CN107405394B - 混合变应原组合物及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

提供了两种或更多种不同变应原的混合变应原组合物。在某些情况下，所述混合变应原组合物包含：坚果变应原；动物变应原；以及以下中的至少一者：非坚果植物变应原；生物剂；和维生素。还提供了将该混合变应原组合物施用给受试者的方法。混合变应原组合物可用于多种应用，包括健康维持应用、免疫平衡应用、肠道平衡应用、免疫支持应用、健康改善应用以及治疗应用。

Description

混合变应原组合物及其使用方法
交叉引用
依照35 U.S.C.§119(e)，本申请要求于2015年2月20日提交的系列号为62/119,014的美国临时专利申请的优先权，将该专利申请的公开内容以引用的方式并入本文。
引言
变态反应是一种免疫系统障碍，表征为出现对正常情况下无害的环境物质的变应性反应。变态反应由变应原引起，变应原可存在于各种各样的来源，包括但不限于花粉或其他植物组分、灰尘、霉菌或真菌、食物、添加剂、胶乳、输注反应、动物或鸟的毛屑、昆虫毒液、放射造影剂、药物或化学品。常见的变态反应包括湿疹、荨麻疹、枯草热、哮喘和对毒液的反应。轻微的变态反应像枯草热在人群中非常普遍，引起诸如过敏性结膜炎、瘙痒和流鼻涕之类的症状。在一些人中，对环境或膳食变应原的严重变态反应在不进行治疗的情况下可导致危及生命的过敏性反应以及潜在的死亡。变应性反应可以三种不同的模式发生：a)早期反应或急性应答，b)晚期反应和c)潜在的慢性变应性炎症。变应性反应的早期通常在第一次变应原暴露后的数分钟、或甚至数秒内发生，其中该早期也通常称为速发型变应性反应。在变态反应的早期，针对变应原(第一次遇到)的超敏反应在Th2细胞中引起应答，该细胞是产生细胞因子白介素-4(IL-4)的一个T细胞亚组。Th2细胞与B细胞(产生针对抗原的抗体的淋巴细胞)相互作用，并且与IL-4的作用一起刺激B细胞开始产生和分泌免疫球蛋白E(IgE)。
IgE在变态反应和变应性反应中发挥重要作用。在引入变应原时，相应受试者的B细胞产生大量的IgE。IgE通过结合到嗜碱粒细胞和肥大细胞上存在的受体而引发免疫应答。当激活时，这些细胞释放化学介质诸如组胺和引起变态反应的特征性症状的细胞因子。
食物变态反应是对食物变应原如食物蛋白的不利免疫应答。常见的食物变应原存在于贝类、花生、木本坚果、鱼、奶、蛋、大豆和新鲜水果诸如草莓、芒果、香蕉和苹果中。免疫球蛋白E(IgE)介导的食物变态反应被归类为I型速发型超敏反应。这些变应性反应具有急性发作(从数秒到一小时)并且伴随的症状可包括血管性水肿(眼睑、脸、嘴唇、舌、喉和器官的软组织肿胀)；荨麻疹；嘴、喉咙、眼、皮肤的瘙痒；胃肠道症状诸如恶心、呕吐、腹泻、胃痉挛或腹痛；鼻液溢或鼻塞；气喘、呼吸短促或吞咽困难；并且甚至是过敏症，一种可导致死亡的严重的全身性变应性反应。Gupta等人(PEDIATRICS，第128卷，第1期，2011年7月1日，第e9-e17页)证实了每12名年龄在21岁以下的儿童中有1名被医生诊断患有食物变态反应。这种流行病据报道对于某些坚果每10年就翻倍(CDC 2009)。此外，每年仍然发生因致命的食物变态反应而引起的死亡。重要的是，每年在食物变应性反应的卫生保健/护理费用上花费超过240亿(Gupta等人，JAMA PEDIATRICS，2013年11月，第167卷，第11期)。这些花费大部分是由于在美国每年因为食物诱导的过敏症状而有约90,000人次急诊。
发明内容
提供了两种或更多种不同变应原的混合变应原组合物。在某些情况下，所述混合变应原组合物包含：坚果变应原；动物变应原；以及以下中的至少一者：非坚果植物变应原；生物剂；和维生素。还提供了将该混合变应原组合物施用给受试者的方法。混合变应原组合物可用于多种应用，包括健康维持应用、免疫平衡应用、肠道平衡应用、免疫支持应用、健康改善应用以及治疗应用。
附图说明
图1：来自喂养不同食物变应原混合物的受试者的离体血样中的Th2细胞增殖(单位为细胞数/mL)。(注意，就图1至图6每一者而言，对于图表上的每组条棒，从左到右的测试组合物顺序对应于该图右边纵列中从上到下所列的测试组合物的顺序。照此，在图1的4-6个月组中，从左到右的条棒是该图中右侧列出测试组合物的纵列中从上到下测试的每一种组合物的数据。
图2：来自喂养不同食物变应原混合物的受试者的血浆中的特异性IgG4水平(单位为mg IgG4/L)。
图3：来自喂养不同食物变应原混合物的受试者的血浆中的特异性IgE水平(单位为mg IgE/L)。
图4：来自喂养不同食物变应原混合物的受试者的离体血样中的Th2细胞增殖(单位为细胞数/mL)。
图5：来自喂养不同食物变应原混合物的受试者的血浆中的特异性IgG4水平(单位为mg IgG4/L)。
图6：来自喂养食物变应原混合物的受试者的血浆中的特异性IgE水平(单位为mgIgE/L)。
图7：来自喂养不同食物变应原混合物的受试者的离体血样中响应麸质、胰岛素、破伤风和细菌鞭毛蛋白的T细胞增殖。
具体实施方式
提供了两种或更多种不同变应原的混合变应原组合物。在某些情况下，混合变应原组合物包含：坚果变应原；动物变应原；以及以下中的至少一者：非坚果植物变应原；生物剂；和维生素。还提供了将该混合变应原组合物施用给受试者的方法。所述混合变应原组合物可用于多种应用，包括健康维持应用、免疫平衡应用、肠道平衡应用、免疫支持应用、健康改善应用以及治疗应用。
在描述本发明方法和组合物之前，应当理解本发明不限于所描述的具体方法或组合物，因为本发明方法或组合物当然可以变化。还应当理解本文所用的术语仅用于描述具体的实施方案，并非旨在进行限制，因为本发明的范围将仅由随附的权利要求书限制。
若提供数值范围，则应当理解，也具体地公开了介于该范围上限和下限之间的每个居间的值(至下限单位的十分之一，除非上下文中明确地指明并非如此)。介于给定范围中任何给定值或居间值与该给定范围中任何其他给定值或居间值之间的每个更小范围被涵盖在本发明内。这些较小范围的上下限可以独立地包括或排除在该范围中，并且两个端值中任一者、皆不或都包括在该较小范围中的每一范围也被本发明涵盖，但排除该给定范围中任何特别排除的值。当给定范围包括端值中一者或两者时，排除它们包括的端值中任一者或两者的范围也包括在本发明中。
除非另外指明，否则本文使用的所有科技术语的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的一致。尽管与本文所述方法和材料类似或等同的任何方法和材料可用于实践或测试本发明，但是本文现在还是描述了一些潜在的和优选的方法和材料。将本文所提及的所有出版物以引用的方式并入本文，以结合所引用的这些出版物来公开和描述方法和/或材料。应当理解，在存在冲突时，本公开内容将替代所并入的出版物的任何公开内容。
如在阅读本公开后对本领域技术人员将显而易见的是，本文描述并且示例的各个实施方案每一者具有分立的组分和特征，可容易将这些组分和特征与其它若干实施方案任一者的特征分开或与之组合而不脱离本发明的范围或精神。任何叙述的方法均可以所叙述事件的顺序进行或以逻辑上可能的任何其他顺序进行。
必须注意的是，如本文中以及随附的权利要求书中所用的，单数形式“一个”、“一种”、“所述”包括多个指代物，除非上下文另外明确规定。因此，例如，提及“一个细胞”包括多个这种细胞，提及“所述肽”包括提及一种或多种肽及其本领域技术人员已知的等同物，如多肽等等。
