CN114173829A - 用于mri的压缩固体组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于MRI的压缩固体组合物、其制备和其用于制备口服溶液的用途，所述压缩固体组合物包含生理学上可接受的锰(II)化合物。

Description

用于MRI的压缩固体组合物
技术领域
本发明涉及一种用于磁共振成像(MRI)的压缩固体组合物、其制备和其用于制备口服溶液的用途，所述组合物包含生理学上可接受的锰(II)化合物。
背景技术
锰是地球上最丰富的金属之一，并且是100多种不同矿物的组分。除了是与体内代谢过程相关的必需微量元素外，锰还是一种顺磁性金属，其在T1加权(T1-w)磁共振成像(MRI)方面具有类似于钆的特征。呈氯化锰(II)四水合物的形式的锰是指示用于肝胆MRI的靶向口服造影剂Mangoral中的活性物质。在生理环境下，锰在口服摄入后从肠道吸收较差，但是通过使用特定的吸收促进剂(L-丙氨酸和维生素D3)，可以在肝脏中获得足够高的浓度以便实现显著的信号增强效果。在肝脏中，锰暴露于非常高的首过效应，高达98％，这防止所述金属达到全身循环，从而减少全身副作用的数量。锰是毒性最小的微量元素之一，并且由于其良好的安全特征，对于未来经受肝脏MRI评价的患者来说，特别是对于患有严重肾功能不全或急性肾损伤的患者来说，它可能是基于钆的造影剂的有吸引力的替代品。
肝转移瘤是最常见类型的恶性局灶性肝病变。转移至肝脏通常发生在进行性癌症疾病中，并且与存活率显著降低相关。事实上，肝脏是最常见的转移部位之一，并且通常是第一转移部位。所有患有结直肠癌的患者中约有70％将在其一生中的某个时间点患上肝转移瘤，并且其中三分之一将具有仅局限于肝脏的转移瘤。肝转移瘤的早期检测和定位对于优化患者管理至关重要。
Mangoral是世界上首个获得FDA的罕见病药物认定(Orphan Drug Designation)的用于患者的肝脏MRI的造影剂，其中所述患者在医学上可能不建议使用基于钆的造影剂或者不能施用基于钆的造影剂。
Mangoral是口服施用的，并且由锰与增加小肠中锰吸收(这是锰高量摄入肝组织中的先决条件)的吸收促进剂的组合组成，所述锰高量摄入肝组织中是获得高成像质量的最佳条件。锰是一种天然微量元素，并且从胃肠道吸收后，其被肝细胞有效吸收。由于锰在肝细胞中的保留及其顺磁特性，造影剂在MR成像中明显增强了肝组织，而肝转移瘤不会积累锰。因此，针对MR图像上增强的肝组织，肝转移瘤将变得清晰可检测的。
目前，Mangoral以两室粉末配制品提供，其中锰盐在一个小袋中，并且一种或多种吸收促进剂在单独的小袋中，因为所述粉末被认为是不相容的。然后将两个小袋排空到一杯水中以提供口服MRI溶液。
虽然两室配制品表现良好，但是包含Mangoral的活性成分的压缩固体组合物将使患者易于处理压缩固体组合物，并且将潜在地允许居家施用，同时造影组合物的不正确给药的风险较低，并且从而减少与MRI相关的住院时间。因此，本领域中需要提供Mangoral的单室配制品，特别是呈压缩固体组合物的形式。
发明内容
本发明的诸位发明人发现，Mangoral的活性成分可以以适用于制备口服溶液的用于MRI的压缩固体组合物被制备在单室配制品中。通过在低相对湿度(rH)(诸如低于25％rH)下制备压缩固体组合物并且通过仔细选择具有低吸湿性的水溶性赋形剂，本发明的诸位发明人成功地制备了包含氯化锰(II)的水溶性片剂和泡腾片。
在第一方面，提供了一种磁共振成像(MRI)造影组合物，所述组合物包含：生理学上可接受的锰(II)化合物、一种或多种吸收促进剂和一种或多种水溶性赋形剂，其中所述压缩固体组合物是适用于制备口服溶液的压缩固体组合物。
在第二方面，提供了一种用于制备如本文所定义的压缩固体组合物的方法，其中所述方法包括以下步骤：
a.提供任选地呈颗粒的生理学上可接受的锰(II)化合物，并且任选地干燥所述生理学上可接受的锰(II)化合物；
b.提供一种或多种吸收促进剂；
c.提供允许压缩的一种或多种水溶性赋形剂；
d.将所述生理学上可接受的锰(II)化合物与所述一种或多种吸收促进剂和所述一种或多种水溶性赋形剂混合以提供水溶性混合物；以及
e.将所述水溶性混合物压缩以提供如本文所定义的压缩固体组合物。
在第三方面，提供了一种通过本文所定义的方法制备的压缩固体组合物。
在第四方面，提供了一种用于制备口服MRI溶液的方法，所述方法包括：
a.提供如本文所定义的压缩固体组合物，
b.提供适量的水，以及
c.将所述压缩固体组合物添加到所述水中，
从而形成所述口服MRI溶液。
附图说明
图1：温度对泡腾片的影响(水体积200ml)。泡腾片迅速崩解，并且溶解时间随温度升高而减少。
图2：分别对于泡腾片和两室粉末配制品，在不同体积的水下崩解为澄清溶液的时间(在20℃下)。与两室粉末配制品相比，泡腾片显示出显著更快并且因此更优的溶解度和崩解速率。
图3：对已经放入(A)泡腾片或(B)两室粉末配制品的一杯水进行目视检查。(A)泡腾片在5分钟后提供没有任何沉淀的澄清溶液；(B)两室粉末配制品在5分钟后提供具有沉淀物的澄清溶液。
定义
术语“水溶性”在本文中用于描述在室温(诸如约25℃)下溶解于水的化合物。水溶解度的程度范围广泛，从无限溶解(无限制)(完全混溶)(诸如乙醇在水中)至难溶(诸如氯化银在水中)。术语“不溶性”通常适用于难溶或极难溶的化合物。
术语“水不溶性”在本文中用于描述在室温(诸如约25℃)下不溶于水的化合物。
许多其他描述性术语也用于定量给定溶质(即经受溶解过程的化合物)的溶解度程度：
Figure BDA0003480388920000021
给定溶质的水溶解度典型地取决于温度。根据溶质的性质，溶解度可能会随温度升高或降低。对于大多数固体和液体，它们在水中的溶解度随温度而增加。
术语“在冷水中的溶解度差”在本文中用于描述在诸如在约2℃至约15℃之间的冷水(诸如一杯水)中不完全溶解的化合物。
术语“缓慢溶解”和“非常缓慢地溶解”在本文中用于描述在水中具有低溶解速率的化合物。在本发明的背景下的“低速率”意指不允许化合物在8分钟或更短的时间内完全溶解在水(诸如一杯水)中的任何速率。
术语“吸湿性”在本文中用于描述这样的化合物，其在40％与60％之间的相对湿度(rH)下通过吸收、吸附或这两种过程的组合吸附水达到任何显著的程度，诸如达到其中所述化合物的质量和/或体积在一段时间内(诸如约1小时后)增加约5％或更多的程度。
术语“相对湿度”或“rH”是指在给定温度下水蒸气的分压与水的平衡蒸气压的百分比比率。
术语“非吸湿性水溶性”在本文中用于描述根据本文定义不吸湿且同时根据本文定义具有水溶性的化合物。
术语“吸收促进剂”在本文中可以与术语“摄取促进剂”互换使用，是指能够增强锰跨胃肠道膜转运的化合物。这些化合物在本领域中是熟知的，例如从WO 96/05867，并且包含含有α-羟基酮基团的生理学上可耐受的还原性化合物、含有α-和/或β-羟基或氨基的生理学上可耐受的酸或其盐、和/或维生素D。
如本文所用的术语“泡腾偶(effervescent couple)”是指一对药学上可接受的赋形剂，其中一种是碱性成分，并且另一种是酸性成分。碱性成分在其与酸性成分和水接触时会释放二氧化碳。碱性成分的例子是碳酸氢盐。
如本文所用的术语“澄清溶液”是指在日光下目视检查时呈现澄清的溶液。
具体实施方式
本公开文本提供了一种磁共振成像(MRI)造影组合物，所述组合物包含：生理学上可接受的锰(II)化合物、一种或多种吸收促进剂和一种或多种水溶性赋形剂，其中所述压缩固体组合物是适用于制备口服溶液的压缩固体组合物。
压缩吸湿性固体生产中的难点
药物压缩固体(诸如片剂)的设计和制造是复杂的多阶段过程，其中需要仔细控制几个参数，即在适当的时间、以恰当的速率并且所希望的位置递送正当配制品中正确量的药物物质，并且其化学完整性在整个过程中受到保护。
片剂制造过程的主要目标包括：
·配制强且难以承受在制造、包装、运输、分配和使用过程中遇到的机械冲击的片剂。
·配制重量和药物含量均一的片剂。
·配制具有根据适应症要求的生物利用度的片剂。
·配制在长一段时间内化学和物理稳定的片剂。
·配制具有简练的产品特性(没有任何片剂缺陷)的片剂。
在片剂压缩期间，通常优选具有相对较高的水分含量，使得可以在较低的压缩力下产生较高的片剂硬度。但是存在限制，因为较高的水分含量往往会产生两种不利的结果：
·水分的增加会导致粉末流速降低，于是增加粉末颗粒的粘附，这导致不稳定的片重均一性。
·水分的增加会导致粘度缺陷的增加，这对于压花压缩工具来说特别具有挑战性，因为存在更多的可能会粘附粉末的袋。
关于化学稳定性，优选相对较低的水分含量以降低药物降解的程度、使微生物生长发生更困难、并且防止化合物堵塞。例如，泡腾片对水分含量非常敏感。有机酸与无机碱之间的化学反应是自催化的，并且它产生气态二氧化碳和水。因此，需要非常低的水分含量以防止反应开始，但是一旦开始，由所述反应产生的水进一步促进反应直到组分耗尽。
对于吸湿性材料，片剂生产可能非常困难，并且需要仔细优化赋形剂选择以及压片过程。
吸湿性
吸湿性是从周围环境中吸引和保持水分子的现象，通常是在常温或室温下。这是通过吸收或吸附来实现的，其中吸附性物质发生物理变化。这可能是物质的体积、沸点、粘度或其他物理特征或特性的增加，因为在所述过程中水分子可能悬浮在物质的分子之间。
可以被吸湿性材料吸收的水的总量将是所述材料所在的气氛的温度和湿度的函数，并且最终将由系统的吸附等温线确定。
术语“吸湿性”在本文中用于描述这样的化合物，其在40％与60％之间的相对湿度(rH)下通过吸收、吸附或这两种过程的组合吸附水达到任何显著的程度，诸如达到其中所述化合物的质量和/或体积在一段时间后(诸如约1小时后)增加约5％或更多的程度。
相对湿度(rH)
环境控制差，特别是在空气湿度方面，可能以多种方式直接影响药物生产线。低于45％rH的湿度水平将使机器和材料中积聚静电荷。这可能在过程中使用易燃溶剂的情况下具有重大影响，使得机器之间的电气连接变得重要。低湿度还可能导致产品变干，从而影响其性能。粉末上的电荷积聚可能导致粉末流动性差，并且带电荷的产品可以导致它们相互粘连，从而导致包装问题。
高湿度还可能导致产品在生产和最终包装过程中吸收水分。在产品长期对水分敏感的情况下，当在错误的条件下包装时，所述产品将随时间降解。
湿度问题很复杂，因为在制造过程的不同步骤中可能对气氛的水分含量有不同的要求。
