 없이, 실온에서 물에 3.0분 미만 이내, 예를 들어, 2.5분 미만 이내, 예를 들어, 2분 미만 이내, 예를 들어, 1.5분 미만 이내, 예를 들어, 1분 미만 이내에 붕해되는, 압축 고체 조성물.
I-39. 항목 1 내지 38 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 압축 고체 조성물이 용액의 임의의 교반 또는 진탕 없이, 실온에서 0.2L의 물에 3.0분 미만 이내, 예를 들어, 2.5분 미만 이내, 예를 들어, 2분 미만 이내, 예를 들어, 1.5분 미만 이내, 예를 들어, 1분 미만 이내에 붕해되는, 압축 고체 조성물.
I-40. 항목 1 내지 39 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 압축 고체 조성물이 0.5g 내지 1g의 염화망간(II) 4수화물 또는 등몰량의 임의의 상응하는 망간(II) 염의 완전한 용해 후, 0.2L의 물에서 2 내지 7의 pH를 초래하는, 압축 고체 조성물.
I-41. 항목 1 내지 40 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 압축 고체 조성물이 발포성 조성물인, 압축 고체 조성물.
I-42. 항목 1 내지 41 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 발포성 정제가 1.8g 내지 4.0g, 예를 들어, 1.9g 내지 3.9g, 예를 들어, 2.0g 내지 3.8g, 예를 들어, 2.1g 내지 3.7g, 예를 들어, 2.2g 내지 3.6g, 예를 들어, 2.3g 내지 3.5g 사이의 질량을 갖는, 압축 고체 조성물.
I-43. 항목 1 내지 42 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 발포성 정제가 염화망간(II) 2수화물을 포함하는, 압축 고체 조성물.
I-44. 항목 1 내지 43 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 발포성 정제가 중탄산염, 예를 들어, 과립화 중탄산염을 포함하는, 압축 고체 조성물.
I-45. 항목 1 내지 44 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 발포성 정제가 시트르산, 예를 들어, 무수 시트르산 또는 시트르산 1수화물을 포함하는, 압축 고체 조성물.
I-46. 항목 1 내지 45 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 발포성 정제 중 시트르산 및 중탄산나트륨의 질량비가 적어도 1.2 대 1, 예를 들어, 적어도 1.3 대 1, 예를 들어, 적어도 1.4 대 1, 예를 들어, 적어도 1.5 대 1, 예를 들어, 적어도 1.6 대 1, 예를 들어, 적어도 1.7 대 1, 예를 들어, 적어도 1.8 대 1, 예를 들어, 적어도 1.9 대 1, 예를 들어, 적어도 1.9 대 1, 예를 들어, 적어도 2.0 대 1, 예를 들어, 적어도 2.1 대 1, 예를 들어, 적어도 2.2 대 1, 예를 들어 적어도 2.3 대 1, 예를 들어, 적어도 2.4 대 1, 예를 들어, 적어도 2.5 대 1인, 압축 고체 조성물.
I-47. 항목 1 내지 46 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 발포성 정제가 다음을 포함하는, 압축 고체 조성물:
a. 염화망간 4수화물, 2수화물 또는 무수물;
b. 알라닌;
c. 이소말트;
d. 중탄산염, 예를 들어, 중탄산나트륨;
e. 시트르산, 예를 들어, 시트르산 일수화물; 및
f. 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 6000(PEG6000).
I-48. 항목 47에 있어서, 비타민 D3을 추가로 포함하는 압축 고체 조성물.
I-49. 항목 1 내지 48 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 조성물이 다음을 포함하는, 압축 고체 조성물:
a. 염화망간(II) 4수화물, 2수화물 또는 무수물;
b. 알라닌;
c. 이소말트;
d. 크로스카멜로스, 예를 들어, 크로스카멜로스 나트륨; 및
e. 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어, PEG6000.
I-50. 항목 49에 있어서, 비타민 D3을 추가로 포함하는 압축 고체 조성물.
I-51. 다음을 포함하는 부품의 키트:
a) 상기 항목 1 내지 50 중 어느 한 항목에 정의된 압축 고체 조성물; 및
b) 방수 패키징.
I-52. 항목 1 내지 50 중 어느 한 항목에 정의된 압축 고체 조성물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법이 하기 단계를 포함하는, 방법:
a. 생리학적으로 허용되는 망간(II) 화합물을 임의로 과립으로서 제공하고, 임의로 생리학적으로 허용되는 망간(II) 화합물을 건조시키는 단계;
b. 하나 이상의 흡수 촉진제를 제공하는 단계;
c. 압축을 가능하게 하는 하나 이상의 수용성 부형제를 제공하는 단계;
d. 생리학적으로 허용되는 망간(II) 화합물을 하나 이상의 흡수 촉진제 및 하나 이상의 수용성 부형제와 혼합하여 수용성 혼합물을 제공하는 단계; 및
e. 수용성 혼합물을 압축하여 항목 1 내지 50 중 어느 한 항목에 정의된 압축 고체 조성물을 제공하는 단계.
I-53. 항목 52에 있어서, 상기 상대 습도(RH)가 35% 이하, 예를 들어, 34% 이하, 예를 들어, 33% 이하, 예를 들어, 32% 이하, 예를 들어, 31% 이하, 예를 들어, 30% 이하, 예를 들어, 29% 이하, 예를 들어, 28% 이하, 예를 들어, 27% 이하, 예를 들어, 26% 이하, 예를 들어, 25% 이하, 예를 들어, 24% 이하, 예를 들어, 23% 이하, 예를 들어, 22% 이하, 예를 들어, 21% 이하, 예를 들어, 20% 이하, 예를 들어, 19% 이하, 예를 들어, 18% 이하, 예를 들어, 17% 이하, 예를 들어, 16% 이하, 예를 들어, 15% 이하, 예를 들어, 14% 이하, 예를 들어, 13% 이하, 예를 들어, 12% 이하, 예를 들어, 11% 이하, 예를 들어, 10% 이하로 유지되는, 방법.
I-54. 항목 52 또는 53에 기재된 방법에 의해 제조된 압축 고체 조성물.
I-55. 하기를 포함하는 경구 MRI 용액을 제조하는 방법:
a. 상기 항목 1 내지 50 중 어느 한 항목에 정의된 압축 고체 조성물을 제공하는 단계,
b. 적절한 양의 물을 제공하는 단계, 및
c. 상기 압축 고체 조성물을 상기 물에 첨가하여 경구 MRI 용액을 형성하는 단계.
항목 II
1. 생리학적으로 허용되는 망간(II) 화합물, 하나 이상의 흡수 촉진제 및 하나 이상의 수용성 부형제를 포함하는 압축 고체 조성물로서, 임의로 상기 압축 고체 조성물이 자기 공명 영상(MRI)에 사용하기 위한 것과 같은 경구 용액을 제조하기 위한 것인, 압축 고체 조성물.
2. 항목 1에 있어서, 상기 하나 이상의 수용성 부형제가 비흡습성 충전제, 비흡습성 결합제, 비흡습성 붕해제 및 비흡습성 윤활제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 압축 고체 조성물.
3. 항목 1 또는 2에 있어서, 상기 비흡습성 충전제가 이소말트; 락토스, 예를 들어, 분무 건조된 락토스, α-락토스 또는 β-락토스; 말티톨; 말토스; 및 만니톨로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 압축 고체 조성물.
4. 항목 1 내지 3 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 비흡습성 결합제가 하이드록시에틸메틸 셀룰로스, 말토스, 포비돈 및 덱스트린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 압축 고체 조성물.
