KR20210124333A - 디아릴티오히단토인 화합물의 결정형 - Google Patents

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KR20210124333A
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셩린 첸
팅 왕
페이 리우
씬 티안
유잉 구오
린 장
지아후 우
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치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사
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Abstract

본 발명은 의약 분야에 속하는 것으로, 구체적으로 화학식 (I) 구조를 가지는 디아릴티오히단토인 화합물의 결정형, 이의 제조 방법 및 안드로겐 매개 관련 질환을 치료하는 약물의 제조에서 이의 용도에 관한 것이다.

Description

디아릴티오히단토인 화합물의 결정형
관련 출원의 상호 참조
본 발명은 2019년 2월 1일에 중국 국가지식산권국에 제출한 출원번호가 CN201910104953.5인 중국 발명 특허 출원의 우선권을 주장하는 바, 이의 모든 내용은 참조로서 본원 발명에 인용된다.
본 발명은 의약 분야에 속하는 것으로, 구체적으로 디아릴티오히단토인 화합물의 결정형, 이의 제조 방법 및 안드로겐 매개 관련 질환을 치료하는 약물의 제조에서 이의 용도에 관한 것이다.
안드로겐 수용체(AR)는 핵 수용체 슈퍼 패밀리에 속하는 스테로이드 수용체로, 안드로겐(예를 들어, 테스토스테론 및 디히드로테스토스테론 등)과 결합한 후, AR은 열충격 단백질에 의해 형성된 복합체로부터 방출되어 인산화 반응을 진행하여 이량체를 형성하고, 이량체는 세포핵 내로 전달되어 이와 관련된 DNA 단편과 결합됨으로써, 표적 유전자의 전사를 자극한다. 리간드 결합에 의해 활성화된 안드로겐 수용체의 전사 활성은 보조활성인자(co-activators)의 단백질에 의해 조정되어 완성된다. AR 길항제의 주요 작용은 테스토스테론 또는 디히드로테스토스테론과 안드로겐 수용체의 결합을 직접 방지하여 세포에 대한 안드로겐의 작용을 차단하고, 안드로겐에 저항하고 세포 성장을 억제하는 작용을 일으키며, 최종적으로 세포 사멸을 촉진시켜 전립선암을 치료하는 중요한 작용에 도달하는 것이다. Medivation & Astellas사에서 개발한 안드로겐 수용체 길항제인 엔잘루타미드(Enzalutamide)는 이미 시판되고 있다.
안드로겐 수용체 길항제의 주요 작용을 고려하여 치료 약물로 사용하기에 적합한 안드로겐 수용체 길항제를 개발하는 것이 특히 중요하다.
본 발명은 생물학적 활성, 안전성, 약물동태학, 생체이용률, 흡습성, 안정성, 용해성, 순도, 제조 용이성 등 적어도 하나의 측면에서 우수한 성질을 가짐으로써 약물의 생산, 저장 및 조제 등 측면에서 요구를 만족시키는 안드로겐 수용체 길항제로 사용되는 디아릴티오히단토인 화합물인 2-클로로-4-(3-(2-에틸-9-플루오로-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-7-일)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티오이미다졸리딘-1-일)벤조니트릴(화학식 I의 화합물)의 결정형을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 결정형을 제공한다.
[화학식 I]
Figure pct00001
다른 양태에서, 본 발명은 Cu Kα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절 패턴에서, 2θ=13.47°±0.2°, 15.32°±0.2°, 15.98°±0.2°, 18.68°±0.2°, 23.11°±0.2°, 26.41°±0.2° 위치에 회절 피크가 존재하는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 결정형을 제공한다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 결정형은, Cu Kα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절 패턴에서, 2θ=13.01°±0.2°, 13.47°±0.2°, 14.00°±0.2°, 15.32°±0.2°, 15.98°±0.2°, 18.68°±0.2°, 22.78°±0.2°, 23.11°±0.2°, 24.49°±0.2°, 26.41°±0.2° 위치에 회절 피크가 존재하는 것을 특징으로 하고; 본 발명의 일부 실시형태에서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 결정형은, Cu Kα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절 패턴에서, 2θ=9.34°±0.2°, 13.01°±0.2°, 13.47°±0.2°, 14.00°±0.2°, 15.32°±0.2°, 15.98°±0.2°, 18.68°±0.2°, 22.78°±0.2°, 23.11°±0.2°, 24.49°±0.2°, 25.85°±0.2°, 26.41°±0.2°, 30.73°±0.2° 위치에 회절 피크가 존재하는 것을 특징으로 하며; 본 발명의 일부 실시형태에서, 본 발명에 따른 화학식 I 화합물의 결정형은, Cu Kα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절 패턴에서, 2θ=9.34°±0.2°, 13.01°±0.2°, 13.47°±0.2°, 13.78°±0.2°, 14.00°±0.2°, 15.32°±0.2°, 15.72°±0.2°, 15.98°±0.2°, 18.68°±0.2°, 22.31°±0.2°, 22.78°±0.2°, 23.11°±0.2°, 24.49°±0.2°, 25.85°±0.2°, 26.05°±0.2°, 26.41°±0.2°, 26.65°±0.2°, 30.73°±0.2° 위치에 회절 피크가 존재하는 것을 특징으로 하고; 본 발명의 일부 실시형태에서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 결정형은, Cu Kα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절 패턴에서, 2θ=9.34°±0.2°, 13.01°±0.2°, 13.47°±0.2°, 13.78°±0.2°, 14.00°±0.2°, 15.32°±0.2°, 15.72°±0.2°, 15.98°±0.2°, 18.68°±0.2°, 19.12°±0.2°, 21.69°±0.2°, 22.31°±0.2°, 22.78°±0.2°, 23.11°±0.2°, 23.39°±0.2°, 24.49°±0.2°, 24.83°±0.2°, 25.38°±0.2°, 25.85°±0.2°, 26.05°±0.2°, 26.41°±0.2°, 26.65°±0.2°, 30.73°±0.2°, 31.08°±0.2°, 32.15°±0.2°, 32.75°±0.2°, 35.50°±0.2°, 35.87°±0.2° 위치에 회절 피크가 존재하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 결정형의 Cu Kα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절 패턴에서, 회절 피크의 피크 위치 및 상대적 강도는 하기 표 1과 같다.
