KR20210128441A - 액체 처리 및 분배 시스템에서 온도 감응성 유체의 제어된 분배를 위한 시스템 및 방법 - Google Patents

액체 처리 및 분배 시스템에서 온도 감응성 유체의 제어된 분배를 위한 시스템 및 방법 Download PDF

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KR20210128441A
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헥터 마르티네즈
에릭 가텐홀름
아담 미차
에릭 스테르나
크리스토퍼 라스케
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셀링크 에이비
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Abstract

본 개시 내용은 적층 제조와 조합하여 액체 처리 및 분배 시스템 분야에 관한 것이다. 특히, 이는 온도-제어 유닛, 즉 액체 및 반-액체 물질을 수용, 보유 및 방출하기 위한 분배 헤드 및 소스 웰 홀더, 액체-처리 및 분배 시스템, 온도-감응성 액체를 적용하기 위한 장치 및 방법에 관한 것이다. 온도-제어 유닛(1)은 적어도 하나의 펠티에 요소(3)를 포함하며, 각각의 펠티에 요소는 대향하는 제1 및 제2 표면(4a, 4b)을 갖는다. 상기 유닛(1)은 적어도 하나의 냉각 요소(5)를 더 포함한다. 상기 적어도 하나의 펠티에 요소(3)는 상기 유닛(1)의 저장소 블록(2)을 향하는 각각의 개별적인 제1 표면(4a)을 갖도록 배치된다. 상기 적어도 하나의 냉각 요소(5)는 상기 펠티에 요소(3)에 열적으로 연결되고 상기 적어도 하나의 펠티에 요소(3)에 의해 생성되는 열을 전달하며 상기 전달된 열을 상기 적어도 하나의 펠티에 요소(3)로부터 이격되게 발산하도록 배치된다.

Description

액체 처리 및 분배 시스템에서 온도 감응성 유체의 제어된 분배를 위한 시스템 및 방법
본 발명은 적층 제조(additive manufacturing)와 결합하여 액체 처리 및 분배 시스템 분야에 관한 것이다. 특히, 이는 액체와 반-액체 물질을 수용, 보유 및 방출하기 위한, 온도-제어 유닛, 즉 분배 헤드(dispensing head) 및 소스 웰 홀더(source well holder), 액체-처리 및 분배 시스템, 온도-감응성 액체를 적용하기 위한 장치 및 방법에 관한 것이다.
액체 처리 및 분배 시스템은 제어된 양으로 유체를 분배하고 원하는 영역에이를 적용하는 장치, 기계 또는 장비이다. 제어된 방식으로 특정 지점에 유체를 정확하게 분배할 수 있다는 것은 정밀 액체 처리 및 분배 시스템의 주요 특징이다.
정밀 액체 처리 및 분배 시스템은 공기 압력 또는 용적식(positive displacement)을 사용하여 제어된 방식으로 유체를 분배할 수 있다. 공기 구동식 유체 분배 시스템은 공기 압축기 또는 이와 유사한 장치에서 출력되는 공기 압력을 사용하고 배럴에서의 유체를 노즐 밖으로 밀어내는 피스톤 또는 피스톤과 유사한 구성 요소에서 밀어낸다. 반면 용적식 액체 분배 시스템은 압축 공기를 사용하지 않는다. 이들은 일반적으로 전기 스테퍼 모터(stepper motor)에 의해 생성될 수 있는 기계적 힘에 의해 배럴 내부에서 피스톤을 밀어낸다. 예를 들어 이들은 일반적으로 시간이 지남에 따라 점도가 변하는 유체와 분배된 유체의 유량 및 부피를 정밀하게 제어하는데 이상적이다.
정밀 액체 처리 및 분배 시스템은 수동 또는 자동으로 작동될 수 있다. 이들은 소량 및 대량 생산 적용에 사용될 수 있다.
정밀 액체 처리 및 분배 시스템은 반복 가능한 증착을 정확하고 균일하며 프로세스-제어가 가능하고 높은 처리량을 요구하는 다양한 적용(예를 들어, 전자 산업, 자동차 산업, 생명 과학 산업)에서 사용된다.
정밀 액체 처리 및 분배 시스템은 1) 세포 배양 시약(reagent)의 낮은(pL 내지 nL 범위) 그리고 중간(마이크로리터 범위) 부피의 액체 처리/분배, 2) 복합 투여, 3) 조합 분배, 4) 적정, 및 5) PCR 분석을 위한 RNA 샘플 분배와 같은 적용으로 생명 과학에 사용된다.
생명 과학 산업 내의 정밀 유체 분배 시스템에 사용되는 유체의 예들로는 세포 배양 배지, 성장 인자, 세포 배양 성분, 동물-유래 보충제, 비-동물 기원 보충제 및 3D 세포 배양용 하이드로겔과 같은 세포 배양 시약을 포함한다.
가열식 분배 헤드라고도 불리는 가열식 툴헤드 또는 프린트헤드는 3D-프린팅이라고도 불리는 적층 제조뿐만 아니라, 정밀 액체 처리 및 분배 시스템에 자주 사용되는데, 이는 노즐을 막지 않고 액적 및/또는 필라멘트를 형성하기 위해 니들(needle), 노즐 또는 오리피스(orifice)를 통해 흐르게 하는 이의 용융 또는 겔화점보다 높거나 가까운 물질의 온도를 증가시킴으로써 물질의 인쇄/분배를 가능하게 한다. 또한, 비-가열 분배 헤드는 알긴산염(alginate), 셀룰로오스, 잔탄검, 젤란검과 같은 다당류 하이드로겔 뿐만 아니라, 성장 인자 및 보충제가 있거나 없는 세포 배양 배지와 같은 비-점성 세포 배양 시약을 일반적으로 1% w/w 이하의 농도로 분배하기 위해 액체 처리와 분배 시스템 및 3D 바이오프린터에 사용된다. 상기 액체 및 하이드로겔은 유체/물질/하이드로겔의 분배 정확도와 정밀도에 영향을 미칠 수 있는 물질 분해, 중합 및/또는 가교결합되지 않고 단시간(몇분 이내) 및 장기간(몇시간) 동안 실온(20 ℃ 내지 27 ℃)에서 처리 및 분배될 수 있다.
2D 및 3D 세포 배양에 사용되는 많은 일반적인 하이드로겔은 분배 팁에서 단백질이 중합되는 것을 유도하지 않으면서 짧은(몇분 이내) 및 긴(몇시간) 기간에 걸쳐 이들(예를 들어, 액체 Matrigel®을 플라스틱 조직 배양 플레이트에 피펫함)을 처리하려면 4 ℃ 이하의 냉각 온도를 필요로 하기 때문이고, 이는 차례로 분배 정확도와 정밀도에 영향을 미치므로, 분배 헤드/액체 저장소의 온도를 장기간(시간) 동안 안정적이고 정확하게 유지하는 능력이 가장 중요하다. 또한, 장기간에 걸쳐 높은 정확도와 정밀도로 기저 멤브레인 매트릭스/하이드로겔 등을 분배하는데 가장 적합한 온도 및 온도 범위의 정밀 제어와 멸균 환경(예를 들어, 일반 크기의 층류 후드 벤치 내의 작업)을 유지해야 하는 것이 해결해야 할 추가 과제를 제공한다. 따라서 상기 언급된 과제를 충족시키는 정밀 액체 처리 및 분배 시스템 또는 3D 바이오프린터를 조합하여 분배 헤드 및 액체 저장소를 위한 기술이 요구된다.
본 발명은 다양한 유형의 분배 시스템, 액체-처리 시스템, 바이오프린팅 시스템 등에 사용될 수 있다. 이러한 분배 시스템은 유체의 분배 프로세스를 제어하기 위해 광범위한 구동 메커니즘(driving mechanism), 즉 공압-구동, 기계-구동(즉, 주사기 펌프와 같은 용적식 시스템), 잉크젯-구동(예를 들어, 마이크로밸브) 및 압력-기반 구동(즉시 드롭 온 디맨드 기술(I-DOT))을 사용할 수 있다. 예시적인 I-DOT 시스템은 미국 특허 번호 8,759,113에서 설명된다. I-DOT는 비접촉, 압력-기반 분배 기술을 사용한다. 각각의 웰의 하부에 구멍이 있는 적어도 하나의 소스 웰의 상부에 잘 정의된 압력 펄스를 적용하면, 액적이 형성되고 매우 정밀하고 정확한 나노리터 액적이 임의의 타겟 웰/플레이트로 방출된다. 초당 최대 400 펄스까지 적용하면 더 큰 부피가 얻어질 수 있다. 소스 웰에 가해지는 압력 펄스가 존재하지 않으면, 모세관력이 샘플 액체를 캐비티에 유지하기 때문에 액적이 생성되지 않는다. 분배 시스템은 제어된 방식(예를 들어, 정확한 부피, 유속, 압력)으로 분배해야 하는 낮은(물과 같은), 중간(케첩과 같은) 및 높은(땅콩 버터 같은) 점도 유체를 분배하는데 사용될 수 있다. 보다 정확하게, 용액 내에서 젤라틴 단백질 혼합물, 세포외 기질 단백질(산성, 중성 또는 염기성 pH)과 같은 세포외 기질-유래 용액, 및 Matrigel®, Geltrex® 및 Cultrex® 기저 멤브레인 추출물과 같은 기저 멤브레인 기질을 분배하는데 사용될 수 있고, 이들 모두는 분배 및/또는 바이오프린팅 적용을 위해 저온(0 ℃ 내지 10 ℃)을 요구하는 온도-감응성 물질이다.
