KR20210130147A - 혼합 알레르겐 조성물의 제조 방법 - Google Patents
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혼합 알레르겐 생성물을 제조하는 방법이 제공되며, 여기서 혼합 알레르겐 생성물은 복제 가능 유기체가 실질적으로 없다.
Description
관련 출원 참조
본 출원은 2019년 1월 23일에 출원된 미국 특허 가출원 제 62/795,877호, 및 2019년 6월 24일에 출원된 미국 특허 가출원 제 62/865,473호를 우선권 주장하며, 그의 개시내용은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
알레르기는 보통은 무해한 환경 물질에 대해 알레르기 반응이 발생하는 것을 특징으로 하는 면역계의 장애이다. 알레르기는 알레르겐에 의해 유발되며, 이는 화분 또는 다른 식물 성분, 먼지, 곰팡이 또는 진균, 식품, 첨가제, 라텍스, 수혈, 동물 또는 조류 비듬, 곤충 독, 방사선조영제, 의약 또는 화학물질을 포함하나 이에 제한되지는 않는 매우 다양한 공급원에 존재할 수 있다. 흔한 알레르기 반응은 습진, 두드러기, 건초열, 천식 및 독에 대한 반응을 포함한다. 건초열과 같은 경미한 알레르기는 인간 집단에서 매우 만연하고, 알레르기성 결막염, 가려움 및 콧물과 같은 증상을 유발한다. 일부 사람에서, 환경 알레르겐, 식이 알레르겐 또는 의약에 대한 중증 알레르기는 치료하지 않고 방치하면 생명을 위협하는 아나필락시스성 반응을 일으킬 수 있다.
식품 알레르기는 식품 알레르겐, 예를 들어 식품 단백질에 대한 유해 면역 반응이다. 통상적인 식품 알레르겐은 조개류, 땅콩, 견과류, 어류, 우유, 난, 대두 및 신선한 과일 예컨대 딸기, 망고, 바나나, 및 사과에서 발견된다. 면역글로불린 E (IgE)-매개 식품 알레르기는 I형의 즉시 과민성 반응으로 분류된다. 이들 알레르기 반응은 급성 발병 (수초 내지 1 시간)을 갖고 수반되는 증상은 혈관부종 (안검, 얼굴, 입술, 혀, 후두 및 기관의 연부 조직 종창); 두드러기; 구강, 인후, 눈 및 피부의 가려움; 위장 증상 예컨대 오심, 구토, 설사, 위 경련 및 복통; 비루 또는 비강 울혈; 천명; 숨가쁨; 삼킴 곤란; 및 아나필락시스, 사망을 유발할 수 있는 중증 전신 알레르기 반응를 포함할 수 있다. 21세 미만의 소아 12명 중 1명은 진단된 식품 알레르기를 갖고, 식품-유발 아나필락시스로 인한 미국에서만 연간 약 90,000건의 응급실 방문으로 인해 주로 식품 알레르기 반응에 대한 건강 관리 비용으로 연간 $240억이 넘게 소비되는 것으로 추정된다. 또한, 치명적인 식품 알레르기로 인해 매년 사망이 발생한다.
따라서, 알레르기를 예방 및/또는 치료할 수 있는 알레르겐 조성물, 및 알레르기를 예방 및/또는 치료하기 위한 알레르겐 조성물의 제조 방법에 대한 필요가 관련 기술분야에 존재한다.
본 개시내용은, 적어도 부분적으로, 복제 가능 유기체가 실질적으로 없는 혼합 알레르겐 생성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 방법은 2 내지 20개의 개별 완전 식품 알레르겐을 포함하는 벌크 혼합 알레르겐 물질을 제공하는 것; 및 벌크 혼합 알레르겐 물질을 건식 열 멸균에 의해 멸균하여 혼합 알레르겐 생성물을 수득하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 2 내지 20개의 개별 완전 식품 알레르겐을 제공하고, 2 내지 20개의 개별 완전 식품 알레르겐을 함께 블렌딩하여 벌크 혼합 알레르겐 물질을 수득하는 것을 추가로 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 2 내지 20개의 개별 완전 식품 알레르겐이 아몬드, 캐슈, 대구, 달걀, 헤이즐넛, 우유, 귀리, 땅콩, 피칸, 피스타치오, 연어, 참깨, 새우, 대두, 호두 및 밀로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 블렌딩이 2 내지 20 개의 개별 완전 식품 알레르겐을 하나 이상의 벌킹제와 블렌딩하는 것을 추가로 포함하는 방법을 제공한다.
본 개시내용의 특정 실시양태에서, 블렌딩은 2 내지 20개의 개별 완전 식품 알레르겐을 약 10 분 내지 약 50 분 동안 약 10 Hz 내지 약 50 Hz로 설정된 리본 블렌더에 로딩하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 벌크 혼합 알레르겐 물질은 블렌딩 후에 라이닝된 드럼 내로 배출된다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 혼합 알레르겐 생성물을 여과하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 여과는 혼합 알레르겐 생성물을 약 1 분 내지 약 10 분 동안 진탕기 상에서 #5 메쉬 (US) 스크린 내지 #10 메쉬 (US) 스크린 범위의 스크린에 통과시키는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 혼합 알레르겐 생성물을 희토류 자석, 금속 검출기 및 금속 분리기를 통해 통과시키는 것을 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 기재된 방법은 약 65 ℃ 내지 약 175 ℃의 온도에서 약 18 시간 내지 약 72 시간 동안 건식 열 멸균을 적용하는 것을 제공한다. 일부 실시양태에서, 건식 열 멸균은 가열로 및 가열 챔버를 갖는 멸균 시스템을 사용하는 것을 포함하며, 여기서 가열로 (furnace)는 가열 챔버에 약 250,000 BTU 내지 약 750,000 BTU의 열을 제공한다. 특정 실시양태에서, 벌크 혼합 알레르겐 물질은 건식 열 멸균 전에 먼저 내열성 포장으로 포장된다. 특정 실시양태에서, 온도 프로브는 건식 열 멸균의 온도를 모니터링하기 위해 멸균 동안 벌크 혼합 알레르겐 물질과 함께 배치된다.
본 개시내용의 특정 실시양태에서, 혼합 알레르겐 생성물은 멸균되지 않은 상응하는 벌크 혼합 알레르겐 물질과 비교하여 호기성 박테리아 유기체 플레이트 카운트의 적어도 약 1 로그 감소 내지 적어도 약 4 로그 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 혼합 알레르겐 생성물은 약 10,000 CFU/g 미만의 호기성 박테리아 유기체를 갖는다. 다른 실시양태에서, 혼합 알레르겐 생성물은 약 10 CFU/g 미만의 대장균, 에스케리키아 콜라이 (Escherichia coli), 엔테로박테리아세아에 (Enterobacteriaceae), 곰팡이, 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus) 및 효모를 갖는다. 특정 실시양태에서, 혼합 알레르겐 생성물은 약 10 CFU/g 미만의 살모넬라 (Salmonella)를 갖는다. 특정 실시양태에서, 혼합 알레르겐 생성물은 약 10 CFU/g 미만의 크로노박터 (Cronobacter)를 갖는다. 추가의 실시양태에서, 혼합 알레르겐 생성물은 PCR-기반 검정에서 각각 혼합 알레르겐 생성물 25 g당 리스테리아 (Listeria) 종, 혼합 알레르겐 생성물 25 g당 크로노박터 종 및 혼합 알레르겐 생성물 375 g당 살모넬라 종에 대해 음성이다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 혼합 알레르겐 생성물은 약 10 중량% 내지 약 20 중량%의 지방 함량을 갖는다.
다른 실시양태에서, 혼합 알레르겐 생성물의 단백질 완전성은 멸균되지 않은 상응하는 벌크 혼합 알레르겐 물질의 단백질 완전성과 실질적으로 유사하다. 일부 실시양태에서, 혼합 알레르겐 생성물의 단백질 완전성은 SDS-PAGE에 의해 결정된다.
특정 실시양태에서, 혼합 알레르겐 생성물은 약 40 중량% 내지 약 50 중량%의 단백질 함량을 갖는다.
특정 실시양태에서, 혼합 알레르겐 생성물은 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 수분을 갖는다. 다른 실시양태에서, 혼합 알레르겐 생성물은 약 0.1 내지 약 0.6의 수분 활성도를 갖는다.
본 개시내용의 특정 실시양태에서, 혼합 알레르겐 생성물은 500 μm 초과의 직경을 갖는 입자를 약 10 중량% 미만으로 포함한다.
일부 실시양태에서, 혼합 알레르겐 생성물은 멸균되지 않은 상응하는 벌크 혼합 알레르겐 물질과 비교하여 색이 더 어두워진다. 다른 실시양태에서, 혼합 알레르겐 생성물은 멸균되지 않은 상응하는 벌크 혼합 알레르겐 물질과 비교하여 실질적으로 유사한 맛 프로파일을 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 기재된 방법은 건식 열 멸균의 1회 이상의 추가의 적용을 포함한다.
대안적 실시양태에서, 본 개시내용은 2 내지 20개의 개별 완전 식품 알레르겐을 제공하는 것; 2 내지 20개의 개별 완전 식품 알레르겐 각각을 건식 열 멸균에 의해 멸균하여, 2 내지 20개의 멸균된 개별 완전 식품 알레르겐을 수득하는 것; 및 2 내지 20개의 멸균된 개별 완전 식품 알레르겐을 함께 블렌딩하여, 혼합 알레르겐 생성물을 수득하는 것을 포함하는, 복제 가능 유기체가 실질적으로 없는 혼합 알레르겐 생성물을 제조하는 방법을 기재한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 복제 가능 유기체가 실질적으로 없는 혼합 알레르겐 생성물을 제조하는 방법을 기재하며, 여기서 방법은 혼합 알레르겐 생성물을 락토바실루스 람노수스 (Lactobacillus rhamnosus), 아나에로스티페스 카카에 (Anaerostipes caccae), 및 비피도박테리움 롱굼 (Bifidobacterium longum)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 프로바이오틱과 블렌딩하는 것을 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 혼합 알레르겐 생성물은 하나 이상의 프리바이오틱과 추가로 블렌딩되며, 예를 들어 여기서 프리바이오틱은 프룩토올리고사카라이드이다.
