KR20210115702A - 신경 안정용 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 불안장애의 개선, 예방 또는 치료용 조성물 및 신경안정용 조성물에 관한 것이다.

Description

신경 안정용 조성물 {Nerve stabilizing composition}

본 발명은 불안장애의 개선, 예방 또는 치료용 조성물 및 신경안정용 조성물에 관한 것이다.

불안은 인체를 보호하기 위한 방어시스템의 일종으로 자율신경계를 흥분시키고, 불안감이 너무 잦으면 피로해지거나 스트레스와 과로 등으로 교감신경이 과잉 활성화되면 늘 불안해 생활에 지장 초래 및 불안장애로 발전한다. 불안장애는 외상 후 스트레스 장애, 강박장애, 사회공포증 및 범 불안장애 등을 포함하며 불안은 우울증이나 약물남용과 같은 다른 정신 질환에도 관여한다. 특히, 뒤의 사회공포증 및 범 불안장애는 잘 알려져 있지 않으면서도 많은 사람에게 고통을 주고 있다.

불안장애는 다양한 형태의 비정상적, 병적인 불안과 공포로 인하여 일상 생활에 장애를 일으키는 정신 질환을 통칭한다. 불안과 공포는 정상적인 정서 반응이지만, 정상적 범위를 넘어서면 정신적 고통과 신체적 증상을 초래한다. 불안으로 교감신경이 흥분되어 두통, 심장 박동 증가, 호흡수 증가, 위장관계 이상 증상과 같은 신체적 증상이 나타나 불편하고 가정생활, 직장생활, 학업과 같은 일상 활동을 수행하기 어려운 경우 불안장애로 진단할 수 있다. 이러한 불안장애에는 다양한 진단이 있으며, 각각 특징적인 정의와 진단 기준이 마련되어 있다. 불안장애에 해당하는 질환으로는 공황 장애, 특정 공포증 (고소 공포증, 혈액 공포증, 뱀 공포증 등), 사회 공포증, 강박 장애, 외상 후 스트레스 장애, 범 불안장애, 급성 스트레스 장애가 포함된다. 불안장애에는 각기 다른 성격의 여러 정신질환이 속해 있어, 복합적이라 원인을 한마디로 규정하기는 어렵다.

일반적으로 불안이나 우울 등의 정서적인 부분을 담당하는 뇌신경 내의 신경전달물질의 부족 또는 과다, 유전적으로 타고난 소인, 뇌영상 연구에서 밝혀진 뇌의 기능적 또는 구조적 변화를 포함하여, 사회심리학적인 측면, 과거의 경험과 현재의 받아들인 정보를 해석하고 판단하는 인지행동적인 부분까지도 병적인 불안을 일으키는 원인이 될 수 있다. 특히 외상 후 스트레스 장애나 급성 스트레스 장애는 극심한 정신적 충격을 일으키는 사고나 재해 등이 원인으로 주로 발병한다.

불안은 정상적인 심리 반응이기 때문에 불안을 완전히 없애는 것은 불가능하다. 다만, 치료에 의해 불안 정도가 감소하고 정상적으로 회복할 수 있으나, 많은 경우 재발이 잘 되며 경과가 만성화되기도 한다. 불안장애는 흔하게 우울증을 동반하며, 불안을 줄이기 위하여 술을 자주 마시게 되면 알코올 의존과 같은 중독 질환이 발생하기도 한다.

현재 상용되는 대표적 항불안제는 벤조디아제핀 (benzodiazepine)계 약물을 들 수 있으며, 디아제팜 (diazepam), 옥사제팜 (oxazepam), 프라제팜 (prazepam), 로라제팜 (lorazepam), 알프라졸람 (alprazolam), 헬라제팜 (helazepam), 클로나제팜 (clonazepam) 등이 있으며, 이들 약물들은 주로 진정 및 수면유도의 목적으로도 사용된다.

벤조디아제핀계 약물은 약물효과가 빨리 나타난다는 것이 장점으로 국내에서 가장 많이 처방되고 있다. 이 약물의 작용기전은 중추신경계에서 대표적 억제성 신경전달물질인 감마-아미노 부티르산(GABA) 수용체의 친화력을 증가시켜 인접한 Cl-통로를 더 자주 열어 Cl- 이온의 투과성을 상승시킨다고 밝혀져 있다. 이 벤조디아제핀계 약물은 효과가 즉각 나타나지만 습관성과 중독성이 단점으로 전문의의 치료에 따라 약을 사용하지 않으면 증상이 재발하거나 금단증상이 나타나며, 다른 부작용으로 졸음, 운동실조, 기립성 저혈압, 호흡억제, 두통, 만성수면장애, 간질환 등이 나타난다고 보고된 바 있다.