본 발명은 액체 처리 및 분배 시스템에서 온도-감응성 유체를 정확하게 분배하여 이들 유체의 고도로 제어된 분배를 제공하는데 사용된다. 위에서 언급한 바와 같이, 이는 많은 산업 적용과 대부분 생명 과학 분야를 위한 다양한 액체 처리 및 분배 시스템에 적용될 수 있다. 액체 처리 및 분배 시스템에서 기저 멤브레인 기질과 같은 온도-감응성 용액/물질/하이드로겔을 정확하게 분배하기 위해 본 발명에 의해 제공되는 능력은 또한 여러 다른 방식에서 유리할 수 있다. 예를 들어, 기계적-구동(주사기 펌프) 메커니즘 또는 즉시 드롭 온 디맨드 기술(I-DOT)을 사용할 때, 분배된 유체 부피 또는 분배하는 동안 액체 저장소/카트리지/주사기에 얼마나 많은 부피가 남아 있는지 실시간으로 알 수 있다. 기계-구동 메커니즘을 사용하면, 이는 사용자가 주사기에 로딩된 부피를 입력하고 마이크로컨트롤러가 분배된 부피(주사기 영역은 알려져 있지만, 높이는 마이크로컨트롤러에 의해 기록됨)를 계산하기 위해 플런저(plunger)에 의해 이동된 총 선형 거리를 기록하며 주사기에 남아 있는 액체의 양을 추정하고 이를 분배 시스템에서 그래픽 사용자 인터페이스를 통해 사용자에게 전달하게 함으로써 수행된다. I-DOT 메커니즘을 사용하면 이는 사용자가 각각의 저장소/소스 웰에 로딩된 부피의 양을 입력하고 액적-검출 기술이 분배된 부피 및 각각의 저장소/소스 웰에 남아 있는 부피를 계산하기 위해 총 액적 수와 분배된 이들 부피를 기록하며 그래픽 사용자 인터페이스를 통해 이를 사용자에게 전달함으로써 수행된다.
본 발명의 실시 형태들은 분배 챔버 내부에 배치된 액체 또는 반-액체 물질을 수용, 보유 및 방출하기 위한 온도-제어 유닛의 온도(<0 ℃ 내지 65 ℃, <0 ℃ 내지 10 ℃, 바람직하게 0 ℃ 내지 4 ℃, 또는 0 ℃ 이하 또는 0 ℃ 내지 65 ℃ 또는 이상의 임의의 범위), 부피(분배된 2 nL 내지 10 mL, 5 nL 내지 5 mL, 10 nL 내지 3 mL, 10 nL 내지 0.5 mL 또는 1 μL 내지 100 μL) 및 유속(분배된 부피에 따라 0.1 μL/s 내지 40 μL/s, 바람직하게 1 μL/s 내지 20 μL/s)을 제어하기 위한 시스템 및 방법을 제공한다.
본 개시 내용은 액체 또는 반-액체 물질을 수용, 보유 및 방출하기 위한 유닛의 온도 조절에 관한 것이다. 온도-제어 장치는 하나 이상의 펠티에 요소(Peltier element)를 포함한다. 각각의 펠티에 요소는 대향하는 제1 및 제2 표면을 갖는다. 프린트헤드는 적어도 하나의 냉각 요소(cooling element)를 더 포함한다. 적어도 하나의 펠티에 요소는 프린트헤드의 인쇄 표면을 향하는 각각의 개별적인 제1 표면을 갖도록 배치된다. 적어도 하나 이상의 냉각 요소는 펠티에 요소에 열적으로 연결되고 적어도 하나 이상의 펠티에 요소에 의해 생성되는 열을 전달하며 전달된 열을 적어도 하나 이상의 펠티에 요소로부터 이격되게 발산시키도록 배치된다. 개시된 유닛은 원하는 온도 주위에서 위와 아래로 온도를 조절하기 위한 수단을 제공한다. 가열에서 냉각으로 전환하는 능력은 필요할 경우 온도를 높이도록 배치되는 기존 가열 프린트헤드에 비해 향상된 온도 조절을 가능하게 하여 이들이(가열된 프린트헤드) 세포외 기질 유래 용액을 분배할 수 없도록 만든다.
일부 양태에 따르면, 상기 냉각 요소는 히트싱크(heatsink)이다. 이러한 경우 상기 온도-제어 유닛은 적어도 하나의 팬을 더 포함할 수 있다. 상기 적어도 하나의 팬은 상기 펠티에 요소와 열적으로 연결되는 상기 적어도 하나의 히트싱크로부터 열을 이동시키도록 배치되어, 상기 적어도 하나의 펠티에 요소로부터 이격되게 상기 전달된 열을 발산시킨다. 일 구성에서, 적어도 하나의 팬(서로 옆에 또는 적층된 팬)은 적어도 하나의 히트싱크를 통과하여 그리고 궁극적으로 적어도 하나의 히트싱크로부터 궁극적으로 이격되게 전면 팬을 통해 적어도 하나의 히트싱크 방향으로 공기를 흡입하도록 배치된다. 다른 구성에서, 상기 적어도 하나의 팬은 상기 적어도 하나의 히트싱크를 통과하여, 그리고 궁극적으로 적어도 하나의 히트싱크로부터 이격되게, 전면 팬을 통해 적어도 하나의 히트싱크로부터 공기를 흡입하도록 배치된다. 상기 팬은 뜨거운 공기를 상기 히트싱크로부터 이격되게 효율적으로 이동시켜, 상기 온도-제어 유닛 근처에서 원치 않는 열이 축적되는 것을 방지한다.
일부 추가 양태에 따르면, 적어도 하나의 팬은 상부 및 하부 팬을 포함하고, 여기서 제1 팬은 상기 히트싱크의 하부 측에 배치될 수 있고 제2 팬은 상기 히트싱크의 상부 측에 배치될 수 있다. 상기 상부 및 하부 팬은 서로 대향하고 바람직하게 팬 축을 따라 정렬되도록 배치된다. 상기 하부 팬은 상기 적어도 하나의 히트 싱크를 통해, 그리고 궁극적으로 상부 팬을 통해 적어도 하나의 히트싱크로부터 이격되게 상기 적어도 하나의 히트싱크 방향으로 하부로부터 공기를 흡입하도록 배치된다. 이러한 팬 구성은 또한 상기 히트싱크에서 이격되게 뜨거운 공기를 효율적으로 이동시킬 수 있어, 상기 온도-제어 유닛 근처에 원치 않는 열이 축적되는 것을 방지한다.
대안적인 실시 형태에서, 상기 온도-제어 유닛의 냉각 요소는 적어도 하나의 액체 냉각 유닛이다. 적어도 하나의 액체 냉각 유닛(예를 들어, 라디에이터)은 상기 펠티에 요소에 열적으로 연결되어 물, 탈이온수, 에틸렌 글리콜 용액, 액체 냉각 시스템 내부의 베타인(betaine)과 같은 액체 냉각수를 순환함으로써 적어도 하나의 펠티에 요소로부터 이격되게 전달된 열을 발산시킨다. 이러한 구성은 펠티에 요소로부터 이격되게 열을 제거하기 위해 팬과 히트싱크를 사용하는 것보다 더 효율적이다. 그러나, 히터 교환(heater exchange)에서 액체 순환 시스템으로 운행되는 파이프 또는 튜브로 인해 훨씬 더 부피가 크고 액체 냉각제(liquid coolant)의 빈번한 재충전 또는 교체와 같은 더 많은 유지 보수가 필요할 수 있다.
상기 온도-제어 유닛은 일 실시 형태에서 분배 헤드일 수 있다.
상기 분배 헤드는 작은 부피로 분배될 액체를 높은 정확도 및 정밀도로 분배하기 위해 (a) 온도, (b) 부피 및 (c) 유량을 제어하도록 배치되는 용적식 분배 헤드일 수 있다.
상기 분배 헤드는 잉크젯 구동 분배 헤드일 수 있다.
상기 온도-제어 유닛은 다른 실시 형태에서 온도-감응성 액체를 수용하도록 배치되고 액체가 분배되는 적어도 하나의 소스 웰(source well)을 위한 소스 웰 홀더(유체 저장소 홀더)일 수 있다. 상기 소스 웰 홀더는 상단에서 개방되는 복수의 소스 웰을 보유할 수 있고, 여기서 상단에 반대되는 각각의 베이스는 오리피스(orifice)를 가지며, 여기서 상기 오리피스는 각각의 오리피스에서의 모세관 압력이 각각의 소스 웰에서 액체에 의해 생성될 수 있는 압력보다 큰 방식으로 구성된다. 복수의 소스 웰은 하나 이상의 마이크로 적정 플레이트(micro titer plate)의 웰일 수 있다.
상기 소스 웰 홀더는 적어도 하나의 비-접촉, 압력-구동, 즉시 드롭 온 디맨드 기술(I-DOT)을 포함할 수 있습니다.
본 개시 내용은 또한 환경 제어(예를 들어, 온도, 습도, HEPA 여과 시스템)가 있거나 없는 분배 챔버를 포함하는 액체 처리 및 분배 시스템에 관한 것으로, 이는 또한 앞에서 그리고 하기에서 설명되는 바와 같이 적어도 하나의 온도-제어 유닛(분배 헤드 또는 소스 웰 홀더)을 포함한다. 상기 적어도 하나의 온도-제어 유닛은 분배 챔버 내부에 배치된다. 상기 액체 처리 및 분배 시스템은 개시된 온도-제어 유닛의 모든 기술적 효과와 장점을 갖는다.
일부 양태에 따르면, 상기 분배 챔버는 작동을 위해 표준 층류 후드 벤치(standard Laminar Flow Hood bench) 내부에 위치될 만큼 충분히 작다. 상기 액체 처리 및 분배 시스템의 크기는 1 m3 미만, 바람직하게 0.125 m3(0.5 x 0.5 x 0.5 m) 미만이다. 이는 상기 액체 처리 및 분배 시스템이 멸균 환경에서 살아있는 세포가 있거나 없는 유기 물질의 인쇄에 특히 적합하게 한다.