通常搭建基于制冷循环的空气调节和处理设备-采暖通风和空气调节(HVAC)系统-以调节工作环境，从而将相对湿度水平维持在40％与60％之间，并且温度在21℃-25℃左右。
在本公开文本的背景下，在所有片剂生产区域中，将气氛的相对湿度控制在低于35％rH，诸如低于34％、诸如低于33％、诸如低于32％、诸如低于31％、诸如低于30％、诸如低于29％、诸如低于28％、诸如低于27％、诸如低于26％、诸如低于25％、诸如低于24％、诸如低于23％、诸如低于22％、诸如低于21％、诸如低于20％、诸如低于19％、诸如低于18％、诸如低于17％、诸如低于16％、诸如低于15％、诸如低于14％、诸如低于13％、诸如低于12％、诸如低于11％、诸如低于10％是很重要的。
在一个实施方案中，将相对湿度(rH)保持在低于30％。在一个实施方案中，将相对湿度(rH)保持在低于25％。在一个实施方案中，将相对湿度(rH)保持在低于20％。在一个实施方案中，将相对湿度(rH)保持在低于15％，诸如低于10％。
可以用旋转干燥剂干燥器实现低于40％的相对湿度水平。这些机器已经使用多年，并且可以根据需要干燥的工作区域调节尺寸。它们通过使环境空气流经过位于旋转轮或床内的固体干燥剂(典型地是硅胶)起作用。来自回旋干燥器的出口空气可以具有1％或更低的相对湿度，并且可能需要将此空气流与另一个流共混以实现特定制造设备或过程所需的湿度水平。因此，流量控制很重要。通过干燥剂从空气中吸收的水被干燥剂床释放，旋转到热空气流中。所得湿空气通常排到建筑物外。
药物赋形剂
药物赋形剂是与药剂的活性成分一起配制的物质，其被包含用于以下目的：长期稳定化、增量含有少量有效活性成分的固体配制品(因此通常称为“增量剂”、“填充剂”或“稀释剂”)，或者在最终剂型中赋予对活性成分的治疗性增强，诸如但不限于促进药物吸收、降低粘度或增强溶解度。药物赋形剂也可以用于制造过程中以除了有助于体外稳定性(诸如在预期的保质期内防止变性或聚集)外，还有助于所涉及的活性物质的处理(诸如通过促进粉末流动性或非粘连特性)。
本领域技术人员应理解，虽然在如本文公开的组合物中一些赋形剂是优选包含的并且一些不是优选的，但是如果仔细控制该赋形剂的相对量则有可能生产包含非优选赋形剂的片剂。一些赋形剂可以包含约5％的水分，并且因此是非优选的，但是如果所包含的其他赋形剂是非吸湿性和干燥的，则可能以低量仍然被包含。以下部分概述了根据本公开文本的不同的赋形剂组，和赋形剂优选包含在混合共混物中以提供具有希望特性的压缩固体组合物的指示。
在一个实施方案中，提供如本文所定义的压缩固体组合物，其中所述一种或多种水溶性赋形剂是非吸湿性水溶性赋形剂。在一个实施方案中，所述一种或多种水溶性赋形剂选自：非吸湿性填充剂、非吸湿性结合剂、非吸湿性崩解剂和非吸湿性润滑剂。
本公开文本的赋形剂应共同允许：
·有效生产尺寸均一且均包含基本相同量的活性成分(锰(II)化合物和一种或多种吸收促进剂)的多种压缩固体组合物(片剂)。
·在没有搅动或搅拌的情况下，压缩固体组合物快速且基本完全溶解在水中。
·形成具有口服消耗可接受的味道的澄清口服溶液。
填充剂/稀释剂：根据本公开文本的“填充剂”或“稀释剂”优选是水溶性和非吸湿性填充剂。在一个实施方案中，提供如本文所定义的压缩固体组合物，其中所述非吸湿性填充剂选自：异麦芽酮糖醇；乳糖，诸如喷雾干燥的乳糖、α-乳糖或β-乳糖；麦芽糖醇；麦芽糖；和甘露糖醇。
糊精和乳糖醇可以以少量用作替代填充剂，但是典型地含有5％的水分，并且因此不是优选包含的。
右旋糖混合制剂(dextrate)、右旋糖、果糖、羟丙甲纤维素、麦芽糖糊精、蔗糖、山梨糖醇和木糖醇也是水溶性填充剂，但是都是吸湿性的，并且因此不优选包含在如本文所定义的压缩固体组合物中。在一个实施方案中，提供如本文所定义的压缩固体组合物，其中所述压缩固体组合物不包含选自以下的吸湿性填充剂：右旋糖混合制剂、右旋糖、果糖、羟丙甲纤维素、麦芽糖糊精、蔗糖、山梨糖醇和木糖醇。
在一个实施方案中，所述压缩固体组合物不包含水不溶性填充剂。在一个实施方案中，所述水不溶性填充剂选自：碳酸钙、磷酸钙(例如碱性磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸二钙)、硅酸钙、粉末状纤维素、乙酸纤维素、碳酸镁、氧化镁、中链甘油三酯、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、聚甲基丙烯酸酯、淀粉、硫酸钙和预糊化淀粉。在一个实施方案中，提供如本文所定义的压缩固体组合物，其中所述压缩固体组合物不包含选自以下的水不溶性填充剂：碳酸钙；磷酸钙，诸如碱性磷酸钙、磷酸氢钙或磷酸二钙；硅酸钙；纤维素粉末；乙酸纤维素；碳酸镁；氧化镁；中链甘油三酯；微晶纤维素；硅化微晶纤维素；聚甲基丙烯酸酯；淀粉；硫酸钙；和预糊化淀粉。
结合剂：根据本公开文本的“结合剂”优选是水溶性且非吸湿性结合剂。在一个实施方案中，所述水溶性且非吸湿性结合剂选自：羟乙基甲基纤维素、麦芽糖、聚维酮和糊精。在一个实施方案中，所述结合剂是聚维酮。
羧甲基纤维素钠、右旋糖混合制剂、右旋糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、麦芽糖糊精、泊洛沙姆、聚右旋糖和蔗糖可以以低量用作替代水溶性结合剂，但是它们都是吸湿性的并且因此不是优选的。
阿拉伯胶、羟丙甲纤维素、甲基纤维素和海藻酸钠是水溶性的但是在水中溶解非常缓慢并且不是非常有用。预糊化淀粉、菊粉、琼脂、明胶、淀粉、海藻酸、邻苯二甲酸乙酸纤维素、乙基纤维素、氢化植物油、硅酸镁铝、微晶纤维素和聚甲基丙烯酸酯在冷水中溶解度差并且因此不是优选的结合剂。
在一个实施方案中，提供如本文所定义的压缩固体组合物，其中压缩固体组合物不包含选自以下的水难溶性结合剂：阿拉伯胶、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、海藻酸钠、预糊化淀粉、菊粉、琼脂、明胶、淀粉、海藻酸、邻苯二甲酸乙酸纤维素、乙基纤维素、氢化植物油、硅酸镁铝、微晶纤维素和聚甲基丙烯酸酯。
崩解剂：在本领域中已知“崩解剂”在润湿时膨胀和溶解，导致压缩药物组合物(诸如片剂)裂开。
聚维酮是水溶性崩解剂，但是不是非常强的崩解剂。在一个实施方案中，提供了包含非吸湿性崩解剂的压缩固体组合物，其中所述非吸湿性崩解剂是聚维酮。
羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠和交聚维酮在水中不溶，但却是非常强的崩解剂并且可以以非常低的水平应用，并且是优选的。在一个实施方案中，提供如本文所定义的压缩固体组合物，所述组合物进一步包含水不溶性崩解剂。在一个实施方案中，所述水不溶性崩解剂选自：羧甲基纤维素钙；交联羧甲基纤维素钠；和交聚维酮。
羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素是水溶性崩解剂但是不是优选的，因为它们是吸湿性的。在一个实施方案中，所述压缩固体组合物不包含选自以下的吸湿性崩解剂：羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素。
甲基纤维素、海藻酸钠、预糊化淀粉、淀粉、海藻酸、藻酸钙、硅酸镁铝、微晶纤维素、波拉克林钾和羧基乙酸淀粉钠可以作为崩解剂应用但是不是优选的，因为它们溶解缓慢或在水中不溶并且需要以高水平添加。
润滑剂：“润滑剂”可以防止成分粘附到并且堵塞片剂冲头或胶囊填充机。在片剂生产过程中，润滑剂还确保可以在固体与模头壁之间以低摩擦力进行片剂成型和脱模。
聚乙二醇6000和苯甲酸钠是优选的水溶性且非吸湿性结合剂。在一个实施方案中，提供如本文所定义的压缩固体组合物，其中所述非吸湿性润滑剂选自：聚乙二醇6000和苯甲酸钠。
十二烷基硫酸钠产生苦味，并且因此不是优选的。
泊洛沙姆和聚乙二醇4000是水溶性但吸湿性润滑剂并且不是优选的。在一个实施方案中，提供如本文所定义的压缩固体组合物，其中所述压缩固体组合物不包含选自以下的吸湿性润滑剂：泊洛沙姆和聚乙二醇4000。
硬脂酰富马酸钠、硬脂酸钙、胶体二氧化硅、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、硬脂酸镁、中链甘油三酯、棕榈酸、硬脂酸、滑石、硬脂酸锌均是水不溶性的并且因此不优选包含在如本文所定义的压缩固体组合物中。在一个实施方案中，所述压缩固体组合物不包含选自以下的水不溶性润滑剂：硬脂酰富马酸钠、硬脂酸钙、胶体二氧化硅、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、硬脂酸镁、中链甘油三酯、棕榈酸、硬脂酸、滑石和硬脂酸锌。
压缩固体组合物的特性
根据本公开文本，提供了一种仔细选择的水溶性赋形剂的共混物，所述赋形剂与生理学上可接受的锰(II)化合物和一种或多种吸收促进剂一起允许压缩成固体组合物。
重要的是，通过本文公开的方法从一批次生产的多个片剂都具有基本上相同量的成分。
此外，将压缩固体组合物溶解在水(诸如一杯水，例如约0.2L)中以提供澄清溶液，除了可能存在或可能不存在于所述压缩固体组合物中的任何残留的维生素D之外。维生素D，当添加到水中时，通常以油相形式驻留在水相顶上。进一步希望溶解的固体组合物具有中性味道。在一个实施方案中，维生素D呈维生素D3 100,000的形式。在一个实施方案中，维生素D3呈干维生素D3 100SD/S的形式。
在一个实施方案中，所述压缩固体组合物具有足够的硬度和低的水分含量。在一个实施方案中，所述压缩固体组合物的硬度在35N与110N之间，诸如大于40N、诸如大于45N、诸如大于50N、诸如大于55N、诸如大于60N、诸如大于65N、诸如大于70N、诸如大于75N、诸如大于80N、诸如大于85N、诸如大于90N、诸如大于95N、诸如大于100N、诸如大于105N、诸如约110N。
在一个实施方案中，所述压缩固体组合物用于制备口服溶液。
在一个实施方案中，所述压缩固体组合物用作磁共振成像(MRI)造影组合物。
溶解速率
在一个实施方案中，所述压缩固体组合物在8分钟或更少的时间内，诸如在7分钟或更少的时间内、诸如在6分钟或更少的时间内、诸如在5分钟或更少的时间内、诸如在4分钟或更少的时间内、诸如在3分钟或更少的时间内在室温下提供在水中的澄清溶液，无需搅拌或搅动所述溶液。优选地，澄清溶液在5分钟的时间内形成，甚至更优选在3分钟或更短的时间内形成。