또한, 본원에 개시된 방법 중 어느 하나에 의해 제조된 복제 가능 유기체가 실질적으로 없는 혼합 알레르겐 생성물이 개시된다.
도 1은 95 ℃, 105 ℃, 110 ℃, 또는 120 ℃에서 5 분 동안 실험실 오븐에서 가열된 비-멸균된 벌크 혼합 알레르겐 물질 샘플 및 벌크 혼합 알레르겐 물질 샘플의 거시적 이미지이다.
도 2a는 검증 시험 1을 위한 건식 열 멸균 챔버에 벌크 혼합 알레르겐 물질의 내열성 백을 함유하는 팔레트 및 샘플 박스의 배치를 보여주는 개략도이다. 팔레트 3, 4 및 12의 B3는 온도 모니터링을 위해 박스 내부에 위치한 챔버 프로브를 갖는다. 팔레트 7 및 8의 B4는 박스 외부에 위치한 챔버 프로브를 갖고, 팔레트 11의 B4는 박스 내부에 위치한 챔버 프로브를 갖는다. 도 2b는 검증 시험 2를 위한 건식 열 멸균 챔버에 벌크 혼합 알레르겐 물질의 내열성 백을 함유하는 팔레트 및 샘플 박스의 배치를 보여주는 개략도이다. 팔레트 5 및 14의 B3는 온도 모니터링을 위해 박스 내부에 위치한 챔버 프로브를 갖는다. 팔레트 4 및 8의 B4는 박스 내부에 위치한 챔버 프로브를 갖고, 팔레트 6 및 9의 B4는 박스 외부에 위치한 챔버 프로브를 갖는다. 음영진 박스는 벌크 혼합 알레르겐 물질을 함유하는 내열성 백이 없는 빈 박스를 나타낸다. 별표 ("*")는 벌크 혼합 알레르겐 물질을 함유하는 2개의 내열성 백을 갖는 박스를 나타낸다. "P"는 매지테크 (MadgeTech) 프로브를 갖는 박스를 나타낸다.
도 3a는 검증 시험 1 동안의 건식 열 멸균 챔버의 온도 프로파일을 보여주는 선 그래프이다. 도 3b는 검증 시험 2 동안의 건식 열 멸균 챔버의 온도 프로파일을 보여주는 선 그래프이다. 각각의 선은 단일 챔버 프로브 또는 매지테크 프로브의 온도 판독치를 나타낸다.
도 2a는 검증 시험 1을 위한 건식 열 멸균 챔버에 벌크 혼합 알레르겐 물질의 내열성 백을 함유하는 팔레트 및 샘플 박스의 배치를 보여주는 개략도이다. 팔레트 3, 4 및 12의 B3는 온도 모니터링을 위해 박스 내부에 위치한 챔버 프로브를 갖는다. 팔레트 7 및 8의 B4는 박스 외부에 위치한 챔버 프로브를 갖고, 팔레트 11의 B4는 박스 내부에 위치한 챔버 프로브를 갖는다. 도 2b는 검증 시험 2를 위한 건식 열 멸균 챔버에 벌크 혼합 알레르겐 물질의 내열성 백을 함유하는 팔레트 및 샘플 박스의 배치를 보여주는 개략도이다. 팔레트 5 및 14의 B3는 온도 모니터링을 위해 박스 내부에 위치한 챔버 프로브를 갖는다. 팔레트 4 및 8의 B4는 박스 내부에 위치한 챔버 프로브를 갖고, 팔레트 6 및 9의 B4는 박스 외부에 위치한 챔버 프로브를 갖는다. 음영진 박스는 벌크 혼합 알레르겐 물질을 함유하는 내열성 백이 없는 빈 박스를 나타낸다. 별표 ("*")는 벌크 혼합 알레르겐 물질을 함유하는 2개의 내열성 백을 갖는 박스를 나타낸다. "P"는 매지테크 (MadgeTech) 프로브를 갖는 박스를 나타낸다.
도 3a는 검증 시험 1 동안의 건식 열 멸균 챔버의 온도 프로파일을 보여주는 선 그래프이다. 도 3b는 검증 시험 2 동안의 건식 열 멸균 챔버의 온도 프로파일을 보여주는 선 그래프이다. 각각의 선은 단일 챔버 프로브 또는 매지테크 프로브의 온도 판독치를 나타낸다.
정의
복제 가능 유기체가 실질적으로 없는 혼합 알레르겐 생성물을 제조하는 방법이 본원에 개시된다.
"복제 가능 유기체"는 플레이트 배양물 상에서 콜로니 형성 단위 (CFU)를 증식, 생식, 번식 및/또는 생산할 수 있는 유기체를 의미한다.
"멸균"은 복제 가능 유기체의 수를 실질적으로 감소시킬 수 있는 방법을 의미한다.
본원에 사용된 "개별 완전 식품 알레르겐"은 상기 식품 물질에 대한 모든 가능한 항원 성분 (예를 들어, 알레르겐성 단백질)을 함유하는 식품 물질을 지칭한다. 개별 완전 식품 알레르겐은 비가공 또는 가공 식품 물질, 농축 식품 물질, 및 단리된 식품 물질을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "알레르겐성 단백질"은 직접적으로 또는 간접적으로 생물학적 알레르기 반응을 이끌어내는 것을 담당하는 식품 알레르겐의 항원 성분이다. 알레르겐성 단백질은 견과 단백질, 예컨대 헤이즐넛 단백질 (예를 들어, Cor a 1, Cor a 2, Cor a 6, Cor a 8, Cor a 9, Cor a 10, Cor a 11, Cor a 12, Cor a 13, 및 Cor a 14), 캐슈 단백질 (예를 들어, Ana o 1, Ana o 2, 및 Ana o 3), 피스타치오 단백질 (예를 들어, Pis v 1, Pis v 2, Pis v 3, Pis v 4, 및 Pis v 5), 호두 단백질 (예를 들어, Jug r 1, Jug r 2, Jug r 3, Jug r 4, Jug r 5, Jug r 6, Jug r 7, 및 Jug r 8, Jug n 1 , Jug n 2, 및 Jug n 4), 피칸 단백질 (예를 들어, Car i 1, Car i 2, 및 Car i 4), 아몬드 단백질 (예를 들어, Pru du 3, Pru du 4, Pru du 5, Pru du 6, 및 Pru du 8), 땅콩 단백질 (예를 들어, Ara h 1, Ara h 2, Ara h 3, Ara h 4, Ara h 5, Ara h 6, Ara h 7, Ara h 8, Ara h 9, Ara h 10, Ara h 11, Ara h 12, Ara h 13, Ara h 14, Ara h 15, Ara h 16, 및 Ara h 17), 및 브라질 견과 단백질 (예를 들어, Ber e 1 및 Ber e 2)을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 알레르겐성 단백질은 또한 동물 단백질, 예컨대 달걀 단백질 (예를 들어, Gal d 1, Gal d 2, Gal d 3, Gal d 4, Gal d 5, Gal d 6, Gal d 7, Gal d 8, Gal d 9, Gal d 10), 우유 단백질 (예를 들어, Bos d 2, Bos d 3, Bos d 4, Bos d 5, Bos d, 6, Bos d 7, Bos d 8, Bos d 9, Bos d 10, Bos d 11, 및 Bos d 12), 연어 단백질 (예를 들어, Onc k 5, Sal s 1, Sal s 2, 및 Sal s 3), 대구 단백질 (예를 들어, pGad c 1, Gad m 1, Gad m 2, 및 Gad m 3), 새우 단백질 (예를 들어, Cra c 1, Cra c 2, Cra c 4, Cra c 5, Cra c 6, Cra c 8, Lit v 1, Lit v 2, Lig v 3, Lit v 4, Met e 1, Pan b 1, Pen a 1, Pen i 1, Pen m 1, Pen m 2, Pen m 3, Pen m 4, 및 Pen m 6), 및 게 단백질 (예를 들어, Cha f 1, Por p1, Scy p 2, Scy p 4, 및 Scy p 8)을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 알레르겐성 단백질은 비견과 식물 단백질, 예컨대 밀 단백질 (예를 들어, Tri a 12, Tri a 14, Tri a 15, Tri a 17, Tri a 18, Tri a 19, Tri a 20, Tri a 21, Tri a 25, Tri a 26, Tri a 27, Tri a 28, Tri a 29, Tri a 30, Tri a 31, Tri a 32, Tri a 33, Tri a 34, Tri a 35, Tri a 36, Tri a 37, Tri a 39, Tri a 40, Tri a 41, Tri a 42, Tri a 43, Tri a 44, 및 Tri a 45), 대두 단백질 (예를 들어, Gly m 1, Gly m 1.0101, Gly m 2, Gly m 3, Gly m 4, Gly m 5, Gly m 6, Gly m 7, 및 Gly m 8), 병아리콩 단백질, 참깨 종자 단백질 (예를 들어, Ses i 1, Ses i 2, Ses i 3, Ses i 4, Ses i 5, Ses i 6, 및 Ses i 7), 키위 단백질 (예를 들어, Act c 1, Act c 5, Act c 8, Act c 10, Act d 1, Act d 2, Act d 3, Act d 4, Act d 5, Act d 6, Act d 7, Act d 8, Act d 9, Act d 10, Act d 11, Act d 12, 및 Act d 13), 당근 단백질 (예를 들어, Dau c 1, Dau c4, 및 Dau c5), 셀러리 단백질 (예를 들어, Api q 1, Api q 2, Api q 3, Api q 4, Api q 5, 및 Api q 6), 핵과 단백질 (예를 들어, Pru ar 1, Pru ar 3, Pru av 1, Pru av 2, Pru av 3, Pru av 4, Pru p 1, Pru p 2, Pru p 3, Pru p4, Pru p 7, 및 Pru d 3), 및 귀리 단백질을 추가로 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
예를 들어, 2 내지 20개의 개별 완전 식품 알레르겐을 포함하는 벌크 혼합 알레르겐 물질을 제공하는 것; 및 벌크 혼합 알레르겐 물질을 건식 열 멸균에 의해 멸균하여, 혼합 알레르겐 생성물을 수득하는 것을 포함하는, 복제 가능 유기체가 실질적으로 없는 혼합 알레르겐 생성물을 제조하는 방법이 본원에 개시된다.