본 개시 내용은 또한 액체 또는 반-액체 물질을 수용, 보유 및 방출하도록 배치되는 온도-제어 유닛의 온도를 조절하기 위한 방법에 관한 것이다. 상기 온도-제어 유닛은 본 개시 내용에 따른 온도-제어 유닛이다. 상기 방법은 적어도 하나의 펠티에 요소 중 적어도 하나에 제1 극성을 갖는 제1 전압을 인가하는 단계를 포함한다. 상기 제1 전압은 상기 적어도 하나의 펠티에 요소 중 적어도 하나의 제1 표면에서의 온도를 감소시키도록 배치된다.
일부 양태에 따르면, 상기 방법은 적어도 하나의 펠티에 요소 중 적어도 하나에 제1 극성과 반대되는 제2 극성을 갖는 제2 전압을 인가하는 단계를 더 포함한다. 상기 제2 전압은 적어도 하나의 펠티에 요소 중 적어도 하나의 제1 표면에서의 온도를 증가시키도록 배치된다.
일부 양태에 따르면, 상기 방법은 상기 제1 표면에서의 온도를 원하는 온도와 비교하는 단계, 및 상기 비교에 기초하여 극성을 갖는 전압을 인가함으로써 온도를 조절하는 단계를 더 포함한다.
온도를 위아래로 조절함으로써, 단위 온도의 더 큰 제어와 유연성이 가능하다. 예를 들어, 오버슈팅에 대한 두려움 없이 원하는 온도에 더 빨리 도달할 수 있다. 또한, 원하는 온도와의 편차를 위와 아래 양방향으로 조절할 수 있어, 상기 온도-제어 유닛 내부에 유체 물질의 정밀도와 온도를 보다 안정적으로 유지할 수 있다.
본 개시 내용은 또한 하나 이상의 타겟 플레이트에 온도-감응성 액체를 적용하기 위한 장치에 관한 것으로, 상기 장치는: 위에서 설명된 온도-제어 소스 웰 홀더; 상기 소스 웰 홀더 위에 구비되고 가스 압력 펄스를 수용하기 위해 상기 소스 웰의 전부는 아니지만 적어도 하나 또는 여러 개의 각각의 상단과 유체 연통하는 가스 압력 펄스를 생성하기 위한 메커니즘; 상기 온도-제어 소스 웰 홀더 아래에 구비될 수 있는 적어도 하나의 타겟 플레이트용 홀더; 가스 압력 펄스를 생성하는 적어도 하나의 요소에 대해 상기 소스 웰 홀더를 이동 또는 회전, 및/또는 이와 반대의 경우도 동일하게 이동 또는 회전하기 위한 적어도 하나의 이동 메커니즘; 및 상기 적어도 하나의 소스 웰 홀더에 대해 상기 타겟 플레이트 홀더를 이동, 및/또는 이와 반대의 경우도 동일하게 이동시키기 위한 적어도 하나의 이동 메커니즘을 포함한다.
본 개시 내용은 또한 타켓 플레이트에 액체를 적용하기 위한 방법에 관한 것으로, 압력 펄스를 생성하기 위한 메커니즘에 의해 압력 펄스에 적어도 하나의 소스 웰로 동시에 공급하는 단계를 포함하고, 여기서: 온도-제어 소스 웰 홀더는 액체를 수용하고 분배되는 액체를 위한 하나 이상의 소스 웰을 포함하며, 상기 소스 웰 홀더는 상단에서 개방되는 복수의 소스 웰을 포함하고, 상단에 반대되는 각각의 베이스는 오리피스를 가지며, 상기 오리피스는 각각의 오리피스에서의 모세관 압력이 각각의 소스 웰에서 액체에 의해 생성될 수 있는 압력보다 큰 방식으로 구성됨; 상기 소스 웰 홀더 위에 구비되고 상기 가스 압력 펄스를 수용하기 위해 소스 웰의 전부는 아니지만 적어도 하나 또는 여러 개의 각각의 상단과 유체 연통하는 가스 압력 펄스를 생성하기 위한 메커니즘; 온도-제어 소스 웰 홀더 아래에 구비되는 적어도 하나의 타겟 플레이트용 홀더; 가스 압력 펄스를 생성하는 적어도 하나의 요소에 대해 상기 소스 웰 홀더를 이동 또는 회전시키기 위한 적어도 하나의 이동 메커니즘; 및 상기 적어도 하나의 소스 웰 홀더에 대해 상기 타겟 플레이트 홀더를 이동시키기 위한 적어도 하나의 이동 메커니즘;을 포함한다.
도 1은 액체 또는 반-액체를 수용, 보유 및 배출하기 위한 개시된 온도-제어 유닛의 개략도이다.
도 2는 히트싱크인 냉각 요소의 하부 측에 배치되는 제1 팬 및 히트싱크의 상부 측에 배치되는 제2 팬을 도시하는 개시된 온도-제어 분배 헤드의 개략도이다. 본 발명의 실시 형태들에 따르면, 하부 팬은 적어도 하나의 히트싱크를 통해, 그리고 궁극적으로 상부 팬을 통해 적어도 하나의 히트싱크로부터 이격되게 적어도 하나의 히트싱크 방향으로 하부로부터 공기를 흡입하도록 배치된다.
도 3은 히트싱크인 냉각 요소의 하부 측에 배치되는 제1 팬 및 히트싱크의 상부 측에 배치되는 제2 팬을 도시하는 개시된 온도-제어 소스 웰 홀더의 개략도이다. 본 발명의 실시 형태들에 따르면, 하부 팬은 적어도 하나의 히트싱크를 통해, 그리고 궁극적으로 상부 팬을 통해 적어도 하나의 히트싱크로부터 이격되게 적어도 하나의 히트싱크 방향으로 하부로부터 공기를 흡입하도록 배치된다.
도 4는 본 개시 내용에 따른 온도-제어 유닛을 포함하는 개시된 액체 처리 및 분배 시스템의 개략도를 예시한다.
도 5는 본 개시 내용에 따른 온도-제어 소스 웰 홀더, 적어도 하나의 소스 웰, 타겟 플레이트 및 가열된 타겟 플레이트 홀더를 포함하는 하나 이상의 타겟 플레이트에 온도 감응성 액체를 적용하기 위한 개시된 장치의 3D 와이어프레임(wireframe) 도면을 도시한다.
도 6은 본 개시 내용에 따른 온도-제어 소스 웰 홀더 및 적어도 하나의 소스 웰을 갖는 개시된 장치의 3D 렌더링을 도시한다.
도 7은 0 ℃의 설정 온도에서 13시간의 연속 작동 동안 용적식 분배 헤드인 온도-제어 분배 헤드의 온도 안정성을 나타내는 그래프이다. 3 mL 주사기에 다양한 농도의 Matrigel® 용액(5, 7, 9, 15 및 18% 고체 함량) 3 mL를 로딩하여 여러 실험을 수행하였으며 디지털 온도계를 사용하여 주사기 중앙에서 유체의 온도를 기록하였다. 9% Matrigel® 용액에 대한 온도 측정값이 도시된다.
도 8은 다양한 타겟 부피(5, 10 및 50 μL)에서 Matrigel® 용액(9% 고형 함량)의 액적을 분배할 때 용적식 헤드인 온도-제어 분배 헤드의 분배 정확도 및 정밀도를 보여주는 표이다. 실험당 24개의 샘플.
도 9는 온도-제어, 용적식 분배 헤드를 포함하는 액체 처리 및 분배 시스템에 의해 분배되는 Matrigel® 용액(9% 고체 함량)의 액적의 예를 보여주는 사진이다. 10 μL 액적은 96 웰 플레이트에 분배되었다(왼쪽). 50 μL 액적은 24 웰 플레이트에 분배되었다(오른쪽).
도 10은 0 ℃의 설정 온도에서 12시간의 연속 작동 동안 온도-제어 소스 웰 홀더의 온도 안정성을 나타내는 그래프이다. 0.5 mL 소스 웰에 다양한 농도의 Matrigel® 용액(5%, 7%, 9%, 15% 및 18% 고체 함량) 0.5 mL를 로딩하여 여러 실험을 수행하였으며 디지털 온도계를 사용하여 소스 웰의 중앙에서 유체의 온도를 기록하였다. 9% Matrigel® 용액에 대한 온도 측정값을 나타낸다.
이제 본 발명의 다양한 예시적인 실시 형태들을 상세히 참조할 것이다. 예시적인 실시 형태들에 대한 다음의 설명은 본 발명을 제한하려는 것이 아님을 이해해야 한다. 오히려, 하기 설명은 읽는 사람에서 본 발명의 특정 양태 및 특징에 대해 보다 상세하게 이해시키기 위해 제공된다.
정의:
하기 정의는 본 명세서에서 제공되는 특정 용어의 이해를 돕기 위해 제공된다. 여기에서 정의되지 않은 다른 용어에 대해서는, 통상의 기술자에 의해 인지되는 통상적인 의미가 적용되어야 한다.
액체 처리 및 분배 시스템: 액체 처리 및 분배 시스템은 액체 매체(fluid media)와 같은 분배 내용물을 분배, 혼합 및 분배, 또는 혼합, 계량 및 분배하는 모든 유형의 장치, 시스템 및 장비를 포함한다. 또한, 처리 및/또는 제어 요소에 의해 제어되는 제어되고 반복적인 방식으로 매체를 정확하게 분배하는 정밀 시스템을 포함한다. 이러한 액체 처리 및 분배 시스템 및 물질을 사용하는 적용 범위는 광범위하고 다양하다. 액체 처리 및 분배 시스템은 또한 이러한 문서에서 바이오 분배 시스템(biodispensing)을 설명하는데 사용된다.
처리 요소(Processing Element): 처리 요소(또는 여기에서 상호 교환 가능하게 사용되는 "프로세서")는 명령어에 의해 특정되는 기본 산술, 논리, 제어 및 입력/출력(I/O) 작업을 수행함으로써 컴퓨터 프로그램의 명령어를 수행하는 컴퓨터 또는 전자 시스템 내의 전기 회로 또는 집적 회로이다. 마이크로프로세서는 단일 집적 회로(IC) 칩에 포함되어 있음을 의미한다. CPU를 포함하는 IC는 메모리, 주변 인터페이스 및 컴퓨터의 다른 구성 요소도 포함할 수 있고; 이러한 집적 장치를 마이크로컨트롤러 또는 시스템 온 칩(SoC)이라고 불린다. 일부 시스템은 "코어"라고 하는 두개 이상의 처리 유닛을 포함하는 단일 칩인 멀티-코어 프로세서를 사용한다.
