KR20210118757A - STAT3 및 mTOR를 이중 특이적으로 표적하는 핵산서열을 포함한 항암 바이러스 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 항종양 아데노바이러스 및 이를 포함하는 항암용 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 STAT3 및 mTOR의 발현을 동시에 억제하는 이중 가닥 siRNA를 발현하는 shRNA를 코딩하는 발현 카세트와 hTERT 프로모터를 포함하는 아데노바이러스는 체내 면역 반응을 회피하여 암세포에 특이적으로 전달되어 전신 치료 효과가 있으며, 국소 전달이 가능하고, 선택성이 뛰어나며, 최소 침습 치료로도 현저한 항암 효과를 나타내, 다양한 암종에 항암용 조성물 또는 항암보조제로서 유용하게 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 항종양 아데노바이러스 및 이를 포함하는 항암용 조성물에 관한 것이다.
암은 전세계적으로 가장 많은 사망자를 내는 질병 중 하나로, 혁신적인 암 치료제의 개발은 이에 대한 치료시 발생되는 의료비를 절감할 수 있음과 동시에 고부가가치를 창출할 수 있다. 또한, 2008년의 통계에 따르면, 기존항암제 내성을 극복 할 수 있는 분자 치료제는 주요 7개국(US, Japan, France, Germany, Italy, Spain, UK)에서 $17.5 billion을 차지했고, 2018년의 경우 약 $45 billion 정도의 market size를 차지하여, 2008년 대비 9.5%의 성장률을 보일 것이라 예측되고 있다. 암의 치료는 수술, 방사선치료, 화학요법, 생물학적 치료로 구분되는데, 이 중에 화학요법은 화학물질로서 암 세포의 증식을 억제하거나 죽이는 치료법으로 항암제에 의하여 나타나는 독성은 상당부분 정상세포에서도 나타나기 때문에 일정 정도의 독성을 나타내며, 항암제가 효과를 나타내다가도 일정 기간의 사용 후에는 효과가 상실되는 내성이 발생하기 때문에 암세포에 선택적으로 작용하고 내성이 생기지 않는 항암제의 개발이 절실하다 (암 정복의 현주소 Biowave 2004. 6(19)). 최근 암에 대한 분자유전정보의 확보를 통해 암의 분자적 특성을 표적으로 한 새로운 항암제의 개발이 진행되고 있으며, 암세포만이 가지고 있는 특징적인 분자적 표적(molecular target)을 겨냥하는 항암제들은 약제 내성이 생기지 않는다는 보고도 있다.
유전자의 발현을 억제하는 기술은 질병치료를 위한 치료제 개발 및 표적 검증에서 중요한 도구이다. 간섭 RNA(RNA interference, 이하 RNAi라고 한다)는 그 역할이 발견된 이후로, 다양한 종류의 포유동물세포(mammalian cell)에서 서열 특이적 mRNA에 작용한다는 사실이 밝혀졌다 (Silence of the transcripts: RNA interference in medicine. J Mol Med (2005) 83: 764773). RNAi는 21-25개의 뉴클레오타이드 크기의 이중나선 구조를 가진 작은 간섭 리보핵산 짧은 간섭 RNA (small interfering RNA, 이하 siRNA라고 한다)이 상보적인 서열을 가지는 전사체(mRNA transcript)에 특이적으로 결합하여 해당 전사체를 분해함으로써 특정 단백질의 발현을 억제하는 현상이다. 세포 내에서는 RNA 이중가닥이 Dicer라는 엔도뉴클라아제(endonuclease)에 의해 프로세싱되어 21 내지 23개의 이중가닥(base pair,bp)의 siRNA로 변환되며, siRNA 는 RISC(RNA-induced silencing complex)에 결합하여 가이드(안티센스) 가닥이 타겟 mRNA를 인식하여 분해하는 과정을 통해 타겟 유전자의 발현을 서열 특이적으로 저해한다 (NUCLEIC-ACID THERAPEUTICS: BASIC PRINCIPLES AND RECENT APPLICATIONS. Nature Reviews Drug Discovery. 2002. 1, 503-514). 베르트랑(Bertrand) 연구진에 따르면 동일한 타겟 유전자에 대한 siRNA가 안티센스 올리고뉴클레오티드(Antisense oligonucleotide, ASO)에 비하여 생체 내/외(in vitro 및 in vivo)에서 mRNA 발현의 저해효과가 뛰어나고, 해당 효과가 오랫동안 지속되는 효과를 포함하는 것으로 밝혀졌다 (Comparison of antisense oligonucleotides and siRNAs in cell culture and in vivo. Biochem. Biophys. Res.Commun. 2002. 296: 1000-1004). siRNA를 포함하는 RNAi 기술 기반 치료제 시장은 향후 세계 시장규모가 2020년경에 총 12조원 이상을 형성하는 것으로 분석되었으며, 해당 기술을 적용할 수 있는 대상이 획기적으로 확대되어 기존의 항체, 화합물 기반 의약품으로 치료하기 어려운 질병을 치료할 수 있는 차세대 유전자 치료기술로 평가되고 있다. 또한 siRNA의 작용 기작은 타겟 mRNA와 상보적으로 결합하여 서열 특이적으로 타겟 유전자의 발현을 조절하기 때문에, 기존의 항체 기반 의약품이나 화학물질(small molecule drug)이 특정한 단백질 표적에 최적화되기까지 오랜 동안의 개발 기간 및 개발 비용이 소요되는 것에 비하여, 적용할 수 있는 대상이 획기적으로 확대될 수 있고, 개발 기간이 단축되면서, 의약화가 불가능한 표적 물질을 포함한 모든 단백질 표적에 대하여 최적화된 리드 화합물을 개발할 수 있다는 장점을 가진다 (Progress Towards in Vivo Use of siRNAs. MOLECULAR THERAPY. 2006 13(4):664-670). 이에, 최근 이 리보핵산 매개 간섭현상이 기존의 화학 합성 의약 개발에서 발생되는 문제의 해결책을 제시하면서 전사체 수준에서 특정 단백질의 발현을 선택적으로 억제하여 각종 질병 치료제, 특히 종양 치료제 개발에 이용하려는 연구가 진행되고 있다. 또한, siRNA 치료제는 기존 항암제와 달리 표적이 명확하여 부작용이 예측 가능하다는 장점이 있으나, 이러한 표적 특이성은 다양한 유전자의 문제에 의해 발생하는 질병인 종양의 경우, 오히려 이러한 표적 특이성은 치료 효과가 높지 않은 원인이 되기도 한다.
본 발명의 목적은 항종양 아데노바이러스를 제공하는 것이다.
아울러, 본 발명의 목적은 암 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 STAT3를 표적서열로 하는 염기 서열 및 mTOR를 표적서열로 하는 염기 서열을 포함하는 항종양 아데노바이러스를 제공한다.
아울러, 본 발명은 상기 항종양 아데노바이러스를 포함하는 암 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 STAT3 및 mTOR의 발현을 동시에 억제하는 이중 가닥 siRNA를 발현하는 shRNA를 코딩하는 발현 카세트와 hTERT 프로모터를 포함하는 아데노바이러스는 체내 면역 반응을 회피하여 암세포에 특이적으로 전달되어 전신 치료 효과가 있으며, 국소 전달이 가능하고, 선택성이 뛰어나며, 최소 침습 치료로도 현저한 항암 효과를 나타내, 다양한 암종에 항암용 조성물 또는 항암보조제로서 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 이중 표적 siRNA 세트를 포함하는 shRNA를 세포 내에서 발현하기 위한 벡터의 맵을 나타낸 도이다.
도 2는 본 발명의 세트 1 내지 9의 이중 표적의 이중 가닥 siRNA에 의한 mTOR 및 STAT3 유전자 발현 억제 효과를 각각 확인한 도이다.
도 3은 서열번호 20의 TTGGATCCAA 루프 shRNA 서열을 코딩하는 서열 또는 서열번호 29의 TTCAAGAGAG 루프 shRNA 서열을 코딩하는 서열을 포함하는 벡터에 의한 mTOR 및 STAT3의 발현량을 shRNA의 DNA 양에 따라 확인한 도이다.
도 4는 단일 타겟 siRNA 두 가지를 직렬로 연결한 것과 본 발명의 이중 타겟 shRNA의 유전자 발현 억제 효과를 비교한 도이다.
도 5는 본 발명의 아데노바이러스 벡터의 벡터맵을 나타낸 도이다.
도 6은 본 발명의 아데노바이러스의 구조를 모식화한 도이다.
도 7은 hTERT 프로모터 및 이중 표적 shRNA를 코딩 및 발현하는 본 발명의 재조합 아데노바이러스 CA102에 의한 mTOR 및 STAT3 유전자의 발현 억제 효과를 방광암 세포주 T24 및 253JBV에서 확인한 도이다.
도 8은 hTERT 프로모터 및 이중 표적 shRNA를 코딩 및 발현하는 본 발명의 재조합 아데노바이러스 CA102에 의한 mTOR 및 STAT3 유전자의 발현 억제 효과를 두경부암 세포주 FaDu 및 HSC-2에서 확인한 도이다.
도 9는 hTERT 프로모터 및 이중 표적 shRNA를 코딩 및 발현하는 본 발명의 재조합 아데노바이러스 CA102에 의한 mTOR 및 STAT3 유전자의 발현 억제 효과를 피부 편평세포암 세포주 A431 및 HSC-5에서 확인한 도이다.
도 10은 방광암 세포주 T24 및 253J-BV에서 본 발명의 재조합 아데노바이러스 CA102에 의한 mTOR 및 STAT3 유전자의 발현 억제 효과를 단백질 수준에서 확인한 도이다.
도 11은 본 발명의 재조합 아데노바이러스 CA102에 의한 방광암 세포주 RT4, T24 및 253J-BV의 사멸 효과를 확인한 도이다.
도 12는 본 발명의 재조합 아데노바이러스 CA102에 의한 두경부암 세포주 FaDu 및 HSC-2의 사멸 효과를 확인한 도이다.
도 13은 본 발명의 재조합 아데노바이러스 CA102에 의한 피부 편평세포암 세포주 A431 및 HSC-5의 사멸 효과를 확인한 도이다.
도 14는 생체 내 방광암 세포 (253J-BV)에 대한 본 발명의 재조합 아데노바이러스 CA102의 항암 효과를 확인한 도이다.