화학식 I의 화합물의 결정형의 X-선 분말 회절 패턴의 회절 피크의 피크 위치 및 상대적 강도
번호 2θ±0.2( o ) 상대적 강도(%) 번호 2θ±0.2( o ) 상대적 강도(%)
1 9.34 9.7 15 23.39 4.5
2 13.01 15.8 16 24.49 15.6
3 13.47 43.6 17 24.83 4.6
4 13.78 7.6 18 25.38 6.4
5 14.00 21.3 19 25.85 13.8
6 15.32 100.0 20 26.05 14.2
7 15.72 9.0 21 26.41 37.0
8 15.98 32.0 22 26.65 11.4
9 18.68 38.5 23 30.73 14.1
10 19.12 7.2 24 31.08 5.7
11 21.69 4.9 25 32.15 6.4
12 22.31 7.6 26 32.75 4.7
13 22.78 19.7 27 35.50 6.7
14 23.11 39.3 28 35.87 4.3
본 발명의 일부 실시형태에서, 본 발명에 따른 화학식 I 화합물의 결정형의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴은 도 1에 도시된 바와 같다.본 발명의 일부 실시형태에서, 본 발명에 따른 화학식 I 화합물의 결정형, 이의 시차 주사 열량(DSC)은 238.92 ℃ 위치에서 흡수 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 본 발명에 따른 화학식 I 화합물 결정형, 이의 시차 주사 열량(DSC) 패턴은 도 2에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 본 발명에 따른 화학식 I 화합물의 결정형, 이의 열 중량 분석(TGA) 패턴은 도 3에 도시된 바와 같다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물과 용매를 혼합하여 결정을 석출시키는 단계를 포함하는 화학식 I 화합물의 결정형의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화학식 I 화합물의 결정형의 제조 방법에서, 혼합 시간은 48시간 이상이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화학식 I 화합물의 결정형의 제조 방법에서, 혼합은 진탕 또는 교반 조건에서 진행된다. 본 발명의 일부 구체적인 실시형태에서, 혼합은 교반 조건에서 진행된다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화학식 I 화합물의 결정형의 제조 방법에서, 상기식 방법은 화학식I의 화합물을 용매에 넣어 현탁액을 제조한 다음, 현탁액을 혼합하여 결정을 석출시키는 것이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화학식 Ⅰ 화합물의 결정형의 제조 방법에서, 용매는 메탄올(methanol), 에탄올(ethanol), 아세트산에틸(ethyl acetate), 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran), 아세토니트릴(acetonitrile), 아세톤(acetone), 메탄올과 물의 조합, 에탄올과 물의 조합, 또는 아세톤과 물의 조합으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화학식 Ⅰ 화합물의 결정형의 제조 방법에서, 용매는 메탄올로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 1 g의 화학식 Ⅰ 화합물을 기준으로, 필요한 용매의 부피는 5 ~ 50 mL이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 1 g의 화학식 Ⅰ 화합물을 기준으로, 필요한 용매의 부피는 40 mL이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화학식 I 화합물의 결정형의 제조 방법에서, 상기 방법은 가열 조건에서 진행되고, 예를 들어, 가열 온도는 35 ~ 70 ℃이며; 본 발명의 일부 실시형태에서, 가열 온도는 40 ~ 60 ℃이고; 본 발명의 일부 구체적인 실시형태에서, 가열 온도는 40 ℃이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화학식 I 화합물의 결정형의 제조 방법에서, 혼합 단계는 암 조건에서 진행된다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화학식 I 화합물의 결정형의 제조 방법에서, 상기 방법은 석출된 결정을 여과 또는 원심분리와 같은 방법으로 분리하는 단계를 더 포함하고; 본 발명의 일부 구체적인 실시형태에서, 분리된 결정을 건조시키는 단계를 더 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 결정형 조성물을 제공하되, 이는 상기 결정형 조성물의 중량의 50 wt% 이상, 바람직하게는 80 wt% 이상, 더 바람직하게는 90 wt% 이상, 가장 바람직하게는 95 wt% 이상을 차지하는 화학식 I 화합물의 결정형을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I 화합물의 결정형 또는 이의 결정형 조성물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명에 따른 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 포유동물의 안드로겐 매개 질환의 치료 방법을 제공하되, 이는 상기 치료를 필요로 하는 포유동물, 바람직하게는 인간에게 치료 유효량의 화학식 I 화합물의 결정형 또는 이의 결정형 조성물, 또는 이들의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하고; 상기 질환은 세포 증식성 질환(예를 들어, 암)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 안드로겐 매개 질환을 치료하는 약물의 제조에서 화학식 I 화합물 결정형 또는 이의 결정형 조성물, 또는 이들의 약학 조성물의 용도를 제공하고, 상기 질환은 세포 증식성 질환(예를 들어, 암)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 안드로겐 매개 질환을 치료하기 위한 화학식 I 화합물 결정형 또는 이의 결정형 조성물, 또는 이들의 약학 조성물의 용도를 제공하고, 상기 질환은 세포 증식성 질환(예를 들어, 암)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 안드로겐 매개 질환을 치료하기 위한 화학식 I 화합물 결정형 또는 이의 결정형 조성물, 또는 이들의 약학 조성물을 제공하고, 상기 질환은 세포 증식성 질환(예를 들어, 암)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 질환은 전립선암이다.
본 발명에서, X-선 분말 회절 분광법에 사용되는 기기 모델은 Bruker D8 Advance X-선회절계이고, X-선관: Cu, K- Alpha, (u, K- Alp).
본 발명에서, DSC 스펙트럼은, 기기: TA Q2000 시차 주사 열량계; 온도 범위: 30 ~ 300 ℃; 승온 속도: 10 ℃/min, 50 mL/min의 N2 조건에서 측정된다.
본 발명에서, TGA 열 중량 분석은, 기기: TA Q5000IR 열 중량 분석기; 온도 범위: 실온 내지 300°C 또는 건조 감량: 20 %; 승온 속도: 10 ℃/min, 50 mL/min의 N2 조건에서 진행된다.