제어 요소: 제어 요소는 시스템의 기능을 제어하기 위해 아날로그 회로 및/또는 디지털 유닛을 포함할 수 있다. 디지털 컨트롤러의 예로는 마이크로컨트롤러 칩이 있다. 마이크로컨트롤러는 메모리 및 프로그램 가능한 입력/출력 주변기기와 함께 하나 이상의 CPU(프로세서 코어)를 포함한다. 마이크로컨트롤러는 자동차 엔진 제어 시스템, 이식형 의료 장치, 원격 제어 장치, 사무 기기, 가전 제품, 전동 공구, 장난감 및 다른 내장형 시스템과 같은 자동적으로 제어되는 제품 및 장치에 사용된다. 제어 요소의 다른 예는 비례-적분-제어(PID) 컨트롤러, 시스템 온 칩, 컴퓨터, 프로세서 유닛, 중앙 처리 유닛 및 내장형 컨트롤러 유닛을 포함한다.
공기 구동식 액체 처리 및 분배 시스템: 공기 동력식 액체 처리 및 분배 시스템은 펌프 또는 유사한 장치에 의해 출력되는 공기 압력을 사용하는 시스템이고 배럴/저장소/카트리지/노즐 밖의 소스 웰/오리피스에서 유체를 차례로 밀어낸다.
용적식 분배 시스템: 용적식 분배 시스템은 전기 스테퍼 모터(stepper motor)에 의해 생성될 수 있는 기계적 힘을 통해 피스톤을 배럴/저장소/주사기 내부로 밀어 넣는 시스템이다. 예를 들어 일반적으로 시간이 지남에 따라 점도가 변하는 2액형 에폭시 및 유체에 이상적이다.
정밀 액체 처리 및 분배 시스템: 정밀 액체 처리 및 분배 시스템은 제어된 방식으로 특정 지점에 유체를 정밀하게 분배할 수 있는 시스템이다.
소스 웰: 소스 웰은 각각의 웰의 하부에 구멍이 있는 유체 저장소이다. 이러한 유닛은 잘 정의된 압력 펄스가 높은 정밀도 및 정확도로 나노리터 액적을 형성하고 제어되고 정밀한 방식으로 3D 다중층 구조물을 만들기 위해 소스 웰의 상단에 적용될 경우에만 타겟 플레이트에 액체 및/또는 반-액체 물질을 보유 및 방출 및/또는 분배 및/또는 증착할 수 있다. 초당 최대 400 펄스까지 인가함으로써 더 큰 부피를 얻을 수 있다. 소스 웰에 적용되는 압력 펄스가 존재하지 않는 경우, 모세관 힘이 샘플 액체를 캐비티에 유지하기 때문에 액적이 생성되지 않는다. 소스 웰은 폴리머(예를 들어, 폴리프로필렌), 금속(예를 들어, 알루미늄, 구리) 및/또는 유리로 만들어질 수 있다.
소스 웰 홀더: 소스 웰 홀더는 적어도 하나의 소스 웰에 대한 기계적 홀더이다. 복수의 소스 웰은 예를 들어 적정 플레이트(titer plate)의 웰일 수 있다. 소스 웰에 있는 액체의 냉각 및/또는 가열이 필요할 때 열 전달을 용이하게 하기 위해 소스 웰과 인접한 접촉을 제공한다. 소스 웰 홀더는 냉각 및/또는 가열을 위한 온도 제어 유닛과 통합될 수 있다.
3D 프린터: 3D 프린터는 3차원 물체를 만들 수 있는 컴퓨터-지원 제조(CAM) 장치이다. 3D 프린터는 적층 제조라고 불리는 프로세스를 사용하여 모델이 완성될 때까지 3D 물리적 물체를 층별로 만든다. 3D 프린팅에 사용되는 기술의 예로는 스테레오리소그래피(SLA) 및 융합 증착 모델링(FDM)을 포함한다.
3D 바이오 프린터: 3D 바이오 프린터는 자연 조직 특성을 모방하는 조직 유사물 또는 조직 유사 구조물을 제조하기 위해 세포, 성장 인자 및 생체 물질을 결합하는 3D 프린팅 및 3D 프린팅 유사 기술을 사용한다. 일반적으로, 3D 바이오 프린팅은 바이오 잉크 또는 하이드로겔로 알려진 물질과 같은 분배 내용물을 증착/분배하기 위해 층상(layer by layer) 방식으로 사용하여 추후 생명 과학 및 조직 공학 분야에서 사용되는 조직 유사 구조물을 생성한다. 바이오 프린팅은 광범위한 바이오 물질 또는 바이오 잉크를 포함한다.
분배 헤드: 분배 헤드는 액적, 필라멘트 및/또는 3D 다층 구조물을 제어되고 정밀한 방식으로 만들기 위해 프린트베드(printbed)에 물질을 방출 및/또는 분배 및/또는 증착 및/또는 인쇄할 수 있는 유닛이다.
바이오 잉크: 바이오 잉크는 3D 구조물을 층별로 만들기 위해 프린트베드에 증착되도록 프린트헤드에 의해 분배될 수 있는 대부분 유체 물질 또는 하이드로겔이다. 이들은 세포 성장에 적합한 환경을 제공하고 나중에 생명 과학 및 조직 공학 분야에서 사용되는 조직 유사 구조물을 생성하는데 사용될 수 있다. 바이오 잉크의 예는 몇가지 예로 세포외 기질-유래 용액(예를 들어, 젤라틴 단백질 혼합물, 용액 내 세포외 기질 단백질 및 기저막 기질), 다당류 하이드로겔(예를 들어, 알긴산염, 셀룰로오스, 크산탄 검, 젤란 검), 젤라틴 및 아가로스(agarose)를 포함한다.
ECM 하이드로겔: ECM 하이드로겔은 젤라틴 단백질 혼합물, 용액 내 세포외 기질 단백질(산성, 중성 또는 염기성 pH)과 같은 세포외 기질 유래 용액 및 Matrigel®, Geltrex® 및 Cultrex® 기저막 추출물과 같은 기저막 기질이고, 이의 모두는 분배를 위해 낮은 온도(0 ℃ 내지 10 ℃)가 필요한 온도-감응성 물질이다. 3D 세포 배양 적용의 경우, 세포 성장에 적합한 환경을 제공하고 추후 생명 과학 분야에서 사용되는 조직 유사 구조물을 만드는데 사용할 수 있다.
다당류 하이드로겔: 다당류 하이드로겔은 분산 상태(산성, 중성 또는 염기성 pH)에서의 다당류 유래 물질이며 분배를 위한 온도 제어가 필요하거나 필요하지 않을 수 있으며 3D 세포 배양 적용에도 사용된다. 다당류 하이드로겔의 예는 알긴산염, 셀룰로오스, 크산탄 검, 젤란 검, 젤라틴 및 아가로스를 포함한다.
바이오 잉크의 인쇄 파라미터: 바이오 잉크의 인쇄 파라미터는 적용된 압력, 유속, 인쇄 공정 동안의 프린트헤드 변환 속도, 바이오 잉크의 온도, 인쇄 표면의 온도, 층 높이, 충전 패턴 및 밀도, 노즐 직경, 노즐 형상, 및 노즐 물질을 포함한다.
하이드로겔의 분배 파라미터: 하이드로겔의 분배 파라미터는 적용되는 압력, 압력 펄스의 크기, 압력 펄스의 주파수, 분배 공정 동안 소스 웰 및/또는 타겟 플레이트의 변환 속도, 하이드로겔의 온도, 타겟 웰/플레이트의 온도 및 소스 웰 오리피스 직경을 포함한다.
액적: 액적은 바이오 잉크, 예를 들어 바이오 잉크가 인쇄면에서 한 위치에서 압출될 때 형성되는 구조물이다. 프린트헤드는 필요한 경우 z-방향으로만 변환하고 x-y 평면(여기서 x-y 평면은 인쇄면임)으로 변환하지 않는다. 바이오 잉크의 구성에 따라, 최종 형상은 0과 1 사이의 편심률(eccentricity)로 위에서 관찰할 때 일반적으로 원형 또는 이클립스(eccentricity) 형상이다.
인쇄된 필라멘트: 인쇄된 필라멘트는 바이오 잉크가 인쇄면을 가로질러 압출될 때 형성되는 구조물이고 인쇄헤드는 웨이포인트(waypoint)를 따라 이동하여 비-밀폐 구조물이 된다. 프린트헤드는 x-y 평면(여기서 x-y 평면은 인쇄면임)에서 이동하며, 노즐은 노즐 내경의 10%와 300% 사이의 높이에서의 z-축에서 표면 위에 위치된다. 인쇄된 필라멘트 구조물은 일반적으로 최소 총 길이 대 폭 비율이 1이다.
기하학적 구조물: 기하학적 구조물은 바이오 잉크가 웨이포인트를 따라 프린트헤드 이동 동안 인쇄 표면을 가로질러 압출되고 기존 구조물과 교차하거나 접촉하여 영역을 둘러쌀 때 형성되는 구조물이다. 프린트헤드는 x-y 평면(여기서 x-y 평면은 인쇄면임)에서 이동하며 노즐은 노즐 내경의 10%와 200% 사이의 높이에서의 z-축에서 표면 위에 위치된다. 이러한 기하학적 구조물은 최소 0개의 꼭지점과 1개의 모서리를 가지며 영역을 둘러싼다.