한편, 부스피론계열의 약물은 치료효과는 다소 늦게 나타나는 반면 습관성과 의존성이 없다는 점에서 최근 각광받는 약물로 기억력과 같은 인지능력과 운동능력장애를 불러일으키지 않는 장점이 부각되며 처방이 늘고 있다.

또한, 일부 세로토닌재흡수억제제(SSRI)가 항불안제로 사용되는 경우도 있지만, 이 약물이 효과를 나타내려면 수 주일을 기다려야 하며, 이 약물 역시 체중증가, 성기능장애와 같은 부작용을 초래할 수 있으며, 1/3의 환자만이 효과를 볼 수 있다는 문제점이 있다. 더욱이 일부 환자들의 경우 SSRI로 인하여 불안증이 더 악화되는 경우도 있다. 따라서 부작용이 적고, 습관성과 중독성이 없는 새로운 구조의 약물의 개발이 요구되고 있다.

본 발명의 목적은 불안장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 불안장애의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 신경안정용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 신경안정용 식품 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명은 불안장애의 개선, 예방 또는 치료용 조성물 및 신경안정용 조성물에 관한 것이다.

이하 본 발명을 더욱 자세히 설명하고자 한다.

본 발명의 일 예는 백수오, 속단 및 당귀로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 추출물을 포함하는 불안장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 있어서 불안장애는 분리 또는 격리 불안증, 편집증, 범공포증, 범강박증, 신경불안증, 또는 공황장애인 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 다른 일 예는 백수오, 속단 및 당귀로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 추출물을 포함하는 신경안정용 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 있어서 신경안정용 약학적 조성물은 조울증, 신경쇠약 또는 조현병 치료용, 또는 예방용인 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

백수오는 백하수오라고도 하는데, 기원이 되는 식물인 큰조롱은 '은조롱'으로 알려져 있는 덩굴식물로써 산기슭 양지의 풀밭이나 바닷가의 경사지에서 자란다. 가을에서 겨울에 걸쳐 뿌리를 수확하여 말린 후 약으로 쓴다. 백수오는 맛이 달고 약간 쓰며, 기운은 약간 따뜻하다. 이 약재는 한의학적인 의미에서 간신을 보충해주어 근육과 뼈를 튼튼하게 하고, 소화기를 좋게 하며, 해독의 기능이 있다. 이런 효능을 이용해 간신허증, 양위증, 유정, 요슬산연, 비허불운, 완복창만, 설사, 나이에 비해 흰 머리가 빨리 날 때, 산후 젖이 부족할 때 등에 활용할 수 있다.

속단은 꿀풀과에 속하는 다년생 초본식물로 학명은 Phlomis umbrosa TURCZ.이다. 한약재의 하나로 본래는 산토끼꽃의 뿌리를 건조시킨 것인데, 현재 산토끼꽃이 귀하여 꿀풀과에 속하는 속단을 대용으로 사용하고 있다. 속단이라는 명칭은 골절을 잘 치료한다고 하여 붙여진 이름이다. 성분은 알칼로이드·정유·비타민E 등이다. 약성은 온화하고 맛이 쓰다. 간이나 신장의 기능 허약으로 인한 요통과 다리의 골격과 근육운동이 원활하지 못한 데에 효능이 있다. 관절염이나 류머티즘 계통에도 효능이 있으며 허리의 디스크와 타박상에도 많이 쓰인다. 부인에게 있어서는 임신 중에 복용하면 유산을 방지할 수 있고, 월경이 과다하게 있거나 자궁출혈이 심할 때에도 출혈을 그치게 하는 효과가 있다. 노인에게는 하체에 힘이 없어 보행장애가 있거나, 굴신을 잘 못하여 저리고 아픈 데에 많이 쓰인다. 생지황과 같이 쓰는 것은 피하는 것이 좋고 이질에도 쓰지 않는다. 대표적인 처방으로는 속단환이 있다. 어린 순은 나물로 먹기도 한다.