임의의 주어진 결정 형태에 대해, 회절 피크의 상대적 강도는 결정학 분야에서 공지된 바와 같이, 예를 들어 결정 형태로 인한 바람직한 배향으로 인해 변화될 수 있다. 피크 강도는 바람직한 배향 영향을 가지는 곳에서 변화되지만, 결정형의 회절 피크 위치는 변화될 수 없다. 이 밖에, 결정학 분야에서도 공지된 바와 같이, 임의의 결정형에 대한 피크 위치에 약간의 오차가 있을 수 있다. 예를 들어, 샘플 분석 시 온도 변화, 샘플 이동 또는 기기의 교정으로 인해 피크 위치가 이동될 수 있고, 2θ값의 측정 오차는 때때로 약 ±0.2도이므로, 본 기술분야의 통상의 기술자가 각 결정 구조를 결정할 때 이 오차를 고려해야 한다.
DSC는 결정 구조의 변화 또는 결정의 용융으로 인해 결정이 열을 흡수하거나 방출할 때의 전이 온도를 측정한다. 동일한 화합물의 동일한 결정형에 대한 연속 분석에서, 열 전이 온도 및 융점 오차는 전형적으로 약 5 ℃ 이내이며, 하나의 화합물이 주어진 DSC 피크 또는 융점을 가진다고 할 때, 이는 상기 DSC 피크 또는 융점 ± 5 ℃임을 의미한다. DSC는 상이한 결정형을 식별하는 보조 방법을 제공한다. 상이한 결정 형태는 상이한 전이 온도 특징에 따라 식별할 수 있다. 혼합물의 경우 DSC 피크 또는 융점은 더 큰 범위 내에서 달라질 수 있다. 이 밖에, 물질은 용융 과정에서 분해되므로, 용융 온도는 승온 속도와 관련된다.
용어 "약학적으로 허용 가능한”은 화합물, 재료, 조성물 및/또는 제형이 신뢰되는 의학적 판단 범위 내에서, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 과도한 독성, 자극성, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증이 없으며, 합리적인 이익/위험 비율과 알맞는 것을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염”은 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 예를 들어 금속염, 암모늄염, 유기 염기와 형성된 염, 무기 산과 형성된 염, 유기 산과 형성된 염, 염기성 또는 산성 아미노산과 형성된 염 등을 언급할 수 있다.
상기 "약학적으로 허용 가능한 부형제”는 활성 성분과 함께 투여되고 활성 성분 투여에 용이한 불활성 물질을 의미하고, 중국의약품관리국의 허가를 받은 인간 또는 동물(예를 들어, 가축)에 사용되는 허용 가능한 임의의 활택제, 감미료, 희석제, 방부제, 염료/착색제, 향미 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 붕해제, 현탁제, 안정제, 등장화제, 용매 또는 유화제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 상기 부형제의 비제한적인 구현예로 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당류 및 다양한 전분류, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 식물성 오일, 폴리에틸렌글리콜을 포함한다.
용어 "약학 조성물”은 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 이의 염과 약학적으로 허용 가능한 부형제로 조성된 혼합물을 의미한다. 약학 조성물의 목적은 유기체에 본 발명의 화합물을 투여하는데 유리하도록 하는 것이다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 본 발명의 화합물과 적합한 약학적으로 허용 가능한 부형제를 조합하여 제조될 수 있는데, 예를 들어, 정제, 환제, 캡슐제, 분말제, 과립제, 연고제, 유제, 현탁제, 좌제, 주사제, 흡입제, 겔, 마이크로스페어 및 에어로졸과 같은 고상, 반고상, 액상 또는 기상 제제로 조제될 수 있다.
본 발명에 따른 결정형 또는 이의 약학 조성물의 전형적인 투여 경로는 경구, 직장, 국소, 흡입, 비경구, 설하, 질내, 비강 내, 안구 내, 복강 내, 근육 내, 피하 및 정맥 내 투여를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 통상적인 혼합법, 용해법, 과립화법, 당의정 제조법, 연마법, 유화법 및 동결 건조법과 같은 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다.
일부 실시형태에서, 약학 조성물은 경구 형태이다. 경구 투여를 위해, 활성 화합물과 당업계에 잘 알려진 약학적으로 허용 가능한 부형제를 혼합하여 상기 약학 조성물을 조제할 수 있다. 일부 부형제는 본 발명의 화합물을 환자의 경구 투여를 위해 정제, 환제, 알약, 당의정, 캡슐제, 액체, 겔, 슬러리, 현탁제 등으로 조제될 수 있도록 한다.
본 발명 화합의 치료적 용량은 예를 들어 치료의 구체적인 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태, 및 처방 의사의 판단에 의해 결정될 수 있다. 약학 조성물에서 본 발명 화합물의 비율 또는 농도는 고정되지 않을 수 있고, 용량, 화학 특성(예를 들어, 소수성) 및 투여 경로를 포함한 다양한 요소에 의해 결정될 수 있다.
용어 "치료”는 본 발명에 따른 화합물 또는 제제를 투여하여 질환 또는 상기 질환과 관련된 하나 이상의 증상을 개선 또는 제거하는 것을 의미하고,
(i) 질환 또는 질환 상태의 억제, 즉 발전 억제;
(ii) 질환 또는 질환 상태의 완화,즉 상기 질환 또는 질환 상태의 감퇴를 포함한다.
용어 "예방”은 본 발명에 따른 화합물 또는 제제를 투여하여 상기 질환과 관련된 하나 이상의 증상을 예방하는 것을 의미하고, 포유동물에서 질환 또는 질환 상태가 나타나는 것을 예방하는 것을 포함하며, 특히 이러한 포유동물이 상기 질환 상태가 쉽게 발생되지만 상기 질환 상태가 이미 발생되었음을 아직 진단되지 않은 것이다.
본 발명에 따른 결정형의 치료 유효량은 약 0.0001 ~ 20 mg/Kg 체중/일이고, 예를 들어, 0.001 ~ 10 mg/Kg 체중/일이다.