도 15는 생체 내 두경부암 세포 (FaDu)에 대한 본 발명의 재조합 아데노바이러스 CA102의 항암 효과를 확인한 도이다.
도 16은 생체 내 형성된 종양 (방광암)에 대한 본 발명의 재조합 아데노바이러스 CA102의 항암 효과를 확인한 도이다.
도 17은 생체 내 형성된 종양 (방광암)에 대한 투여한 횟수에 따른 CA102의 항암 효과를 확인한 도이다.
도 18은 본 발명의 재조합 아데노바이러스 CA102의 투여량에 따른 교모세포종 치료 효과를 in vivo로 확인한 도이다.
도 19는 본 발명의 재조합 아데노바이러스 CA102 및 이와 시스플라틴의 병용 처리에 의한 방광암 치료 효과를 in vivo로 확인한 도이다.
도 2는 본 발명의 세트 1 내지 9의 이중 표적의 이중 가닥 siRNA에 의한 mTOR 및 STAT3 유전자 발현 억제 효과를 각각 확인한 도이다.
도 3은 서열번호 20의 TTGGATCCAA 루프 shRNA 서열을 코딩하는 서열 또는 서열번호 29의 TTCAAGAGAG 루프 shRNA 서열을 코딩하는 서열을 포함하는 벡터에 의한 mTOR 및 STAT3의 발현량을 shRNA의 DNA 양에 따라 확인한 도이다.
도 4는 단일 타겟 siRNA 두 가지를 직렬로 연결한 것과 본 발명의 이중 타겟 shRNA의 유전자 발현 억제 효과를 비교한 도이다.
도 5는 본 발명의 아데노바이러스 벡터의 벡터맵을 나타낸 도이다.
도 6은 본 발명의 아데노바이러스의 구조를 모식화한 도이다.
도 7은 hTERT 프로모터 및 이중 표적 shRNA를 코딩 및 발현하는 본 발명의 재조합 아데노바이러스 CA102에 의한 mTOR 및 STAT3 유전자의 발현 억제 효과를 방광암 세포주 T24 및 253JBV에서 확인한 도이다.
도 8은 hTERT 프로모터 및 이중 표적 shRNA를 코딩 및 발현하는 본 발명의 재조합 아데노바이러스 CA102에 의한 mTOR 및 STAT3 유전자의 발현 억제 효과를 두경부암 세포주 FaDu 및 HSC-2에서 확인한 도이다.
도 9는 hTERT 프로모터 및 이중 표적 shRNA를 코딩 및 발현하는 본 발명의 재조합 아데노바이러스 CA102에 의한 mTOR 및 STAT3 유전자의 발현 억제 효과를 피부 편평세포암 세포주 A431 및 HSC-5에서 확인한 도이다.
도 10은 방광암 세포주 T24 및 253J-BV에서 본 발명의 재조합 아데노바이러스 CA102에 의한 mTOR 및 STAT3 유전자의 발현 억제 효과를 단백질 수준에서 확인한 도이다.
도 11은 본 발명의 재조합 아데노바이러스 CA102에 의한 방광암 세포주 RT4, T24 및 253J-BV의 사멸 효과를 확인한 도이다.
도 12는 본 발명의 재조합 아데노바이러스 CA102에 의한 두경부암 세포주 FaDu 및 HSC-2의 사멸 효과를 확인한 도이다.
도 13은 본 발명의 재조합 아데노바이러스 CA102에 의한 피부 편평세포암 세포주 A431 및 HSC-5의 사멸 효과를 확인한 도이다.
도 14는 생체 내 방광암 세포 (253J-BV)에 대한 본 발명의 재조합 아데노바이러스 CA102의 항암 효과를 확인한 도이다.
도 15는 생체 내 두경부암 세포 (FaDu)에 대한 본 발명의 재조합 아데노바이러스 CA102의 항암 효과를 확인한 도이다.
도 16은 생체 내 형성된 종양 (방광암)에 대한 본 발명의 재조합 아데노바이러스 CA102의 항암 효과를 확인한 도이다.
도 17은 생체 내 형성된 종양 (방광암)에 대한 투여한 횟수에 따른 CA102의 항암 효과를 확인한 도이다.
도 18은 본 발명의 재조합 아데노바이러스 CA102의 투여량에 따른 교모세포종 치료 효과를 in vivo로 확인한 도이다.
도 19는 본 발명의 재조합 아데노바이러스 CA102 및 이와 시스플라틴의 병용 처리에 의한 방광암 치료 효과를 in vivo로 확인한 도이다.
이하, 본 발명의 구현예로 본 발명을 상세히 설명하기로 한다. 다만, 하기 구현예는 본 발명에 대한 예시로 제시되는 것으로, 이에 의해 본 발명이 제한되지는 않으며 본 발명은 후술하는 특허청구범위의 기재 및 그로부터 해석되는 균등 범주 내에서 다양한 변형 및 응용이 가능하다.
달리 지시되지 않는 한, 핵산은 좌측에서 우측으로 5'→3' 방향으로 기록된다. 명세서 내에서 열거된 수치 범위는 범위를 정의하는 숫자를 포함하고, 정의된 범위 내의 각각의 정수 또는 임의의 비-정수 분획을 포함한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기술된 것들과 유사하거나 등가인 임의의 방법 및 재료가 본 발명을 테스트하기 위한 실행에서 사용될 수 있지만, 바람직한 재료 및 방법이 본원에서 기술된다.
일 측면에서, 본 발명은 인간 텔로미어 프로모터(hTERT); 및 STAT3를 표적서열로 하는 염기 서열 및 mTOR를 표적서열로 하는 염기 서열을 포함하는 발현 카세트를 포함하는 항종양 아데노바이러스에 관한 것이다.
상기 STAT3를 표적서열로 하는 염기서열 및 mTOR를 표적서열로 하는 염기서열은 유전자 발현시, 부분적 또는 100% 상보적으로 결합하여 이중가닥을 형성할 수 있다.
일 구현예에서, 인간 텔로미어 프로모터는 아데노바이러스의 내재적 유전자와 작동 가능하게 연결될 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 "작동가능하게 연결된"은 유전자 발현 조절 서열(예: 프로모터, 시그널 서열, 또는 전사조절 인자 결합 위치의 어레이)과 다른 유전자 서열 사이의 기능적인 결합을 의미하며, 이에 의해 상기 조절 서열은 상기 다른 유전자 서열의 전사 및/또는 해독을 조절하게 된다.
일 구현예에서, hTERT 프로모터는 서열번호 38의 염기서열을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 아데노바이러스의 내재적 유전자는 5'ITR-C1-C2-C3-C4-C5 3'ITR의 구조를 가지며; 상기 C1은 E1A (서열번호 39), E1B (서열번호 41) 또는 E1A-E1B를 포함하고; 상기 C2는 E2B-L1-L2-L3-E2A-L4를 포함하며; 상기 C3는 E3를 포함하지 않거나 E3를 포함하고; 상기 C4는 L5를 포함하며; 및 상기 C5는 E4를 포함하지 않거나 E4를 포함할 수 있고, 서열번호 42의 염기서열을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 아데노바이러스는 E3 영역이 일부 결실될 수 있으며, 결실된 염기서열은 서열번호 43의 염기서열을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 발현 카세트가 아데노바이러스의 내재적 유전자의 C3 부위에 위치할 수 있다.
일 구현예에서, hTERT 프로모터가 아데노바이러스의 내재적 유전자의 E1A 및 E1B와 작동가능하게 연결될 수 있다.
일 구현예에서, 아데노바이러스의 내재적 유전자의 E1A 및 E1B 사이에 IRES 서열 (서열번호 40)이 추가로 포함될 수 있다.
일 구현예에서, 상기 발현 카세트는 shRNA를 코딩 및 발현할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 shRNA는 동시에 STAT3 및 mTOR의 발현을 억제할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 항종양 아데노바이러스는 RNA 간섭에 의해 핵산의 mRNA를 분해하거나 번역을 억제함으로써 발현을 억제할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 발현 카세트는 STAT3에 특이적인 센스 가닥 및 mTOR에 특이적인 안티 센스 가닥이 부분적으로 상보적인 결합을 이루고 있는 이중 가닥 siRNA를 발현시킴으로써 STAT3 및 mTOR을 동시에 억제할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "발현 억제"란 표적 유전자의 발현 또는 번역 저하를 야기하는 것을 의미하며, 바람직하게는 이에 의해 표적 유전자 발현이 탐지 불가능해지거나 무의미한 수준으로 존재하게 되는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "siRNA(small interfering RNA)"란 특정 mRNA의 절단(cleavage)을 통하여 RNAi(RNA interference) 현상을 유도할 수 있는 짧은 이중사슬 RNA를 의미한다. 일반적으로 siRNA는 타겟 유전자의 mRNA와 상동인 서열을 가지는 센스 RNA 가닥과 이와 상보적인 서열을 가지는 안티센스 RNA 가닥으로 구성되나, 본 발명의 이중 가닥 siRNA는 센스 RNA 가닥이 STAT3에 특이적인 siRNA (STAT3에 대한 안티센스 가닥)이고, 안티센스 RNA 가닥이 mTOR에 특이적인 siRNA(mTOR에 대한 안티센스 가닥)이므로, 이중 가닥의 siRNA가 각각 동시에 STAT3 및 mTOR의 발현을 억제할 수 있다.
