KR20220006254A

KR20220006254A - 피페리딘 화합물 및 이의 제조 방법

Info

Publication number: KR20220006254A
Application number: KR1020200084000A
Authority: KR
Inventors: 고혜민
Original assignee: 원광대학교산학협력단
Priority date: 2020-07-08
Filing date: 2020-07-08
Publication date: 2022-01-17
Also published as: KR102458689B1

Abstract

본 발명은 피페리딘 화합물 및 이의 제조 방법에 대한 것으로, 전이금속의 부재 하에서 퀴누클리딘(Quinuclidine) 및 질소 친핵체를 사용하여 높은 수율로 피페리딘을 합성할 수 있다. 또한 다양한 치환기를 가진 신규한 피페리딘 화합물을 합성할 수 있어, 이를 다양한 분야에 응용할 수 있다.

Description

피페리딘 화합물 및 이의 제조 방법{PIPERIDINE COMPOUND AND METHOD FOR PRODUCING THE SAME}

본 발명은 피페리딘 화합물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 퀴누클리딘(Quinuclidine) 및 질소 친핵체를 사용하여 전이금속의 부재 하에서 피페리딘 유도체를 합성하며, 한 단계로 합성이 가능하고 높은 수율을 달성하는 합성 방법이다.

질소 고리 화합물은 뛰어난 생리 활성 때문에 국내외 많은 연구자들에 의해 연구되고 있다. 그 중 피페리딘 유도체는 대사증후군, 치매, 심부전증 등의 치료제로 응용되고 있다. 대한민국 등록특허 제10-1498218호에는 펜타디에노일 피페리딘 유도체가 체내 지방 및 혈당을 감소시키는 연구 결과를 개시하고 있고, 대한민국 등록특허 제10-1535954호에는 당뇨 질환의 치료를 위한 GPR119 활성을 조절할 수 있는 피페리딘 유도체를 개시하고 있다. 피페리딘 유도체는 상기한 의약 화학분야 뿐만 아니라 재료 화학 등 다양한 분야에서 응용될 수 있으며, 여러 분야에 응용될 수 있는 중요성으로 인해 효율적인 합성 방법을 지속적으로 연구 중이다.

하지만 종래의 피페리딘 유도체를 제조하는 방법은 최소 3단계로 구성되는 다단계 반응으로 합성되고, 시약들이 비싸 공정 비용이 증가되는 문제점이 있다.

본원은 전술한 종래 기술의 문제점을 해결하기 위한 피페리딘 화합물에 대한 것으로, 종래에 합성되지 않던 신규한 피페리딘 화합물을 합성하여 의약 화학, 농화학, 재료화학 등 다양한 분야에서 응용될 수 있다.

또한, 본 발명의 두 번째 목적은 피페리딘 화합물의 제조 방법에 대한 것으로, 전이금속의 부재 하에서 퀴누클리딘(Quinuclidine) 및 질소 친핵체를 사용하여 높은 수율로 합성할 수 있다. 특히, 종래에 다단계로 합성하던 것을, 한 단계로 합성이 가능하여 공정 비용 및 시간을 단축시킬 수 있다.

상기한 기술적 과제를 달성하기 위한 본 발명의 피페리딘 화합물은 하기 화학식 1 또는 화학식 2로서 표시되는 화합물을 제공한다.

[화학식 1]

[화학식 2]

상기 화학식 1 및 2에서, R₁은 치환될 수 있는 5-원 불포화 또는 방향족 고리, 치환될 수 있는 6원 불포화 또는 방향족 고리, 치환될 수 있는 5-원 불포화 또는 방향족 헤테로 고리 및 치환될 수 있는 6-원 불포화 또는 방향족 헤테로 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리이거나 또는 상기 군에서 선택되는 2개 이상의 고리가 융합된 다환 고리이며, R₂ 및 R₃는 각각 독립적으로 H, 치환될 수 있는 선형 또는 분지형의 C₁-C₂₀의 알킬, 치환될 수 있는 C₆-C₂₀의 아릴 또는 치환될 수 있는 C₃-C₂₀의 고리이고, A₁은 치환될 수 있는 5-원 불포화 또는 방향족 고리, 치환될 수 있는 6원 불포화 또는 방향족 고리, 치환될 수 있는 5-원 불포화 또는 방향족 헤테로 고리 및 치환될 수 있는 6-원 불포화 또는 방향족 헤테로 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리이거나 또는 상기 군에서 선택되는 2개 이상의 고리가 융합된 다환 고리이며, 상기 헤테로 고리는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함하며, 상기 치환은 C₁-C₆의 알킬, C₆-C₂₀의 아릴, O, S, Se, F, Cl, Br, I 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 것에 의해 치환되는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 R₁은 H, 메틸, 부틸, 터틀-부틸, 메틸에터, F, Cl, 벤젠, 피리딘, 피롤 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 것을 포함하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 R₂ 및 R₃는 각각 독립적으로 H, 메틸, 치환될 수 있는 벤젠설폰아마이드, 치환될 수 있는 이미다졸, 알킬아민, 아자이드 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 것을 포함하며, 상기 치환은 C₁-C₆의 알킬, C₆-C₂₀의 아릴, O, S, Se, F, Cl, Br, I 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 A₁은 치환될 수 있는 프탈이미드, 치환될 수 있는 이소인돌, 이사틴, 1H-벤조[de]이소퀴놀린-1,3(2H)-디온, 헥사하이드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온, 치환될 수 있는 피롤, 치환될 수 있는 벤젠설폰아마이드, 카르바졸, 치환될 수 있는 이미다졸, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 치환될 수 있는 트리아졸 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 것을 포함하며, 상기 치환은 C₁-C₆의 알킬, C₆-C₂₀의 아릴, O, S, Se, F, Cl, Br, I 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 것에 의해 치환되는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 피페리딘 화합물은 하기 화합물 중 어느 하나를 선택하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다:

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본 발명의 피페리딘 화합물의 제조 방법은 하기 화학식 3으로서 표시되는 화합물; 하기 화학식 4로서 표시되는 화합물; 하기 화학식 5로서 표시되는 화합물 또는 하기 화학식 6으로서 표시되는 화합물; 및 합성 시약;을 용매 하에서 반응시키는 것을 제공한다:

[화학식 3]

[화학식 4]

[화학식 5]

[화학식 6]

상기 화학식 3 내지 6에서, R₁은 치환될 수 있는 5-원 불포화 또는 방향족 고리, 치환될 수 있는 6원 불포화 또는 방향족 고리, 치환될 수 있는 5-원 불포화 또는 방향족 헤테로 고리 및 치환될 수 있는 6-원 불포화 또는 방향족 헤테로 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리이거나 또는 상기 군에서 선택되는 2개 이상의 고리가 융합된 다환 고리이며, R₂ 및 R₃는 각각 독립적으로 H, 치환될 수 있는 선형 또는 분지형의 C₁-C₂₀의 알킬, 치환될 수 있는 C₆-C₂₀의 아릴 또는 치환될 수 있는 C₃-C₂₀의 고리이고, A₁은 치환될 수 있는 5-원 불포화 또는 방향족 고리, 치환될 수 있는 6원 불포화 또는 방향족 고리, 치환될 수 있는 5-원 불포화 또는 방향족 헤테로 고리 및 치환될 수 있는 6-원 불포화 또는 방향족 헤테로 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리이거나 또는 상기 군에서 선택되는 2개 이상의 고리가 융합된 다환 고리이며, 상기 헤테로 고리는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함하며, 상기 치환은 C₁-C₆의 알킬, C₆-C₂₀의 아릴, O, S, Se, F, Cl, Br, I 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 것에 의해 치환되는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 합성 시약은 불소 소스, K₂CO₃, Cs₂CO₃, Na₂CO₃, Li₂CO₃, Rb₂CO₃, 18-크라운-6 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 물질을 포함하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 불소 소스는 CsF, NaF, LiF, KF, RbF, AgF, ZnF₂, MgF₂, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 테트라부틸암모늄 디플루오로트리페닐실리케이트 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 물질을 포함하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 반응은 60℃ 내지 110℃의 온도 하에서 이루어지는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 반응은 10 시간 내지 30 시간 동안 이루어지는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상술한 과제 해결 수단은 단지 예시적인 것으로서, 본원을 제한하려는 의도로 해석되지 않아야 한다. 상술한 예시적인 실시예 외에도, 도면 및 발명의 상세한 설명에 추가적인 실시예가 존재할 수 있다.