提供本文所论述的出版物仅仅是因为它们的公开日先于本申请的提交日期。本文中的任何内容均不应该理解为承认本发明无权因为在先发明而优先于此出版物。此外，所提供的公开日期可能不同于实际的公开日期，可能需要独立地确认其实际的公开日期。
混合变应原组合物
如上文所概述的，本发明的各方面包括混合变应原组合物。所谓混合变应原组合物意指包含两种或更多种不同变应原的组合物，其中如果它们彼此不同的话那么任何两种给定的变应原是不同的，例如，它们是由不同化学式描述的化合物或由不同组分(如成分化合物)和/或其量描述的组合物。组合物中的不同变应原的数目可根据需要变化。在某些实施方案中，混合变应原组合物包含2种或更多种不同的变应原，诸如3种或更多种变应原、4种或更多种变应原、5种或更多种变应原、6种或更多种变应原、7种或更多种变应原、8种或更多种变应原、9种或更多种变应原、10种或更多种变应原、15种或更多种变应原、20种或更多种变应原、25种或更多种变应原、30种或更多种变应原、40种或更多种变应原、50种或更多种变应原、75种或更多种变应原、100种或更多种变应原，其中在一些情况下给定组合物中的不同变应原的数目为100种或更少，诸如75种或更少，包括50种或更少，如25种或更少、15种或更少，包括10种或更少。
组合物中存在的变应原可以变化，其中在一些情况下组合物中存在的变应原是可在易感受试者中诱导变态反应的变应原。变应原包括引发特异性IgE应答的任何抗原、或其活性衍生物。抗原包括可刺激抗体产生并且可以与它们特异性结合的任何物质。抗原决定簇或表位是分子上的抗原性位点。变应原本身可能具有极小或不具有内在毒性，但是由于它们引发IgE相关的免疫应答的能力，以及在后续暴露后，由于它们引发IgE依赖性和/或T细胞依赖性超敏反应的能力，它们可引起病理状况。照此，“变应原”包括能够在特应性受试者中刺激典型超敏反应的任何物质。可存在于给定混合变应原组合物中的变应原包括存在于各种不同来源(诸如但不限于：食物、药物、香料、植物、环境或生物系统(如原核细胞或真核细胞或病毒))中的任何物质，以及化学变应原。
所关注的变应原包括坚果变应原。坚果变应原是包括存在于坚果(如包括封闭于木质或革质壳内的可食用果仁或肉的干果)中的一种或多种化合物的变应原。所关注的坚果变应原包括但不限于：花生变应原，如rAra h 1、rAra h 2、rAra h 3、rAra h 8PR-10、rAra h 9LTP、花生完全变应原(本文所用的短语“完全变应原”是指给定食物蛋白的所有可能的抗原成分)等；巴西坚果变应原，如rBer e 1、巴西坚果完全变应原等；榛子变应原，如rCor a 1PR-10、rCor a 8LTP、榛子完全变应原、nCor a 9、rCor a 14等；胡桃变应原，如rJug r 1、rJug r 3LTP、胡桃完全变应原等；腰果变应原；开心果变应原，如开心果成分变应原、开心果完全变应原等；美洲山核桃变应原，如美洲山核桃成分变应原、美洲山核桃完全变应原等；树生坚果成分变应原包，诸如来自腰果、胡桃、榛子、巴西坚果的一种或多种变应原；等等。
所关注的变应原包括动物变应原。动物变应原是包括存在于动物(包括脊椎动物和无脊椎动物二者)中的一种或多种化合物的变应原。可存在于混合变应原组合物中的脊椎动物变应原包括禽变应原，诸如卵变应原，如nGal d 1卵类粘蛋白、n Gal d 2卵白蛋白、nGal d 3伴清蛋白、蛋清完全变应原等；哺乳动物变应原，诸如乳变应原，如nBos d 4α-乳清蛋白、nBos d 5β-乳球蛋白、nBos d 8酪蛋白、nBos d乳铁蛋白、乳完全变应原等；鱼变应原，如rCyp c 1、rGad c 1、鳕鱼完全变应原、白鲑变应原、粉红鲑变应原等。可存在于混合变应原组合物中的无脊椎动物变应原包括：甲壳动物变应原，诸如虾变应原，如rPen a 1原肌球蛋白、虾完全变应原等；昆虫变应原，如蜜蜂针毒变应原、黄蜂针毒变应原、蚊叮咬变应原等；等等。
所关注的变应原包括非坚果植物变应原，即不是坚果变应原的植物变应原。植物变应原是包括植物中存在的一种或多种化合物的变应原。所关注的植物变应原包括：小麦变应原，如rTri a 19ω-5麦醇溶蛋白、小麦完全变应原、小麦醇溶蛋白、rTri a 14LTP等；猕猴桃变应原，如rAct d 8PR-10、猕猴桃完全变应原等；芹菜变应原，如rApi g 1.01PR-10、rPhl p 12、芹菜完全变应原、来自菠萝蛋白酶的CCD MUXF3等；大豆变应原，如rGly m4PR-10、大豆完全变应原、nGly m 5β-伴大豆球蛋白、nGly m 6大豆球蛋白等；核果变应原，如f419、f420、f421、f95、f242、o214rPru p 1PR-10、rPru p 3LTP、核果初级完全变应原、来自菠萝蛋白酶的CCD MUXF3等；燕麦变应原，如燕麦成分变应原、燕麦完全变应原等；芝麻变应原，如芝麻籽成分变应原、芝麻籽完全变应原等。
可存在于混合变应原组合物中的其它类型的变应原包括但不限于：非食用动物变应原，如猫或狗皮毛和毛屑、蟑螂萼、尘螨排泄物等；药物变应原，如青霉素、磺胺类、水杨酸盐类、局部麻醉剂；霉菌孢子变应原、胶乳变应原；金属变应原；植物花粉变应原，如草--黑麦草、梯牧草，杂草--豚草、车前草、荨麻，艾蒿、藜、酢浆草属植物，树--桦树、赤杨、榛树、鹅耳枥、七叶树属植物、柳树、白杨、悬玲木属植物、椴树属植物、洋橄榄；等等。
给定变应原在混合变应原组合物中的量可根据需要变化。在某些情况下，给定变应原的量在5至15,000mg、诸如10至10,000mg(包括15至5,000mg)的范围内。给定变应原在混合变应原组合物中的重量百分比可以变化，在一些情况下范围为15至99.9重量％，诸如25至65重量％。混合变应原组合物可以是单位剂量组合物，所谓单位剂量组合物意指其存在于被构造用于作为单个剂量施用给受试者的组合物中，该单个剂量可以是或可以不是由在给定时间段内施用给受试者的两个或更多个单位剂量构成的给药方案的一部分。虽然给定单位计量的质量可以变化，但在一些情况下单位剂量具有的质量范围为300mg至20g，诸如300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg(1g)、1.5g、2g、3g、4g、5g、10g、15g、20g以及之间的任何值。在某些实施方案中，混合变应原中的任意两种以等份(如以1:1比率)存在，使得每种变应原以相等重量存在于组合物中。在其中混合变应原组合物包含三种不同变应原的这类实施方案中，这三种变应原以1:1:1的比率存在。例如，混合变应原组合物可包含等份(如，1:1:1等的比率)的以下变应原：胡桃、榛子、虾、鲑鱼、鸡蛋、牛奶、花生、腰果、杏仁和小麦(如，约30mg每种蛋白质；约90mg每种蛋白质；或约300mg每种蛋白质)。
在一些实施方案中，混合变应原组合物包含坚果变应原和动物变应原；以及以下中的至少一者：非坚果植物变应原；生物剂；和维生素。照此，在一些实施方案中，混合变应原组合物包含坚果变应原、动物变应原和非坚果植物变应原。在这样的实施方案中，混合变应原组合物可还包含生物剂或维生素或者生物剂和维生素二者。在一些实施方案中，混合变应原组合物包含坚果变应原、动物变应原，并且还包含生物剂。在这些实施方案中，混合变应原组合物可还包含维生素。在一些实施方案中，混合变应原组合物包含坚果变应原、动物变应原，并且还包含维生素。在这些实施方案中，混合变应原组合物可还包含生物剂。