본 발명의 용어 "shRNA(short hairpin RNA)"란, 단일가닥 RNA에서 부분적으로 회문상의 염기서열을 포함함으로써, 3´영역에 이중가닥 구조를 가지고 헤어핀과 같은 구조를 형성하고, 세포내에서 발현된 후에 세포내에 존재하는 RNase의 일종인 dicer에 의하여 절단되어 siRNA로 변환될 수 있는 RNA를 의미하는데, 상기 이중가닥 구조의 길이는 특별히 한정되지는 않으나, 바람직하게는 10 뉴클레오티드 이상이고, 보다 바람직하게는 20 뉴클레오티드 이상이다. 본 발명에 있어서, 상기 shRNA는 발현 카세트에 의해 코딩 및 발현될 수 있으며, 상기 shRNA는 각 유전자에 대한 siRNA 안티센스 가닥 및 센스 가닥으로 이루어진 세트 서열에서 U를 T로 변환한 뒤, 센스 가닥의 3'에 TTGGATCCAA (TTGGATCCAA 루프) 또는 TTCAAGAGAG (TTCAAGAGAG 루프), 안티센스 가닥 및 TT를 연결하여 shRNA를 코딩하는 발현 카세트를 제작하고 이를 세포 내에서 발현시킴으로써 생산할 수 있다. 이 경우에 발현 카세트는 서열번호 1 및 2, 서열번호 3 및 4, 서열번호 5 및 6, 서열번호 7 및 8, 서열번호 9 및 10, 서열번호 11 및 12, 서열번호 13 및 14, 서열번호 15 및 16, 또는 서열번호 17 및 18의 염기서열에서 U가 T로 변환된 핵산을 포함할 수 있다. 상기에서, 서열번호 1 및 2의 siRNA는 21mer 중 17mer가, 서열번호 3 및 4의 siRNA는 20mer 중 16mer가, 서열번호 5 및 6의 siRNA는 19mer 중 15mer가, 서열번호 7 및 8의 siRNA는 18mer 중 14mer가, 및 서열번호 9 및 10의 siRNA는 17mer 중 16mer가, 서열번호 11 및 12의 siRNA는 20mer 중 17mer가, 서열번호 13 및 14의 siRNA는 19mer 중 16mer가, 서열번호 15 및 16의 siRNA는 18mer 중 15mer가, 및 서열번호 17 및 18의 siRNA는 17mer 중 14mer가 상보적으로 결합할 수 있다. 또한, 발현 카세트에 포함된 shRNA를 코딩하는 DNA는 서열번호 20 내지 37의 염기서열로 표시되는 핵산 중 어느 하나를 포함할 수 있다.
일 구현예에서, STAT3를 표적서열로 하는 염기 서열은 mTOR를 표적서열로 하는 염기 서열의 역상보 서열과 60% 이상의 상보성을 갖는 염기서열을 포함할 수 있고, mTOR를 표적서열로 하는 염기 서열은 STAT3를 표적서열로 하는 염기 서열의 역상보 서열과 60% 이상의 상보성을 갖는 염기서열을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, STAT3를 표적서열로 하는 염기 서열은 mTOR를 표적서열로 하는 염기 서열의 역상보 서열과 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상의 상보성을 갖는 염기서열을 포함할 수 있고, mTOR를 표적서열로 하는 염기 서열은 STAT3를 표적서열로 하는 염기 서열의 역상보 서열과 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상의 상보성을 갖는 염기서열을 포함할 수 있다.
발현 카세트에 포함된 STAT3를 표적서열로 하는 염기 서열 또는 mTOR를 표적서열로 하는 염기 서열의 변이체가 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 발현 카세트는 이를 구성하는 핵산 분자의 작용성 등가물, 예를 들어, 핵산 분자의 일부 염기서열이 결실(deletion), 치환(substitution) 또는 삽입(insertion)에 의해 변형되었지만, 염기 서열 분자와 기능적으로 동일한 작용을 할 수 있는 변이체(variants)를 포함하는 개념이다. 핵산 분자에 대한 "서열 상동성의 %"는 두 개의 최적으로 배열된 서열과 비교 영역을 비교함으로써 확인되며, 비교 영역에서의 핵산 분자 서열의 일부는 두 서열의 최적 배열에 대한 참고 서열(추가 또는 삭제를 포함하지 않음)에 비해 추가 또는 삭제(즉, 갭)를 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 shRNA는 STAT3를 표적서열로 하는 염기 서열, 헤어핀 구조를 이룰 수 있는 루프 서열, 및 mTOR를 표적서열로 하는 염기 서열을 순차적으로 코딩하는 염기서열을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 발현 카세트는 U6 프로모터에 의하여 발현이 조절될 수 있으며, U6 프로모터는 서열번호 19의 염기서열을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 아데노바이러스는 그룹 C의 혈청형이 5 타입인 아데노바이러스일 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 항종양 바이러스는 야생형 아데노바이러스에 비해 종양살상능이 높으며, 야생형 아데노바이러스에 hTERT 프로모터가 도입된 아데노바이러스에 비해 종양살상능이 높을 수 있다.
일 측면에서, 본 발명은 본 발명의 항종양 바이러스를 포함하는 암 치료용 조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 항암제를 추가로 포함할 수 있으며, 예를 들어, 아시바이신, 아클라루비신, 아코다졸, 아크로나이신, 아도젤레신, 알라노신, 알데스루킨, 알로푸리놀 소듐, 알트레타민, 아미노글루테티미드, 아모나파이드, 암플리겐, 암사크린, 안드로겐스, 안구이딘, 아피디콜린 글리시네이트, 아사레이, 아스파라기나아제, 5-아자시티딘, 아자티오프린, 바실러스 칼메테-구에린(BCG), 베이커스 안티폴, 베타-2-디옥시티오구아노신, 비스안트렌 HCl, 블레오마이신 설페이트, 불서판, 부티오닌 설폭시민, BWA 773U82, BW 502U83/HCl, BW 7U85 메실레이트, 세라세미드, 카르베티머, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 클로로퀴녹살린-설포나미드, 클로로조토신, 크로모마이신 A3, 시스플라틴, 클라드리빈, 코르티코스테로이드, 코리너박테리움 파르붐, CPT-11, 크리스나톨, 사이클로사이티딘, 사이클로포스파미드, 사이타라빈, 사이템베나, 다비스 말리에이트, 데카르바진, 닥티노마이신, 다우노루바이신 HCl, 디아자유리딘, 덱스라족산, 디언하이드로 갈락티톨, 디아지쿠온, 디브로모둘시톨, 디데민 B, 디에틸디티오카르바메이트, 디클라이코알데하이드, 다이하이드로-5-아자사이틴, 독소루비신, 에치노마이신, 데다트렉세이트, 에델포신, 에플롤니틴, 엘리옷스 용액, 엘사미트루신, 에피루비신, 에소루비신, 에스트라머스틴 포스페이트, 에스트로겐, 에타니다졸, 에티오포스, 에토포사이드, 파드라졸, 파자라빈, 펜레티나이드, 필그라스팀, 피나스테라이드, 플라본 아세트산, 플록스유리딘, 플루다라빈 포스페이트, 5'-플루오로우라실, Fluosol™, 플루타미드, 갈륨 나이트레이트, 겜사이타빈, 고세레린 아세테이트, 헤프설팜, 헥사메틸렌 비스아세트아미드, 호모하링토닌, 하이드라진 설페이트, 4-하이드록시안드로스테네디온, 하이드로지우레아, 이다루비신 HCl, 이포스파미드, 4-이포메아놀, 이프로플라틴, 이소트레티노인, 류코보린 칼슘, 류프로라이드 아세테이트, 레바미솔, 리포좀 다우노루비신, 리포좀 포집 독소루비신, 로머스틴, 로니다민, 마이탄신, 메클로레타민 하이드로클로라이드, 멜팔란, 메노가릴, 메르바론, 6-머캅토푸린, 메스나, 바실러스 칼레테-구에린의 메탄올 추출물, 메토트렉세이트, N-메틸포름아미드, 미페프리스톤, 미토구아존, 마이토마이신-C, 미토탄, 미톡산트론 하이드로클로라이드, 모노사이트/마크로파아지 콜로니-자극 인자, 나빌론, 나폭시딘, 네오카르지노스타틴, 옥트레오타이드 아세테이트, 오르마플라틴, 옥살리플라틴, 파크리탁셀, 팔라, 펜토스타틴, 피페라진디온, 피포브로만, 피라루비신, 피리트렉심, 피록산트론 하이드로클로라이드, PIXY-321, 플리카마이신, 포르피머 소듐, 프레드니무스틴, 프로카르바진, 프로게스틴스, 파이라조푸린, 라족산, 사르그라모스팀, 세무스틴, 스피로게르마늄, 스피로무스틴, 스트렙토나이그린, 스트렙토조신, 술로페너르, 수라민 소듐, 타목시펜, 탁소레레, 테가푸르, 테니포사이드, 테레프탈아미딘, 테록시론, 티오구아닌, 티오테파, 티미딘 인젝션, 티아조푸린, 토포테칸, 토레미펜, 트레티노인, 트리플루오페라진 하이드로클로라이드, 트리플루리딘, 트리메트렉세이트, TNF(tumor necrosis factor), 우라실 머스타드, 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴 설페이트, 빈데신, 비노렐빈, 빈졸리딘, Yoshi 864, 조루비신, 사이토신아라비노시드, 에토포시드, 멜파란, 탁솔 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 바람직하게는 시스플라틴, 파클리탁셀, 5-FU(5-fluorouracil), 메토트렉세이트, 독소루비신, 다우노루비신, 사이토신아라비노시드, 에토포시드, 멜파란, 클로람부실, 사이클로포스파마이드, 빈데신, 마이토마이신, 블레오마이신, 타목시펜 및 탁솔이고, 더욱 바람직하게는, 시스플라틴, 파클리탁셀 또는 5-FU(5-fluorouracil)이나, 본 발명의 조성물과 병용 처리하여 항암 효과에 시너지 효과를 나타낼 수 있는 목적을 달성하기 위해서라면, 이에 제한되지 않는다.