5. 항목 1 내지 4 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 비흡습성 붕해제가 포비돈인, 압축 고체 조성물.
6. 항목 1 내지 5 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 비흡습성 윤활제가 폴리에틸렌 글리콜 6000 및 나트륨 벤조에이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 압축 고체 조성물.
7. 항목 1 내지 6 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 생리학적으로 허용되는 망간(II) 화합물이 황산망간(II), 망간(II) 글루코네이트, 염화망간(II) 무수물, 염화망간(II) 2수화물, 염화망간(II) 4수화물 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 압축 고체 조성물.
8. 항목 1 내지 7 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 하나 이상의 흡수 촉진제가 단백질 생성 아미노산 및 비타민 D로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 임의로 상기 압축 고체 조성물이 2개의 흡수 촉진제, 예를 들어, L-알라닌 및 비타민 D3을 포함하는, 압축 고체 조성물. .
9. 항목 1 내지 8 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 압축 고체 조성물이 0.5g 내지 1.2g의 염화망간(II) 4수화물 또는 등몰량의 임의의 상응하는 망간(II) 염을 포함하는, 압축 고체 조성물.
10. 항목 1 내지 9 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 압축 고체 조성물이 용액의 교반 또는 진탕 없이, 실온에서 8분 이하 이내, 예를 들어, 7분 이하 이내, 예를 들어, 6분 이하 이내, 예를 들어, 5분 이하 이내, 예를 들어, 4분 이하 이내, 예를 들어, 3분 이하 이내에 물, 예를 들어, 0.2L 중 투명 용액을 제공하거나 이에 완전히 용해되는, 압축 고체 조성물.
11. 항목 1 내지 10 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 압축 고체 조성물이 0.5g 내지 1g의 염화망간(II) 4수화물 또는 등몰량의 임의의 상응하는 망간(II) 염의 완전한 용해 후, 0.2L의 물에서 2 내지 7의 pH를 초래하는, 압축 고체 조성물.
12. 항목 1 내지 11 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 압축 고체 조성물이 발포성 조성물인, 압축 고체 조성물.
13. 항목 1 내지 12 중 어느 한 항목에 정의된 압축 고체 조성물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법이 하기 단계를 포함하는, 방법:
a. 생리학적으로 허용되는 망간(II) 화합물을 임의로 과립으로 제공하고, 임의로 생리학적으로 허용되는 망간(II) 화합물을 건조시키는 단계;
b. 하나 이상의 흡수 촉진제를 제공하는 단계;
c. 압축을 가능하게 하는 하나 이상의 수용성 부형제를 제공하는 단계;
d. 생리학적으로 허용되는 망간(II) 화합물을 하나 이상의 흡수 촉진제 및 하나 이상의 수용성 부형제와 혼합하여 수용성 혼합물을 제공하는 단계; 및
e. 수용성 혼합물을 압축하여 항목 1 내지 12 중 어느 한 항목에 정의된 압축 고체 조성물을 제공하는 단계.
14. 항목 13에 있어서, 상기 상대 습도(RH)가 35% 이하, 예를 들어, 34% 이하, 예를 들어, 33% 이하, 예를 들어, 32% 이하, 예를 들어, 31% 이하, 예를 들어, 30% 이하, 예를 들어, 29% 이하, 예를 들어, 28% 이하, 예를 들어, 27% 이하, 예를 들어, 26% 이하, 예를 들어, 25% 이하, 예를 들어, 24% 이하, 예를 들어, 23% 이하, 예를 들어, 22% 이하, 예를 들어, 21% 이하, 예를 들어, 20% 이하, 예를 들어, 19% 이하, 예를 들어, 18% 이하, 예를 들어, 17% 이하, 예를 들어, 16% 이하, 예를 들어, 15% 이하, 예를 들어, 14% 이하, 예를 들어, 13% 이하, 예를 들어, 12% 이하, 예를 들어, 11% 이하, 예를 들어, 10% 이하로 유지되는, 방법.
15. 하기를 포함하는 경구 MRI 용액을 제조하는 방법:
a. 항목 1 내지 12 중 어느 하나에 정의된 압축 고체 조성물을 제공하는 단계,
b. 적절한 양의 물을 제공하는 단계, 및
c. 상기 압축 고체 조성물을 상기 물에 첨가하여 경구 MRI 용액을 형성하는 단계.
항목 III
1. a) 0.50g 내지 1.2g 범위의 염화망간(II) 4수화물 또는 등몰량의 상응하는 무수물 또는 2수화물;
b) 0.25g 내지 0.75g 범위의 L-알라닌;
c) 하나 이상의 수용성 부형제; 및
d) 염기성 성분 및 산성 성분을 포함하는 발포성 커플을 포함하는 자기 공명 영상(MRI)용 발포성 MRI 정제로서,
상기 발포성 정제가 MRI에 사용하기 위한 경구 용액을 제조하기 위한 것인, 발포성 MRI 정제.
2. 항목 1에 있어서, 상기 하나 이상의 수용성 부형제가 비흡습성 충전제, 비흡습성 결합제, 비흡습성 붕해제, 비흡습성 윤활제 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 발포성 MRI 정제.
3. 항목 2에 있어서, 상기 비흡습성 충전제를 포함하고, 여기서 상기 비흡습성 충전제가 이소말트; 락토스; 말티톨; 말토스; 및 만니톨로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 발포성 MRI 정제.
4. 항목 2에 있어서, 상기 비흡습성 결합제를 포함하고, 여기서 상기 비흡습성 결합제가 하이드록시에틸메틸 셀룰로스; 말토스; 포비돈; 및 덱스트린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 발포성 MRI 정제.
5. 항목 2에 있어서, 상기 비흡습성 붕해제 포비돈을 포함하는, 발포성 MRI 정제.
6. 항목 2에 있어서, 상기 비흡습성 윤활제를 포함하고, 여기서 상기 비흡습성 윤활제가 폴리에틸렌 글리콜 6000 및 나트륨 벤조에이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 발포성 MRI 정제.
7. 항목 1에 있어서, 상기 발포성 MRI 정제가 비타민 D3을 추가로 포함하는, 발포성 MRI 정제.
8. 항목 1에 있어서, 상기 발포성 MRI 정제가 0.50g의 L-알라닌을 포함하는, 발포성 MRI 정제.
9. 항목 1에 있어서, 상기 발포성 MRI 정제가 용액의 교반 또는 진탕 없이, 실온에서 5분 이하 이내에 0.2L의 물 중 투명 용액을 제공하는, 발포성 MRI 정제.
10. 항목 1에 있어서, 상기 발포성 MRI 정제가 용액의 교반 또는 진탕 없이, 5분 이하 이내에 실온에서 물에 완전히 용해되는, 발포성 MRI 정제.
11. 항목 1에 있어서, 상기 발포성 MRI 정제가 용액의 교반 또는 진탕 없이, 실온에서 0.2L의 물에서 3.0분 미만 이내에 붕해되는, 발포성 MRI 정제.
12. 항목 1에 있어서, 상기 발포성 MRI 정제가 0.5g 내지 1g의 염화망간(II) 4수화물 또는 등몰량의 상응하는 무수물 또는 2수화물의 완전한 용해 후, 0.2L의 물에서 2 내지 7의 pH를 초래하는, 발포성 MRI 정제.
13. 항목 1에 있어서, 상기 발포성 MRI 정제가 1.8g 내지 4.0g 범위의 질량을 갖는, 발포성 MRI 정제.
14. 항목 1에 있어서, 상기 발포성 MRI 정제가 과립화 중탄산염을 포함하는, 발포성 MRI 정제.