개시된 기술은 다음의 효과를 가질 수 있다. 다만, 특정 실시예가 다음의 효과를 전부 포함하여야 한다거나 다음의 효과만을 포함하여야 한다는 의미는 아니므로, 개시된 기술의 권리범위는 이에 의하여 제한되는 것으로 이해되어서는 아니 될 것이다.

전술한 본원의 과제 해결 수단에 의하면, 본원에 따른 피페리딘 화합물은 종래에 합성하기 어려웠던 신규한 피페리딘 화합물을 합성하여 의약, 화학, 농화학, 재료화학 등 다양한 분야에서 응용될 수 있다.

본원의 피페리딘 화합물의 제조 방법은 종래에 다단계로 합성하던 것을 한 단계로 합성이 가능하여 공정 비용 및 시간을 단축시킬 수 있는 장점이 있다.

또한, 전이금속의 부재 하에서 퀴누클리딘(Quinuclidine) 및 질소 친핵체를 사용하여 높은 수율로 피페리딘 화합물을 합성할 수 있다.

나아가, 치환기를 다양하게 조절함으로써 다양한 피페리딘 화합물을 합성할 수 있다. 즉, 용도에 따라 치환기를 조절함으로써 용이하게 피페리딘 화합물을 제조할 수 있다.

도 1a 및 1b는 본원의 일 구현예에 따른 피페리딘 화합물의 합성 메커니즘을 나타낸 도면이다.

본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고 상세한 설명에 구체적으로 설명하고자 한다. 그러나 이는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

각 도면을 설명하면서 유사한 참조부호를 유사한 구성요소에 대해 사용한다. 제 1, 제 2등의 용어는 다양한 구성요소들을 설명하는데 사용될 수 있지만, 상기 구성요소들은 상기 용어들에 의해 한정되어서는 안 된다. 상기 용어들은 하나의 구성요소를 다른 구성요소로부터 구별하는 목적으로만 사용된다.

예를 들어, 본 발명의 권리 범위를 벗어나지 않으면서 제 1 구성요소는 제 2 구성요소로 명명될 수 있고, 유사하게 제 2 구성요소도 제 1 구성요소로 명명될 수 있다. "및/또는" 이라는 용어는 복수의 관련된 기재된 항목들의 조합 또는 복수의 관련된 기재된 항목들 중의 어느 항목을 포함한다.

다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미가 있다.

일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미가 있는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않아야 한다.

본원 명세서 전체에서, 어떤 부재가 다른 부재 "상에", "상부에", "상단에", "하에", "하부에", "하단에" 위치하고 있다고 할 때, 이는 어떤 부재가 다른 부재에 접해 있는 경우뿐 아니라 두 부재 사이에 또 다른 부재가 존재하는 경우도 포함한다.

본원 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함" 한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 정도의 용어 "약", "실질적으로" 등은 언급된 의미에 고유한 제조 및 물질 허용오차가 제시될 때 그 수치에서 또는 그 수치에 근접한 의미로 사용되고, 본원의 이해를 돕기 위해 정확하거나 절대적인 수치가 언급된 개시 내용을 비양심적인 침해자가 부당하게 이용하는 것을 방지하기 위해 사용된다. 또한, 본원 명세서 전체에서, "~ 하는 단계" 또는 "~의 단계"는 "~를 위한 단계"를 의미하지 않는다.

본원 명세서 전체에서, 마쿠시 형식의 표현에 포함된 "이들의 조합"의 용어는 마쿠시 형식의 표현에 기재된 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 혼합 또는 조합을 의미하는 것으로서, 상기 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 의미한다.

본원 명세서 전체에서, "A 및/또는 B" 의 기재는, "A 또는 B", 또는, "A 및 B" 를 의미한다.

본원 명세서 전체에서, 용어 "방향족 고리"는 C_6-30의 방향족 탄화수소 고리기, 예를 들어, 페닐, 나프틸, 비페닐, 터페닐, 플루오렌, 페난트레닐, 트리페닐레닐, 페릴레닐, 크리세닐, 플루오란테닐, 벤조플루오레닐, 벤조트리페닐레닐, 벤조크리세닐, 안트라세닐, 스틸베닐, 파이레닐 등의 방향족 고리를 포함하는 것을 의미하며, "방향족 헤테로 고리"는 적어도 1 개의 헤테로 원소를 포함하는 방향족 고리로서, 예를 들어, 피롤릴, 피라지닐, 피리디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 푸릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 카르바졸릴, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페난트롤리닐, 티에닐, 및 피리딘 고리, 피라진 고리, 피리미딘 고리, 피리다진 고리, 트리아진 고리, 인돌 고리, 퀴놀린 고리, 아크리딘고리, 피롤리딘 고리, 디옥산 고리, 피페리딘 고리, 모르폴린 고리, 피페라진 고리, 카르바졸 고리, 푸란 고리, 티오펜 고리, 옥사졸 고리, 옥사디아졸 고리, 벤조옥사졸 고리, 티아졸 고리, 티아디아졸 고리, 벤조티아졸 고리, 트리아졸 고리, 이미다졸 고리, 벤조이미다졸 고리, 피란 고리, 디벤조푸란 고리로부터 형성되는 방향족 헤테로고리기를 포함하는 것을 의미한다.

본원 명세서 전체에서, 용어 "융합"은 2개 이상의 고리에 관하여, 적어도 한 쌍 이상의 인접 원자가 두 고리에 포함되는 것을 의미한다.

본원 명세서 전체에서, 용어 “알킬”은 선형 또는 분지형의, 포화 또는 불포화의 C₁-C₆ 알킬을 포함하는 것일 수 있으며, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 또는 이들의 가능한 모든 이성질체를 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

본원의 명세서 전체에서, 용어 "할로겐"은 주기율표의 17족 원소로서, 예를 들어, F, Cl, Br, 또는 I를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

이하에서는 본원의 피페리딘 화합물 및 이의 제조 방법에 대하여 구현예 및 실시예와 도면을 참조하여 구체적으로 설명하도록 한다. 그러나, 본원이 이러한 구현예 및 실시예와 도면에 제한되는 것은 아니다.

본원은, 하기 화학식 1 또는 화학식 2로서 표시되는 피페리딘 화합물에 관한 것이다.

본원의 피페리딘 화합물은 종래에 합성하기 어려웠던 신규한 피페리딘 화합물을 합성하여 의약, 화학, 농화학, 재료화학 등 다양한 분야에서 응용할 수 있다.

상기 R₁은 상기 화학식 1 또는 2의 골격의 벤젠 고리에서 치환된 것 또는 융합되는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

또한, 상기 R₁은 1개로 표시되어 있으나, 2개 이상의 치환기인 것 일 수 있다.