본 발명에 따른 결정형의 투여 빈도는 환자 개체의 필요에 따라, 예를 들어, 1일 1회, 1일 2회 또는 1일 2회 이상으로 결정된다. 투여는 간헐적일 수 있으며, 예를 들어, 환자는 수일의 기간 내에 결정형의 1일 용량을 받은 다음, 환자는 수일 이상의 기간 내에 결정형의 1일 용량을 받지 않는다.
용어 "치료 유효량"은 (i) 특정 질환, 병세 또는 장애를 치료 또는 예방; (ii) 특정 질환, 병세 또는 장애의 하나 이상의 증상을 완화, 개선 또는 제거, 또는 (iii) 본문에 기재된 특정 질환, 병세 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발병을 예방 또는 지연하기 위한 본 발명의 화합물의 용량을 의미한다. "치료 유효량"을 구성하는 본 발명의 화합물의 양은 상기 화합물, 질환 상태 및 그 중증도, 투여 방식 및 치료할 포유동물의 연령에 따라 다르지만, 본 기술분야의 통상의 기술자들이 자신의 지식과 본 개시 내용에 따라 결정할 수 있다.
이하의 설명에서, 개시된 각 실시형태에 대한 철저한 이해를 제공하기 위해 구체적인 세부 사항이 포함되지만, 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 하나 이상의 이러한 구체적인 세부 사항이 아닌 다른 방법, 부재, 재료 등을 적용하여 실시형태를 구현할 수 있다.
본 발명에서 달리 요구하지 않은 한, 전체 명세서 및 청구범위에서, 단어 "포함(comprise)" 및 "포함(comprises)" 및 "포함(comprising)"과 같은 영문 변형체는 개방적이고 포괄적인 의미, 즉 "포함하지만 이에 한정되지 않는다”로 해석되어야 한다.
전체 명세서에서 언급된 "일 실시형태” 또는 "실시형태” 또는 "다른 실시형태에서” 또는 "일부 실시형태에서”는 적어도 하나의 실시형태에 상기 실시형태에 따른 관련 구체적인 참조 요소, 구성 또는 특징이 포함됨을 의미한다. 따라서, 전체 명세서에서 상이한 위치에서 나타난 구절 "일 실시형태에서” 또는 "실시형태에서” 또는 "다른 실시형태에서” 또는 "일부 실시형태에서”는 모두 동일한 실시형태를 의미할 필요없다. 이 밖에, 구체적인 요소, 구성 또는 특징은 임의의 적당한 방식으로 하나 이상의 실시형태에서 조합될 수 있다.
본문에서 달리 명확하게 규정하지 않은 한, 본 발명의 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 단수 형식의 관사 "일”(영문 "a", "an" 및 "the"에 대응됨)은 복수의 대상을 포함함을 이해해야 한다. 따라서, 예를 들어 언급된 "촉매”를 포함하는 반응은 하나 또는 둘 이상의 촉매를 포함한다. 또한, 본문에서 달리 명확하게 규정하지 않은 한, 용어 "또는”은 일반적으로 "및/또는”을 포함하는 의미로 사용된다.
도 1은 실시예 2에서 제조한 화학식 Ⅰ 화합물의 결정형의 XRPD 패턴이다.
도 2는 실시예 2에서 제조한 화학식 Ⅰ 화합물의 결정형의 DSC 패턴이다.
도 3은 실시예 2에서 제조한 화학식 Ⅰ 화합물의 결정형의 TGA 패턴이다.
도 4는 실시예 2에서 제조한 화학식 Ⅰ 화합물의 결정형의 DVS 패턴이다.
아래의 구체적인 실시예의 목적은 본 기술분야의 통상의 기술자가 본 발명을 명확하게 이해하고 실시하도록 하는 것이다. 이들은 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니라 본 발명의 예시적인 설명 및 전형적인 대표인 것으로 이해해야 한다. 본 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 화합물을 형성하는 다른 합성 경로가 더 있으며, 아래에서 제공된 것은 단지 비제한적인 실시예임을 이해해야 한다.
달리 설명되지 않은 한, 본 발명에서 사용된 원료는 모두 시중에서 직접 구매하여 추가적인 정제 없이 직접 사용될 수 있는 것이다. 본 발명에서 사용된 용매는 모두 시중에서 직접 구매하여 특수한 처리 없이 직접 사용될 수 있는 것이다.
실시예 1: 화학식 I 화합물의 제조
Figure pct00002
단계 1: 1구 플라스크에 물(10 mL)을 넣은 다음, 티오포스겐(1.13 g)을 적가하고, 질소 가스 보호 하에, 25
Figure pct00003
에서 0.5시간 동안 교반한 후, 화합물 a(1.00 g)를 나누어 넣으며, 25
Figure pct00004
에서 계속하여 2시간 동안 반응시킨다. 반응액을 디클로로메탄(10 mLХ3)으로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(15 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 농축하고, 농축 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 b를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.67 (d, J=8.38Hz, 1H), 7.37 (d, J=1.98Hz, 1H) 7.21 (dd, J=8.38, 1.98Hz, 1H).
Figure pct00005
단계 2: 화합물 c(4.00 g)의 아세트산(40 mL) 용액에 메틸 프로피온리아세타(4.00 g)를 넣었다. 110℃까지 가열하여 94시간 동안 교반하였다. 반응액에 메틸 프로피온리아세타(8.26 g)를 보충하고, 계속하여 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하였다. 농축물을 아세트산에틸(80 mL)로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(80 mL)을 넣으며, 분액하고, 유기상을 포화 식염수(80 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 농축 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 d를 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.89 (s, 1H), 7.45 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 2.70 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.25 (t, J=7.5 Hz, 3H).
단계 3: 마이크로파 튜브에 화합물 d(500 mg), tert-부틸 카바메이트(324 mg), 탄산세슘(1.50 g), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(107 mg), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(170 mg) 및 톨루엔(6 mL)을 넣었다. 튜브를 밀봉하고, 마이크로파 하에 120 ℃에서 30분 동안 반응시켰다. 반응액을 여과하고, 아세트산에틸(20 mL)로 세척하며, 여과액을 감압 농축하였다. 농축 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 e를 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.90 (s, 1H), 8.15 (br s, 1H), 7.57 (br s, 1H), 6.32 (s, 1H), 2.71 (q, J=7.5Hz, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.26 (t, J=7.5Hz, 3H).