生物剂可以变化，并且包括益生菌和益生元二者。益生菌通常是在给予受试者时具有有益特性的活的真核或原核生物。在一个方面，益生菌补充受试者中现有的微生物菌群。因而，益生菌剂是可赋予宿主受试者健康有益效果的活微生物。益生菌剂可以是微生物的培养物或者在膳食补充剂中提供，或者可以冻干并在使用前重构。益生元是有利于或赋予受试者微生物菌群的生长、维持和/或有益特性的药剂。益生元可包括低聚糖和可溶性或不溶性纤维物质。益生菌剂的实例包括但不限于：乳杆菌属(Lactobacillus spp.)、埃希氏杆菌属(Escherichia spp.)、杆菌属(Bacillus spp.)、双歧杆菌属(Bifidobacteriumspp.)、酵母属(Saccharomyces spp.)和链球菌属(Streptococcus spp)的物种。可存在于混合变应原组合物中的具体益生菌剂包括：乳杆菌属，诸如嗜酸乳杆菌(Lactobacillusacidophilus)、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)、干酪乳酸菌代田株(Lactobacilluscasei Shirota)、干酪乳杆菌immunitass株(Lactobacillus casei immunitass)、约氏乳杆菌(Lactobacillus johnsonii)、乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)、植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)、罗伊乳杆菌(Lactobacillus reuteri)、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)(鼠李糖乳杆菌GG株(lactobacillus GG))、唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)和瑞士乳杆菌(Lactobacillus helvetirus)。所述益生菌微生物可以是天然存在的、减毒的或经遗传修饰以引入新性状或改变现有性状。在一个实施方案中，益生菌已经经遗传修饰以引入变应原基因或其部分或片段，其表达而产生释放所述变应原或其抗原片段或使受试者的免疫系统暴露于所述变应原或其抗原片段的重组微生物。因而，可将益生菌和变应原组合成该混合变应原组合物的单一成分。当存在时，生物剂在混合变应原组合物中的量可以变化。在某些情况下，生物剂以范围为1.5至99.9重量％、诸如10至25重量％的量存在。
混合变应原组合物可根据需要包含一种或多种维生素。可存在于该组合物中的维生素包括但不限于：维生素A，如以范围为1至35,000IU的量；维生素C，如以范围为1至约1,000mg的量；维生素D，如以范围为1至4,000IU的量；维生素E，如以范围为1至450IU的量；维生素K，如以范围为1至250mcg的量；维生素B-1(硫胺素)，如以范围为1至15mg的量；维生素B-2(核黄素)，如以范围为1至17mg的量；维生素B-3(烟酸)，如以范围为1至200mg的量；维生素B-5(泛酸)，如以范围为1至100mg的量；维生素B-6(吡多辛)，如以范围为1至30mg的量；维生素B-9(叶酸)，如以范围为1至4,000mcg的量；维生素B-12(钴胺素)，如以范围为1至250mcg的量；维生素H(生物素)，如以范围为1至1,000mcg维生素H(生物素)的量；等等；以及它们的组合。
本发明的混合变应原组合物可以不同构型存在。在某些情况下，混合变应原组合物以固体构型存在，例如作为粉末。当作为粉末存在时，构成粉末的颗粒的尺寸可以变化，在一些情况下范围为0.1至1000微米，诸如1至500微米。
还提供了包含所述混合变应原组合物和生理学上可接受的递送媒介物的生理学上可接受的组合物。可将混合变应原组合物掺入进各种制剂中用于施用给受试者。更具体地讲，混合变应原组合物可通过与适当的生理学上可接受的载体或稀释剂组合而配制成生理学上可接受的组合物，并且可以被配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，诸如片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、油膏剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂和气雾剂以及局部用组合物。可设计用于经由多种不同途径(包括口服、口含、舌下、直肠、肠胃外、腹膜内、皮内、透皮、气管内等途径)施用的制剂。
该生理组合物可以是适于口服使用的形式，例如作为食品、片剂、含锭剂(troches)、糖锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的粉末或颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂或软胶囊剂、或者糖浆剂或酏剂、胶姆剂(gums)等。可根据药物组合物制造的任何便利规程制备旨在供口服使用的组合物并且这类组合物可含有选自甜味剂、增香剂、着色剂和防腐剂中的一种或多种药剂以便提供适口的制备物。
所关注的食品制剂包括与食品递送媒介物组合的混合变应原组合物。所谓食品递送媒介物意指作为被吃、喝或以别的方式摄入体内以维系生命、提供能量、促进生长等的营养物质的递送媒介物。所关注的食品递送媒介物的实例包括但不限于：婴幼儿配方、婴儿食品、炸土豆条、饼干、面包、涂抹酱、奶油、酸奶、液体饮料、含巧克力的产品、糖果、冰激凌、谷类食品、咖啡等。
还关注作为口服制剂的是食品添加剂。若该口服制剂作为食品添加剂提供，则该食品添加剂可还包含甜味剂、稳定剂、调味剂或着色剂中的一者或多者。根据本公开的口服制剂可以以带糖衣的片剂或糖锭剂、丸剂、明胶胶囊剂或糖浆剂的形式提供。口服制剂可以作为散装样品提供，例如装有粉末形式的多个剂量的容器(可由受试者量取)，或者以单位剂量形式，如丸剂、小袋(pouch)、单次使用容器等提供。
片剂可含有与适于制造片剂的无毒性生理学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可例如为惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂或崩解剂，例如，玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如，硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可不带包衣或者可通过已知技术对它们进行包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在较长时间段内提供缓释作用。例如，可采用延时材料诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。还可通过美国专利No.4,256,108、No.4,166,452和No.4,265,874中所述的技术对它们进行包衣以形成供控制释放的渗透治疗片剂。
供口服使用的制剂还可呈现为硬明胶胶囊剂，其中将所述混合变应原组分与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或呈现为软明胶胶囊剂，其中将所述混合变应原组分与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