15. 항목 1에 있어서, 상기 발포성 MRI 정제가 시트르산을 포함하는, 발포성 MRI 정제.
16. 항목 1에 있어서, 시트르산 및 중탄산나트륨을 포함하고, 여기서 상기 발포성 MRI 정제 중의 시트르산과 중탄산나트륨 사이의 질량비가 1.2 대 1인, 발포성 MRI 정제.
17. 항목 1에 있어서, 상기 발포성 MRI 정제가 하기를 포함하는, 발포성 MRI 정제:
a. 염화망간 4수화물, 2수화물 또는 무수물;
b. L-알라닌;
c. 이소말트;
d. 중탄산나트륨;
e. 시트르산; 및
f. PEG6000.
18. 항목 1에 있어서, 상기 발포성 MRI 정제가 하기로 이루어지는, 발포성 MRI 정제:
a. 염화망간 4수화물, 2수화물 또는 무수물;
b. L-알라닌;
c. 이소말트;
d. 중탄산나트륨;
e. 시트르산;
f. PEG6000;
g. 포비돈; 및
h. 비타민 D3.
19. 항목 1에 정의된 발포성 MRI 정제를 제조하는 방법으로서, 상기 방법이
a) 생리학적으로 허용되는 망간(II) 화합물을 제공하는 단계;
b) 하나 이상의 흡수 촉진제를 제공하는 단계;
c) 압축을 허용하는 하나 이상의 수용성 부형제를 제공하는 단계;
d) 생리학적으로 허용되는 망간(II) 화합물을 하나 이상의 흡수 촉진제 및 하나 이상의 수용성 부형제와 혼합하여 수용성 혼합물을 제공하는 단계; 및
e) 수용성 혼합물을 압축하여 발포성 MRI 정제를 제공하는 단계를 포함하고;
여기서 상기 상대 습도(RH)가 30% 이하로 유지되는, 방법.
20. 하기를 포함하는 경구 MRI 용액을 제조하는 방법:
a. 항목 1에 정의된 발포성 MRI 정제를 제공하는 단계;
b. 적절한 양의 물을 제공하는 단계,
c. 상기 발포성 MRI 정제를 상기 물에 첨가하는 단계,
d. 이에 의해 경구 MRI 용액을 형성하는 단계.
실시예
하기 실시예에서, 실시예 1 내지 9는 본원에서 "가용성 정제"로 지칭되는 비발포성 정제와 관련되고, 실시예 10 내지 18은 본원에서 "발포성 정제"로 지칭되는 발포성 정제와 관련된다.
· 실시예 1 내지 3은 물에 도입 후 5분 이내에 투명 용액을 유도하는 제형의 예이다.
· 실시예 4 및 7 및 8은 너무 높은 공기 습도와 관련된 문제를 입증한다.
· 실시예 5는 혼합 전에 염화망간을 건조시키면 높은 흡습성 문제를 유도할 수 있음을 입증한다.
· 실시예 6 및 9는 물에 도입 후 투명 용액을 초래하지 않는 조성물의 예이다.
· 실시예 10 내지 12는 양호하게 수행되는 낮은 상대 습도하에서 생성된 발포성 정제의 제조를 입증한다.
· 실시예 13 및 14는 높은 상대 습도하에서 제조된 발포성 정제가 어떻게 잘 수행되지 않는지를 입증한다.
· 실시예 11 및 15 내지 18은 염화망간을 직접 또는 과립화 공정 동안 건조시키는 효과를 입증한다.
· 실시예 16 내지 18은 용해 프로파일을 조정하기 위해 정제 성분을 과립화하는 효과를 입증한다.
실시예 1: 정제 중량이 2000mg인 이소말트에 기초하는 가용성 정제
염화망간 4수화물, 알라닌, 이소말트, 크로스카멜로스 나트륨 및 PEG6000을 5분 동안 혼합하고, 여기서 공기 중 상대 습도(rH)는 24% rH였다. 정제는 2000mg의 정제 중량 및 40N의 경도로 20mm의 평면 공구를 사용하여 단일 펀치 정제 프레스로 압축시켰다. 염화망간 4수화물의 함량은 800mg/정제이었고, 알라닌 함량은 500mg/정제이었다. 하나의 정제를 실온에서 200ml의 물과 함께 유리에 넣었고, 정제는 1분 이내에 붕해되었고, 3분 이내에 급속하게 완전히 용해되어 투명한 용액을 제공했다.
결론
공기 중 낮은 상대 습도에서, 정제는 상기 방법에 따라 생성될 수 있고, 즉시 붕해되고 용해되어 중성 맛의 투명한 용액을 형성한다.
실시예 2: 정제 중량이 2500mg인 이소말트에 기초하는 가용성 정제
염화망간 4수화물, 알라닌, 이소말트, 크로스카멜로스 나트륨 및 PEG6000을 5분 동안 혼합하였다. 정제는 정제의 중량 2500mg 및 경도 90N으로 20mm의 평면 공구를 사용하여 단일 펀치 정제 프레스로 압축시켰다. 염화망간 4수화물의 함량은 800mg/정제이었고, 알라닌 함량은 500mg/정제이었다. 하나의 정제를 실온에서 200ml의 물과 함께 유리에 넣었고, 정제는 3분 이내에 붕해되고, 5분 이내에 완전히 용해되어 투명한 용액을 제공했다.
실시예 3: 비타민 D가 첨가된 정제 중량 2000mg의 이소말트에 기초하는 가용성 정제
염화망간 4수화물, 알라닌, 무수 비타민 D3 100 SD/S, 이소말트, 크로스카멜로스 나트륨 및 PEG6000을 5분 동안 혼합하였다. 정제는 2000mg의 정제 중량으로 20mm의 평면 공구를 사용하여 단일 펀치 정제 프레스로 압축시켰다. 염화망간 4수화물의 함량은 800mg/정제이었고, 알라닌의 함량은 500mg/정제이었으며, 비타민 D의 함량은 20㎍/정제에 20%의 초과분이었다. 하나의 정제를 실온에서 200ml의 물과 함께 유리에 넣었고, 정제는 5분 이내에 완전히 용해되어 상단에 비타민 D의 약간의 그림자가 있는 투명한 용액을 제공했다.
실시예 4: 비타민 D가 첨가된 정제 중량 2000mg의 이소말트에 기초하는 가용성 정제는 35% rH에서 수분을 흡수한다
염화망간 4수화물, 알라닌, 무수 비타민 D3 100 SD/S, 이소말트, 크로스카멜로스 나트륨 및 PEG6000을 5분 동안 혼합하였고, 여기서 공기 중 상대 습도는 35% rH였다. 정제는 2000mg의 정제 중량 및 85N의 경도로 20mm의 평면 공구를 사용하여 단일 펀치 정제 프레스로 압축시켰다. 처리하는 동안, 과립은 공기로부터 수분을 흡착하고, 덩어리를 형성하고, 정제 프레스에 심하게 투여되었다. 염화망간 4수화물의 함량은 800mg/정제이었고, 알라닌의 함량은 500mg/정제이었으며, 비타민 D의 함량은 20㎍/정제에 20%의 초과분이었다. 하나의 정제를 실온에서 200ml의 물과 함께 유리에 넣었고, 정제는 4분 이내에 붕해되고, 9분 이내에 완전히 용해되어 투명한 용액을 제공했다.
결론
생산 영역의 공기 중 습도는 25% rH 이하와 같이 낮게 유지해야 필요가 있고, 그렇지 않으면 혼합물을 수분을 흡착하여 덩어리를 형성할 뿐만 아니라 정제의 용해 시간을 증가시킬 것이다.