다층 구조물: 다층 구조물은 이전에 증착된 구조물의 상부에 바이오 잉크가 압출될 때 생성되는 구조물이다. 프린트 헤드는 x-y 평면(여기서 x-y 평면은 이전에 증착된 구조물임)에서 이동하며, 노즐은 노즐 내경의 10%에서 200% 사이의 높이에서의 z-축에서 이전에 증착된 구조물 위에 위치된다. 액적, 인쇄된 필라멘트, 기하학적 형상 및 충전 패턴은 이전에 인쇄된 층에 모두 인쇄될 수 있다. 이전에 인쇄된 층의 수는 사용 중인 바이오 프린터 시스템에 의해 설정된 최대 건물 높이를 달성하기 위해 최소 1이다.
이러한 적용의 목적을 위해, "코드", "소프트웨어", "프로그램", "애플리케이션(application)", "소프트웨어 코드", "소프트웨어 모듈", "모듈" 및 "소프트웨어 프로그램"이라는 용어는 프로세서에 의해 실행 가능한 소프트웨어 명령어를 의미하도록 상호 교환적으로 사용된다.
도 1은 액체 또는 반-액체 물질을 수용, 보유 및 방출하기 위한 개시된 온도-제어 유닛의 개략도를 도시한다.
액체 또는 반-액체 물질을 수용, 보유 및 방출하기 위한 온도-제어 유닛(1)이 개시된다. 온도-제어 유닛은 적어도 하나의 펠티에 요소(3)를 포함한다. 각각의 펠티에 요소는 대향하는 제1 표면(4a) 및 제2 표면(4b)을 갖는다. 온도-제어 유닛은 적어도 하나의 냉각 요소(5)를 더 포함한다. 적어도 하나의 펠티에 요소는 온도-제어 유닛의 저장소 블록(2)의 인쇄면을 향하는 각각의 제1 표면을 갖도록 배치된다. 적어도 하나의 냉각 요소는 펠티에 요소에 열적으로 연결되고 적어도 하나의 펠티에 요소에 의해 생성되는 열을 전달하며 전달된 열을 적어도 하나의 펠티에 요소로부터 이격되게 발산시키도록 배치된다. 개시된 온도-제어 유닛은 원하는 온도 주위에서 온도를 위와 아래로 조절하기 위한 수단을 제공한다. 가열에서 냉각으로 전환할 수 있는 능력은 필요할 경우 온도를 높이기 위해서만 배치되는 기존의 가열 가능 액체 처리 및 분배 시스템에 비해 온도 조절을 개선하고, 따라서 세포외 기질-유래 용액을 보유 및 분배할 수 없게 한다.
냉각 요소(5)는 히트싱크일 수 있고 온도-제어 유닛은 히트싱크(5)에 적층되어 배치되는 적어도 하나의 팬(6)(예를 들어, 도 1에 도시됨)을 더 포함할 수 있다. 펠티에 소자(3)에 열적으로 연결되는 적어도 하나의 히트싱크(5)로부터 열을 이동시켜 적어도 하나의 펠티에 소자로부터 이격되게 전달된 열을 발산시키도록 배치된다. 하나의 구성에서, 적어도 하나의 팬(서로 또는 적층된 팬 옆에 있음)은 적어도 하나의 히트싱크를 통과하여 그리고 궁극적으로 적어도 하나의 히트싱크로부터 이격되게, 전면 팬을 통해 적어도 하나의 히트싱크 방향으로 공기를 흡입하도록 배치된다. 다른 구성에서, 적어도 하나의 팬은 적어도 하나의 히트싱크를 통과하여 그리고 궁극적으로 적어도 하나의 히트싱크로부터 이격되게, 전면 팬을 통해 적어도 하나의 히트싱크로부터 공기를 흡입하도록 배치된다. 팬은 뜨거운 공기를 히트싱크로부터 이격되게 효율적으로 이동시켜, 온도-제어 유닛 근처에서 원치 않는 열의 축적을 방지한다.
도 2는 팬 구성을 나타내는 온도-제어 분배 헤드(1a)인 개시된 온도-제어 유닛의 개략도이며, 여기서 제1 팬(6a)은 히트싱크의 하부 측에 배치되고 제2 팬(6b)은 히트싱크의 상부 측에 배치된다.
도 3은 팬 구성을 나타내는 온도-제어 소스 웰 홀더(1b)인 개시된 온도-제어 유닛의 개략도로서, 여기서 제1 팬(6a)은 히트싱크의 하부 측에 배치되고 제2 팬(6b)은 히트싱크의 상부 측에 배치된다. 소스 웰 홀더(1b)는 온도-감응성 액체를 수용하고 액체가 분배되는 적어도 하나의 소스 웰(7)을 보유하도록 배치되며, 소스 웰 홀더(1b)는 상단이 개방된 복수의 소스 웰을 보유할 수 있고, 상단에 반대되는 각각의 베이스는 오리피스를 가지며, 여기서 오리피스는 각각의 오리피스에서의 모세관 압력이 각각의 소스 웰에서의 액체에 의해 생성될 수 있는 압력보다 더 큰 방식으로 구성된다.
상부 및 하부 팬(6a, 6b)은 서로 반대 방향으로 배치될 수 있고 바람직하게 도 2, 3에 도시된 바와 같이 팬 축을 따라 정렬되도록 배치될 수 있다. 하부 팬은 적어도 하나의 히트싱크를 통과하고, 그리고 궁극적으로 상부 팬을 통해 적어도 하나의 히트싱크로부터 이격되게, 적어도 하나의 히트싱크 방향으로 하부로부터 공기를 흡입하도록 배치된다. 이러한 팬 구성은 또한 히트싱크로부터 이격되게, 뜨거운 공기의 효율적인 이동을 가능하게 하여, 분배 헤드(1a)/소스 웰 홀더(1b), 유체 저장소/소스 웰 및/또는 프린트베드/타겟 플레이트(10) 부근에 원치 않는 열의 축적을 방지한다.
대안적인 실시 형태에서, 온도-제어 유닛(1, 1a, 1b)의 냉각 요소(5)는 적어도 하나의 액체 냉각 유닛(5a)이다. 적어도 하나의 액체 냉각 유닛(예를 들어, 라디에이터)은 액체 냉각 시스템 내부에서 물, 탈이온수, 에틸렌 글리콜 용액, 베타인과 같은 액체 냉각제를 순환시킴으로써 적어도 하나의 펠티에 요소로부터 이격되게 전달된 열을 발산시키기 위해 펠티에 요소(3)에 열적으로 연결되도록 배치된다. 이러한 구성은 펠티에 요소(3)로부터 열을 이격되게 제거하기 위해 팬(6)과 히트싱크를 사용하는 것보다 더 효율적이다. 그러나, 히터 교환에서 액체 순환 시스템으로 운행하는 파이프 또는 튜브로 인해 훨씬 부피가 더 크고 액체 냉각제의 빈번한 재충전 또는 교체와 같은 더 많은 유지 보수가 필요할 수 있다. 팬(6)이 없는 경우의 실시 형태가 도 1에 도시된다.
도 4는 위에서 아래에서 설명되는 바와 같이, 적어도 하나의 온도-제어 유닛(1), 온도 제어 분배 헤드(1a) 또는 온도-제어 소스 웰 홀더(1b)를 포함하는 액체 처리 및 분배 시스템(9)의 개략도를 도시한다. 액체 처리 및 분배 시스템(9)은 분배 챔버(8) 및 프린트베드/타겟 플레이트(10)를 더 포함한다. 적어도 하나의 온도-제어 유닛은 분배 챔버 내부에 배치된다. 액체 처리 및 분배 시스템은 개시된 온도 제어 유닛(1, 1a, 1b)의 모든 기술적 효과 및 이점을 갖는다.
일부 양태들에 따르면, 분배 챔버(8)는 작동을 위해 표준 층류 후드 벤치 내부에 위치될 만큼 충분히 작다. 액체 처리 및 분배 시스템의 크기는 1 m3 미만, 바람직하게 0.125 m3(0.5 x 0.5 x 0.5 m) 미만이다. 이는 액체 처리 및 분배 시스템(9)이 멸균 환경에서 살아있는 세포가 있거나 없는 유기 물질의 인쇄에 특히 적합하게 한다.
도 5 및 도 6에서 하나 이상의 타겟 플레이트(10)에 온도-감응성 액체를 적용하기 위한 장치(20)가 도시된다. 장치(20)는 본 개시 내용에 따라, 온도-제어 소스 웰 홀더(1b), 적어도 하나의 소스 웰(7), 타겟 플레이트(10) 및 가열된 타겟 플레이트 홀더(12)를 포함한다. 실시 형태들에서, 1-100을 포함하여, 임의의 수의 소스 웰(7)이 사용될 수 있다. 더욱이, 실시 형태들에서 소스 웰 홀더(1b)는 1-100을 포함하는 임의의 수의 소스 웰(7)을 수용하도록 구성될 수 있으며, 예를 들어 기기의 크기와 소스 웰의 해당 크기 및/또는 소스 웰의 형상에 따라 1-20개의 행을 포함하는 하나 이상의 선형 또는 원형 행에서와 같이, 서로에 대한 임의의 구성으로 소스 웰의 배치를 제공하도록 구성될 수 있다. 소스 웰은 임의의 형상 또는 크기로 제공될 수 있고, 모두 동일할 수 있거나 하나 이상의 소스 웰은 형상 및/또는 크기가 다른 것과 다를 수 있다.
장치(20)는 환경 제어(예를 들어, 온도, 습도, HEPA 여과 시스템)가 있거나 없는 분배 챔버(8)를 더 포함한다. 적어도 하나의 온도-제어 소스 웰 홀더(1b)는 분배 챔버(11) 내부에 배치된다. 장치(20)는 개시된 온도-제어 소스 웰 홀더(1b)의 모든 기술적 효과 및 이점을 갖는다.