水性混悬剂含有与适于制造水性混悬剂的赋形剂混合的所述混合变应原。这类赋形剂可包括助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基-丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或者环氧烷与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或者环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物例如十七碳乙烯氧基鲸蜡醇，或者环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物诸如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或者环氧乙烷与衍生自脂肪酸与己糖醇酐的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。所述水性混悬剂还可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；以及一种或多种甜味剂，诸如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
可通过将活性成分混悬在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(诸如液体石蜡)中来配制油性混悬剂。所述油性混悬剂可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸腊醇。可添加甜味剂(诸如上述的那些)和调味剂以提供适口的口服制备物。这些组合物可通过添加抗氧化剂(诸如抗坏血酸)来防腐。
适于通过添加水而制备水性混悬剂的可分散粉末和颗粒剂提供与分散剂或润湿剂、助悬剂以及一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂和助悬剂的例子有上文已经提到的那些。还可存在另外的赋形剂例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的生理学上可接受的组合物还可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油(例如橄榄油或花生油)，或矿物油(例如液体石蜡)或这些物质的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂；以及衍生自脂肪酸与己糖醇酐的酯或偏酯，例如失水山梨醇单油酸酯；以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。所述乳剂还可含有甜味剂和调味剂。
可利用甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖)配制糖浆和酏剂。这些制剂还可含有缓和剂(demulcent)、防腐剂和调味剂以及着色剂。药物组合物可以是无菌注射用水混悬剂或油混悬剂的形式。可以根据已知技术，利用上述那些合适的分散剂或润湿剂以及助悬剂来配制该混悬剂。无菌注射制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射用溶液或混悬液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受媒介物和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发油被常规地用作溶剂或助悬介质。为此，可使用任何温和的不挥发油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。此外，脂肪酸(例如油酸)可用于制备注射剂。
可通过将混合变应原成分溶解、悬浮或乳化于水性或非水性溶剂，诸如植物油或其他类似的油、合成的脂肪酸甘油酯、高级脂肪酸或丙二醇的酯；并且如果需要，与常规的添加剂诸如增溶剂、等渗剂、助悬剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂一起，而将其配制成供注射的制备物。
混合变应原成分可用于待经由吸入施用的气雾剂。本发明化合物可配制进加压的可接受推进剂，诸如二氯二氟甲烷、丙烷、氮气等等之中。
此外，可通过与各种基质诸如乳化基质或水溶性基质混合而将所述混合变应原组合物制成栓剂。本发明的化合物还可经由栓剂直肠施用。栓剂可包括媒介物诸如可可油、碳蜡和聚乙二醇，所述媒介物在体温下熔融，而在室温下固化。
还关注的是局部用组合物，例如将所述混合变应原组合物与局部递送媒介物组分组合的情况。本发明递送组合物的局部递送媒介物组分可根据需要变化，其中给定递送媒介物组分的具体成分将至少部分取决于具体组合物的性质。所关注的递送组合物包括：液体制剂，诸如洗剂(混悬剂或乳剂形式的含不溶性物质的液体剂，旨在用于外部应用，包括喷雾洗剂)和含水溶液剂；半固体制剂，诸如凝胶剂(其中分散相已与分散介质结合以产生半固体物质诸如胶冻的胶体)、霜剂(软固体剂或稠液体剂)和油膏剂(软的油滑制备物)；以及固体制剂，诸如局部用贴剂。照此，所关注的递送媒介物组分包括但不限于：水包油(O/W)和油包水(W/O)型乳剂、乳制剂、洗剂、霜剂、油膏剂、凝胶剂、精华素(serum)、粉末、面膜(masks)、填塞剂(packs)、喷雾剂、气雾剂或棒剂(sticks)。
可与载体材料组合以制备单一剂型的混合变应原组合物的量将取决于被治疗的宿主以及具体施用模式而变化。例如，旨在用于人口服施用的制剂可含有0.5mg至5g混合变应原组合物，该混合变应原组合物与适当且便利的量的载体材料配混在一起，该载体材料的量可以为总组合物的约5％至约95％。然而，应当理解，对于任何具体患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括年龄、体重、总体的健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径、排泄速率、药物并用以及正在经历疗法的特定疾病的严重程度。照此，可以提供供口服或直肠施用的单位剂型诸如糖浆剂、酏剂和混悬剂，其中每个剂量单位，例如，一茶匙的量、一汤匙的量、片剂或栓剂含有预定量的含有一种或多种抑制剂的组合物。类似地，供注射或静脉内施用的单位剂型可包括组合物中的抑制剂作为无菌水、生理盐水或另一药学上可接受载体中的溶液。如上所述“单位剂型”包括适合作为用于人和动物受试者的单一剂量的物理上离散的单位，每单位含有预定量的混合变应原组合物，该量经计算而足以与药学上可接受的稀释剂、载体或媒介物联合产生所需的效果。
方法
本发明的方面还包括将混合变应原组合物(如，如上所述的混合变应原组合物)施用给受试者的方法。给定方法中所采用的施用途径可变化，例如取决于所述混合变应原组合物的性质。如上文所论述的，可对包含混合变应原组合物的生理学上可接受的组合物进行配制以用于采用各种不同的施用途径递送给受试者，所述施用途径为例如但不限于：口服施用、口含施用、舌下施用、直肠施用、肠胃外施用、腹膜内施用、皮内施用、透皮施用、气管内施用等。照此，本方法的方面可包括以口服、口含、舌下、直肠、肠胃外、腹膜内、皮内、透皮、气管内等方式施用混合变应原组合物或包含该混合变应原的生理学上可接受的组合物(例如如上所述)给受试者。