在一个实施方案中，所述压缩固体组合物在8分钟或更少的时间内，诸如在7分钟或更少的时间内、诸如在6分钟或更少的时间内、诸如在5分钟或更少的时间内、诸如在4分钟或更少的时间内、诸如在3分钟或更少的时间内在室温下提供在0.2L水中的澄清溶液，无需搅拌或搅动所述溶液。优选地，澄清溶液在5分钟的时间内形成，甚至更优选在3分钟或更短的时间内形成。
在一个实施方案中，所述压缩固体组合物在8分钟或更少的时间内，诸如在7分钟或更少的时间内、诸如在6分钟或更少的时间内、诸如在5分钟或更少的时间内、诸如在4分钟或更少的时间内、诸如在3分钟或更少的时间内在室温下完全溶解于水中，无需搅拌或搅动所述溶液。优选地，所述压缩固体组合物在5分钟的时间内，甚至更优选在3分钟或更短的时间内完全溶解于水中。
在一个实施方案中，所述压缩固体组合物在8分钟内完全溶解于冷水(诸如在约2至约15℃之间)中。在一个实施方案中，所述压缩固体组合物在约8分钟内完在5℃下全溶解于0.2L水中。
崩解速率
在一个实施方案中，所述压缩固体组合物在室温下在水中在小于3.0分钟的时间内，诸如在小于2.5分钟的时间内、诸如在小于2分钟的时间内、诸如在小于1.5分钟的时间内、诸如在小于1分钟的时间内崩解，无需对所述溶液的任何搅拌或搅动。优选地，所述压缩固体组合物在2分钟的内，甚至更优选在1分钟或更短的时间内崩解。
在一个实施方案中，所述压缩固体组合物在室温下在0.2L水中在小于3.0分钟的时间内，诸如在小于2.5分钟的时间内、诸如在小于2分钟的时间内、诸如在小于1.5分钟的时间内、诸如在小于1分钟的时间内崩解，无需对所述溶液的任何搅拌或搅动。
所得溶液的pH
当将包含锰的泡腾片分配到水中时可能导致形成由碳酸锰盐组成的沉淀物。这些盐可以通过将所得溶液酸化而重新溶解，优选地通过将所得溶液的pH调节到在2与7之间。
在一个实施方案中，在0.5g与1g之间的氯化锰(II)四水合物或等摩尔量的任何相应的锰(II)盐完全溶解后，所述压缩固体组合物导致在0.2L水中在2至7之间的pH。
生理学上可接受的锰(II)化合物
在一个实施方案中，提供如本文所定义的压缩固体组合物，其中所述生理学上可接受的锰(II)化合物是无机阴离子或有机阴离子的盐。在一个实施方案中，所述无机阴离子选自氯离子、氟离子、溴离子、碘离子、硫酸根和磷酸根。在一个实施方案中，所述有机阴离子选自：抗坏血酸根、曲酸根(kojate)、水杨酸根和葡糖酸根。
在一个实施方案中，提供如本文所定义的压缩固体组合物，其中所述生理学上可接受的锰(II)化合物选自：硫酸锰(II)、葡糖酸锰(II)、无水氯化锰(II)、氯化锰(II)二水合物、氯化锰(II)四水合物及其组合。
在一个实施方案中，提供如本文所定义的压缩固体组合物，其中所述生理学上可接受的锰(II)化合物是氯化锰(II)四水合物。
在一个实施方案中，提供如本文所定义的压缩固体组合物，其中所述压缩固体组合物包含在0.5g与1.2g之间的氯化锰(II)四水合物或等摩尔量的任何相应的锰(II)盐。
在一个实施方案中，提供如本文所定义的压缩固体组合物，其中所述压缩固体组合物包含在0.6g与1g之间，诸如在0.65g与0.95g之间、诸如在0.70g与0.90g之间、诸如在0.75g与0.85g之间、诸如0.80g的氯化锰(II)四水合物。
在一个实施方案中，提供如本文所定义的压缩固体组合物，其中所述压缩固体组合物包含0.8g氯化锰(II)四水合物或等摩尔量的任何相应的锰(II)盐。
在一个实施方案中，提供如本文所定义的压缩固体组合物，其中所述压缩固体组合物包含0.8g氯化锰(II)四水合物或等摩尔量的相应的无水物或二水合物。
在一个实施方案中，提供如本文所定义的压缩固体组合物，其中所述组合物包含：
a)氯化锰(II)四水合物或二水合物；
b)丙氨酸，诸如L-丙氨酸；
c)异麦芽酮糖醇；
d)交联羧甲基纤维素，诸如交联羧甲基纤维素钠；和
e)聚乙二醇，诸如PEG6000。
在一个实施方案中，所述压缩固体组合物进一步包含维生素D，诸如维生素D3。
吸收促进剂
在生理环境下，生理学上可接受的锰(II)化合物的锰在口服摄入后从肠道吸收较差，但是通过使用特定的吸收促进剂(诸如L-丙氨酸和维生素D3)，可以在肝脏中获得足够高的浓度以便在MRI期间实现显著的信号增强效果。
术语“吸收促进剂”在本文中可以与术语“摄取促进剂”互换使用，是指能够增强锰跨胃肠道膜转运的化合物。这些化合物在本领域中是熟知的，例如从WO 96/05867，并且包含含有α-羟基酮基团的生理学上可耐受的还原性化合物、含有α-和/或β-羟基或氨基的生理学上可耐受的酸或其盐、和/或维生素D。
在一个实施方案中，提供如本文所定义的压缩固体组合物，其中所述一种或多种吸收促进剂选自：蛋白氨基酸和维生素D。
在一个实施方案中，提供如本文所定义的压缩固体组合物，其中所述蛋白氨基酸选自丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、色氨酸、甲硫氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、甘氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、精氨酸、赖氨酸和组氨酸。
在一个实施方案中，提供如本文所定义的压缩固体组合物，其中所述蛋白氨基酸是中性氨基酸。
在一个实施方案中，提供如本文所定义的压缩固体组合物，其中所述蛋白氨基酸是L-丙氨酸。
在一个实施方案中，提供如本文所定义的压缩固体组合物，其中所述维生素D是维生素D3。
在一个实施方案中，提供如本文所定义的压缩固体组合物，包含两种吸收促进剂。在一个实施方案中，所述两种吸收促进剂是L-丙氨酸和维生素D3。
在一个实施方案中，提供如本文所定义的压缩固体组合物，其中所述压缩固体组合物包含在0.25g与0.75g之间，诸如在0.30g与0.70g之间、诸如在0.35g与0.65g之间、诸如在0.40g与0.60g之间、诸如在0.45g与0.55g之间、诸如0.50g的蛋白氨基酸，诸如L-丙氨酸。
泡腾组合物
在一个实施方案中，如本文提供的压缩固体组合物呈泡腾固体组合物的形式，诸如泡腾片。如本文公开的泡腾组合物包含泡腾偶。
如本文所用的术语“泡腾偶(effervescent couple)”是指一对药学上可接受的赋形剂，其中一种是碱性成分，并且另一种是酸性成分。碱性成分在其与酸性成分和水接触时会释放二氧化碳。碱性成分的例子是碳酸氢盐，也称为氢碳酸盐。
在一个实施方案中，所述酸性成分是柠檬酸，诸如无水柠檬酸。在一个实施方案中，所述酸性成分是苹果酸。
在一个实施方案中，所述泡腾偶的碱性成分选自碳酸氢钠、无水碳酸钠及其混合物。
在一个实施方案中，所述碱性成分是碳酸氢钠并且所述酸性成分是柠檬酸，诸如柠檬酸酐。
在一个实施方案中，所述泡腾片具有在1.8g与4.0g之间，诸如在1.9g与3.9g之间、诸如在2.0g与3.8g之间、诸如在2.1g与3.7g之间、诸如在2.2g与3.6g之间、诸如在2.3g与3.5g之间的质量。
在一个实施方案中，所述压缩固体组合物具有在1.8g与8.0g之间，诸如在1.9g与6.0g之间、诸如在2.0g与4.0g之间的质量。
在一个实施方案中，所述泡腾片包含氯化锰(II)二水合物。
在一个实施方案中，所述压缩固体组合物以泡腾片提供，所述泡腾片包含碳酸氢盐，诸如颗粒状碳酸氢盐。
在一个实施方案中，所述泡腾片包含柠檬酸，诸如无水柠檬酸或柠檬酸一水合物。
在一个实施方案中，提供如本文所定义的压缩固体组合物，其中在所述泡腾片中柠檬酸与碳酸氢钠之间的质量比是至少1.2比1，诸如至少1.3比1、诸如至少1.4比1、诸如至少1.5比1、诸如至少1.6比1、诸如至少1.7比1、诸如至少1.8比1、诸如至少1.9比1、诸如至少1.9比1、诸如至少2.0比1、诸如至少2.1比1、诸如至少2.2比1、诸如至少2.3比1、诸如至少2.4比1、诸如至少2.5比1。
在一个实施方案中，所述泡腾片包含甜味剂，诸如异麦芽酮糖醇，所述异麦芽酮糖醇任选地是颗粒状异麦芽酮糖醇。在本公开文本的背景下，异麦芽酮糖醇主要用作填充剂。
在一个实施方案中，所述泡腾片被配置使得在被分配到水中后，泡腾期的终止时间在压缩固体组合物溶解完全时。因此，泡腾的终止可以提供口服溶液何时可以使用的指示。
在一个实施方案中，所述压缩固体组合物以泡腾片提供，所述泡腾片包含：
a)氯化锰四水合物或二水合物；
b)丙氨酸，诸如L-丙氨酸；
c)异麦芽酮糖醇；
d)碳酸氢盐，诸如碳酸氢钠；
e)柠檬酸，诸如柠檬酸一水合物；和
f)聚乙二醇，诸如聚乙二醇6000(PEG6000)。
在一个实施方案中，所述泡腾片进一步包含维生素D，诸如维生素D3。
在一个实施方案中，所述泡腾片由颗粒(诸如碳酸氢钠颗粒)制备。
在一个实施方案中，所述颗粒包含碳酸氢钠、异麦芽酮糖醇和聚维酮。在一个实施方案中，所述颗粒包含按质量计68.7％碳酸氢钠、26.7％异麦芽酮糖醇和4.6％聚维酮。
在优选的实施方案中，所述泡腾片的质量是约2.5g，诸如2.44g。
在一个实施方案中，所述泡腾片包含：
Figure BDA0003480388920000091
Figure BDA0003480388920000101
*654.41mg的氯化锰二水合物与800mg的氯化锰四水合物等摩尔。
在优选的实施方案中，所述泡腾片包含：
Figure BDA0003480388920000102
*654.41mg的氯化锰二水合物与800mg的氯化锰四水合物等摩尔。
在一个实施方案中，维生素D3粉末100 000IU的组成是：
Figure BDA0003480388920000103
在一个实施方案中，所述泡腾片包含从480-1120IU的维生素D3。
包装
如本文所定义的压缩固体组合物优选使用防水或防潮材料包装，所述防水或防潮材料诸如本领域技术人员已知的合适的防水或防潮材料的泡罩，任选地由铝制成。泡罩包装是用于固体组合物(诸如本文提供的压缩固体组合物)的预成型包装。泡罩包装可用于在长时间段保护药物免受外部因素(诸如潮湿和污染)的影响。
在一个实施方案中，提供了一种成套试剂盒，所述成套试剂盒包含；
如本文所定义的压缩固体组合物，和
保护所述压缩固体组合物免受潮的防水包装。
压缩固体组合物的制备
在一个实施方案中，提供了一种用于制备如本文所定义的压缩固体组合物的方法，其中所述方法包括以下步骤：