상기 암은 대장암, 유방암, 자궁암, 자궁경부암, 난소암, 전립선암, 뇌종양, 두경부암종, 흑색종, 골수종, 백혈병, 림프종, 위암, 폐암, 췌장암, 비소세포성폐암, 간암, 식도암, 소장암, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병, 방광암, 신장암, 수뇨관암, 신장세포암종, 신장골반암종, 골암, 피부암, 두부암, 경부암, 피부흑색종, 안구내흑색종, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직육종, 요도암, 음경암, 중추신경계(central nervous system; CNS) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수종양, 다형성교모세포종 및 뇌하수체선종으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어, "프로모터"란, RNA 중합효소에 대한 결합 부위를 포함하고 프로모터 다운스트림 (downstream) 유전자의 mRNA로의 전사 개시 활성을 가지는, 암호화 영역의 상위(upstream)의 비해독된 핵산 서열을 말한다. 본 발명의 발현 카세트에 있어서, 상기 프로모터는 shRNA의 발현을 개시할 수 있는 어떤 프로모터도 가능하다. 구체적으로, 본 발명의 프로모터로는 모든 시간대에 상시적으로 목적 유전자의 발현을 유도하는 프로모터(constitutive promoter) 또는 특정한 위치, 시기에 목적 유전자의 발현을 유도하는 프로모터 (inducible promoter)를 사용할 수 있으며, 그 예로는 U6 프로모터, H1 프로모터, CMV (cytomegalovirus) 프로모터, SV40 프로모터, CAG 프로모터 (Hitoshi Niwa et al., Gene, 108:193-199, 1991), CaMV 35S 프로모터 (Odell et al.,Nature 313:810-812, 1985), Rsyn7 프로모터 (미국특허출원 제08/991,601호), 라이스 액틴 (rice actin) 프로모터 (McElroy et al., Plant Cell 2:163-171, 1990), 유비퀴틴 프로모터 (Christensen et al., Plant Mol. Biol. 12:619-632, 1989), ALS 프로모터(미국 특허출원 제08/409,297) 등이 있다. 이외에도 미국특허 제5,608,149; 제5,608,144호 제5,604,121호 제5,569,597호 제5,466,785호, 제5,399,680호 제5,268,463호 및 제5,608,142호 등에 개시된 프로모터 등 당업자에게 자명한 공지의 모든 프로모터를 사용할 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 본 발명의 프로모터는 U6 프로모터, HI 프로모터, CMV 프로모터일 수 있으며, 본 발명의 바람직한 일 구현예에 따르면 U6 프로모터를 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물에는 보조제(adjuvant)를 추가로 포함할 수 있다. 상기 보조제는 당해 기술분야에 알려진 것이라면 어느 것이나 제한 없이 사용할 수 있으나, 예를 들어 프로인트(Freund)의 완전 보조제 또는 불완전 보조제를 더 포함하여 그 효과를 증가시킬 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 유효성분을 약학적으로 허용된 담체에 혼입시킨 형태로 제조될 수 있다. 여기서, 약학적으로 허용된 담체는 제약 분야에서 통상 사용되는 담체, 부형제 및 희석제를 포함한다. 본 발명의 조성물에 이용할 수 있는 약학적으로 허용된 담체는 이들로 제한되는 것은 아니지만, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
본 발명의 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀전, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
제제화할 경우에는 통상 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 그러한 고형 제제는 유효성분에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 칼슘 카르보네이트, 수크로스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 일반적으로 사용되는 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수용성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수용성용제, 현탁제로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유와 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 성물은 개체에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식이 예상될 수 있는데, 예를 들면 경구, 정맥, 근육, 피하, 복강내 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물의 투여량은 개체의 연령, 체중, 성별, 신체 상태 등을 고려하여 선택된다. 상기 약학 조성물 중 포함되는 단일 도메인 항체 의 농도는 대상에 따라 다양하게 선택할 수 있음은 자명하며, 바람직하게는 약학 조성물에 0.01 ~ 5,000 ㎍/ml의 농도로 포함되는 것이다. 그 농도가 0.01 ㎍/ml 미만일 경우에는 약학 활성이 나타나지 않을 수 있고, 5,000 ㎍/ml를 초과할 경우에는 인체에 독성을 나타낼 수 있다.
본 발명의 조성물은 암 및 이의 합병증의 예방 또는 치료에 이용될 수 있으며, 항암보조제로도 사용될 수 있다.
또한 본 발명은 약학적으로 유효한 양의 본 발명의 조성물를 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암의 예방 및 치료방법을 제공한다.
본 발명의 조성물은 치료적 유효량 또는 약학으로 유효한 양으로 투여한다. 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
하기의 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명의 내용을 구체화하기 위한 것일 뿐 이에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. mTOR 및 STAT3 이중 표적 siRNA 제작
STAT3(signal transducer and activator of transcription 3) 및 mTOR(mammalian target of rapamycin)를 동시에 억제할 수 있는 이중 표적 siRNA (double strand)를 하기의 표 1의 서열로 제작하였다 (Bioneer, Daejeon, Korea). 구체적으로, 세트 1의 서열번호 1 및 2의 siRNA는 21mer 중 17mer가, 세트 2의 서열번호 3 및 4의 siRNA는 20mer 중 16mer가, 세트 3의 서열번호 5 및 6의 siRNA는 19mer 중 15mer가, 세트 4의 서열번호 7 및 8의 siRNA는 18mer 중 14mer가, 및 세트 5의 서열번호 9 및 10의 siRNA는 17mer 중 16mer가 상보적으로 결합한다. 또한, 세트 6의 서열번호 11 및 12의 siRNA는 20mer 중 17mer가, 세트 7의 서열번호 13 및 14의 siRNA는 19mer 중 16mer가, 세트 8의 서열번호 15 및 16의 siRNA는 18mer 중 15mer가, 및 세트 9의 서열번호 17 및 18의 siRNA는 17mer 중 14mer가 상보적으로 결합한다. 하기 표 1의 각 세트의 두 서열이 double strand 형태로 세포 내로 들어간 뒤, 각 세트의 antisense_mTOR의 siRNA가 mTOR mRNA(gi|206725550|ref|NM_004958.3| Homo sapiens mechanistic target of rapamycin (serine/threonine kinase) (MTOR), mRNA)의 표적 부위에 상보적으로 결합하며, 각 세트의 antisense_STAT3의 siRNA가 STAT3 mRNA(gi|47080104|ref|NM_139276.2| Homo sapiens signal transducer and activator of transcription 3 (acute-phase response factor)(STAT3), transcript variant 1, mRNA)의 표적 부위에 상보적으로 결합하여 mTOR 및 STAT3 유전자 발현을 감소시킨다.
| set | siRNA | Sequence(sense), 5'-3' | 서열번호 | Sequence(antisense), 5'-3' | 서열번호 | length | 상보적 결합 길이 |
| 1 | si-MS1 | gacuguggcauccaccugcau | 1 | augcagguaggcgccucaguc | 2 | 21 | 17 |
| 2 | si-MS2 | gacuguggcauccaccugca | 3 | ugcagguaggcgccucaguc | 4 | 20 | 16 |
| 3 | si-MS3 | gacuguggcauccaccugc | 5 | gcagguaggcgccucaguc | 6 | 19 | 15 |
| 4 | si-MS4 | gacuguggcauccaccug | 7 | cagguaggcgccucaguc | 8 | 18 | 14 |
| 5 | si-MS5 | ucagccacagcagcuug | 9 | caagcugcuguagcuga | 10 | 17 | 16 |
| 6 | si-MS6 | gcagcgcaugcggcccagca | 11 | ugcugggccgcaguggcugc | 12 | 20 | 17 |
| 7 | si-MS7 | gcagcgcaugcggcccagc | 13 | gcugggccgcaguggcugc | 14 | 19 | 16 |
| 8 | si-MS8 | gcagcgcaugcggcccag | 15 | cugggccgcaguggcugc | 16 | 18 | 15 |
| 9 | si-MS9 | gcagcgcaugcggccca | 17 | ugggccgcaguggcugc | 18 | 17 | 14 |
실시예 2. mTOR 및 STAT3 이중 표적 shRNA 발현 카세트 제작
상기 실시예에서 제작한 siRNA를 세포 내에서 발현할 수 있게 하기 위하여, shRNA를 발현하는 카세트를 제작하였다. 구체적으로, 5'에서 3' 방향으로 상기 표 1의 siRNA 세트의 센스 가닥의 3'에 TTGGATCCAA (TTGGATCCAA 루프) 또는 TTCAAGAGAG (TTCAAGAGAG 루프), 안티센스 가닥 및 TT를 연결하여 shRNA를 코딩하는 DNA 서열을 제작하였다. 대표적으로, 세트 1의 이중 표적 siRNA (서열번호 1 및 2) siRNA 이중 가닥의 서열과 루프 서열을 포함하는 shRNA 발현 카세트들 (TTGGATCCAA 루프 shRNA 및 TTCAAGAGAG 루프 shRNA)을 표 2에 표시하고(siRNA는 소문자로 추가 서열은 대문자로 표시) 나머지 shRNA 서열들은 서열목록에 기재하였다 (서열번호 20 내지 37). 제작한 shRNA 발현 카세트들을 각각 pE3.1 벡터 (도 1)의 제한효소 PstⅠ 및 EcoRⅤ 절단 위치에 U6 프로모터 (서열번호 19) 이후에 오도록 배치하여, mTOR 및 STAT3를 표적으로 하는 이중 표적 siRNA를 포함하는 두 종의 shRNA를 세포 내에서 발현하는 재조합 발현 벡터를 제작하였다.
|
mTOR 및 STAT3
이중 표적 shRNA |
서열 (5'→3') | 서열번호 |
| TTGGATCCAA loop shRNA | gactgtggcatccacctgcatTTGGATCCAAatgcaggtaggcgcctcagtcTT | 20 |
| TTCAAGAGAG loop shRNA | gactgtggcatccacctgcatTTCAAGAGAGatgcaggtaggcgcctcagtcTT | 29 |
실시예 3. 이중 표적 siRNA 및 shRNA의 유전자 발현 억제 효과 확인
3-1. 이중 표적 siRNA의 유전자 발현 억제 효과
12-웰 플레이트에 Hela 세포를 분주한 뒤, 세포 밀도가 50%가 될 때까지 10% FBS (Hyclone 사)가 첨가된 RPMI 배지 (Hyclone 사)에서 37℃, 5% CO2 조건으로 배양하였다. 그 후, 상기 세포에 상기 실시예 1에서 제작한 세트 1 내지 9의 이중 표적 siRNA를 각각 lipofectamine3000 (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)으로 트랜스펙션하여 mTOR 및 STAT3를 동시에 낙다운하였다. 트랜스펙션 48시간 후, 세포를 파쇄하여 GeneJET RNA Purification Kit (Invitrogen)로 총 RNA를 추출하였다. 추출한 총 RNA를 주형으로 사용하여 RevoScriptTM RT PreMix(iNtRON BIOTECHNOLOGY)로 역전사 반응을 수행하였다. 역전사된 cDNA를 25 내지 200ng 함유한 시료 20㎕와 AmpONE taq DNA polymerase (GeneAll) 및 TaqMan Gene Expression assays (Applied Biosystems)를 이용하여 mTOR (Hs00234522_m1), STAT3 (Hs01047580_m1) 및 GAPDH (Hs02758991_g1)에 대하여, ABI PRISM 7700 Sequence Detection System 및 QS3 Real-time PCR(Biosystems)을 이용하여 반응을 수행하였다. Real-time PCR 반응 조건은 [50℃에서 2분, 95℃에서 10분, 및 95℃에서 15초 및 60℃에서 60초의 두 단계 사이클]을 총 40 사이클로 수행하였다. 모든 반응은 3회씩 반복수행되고 이들의 평균값이 취해졌다. 이렇게 얻은 결과들은 하우스키핑 유전자인 GAPDH의 mRNA 값에 대해 정규화하였다.