本文所述的方法可用于各种不同类型的受试者，即动物，其中所述动物通常为“哺乳动物”或“哺乳类”，其中这些术语在广义上用于描述哺乳动物纲内的生物，包括食肉目(如，狗和猫)、啮齿目(如，小鼠、豚鼠和大鼠)、兔形目(如，兔)以及灵长目(如，人、黑猩猩和猴)。在本发明的一些实施方案中，受试者是人。受试者可以是婴儿、青少年或成年人，其中在某些情况下受试者可以是怀孕成年人，例如如下文更详细描述的。照此，在某些实施方案中，受试者是小于1岁的婴儿，而在其他实施方案中受试者较大，例如1岁或更大、5岁或更大等等，并且包括成人在内。
给药方案可根据需要变化，并且可取决于许多不同因素，如施用的目的、受试者的年龄、受试者的状况、生理学上可接受的组合物的性质等等。在某些实施方案中，以每小时一次计、以数小时一次计(如，每2、3、4、6小时)、以每天一次计、以每周一次计、以每两周一次计、以每月一次计、以每两月一次计、以每季度一次计、以半年一次计、以一年一次计等，将混合变应原组合物或包含该混合变应原组合物的生理学上可接受的组合物施用给受试者持续一定治疗时间周期，所述治疗时间周期也可以变化，其中在一些情况下治疗时间周期为1天或更长、1周或更长、2周或更长、1个月或更长、3个月或更长、6个月或更长、1年或更长、2年或更长、3年或更长、5年或更长、10年或更长等，直至受试者的寿命。
在一些实施方案中，该方法是增加受试者免疫健康的方法。因为这些实施方案的方法是增加受试者免疫健康的方法，所以这类方法的实施方案导致受试者更好地能够对给定攻击具有健康的免疫应答。免疫健康或免疫平衡可表征为身体中不存在炎症不平衡的状态。例如，当血浆中IgE降低和/或IgG4增加和/或Th2降低时(例如，如下面在“实验”部分和附图中更详细描述的)。免疫健康增强的幅度可以变化，其中在某些情况下该幅度为2倍或更高、如5倍或更高，包括10倍或更高，例如与合适的对照相比。
在一些实施方案中，该方法是增加受试者肠道健康的方法。因为这些实施方案的方法是增加受试者肠道健康的方法，因此这些方法的实施方案导致受试者具有增强的健康微生物菌群维持或改善微生物菌群的恢复力，例如，通过减少致病性细菌或病毒的数目或定植以及通过保持和改善肠道完整性和屏障功能。肠道健康或肠道平衡可表征为人体中不存在炎症不平衡的状态。例如，当T细胞增殖降低时(例如，如下文在“实验”部分和附图中更详细描述的)。肠道健康增强的幅度可以变化，其中在某些情况下该幅度为2倍或更高、如5倍或更高，包括10倍或更高，例如与合适的对照相比。
在一些实施方案中，该方法是增强受试者的健康状况或维持受试者的免疫平衡的方法。因为这些实施方案的方法是增强受试者的身心健康的方法，所以这些方法的实施方案导致受试者身心的质量或状态是健康的。健康状况可表征为其中不存在免疫不平衡问题的身体状态(例如，较少IgE、较多IgG4、较少的细胞炎症(例如，如下文在“实验”部分和附图中更详细描述的)。身心健康增强的幅度可以变化，其中在某些情况下该幅度为2倍或更高、如5倍或更高，包括10倍或更高，例如与合适的对照相比。
在一些实施方案中，该方法为至少降低受试者发展免疫介导的病症(诸如免疫介导的炎性疾病病症)的潜能的方法。所谓至少降低受试者发展免疫介导的病症的潜能意指受试者发展免疫介导的病症的机率降低，诸如受试者发展免疫介导的病症的风险降低。例如，为了确定风险降低，如果100名不同个体施用了所述组合物，在与对照组比较时20％或更多受试者将显示出他们免疫标志物(如IgE)有降低。潜能降低的幅度可以变化，其中在某些情况下该幅度为2倍或更高、如5倍或更高，包括10倍或更高，例如与合适的对照相比。在某些情况下，该方法是预防受试者发展免疫介导的病症的方法。照此，本发明的方法包括将本发明的组合物施用给不知道患有还是不患有免疫介导的病症的受试者。尽管受试者可能不患有或可能不知道患有该免疫介导的病症，受试者可以是怀疑有发展免疫介导的病症的风险或已知处于发展免疫介导的病症的风险的受试者。
本发明的方面还包含治疗受试者的免疫介导的病症的方法。所谓治疗意指与折磨受试者的疾病病症(如免疫介导的病症)相关的一种或多种症状的改善，其中所述改善在广义上用于至少指与被治疗的病理状况相关的参数(如症状)的幅度降低等等。照此，治疗还包括其中病理状态或与至少其相关的症状被完全抑制，例如被防止发生，或者被停止，例如终止，使得受试者不再患有该病理状态，或者至少不再具有该病理状态特征性的症状。
治疗还可以以调节该疾病病症的替代标志物的形式体现。例如，若靶标病症是变态反应，例如如下文描述的，则Th2细胞增殖可能被降低，例如如使用下面实验部分中所述的测定法测定的。Th2细胞增殖降低的幅度可以变化，并且在某些情况下可以在1.2倍至10倍，诸如2倍至4倍的范围内。若靶标病症是变态反应，例如如下文所述，则特异性IgG4水平可以增加，例如如使用下面“实验”部分中所述的测定法测定的。IgG4水平增加的幅度可以变化，并且在某些情况下可以在1.2倍至100倍,诸如2倍至6倍的范围内。若靶标病症是变态反应，例如如下文所述，则特异性IgE水平可以被降低，例如如使用下面“实验”部分中所述的测定法测定的。IgE水平降低的幅度可以变化，并且在某些情况下可以在1.1倍至7倍,诸如2倍至6倍的范围内。
如上文所概述的，作为本发明方法的靶标的免疫介导的病症包括免疫介导的炎性病症，其中这类病症包括但不限于特征为导致炎症的共同炎性途径的病症，并且其可由正常免疫应答失调导致或由其触发。免疫介导的炎性病症的实例包括但不限于：变态反应、自身免疫疾病、强直性脊柱炎、银屑病、银屑病关节炎、贝切特氏病、关节炎、炎性肠病(IBD)、心血管疾病、神经肌肉疾病以及传染病等等。
在某些情况下，靶标免疫介导的病症是变态反应。靶标变态反应可宽泛地变化，其中在某些情况下靶标变态反应是食物变态反应、药物变态反应、环境变态反应、动物变态反应以及昆虫和/或蜜蜂变态反应。照此，本发明的方面包括降低受试者发展变态反应的风险的方法。在某些实施方案中，该方法导致受试者具有降低的发展对不存在于施用给该受试者的混合变应原组合物中的食物变应原的食物变态反应的风险。例如，所施用的组合物可以给受试者提供对于制剂中存在的坚果蛋白以及制剂中不存在的坚果蛋白的变应原保护。在某些实施方案中，使用混合制剂相比于使用仅具有单一变应原的制剂而言，所实现的对第一食物变应原的降低的风险被降低到更大程度。例如，与制剂仅包含该单种变应原时的情况相比，喂养本文所述的混合变应原制剂可导致发展针对所述变应原的变态反应的风险更低(例如，就Th2/IgE/IgG4分析而言，如下面所示的)。在一些情况下，该现象称为“协同作用”(如，腰果协同增强开心果、胡桃协同增强美洲山核桃、虾协同增强龙虾(以及其它甲壳类)，反之亦然)。若所述方法是治疗受试者的变态反应的方法，如上文所评论的，则该方法可至少导致与该变态反应相关的一种或多种症状(例如，如上文在引言部分中所述的症状)改善。可减轻的变态反应症状包括但不限于：湿疹、哮喘、特应性皮炎、支气管痉挛、咳嗽、鼻液溢、血管性水肿、胃运动过强、荨麻疹、瘙痒、疲劳、心动过缓和/或低血压。症状减少的幅度可以变化，其中在某些情况下该幅度为2倍或更高、如5倍或更高，包括10倍或更高，例如与合适的对照相比。在某些情况下，治疗变态反应导致受试者治愈该变态反应，使得受试者不再患有该变态反应。在变态反应治疗方法的一些实施方案中，该方法包括给受试者施用混合变应原组合物，该组合物包含坚果变应原；动物变应原；以及以下中的至少一者：非坚果植物变应原、生物剂；以及维生素，诸如上面所说的那些。