a)提供任选地呈颗粒的生理学上可接受的锰(II)化合物，并且任选地干燥所述生理学上可接受的锰(II)化合物；
b)提供允许压缩的一种或多种水溶性赋形剂；
c)将所述生理学上可接受的锰(II)化合物与一种或多种吸收促进剂和所述一种或多种水溶性赋形剂混合以提供水溶性混合物；以及
d)将所述水溶性混合物压缩以提供如本文所定义的压缩固体组合物。
在一个实施方案中，提供了如本文所定义的方法，其中将相对湿度(rH)保持在低于35％，诸如低于34％、诸如低于33％、诸如低于32％、诸如低于31％、诸如低于30％、诸如低于29％、诸如低于28％、诸如低于27％、诸如低于26％、诸如低于25％、诸如低于24％、诸如低于23％、诸如低于22％、诸如低于21％、诸如低于20％、诸如低于19％、诸如低于18％、诸如低于17％、诸如低于16％、诸如低于15％、诸如低于14％、诸如低于13％、诸如低于12％、诸如低于11％、诸如低于10％。
在一个实施方案中，将相对湿度(rH)保持在低于30％。
在一个实施方案中，将相对湿度(rH)保持在低于25％。
在一个实施方案中，将相对湿度(rH)保持在低于20％。
在一个实施方案中，提供了如通过本文所定义的方法制备的压缩固体组合物。
项目
I-1.一种压缩固体组合物，所述组合物包含：生理学上可接受的锰(II)化合物、一种或多种吸收促进剂和一种或多种水溶性赋形剂。
I-2.根据项目1所述的压缩固体组合物，其用于制备口服溶液。
I-3.所述压缩固体组合物，其用作磁共振成像(MRI)造影组合物。
I-4.根据前述项目中任一项所述的压缩固体组合物，其中所述一种或多种水溶性赋形剂是非吸湿性水溶性赋形剂。
I-5.根据前述项目中任一项所述的压缩固体组合物，其中所述一种或多种水溶性赋形剂选自：非吸湿性填充剂、非吸湿性结合剂、非吸湿性崩解剂和非吸湿性润滑剂。
I-6.根据前述项目中任一项所述的压缩固体组合物，其中所述非吸湿性填充剂选自：异麦芽酮糖醇；乳糖，诸如喷雾干燥的乳糖、α-乳糖或β-乳糖；麦芽糖醇；麦芽糖；和甘露糖醇。
I-7.根据前述项目中任一项所述的压缩固体组合物，其中所述压缩固体组合物不包含选自以下的吸湿性填充剂：右旋糖混合制剂、右旋糖、果糖、羟丙甲纤维素、麦芽糖糊精、蔗糖、山梨糖醇和木糖醇。
I-8.根据前述项目中任一项所述的压缩固体组合物，其中所述压缩固体组合物不包含选自以下的水不溶性填充剂：碳酸钙；磷酸钙，诸如碱性磷酸钙、磷酸氢钙或磷酸二钙；硅酸钙；纤维素粉末；乙酸纤维素；碳酸镁；氧化镁；中链甘油三酯；微晶纤维素；硅化微晶纤维素；聚甲基丙烯酸酯；淀粉；硫酸钙；和预糊化淀粉。
I-9.根据前述项目中任一项所述的压缩固体组合物，其中所述非吸湿性结合剂选自：羟乙基甲基纤维素、麦芽糖、聚维酮和糊精。
I-10.根据前述项目中任一项所述的压缩固体组合物，其中所述压缩固体组合物不包含选自以下的水难溶性结合剂：阿拉伯胶、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、海藻酸钠、预糊化淀粉、菊粉、琼脂、明胶、淀粉、海藻酸、邻苯二甲酸乙酸纤维素、乙基纤维素、氢化植物油、硅酸镁铝、微晶纤维素和聚甲基丙烯酸酯。
I-11.根据前述项目中任一项所述的压缩固体组合物，其中所述非吸湿性崩解剂是聚维酮。
I-12.根据前述项目中任一项所述的压缩固体组合物，所述组合物进一步包含水不溶性崩解剂。
I-13.根据前述项目中任一项所述的压缩固体组合物，其中所述水不溶性崩解剂选自：羧甲基纤维素钙；交联羧甲基纤维素钠；和交聚维酮。
I-14.根据前述项目中任一项所述的压缩固体组合物，其中所述压缩固体组合物不包含选自以下的吸湿性崩解剂：羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素。
I-15.根据前述项目中任一项所述的压缩固体组合物，其中所述非吸湿性润滑剂选自：聚乙二醇6000和苯甲酸钠。
I-16.根据前述项目中任一项所述的压缩固体组合物，其中所述压缩固体组合物不包含选自以下的吸湿性润滑剂：泊洛沙姆和聚乙二醇4000。
I-17.根据前述项目中任一项所述的压缩固体组合物，其中所述压缩固体组合物不包含选自以下的水不溶性润滑剂：硬脂酰富马酸钠、硬脂酸钙、胶体二氧化硅、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、硬脂酸镁、中链甘油三酯、棕榈酸、硬脂酸、滑石和硬脂酸锌。
I-18.根据前述项目中任一项所述的压缩固体组合物，其中所述生理学上可接受的锰(II)化合物是无机阴离子或有机阴离子的盐。
I-19.根据前述项目中任一项所述的压缩固体组合物，其中所述无机阴离子选自氯离子、氟离子、溴离子、碘离子、硫酸根和磷酸根。
I-20.根据前述项目中任一项所述的压缩固体组合物，其中所述有机阴离子选自：抗坏血酸根、曲酸根、水杨酸根和葡糖酸根。
I-21.根据前述项目中任一项所述的压缩固体组合物，其中所述生理学上可接受的锰(II)化合物选自：硫酸锰(II)、葡糖酸锰(II)、无水氯化锰(II)、氯化锰(II)二水合物、氯化锰(II)四水合物及其组合。
I-22.根据前述项目中任一项所述的压缩固体组合物，其中所述生理学上可接受的锰(II)化合物是氯化锰(II)四水合物。
I-23.根据前述项目中任一项所述的压缩固体组合物，其中所述一种或多种吸收促进剂选自：蛋白氨基酸和维生素D。
I-24.根据前述项目中任一项所述的压缩固体组合物，其中所述蛋白氨基酸选自丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、色氨酸、甲硫氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、甘氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、精氨酸、赖氨酸和组氨酸。
I-25.根据前述项目中任一项所述的压缩固体组合物，其中所述蛋白氨基酸是中性氨基酸。
I-26.根据前述项目中任一项所述的压缩固体组合物，其中所述蛋白氨基酸是L-丙氨酸。
I-27.根据前述项目中任一项所述的压缩固体组合物，其中所述维生素D是维生素D3。
I-28.根据前述项目中任一项所述的压缩固体组合物，所述组合物包含两种吸收促进剂。
I-29.根据前述项目中任一项所述的压缩固体组合物，其中所述两种吸收促进剂是L-丙氨酸和维生素D3。
I-30.根据前述项目中任一项所述的压缩固体组合物，其中所述压缩固体组合物包含在0.5g与1.2g之间的氯化锰(II)四水合物或等摩尔量的任何相应的锰(II)盐。
I-31.根据前述项目中任一项所述的压缩固体组合物，其中所述压缩固体组合物包含在0.6g与1g之间，诸如在0.65g与0.95g之间、诸如在0.70g与0.90g之间、诸如在0.75g与0.85g之间、诸如0.80g的氯化锰(II)四水合物。
I-32.根据前述项目中任一项所述的压缩固体组合物，其中所述压缩固体组合物包含0.8g氯化锰(II)四水合物或等摩尔量的任何相应的锰(II)盐。
I-33.根据前述项目中任一项所述的压缩固体组合物，其中所述压缩固体组合物包含0.8g氯化锰(II)四水合物或等摩尔量的相应的无水物或二水合物。
I-34.根据前述项目中任一项所述的压缩固体组合物，其中所述压缩固体组合物包含在0.25g与0.75g之间，诸如在0.30g与0.70g之间、诸如在0.35g与0.65g之间、诸如在0.40g与0.60g之间、诸如在0.45g与0.55g之间、诸如0.50g的L-丙氨酸。
I-35.根据前述项目中任一项所述的压缩固体组合物，其中所述压缩固体组合物在8分钟或更少的时间内，诸如在7分钟或更少的时间内、诸如在6分钟或更少的时间内、诸如在5分钟或更少的时间内、诸如在4分钟或更少的时间内、诸如在3分钟或更少的时间内在室温下提供在水中的澄清溶液，无需搅拌或搅动所述溶液。
I-36.根据前述项目中任一项所述的压缩固体组合物，其中所述压缩固体组合物在8分钟或更少的时间内，诸如在7分钟或更少的时间内、诸如在6分钟或更少的时间内、诸如在5分钟或更少的时间内、诸如在4分钟或更少的时间内、诸如在3分钟或更少的时间内在室温下提供在0.2L水中的澄清溶液，无需搅拌或搅动所述溶液。
I-37.根据前述项目中任一项所述的压缩固体组合物，其中所述压缩固体组合物在8分钟或更少的时间内，诸如在7分钟或更少的时间内、诸如在6分钟或更少的时间内、诸如在5分钟或更少的时间内、诸如在4分钟或更少的时间内、诸如在3分钟或更少的时间内在室温下完全溶解于水中，无需搅拌或搅动所述溶液。I-38.根据前述项目中任一项所述的压缩固体组合物，其中所述压缩固体组合物在室温下在水中在小于3.0分钟的时间内，诸如在小于2.5分钟的时间内、诸如在小于2分钟的时间内、诸如在小于1.5分钟的时间内、诸如在小于1分钟的时间内崩解，无需对所述溶液的任何搅拌或搅动。
I-39.根据前述项目中任一项所述的压缩固体组合物，其中所述压缩固体组合物在室温下在0.2L水中在小于3.0分钟的时间内，诸如在小于2.5分钟的时间内、诸如在小于2分钟的时间内、诸如在小于1.5分钟的时间内、诸如在小于1分钟的时间内崩解，无需对所述溶液的任何搅拌或搅动。
I-40.根据前述项目中任一项所述的压缩固体组合物，其中在0.5g与1g之间的氯化锰(II)四水合物或等摩尔量的任何相应的锰(II)盐完全溶解后，所述压缩固体组合物导致在0.2L水中在2至7之间的pH。
I-41.根据前述项目中任一项所述的压缩固体组合物，其中所述压缩固体组合物是泡腾组合物。
I-42.根据前述项目中任一项所述的压缩固体组合物，其中所述泡腾片具有在1.8g与4.0g之间，诸如在1.9g与3.9g之间、诸如在2.0g与3.8g之间、诸如在2.1g与3.7g之间、诸如在2.2g与3.6g之间、诸如在2.3g与3.5g之间的质量。
I-43.根据前述项目中任一项所述的压缩固体组合物，其中所述泡腾片包含氯化锰(II)二水合物。
I-44.根据前述项目中任一项所述的压缩固体组合物，其中所述泡腾片包含碳酸氢盐，诸如颗粒状碳酸氢盐。
I-45.根据前述项目中任一项所述的压缩固体组合物，其中所述泡腾片包含柠檬酸，诸如无水柠檬酸或柠檬酸一水合物。
I-46.根据前述项目中任一项所述的压缩固体组合物，其中在所述泡腾片中柠檬酸与碳酸氢钠之间的质量比是至少1.2比1，诸如至少1.3比1、诸如至少1.4比1、诸如至少1.5比1、诸如至少1.6比1、诸如至少1.7比1、诸如至少1.8比1、诸如至少1.9比1、诸如至少1.9比1、诸如至少2.0比1、诸如至少2.1比1、诸如至少2.2比1、诸如至少2.3比1、诸如至少2.4比1、诸如至少2.5比1。