그 결과, 세트 1 내지 9의 이중 표적 siRNA에 의해 mTOR 및 STAT3는 대조군과 비교하여, 잔여 발현이 약 20 내지 40%인 것으로 확인되어, 이중 표적 siRNA가 두 유전자 모두 동시에 발현 억제하는 것을 알 수 있었다 (도 2).
3-2. 이중 표적 shRNA의 유전자 발현 억제 효과
상기 실시예 2에서 제작한 mTOR 및 STAT3 표적 shRNA를 코딩하는 발현 카세트 (서열번호 20의 TTGGATCCAA 루프 shRNA 서열 또는 서열번호 29의 TTCAAGAGAG 루프 shRNA)를 포함하는 벡터를 lipofectamine3000을 이용하여 A549 세포 및 교모세포종 세포 U-87(U87MG)에 각각 0, 1 및 2㎍씩 트랜스펙션하였다. 트랜스펙션 48시간 후, 실험예 1에 기재된 Real time PCR 분석 방법을 이용하여 mTOR와 STAT3의 유전자 발현 감소 정도를 확인하였다.
그 결과, mTOR 및 STAT3의 발현은 본원발명의 이중 표적 siRNA를 포함하는 두 종의 shRNA 모두에서 감소하였으며, shRNA의 DNA 양에 비례하여 20% 정도까지 감소하는 경향을 나타냈다 (도 3).
3-3. 단일 표적 siRNA 및 이중 표적 shRNA의 유전자 발현 억제 효과 비교
두 가지의 단일 표적 siRNA를 2 개의 프로모터를 이용하여 직렬로 연결한 것과 본 발명의 이중 표적 shRNA의 유전자 발현 억제 효과를 비교하였다. 구체적으로, mTOR에 대한 siRNA 및 STAT3에 대한 siRNA를 mTOR-STAT3 또는 STAT3-mTOR의 순서로 직렬 연결한 뒤 이의 mTOR 및 STAT3에 대한 유전자 발현 억제 효과를 본 발명의 mTOR/STAT3 이중 표적 shRNA와 비교하였다.
그 결과, 293T 세포주에서, 각 유전자에 대한 siRNA 2개를 프로모터를 이용하여 직렬로 연결한 경우 (direct shmTOR-STAT3 또는 direct shSTAT3-mTOR)보다, 본 발명의 이중 타겟 shRNA를 이용한 경우, 유전자 발현 억제 효과가 현저히 높은 것으로 나타났다 (도 4).
실시예 4. 이중 표적 shRNA 코딩 아데노바이러스 제작
hTERT 프로모터 (서열번호 38)-E1A (서열번호 39)-IRES (서열번호 40)-E1B 서열 (서열번호 41) (hTERT-E1A-IRES-E1B 전체 서열: 서열번호 42)을 아데노바이러스 벡터의 SpeⅠ과 ScaⅠ사이에 삽입한 후, U6 프로모터와 상기 실시예에서 제작한 STAT3 및 mTOR 이중 표적 shRNA 코딩 서열 (U6 프로모터+STAT3 및 mTOR 이중 표적 shRNA 코딩 서열: 서열번호 44)을 각각 E3 영역(region)에 SpeⅠ사이에 삽입함으로써 hTERT 프로모터 및 이중 표적 shRNA를 발현하고, 감염성이 있는 재조합 아데노바이러스를 제작하였다 (mTOR 및 STAT3 이중 표적 shRNA 코딩 (발현) 아데노바이러스: CA102) (도 5 및 6 참조). 아울러, 대조군으로 hTERT만 삽입한 재조합 아데노바이러스도 제작하였다 (CA10G). 그 후, 제작된 아데노바이러스 벡터의 서열을 분석하여, 이상이 없을 경우 PacⅠ제한효소를 이용하여 바이러스 유전체를 선형화하여 293A 세포에 CaCl2 법을 이용하여 형질도입하여 각 바이러스를 생산하였다.
실시예 5. 다양한 암 세포주에서 이중 표적 shRNA 코딩 아데노바이러스의 유전자 발현 억제 확인
5-1. mRNA 수준 확인
5-1-1. 방광암
상기 실시예 4에서 제작한 재조합 아데노바이러스 CA102의 표적 유전자 mTOR 및 STAT3에 대한 발현 억제 효과를 방광암 세포주에서 확인하였다. 구체적으로, 인간 방광암 세포주인 T24 세포 (0.5X105/well) 및 253JBV 세포 (1X105/well)를 각각 12 웰 플레이트에 분주한 뒤 1시간 후에 CA10G 및 CA102를 각각의 웰에 10 MOI가 되도록 처리하고 72시간 뒤에 RNA prep kit(Takara, 9767A)를 이용하여 RNA prep을 수행하였다. 그 후, Nanodirp을 이용하여 RNA 정량하고 RT 프리믹스 (intron, 25081)를 이용하여 튜브 당 400 ng/20 ul를 넣고 프리믹스(premix) 내용물과 잘 섞어 준 뒤 PCR 기기를 이용하여 45℃에서 1hr 및 95℃에서 5 분간 반응시켜 cDNA을 합성하였다. 합성된 cDNA 2 ul를 주형으로 이용하여 실험군에 해당하는 PCR 혼합물 (총 부피, 20 ul)을 만들었다 (주형 2 ul, 정방향 프라이머 0.5 ul (10 pmole/ul), 역방향 프라이머 0.5 ul (10 pmole/ul), 10 ul 2X master mix(Bioline, BIO-94005) 및 7 ul DW). 만든 PCR 혼합물을 볼텍싱하여 잘 섞고 원심분리한 후 qPCR 기기 (Applied Biosystems, QS3)에서 95℃에서 5분, 95℃에서 10초 및 60℃에서 30초를 40사이클 반응시켰다. 결과는 qPCR 기기에 있는 프로그램을 이용하여 분석하였다.
그 결과, T24 세포 및 253JBV 세포 모두에서, hTERT 프로모터와 mTOR 및 STAT3 이중 표적 shRNA를 코딩 및 발현하는 본 발명의 재조합 아데노바이러스 CA102는 hTERT 프로모터만 포함하는 재조합 아데노바이러스 CA10G에 비해 현저하게 mTOR 및 STAT3 유전자의 발현을 억제하는 것으로 나타났다 (도 7).
5-1-2. 두경부암
상기 실시예 4에서 제작한 재조합 아데노바이러스 CA102의 표적 유전자 mTOR 및 STAT3에 대한 발현 억제 효과를 상기 실시예 5-1-1의 방법으로 두경부암 세포주인 HSC-2 및 Fadu에서 확인한 결과, 두 세포주 모두에서, hTERT 프로모터와 mTOR 및 STAT3 이중 표적 shRNA를 코딩 및 발현하는 본 발명의 재조합 아데노바이러스 CA102는 hTERT 프로모터만 포함하는 재조합 아데노바이러스 CA10G에 비해 현저하게 mTOR 및 STAT3 유전자의 발현을 억제하는 것으로 나타났다 (도 8).
5-1-3. 피부 편평상피암(Skin squamous carcinoma)
상기 실시예 4에서 제작한 재조합 아데노바이러스 CA102의 표적 유전자 mTOR 및 STAT3에 대한 발현 억제 효과를 상기 실시예 5-1-1의 방법으로 피부 편평상피암 세포주인 A431 및 HSC-5에서 확인한 결과, 두 세포주 모두에서, hTERT 프로모터와 mTOR 및 STAT3 이중 표적 shRNA를 코딩 및 발현하는 본 발명의 재조합 아데노바이러스 CA102는 hTERT 프로모터만 포함하는 재조합 아데노바이러스 CA10G에 비해 현저하게 mTOR 및 STAT3 유전자의 발현을 억제하는 것으로 나타났다 (도 9).
5-2. 단백질 발현 억제 확인
상기 실시예 4에서 제작한 재조합 아데노바이러스 CA102를 방광암 세포주 T24 세포 및 253JBV 세포에 처리한 후 웨스턴 블롯 분석으로 표적 유전자 mTOR 및 STAT3에 대한 발현 억제 효과를 단백질 수준에서 확인하였다. 그 결과, 두 세포주 모두에서, 본 발명의 재조합 아데노바이러스 CA102가 mTOR 및 STAT3의 단백질 발현을 억제하는 것을 확인할 수 있었다 (도 10).
실시예 6. 이중 표적 shRNA 코딩 아데노바이러스의
in vitro
항암 효과 확인
6-1. 방광암
상기 실시예 4에서 제작한 재조합 아데노바이러스 CA10G 및 CA102의 방광암 세포 사멸 효과를 비교하였다. 구체적으로, T24 세포 (2.5X103/well), 253J-BV 세포 (5X103/well) 및 인간 방광상피세포주 RT4 세포 (5X103/well)를 96 웰 플레이트에 각각 깔아준 뒤 1시간 후에 CA10G 및 CA102를 각각의 웰에 1, 2, 5, 10, 20 또는 50 MOI가 되도록 처리한 후 72시간 뒤에 MTT 시약을 넣고 37℃에서 3시간 동안 인큐베이션하였다. 3시간 후 각 웰에서 배지를 제거하고 DMSO를 100 ul씩 넣은 뒤, 바로 마이크로플레이트 리더기를 사용해 파장 540 nm에서 흡광도를 측정하여 MTT 분석을 수행하였다.
그 결과, CA10G에 비해 본 발명의 CA102가 현저하게 암세포들을 사멸하는 것을 확인할 수 있었다 (도 11).
6-2. 두경부암
본 발명의 재조합 아데노바이러스 CA102의 두경부암 세포 사멸 효과를 확인하기 위해, 상기 실시예 4에서 제작한 재조합 아데노바이러스 CA10G 및 CA102를 두경부암 세포주인 HSC-2 및 Fadu 처리하고 MTT 분석을 통해 세포사멸 효과를 비교하였다. 그 결과, 10MOI 처리 기준으로 CA10G 처리 시 약 40% 정도의 세포가 사멸한 반면, mTOR 및 STAT3 이중 표적 shRNA를 코딩 및 발현하는 CA102는 70% 이상의 세포 사멸을 유도한 것으로 나타났다 (도 12).