在某些情况下，该方法是治疗受试者的嗜酸性细胞障碍的方法。嗜酸性细胞障碍是特征为在身体各部分出现高于正常数量的嗜酸性细胞。所关注的嗜酸性细胞障碍包括但不限于：嗜酸性食管炎(食道)；嗜酸性胃炎(胃)；嗜酸性肠炎(小肠)；嗜酸性结肠炎(大肠)；高嗜酸性细胞综合征(血液和任何器官)等等。在某些情况下该方法是降低受试者发展嗜酸性细胞障碍的方法。风险降低的幅度可以变化，其中在某些情况下该幅度为2倍或更高、如5倍或更高，包括10倍或更高，例如与合适的对照相比。
在某些情况下该方法是治疗受试者炎症的方法，其中炎症可以是多种不同疾病病症的症状。其中其炎症可以根据本发明的实施方案治疗的疾病病症包括但不限于乳糜泻、多发性硬化症、炎性肠病、嗜酸性细胞性疾病、变态反应、食物变态反应等。
本发明的方面还包含至少降低胎儿或哺乳儿发展免疫介导的病症(诸如免疫介导的炎性疾病病症，如变态反应，诸如上文所述的变态反应)的潜能的方法。所谓至少降低胎儿或哺乳儿发展免疫介导的病症的潜能意指胎儿或哺乳儿发展该免疫介导的病症的机率降低，从而胎儿或哺乳儿发展免疫介导的病症的风险降低。潜能降低的幅度可以变化，其中在某些情况下该幅度为2倍或更高、如5倍或更高，包括10倍或更高，例如与合适的对照相比。在某些情况下，该方法是预防胎儿或哺乳儿发展免疫介导的病症的方法。照此，本发明的方法包括将本发明的组合物施用给不知道患有免疫介导的病症或不患有免疫介导的病症的胎儿或哺乳儿的母亲。尽管胎儿或哺乳儿可能不患有该免疫介导的病症或可能不知道患有该免疫介导的病症，该胎儿或哺乳儿可以是怀疑有发展所述免疫介导的病症的风险或已知处于发展该免疫介导的病症的风险的受试者。
在这样的实施方案中，将混合变应原组合物或包含该混合变应原组合物的生理学上可接受的组合物施用给胎儿或哺乳儿的母亲。例如，可将混合变应原组合物或包含该混合变应原组合物的生理学上可接受的组合物施用给怀有胎儿的母亲。在这些情况中，可使用任何便利的给药方案(例如，如上所述的)，从怀孕期间的任何便利时间开始(例如，在中期妊娠开始时、在晚期妊娠开始时等等)将混合变应原组合物或包含该混合变应原组合物的生理学上可接受的组合物施用给该母亲。若本方法是降低哺乳儿的风险的方法时，则可将混合变应原组合物或包含该混合变应原组合物的生理学上可接受的组合物施用给母乳喂养该哺乳儿的母亲。在这些情况中，可使用任何便利的给药方案(例如，如上所述的)，从母乳喂养期间的任何便利时间开始(例如，在哺乳期开始时、在哺乳开始后1周等等)将混合变应原组合物或包含该混合变应原组合物的生理学上可接受的组合物施用哺乳母亲。
下面的实施例是以示例的方式而不是以限制的方式提供。
实验
I.混合变应原测定法
A.材料和方法
1.变应原治疗
对于下面所列的每种变应原或变应原混合物(变应原组)，给来自五个不同年龄组每组的5名受试者每日喂养总共300mg的变应原或变应原混合物，持续一年。唯一的例外是对于3倍的配方(即剂量)1和10倍的配方(即剂量)1，其中分别每日给受试者喂养900mg和3,000mg的该配方。变应原混合物以1:1的比率配制。因而，对于具有2种变应原的变应原混合物，混合物将包含150mg的每种变应原。每个年龄组中包括五名受试者不喂养变应原(最后面列出的“未处理”或“NT组”)。这五个年龄组是：4至6个月、7至12个月、1至3岁、3至5岁、5岁或更大。受试者的选择不是基于观察到或怀疑患有食物变态反应(或其它变态反应)状况，因而所测试的受试者群组包括可能会有或具有发展食物变态反应倾向的那些受试者以及不具有这种倾向的那些受试者。受试者的总数目为450名(18种不同处理(包括NT)，每种处理5个年龄组，每个年龄组5名受试者)。
变应原或变应原混合物
1.腰果：细磨腰果，购自纽约斯普林瓦利的"Wellbee's"公司("Wellbee's",Spring Valley,NY 10977)。
2.腰果和开心果：细磨腰果，购自纽约斯普林瓦利的"Wellbee's"公司("Wellbee's",Spring Valley,NY 10977)。开心果粉，购自新泽西州克兰福德(Cranford,New Jersey07016.)的"nuts.com"。
3.胡桃：烤胡桃，购自华盛顿州林登(Lynden WA 98264)的"Holmquist HazelnutOrchards"。
4.胡桃和美洲山核桃：烤胡桃，购自华盛顿州林登(Lynden WA 98264)的"Holmquist Hazelnut Orchards"。研磨美洲山核桃，购自佛蒙特州诺威奇(Norwich,Vermont,05055)的"King Arthur Flour"。
5.配方1：等份的胡桃、榛子、虾、鲑鱼、鸡蛋、牛奶、花生、腰果、杏仁和小麦(每种30mg蛋白质)
6. 3倍配方1：等份的胡桃、榛子、虾、鲑鱼、鸡蛋、牛奶、花生、腰果、杏仁和小麦(每种90mg蛋白质)
7. 10倍配方1：等份的胡桃、榛子、虾、鲑鱼、鸡蛋、牛奶、花生、腰果、杏仁和小麦(每种300mg蛋白质)
8.未处理对照(NT)
9.鳕鱼：太平洋鳕，购自华盛顿州贝尔优市(Bellevue,WA 98008)的"SeattleSeafoods"。
10.鳕鱼和粉红鲑：太平洋鳕和红大麻哈鱼，购自华盛顿州贝尔优市(Bellevue,WA98008)的"Seattle Seafoods"。
11.虾：白虾，购自华盛顿州贝尔优市(Bellevue,WA 98008)的"SeattleSeafoods"。
12.虾和蟹：白虾，购自华盛顿州贝尔优市(Bellevue,WA 98008)的"SeattleSeafoods"。
13.花生：脱脂花生，购自弗吉尼亚州阿什兰市(Ashland,VA 23005)的"Byrd MillCompany"。
14.花生和大豆：脱脂花生，购自弗吉尼亚州阿什兰市(Ashland,VA 23005)的"Byrd Mill Company"。石磨大豆，购自俄勒冈州密尔沃基市(Milwaukie,Oregon 97222)的"Bob's Red Mill"。
15.榛子：天然榛子，购自华盛顿州林登(Lynden WA 98264)的"HolmquistHazelnut Orchards"。
16.杏仁：漂白杏仁粉，购自加利福尼亚州库卡蒙格牧场(Rancho Cucamonga,CA91730)的"Honeyville"。
17.奶：有机脱脂干奶粉，购自伊利诺伊州布卢明代尔(Bloomingdale,IL 60108)的"Now Foods"。
18.蛋：粉末状蛋白，以十二烷基硫酸钠作为抗结块剂，购自犹他州霍尼韦尔市(Honeyville,Utah 84314)的"Honeyville Food Products"。
2.Th2细胞亚群的刺激和计数
将来自受试者的PBMC用CFSE标记，并用100μg/mL喂养他们的相同食物变应原或食物变应原混合物(Byrd Mill)或用抗CD3/CD28(为了测试非特异性增殖能力)培养7天来鉴定T细胞亚群。在第7天，洗涤细胞并连同Live/Dead染色(英杰公司(Invitrogen))一起对表面CD4、CD25、CD127、D45RO、CD45RA、CD40L和CD69以及细胞内Foxp3和IL-10染色(参见下面的T细胞流式细胞术方法)。Th2细胞定义为响应于食物变应原而增殖的细胞(CFSElo)并且为CD41IL-4、IL-13细胞。还通过在抗原刺激之后分离CD40L和CD69双阳性细胞来鉴定抗原诱导的T细胞。