I-47.根据前述项目中任一项所述的压缩固体组合物，其中所述泡腾片包含：
a.氯化锰四水合物、二水合物或无水物；
b.丙氨酸；
c.异麦芽酮糖醇；
d.碳酸氢盐，诸如碳酸氢钠；
e.柠檬酸，诸如柠檬酸一水合物；和
f.聚乙二醇，诸如聚乙二醇6000(PEG6000)。
I-48.根据项目47所述的压缩固体组合物，所述组合物进一步包含维生素D3。
I-49.根据前述项目中任一项所述的压缩固体组合物，其中所述组合物包含：
a.氯化锰(II)四水合物、二水合物或无水物；
b.丙氨酸；
c.异麦芽酮糖醇；
d.交联羧甲基纤维素，诸如交联羧甲基纤维素钠；和
e.聚乙二醇，诸如PEG6000。
I-50.根据项目49所述的压缩固体组合物，所述组合物进一步包含维生素D3。
I-51.一种成套试剂盒，所述成套试剂盒包含：
a)根据前述项目中任一项所述的压缩固体组合物；和
b)防水包装。
I-52.一种用于制备根据前述项目中任一项所述的压缩固体组合物的方法，其中所述方法包括以下步骤：
a.提供任选地呈颗粒的生理学上可接受的锰(II)化合物，并且任选地干燥所述生理学上可接受的锰(II)化合物；
b.提供一种或多种吸收促进剂；
c.提供允许压缩的一种或多种水溶性赋形剂；
d.将所述生理学上可接受的锰(II)化合物与所述一种或多种吸收促进剂和所述一种或多种水溶性赋形剂混合以提供水溶性混合物；以及
e.将所述水溶性混合物压缩以提供根据前述项目中任一项所述的压缩固体组合物。
I-53.根据前述项目中任一项所述的方法，其中将相对湿度(RH)保持在低于35％，诸如低于34％、诸如低于33％、诸如低于32％、诸如低于31％、诸如低于30％、诸如低于29％、诸如低于28％、诸如低于27％、诸如低于26％、诸如低于25％、诸如低于24％、诸如低于23％、诸如低于22％、诸如低于21％、诸如低于20％、诸如低于19％、诸如低于18％、诸如低于17％、诸如低于16％、诸如低于15％、诸如低于14％、诸如低于13％、诸如低于12％、诸如低于11％、诸如低于10％。
I-54.一种通过根据前述项目中任一项所述的方法制备的压缩固体组合物。
I-55.一种用于制备口服MRI溶液的方法，所述方法包括：
a.提供根据前述项目中任一项所述的压缩固体组合物；和
b.提供适量的水，以及
c.将所述压缩固体组合物添加到所述水中，
从而形成所述口服MRI溶液。
项目II
1.一种压缩固体组合物，所述组合物包含：生理学上可接受的锰(II)化合物、一种或多种吸收促进剂和一种或多种水溶性赋形剂，任选地其中所述压缩固体组合物用于制备诸如用于磁共振成像(MRI)中的口服溶液。
2.根据项目1所述的压缩固体组合物，其中所述一种或多种水溶性赋形剂选自：非吸湿性填充剂、非吸湿性结合剂、非吸湿性崩解剂和非吸湿性润滑剂。
3.根据前述项目中任一项所述的压缩固体组合物，其中所述非吸湿性填充剂选自：异麦芽酮糖醇；乳糖，诸如喷雾干燥的乳糖、α-乳糖或β-乳糖；麦芽糖醇；麦芽糖；和甘露糖醇。
4.根据前述项目中任一项所述的压缩固体组合物，其中所述非吸湿性结合剂选自：羟乙基甲基纤维素、麦芽糖、聚维酮和糊精。
5.根据前述项目中任一项所述的压缩固体组合物，其中所述非吸湿性崩解剂是聚维酮。
6.根据前述项目中任一项所述的压缩固体组合物，其中所述非吸湿性润滑剂选自：聚乙二醇6000和苯甲酸钠。
7.根据前述项目中任一项所述的压缩固体组合物，其中所述生理学上可接受的锰(II)化合物选自：硫酸锰(II)、葡糖酸锰(II)、无水氯化锰(II)、氯化锰(II)二水合物、氯化锰(II)四水合物及其组合。
8.根据前述项目中任一项所述的压缩固体组合物，其中所述一种或多种吸收促进剂选自：蛋白氨基酸和维生素D，任选地其中所述压缩固体组合物包含两种吸收促进剂，诸如L-丙氨酸和维生素D3。
9.根据前述项目中任一项所述的压缩固体组合物，其中所述压缩固体组合物包含在0.5g与1.2g之间的氯化锰(II)四水合物或等摩尔量的任何相应的锰(II)盐。
10.根据前述项目中任一项所述的压缩固体组合物，其中所述压缩固体组合物在8分钟或更少的时间内，诸如在7分钟或更少的时间内、诸如在6分钟或更少的时间内、诸如在5分钟或更少的时间内、诸如在4分钟或更少的时间内、诸如在3分钟或更少的时间内在室温下提供在水(诸如0.2L)中的澄清溶液和/或完全溶解于其中，无需搅拌或搅动所述溶液。
11.根据前述项目中任一项所述的压缩固体组合物，其中在0.5g与1g之间的氯化锰(II)四水合物或等摩尔量的任何相应的锰(II)盐完全溶解后，所述压缩固体组合物导致在0.2L水中在2至7之间的pH。
12.根据前述项目中任一项所述的压缩固体组合物，其中所述压缩固体组合物是泡腾组合物。
13.一种用于制备根据前述项目中任一项所述的压缩固体组合物的方法，其中所述方法包括以下步骤：
a.提供任选地呈颗粒的生理学上可接受的锰(II)化合物，并且任选地干燥所述生理学上可接受的锰(II)化合物；
b.提供一种或多种吸收促进剂；
c.提供允许压缩的一种或多种水溶性赋形剂；
d.将所述生理学上可接受的锰(II)化合物与所述一种或多种吸收促进剂和所述一种或多种水溶性赋形剂混合以提供水溶性混合物；以及
e.将所述水溶性混合物压缩以提供根据前述项目中任一项所述组合物。
14.根据前述项目中任一项所述的方法，其中将相对湿度(RH)保持在低于35％，诸如低于34％、诸如低于33％、诸如低于32％、诸如低于31％、诸如低于30％、诸如低于29％、诸如低于28％、诸如低于27％、诸如低于26％、诸如低于25％、诸如低于24％、诸如低于23％、诸如低于22％、诸如低于21％、诸如低于20％、诸如低于19％、诸如低于18％、诸如低于17％、诸如低于16％、诸如低于15％、诸如低于14％、诸如低于13％、诸如低于12％、诸如低于11％、诸如低于10％。
15.一种用于制备口服MRI溶液的方法，所述方法包括：
a.提供根据前述项目中任一项所述的压缩固体组合物；和
b.提供适量的水，以及
c.将所述压缩固体组合物添加到所述水中，
从而形成所述口服MRI溶液。
项目III
1.一种用于磁共振成像(MRI)的泡腾MRI片，所述片包含：
a)在0.50g至1.2g范围内的氯化锰(II)四水合物或等摩尔量的相应的无水物或二水合物；
b)在0.25g至0.75g范围内的L-丙氨酸；
c)一种或多种水溶性赋形剂；和
d)泡腾偶，所述泡腾偶包含碱性成分和酸性成分；
其中所述泡腾片用于制备用于MRI中的口服溶液。
2.根据项目1所述的泡腾MRI片，其中所述一种或多种水溶性赋形剂选自：非吸湿性填充剂、非吸湿性结合剂、非吸湿性崩解剂、非吸湿性润滑剂及其组合。
3.根据项目2所述的泡腾MRI片，所述片包含所述非吸湿性填充剂，其中所述非吸湿性填充剂选自：异麦芽酮糖醇；乳糖；麦芽糖醇；麦芽糖；和甘露糖醇。
4.根据项目2所述的泡腾MRI片，所述片包含所述非吸湿性结合剂，其中所述非吸湿性结合剂选自：羟乙基甲基纤维素；麦芽糖；聚维酮；和糊精。
5.根据项目2所述的泡腾MRI片，所述片包含所述非吸湿性崩解剂聚维酮。
6.根据项目2所述的泡腾MRI片，所述片包含所述非吸湿性润滑剂，其中所述非吸湿性润滑剂选自：聚乙二醇6000；和苯甲酸钠。
7.根据项目1所述的泡腾MRI片，其中所述泡腾MRI片进一步包含维生素D3。
8.根据项目1所述的泡腾MRI片，其中所述泡腾MRI片包含0.50g L-丙氨酸。
9.根据项目1所述的泡腾MRI片，其中所述泡腾MRI片在5分钟或更短的时间内在室温下提供在0.2L水中的澄清溶液，无需搅拌或搅动所述溶液。
10.根据项目1所述的泡腾MRI片，其中所述泡腾MRI片在5分钟的时间内在室温下完全溶解于水中，无需搅拌或搅动所述溶液。
11.根据项目1所述的泡腾MRI片，其中所述泡腾MRI片在室温下在0.2L水中在少于3.0分钟的时间内崩解，无需对所述溶液的任何搅拌或搅动。
12.根据项目1所述的泡腾MRI片，其中在0.5g与1g之间的氯化锰(II)四水合物或等摩尔量的相应的无水物或二水合物完全溶解后，所述泡腾MRI片导致在0.2L水中在2至7之间的pH。
13.根据项目1所述的泡腾MRI片，其中所述泡腾MRI片具有在1.8g至4.0g范围内的质量。
14.根据项目1所述的泡腾MRI片，其中所述泡腾MRI片包含颗粒状碳酸氢盐。
15.根据项目1所述的泡腾MRI片，其中所述泡腾MRI片包含柠檬酸。
16.根据项目1所述的泡腾MRI片，所述片包含柠檬酸和碳酸氢钠，其中在所述泡腾MRI片中的所述柠檬酸与所述碳酸氢钠之间的质量比是1.2比1。
17.根据项目1所述的泡腾MRI片，其中所述泡腾MRI片包含：
a.氯化锰四水合物、二水合物或无水物；
b.L-丙氨酸；
c.异麦芽酮糖醇；
d.碳酸氢钠；
e.柠檬酸；和
f.PEG6000。
18.根据项目1所述的泡腾MRI片，其中所述泡腾MRI片由以下组成：
a.氯化锰四水合物、二水合物或无水物；
b.L-丙氨酸；
c.异麦芽酮糖醇；
d.碳酸氢钠；
e.柠檬酸；
f.PEG6000；
g.聚维酮；和
h.维生素D3。
19.一种用于制备根据项目1所述的泡腾MRI片的方法，其中所述方法包括以下步骤：
a)提供生理学上可接受的锰(II)化合物；
b)提供一种或多种吸收促进剂；
c)提供允许压缩的一种或多种水溶性赋形剂；
d)将所述生理学上可接受的锰(II)化合物与所述一种或多种吸收促进剂和所述一种或多种水溶性赋形剂混合以提供水溶性混合物；以及
e)将所述水溶性混合物压缩以提供泡腾MRI片；
其中将所述相对湿度(RH)保持在低于30％。
20.一种用于制备口服MRI溶液的方法，所述方法包括：
a.提供根据项目1所述的泡腾MRI片，
b.提供适量的水，以及
c.将所述泡腾MRI片添加到所述水中，
d.从而形成所述口服MRI溶液。
实施例
在以下实施例中，实施例1至9涉及非泡腾片，本文称为“可溶性片剂”，并且实施例10至18涉及泡腾片，本文称为“泡腾片”。
·实施例1-3是在引入水中后5分钟内产生澄清溶液的配制品的实施例。
·实施例4和7-8说明了与高空气湿度相关的问题。
·实施例5说明在混合前将氯化锰干燥可能导致高吸湿性的问题。
·实施例6和实施例9是在引入水中后无法产生澄清溶液的组合物的实施例。