특정 실시양태에서, 벌크 혼합 알레르겐 물질은 2 내지 20개의 개별 완전 식품 알레르겐, 예를 들어 4 내지 20, 6 내지 20, 8 내지 20, 10 내지 20, 12 내지 20, 14 내지 20, 16 내지 20, 18 내지 20, 2 내지 18, 4 내지 18, 6 내지 18, 8 내지 18, 10 내지 18, 12 내지 18, 14 내지 18, 16 내지 18, 2 내지 16, 4 내지 16, 6 내지 16, 8 내지 16, 10 내지 16, 12 내지 16, 또는 14 내지 16개의 개별 완전 식품 알레르겐을 포함한다. 예를 들어, 벌크 혼합 알레르겐 물질은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의 개별 완전 식품 알레르겐을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 벌크 혼합 알레르겐 물질은 15 또는 16 개의 개별 완전 식품 알레르겐을 포함한다.
예를 들어, 특정 실시양태에서, 개별 완전 식품 알레르겐은 견과류, 종자, 콩과식물, 달걀, 유제품, 어류 및 갑각류로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 개별 완전 식품 알레르겐은 아몬드, 캐슈, 헤이즐넛, 땅콩, 피칸, 피스타치오, 호두, 참깨, 대두, 달걀, 우유, 귀리, 밀, 대구, 연어 및 새우로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 개별 완전 식품 알레르겐은 아몬드, 캐슈, 헤이즐넛, 땅콩, 피칸, 피스타치오, 호두, 참깨, 대두, 달걀, 우유, 귀리, 밀, 대구, 연어 및 새우이다. 개별 완전 식품 알레르겐은 굵게 빻은 가루, 가루, 분말 및/또는 단백질 농축물로서 제공될 수 있는 것으로 고려된다.
특정 실시양태에서, 기재된 방법은 2 내지 20개의 개별 완전 식품 알레르겐을 제공하고, 2 내지 20개의 개별 완전 식품 알레르겐을 함께 블렌딩하여 벌크 혼합 알레르겐 물질을 수득하는 것을 추가로 포함한다. 2개 이상의 개별 완전 식품 알레르겐이 블렌딩 전에 조합되어 제공될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 예를 들어, 2 내지 20, 4 내지 20, 6 내지 20, 8 내지 20, 10 내지 20, 12 내지 20, 14 내지 20, 16 내지 20, 18 내지 20, 2 내지 18, 4 내지 18, 6 내지 18, 8 내지 18, 10 내지 18, 12 내지 18, 14 내지 18, 16 내지 18, 2 내지 16, 4 내지 16, 6 내지 16, 8 내지 16, 10 내지 16, 12 내지 16, 또는 14 내지 16개의 개별 완전 식품 알레르겐이 블렌딩 전에 조합되어 제공될 수 있다. 추가 예에서, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의 개별 완전 식품 알레르겐이 블렌딩 전에 조합되어 제공될 수 있다.
블렌딩은 벌크 혼합 알레르겐 물질을 수득하기 위한 하나 이상의 블렌딩 단계를 포함할 수 있음이 이해될 것이다. 예를 들어, 개별 완전 식품 알레르겐은 1 내지 19, 1 내지 17, 1 내지 15, 1 내지 13, 1 내지 11, 1 내지 9, 1 내지 7, 1 내지 5, 또는 1 내지 3 블렌딩 단계로 블렌딩될 수 있다. 특정 실시양태에서, 블렌딩은 단일 블렌딩 단계에서 개별 완전 식품 알레르겐을 혼합하는 것을 포함한다.
본 개시내용에서 고려되는 바와 같이, 벌크 혼합 알레르겐 물질은 건식 열 멸균에 의해 멸균된다. 멸균은 내열성 포자를 불활성화하기 위해 건식 열 멸균의 하나 이상의 추가의 적용을 추가로 포함할 수 있음이 이해될 것이다.
특정 실시양태에서, 건조 열은 벌크 혼합 알레르겐 물질이 보유되거나 또는 이송되는 멸균 시스템의 처리 챔버에 공급될 수 있고, 여기서 처리 챔버는 약 65 ℃ 내지 약 175 ℃의 온도로 가열될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 처리 챔버는 약 65 ℃ 내지 약 80 ℃, 약 65 ℃ 내지 약 120 ℃, 약 100 ℃ 내지 약 150 ℃, 또는 약 125 ℃ 내지 약 175 ℃로 가열될 수 있다. 특정 실시양태에서, 처리 챔버는 약 65 ℃, 약 66 ℃, 약 67 ℃, 약 68 ℃, 약 69 ℃, 약 70 ℃, 약 71 ℃, 약 72 ℃, 약 73 ℃, 약 74 ℃, 약 75 ℃, 약 85 ℃, 약 95 ℃, 약 105 ℃, 약 115 ℃, 약 125 ℃, 약 135 ℃, 약 145 ℃, 약 155 ℃, 약 165 ℃, 또는 약 175 ℃의 온도로 가열될 수 있다. 추가의 실시양태에서, 건조 열은 벌크 혼합 알레르겐 물질에 약 3 분 내지 약 72 시간 동안 적용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 예를 들어 건조 열은 약 3 분 내지 약 72 시간, 약 30 분 내지 약 72 시간, 약 12 시간 내지 약 72 시간, 약 18 시간 내지 약 72 시간, 약 24 시간 내지 약 72 시간, 약 30 시간 내지 약 72 시간, 약 36 시간 내지 약 72 시간, 약 42 시간 내지 약 72 시간, 약 48 시간 내지 약 72 시간, 약 54 시간 내지 약 72 시간, 약 60 시간 내지 약 72 시간, 또는 약 66 시간 내지 약 72 시간 동안 적용될 수 있다. 예를 들어, 특정 예에서, 건조 열은 약 30 분, 약 45 분, 약 60 분, 약 75 분, 약 90 분, 약 105 분, 약 120 분, 약 12 시간, 약 18 시간, 약 24 시간, 약 30 시간, 약 36 시간, 약 42 시간, 약 48 시간, 약 54 시간, 약 60 시간, 약 66 시간, 또는 약 72 시간 동안 벌크 혼합 알레르겐 물질에 적용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 예를 들어 건조 열은 처리 챔버에 약 250,000 BTU 내지 약 750,000 BTU의 열을 제공하는 다수의 천연 가스 연소로 (fired furnace)에 의해 멸균 시스템의 처리 챔버에 제공될 수 있다. 예를 들어, 약 250,000 BTU, 약 300,000 BTU, 약 350,000 BTU, 약 400,000 BTU, 약 450,000 BTU, 약 500,000 BTU, 약 550,000 BTU, 약 600,000 BTU, 약 650,000 BTU, 약 700,000 BTU, 또는 약 750,000 BTU의 열이 처리 챔버에 제공될 수 있다.
추가의 실시양태에서, 건식 열 멸균은 내열성 포장으로 포장된 벌크 혼합 알레르겐 물질에 적용될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "내열성"은 그 안에 포장된 벌크 혼합 알레르겐 물질에 동시에 적용되는 것과 동일한 온도 및 열 지속기간을 포장 물질에 적용하는 것이 화학적 또는 미생물 오염에 대한 장벽으로서 그의 완전성 및 기능성에 영향을 미치는 포장 물질의 변화를 야기하지 않음을 의미하는 것으로 이해된다. 또한, "내열성"은 그 안에 포장된 벌크 혼합 알레르겐 물질에 동시에 적용되는 것과 동일한 온도 및 열 지속기간을 포장 물질에 적용하는 것이 포장 내 화학물질이 그 안에 포장된 벌크 혼합 알레르겐 물질에 첨가되도록 포장을 변경시키지 않는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 내열성 포장은 벌크 백, 파우치 또는 스틱팩을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 추가 예에서, 내열성 포장은 건식 열 멸균을 위해 가열 챔버 내의 상자 내에 및/또는 팔레트 또는 랙 상에 위치할 수 있다.
본 개시내용의 기재된 방법에서 고려되는 바와 같이, 블렌딩은 2 내지 20개의 개별 완전 식품 알레르겐 (예를 들어, 4 내지 20, 6 내지 20, 8 내지 20, 10 내지 20, 12 내지 20, 14 내지 20, 16 내지 20, 18 내지 20, 2 내지 18, 4 내지 18, 6 내지 18, 8 내지 18, 10 내지 18, 12 내지 18, 14 내지 18, 16 내지 18, 2 내지 16, 4 내지 16, 6 내지 16, 8 내지 16, 10 내지 16, 12 내지 16, 또는 14 내지 16개의 개별 완전 식품 알레르겐)을 기계적 블렌더 또는 혼합기에 로딩하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 기계적 블렌더 또는 혼합기는 리본 블렌더; 패들 블렌더; 플라우 블렌더; 유동화 블렌더; 강력 혼합기; 진공 혼합기; 원추형 혼합기; 회전 배치 혼합기; 및 이중 샤프트 혼합기로부터 선택될 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 개별 완전 식품 알레르겐은 리본 블렌더에 로딩된다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 개별 완전 식품 알레르겐을 기계적 블렌더 또는 혼합기에 로딩함으로써 블렌딩하는 것은 모래기 (grittiness)를 감소시키고, 큰 입자의 수를 감소시키고, 균질성을 증가시키는 것으로 여겨진다.