도 7은 약 0 ℃의 설정 온도에서 장기간 연속 작동에 걸쳐 분배하는 동안 용적식 분배 헤드인 온도-제어 분배 헤드(1a)의 온도 성능을 나타낸다. 다양한 농도의 Matrigel® 용액(5, 7, 9, 15 및 18% 고체 함량)을 온도-제어 용적식 프린트헤드 내부에 위치되는 3 mL 주사기에 로딩하여 시간 경과에 따른 온도를 기록하였다. 9% Matrigel® 용액에 대해 표시된 온도 측정에서, 온도가 안정적이고 이러한 분배 헤드로 0.05 ℃ 미만의 표준 편차가 달성되었음을 알 수 있다. 본 발명의 실시 형태들은 원하는 시간 동안, 예를 들어 1분, 5분, 10분, 30분, 1시간, 2-5시간, 3-10시간, 8-20시간, 12-48시간, 24-72시간, 1-5일, 2-10일, 5-20일, 8-30일, 1-6개월, 2-8개월, 5-12개월, 1-5년, 2-3년 또는 그 이상 동안 +0.1도 범위 내, 또는 +0.05도 범위 내, 또는 ±0.5도 범위 내에서 온도를 유지할 수 있는 온도-제어 분배 헤드를 제공한다.
도 8 및 9는 Matrigel® 용액(9% 고체 함량)의 액적을 다양한 타겟 부피(5, 10 및 50 μL)로 분배할 때 온도-제어, 용적식 분배 헤드의 분배 정확도와 정밀도를 나타낸다. 액적의 위치는 3D 바이오프린터의 XY 및 Z 겐트리(gantry)에 의해 제어되는 반면, 액적의 부피, 형태 및 원형도는 적어도 하나의 온도 제어, 용적식 분배 헤드를 포함하는 3D 바이오 프린터에 의해 제어된다.
온도-제어 소스 웰 홀더를 포함하는 자동 액체 처리 시스템에 의해 분배되는 Matrigel® 용액(9% 고체 함량)의 액적은 도 9에 도시된 것과 유사한 분배 결과를 나타낸다. 액적의 위치는 타겟 플레이트의 XY 겐트리에 의해 제어되는 반면, 액적의 부피, 형태 및 원형도는 소스 웰(각각의 웰의 하부에 홀이 있음)의 상부에 잘 정의된 압력 펄스를 적용하는 비접촉, 압력 기반 분배 기술에 의해 제어되어 임의의 타겟 웰/플레이트에 방출되는 매우 정밀하고 정확한 나노리터 액적을 형성한다.
도 10은 0 ℃의 설정 온도에서 장기간 연속 작동에 걸쳐 분배하는 동안 온도-제어 소스 웰 홀더(1b)의 온도 성능을 나타낸다. 다양한 농도의 Matrigel® 용액(5%, 7%, 9%, 15% 및 18% 고체 함량)을 온도-제어 소스 웰 홀더 내부에 위치된 0.5 mL 소스 웰에 로딩되어 시간 경과에 따른 온도를 기록하였다. 9% Matrigel® 용액에 대해 표시된 온도 측정에서, 온도가 안정적이고 이러한 온도-제어 소스 웰 홀더 구성으로 0.05 ℃ 미만의 표준 편차가 달성됨을 알 수 있다. 본 발명의 실시 형태들은 원하는 시간 동안, 예를 들어 1분, 5분, 10분, 30분, 1시간, 2-5시간, 3-10시간, 8-20시간, 12-48시간, 24-72시간, 1-5일, 2-10일, 5-20일, 8-30일, 1-6개월, 2-8개월, 5-12개월, 1-5년, 2-3년, 또는 그 이상 동안 ±0.1도 범위 내, 또는 ±0.05도 범위 내, 또는 ±0.5도 범위 내에서 온도를 유지할 수 있는 온도-제어 소스 웰 홀더를 제공한다.
액체 처리 및 분배 시스템(9)의 실시 형태들과 온도-제어 분배 헤드(1a)를 포함하는 방법은 액체 처리 및 분배 시스템(9)에 통합되는 적어도 하나의 온도-제어 분배 헤드(1a), 용적식 분배 헤드(즉, 온도-제어 주사기 펌프 분배 헤드) 내부에서 적어도 하나의 액체 저장소의 온도(<0 ℃ 내지 65 ℃, <0 ℃ 내지 10 ℃, 예를 들어 -20 ℃ 내지 20 ℃, 또는 -10 ℃ 내지 5 ℃, 바람직하게 0 ℃ 내지 4 ℃ 또는 이들 끝점 중 하나를 사용하여 그 사이의 임의의 범위), 부피(10 nL 내지 10 mL, 바람직하게 1 μL 내지 100 μL) 및 유속(분배된 부피에 따른 0.1 μL/s 내지 40 μL/s, 바람직하게 1 μL 내지 20 μL/s)을 제어하기 위해 배치된다. 0 ℃ 내지 10 ℃의 온도 제어 범위는 세포외 기질-유래 용액(예를 들어, 젤라틴 단백질 혼합물, 용액에서의 세포외 기질 단백질, 및 기저막 기질)을 분배하는데 사용될 수 있다. 그러나, 장기간(> 2시간)에 걸쳐 이러한 유체의 정밀하고 정확한 분배가 필요한 경우, 0 ℃ 내지 4 ℃의 온도 범위가 더 좋고 0 ℃ 내지 2 ℃의 온도 범위가 바람직하다.
분배 헤드(1a) 구성은 또한 공압-구동 및 잉크젯-구동 분배 메커니즘을 가질 수 있다. 공압-구동 분배 헤드의 한계는 시간이 많이 걸리는 유체 보정과 카트리지/저장소 내부에서 유체 온도를 방해하고 증가시키는 카트리지의 상부에서 압축 공기의 지속적인 교환으로 인한 최적이 아닌 온도 제어를 포함한다. 이러한 이유로, 공압-구동 메커니즘보다 용적식-구동 메커니즘이 바람직한데, 이는 유체가 항상 펠티어 요소 냉각 용액에 의해 제공되는 저장소 블록(도 1 및 2)의 정상 온도와 직접 접촉하는 카트리지/주사기에 의해 완전히 둘러싸이기 때문이다.
온도-제어 소스 웰 홀더(1b), 액체 처리 및 분배 시스템(9), 장치(20) 및 온도-제어 소스 웰 홀더(1b)를 포함하는 방법의 실시 형태들은 적어도 하나의 온도-제어 소스 웰 홀더 내부에 위치되는 적어도 하나의 유체 저장소/소스 웰의 온도(<0 ℃ 내지 65 ℃, <0 ℃ 내지 10 ℃, 바람직하게 0 ℃ 내지 4 ℃, 또는 이들 끝점 중 임의의 것을 사용하여 사이의 임의의 범위) 및 부피(2 nL 내지 10 mL, 5 nL 내지 5 mL, 10 nL 내지 3 mL 및 바람직하게 10 nL 내지 0.5 mL)의 제어를 위해 배치된다. 이러한 소스 웰 홀더는 적어도 하나의 압력 기반 분배기와 타겟 웰 홀더 사이에 위치된다. 이들 세 가지 구성 요소는 비접촉, 고정밀 액체 처리 시스템에 통합된다. 0 ℃ 내지 10 ℃의 온도 제어 범위는 세포외 기질-유래 용액(예를 들어, 젤라틴 단백질 혼합물, 용액에서의 세포외 기질 단백질, 및 기저막 기질)을 분배하는데 사용될 수 있다. 그러나, 장기간(> 2시간)에 걸쳐 이러한 유체의 정밀하고 정확한 분배가 필요한 경우, 0 ℃ 내지 4 ℃의 온도 범위가 더 좋고 0 ℃ 내지 2 ℃의 온도 범위가 바람직하다.
실시 형태들은 타겟 플레이트 홀더(12), 도 4, 5(20 ℃ 내지 100 ℃, 20 ℃ 내지 60 ℃, 바람직하게 20 ℃ 내지 40 ℃, 또는 이들 끝점 중 임의를 사용하는 사이의 임의의 범위)가 제공되어 액적이 타겟 플레이트에 수집되면 세포외 기질-유래 용액의 겔화를 제어한다.
본 개시 내용은 컴퓨터-실행가능 명령어를 포함하는 컴퓨터 프로그램을 제공하며, 이는 프로그램이 컴퓨터에 의해 실행될 때, 컴퓨터가 상기에 따른 공정, 방법 및/또는 알고리즘 중 임의의 것을 실행하게 한다. 컴퓨터-실행 가능 명령어는 JavaScript, C, C#, C++, Java, Python, Perl, Ruby, Swift, Visual Basic 및 Objective C를 포함하는 임의의 적절한 프로그래밍 언어로 프로그램될 수 있다.
또한 컴퓨터에 의해 실행될 때, 컴퓨터가 상기에 따른 공정, 방법, 및/또는 알고리즘 중 임의의 것을 수행하게 하는 컴퓨터 실행가능 명령어를 포함하는 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체들(또는 매체)가 제공된다. 본 명세서의 맥락에서 사용되는 바와 같이, "비일시적 컴퓨터 판독 가능 매체들(또는 매체)"는 자기 저장 매체, 광학 저장 매체, 비휘발성 메모리 저장 매체 및 휘발성 메모리를 포함하는 임의의 종류의 컴퓨터 메모리를 포함할 수 있다. 비일시적 컴퓨터 판독 가능 저장 매체의 비제한적 예는 플로피 디스크, 자기 테이프, 기존 하드 디스크, CD-ROM, DVD-ROM, BLU-RAY, 플래시 ROM, 메모리 카드, 광학 드라이브, 솔리드 스테이트 드라이브, 플래시 드라이어, 지울 수 있는 프로그램 가능한 읽기 전용 메모리(EPROM), 전기적으로 지울 수 있는 프로그램 가능한 읽기 전용 메모리(EEPROM), 비휘발성 ROM 및 RAM을 포함한다. 비일시적 컴퓨터 판독 가능 매체는 운영 시스템을 제공하고 본 발명의 공정, 방법 및/또는 알고리즘을 구현하기 위한 하나 이상의 컴퓨터 실행 가능 명령어 세트를 포함할 수 있다.