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더욱 바람직하게는, 상기 피페리딘 화합물은 하기 화합물로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 어느 하나인 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다:

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본원은 하기 화학식 3으로서 표시되는 화합물; 하기 화학식 4로서 표시되는 화합물; 하기 화학식 5로서 표시되는 화합물 또는 하기 화학식 6으로서 표시되는 화합물; 및 합성 시약;을 용매 하에서 반응시키는 것을 포함하는 피페리딘 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

도 1a를 참조하면, 상기 화학식 3으로서 표시되는 화합물과 상기 합성시약이 반응하여 벤자인 유도체인 중간체(Ⅰ)를 형성한다. 상기 중간체(Ⅰ)는 상기 화학식 4로서 표시되는 화합물과 반응하여 4차 암모늄염 유도체인 중간체(Ⅱ)를 형성한다. 상기 중간체(Ⅱ)에서 하전된 음전하로 인해 상기 화학식 5로서 표시되는 화합물이 수소를 잃고 음전하로 하전된다. 상기 음전하로 하전된 상기 화학식 5로서 표시되는 화합물이 상기 화학식 4로서 표시되는 화합물의 고리와 반응하여 피페리딘 화합물(화학식 1)을 합성한다.

도 1b를 참조하면, 상기 화학식 3으로서 표시되는 화합물과 상기 합성시약이 반응하여 벤자인 유도체인 중간체(Ⅰ)를 형성한다. 상기 중간체(Ⅰ)는 상기 화학식 4로서 표시되는 화합물과 반응하여 4차 암모늄염 유도체인 중간체(Ⅱ)를 형성한다. 상기 중간체(Ⅱ)에서 하전된 음전하로 인해 상기 화학식 6으로서 표시되는 화합물이 수소를 잃고 음전하로 하전된다. 상기 음전하로 하전된 상기 화학식 6으로서 표시되는 화합물이 상기 화학식 4로서 표시되는 화합물의 고리와 반응하여 피페리딘 화합물(화학식 2)을 합성한다.

또한, 전이금속의 부재 하에서 상기 화학식 4로서 표시되는 화합물(퀴누클리딘) 및 질소 친핵체(상기 화학식 5로서 표시되는 화합물)를 사용하여 높은 수율로 피페리딘 화합물을 합성할 수 있다.

나아가, 상기 R₁, R₂, R₃ 및 A₁를 다양하게 조절함으로써 다양한 피페리딘 화합물을 합성할 수 있다. 즉, 용도에 따라 치환기를 조절함으로써 용이하게 피페리딘 화합물을 제조할 수 있다.

상기 합성 시약은 할로겐 소스를 포함하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 합성 시약은 상기 화학식 3으로서 표시되는 화합물을 벤자인 유도체로 유도할 수 있는 물질이면 모두 가능하며, 상기에 개시한 물질들에 한정되지 않는다.

상기 반응이 60℃ 미만 또는 110℃ 초과의 온도에서 이루어질 경우, 합성되는 피페리딘의 수율이 감소될 수 있다.

상기 반응이 10 시간 미만 동안 이루어지는 경우 반응물이 충분히 생성되지 않아 수율이 감소될 수 있다. 또한, 상기 반응이 30 시간 초과로 반응이 이루어지는 경우 부산물이 증가할 수 있다. 다만, 상기 반응 시간은 특별히 한정되지 않으며, 상기 반응 시간은 제조하고자 하는 화합물의 치환기에 따라 조절될 수 있다. 즉, 필요에 따라서는 상기에 개시한 반응 시간 범위 외의 반응 시간으로 이루어질 수 있다.

상기 용매는 디메틸포름아마이드, 톨루엔, 다이클로로메테인, 테트라하이드로퓨란, 클로로벤젠, 아세토나이트릴, 에탄올, 아세톤, 이소프로필알코올, 에틸에테르 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 용매를 포함하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 하나, 하기의 실시예는 단지 설명의 목적을 위한 것이며 본원의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다.

1. 반응 조건 최적화를 위한 실시예

먼저, 하기 반응식 1에서 1 당량(eq)(30 mg, 0.1 mmol)의 하기 화합물 A1, 1 당량(eq)(11.2 mg, 0.1 mmol)의 하기 화합물 B1, 1 당량(eq)(14.8 mg, 0.1 mmol)의 하기 화합물 C1, 합성시약으로서 1.2 당량(eq)(65.3 mg, 0.12 mmol)의 TBAT(tetrabutylammonium difluorotriphenylsilicate) 및 용매로서 0.1 M 농도의 THF(테트라하이드로퓨란)을 반응용기에 넣고, 80℃의 온도에서 18시간 동안 교반하면서 반응시켜 피페리딘 화합물 (화합물 D1)을 제조하였다(32 mg, 0.095 mmol, 수율 95%). ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.85-7.83 (m, 2H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.24 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.82 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 11.8 Hz, 2H) 1.90 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 1.67 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.44-1.39 (m, 3H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 168.5, 151.8, 134.0, 132.2, 129.1, 123.3, 119.3, 116.6, 49.9, 35.7, 35.2, 33.4, 31.9. IR: v 2921, 2853, 2811, 1704, 1598, 1502, 1454, 1064, 750, 721 cm^-1; HRMS (EI⁺) calcd. for C₂₁H₂₂N₂O₂ [M]⁺: 334.1681. Found: 334.1679.

[반응식 1]

60℃의 온도에서 반응시키는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 피페리딘 화합물(화합물 D1)을 제조하였다(수율 58%).

합성 시약으로서 CsF, 용매로서 아세토나이트릴을 사용하고, 70℃의 온도에서 반응시키는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 피페리딘 화합물(화합물 D1)을 제조하였다(수율 38%).

90℃의 온도에서 반응시키는 것을 제외하고, 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 피페리딘 화합물(화합물 D1)을 제조하였다(수율 62%).

110℃의 온도에서 반응시키는 것을 제외하고, 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 피페리딘 화합물(화합물 D1)을 제조하였다(수율 90%).

합성시약으로서 TBAF(tetrabutylammonium fluoride)를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 피페리딘 화합물(화합물 D1)을 제조하였다(수율 18%).

합성시약으로서 KF 및 18-크라운-6을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 피페리딘 화합물(화합물 D1)을 제조하였다(수율 74%).

합성시약으로서 K₂CO₃ 및 18-크라운-6을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 피페리딘 화합물(화합물 D1)을 제조하였다(수율 64%).

상기 실시예 1 내지 8에서 온도, 합성 시약, 용매 등의 조건을 조절한 결과, 실시예 1에서 가장 높은 수율(95%)로 합성된 것을 확인하였다. 이에, 상기 실시예 1의 조건에서 치환기를 조절하여 다양한 피페리딘을 합성해보고자 한다.

2.1 화합물 A에 따른 합성 결과

상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A2를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 피페리딘 화합물(화합물 D2)을 제조하였다(수율 44%). ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.85-7.84 (m, 2H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.13 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.89 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 1.67 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.43-1.39 (m, 3H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 168.5, 152.0, 138.8, 134.0, 132.3, 128.9, 123.3, 120.3, 117.5, 113.8, 50.1, 35.8, 35.2, 33.5, 32.0, 21.9. IR: v 2922, 2851, 1772, 1711, 1600, 1493, 1396, 1372, 1065, 720 cm^-1; HRMS (EI⁺) calcd. for C₂₂H₂₄N₂O₂ [M]⁺: 348.1838. Found: 348.1839.