각각의 개별 완전 식품 알레르겐은 예를 들어 약 5 kg 내지 약 100 kg; 약 10 kg 내지 약 90 kg; 약 15 kg 내지 약 80 kg; 약 20 kg 내지 약 70 kg; 약 25 kg 내지 약 60 kg; 및 약 30 kg 내지 약 50 kg을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 양으로 기계적 블렌더 또는 혼합기에 로딩될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 기계적 블렌더 또는 혼합기는 완전 식품 알레르겐의 다양한 총 합한 양을 수용할 수 있다는 것이 추가로 이해될 것이다. 특정 실시양태에서, 예를 들어, 기계적 블렌더 또는 혼합기는 완전 식품 알레르겐의 총 합한 양, 약 100 kg 내지 약 2200 kg 또는 약 500 kg 내지 약 2000 kg을 수용할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서 기계적 블렌더 또는 혼합기는 완전 식품 알레르겐의 총 합한 양, 약 500 kg, 약 600 kg, 약 700 kg, 약 800 kg, 약 900 kg, 약 1000 kg, 약 1100 kg, 약 1200 kg, 약 1500 kg, 약 1600 kg, 약 1700 kg, 약 1800 kg, 약 1900 kg, 또는 약 2000 kg을 수용할 수 있다.
기계적 블렌더 또는 혼합기의 설정은 개별 완전 식품 알레르겐의 최적의 블렌딩 및/또는 혼합을 달성하도록 조정될 수 있음이 또한 이해될 것이다. 예를 들어, 기계적 블렌더는 약 10 Hz 내지 약 50 Hz (예를 들어, 약 15 Hz 내지 약 45 Hz, 약 20 Hz 내지 약 40 Hz, 또는 약 25 Hz 내지 약 35 Hz)로 설정될 수 있다. 기계적 블렌더는 또한 다양한 시간 길이 동안 작동하도록 설정될 수 있다. 예를 들어, 기계적 블렌더는 개별 식품 알레르겐을 약 5 분 내지 약 30 분, 약 7.5 분 내지 약 25 분, 또는 약 10 분 내지 약 20 분 동안 블렌딩할 수 있다. 특정 실시양태에서, 기계적 블렌더 또는 혼합기는 1000 kg 용량의 리본 블렌더이고, 개별 완전 식품 알레르겐을 30 Hz에서 15 분 동안 블렌딩한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 2 내지 20개의 개별 완전 식품 알레르겐을 하나 이상의 벌킹제와 블렌딩하는 것을 추가로 포함한다. 고려되는 벌킹제는 임의의 본원에 기재된 벌킹제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 벌킹제는 당, 예를 들어 수크로스, 말토덱스트린, 트레할로스, 트레할로스 이수화물, 이소말트, 만니톨, 락토스, 덱스트로스, 프룩토스, 라피노스, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 특정 실시양태에서, 벌킹제는 말토덱스트린 또는 수크로스 또는 그의 조합물을 포함한다.
특정 실시양태에서, 벌크 혼합 알레르겐 물질은 멸균을 위해 로딩되기 전에 기계적 블렌더 또는 혼합기로부터 라이닝된 드럼으로 배출될 수 있다. 추가의 실시양태에서, 라이닝된 드럼 내로 배출된 벌크 혼합 알레르겐 물질은 백 또는 파우치에 포장될 수 있다.
또한, 혼합 알레르겐 생성물을 여과하여 응집체 입자를 제거하는 것을 추가로 포함하는, 혼합 알레르겐 생성물을 제조하는 방법이 고려된다. 예를 들어, 혼합 알레르겐 생성물은 약 1 분 내지 약 10 분 동안 진탕기 상에서 #5 메쉬 (US) 스크린 내지 #10 메쉬 (US) 스크린 범위의 스크린을 통해 여과될 수 있다. 예를 들어, 스크린은 #5 메쉬 (US) 스크린, #6 메쉬 (US) 스크린, #7 메쉬 (US) 스크린, #8 메쉬 (US) 스크린, #9 메쉬 (US) 스크린, 또는 #10 메쉬 (US) 스크린일 수 있다. 특정한 실시양태에서, 혼합 알레르겐 생성물은 #5 메쉬 (US) 스크린 내지 #10 메쉬 (US) 스크린 범위의 스크린을 통해 진탕기 상에서 약 3 분 동안 여과된다.
특정 실시양태에서, 혼합 알레르겐 생성물을 제조하는 방법은 혼합 알레르겐 생성물을 자기적으로 체질하여 금속성 입자를 제거하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 자기 체질은 희토류 자석, 금속 검출기 및/또는 금속 분리기를 통해 혼합 알레르겐 생성물을 통과시키는 것을 포함할 수 있다. 추가 예에서, 금속 검출기는 적어도 약 2 mm 내지 약 2.5 mm 크기의 스테인리스 강 입자, 적어도 약 1.5 mm 내지 약 2 mm 크기의 철 입자, 및 비철 입자를 약 1.5 내지 2 백만분율의 감도로 검출할 수 있다.
추가의 실시양태에서, 혼합 알레르겐 생성물을 제조하는 방법은 연속 공정일 수 있으며, 여기서 방법에 대한 총 완료 시간은 약 3 분 내지 약 72 시간, 약 30 분 내지 약 72 시간, 약 12 시간 내지 약 72 시간, 약 18 시간 내지 약 72 시간, 약 24 시간 내지 약 72 시간, 약 30 시간 내지 약 72 시간, 약 36 시간 내지 약 72 시간, 약 42 시간 내지 약 72 시간, 약 48 시간 내지 약 72 시간, 약 54 시간 내지 약 72 시간, 약 60 시간 내지 약 72 시간, 또는 약 66 시간 내지 약 72 시간이다. 예를 들어, 특정한 예에서, 방법에 대한 총 완료 시간은 약 30 분, 약 45 분, 약 60 분, 약 75 분, 약 90 분, 약 105 분, 약 120 분, 약 12 시간, 약 18 시간, 약 24 시간, 약 30 시간, 약 36 시간, 약 42 시간, 약 48 시간, 약 54 시간, 약 60 시간, 약 66 시간, 또는 약 72 시간이다.
본 개시내용의 방법에서, 건식 열 멸균에 의해 벌크 혼합 알레르겐 물질을 멸균하는 것은 복제 가능 유기체가 실질적으로 없는 혼합 알레르겐 생성물을 생성한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 혼합 알레르겐 생성물은 복제 가능 박테리아, 효모 및/또는 곰팡이가 실질적으로 없다. 일부 실시양태에서, 혼합 알레르겐 생성물은 멸균되지 않은 상응하는 벌크 혼합 알레르겐 물질과 비교하여 호기성 박테리아 유기체 플레이트 카운트의 적어도 약 1 로그 감소 내지 적어도 약 9 로그 감소; 적어도 약 1 로그 감소 내지 약 4 로그 감소; 적어도 약 1 로그 감소 내지 약 5 로그 감소; 적어도 약 1 로그 감소 내지 약 6 로그 감소; 적어도 약 1 로그 감소 내지 약 7 로그 감소; 적어도 약 1 로그 감소 내지 약 8 로그 감소, 또는 적어도 약 3 로그 감소 내지 약 9 로그 감소를 가질 수 있다. 예를 들어, 혼합 알레르겐 생성물은 호기성 박테리아 유기체 플레이트 카운트에서 멸균되지 않은 상응하는 벌크 혼합 알레르겐 물질과 비교하여 적어도 약 1 로그 감소, 적어도 약 2 로그 감소, 적어도 약 3 로그 감소, 적어도 약 4 로그 감소, 적어도 약 5 로그 감소, 적어도 약 6 로그 감소, 적어도 약 7 로그 감소, 적어도 약 8 로그 감소, 또는 적어도 약 9 로그 감소를 가질 수 있다. 추가 예에서, 혼합 알레르겐 생성물은 약 100,000 CFU/g 미만, 약 10,000 CFU/g 미만, 약 1,000 CFU/g 미만, 약 100 CFU/g 미만, 또는 약 10 CFU/g 미만의 호기성 박테리아 유기체를 갖는다. 또 다른 예에서, 혼합 알레르겐 생성물은 약 100 CFU/g 미만, 약 10 CFU/g 미만, 또는 약 1 CFU/g 미만의 대장균을 갖는다. 또 다른 예에서, 혼합 알레르겐 생성물은 약 10 CFU/g 미만의 병원성 미생물 균주를 가질 수 있다. 예를 들어, 혼합 알레르겐 생성물은 약 100 CFU/g 미만, 약 10 CFU/g 미만, 또는 약 1 CFU/g 미만의 에스케리키아 콜라이를 갖는다. 추가 예에서, 혼합 알레르겐 생성물은 약 100 CFU/g 미만, 약 10 CFU/g 미만, 또는 약 1 CFU/g 미만의 엔테로박테리아세아에를 갖는다. 또 다른 예에서, 혼합 알레르겐 생성물은 약 100 CFU/g 미만, 또는 약 10 CFU/g 미만의 살모넬라를 갖는다. 또 다른 예에서, 혼합 알레르겐 생성물은 약 100 CFU/g 미만, 또는 약 10 CFU/g 미만의 크로노박터를 갖는다. 또 다른 예에서, 혼합 알레르겐 생성물은 PCR-기반 검정에 의해 결정 시 상기 혼합 알레르겐 생성물의 25 g 샘플당 리스테리아 종 또는 크로노박터 종에 대해 음성이다. 또 다른 예에서, 혼합 알레르겐 생성물은 약 100 CFU/g 미만, 약 10 CFU/g 미만, 또는 약 1 CFU/g 미만의 곰팡이를 갖는다. 또 다른 예에서, 혼합 알레르겐 생성물은 PCR-기반 검정에 의해 결정 시 상기 혼합 알레르겐 생성물의 375 g 샘플당 살모넬라 종에 대해 음성이다. 추가 예에서, 혼합 알레르겐 생성물은 약 100 CFU/g 미만, 약 10 CFU/g 미만, 또는 약 1 CFU/g 미만의 스타필로코쿠스 아우레우스를 갖는다. 또 다른 예에서, 혼합 알레르겐 생성물은 약 100 CFU/g 미만, 약 10 CFU/g 미만, 또는 약 1 CFU/g 미만의 효모를 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 혼합 알레르겐 생성물은 적어도 약 5 중량%의 지방 함량을 갖는다. 예를 들어, 혼합 알레르겐 생성물은 약 10 중량% 내지 약 20 중량%의 지방 함량을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 예를 들어, 혼합 알레르겐 생성물은 약 10 중량%, 약 11 중량%, 약 12 중량%, 약 13 중량%, 약 14 중량%, 약 15 중량%, 약 16 중량%, 약 17 중량%, 약 18 중량%, 약 19 중량%, 또는 약 20 중량%의 지방 함량을 가질 수 있다.