6-3. 피부 편평세포암
본 발명의 재조합 아데노바이러스 CA102의 피부 편평세포암 세포 사멸 효과를 확인하기 위해, 상기 실시예 4에서 제작한 재조합 아데노바이러스 CA10G 및 CA102를 피부 편평상피암 세포주인 A431 및 HSC-5에 처리하고 MTT 분석을 통해 세포사멸 효과를 비교하였다. 그 결과, 10MOI 처리 기준으로 CA10G에 비해 CA102의 세포 사멸 효과가 현저히 높은 것으로 나타났다 (도 13).
실시예 7. 이중 표적 shRNA 코딩 아데노바이러스의
in vivo
항암 효과 확인
7-1. 생체 내 암세포에 대한 항암 효과
본 발명의 재조합 아데노바이러스 CA102의 체내 암세포에 대한 항암 효과를 확인하기 위해, 100mm3 플레이트에 1.0 x107 개의 방광암 세포주 253J-BV 및 두경부암 세포주 FaDu를 각각 배양한 뒤, 본 발명의 재조합 아데노바이러스 CA10G 및 CA102를 각각 2 MOI 및 5 MOI으로 1시간 동안 처리하고 (대조군은 PBS 처리), 새로운 배지로 교체하여 2시간 동안 배양하였다. 그 후, 세포를 수거하고 마트리젤(Matrigel)과 1:1 (v/v)의 비율로 혼합하여 6주령 수컷 Balb/c nu-nu 마우스에 이식(Xenograft)한 후, 32일 동안 관찰하였다. 그 결과, 253J-BV의 경우 CA10G를 2 MOI 처리한 군에서 암세포의 크기가 유의하게 감소하였으며, CA102를 2 MOI 처리한 군에서는 암세포가 종식된 것으로 나타났다 (도 14). 또한, FaDu의 경우 CA10G를 5 MOI 처리한 군의 암세포의 크기는 대조군에 비해 큰 차이를 보이지 않았으나, CA102를 5MOI 처리한 군에서는 암세포가 종식된 것으로 나타났다 (도 15).
7-2. 생체 내 형성된 종양에 대한
항암 효과
Balb/c nu-nu 6주령 수컷 마우스에 5.0 x 106개의 방광암 세포주 253J-BV를 이식한 후, 일주일에 두 번씩 크기를 관찰하고, 종양의 크기가 평균적으로 150~200 mm3가 되었을 때 각 종양의 크기의 평균값이 일정하게 각 군으로 나누고, 3일 동안 매일 1번씩 총 3회 2.0 x 108 PFU의 CA10G와 CA102 바이러스를 종양에 주입(Intratumoral injection)하였다. 그 후, 종양의 크기를 일주일에 두 번씩 43일 동안 관찰하였다. 그 결과, CA10G을 투여한 경우에는 대조군에 비하여 종양 크기가 감소하지만 시간에 따라 암세포의 성장률이 다시 증가하는 것으로 나타난 반면, CA102를 투여한 경우에는 대조군 및 CA10G에 비해 종양 크기가 유의미하게 감소하였고 시간이 지나도 암세포의 성장이 유의미하게 억제되는 것을 확인하였다 (도 16).
7-3. 투여 횟수에 따른 생체 내 형성된 종양에 대한
항암 효과
Balb/c nu-nu 6주령 수컷 마우스에 5.0 x 106개의 방광암 세포주 253J-BV를 이식한 후, 일주일에 두 번씩 크기를 관찰하고, 종양의 크기가 평균적으로 200 mm3가 되었을 때 각 종양의 크기의 평균값이 일정하게 각 군으로 나누고, 3일 동안 매일 1번씩 총 5회 1.0 x 108 PFU의 CA10G와 CA102 바이러스를 종양에 주입(Intratumoral injection)하였다. 그 후, 종양의 크기를 일주일에 두 번씩 42일 동안 관찰하였다. 그 결과, 종양의 크기가 CA102를 투여한 횟수에 따라 감소하여, 투여 횟수에 따라 암세포의 성장이 억제되는 것을 확인하였다 (도 17).
7-4. 바이러스 농도에 따른 생체 내 형성된 종양에 대한
항암 효과
Balb/c nu-nu 6주령 수컷 마우스에 5.0 x 106개의 방광암 세포주 253J-BV를 이식한 후, 일주일에 두 번씩 크기를 관찰하고, 종양의 크기가 평균적으로 200 mm3이 되었을 때, 각 종양의 크기의 평균값이 일정하게 각 군으로 나누고, 각 군별로 CA102의 투여량을 변화시켜 종양 내 직접 투여하여 종양의 부피 및 무게를 관찰하였다. 그 결과, CA10G 처리군 대비 CA102 처리군에서 종양의 부피 및 무게가 크게 감소하였으며, 투여량이 증가함에 따라 항암 효과가 더 증가하는 것을 확인하였다 (도 18).
실시예 8. 이중 표적 shRNA 코딩 아데노바이러스의 항암제와의 병용 처리 효과 확인
balb c nu/nu 마우스에 방광암 세포주 (253J-BV)를 피하 이식하여 방광암 마우스 모델을 각각 구축한 뒤, 상기 실시예 4에서 제작한 재조합 아데노바이러스 CA10G 및 CA102를 각각 종양 내 직접 투여하여 종양의 생장을 관찰한 결과, 무처리 대조군 (buffer 처리군) 및 벡터 대조군 (CA10G 처리군)에 비해 CA102 처리군에서 종양의 부피 및 무게가 현저히 감소하는 것으로 나타났으며, 항암제인 시스플라틴을 병용 투여한 경우에는 항암 효과가 시너지적으로 증가하는 것을 확인하였다 (도 19).
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<130> PN
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<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> si-MS1
<400> 1
gacuguggca uccaccugca u 21
<210> 2
<211> 21
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> si-MS1 antisense
<400> 2
augcagguag gcgccucagu c 21
<210> 3
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> si-MS2 sense
<400> 3
gacuguggca uccaccugca 20
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> si-MS2 antisense
<400> 4
ugcagguagg cgccucaguc 20
<210> 5
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> si-MS3 sense
<400> 5
gacuguggca uccaccugc 19
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<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> si-MS3 antisense
<400> 6
gcagguaggc gccucaguc 19
<210> 7
<211> 18
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> si-MS4 sense
<400> 7
gacuguggca uccaccug 18
<210> 8
<211> 18
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> si-MS4 antisense
<400> 8
cagguaggcg ccucaguc 18
<210> 9
<211> 17
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> si-MS5 sense
<400> 9
ucagccacag cagcuug 17
<210> 10
<211> 17
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 10
caagcugcug uagcuga 17
<210> 11
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> si-MS6 sense
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gcagcgcaug cggcccagca 20
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> si-MS6 antisense
<400> 12
ugcugggccg caguggcugc 20
<210> 13
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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gcagcgcaug cggcccagc 19
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<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> si-MS7 antisense
<400> 14
gcugggccgc aguggcugc 19
<210> 15
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> si-MS8 sense
<400> 15
gcagcgcaug cggcccag 18
<210> 16
<211> 18
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> si-MS8 antisense
<400> 16
cugggccgca guggcugc 18
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<211> 17
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> si-MS9 sense
<400> 17
gcagcgcaug cggccca 17
<210> 18
<211> 17
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> si-MS9 antisense
<400> 18
ugggccgcag uggcugc 17
<210> 19
<211> 276
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> U6 promoter
<400> 19
cctagagtcg acactagata acaacatagg agctgtgatt ggctgttttc agccaatcag 60
cactgactca tttgcatagc ctttacaagc ggtcacaaac tcaagaaacg agcggtttta 120
atagtctttt agaatattgt ttatcgaacc gaataaggaa ctgtgctttg tgattcacat 180
atcagtggag gggtgtggaa atggcacctt gatctcaccc tcatcgaaag tggagttgat 240
gtccttccct ggctcgctac agacgcactt ccgcaa 276
<210> 20
<211> 54
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TTGGATCCAA loop shRNA-MS1
<400> 20
gactgtggca tccacctgca tttggatcca aatgcaggta ggcgcctcag tctt 54
<210> 21
<211> 52
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TTGGATCCAA loop shRNA-MS2
<400> 21
gactgtggca tccacctgca ttggatccaa tgcaggtagg cgcctcagtc tt 52
<210> 22
<211> 50
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TTGGATCCAA loop shRNA-MS3
<400> 22
gactgtggca tccacctgct tggatccaag caggtaggcg cctcagtctt 50
<210> 23
<211> 48
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TTGGATCCAA loop shRNA-MS4
<400> 23
gactgtggca tccacctgtt ggatccaaca ggtaggcgcc tcagtctt 48
<210> 24
<211> 46
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TTGGATCCAA loop shRNA-MS5
<400> 24
tcagccacag cagcttgttg gatccaacaa gctgctgtag ctgatt 46
<210> 25
<211> 52
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TTGGATCCAA loop shRNA-MS6
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gcagcgcatg cggcccagca ttggatccaa tgctgggccg cagtggctgc tt 52
<210> 26
<211> 50
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TTGGATCCAA loop shRNA-MS7
<400> 26
gcagcgcatg cggcccagct tggatccaag ctgggccgca gtggctgctt 50
<210> 27
<211> 48
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TTGGATCCAA loop shRNA-MS8
<400> 27
gcagcgcatg cggcccagtt ggatccaact gggccgcagt ggctgctt 48
<210> 28
<211> 46
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TTGGATCCAA loop shRNA-MS9
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gcagcgcatg cggcccattg gatccaatgg gccgcagtgg ctgctt 46
<210> 29
<211> 54
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TTCAAGAGAG loop shRNA-MS1
<400> 29