·实施例10-12说明在低相对湿度下产生的性能良好的泡腾片的制备。
·实施例13-14说明在较高的相对湿度下制备的泡腾片性能如何不佳。
·实施例11和实施例15-18说明了直接干燥氯化锰或在制粒过程期间干燥氯化锰的效果。
·实施例16-18说明了片剂成分的制粒调节溶解曲线的效果。
实施例1：基于异麦芽酮糖醇的可溶性片剂，片重2000mg
将氯化锰四水合物、丙氨酸、异麦芽酮糖醇、交联羧甲基纤维素钠和PEG6000混合5分钟，其中空气中的相对湿度(rH)是24％rH。使用20mm平面工具在单冲压片机上将片压缩，其中片重是2000mg并且硬度是40N。氯化锰四水合物的含量是800mg/片并且丙氨酸的含量是500mg/片。在室温下将一片片剂放入装有200ml水的玻璃杯中，并且所述片剂在一分钟内崩解，并且在三分钟内迅速完全溶解，得到澄清溶液。
结论
在空气中的相对湿度低的情况下，可以根据上述方法生产片剂，并且片剂将迅速崩解且溶解，形成具有中性味道的澄清溶液。
实施例2：基于异麦芽酮糖醇的可溶性片剂，片重2500mg
将氯化锰四水合物、丙氨酸、异麦芽酮糖醇、交联羧甲基纤维素钠和PEG6000混合5分钟。使用20mm平面工具在单冲压片机上将片压缩，其中片重是2500mg并且硬度是90N。氯化锰四水合物的含量是800mg/片并且丙氨酸的含量是500mg/片。在室温下将一片片剂放入装有200ml水的玻璃杯中，并且所述片剂在三分钟内崩解，并且在五分钟内完全溶解，得到澄清溶液。
实施例3：基于异麦芽酮糖醇的可溶性片剂，片重2000mg，添加维生素D
将氯化锰四水合物、丙氨酸、干维生素D3 100SD/S、异麦芽酮糖醇、交联羧甲基纤维素钠和PEG6000混合5分钟。使用20mm平面工具在单冲压片机上将片压缩，其中片重是2000mg。氯化锰四水合物的含量是800mg/片，丙氨酸的含量是500mg/片，并且维生素D的含量是20μg/片加20％过量。在室温下将一片片剂放入装有200ml水的玻璃杯中，并且所述片剂在五分钟内完全溶解，得到澄清溶液，其中顶部有一点来自维生素D的阴影。
实施例4：片重2000mg、添加维生素D的基于异麦芽酮糖醇的可溶性片剂在35％rH下吸附水分
将氯化锰四水合物、丙氨酸、干维生素D3 100SD/S、异麦芽酮糖醇、交联羧甲基纤维素钠和PEG6000混合5分钟，其中空气中的相对湿度是35％rH。使用20mm平面工具在单冲压片机上将片压缩，其中片重是2000mg并且硬度是85N。在加工过程中，颗粒从空气中吸附水分，形成团块并且在压片机上给料不佳。氯化锰四水合物的含量是800mg/片，丙氨酸的含量是500mg/片，并且维生素D的含量是20μg/片加20％过量。在室温下将一片片剂放入装有200ml水的玻璃杯中，并且所述片剂在四分钟内崩解，并且在九分钟内完全溶解，得到澄清溶液。
结论
生产区域的空气湿度需要保持为低，诸如低于25％rH，否则混合物将吸附水分并且形成团块，以及片剂溶解的时间将增加。
实施例5：基于异麦芽酮糖醇的可溶性片剂，其中氯化锰是干燥的将氯化锰四水合物在100℃下干燥过夜直到恒重。损失约22％的重量。将干燥的氯化锰、丙氨酸、干维生素D3100SD/S、异麦芽酮糖醇、交联羧甲基纤维素钠和PEG6000混合5分钟，其中空气中的相对湿度是17％rH。使用20mm平面工具在单冲压片机上将片压缩，其中片重是2000mg并且硬度是61N。氯化锰四水合物的含量是800mg/片，丙氨酸的含量是500mg/片，并且维生素D的含量是20μg/片加20％过量。在室温下将一片片剂放入装有200ml水的玻璃杯中，并且所述片剂没有崩解而是从表面缓慢溶解。片剂在八分钟内完全溶解，得到澄清溶液，其中顶部有一点来自维生素D的阴影。
结论
此实施例说明了干燥氯化锰四水合物使其非常吸湿，并且其吸收来自崩解剂的水分，从而使所述崩解剂失去作用。然而，除了在顶部的油性维生素D3外，所述片剂仍然能够溶解以得到澄清溶液。
Figure BDA0003480388920000181
Figure BDA0003480388920000191
表1：实施例1至5的批次组合物，以克计。
实施例6：基于异麦芽酮糖醇的可溶性片剂，片重2000mg，但是含有水不溶性崩解剂
将氯化锰四水合物、丙氨酸、异麦芽酮糖醇、交聚维酮和PEG6000混合5分钟，其中空气中的相对湿度是24％rH。使用20mm平面工具在单冲压片机上将片压缩，其中片重是2000mg并且硬度是40N。氯化锰四水合物的含量是800mg/片并且丙氨酸的含量是500mg/片。在室温下将一片片剂放入装有200ml水的玻璃杯中，并且所述片剂在一分钟内崩解，并且在三分钟内迅速完全溶解，得到澄清溶液，其中交聚维酮颗粒物未溶解。
结论
基于此实施例，似乎使用水不溶性崩解剂(诸如交聚维酮)不提供澄清的溶液，即使以低水平的崩解剂。
实施例7：在高湿度下基于甘露糖醇的可溶性片剂
将氯化锰四水合物、丙氨酸、甘露糖醇、交聚维酮和PEG6000混合5分钟，其中空气中的相对湿度是45％rH。使用12mm平面工具在单冲压片机上将片压缩，其中片重是666。在加工过程中，颗粒从空气中吸附水分，导致与冲头和模头的严重粘连。氯化锰四水合物的含量是800mg/3片，并且丙氨酸的含量是500mg/3片。在室温下将三片片剂放入装有200ml水的玻璃杯中，并且所述片剂在五分钟内完全溶解，得到具有甜味的澄清溶液。
结论
生产区域的空气湿度需要保持为低，诸如低于25％rH，否则混合物将吸附水分并且形成团块，这将导致压片过程无效并且为片剂中的最终剂量带来不确定性。
实施例8：在高湿度下基于麦芽糖醇的可溶性片剂
将氯化锰四水合物、丙氨酸、麦芽糖醇、交聚维酮和PEG6000混合5分钟，其中空气中的相对湿度是45％rH。使用12mm平面工具在单冲压片机上将片压缩，其中片重是666。在加工过程中，颗粒从空气中吸附水分，形成团块并且在压片机上给料不佳。氯化锰四水合物的含量是800mg/3片，并且丙氨酸的含量是500mg/3片。在室温下将三片片剂放入装有200ml水的玻璃杯中，并且所述片剂在七分钟内完全溶解，得到具有苦味的澄清溶液。
结论
生产区域的空气湿度需要保持为低，诸如低于25％rH，以防止混合物吸附水分。
实施例6 实施例7 实施例8 实施例9
氯化锰四水合物 20.0 8.0 8.0 20.0
丙氨酸 12.5 5.0 5.0 12.5
异麦芽酮糖醇 14.25 - - 14.13
甘露糖醇 - 6.5 - -
麦芽糖醇 - - 6.5 -
交联羧甲基纤维素钠 - 0.1 0.1 -
交聚维酮 0.25 - - 0.25
PEG6000 3.0 0.4 0.4 3.0
硬脂酸镁 - - - 0.13
总计 50.0 20.0 20.0 50.0
表2：实施例6至9的批次组合物，以克计。
实施例9：基于异麦芽酮糖醇的可溶性片剂，片重2000mg，但是含有水不溶性润滑剂
将氯化锰四水合物、丙氨酸、异麦芽酮糖醇、交联羧甲基纤维素钠和PEG6000混合5分钟，其中空气中的相对湿度是23％rH。添加硬脂酸镁并且混合1分钟。使用20mm平面工具在单冲压片机上将片压缩，其中片重是2000mg并且硬度是88N。氯化锰四水合物的含量是800mg/片并且丙氨酸的含量是500mg/片。在室温下将一片片剂放入装有200ml水的玻璃杯中，并且所述片剂在四分钟内崩解，并且在七分钟内完全溶解。
结论
此实施例说明水不溶性润滑剂(诸如硬脂酸镁)提供的片剂在添加到水中后得到不澄清的发灰的乳白色溶液，其中顶部有泡沫。
实施例10：包含少量异麦芽酮糖醇的泡腾片性能良好
将氯化锰四水合物、丙氨酸、异麦芽酮糖醇、碳酸氢钠、无水柠檬酸和PEG6000混合5分钟，其中空气中的相对湿度是24％rH。使用20mm平面工具在单冲压片机上将片压缩，其中片重是2565mg并且硬度是56N。氯化锰四水合物的含量是800mg/片并且丙氨酸的含量是500mg/片。在室温下将一片片剂放入装有200ml水的玻璃杯中，并且片剂泡腾约3.5分钟。由于锰离子与碳酸根离子形成沉淀物，所以形成碳酸锰的沉淀物。在酸性pH下，此沉淀物可以重新溶解，4.5分钟后实现重新溶解得到略带酸味的澄清溶液。
结论
此实施例说明，在空气中的相对湿度(诸如24％rH)低的情况下，可以产生这样的片剂，所述片剂将迅速崩解并且溶解于水中，以提供具有可接受味道的澄清溶液。
实施例11：包含更多异麦芽酮糖醇的泡腾片性能良好
将氯化锰四水合物、丙氨酸、异麦芽酮糖醇、碳酸氢钠、无水柠檬酸和PEG6000混合5分钟，其中空气中的相对湿度是24％rH。使用20mm平面工具在单冲压片机上将片压缩，其中片重是2990mg并且硬度是90N。氯化锰四水合物的含量是800mg/片并且丙氨酸的含量是500mg/片。在室温下将一片片剂放入装有200ml水的玻璃杯中，并且片剂泡腾约3分钟。形成碳酸锰沉淀物，并且其在5分钟后重新溶解，得到略带酸味的澄清溶液。
结论
此实施例说明，在空气中的相对湿度低(诸如24％rH)的情况下，可以产生这样的片剂，所述片剂快速崩解并且溶解以提供具有可接受味道的澄清溶液。
实施例12：具有干燥的氯化锰的泡腾片
将氯化锰四水合物在100℃下干燥过夜直到恒重。损失约22％的重量。将干燥的氯化锰四水合物、丙氨酸、异麦芽酮糖醇、碳酸氢钠、无水柠檬酸和PEG6000混合5分钟，其中空气中的相对湿度是35％rH。使用20mm平面工具在单冲压片机上将片压缩，其中片重是2420mg并且硬度是55N。当混合物从空气中吸附水分时发生粘连。氯化锰四水合物的含量是800mg/片并且丙氨酸的含量是500mg/片。在室温下将一片片剂放入装有200ml水的玻璃杯中，并且片剂泡腾约3分钟。形成碳酸锰沉淀物，并且其在3.5分钟后重新溶解，得到略带酸味的澄清溶液。
结论
此实施例说明干燥氯化锰四水合物使其非常吸湿。吸湿性氯化锰从空气中吸收水分，在压片过程中造成问题，但是片剂仍然很快进入溶液。
实施例13：在高湿度下的具有高水平“泡腾混合物”的泡腾片
将氯化锰四水合物、丙氨酸、碳酸氢钠、无水柠檬酸和PEG6000混合5分钟，其中空气中的相对湿度是44％rH。使用12mm平面工具在单冲压片机上将片压缩，其中片重是大约867mg。在压缩过程中，所述混合物吸附水分，并且在压缩几片后发现粘连。氯化锰四水合物的含量是800mg/3片，并且丙氨酸的含量是500mg/3片。在室温下将三片片剂分配到装有200ml水的玻璃杯中，并且片剂泡腾约2分钟。形成碳酸锰沉淀物，并且其在5分钟后重新溶解，得到略带酸味的澄清溶液。
结论