건식 열 멸균을 벌크 혼합 알레르겐 물질에 적용하는 것은 단백질 완전성을 실질적으로 변경시키지 않을 것으로 고려된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 멸균된 혼합 알레르겐 생성물은 멸균되지 않은 상응하는 벌크 혼합 알레르겐 물질과 실질적으로 동일한 단백질 완전성을 갖는다. 추가 예에서, 단백질 완전성은 SDS-PAGE에 의해 결정되며, 여기서 혼합 알레르겐 생성물은 비-멸균된 벌크 혼합 알레르겐 물질과 실질적으로 유사한 단백질 밴드, 단백질 밴드 분포 및 단백질 밴드 강도를 갖는다.
벌크 혼합 알레르겐 물질에 건식 열 멸균을 적용하는 것은 개체에 의해 소비될 때 알레르겐 효과를 이끌어내는 벌크 혼합 알레르겐 물질의 능력에 실질적으로 영향을 미치지 않을 것으로 추가로 고려된다. 본원에 사용된 "알레르겐 효과"는 면역 세포 활성화, 시토카인의 생산, 및 IgE의 생산을 특징으로 하지만 이에 제한되지는 않는 하나 이상의 항원 성분에 대한 면역 반응을 의미하는 것으로 이해된다. 특정 실시양태에서, 혼합 알레르겐 생성물은 멸균되지 않은 상응하는 벌크 혼합 알레르겐 물질의 실질적으로 유사한 단백질 양의 소비와 실질적으로 유사한 개체에 의한 소비 시의 실질적으로 유사한 알레르겐 효과를 갖는다. 특정 실시양태에서, 알레르겐 효과는 IgE 또는 시토카인의 생산에 의해, 또는 개체에 의한 벌크 혼합 알레르겐 물질 또는 혼합 알레르겐 생성물의 소비에 반응한 면역 세포 활성화를 측정함으로써 측정된다. 다른 실시양태에서, 알레르겐 효과는 시험관내 면역 반응, 예를 들어 IgE 또는 시토카인의 생산을 측정하는 것, 또는 벌크 혼합 알레르겐 물질 또는 혼합 알레르겐 생성물로 처리한 후 면역 세포 배양물의 활성화를 측정하는 것에 의해 측정된다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 혼합 알레르겐 생성물은 약 40 중량% 내지 약 50 중량%의 단백질 함량을 갖는다. 예를 들어, 혼합 알레르겐 생성물은 약 40 중량%, 약 41 중량%, 약 42 중량%, 약 43 중량%, 약 44 중량%, 약 45 중량%, 약 46 중량%, 약 47 중량%, 약 48 중량%, 약 49 중량%, 또는 약 50 중량%의 단백질 함량을 가질 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 혼합 알레르겐 생성물은 약 1 중량% 내지 약 10 중량% 수분을 갖는다. 예를 들어, 혼합 알레르겐 생성물은 약 1 중량%, 약 2 중량%, 약 3 중량%, 약 4 중량%, 약 5 중량%, 약 6 중량%, 약 7 중량%, 약 8 중량%, 약 9 중량%, 또는 약 10 중량%의 수분을 가질 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 혼합 알레르겐 생성물은 약 0.1 내지 약 0.6 수분 활성도를 갖는다. "수분 활성도"는 동일한 조건 하에서 혼합 알레르겐 생성물의 증기압과 증류수의 증기압 사이의 비로 이해된다. 수분 활성도는 혼합 알레르겐 생성물의 분자에 결합되지 않고 따라서 박테리아, 효모 및 곰팡이의 성장을 지지할 수 있는 물의 척도라는 것이 이해될 것이다. 추가로, 적절한 전자 기기 예컨대 수분 측정기, 수분-습도 측정기, 습도계 및 상대 습도 시스템을 사용하여 수분 활성도를 측정할 수 있다는 것이 이해될 것이다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 혼합 알레르겐 생성물은 500 μm 초과의 직경을 갖는 입자를 약 10 중량% 미만으로 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 혼합 알레르겐 생성물은 멸균되지 않은 상응하는 벌크 혼합 알레르겐 물질과 비교하여 실질적으로 유사한 맛 프로파일을 갖는다. 예를 들어, 혼합 알레르겐 생성물은 짭짤한, 견과의, 바다의, 구운 및 익힌 (brown) 맛으로부터 선택되나 이에 제한되지는 않는 하나 이상의 향미를 가질 수 있다. 추가 예에서, 혼합 알레르겐 생성물은 공정으로부터 임의의 이취를 갖지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 2 내지 20개의 개별 식품 알레르겐을 블렌딩 전에 건식 열 멸균에 의해 멸균하여 혼합 알레르겐 생성물을 수득하는, 복제 가능 유기체가 실질적으로 없는 혼합 알레르겐 생성물을 제조하는 방법이 고려된다.
특정 실시양태에서, 혼합 알레르겐 생성물을 제조하는 방법은 혼합 알레르겐 생성물을 락토바실루스 종, 비피도박테리움 종, 아나카에로스티페스 종 및 바실루스 (Bacillus) 종을 포함하나 이에 제한되지는 않는 군으로부터 선택된 하나 이상의 프로바이오틱과 블렌딩하는 것을 추가로 포함한다. 예를 들어, 하나 이상의 프로바이오틱은 락토바실루스 람노시스, 아나에로스티페스 카카에, 비피도박테리움 롱굼, 비피도박테리움 락티스 (Bifidobacterium lactis), 락토바실루스 플란타룸 (Lactobacillus plantarum), 락토바실루스 아시도필루스 (Lactobacillus acidophilus), 락토바실루스 카세이 (Lactobacillus casei), 락토바실루스 브레비스 (Lactobacillus brevis), 락토바실루스 살리바리우스 (Lactobacillus salivarius), 락토코쿠스 락티스 (Lactococcus lactis), 바실루스 코아굴란스 (Bacillus coagulans), 락토바실루스 불가리쿠스 (Lactobacillus bulgaricus), 락토바실루스 가세리 (Lactobacillus gasseri), 락토바실루스 파라카세이 (Lactobacillus paracasei), 바실루스 코아굴란스 (Bacillus coagulans) 및 비피도박테리움 비피둠 (Bifidobacterium bifidum)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 군으로부터 선택될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 혼합 알레르겐 생성물을 제조하는 방법은 혼합 알레르겐 생성물을 락토바실루스 람노시스 및/또는 비피도박테리움 롱굼과 블렌딩하는 것을 추가로 포함한다. 본원에 사용된 "프로바이오틱"은 섭취시 숙주에 유익하게 영향을 미치는 미생물을 포함하는 (순수한 또는 혼합된) 배양물을 지칭한다.
다른 실시양태에서, 혼합 알레르겐 생성물을 제조하는 방법은 혼합 알레르겐 생성물을 프룩토올리고사카라이드, 이눌린, 이소말토-올리고사카라이드, 락틸롤, 락토수크로스, 락툴로스, 피로덱스트린, 대두 올리고사카라이드, 크실로올리고사카라이드, 트랜스갈락토올리고사카라이드, 올리고사카라이드, 가용성 옥수수 섬유, 베타-글루칸, 올리고프룩토스 및 이원공중합체를 포함하나 이에 제한되지는 않는 군으로부터 선택된 하나 이상의 프리바이오틱과 블렌딩하는 것을 추가로 포함한다. 특정한 실시양태에서, 혼합 알레르겐 생성물을 제조하는 방법은 혼합 알레르겐 생성물을 프룩토올리고사카라이드와 블렌딩하는 것을 추가로 포함한다. 본원에 사용된 용어 "프리바이오틱"은 특정한 바람직한 박테리아 균주의 성장, 증식 및/또는 활성을 촉진하는 특정한 식이 식품 또는 영양소를 지칭한다.
개시된 혼합 알레르겐 생성물은 원한다면 하나 이상의 비타민을 추가로 포함할 수 있다. 존재할 수 있는 비타민은, 예를 들어 비타민 A (예를 들어, 약 1 내지 약 35,000 IU 범위의 양), 비타민 C (예를 들어, 약 1 내지 약 1,000 mg 범위의 양), 비타민 D (예를 들어, 약 1 내지 약 4,000 IU, 즉 약 0.025 내지 약 100 mcg 범위의 양), 비타민 E (예를 들어, 약 1 내지 약 450 IU 범위의 양), 비타민 K (예를 들어, 약 1 내지 약 250 μg 범위의 양), 비타민 B-1 (티아민; 예를 들어, 약 1 내지 약 15 mg 범위의 양), 비타민 B-2 (리보플라빈; 예를 들어, 약 1 내지 약 17 mg 범위의 양), 비타민 B-3 (니아신; 예를 들어, 약 1 내지 약 200 mg 범위의 양), 비타민 B-5 (판토텐산; 예를 들어, 약 1 내지 약 100 mg 범위의 양), 비타민 B-6 (피리독신; 예를 들어, 약 1 내지 약 30 mg 범위의 양), 비타민 B-9 (엽산; 예를 들어, 약 1 내지 약 4,000 μg 범위의 양), 비타민 B-12 (코발라민; 예를 들어, 약 1 내지 약 250 μg 범위의 양), 비타민 H (비오틴; 예를 들어, 약 1 내지 약 1,000 μg 범위의 양) 및 그의 조합을 포함한다. 특정 실시양태에서, 혼합 알레르겐 생성물은 비타민 D를 포함한다. 특정 실시양태에서, 혼합 알레르겐 생성물은 400 IU, 즉 약 10 μg의 비타민 D를 포함한다.