단계 4: 화합물 e(200 mg)의 디클로로메탄(2 mL) 용액에 트리플루오로 아세트산(0.4 mL)을 넣고, 얻은 반응액을 26 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액(pH는 약 7임)을 넣고, 디클로로메탄(20 mL)으로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수(15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 농축하여 화합물 f를 얻었다.
LCMS (ESI) m/z: 208 (M+1).
단계 5: 건조한 반응 플라스크에 화합물 f(300 mg), 염화아연(59 mg), 황산나트륨(823 mg), 아세톤(505 mg), 트리메틸실릴 시아니드(431 mg) 및 테트라히드로푸란(3 mL)을 넣고, 질소 가스 보호 하에, 25
Figure pct00006
에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응액을 직접 농축하고, 농축 잔류물을 분취용 TLC로 정제하여 화합물 g를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.52 (s, 1H), 7.33 (dd, J=9.98, 2.32Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 2.78 (q, J=7.65Hz, 2H), 1.78 (s, 6H), 1.33 (t, J=7.59Hz, 3H).
단계 6: 건조한 반응 플라스크에 화합물 g(200 mg), 화합물 b(568 mg) 및 톨루엔(2 mL) 및 DMF(0.5 mL)를 넣고, 질소 가스 보호 하에, 수소화나트륨(44 mg, 60 %의 순도)을 넣으며, 25 ℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 농축 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 h를 얻었다.
단계 7: 건조한 반응 플라스크에 화합물 h(110 mg), 톨루엔(1.1 mL) 및 빙초산(1.1 mL)을 넣고, 질소 가스 보호 하에, 110 ℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 농축 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 화학식 1의 화합물을 얻으며, X-선 분말 회절은 무정형 물질로 나타났다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.83 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.16Hz, 1H), 7.68 (d, J=1.98Hz, 1H), 7.51 (dd, J=8.27, 2.09Hz, 1H), 7.41 (dd, J=8.71, 2.09Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 2.82 (q, J=7.57Hz, 2H) ,1.68 (s, 6H), 1.36 (t, J=7.61Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 470 (M+1).
실시예 2: 화학식 I 화합물의 결정형의 제조
50.1 mg의 실시예 1에 따라 제조된 화학식 I 화합물을 4.0 mL의 반응 플라스크에 넣고, 2.0 mL의 메탄올을 넣어 현탁액을 형성하였다. 상기 현탁액을 자기 가열 교반기(40 ℃)에 넣고 교반하며(암 조건), 40 ℃에서 2일 동안 교반한 후 원심분리하고, 고체를 분리하며, 고체를 하룻밤 건조시켜 화학식 I 화합물의 결정형을 얻었다. 얻은 결정형의 XRPD 결과는 도 1에 도시된 바와 같고, DSC 결과는 도 2에 도시된 바와 같으며, TGA 결과는 도 3에 도시된 바와 같다.
실시예 3: 안드로겐 수용체(AR) 핵 수송에 대한 화학식 I 화합물의 길항 작용
1. PathHunter NHR 세포주를 해동 및 배양하여 증폭시켰다.
2. 세포를 시험하기 전에 384 웰판에 접종하고, 37 ℃의 조건에서 배양하였다. 배양용 혈청은 내부의 호르몬 수준을 낮추기 위해 챠콜-덱스트란으로 여과하였다.
3. 길항 기능을 검출할 경우, 화합물을 세포에 넣어 60분 동안 배양하고, 10 μM에서 3배 농도 구배로 희석하여 얻은 화학식 I 화합물의 작업 농도는 각각 10000 nM, 3333.3 nM, 1111.1 nM, 370.4 nM, 123.5 nM, 41.2 nM, 13.7 nM, 4.67 nM이며, 다음, 0.06 μM(농도는 EC80, 즉 80 %의 작용에 대한 화합물 농도임)의 작용제인 6α-플루오로테스토스테론(6α-Fluorotestosterone)을 넣고, 37 ℃ 또는 실온에서 3 ~ 16 시간 동안 배양하였다.
4. 신호 검출: 12.5 μL 또는 15 μL(50 %, v/v)의 PathHunter 검출 혼합액(키트: DiscoverX, 카탈로그 번호: 93-0001 시리즈)을 넣고, 실온에서 1시간 동안 배양하였다. PerkinElmer EnvisionTM 기기로 화학 발광 신호를 읽었다.
5. 데이터 분석: CBIS 데이터 분석 소프트웨어(ChemInnovation, CA)를 사용하여 화합물 활성을 분석하고, 길항제의 억제율 계산 공식은 IC50 억제율(%)=100 %Х(1-(피험 화합물 평균 RLU 값-블랭크 대조군 평균 RLU 값)/(EC80 대조군 평균 RLU 값-블랭크 대조군 평균 RLU 값))이다.
안드로겐 수용체(AR) 핵 수송에 대한 실시예 1의 화학식 I 화합물의 길항 작용 시험 결과 IC50은 0.95 μM이다.
실시예 4: 화학식 I 화합물의 약물동태학 시험
1. 요약
웅성 CD-1 마우스를 피험 동물로 사용하고, 화학식 I 화합물을 마우스 정맥 및 위내 투여 후 상이한 시점에서 혈장 중의 약물 농도를 LC/MS/MS 방법으로 측정하였다. 마우스 체내에서의 화학식 I 화합물의 약물동태학적 행동을 연구하고, 약물동태학적 특징을 평가하였다.
2. 실험 방안
2.1 시험 약품: 화학식 I의 화합물
2.2 시험 동물: 4마리의 건강한 성체 웅성 CD-1 마우스를 체중이 비슷한 원칙에 따라 한 그룹에 2마리씩 2개의 그룹으로 나누었다. 동물은 상하이 Sippe-Bk 실험실 동물 유한회사(Shanghai Sippe-Bk Lab Animal Co., Ltd.,)에서 구매하였고, 동물 생산 허가 번호는 SCXK(상하이)2013-0016이다.