gactgtggca tccacctgca tttcaagaga gatgcaggta ggcgcctcag tctt 54
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<211> 52
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TTCAAGAGAG loop shRNA-MS2
<400> 30
gactgtggca tccacctgca ttcaagagag tgcaggtagg cgcctcagtc tt 52
<210> 31
<211> 50
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TTCAAGAGAG loop shRNA-MS3
<400> 31
gactgtggca tccacctgct tcaagagagg caggtaggcg cctcagtctt 50
<210> 32
<211> 48
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TTCAAGAGAG loop shRNA-MS4
<400> 32
gactgtggca tccacctgtt caagagagca ggtaggcgcc tcagtctt 48
<210> 33
<211> 46
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TTCAAGAGAG loop shRNA-MS5
<400> 33
tcagccacag cagcttgttc aagagagcaa gctgctgtag ctgatt 46
<210> 34
<211> 52
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TTCAAGAGAG loop shRNA-MS6
<400> 34
gcagcgcatg cggcccagca ttcaagagag tgctgggccg cagtggctgc tt 52
<210> 35
<211> 50
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TTCAAGAGAG loop shRNA-MS7
<400> 35
gcagcgcatg cggcccagct tcaagagagg ctgggccgca gtggctgctt 50
<210> 36
<211> 48
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TTCAAGAGAG loop shRNA-MS8
<400> 36
gcagcgcatg cggcccagtt caagagagct gggccgcagt ggctgctt 48
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<211> 46
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TTCAAGAGAG loop shRNA-MS9
<400> 37
gcagcgcatg cggcccattc aagagagtgg gccgcagtgg ctgctt 46
<210> 38
<211> 455
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hTERT promoter
<400> 38
tggcccctcc ctcgggttac cccacagcct aggccgattc gacctctctc cgctggggcc 60
ctcgctggcg tccctgcacc ctgggagcgc gagcggcgcg cgggcgggga agcgcggccc 120
agacccccgg gtccgcccgg agcagctgcg ctgtcggggc caggccgggc tcccagtgga 180
ttcgcgggca cagacgccca ggaccgcgct ccccacgtgg cggagggact ggggacccgg 240
gcacccgtcc tgccccttca ccttccagct ccgcctcctc cgcgcggacc ccgccccgtc 300
ccgacccctc ccgggtcccc ggcccagccc cctccgggcc ctcccagccc ctccccttcc 360
tttccgcggc cccgccctct cctcgcggcg cgagtttcag gcagcgctgc gtcctgctgc 420
gcacgtggga agccctggcc ccggccaccc ccgcg 455
<210> 39
<211> 900
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> E1A
<400> 39
acaccgggac tgaaaatgag acatattatc tgccacggag gtgttattac cgaagaaatg 60
gccgccagtc ttttggacca gctgatcgaa gaggtactgg ctgataatct tccacctcct 120
agccattttg aaccacctac ccttcacgaa ctgtatgatt tagacgtgac ggcccccgaa 180
gatcccaacg aggaggcggt ttcgcagatt tttcccgact ctgtaatgtt ggcggtgcag 240
gaagggattg acttactcac ttttccgccg gcgcccggtt ctccggagcc gcctcacctt 300
tcccggcagc ccgagcagcc ggagcagaga gccttgggtc cggtttctat gccaaacctt 360
gtaccggagg tgatcgatct tacctgccac gaggctggct ttccacccag tgacgacgag 420
gatgaagagg gtgaggagtt tgtgttagat tatgtggagc accccgggca cggttgcagg 480
tcttgtcatt atcaccggag gaatacgggg gacccagata ttatgtgttc gctttgctat 540
atgaggacct gtggcatgtt tgtctacagt cctgtgtctg aacctgagcc tgagcccgag 600
ccagaaccgg agcctgcaag acctacccgc cgtcctaaaa tggcgcctgc tatcctgaga 660
cgcccgacat cacctgtgtc tagagaatgc aatagtagta cggatagctg tgactccggt 720
ccttctaaca cacctcctga gatacacccg gtggtcccgc tgtgccccat taaaccagtt 780
gccgtgagag ttggtgggcg tcgccaggct gtggaatgta tcgaggactt gcttaacgag 840
cctgggcaac ctttggactt gagctgtaaa cgccccaggc cataaggtgt aaacctgtga 900
900
<210> 40
<211> 572
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IRES
<400> 40
cccctctccc tcccccccct aacgttactg gccgaagccg cttggaataa ggccggtgtg 60
cgtttgtcta tatgttattt tccaccatat tgccgtcttt tggcaatgtg agggcccgga 120
aacctggccc tgtcttcttg acgagcattc ctaggggtct ttcccctctc gccaaaggaa 180
tgcaaggtct gttgaatgtc gtgaaggaag cagttcctct ggaagcttct tgaagacaaa 240
caacgtctgt agcgaccctt tgcaggcagc ggaacccccc acctggcgac aggtgcctct 300
gcggccaaaa gccacgtgta taagatacac ctgcaaaggc ggcacaaccc cagtgccacg 360
ttgtgagttg gatagttgtg gaaagagtca aatggctctc ctcaagcgta ttcaacaagg 420
ggctgaagga tgcccagaag gtaccccatt gtatgggatc tgatctgggg cctcggtgca 480
catgctttac atgtgtttag tcgaggttaa aaaaacgtct aggccccccg aaccacgggg 540
acgtggtttt cctttgaaaa acacgatgat aa 572
<210> 41
<211> 1797
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> E1B
<400> 41
catggaggct tgggagtgtt tggaagattt ttctgctgtg cgtaacttgc tggaacagag 60
ctctaacagt acctcttggt tttggaggtt tctgtggggc tcatcccagg caaagttagt 120
ctgcagaatt aaggaggatt acaagtggga atttgaagag cttttgaaat cctgtggtga 180
gctgtttgat tctttgaatc tgggtcacca ggcgcttttc caagagaagg tcatcaagac 240
tttggatttt tccacaccgg ggcgcgctgc ggctgctgtt gcttttttga gttttataaa 300
ggataaatgg agcgaagaaa cccatctgag cggggggtac ctgctggatt ttctggccat 360
gcatctgtgg agagcggttg tgagacacaa gaatcgcctg ctactgttgt cttccgtccg 420
cccggcgata ataccgacgg aggagcagca gcagcagcag gaggaagcca ggcggcggcg 480
gcaggagcag agcccatgga acccgagagc cggcctggac cctcgggaat gaatgttgta 540
caggtggctg aactgtatcc agaactgaga cgcattttga caattacaga ggatgggcag 600
gggctaaagg gggtaaagag ggagcggggg gcttgtgagg ctacagagga ggctaggaat 660
ctagctttta gcttaatgac cagacaccgt cctgagtgta ttacttttca acagatcaag 720
gataattgcg ctaatgagct tgatctgctg gcgcagaagt attccataga gcagctgacc 780
acttactggc tgcagccagg ggatgatttt gaggaggcta ttagggtata tgcaaaggtg 840
gcacttaggc cagattgcaa gtacaagatc agcaaacttg taaatatcag gaattgttgc 900
tacatttctg ggaacggggc cgaggtggag atagatacgg aggatagggt ggcctttaga 960
tgtagcatga taaatatgtg gccgggggtg cttggcatgg acggggtggt tattatgaat 1020
gtaaggttta ctggccccaa ttttagcggt acggttttcc tggccaatac caaccttatc 1080
ctacacggtg taagcttcta tgggtttaac aatacctgtg tggaagcctg gaccgatgta 1140
agggttcggg gctgtgcctt ttactgctgc tggaaggggg tggtgtgtcg ccccaaaagc 1200
agggcttcaa ttaagaaatg cctctttgaa aggtgtacct tgggtatcct gtctgagggt 1260
aactccaggg tgcgccacaa tgtggcctcc gactgtggtt gcttcatgct agtgaaaagc 1320
gtggctgtga ttaagcataa catggtatgt ggcaactgcg aggacagggc ctctcagatg 1380
ctgacctgct cggacggcaa ctgtcacctg ctgaagacca ttcacgtagc cagccactct 1440
cgcaaggcct ggccagtgtt tgagcataac atactgaccc gctgttcctt gcatttgggt 1500
aacaggaggg gggtgttcct accttaccaa tgcaatttga gtcacactaa gatattgctt 1560
gagcccgaga gcatgtccaa ggtgaacctg aacggggtgt ttgacatgac catgaagatc 1620
tggaaggtgc tgaggtacga tgagacccgc accaggtgca gaccctgcga gtgtggcggt 1680
aaacatatta ggaaccagcc tgtgatgctg gatgtgaccg aggagctgag gcccgatcac 1740
ttggtgctgg cctgcacccg cgctgagttt ggctctagcg atgaagatac agattga 1797
<210> 42
<211> 3762
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hTERT-E1A-IRES-E1B
<400> 42
tggcccctcc ctcgggttac cccacagcct aggccgattc gacctctctc cgctggggcc 60
ctcgctggcg tccctgcacc ctgggagcgc gagcggcgcg cgggcgggga agcgcggccc 120
agacccccgg gtccgcccgg agcagctgcg ctgtcggggc caggccgggc tcccagtgga 180
ttcgcgggca cagacgccca ggaccgcgct ccccacgtgg cggagggact ggggacccgg 240
gcacccgtcc tgccccttca ccttccagct ccgcctcctc cgcgcggacc ccgccccgtc 300
ccgacccctc ccgggtcccc ggcccagccc cctccgggcc ctcccagccc ctccccttcc 360
tttccgcggc cccgccctct cctcgcggcg cgagtttcag gcagcgctgc gtcctgctgc 420
gcacgtggga agccctggcc ccggccaccc ccgcgactag tacaccggga ctgaaaatga 480