3.T细胞流式细胞术
用Lyse/Fix PhosFlow缓冲液(BD生物科学公司(BD Biosciences))固定细胞。对于细胞内染色，在48℃下用Perm缓冲液III(BD生物科学公司)将固定的细胞透化处理30分钟，然后在48℃下染色20分钟。用LSRI I流式细胞仪(BD生物科学公司)进行流式细胞术。用Live/Dead探针(英杰公司)鉴别活细胞。根据制造商推荐的方案用购自BD生物科学公司的针对表面CD3的抗体(UCHT1)、针对CD4的抗体(SK3)、针对CD25的抗体(4E3)、针对CD127的抗体(SB199)、针对CD45RO的抗体(UCHL1)、针对CD45RA的抗体(HI100)、针对CD62L的抗体(DREG-56)、针对CCR4的抗体(1G1)和针对CCR8的抗体；购自BD生物科学公司的针对CCR7、CD69和CD40L的抗体以及针对细胞内的IL-10的抗体(JES3-19F1)、针对细胞内的IL-4的抗体(MP4-25D2)和针对细胞内的IL-13的抗体(JES10-52A2)；购自BioLegend公司的针对Helios的抗体(22F6)；购自BioLegend公司的抗-CD49b；购自R&D Sys tems(明尼苏达州的明尼阿波利斯市(Minneapolis,Minn))的抗-LAG3；以及购自BioLegend公司的针对Foxp3的抗体(150D)对T细胞的表型进行检测并染色。
4.抗体滴度测量
使用标准的ImmunoCAP测定法(瑞典乌普萨拉市的法迪亚公司(Phadia,Uppsala,Sweden))在斯坦福医院与门诊(Stanford Hospital and Clinics)的临床实验室测量了所有受试者中的总的和变应原特异性的血液IgE和IgG4水平。
B.结果
1.Th2细胞增殖
将来自变应原组1至14中的每名受试者的PBMC用喂养给受试者的变应原或变应原混合物离体刺激7天并分析Th2细胞增殖(如上面“方法”部分所述的)。需要指出的是，对于3倍配方1组和10倍配方1组，分别用3倍和10倍的变应原量(即分别为300μg/mL和1000μg/mL)离体刺激PBMC。
如图1中所示，与未处理对照(组8；基线-NT)相比，变应原组1至4和9至14中的受试者显示出响应于变应原刺激的Th2增殖有一定程度降低。然而，与对照组(NT)以及所有其他抗原组(1至4和9-14)相比，来自变应原组5至7(喂养渐增量的配方1)的受试者(这些受试者喂养如上所述的含有10种单独变应原的配方)的PBMC中的Th2细胞增殖具有显著降低的Th2细胞增殖。对于所有变应组中的以及处于所有测试年龄的所有受试者中均看到这种现象。
2.免疫球蛋白分析
除了上面的Th2增殖测定法，还针对IgG4和IgE抗体的存在与否对来自变应原组1至18中的受试者的血浆进行分析(使用上述标准方法)，前者是非变应性或非炎性(或抗-变应性或非炎性)状态的指标，后者是促变应性或促炎性状态的指标。
如图2中所示，与基线组(组8；NT)相比，变应原组1至4和9至18中的受试者显示出适度的IgG4水平增加。然而，与基线组以及所有其他抗原组(1至4和8至18)二者相比，变应原组5至7(喂养渐增量的配方1)显示出显著增加水平的IgG4。该结果与如上所述的Th2细胞增殖的结果一致。具体而言，血浆中增加的IgG4水平和减少的Th2细胞增殖是受试者中降低的变应性或炎性状态或者非变应性或非炎性状态的指标。
如图3中所示，与变应原组5至7(喂养渐增量的配方1)相比，变应原组1至4和9至17中的受试者显示出血浆中IgE水平显著较高。实际上，变应原组5至7中的IgE水平低于该测定法的检测水平。该结果与如上所述的Th2细胞增殖和IgG4水平的结果一致。具体而言，血浆中低的IgE水平和增加的IgG4水平以及减少的Th2细胞增殖是受试者中降低的变应性或炎性状态或者非变应性或非炎性状态的指标。
根据上面的结果显而易见的是，将食物变应原的复杂混合物持续喂养给年纪十分小的受试者(如，以上述配方1的形式)可预防性地保护受试者免于发展对各种抗原的变应性或炎性免疫特征。换句话讲，该过程可在受试者中诱导非变应性或非炎性(或者抗变应性或抗炎性)状态。在本文所示结果中尤其值得关注的是以下迹象：喂养复杂混合物中的抗原可提供广泛的保护而免于发展变态反应/炎症，其优于靶向单种变应原(如上述变应原组1、3、11、13以及15至18中的情况)或多种相关变应原(例如，如上述变应原组2、4、10、12和14中的情况)的单变应原配方或甚至双变应原配方。
上面显示给受试者喂养复杂抗原混合物将不仅可防范发展针对该复杂混合物中的变应原/抗原的变态反应和/或炎症，而且还防范发展针对不存在于该复杂混合物中的变应原或抗原的变态反应和/或炎症。本质上，喂养复杂食物抗原混合物可在受试者中产生一般性的抗变应性状态或抗炎性状态，该状态可广泛地防止发展变态反应或炎性状态，甚至是针对尚未喂养给受试者的变应原/抗原的变态反应或炎性状态。
II.混合变应原+益生菌和/或维生素测定法
A.混合变应原组合物
在图4-7中，使用1:1共混物的组合物：
●1份膳食补充剂混合物：1份益生菌(具体的说是每种300mg)。该情况下的益生菌为来自Culturelle牌的乳杆菌；或
●1份膳食补充剂混合物：1份维生素(具体的说是每种300mg)
该情况下的维生素为Poly Vi Sol牌(用于小孩)；或
●1份膳食补充剂混合物：1份维生素：1份益生菌(具体的说是每种300mg)
在使用前将pH 2的混合物于室温下在醋中温育40分钟。
将烘培的混合物在350°F下加热40分钟。
对照不加入膳食补充剂。
B.Th2细胞增殖
如图4中所示，将来自变应原组1至14中的每名受试者的PBMC用变应原或变应原混合物、或用益生菌、或用维生素、或在某些条件下以不同的温度或pH，离体刺激7天并分析Th2细胞增殖(如上面“方法”部分所述的)。
如图4中所示，使用所述混合物或在不同条件下使用所述混合物(即烘培食品、护肤霜、果汁)的受试者样品显示出相似的Th2增殖降低。对于所有变应组中的以及处于所有测试年龄的所有受试者中均看到这种现象。
C.免疫球蛋白分析
除了上面的Th2增殖测定法，还针对IgG4和IgE抗体的存在与否对来自变应原组中的受试者的血浆进行分析(使用上述标准方法)，前者是非变应性或非炎性(或抗-变应性或抗炎性)状态的指标，后者是促变应性或促炎性状态的指标。
如图5和图6中所示，与对照相比，受试者显示出适度的IgG4水平升高以及血浆中显著较高的IgE水平。如图6中所示，未观察到响应于不同测试混合变应原组合物的IgE水平。在使用所述混合物或在不同条件下使用所述混合物时可见相似的效果。
D.T细胞增殖
进行T细胞增殖(请参见上面的“方法”部分)并在图7中给出数据。数据显示了针对麸质(即乳糜泻药剂)以及胰岛素(糖尿病药剂)和细菌鞭毛蛋白(炎性肠病药剂)的抗炎性质。这证明所述混合物也可以降低涉及像乳糜泻、糖尿病和炎性肠病之类的疾病的炎性状态。
尽管有随附的条款，但本公开内容也包括以下条款：
1.一种混合变应原组合物，所述组合物包含：
坚果变应原；
动物变应原；以及
以下中的至少一者：
非坚果植物变应原
生物剂；和
维生素。
2.根据条款1的混合变应原组合物，其中所述组合物包含非坚果变应原。
3.根据条款1的混合变应原组合物，其中所述组合物包含生物剂。
4.根据条款3的混合变应原组合物，其中所述生物剂包含益生菌。