실시예 5: 염화망간이 건조된 이소말트에 기초하는 가용성 정제
염화망간 4수화물을 100℃에서 일정한 중량이 될 때까지 밤새 건조시켰다. 중량의 약 22%가 손실되었다. 건조된 염화망간, 알라닌, 무수 비타민 D3 100 SD/S, 이소말트, 크로스카멜로스 나트륨 및 PEG6000을 5분 동안 혼합하고, 여기서 공기 중 상대 습도는 17% rH였다. 정제는 2000mg의 정제 중량 및 61N의 경도로 20mm의 평면 공구를 사용하여 단일 펀치 정제 프레스로 압축시켰다. 염화망간 4수화물의 함량은 800mg/정제이었고, 알라닌의 함량은 500mg/정제이었으며, 비타민 D의 함량은 20㎍/정제에 20%의 초과분이었다. 하나의 정제를 실온에서 200ml의 물과 함께 유리에 넣었고, 정제는 붕해되지 않았지만, 표면으로부터 서서히 용해되었다. 정제는 8분 이내에 완전히 용해되어 상단에 비타민 D의 약간의 그림자가 있는 투명한 용액을 제공했다.
결론
이 실시예는 염화망간 4수화물을 건조시키면 매우 흡습성이 되고, 붕해제로부터 수분을 흡수하여 그 효과를 손실했음을 입증한다. 그러나, 정제는 여전히 용해되어 상단에 유성 비타민 D3을 제외하고 투명한 용액을 제공할 수 있었다.
[표 1]
Figure pct00005
실시예 6: 정제 중량이 2000mg이지만 수불용성 붕해제를 포함하는 이소말트에 기초하는 가용성 정제
염화망간 4수화물, 알라닌, 이소말트, 크로스포비돈 및 PEG6000을 5분 동안 혼합하고, 여기서 공기 중 상대 습도는 24% rH였다. 정제는 2000mg의 정제 중량 및 40N의 경도로 20mm의 평면 공구를 사용하여 단일 펀치 정제 프레스로 압축시켰다. 염화망간 4수화물의 함량은 800mg/정제이었고, 알라닌 함량은 500mg/정제이었다. 하나의 정제를 실온에서 200ml의 물과 함께 유리에 넣었고, 정제는 1분 이내에 붕해되고, 3분 이내에 급속하게 완전히 용해되어 크로스포비돈의 입자가 용해되지 않은 투명한 용액을 제공했다.
결론
이 실시예에 기초하여, 크로스포비돈과 같은 수불용성 붕해제의 사용은 낮은 수준의 붕해제 조차도 투명한 용액을 제공하지 않는 것으로 보인다.
실시예 7: 고습도에서 만니톨에 기초하는 가용성 정제
염화망간 4수화물, 알라닌, 만니톨, 크로스포비돈 및 PEG6000을 5분 동안 혼합하였고, 여기서 공기 중 상대 습도는 45% rH였다. 정제는 정제 중량 666으로 12mm 평면 공구를 사용하여 단일 펀치 정제 프레스로 압축시켰다. 처리하는 동안, 과립은 공기로부터 수분을 흡착하여 펀치와 다이에 대한 심한 점착을 초래했다. 염화망간 4수화물의 함량은 800mg/3개 정제이었고, 알라닌 함량은 500mg/3개 정제이었다. 3개의 정제를 실온에서 물 200ml와 함께 유리에 넣었고, 정제는 5분 이내에 완전히 용해되어 단맛이 있는 투명한 용액을 제공했다.
결론
생산 영역의 공기 중 습도는 25% rH 이하과 같이 낮게 유지해야 하고, 그렇지 않으면, 혼합물은 수분을 흡착하여 덩어리를 형성하고, 이는 비효율적인 정제화 공정을 초래하고 정제의 최종 투여량에 대한 불확실성을 야기할 것이다.
실시예 8: 고습도에서 말티톨에 기초하는 가용성 정제
염화망간 4수화물, 알라닌, 말티톨, 크로스포비돈 및 PEG6000을 5분 동안 혼합하고, 여기서 공기 중 상대 습도는 45% rH였다. 정제는 정제 중량 666으로 12mm 평면 공구를 사용하여 단일 펀치 정제 프레스로 압축시켰다. 처리하는 동안, 과립은 공기로부터 수분을 흡착하고, 덩어리를 형성하고, 정제 프레스에 심하게 투여되었다. 염화망간 4수화물의 함량은 800mg/3개 정제이었고, 알라닌 함량은 500mg/3개 정제이었다. 3개 정제를 실온에서 200ml의 물과 함께 유리에 넣었고, 정제는 7분 이내에 완전히 용해되어 쓴맛이 있는 투명한 용액을 제공했다.
결론
혼합물이 수분을 흡착하는 것을 방지하기 위해 생산 영역의 공기 중 습도를 25% rH 이하와 같이 낮게 유지해야 한다.
[표 2]
Figure pct00006
실시예 9: 정제 중량이 2000mg이지만 수불용성 윤활제를 포함하는 이소말트에 기초하는 가용성 정제
염화망간 4수화물, 알라닌, 이소말트, 크로스카멜로스 나트륨 및 PEG6000을 5분 동안 혼합하고, 여기서 공기 중 상대 습도는 23% rH였다. 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 1분간 혼합하였다. 정제는 2000mg의 정제 중량 및 88N의 경도로 20mm의 평면 공구를 사용하여 단일 펀치 정제 프레스로 압축시켰다. 염화망간 4수화물의 함량은 800mg/정제이었고, 알라닌 함량은 500mg/정제이었다. 하나의 정제를 실온에서 200ml의 물과 함께 유리에 넣었고, 정제는 4분 이내에 붕해되고, 7분 이내에 용해되었다.
결론
이 실시예는 마그네슘 스테아레이트와 같은 수불용성 윤활제가 물에 첨가시 상단에 발포체가 있는 불투명하고 회색빛을 띤 유백색 용액을 초래하는 정제를 제공함을 입증한다.
실시예 10: 양호하게 수행되는 소량의 이소말트를 포함하는 발포성 정제
염화망간 4수화물, 알라닌, 이소말트, 중탄산나트륨, 시트르산 무수물 및 PEG6000을 5분 동안 혼합하고, 여기서 공기 중 상대 습도는 24% rH였다. 정제는 2565mg의 정제 중량 및 56N의 경도로 20mm의 평면 공구를 사용하여 단일 펀치 정제 프레스로 압축시켰다. 염화망간 4수화물의 함량은 800mg/정제이었고, 알라닌 함량은 500mg/정제이었다. 하나의 정제를 실온에서 200ml의 물과 함께 유리에 넣었고, 정제는 약 3.5분 동안 발포시켰다. 망간 이온이 탄산 이온과 침전물을 형성함에 따라, 탄산망간의 침전물이 형성되었다. 산성 pH에서 이 침전물은 재용해될 수 있고, 이는 4.5분 후에 달성되어 약간 산성의 맛이 나는 투명한 용액을 제공했다.
결론
이 실시예는 24% rH와 같은 공기 중 낮은 상대 습도에서 물에 빠르게 붕해되고 용해되어 허용 가능한 맛을 갖는 투명한 용액을 제공하는 정제가 생성될 수 있음을 입증한다.