[화합물 A2]

[화합물 D2]

상기 실시예 9와 동일한 방법으로 피페리딘 화합물(화합물 D3)을 제조하였다(수율 44%). ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.85-7.83 (m, 2H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.59 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.89 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 1.67 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.46-1.42 (m, 3H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 168.5, 149.9, 134.0, 132.3, 129.6, 128.9, 123.3, 117.0, 50.6, 35.8, 35.2, 33.4, 32.1, 20.5. IR: v 2931, 2852, 1770, 1708, 1517, 1443, 1399, 1377, 1066, 721 cm^-1; HRMS (EI⁺) calcd. for C₂₂H₂₄N₂O₂ [M]⁺: 348.1838. Found: 348.1834.

[화합물 D3]

상기 실시예 9의 방법을 통해 상기 화합물 D2 및 D3이 동시에 합성되며, 상기 화합물 D2 및 D3은 실리카를 통한 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 분리할 수 있다. 이때, 상기 화합물 D2 및 D3의 합성 수율은 각각 44% 및 44%로서, 상기 실시예 9의 방법을 통해 제조한 피페리딘의 총 합성 수율은 88%인 것으로 볼 수 있다.

상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A3을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 피페리딘 화합물(화합물 D4)을 제조하였다(수율 55%). ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.86-7.84 (m, 2H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 1.67 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.46-1.42 (m, 3H), 1.30 (s, 9H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 168.5, 152.0, 151.9, 134.0, 132.3, 128.7, 123.3, 117.0, 114.6, 113.9, 50.5, 35.8, 35.2, 34.9, 33.4, 32.2, 31.5. IR: v 2923, 2853, 1773, 1714, 1599, 1466, 1395, 1372, 1066, 720 cm^-1; HRMS (EI⁺) calcd. for C₂₅H₃₀N₂O₂ [M]⁺: 390.2307. Found: 390.2306.

[화합물 A3]

[화합물 D4]

상기 실시예 11과 동일한 방법으로 피페리딘 화합물(화합물 D5)을 제조하였다(수율 33%). ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.85-7.84 (m, 2H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 1.67 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.43-1.39 (m, 3H), 1.28 (s, 9H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 168.5, 149.6, 142.1, 134.0, 132.3, 125.9, 123.3, 116.3, 50.2, 35.8, 35.2, 34.0, 33.4, 32.1, 31.5. IR: v 2925, 2854, 1770, 1709, 1518, 1464, 1399, 1372, 1062, 721 cm^-1; HRMS (EI⁺) calcd. for C₂₅H₃₀N₂O₂ [M]⁺: 390.2307. Found: 390.2306.

[화합물 D5]

상기 실시예 11의 방법을 통해 상기 화합물 D4 및 D5가 동시에 합성되며, 상기 화합물 D4 및 D5는 실리카를 통한 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 분리할 수 있다. 이때, 상기 화합물 D4 및 D5의 합성 수율은 각각 55% 및 33%로서, 상기 실시예 11의 방법을 통해 제조한 피페리딘의 총 합성 수율은 88%인 것으로 볼 수 있다.

상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A4을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 피페리딘 화합물(화합물 D6)을 제조하였다(수율 83%). ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.85-7.83 (m, 2H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.0 Hz ,1H), 6.69 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.59 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.89 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 1.67 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.44-1.42 (m, 3H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 168.5, 150.3, 137.1, 134.0, 132.3, 130.2, 127.8, 123.3, 118.8, 114.5, 50.7, 35.8, 35.2, 33.4, 32.1, 20.3, 18.9. IR: v 2922, 2854, 1772, 1712, 1612, 1505, 1396, 1372, 1065, 720 cm^-1; HRMS (EI⁺) calcd. for C₂₃H₂₆N₂O₂ [M]⁺: 362.1994. Found: 362.1996.

[화합물 A4]

[화합물 D6]

상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A5를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 피페리딘 화합물(화합물 D7)을 제조하였다(수율 73%). ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.84-7.83 (m, 2H), 7.71-7.70 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.5 Hz ,1H), 6.45 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.50 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 1.90 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.67 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.48-1.40(m, 3H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 168.5, 149.4, 147.1, 143.4, 134.0, 132.2, 123.3, 112.0, 108.5, 103.6, 56.3, 55.9, 51.7, 35.8, 35.2, 33.3, 32.3. IR: v 2933, 2834, 1769, 1707, 1518, 1398, 1244, 1225, 1024, 727 cm^-1; HRMS (EI⁺) calcd. for C₂₃H₂₆N₂O₄ [M]⁺: 394.1893. Found: 394.1890.

[화합물 A5]

[화합물 D7]

상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A6을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 피페리딘 화합물(화합물 D8)을 제조하였다(수율 63%). ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.85-7.83 (m, 2H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.14 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.46 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 1.88 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 1.66 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.42-1.38 (m, 3H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 168.5, 160.6, 153.2, 134.0, 132.2, 129.8, 123.3, 109.4, 104.2, 102.9, 55.2, 49.8, 35.8, 35.2, 33.5, 31.9. IR: v 2923, 2835, 1771, 1710, 1600, 1495, 1396, 1169, 1062, 720 cm^-1; HRMS (EI⁺) calcd. for C₂₂H₂₄N₂O₃ [M]⁺: 364.1787. Found: 364.1785.

[화합물 A6]

[화합물 D8]

상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A7을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 피페리딘 화합물(화합물 D9)을 제조하였다(수율 50%). ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.84-7.83 (m, 2H), 7.72-7.70 (m, 2H), 6.99 (q, J = 9.5 Hz, 1H), 6.69 (ddd, J = 11.6, 9.0, 3.0 Hz ,1H), 6.58-6.55 (m, 1H), 3.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.53 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 1.90 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 1.66 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.40-1.34 (m, 3H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 168.5, 150.5 (dd, 1C, J _C-F = 243.4, 13.1 Hz), 149.0 (d, 1C, J _C-F = 6.7 Hz), 144.0 (dd, 1C, J _C-F = 237.9, 12.8 Hz), 134.0, 132.2, 123.3, 117.1 (d, 1C, J _C-F = 17.1 Hz), 112.0 (d, 1C, J _C-F = 1.4 Hz), 105.6 (d, 1C, J _C-F = 19.8 Hz), 50.2, 35.7, 35.1, 33.1, 31.7. IR: v 2926, 2845, 1709, 1520, 1401, 1379, 1273, 1187, 1064, 720 cm^-1; HRMS (EI⁺) calcd. for C₂₁H₂₀F₂N₂O₂ [M]⁺: 370.1493. Found: 370.1492.

[화합물 A7]

[화합물 D9]

상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A8을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 피페리딘 화합물(화합물 D10)을 제조하였다(수율 27%). ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.85-7.83 (m, 2H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.13 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.78-6.74 (m, 2H), 3.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.66 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.45-1.33 (m, 3H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 168.5, 152.7, 134.9, 134.0, 132.1, 130.0, 123.3, 118.8, 116.1, 114.4, 49.4, 35.7, 35.1, 33.3, 31.7. IR: v 2937, 2850, 1709, 1497, 1399, 1376, 1220, 1066, 720, 667 cm^-1; HRMS (EI⁺) calcd. for C₂₁H₂₁ClN₂O₂ [M]⁺: 368.1292. Found: 368.1292.

[화합물 A8]

[화합물 D10]

상기 실시예 10과 동일한 방법으로 피페리딘 화합물(화합물 D11)을 제조하였다(수율 32%). ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.85-7.83 (m, 2H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.17 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.61 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 10 Hz, 2H), 1.66 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.40-1.36 (m, 3H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 168.5, 150.4, 134.0, 132.2, 128.9, 124.1, 123.3, 117.7, 49.9, 35.7, 35.1, 33.2, 31.8. IR: v 2923, 2851, 1711, 1593, 1396, 1372, 1220, 1064, 720, 682 cm^-1; HRMS (EI⁺) calcd. for C₂₁H₂₁ClN₂O₂ [M]⁺: 368.1292. Found: 368.1290.