당귀는 한국에서는 산형과 참당귀 (Angelica gigas Nakai), 중국에서는 산형과 중국당귀 (Angelica sinensis (Oliv.) Diels)의 건조시킨 뿌리를 말한다. 일본에서는 산형과 왜당귀 (Angelica acutiloba (Siebold. & Zucc.) Kitag.) 또는 홋카이당귀 (Angelica acutiloba (Siebold. & Zucc.) Kitag. var. sugiyamae Hikino)의 뿌리를 말려서 사용한다. 마땅히 돌아오기를 바란다는 뜻을 담아 '당귀(當歸)'라는 이름이 붙었다고 전해진다. 이는 오래 전 중국에서 부인들이 싸움터에 나가는 남편을 염려하며 품 속에 당귀를 넣어줬다는 풍습에 유래하는데, 전쟁터에서 기력이 다했을 때 당귀를 먹으면 다시 기운이 회복되어 돌아올 수 있다고 믿었기 때문이다. 일설에는 '이 약을 먹으면 기혈이 다시 제자리로 돌아온다'고 하여 지어진 이름이라고도 한다. 이 약재는 기운이 따뜻하고 맛은 달면서도 매운데, 일반적으로 참당귀가 중국당귀나 왜당귀에 비해 단맛은 약하고 매운맛이 강하다. 당귀의 효능은 피가 부족할 때 피를 생성해 주는 보혈 작용(補血作用)이 주를 이룬다. 중국당귀나 왜당귀의 뿌리로 만든 당귀는 보혈작용이 뛰어나다. 하지만 참당귀의 뿌리로 만든 당귀는 보혈작용보다는 피를 원활히 순환하게 해주는 활혈작용(活血作用)이 더 뛰어나며, 항암효과 및 혈압강하 작용이 강하다. 약리학적으로 당귀는 관상동맥의 혈류량을 촉진시키고, 적혈구 생성을 왕성하게 한다. 참당귀는 토당귀(土當歸), 숭검초, 조선당귀라고도 하고, 중국당귀는 당귀(當歸), 문귀(文歸), 건귀(乾歸), 대근(大芹), 상마(象馬), 지선원(地仙圓)이라고도 불리며, 왜당귀는 일당귀(日當歸)라고도 한다.

본 발명에 있어서 조성물은 백수오, 속단 및 당귀로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 추출물을 포함하는 것일 수 있으며, 예를 들어, 백수오, 속단 및 당귀의 혼합 추출물 또는 백수오 추출물, 속단 추출물 및 당귀 추출물의 혼합물을 포함하는 것일 수 있다.

본 발명에 있어서 백수오 추출물은 이의 뿌리, 줄기 및 잎으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 사용하여 제조한 추출물일 수 있으며, 예를 들어, 뿌리를 사용하여 제조한 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에 있어서 속단 추출물은 이의 뿌리, 줄기 및 잎으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 사용하여 제조한 추출물일 수 있으며, 예를 들어, 뿌리를 사용하여 제조한 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에 있어서 당귀 추출물은 이의 뿌리, 줄기 및 잎으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 사용하여 제조한 추출물일 수 있으며, 예를 들어, 뿌리를 사용하여 제조한 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 추출물은 물, 및 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지형 알코올로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 용매로 추출하여 얻어진 조추출물일 수 있으며, 예를 들어, 물을 용매로 추출하여 얻어진 조추출물인 것일 수 있다.

본 발명의 조추출물 제조에 사용되는 한 용매에 물과 알코올의 혼합물을 사용하는 경우에는 10%이상 내지 100%(v/v)미만, 20%이상 내지 100%(v/v)미만, 30%이상 내지 100%(v/v)미만, 40%이상 내지 100%(v/v)미만, 50%이상 내지 100%(v/v)미만, 60%이상 내지 100%(v/v)미만, 또는 70%이상 내지 100%(v/v)미만의 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지형 알코올 수용액일 수 있다.

본 발명에 있어서 알코올 수용액은 메탄올 수용액, 에탄올 수용액, 프로판올 수용액 및 부탄올 수용액으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에 따른 추출물은 용매 조추출물을 추가의 용매로 분획한 용매 분획물일 수 있다.

본 발명에 있어서 상기 용매 분획물은 에틸에테르, 아세트산에틸 및 부탄올로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 용매를 사용한 용매 분획물일 수 있으며, 예를 들어, 부탄올을 용매로 사용한 용매 분획물인 것일 수 있다.