실시예 11: 양호하게 수행되는 더 많은 이소말트를 포함하는 발포성 정제
염화망간 4수화물, 알라닌, 이소말트, 중탄산나트륨, 시트르산 무수물 및 PEG6000을 5분 동안 혼합하고, 여기서 공기 중 상대 습도는 24% rH였다. 정제는 2990mg의 정제 중량 및 90N의 경도로 20mm의 평면 공구를 사용하여 단일 펀치 정제 프레스로 압축시켰다. 염화망간 4수화물의 함량은 800mg/정제이었고, 알라닌 함량은 500mg/정제이었다. 하나의 정제를 실온에서 200ml의 물과 함께 유리에 넣었고, 정제를 약 3분 동안 발포시켰다. 탄산망간 침전물이 형성되었고, 5분 후에 재용해되어 약간 산성의 맛을 갖는 투명한 용액을 제공했다.
결론
이 실시예는 24% rH와 같은 공기 중 낮은 상대 습도에서 신속하게 붕해되고 용해되어 허용 가능한 맛을 갖는 투명한 용액을 제공하는 정제가 생성될 수 있음을 입증한다.
실시예 12: 무수 염화망간을 포함하는 발포성 정제
염화망간 4수화물을 일정한 중량이 될 때까지 100℃에서 밤새 건조시켰다. 중량의 약 22%가 손실되었다. 무수 염화망간 4수화물, 알라닌, 이소말트, 중탄산나트륨, 시트르산 무수물 및 PEG6000을 5분 동안 혼합하였고, 여기서 공기 중 상대 습도는 35% rH였다. 정제는 정제 중량 2420mg 및 경도 55N으로 20mm의 평면 공구를 사용하여 단일 펀치 정제 프레스로 압축시켰다. 혼합물이 공기로부터 수분을 흡착함에 따라 점착이 발생했다. 염화망간 4수화물의 함량은 800mg/정제이었고, 알라닌 함량은 500mg/정제이었다. 하나의 정제를 실온에서 200ml의 물과 함께 유리에 넣었고, 정제를 약 3분 동안 발포시켰다. 탄산망간 침전물이 형성되고, 3.5분 후에 재용해되어 약간 산성의 맛을 갖는 투명한 용액을 제공했다.
결론
이 실시예는 염화망간 4수화물을 건조하면 매우 흡습성으로 된다는 것을 입증한다. 흡습성 염화망간은 공기로부터 수분을 흡수하여 정제화 동안 문제를 일으켰지만, 그럼에도 불구하고 정제는 여전히 신속하게 용액으로 되었다.
실시예 13: 고습도에서 고수준의 "발포성 혼합물"을 포함하는 발포성 정제
염화망간 4수화물, 알라닌, 중탄산나트륨, 시트르산 무수물 및 PEG6000을 5분 동안 혼합하고, 여기서 공기 중 상대 습도는 44% rH였다. 정제는 약 867mg의 정제 중량으로 약 12mm의 평면 공구를 사용하여 단일 펀치 정제 프레스로 압축시켰다. 압축하는 동안, 혼합물은 수분을 흡착하고, 몇 개의 정제를 압축한 후에 점착이 발견되었다. 염화망간 4수화물의 함량은 800mg/3개 정제이었고, 알라닌 함량은 500mg/3개 정제이었다. 3개의 정제를 실온에서 200ml의 물과 함께 유리에 분배하고, 정제를 약 2분 동안 발포시켰다. 탄산망간의 침전물이 형성되었고, 5분 후에 이를 재용해시켜 약간 산성의 맛을 갖는 투명한 용액을 제공했다.
결론
이 실시예는 효율적인 정제화 공정을 보장하기 위해 생산 영역에서 공기 중 상대 습도를 낮게 유지해야 함을 입증한다. 44% rH에서 정제를 생성하면 혼합물은 수분을 흡수하고 압축 중에 점착되었다.
실시예 14: 고습도에서 저수준의 "발포성 혼합물"을 포함하는 발포성 정제
염화망간 4수화물, 알라닌, 중탄산나트륨, 시트르산 무수물 및 PEG6000을 5분 동안 혼합하고, 여기서 공기 중 상대 습도는 52% rH였다. 정제는 약 692mg의 정제 중량으로 약 12mm의 평면 공구를 사용하여 단일 펀치 정제 프레스로 압축시켰다. 압축하는 동안, 혼합물은 수분을 흡착하고 심한 점착이 발생했다. 염화망간 4수화물의 함량은 800mg/3개 정제이었고, 알라닌 함량은 500mg/3개 정제이었다. 3개의 정제를 실온에서 200ml의 물과 함께 유리에 넣었고, 정제를 약 3분 동안 발포시켰다. 탄산망간 침전물이 형성되고, 5분 후에 재용해시켜 약간 신맛이 나는 투명한 용액을 제공했다.
결론
이 실시예는 효율적인 정제화 공정을 보장하기 위해 생산 영역에서 공기 중 상대 습도를 낮게 유지해야 함을 입증한다. 52% rH에서 정제를 생성하면 혼합물은 수분을 흡수하고 압축 동안 심하게 점착되었다.
[표 3]
Figure pct00007
실시예 15: 염화망간/시트르산의 과립화를 갖는 발포성 정제
28.1g의 염화망간 4수화물, 21.1g의 시트르산 1수화물 및 0.9g의 포비돈을 고전단 믹서로 혼합하였다. 분말이 충분히 습윤될 때까지(5.3g) 교반하면서 과립화 보조제로서 에탄올 96%를 첨가하였다. 과립을 일정한 중량이 될 때까지 100℃에서 밤새 건조시키고, 스크린 710㎛를 통해 체질하였다. 염화망간/시트르산 과립, 알라닌, 이소말트, 중탄산나트륨 및 PEG6000을 5분 동안 혼합하고, 여기서 공기 중 상대 습도는 24% rH였다. 정제는 2395mg의 정제 중량 및 70N의 경도로 20mm의 평면 공구를 사용하여 단일 펀치 정제 프레스로 압축시켰다. 염화망간 4수화물 함량은 800mg/정제이었고, 알라닌 함량은 500mg/정제이었으며, 시트르산 무수물 함량은 600mg/정제이었다. 하나의 정제를 실온에서 200ml의 물과 함께 유리에 넣었고, 정제를 약 3분 동안 발포시켰다. 탄산망간의 침전물이 형성되었고(이전 실시예보다 적음), 4분 후에 이를 재용해시켜 약간 신맛이 있는 투명한 용액을 제공했다.
결론
이 실시예는 염화망간/시트르산의 과립화가 형성되는 침전물의 양을 감소시키고 정제의 신속한 용해 시간을 제공하기 때문에 유익할 수 있음을 입증한다.
실시예 16: 중탄산나트륨의 과립화를 수반하는 발포성 정제
염화망간 4수화물을 일정한 중량이 될 때까지 100℃에서 밤새 건조시켰다. 중량의 약 22%가 손실되었다. 중탄산나트륨 68.74g, 이소말트 26.7g 및 포비돈 4.58g을 고전단 믹서로 혼합하였다. 분말이 충분히 습윤될 때까지(19.7g) 교반하면서 과립화 보조제로서 에탄올 96%를 첨가하였다. 과립을 100℃에서 밤새 건조시키고, 스크린 710㎛를 통해 체질하였다. 무수 염화망간 4수화물, 알라닌, 중탄산나트륨 과립, 시트르산 무수물 및 PEG6000을 5분 동안 혼합하였고, 여기서 공기 중 상대 습도는 24% rH였다. 정제는 정제의 중량 2445mg 및 경도 68N으로 20mm의 평면 공구를 사용하여 단일 펀치 정제 프레스로 압축시켰다. 염화망간 4수화물 함량은 800mg/정제이었고, 알라닌 함량은 500mg/정제이었으며, 중탄산나트륨 함량은 375mg/정제이었다. 하나의 정제를 실온에서 200ml의 물과 함께 유리에 넣었고, 정제를 약 2.5분 동안 발포시켰다. 탄산망간의 소량의 침전물이 형성되었고(이전 실시예보다 적음), 3.5분 후에 이를 재용해시켜 약간 산성의 맛이 있는 투명한 용액을 제공했다.