2.3 약물 조제
적당량의 샘플을 칭량하고, 10:40:50의 부피비에 따라 적당량의 DMSO, PEG400 및 물을 순차적으로 넣어 교반하며, 초음파 처리 후 0.4 mg/mL에 도달한 투명한 상태로 정맥 투여에 사용하였다.
적당량의 샘플을 칭량하여 0.5 % CMC + 0.2 % Tween 80 용액에 넣어 교반하고, 초음파 처리 후 0.4 mg/mL에 도달한 현탁 상태로 위내 투여에 사용하였다.
2.4 투여
4마리의 웅성 CD-1 마우스 2개의 그룹으로 나누고, 하룻밤 금식한 후, 첫 번째 그룹에 2.5 mL/kg의 부피와 1 mg/kg의 용량으로 정맥 투여하고; 두 번째 그룹에 5 mL/kg의 부피와 2 mg/kg의 용량으로 위내 투여하였다.
3. 조작
웅성 CD-1 마우스에 화학식 I의 화합물을 정맥 투여한 후, 각각 0.0833, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 24 및 48시간에 30 μL의 혈액을 교차 수집하여 2 μL의 EDTA-K2를 함유한 시험관에 두었다. 위내 투여군은 화학식 I 화합물을 투여한 후, 각각 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 24 및 48시간에 30 μL의 혈액을 교차 수집하여 2 μL의 EDTA-K2를 함유한 시험관에 두었다. 시험관을 3000 g에서 15분 동안 원심분리하여 혈장을 분리하고, -60 ℃에서 보관하였다. 동물은 투여 4시간 후 먹이를 먹을 수 있다.
마우스에 정맥 및 위내 투여한 후, LC/MS/MS 방법으로 혈장 중 피험 화합물의 함량을 측정하였다. 방법의 선형 범위는 2.00 ~ 6000 nmol/L이고; 혈장 샘플은 단백질 침전을 위해 아세토니트릴로 처리한 후 분석하였다.
화학식 I 화합물의 약물동태학 시험 결과는 하기 표 2와 같다.
화학식 I 화합물의 약물동태학 시험 결과
시험 화합물 투여 방식 투여 용량 혈액 중 약물 농도 피크 도달 시간 반감기 겉보기 분포 부피 제거율 곡선 면적
(0-t)		 곡선 면적
(0-inf)		 생체이용률
Cmax (nM) Tmax (h) T1/2 (h) Vdss (L/kg) Cl
(mL/min/kg)		 AUC0-last (nM.h) AUC0-inf (nM.h) (%)
실시예 1의 화학식 I 화합물 정맥 투여 1mg/kg ― ― 36.6 0.248 0.0794 271453 447238 ―
위내 투여 2mg/kg 12850 8.00 ND ― ― 369659 ND 68.1
주: "―"는 해당 항목은 검출할 필요 없음을 나타내고; ND는 해당 데이터가 검출되지 않았음을 의미한다.
실시예 5: 화학식 I 화합물의 조직 분포 시험
1. 요약
웅성 CD-1 마우스를 피험 동물로 사용하고, 화학식 I 화합물을 마우스 위내 투여 후 혈장 및 뇌에서의 약물 농도를 각각 LC/MS/MS 방법으로 측정하였다.
2. 실험 방안
2.1 시험 약품: 화학식 I 화합물
2.2 시험 동물: 2마리의 건강한 성체 웅성 CD-1 마우스. 동물은 상하이 Sippe-Bk 실험실 동물 유한회사(Shanghai Sippe-Bk Lab Animal Co., Ltd.,)에서 구매하였다.
2.3 약물 조제
적당량의 샘플을 칭량하여 0.5 % CMC + 0.2 % Tween 수용액에 넣어 교반하고, 초음파 처리 후 0.4 mg/mL에 도달한 현탁 상태로 사용하였다.
2.4 투여
2마리의 웅성 CD-1 마우스를 하룻밤 금식한 후, 5 mL/kg의 부피와 2 mg/kg의 용량으로 위내 투여하였다.
3. 조작
웅성 CD-1 마우스에 화학식 I 화합물을 위내 투여한 후, 4시간에 심장 천자에 의해 100 μL의 혈액을 수집하여 2 μL의 EDTA-K2를 함유한 시험관에 두고, 시험관을 3000 g에서 15분 동안 원심분리하여 30 μL의 혈장을 분리하며, -60 ℃에서 보관하였다. 동시에, 뇌 조직을 수집하여 세척한 후, 9배의 15 mM의 PBS/MeOH(v:v, 2:1)으로 균질화하고, -60 ℃에서 보관하였다. 동물은 투여 4시간 후 먹이를 먹을 수 있다.
마우스에 위내 투여한 후, LC/MS/MS 방법으로 혈장 및 뇌 중 피험 화합물의 함량을 측정하였다. 방법의 선형 범위는 2.00 ~ 6000 nmol/L이고; 혈장 샘플은 단백질 침전을 위해 아세토니트릴로 처리한 후 분석하였다.
조직 분포 시험 결과는 표 3과 같다.
조직 분포 시험 결과
화합물 혈장 농도 뇌 중 농도 뇌와 혈액 비율
(nM) (nmol/kg)
실시예 1의 화학식 I 화합물 8260 265 0.0322
실시예 6: 인간 전립선암 LNCaP-FGC 세포 피하 이종이식 종양 모델에 대한 화학식 I 화합물의 체내 약력학적 연구
1. 실험 설계
피험물 조제 방법 방법
화합물 조제 방법 농도(mg/mL) 저장 조건
Vehicle 5 % DMSO + 40 % PEG400 + 10 % Solutol + 45 % H2O ― 4 ℃
실시예 1의 화학식 I 화합물 10 mg/kg 12.6 mg의 화학식 I 화합물을 칭량하고, 0.63 mL의 DMSO를 넣어 용해될 때까지 볼텍싱(vortexing)하며, 5.04 mL의 PEG400, 1.26 mL의 솔루톨(Solutol) 및 5.67 mL의 H2O를 넣고 볼텍싱하여 균질 용액을 얻음 1 4 ℃
실시예 1의 화학식 I 화합물 20 mg/kg 25.2 mg의 화학식 I 화합물을 칭량하고, 0.63 mL의 DMSO를 넣어 용해될 때까지 볼텍싱하며, 5.04 mL의 PEG400, 1.26 mL의 솔루톨 및 5.67 mL의 H2O를 넣고 볼텍싱하여 균질 용액을 얻음 2 4 ℃
주: 동물에게 투여하기 전에 약물을 부드럽게 충분히 혼합해야 한다.