본 발명에 따른 조성물 내의 유효성분으로서의 추출물의 함량은 사용 형태 및 목적, 환자 상태, 증상의 종류 및 경중 등에 의하여 적절하게 조절할 수 있으며, 고형분 중량 기준으로 0.001 내지 99.9 중량%, 또는 0.1 내지 99.9 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%, 또는 0.1 내지 40 중량%일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

본 발명에 따른 조성물은 인간을 포함하는 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여 방식은 통상적으로 사용되는 모든 방식일 수 있으며, 예를 들어, 경구, 피부, 정맥, 근육, 피하 등의 경로로 투여될 수 있으며, 바람직하게는 경구로 투여될 수 있다.

본 발명의 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 연고제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 또는 경피제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태의 비경구 제형 등으로 제형화하여 사용될 수 있다.

본 발명의 조성물은 상기 혼합 추출물 이외에 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 담체, 부형제 및 희석제 등의 보조제를 추가로 함유하는 것일 수 있다.

본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.

제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용할 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로스 (sucrose) 또는 락토오스 (lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다.

경구를 위한 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 연고제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.

비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제, 경피제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌 글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.

좌제의 제제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.

본 발명의 조성물을 인간에게 적용하는 구체예에 있어서, 본 발명의 조성물은 단독으로 투여될 수 있으나, 일반적으로 투여방식과 표준 약제학적 관행(standard phamaceutical practice)을 고려하여 선택된 약제학적 담체와 혼합되어 투여될 수 있다.

예를 들면, 본 발명의 조성물은 전분 또는 락토오즈를 함유하는 정제 형태로, 또는 단독 또는 부형제를 함유하는 캡슐 형태로, 또는 맛을 내거나 색을 띄게 하는 화학 약품을 함유하는 엘릭시르 또는 현탁제 형태로 경구, 구강 내 또는 혀 밑 투여될 수 있다. 이러한 액체 제제는 현탁제 (예를 들면, 메틸셀룰로오즈, 위텝솔(witepsol)과 같은 반합성 글리세라이드 또는 행인유 (apricot kernel oil)와 PEG-6 에스테르의 혼합물 또는 PEG-8과 카프릴릭/카프릭 글리세라이드의 혼합물과 같은 글리세라이드 혼합물)와 같은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제와 함께 제형화 될 수 있다.

본 발명의 조성물의 투여 용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다. 예를 들어, 유효성분 함량을 기준으로 1일 투여량이 0.1 내지 500 ㎎/kg, 바람직하게는 0.5 내지 300 ㎎/kg일 수 있다. 상기한 투여량은 평균적인 경우를 예시한 것으로서 개인적인 차이에 따라 그 투여량이 높거나 낮을 수 있다.

본 발명의 조성물의 1일 투여량이 상기 투여 용량 미만이면 유의성 있는 효과를 얻을 수 없으며, 그 이상을 초과하는 경우 비경제적일 뿐만 아니라 상용량의 범위를 벗어나므로 바람직하지 않은 부작용이 나타날 우려가 발생할 수 있으므로, 상기 범위로 하는 것이 좋다.

본 발명에 있어서 조성물은 아데노신 A1 아고니스트 활성을 유도하여 불안장애 예방 또는 치료, 또는 신경안정 효과를 나타내는 것이다.

GPCR은 다양한 리간드의 표적 단백질로, 신경전달물질, 호르몬 등 각종 신호전달물질에 반응하는 수용체 그룹으로 인간의 생식, 대사, 면역, 심리작용 등 대부분의 생리적 기능 조절에 중요한 역할을 수행한다.　이에, GPCR 프로파일링을 통하여, 본 발명의 조성물이 영향을 미치는 GPCR을 스크리닝하여 신경 안정과 연관된 작용기전으로 알려진 아데노신 A1, 아드레날린 수용체 베타3, 아데노신 A2A 및 GABAA 이온 채널에 대하여 용량-반응 (dose response) 검증과 작용기전 추적평가를 진행한 결과, 본 발명의 추출물은 농도의존적인 아데노신 A1 아고니스트 활성을 유도하여 불안장애를 개선할 수 있으며, 그 외 아데노신 A2A, 아드레날린수용체 베타3, GABAA 이온 채널과는 무관함을 확인하였다.

본 발명의 또 다른 일 예는 백수오, 속단 및 당귀로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 추출물을 포함하는 불안장애의 예방 또는 개선용 식품 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 있어서 불안장애는 분리 또는 격리 불안증, 편집증, 범공포증, 범강박증, 신경불안증, 또는 공황장애인 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 또 다른 일 예는 백수오, 속단 및 당귀로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 추출물을 포함하는 신경안정용 식품 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 있어서 신경안정용 식품 조성물은 조울증, 신경쇠약 또는 조현병 예방용 또는 개선용인 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

상기 추출물은 기 설명한 것과 동일하여, 그 기재를 생략한다.