[화합물 D11]

상기 실시예 17의 방법을 통해 상기 화합물 D10 및 D11이 동시에 합성되며, 상기 화합물 D10 및 D11은 실리카를 통한 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 분리할 수 있다. 이때, 상기 화합물 D10 및 D11의 합성 수율은 각각 27% 및 32%로서, 상기 실시예 17의 방법을 통해 제조한 피페리딘의 총 합성 수율은 59%인 것으로 볼 수 있다.

상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A9를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 피페리딘 화합물(화합물 D12)을 제조하였다(수율 52%). ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.86-7.84 (m, 2H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.12 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.81-3.76 (m, 4H), 2.76 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 1.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 1.70 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 1.49-1.45 (m, 3H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 168.6, 149.7, 134.8, 134.0, 132.2, 128.6, 128.4, 127.5, 126.8, 126.2, 123.3, 123.2, 120.2, 110.5, 50.3, 35.8, 35.2, 33.5, 32.0. IR: v 2929, 2853, 2814, 1708, 1597, 1463, 1404, 1068, 752, 718 cm^-1; HRMS (EI⁺) calcd. for C₂₅H₂₄N₂O₂ [M]⁺: 384.1838. Found: 384.1838.

[화합물 A9]

[화합물 D12]

상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A10을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 피페리딘 화합물(화합물 D13)을 제조하였다(수율 29%). ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.30 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85-7.83 (m, 2H), 7.72-7.71 (m, 2H), 7.19-7.17 (m, 1H), 7.15-7.12 (m, 1H), 3.76 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.92 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.67 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.44-1.38 (m, 3H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 168.5, 147.5, 140.1, 138.8, 134.0, 132.2, 123.5, 123.3, 122.8, 49.1, 35.6, 35.1, 33.2, 31.6. IR: v 2923, 2852, 2814, 1709, 1580, 1488, 1396, 1372, 1065, 720 cm^-1; HRMS (EI⁺) calcd. for C₂₀H₂₁N₃O₂ [M]⁺: 335.1634. Found: 335.1635.

[화합물 A10]

[화합물 D13]

상기 실시예 13과 동일한 방법으로 피페리딘 화합물(화합물 D14)을 제조하였다(수율 14%). ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.22 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.85-7.84 (m, 2H), 7.73-7.71 (m, 2H), 6.65 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.85 (td, J = 12.7, 2.5 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.66 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.30 (qd, J = 12.3, 3.7 Hz, 3H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 168.5, 155.0, 149.1, 134.1, 132.1, 123.3 108.2, 46.5, 35.5, 35.0, 33.4, 31.2. IR: v 2922, 2851, 1709, 1594, 1543, 1396, 1372, 720 cm^-1; HRMS (EI⁺) calcd. for C₂₀H₂₁N₃O₂ [M]⁺: 335.1634. Found: 335.1631.

[화합물 D14]

상기 실시예 20의 방법을 통해 상기 화합물 D13 및 D14가 동시에 합성되며, 상기 화합물 D13 및 D14는 실리카를 통한 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 분리할 수 있다. 이때, 상기 화합물 D13 및 D14의 합성 수율은 각각 29% 및 14%로서, 상기 실시예 20의 방법을 통해 제조한 피페리딘의 총 합성 수율은 43%인 것으로 볼 수 있다.

상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A11을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 피페리딘 화합물(화합물 D15)을 제조하였다(수율 23%). ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.04 (s, 1H), 7.86-7.84 (m, 2H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.15 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.45 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.56 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 1.93 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.69 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.55-1.47 (m, 3H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 168.6, 134.0, 132.3, 131.4, 128.4, 124.5, 123.3, 116.7, 111.4, 108.2, 102.5, 52.8, 35.9, 35.3, 33.4, 32.5. IR: v 3398, 2922, 2851, 1708, 1466, 1397, 1372, 1065, 867, 719, 530 cm^-1; HRMS (EI⁺) calcd. for C₂₃H₂₃N₃O₂ [M]⁺: 373.1790. Found: 373.1786.

[화합물 A11]

[화합물 D15]

상기 실시예 15와 동일한 방법으로 피페리딘 화합물(화합물 D16)을 제조하였다(수율 26%). ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.17 (s, 1H), 7.86-7.84 (m, 2H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.14 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.55 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.71 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 1.94 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.73 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.62-1.46 (m, 3H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 168.6, 146.6, 137.0, 134.0, 132.3, 123.3, 122.8, 122.5, 121.5, 106.8, 105.5, 101.5, 52.0, 35.9, 35.4, 33.9, 32.6. IR: v 3399, 2924, 2848, 2803, 1770, 1708, 1436, 1397, 1066, 745, 720, 530 cm^-1; HRMS (EI⁺) calcd. for C₂₃H₂₃N₃O₂ [M]⁺: 373.1790. Found: 373.1790.

[화합물 D16]

상기 실시예 22의 방법을 통해 상기 화합물 D15 및 D16이 동시에 합성되며, 상기 화합물 D15 및 D16은 실리카를 통한 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 분리할 수 있다. 이때, 상기 화합물 D15 및 D16의 합성 수율은 각각 23% 및 26%로서, 상기 실시예 22의 방법을 통해 제조한 피페리딘의 총 합성 수율은 49%인 것으로 볼 수 있다.

2.2. 화합물 C에 따른 합성 결과

상기 화합물 C1 대신 하기 화합물 C2를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 피페리딘 화합물(화합물 D17)을 제조하였다(수율 93%). ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.82 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 1.89-1.87 (m, 2H), 1.66 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.43-1.39 (m, 3H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 167.7, 167.1, 151.9, 137.0, 133.9, 130.7, 129.1, 129.0, 126.7, 124.7, 119.4, 116.6, 50.0, 36.0, 35.1, 33.4, 32.0. IR: v 2947, 2825, 1709, 1600, 1501, 1417, 1391, 1022, 740, 694 cm^-1; HRMS (EI⁺) calcd. for C₂₁H₂₁BrN₂O₂ [M]⁺: 412.0786. Found: 412.0785.

[화합물 C2]

[화합물 D17]

상기 화합물 C1 대신 하기 화합물 C3를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 피페리딘 화합물(화합물 D18)을 제조하였다(수율 90%). ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.82 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 1.90-1.88 (m, 2H), 1.69 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.45-1.41 (m, 3H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 166.3, 166.0, 151.8, 136.6, 133.6, 129.3, 129.2, 124.5, 119.5, 118.8, 116.7, 49.9, 36.5, 35.1, 33.5, 31.9. IR: v 2927, 2852, 1716, 1598, 1539, 1496, 1344, 1074, 760, 718, 690 cm^-1; HRMS (EI⁺) calcd. for C₂₁H₂₁N₃O₄ [M]⁺: 379.1532. Found: 379.1529.

[화합물 C3]

[화합물 D18]

상기 화합물 C1 대신 하기 화합물 C4를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 피페리딘 화합물(화합물 D19)을 제조하였다(수율 43%). ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.83-6.80 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.69 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 1.64 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.42-1.38 (m, 3H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 168.7, 168.6, 152.1, 151.9, 135.1, 129.1, 125.1, 120.9, 119.3, 118.0, 116.6, 108.6, 50.0, 35.6, 35.3, 33.4, 32.0. IR: v 3464, 3356, 2926, 1686, 1607, 1501, 1397, 1366, 1054, 749, 694 cm^-1; HRMS (EI⁺) calcd. for C₂₁H₂₃N₃O₂ [M]⁺: 349.1790. Found: 349.1790.