5.根据条款3的混合变应原组合物，其中所述生物剂包含益生元。
6.根据条款1的混合变应原组合物，其中所述组合物包含维生素。
7.根据条款1的混合变应原组合物，其中所述组合物包含非坚果植物变应原、生物剂和维生素。
8.根据前述条款任一项所述的混合变应原组合物，其中所述坚果变应原选自花生变应原、巴西坚果变应原、榛子变应原、胡桃变应原、开心果变应原、美洲山核桃变应原和腰果变应原以及它们的组合。
9.根据前述条款任一项所述的混合变应原组合物，其中所述动物变应原包含脊椎动物变应原、无脊椎动物变应原或它们的组合。
10.根据条款9所述的混合变应原组合物，其中所述动物变应原选自：蛋变应原、奶变应原、鱼变应原和虾变应原以及它们的组合物。
11.根据前述条款任一项所述的混合变应原组合物，其中所述非坚果植物变应原选自小麦变应原、猕猴桃变应原、芹菜变应原、大豆变应原、燕麦变应原、芝麻变应原和核果(stone fruit)变应原以及它们的组合。
12.根据条款1至11中任一项所述的混合变应原组合物，其中所述组合物中存在的每种变应原的量的范围为15重量％至99.9重量％。
13.根据条款12所述的混合变应原组合物，其中每种变应原以相同重量存在于所述组合物中。
14.根据前述条款任一项所述的混合变应原组合物，其中所述组合物是固体。
15.根据条款14所述的混合变应原组合物，其中所述组合物是粉末。
16.一种生理学上可接受的组合物，所述组合物包含：
(a)根据条款1至15中任一项所述的混合变应原组合物，和
(b)生理学上可接受的递送媒介物。
17.根据条款16所述的生理学上可接受的组合物，其中所述生理学上可接受的递送媒介物是可摄入的递送媒介物。
18.根据条款16所述的生理学上可接受的组合物，其中所述生理学上可接受的递送媒介物是局部用的递送媒介物。
19.根据条款16所述的生理学上可接受的组合物，其中所述生理学上可接受的递送媒介物是可注射的递送媒介物。
20.根据前述条款任一项所述的生理学上可接受的组合物，其中所述混合变应原组合物以范围为15至99.9重量％的量存在于所述生理学上可接受的组合物中。
21.一种方法，包括：
将混合变应原组合物施用给受试者，其中当所述方法是治疗受试者的变态反应的方法时，所述混合变应原组合物是根据条款1至20中任一项所述的组合物。
22.根据条款21所述的方法，其中所述方法是增加所述受试者的免疫健康的方法。
23.根据条款21所述的方法，其中所述方法是增加所述受试者的肠道健康的方法。
24.根据条款21所述的方法，其中所述方法是增强所述受试者的身心健康的方法。
25.根据条款21所述的方法，其中所述方法是至少降低所述受试者发展免疫介导的病症的潜能的方法。
26.根据条款25所述的方法，其中所述方法是防止所述受试者发展免疫介导的病症的方法。
27.根据条款25或26所述的方法，其中所述免疫介导的病症是变态反应病症。
28.根据条款21所述的方法，其中所述方法是治疗所述受试者的免疫介导的病症的方法。
29.根据条款28所述的方法，其中所述免疫介导的病症是变态反应病症。
30.根据条款28或29所述的方法，其中所述方法导致所述免疫介导的病症的至少一种症状改善。
31.根据前述条款任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
32.根据条款31所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
33.根据条款31或32所述的方法，其中所述受试者是婴儿。
34.根据条款31或32所述的方法，其中所述受试者是青少年。
35.根据条款31或32所述的方法，其中所述受试者是成人。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述受试者怀有胎儿或哺乳婴儿。
37.根据条款36所述的方法，其中所述方法是至少降低所述胎儿或哺乳儿发展免疫介导的病症的潜能的方法。
虽然出于清楚理解的目的通过图示和实施例稍微详细地描述了前述发明，但是本领域的普通技术人员按照本发明的教导非常清楚可以对之进行某些改变和修改而不脱离所附权利要求的精神或范围。
因而，前述内容仅举例说明本发明的原理。应当理解，本领域的技术人员将能够设计体现本发明的原理并且包括在本发明的精神和范围内的各种组合，虽然它们没有在这里明确描述或者示出。另外，这里叙述的所有实施例和条件语言主要旨在帮助读者理解本发明的原理以及发明人为推进本领域而贡献的概念，并且应当理解为不限于这样具体叙述的实施例和条件。而且，这里叙述本发明的原理、方面和实施方案以及其具体实例的所有陈述旨在涵盖其结构和功能等效物。此外，这样的等效物还意图包括目前已知的等效物和将来开发的等效物，即无论结构如何、但均执行相同功能的任何开发的要素。本发明的范围因此并不意图限于这里示出和描述的示例性实施方案。相反，本发明的精神和范围由所附权利要求体现。

Claims (17)

1.一种混合变应原组合物，其包含：
坚果变应原，其包含花生变应原、杏仁变应原、胡桃变应原、腰果变应原和榛子变应原；
动物变应原，其包含虾变应原、鸡蛋变应原、牛乳变应原和鲑鱼变应原；以及
非坚果植物变应原，其包含小麦变应原；
其中所述组合物包含10种或更多种不同的变应原，并且上述每一种变应原具有相等重量份。
2.根据权利要求1所述的混合变应原组合物，其中所述组合物还包含生物剂。
3.根据权利要求1所述的混合变应原组合物，其中所述非坚果植物变应原还包含芝麻变应原或燕麦变应原。
4.根据权利要求1所述的混合变应原组合物，其中所述动物变应原还包含蟹变应原。
5.根据权利要求1所述的混合变应原组合物，其中所述混合变应原组合物还包含大豆变应原。
6.根据权利要求1所述的混合变应原组合物，其中所述花生变应原是花生完全变应原，所述胡桃变应原是胡桃完全变应原，所述榛子变应原是榛子完全变应原，所述虾变应原是虾完全变应原，所述鸡蛋变应原是蛋清完全变应原，所述牛乳变应原是牛乳完全变应原，所述鲑鱼变应原是鲑鱼完全变应原，并且所述小麦变应原是小麦完全变应原。
7.根据权利要求3所述的混合变应原组合物，其中所述芝麻变应原是芝麻籽完全变应原，并且所述燕麦变应原是燕麦完全变应原。
8.根据权利要求5所述的混合变应原组合物，其中所述大豆变应原是大豆完全变应原。
9.根据权利要求1所述的混合变应原组合物，其中所述组合物包含30mg蛋白质重的每种存在的变应原。
10.根据权利要求1所述的混合变应原组合物，其中组合物还包含生理学上可接受的递送媒介物。
11.根据权利要求10所述的混合变应原组合物，其中所述生理学上可接受的递送媒介物是可摄入的递送媒介物。
12.根据权利要求10所述的混合变应原组合物，其中所述生理学上可接受的递送媒介物是局部用的递送媒介物。
13.根据权利要求10所述的混合变应原组合物，其中所述生理学上可接受的递送媒介物是可注射的递送媒介物。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的混合变应原组合物在制备用于治疗受试者的变态反应的药物中的用途。
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述受试者是青少年。
16.根据权利要求14所述的用途，其中所述受试者是成人。
17.根据权利要求14所述的用途，其中所述变态反应是食物变态反应。
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