상기 건강 기능성 식품은 각종 식품, 음료, 식품 첨가제 등일 수 있다.

상기 건강 기능성 식품에 함유된 유효성분으로서의 생약 추출물의 함량은 식품의 형태, 소망하는 용도 등에 따라 적절하게 특별한 제한이 없으며, 예를 들어, 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물은 100 ㎖를 기준으로 0.02 내지 10 g, 바람직하게는 0.3 내지 1 g의 비율로 가할 수 있다.

본 발명의 건강 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 추출물을 함유하는 것 외에 액체성분에는 특별한 제한점은 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.

상기 천연 탄수화물은 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등의 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등, 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다.

상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제 (타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제 (사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 1 내지 20g, 바람직하게는 약 5 내지 12g이다.

상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 조성물들은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.

특히, 본 발명의 추출물을 인체에 투여하는 경우 천연추출물의 일반적 특성에 비추어 볼 때 다른 합성 의약품에 비해 부작용의 염려가 없을 것으로 사료되며, 실제로 규격화된 생약 조성물에 대한 독성 시험 결과 생체에 아무런 영향이 없는 것으로 판명되었다.

본 발명에 따른 추출물의 제조 과정을 보다 상세하게 설명하면 다음과 같다:

백수오, 속단 및 당귀로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 절단하고 물로 세척하여 협착물을 제거하고 건조시킨 후, 상기 백수오, 속단 및 당귀로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 중량에 대하여 약 5 내지 20 부피배, 바람직하게는 7 내지 15 부피배의 추출용매로 환류 추출한다. 추출 후 여과하여 여과액을 모은다. 추출 온도는 특별한 제한은 없지만 40 내지 110 ℃, 바람직하게는 55 내지 105 ℃인 것이 좋다.

추출공정은 1회 또는 수회 반복할 수 있으며, 본 발명의 한 바람직한 예에서는 1차 추출 후 다시 재추출하는 방법을 채택할 수 있는데, 이는 생약추출물을 대량 생산하는 경우 효과적으로 여과를 한다 하더라도 생약 자체의 수분 함량이 높기 때문에 손실이 발생하게 되어 1차 추출만으로는 추출효율이 떨어지므로 이를 방지하기 위함이다. 또한, 각 단계별 추출효율을 검증한 결과 2차 추출에 의해 전체 추출량의 80 내지 90% 정도가 추출되는 것으로 밝혀졌다.

본 발명의 일 예에서, 추출공정을 2회 반복하는 경우, 상기 얻어진 잔사에 다시 추출용매, 약 5 내지 15 부피배, 바람직하게는 8 내지 12 부피배로 환류 추출한다. 추출 후 여과하고 이전에 얻어진 여과액과 합쳐서 감압농축을 하여 000 추출물을 제조할 수 있다.

이와 같이 2차에 걸친 추출 및 각각의 추출 후 얻어진 여과액을 혼합함으로써 추출 효율을 높일 수 있으나, 본 발명의 추출물이 추출 회수에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 추출물 제조 시에 사용되는 용매의 양이 너무 적으면 교반이 어렵게 되고 추출물의 용해도가 낮아져 추출효율이 떨어지게 되고, 지나치게 많은 경우는 다음의 정제단계에서 사용되는 용매의 사용량이 많아져 경제적이지 못하여 취급상 문제가 발생할 수 있으므로, 용매의 사용량은 상기 범위로 하는 것이 좋다.

이와 같이 얻어진 여과된 추출물은 의약품 또는 식품 원료로 사용하기에 적합하도록 잔존하는 저급 알코올의 함량을 조절하기 위하여 농축물 총량의 약 10 내지 30배, 바람직하게는 15 내지 25배, 보다 바람직하게는 약 20 중량배의 물로 1 내지 5회, 바람직하게는 2 내지 3회 공비 농축하고 재차 동량의 물을 가하여 균질 하게 현탁시킨 후 동결건조 및/또는 분무건조하여 분말상태의 추출물로서 제조될 수 있다.

본 발명에 사용된 추출 방법은 통상적으로 사용되는 모든 방법일 수 있으며, 예컨대, 냉침, 열수추출, 초음파 추출 또는 환류 냉각 추출법일 수 있으며, 예를 들어, 열수추출인 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명은 불안장애의 개선, 예방 또는 치료용 조성물 및 신경안정용 조성물에 관한 것이다.