[화합물 C4]

[화합물 D19]

상기 화합물 C1 대신 하기 화합물 C5를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 피페리딘 화합물(화합물 D20)을 제조하였다(수율 23%). ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.82 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 1.89-1.87 (m, 2H), 1.67 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.43-1.39 (m, 3H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 163.7, 151.8, 140.2, 129.7, 129.1, 127.7, 119.5, 116.6, 49.9, 36.6, 34.8, 33.3, 31.8. IR: v 2923, 2852, 1716, 1461, 1400, 1374, 1198, 1076, 738 cm^-1; HRMS (EI⁺) calcd. for C₂₁H₁₈Cl₄N₂O₂ [M]⁺: 470.0122. Found: 470.0120.

[화합물 C5]

[화합물 D20]

상기 화합물 C1 대신 하기 화합물 C6을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 피페리딘 화합물(화합물 D21)을 제조하였다(수율 72%). ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.06 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.87 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.83 (td, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.27-7.25 (m, 2H), 7.03-6.92 (m, 2H), 6.89-6.84 (m, 1H), 3.86 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.73 (s, 2H), 1.92 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.86 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.58-1.47 (m, 3H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 159.1, 151.6, 137.8, 134.8, 134.4, 129.2, 127.5, 125.2, 121.0, 119.5, 116.8, 50.0, 37.2, 34.7, 33.1, 31.6. IR: v 2923, 2852, 1730, 1597, 1495, 1457, 1334, 1298, 1181, 751 cm^-1; HRMS (EI⁺) calcd. for C₂₀H₂₂N₂O₃S [M]⁺: 370.1351. Found: 370.1349.

[화합물 C6]

[화합물 D21]

상기 화합물 C1 대신 하기 화합물 C7을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 피페리딘 화합물(화합물 D22)을 제조하였다(수율 58%). ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.62-7.58 (m, 2H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.90 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.68 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.47-1.42 (m, 3H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 183.6, 158.2, 151.7, 150.9, 138.4, 129.2, 125.7, 123.8, 119.6, 117.8, 116.7, 110.1, 49.9, 37.9, 33.8, 33.5, 32.0. IR: v 2923, 2852, 1737, 1611, 1495, 1469, 1355, 1094, 755, 693 cm^-1; HRMS (EI⁺) calcd. for C₂₁H₂₂N₂O₂ [M]⁺: 334.1681. Found: 334.1678.

[화합물 C7]

[화합물 D22]

상기 화합물 C1 대신 하기 화합물 C8을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 피페리딘 화합물(화합물 D23)을 제조하였다(수율 78%). ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.59 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.20 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.75 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.82 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.95 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.73 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.57-1.44 (m, 3H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 164.2, 151.9, 134.0, 131.6, 131.2, 129.1, 128.2, 127.0, 122.7, 119.2, 116.5, 49.9, 38.4, 34.7, 34.0, 32.1. IR: v 2923, 2820, 1698, 1660, 1591, 1437, 1378, 1343, 778, 691 cm^-1; HRMS (EI⁺) calcd. for C₂₅H₂₄N₂O₂ [M]⁺: 384.1838. Found: 384.1835.

[화합물 C8]

[화합물 D23]

상기 화합물 C1 대신 하기 화합물 C9을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 피페리딘 화합물(화합물 D24)을 제조하였다(수율 61%). ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.23 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.81 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 1.84 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 1.75-1.72 (m, 2H), 1.54 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.48-1.38 (m, 7H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 179.9, 151.9, 129.1, 119.4, 116.6, 50.0, 39.8, 36.3, 34.3, 33.7, 31.9, 23.8, 21.7. IR: v 2926, 2855, 1698, 1701, 1598, 1495, 1449, 1398, 757, 693 cm^-1; HRMS (EI⁺) calcd. for C₂₁H₂₈N₂O₂ [M]⁺: 340.2151. Found: 340.2148.

[화합물 C9]

[화합물 D24]

상기 화합물 C1 대신 하기 화합물 C10을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 피페리딘 화합물(화합물 D25)을 제조하였다(수율 91%). ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.82 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.69-2.64 (m, 6H), 1.85-1.83 (m, 2H), 1.55 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.40-1.36 (m, 3H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 177.3, 151.9, 129.1, 119.4, 116.6, 49.9, 36.7, 34.3, 33.6, 31.9, 28.3. IR: v 2926, 2811, 1694, 1600, 1503, 1439, 1344, 1159, 1123, 757, 688 cm^-1; HRMS (EI⁺) calcd. for C₁₇H₂₂N₂O₂ [M]⁺: 286.1681. Found: 286.1679.

[화합물 C10]

[화합물 D25]

상기 화합물 C1 대신 하기 화합물 C11을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 피페리딘 화합물(화합물 D26)을 제조하였다(수율 53%). ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26-7.22 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.82 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.69 (td, J = 12.1, 2.3 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.82 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.51-1.47 (m, 3H), 1.35 (qd, J = 12.0, 3.8 Hz, 2H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 151.8, 143.3, 134.3, 129.7, 129.1, 127.5, 119.4, 116.6, 50.0, 47.6, 34.5, 34.0, 32.8, 32.0, 21.6. IR: v 2922, 2852, 1598, 1494, 1462, 1339, 1160, 1089, 719, 549 cm^-1; HRMS (EI⁺) calcd. for C₂₁H₂₈N₂O₂S [M]⁺: 372.1871. Found: 372.1873.

[화합물 C11]

[화합물 D26]

상기 화합물 C1 대신 하기 화합물 C12를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 피페리딘 화합물(화합물 D27)을 제조하였다(수율 74%). ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 6.86 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.60 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.99 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.69 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 1.36 (s, 2H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 151.3, 143.6, 136.9, 129.9, 129.2, 127.2, 120.0, 117.0, 50.3, 40.7, 36.1, 32.7, 31.7, 21.7. IR: v 3280, 2922, 2847, 1598, 1495, 1324, 1158, 1120, 1093, 757 cm^-1; HRMS (EI⁺) calcd. for C₂₀H₂₆N₂O₂S [M]⁺: 358.1715. Found: 358.1710.

[화합물 C12]

[화합물 D27]

상기 화합물 C1 대신 하기 화합물 C13을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 피페리딘 화합물(화합물 D28)을 제조하였다(수율 69%). ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 2H), 6.94 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.85 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.61 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.01 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 5.8 Hz, 3H), 1.34 (s, 2H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 151.4, 139.9, 132.8, 129.3, 129.2, 127.1, 119.9, 116.8, 50.2, 40.7, 36.1, 32.7, 31.7. IR: v 3283, 3060, 2924, 2850, 2811, 1598, 1495, 1463, 1159, 1124, 1094 cm^-1; HRMS (EI⁺) calcd. for C₁₉H₂₄N₂O₂S [M]⁺: 344.1558. Found: 344.1559.

[화합물 C13]

[화합물 D28]

상기 화합물 C1 대신 하기 화합물 C14를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 피페리딘 화합물(화합물 D29)을 제조하였다(수율 46%). ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.89 (q, J = 4.7 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.87 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.62 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.01 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 1.71 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 1.39 (s, 2H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 165.1 (d, 1C, J _C-F = 253.1 Hz), 151.1, 136.0, 129.8 (d, 1C, J _C-F = 9.0 Hz), 129.2, 120.3, 117.0, 116.4 (d, 1C, J _C-F = 22.4 Hz), 50.4, 40.8, 36.1, 32.7, 31.6. IR: v 3283, 3060, 2924, 2852, 2813, 1597, 1494, 1463, 1153, 1092 cm^-1; HRMS (EI⁺) calcd. for C₁₉H₂₃FN₂O₂S [M]⁺: 362.1464. Found: 362.1464.