혼합 알레르겐 생성물을 생리학상 허용되는 전달 비히클과 추가로 혼합하여 생리학상 허용되는 조성물을 생성하는 혼합 알레르겐 생성물을 제조하는 방법이 또한 고려된다. 혼합 알레르겐 생성물은 대상체에게 투여하기 위한 다양한 제제에 추가로 혼입될 수 있다. 보다 특히, 혼합 알레르겐 생성물은 적절한 생리학상 허용되는 담체 또는 희석제, 예를 들어 식물성 오일과의 조합에 의해 생리학상 허용되는 조성물로 제제화될 수 있다.
특정 실시양태에서, 개시된 혼합 알레르겐 생성물은 소아 또는 성인에서의 식품 알레르기의 경구 면역요법 치료를 위해, 예를 들어 분산성 분말 또는 과립, 식품, 정제, 트로키, 로젠지, 점착물, 에멀젼 등으로서 설계된다. 경구 사용을 위한 조성물은 경구 조성물의 제조를 위한 임의의 편리한 프로토콜에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 맛있는 제제를 제공하기 위해 감미제 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스), 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다.
혼합 알레르겐 생성물이 아동 또는 성인이 알레르기성이 아닌 식품과 혼합되거나 혼입되는, 혼합 알레르겐 생성물을 제조하는 방법이 또한 고려된다. 예를 들어, 식품은 영유아용 조제 분유, 유아식 (예를 들어, 영유아 소비에 적절한 퓨레 음식), 칩, 쿠키, 빵, 스프레드, 크림, 요거트, 액체 음료, 초콜릿 함유 제품, 캔디, 아이스크림, 시리얼, 커피, 퓨레 음식 제품 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
설명 전반에 걸쳐, 기구, 장치, 및 시스템이 특정한 성분을 갖거나, 함유하거나, 또는 포함하는 것으로 기재된 경우, 또는 공정 및 방법이 특정한 단계를 갖거나, 함유하거나, 또는 포함하는 것으로 기재된 경우, 추가로, 언급된 성분으로 본질적으로 이루어지거나, 또는 그로 이루어진 기구, 장치, 및 시스템이 존재하고, 언급된 공정 단계로 본질적으로 이루어지거나, 또는 그로 이루어진 공정 및 방법이 존재하는 것으로 고려된다.
본원에 제시된 모든 실시예는 단지 예시적 목적을 위한 것이며, 어떠한 방식으로도 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예
실시예 1:
본 실시예는 16개의 개별 완전 식품 알레르겐 (아몬드, 캐슈, 헤이즐넛, 땅콩, 피칸, 피스타치오, 호두, 참깨, 대두, 달걀, 우유, 귀리, 밀, 대구, 연어 및 새우)을 함유하는 예시적인 건조 분말 혼합 알레르겐 생성물에 포함시키기 위한 알레르겐성 식품 성분의 선택을 기재한다.
성분은 국제적으로만 입수가능한 개별 완전 식품 알레르겐으로 구성된 것을 제외하고, 국내 상업적 입수가능성에 주로 중점을 두고 공급되었다. 각각의 개별 완전 식품 알레르겐당 다수의 옵션의 성공적인 상업적 공급은 시험될 최상의 상업적 식품 알레르겐을 선택하기 위한 선택 기준의 개발로 이어졌다. 스크리닝된 속성은 단백질 함량; 벌킹 물질 함량; 감각수용성 속성, 예컨대 맛, 이상한 특색 (off-note)의 존재, 및 모래기; 및 용해도를 포함하였다. 상당히 낮은 단백질 함량을 갖거나 또는 큰 비율의 벌킹 물질을 갖는 성분은 고려사항으로부터 제거되었다. 이취의 존재를 결정하고 모래기를 평가하기 위해 개별 완전 식품 알레르겐을 건조하게 맛보았다.
표 1은 혼합 알레르겐 생성물에 대한 샘플 제제 및 블렌딩 및 멸균을 위해 제공된 개별 완전 식품 알레르겐의 대표적인 사전-칭량된 배치 양을 나타낸다.
표 1.
실시예 2:
본 실시예는 16개의 개별 완전 식품 알레르겐 (아몬드, 캐슈, 헤이즐넛, 땅콩, 피칸, 피스타치오, 호두, 참깨, 대두, 달걀, 우유, 귀리, 밀, 대구, 연어 및 새우)을 포함하는 혼합 알레르겐 생성물의 제조를 위한 예시적인 블렌딩 공정을 기재한다.
1,000 kg 리본 블렌더 (프린스 인더스트리즈 (Prince Industries), 인도)를 세정하고, 위생처리하고, 아데노신 트리포스페이트 (ATP) 및 알레르겐에 대해 시험하였다. 표 1에 나타낸 바와 같은 16개의 개별 완전 식품 알레르겐의 실제 배치 양 (kg)을 리본 블렌더에 로딩하고, 30 Hz로 15 분 동안 블렌딩하였다.
벌크 혼합 알레르겐 물질을 리본 블렌더로부터 라이닝된 드럼 (드럼당 40 내지 50 kg)으로 배출시켰다.
실시예 3:
본 실시예는 16개의 개별 완전 식품 알레르겐 (아몬드, 캐슈, 헤이즐넛, 땅콩, 피칸, 피스타치오, 호두, 참깨, 대두, 달걀, 우유, 귀리, 밀, 대구, 연어 및 새우)을 포함하는 혼합 알레르겐 생성물의 제조를 위한 대안적 블렌딩 및 밀링 공정을 기재한다.
모든 개별 완전 식품 알레르겐을 칭량하여 8 kg 배치를 제조하였다. 개별 완전 식품 알레르겐을 D-30 보울 (Bowl) 및 안전 케이지가 장착된 D500 호바트 (Hobart) 혼합기로 옮겼다. 개별 완전 식품 알레르겐을 설정 1에서 2 분 동안 패들 부착물 "B" 플랫 비터로 혼합하였다. 블렌딩된 완전 식품 알레르겐을 큰 식품-등급의 플라스틱 백으로 옮기고, 밀봉하고, 밀링할 때까지 실온에서 저장하였다. 블렌딩된 완전 식품 알레르겐을 #20 메쉬 스크린이 장착된 쿼드로 (Quadro) SLS-L1A 피츠밀 (FitzMill)에 천천히 공급하고, 9,000 rpm으로 설정하여 직경 <500 μm의 표적 입자 크기를 달성하였다. 밀링된 완전 식품 알레르겐을 포장 전에 금속 검출기 및 #35 메쉬 스크린을 통해 통과시켰다.
실시예 4:
멸균 처리를 위한 벌크 혼합 알레르겐 물질의 적합성을 결정하기 위해 열 감수성에 대한 예비 시험을 수행하였다.
벌크 혼합 알레르겐 물질을 팬에 넣고, 실험실 오븐에서 5 분 동안 상이한 온도에 적용하였다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 증가된 온도에 따른 약간의 색상 암화 이외에, 벌크 혼합 알레르겐 물질은 95 ℃, 105 ℃, 110 ℃ 또는 120 ℃의 5 분 동안의 열 처리로 물질을 멸균 처리에 부적합하게 만드는 어떠한 다른 물리적 변경도 나타내지 않았다.
실시예 5:
본 실시예는 16개의 개별 식품 알레르겐 (아몬드, 캐슈, 헤이즐넛, 땅콩, 피칸, 피스타치오, 호두, 참깨, 대두, 달걀, 우유, 귀리, 밀, 대구, 연어 및 새우)을 포함하는 혼합 알레르겐 생성물의 제조에 사용될 수 있는 예시적인 건식 열 멸균 공정을 기재한다. 본 개시내용에서 고려되는 것과 유사한 건식 열 멸균 방법은 본원에 참조로 포함된 US 2014/0023757에 기재되어 있다.
실시예 2 또는 3에 기재된 바와 같이 블렌딩된 벌크 혼합 알레르겐 물질은 내열성 포장으로 포장될 수 있다. 이어서, 백에 담긴 벌크 혼합 알레르겐 물질을 단열된 열 처리 챔버에 넣을 수 있고, 여기서 열은 다수의 천연 가스 연소로에 의해 처리 챔버에 공급된다. 백에 담긴 벌크 혼합 알레르겐 물질에 의한 열의 균일한 흡수를 용이하게 하기 위해 다중 흡입관 및 배기관을 사용하여 단열된 처리 챔버를 통해 열이 순환될 수 있다.
예를 들어, 각각 중량이 약 25 lbs./12 kg인 벌크 혼합 알레르겐 물질의 6개의 백이 팔레트 상에 단일 층으로서 위치될 수 있고, 14개의 팔레트를 40 피트 길이, 10 피트 높이 및 9 피트 폭의 치수를 갖는 가열 챔버에 로딩할 수 있다.
이어서, 가열 챔버를 밀봉할 수 있고, 챔버를 74 ℃의 표적 온도에 도달하도록 가열할 수 있다. 챔버가 표적 온도에 도달하기 위한 가온 시간은 약 24 시간까지 소요될 수 있다.