도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 분획물의 제조 모식도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 조추출물의 신경 안정 유도 시간 측정 결과를 보여주는 그래프이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 부탄올 분획물의 신경 안정 유도 시간 측정 결과를 보여주는 그래프이다.
도 4은 본 발명의 일 실시예에 따른 조추출물의 신경 안정 지속 시간 측정 결과를 보여주는 그래프이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 부탄올 분획물의 신경 안정 지속 시간 측정 결과를 보여주는 그래프이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 조추출물 및 부탄올 분획물의 불안장애 평가 결과를 보여주는 그래프이다.

이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐이며, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.

실시예 1. 조추출물의 제조

천연 생약재인 백수오 (Cynanchum wilfordii) 뿌리, 한속단 (Phlomis umbrosa) 뿌리 및 참당귀 (Angelica gigas) 뿌리를 1:1:1.08의 중량비로 배합한 후, 10 배액의 물로 95 내지105 ℃의 온도에서 8 시간 동안 가열 및 추출하였다. 그 다음, 여과 과정을 거쳐 걸러진 여액을 -80 ℃에서 동결 건조하여 분말형태인 조추출물을 수득하였다.

실시예 2. 조추출물의 부탄올 분획물의 제조

실시예 1의 분말형태의 조추출물 2 kg을 물을 이용해 10 내지 15 brix가 되도록 용해 시켜, 대형 교반기에 투입한 뒤 400 rpm으로 6시간 교반하여 조추출물의 수용액을 수득하였다. 그 다음, 조추출물의 수용액 대비 2배(v/v)에 해당하는 n-부탄올을 투입하여 약 400 rpm으로 2시간 동안 교반하고 24시간 이상 상온에서 방치해 액액 분획을 실시하였다. 액액 분획 후 상층의 맑은 n-부탄올 층을 조심히 회수하고 하층의 물 층에 대하여 액액 분획 및 회수 과정을 2회 더 반복하였다. 그 다음, n-부탄올 층만을 모아 감압 농축기로 30 내지 33 brix가 되도록 용매를 완전히 날린 후, 증류수로 13 내지 15 brix가 되도록 충분히 용해시켜 동결건조를 진행하였다. 동결건조 완료 후 얻은 분말은 믹서기로 분쇄하여 500 mash의 체에 내려 균질화 하고, 감압 데시케이터 (25℃, -0.76 mbar)에서 8시간 이상 방치한 뒤 이중 포장하여 보관하였다.

실험예 1. 신경 안정 유도 시간 측정

1-1. 조추출물

마우스를 이용한 펜토바비탈 유도 신경 안정 모델을 통해 유효성을 입증하였다. 구체적으로, 1주일 간의 순화기간 후, 실시예 1의 조성물을 1일 1회씩 총 4주 동안 반복 투여 하였다. 실시예의 조성물은 100 또는 300 mg/kg을 섭취시켰다. 마지막 섭취 30분 후 신경 안정 유도제인 펜토바르비탈 (pentobarbital) 40 mg/kg을 투여하여 신경 안정 유도 시간을 측정하여, 그 결과를 도 2 및 표 1에 나타내었다.

그룹	신경 안정 유도 시간 (초)
대조군	553.25±33.67
실시예 1 (100mg/kg)	379.38±44.30**
실시예 1 (300mg/kg)	403.00±54.96*

통계적으로 유의한 비교 대조군 *: p<0.05, **: p<0.01

도 2 및 표 1에서 확인할 수 있듯이, 대조군 군과 비교하였을 때 실시예 1의 조성물의 두 용량군 모두 통계적으로 신경 안정 유도 시간이 유의하게 감소함을 확인할 수 있었다 (100 mg/kg 섭취군: p<0.01. 300 mg/kg 섭취군: p<0.05).

1-2. 부탄올 분획물

마우스를 이용한 펜토바비탈 유도 신경 안정 모델을 통해 유효성을 입증하였다. 구체적으로, 1주일 간의 순화기간 후, 실시예 2의 조성물을 1일 1회씩 총 2주 동안 반복 투여 하였다. 실시예 2의 조성물은 200 또는 400 mg/kg을 섭취시켰다. 마지막 섭취 45분 후 신경 안정 유도제인 펜토바르비탈 (pentobarbital) 45 mg/kg을 투여하여 신경 안정 유도 시간을 측정하여, 그 결과를 도 3 및 표 2에 나타내었다.