[화합물 C14]

[화합물 D29]

상기 화합물 C1 대신 하기 화합물 C15를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 피페리딘 화합물(화합물 D30)을 제조하였다(수율 33%). ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.21 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37-7.33 (m, 4H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 1.93-1.86 (m, 4H), 1.58-1.49 (m, 3H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 151.8, 140.4, 129.2, 125.8, 123.1, 120.6, 119.6, 119.0, 116.7, 108.6, 50.0, 40.7, 35.4, 33.8, 32.3. IR: v 3052, 2922, 1597, 1483, 1451, 1325, 1189, 1152, 1128, 749 cm^-1; HRMS (EI⁺) calcd. for C₂₅H₂₆N₂ [M]⁺: 354.2096. Found: 354.2093.

[화합물 C15]

[화합물 D30]

상기 화합물 C1 대신 하기 화합물 C16을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 피페리딘 화합물(화합물 D31)을 제조하였다(수율 60%). ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.55 (s, 1H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.93-6.91(m, 3H), 6.83 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 1.80-1.76 (m, 4H), 1.46-1.40 (m, 3H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 151.7, 137.0, 129.2, 129.1, 119.6, 118.8, 116.7, 49.9, 44.7, 37.7, 33.0, 31.9. IR: v 2921, 2848, 2808, 1598, 1496, 1462, 1386, 1109, 758, 693 cm^-1; HRMS (EI⁺) calcd. for C₁₆H₂₁N₃ [M]⁺: 255.1735. Found: 255.1736.

[화합물 C16]

[화합물 D31]

상기 화합물 C1 대신 하기 화합물 C17을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 피페리딘 화합물(화합물 D32)을 제조하였다(수율 25%). ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 9.54 (s, 1H), 7.25-7.22 (m, 2H), 7.11-7.05(m, 3H), 7.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.82 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.92 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.76 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.55-1.43 (m, 3H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 155.4, 151.8, 130.3, 129.1, 128.0, 121.5, 121.4, 119.4, 116.6, 109.6, 107.8, 49.9, 38.5, 34.8, 33.4, 32.0. IR: v 3176, 3060, 2923, 2849, 1694, 1598, 1489, 1378, 1155, 754, 734, 691 cm^-1; HRMS (EI⁺) calcd. for C₂₀H₂₃N₃O [M]⁺: 321.1841. Found: 321.1838.

[화합물 C17]

[화합물 D32]

상기 화합물 C1 대신 하기 화합물 C18을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 피페리딘 화합물(화합물 D33)을 제조하였다(수율 27%). ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.24 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.81 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.43-2.40 (m, 6H), 1.78 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 1.65 (quin, J = 5.5 Hz, 4H), 1.55-1.51 (m, 2H), 1.45-1.42 (m, 2H), 1.40-1.35 (m, 3H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 151.9, 129.1, 119.3, 116.3, 57.0, 54.6, 50.0, 34.5, 33.2, 32.3, 25.6, 24.2. IR: v 2928, 2851, 2802, 2849, 1599, 1501, 1463, 1443, 1385, 1153, 756, 691 cm^-1; HRMS (EI⁺) calcd. for C₁₈H₂₈N₂ [M]⁺: 272.2252. Found: 272.2249.

[화합물 C18]

[화합물 D33]

상기 화합물 C1 대신 하기 화합물 C19를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 피페리딘 화합물(화합물 D34)을 제조하였다(수율 30%). ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.82 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.65 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.44 (s, 4H), 2.39 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.50-1.46 (m, 2H), 1.43-1.34 (m, 3H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 151.9, 129.1, 119.4, 116.6, 67.0, 56.8, 53.9, 50.1, 34.2, 33.3, 32.4. IR: v 2921, 2851, 2806, 1599, 1501, 1462, 1385, 1276, 1235, 1118 cm^-1; HRMS (EI⁺) calcd. for C₁₇H₂₆N₂O [M]⁺: 274.2045. Found: 274.2042.

[화합물 C19]

[화합물 D34]

상기 화합물 C1 대신 하기 화합물 C20을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 피페리딘 화합물(화합물 D35)을 제조하였다(수율 48%). ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.82 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.65 (d, J =12.5 Hz, 2H), 2.71-2.64 (m, 10H), 2.41 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.78 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 1.48-1.44 (m, 2H), 1.42-1.33 (m, 3H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 151.9, 129.1, 119.4, 116.6, 57.0, 55.2, 50.1, 34.3, 33.2, 32.4, 28.1. IR: v 2919, 2849, 2805, 1599, 1598, 1500, 1462, 1385, 1280, 1223, 1127 cm^-1; HRMS (EI⁺) calcd. for C₁₇H₂₆N₂S [M]⁺: 290.1817. Found: 290.1816.

[화합물 C20]

[화합물 D35]

상기 화합물 C1 대신 하기 화합물 C21을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 피페리딘 화합물(화합물 D36)을 제조하였다(수율 50%). ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 9.53 (s, 1H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.82 (t, J =7.5 Hz, 1H), 3.65 (d, J =12.0 Hz, 2H), 3.00 (t, J =8.0 Hz, 2H), 2.70-2.65 (m, 5H), 1.86 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.60-1.52 (m, 1H), 1.41 (qd, J = 12.1, 3.8 Hz, 2H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 151.6, 129.1, 119.6, 116.6, 49.8, 47.3, 33.5, 32.9, 32.3, 31.8.

[화합물 C21]

[화합물 D36]

상기 화합물 C1 대신 하기 화합물 C22를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 피페리딘 화합물(화합물 D37)을 제조하였다(수율 65%). ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.82 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.35 (t, J =7.2 Hz, 1H), 7.24 (t, J =7.5 Hz, 2H), 6.93 (d, J =8.0 Hz, 2H), 6.82 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.01 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H). 1.48-1.39 (m, 3H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 151.8, 147.6, 130.8, 130.5, 129.1, 128.9, 128.4, 125.9, 119.5, 116.6, 52.7, 49.9, 36.3, 33.1, 31.8. IR: v 2923, 2852, 2805, 1598, 1495, 1458, 1378, 977, 767, 692 cm^-1; HRMS (EI⁺) calcd. for C₂₁H₂₄N₄ [M]⁺: 332.2001. Found: 332.2000.

[화합물 C22]

[화합물 D37]

상기 화합물 C1 대신 하기 화합물 C23을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 피페리딘 화합물(화합물 D38)을 제조하였다(수율 26%). ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.84 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 (t, J =8.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J =8.0 Hz, 2H), 6.84 (t, J =7.2 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 1.93 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 1.49-1.37 (m, 3H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 151.7, 147.9, 130.7, 129.1, 128.9, 128.2, 125.7, 119.6, 119.4, 116.7, 49.8, 48.0, 37.0, 33.0, 31.8. IR: v 3082, 2926, 2851, 2809, 1598, 1501, 1461, 1383, 1149, 765 cm^-1; HRMS (EI⁺) calcd. for C₂₁H₂₄N₄ [M]⁺: 332.2001. Found: 332.2001.

[화합물 C23]

[화합물 D38]

상기 화합물 C1 대신 하기 화합물 C24를 사용하고 반응 온도를 110℃에서 진행하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 피페리딘 화합물(화합물 D39)을 제조하였다(수율 65%). ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.84 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.70 (td, J = 12.3, 2.5 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.62-1.50 (m, 3H), 1.39 (qd, J = 12.1, 3.5 Hz, 2H). ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 151.8, 129.1, 119.5, 116.7, 50.0, 49.0, 35.3, 33.1, 32.0. IR: v 2924, 2847, 2808, 2094, 1598, 1495, 1462, 1386, 1245, 1188, 692 cm^-1; HRMS (EI⁺) calcd. for C₁₃H₁₈N₄ [M]⁺: 230.1531 Found: 230.1533.