결론
이 실시예는 중탄산나트륨을 과립화하면 형성되는 침전물의 양을 감소시키고 여전히 정제의 신속한 용해 시간을 제공함을 입증한다.
실시예 17: 더 낮은 수준에서 중탄산나트륨 과립화를 수반하는 발포성 정제
무수 염화망간 4수화물(실시예 16으로부터), 알라닌, 중탄산나트륨 과립(실시예 16으로부터), 시트르산 무수물 및 PEG 6000을 5분 동안 혼합하였다. 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 1분 동안 혼합하였다. 정제는 정제의 중량 2420mg 및 경도 85N으로 20mm의 평면 공구를 사용하여 단일 펀치 정제 프레스로 압축시켰다. 염화망간 4수화물 함량은 800mg/정제이었고, 알라닌 함량은 500mg/정제이었으며, 중탄산나트륨 함량은 281mg/정제이었다. 하나의 정제를 실온에서 200ml의 물과 함께 유리에 넣었고, 정제를 약 3분 동안 발포시켰다. 탄산망간의 소량의 침전물이 형성되었고(실시예 16에서와 같이), 4분 후에 이를 재용해시켰다. 용액은 유백색으로 변하고 발포성이었다. 소량의 마그네슘 스테아레이트를 첨가하면 용액의 외관이 나빠졌다.
실시예 18: 저수준에서 중탄산나트륨 과립화를 수반하는 발포성 정제
무수 염화망간 4수화물(실시예 16으로부터), 알라닌, 무수 비타민 D3 100 SD/S, 중탄산나트륨 과립(실시예 16으로부터), 시트르산 무수물 및 PEG 6000을 5분 동안 혼합하였다. 정제는 2440mg의 정제 중량 및 80N의 경도로 20mm의 평면 공구를 사용하여 단일 펀치 정제 프레스로 압축시켰다. 염화망간 4수화물의 함량은 800mg/정제이었고, 알라닌 함량은 500mg/정제이었으며, 비타민 D의 함량은 20㎍/정제에 20% 초과분이었고, 중탄산나트륨의 함량은 253mg/정제이었다. 하나의 정제를 실온에서 200ml의 물과 함께 유리에 넣었고, 정제를 약 3분 동안 발포시켰다. 탄산망간의 소량의 침전물이 형성되었고(실시예 16에서와 같이), 4분 후에 이를 재용해시켜 투명한 용액을 제공했다. 발포를 늦추기 위해 중탄산나트륨의 수준을 낮추어 발포 종료에서 완전히 용해되는 시간을 단축했다.
[표 4]
Figure pct00008
실시예 19: 온도에 따라 붕해되고 투명한 용액을 형성하기 위한 시간에 대한 "발포성 정제"와 "스틱 팩 제형"의 비교
재료
본 조사에 사용된 재료는 이하 나열된다:
· 발포성 정제(표 4 참조): 배치 RD1901-7-T1
· 각 용량에 대해 다음을 함유하는 스틱 팩 제형:
○ L-알라닌 - 배치: 1809009(500mg)
○ 비타민 D3 무수 분말 - 배치: 1809013(10mg)
○ 염화망간 4수화물 - 배치: 1912002(800mg)
· 수돗물
스틱 팩 제형은 경구 건조 분말 제형이고, 여기서 염화망간 4수화물(800mg)은 하나의 스틱 팩에 패키징되고 L-알라닌(500mg)과 무수 비타민 D3 분말(10mg, 800 IU에 상응함)의 균일한 블렌드는 또 다른 스틱 팩에 패키징된다. 하나의 팩 중 염화망간 4수화물 및 또 다른 팩 중 L-알라닌 및 무수 비타민 D3 분말의 2구획 형태는 본원에서 분말 제형으로 지칭된다.
본원에서 사용되는 발포성 정제는 다음을 함유한다:
[표 4]
Figure pct00009
붕해 시간과 투명한 용액을 형성하는 시간에 대한 온도의 영향
방법
2가지 상이한 제형, 즉 발포성 정제 및 분말 제형을 5℃, 15℃, 20℃의 3가지 상이한 온도에서 200ml의 물에 용해시켰다. 발포성 정제에는 교반을 사용하지 않았지만, 분말 제형은 교반하였다. 붕해 시간(시각적 입자가 거의 없음) 및 투명한 용액으로의 시간(시각적 입자 없음)을 측정했다. 각 제형 및 온도에 대해 3개의 샘플을 시험했다.
결과
시험 결과는 표 5에 제시되어 있다. 붕해는 발포성 정제에만 적용 가능하다는 것을 주의해야 한다. 도 1은 붕해 시간과 발포성 정제의 투명한 용액을 형성하는 시간에 대한 온도의 영향을 도시한다. 시험된 모든 온도에서, 발포성 정제는 붕해되고 분말 제형보다 더 빠르게 완전히 용해되었다. 또한, 온도가 낮을수록 붕해 및 완전한 용해 시간은 더 길어진다.
[표 5]
Figure pct00010
결론
이 시험은 본 개시내용의 발포성 정제가 5℃ 내지 20℃ 사이의 온도에서 0.2L의 물에서 5분보다 빠르게 붕해되고, 보다 높은 온도에서 더 빠르게 붕해되는 것을 입증한다. 5℃ 수용액은 마시기 더 쉽기 때문에, 환자의 관점에서는 5℃의 온도가 바람직하다. 이 시험은 또한 발포성 정제를 용해시키는 시간이 분말 제형을 용해하는 시간보다 상당히 짧다는 것을 입증한다. 따라서, 압축 고체 조성물은 MRI에서 사용하기 위한 경구 용액을 제조하는 맥락에서 분말 제형보다 더 잘 수행된다.
실시예 20: 용적에 따라 붕해되고 투명한 용액을 형성하기 위한 시간에 대한 "발포성 정제"와 "스틱 팩 제형"의 비교
방법
2개의 상이한 제형, 즉 실시예 19의 발포성 정제 및 분말 제형을 50ml 또는 200ml의 20℃의 물에 용해시켰다. 발포성 정제에는 교반을 사용하지 않았지만, 분말 제형은 교반하였다. 붕해 시간(시각적 입자가 거의 없음) 및 투명한 용액으로의 시간(시각적 입자 없음)을 측정했다. 상이한 용적에서 각 제형에 대해 3개의 샘플을 시험했다.
결과
결과는 표 6에 제시되어 있다. 붕해는 발포성 정제에만 적용 가능하다는 것을 주의해야 한다. 도 2에, 물 용적에 대한 영향이 도시된다. 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 조사된 범위에서 용적은 붕해 시간에도 투명한 용액을 형성하는 시간에도 영향을 미치지 않는다. 발포성 정제는 투명한 용액을 형성했지만, 분말 제형은 용해되지 않은 입자를 가졌다.
[표 6]
Figure pct00011
표 6의 결과는 50ml 또는 200mL의 20℃ 수돗물에서 5분 후 두 제형 사이의 차이를 보여준다.
결론
이 실시예는 압축 고체 조성물(예: 발포성 정제)이 2구획 분말 제형과 비교하여 상당히 빠르고, 따라서 우수한 용해 및 붕해 속도를 나타낸다는 것을 입증한다. 따라서, 압축 고체 조성물은 MRI에 사용하기 위한 경구 용액을 제조하는 맥락에서 분말 제형보다 더 잘 수행한다. 또한, 50mL 내지 200mL의 용적은 붕해/용해 시간에 임의의 유의한 영향을 미치지 않는다.