그룹	신경 안정 유도 시간 (분)
대조군	3.926±0.442018
실시예 2 (200mg/kg)	3.31±0.221359436*
실시예 2 (400mg/kg)	2.902±0.364032966*

통계적으로 유의한 비교 대조군 *: p<0.05, **: p<0.01

도 3 및 표 2에서 확인할 수 있듯이, 신경 안정 유도시간의 경우 대조군과 비교하였을 때 실시예 2의 200mg/kg 및 400mg/kg 용량군 모두 통계적으로 유의하게 감소함을 확인할 수 있었다 (p<0.05).

실험예 2. 신경 안정 지속 시간 측정

2-1. 조추출물

실험예 1-1에서 신경 안전 유도 후, 각 군당 신경이 활성화 되는 시간을 측정하였고, 이를 통해 신경 안정 지속 시간을 측정하여, 그 결과를 도 4 및 표 3에 나타내었다.

그룹	신경 안정 지속 시간 (초)
대조군	727.63±65.73
실시예 1 (100mg/kg)	2274.50±404.42**
실시예 1 (300mg/kg)	2207.13±418.52**

통계적으로 유의한 비교 대조군 *: p<0.05, **: p<0.01

도 4 및 표 3에서 확인할 수 있듯이, 신경 안정 지속 시간의 경우에도 실시예의 조성물의 두 용량군 모두 통계적으로 유의하게 증가함을 확인할 수 있었다. (p<0.01)

2-2. 부탄올 분획물

실험예 1-2에서 신경 안전 유도 후, 각 군당 신경이 활성화 되는 시간을 측정하였고, 이를 통해 신경 안정 지속 시간을 측정하여, 그 결과를 도 5 및 표 4에 나타내었다.

그룹	신경 안정 지속 시간 (분)
대조군	50.73±6.845363
실시예 2 (200mg/kg)	76.862±5.359339512*
실시예 2 (400mg/kg)	83.456±1.945412553*

통계적으로 유의한 비교 대조군 *: p<0.05, **: p<0.01

도 5 및 표 4에서 확인할 수 있듯이, 신경 안정 지속시간의 경우 실시예 2의 두 용량군 모두 통계적으로 유의하게 증가함을 확인할 수 있었다. (p<0.05)

실험예 3. 역가 이하에서의 신경 안정 유도 평가

신경 안정 유도제인 펜토바르비탈을 역가 이하인 30 mg/kg을 투여하여 신경 안정 경계 상태에서의 신경 안정 유도 정도를 평가하여, 그 결과를 표 5에 나타내었다.

그룹	용량 (mg/kg)	안정도 (%)	안정 시간 (분)
대조군	-	20	6.52
실시예	10	30	10.37
	100	60	13.02
	200	50	11.27
	400	50	10.59

안정도 (%) = 신경 활성화된 개체수 / 총 개체수 X 100

표 5에서 확인할 수 있듯이, 무처리군에서는 신경 안정 유도가 20% 정도 이루어졌으나, 실시예의 조성물을 100 mg/kg 이상 투여한 군에서 60 내지 50%의 신경 안정 유도율을 보였으며, 특히 신경 안정 지속 시간을 증가시키는 것에 더 좋은 효과를 보여, 신경 안정을 유도하는 효과가 있음을 확인하였다.

결론적으로 실시예의 조성물은 불안 장애 개선과 관련하여 펜토바르비탈을 이용한 신경 안정 유도 동물모델에서 관련 마커인 신경 안정 유도 시간과 신경 안정 지속 시간을 모두 대조군 대비 통계적으로 유의하게 개선시켜 불안장애 개선에 대한 효과가 우수한 것으로 확인하였다.

실험예 4. 신경 안정 관련 작용기전 평가 (GPCR)

불안장애 개선의 작용기작 규명을 위해, 신경 안정과 관련된 GPCR 활성패턴을 분석함으로써 효과를 보이는 작용 기작점을 찾기 위해 프로파일링 어세이를 진행하였다.

GPCR은 다양한 리간드의 표적 단백질로, 신경전달물질, 호르몬 등 각종 신호전달물질에 반응하는 수용체 그룹으로 인간의 생식, 대사, 면역, 심리작용 등 대부분의 생리적 기능 조절에 중요한 역할을 수행한다.　이에, GPCR 프로파일링을 통하여, 실시예의 조성물이 영향을 미치는 GPCR을 스크리닝하여 신경 안정과 연관된 작용기전으로 알려진 아데노신 A1, 아드레날린 수용체 베타3, 아데노신 A2A 및 GABAA 이온 채널에 대하여 용량-반응 (dose response) 검증과 작용기전 추적평가를 진행하였다.