본 발명은 다양한 특징을 갖는 특정 실시 형태들을 참조하여 설명되었다. 상기 제공된 개시 내용에 비추어, 본 발명의 범위 또는 사상을 벗어나지 않고 본 발명의 실시에서 다양한 수정 및 변형이 이루어질 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 당업자는 개시된 특징이 제공된 적용 또는 디자인의 요건 및 사양에 기초하여 단독으로, 임의의 조합으로 사용되거나 생략될 수 있음을 인지할 것이다. 일 실시 형태가 특정 특징을 "포함하는" 것을 언급할 때, 실시 형태들은 대안적으로 임의의 하나 이상의 특징으로 "구성"되거나 "본질적으로 구성"될 수 있음을 이해할 것이다. 여기서 개시된 임의의 방법은 여기에 개시된 임의의 시스템 및/또는 이의 구성요소 또는 임의의 다른 시스템 및/또는 이의 구성요소와 함께 사용될 수 있다. 동일하게, 임의의 개시된 시스템 및/또는 이의 구성요소는 여기에 개시된 임의의 방법 또는 임의의 다른 방법과 함께 사용될 수 있다. 본 발명의 다른 실시 형태들은 본 발명의 명세서 및 실시를 고려하여 당업자에게 명백할 것이다.
특히, 값의 범위가 본 명세서에서 제공되는 경우, 그 범위의 상한과 하한 사이의 각각의 값이 개시된 단위의 10분의 1까지 구체적으로 개시된다는 점에 유의한다. 개시된 범위 내에서 또는 개시된 다른 끝점으로부터 유래될 수 있는 임의의 더 작은 범위가 또한 그 자체로 구체적으로 개시된다. 개시된 범위의 상한 및 하한은 또한 범위에 독립적으로 포함되거나 제외될 수 있다. 단수형 "하나", "하나의" 및 "상기"는 문맥이 달리 명시하지 않는 한 복수의 지시 대상(referent)을 포함한다. 명세서 및 실시예들은 본질적으로 예시적인 것으로 간주되고 본 발명의 본질을 벗어나지 않는 변형이 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다. 또한, 본 개시 내용에 인용된 모든 참고문헌은 이들 전체가 본 명세서에 참조에 의해 각각 개별적으로 포함되며, 그 자체로 본 발명의 가능한 개시를 보충하는 효율적인 방법을 제공할 뿐만 아니라, 당업계에서 통상의 기술 수준을 상세히 설명하는 배경을 제공하도록 의도된다.

Claims (31)

  1. 액체 또는 반-액체 물질을 수용, 보유 및 방출하기 위한 온도-제어 유닛(1, 1a, 1b)로서, 상기 유닛은:
    - 적어도 하나의 저장소 블록(2), 적어도 하나의 펠티에 요소(3), 각각의 펠티에 요소는 대향하는 제1 표면 및 제2 표면(4a, 4b)을 가짐; 및
    - 적어도 하나의 냉각 요소(5);를 포함하고,
    상기 적어도 하나의 펠티에 요소(2)는 상기 온도-제어 유닛(1, 1a, 1b)의 저장소 블록(2)을 향하는 각각의 제1 표면(4a)을 갖도록 배치되며;
    상기 적어도 하나의 냉각 요소(5)는 상기 펠티에 요소(3)에 열적으로 연결되고 상기 적어도 하나의 펠티에 요소(3)에 의해 생성되는 열을 전달하며 상기 적어도 하나의 펠티에 요소(3)로부터 이격되게 상기 전달된 열을 발산시키고;
    선택적으로, 상기 온도-제어 유닛 및/또는 액체, 반-액체, 하이드로겔 및/또는 시약과 같은 분배 내용물의 온도는 ±0.05도, 또는 ±0.005도, 또는 ±0.01도, 또는 ±0.5도, 또는 ±1.0도, 또는 ±2.0도, 또는 그 사이의 임의의 범위 내에서 유지될 수 있고, 그리고 선택적으로 0초에서 최대 일주일까지, 또는 1초에서 최대 1개월, 또는 1분에서 최대 24시간, 또는 10초에서 최대 5일과 같은 임의의 시간 동안 유지될 수 있는 것을 특징으로 하는 온도-제어 유닛(1, 1a, 1b).
  2. 제1항에 있어서,
    상기 냉각 요소는 히트싱크인 것을 특징으로 하는 온도-제어 유닛(1, 1a, 1b).
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    - 적어도 하나의 팬(6), 여기서 상기 적어도 하나의 팬(6)은 상기 적어도 하나의 펠티에 요소(3)로부터 이격되게 상기 적어도 하나의 펠티에 요소(3)에 의해 가열된 가스를 이동시키도록 배치되는 것을 특징으로 하는 온도-제어 유닛(1, 1a, 1b).
  4. 제3항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 팬은 제1 및 제2 팬(6a, 6b)을 포함하고, 상기 제1 팬(6a)은 상기 히트싱크의 하부 측에 배치되며 상기 제2 팬(6b)은 상기 히트싱크의 상부 측에 배치되고, 상기 제1 팬은 상기 적어도 하나의 히트싱크를 통해 상기 적어도 하나의 히트싱크 방향으로 하부로부터 공기를 흡입되도록 배치되며, 상기 제2 팬은 상기 적어도 하나의 히트싱크로부터 이격되게 공기를 끌어당기도록 배치되는 것을 특징으로 하는 온도-제어 유닛(1, 1a, 1b).
  5. 제1항에 있어서,
    상기 냉각 요소(5)는 액체 냉각제를 포함하는 적어도 하나의 액체 냉각 유닛이고, 상기 액체 냉각 유닛은 상기 펠티에 요소(3)에 열적으로 연결되도록 배치되며, 상기 적어도 하나의 액체 냉각 유닛은 상기 액체 냉각제를 순환시켜 상기 적어도 하나의 펠티에 요소로부터 전달된 열을 발산시키도록 추가로 배치되는 것을 특징으로 하는 온도-제어 유닛(1, 1a, 1b).
  6. 제5항에 있어서,
    상기 액체 냉각제는 물, 탈이온수, 에틸렌 글리콜 용액 및 베타인 중 적어도 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 온도-제어 유닛(1, 1a, 1b).
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 온도-제어 유닛(1, 1a, 1b)은 적어도 10초 내지 적어도 24시간 또는 그 이상, 바람직하게 적어도 12시간까지, 또는 임의의 고정된 시간 동안과 같은 그 사이 또는 그 이상의 임의의 시간 동안 <0 ℃ 내지 65 ℃, <0 ℃ 내지 37 ℃, 예를 들어 -20 ℃ 내지 20 ℃, 또는 -10 ℃ 내지 5 ℃, 또는 0.5 ℃ 내지 6 ℃, 바람직하게 0 ℃ 내지 4 ℃의 범위에서 상기 액체 온도를 제어할 수 있는 것을 특징으로 하는 온도-제어 유닛(1, 1a, 1b).
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    - 액체 또는 반-액체 물질 온도-제어 유닛(1, 1a, 1b)은 (a) 젤라틴 단백질 혼합물, (b) 용액에서의 세포외 기질 단백질 및/또는 (c) 기저막 기질에 제한되지 않는 것과 같은 세포외 기질 유래 용액을 수용, 보유 및 방출하도록 배치되는 것을 특징으로 하는 온도-제어 유닛(1, 1a, 1b).
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 온도-제어 유닛은 분배 헤드(1a)인 것을 특징으로 하는 온도-제어 유닛(1).
  10. 제9항에 있어서,
    상기 분배 헤드는 분배될 유체의 높은 정확도 및 정밀도로 소량을 분배하기 위한 (a) 온도(<0 ℃ 내지 65 ℃, <0 ℃ 내지 10 ℃, 예를 들어 -20 ℃ 내지 20 ℃, 또는 -10 ℃ 내지 5 ℃, 또는 0.5 ℃ 내지 6 ℃, 또는 0 ℃ 내지 37 ℃, 바람직하게 0 ℃ 내지 4 ℃ 또는 이들 끝점을 사용하여 사이의 임의의 범위), (b) 부피(10 nL 내지 10 mL, 바람직하게 1μL 내지 100μL) 및 (c) 유속(0.1 μL/s 내지 40 μL/s, 바람직하게 1 μL/s 내지 20 μL/s)을 제어하기 위해 배치되는 용적식 분배 헤드인 것을 특징으로 하는 온도-제어 유닛(1).
  11. 제9항에 있어서,
    상기 분배 헤드는 분배될 유체의 (a) 온도(<0 ℃ 내지 65 ℃, <0 ℃ 내지 10 ℃, 예를 들어, -20 ℃ 내지 20 ℃, 또는 -10 ℃ 내지 5 ℃, 또는 0.5 ℃ 내지 6 ℃, 또는 0 ℃ 내지 37 ℃, 바람직하게 0 ℃ 내지 4 ℃ , 또는 이들 끝점을 사용하여 사이의 임의의 범위) 및 부피(2 nL 내지 10 mL, 바람직하게 10 nL 내지 100 μL)를 제어하도록 배치되는 잉크젯 구동 분배 헤드인 것을 특징으로 하는 온도-제어 유닛(1a).
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 온도-제어 유닛은 온도 감응성 액체를 수용하고 액체가 분배되도록 배치되는 적어도 하나의 소스 웰(7)을 보유하도록 배치되는 소스 웰 홀더(1b)이고, 상기 소스 웰(7)은 상단에서 개방되며, 상기 상단 반대되는 각각의 베이스는 오리피스를 가지고, 상기 오리피스는 각각의 오리피스에서의 모세관 압력이 각각의 소스 웰에서의 액체에 의해 제공되는 압력보다 더 큰 방식으로 구성되는 것을 특징으로 하는 온도-제어 유닛.