Claims (55)

  1. 생리학적으로 허용되는 망간(II) 화합물, 하나 이상의 흡수 촉진제(absorption promoter) 및 하나 이상의 수용성 부형제(water-soluble excipient)를 포함하는 압축 고체 MRI 조성물로서, 상기 압축 고체 MRI 조성물이 자기 공명 영상(MRI)에 사용하기에 적합한 경구 용액(oral solution)을 제조하기 위한 것인, 압축 고체 MRI 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 수용성 부형제가 비흡습성(non-hygroscopic) 수용성 부형제인, 압축 고체 MRI 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 하나 이상의 수용성 부형제가 비흡습성 충전제, 비흡습성 결합제, 비흡습성 붕해제(disintegrant), 및 비흡습성 윤활제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 압축 고체 MRI 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 비흡습성 충전제가 이소말트(isomalt); 락토스, 예를 들어, 분무 건조된 락토스, α-락토스 또는 β-락토스; 말티톨; 말토스; 및 만니톨로 이루어진 그룹으로부터 선택되는. 압축 고체 MRI 조성물.
  5. 제3항에 있어서, 상기 비흡습성 결합제가 하이드록시에틸메틸 셀룰로스, 말토스, 포비돈 및 덱스트린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 압축 고체 MRI 조성물.
  6. 제3항에 있어서, 상기 비흡습성 붕해제가 포비돈인, 압축 고체 MRI 조성물.
  7. 제3항에 있어서, 상기 비흡습성 윤활제가 폴리에틸렌 글리콜 6000 및 나트륨 벤조에이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 압축 고체 MRI 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 압축 고체 MRI 조성물이 덱스트레이트, 덱스트로스, 프럭토스, 히프로멜로스, 말토덱스트린, 수크로스, 소르비톨 및 크실리톨로 이루어진 그룹으로부터 선택된 흡습성 충전제를 포함하지 않는, 압축 고체 MRI 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 압축 고체 MRI 조성물이 탄산칼슘; 인산칼슘, 예를 들어, 염기성 인산칼슘, 인산수소칼슘, 또는 인산이칼슘; 규산칼슘; 셀룰로스 분말; 셀룰로스 아세테이트; 탄산마그네슘; 산화마그네슘; 중쇄(medium-chain) 트리글리세라이드; 미세결정성 셀룰로스; 규화(silicified) 미세결정성 셀룰로스; 폴리메타크릴레이트; 전분; 황산칼슘; 및 예비젤라틴화 전분(pregelatinized starch)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 수불용성 충전제를 포함하지 않는, 압축 고체 MRI 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 압축 고체 MRI 조성물이 아카시아, 히프로멜로스, 메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 예비젤라틴화 전분, 이눌린, 한천, 젤라틴, 전분, 알긴산, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 에틸셀룰로스, 수소화 식물성 오일, 규산알루미늄마그네슘, 미세결정성 셀룰로스, 및 폴리메타크릴레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 불량한 수용성 결합제를 포함하지 않는, 압축 고체 MRI 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 수불용성 붕해제를 추가로 포함하는 압축 고체 MRI 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 수불용성 붕해제가 카복시메틸셀룰로스 칼슘; 크로스카멜로스 나트륨; 및 크로스포비돈으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 압축 고체 MRI 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 압축 고체 MRI 조성물이 카복시메틸셀룰로스 나트륨 및 하이드록시프로필 셀룰로스로 이루어진 그룹으로부터 선택된 흡습성 붕해제를 포함하지 않는, 압축 고체 MRI 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 압축 고체 MRI 조성물이 폴록사머(poloxamer) 및 폴리에틸렌 글리콜 4000으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 흡습성 윤활제를 포함하지 않는, 압축 고체 MRI 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 압축 고체 MRI 조성물이 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 칼슘 스테아레이트, 콜로이드성 실리카, 글리세린 모노스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 피마자유, 수소화 식물성 오일, 마그네슘 스테아레이트, 중쇄 트리글리세라이드, 팔미트산, 스테아르산, 활석 및 아연 스테아레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 수불용성 윤활제를 포함하지 않는, 압축 고체 MRI 조성물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생리학적으로 허용되는 망간(II) 화합물이 무기 음이온 또는 유기 음이온의 염인, 압축 고체 MRI 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 무기 음이온이 클로라이드, 플루오라이드, 브로마이드, 요오디드, 설페이트 및 포스페이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 압축 고체 MRI 조성물.
  18. 제16항에 있어서, 상기 유기 음이온이 아스코르베이트, 코제이트(kojate), 살리실레이트 및 글루코네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 압축 고체 MRI 조성물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생리학적으로 허용되는 망간(II) 화합물이 황산망간(II), 망간(II) 글루코네이트, 염화망간(II) 무수물, 염화망간(II) 2수화물, 염화망간(II) 4수화물, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 압축 고체 MRI 조성물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생리학적으로 허용되는 망간(II) 화합물이 염화망간(II) 4수화물인, 압축 고체 MRI 조성물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 흡수 촉진제가 단백질 생성 아미노산 및 비타민 D로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 압축 고체 MRI 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 단백질 생성 아미노산이 알라닌, 발린, 류신, 트립토판, 메티오닌, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 세린, 글리신, 트레오닌, 시스테인, 아스파라긴, 글루타민, 티로신, 아스파르트산, 글루탐산, 아르기닌, 리신 및 히스티딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 압축 고체 MRI 조성물.
  23. 제21항에 있어서, 상기 단백질 생성 아미노산이 중성 아미노산인, 압축 고체 MRI 조성물.
  24. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단백질 생성 아미노산이 L-알라닌인, 압축 고체 MRI 조성물.