구체적으로, 추출물의 용량-반응 활성을 보기 위하여, 최고 100 ug/ml에서 8개의 농도로 연속 희석하여 시험을 진행하였으며, 알려진 각 수용체에 대한 레퍼런스 아고니스트의 Effective maximum 값을 백분율 100으로 산정하였을 때 대비 활성 정도를 퍼센트(%)로 변환하여, 50%이상 활성을 가지는 GPCR에 대하여 아고니스트로서의 활성을 가진다고 확인할 수 있다. 아데노신 A1 수용체는 A1 수용체가 안정적으로 발현이 유도된 인간 재조합 BA/F3 세포에서 칼슘 형광정량 어세이 (Calcium fluorimetry Assay)를 수행하고, 아데노신 A1 수용체 아고니스트인 CPA의 effective maximum값을 백분율 100으로 산정하였을 때를 대비하여 활성을 평가하여, 그 결과를 도 6 및 표 6에 나타내었다.

농도(ug/ml)	실시예 1 (%)	실시예 2 (%)
0.03	-0.1±1.2	-0.8±1.6
0.1	0.5±1.1	9.5±2.1
0.3	5±2.5	42.8±0.7
1	28.7±5.2	72±2.9
3	52±5.3	83.4±0.6
10	63.5±5.3	93.7±9.1
30	75.4±16.5	94.7±1.6
100	87.9±4.6	102.9±1.08

도 6 및 표 6에서 확인할 수 있듯이, 실시예 1의 추출물과 이의 부탄올 분획물인 실시예 2에서 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30, 100 ug/ml로 농도가 증가함에 따라 농도의존적인 아고니스트 활성을 보였으며, 실시예 1의 추출물 3 ug/ml 이상 및 실시예 2의 추출물 1 ug/ml 이상의 농도에서 50% 이상의 높은 활성을 보였다. 신경 안정 관련 작용기전 중, 실시예의 조성물은 농도의존적인 아데노신 A1 아고니스트 활성을 유도하여 불안장애를 개선할 수 있으며, 그 외 아데노신 A2A, 아드레날린수용체 베타3, GABAA 이온 채널과는 무관함을 확인하여, 불안장애 개선에 대한 작용기전을 확보하였다. 또한, 아데노신 A₁ 리셉터에 대하여 강한 아고니스트 활성을 갖는 것을 확인하였으며, 실시예 1의 조성물 2.15 ug/ml, 실시예 2의 조성물에서는 0.33 ug/ml의 50%의 유효 농도 (EC50)를 확인하였다.

Claims (10)

1. 백수오, 속단 및 당귀로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 추출물을 포함하는 불안장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
2. 제1항에 있어서, 상기 불안장애는 분리 또는 격리 불안증, 편집증, 범공포증, 범강박증, 신경불안증, 또는 공황장애인 것인, 약학적 조성물.
3. 제1항에 있어서, 상기 추출물은 물, 및 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지형 알코올로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 용매로 추출하여 얻어진 조추출물인 것인, 약학적 조성물.
4. 제1항에 있어서, 상기 추출물은 물, 및 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지형 알코올로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 용매로 추출하여 얻어진 조추출물을 에틸에테르, 아세트산에틸 및 부탄올로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 용매를 사용한 용매 분획물인 것인, 약학적 조성물.
5. 백수오, 속단 및 당귀로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 추출물을 포함하는 불안장애의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
6. 제5항에 있어서, 상기 불안장애는 분리 또는 격리 불안증, 편집증, 범공포증, 범강박증, 신경불안증, 또는 공황장애인 것인, 식품 조성물.
7. 백수오, 속단 및 당귀로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 추출물을 포함하는 신경안정용 약학적 조성물.
8. 제7항에 있어서, 상기 신경안정용 약학적 조성물은 조울증, 신경쇠약 또는 조현병 치료용, 또는 예방용인 것인, 약학적 조성물.
9. 백수오, 속단 및 당귀로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 추출물을 포함하는 신경안정용 식품 조성물.
10. 제9항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 조울증, 신경쇠약 또는 조현병 치료용, 또는 예방용인 것인, 식품 조성물.

Images