此实施例说明，生产区域的空气相对湿度必须保持为低，以确保有效的压片过程。在44％rH下生产片剂导致混合物在压缩过程中吸收水分并且粘连。
实施例14：在高湿度下的具有低水平“泡腾混合物”的泡腾片
将氯化锰四水合物、丙氨酸、碳酸氢钠、无水柠檬酸和PEG6000混合5分钟，其中空气中的相对湿度是52％rH。使用12mm平面工具在单冲压片机上将片压缩，其中片重是大约692mg。在压缩过程中，所述混合物吸附水分，并且发生严重粘连。氯化锰四水合物的含量是800mg/3片，并且丙氨酸的含量是500mg/3片。在室温下将三片片剂放入装有200ml水的玻璃杯中，并且片剂泡腾约3分钟。形成碳酸锰沉淀物，并且其在5分钟后重新溶解，得到略带酸味的澄清溶液。
结论
此实施例说明，生产区域的空气相对湿度必须保持为低，以确保有效的压片过程。在52％rH下生产片剂导致混合物在压缩过程中吸收水分并且严重粘连。
Figure BDA0003480388920000211
表3：实施例10至14的批次组合物，以克计。
实施例15：用氯化锰/柠檬酸制粒的泡腾片
将28.1g氯化锰四水合物、21.1g柠檬酸一水合物和0.9g聚维酮在高剪切混合器中混合。在搅拌的同时添加乙醇96％作为制粒助剂直到粉末充分润湿(5.3g)。将颗粒在100℃下干燥过夜直到恒重，并且通过筛网710μm过筛。
将氯化锰/柠檬酸颗粒、丙氨酸、异麦芽酮糖醇、碳酸氢钠和PEG6000混合5分钟，其中空气中的相对湿度是24％rH。使用20mm平面工具在单冲压片机上将片压缩，其中片重是2395mg并且硬度是70N。氯化锰四水合物的含量是800mg/片、丙氨酸的含量是500mg/片并且无水柠檬酸的含量是600mg/片。在室温下将一片片剂放入装有200ml水的玻璃杯中，并且片剂泡腾约3分钟。形成碳酸锰沉淀物(少于先前的实施例)，并且其在4分钟后重新溶解，得到略带酸味的澄清溶液。
结论
此实施例说明氯化锰/柠檬酸的制粒可能是有益的，因为它降低了形成的沉淀物的量并且提供了快速的片剂溶解时间。
实施例16：用碳酸氢钠制粒的泡腾片
将氯化锰四水合物在100℃下干燥过夜直到恒重。损失约22％的重量。将68.74g碳酸氢钠、26.7g异麦芽酮糖醇和4.58g聚维酮在高剪切混合器中混合。在搅拌的同时添加乙醇96％作为制粒助剂直到粉末充分润湿(19.7g)。将颗粒在100℃下干燥过夜，并且通过筛网710μm过筛。
将干燥的氯化锰四水合物、丙氨酸、碳酸氢钠颗粒、无水柠檬酸和PEG6000混合5分钟制粒，其中空气中的相对湿度是24％rH。使用20mm平面工具在单冲压片机上将片压缩，其中片重是2445mg并且硬度是68N。氯化锰四水合物的含量是800mg/片、丙氨酸的含量是500mg/片并且碳酸氢钠的含量是375mg/片。在室温下将一片片剂放入装有200ml水的玻璃杯中，并且片剂泡腾约2.5分钟。形成一点碳酸锰沉淀物(少于先前的实施例)，并且其在3.5分钟后重新溶解，得到略带酸味的澄清溶液。
结论
此实施例说明，将碳酸氢钠制粒降低了形成的沉淀物的量，并且仍然提供了快速的片剂溶解时间。
实施例17：用低水平碳酸氢钠制粒的泡腾片
将干燥的氯化锰四水合物(来自实施例16)、丙氨酸、碳酸氢钠颗粒(来自实施例16)、无水柠檬酸和PEG6000混合5分钟。添加硬脂酸镁并且混合1分钟。使用20mm平面工具在单冲压片机上将片压缩，其中片重是2420mg并且硬度是85N。氯化锰四水合物的含量是800mg/片、丙氨酸的含量是500mg/片并且碳酸氢钠的含量是281mg/片。在室温下将一片片剂放入装有200ml水的玻璃杯中，并且片剂泡腾约3分钟。形成一点碳酸锰沉淀物(像实施例16)，并且其在4分钟后重新溶解。所述溶液变成乳白色并且起泡。
即使添加少量的硬脂酸镁，溶液看起来也很差。
实施例18：用低水平碳酸氢钠制粒的泡腾片
将干燥的氯化锰四水合物(来自实施例16)、丙氨酸、干维生素D3 100SD/S、碳酸氢钠颗粒(来自实施例16)、无水柠檬酸和PEG6000混合5分钟。使用20mm平面工具在单冲压片机上将片压缩，其中片重是2440mg并且硬度是80N。氯化锰四水合物的含量是800mg/片，丙氨酸的含量是500mg/片，维生素D的含量是20μg/片加20％过量并且碳酸氢钠的含量是253mg/片。在室温下将一片片剂放入装有200ml水的玻璃杯中，并且片剂泡腾约3分钟。形成一点碳酸锰沉淀物(像实施例16)，并且其在4分钟后重新溶解，得到澄清溶液。将碳酸氢钠的水平降低以减慢泡腾以减少从泡腾结束至完全溶解的时间。
Figure BDA0003480388920000221
Figure BDA0003480388920000231
表4：实施例15至18的批次组合物，以克计。
实施例19：比较“泡腾片”与“条包(stick pack)配制品”之间的崩解时间和形成澄清溶液的时间，取决于温度
材料
此研究中使用的材料列于以下：
·泡腾片(参考表4)：批次RD1901-7-T1
·条包配制品，对于每个剂量，含有以下：
o L-丙氨酸-批次：1809009(500mg)
o维生素D3干粉-批次：1809013(10mg)
o氯化锰四水合物-批次：1912002(800mg)
·自来水
条包配制品是口服干粉配制品，其中氯化锰四水合物(800mg)被包装在一个条包，并且L-丙氨酸(500mg)和干燥维生素D3粉末(10mg，对应于800IU)的均匀共混物被包装在另一个条包。将氯化锰四水合物在一个包中并且L-丙氨酸和干维生素D3粉末在另一个包中的两室形式在本文称为粉末配制品。
本文使用的泡腾片含有以下：
Figure BDA0003480388920000232
表4.泡腾片的组成。由800mg氯化锰四水合物的干燥获得氯化锰二水合物(654.41mg)。
温度对崩解时间和形成澄清溶液的时间的影响
方法
在三个不同温度5℃、15℃和20℃下，将两种不同的配制品(即泡腾片和粉末配制品)溶解在200ml水中。对于泡腾片不使用搅拌，而将粉末配制品搅拌。测量崩解时间(少量可视颗粒物)和形成澄清溶液的时间(无可视颗粒物)。对于每种配制品和温度测试三个样品。
结果
测试结果呈现在表5中。应注意，崩解仅适用于泡腾片。图1示出了温度对泡腾片的崩解时间和形成澄清溶液的时间的影响。在测试的每个温度下，与粉末配制品相比，泡腾片崩解并且完全溶解得更快。此外，温度越低，崩解且完全溶解的时间越长。
Figure BDA0003480388920000233
Figure BDA0003480388920000241
表5：对于泡腾片和粉末配制品(体积200ml)，在不同的温度下，崩解的时间和形成澄清溶液的时间。N/A＝不适用。
结论
所述测试说明，在5℃与20℃之间的温度下在0.2L的水中本公开文本的泡腾片崩解快于5分钟，并且在更高的温度下崩解更快。从患者的角度来看，5℃的温度是优选的，因为5℃的水溶液喝起来更舒服。此测试还说明，溶解泡腾片的时间显著短于溶解粉末配制品的时间。因此，在制备用于MRI的口服溶液的情况下，压缩固体组合物比粉末配制品表现更好。
实施例20：比较“泡腾片”与“条包配制品”之间的崩解时间和形成澄清溶液的时间，取决于体积
方法
将两种不同的配制品(即实施例19的泡腾片和粉末配制品)溶解于50ml或200ml的20℃水中。对于泡腾片不使用搅拌，而将粉末配制品搅拌。测量崩解时间(少量可视颗粒物)和形成澄清溶液的时间(无可视颗粒物)。对于每种配制品以不同的体积测试三个样品。
结果
结果呈现在表6中。应注意，崩解仅适用于泡腾片。在图2中示出了水体积的影响。如从结果可以看出，研究范围内的体积对崩解时间或形成澄清溶液的时间均无影响。泡腾片形成澄清溶液，而粉末配制品具有未溶解的颗粒物。
Figure BDA0003480388920000242
表6：对于泡腾片和粉末配制品(在20℃下)，在不同的体积下，崩解的时间和形成澄清溶液的时间。N/A＝不适用。
表6中的结果示出了在50ml或200ml的20℃自来水中，两种配制品在5分钟后的差异。
结论
此实施例说明，与两室粉末配制品相比，压缩固体组合物(例如泡腾片)显示出显著更快并且因此更优的溶解度和崩解速率。因此，在制备用于MRI的口服溶液的情况下，压缩固体组合物比粉末配制品表现更好。此外，在50mL与200mL之间的体积对崩解/溶解时间没有任何显著影响。

Claims (55)

1.一种压缩固体MRI组合物，所述组合物包含：生理学上可接受的锰(II)化合物、一种或多种吸收促进剂和一种或多种水溶性赋形剂，其中所述压缩固体MRI组合物用于制备适用于磁共振成像(MRI)的口服溶液。
2.根据权利要求1所述的压缩固体MRI组合物，其中所述一种或多种水溶性赋形剂是非吸湿性水溶性赋形剂。
3.根据前述权利要求中任一项所述的压缩固体MRI组合物，其中所述一种或多种水溶性赋形剂选自：非吸湿性填充剂、非吸湿性结合剂、非吸湿性崩解剂和非吸湿性润滑剂。
4.根据权利要求3所述的压缩固体MRI组合物，其中所述非吸湿性填充剂选自：异麦芽酮糖醇；乳糖，诸如喷雾干燥的乳糖、α-乳糖或β-乳糖；麦芽糖醇；麦芽糖；和甘露糖醇。
5.根据权利要求3所述的压缩固体MRI组合物，其中所述非吸湿性结合剂选自：羟乙基甲基纤维素、麦芽糖、聚维酮和糊精。
6.根据权利要求3所述的压缩固体MRI组合物，其中所述非吸湿性崩解剂是聚维酮。
7.根据权利要求3所述的压缩固体MRI组合物，其中所述非吸湿性润滑剂选自：聚乙二醇6000和苯甲酸钠。
8.根据前述权利要求中任一项所述的压缩固体MRI组合物，其中所述压缩固体MRI组合物不包含选自以下的吸湿性填充剂：右旋糖混合制剂、右旋糖、果糖、羟丙甲纤维素、麦芽糖糊精、蔗糖、山梨糖醇和木糖醇。
9.根据前述权利要求中任一项所述的压缩固体MRI组合物，其中所述压缩固体MRI组合物不包含选自以下的水不溶性填充剂：碳酸钙；磷酸钙，诸如碱性磷酸钙、磷酸氢钙或磷酸二钙；硅酸钙；纤维素粉末；乙酸纤维素；碳酸镁；氧化镁；中链甘油三酯；微晶纤维素；硅化微晶纤维素；聚甲基丙烯酸酯；淀粉；硫酸钙；和预糊化淀粉。
10.根据前述权利要求中任一项所述的压缩固体MRI组合物，其中所述压缩固体MRI组合物不包含选自以下的水难溶性结合剂：阿拉伯胶、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、海藻酸钠、预糊化淀粉、菊粉、琼脂、明胶、淀粉、海藻酸、邻苯二甲酸乙酸纤维素、乙基纤维素、氢化植物油、硅酸镁铝、微晶纤维素和聚甲基丙烯酸酯。