가열 챔버의 온도는 가열 챔버 내의 6개의 프로브를 사용하여 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 2개의 프로브가 가열 챔버의 후방에 위치될 수 있고, 2개의 프로브가 가열 챔버의 중간에 위치될 수 있고, 2개의 프로브가 가열 챔버의 전방에 위치될 수 있다.
표적 온도에 도달하면, 가열 챔버를 24 시간의 기간 동안 유지할 수 있다.
벌크 혼합 알레르겐 물질이 약 65 ℃ 내지 약 175 ℃의 온도에서 24 시간의 기간 동안 건식 열 멸균으로 적용되는 것을 보장하기 위해 단열된 처리 챔버, 다수의 천연 가스 연소로, 및 백에 담긴 벌크 혼합 알레르겐 물질의 온도를 모니터링할 수 있다.
건조 열 처리 후, 멸균된 혼합 알레르겐 생성물은 가열 챔버로부터 언로딩될 수 있다. 수분 활성도, 수분 수준, 및 총 플레이트 카운트는 멸균된 혼합 알레르겐 생성물의 샘플에 대해 측정될 수 있고 건식 열 멸균 전의 벌크 혼합 알레르겐 물질의 샘플과 비교될 수 있다.
예를 들어, 총 호기성 미생물 및 엔테로박테리아세아에 카운트에 대한 생성물 또는 물질 그램당 콜로니-형성 단위 (CFU/g)를 측정하기 위해 샘플을 희석하고, 일반 회수 배지의 페트리 디쉬 상에 스프레딩할 수 있다. 이. 콜라이/대장균, 및 에스. 아우레우스 카운트는 샘플을 희석하고, 제조업체의 지침 (3M, 미네소타주 세인트 폴)에 따라 각각 3M 페트리필름 (Petrifilm)TM 이. 콜라이/대장균 및 3M 페트리필름TM 스타프 익스프레스 (Staph Express) 카운트 플레이트 상에 스프레딩함으로써 결정될 수 있다.
BAX® PCR 검출 시스템 (하이지엔아 (Hygiena), 캘리포니아주 카마릴로)을 사용하여 제조사의 지침에 따라 리스테리아 및 살모넬라의 존재에 대해 샘플을 추가적으로 테스트할 수 있다.
총 곰팡이 및 효모 카운트는 또한 샘플을 희석하고 제조업체의 지침에 따라 3M 페트리필름TM 곰팡이 및 효모 카운트 플레이트 상에 스프레딩함으로써 결정될 수 있다.
실시예 6:
본 실시예는 벌크 혼합 알레르겐 물질의 멸균을 위한 건조 열 공정의 검증을 기재한다.
이 건조 열 공정에서, 엔테로코쿠스 파에시움 (Enterococcus Faecium) ATCC®8459로부터 유래된 균주인 서로노브 (SurroNov)® 1830을 대용 미생물로서 사용하여 살모넬라 및 크로노박터 병원체에 대한 건식 열 멸균의 치사율을 평가하였다. 서로노브® 1830은 살모넬라 및 크로노박터의 내열성과 유사하거나 또는 그보다 큰 내열성을 갖는다. 검증은 생존 서로노브® 1830 유기체의 수의 적어도 5-로그 감소를 달성하는 것을 목표로 하였다. 가변성을 평가하기 위해 2회의 검증 시험을 수행하였다.
건식 열 멸균 전에, 실시예 2 또는 3에 기재된 바와 같이 블렌딩된 벌크 혼합 알레르겐 물질 25 g을 각각 함유하는 70개의 내열성 백에 대략 1.4 x 106개의 서로노브® 1830 유기체를 접종하였다. 각각의 접종된 내열성 백을 박스에 넣었다.
벌크 혼합 알레르겐 물질의 6개의 접종된 백은 건식 열 멸균 공정에 도입되지 않았고, 비-처리 대조군 샘플로서 기능하였다.
각각 벌크 혼합 알레르겐 물질의 접종된 내열성 백의 4개의 박스를 함유하는 14개의 팔레트를 검증 시험 1 및 2에 대해 각각 도 2a 및 2b에 나타낸 바와 같이 가열 챔버에 로딩하였다. 팔레트 1, 6, 9 및 14 상에, 벌크 혼합 알레르겐 물질의 제2 접종된 내열성 백을 박스 3 및/또는 4에 넣었다.
가열 챔버의 온도를 가열 챔버 프로브를 사용하여 검증 실행 전반에 걸쳐 모니터링하였다: 가열 챔버의 전방에 위치한 2개, 가열 챔버의 중간에 위치한 2개, 및 가열 챔버의 후방에 위치한 2개. 추가로, 매지테크 프로브를 포함시켜 건식 열 멸균 공정 동안 가열 챔버의 온도를 모니터링하였다. 매지테크 프로브를 벌크 혼합 알레르겐 물질의 선택된 접종된 내열성 백 내부에 또는 박스 외부에 두었다.
검증 시험 1 및 2에 대해 각각 도 3a 및 3b에 나타낸 바와 같이, 매지테크 프로브에 의해 기록된 온도는 챔버 내부의 상이한 위치에서 비교적 균질하다. 열 챔버 프로브에 의해 기록된 온도는 챔버 내부의 위치 (즉, 후방, 중간 또는 전방)에 따라 상이하지만, 동일한 위치에서의 2개의 프로브 사이의 온도는 건식 열 멸균 처리 동안 비교적 유사하다.
검증 시험 1 (도 3a)을 위해, 건조 열 처리를 초기에 175 ℉/ 80 ℃로 설정하였다. 모든 프로브가 표적 온도에 도달하는데 18 시간이 소요되었다. 표적 온도가 도달하면, 온도를 165 ℉/ 74 ℉로 감소시키고, 이 온도에서 추가로 24 시간 동안 유지하였다.
검증 시험 2 (도 3b)를 위해, 건조 열 처리를 165 ℉/ 74 ℃로 설정하였다. 모든 프로브가 표적 온도에 도달하는데 17 시간이 걸렸다. 표적 온도에 도달하면, 건식 열 멸균 온도를 165 ℉/ 74 ℃에서 추가로 24 시간 동안 유지하였다.
표 2에 나타난 바와 같이, 검증 시험 1 건식 열 멸균 후의 멸균된 혼합 알레르겐 생성물의 수분 활성도 및 수분 함량은 건식 열 처리 전의 벌크 혼합 알레르겐 물질의 수분 활성도 및 수분 함량보다 낮다. 선택 배지 상의 총 플레이트 카운트는 건식 열 멸균 전의 벌크 혼합 알레르겐 물질 및 건식 열 멸균 후의 혼합 알레르겐 생성물에 대해 유사하였다.
표 2.
표 3에 나타난 바와 같이, 건식 열 멸균으로 처리되지 않은 벌크 혼합 알레르겐 물질 샘플은 8.1± 0.1 로그 cfu/g의 평균 서로노브® 1830 카운트를 가졌다.
표 3.
표 4에 나타난 바와 같이, 건조 열 처리되지 않은 접종된 벌크 혼합 알레르겐 물질 샘플과 비교하여, 검증 시험 1에서 건식 열 멸균 후 모든 샘플에서 서로노브® 1830 CFU/g의 5 초과의 로그 감소가 달성되었다.
표 4.
표 5에 나타낸 바와 같이, 검증 시험 2 건식 열 멸균 후의 멸균된 혼합 알레르겐 생성물의 수분 활성도는 건조 열 처리 전의 벌크 혼합 알레르겐 물질의 수분 활성도와 유사하다. 수분 함량 및 총 플레이트 카운트는 검증 시험 2에서 건식 열 멸균 처리 후에 건식 열 멸균되지 않은 벌크 혼합 알레르겐 물질과 비교하여 더 낮았다.
표 5.
표 6에 나타난 바와 같이, 건식 열 멸균으로 처리되지 않은 벌크 혼합 알레르겐 물질 샘플은 8.1± 0.1 로그 cfu/g의 평균 서로노브® 1830 카운트를 가졌다.
표 6.
검증 시험 1에서의 건식 열 멸균과 유사하게, 표 7에 나타난 바와 같이, 검증 시험 2에서의 건식 열 멸균은 건조 열 처리되지 않은 접종된 벌크 혼합 알레르겐 물질 샘플과 비교하여, 모든 샘플에서 서로노브® 1830 CFU/g의 5 로그 초과 감소를 유발하였다.
표 7.
실시예 7:
입자 크기 분포는 건식 열 멸균으로 처리된 혼합 알레르겐 생성물 샘플에 대해 측정될 수 있고 건식 열 멸균의 적용을 받지 않은 상응하는 벌크 혼합 알레르겐 물질의 입자와 비교될 수 있다. 샘플을 로-탭 (Ro-Tap)® 체 진탕기 및 #10, #12, #14, #16, #18, #20, #25, #30, #35, #40, 및 #50 메쉬로 이루어진 일련의 메쉬 크기를 사용하여 3 분 동안 여과할 수 있다. 여과된 입자 및 각각의 메쉬에 의해 보유된 입자를 개별적으로 제거하고, 칭량하고, 중량% 대 입자 크기 (μm)로서 분포를 플롯팅할 수 있다.
실시예 8:
건식 열 멸균으로 처리된 혼합 알레르겐 생성물 샘플의 단백질 완전성은 건식 열 멸균의 적용을 받지 않은 벌크 혼합 알레르겐 물질과 비교될 수 있다. 단백질 완전성은 SDS-PAGE에 의해 비-멸균 및 건조 열-멸균 샘플에 존재하는 모든 단백질을 분해함으로써 평가될 수 있다.