체내 약력학적 실험에서 동물 그룹화 및 투여 방안
군별 동물 수 화합물 치료 용량
(mg/kg)		 투여 부피 매개 변수
(μL/g)		 투여 경로 투여 빈도
1 6 Vehicle ― 10 PO QD × 21일
2 6 실시예 1의 화학식 I 화합물 10 10 PO QD × 21일
3 6 실시예 1의 화학식 I 화합물 20 10 PO QD × 21일
2. 실험 재료2.1 실험 동물
종속: 마우스
품종: CB-17 SCID 마우스
주령 및 체중: 6 ~ 8 주령, 18 ~ 22 g 체중
성별: 웅성
공급 업체: 베이징 바이탈 리버 실험 동물 기술 유한회사(Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.)
동물 인증 번호: 11400700184227
3. 실험 방법과 단계
3.1 세포 배양
인간 전립선암 LNCaP-FGC 세포(ATCC, 매너서스, 버지니아주)를 37 ℃, 5% CO2에서서 10 %의 소 태아 혈청을 함유한 RPMI1640 배지에서 체외 단일 층 방식으로 배양하였다. 판크레아틴-EDTA를 사용하여 매주 2회씩 통상적인 소화 처리하여 계대하였다. 세포의 포화도가 80 % ~ 90 %일 때, 세포를 수집하여 계수하고 접종하였다.
3.2 종양 세포 접종
0.2 mL(10Х106)의 LNCaP-FGC 세포(10Х106 + 매트리젤(Matrigel), 1:1)를 각 CB-17 SCID 마우스의 오른쪽 등 피하에 접종하였다. 종양 평균 부피가 100 ~ 150 mm3에 도달했을 때 그룹화하여 투여하기 시작하였다.
3.3 종양 측정
버니어 캘리퍼스를 사용하여 종양 직경을 매주 2회 측정하였다. 종양 부피의 계산 공식은 V=0.5aХb 2 이고, a 및 b는 각각 종양의 긴 지름과 짧은 지름을 나타낸다. 화합물의 항 종양 치료 효과는 TGI(%) 또는 상대적 종양 증식률 T/C(%)로 평가하였다. TGI(%)=[(1-(특정 처리군 투여 종료 시 평균 종양 부피-상기 처리군 투여 시작 시 평균 종양 부피))/(Vehicle 대조군 치료 종료 시 평균 종양 부피-Vehicle 대조군 치료 시작 시 평균 종양 부피)]Х100 %이다.상대적 종양 증식률 T/C(%)의 계산 공식은 T/C %=TRTV/CRTVХ100 %(TRTV: 치료군 RTV; CRTV: 음성 대조군 RTV)이다. 종양 측정 결과에 따라 상대적 종양 부피(relative tumor volume, RTV)를 계산하되, 계산 공식은 RTV=Vt/V0이고, 여기서, V0은 그룹화하여 투여 시(즉 d0) 측정하여 얻은 평균 종양 부피이며, Vt는 어느 한 번 측정 시의 평균 종양 부피이고, TRTV와 CRTV는 동일한 날에 획득하였다.
3.4 통계 분석
통계 분석은 각 그룹의 각 시점에서의 종양 부피의 평균값 및 표준 오차 (SEM)를 포함한다. 치료군은 실험 종료 시점에 투여 후 21 일째에 최고의 치료 효과를 보였으므로, 해당 데이터를 기반으로 통계 분석을 진행하여 그룹 간 차이를 평가하였다. 두 그룹 간의 비교는 T-test를 사용하여 분석하고, 3 개 이상의 그룹 간의 비교는 일원 분산 분석(one-way ANOVA)을 사용하여 분석하며, F 값이 유의적인 차이가 있으면, Games-Howell 방법으로 테스트하였다. F 값이 유의적인 차이가 없으면, Dunnet(2-sided) 방법으로 분석하였다. 모든 데이터 분석은 SPSS 17.0으로 진행하였다. P<0.05는 유의적인 차이가 있는 것으로 인정된다.
4. 실험 결과
투여 21일 후, 화학식 I 화합물은 용매 대조군과 비교하여 10 mg/kg 및 20 mg/kg의 용량 모두에서 유의적인 종양 억제 작용을 나타냈다(T/C는 각각 T/C=43.93 % 및 32.37 %이고; TGI는 각각 TGI=62.75 % 및 76.16 %이며; p 값은 각각 p=0.003 및 p<0.001임). 동시에, 동물은 위에서 상기 피험 화합물에 대해 모두 좋은 내성을 가졌다.
실시예 7: 화학식 I 화합물의 결정형의 흡습성 연구
기기 모델: SMS DVS Advantage 동적 증기 흡착기
시험 조건: 실시예 2에서 제조된 화학식 I 화합물 결정형 샘플(10 ~ 15 mg)을 취하여 DVS 샘플 트레이 내에 놓고 시험하였다.
상세한 DVS 매개 변수는 하기와 같다.
균형: dm/dt=0.01 %/min(최단: 10 min, 최장: 180 min)
건조: 0 %의 RH에서 120 min 동안 건조
온도: 25 ℃
RH(%) 시험 구배: 10 %
RH(%) 시험 구배 범위: 0 % - 90 % - 0 %
실험 결과:
얻은 동적 증기 흡착(DVS) 패턴은 도 4에 도시된 바와 같고, △W%=1.018 %이다.
주: △W%는 25 ± 1 ℃ 및 80 ± 2 % RH에서의 피험품의 흡습 증량을 나타낸다.
실시예 8: 화학식 I 화합물의 결정형의 고체 안정성 연구 실험
결정 안정성 시험 조건 및 방법은 중국 약전(2010판) 2부 부록 ?ⅩC 원료 약과 약물 제제 안정성 시험 지침 원칙의 요구에 따라 진행하고, 실시예 2에서 제조된 결정을 시험 샘플로 사용하며, 상이한 영향 요소 조건에서의 결정 고체의 안정성을 연구하였다.