  25. 제21항에 있어서, 상기 비타민 D가 비타민 D3인, 압축 고체 MRI 조성물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 2개의 흡수 촉진제를 포함하는 압축 고체 MRI 조성물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2개의 흡수 촉진제가 L-알라닌 및 비타민 D3인, 압축 고체 MRI 조성물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 압축 고체 MRI 조성물이 0.5g 내지 1.2g의 염화망간(II) 4수화물 또는 등몰량의 임의의 상응하는 망간(II) 염을 포함하는, 압축 고체 MRI 조성물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 압축 고체 MRI 조성물이 0.6g 내지 1g의 염화망간(II) 4수화물, 예를 들어, 0.65g 내지 0.95g, 예를 들어, 0.70g 내지 0.90g, 예를 들어, 0.75g 내지 0.85g, 예를 들어, 0.80g을 포함하는, 압축 고체 MRI 조성물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 압축 고체 MRI 조성물이 0.8g의 염화망간(II) 4수화물 또는 등몰량의 임의의 상응하는 망간(II) 염을 포함하는, 압축 고체 MRI 조성물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 압축 고체 MRI 조성물이 0.8g의 염화망간(II) 4수화물 또는 등몰량의 상응하는 무수물 또는 2수화물을 포함하는, 압축 고체 MRI 조성물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 압축 고체 MRI 조성물이 0.25g 내지 0.75g의 단백질 생성 아미노산, 예를 들어, L-알라닌, 예를 들어, 0.30g 내지 0.70g, 예를 들어, 0.35g 내지 0.65g, 예를 들어, 0.40g 내지 0.60g, 예를 들어, 0.45g 내지 0.55g, 예를 들어, 0.50g을 포함하는, 압축 고체 MRI 조성물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 압축 고체 MRI 조성물이 용액의 교반 또는 진탕 없이, 실온에서 8분 이하 이내, 예를 들어, 7분 이하 이내, 예를 들어, 6분 이하 이내, 예를 들어, 5분 이하 이내, 예를 들어, 4분 이하 이내, 예를 들어, 3분 이하 이내에 물 중 투명 용액을 제공하는, 압축 고체 MRI 조성물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 압축 고체 MRI 조성물이 용액의 교반 또는 진탕 없이, 실온에서 8분 이하 이내, 예를 들어, 7분 이하 이내, 예를 들어, 6분 이하 이내, 예를 들어, 5분 이하 이내, 예를 들어, 4분 이하 이내, 예를 들어, 3분 이하 이내에 0.2L의 물 중 투명 용액을 제공하는, 압축 고체 MRI 조성물.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 압축 고체 MRI 조성물이 용액의 교반 또는 진탕 없이, 실온에서 8분 이하 이내, 예를 들어, 7분 이하 이내, 예를 들어, 6분 이하 이내, 예를 들어, 5분 이하 이내, 예를 들어, 4분 이하 이내, 예를 들어, 3분 이하 이내에 물에 완전히 용해되는, 압축 고체 MRI 조성물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 압축 고체 MRI 조성물이 용액의 임의의 교반 또는 진탕 없이, 실온에서 물에서 3.0분 미만 이내, 예를 들어, 2.5분 미만 이내, 예를 들어, 2분 미만 이내, 예를 들어, 1.5분 미만 이내에 붕해되는, 압축 고체 MRI 조성물.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 압축 고체 MRI 조성물이 용액의 임의의 교반 또는 진탕 없이, 실온에서 0.2L의 물에서 3.0분 미만 이내, 예를 들어, 2.5분 미만 이내, 예를 들어, 2분 미만 이내, 예를 들어, 1.5분 미만 이내, 예를 들어, 1분 미만 이내에 붕해되는, 압축 고체 MRI 조성물.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 압축 고체 MRI 조성물이 0.5g 내지 1g의 염화망간(II) 4수화물 또는 등몰량의 임의의 상응하는 망간(II) 염의 완전한 용해 후 0.2L의 물에서 2 내지 7의 pH를 초래하는, 압축 고체 MRI 조성물.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 압축 고체 MRI 조성물이 발포성(effervescent) MRI 조성물인, 압축 고체 MRI 조성물.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 발포성 정제가 1.8g 내지 4.0g, 예를 들어, 1.9g 내지 3.9g, 예를 들어, 2.0g 내지 3.8g, 예를 들어, 2.1g 내지 3.7g, 예를 들어, 2.2g 내지 3.6g, 예를 들어, 2.3g 내지 3.5g의 질량을 갖는, 압축 고체 MRI 조성물.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 발포성 정제가 염화망간(II) 2수화물을 포함하는, 압축 고체 MRI 조성물.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 발포성 정제가 중탄산염, 예를 들어, 과립화 중탄산염을 포함하는, 압축 고체 MRI 조성물.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 발포성 정제가 시트르산, 예를 들어, 무수 시트르산 또는 시트르산 1수화물을 포함하는, 압축 고체 MRI 조성물.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 발포성 정제 중의 시트르산과 중탄산나트륨 사이의 질량비가 적어도 1.2 대 1, 예를 들어, 적어도 1.3 대 1, 예를 들어, 적어도 1.4 대 1, 예를 들어, 적어도 1.5 대 1, 예를 들어, 적어도 1.6 대 1, 예를 들어, 적어도 1.7 대 1, 예를 들어, 적어도 1.8 대 1, 예를 들어, 적어도 1.9 대 1, 예를 들어, 적어도 1.9 대 1, 예를 들어, 적어도 2.0 대 1, 예를 들어, 적어도 2.1 대 1, 예를 들어, 적어도 2.2 대 1, 예를 들어, 적어도 2.3 대 1, 예를 들어, 적어도 2.4 대 1, 예를 들어, 적어도 2.5 대 1인, 압축 고체 MRI 조성물.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 발포성 정제가 하기를 포함하는, 압축 고체 MRI 조성물:
    a. 염화망간 4수화물, 2수화물 또는 무수물;
    b. 알라닌;
    c. 이소말트;
    d. 중탄산염, 예를 들어, 중탄산나트륨;
    e. 시트르산, 예를 들어, 시트르산 1수화물; 및
    f. 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 6000(PEG6000).
  46. 제45항에 있어서, 비타민 D3을 추가로 포함하는 압축 고체 MRI 조성물.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 하기를 포함하는, 압축 고체 MRI 조성물:
    a. 염화망간(II) 4수화물, 2수화물 또는 무수물;
    b. 알라닌;
    c. 이소말트;
    d. 크로스카멜로스, 예를 들어, 크로스카멜로스 나트륨; 및
    e. 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어, PEG6000.
  48. 제47항에 있어서, 비타민 D3을 추가로 포함하는 압축 고체 MRI 조성물.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 자기 공명 영상(MRI) 조영제 조성물(contrast composition)로서 사용하기 위한 압축 고체 MRI 조성물.
  50. 경구 용액을 제조하기 위한, 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 정의된 압축 고체 MRI 조성물의 용도.
  51. 다음을 포함하는 부품의 키트(kit):
    a) 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 정의된 압축 고체 MRI 조성물; 및
    b) 방수 패키징(water-proof packaging).
  52. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 정의된 압축 고체 MRI 조성물을 제조하기 위한 방법으로서, 상기 방법이 하기 단계를 포함하는 방법:
    a) 생리학적으로 허용되는 망간(II) 화합물을 임의로 과립으로서 제공하고, 임의로 생리학적으로 허용되는 망간(II) 화합물을 건조시키는 단계;
    b) 하나 이상의 흡수 촉진제를 제공하는 단계;
    c) 압축을 허용하는 하나 이상의 수용성 부형제를 제공하는 단계;
    d) 생리학적으로 허용되는 망간(II) 화합물을 하나 이상의 흡수 촉진제 및 하나 이상의 수용성 부형제와 혼합하여 수용성 혼합물을 제공하는 단계; 및
    e) 수용성 혼합물을 압축하여 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 정의된 압축 고체 MRI 조성물을 제공하는 단계.
  53. 제52항에 있어서, 상기 상대 습도(RH)가 35% 이하, 예를 들어, 34% 이하, 예를 들어, 33% 이하, 예를 들어, 32% 이하, 예를 들어, 31% 이하, 예를 들어, 30% 이하, 예를 들어, 29% 이하, 예를 들어, 28% 이하, 예를 들어, 27% 이하, 예를 들어, 26% 이하, 예를 들어, 25% 이하, 예를 들어, 24% 이하, 예를 들어, 23% 이하, 예를 들어, 22% 이하, 예를 들어, 21% 이하, 예를 들어, 20% 이하, 예를 들어, 19% 이하, 예를 들어, 18% 이하, 예를 들어, 17% 이하, 예를 들어, 16% 이하, 예를 들어, 15% 이하, 예를 들어, 14% 이하, 예를 들어, 13% 이하, 예를 들어, 12% 이하, 예를 들어, 11% 이하, 예를 들어, 10% 이하로 유지되는, 방법.
  54. 제52항 또는 제53항에 따르는 방법에 의해 제조된 압축 고체 MRI 조성물.
  55. 하기를 포함하는 경구 MRI 용액을 제조하는 방법:
    a. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 압축 고체 MRI 조성물을 제공하는 단계;
    b. 적절한 양의 물을 제공하는 단계, 및
    c. 상기 압축 고체 MRI 조성물을 상기 물에 첨가하여 경구 MRI 용액을 형성하는 단계.
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