1 mg의 벌크 혼합 알레르겐 물질 또는 건식 열 멸균 혼합 알레르겐 생성물을 2 mL 마이크로튜브에 칭량해 넣을 수 있다. 그의 평가된 단백질 농도에 기초하여, 샘플을 5 % 2-메르캅토에탄올 (바이오라드 (BioRad), 캘리포니아주 허큘레스)을 함유하는 램리 (Laemmli) 완충제로 1 mg/ml의 단백질 농도로 희석할 수 있다. 단백질 현탁액을 5 분 동안 온화하게 뒤집거나 간헐적으로 와동시킴으로써 혼합한 다음, 5 분 동안 95 ℃ 내지 100 ℃로 가열할 수 있다. 샘플을 1,000 RPM에서 1 분 동안 원심분리할 수 있고, 이어서 각각의 샘플 10 μl를 1X SDS-PAGE 러닝 완충제 (바이오라드), 캘리포니아주 허큘레스) 중에 침지된 4-20 % 폴리아크릴아미드 구배 겔 (바이오라드, 캘리포니아주 허큘레스) 상에 웰당 삼중으로 로딩할 수 있다. 겔은 80-90 분 동안 100 V (또는 30-40 분 동안 200 V)에서 전개될 수 있다. 이어서, 겔을 실온에서 궤도 진탕기 상에서 증류수로 세척당 5 분씩 3 회 세척할 수 있다. 겔을 고정 용액 (시그마-알드리치 (Sigma-Aldrich), 미주리주 세인트 루이스) 또는 50 % 메탄올, 10 % 아세트산 중에서 15 분 동안 고정시킬 수 있다. 겔을 EX 블루 겔 염색 시약 (시그마-알드리치, 미주리주 세인트 루이스)으로 2 시간 동안 또는 밤새 염색한 다음, 증류수에서 1-2 시간 동안 또는 밤새 세척함으로써 탈염색할 수 있다. 세척 완료시, 겔을 투명한 플라스틱으로 덮고, 겔 판독기를 사용하여 스캐닝할 수 있다. 단백질 밴드 밀도측정법은 이미지제이 (ImageJ) 공공 도메인 소프트웨어 (NIH, 메릴랜드주 베데스다)를 사용하여 분석될 수 있다.
실시예 9:
건식 열 멸균으로 처리된 혼합 알레르겐 생성물 샘플의 시각적 및 감각수용성 특징을 건식 열 멸균의 적용을 받지 않은 벌크 혼합 알레르겐 물질과 비교할 수 있다. 건식 열 멸균된 혼합 알레르겐 생성물 및 비-멸균된 벌크 혼합 알레르겐의 맛 프로파일의 비교가 또한 수행될 수 있다.
참조 포함
본원에 언급된 모든 간행물 및 특허는 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 상충되는 경우, 본원의 임의의 정의를 비롯한 본원이 우선할 것이다.
등가물
본 발명의 구체적 실시양태가 논의되었지만, 상기 명세서는 예시적이며 제한적인 것이 아니다. 본 발명의 많은 변형은 본 명세서의 검토 시에 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백해질 것이다. 본 발명의 전체 범위는 상기 변형과 함께, 그의 전체 등가물의 범위와 함께 청구항 및 명세서를 참조로 하여 결정되어야 한다.
달리 나타내지 않는 한, 명세서 및 청구범위에 사용된 성분의 양, 반응 조건 등을 표현하는 모든 수는 모든 경우에 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 달리 나타내지 않는 한, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 제시된 수치 파라미터는 본 발명에 의해 수득하고자 하는 목적하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다.
Claims (41)
- 2 내지 20개의 개별 완전 식품 알레르겐을 포함하는 벌크 혼합 알레르겐 물질을 제공하는 단계; 및
벌크 혼합 알레르겐 물질을 건식 열 멸균에 의해 멸균하여, 혼합 알레르겐 생성물을 수득하는 단계
를 포함하는, 복제 가능 유기체가 실질적으로 없는 혼합 알레르겐 생성물을 제조하는 방법. - 제1항에 있어서, 2 내지 20 개의 개별 완전 식품 알레르겐을 제공하는 단계, 및 2 내지 20 개의 개별 완전 식품 알레르겐을 함께 블렌딩하여 벌크 혼합 알레르겐 물질을 얻는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제2항에 있어서, 개별 완전 식품 알레르겐이 아몬드, 캐슈, 대구, 달걀, 헤이즐넛, 우유, 귀리, 땅콩, 피칸, 피스타치오, 연어, 참깨, 새우, 대두, 호두 및 밀로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 블렌딩이 2 내지 20 개의 개별 완전 식품 알레르겐을 하나 이상의 벌킹제와 블렌딩하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 블렌딩이 2 내지 20 개의 개별 완전 식품 알레르겐을 약 10 분 내지 약 50 분 동안 약 10 Hz 내지 약 50 Hz로 설정된 리본 블렌더에 로딩하는 것을 포함하는 방법.
- 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 블렌딩 후, 벌크 혼합 알레르겐 물질이 라이닝된 드럼으로 배출되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 건식 열 멸균을 약 65 ℃ 내지 약 175 ℃의 온도에서 약 18 시간 내지 약 72 시간 동안 수행하는 것인 방법.
- 제7항에 있어서, 건식 열 멸균이 가열로 (furnace) 및 가열 챔버를 갖는 멸균 시스템을 사용하는 것을 포함하며, 여기서 가열로는 가열 챔버에 약 250,000 BTU 내지 약 750,000 BTU의 열을 제공하는 것인 방법.
- 제7항 또는 제8항에 있어서, 벌크 혼합 알레르겐 물질이 멸균 전에 먼저 내열성 포장으로 포장되는 것인 방법.
- 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 온도 프로브를 멸균 동안 벌크 혼합 알레르겐 물질과 함께 배치하여 건식 열 멸균의 온도를 모니터링하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합 알레르겐 생성물이 멸균되지 않은 상응하는 벌크 혼합 알레르겐 물질과 비교하여 호기성 박테리아 유기체 플레이트 카운트의 적어도 약 1 로그 감소 내지 적어도 약 4 로그 감소를 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합 알레르겐 생성물이 약 100,000 CFU/g 미만의 호기성 박테리아 유기체를 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합 알레르겐 생성물이 약 10 CFU/g 미만의 대장균을 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합 알레르겐 생성물이 약 10 CFU/g 미만의 에스케리키아 콜라이 (Escherichia coli)를 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합 알레르겐 생성물이 약 10 CFU/g 미만의 엔테로박테리아세아에 (Enterobacteriaceae)를 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합 알레르겐 생성물이 약 10 CFU/g 미만의 살모넬라 (Salmonella)를 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합 알레르겐 생성물이 약 10 CFU/g 미만의 크로노박터 (Cronobacter)를 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합 알레르겐 생성물이 혼합 알레르겐 생성물 25 그램당 리스테리아 (Listeria) 종 또는 크로노박터 종에 대해 PCR-기반 검정에서 음성인 방법.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합 알레르겐 생성물이 약 10 CFU/g 미만의 곰팡이를 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합 알레르겐 생성물이 혼합 알레르겐 생성물 375 g당 살모넬라 종에 대해 PCR-기반 검정에서 음성인 방법.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합 알레르겐 생성물이 약 10 CFU/g 미만의 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus)를 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합 알레르겐 생성물이 약 10 CFU/g 미만의 효모를 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합 알레르겐 생성물이 약 10 중량% 내지 약 20 중량%의 지방 함량을 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합 알레르겐 생성물의 단백질 완전성이 멸균되지 않은 상응하는 벌크 혼합 알레르겐 물질의 단백질 완전성과 실질적으로 유사한 것인 방법.
- 제24항에 있어서, 혼합 알레르겐 생성물의 단백질 완전성이 SDS-PAGE에 의해 결정되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합 알레르겐 생성물이 약 40 중량% 내지 약 50 중량%의 단백질 함량을 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합 알레르겐 생성물이 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 수분을 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합 알레르겐 생성물이 약 0.1 내지 약 0.6의 수분 활성도를 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합 알레르겐 생성물의 약 10 중량% 미만이 500 μm 초과의 직경을 갖는 입자인 방법.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합 알레르겐 생성물이 멸균되지 않은 상응하는 벌크 혼합 알레르겐 물질과 비교하여 색상이 더 어두운 것인 방법.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합 알레르겐 생성물이 멸균되지 않은 상응하는 벌크 혼합 알레르겐 물질과 비교하여 실질적으로 유사한 맛 프로파일을 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 멸균이 건식 열 멸균의 1회 이상의 추가의 적용을 추가로 포함하는 것인 방법.
- 2 내지 20개의 개별 완전 식품 알레르겐을 제공하는 단계;
2 내지 20개의 개별 완전 식품 알레르겐 각각을 건식 열 멸균에 의해 멸균하여, 2 내지 20개의 멸균된 개별 완전 식품 알레르겐을 수득하는 단계; 및
2 내지 20개의 멸균된 개별 완전 식품 알레르겐을 함께 블렌딩하여, 혼합 알레르겐 생성물을 수득하는 단계
를 포함하는, 복제 가능 유기체가 실질적으로 없는 혼합 알레르겐 생성물을 제조하는 방법. - 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합 알레르겐 생성물을 하나 이상의 프로바이오틱과 블렌딩하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제34항에 있어서, 하나 이상의 프로바이오틱이 락토바실루스 람노수스 (Lactobacillus rhamnosus), 아나에로스티페스 카카에 (Anaerostipes caccae), 및 비피도박테리움 롱굼 (Bifidobacterium longum)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합 알레르겐 생성물을 하나 이상의 프리바이오틱과 블렌딩하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제36항에 있어서, 프리바이오틱이 프룩토올리고사카라이드인 방법.
- 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합 알레르겐 생성물을 여과하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제38항에 있어서, 혼합 알레르겐 생성물이 약 1 분 내지 약 10 분 동안 진탕기 상에서 #5 메쉬 (US) 스크린 내지 #10 메쉬 (US) 스크린 범위의 스크린을 통해 여과되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합 알레르겐 생성물을 희토류 자석, 금속 검출기 및 금속 분리기를 통해 통과시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 복제 가능 유기체가 실질적으로 없는 혼합 알레르겐 생성물.
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