gacatattat ctgccacgga ggtgttatta ccgaagaaat ggccgccagt cttttggacc 540
agctgatcga agaggtactg gctgataatc ttccacctcc tagccatttt gaaccaccta 600
cccttcacga actgtatgat ttagacgtga cggcccccga agatcccaac gaggaggcgg 660
tttcgcagat ttttcccgac tctgtaatgt tggcggtgca ggaagggatt gacttactca 720
cttttccgcc ggcgcccggt tctccggagc cgcctcacct ttcccggcag cccgagcagc 780
cggagcagag agccttgggt ccggtttcta tgccaaacct tgtaccggag gtgatcgatc 840
ttacctgcca cgaggctggc tttccaccca gtgacgacga ggatgaagag ggtgaggagt 900
ttgtgttaga ttatgtggag caccccgggc acggttgcag gtcttgtcat tatcaccgga 960
ggaatacggg ggacccagat attatgtgtt cgctttgcta tatgaggacc tgtggcatgt 1020
ttgtctacag tcctgtgtct gaacctgagc ctgagcccga gccagaaccg gagcctgcaa 1080
gacctacccg ccgtcctaaa atggcgcctg ctatcctgag acgcccgaca tcacctgtgt 1140
ctagagaatg caatagtagt acggatagct gtgactccgg tccttctaac acacctcctg 1200
agatacaccc ggtggtcccg ctgtgcccca ttaaaccagt tgccgtgaga gttggtgggc 1260
gtcgccaggc tgtggaatgt atcgaggact tgcttaacga gcctgggcaa cctttggact 1320
tgagctgtaa acgccccagg ccataaggtg taaacctgtg acccctctcc ctcccccccc 1380
taacgttact ggccgaagcc gcttggaata aggccggtgt gcgtttgtct atatgttatt 1440
ttccaccata ttgccgtctt ttggcaatgt gagggcccgg aaacctggcc ctgtcttctt 1500
gacgagcatt cctaggggtc tttcccctct cgccaaagga atgcaaggtc tgttgaatgt 1560
cgtgaaggaa gcagttcctc tggaagcttc ttgaagacaa acaacgtctg tagcgaccct 1620
ttgcaggcag cggaaccccc cacctggcga caggtgcctc tgcggccaaa agccacgtgt 1680
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ggaaagagtc aaatggctct cctcaagcgt attcaacaag gggctgaagg atgcccagaa 1800
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gtcgaggtta aaaaaacgtc taggcccccc gaaccacggg gacgtggttt tcctttgaaa 1920
aacacgatga taagcttgcc acaacccggg atcctctaga gtcgacatgg aggcttggga 1980
gtgtttggaa gatttttctg ctgtgcgtaa cttgctggaa cagagctcta acagtacctc 2040
ttggttttgg aggtttctgt ggggctcatc ccaggcaaag ttagtctgca gaattaagga 2100
ggattacaag tgggaatttg aagagctttt gaaatcctgt ggtgagctgt ttgattcttt 2160
gaatctgggt caccaggcgc ttttccaaga gaaggtcatc aagactttgg atttttccac 2220
accggggcgc gctgcggctg ctgttgcttt tttgagtttt ataaaggata aatggagcga 2280
agaaacccat ctgagcgggg ggtacctgct ggattttctg gccatgcatc tgtggagagc 2340
ggttgtgaga cacaagaatc gcctgctact gttgtcttcc gtccgcccgg cgataatacc 2400
gacggaggag cagcagcagc agcaggagga agccaggcgg cggcggcagg agcagagccc 2460
atggaacccg agagccggcc tggaccctcg ggaatgaatg ttgtacaggt ggctgaactg 2520
tatccagaac tgagacgcat tttgacaatt acagaggatg ggcaggggct aaagggggta 2580
aagagggagc ggggggcttg tgaggctaca gaggaggcta ggaatctagc ttttagctta 2640
atgaccagac accgtcctga gtgtattact tttcaacaga tcaaggataa ttgcgctaat 2700
gagcttgatc tgctggcgca gaagtattcc atagagcagc tgaccactta ctggctgcag 2760
ccaggggatg attttgagga ggctattagg gtatatgcaa aggtggcact taggccagat 2820
tgcaagtaca agatcagcaa acttgtaaat atcaggaatt gttgctacat ttctgggaac 2880
ggggccgagg tggagataga tacggaggat agggtggcct ttagatgtag catgataaat 2940
atgtggccgg gggtgcttgg catggacggg gtggttatta tgaatgtaag gtttactggc 3000
cccaatttta gcggtacggt tttcctggcc aataccaacc ttatcctaca cggtgtaagc 3060
ttctatgggt ttaacaatac ctgtgtggaa gcctggaccg atgtaagggt tcggggctgt 3120
gccttttact gctgctggaa gggggtggtg tgtcgcccca aaagcagggc ttcaattaag 3180
aaatgcctct ttgaaaggtg taccttgggt atcctgtctg agggtaactc cagggtgcgc 3240
cacaatgtgg cctccgactg tggttgcttc atgctagtga aaagcgtggc tgtgattaag 3300
cataacatgg tatgtggcaa ctgcgaggac agggcctctc agatgctgac ctgctcggac 3360
ggcaactgtc acctgctgaa gaccattcac gtagccagcc actctcgcaa ggcctggcca 3420
gtgtttgagc ataacatact gacccgctgt tccttgcatt tgggtaacag gaggggggtg 3480
ttcctacctt accaatgcaa tttgagtcac actaagatat tgcttgagcc cgagagcatg 3540
tccaaggtga acctgaacgg ggtgtttgac atgaccatga agatctggaa ggtgctgagg 3600
tacgatgaga cccgcaccag gtgcagaccc tgcgagtgtg gcggtaaaca tattaggaac 3660
cagcctgtga tgctggatgt gaccgaggag ctgaggcccg atcacttggt gctggcctgc 3720
acccgcgctg agtttggctc tagcgatgaa gatacagatt ga 3762
<210> 43
<211> 483
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> E3 del
<400> 43
atgattaggt acataatcct aggtttactc acccttgcgt cagcccacgg taccacccaa 60
aaggtggatt ttaaggagcc agcctgtaat gttacattcg cagctgaagc taatgagtgc 120
accactctta taaaatgcac cacagaacat gaaaagctgc ttattcgcca caaaaacaaa 180
attggcaagt atgctgttta tgctatttgg cagccaggtg acactacaga gtataatgtt 240
acagttttcc agggtaaaag tcataaaact tttatgtata cttttccatt ttatgaaatg 300
tgcgacatta ccatgtacat gagcaaacag tataagttgt ggcccccaca aaattgtgtg 360
gaaaacactg gcactttctg ctgcactgct atgctaatta cagtgctcgc tttggtctgt 420
accctactct atattaaata caaaagcaga cgcagcttta ttgaggaaaa gaaaatgcct 480
taa 483
<210> 44
<211> 317
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> U6promoter-Bs-shRNA (CA102)
<400> 44
aaggtcgggc aggaagaggg cctatttccc atgattcctt catatttgca tatacgatac 60
aaggctgtta gagagataat tagaattaat ttgactgtaa acacaaagat attagtacaa 120
aatacgtgac gtagaaagta ataatttctt gggtagtttg cagttttaaa attatgtttt 180
aaaatggact atcatatgct taccgtaact tgaaagtatt tcgatttctt ggctttatat 240
atcttgtgga aaggacgaaa caccggactg tggcatccac ctgcatttca agagagatgc 300
aggtaggcgc ctcagtc 317
Claims (18)
- 인간 텔로미어 프로모터(hTERT); 및
STAT3(signal transducer and activator of transcription 3)를 표적서열로 하는 염기 서열 및 mTOR(mammalian target of rapamycin)를 표적서열로 하는 염기 서열을 포함하는 발현 카세트를 포함하는 항종양 아데노바이러스에 있어서,
상기 STAT3를 표적서열로 하는 염기 서열과 mTOR을 표적서열로 하는 염기서열이 발현되는 경우, 각각 발현된 서열이 부분적 또는 100% 상보적인 결합으로 이중가닥을 형성하는 것인, 항종양 아데노바이러스. - 제 1항에 있어서, 인간 텔로미어 프로모터는 아데노바이러스의 내재적 유전자와 작동 가능하게 연결된, 항종양 아데노바이러스.
- 제 2항에 있어서, 아데노바이러스의 내재적 유전자는 5'ITR-C1-C2-C3-C4-C5 3'ITR의 구조를 가지며;
상기 C1은 E1A, E1B 또는 E1A-E1B를 포함하고;
상기 C2는 E2B-L1-L2-L3-E2A-L4를 포함하며;
상기 C3는 E3가 포함하지 않거나 E3를 포함하고;
상기 C4는 L5를 포함하며; 및
상기 C5는 E4를 포함하지 않거나 E4를 포함하는, 항종양 아데노바이러스. - 제 1항에 있어서, 발현 카세트가 아데노바이러스의 내재적 유전자의 C3 부위에 위치하는, 항종양 아데노바이러스.
- 제 1항에 있어서, hTERT 프로모터가 아데노바이러스의 내재적 유전자의 E1A 및 E1B와 작동가능하게 연결된, 항종양 아데노바이러스.
- 제 5항에 있어서, E1A 및 E1B 사이에 IRES 서열이 추가로 포함된, 항종양 아데노바이러스.
- 제 1항에 있어서, 발현 카세트는 shRNA를 코딩하는, 항종양 아데노바이러스.
- 제 7항에 있어서, shRNA는 동시에 STAT3 및 mTOR를 억제하는, 항종양 아데노바이러스.
- 제 1항에 있어서, STAT3를 표적서열로 하는 염기 서열은 mTOR를 표적서열로 하는 염기 서열의 역상보 서열과 60% 이상의 상보성을 갖는 염기서열을 포함하는, 항종양 아데노바이러스.
- 제 1항에 있어서, mTOR를 표적서열로 하는 염기 서열은 STAT3를 표적서열로 하는 염기 서열의 역상보 서열과 60% 이상의 상보성을 갖는 염기서열을 포함하는, 항종양 아데노바이러스.
- 제 1항에 있어서, 발현카세트는 STAT3를 표적서열로 하는 염기 서열, 헤어핀 구조를 이룰 수 있는 루프 서열, 및 mTOR를 표적서열로 하는 염기 서열을 순차적으로 코딩하는 염기서열을 포함하는, 항종양 아데노바이러스.
- 제 1항에 있어서, 발현 카세트는 U6 프로모터에 의하여 발현이 조절되는, 항종양 아데노바이러스.
- 제 1항에 있어서, 아데노바이러스는 그룹 C 아데노바이러스인, 항종양 아데노바이러스.
- 제 1항에 있어서, 혈청형이 5 타입인, 항종양 아데노바이러스.
- 제 1항에 있어서, 항종양 바이러스는 야생형 아데노바이러스에 비해 종양살상능이 높은, 항종양 아데노바이러스.
- 제 1항에 있어서, 항종양 바이러스는 야생형 아데노바이러스에 hTERT 프로모터가 도입된 아데노바이러스에 비해 종양살상능이 높은, 항종양 아데노바이러스.
- 제 1항의 항종양 아데노바이러스를 포함하는 암 치료용 조성물.
- 제 17항에 있어서, 항암제를 추가로 포함하는, 암 치료용 조성물.
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| WO2023121178A1 (ko) * | 2021-12-20 | 2023-06-29 | (주)큐리진 | Mtor 유전자 및 stat3 유전자의 발현을 동시에 억제하는 핵산 |
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