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC): 칼럼: Waters xbridge shiled RP18 (150 mmХ4.6 mm, 3.5 um) PN:186003045; 파장: 228 nm; 이동상 A: pH 4.5, 5 mmol/L의 아세트산나트륨 완충 용액(인산으로 pH를 조절함), 이동상 B: 아세토니트릴, 용리 방식: 구배 용리. 실험 결과는 표 6과 같다.
화학식 I 화합물의 결정형 안정성 분석
안정성 연구 조건 화학식 I 화합물의 결정형 순도
시작 시험 샘플 99.17 %
92.5 % RH, 실온, 10일 99.18 %
92.5 % RH, 실온, 10일 99.14 %
75 % RH, 40 ℃, 10일, 99.15 %
75 % RH, 40 ℃, 1월 99.17 %
75 % RH, 40 ℃, 2월 99.14 %
75 % RH, 40 ℃, 3월 99.16 %
75 % RH, 60 ℃, 10일 99.16 %
75 % RH, 60 ℃, 1일 99.14 %
샘플을 은박지로 싸서 실온에서 1200000 Lux의 가시광선과 200 W의 자외선에 완전히 노출시킴 99.13 %

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I 화합물의 결정형:
    [화학식 I]
    Figure pct00007
  2. 제1항에 있어서,
    Cu Kα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절 패턴에서, 2θ=13.47°±0.2°, 15.32°±0.2°, 15.98°±0.2°, 18.68°±0.2°, 23.11°±0.2°, 26.41°±0.2° 위치에 회절 피크가 존재하거나; 또는 2θ=13.01°±0.2°, 13.47°±0.2°, 14.00°±0.2°, 15.32°±0.2°, 15.98°±0.2°, 18.68°±0.2°, 22.78°±0.2°, 23.11°±0.2°, 24.49°±0.2°, 26.41°±0.2° 위치에 회절 피크가 존재하거나; 또는 2θ=9.34°±0.2°, 13.01°±0.2°, 13.47°±0.2°, 14.00°±0.2°, 15.32°±0.2°, 15.98°±0.2°, 18.68°±0.2°, 22.78°±0.2°, 23.11°±0.2°, 24.49°±0.2°, 25.85°±0.2°, 26.41°±0.2°, 30.73°±0.2° 위치에 회절 피크가 존재하거나; 또는 2θ=9.34°±0.2°, 13.01°±0.2°, 13.47°±0.2°, 13.78°±0.2°, 14.00°±0.2°, 15.32°±0.2°, 15.72°±0.2°, 15.98°±0.2°, 18.68°±0.2°, 22.31°±0.2°, 22.78°±0.2°, 23.11°±0.2°, 24.49°±0.2°, 25.85°±0.2°, 26.05°±0.2°, 26.41°±0.2°, 26.65°±0.2°, 30.73°±0.2° 위치에 회절 피크가 존재하는 것을 특징으로 하는 화학식 I 화합물의 결정형.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 결정형의 X-선 분말 회절 패턴은 도 1에 도시된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화학식 I 화합물의 결정형.
  4. 화학식 I 화합물의 결정형으로서,
    [화학식 I]
    Figure pct00008

    시차 주사 열량은 238.92 ℃ 위치에서 흡수 피크를 가지는 화학식 I 화합물의 결정형.
  5. 제7항에 있어서,
    상기 결정형의 시차 주사 열량 패턴은 도 2에 도시된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화학식 I 화합물의 결정형.
  6. 화학식 I 화합물과 용매를 혼합하여 결정형을 석출시키는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 화합물의 결정형의 제조 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    용매는 메탄올(methanol), 에탄올(ethanol), 아세트산에틸(ethyl acetate), 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran), 아세토니트릴(acetonitrile), 아세톤(acetone), 메탄올과 물의 조합, 에탄올과 물의 조합, 또는 아세톤과 물의 조합으로부터 선택되는 화학식 I 화합물의 결정형의 제조 방법.
  8. 제6항에 있어서,
    1 g의 화학식 Ⅰ의 화합물을 기준으로, 필요한 용매의 부피는 5 ~ 50 mL인 화학식 I 화합물의 결정형의 제조 방법.
  9. 결정형 조성물로서,
    상기 결정형 조성물의 중량의 50 wt% 이상, 바람직하게는 80 wt% 이상, 더 바람직하게는 90 wt% 이상, 가장 바람직하게는 95 wt% 이상을 차지하는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 화합물의 결정형을 포함하는 결정형 조성물.
  10. 치료 유효량의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 화합물의 결정형 또는 제10항에 따른 결정형 조성물을 포함하고, 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함하는 약학 조성물.
  11. 포유동물의 안드로겐 매개 질환의 치료 방법으로서,
    상기 치료를 필요로 하는 포유동물, 바람직하게는 인간에게 치료 유효량의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 화합물의 결정형 또는 제9항에 따른 결정형 조성물, 또는 제10항에 따른 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하되, 상기 질환은 세포 증식성 질환을 포함하는 포유동물의 안드로겐 매개 질환의 치료 방법.
  12. 세포 증식성 질환을 포함하는 안드로겐 매개 질환을 치료하는 약물의 제조에서 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 화합물의 결정형 또는 제9항에 따른 결정형 조성물, 또는 제10항에 따른 약학 조성물의 용도.
  13. 세포 증식성 질환을 포함하는 안드로겐 매개 질환을 치료하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 화합물의 결정형 또는 제9항에 따른 결정형 조성물, 또는 제10항에 따른 약학 조성물의 용도.
  14. 세포 증식성 질환을 포함하는 안드로겐 매개 질환을 치료하기 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 화합물의 결정형 또는 제9항에 따른 결정형 조성물, 또는 제10항에 따른 약학 조성물.
  15. 상기 세포 증식성 질환은 전립선암으로부터 선택되는 제11항에 따른 방법, 제12항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 용도, 또는 제14항에 따른 결정형, 결정형 조성물 또는 약학 조성물.
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