[화합물 C24]

[화합물 D39]

상기 실시예 1, 9 내지 46에서는 다양한 기능기를 가진 피페리딘 화합물을 합성하였다. 이를 통해 다양한 기능기를 가진 피페리딘 화합물을 제조하기 위해서 본 발명에 따른 합성 방법을 사용할 수 있다는 것을 확인할 수 있다. 특히, 종래에는 피페리딘 화합물을 합성하기 위해서 최소 3단계 이상의 합성 단계가 필요했지만, 본원 발명의 피페리딘 화합물의 제조 방법은 1단계로 피페리딘 화합물을 합성할 수 있어, 공정의 시간을 단축하고 저가화를 용이하게 달성할 수 있는 동시에 수율을 향상시킬 수 있다. 나아가, 전이금속과 같은 값비싼 시약을 사용하지 않고 온화한 반응 조건에서 피페리딘 화합물을 합성할 수 있다.

3. 합성의 응용

상기 실시예 46에서 제조한 화합물 D39를 하기 반응식 2(클릭 반응(click reaction))을 이용하여 상기 화합물 D 38을 제조하였다(수율 98%)

[반응식 2]

상기 실시예 47을 참고하면, 본원의 피페리딘 제조 방법으로 합성한 피페리딘을 추가적인 반응을 통해 원하는 용도의 화합물을 용이하게 합성할 수 있는 것을 확인할 수 있다. 특히, 본원의 피페리딘 화합물의 경우, 종래에 개시되어 있지 않던 신규한 피페리딘 화합물들을 제공할 수 있어, 의약품, 농약, 재료 등 다양한 분야에 응용될 수 있다.

전술한 본원의 설명은 예시를 위한 것이며, 본원이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본원의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수 있다.

본원의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본원의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims

하기 화학식 1 또는 화학식 2로서 표시되는, 피페리딘 화합물:
[화학식 1]

[화학식 2]

상기 화학식 1 및 2에서,
R₁은 치환될 수 있는 5-원 불포화 또는 방향족 고리, 치환될 수 있는 6원 불포화 또는 방향족 고리, 치환될 수 있는 5-원 불포화 또는 방향족 헤테로 고리 및 치환될 수 있는 6-원 불포화 또는 방향족 헤테로 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리이거나 또는 상기 군에서 선택되는 2개 이상의 고리가 융합된 다환 고리이며,
R₂ 및 R₃는 각각 독립적으로 H, 치환될 수 있는 선형 또는 분지형의 C₁-C₂₀의 알킬, 치환될 수 있는 C₆-C₂₀의 아릴 또는 치환될 수 있는 C₃-C₂₀의 고리이고,
A₁은 치환될 수 있는 5-원 불포화 또는 방향족 고리, 치환될 수 있는 6원 불포화 또는 방향족 고리, 치환될 수 있는 5-원 불포화 또는 방향족 헤테로 고리 및 치환될 수 있는 6-원 불포화 또는 방향족 헤테로 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리이거나 또는 상기 군에서 선택되는 2개 이상의 고리가 융합된 다환 고리이며,
상기 헤테로 고리는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함하며,
상기 치환은 C₁-C₆의 알킬, C₆-C₂₀의 아릴, O, S, Se, F, Cl, Br, I 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 것에 의해 치환되는 것이다.
제 1 항에 있어서,
상기 R₁은 H, 메틸, 부틸, 터틀-부틸, 메틸에터, F, Cl, 벤젠, 피리딘, 피롤 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 것을 포함하는 것인, 피페리딘 화합물.
제 1 항에 있어서,
상기 R₂ 및 R₃는 각각 독립적으로 H, 메틸, 치환될 수 있는 벤젠설폰아마이드, 치환될 수 있는 이미다졸, 알킬아민, 아자이드 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 것을 포함하며, 상기 치환은 C₁-C₆의 알킬, C₆-C₂₀의 아릴, O, S, Se, F, Cl, Br, I 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 것에 의해 치환되는 것인, 피페리딘 화합물.
제 1 항에 있어서,
상기 A₁은 치환될 수 있는 프탈이미드, 치환될 수 있는 이소인돌, 이사틴, 1H-벤조[de]이소퀴놀린-1,3(2H)-디온, 헥사하이드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온, 치환될 수 있는 피롤, 치환될 수 있는 벤젠설폰아마이드, 카르바졸, 치환될 수 있는 이미다졸, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 치환될 수 있는 트리아졸 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 것을 포함하며, 상기 치환은 C₁-C₆의 알킬, C₆-C₂₀의 아릴, O, S, Se, F, Cl, Br, I 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 것에 의해 치환되는 것인, 피페리딘 화합물.
제 1 항에 있어서,
상기 피페리딘 화합물은 하기 화합물 중 어느 하나를 선택하는 것인, 피페리딘 화합물:

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하기 화학식 3으로서 표시되는 화합물;
하기 화학식 4로서 표시되는 화합물;
하기 화학식 5로서 표시되는 화합물 또는 하기 화학식 6으로서 표시되는 화합물; 및
합성 시약;을 용매 하에서 반응시키는 것을 포함하는 것인, 피페리딘 화합물의 제조 방법:
[화학식 3]

[화학식 4]

[화학식 5]

[화학식 6]

상기 화학식 3 내지 6에서,
R₁은 치환될 수 있는 5-원 불포화 또는 방향족 고리, 치환될 수 있는 6원 불포화 또는 방향족 고리, 치환될 수 있는 5-원 불포화 또는 방향족 헤테로 고리 및 치환될 수 있는 6-원 불포화 또는 방향족 헤테로 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리이거나 또는 상기 군에서 선택되는 2개 이상의 고리가 융합된 다환 고리이며,
R₂ 및 R₃는 각각 독립적으로 H, 치환될 수 있는 선형 또는 분지형의 C₁-C₂₀의 알킬, 치환될 수 있는 C₆-C₂₀의 아릴 또는 치환될 수 있는 C₃-C₂₀의 고리이고,
A₁은 치환될 수 있는 5-원 불포화 또는 방향족 고리, 치환될 수 있는 6원 불포화 또는 방향족 고리, 치환될 수 있는 5-원 불포화 또는 방향족 헤테로 고리 및 치환될 수 있는 6-원 불포화 또는 방향족 헤테로 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리이거나 또는 상기 군에서 선택되는 2개 이상의 고리가 융합된 다환 고리이며,
상기 헤테로 고리는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함하며,
상기 치환은 C₁-C₆의 알킬, C₆-C₂₀의 아릴, O, S, Se, F, Cl, Br, I 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 것에 의해 치환되는 것이다.
제 6 항에 있어서,
상기 합성 시약은 불소 소스, K₂CO₃, Cs₂CO₃, Na₂CO₃, Li₂CO₃, Rb₂CO₃, 18-크라운-6 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 물질을 포함하는 것인, 피페리딘 화합물의 제조 방법.
제 7 항에 있어서,
상기 불소 소스는 CsF, NaF, LiF, KF, RbF, AgF, ZnF₂, MgF₂, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 테트라부틸암모늄 디플루오로트리페닐실리케이트 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 물질을 포함하는 것인, 피페리딘 화합물의 제조 방법.
제 6 항에 있어서,
상기 반응은 60℃ 내지 110℃의 온도 하에서 이루어지는 것인, 피페리딘 화합물의 제조 방법.
제 6 항에 있어서,
상기 반응은 10 시간 내지 30 시간 동안 이루어지는 것인, 피페리딘 화합물의 제조 방법.