  13. 제12항에 있어서, 상기 소스 웰 홀더(1b)는 분배될 액체를 높은 정확도 및 정밀도로 소량 분배하기 위한 (a) 온도(<0 ℃ 내지 65 ℃, <0 ℃ 내지 10 ℃, 예를 들어, -20 ℃ 내지 20 ℃, 또는 -10 ℃ 내지 5 ℃, 또는 0.5 ℃ 내지 6 ℃, 또는 0 ℃ 내지 37 ℃, 바람직하게 0 ℃ 내지 4 ℃), 또는 이들 끝점을 사용하여 사이의 임의의 범위의 온도 및 (b) 부피(2 nL 내지 10 mL, 5 nL 내지 5 mL, 10 nL 내지 3 mL, 바람직하게 10 nL 내지 0.5 mL)를 제어할 수 있는 것을 특징으로 하는 온도-제어 유닛.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서,
    상기 소스 웰 홀더(1b)는 분배될 유체의 (a) 온도(<0 ℃ 내지 65 ℃, <0 ℃ 내지 10 ℃, 예를 들어 -20 ℃ 내지 20 ℃, 또는 -10 ℃ 내지 5 ℃, 또는 0.5 ℃ 내지 6 ℃, 또는 0 ℃ 내지 37 ℃, 바람직하게 0 ℃ 내지 4 ℃, 또는 이들 끝점을 사용하여 사이의 임의의 범위) 및 부피(2 nL 내지 10 mL, 바람직하게 10 nL 내지 100 μL)를 제어할 수 있는 적어도 하나의 비-접촉, 압력-구동, 즉시 드롭 온 디맨드 기술을 포함하는 것을 특징으로 하는 온도-제어 유닛.
  15. 온도-제어 유닛의 온도를 조절하기 위한 액체 처리 및 분배 시스템(9)으로서, 자동화된 액체 처리 및 분배 시스템은:
    - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 액체 또는 반-액체 물질을 수용, 보유 및 방출하도록 배치되는 온도-제어 유닛(1, 1a, 1b);
    - 분배 챔버(8)를 포함하고,
    상기 온도-제어 유닛(1, 1a, 1b)은 상기 분배 챔버 내부에 배치되는 것을 특징으로 하는 액체 처리 및 분배 시스템(9).
  16. 제15항에 있어서,
    - 상기 분배 챔버(8)는 멸균 환경에서 작동하기 위해 표준 층류 후드 벤치 내부에 위치될 만큼 충분히 작고;
    - 상기 액체 처리 및 분배 시스템(9)의 크기는 1 m3 미만, 0.125 m3(0.5 x 0.5 x 0.5 m) 미만, 바람직하게 0.043 m3(0.35 x 0.35 x 0.35 m) 미만인 것을 특징으로 하는 액체 처리 및 분배 시스템(9).
  17. 액체 또는 반-액체 물질을 수용, 보유 및 방출하도록 배치되는 온도-제어 유닛의 온도를 조절하는 방법으로서, 상기 방법은:
    - 적어도 하나의 펠티에 요소(3), 각각의 펠티어 요소의 하나 이상은 대향하는 제1 및 제2 표면을 가짐; 및
    - 적어도 하나의 냉각 요소(5)를 포함하는, 액체 또는 반-액체 물질을 수용, 보유 및 방출하기 위해 배치되는 하나 이상의 온도-제어 유닛(1, 1a, 1b)을 제공하는 단계;
    상기 적어도 하나의 펠티에 요소는 저장소 블록(2)을 하나 이상의 각각의 개별적인 제1 표면을 갖도록 배치되며,
    상기 적어도 하나의 냉각 요소(5)는 펠티에 요소(3) 중 하나 이상에 열적으로 연결되고, 상기 적어도 하나의 펠티에 요소에 의해 생성되는 열의 양을 전달하고 상기 적어도 하나의 펠티에 요소로부터 이격되게 전달된 열의 적어도 일부를 발산하도록 배치되며,
    적어도 하나의 펠티에 요소에 제1 극성을 갖는 제1 전압을 인가하는 단계, 상기 제1 전압은 상기 적어도 하나의 펠티에 요소 중 적어도 하나의 제1 표면에서 온도를 감소시키도록 배치됨;을 포함하는 방법.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 펠티에 요소 중 적어도 하나에 제2 극성을 갖는 제2 전압을 인가하는 단계를 더 포함하고, 상기 제2 전압은 상기 적어도 하나의 펠티에 요소 중 적어도 하나의 제1 표면에 온도를 증가시키도록 배치되는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 실행될 때, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 온도-제어 유닛(1, 1a, 1b)이 선택적으로 온도 센서에 의해 상기 저장소 블록에서 측정된 온도와 타겟 온도를 비교함으로써 제16항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 방법을 수행하게 하는 컴퓨터 프로그램 코드를 포함하는 컴퓨터 프로그램.
  20. 하나 이상의 타겟 플레이트(7)에 온도-감응성 액체를 적용하기 위한 장치로서,
    제12항 내지 제14항 중 어느 한 항의 온도-제어 소스 웰 홀더(1b);
    상기 소스 웰 홀더 위에 구비되고 가스 압력 펄스를 수용하기 위해 상기 소스 웰의 전부는 아니지만 적어도 하나 또는 여러 개의 각각의 상단과 유체 연통하는 가스 압력 펄스를 제공하기 위한 메커니즘;
    상기 온도-제어 소스 웰 홀더 아래에 구비될 수 있는 적어도 하나의 타겟 플레이트용 홀더;
    가스 압력 펄스를 생성하는 상기 적어도 하나의 요소에 대해 상기 소스 웰 홀더를 이동 또는 회전, 및/또는 그 반대의 경우도 동일하게 이동 또는 회전시키기 위한 적어도 하나의 이동 메커니즘; 및
    상기 적어도 하나의 소스 웰 홀더에 대해 상기 타겟 플레이트 홀더를 이동, 및/또는 그 반대의 경우도 동일하게 이동시키기 위한 적어도 하나의 이동 메커니즘을 포함하는 장치.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 타겟 플레이트는 유리 슬라이드, 바이오칩, 마이크로 적정 플레이트 및/또는 마이크로어레이 중 적어도 하나인 것을 특징으로 하는 장치.
  22. 제20항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 소스 웰을 위한 홀더, 및 적어도 하나의 타겟 플레이트용 홀더 중 적어도 두개는 이동 메커니즘에 의해 수평 및 수직 중 적어도 하나로 가스 압력 펄스를 생성하기 위한 메커니즘에 대해 서로 독립적으로 변위될 수 있는 것을 특징으로 하는 장치.
  23. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    가스 압력 펄스를 생성하기 위한 메커니즘은 상기 소스 웰 중 적어도 하나, 여러 개 또는 모두가 가스 압력 펄스를 생성하기 위한 메커니즘에 의해 가스 압력 펄스로 동시에 또는 순차적으로 또는 임의의 순서로 공급되는 방식으로 이동 메커니즘에 의해 수직으로 변위 가능한 것을 특징으로 하는 장치.
  24. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    가스 압력 펄스를 생성하기 위한 메커니즘은 플런저 및/또는 피스톤 중 적어도 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
  25. 제24항에 있어서,
    상기 플런저는 상기 소스 웰과 접촉하는 접촉면을 포함하고, 상기 접촉면은 밀봉 링 및/또는 밀봉 디스크 형태의 밀봉부를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
  26. 제24항에 있어서,
    상기 플런저는 공압 구동 플런저인 것을 특징으로 하는 장치.
  27. 제20항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 타겟 플레이트 홀더는 적어도 10초 내지 적어도 24시간 이상, 그리고 바람직하게 적어도 12시간 동안, 또는 임의의 고정된 시간과 같이 그 사이 또는 그 이상 동안 20 ℃ 내지 100 ℃, 20 ℃ 내지 60 ℃, 예를 들어 20 ℃ 내지 80 ℃, 또는 20 ℃ 내지 50 ℃, 바람직하게 20 ℃ 내지 37 ℃의 범위에서 상기 타겟 플레이트 온도를 제어할 수 있는 것을 특징으로 하는 장치.
  28. 압력 펄스를 생성하기 위한 메커니즘에 의해 적어도 하나의 소스 웰에 압력 펄스를 동시에 공급하는 단계를 포함하고, 여기서: 온도-제어된 소스 웰 홀더는 액체를 수용하고 액체가 분배되는 하나 이상의 소스 웰을 포함하며, 상기 소스 웰 홀더는 상단에서 개방된 복수의 소스 웰을 포함하고, 상기 상단 반대편의 각각의 베이스는 오리피스를 가지며, 상기 오리피스는 각각의 오리피스에서의 모세관 압력이 상기 각각의 소스 웰에서 액체에 의해 생성될 수 있는 압력보다 더 큰 방식으로 구성됨; 상기 소스 웰 홀더 위에 구비되고 가스 압력 펄스를 수용하기 위해 상기 소스 웰의 전부는 아니지만 적어도 하나 또는 여러 개의 각각의 상단과 유체 연통하는 가스 압력 펄스를 생성하기 위한 메커니즘; 온도-제어 소스 웰 홀더 아래에 구비되는 적어도 하나의 타겟 플레이트용 홀더; 가스 압력 펄스를 생성하는 적어도 하나의 요소에 대해 상기 소스 웰 홀더를 이동 또는 회전시키기 위한 적어도 하나의 이동 메커니즘; 및 상기 적어도 하나의 소스 웰 홀더에 대해 상기 타겟 플레이트 홀더를 이동시키기 위한 적어도 하나의 이동 메커니즘을 포함하는
    타겟 플레이트에 액체를 적용하기 위한 방법.
  29. 제28항에 있어서,
    압력 펄스, 압력 펄스의 길이, 및 다수의 압력 펄스 중 적어도 하나에 의해 상기 타겟 플레이트에 적용되는 액체의 부피를 제어하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서,
    퀵-액팅 밸브(quick-acting valve) 또는 압전작동기(piezoactuator)에 의한 기계적 운동에 의해 상기 압력 펄스를 생성하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제28항 또는 제29항에 있어서,
    공기 또는 피스톤 운동에 의해 상기 압력 펄스를 생성하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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