11.根据前述权利要求中任一项所述的压缩固体MRI组合物，所述组合物进一步包含水不溶性崩解剂。
12.根据权利要求11所述的压缩固体MRI组合物，其中所述水不溶性崩解剂选自：羧甲基纤维素钙；交联羧甲基纤维素钠；和交聚维酮。
13.根据前述权利要求中任一项所述的压缩固体MRI组合物，其中所述压缩固体MRI组合物不包含选自以下的吸湿性崩解剂：羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素。
14.根据前述权利要求中任一项所述的压缩固体MRI组合物，其中所述压缩固体MRI组合物不包含选自以下的吸湿性润滑剂：泊洛沙姆和聚乙二醇4000。
15.根据前述权利要求中任一项所述的压缩固体MRI组合物，其中所述压缩固体MRI组合物不包含选自以下的水不溶性润滑剂：硬脂酰富马酸钠、硬脂酸钙、胶体二氧化硅、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、硬脂酸镁、中链甘油三酯、棕榈酸、硬脂酸、滑石和硬脂酸锌。
16.根据前述权利要求中任一项所述的压缩固体MRI组合物，其中所述生理学上可接受的锰(II)化合物是无机阴离子或有机阴离子的盐。
17.根据权利要求16所述的压缩固体MRI组合物，其中所述无机阴离子选自氯离子、氟离子、溴离子、碘离子、硫酸根和磷酸根。
18.根据权利要求16所述的压缩固体MRI组合物，其中所述有机阴离子选自：抗坏血酸根、曲酸根、水杨酸根和葡糖酸根。
19.根据前述权利要求中任一项所述的压缩固体MRI组合物，其中所述生理学上可接受的锰(II)化合物选自：硫酸锰(II)、葡糖酸锰(II)、无水氯化锰(II)、氯化锰(II)二水合物、氯化锰(II)四水合物及其组合。
20.根据前述权利要求中任一项所述的压缩固体MRI组合物，其中所述生理学上可接受的锰(II)化合物是氯化锰(II)四水合物。
21.根据前述权利要求中任一项所述的压缩固体MRI组合物，其中所述一种或多种吸收促进剂选自：蛋白氨基酸和维生素D。
22.根据权利要求21所述的压缩固体MRI组合物，其中所述蛋白氨基酸选自丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、色氨酸、甲硫氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、甘氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、精氨酸、赖氨酸和组氨酸。
23.根据权利要求21所述的压缩固体MRI组合物，其中所述蛋白氨基酸是中性氨基酸。
24.根据权利要求21至23中任一项所述的压缩固体MRI组合物，其中所述蛋白氨基酸是L-丙氨酸。
25.根据权利要求21所述的压缩固体MRI组合物，其中所述维生素D是维生素D3。
26.根据前述权利要求中任一项所述的压缩固体MRI组合物，所述组合物包含两种吸收促进剂。
27.根据前述权利要求中任一项所述的压缩固体MRI组合物，其中所述两种吸收促进剂是L-丙氨酸和维生素D3。
28.根据前述权利要求中任一项所述的压缩固体MRI组合物，其中所述压缩固体MRI组合物包含在0.5g与1.2g之间的氯化锰(II)四水合物或等摩尔量的任何相应的锰(II)盐。
29.根据前述权利要求中任一项所述的压缩固体MRI组合物，其中所述压缩固体MRI组合物包含在0.6g与1g之间，诸如在0.65g与0.95g之间、诸如在0.70g与0.90g之间、诸如在0.75g与0.85g之间、诸如0.80g的氯化锰(II)四水合物。
30.根据前述权利要求中任一项所述的压缩固体MRI组合物，其中所述压缩固体MRI组合物包含0.8g氯化锰(II)四水合物或等摩尔量的任何相应的锰(II)盐。
31.根据前述权利要求中任一项所述的压缩固体MRI组合物，其中所述压缩固体MRI组合物包含0.8g氯化锰(II)四水合物或等摩尔量的相应的无水物或二水合物。
32.根据前述权利要求中任一项所述的压缩固体MRI组合物，其中所述压缩固体MRI组合物包含在0.25g与0.75g之间，诸如在0.30g与0.70g之间、诸如在0.35g与0.65g之间、诸如在0.40g与0.60g之间、诸如在0.45g与0.55g之间、诸如0.50g的蛋白氨基酸，诸如L-丙氨酸。
33.根据前述权利要求中任一项所述的压缩固体MRI组合物，其中所述压缩固体MRI组合物在8分钟或更少的时间内，诸如在7分钟或更少的时间内、诸如在6分钟或更少的时间内、诸如在5分钟或更少的时间内、诸如在4分钟或更少的时间内、诸如在3分钟或更少的时间内在室温下提供在水中的澄清溶液，无需搅拌或搅动所述溶液。
34.根据前述权利要求中任一项所述的压缩固体MRI组合物，其中所述压缩固体MRI组合物在8分钟或更少的时间内，诸如在7分钟或更少的时间内、诸如在6分钟或更少的时间内、诸如在5分钟或更少的时间内、诸如在4分钟或更少的时间内、诸如在3分钟或更少的时间内在室温下提供在0.2L水中的澄清溶液，无需搅拌或搅动所述溶液。
35.根据前述权利要求中任一项所述的压缩固体MRI组合物，其中所述压缩固体MRI组合物在8分钟或更少的时间内，诸如在7分钟或更少的时间内、诸如在6分钟或更少的时间内、诸如在5分钟或更少的时间内、诸如在4分钟或更少的时间内、诸如在3分钟或更少的时间内在室温下完全溶解于水中，无需搅拌或搅动所述溶液。
36.根据前述权利要求中任一项所述的压缩固体MRI组合物，其中所述压缩固体MRI组合物在室温下在水中在小于3.0分钟的时间内，诸如在小于2.5分钟的时间内、诸如在小于2分钟的时间内、诸如在小于1.5分钟的时间内、诸如在小于1分钟的时间内崩解，无需对所述溶液的任何搅拌或搅动。
37.根据前述权利要求中任一项所述的压缩固体MRI组合物，其中所述压缩固体MRI组合物在室温下在0.2L水中在小于3.0分钟的时间内，诸如在小于2.5分钟的时间内、诸如在小于2分钟的时间内、诸如在小于1.5分钟的时间内、诸如在小于1分钟的时间内崩解，无需对所述溶液的任何搅拌或搅动。
38.根据前述权利要求中任一项所述的压缩固体MRI组合物，其中在0.5g与1g之间的氯化锰(II)四水合物或等摩尔量的任何相应的锰(II)盐完全溶解后，所述压缩固体MRI组合物导致在0.2L水中在2至7之间的pH。
39.根据前述权利要求中任一项所述的压缩固体MRI组合物，其中所述压缩固体MRI组合物是泡腾MRI组合物。
40.根据前述权利要求中任一项所述的压缩固体MRI组合物，其中所述泡腾片具有在1.8g与4.0g之间，诸如在1.9g与3.9g之间、诸如在2.0g与3.8g之间、诸如在2.1g与3.7g之间、诸如在2.2g与3.6g之间、诸如在2.3g与3.5g之间的质量。
41.根据前述权利要求中任一项所述的压缩固体MRI组合物，其中所述泡腾片包含氯化锰(II)二水合物。
42.根据前述权利要求中任一项所述的压缩固体MRI组合物，其中所述泡腾片包含碳酸氢盐，诸如颗粒状碳酸氢盐。
43.根据前述权利要求中任一项所述的压缩固体MRI组合物，其中所述泡腾片包含柠檬酸，诸如无水柠檬酸或柠檬酸一水合物。
44.根据前述权利要求中任一项所述的压缩固体MRI组合物，其中在所述泡腾片中柠檬酸与碳酸氢钠之间的质量比是至少1.2比1，诸如至少1.3比1、诸如至少1.4比1、诸如至少1.5比1、诸如至少1.6比1、诸如至少1.7比1、诸如至少1.8比1、诸如至少1.9比1、诸如至少1.9比1、诸如至少2.0比1、诸如至少2.1比1、诸如至少2.2比1、诸如至少2.3比1、诸如至少2.4比1、诸如至少2.5比1。
45.根据前述权利要求中任一项所述的压缩固体MRI组合物，其中所述泡腾片包含：
a.氯化锰四水合物、二水合物或无水物；
b.丙氨酸；
c.异麦芽酮糖醇；
d.碳酸氢盐，诸如碳酸氢钠；
e.柠檬酸，诸如柠檬酸一水合物；和
f.聚乙二醇，诸如聚乙二醇6000(PEG6000)。
46.根据权利要求45所述的压缩固体MRI组合物，所述组合物进一步包含维生素D3。
47.根据前述权利要求中任一项所述的压缩固体MRI组合物，其中所述组合物包含：
a.氯化锰(II)四水合物、二水合物或无水物；
b.丙氨酸；
c.异麦芽酮糖醇；
d.交联羧甲基纤维素，诸如交联羧甲基纤维素钠；和
e.聚乙二醇，诸如PEG6000。
48.根据权利要求47所述的压缩固体MRI组合物，所述组合物进一步包含维生素D3。
49.根据前述权利要求中任一项所述的压缩固体MRI组合物，其用作磁共振成像(MRI)造影组合物。
50.根据权利要求1至48中任一项所述的压缩固体MRI组合物用于制备口服溶液的用途。
51.一种成套试剂盒，所述成套试剂盒包含：
a)根据权利要求1至48中任一项所述的压缩固体MRI组合物；和
b)防水包装。
52.一种用于制备根据权利要求1至48中任一项所述的压缩固体MRI组合物的方法，其中所述方法包括以下步骤：
a)提供任选地呈颗粒的生理学上可接受的锰(II)化合物，并且任选地干燥所述生理学上可接受的锰(II)化合物；
b)提供一种或多种吸收促进剂；
c)提供允许压缩的一种或多种水溶性赋形剂；
d)将所述生理学上可接受的锰(II)化合物与所述一种或多种吸收促进剂和所述一种或多种水溶性赋形剂混合以提供水溶性混合物；以及
e)将所述水溶性混合物压缩以提供根据权利要求1至48中任一项所述的压缩固体MRI组合物。
53.根据权利要求52所述的方法，其中将相对湿度(RH)保持在低于35％，诸如低于34％、诸如低于33％、诸如低于32％、诸如低于31％、诸如低于30％、诸如低于29％、诸如低于28％、诸如低于27％、诸如低于26％、诸如低于25％、诸如低于24％、诸如低于23％、诸如低于22％、诸如低于21％、诸如低于20％、诸如低于19％、诸如低于18％、诸如低于17％、诸如低于16％、诸如低于15％、诸如低于14％、诸如低于13％、诸如低于12％、诸如低于11％、诸如低于10％。
54.一种通过根据权利要求52至53中任一项所述的方法制备的压缩固体MRI组合物。
55.一种用于制备口服MRI溶液的方法，所述方法包括：
a.提供根据权利要求1至48中任一项所述的压缩固体MRI组合物，
b.提供适量的水，以及
c.将所述压缩固体MRI组合物添加到所述水中，
从而形成所述口服MRI溶液。
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